PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Advagraf 0,5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním Advagraf 1 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním Advagraf 3 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním Advagraf 5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍAdvagraf 0,5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňovánímJedna tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním obsahuje tacrolimusum 0,5 mg (ve forměmonohydrátu).

Pomocné látky se známým účinkem: Jedna tobolka obsahuje 51,09 mg laktosy. Inkoust potisku používaný k označení tobolky obsahuje stopová množství sójového lecithinu (0,48 % z celkového složení inkoustu). Advagraf 1 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním Jedna tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním obsahuje tacrolimusum 1 mg (ve formě monohydrátu).

Pomocné látky se známým účinkem: Jedna tobolka obsahuje 102,17 mg laktosy. Inkoust potisku používaný k označení tobolky obsahuje stopová množství sójového lecithinu (0,48 % z celkového složení inkoustu). Advagraf 3 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním Jedna tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním obsahuje tacrolimusum 3 mg (ve formě monohydrátu).

Pomocné látky se známým účinkem: Jedna tobolka obsahuje 306,52 mg laktosy. Inkoust potisku používaný k označení tobolky obsahuje stopová množství sójového lecithinu (0,48 % z celkového složení inkoustu). Advagraf 5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním Jedna tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním obsahuje tacrolimusum 5 mg (ve formě monohydrátu).

Pomocné látky se známým účinkem: Jedna tobolka obsahuje 510,9 mg laktosy. Inkoust potisku používaný k označení tobolky obsahuje stopová množství sójového lecithinu (0,48 % z celkového složení inkoustu). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMATvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním.

• Advagraf 0,5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním Želatinové tobolky s červeným potiskem „0.5 mg“ na světle žlutém víčku tobolky a „647“ na oranžovém těle tobolky, obsahující bílý prášek.

• Advagraf 1 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním Želatinové tobolky s červeným potiskem „1 mg“ na bílém víčku tobolky a „677“ na oranžovém těle tobolky, obsahující bílý prášek.

Advagraf 3 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním Želatinové tobolky s červeným potiskem „3 mg“ na oranžovém víčku tobolky a „637“ na oranžovém těle tobolky, obsahující bílý prášek.

Advagraf 5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním Želatinové tobolky s červeným potiskem „5 mg“ na šedočerveném víčku tobolky a „687“ na oranžovém těle tobolky, obsahující bílý prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

• 4.1 Terapeutické indikace Profylaxe rejekce transplantátu u dospělých příjemců ledvinového nebo jaterního alogenního štěpu.

Léčba v případě rejekce alogenního štěpu nereagujícího na léčbu jinými imunosupresivními léčivými přípravky u dospělých pacientů.

• 4.2 Dávkování a způsob podání

Advagraf je perorální forma takrolimu určená k podávání jednou denně. Léčba přípravkem Advagraf vyžaduje pečlivé sledování personálem, který je přiměřeně kvalifikován a vybaven. Předepisovat tento léčivý přípravek a provádět změny imunosupresivní léčby může pouze lékař, který má zkušenosti s imunosupresivní léčbou a péčí o pacienty po transplantaci.

Různé perorální formy takrolimu nemají být zaměňovány bez klinického dohledu. Náhodná, nezamýšlená nebo nekontrolovaná záměna různých perorálních forem takrolimu s odlišnými distribučními charakteristikami je nebezpečná. Může vést k rejekci štěpu nebo zvýšenému výskytu nežádoucích účinků, včetně nedostatečné nebo nadměrné imunosuprese, v důsledku klinicky významných rozdílů v systémové expozici takrolimu. Pacienti mají být léčeni vždy jednou formou takrolimu s odpovídajícím denním režimem dávkování. Změny formy nebo režimu dávkování lze

provádět pouze pod přímým dohledem odborníka na transplantologii (viz body 4.4 a 4.8). Po konverzi na jakoukoli jinou formu je nutno monitorovat terapeutické hladiny a provést úpravu dávky tak, aby se systémová expozice takrolimu udržovala na stále stejné úrovni.

Dávkování Doporučené počáteční dávky, které jsou uvedeny dále, jsou myšleny pouze jako návod. V počátečním pooperačním období je přípravek Advagraf běžně podáván v kombinaci s jinými imunosupresivy. Dávky se mohou lišit v závislosti na zvoleném imunosupresivním režimu. Dávkování léčivého přípravku Advagraf musí být založeno primárně na individuálním klinickém zhodnocení rejekce a tolerability každého pacienta, doplněném sledováním hladiny takrolimu v krvi (viz níže pod „Sledování terapeutických hladin“). Jestliže jsou zřejmé klinické známky rejekce, je třeba zvážit změnu imunosupresivního režimu.

• U pacientů po transplantaci ledvin nebo jater de novo byla 1. den AUC0-24 takrolimu při shodných dávkách u přípravku Advagraf o 30 % resp. 50 % nižší než u tobolek s okamžitým uvolňováním (Prograf). Do 4. dne byla systémová expozice vycházející z měření minimálních koncentrací

• u pacientů po transplantaci ledvin i jater u obou forem podobná. Během prvních dvou týdnů po transplantaci se u přípravku Advagraf doporučuje pečlivé a pravidelné monitorování minimálních hladin takrolimu, aby se zajistila adekvátní expozice léku v časném potransplantačním období. Vzhledem k tomu, že takrolimus je látka s nízkou clearance, může u přípravku Advagraf trvat několik dní, než se po úpravě režimu dávkování dosáhne ustáleného stavu.

Aby se zabránilo rejekci transplantovaného štěpu, musí být imunosupresivní léčba dlouhodobá a nelze tedy stanovit maximální délku perorálního podávání.

Profylaxe rejekce transplantátu ledviny Léčba přípravkem Advagraf by měla začít dávkou 0,20-0,30 mg/kg/den podanou v jedné dávce ráno. Léčba má začít do 24 hodin po ukončení chirurgického zákroku.

• V potransplantačním období se dávky přípravku Advagraf obvykle snižují. V některých případech je možné vysadit současnou imunosupresivní léčbu a přejít na monoterapii přípravkem Advagraf. Potransplantační změny stavu pacienta mohou změnit farmakokinetiku takrolimu a mohou vyžadovat další přizpůsobení dávky.

Profylaxe rejekce transplantátu jater Léčbu přípravkem Advagraf je třeba začít dávkou 0,10-0,20 mg/kg/den podanou v jedné dávce ráno. Podávání by mělo začít přibližně 12-18 hodin po skončení operace. V potransplantačním období se dávky přípravku Advagraf obvykle snižují. V některých případech je možné vysadit současnou imunosupresivní léčbu a přejít na monoterapii přípravkem Advagraf. Potransplantační zlepšení stavu pacienta může změnit farmakokinetiku takrolimu a může vyžadovat další přizpůsobení dávky.

Konverze pacientů léčených přípravkem Prograf na Advagraf U pacientů příjemců alotransplantátu, kteří jsou na udržovací terapii přípravkem Prograf tobolky podávaným dvakrát denně a vyžadují převod na Advagraf jednou denně, by měl být tento převod proveden v poměru 1:1 (mg:mg) celkové denní dávky. Advagraf se užívá ráno.

• U stabilizovaných pacientů převáděných z přípravku Prograf tobolky (podávaného 2x denně) na Advagraf (podávaný jednou denně) v poměru 1:1 (mg:mg) celkové denní dávky byla u přípravku Advagraf systémová expozice takrolimu (AUC0-24) přibližně o 10 % nižší než u přípravku Prograf. Vztah mezi minimálními hladinami takrolimu (C24) a systémovou expozicí (AUC0-24) jsou u přípravku Advagraf podobné jako u přípravku Prograf. Při konverzi z přípravku Prograf tobolky na Advagraf by

• měly být minimální hladiny takrolimu měřeny před konverzí a během 2 týdnů po konverzi. Po konverzi je třeba monitorovat minimální hladiny takrolimu v krvi a v případě potřeby provést úpravu dávky tak, aby se udržela podobná systémová expozice. Dávky je třeba upravovat tak, aby se zajistila podobná úroveň systémové expozice.

Konverze z cyklosporinu na takrolimus Pacientům převáděným z terapie založené na cyklosporinu na terapii založenou na takrolimu je nutné věnovat pozornost (viz body 4.4 a 4.5). Podávání cyklosporinu a takrolimu v kombinaci se nedoporučuje. Terapie přípravkem Advagraf má být zahájena s ohledem na koncentraci cyklosporinu

• v krvi a po zvážení klinického stavu pacienta. V případě zvýšených hladin cyklosporinu v krvi je vhodné odložit podávání takrolimu. V praxi byla terapie takrolimem zahajována 12-24 hodin po ukončení léčby cyklosporinem. Po změně terapie je třeba pokračovat ve sledování hladiny cyklosporinu v krvi, protože může být ovlivněna jeho clearance.

Léčba rejekce alogenního štěpu Mezi opatření používaná ke zvládnutí epizod rejekce patří zvýšení dávky takrolimu, doplňková léčba kortikosteroidy nebo krátkodobé podávání monoklonálních nebo polyklonálních protilátek. Pokud se objeví známky toxicity, jako je výskyt závažných nežádoucích účinků (viz bod 4.8) může být nutné dávku přípravku Advagraf snížit.

Léčba rejekce alogenního štěpu po transplantaci ledvin nebo jater Konverze z jiných imunosupresiv na Advagraf podávaný jednou denně by měla být zahájena počáteční perorální dávkou doporučovanou u transplantace ledvin, resp. jater pro profylaxi rejekce transplantátu.

Léčba rejekce alogenního štěpu po transplantaci srdce Dospělým pacientům převáděným na Advagraf by měla být podávána počáteční perorální dávka 0,15 mg/kg/den jednou denně, a to ráno.

Léčba rejekce alogenního štěpu po jiných typech transplantací Ačkoliv nejsou s přípravkem Advagraf žádné klinické zkušenosti u pacientů po transplantaci plic, pankreatu a střeva, Prograf byl u pacientů po transplantaci plic používán v počáteční perorální dávce

0,10 - 0,15 mg/kg/den, u pacientů po transplantaci pankreatu v počáteční perorální dávce 0,2 mg/kg/den a u pacientů po transplantaci střeva v počáteční perorální dávce 0,3 mg/kg/den.

Sledování terapeutických hladin Dávkování musí být primárně založeno na klinickém odhadu rejekce a tolerance u každého jednotlivého pacienta; pomocným vodítkem jsou výsledky monitorování minimálních hladin takrolimu v krvi.

Pro optimalizaci dávky je dostupných několik imunologických metod stanovení koncentrace takrolimu v krvi. Porovnání koncentrací uveřejněných v literatuře je nutné aplikovat na konkrétní klinické případy opatrně a v souvislosti s použitou metodou. V současné klinické praxi jsou hladiny v plné krvi

sledovány pomocí imunologických metod. Vztah mezi minimálními hladinami takrolimu (C24) a systémovou expozicí (AUC0-24) je u obou přípravků Advagraf a Prograf obdobný.

• V potransplantačním období by měly být sledovány minimální hladiny takrolimu v krvi. Stanovení minimální hladiny takrolimu v krvi se má provádět 24 hodin po podání přípravku Advagraf, tedy těsně před podáním další dávky. Doporučuje se časté monitorování minimálních hladin takrolimu během prvních dvou týdnů po transplantaci a další periodické monitorování v udržovací fázi léčby. Minimální hladiny takrolimu je třeba rovněž pečlivě monitorovat po konverzi z přípravku Prograf na Advagraf, při změnách dávky, změně imunosupresivního režimu a současném podávání látek, které mohou ovlivnit koncentraci takrolimu v krvi (viz bod 4.5). Frekvence monitorování krevní hladiny takrolimu je dána klinickou potřebou. Vzhledem k tomu, že takrolimus je látka s nízkou clearance, může trvat

• několik dní, než se po úpravě režimu dávkování dosáhne cíleného ustáleného stavu.

Údaje z klinických studií naznačují, že většina pacientů může být úspěšně léčena, jestliže se minimální hladina takrolimu v rovnovážném stavu v krvi udržuje pod hodnotou 20 ng/ml. Při interpretaci hladin v plné krvi je nutné zvažovat klinický stav pacienta. V klinické praxi byly minimální hladiny takrolimu v rovnovážném stavu v plné krvi v raném potransplantačním období obvykle v rozsahu 520 ng/ml u pacientů po transplantaci jater a 10-20 ng/ml u pacientů po transplantaci ledvin a srdce. Potom, v průběhu udržovací léčby, byly krevní hladiny u pacientů po transplantaci jater, ledvin i srdce obvykle v rozmezí 5-15 ng/ml.

Zvláštní skupiny pacientů Porucha funkce jater

• U pacientů s těžkou poruchou funkce jater může být nutné snížení dávky, aby se udržely minimální krevní hladiny v rovnovážném stavu v doporučeném cílovém rozmezí.

Porucha funkce ledvin Vzhledem k tomu, že farmakokinetika takrolimu není ovlivněna funkcí ledvin (viz bod 5.2), není třeba dávku upravovat. Avšak vzhledem k nefrotoxickému potenciálu takrolimu se doporučuje pečlivé sledování renálních funkcí (včetně koncentrace sérového kreatininu, výpočtu clearance kreatininu a sledování vylučování moči).

Rasa Ve srovnání s bělochy mohou černošští pacienti vyžadovat k dosažení podobných minimálních hladin vyšší dávky takrolimu.

Pohlaví Nebyly doloženy žádné rozdíly mezi muži a ženami v dávkách potřebných k dosažení podobných minimálních koncentrací v rovnovážném stavu.

Starší pacienti Z doposud získaných poznatků nevyplývá, že by se dávkování takrolimu u starších pacientů mělo upravovat.

Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Advagraf u dětí ve věku do 18 let nebyla dosud stanovena.

• V současnosti jsou dostupné pouze omezené údaje a na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Způsob podání Advagraf je perorální forma takrolimu podávaná jednou denně. Doporučuje se podávat perorální denní dávku přípravku Advagraf v jedné ranní dávce. Tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním přípravku Advagraf je třeba užít ihned po vyjmutí z blistru. Pacienty je třeba upozornit, aby nepolykali vysoušedlo. Tobolky by měly být spolknuty celé s tekutinou (nejlépe vodou). Obecně by se měl Advagraf užívat nalačno nebo alespoň 1 hodinu před nebo 2 – 3 hodiny po jídle, aby se tak dosáhlo maximální absorpce (viz bod 5.2). Pokud pacient zjistí, že si zapomněl vzít ranní dávku,

• měl by dávku užít co nejdříve během téhož dne. Neměl by užít dvojnásobnou dávku příští ráno.

• U pacientů, kteří nemohou v období těsně po transplantaci užívat perorální formu, lze terapii takrolimem zahájit intravenózně (viz Souhrn údajů o přípravku pro Prograf 5 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok) v dávce, která by měla činit přibližně 1/5 dávky doporučované v příslušné indikaci pro perorální formu.

4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Hypersenzitivita na jiné makrolidy. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Byly pozorovány chyby v medikaci včetně náhodných, nezamýšlených nebo nekontrolovaných záměn různých forem takrolimu s okamžitým nebo prodlouženým uvolňováním. Tyto záměny vedly k závažným nežádoucím účinkům včetně rejekce štěpu a dalším nežádoucím účinkům, které mohou být důsledkem buď nedostatečné nebo nadměrné expozice takrolimu. Pacienti mají být léčeni vždy jednou formou takrolimu s odpovídajícím denním režimem dávkování. Změny formy nebo režimu dávkování lze provádět pouze pod přímým dohledem odborníka na transplantologii (viz body 4.2 a

• 4.8).

Advagraf se nedoporučuje podávat dětem do 18 let vzhledem k omezeným údajům o bezpečnosti a/nebo účinnosti.

Pro Advagraf - formu s prodlouženým uvolňováním – nejsou klinická data pro léčbu rejekce alotransplantátu rezistentní na jiná imunosupresiva u dospělých pacientů dosud k dispozici.

Pro Advagraf nejsou klinická data pro profylaxi rejekce transplantátu u dospělých příjemců srdečního alotransplantátu dosud k dispozici.

• V iniciální potransplantační fázi by mělo být rutinně prováděno vyšetřování následujících parametrů: krevní tlak, EKG, neurologický a zrakový stav, glykemie nalačno, ionty (zvláště draslík), jaterní a ledvinové funkční testy, hematologické parametry, srážlivost a hladina bílkovin v plazmě. Pokud dojde ke klinicky relevantním změnám sledovaných parametrů, je třeba imunosupresivní režim příslušně upravit.

Látky s potenciálem k interakcím Inhibitory nebo induktory CYP3A4 se smí podávat současně s takrolimem pouze po konzultaci s odborníkem na transplantologii, a to vzhledem k možným k lékovým interakcím vedoucím k závažným nežádoucím účinkům, včetně rejekce nebo toxicity (viz bod 4.5).

Inhibitory CYP3A4 Současné podávání s inhibitory CYP3A4 může zvýšit hladinu takrolimu v krvi, což může vést k závažným nežádoucím účinkům, včetně nefrotoxicity, neurotoxicity a prodloužení QT intervalu. Doporučuje se vyhnout se současnému podávání silných inhibitorů CYP3A4 (jako ritonavir,

kobicistat, ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, telithromycin, klarithromycin nebo josamycin) spolu s takrolimem. Pokud je nevyhnutelné, je třeba hladiny takrolimu v krvi pravidelně sledovat, počínaje od prvních dnů současného podávání pod dohledem odborníka na transplantologii, a v případě nutnosti jeho dávku přizpůsobit tak, aby se udržela podobná úroveň expozice takrolimu. Také je třeba pečlivě sledovat funkci ledvin, EKG včetně QT intervalu a klinický stav pacienta. Úpravu dávky je třeba provést na základě okolností individuálních pro každého pacienta. V době zahájení léčby může být nutné okamžité snížení dávky (viz bod 4.5). Stejně tak může přerušení podávání inhibitorů CYP3A4 ovlivnit rychlost metabolismu takrolimu, což vede k subterapeutickým hladinám takrolimu v krvi. Proto je nutné pečlivé sledování a dohled odborníka na transplantologii. Induktory CYP3A4 Současné podávání s induktory CYP3A4 může snížit hladinu takrolimu v krvi, což může vést k vyššímu riziku rejekce transplantátu. Doporučuje se vyhnout se současnému podávání takrolimu se silnými induktory CYP3A4 (jako rifampicin, fenytoin a karbamazepin). Pokud je nevyhnutelné, musí být od prvních dnů současného podávání pravidelně sledovány hladiny takrolimu v krvi pod dohledem

odborníka na transplantologii a v případě nutnosti jeho dávka přizpůsobena tak, aby se udržela podobná úroveň expozice takrolimu. Také je třeba pečlivě sledovat funkci štěpu (viz bod 4.5).

Stejně tak může přerušení podávání induktorů CYP3A4 ovlivnit rychlost metabolismu takrolimu, což vede k supraterapeutickým hladinám takrolimu v krvi. Proto je nutné pečlivé sledování a dohled odborníka na transplantologii.

P-glykoprotein Při současném podávání takrolimu a přípravků inhibujících p-glykoprotein je nutná opatrnost vzhledem k možnému nárůstu hladin takrolimu. Je třeba důsledně kontrolovat hladiny takrolimu v plné krvi a klinický stav pacienta. Je možné, že bude třeba upravit dávku takrolimu (viz bod 4.5).

Rostlinné přípravky Vzhledem k riziku interakcí vedoucích buď k poklesu krevních hladin takrolimu a snížení klinického účinku takrolimu, nebo ke zvýšení krevních hladin takrolimu a riziku toxicity takrolimu, je třeba se vyhnout užívání rostlinných léčivých přípravků obsahujících třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) nebo jiných rostlinných přípravků současně s přípravkem Advagraf (viz bod 4.5).

Jiné interakce

Je nutné se vyhnout současnému podávání cyklosporinu a takrolimu. Pacientům, kterým je podáván takrolimus poté, co užívali cyklosporin, je nutné věnovat pozornost (viz body 4.2 a 4.5).

Je třeba se vyhnout vysokému příjmu draslíku a diuretikům šetřícím draslík (viz bod 4.5). Některé kombinace takrolimu s léčivy, o nichž je známo, že mají neurotoxický účinek, mohou riziko tohoto účinku zvyšovat (viz bod 4.5). Vakcinace Imunosupresiva mohou ovlivnit odpověď na vakcinaci, takže vakcinace v době léčby takrolimem může být méně účinná. Je třeba se vyhnout použití vakcín se živými oslabenými kmeny. Nefrotoxicita Takrolimus může vyvolat poruchu funkce ledvin u pacientů po transplantaci. Akutní poškození ledvin může bez patřičného zásahu přejít do chronického postižení ledvin. Pacienty s poruchou funkce ledvin je třeba pečlivě sledovat, protože může být nutné snížení dávky takrolimu. Riziko nefrotoxicity se může zvýšit při současném podávání s jinými nefrotoxickými léky (viz bod

• 4.5). Je nutno vyhnout se současnému podávání s léky, které mají známé nefrotoxické účinky. Pokud je současné podávání nevyhnutelné, je nutno pečlivě sledovat minimální hladinu takrolimu v krvi a při výskytu nefrotoxicity zvážit snížení dávky.

Gastrointestinální poruchy U pacientů léčených takrolimem byly hlášeny gastrointestinální perforace. Protože gastrointestinální perforace je z léčebného pohledu závažná událost, která může vést k vážnému zdravotnímu stavu nebo k ohrožení života, měla by být zvážena adekvátní léčba ihned, jakmile se objeví podezřelé symptomy nebo příznaky.

Vzhledem k tomu, že hladiny takrolimu v krvi se mohou významně měnit při průjmových stavech, je třeba v těchto případech koncentraci takrolimu v krvi sledovat zvlášť pečlivě. Srdeční poruchy Vzácně byly při léčbě přípravkem Prograf pozorovány ventrikulární hypertrofie a hypertrofie septa hlášené jako kardiomyopatie; mohou se vyskytnout i u přípravku Advagraf. Většina takových případů byla reverzibilní a vyskytovala se v případech, kdy byly minimální koncentrace takrolimu v rovnovážném stavu v krvi mnohem vyšší než doporučované maximální hladiny. Další faktory,

• u nichž bylo zjištěno, že zvyšují riziko výskytu těchto klinických stavů, zahrnovaly již dříve existující srdeční choroby, léčbu kortikosteroidy, hypertenzi, dysfunkci ledvin nebo jater, infekce, retenci tekutin a edém. U vysoce rizikových pacientů s výraznou imunosupresí je proto nutné provádět před transplantací i po transplantaci (např. zpočátku po 3 měsících a později po 9-12 měsících) sledování pomocí takových vyšetření, jako je echokardiografie nebo EKG. Pokud dojde k rozvoji abnormalit, je třeba uvážit snížení dávky přípravku Advagraf, nebo změnu léčby na jiný imunosupresivní přípravek. Takrolimus může prodloužit QT interval a může způsobit Torsades de pointes. S opatrností je třeba přistupovat k pacientům s rizikovými faktory pro prodloužení QT intervalu, včetně pacientů s osobní nebo rodinnou anamnézou prodloužení QT intervalu, městnavým srdečním selháním, bradyarytmiemi a iontovými dysbalancemi. S opatrností je také třeba přistupovat k pacientům s diagnostikovaným nebo suspektním vrozeným syndromem dlouhého QT intervalu nebo získaným prodloužením QT intervalu nebo k pacientům, kteří užívají konkomitantní medikaci, o níž je známo, že prodlužuje QT interval, vyvolává iontové dysbalance nebo zvyšuje expozici takrolimu (viz bod 4.5).

Lymfoproliferativní poruchy a malignity U pacientů léčených takrolimem byly hlášeny případy lymfoproliferativních poruch spojených s virem Epsteina-Barrové (EBV) a další malignity, včetně kožních nádorů a Kaposiho sarkomu (viz bod 4.8).

Riziko lymfoproliferativních poruch spojených s EBV zvyšuje současné podávání imunosupresiv, jako jsou antilymfotické protilátky (např. basiliximab, daklizumab). U EBV-VCA (virový kapsidový antigen) negativních pacientů bylo hlášeno zvýšené riziko vývoje lymfoproliferativních poruch. V této skupině pacientů je tedy třeba před podáním přípravku Advagraf ověřit EBV-VCA sérologický stav. Během léčby se doporučuje pečlivé monitorování pomocí EBV-PCR. Pozitivní EBV-PCR může přetrvávat měsíce a sama o sobě nemusí být známkou lymforproliferativní choroby nebo lymfomu.

Kaposiho sarkom, včetně případů s agresivními formami onemocnění a fatálními následky, byl hlášen

• u pacientů užívajících takrolimus. V některých případech byla pozorována regrese Kaposiho sarkomu po snížení intenzity imunosuprese.

Vzhledem k potenciálnímu riziku vzniku maligních změn kůže, by mělo být vystavení kůže slunečnímu a ultrafialovému světlu omezeno tím, že tak jako u jiných imunosupresiv, pacienti nosí ochranné oblečení a používají ochranný krém s vysokým ochranným faktorem.

Stejně jako u jiných vysoce účinných imunosupresiv není míra rizika vzniku sekundárního novotvaru známa.

Infekce včetně oportunních infekcí Pacienti léčení imunosupresivy včetně takrolimu mají zvýšené riziko infekcí včetně oportunních infekcí (bakteriálních, mykotických, virových i protozoárních), jako CMV infekce, nefropatie spojené s virem BK a progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) spojené s virem JC. Pacienti jsou rovněž vystaveni zvýšenému riziku infekcí spojených s virovou hepatitidou (například reaktivaci hepatitidy Ba C a de novo infekci, jakož i hepatitidě E, která může přejít do chronické formy). Tyto infekce jsou často spojeny s vysokou celkovou imunosupresivní zátěží a mohou vést k závažným nebo

dokonce fatálním stavům včetně rejekce štěpu. Je třeba, aby lékaři vzali tyto skutečnosti v úvahu při diferenciální diagnostice u imunosuprimovaných pacientů se zhoršující se funkcí jater nebo ledvin nebo s neurologickými příznaky. Prevence a léčba mají být v souladu s příslušnými klinickými pokyny.

Posteriorní reverzibilní encefalopatický syndrom (PRES) U pacientů léčených takrolimem byl hlášen výskyt reverzibilního posteriorního encefalopatického syndromu (PRES). Pokud se u pacientů užívajících takrolimus objeví příznaky PRES, jako je bolest hlavy, změny duševního stavu, epileptické záchvaty a poruchy vidění, je třeba provést radiologické vyšetření (např. MRI). Pokud je diagnostikován PRES, doporučuje se odpovídající kontrola krevního tlaku a výskytu záchvatů a okamžité přerušení systémového podávání takrolimu. Pokud se přijmou příslušná opatření, většina pacientů se zcela uzdraví.

Oční poruchy

• U pacientů léčených takrolimem byly hlášeny oční poruchy, které někdy vyústily až ve ztrátu zraku.
• V některých případech byl problém vyřešen převodem na jiné imunosupresivum. Pacienty je třeba poučit, aby hlásili změny zrakové ostrosti, změny barevného vidění, rozmazané vidění nebo poruchy zorného pole. V takových případech je doporučeno rychlé vyšetření a případné odeslání k oftalmologovi.

Trombotická mikroangiopatie (TMA) (včetně hemolyticko-uremického syndromu (HUS) a trombotické trombocytopenické purpury (TTP)) Diagnóza TMA včetně hemolytico-uremického syndromu (HUS) a trombotické trombocytopencké purpury (TTP) může někdy vést k renálnímu selhání nebo fatálnímu výsledku a je třeba s ní počítat u pacientů s hemolytickou anémií, trombocytopenií, únavou, kolísavými neurologickými projevy, poruchou funkce ledvin a horečkou. Pokud je diagnostikována TMA je nutné okamžitě zahájit léčbu a ošetřující lékař by měl zvážit přerušení podávání takrolimu. Současné podávání takrolimu s inhibitory mTOR (mammalian target of rapamycin) (např. sirolimus, everolimus) může zvýšit riziko vzniku trombotické mikroangiopatie (včetně hemolyticko-uremického syndromu a trombotické trombocytopenické purpury).

Čistá aplazie červené řady U pacientů léčených takrolimem byly hlášeny případy čisté aplazie červené řady (PRCA). U všech těchto pacientů se vyskytovaly rizikové faktory PRCA, jako je infekce parvovirem B19, prodělávané onemocnění nebo současné podávání léčivých přípravků spojených s PRCA.

Zvláštní populace Zkušenosti u pacientů jiné než bílé populace a u pacientů se zvýšeným imunologickým rizikem (např. retransplantace, průkaz panelu reaktivních protilátek (PRA)) jsou omezené.

U pacientů se závažným poškozením jater může být nutné snížení dávky (viz bod 4.2). Pomocné látky Protože tobolky přípravku Advagraf obsahují laktosu, pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat. Inkoust potisku používaný k označení tobolek přípravku Advagraf obsahuje sójový lecithin. U pacientů hypersenzitivních na sóju nebo arašídy mají být riziko a závažnost hypersenzitivity zváženy s ohledem na prospěch z užívání přípravku Advagraf. Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v 1 tobolce, to znamená, že je

• v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Metabolické interakce Systémově dostupný takrolimus je metabolizován jaterním CYP3A4. Byla také prokázána gastrointestinální metabolizace pomocí CYP3A4 ve střevní stěně. Současné užívání léčivých přípravků nebo léků rostlinného původu, o nichž je známo, že inhibují nebo indukují CYP3A4, může ovlivnit metabolismus takrolimu, a tím zvýšit nebo snížit hladinu takrolimu v krvi. Stejně tak může přerušení podávání takových léčivých přípravků nebo léků rostlinného původu ovlivnit rychlost metabolismu takrolimu, a tím i hladiny takrolimu v krvi.

Farmakokinetické studie ukázaly, že zvýšení hladin takrolimu v krvi při současném podávání s inhibitory CYP3A4 je hlavně důsledkem zvýšení perorální biologické dostupnosti takrolimu vlivem inhibice gastrointestinálního metabolismu. Účinek na jaterní clearance není výrazný. Důrazně se doporučuje důkladně sledovat hladiny takrolimu v krvi, a to pod dohledem odborníka na transplantologii, stejně jako sledovat funkci štěpu, prodloužení QT intervalu (EKG), funkci ledvin a jiné nežádoucí účinky, včetně neurotoxicity, pokud jsou souběžně podávány látky, které mohou ovlivňovat metabolismus prostřednictvím CYP3A4 a v případě nutnosti upravit nebo přerušit podávání takrolimu tak, aby jeho hladiny zůstaly stejné (viz body 4.2 a 4.4). Stejně tak je třeba pacienty pečlivě sledovat, pokud je jim podáván takrolimus současně s jinými látkami, které mají vliv na CYP3A4, protože účinky na expozici takrolimu tak mohou být zesíleny nebo potlačeny.

Léčivé přípravky, které mají vliv na takrolimus, jsou uvedeny v tabulce níže. Uvedené příklady lékových interakcí nelze považovat za kompletní nebo vyčerpávající a v případě jakéhokoli léku, který je podáván současně s takrolimem, je nutné následovat informace o daném přípravku týkající se cesty metabolismu, interakcí, potenciálních rizik a specifických opatření, které je třeba vzít v potaz při současném podávání. Léčivé přípravky, které mají vliv na takrolimus

Současné podávání takrolimu s inhibitory mTOR (např. sirolimus, everolimus) může zvýšit riziko výskytu trombotické mikroangiopatie (včetně hemolyticko-uremického syndromu a trombotické trombocytopenické purpury) (viz bod 4.4).

Vzhledem k tomu, že léčba takrolimem může zapříčinit hyperkalémii nebo může zvýšit již existující hyperkalémii, je třeba vyvarovat se vysokého příjmu draslíku nebo podávání diuretik šetřících draslík (např. amilorid, triamteren nebo spironolakton) (viz bod 4.4). Je třeba opatrnosti při současném

podávání takrolimu s dalšími přípravky zvyšujícími hladinu draslíku jako například trimethoprim a kotrimoxazol (trimethoprim/sulfamethoxazol), protože o trimethoprimu je známo, že účinkuje jako diuretikum šetřící draslík stejně jako amilorid. Doporučuje se důsledná kontrola hladiny draslíku.

Vliv takrolimu na metabolismus jiných léčivých přípravků Takrolimus je známý inhibitor CYP3A4. Z toho důvodu může současné užívání takrolimu s léčivými přípravky, o nichž je známo, že jsou metabolizovány pomocí CYP3A4, ovlivnit metabolismus těchto léčivých přípravků. Současné podávání takrolimu prodlužuje poločas cyklosporinu. Kromě toho se mohou vyskytnout synergistické/aditivní nefrotoxické účinky. Z tohoto důvodu se kombinované podávání cyklosporinu a takrolimu nedoporučuje a pokud podáváme takrolimus pacientům, kteří před tím užívali cyklosporin, je třeba dbát zvýšené opatrnosti (viz body 4.2 a 4.4). Bylo prokázáno, že takrolimus zvyšuje hladiny fenytoinu v krvi. Takrolimus může snížit clearance steroidních antikoncepčních prostředků. Poněvadž to může mít za následek zvýšené hladiny těchto hormonů v krvi, je třeba opatrnosti při rozhodování o kontracepčních

opatřeních. Znalosti o interakcích takrolimu se statiny jsou omezené. Z klinických údajů lze soudit, že farmakokinetika statinů není současným podáváním takrolimu zásadně ovlivněna. Údaje ze zkoušek na zvířatech ukázaly, že takrolimus může snižovat clearance a zvyšovat poločas fenobarbitalu a fenazonu. Kyselina mykofenolová. U pacientů léčených současně kyselinou mykofenolovou a cyklosporinem je nutno dbát zvýšené opatrnosti při převodu z cyklosporinu, který zasahuje do enterohepatální recirkulace kyseliny mykofenolové, na takrolimus, který tento účinek postrádá. Převedení na takrolimus může vést ke změnám expozice kyselině mykofenolové. Léky, které zasahují do enterohepatálního oběhu, mají schopnost snižovat hladinu kyseliny mykofenolové v plazmě a její účinnost. Při přechodu z cyklosporinu na takrolimus nebo naopak může být vhodné monitorovat hladinu kyseliny mykofenolové.

Imunosupresiva mohou ovlivnit odpověď na vakcinaci, takže vakcinace v době léčby takrolimem může být méně účinná. Je třeba se vyhnout použití vakcín se živými oslabenými kmeny (viz bod 4.4).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Údaje u žen ukazují, že takrolimus prochází placentou. Existuje riziko hyperkalemie u novorozenců (např. incidence u novorozenců 7,2 %, tj. 8 ze 111), která má tendenci se spontánně upravit. Podání takrolimu těhotným ženám lze zvážit, pokud je tato léčba nutná, neexistuje bezpečnější alternativa a očekávaný prospěch ospravedlní potenciální riziko pro plod. V případě expozice in utero se doporučuje sledování novorozence s ohledem na potenciální nežádoucí příhody takrolimu (zvláště vliv na ledviny).

Výsledky neintervenční poregistrační studie bezpečnosti [EUPAS37025] Poregistrační studie bezpečnosti analyzovala 2 905 těhotenství z Mezinárodního registru těhotenství po transplantaci (TPRI; Transplant Pregnancy Registry International) a hodnotila výsledky u žen léčených takrolimem (383 hlášených prospektivně, včetně 247 pacientek po transplantaci ledviny a 136 pacientek po transplantaci jater) a u žen užívajících jiná imunosupresiva. Na základě omezených údajů (289 prospektivně hlášených těhotenství exponovaných takrolimem v 1. trimestru) výsledky studie nenaznačují zvýšené riziko závažných malformací. U žen léčených takrolimem byla pozorována vyšší prevalence spontánních potratů ve srovnání s alternativními imunosupresivy. U pacientek po transplantaci ledviny byla rovněž mezi ženami léčenými takrolimem zaznamenána vyšší prevalence preeklampsie. Celkově však nebyly k dispozici dostatečné důkazy pro vyvození závěrů o riziku těchto výsledků. Mezi pacientkami po transplantaci ledvin a jater vystavenými takrolimu bylo 45 % 55 % živě narozených dětí předčasně narozených, přičemž 75 % – 85 % z nich mělo vzhledem ke gestačnímu věku normální porodní hmotnost. Podobné výsledky byly pozorovány i u jiných imunosupresiv, i když závěrům brání omezené množství údajů.

U potkanů a králíků vykazuje takrolimus embryofetální toxicitu, a to v dávkách, které jsou toxické pro matku (viz bod 5.3).

Kojení Údaje u člověka dále potvrdily, že takrolimus je vylučován do mateřského mléka. Protože se nedá vyloučit škodlivý vliv na novorozence, neměly by ženy v době užívání přípravku Advagraf kojit.

Fertilita U potkanů byl pozorován negativní vliv takrolimu na fertilitu samců (snížený počet a pohyblivost spermií) (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Takrolimus může způsobit zrakové a neurologické poruchy. Tento účinek může být zvýšen, jestliže je takrolimus podáván současně s alkoholem.

Studie hodnotící účinky takrolimu (Advagraf) na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny.

4.8 Nežádoucí účinky

Vzhledem k základnímu onemocnění a množství současně podávaných léků je profil nežádoucích účinků spojených s imunosupresivy často těžké stanovit. Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky (vyskytující se u více než 10 % pacientů) jsou tremor, porucha funkce ledvin, hyperglykemické stavy, diabetes mellitus, hyperkalemie, infekce, hypertenze a insomnie.

Četnost výskytu nežádoucích účinků je definována následovně: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Infekce a infestace Tak jako u ostatních vysoce účinných imunosupresiv jsou také při léčbě takrolimem pacienti často vystaveni zvýšenému riziku infekcí (virových, bakteriálních, plísňových, protozoálních). Průběh dříve vzniklých infekcí se může zhoršit. Mohou vzniknout jak generalizované, tak lokalizované infekce. U pacientů léčených imunosupresivy včetně přípravku Advagraf byly hlášeny případy infekce CMV, nefropatie spojené s virem BK a progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) spojené s virem JC.

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)

• U pacientů léčených imunosupresivy je zvýšené riziko vzniku malignit. V souvislosti s léčbou takrolimem byly hlášeny benigní a maligní novotvary, včetně lymfoproliferativních poruch spojených s EBV, malignit kůže a Kaposiho sarkomu.

Poruchy krve a lymfatického systému časté: anemie, trombocytopenie, leukopenie, abnormální výsledky analýzy erytrocytů,

leukocytóza méně časté: koagulopatie, pancytopenie, neutropenie, abnormální výsledky analýz koagulace

a krvácení, trombotická mikroangiopatie vzácné: trombotická trombocytopenická purpura, hypoprotrombinemie není známo: čistá aplazie červené krevní řady, agranulocytóza, hemolytická anemie, febrilní

neutropenie. Poruchy imunitního systému

• U pacientů, kteří užívají takrolimus, byly pozorovány alergické a anafylaktoidní reakce (viz bod 4.4).

Endokrinní poruchy vzácné: hirsutismus.

Poruchy metabolismu a výživy velmi časté: diabetes mellitus, hyperglykemické stavy, hyperkalemie časté: metabolické acidózy, abnormality jiných iontů, hyponatremie, retence tekutin,

hypeurikemie, hypomagnesemie, hypokalemie, hypokalcemie, snížená chuť k jídlu, hypercholesterolemie, hyperlipidemie, hypertriglyceridemie, hypofosfatemie

méně časté: dehydratace, hypoglykemie, hypoproteinemie, hyperfosfatemie.

Psychiatrické poruchy velmi časté: insomnie časté: zmatenost a dezorientace, deprese, příznaky úzkosti, halucinace, duševní poruchy,

depresivní nálada, poruchy nálady, noční můry méně časté: psychotické poruchy. Poruchy nervového systému velmi časté: bolest hlavy, tremor časté: poruchy nervového systému, záchvaty, poruchy vědomí, periferní neuropatie,

závratě, parestezie a dysestezie, zhoršené psaní méně časté: encefalopatie, krvácení do centrálního nervového systému a cévní mozkové

příhody, kóma, poruchy řeči a používání jazyka, plegie a paréza, amnézie vzácné: hypertonie velmi vzácné: myastenie není známo: syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie (PRES).

Poruchy oka časté: oční poruchy, rozmazané vidění, fotofobie méně časté: katarakta vzácné: slepota není známo: neuropatie zrakového nervu.

Poruchy ucha a labyrintu časté: tinitus méně časté: hypoakusie vzácné: percepční hluchota velmi vzácné: porucha sluchu.

Srdeční poruchy časté: ischemická choroba srdeční, tachykardie méně časté: srdeční selhání, ventrikulární arytmie a zástava srdce, supraventrikulární arytmie,

kardiomyopatie, ventrikulární hypertrofie, palpitace vzácné: perikardiální výpotek velmi vzácné: Torsades de pointes.

Cévní poruchy velmi časté: hypertenze časté: tromboembolické a ischemické příhody, cévní hypotenzivní poruchy, krvácení,

periferní vaskulární poruchy méně časté: hluboká žilní trombóza končetin, šok, infarkt. Respirační, hrudní a mediastinální poruchy časté: poruchy parenchymu plic, dušnost, pleurální výpotek, kašel, faryngitis, nazální

kongesce a záněty méně časté: respirační selhání, poruchy respiračního traktu, astma vzácné: syndrom akutní respirační tísně. Gastrointestinální poruchy velmi časté: průjem, nauzea časté: gastrointestinální příznaky, zvracení, gastrointestinální a abdominální bolest,

gastrointestinální zánětlivé stavy, gastrointestinální krvácení, gastrointestinální ulcerace a perforace, ascites, stomatitida a ulcerace, zácpa, dyspeptické příznaky, flatulence, plynatost a distenze střev, řídká stolice

méně časté: akutní a chronická pankreatitida, paralytický ileus, refluxní choroba jícnu, porucha vyprazdňování žaludku vzácné: pankreatická pseudocysta, subileus.

Poruchy jater a žlučových cest časté: poruchy žlučových cest, hepatocelulární poškození a hepatitida, cholestáza a

ikterus vzácné: venookluzivní choroba jater, trombóza arteria hepatica velmi vzácné: selhání jater.

Poruchy kůže a podkožní tkáně časté: vyrážka, pruritus, alopecie, akné, zvýšené pocení méně časté: dermatitis, fotosenzitivita vzácné: toxická epidermální nekrolýza (Lyellův syndrom) velmi vzácné: Stevensův-Johnsonův syndrom.

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně časté: artralgie, bolest zad, svalové křeče, bolest v končetině méně časté: kloubní onemocnění vzácné: snížená pohyblivost.

Poruchy ledvin a močových cest velmi časté: porucha funkce ledvin časté: renální selhání, akutní renální selhání, toxická nefropatie, renální tubulární nekróza,

močové abnormality, oligurie, příznaky postižení močového měchýře a uretry méně časté. hemolyticko-uremický syndrom, anurie velmi vzácné: nefropatie, hemoragická cystitida.

Poruchy reprodukčního systému a prsu méně časté: dysmenorea a děložní krvácení.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace časté: febrilní stavy, bolest a diskomfort, astenické stavy, edém, porucha percepce tělesné

teploty méně časté: onemocnění podobající se chřipce, nervozita, abnormální pocit, multiorgánové

selhání, pocit tlaku na hrudi, teplotní intolerance vzácné: pády, vředy, tíseň na hrudi, žízeň velmi vzácné: zmnožení tukové tkáně.

Vyšetření velmi časté: abnormální funkční jaterní testy časté: zvýšená alkalická fosfatáza v krvi, zvýšená tělesná hmotnost méně časté: zvýšená sérová amyláza, abnormální EKG nálezy, abnormality při vyšetření

srdeční frekvence a pulzu, snížená tělesná hmotnost, zvýšená hladina laktátdehydrogenázy v krvi

velmi vzácné: abnormální echokardiogram, prodloužení intervalu QT na EKG. Poranění, otravy a procedurální komplikace časté: primární dysfunkce štěpu. Byly pozorovány chyby v medikaci včetně náhodných, nezamýšlených nebo nekontrolovaných záměn různých forem takrolimu s okamžitým nebo prodlouženým uvolňováním. V této souvislosti byla hlášena řada případů rejekce transplantátu (četnost nelze z dostupných údajů určit).

Popis vybraných nežádoucích účinků Bolest v končetinách byla popsána v řadě publikovaných kazuistik jako součást syndromu bolesti vyvolané inhibitory kalcineurinu (CIPS). Obvykle se jedná o bilaterální a symetrickou, těžkou a vzestupnou bolest v dolních končetinách a může být spojena se supraterapetickými hladinami takrolimu. Tento syndrom může reagovat na snížení dávky takrolimu. V některých případech bylo nutné přejít na alternativní imunosupresi.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Zkušenosti s předávkováním jsou omezené. Bylo popsáno několik případů náhodného předávkování takrolimem s následujícími příznaky: tremor, bolest hlavy, nauzea a zvracení, infekce, kopřivka, letargie, zvýšené hladiny dusíku močoviny v krvi, sérového kreatininu a hladiny alaninaminotransferázy. Při předávkování takrolimem neexistuje žádné specifické antidotum. Pokud k němu dojde, je třeba zahájit obecná podpůrná opatření a symptomatickou léčbu. Vysoká molekulární hmotnost, nízká rozpustnost ve vodě a rozsáhlá vazba na erytrocyty a plazmatické bílkoviny jsou důvodem, proč se předpokládá, že takrolimus nebude dialyzovatelný. U ojedinělých pacientů s velmi vysokými plazmatickými hladinami byla při redukci toxických koncentrací takrolimu efektivní hemofiltrace, eventuálně hemodiafiltrace. Při perorální intoxikaci je užitečný výplach žaludku a/nebo použití adsorbentů (jako je aktivní uhlí), pokud se použijí krátce po podání.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

• 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, inhibitory kalcineurinu, ATC kód: L04AD02

Mechanismus účinku Předpokládá se, že účinek takrolimu na molekulární úrovni je zprostředkován vazbou na cytosolový protein (FKBP12), který je zodpovědný za nitrobuněčnou akumulaci sloučeniny. Komplex FKBP12 takrolimus se specificky a kompetitivně váže na kalcineurin, čímž ho inhibuje. Tím dochází ke kalcium dependentní inhibici signálních drah T buněk, čímž se zamezí transkripci určité skupiny genů cytokinů. Takrolimus je silné imunosupresivum, jehož účinek byl ověřen v pokusech in vitro a in vivo. Takrolimus zejména inhibuje tvorbu cytotoxických lymfocytů, které jsou hlavně zodpovědné za odhojení štěpů. Potlačuje aktivaci T buněk a proliferaci B buněk, která je závislá na T pomocných buňkách, a také tvorbu lymfokinů (jako např. interleukinu 2, interleukinu 3 a γ-interferonu) a expresi receptorů interleukinu 2.

Výsledky z klinických studií s takrolimem podávaným jednou denně – přípravek Advagraf Transplantace jater Účinnost a bezpečnost přípravků Advagraf a Prograf, u obou v kombinaci s kortikosteroidy, byla porovnávána u 471 de novo příjemců jaterního transplantátu. Četnost biopsií potvrzené akutní rejekce

• v období prvních 24 týdnů po transplantaci byla 32,6 % ve skupině užívající Advagraf (N = 237) a 29,3 % ve skupině užívající Prograf (N = 234). Rozdíl v účinnosti léčby (Advagraf-Prograf) činil 3,3 % (95 % interval spolehlivosti [-5.7 %, 12.3 %]). Podíl pacientů s dvanáctiměsíčním přežitím byl 89,2 % ve skupině užívající Advagraf a 90,8 % ve skupině užívající Prograf. Ve skupině užívající Advagraf zemřelo 25 pacientů (14 žen, 11 mužů) a ve skupině užívající Prograf 24 pacientů (5 žen,

• 19 mužů). Dvanáctiměsíčního přežití štěpu bylo dosaženo u 85,3 % (Advagraf) a 85,6 % (Prograf) pacientů.

Transplantace ledvin Účinnost a bezpečnost přípravků Advagraf a Prograf, u obou v kombinaci s mofetil mykofenolátem (MMF) a kortikosteroidy, byla porovnávána u 667 de novo příjemců ledvinového transplantátu. Četnost biopsií potvrzené akutní rejekce v období prvních 24 týdnů po transplantaci byla 18,6 % ve skupině užívající Advagraf (N = 331) a 14,9 % ve skupině užívající Prograf (N = 336). Rozdíl v účinnosti léčby (Advagraf-Prograf) činil 3,8 % (95 % interval spolehlivosti [-2,1 %, 9,6 %]). Podíl

pacientů s dvanáctiměsíčním přežíváním byl 96,9 % ve skupině užívající Advagraf a 97,5 % ve skupině užívající Prograf. Ve skupině užívající Advagraf zemřelo 10 pacientů (3 ženy, 7 mužů) a ve skupině užívající Prograf 8 pacientů (3 ženy, 5 mužů). Dvanáctiměsíčního přežití štěpu bylo dosaženo

• u 91,5 % (Advagraf) a 92,8 % (Prograf) pacientů.

Účinnost a bezpečnost přípravku Prograf, cyklosporinu a přípravku Advagraf, u všech v kombinaci s protilátkovou indukcí basiliximabem, MMF a kortikosteroidy, byla porovnávána u 638 de novo příjemců ledvinového transplantátu. Incidence selhání léčby po 12 měsících (definovaného jako smrt, ztráta štěpu, biopsií potvrzená akutní rejekce nebo nemožnost dalšího sledování pacienta) byla 14 % ve skupině užívající Advagraf (N = 214), 15,1 % ve skupině užívající Prograf (N = 212) a 17,0 % ve skupině cyklosporinu (N = 212). Rozdíl v účinnosti léčby činil -3,0 % (Advagraf-cyklosporin) (95,2 % interval spolehlivosti [-9,9 %, 4,0 %]) při srovnání přípravku Advagraf s cyklosporinem a -1,9 %. (Prograf-cyklosporin) (95,2 % interval spolehlivosti [-8,9 %, 5,2 %]) při srovnání Prografu s cyklosporinem. Podíly pacientů s dvanáctiměsíčním přežíváním byly následující: 98,6 % (Advagraf), 95,7 % (Prograf) a 97,6 % (cyklosporin). Ve skupině užívající Advagraf zemřeli 3 pacienti (všichni byli muži), ve skupině užívající Prograf 10 pacientů (3 ženy, 7 mužů) a v cyklosporinové skupině

• 6 pacientů (3 muži a 3 ženy). Dvanáctiměsíčního přežití štěpu bylo dosaženo u 96,7 % (Advagraf), 92,9 % (Prograf) a 95,7 % (cyklosporin) pacientů.

Klinická účinnost a bezpečnost přípravku Prograf tobolky podávaného dvakrát denně u primárních transplantací orgánů

• V prospektivních studiích byl účinek takrolimu jako primárního imunosupresiva sledován u přibližně 175 pacientů po transplantaci plic, 475 pacientů po transplantaci pankreatu a 630 pacientů po transplantaci střeva. Celkově lze říct, že bezpečnostní profil takrolimu v těchto uveřejněných studiích byl podobný jako v rozsáhlých studiích, kde byl takrolimus použit jako primární léčba u transplantací jater, ledvin a srdce. Výsledky účinnosti v největších studiích každé indikace jsou shrnuty níže.

Transplantace plic Předběžná analýza nedávné multicentrické studie s perorálním přípravkem Prograf se zabývala 110 pacienty, kteří podle náhodného výběru 1:1 dostávali buď takrolimus, nebo cyklosporin. Léčba takrolimem byla zahájena kontinuální intravenózní infuzí v dávce 0,01 až 0,03 mg/kg/den a perorální takrolimus byl podáván v dávkách 0,05 až 0,3 mg/kg/den. V prvním roce po transplantaci byl hlášen nižší výskyt akutních rejekcí u pacientů léčených takrolimem oproti těm, kteří byli léčeni cyklosporinem (11,5 % proti 22,6 %), nižší výskyt chronických rejekcí a syndromu obliterující bronchiolitidy (2,86 % proti 8,57 %). Podíl jednoletého přežití pacientů byl 80,8 % u takrolimu a 83 % u cyklosporinové skupiny. Další randomizovaná studie zahrnovala 66 pacientů léčených takrolimem oproti 67 pacientům léčeným cyklosporinem. Léčba takrolimem byla zahájena kontinuální intravenózní infuzí v dávce 0,025 mg/kg/den a perorální takrolimus byl podáván v dávce 0,15 mg/kg/den s následným přizpůsobením dávky cílovým minimálním hladinám v rovnovážném stavu v krvi v rozmezí 10 až

• 20 ng/ml. Jeden rok přežilo 83 % pacientů léčených takrolimem a 71 % těch, kteří byli léčeni cyklosporinem, dvouleté přežití bylo podle uvedeného pořadí 76 % a 66 %. Akutní rejekční příhody na 100 pacientů/dnů byly početně méně časté u skupiny s takrolimem (0,85 příhod), než u skupiny užívající cyklosporin (1,09 příhod). Obliterující bronchiolitida vznikla u 21,7 % pacientů léčených takrolimem a u 38,0 % pacientů cyklosporinové skupiny (p=0,025). Přechod na takrolimus byl potřebný u významně větší skupiny pacientů léčených cyklosporinem (n=13), než přechod takrolimem léčených pacientů na cyklosporin (n=2) (p=0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995; 60:580).

• V další dvoucentrické studii bylo náhodně vybráno 26 pacientů do takrolimové skupiny a 24 do cyklosporinové skupiny. Podávání takrolimu bylo zahájeno kontinuální intravenózní infuzí v dávce 0,05 mg/kg/den a perorální takrolimus byl podáván v dávkách 0,1 až 0,3 mg/kg/den s následným přizpůsobováním dávky cílovým minimálním hladinám v rovnovážném stavu v krvi v rozmezí 12 až 15 ng/ml. Jeden rok přežilo 73,1 % pacientů léčených takrolimem a 79,2 % pacientů léčených cyklosporinem. Absence akutní rejekce po transplantaci plic byla vyšší ve skupině léčené takrolimem po 6 měsících (57,7 % proti 45,8 %) i po jednom roce (50 % proti 33,3 %). Tyto tři studie vykazovaly podobné přežívání. Výskyt akutní rejekce byl ve všech třech studiích početně nižší u takrolimu a jedna ze studií zjistila významně nižší výskyt syndromu obliterující

bronchiolitidy při léčbě takrolimem. Transplantace pankreatu Multicentrická studie s perorálním přípravkem Prograf zahrnovala 205 pacientů, kteří podstoupili současnou transplantaci pankreatu a ledvin, z nichž bylo metodou náhodného výběru 103 určeno k užívání takrolimu a 102 užívalo cyklosporin. Počáteční perorální dávka takrolimu podle protokolu byla 0,2 mg/kg/den a později byla přizpůsobována tak, aby bylo dosaženo cílových minimálních hladin v rovnovážném stavu v krvi 8 až 15 ng/ml pátého dne a 5 až 10 ng/ml po šestém měsíci. Přežívání transplantovaného pankreatu jeden rok po operaci bylo významně vyšší u takrolimu 91,3 %, než u cyklosporinu 74,5 % (p<0,0005), zatímco přežití ledvinového štěpu bylo v obou skupinách podobné. Celkem 34 pacientů bylo převedeno z léčby cyklosporinem na takrolimus, ale pouze 6 pacientů léčených takrolimem vyžadovalo převedení na alternativní terapii. Transplantace střeva

Uveřejněná klinická studie z jednoho centra o použití perorálního přípravku Prograf k primární léčbě po transplantaci střeva ukázala, že vypočítaná četnost přežití 155 pacientů (65 po transplantaci pouze střeva, 75 jater a střeva, 25 po multiviscerální transplantaci), kteří dostávali takrolimus a prednizon

byla 75 % po jednom roce, 54 % po 5 letech a 42 % po 10 letech. V prvních letech byla počáteční perorální dávka takrolimu 0,3 mg/kg/den. Současně se vzrůstající zkušeností se v průběhu 11 let trvale zlepšovaly i výsledky. Zřejmě k tomu přispěla v této indikaci během let řada inovací, jako například technika pro časnou detekci infekce virem Epsteina-Barrové (EBV) a CMV, augmentace kostní dřeně, současné užívání daklizumabu, antagonisty interleukinu 2, nižší počáteční dávky takrolimu s cílovými minimálními hladinami v rovnovážném stavu 10 až 15 ng/ml a nejnověji také ozařování alotransplantátu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Bylo prokázáno, že u člověka může docházet k absorpci takrolimu v celém zažívacím traktu. Celkově je takrolimus rychle absorbován. Advagraf je forma takrolimu s prodlouženým uvolňováním; vyznačuje se tedy prodlouženým perorálním absorpčním profilem s průměrným časem k dosažení maximální plazmatické koncentrace (Cmax) přibližně 2 hodiny (tmax). Absorpce je variabilní a průměrná perorální biologická dostupnost takrolimu (stanovená u přípravku Prograf) leží v rozmezí 20 25 % (individuální rozmezí u dospělých pacientů je 6 % - 43 %). Perorální biologická dostupnost přípravku Advagraf se snižuje, pokud je podán po jídle. Jak rychlost, tak rozsah absorpce přípravku Advagraf se snižuje, je-li přípravek podáván s jídlem. Žluč neovlivňuje absorpci takrolimu; léčbu přípravkem Advagraf lze tedy zahájit perorálně. U přípravku Advagraf existuje těsná korelace mezi AUC a minimálními hladinami v rovnovážném stavu v plné krvi. Monitorování minimálních hladin v rovnovážném stavu v plné krvi je proto vhodným způsobem pro odhad systémové expozice.

Distribuce Distribuce takrolimu po intravenózním podání má u člověka bifázický průběh. V systémovém oběhu se takrolimus silně váže na erytrocyty, což má za následek distribuční poměr koncentrací mezi plnou krví a plazmou 20:1. V plazmě se takrolimus silně váže (> 98,8 %) na plazmatické bílkoviny, hlavně na sérový albumin a α-1-kyselý glykoprotein. Takrolimus je v těle do velké míry distribuován. Distribuční objem v rovnovážném stavu odvozený od plazmatické koncentrace je přibližně 1300 l (u zdravých dobrovolníků). Odpovídajícím údajem

• v plné krvi je průměrně 47,6 l.

Biotransformace Takrolimus je z velké části metabolizován v játrech, primárně cytochromem P450-3A4 (CYP3A4) a cytochromem P450-3A5 (CYP3A5). Takrolimus je také ze značné části metabolizován ve střevní stěně. Bylo identifikováno několik metabolitů. Pouze u jednoho z nich byla in vitro prokázána imunosupresivní aktivita podobná takrolimu. Ostatní metabolity vykazovaly pouze malou nebo žádnou imunosupresivní aktivitu. V systémovém oběhu byl nalezen pouze jeden z neaktivních metabolitů v nízkých koncentracích. Metabolity tedy nepřispívají k farmakologické aktivitě takrolimu.

Eliminace Takrolimus je látka s nízkou clearance. U zdravých dobrovolníků byla celková tělesná clearance stanovená z plné krve v průměru 2,25 l/hod. U dospělých pacientů po transplantaci jater, ledvin a srdce byla naměřena clearance 4,1 l/hod., 6,7 l/hod. a 3,9 l/hod. podle uvedeného pořadí. Předpokládá se, že takové faktory jako nízký hematokrit a nízká hladina bílkovin, které mají za následek zvýšení podílu nevázané frakce takrolimu, nebo zvýšení metabolismu indukované kortikosteroidy mohou být odpovědné za vyšší clearance pozorované u příjemců transplantátů. Poločas takrolimu je dlouhý a variabilní. U zdravých jedinců je průměrný poločas stanovený v plné krvi přibližně 43 hodin. Po intravenózním i perorálním podání takrolimu značeného 14C se většina radioaktivity eliminovala stolicí. Přibližně 2 % se vyloučila močí. Méně než 1 % nezměněného takrolimu bylo detekováno v moči a stolici, což ukazuje, že takrolimus je takřka úplně metabolizován před eliminací a že žluč má zásadní roli v procesu eliminace.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve zkouškách toxicity na potkanech a paviánech byly nejvíce postiženými orgány ledviny a pankreas. U potkanů měl takrolimus toxické účinky na nervový systém a oči. U králíků byly po intravenózním podání takrolimu pozorovány reverzibilní kardiotoxické účinky. U některých živočišných druhů se objevilo prodloužení QTc intervalu po intravenózním podání dávky od 0,1 do 1,0 mg/kg formou rychlé infuze /bolusové injekce. Maximální koncentrace v krvi, dosažené těmito dávkami, přesahovaly hodnotu 150 ng/ml, což je více než 6násobek průměrné maximální koncentrace naměřené při použití přípravku Advagraf při transplantaci v klinické praxi. U potkanů a králíků byla pozorována embryofetální toxicita, a to pouze v dávkách, které způsobily významné poškození mateřského organismu. U potkanů byly po podání toxických dávek postiženy samičí rozmnožovací funkce včetně porodu a potomstvo vykazovalo sníženou porodní hmotnost, životaschopnost a zhoršení růstu. U potkanů byl zaznamenán nepříznivý účinek takrolimu na samčí plodnost projevující se sníženým množstvím a pohyblivostí spermií.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky: Hypromelosa Ethylcelulosa Monohydrát laktosy Magnesium-stearát.

Obal tobolky: Oxid titaničitý (E 171) Žlutý oxid železitý (E 172) Červený oxid železitý (E 172) Natrium-lauryl-sulfát Želatina.

Potiskový inkoust (Opacode S-1-15083): Šelak Sójový lecithin Simetikon Červený oxid železitý (E 172) Hyprolosa

• 6.2 Inkompatibility

Takrolimus není kompatibilní s PVC (polyvinylchlorid). Sondy, stříkačky nebo jiná zařízení, které se používají k přípravě suspenze z obsahu tobolky přípravku Advagraf, nesmí obsahovat PVC.

• 6.3 Doba použitelnosti 3 roky Po otevření hliníkového sáčku: 1 rok.
• 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
• 6.5 Druh obalu a obsah balení

Transparentní PVC/PVDC/Al blistr nebo perforovaný blistr jednodávkový, Al sáček obsahující vysoušedlo, 10 tobolek v blistru.

• Advagraf 0,5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním Velikost balení: 30, 50 nebo 100 tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním v blistru nebo 30x1, 50x1 nebo 100x1 tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním v perforovaném jednodávkovém blistru.

• Advagraf 1 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním Velikost balení: 30, 50, 60 nebo 100 tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním v blistru nebo 30x1, 50x1, 60x1 nebo 100x1 tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním v perforovaném jednodávkovém blistru.

Advagraf 3 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním Velikost balení: 30, 50 nebo 100 tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním v blistru nebo 30x1, 50x1 nebo 100x1 tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním v perforovaném jednodávkovém blistru.

Advagraf 5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním Velikost balení: 30, 50 nebo 100 tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním v blistru nebo 30x1, 50x1 nebo 100x1 tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním v perforovaném jednodávkovém blistru.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

• 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Vzhledem k imunosupresivním účinkům takrolimu je třeba se v případě lékových forem určených k injekčnímu podání, prášku nebo granulí obsažených v přípravcích obsahujících takrolimus během přípravy vyvarovat inhalace nebo přímého kontaktu s kůží či sliznicemi. Pokud k takovému kontaktu dojde, kůži omyjte a postižené oko či oči vypláchněte.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Astellas Pharma Europe B.V. Sylviusweg 62 2333 BE Leiden Nizozemsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA Advagraf 0,5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním

• EU/1/07/387/001

• EU/1/07/387/002

• EU/1/07/387/009

• EU/1/07/387/014

• EU/1/07/387/015

• EU/1/07/387/016 Advagraf 1 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním

EU/1/07/387/003 EU/1/07/387/004 EU/1/07/387/005 EU/1/07/387/006

• EU/1/07/387/017

• EU/1/07/387/018

• EU/1/07/387/019

• EU/1/07/387/020 Advagraf 3 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním

• EU/1/07/387/011

• EU/1/07/387/012

• EU/1/07/387/013

• EU/1/07/387/021

• EU/1/07/387/022

• EU/1/07/387/023 Advagraf 5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním

EU/1/07/387/007 EU/1/07/387/008 EU/1/07/387/010

• EU/1/07/387/024
• EU/1/07/387/025
• EU/1/07/387/026.

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 23. dubna 2007 Datum posledního prodloužení registrace: 13. dubna 2012

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

PŘÍLOHA II

• A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/ VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍNázev a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

Astellas Ireland Co. Ltd Killorglin Co. Kerry, V93FC86 Irsko

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz Příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti

Držitel rozhodnutí o registraci předkládá pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek v souladu s požadavky uvedenými v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a zveřejněném na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍLÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik (RMP) Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2. registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP. Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

Pokud se shodují data předložení aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR) a aktualizovaného RMP, je možné je předložit současně.

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

Advagraf 0,5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním tacrolimusum

Jedna tobolka obsahuje: tacrolimusum 0,5 mg (ve formě monohydrátu).

Obsahuje také laktosu a stopová množství sójového lecithinu. Více údajů viz příbalová informace.

30 tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním 30x1 tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním 50 tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním 50x1 tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním 100 tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním 100x1 tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním

Užívejte jednou denně. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

Nepolykejte vysoušedlo.

EXP Spotřebujte všechny tobolky do 1 roku od otevření hliníkového sáčku a před uplynutím doby použitelnosti.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Astellas Pharma Europe B.V. Sylviusweg 62 2333 BE Leiden Nizozemsko

• EU/1/07/387/001 30 tobolek

• EU/1/07/387/002 50 tobolek

• EU/1/07/387/009 100 tobolek

• EU/1/07/387/014 30×1 tobolka

• EU/1/07/387/015 50×1 tobolka

• EU/1/07/387/016 100×1 tobolka

Lot

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

Advagraf 0,5 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC: SN: NN:

Advagraf 0,5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním tacrolimusum

Astellas Pharma Europe B.V.

EXP

Lot

Užívejte jednou denně.

Advagraf 0,5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním tacrolimusum Perorální podání

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

EXP Spotřebujte všechny tobolky do 1 roku od otevření hliníkového sáčku a před uplynutím doby použitelnosti.

Lot

30 tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním 30x1 tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním 50 tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním 50x1 tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním 100 tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním 100x1 tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním

Astellas Pharma Europe B.V. Užívejte jednou denně.

Advagraf 1 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním tacrolimusum

Jedna tobolka obsahuje tacrolimusum 1 mg (ve formě monohydrátu).

Obsahuje také laktosu a stopová množství sójového lecithinu. Více údajů viz příbalová informace.

30 tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním 30x1 tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním 50 tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním 50x1 tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním 60 tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním 60x1 tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním 100 tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním 100x1 tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním

Užívejte jednou denně. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

Nepolykejte vysoušedlo.

EXP Spotřebujte všechny tobolky do 1 roku od otevření hliníkového sáčku a před uplynutím doby použitelnosti.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Astellas Pharma Europe B.V. Sylviusweg 62 2333 BE Leiden Nizozemsko

• EU/1/07/387/003 30 tobolek

• EU/1/07/387/004 50 tobolek

• EU/1/07/387/005 60 tobolek

• EU/1/07/387/006 100 tobolek

• EU/1/07/387/017 30×1 tobolka

• EU/1/07/387/018 50×1 tobolka

• EU/1/07/387/019 60×1 tobolka

• EU/1/07/387/020 100×1 tobolka

Lot

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

Advagraf 1 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC: SN:

NN:

Advagraf 1 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním tacrolimusum

Astellas Pharma Europe B.V.

EXP

Lot

Užívejte jednou denně.

Advagraf 1 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním tacrolimusum Perorální podání

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

EXP Spotřebujte všechny tobolky do 1 roku od otevření hliníkového sáčku a před uplynutím doby použitelnosti.

Lot

30 tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním 30x1 tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním 50 tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním 50x1 tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním 60 tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním 60x1 tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním 100 tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním 100x1 tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním

Astellas Pharma Europe B.V. Užívejte jednou denně.

Advagraf 3 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním tacrolimusum

Jedna tobolka obsahuje tacrolimusum 3 mg (ve formě monohydrátu).

Obsahuje také laktosu a stopová množství sójového lecithinu. Více údajů viz příbalová informace.

30 tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním 30x1 tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním 50 tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním 50x1 tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním 100 tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním 100x1 tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním

Užívejte jednou denně. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

Nepolykejte vysoušedlo.

EXP Spotřebujte všechny tobolky do 1 roku od otevření hliníkového sáčku a před uplynutím doby použitelnosti.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Astellas Pharma Europe B.V. Sylviusweg 62 2333 BE Leiden Nizozemsko

• EU/1/07/387/011 30 tobolek

• EU/1/07/387/012 50 tobolek

• EU/1/07/387/013 100 tobolek

• EU/1/07/387/021 30×1 tobolka

• EU/1/07/387/022 50×1 tobolka

• EU/1/07/387/023 100×1 tobolka

Lot

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

Advagraf 3 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC: SN: NN:

Advagraf 3 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním tacrolimusum

Astellas Pharma Europe B.V.

EXP

Lot

Užívejte jednou denně.

Advagraf 3 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním tacrolimusum Perorální podání

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

EXP Spotřebujte všechny tobolky do 1 roku od otevření hliníkového sáčku a před uplynutím doby použitelnosti.

Lot

30 tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním 30x1 tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním 50 tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním 50x1 tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním 100 tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním 100x1 tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním

Astellas Pharma Europe B.V. Užívejte jednou denně.

Advagraf 5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním tacrolimusum

Jedna tobolka obsahuje tacrolimusum 5 mg (ve formě monohydrátu).

Obsahuje také laktosu a stopová množství sójového lecithinu. Více údajů viz příbalová informace.

30 tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním 30x1 tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním 50 tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním 50x1 tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním 100 tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním 100x1 tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním

Užívejte jednou denně. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

Nepolykejte vysoušedlo.

EXP Spotřebujte všechny tobolky do 1 roku od otevření hliníkového sáčku a před uplynutím doby použitelnosti.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Astellas Pharma Europe B.V. Sylviusweg 62 2333 BE Leiden Nizozemsko

• EU/1/07/387/007 30 tobolek

• EU/1/07/387/008 50 tobolek

• EU/1/07/387/010 100 tobolek

• EU/1/07/387/024 30×1 tobolka

• EU/1/07/387/025 50×1 tobolka

• EU/1/07/387/026 100×1 tobolka

Lot

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

Advagraf 5 mg

• 2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC: SN: NN:

Advagraf 5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním tacrolimusum

Astellas Pharma Europe B.V.

EXP

Lot

Užívejte jednou denně.

Advagraf 5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním tacrolimusum Perorální podání

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

EXP Spotřebujte všechny tobolky do 1 roku od otevření hliníkového sáčku a před uplynutím doby použitelnosti.

Lot

30 tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním 30x1 tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním 50 tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním 50x1 tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním 100 tvrdých tobolek s prodlouženým uvolňováním 100x1 tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním

Astellas Pharma Europe B.V.

• Užívejte jednou denně.

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro pacienta Advagraf 0,5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním Advagraf 1 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním Advagraf 3 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním Advagraf 5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním tacrolimusum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
• Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je Advagraf a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Advagraf užívat
3. Jak se Advagraf užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak Advagraf uchovávat
6. Obsah balení a další informace

1. Co je Advagraf a k čemu se používá

Advagraf obsahuje léčivou látku takrolimus. Je to imunosupresivum. Imunitní systém Vašeho těla se poté, co Vám byl transplantován nějaký orgán (játra, ledviny), bude snažit tento orgán odloučit. Advagraf se používá k řízení Vaší imunitní odpovědi tak, aby Vaše tělo transplantovaný orgán přijalo.

Advagraf Vám také může být předepsán, pokud již dochází k odlučování jater, ledviny, srdce nebo jiného orgánu, který Vám byl transplantován, nebo pokud jakákoli léčba, kterou jste užíval(a), nebyla ke kontrole Vaší imunitní odpovědi po transplantaci dostačující.

Advagraf se používá u dospělých.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Advagraf užívat

Neužívejte Advagraf

• jestliže jste alergický(á) na takrolimus nebo na kteroukoli další složku přípravku Advagraf (uvedenou v bodě 6).
• jestliže jste alergický(á) na sirolimus nebo některé makrolidové antibiotikum (např. erythromycin, klarithromycin, josamycin).

Upozornění a opatření

Prograf a Advagraf obsahují stejnou léčivou látku, takrolimus. Advagraf se ale užívá jednou denně, zatímco Prograf dvakrát denně. Je to proto, že Advagraf tobolky umožňují prodloužené uvolňování takrolimu (pomalejší uvolňování po delší dobu). Advagraf a Prograf není možné zaměňovat.

Dříve než užijete Advagraf, sdělte svému lékaři nebo lékárníkovi:

• pokud užíváte některý z léků uvedených v odstavci „Další léčivé přípravky a Advagraf“

• pokud máte nebo jste měl(a) problémy s játry

• pokud máte průjem déle než jeden den

• pokud pociťujete silnou bolest břicha spojenou nebo nespojenou s dalšími příznaky, jako je

• třesavka, horečka, pocit na zvracení nebo zvracení

• pokud máte změnu elektrické aktivity srdce nazývanou „prodloužení QT intervalu“

• pokud máte nebo jste měl poškození malých krevních cév známé jako trombotická mikroangiopatie/trombotická trombocytopenická purpura/hemolyticko-uremický syndrom, Pak sdělte svému lékaři, pokud budete mít horečku, podkožní podlitiny (mohou vypadat jako červené tečky), nevysvětlitelné vyčerpání, zmatenost, zažloutlou kůži nebo oči, snížený výdej moči, ztrátu zraku a křeče (viz bod 4). Pokud se současně užívají takrolimus a sirolimus nebo everolimus, je riziko vzniku těchto příznaků vyšší.

Vyhněte se užívání rostlinných léčivých přípravků, např. třezalky tečkované (Hypericum perforatum) i jiných rostlinných přípravků, protože mohou ovlivnit účinek a potřebnou dávku přípravku Advagraf. Pokud jste na pochybách, poraďte se se svým lékařem dříve, než užijete jakýkoli rostlinný přípravek nebo léčivo.

• Lékař možná bude potřebovat upravit Vaši dávku přípravku Advagraf.
• Máte být v pravidelném kontaktu se svým lékařem. Lékař Vám bude možná čas od času potřebovat provést vyšetření krve, moči, srdce a zraku, aby mohl nastavit správnou dávku přípravku Advagraf.

Pokud užíváte Advagraf, nemáte se příliš vystavovat slunečnímu nebo UV záření. Imunosupresiva totiž mohou zvýšit riziko vzniku rakoviny kůže. Noste proto vhodné ochranné oblečení a používejte opalovací krém s vysokým ochranným faktorem.

Opatření pro zacházení: Během přípravy je třeba se vyvarovat přímého kontaktu s jakoukoli částí těla, jako například kůží či očima, nebo vdechnutí injekčních roztoků, prášku či granulí obsažených v přípravcích obsahujících takrolimus. Pokud takový kontakt nastane, kůži omyjte a oči vypláchněte.

Děti a dospívající Advagraf se nedoporučuje užívat dětem a dospívajícím do 18 let.

Další léčivé přípravky a Advagraf Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu, a o rostlinných přípravcích. Nedoporučuje se užívat Advagraf současně s cyklosporinem (další léčivý přípravek, který lze použít pro prevenci odmítnutí orgánu při transplantaci).

Pokud potřebujete navštívit jiného lékaře než svého odborného transplantologa, sdělte mu, že užíváte takrolimus. Pokud byste měl(a) užívat jiný lék, který může zvyšovat nebo snižovat hladinu takrolimu v krvi, může být nutné, aby se Váš lékař poradil s Vaším transplantologem.

Hladiny přípravku Advagraf v krvi mohou být ovlivněny jinými léky, které užíváte, a naopak hladiny jiných léků mohou být ovlivněny užíváním přípravku Advagraf. To může vyžadovat přerušení, zvýšení nebo snížení dávky přípravku Advagraf.

U některých pacientů došlo během užívání jiných léků ke zvýšení hladin takrolimu v krvi. To by mohlo vést k závažným nežádoucím účinkům, jako jsou problémy s ledvinami, problémy s nervovým systémem a poruchy srdečního rytmu (viz bod 4). Účinek na hladinu přípravku Advagraf v krvi se může objevit velmi brzy po zahájení užívání jiného léku, proto může být nutné časté průběžné sledování hladiny přípravku Advagraf v krvi během

• několika prvních dnů po zahájení léčby jiným lékem a často i během léčby jiným přípravkem. Některé další léky mohou způsobit snížení hladiny takrolimu v krvi, což by mohlo zvýšit riziko odmítnutí transplantovaného orgánu. Zvláště byste měl(a) upozornit svého lékaře, pokud užíváte nebo jste v nedávné době užíval(a) tyto léky:

• antimykotika a antibiotika, zvláště tzv. makrolidová antibiotika, používaná k léčbě infekcí např. ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, klotrimazol, isavukonazol, mikonazol, kaspofungin, telithromycin, erythromycin, klarithromycin, josamycin, azithromycin, rifampicin, rifabutin, isoniazid a flukloxacilin

• letermovir používaný k prevenci onemocnění způsobeném CMV (lidský cytomegalovirus)

• inhibitory HIV proteázy (např. ritonavir, nelfinavir, sachinavir), kobicistat (lék zlepšující účinnost některých léků) a kombinované tablety nebo nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy HIV (efavirenz, etravirin, nevirapin) používané k léčbě HIV infekce

• inhibitory HCV proteázy (např. telaprevir, boceprevir, kombinace ombitasviru/paritapreviru/ritonaviru s dasabuvirem i bez něj, elbasvir/grazoprevir a glekaprevir/pibrentasvir), používané k léčbě infekční žloutenky typu C

• nilotinib a imatinib, idelalisib, ceritinib, krizotinib, apalutamid, enzalutamid nebo mitotan (používané k léčbě určitého druhu rakoviny)

• kyselinu mykofenolovou, používanou k potlačení imunitního systému, aby se zabránilo odmítnutí transplantátu

• léčivé přípravky na žaludeční vředy a pálení žáhy (např. omeprazol, lansoprazol nebo cimetidin)

• antiemetika, používaná k léčbě pocitu na zvracení a zvracení (např. metoklopramid)

• cisaprid nebo antacidum hydroxid hořečnatý a hydroxid hlinitý používané k léčbě pálení žáhy

• antikoncepční tablety nebo jiné hormonální přípravky s ethinylestradiolem nebo danazolem

• léčivé přípravky na vysoký krevní tlak nebo problémy se srdcem jako (např. nifedipin, nikardipin, diltiazem a verapamil)

• antiarytmika (amiodaron), používané ke kontrole arytmie (nepravidelné bušení srdce)

• léčivé přípravky známé jako „statiny“, které se používají k léčbě zvýšeného cholesterolu a triacylglycerolů

• antiepileptické léčivé přípravky karbamazepin, fenytoin nebo fenobarbital

• metamizol, používaný k léčbě bolesti a horečky

• kortikosteroidy prednisolon a methylprednisolon, patřící do skupiny kortikosteroidů užívaných k léčbě zánětů nebo k potlačení imunitního systému (např. u odloučení transplantátu)

• nefazodon, používaný k léčbě deprese

• rostlinné přípravky obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) či extrakt z rostliny Schisandra sphenanthera (klanopraška klínovitá)

• kanabidiol (používá se mimo jiné k léčbě epileptických záchvatů).

Sdělte svému lékaři, pokud podstupujete léčbu žloutenky typu C (hepatitida C). Léčba žloutenky typu C může změnit funkci jater a ovlivnit hladinu takrolimu v krvi. Hladiny takrolimu v krvi mohou klesat nebo se mohou zvyšovat v závislosti na lécích předepsaných k léčbě žloutenky typu C. Po zahájení léčby žloutenky typu C bude možná nutné, aby Váš lékař pečlivě sledoval hladiny takrolimu v krvi a provedl nezbytné úpravy dávky přípravku Advagraf.

Informujte svého lékaře, pokud užíváte nebo potřebujete užívat ibuprofen (k léčbě horečky, zánětu a bolesti), antibiotika (kotrimoxazol, vankomycin nebo aminoglykosidová antibiotika, jako je gentamicin), amfotericin B (k léčbě plísňové infekce) nebo protivirové léky (k léčbě virové infekce, např. aciklovir, ganciklovir, cidofovir, foskarnet). Jejich současné podávání s přípravkem Advagraf může zhoršit problémy s ledvinami nebo nervovým systémem. Sdělte svému lékaři, pokud užíváte sirolimus nebo everolimus. Pokud se tarolimus užívá se sirolimem nebo everolimem, může se zvyšit riziko vzniku trombotické mikroangiopatie, trombotické trombocytopenické purpury a hemolyticko- uremického syndromu (viz bod 4).

Váš lékař také potřebuje vědět, zda užíváte přípravky doplňující draslík nebo některá diuretika užívaná při selhání srdce, vysokém krevním tlaku a chorobách ledvin (např. amilorid, triamteren nebo spironolakton) nebo antibiotika trimethoprim a kotrimoxazol, která mohou zvýšit hladinu draslíku v krvi, nesteroidní antirevmatika, (NSA, např. ibuprofen) používané při horečce, zánětech a bolestech, protisrážlivé léky („ředící“ krev) nebo perorální (k podání ústy) léky na cukrovku v období, kdy užíváte Advagraf.

Pokud potřebujete projít nějakým očkováním, řekněte to, prosím, svému lékaři předem.

Advagraf s jídlem a pitím Pokud užíváte Advagraf, nejezte grapefruity (ani nepijte grapefruitovou šťávu), protože mohou ovlivnit hladiny léku v krvi.

Těhotenství a kojení Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete Advagraf užívat. Výsledky těhotenství u žen léčených takrolimem a u žen léčených jinými imunosupresivy byly hodnoceny ve studii. Ačkoli v této studii nebyl dostatek údajů k vyvození závěrů, u pacientek po transplantaci jater a ledvin léčených takrolimem byl hlášen vyšší

výskyt potratů a u pacientek po transplantaci ledvin vyšší výskyt přetrvávající hypertenze (vysokého krevního tlaku) spojené se ztrátou bílkovin v moči, která se rozvíjí během těhotenství nebo v období po porodu (stav nazývaný preeklampsie). Nebylo zjištěno zvýšené riziko závažných vrozených vad

spojených s užíváním přípravku Advagraf. Advagraf přechází do mateřského mléka. Pokud užíváte Advagraf, nemáte kojit.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Neřiďte dopravní prostředky ani neobsluhujte žádné přístroje nebo stroje, pokud se při užívání přípravku Advagraf cítíte ospalý(á), máte závratě nebo problémy s ostrým viděním. Tyto účinky jsou častější, pokud zároveň pijete alkohol.

Advagraf obsahuje laktosu, sodík a sójový lecithin Advagraf obsahuje laktosu (mléčný cukr). Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento léčivý přípravek užívat. Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v 1 tobolce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. Potiskový inkoust používaný na tobolkách přípravku Advagraf obsahuje sójový lecithin. Jestliže jste alergický(á) na sóju nebo arašídy, řekněte to svému lékaři, aby určil, zdá můžete tento lék užívat.

3. Jak se Advagraf užívá

• Vždy užívejte Advagraf přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Tento léčivý přípravek by Vám měl být předepsán pouze lékařem, který má zkušenosti s léčbou pacientů po transplantaci.

Když dostáváte v lékárně předepsaný lék, vždy se ujistěte, že dostáváte stále stejný přípravek obsahující takrolimus, kromě případů, kdy se Váš transplantolog rozhodl provést změnu na jiný přípravek s takrolimem. Tento přípravek byste měl(a) užívat jednou denně. Pokud přípravek, který dostanete, vypadá jinak než obvykle nebo pokud se změnily pokyny ohledně dávkování, poraďte se co nejdříve se svým lékařem nebo lékárníkem a ověřte si, že máte správný lék.

Počáteční dávku k prevenci odloučení Vašeho transplantovaného orgánu určí Váš lékař výpočtem na základě Vaší tělesné hmotnosti. Tato dávka podávaná ihned po transplantaci leží obvykle v rozmezí

0,10 – 0,30 mg/kg hmotnosti/den v závislosti na transplantovaném orgánu. Pro léčbu odloučení může být použito stejné dávkování.

Vaše dávka závisí na Vašem celkovém zdravotním stavu a na tom, které další imunitu potlačující léky užíváte.

Po zahájení léčby přípravkem Advagraf Vám bude Váš lékař provádět častá vyšetření krve, aby mohl stanovit správnou dávku. Pravidelné krevní testy k určení správné dávky a její případné úpravě budou nutné i nadále. Jakmile se Váš stav stabilizuje, lékař pravděpodobně dávku přípravku Advagraf sníží. Lékař Vám přesně řekne, kolik tobolek máte užívat.

Advagraf budete užívat každý den tak dlouho, dokud budete potřebovat potlačení imunity, aby se zabránilo odloučení orgánu, který Vám byl transplantován. Měl(a) byste být v pravidelném kontaktu se

svým lékařem. Advagraf se užívá perorálně (podání ústy) jednou denně ráno. Užívejte Advagraf na lačno nebo 2-

• 3 hodiny po jídle. Vyčkejte pak alespoň 1 hodinu, než budete znovu jíst. Užijte tobolky okamžitě po vyjmutí z blistru. Tobolky se polykají celé, zapíjejí se sklenicí vody. Nepolykejte vysoušedlo obsažené v balení.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Advagraf, než jste měl(a) Pokud náhodou užijete příliš mnoho přípravku Advagraf, okamžitě kontaktujte svého lékaře nebo pohotovost nejbližší nemocnice.

Jestliže jste zapomněl(a) užít Advagraf Pokud jste zapomněl(a) užít tobolky Advagraf ráno, užijte je co nejdříve týž den. Nezdvojnásobujte následující dávku druhý den ráno.

Jestliže jste přestal(a) užívat Advagraf Pokud přestanete užívat Advagraf, zvyšuje se nebezpečí odloučení transplantovaného orgánu. Nevysazujte léčbu, pokud Vám to neřekne Váš lékař.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Advagraf snižuje obranyschopnost organismu (imunitní systém), který potom není tak účinný v boji s infekcí. Pokud užíváte Advagraf, můžete být proto náchylnější k infekcím. Některé mohou být závažné až fatální, patří k nim infekce způsobené bakteriemi, viry, plísněmi, parazity a další infekce. Sdělte okamžitě svému lékaři, pokud zaznamenáte známky infekce jako:

• horečka, kašel, sucho v krku, pocit únavy nebo obecně se necítíte dobře
• ztráta paměti, ztížené myšlení, potíže s chůzí, ztráta zraku – mohou být důsledkem velmi vzácné závažné infekce v mozku, která může být i fatální (Progresivní multifokální leukoencefalopatiePML).

Mohou se vyskytnout závažné nežádoucí účinky včetně alergických a anafylaktických reakcí. Po léčbě přípravkem Advagraf byly hlášeny nezhoubné i zhoubné nádory. Okamžitě informujte svého lékaře, pokud máte nebo se domníváte, že byste mohl(a) mít, některý z následujících nežádoucích účinků:

Závažné časté nežádoucí účinky (mohou se vyskytnout až u 1 z 10 pacientů):

• perforace v trávícím traktu: silné bolesti břicha doprovázené nebo nedoprovázené zimnicí, horečkou, pocitem na zvracení nebo zvracením.
• nedostatečná funkce transplantovaného orgánu.
• rozmazané vidění.

Závažné méně časté nežádoucí účinky (mohou se vyskytnout až u 1 ze 100 pacientů):

• trombotická mikroangiopatie (poškození malých krevních cév) včetně hemolytickouremického syndromu, stav s následujícími příznaky: slabé nebo žádné vylučování moči (akutní selhání ledvin), extrémní únava, zežloutnutí kůže nebo očí (žloutenka) a neobvyklé podlitiny nebo krvácení a příznaky infekce.

Závažné vzácné nežádoucí účinky (mohou se vyskytnout až u 1 z 1 000 pacientů):

• trombotická trombocytopenická purpura je stav projevujcí se poškozením malých krevních cév a charakterizovaný horečkou a tvorbou podlitin pod kůží, které mohou vypadat jako malé červené tečky, doprovázený nebo nedoprovázený nevysvětlitelnou extrémní únavou,

• zmateností, zežloutnutím kůže nebo očí (žloutenka), s příznaky akutního selhání ledvin (slabé nebo žádné vylučování moči), ztráta zraku a záchvaty.

• toxická epidermální nekrolýza: narušená a puchýřkovitá kůže nebo sliznice, červená otékající kůže, která může pokrýt velkou část těla.

• slepota.

Závažné velmi vzácné nežádoucí účinky (mohou se vyskytnout až u 1 z 10 000 pacientů):

• Stevens-Johnsonův syndrom: nevysvětlitelná rozsáhlá bolest kůže, otok obličeje, závažné onemocnění projevující se výskytem puchýřů na kůži, ústech, očích a na pohlavním ústrojí, kopřivka, otok jazyka, rudá nebo nachová vyrážka kůže, která se rozšiřuje, olupování kůže.
• Torsades de pointes: změny v srdeční frekvenci, která může nebo nemusí být spojená s příznaky jako bolest na hrudi (angina pektoris), mdloby, závrať nebo pocit na zvracení, pocit zrychleného bušení srdce a těžkosti s dýcháním.

Závažné nežádoucí účinky – četnost není známa (z dostupných údajů nelze určit):

• infekce při oslabení (bakteriální, plísňová, virová a parazitární): dlouhodobý průjem, horečka, bolest v krku.
• po léčbě přípravkem Advagraf byly hlášeny nezhoubné i zhoubné nádory jako důsledek imunosuprese, včetně zhoubných kožních nádorů a vzácného typu rakoviny, která se může projevovat kožními lézemi a je známá jako Kaposiho sarkom. Mezi příznaky patří změny na kůži, jako je nově vzniklé nebo měnící se zabarvení, léze nebo hrbolky.
• byly hlášeny případy tzv. čisté aplazie červené krevní řady (velmi závažné snížení počtu červených krvinek), hemolytické anemie (snížení počtu červených krvinek následkem jejich zvýšeného rozpadu doprovázené únavou) a febrilní neutropenie (horečkou doprovázené snížení počtu bílých krvinek, které jsou zodpovědné za boj s infekcí). Není známo, jak často dochází k těmto nežádoucím účinkům. Nemusíte mít žádné příznaky nebo v závislosti na závažnosti stavu můžete pociťovat vyčerpání, apatii, abnormální bledost kůže, zkrácený dech, závrať, bolest hlavy, bolest na hrudi, pocit chladu na rukou a nohou.
• případy agranulocytózy (závažné snížení počtu bílých krvinek doprovázené vřídky v ústech, horečkou a infekcí (infekcemi)). Nemusíte mít žádné příznaky nebo můžete mít náhlý pocit horečky, třesavky nebo bolesti v krku.
• alergické a anafylaktické reakce s následujícími příznaky: náhlá svědivá vyrážka (kopřivka), otoky rukou, nohou, kotníku, tváře, rtů, úst a hrdla (což může způsobit těžkosti s polykáním nebo dýcháním) a můžete mít pocit na omdlení.
• syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie: bolest hlavy, zmatenost, změny nálady, záchvaty a poruchy vidění. Tyto známky mohou být známkou poruchy označované jako syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie, který byl zaznamenán u některých pacientů léčených takrolimem.
• optická neuropatie (abnormalita zrakového nervu): potíže s viděním, jako je rozmazané vidění, změny v barevném vidění, potíže s viděním podrobností nebo omezení zorného pole.

Při užívání přípravku Advagraf se mohou vyskytnout následující nežádoucí účinky, které mohou být závažné:

Velmi časté nežádoucí účinky (mohou se vyskytnout u více než 1 z 10 pacientů):

• zvýšená hladina cukru v krvi, cukrovka, zvýšená hladina draslíku v krvi.
• nespavost.
• třes, bolest hlavy.
• zvýšený krevní tlak.
• abnormální funkční jaterní testy.
• průjem, pocit na zvracení.
• ledvinové obtíže.

Časté nežádoucí účinky (mohou se vyskytnout až u 1 z 10 pacientů): − pokles počtu krevních buněk (krevních destiček, červených nebo bílých krvinek), zvýšení počtu

bílých krvinek, změny v počtu červených krvinek (patrné z krevních testů).

− snížené hladiny hořčíku, fosfátů, draslíku, vápníku nebo sodíku v krvi, nadbytek vody v těle, zvýšené hladiny kyseliny močové nebo tuků v krvi, snížená chuť k jídlu, zvýšená kyselost krve, jiné změny hladin iontů v krvi (patrné z krevních testů).

− příznaky úzkosti, zmatenost a dezorientace, deprese, změny nálady, noční můry, halucinace, duševní poruchy. − záchvaty, poruchy vědomí, pocity necitlivosti a brnění (někdy bolestivé) v rukou a nohou,

závratě, zhoršené psaní, poruchy nervového systému. − zvýšená citlivost na světlo, poruchy oka. − ušní šelest. − snížení krevního průtoku v srdečních cévách, zvýšená srdeční frekvence. − krvácení, částečné nebo úplné ucpání krevních cév, snížený krevní tlak. − dýchavičnost, změny v plicní tkáni, hromadění tekutiny kolem plic, zánět hltanu, kašel, příznaky

podobné chřipce.

− záněty nebo vředy způsobující bolesti břicha nebo průjem, žaludeční krvácení, záněty nebo vředy v ústech, hromadění tekutiny v břiše, zvracení, bolest břicha, porucha trávení, zácpa, plynatost, nadýmání, řídká stolice, žaludeční problémy.

− poruchy žlučových cest, žloutenka jaterního původu, poškození jaterní tkáně a zánět jater. − svědění, vyrážka, vypadávání vlasů, akné, zvýšené pocení. − bolesti kloubů, bolesti končetin, zad a nohou, svalové křeče. − nedostatečná funkce ledvin, snížená tvorba moči, ztížené nebo bolestivé močení. − celková slabost, horečka, hromadění vody v těle, bolest a diskomfort, zvýšená hladina enzymu

alkalická fosfatáza v krvi, zvýšená tělesná hmotnost, porucha vnímání tělesné teploty.

Méně časté nežádoucí účinky (mohou se vyskytnout až u 1 ze 100 pacientů): − změny krevní srážlivosti, pokles počtu všech druhů krevních buněk (patrné z krevních testů). − odvodnění organismu. − snížené hladiny bílkovin nebo cukrů v krvi, zvýšená hladina fosfátů v krvi. − kóma, krvácení do mozku a cévní mozková příhoda, ochrnutí, mozkové poruchy, poruchy řeči a

používání jazyka, poruchy paměti. − zákal čočky. − zhoršení sluchu. − nepravidelný tep srdce, zástava srdce, snížený srdeční výkon, choroby srdečního svalu, zvětšení srdeční svaloviny, bušení srdce, abnormální EKG nálezy, abnormality srdeční frekvence a pulsu.

− krevní sraženiny v cévách končetin, šok. − dechové obtíže, poruchy dýchacího systému, astma. − neprůchodné střevo, zvýšená hladina enzymu amylázy v krvi, zpětný tok žaludečního obsahu do

krku, opožděné vyprazdňování žaludku. − záněty kůže, pocit pálení při oslunění. − poruchy kloubů. − neschopnost se vymočit, bolestivá menstruace a abnormální menstruační krvácení. − víceorgánové selhání, onemocnění podobné chřipce, zvýšená citlivost na teplo a chlad, pocit

tlaku v hrudníku, pocit roztřesenosti, abnormální pocit, zvýšená hladina enzymu laktát‑dehydrogenázy v krvi, pokles tělesné hmotnosti.

Vzácné nežádoucí účinky (mohou se vyskytnout až u 1 z 1000 pacientů): − drobná krvácení do kůže v důsledku krevních sraženin. − zvýšená svalová ztuhlost. − hluchota. − hromadění tekutiny kolem srdce. − náhlá dušnost. − tvorba cyst ve slinivce břišní. − poruchy cévního zásobení jater. − zvýšené ochlupení. − žízeň, pády, pocit tísně na hrudi, snížená pohyblivost, vředy.

Velmi vzácné nežádoucí účinky (mohou se vyskytnout až u 1 z 10000 pacientů): − svalová slabost. − abnormální nález na rentgenovém snímku srdce. − selhání jater. − bolestivé močení s výskytem krve v moči. − zmnožení tukové tkáně.

Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak Advagraf uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co Advagraf obsahuje

• Léčivou látkou je tacrolimusum. Jedna tobolka přípravku Advagraf 0,5 mg obsahuje tacrolimusum 0,5 mg (ve formě monohydrátu). Jedna tobolka přípravku Advagraf 1 mg obsahuje tacrolimusum 1 mg (ve formě monohydrátu). Jedna tobolka přípravku Advagraf 3 mg obsahuje tacrolimusum 3 mg (ve formě monohydrátu). Jedna tobolka přípravku Advagraf 5 mg obsahuje tacrolimusum 5 mg (ve formě monohydrátu).
• Pomocnými látkami jsou: Obsah tobolky: Hypromelosa, ethylcelulosa, laktosa, magnesium-stearát. Obal tobolky: Oxid titaničitý (E 171), žlutý oxid železitý (E 172), červený oxid železitý (E 172), sodium-lauryl-sulfát, želatina. Inkoust: Šelak, sójový lecithin, simetikon, červený oxid železitý (E 172), hyprolosa.

Jak Advagraf vypadá a co obsahuje toto balení Advagraf 0,5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním jsou tvrdé želatinové tobolky s červeným potiskem „0.5 mg“ na světležlutém víčku tobolky a „647“ na oranžovém těle tobolky, obsahující bílý prášek. Advagraf 0,5 mg je dodáván v blistrech nebo perforovaných jednodávkových blistrech po

• 10 tobolkách v ochranném hliníkovém sáčku s vysoušedlem. K dispozici jsou balení po 30, 50 nebo 100 tvrdých tobolkách s prodlouženým uvolňováním v blistrech a balení po 30x1, 50x1 nebo 100x1 tobolce s prodlouženým uvolňováním v perforovaných jednodávkových blistrech.

Advagraf 1 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním jsou tvrdé želatinové tobolky s červeným potiskem „1 mg“ na bílém víčku tobolky a „677“ na oranžovém těle tobolky, obsahující bílý prášek.

Advagraf 1 mg je dodáván v blistrech nebo perforovaných jednodávkových blistrech po 10 tobolkách v ochranném hliníkovém sáčku s vysoušedlem. K dispozici jsou balení po 30, 50, 60 nebo 100 tvrdých tobolkách s prodlouženým uvolňováním v blistrech a balení po 30x1, 50x1, 60x1 nebo 100x1 tobolce s prodlouženým uvolňováním v perforovaných jednodávkových blistrech.

Advagraf 3 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním jsou tvrdé želatinové tobolky s červeným potiskem „3 mg“ na oranžovém víčku tobolky a „637“ na oranžovém těle tobolky, obsahující bílý prášek. Advagraf 3 mg je dodáván v blistrech nebo perforovaných jednodávkových blistrech po 10 tobolkách v ochranném hliníkovém sáčku s vysoušedlem. K dispozici jsou balení po 30, 50 nebo 100 tvrdých tobolkách s prodlouženým uvolňováním v blistrech a balení po 30x1, 50x1 nebo 100x1 tobolce s prodlouženým uvolňováním v perforovaných jednodávkových blistrech.

Advagraf 5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním jsou tvrdé želatinové tobolky s červeným potiskem „5 mg“ na šedočerveném víčku tobolky a „687“ na oranžovém těle tobolky, obsahující bílý prášek. Advagraf 5 mg je dodáván v blistrech nebo perforovaných jednodávkových blistrech po 10 tobolkách v ochranném hliníkovém sáčku s vysoušedlem. K dispozici jsou balení po 30, 50 nebo 100 tvrdých tobolkách s prodlouženým uvolňováním v blistrech a balení po 30x1, 50x1 nebo 100x1 tobolce s prodlouženým uvolňováním v perforovaných jednodávkových blistrech.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce Držitel rozhodnutí o registraci: Astellas Pharma Europe B.V. Sylviusweg 62 2333 BE Leiden Nizozemsko

Výrobce: Astellas Ireland Co.Ltd. Killorglin, County Kerry, V93FC86 Irsko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien Astellas Pharma B.V. Branch Tél/Tel: + 32 (0)2 5580710

България

Астелас Фарма ЕООД Teл.: + 359 2 862 53 72

Lietuva

Astellas Pharma d.o.o. Tel.: +370 37 408 681

Luxembourg/Luxemburg Astellas Pharma B.V. Branch Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 (0)2 5580710

Česká republika Astellas Pharma s.r.o. Tel: +420 221 401 500

Danmark

Astellas Pharma a/s Tlf: + 45 43 430355

Magyarország

Astellas Pharma Kft. Tel.: +36 1 577 8200

Malta Astellas Pharmaceuticals AEBE Τel: +30 210 8189900

Deutschland

Astellas Pharma GmbH Tel: + 49 (0)89 454401

Eesti Astellas Pharma d.o.o. Tel.: +372 6 056 014

Nederland Astellas Pharma B.V. Tel: + 31 (0)71 5455745

Norge Astellas Pharma Tlf: + 47 66 76 46 00

Ελλάδα Astellas Pharmaceuticals AEBE Τηλ: +30 210 8189900

España

Astellas Pharma S.A. Tel: + 34 91 4952700

France Astellas Pharma S.A.S. Tél: + 33 (0)1 55917500

Hrvatska Astellas d.o.o. Tel: + 385 1 670 01 02

Ireland Astellas Pharma Co. Ltd. Tel: + 353 (0)1 4671555

Ísland Vistor hf Sími: + 354 535 7000

Italia Astellas Pharma S.p.A. Tel: + 39 (0)2 921381

Κύπρος Astellas Pharmaceuticals AEBE Ελλάδα Τηλ: +30 210 8189900

Latvija Astellas Pharma d.o.o. Tel: + 371 67 619365

Österreich Astellas Pharma Ges.m.b.H. Tel: + 43 (0)1 8772668

Polska Astellas Pharma Sp.z.o.o. Tel.: + 48 225451 111

Portugal Astellas Farma, Lda. Tel: + 351 21 4401320

România S.C. Astellas Pharma SRL Tel: +40 (0)21 361 04 95

Slovenija Astellas Pharma d.o.o. Tel: +386 (0) 14011 400

Slovenská republika Astellas Pharma s.r.o. Tel: +421 2 4444 2157

Suomi/Finland Astellas Pharma Puh/Tel: + 358 9 85606000

Sverige Astellas Pharma AB Tel: + 46 (0)40-650 15 00

Tato příbalová informace byla naposledy revidována Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky: https://example.com

PŘÍLOHA IV

VĚDECKÉ ZÁVĚRY A ZDŮVODNĚNÍ ZMĚNY V REGISTRACI

Vědecké závěry

S ohledem na hodnotící zprávu výboru PRAC týkající se pravidelně aktualizované zprávy / aktualizovaných zpráv o bezpečnosti (PSUR) takrolimu (systémové formulaci) dospěl výbor CHMP k těmto vědeckým závěrům:

S ohledem na dostupné údaje o případech Kaposiho sarkomu z klinických hodnocení, odborné literatury a spontánních hlášení, včetně případů s blízkou časovou souvislostí a několika případů s fatálními následky, a s ohledem na možný mechanismus účinku, výbor PRAC považuje kauzální vztah mezi systémově podávaným takrolimem a Kaposiho sarkomem za přinejmenším možný. Výbor PRAC dospěl k závěru, že informace o přípravku pro přípravky obsahující systémově podávaný takrolimus mají být odpovídajícím způsobem aktualizovány.

Výbor CHMP souhlasí s vědeckými závěry výboru PRAC.

Zdůvodnění změny v registraci

Na základě vědeckých závěrů týkajících se takrolimu (systémové formulace) výbor CHMP zastává stanovisko, že poměr přínosů a rizik léčivého přípravku obsahujícího / léčivých přípravků obsahujících takrolimus zůstává nezměněný, a to pod podmínkou, že v informacích o přípravku budou provedeny navrhované změny.

Výbor CHMP doporučuje změnu v registraci.