PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Alunbrig 30 mg potahované tablety Alunbrig 90 mg potahované tablety Alunbrig 180 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Alunbrig 30 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje brigatinibum 30 mg. Pomocná látka se známým účinkem Jedna potahovaná tableta obsahuje 56 mg monohydrátu laktózy. Alunbrig 90 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje brigatinibum 90 mg. Pomocná látka se známým účinkem Jedna potahovaná tableta obsahuje 168 mg monohydrátu laktózy. Alunbrig 180 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje brigatinibum 180 mg. Pomocná látka se známým účinkem Jedna potahovaná tableta obsahuje 336 mg monohydrátu laktózy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta (tableta). Alunbrig 30 mg potahované tablety Kulatá bílá až téměř bílá potahovaná tableta o průměru přibližně 7 mm s vyraženým „U3“ na jedné straně a hladká na druhé straně. Alunbrig 90 mg potahované tablety Oválná bílá až téměř bílá potahovaná tableta o délce přibližně 15 mm s vyraženým „U7“ na jedné straně a hladká na druhé straně. Alunbrig 180 mg potahované tablety Oválná bílá až téměř bílá potahovaná tableta o délce přibližně 19 mm s vyraženým „U13“ na jedné straně a hladká na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Alunbrig je indikován jako monoterapie k léčbě dospělých pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) pozitivním na kinázu anaplastického lymfomu (ALK), kteří dříve nebyli léčeni inhibitorem ALK.

Přípravek Alunbrig je indikován jako monoterapie k léčbě dospělých pacientů s pokročilým NSCLC pozitivním na ALK, kteří byli dříve léčeni krizotinibem.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Alunbrig má být zahájena a vedena pod dohledem lékaře se zkušenostmi s podáváním protinádorových léčivých přípravků.

Pozitivitu NSCLC na ALK je třeba stanovit před zahájením léčby přípravkem Alunbrig. Pro výběr pacientů s ALK pozitivním nemalobuněčným karcinomem plic je nezbytná validovaná metoda vyšetření ALK (viz bod 5.1). Hodnocení ALK pozitivity NSCLC mají provádět laboratoře s prokázanou zkušeností v používání specifické technologie.

Dávkování Doporučená počáteční dávka přípravku Alunbrig je 90 mg jednou denně po dobu prvních 7 dní a poté 180 mg jednou denně. Je-li léčba přípravkem Alunbrig přerušena na dobu 14 dní nebo delší z jiných důvodů, než jsou nežádoucí účinky, je třeba v léčbě pokračovat dávkou 90 mg jednou denně po dobu 7 dní a poté dávku zvýšit na hodnotu, která byla tolerována před přerušením. Je-li některá dávka vynechána nebo dojde-li po užití dávky ke zvracení, nesmí se podat dodatečná dávka a příští dávku je třeba užít v obvyklou dobu. Léčba má pokračovat tak dlouho, dokud je pozorován klinický prospěch. Úpravy dávky Na základě individuální bezpečnosti a snášenlivosti může být nezbytné přerušit dávkování a/nebo snížit dávky. Snížení dávky přípravku Alunbrig je shrnuto v tabulce 1.

Tabulka 1: Doporučené snižování dávky přípravku Alunbrig

Pokud pacient nesnáší dávku 60 mg jednou denně, je třeba přípravek Alunbrig trvale vysadit. Doporučení týkající se úprav dávky přípravku Alunbrig při léčbě nežádoucích účinků jsou shrnuta v tabulce 2.

Tabulka 2: Doporučené úpravy dávky přípravku Alunbrig při nežádoucích účincích

*Stupňování vychází z Obecných terminologických kritérií nežádoucích účinků Národního institutu pro rakovinu. Verze 4.0 (NCI CTCAE v4).

Zvláštní populace Starší osoby Omezené množství údajů o bezpečnosti a účinnosti přípravku Alunbrig u pacientů ve věku 65 let a starších nenaznačuje nutnost úpravy dávky u starších pacientů (viz bod 4.8). O použití u pacientů starších než 85 let nejsou k dispozici žádné údaje. Porucha funkce jater U pacientů s lehkou (třída A podle Child-Pugha) nebo středně těžkou (třída B podle Child-Pugha) poruchou funkce jater není nutná úprava dávky přípravku Alunbrig. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída C podle Child-Pugha) se doporučuje snížená počáteční dávka 60 mg jednou denně po dobu prvních 7 dní a poté 120 mg jednou denně (viz bod 5.2). Porucha funkce ledvin U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávky přípravku Alunbrig (odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) ≥ 30 ml/min). U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR < 30 ml/min) se doporučuje snížená počáteční dávka 60 mg jednou denně po dobu prvních 7 dní a poté 90 mg jednou denně (viz bod 5.2). U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin se mají pečlivě sledovat nové nebo zhoršující se respirační symptomy, které mohou indikovat ILD/pneumonitidu (např. dyspnoe, kašel atd.), zejména v prvním týdnu (viz bod 4.4). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Alunbrig u pacientů do 18 let nebyly dosud stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání Přípravek Alunbrig je určen k perorálnímu podání. Tablety je třeba spolknout celé a zapít vodou. Přípravek Alunbrig lze užívat s jídlem nebo bez jídla. Grapefruit nebo grapefruitová šťáva mohou zvyšovat plazmatické koncentrace brigatinibu a je nutné se jim vyhnout (viz bod 4.5).

• 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

• 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Plicní nežádoucí účinky

• U pacientů léčených přípravkem Alunbrig se mohou vyskytnout závažné, život ohrožující a fatální plicní nežádoucí účinky, včetně účinků, jejichž charakteristiky odpovídají ILD/pneumonitidě (viz bod 4.8).

• Většina plicních nežádoucích účinků byla pozorována během prvních 7 dní léčby. Plicní nežádoucí účinky stupně 1 -2 odezněly po přerušení léčby nebo úpravě dávky. Se zvýšeným výskytem těchto plicních nežádoucích účinků byly nezávisle na sobě spojovány vyšší věk a kratší interval (méně než 7 dní) mezi poslední dávkou krizotinibu a první dávkou přípravku Alunbrig. Při zahajování léčby přípravkem Alunbrig je třeba tyto skutečnosti vzít v úvahu. Pacienti, kteří mají v anamnéze ILD nebo pneumonitidu indukovanou léky, byli z pivotních studií vyloučeni.

U některých pacientů se pneumonitida vyskytla později během léčby přípravkem Alunbrig. U pacientů se mají pečlivě sledovat nové nebo zhoršující se respirační symptomy (např. dyspnoe, kašel atd.), zejména v prvním týdnu léčby. U všech pacientů se zhoršujícími se respiračními symptomy je třeba okamžitě vyšetřit známky pneumonitidy. Při podezření na pneumonitidu se dávka přípravku Alunbrig nemá podávat a u pacienta mají být posouzeny další příčiny těchto symptomů (např. plicní embolie, progrese nádoru a infekční pneumonie). Dávku je třeba odpovídajícím způsobem upravit (viz bod 4.2). Hypertenze U pacientů léčených přípravkem Alunbrig se vyskytla hypertenze (viz bod 4.8). Během léčby přípravkem Alunbrig je třeba pravidelně sledovat krevní tlak. Hypertenzi je třeba léčit podle standardních pokynů pro regulaci krevního tlaku. Jestliže se nelze vyhnout současnému podávání přípravku, o kterém je známo, že způsobuje bradykardii, je třeba častěji sledovat tepovou frekvenci. U těžké hypertenze (≥ stupeň 3) je třeba podávání přípravku Alunbrig přerušit, dokud se hypertenze nezlepší na stupeň 1 nebo na výchozí hodnotu. Dávku je třeba odpovídajícím způsobem upravit (viz bod 4.2). Bradykardie U pacientů léčených přípravkem Alunbrig se vyskytla bradykardie (viz bod 4.8). Při podávání přípravku Alunbrig současně s jinými přípravky, o kterých je známo, že způsobují bradykardii, je nutná zvýšená opatrnost. Je třeba pravidelně sledovat tepovou frekvenci a krevní tlak. Vyskytne-li se symptomatická bradykardie, léčbu přípravkem Alunbrig je třeba přerušit a posoudit souběžně podávané léčivé přípravky, o kterých je známo, že způsobují bradykardii. Po úpravě stavu je třeba dávku odpovídajícím způsobem upravit (viz bod 4.2). V případě život ohrožující bradykardie, není-li identifikován souběžný léčivý přípravek přispívající ke vzniku bradykardie, nebo v případě recidivy je třeba podávání přípravku Alunbrig ukončit (viz bod 4.2). Porucha zraku U pacientů léčených přípravkem Alunbrig se vyskytly poruchy zraku (viz bod 4.8). Pacienty je třeba poučit, aby hlásili jakékoli symptomy zrakových poruch. V případě nových nebo zhoršujících se závažných příznaků poruchy zraku je třeba zvážit oftalmologické vyšetření a snížení dávky (viz bod 4.2).

Zvýšení hladiny kreatinfosfokinázy (CK) U pacientů léčených přípravkem Alunbrig se vyskytlo zvýšení hladiny kreatinfosfokinázy (viz bod 4.8). Pacienty je třeba poučit, aby hlásili jakoukoli nevysvětlitelnou bolest, citlivost či slabost svalů. Během léčby přípravkem Alunbrig je třeba pravidelně sledovat hladinu CK. Podle závažnosti zvýšení hodnoty CK, a pokud je spojena s bolestí nebo slabostí svalů, je třeba léčbu přípravkem Alunbrig přerušit a dávku odpovídajícím způsobem upravit (viz bod 4.2). Zvýšení hladin pankreatických enzymů U pacientů léčených přípravkem Alunbrig se vyskytlo zvýšení hladin amylázy a lipázy (viz bod 4.8). Během léčby přípravkem Alunbrig je třeba pravidelně sledovat hladiny lipázy a amylázy. Podle závažnosti laboratorních abnormalit je třeba léčbu přípravkem Alunbrig přerušit a dávku odpovídajícím způsobem upravit (viz bod 4.2). Hepatotoxicita U pacientů léčených přípravkem Alunbrig se vyskytlo zvýšení hladin jaterních enzymů (aspartátaminotransferázy, alaninaminotransferázy a bilirubinu) (viz bod 4.8). Před zahájením léčby přípravkem Alunbrig je třeba posoudit funkci jater, včetně AST, ALT a celkového bilirubinu, a toto posouzení je nutno provádět každé dva týdny po dobu prvních 3 měsíců léčby. Poté je třeba tyto hodnoty pravidelně sledovat. Podle závažnosti laboratorních abnormalit je třeba léčbu přerušit a dávku odpovídajícím způsobem upravit (viz bod 4.2). Hyperglykemie U pacientů léčených přípravkem Alunbrig se vyskytlo zvýšení hladiny glukózy v séru. Před zahájením léčby přípravkem Alunbrig je třeba posoudit hladinu glukózy v séru nalačno a dále je třeba ji pravidelně sledovat. Má se zahájit nebo podle potřeby optimalizovat podávání antidiabetik. Pokud není možné dosáhnout přiměřené kontroly hyperglykemie optimální léčbou, je třeba podávání přípravku Alunbrig přerušit do dosažení přiměřené kontroly hyperglykemie. Po úpravě stavu lze zvážit snížení dávky podle tabulky 1 nebo přípravek Alunbrig trvale vysadit. Lékové interakce Je třeba se vyhnout současnému podávání přípravku Alunbrig a silných inhibitorů CYP3A. Pokud se současnému užívání silných inhibitorů CYP3A nelze vyhnout, je třeba dávku přípravku Alunbrig snížit ze 180 mg na 90 mg nebo z 90 mg na 60 mg. Po ukončení podávání silného inhibitoru CYP3A je třeba se vrátit k dávce přípravku Alunbrig, která byla tolerována před zahájením podávání silného inhibitoru CYP3A. Je třeba se vyhnout současnému podávání přípravku Alunbrig se silnými a středně silnými induktory CYP3A (viz bod 4.5). Pokud se současnému užívání středně silných induktorů CYP3A nelze vyhnout, je možné po 7 dnech léčby stávající dávkou zvyšovat dávku přípravku Alunbrig v přírůstcích po 30 mg podle tolerance, maximálně až na dvojnásobek dávky, která byla tolerována před zahájením podávání středně silného induktoru CYP3A. Po ukončení podávání středně silného induktoru CYP3A je třeba se vrátit k dávce přípravku Alunbrig, která byla tolerována před zahájením podávání středně silného induktoru CYP3A. Fotosenzitivita a fotodermatóza

U pacientů léčených přípravkem Alunbrig se vyskytla fotosenzitivita na sluneční světlo (viz bod 4.8). Pacienty je třeba poučit, aby se během léčby přípravkem Alunbrig a nejméně 5 dní po ukončení léčby vyhýbali delšímu pobytu na slunci. Pacienty je třeba poučit, aby při pobytu venku nosili klobouk a ochranný oděv a aby používali širokospektrální opalovací krém proti ultrafialovému záření A (UVA) / ultrafialovému záření B (UVB) a balzám na rty (SPF ≥ 30), které jim

pomohou chránit se proti potenciálnímu spálení sluncem. V případě výskytu závažných fotosenzitivních reakcí (≥ stupeň 3) je třeba podávání přípravku Alunbrig přerušit do obnovení výchozího stavu. Dávku je třeba odpovídajícím způsobem upravit (viz bod 4.2).

Fertilita Ženám ve fertilním věku je nutno doporučit, aby během léčby a nejméně 4 měsíce po poslední dávce přípravku Alunbrig používaly spolehlivou nehormonální antikoncepci. Mužům s partnerkami ve fertilním věku je nutno doporučit, aby během léčby a nejméně 3 měsíce po poslední dávce přípravku Alunbrig používali spolehlivou antikoncepci (viz bod 4.6). Laktóza Přípravek Alunbrig obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat. Sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

• 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Látky, které mohou zvyšovat plazmatické koncentrace brigatinibu Inhibitory CYP3A

Ve studiích in vitro bylo prokázáno, že brigatinib je substrátem CYP3A4/5. U zdravých subjektů se při souběžném podávání více 200mg dávek itrakonazolu, silného inhibitoru CYP3A, dvakrát denně s jednorázovou dávkou 90 mg brigatinibu zvýšila hodnota Cmax brigatinibu o 21 %, hodnota AUC0-INF o 101 % (dvojnásobně) a hodnota AUC0-120o 82 % (< dvojnásobně) ve srovnání s dávkou 90 mg brigatinibu podávaného samostatně. Je třeba se vyhnout souběžnému podávání přípravku Alunbrig se silnými inhibitory CYP3A, mimo jiné včetně určitých antivirotik (např. indinavir, nelfinavir, ritonavir, sachinavir), makrolidových antibiotik (např. klarithromycin, telithromycin, troleandomycin), antimykotik (např. ketokonazol, vorikonazol) a nefazodonu. Pokud se současnému podávání silných inhibitorů CYP3A nelze vyhnout, je třeba dávku přípravku Alunbrig snížit přibližně o 50 % (tj. ze 180 mg na 90 mg nebo z 90 mg na 60 mg). Po ukončení podávání silného inhibitoru CYP3A je třeba se vrátit k dávce přípravku Alunbrig, která byla tolerována před zahájením podávání silného inhibitoru CYP3A.

Středně silné inhibitory CYP3A (např. diltiazem a verapamil) mohou podle simulací z fyziologického farmakokinetického modelu zvýšit hodnotu AUC brigatinibu přibližně o 40 %. Při podávání přípravku Alunbrig se středně silnými inhibitory CYP3A není nutná žádná úprava dávky. Při podávání přípravku Alunbrig se středně silnými inhibitory CYP3A je třeba pacienty pečlivě sledovat.

Grapefruit nebo grapefruitová šťáva mohou také zvyšovat plazmatické koncentrace brigatinibu a je nutné se jim vyhnout (viz bod 4.2).

Inhibitory CYP2C8

Ve studiích in vitro bylo prokázáno, že brigatinib je substrátem CYP2C8. U zdravých subjektů se při souběžném podávání více 600mg dávek gemfibrozilu, silného inhibitoru CYP2C8, dvakrát denně s jednorázovou dávkou 90 mg brigatinibu snížila hodnota Cmax brigatinibu o 41 %, hodnota AUC0-INF o 12 % a hodnota AUC0-120o 15 % ve srovnání s dávkou 90 mg brigatinibu podávaného samostatně. Účinek gemfibrozilu na farmakokinetiku brigatinibu není klinicky významný a základní mechanismus

snížené expozice brigatinibu není znám. Při souběžném podávání se silnými inhibitory CYP2C8 není nutná žádná úprava dávky.

Inhibitory P-gp a BCRP

Brigatinib je in vitro substrátem P-glykoproteinu (P-gp) a proteinu rezistence karcinomu prsu (BCRP). Vzhledem k tomu, že brigatinib vykazuje vysokou rozpustnost a vysokou permeabilitu, neočekává se, že inhibice P-gp a BCRP povede ke klinicky významné změně v systémové expozici brigatinibu. Při souběžném podávání přípravku Alunbrig s inhibitory P-gp a BCRP není nutná žádná úprava dávky.

Látky, které mohou snižovat plazmatické koncentrace brigatinibu Induktory CYP3A

U zdravých subjektů se při souběžném podávání více 600mg dávek rifampicinu, silného induktoru CYP3A, denně s jednorázovou dávkou 180 mg brigatinibu snížila hodnota Cmax brigatinibu o 60 %, hodnota AUC0-INF o 80 % (pětkrát) a hodnota AUC0-120o 80 % (pětkrát) ve srovnání s dávkou 180 mg brigatinibu podávaného samostatně. Je třeba se vyhnout souběžnému podávání přípravku Alunbrig se silnými induktory CYP3A, mimo jiné včetně rifampicinu, karbamazepinu, fenytoinu, rifabutinu, fenobarbitalu a třezalky tečkované.

Středně silné induktory CYP3A mohou podle simulací z fyziologického farmakokinetického modelu snížit hodnotu AUC brigatinibu přibližně o 50 %. Je třeba se vyhnout souběžnému podávání přípravku Alunbrig se středně silnými induktory CYP3A, mimo jiné včetně efavirenzu, modafinilu, bosentanu, etravirinu a nafcilinu. Pokud se současnému užívání středně silných induktorů CYP3A nelze vyhnout, je možné po 7 dnech léčby stávající dávkou zvyšovat dávku přípravku Alunbrig v přírůstcích po 30 mg podle tolerance, maximálně až na dvojnásobek dávky, která byla tolerována před zahájením podávání středně silného induktoru CYP3A. Po ukončení podávání středně silného induktoru CYP3A, je třeba se vrátit k dávce přípravku Alunbrig, která byla tolerována před zahájením podávání středně silného induktoru CYP3A.

Látky, jejichž plazmatické koncentrace mohou být ovlivněny brigatinibem Substráty CYP3A

Ve studiích in vitro s hepatocity bylo prokázáno, že brigatinib je induktorem CYP3A4. U pacientů s rakovinou se při souběžném podávání více 180mg dávek přípravku Alunbrig jednou denně s jednorázovou perorální dávkou 3 mg midazolamu, citlivého substrátu CYP3A, snížila hodnota Cmax midazolamu o 16 %, hodnota AUC0-INF o 26 % a hodnota AUC0-lasto 30 % ve srovnání s perorální dávkou 3 mg midazolamu podávaného samostatně. Brigatinib snižuje plazmatické koncentrace souběžně podávaných léčivých přípravků, které jsou převážně metabolizovány prostřednictvím CYP3A. Proto je třeba se vyhnout současnému podávání přípravku Alunbrig a substrátů CYP3A s úzkým terapeutickým indexem (např. alfentanil, fentanyl, chinidin, cyklosporin, sirolimus, takrolimus), protože mohou mít sníženou účinnost.

Alunbrig může také indukovat jiné enzymy a transportéry (např. CYP2C, P-gp) pomocí stejných mechanismů, jako jsou mechanismy odpovědné za indukci CYP3A (např. aktivace pregnanového X receptoru).

Substráty transportérů

Při souběžném podávání brigatinibu se substráty P-gp, (např. digoxin, dabigatran, kolchicin, pravastatin), BCRP (např. methotrexát, rosuvastatin, sulfasalazin), organickým kationtovým transportérem 1 (OCT1), proteiny mnohočetné lékové a toxinové extruze 1 (MATE1) a 2K (MATE2K) může docházet ke zvýšení jejich plazmatických koncentrací. Při podávání přípravku Alunbrig se substráty těchto transportérů s úzkým terapeutickým indexem (např. digoxin, dabigatran, methotrexát) je třeba pacienty pečlivě sledovat.

• 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Ženy ve fertilním věku / Antikoncepce u můžu a žen

Ženám ve fertilním věku léčeným přípravkem Alunbrig je třeba doporučit, aby neotěhotněly, mužům léčeným přípravkem Alunbrig je třeba doporučit, aby během léčby nepočali dítě. Ženám ve fertilním věku je nutno doporučit, aby během léčby a nejméně 4 měsíce po poslední dávce přípravku Alunbrig používaly spolehlivou nehormonální antikoncepci. Mužům s partnerkami ve fertilním věku je nutno doporučit, aby během léčby a nejméně 3 měsíce po poslední dávce přípravku Alunbrig používali spolehlivou antikoncepci.

Těhotenství Přípravek Alunbrig podávaný těhotným ženám může způsobit poškození plodu. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Klinické údaje o podávání přípravku Alunbrig těhotným ženám nejsou k dispozici. Alunbrig lze v těhotenství použít pouze tehdy, když klinický stav matky vyžaduje léčbu. Pokud se Alunbrig užívá v těhotenství nebo pokud žena během užívání přípravku Alunbrig otěhotní, má být informována o potenciálním riziku pro plod. Kojení Není známo, zda se Alunbrig vylučuje do lidského mateřského mléka. Na základě dostupných údajů nelze vyloučit, že se přípravek může vylučovat do lidského mateřského mléka. Kojení má být během léčby přípravkem Alunbrig přerušeno. Fertilita

Nejsou k dispozici žádné údaje o účinku přípravku Alunbrig na fertilitu. Podle výsledků studií toxicity po opakovaném podávání u zvířat samčího pohlaví může Alunbrig způsobovat snížení fertility u mužů (viz bod 5.3). Klinický význam těchto zjištění pro fertilitu u člověka není znám.

• 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Alunbrig má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Při řízení dopravních prostředků nebo obsluze strojů je však třeba dbát opatrnosti, protože při užívání přípravku Alunbrig se

• u pacientů mohou vyskytnout poruchy zraku, závratě nebo únava.

• 4.8 Nežádoucí účinky Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastějšími nežádoucími účinky (≥ 25 %) hlášenými u pacientů léčených přípravkem Alunbrig při doporučeném dávkovacím režimu byly zvýšení AST, zvýšení CK, hyperglykemie, zvýšená lipáza, hyperinzulinemie, průjem, zvýšení ALT, zvýšená amyláza, anémie, nauzea, únava, hypofosfatemie, snížený počet lymfocytů, kašel, zvýšená alkalická fosfatáza, vyrážka, prodloužený APTT (aktivovaný parciální tromboplastinový čas), myalgie, bolest hlavy, hypertenze, snížený počet leukocytů, dyspnoe a zvracení. Nejčastějšími jinými závažnými nežádoucími účinky (≥ 2 %) hlášenými u pacientů léčených přípravkem Alunbrig při doporučeném dávkovacím režimu, než jsou nežádoucí účinky související s progresí nádoru, byly pneumonie, pneumonitida, dyspnoe a pyrexie.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků Níže uvedené údaje odrážejí expozici přípravku Alunbrig při doporučeném dávkovacím režimu ve třech klinických studiích: studie fáze 3 (ALTA 1L) u pacientů s pokročilým ALK‑pozitivním NSCLC dříve neléčených inhibitorem ALK (n = 136), studie fáze 2 (ALTA) u pacientů léčených přípravkem

Alunbrig s ALK‑pozitivním NSCLC, kteří dříve progredovali na krizotinibu (n = 110), a eskalační/expanzní studie fáze 1/2 u pacientů s pokročilými malignitami (n = 28). V těchto studiích byl medián doby trvání expozice u pacientů léčených přípravkem Alunbrig při doporučeném dávkovacím režimu 21,8 měsíců.

Hlášené nežádoucí účinky jsou uvedeny v tabulce 3 níže a jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů, preferovaných termínů a frekvence výskytu. Kategorie frekvence jsou velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10) a méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle frekvence výskytu.

• Tabulka 3: Nežádoucí účinky hlášené u pacientů léčených přípravkem Alunbrig (dle Obecných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky (CTCAE) verze 4.03) při režimu 180 mg (n = 274)

Popis vybraných nežádoucích účinků Plicní nežádoucí účinky

Ve studii ALTA 1L se u 2,9 % pacientů brzy po zahájení léčby (do 8 dnů) vyskytla ILD/pneumonitida jakéhokoli stupně, z toho ILD/pneumonitida stupně 3-4 u 2,2 % pacientů. Nebyla zjištěna žádná fatální ILD/pneumonitida. Dále se u 3,7 % pacientů vyskytla pneumonitida později během léčby.

Ve studii ALTA se vyskytly plicní nežádoucí účinky všech stupňů, včetně ILD/pneumonitidy, pneumonie a dyspnoe, u 6,4 % pacientů na začátku léčby (během 9 dnů, medián doby nástupu: 2 dny), přičemž 2,7 % pacientů mělo plicní nežádoucí účinky stupně 3–4 a 1 pacient (0,5 %) měl fatální pneumonii. Po výskytu plicních nežádoucích účinků stupně 1–2 byla léčba přípravkem Alunbrig buď

přerušena a poté znovu zahájena, nebo byla dávka přípravku snížena. Časné plicní nežádoucí účinky se vyskytly také u pacientů ve studii se zvyšováním dávky (n = 137) (Studie 101), včetně tří fatálních případů (hypoxie, syndrom akutní respirační tísně a pneumonie). Dále se u 2,3 % pacientů ve studii ALTA vyskytla pneumonitida později během léčby, přičemž 2 pacienti měli pneumonitidu stupně 3 (viz body 4.2 a 4.4).

Starší pacienti

Časné plicní nežádoucí účinky byly hlášeny u 10,1 % pacientů ≥ 65 let ve srovnání s 3,1 % pacientů < 65 let.

Hypertenze

Hypertenze byla hlášena u 30 % pacientů léčených přípravkem Alunbrig v režimu 180 mg, přičemž 11 % pacientů mělo hypertenzi stupně 3. U 1,5 % pacientů v režimu 180 mg došlo ke snížení dávky z důvodu hypertenze. U všech pacientů se v průběhu času zvyšoval průměrný systolický a diastolický krevní tlak (viz body 4.2 a 4.4).

Bradykardie Bradykardie byla hlášena u 8,4 % pacientů léčených přípravkem Alunbrig v režimu 180 mg. U 8,4 % pacientů v režimu 180 mg byla hlášena tepová frekvence nižší než 50 tepů za minutu (bpm) (viz body 4.2 a 4.4). Porucha zraku

Poruchy zraku byly hlášeny u 14 % pacientů léčených přípravkem Alunbrig v režimu 180 mg. Z toho byly hlášeny tři nežádoucí účinky stupně 3 (1,1 %) včetně makulárního edému a katarakty.

U dvou pacientů (0,7 %) v režimu 180 mg došlo ke snížení dávky z důvodu poruchy zraku (viz body 4.2 a 4.4).

Periferní neuropatie

Nežádoucí účinky periferní neuropatie byly hlášeny u 20 % pacientů léčených v režimu 180 mg. U třiceti tří procent pacientů byly všechny nežádoucí účinky periferní neuropatie vyřešeny. Medián doby trvání periferní neuropatie činil 6,6 měsíce, přičemž maximální doba trvání byla 28,9 měsíců.

Zvýšení hladiny kreatinfosfokinázy (CK) Ve studii ALTA 1L a ALTA bylo zvýšení CK hlášeno u 64 % pacientů léčených přípravkem Alunbrig

• v režimu 180 mg. Výskyt zvýšení CK stupně 3–4 činil 18 %. Medián doby do nástupu zvýšení CK činil 28 dní. U 10 % pacientů v režimu 180 mg došlo ke snížení dávky z důvodu zvýšení CK (viz body 4.2 a 4.4). Zvýšení hladin pankreatických enzymů

Zvýšení hladin amylázy a lipázy bylo hlášeno u 47 %, respektive 54 % pacientů léčených přípravkem Alunbrig v režimu 180 mg. V případě zvýšení na stupeň 3 a 4 činil výskyt zvýšení amylázy a lipázy 7,7 %, respektive 15 %. Medián doby do nástupu zvýšení amylázy a zvýšení lipázy činil 16 dní, respektive 29 dní.

• U 4,7 %, respektive 2,9 % pacientů v režimu 180 mg došlo ke snížení dávky z důvodu zvýšení lipázy a amylázy (viz body 4.2 a 4.4).

Zvýšení hladin jaterních enzymů

Zvýšení hladin ALT a AST bylo hlášeno u 49 %, respektive 68 % pacientů léčených přípravkem Alunbrig v režimu 180 mg. V případě zvýšení na stupeň 3 a 4 činil výskyt zvýšení ALT a AST 4,7 %, respektive 3,6 %.

Ke snížení dávky z důvodu zvýšení ALT a AST došlo u 0,7 % a 1,1 % pacientů v režimu 180 mg (viz body 4.2 a 4.4).

Hyperglykemie Hyperglykemie se vyskytla u 61 % pacientů. Hyperglykemie stupně 3 se vyskytla u 6,6 % pacientů. Žádnému pacientovi nebyla snížena dávka z důvodu hyperglykemie. Fotosenzitivita a fotodermatóza

Souhrnná analýza sedmi klinických studií s údaji od 804 pacientů léčených přípravkem Alunbrig při různých režimech dávkování ukázala, že u 5,8 % pacientů byla hlášena fotosenzitivita a fotodermatóza a stupeň 3–4 se vyskytl u 0,7 % pacientů. Ke snížení dávky došlo u 0,4 % pacientů (viz body 4.2 a 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Neexistuje žádné konkrétní antidotum pro předávkování přípravkem Alunbrig. V případě předávkování mají být u pacienta sledovány nežádoucí účinky (viz bod 4.8) a má mu být poskytnuta vhodná podpůrná léčba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

• 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01ED04 Mechanismus účinku

Brigatinib je inhibitor tyrosinkinázy, který blokuje ALK, onkogen c-ros 1 (ROS1) a receptor růstového faktoru podobného inzulinu 1 (IGF-1R). V testech in vitro a in vivo brigatinib inhiboval autofosforylaci ALK a fosforylaci následujícího signálního proteinu STAT3 zprostředkovanou ALK.

Brigatinib inhiboval in vitro proliferaci buněčných linií exprimujících fúzní proteiny EML4-ALK a NPM-ALK a byla u něj prokázána dávkově závislá inhibice růstu xenograftů EML4-ALK-pozitivního NSCLC u myší. Brigatinib inhiboval in vitro a in vivo životaschopnost buněk exprimujících mutantní formy EML4-ALK spojované s rezistencí na inhibitory ALK, včetně G1202R a L1196M.

Srdeční elektrofyziologie

Ve Studii 101 byl hodnocen potenciál prodloužení QT intervalu přípravkem Alunbrig u 123 pacientů s pokročilými malignitami po užívání 30 mg až 240 mg brigatinibu jednou denně. Maximální průměrná

změna QTcF (QT interval korigovaný Fridericiovou metodou) oproti výchozí hodnotě byla nižší než

• 10 msec. Analýza QT intervalu po expozici nenaznačovala žádné prodloužení QTc intervalu v závislosti na koncentraci. Klinická účinnost a bezpečnost ALTA 1L

Bezpečnost a účinnost přípravku Alunbrig byla hodnocena v randomizované (1:1) otevřené multicentrické studii (ALTA 1L) u 275 dospělých pacientů s pokročilým ALK-pozitivním NSCLC, kteří dosud nedostávali léčbu zaměřenou na ALK. Kritéria způsobilosti umožňovala zařazení pacientů s dokumentovaným přeskupením ALK na základě testu provedeného v souladu s místními standardy a stavu výkonnosti dle ECOG 0-2. Pacienti mohli podstoupit až 1 předchozí režim chemoterapie pro lokálně pokročilé nebo metastazující stadium onemocnění. Navíc byli zařazeni i neurologicky stabilní pacienti s léčenými či neléčenými metastázami v centrálním nervovém systému (CNS), včetně leptomeningealních metastáz. Pacienti, kteří měli v anamnéze intersticiální plicní onemocnění nebo pneumonitidu indukovanou léky či radiací, byli vyloučeni.

Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 k užívání přípravku Alunbrig v dávce 180 mg jednou denně s úvodním 7denním obdobím, kdy užívali 90 mg jednou denně (n = 137), nebo krotizonibu v dávce 250 mg perorálně dvakrát denně (n = 138). Randomizace byla stratifikována podle mozkových metastáz (přítomné, nepřítomné) a předchozí chemoterapie lokálně pokročilého nebo metastazujícího onemocnění (ano, ne).

Pacientům v rameni s krizotinibem, u nichž došlo k progresi onemocnění, byl nabídnut přechod na léčbu přípravkem Alunbrig. Ze všech 121 pacientů, kteří byli randomizováni do ramene s krizotinibem a do doby závěrečné analýzy hodnocenou léčbu ukončili, dostávalo 99 (82 %) pacientů následné ALK tyrosinkinázové inhibitory (TKI). Osmdesát (66 %) pacientů, kteří byli randomizováni do ramene s krizotinibem, dostávalo následnou léčbu přípravkem Alunbrig, včetně 65 (54 %) pacientů, u nichž došlo k přechodu ve studii.

Hlavním sledovaným parametrem bylo přežití bez progrese (PFS) podle kritérií hodnocení odpovědi na léčbu u solidních nádorů (RECIST v1.1) dle hodnocení zaslepené nezávislé hodnotící komise (BIRC). K dalším sledovaným parametrům komise BIRC patřil výskyt potvrzené objektivní odpovědi (ORR), trvání odpovědi (DOR), doba do odpovědi, míra kontroly onemocnění (DCR), intrakraniální ORR, intrakraniální PFS a intrakraniální DOR. Parametry hodnocené zkoušejícím zahrnují PFS a celkové přežití.

Výchozí demografické charakteristiky a charakteristiky onemocnění ve studii ALTA 1L byly medián věku 59 let (rozmezí 27 až 89; 32 % 65 a více), 59 % bělochů a 39 % Asiatů, 55 % žen, 39 % ECOG PS 0 a 56 % ECOG PS 1, 58 % nikdy nekouřících, 93 % onemocnění stadium IV, 96 % histologie adenokarcinomu, 30 % metastázy v centrálním nervovém systému (CNS) ve výchozím stavu, 14 % předchozí radioterapie mozku a 27 % předchozí chemoterapie. Místy výskytu mimohrudních metastáz byly mozek (30 % pacientů), kosti (31 % pacientů) a játra (20 % pacientů). Medián relativní intenzity dávky byl u přípravku Alunbrig 97 % a u krizotinibu 99 %.

Při primární analýze provedené v mediánu doby sledování 11 měsíců v rameni s přípravkem Alunbrig splnila studie ALTA 1L svůj primární cílový parametr, kdy komise BIRC prokázala statisticky významné zlepšení PFS.

• V rameni s přípravkem Alunbrig byla provedena protokolem specifikovaná předběžná analýza uzavřená k datu 28. června 2019 v mediánu doby sledování 24,9 měsíců. Medián PFS dle komise BIRC v populaci ITT (intent to treat) byl 24 měsíců v rameni s přípravkem Alunbrig a 11 měsíců v rameni s krizotinibem (HR = 0,49 [95 % CI (0,35, 0,68)], p < 0,0001).

Výsledky z protokolem specifikované závěrečné analýzy s datem posledního kontaktu posledního pacienta ze dne 29. ledna 2021 provedené v mediánu doby sledování 40,4 měsíců v rameni s přípravkem Alunbrig jsou prezentovány níže.

Tabulka 4: Výsledky účinnosti ve studii ALTA L1 (populace ITT)

BIRC = zaslepená nezávislá hodnotící komise; NE = nelze odhadnout; CI = interval spolehlivosti Výsledky v této tabulce jsou založeny na závěrečné analýze účinnosti s datem posledního kontaktu posledního pacienta

29. ledna 2021.

• a Doba sledování pro celou studii
• b včetně 3 pacientů s paliativní radioterapií mozku
• c včetně 9 pacientů s paliativní radioterapií mozku
• d Stratifikováno podle přítomnosti metastáz iCNS ve výchozím stavu a předchozí chemoterapie pro lokálně pokročilé nebo metastazující onemocnění podle log-rank testu, respektive Cochran Mantel-Haenszelova testu
• e Podle Cochran Mantel-Haenszelova testu
• f Pacientům v rameni s krizotinibem, u nichž došlo k progresi onemocnění, byl nabídnut přechod na léčbu přípravkem Alunbrig.

Obrázek 1: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez progrese podle BIRC ve studii ALTA 1L

Výsledky na tomto obrázku jsou založeny na závěrečné analýze účinnosti s datem posledního kontaktu posledního pacienta

29. ledna 2021.

Hodnocení BIRC intrakraniální účinnosti podle RECIST v1.1 u pacientů s mozkovými metastázami a pacientů s měřitelnými mozkovými metastázami (≥ 10 mm v nejdelším průměru) ve výchozím stavu je shrnuto v tabulce 5.

Tabulka 5: Intrakraniální účinnost hodnocená BIRC u pacientů ve studii ALTA 1L

CI = interval spolehlivosti; NE = nelze odhadnout Výsledky v této tabulce jsou založeny na závěrečné analýze účinnosti s datem posledního kontaktu posledního pacienta

29. ledna 2021.

• a Stratifikováno podle přítomnosti před chemoterapií pro lokálně pokročilé nebo metastazující onemocnění podle log-rank testu, respektive Cochran Mantel-Haenszelova testu
• b Podle Cochran Mantel-Haenszelova testu
• c měřeno od data první potvrzené intrakraniální odpovědi do data progrese intrakraniálního onemocnění (nové intrakraniální léze, růst průměru intrakraniální cílové léze ≥ 20 % oproti hodnotě nadir (nejnižší naměřené hodnotě) nebo jednoznačná progrese intrakraniálních necílových lézí), úmrtí nebo cenzorování.
• d měřeno od data randomizace do data progrese intrakraniálního onemocnění (nové intrakraniální léze, růst průměru intrakraniální cílové léze ≥ 20 % oproti hodnotě nadir nebo jednoznačná progrese intrakraniálních necílových lézí), úmrtí nebo cenzorování.
• e včetně 1 pacienta s paliativní radioterapií mozku
• f včetně 3 pacientů s paliativní radioterapií mozku

ALTA

Bezpečnost a účinnost přípravku Alunbrig byla hodnocena v randomizované (1:1) otevřené multicentrické studii (ALTA) u 222 dospělých pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím ALK-pozitivním NSCLC, u kterých došlo k progresi při léčbě krizotinibem. Kritéria způsobilosti umožňovala zařazení pacientů s dokumentovaným přeskupením ALK na základě oveřeného testu, stavu výkonnosti dle ECOG 0-2 a předchozí chemoterapie. Navíc byli zařazeni i pacienti s metastázami v centrální nervové soustavě (CNS), a to za předpokladu, že byli neurologicky stabilní a nevyžadovali zvyšující se dávku kortikosteroidů. Pacienti, kteří měli v anamnéze intersticiální plicní onemocnění nebo pneumonitidu indukovanou léky, byli vyloučeni.

Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 k užívání přípravku Alunbrig buď v dávce 90 mg jednou denně (režim 90 mg, n = 112), nebo v dávce 180 mg jednou denně s úvodním 7denním obdobím, kdy užívali 90 mg jednou denně (režim 180 mg, n = 110). Medián doby sledování činil 22,9 měsíce. Randomizace byla stratifikována podle mozkových metastáz (přítomné, nepřítomné) a nejlepší předchozí odpovědi na léčbu krizotinibem (úplná nebo částečná odpověď, jakákoli jiná odpověď/není známo).

Hlavním sledovaným parametrem byla míra potvrzených objektivních odpovědí (ORR) podle kritérií pro hodnocení odpovědi na léčbu u solidních nádorů (RECIST v1.1) dle hodnocení zkoušejícího. K dalším sledovaným parametrům patřily potvrzená ORR dle hodnocení nezávislé hodnoticí komise (IRC), doba do odpovědi, přežití bez progrese (PFS), trvání odpovědi (DOR), celkové přežití a intrakraniální ORR a intrakraniální DOR dle hodnocení IRC.

Výchozí demografické charakteristiky a charakteristiky onemocnění ve studii ALTA byly medián věku 54 let (rozmezí 18 až 82; 23 % 65 a více), 67 % bělochů a 31 % Asiatů, 57 % žen, 36 % ECOG PS 0 a 57 % ECOG PS 1, 7 % ECOG PS 2, 60 % nekuřáků, 35 % bývalých kuřáků, 5 % současných kuřáků, 98 % stadium IV, 97 % adenocarcinomů a 74 % předchozích chemoterapií. Nejčastějšími místy výskytu mimohrudních metastáz byl mozek (69 %) (z toho 62 % již podstoupilo ozařování mozku), kosti (39 %) a játra (26 %).

Výsledky účinnosti z analýzy ALTA jsou shrnuty v tabulce 6 a Kaplan-Meierova křivka (KM) PFS dle hodnocení zkoušejícího je znázorněna na obrázku 2.

Tabulka 6: Výsledky účinnosti ve studii ALTA (populace ITT)

CI = interval spolehlivosti; NE = nelze odhadnout; NA = neuplatňuje se

*režim 90 mg jednou denně †180 mg jednou denně s úvodním 7denním obdobím s dávkou 90 mg jednou denně ‡Interval spolehlivosti v případě četnosti objektivních odpovědí dle hodnocení zkoušejícíího je 97,5 % a v případě četnosti objektivních odpovědí dle hodnocení nezávislé hodnoticí komise je 95 %

Obrázek 2: Systémové přežití bez progrese dle hodnocení zkoušejícího: Populace ITT podleléčebného ramene (ALTA)

Zkratky: ITT = populace s léčebným záměrem Poznámka: Přežití bez progrese bylo definováno jako doba od zahájení léčby do data, kdy se poprvé projevila progrese onemocnění nebo úmrtí, podle toho, co nastane dříve.

*režim 90 mg jednou denně †180 mg jednou denně s úvodním 7denním obdobím s dávkou 90 mg jednou denně

Hodnocení četnosti intrakraniálních objektivních odpovědí a doby trvání intrakraniální odpovědi dle nezávislé hodnoticí komise u pacientů ze studie ALTA s měřitelnými mozkovými metastázami (≥ 10 mm v nejdelším průměru) ve výchozím stavu jsou shrnuta v tabulce 7.

Tabulka 7: Intrakraniální účinnost u pacientů s měřitelnými mozkovými metastázami vevýchozím stavu ve studii ALTA

% CI = interval spolehlivosti; NE = nelze odhadnout

*režim 90 mg jednou denně †180 mg jednou denně s úvodním 7denním obdobím s dávkou 90 mg jednou denně ‡K příhodám patří mimo jiné progrese intrakraniálního onemocnění (nové léze, nárůst průměru intrakraniální cílové léze ≥ 20 % od nejnižší hodnoty nebo jednoznačná progrese intrakraniálních necílových lézí) nebo úmrtí.

• U pacientů s jakýmikoli mozkovými metastázami ve výchozím stavu činila míra kontroly intrakraniálního onemocnění 77,8 % (95 % CI 67,2 –86,3) v rameni s 90 mg (n = 81) a 85,1 % (95 % CI 75 -92,3) v rameni se 180 mg (n = 74).

• Studie 101

• V samostatné studii dávkování bylo 25 pacientům s ALK-pozitivním NSCLC, u kterých došlo k progresi při předchozí léčbě krizotinibem, podáván přípravek Alunbrig v dávce180 mg jednou denně s úvodním 7denním obdobím s režimem 90 mg jednou denně. Z toho u 19 pacientů došlo k potvrzené zkoušejícím vyhodnocené objektivní odpovědi (76 %; 95 % CI: 55, 91) a KM odhad mediánu doby trvání odpovědi u těchto 19 respondérů byl 26,1 měsíců (95 % CI: 7,9, 26,1). KM medián PFS činil 16,3 měsíců (95 % CI: 9,2, NE) a 12měsíční pravděpodobnost celkového přežití činila 84,0 % (95 % CI: 62,8, 93,7). Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Alunbrig u všech podskupin pediatrické populace s plicním karcinomem (malobuněčný a nemalobuněčný karcinom) (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

• 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce

Ve Studii 101 činil medián doby do dosažení maximální koncentrace (Tmax) po podání jednorázové perorální dávky brigatinibu (30 – 240 mg) pacientům 1 – 4 hodiny po podání dávky. Po jednorázové dávce a v ustáleném stavu byla systémová expozice úměrná dávce v dávkovém rozmezí 60 – 240 mg jednou denně. Po opakovaných dávkách byla pozorována mírná akumulace (geometrický průměr

akumulačního poměru: 1,9 až 2,4). Geometrický průměr hodnoty Cmax brigatinibu v ustáleném stavu při dávkách 90 mg a 180 mg jednou denně činil 552, respektive 1,452 ng/ml, a odpovídající hodnota AUC0-τ činila 8,165, respektive 20,276 h∙ng/ml. Brigatinib je substrátem transportních proteinů P-gp a BCRP.

U zdravých subjektů snížilo jídlo s vysokým obsahem tuku ve srovnání s celonočním lačněním hodnotu Cmax brigatinibu o 13 % a nemělo žádný účinek na hodnotu AUC. Brigatinib lze užívat s jídlem nebo bez jídla.

Distribuce U brigatinibu dochází ke střední vazbě (91 %) na proteiny lidské plazmy a vazba nebyla závislá na koncentraci. Poměr koncentrace v krvi ke koncentraci v plazmě je 0,69. U pacientů, kterým byl podáván brigatinib v dávce 180 mg jednou denně, činil geometrický průměr zdánlivého distribučního objemu (Vz/F) brigatinibu v ustáleném stavu 307 l, včetně mírné distribuce do tkání. Biotransformace Ve studiích in vitro bylo prokázáno, že brigatinib je metabolizován převážně enzymy CYP2C8 a CYP3A4 a v mnohem menší míře enzymem CYP3A5. Po perorálním podání jedné 180mg dávky [14C]brigatinibu zdravým subjektům byly dvěma hlavními cestami metabolické clearance N-demethylace a konjugace s cysteinem. Do moči a stolice současně bylo vyloučeno 48 %, 27 %, respektive 9,1 % radioaktivní dávky ve formě nezměněného brigatinibu, N-desmethyl-brigatinibu (AP26123) a konjugátu brigatinibu s cysteinem. Hlavní cirkulující radioaktivní složkou byl nezměněný brigatinib (92 %) společně s AP26123 (3,5 %) a tento primární metabolit byl pozorován také in vitro. U pacientů v ustáleném stavu byla hodnota AUC AP26123 v plazmě < 10 % expozice brigatinibu. V in vitro testech kinázy a v buněčných testech metabolit AP26123 inhiboval ALK přibližně s 3krát nižší účinností než brigatinib.

Eliminace

• U pacientů, kterým byl podáván brigatinib v dávce 180 mg jednou denně, činil geometrický průměr zdánlivé clearance po perorálním podání (Cl/F) brigatinibu v ustáleném stavu 8,9 l/h a průměrný plasmatický eliminační poločas činil 24 h.

Brigatinib se vylučuje převážně stolicí. U šesti zdravých subjektů mužského pohlaví, kterým byla podána jednorázová perorální 180mg dávka [14C]brigatinibu, bylo 65 % podané dávky zjištěno ve stolici a 25 % podané dávky v moči. Nezměněný brigatinib představoval 41 %, respektive 86 % celkové radioaktivity ve stolici a moči, přičemž zbytek byly metabolity.

Zvláštní populace Porucha funkce jater

Farmakokinetika brigatinibu byla charakterizována u zdravých subjektů s normální funkcí jater (n = 9) a u pacientů s lehkou poruchou funkce jater (třída A podle Child-Pugha,n = 6), středně těžkou poruchou funkce jater (třída B podle Child-Pugha, n = 6) nebo těžkou poruchou funkce jater (třída C podle Child-Pugha, n = 6). Farmakokinetika brigatinibu u zdravých subjektů s normální funkcí jater byla podobná jako u pacientů s lehkou poruchou funkce jater (třída A podle Child-Pugha) nebo středně těžkou poruchou funkce jater (třída B podle Child-Pugha). Nevázaná hodnota AUC0-INF byla o 37 % vyšší u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída C podle Child-Pugha) než u zdravých subjektů s normální funkcí jater (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin

Podle výsledků populačních farmakokinetických analýz je u pacientů s normální funkcí ledvin a u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR ≥ 30 ml/min) farmakokinetika brigatinibu podobná. Ve farmakokinetické studii byla nevázaná hodnota AUC0-INF o 94 % vyšší u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR < 30 ml/min, n = 6) než u pacientů s normální funkcí ledvin (eGFR ≥ 90 ml/min, n = 8) (viz bod 4.2).

Rasa a pohlaví

Populační farmakokinetické analýzy ukázaly, že rasa a pohlaví nemá na farmakokinetiku brigatinibu žádný vliv.

Věk, tělesná hmotnost a koncentrace albuminu

Populační farmakokinetické analýzy ukázaly, že tělesná hmotnost, věk a koncentrace albuminu nemají na farmakokinetiku brigatinibu žádný klinicky významný vliv.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve farmakologických studiích bezpečnosti s brigatinibem byl identifikován potenciál plicních účinků (změněná respirační rychlost; při 1–2násobku hodnoty Cmax u člověka), kardiovaskulárních účinků (změněná tepová frekvence a krevní tlak; při 0,5násobku hodnoty Cmax u člověka) a účinků na ledviny (snížená funkce ledvin; při 1– 2,5násobku hodnoty Cmax u člověka), ale nebyl naznačován žádný potenciál prodloužení QT ani účinků na neurologické funkce.

Nežádoucí účinky, které se vyskytly ve studiích na zvířatech při expozici podobné expozici při klinickém podávání a které mohou být důležité pro klinické použití: gastrointestinální systém, kostní dřeň, oči, varlata, játra, ledviny, kosti a srdce. Tyto účinky byly obecně reverzibilní během období zotavení bez podávání přípravku, avšak významnými výjimkami byly účinky na oči a varlata, u nichž k zotavení nedošlo.

Ve studiích toxicity po opakovaném podávání u opic byly zaznamenány změny plic (vakuolizované alveolární makrofágy) při hodnotě ≥ 0,2násobku vyšší než je hodnota AUC u člověka, avšak tyto změny byly minimální a byly podobné změnám hlášeným jako nálezy na pozadí u dříve neléčených opic a u těchto opic nebyl k dispozici žádný klinický důkaz respirační tísně.

S brigatinibem nebyly provedeny studie kancerogenity. Brigatinib nebyl mutagenní in vitro v (Amesově) testu bakteriální reverzní mutace nebo chromozomálním aberačním testu na savčích buňkách, avšak mírně zvyšoval počet mikrojader v testu za využití jadérek myší kostní dřeně. Mechanismus indukce mikrojader spočíval v abnormální segregaci chromozomů (aneugenicitě), a nikoli v klastogenním účinku na chromozomy. Tento účinek byl pozorován přibližně při pětinásobku expozice u člověka při dávce 180 mg jednou denně. Brigatinib může poškozovat fertilitu mužů. Ve studiích na zvířatech při opakované dávce byla pozorována testikulární toxicita. U potkanů byla zjištěna mimo jiné nižší hmotnost varlat, semenných váčků a prostaty a degenerace testikulárních tubulů, přičemž tyto účinky nebyly reverzibilní během období zotavení. U opic byla zjištěna mimo jiné snížená velikost varlat společně s mikroskopickými důkazy hypospermatogeneze, přičemž tyto účinky byly reverzibilní během období zotavení. Obecně lze říci, že tyto účinky na samčí pohlavní orgány u potkanů a opic se vyskytovaly při expozicích ≥ 0,2 krát vyšších než je hodnota AUC pozorovaná u pacientů při dávce 180 mg jednou denně. V obecných toxikologických studiích u potkanů a opic nebyly pozorovány žádné zjevné nežádoucí účinky na samičí pohlavní orgány. Ve studii embryofetálního vývoje, ve které byly březím samicím potkanů podávány denní dávky brigatinibu během organogeneze, byly pozorovány anomálie skeletu související s dávkou již při dávkách přibližně 0,7krát vyšších, než je expozice u člověka s hodnotou AUC při dávce 180 mg jednou denně. Byla zjištěna mimo jiné letalita embryí, zpomalený růst plodu a změny skeletu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

• 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety Monohydrát laktózy Mikrokrystalická celulóza Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) Koloidní bezvodý oxid křemičitý Magnesium-stearát Potahová vrstva tablety Mastek Makrogol Polyvinylalkohol Oxid titaničitý

• 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.

• 6.3 Doba použitelnosti

3 roky

• 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

• 6.5 Druh obalu a obsah balení Alunbrig 30 mg potahované tablety

Kulaté lahvičky z polyethylenu o vysoké hustotě (HDPE) se širokým hrdlem a dvoudílným šroubovacím polypropylenovým dětským bezpečnostním uzávěrem zapečetěným fólií, obsahující buď 60, nebo 120 potahovaných tablet, společně s jednou plastovou nádobkou z HDPE naplněnou vysoušedlem typu molekulového síta.

Průhledný za tepla tvarovatelný blistr z polychlortrifluoretylenu (PCTFE) s tepelně aplikovatelnou krycí fólií laminovanou papírem v krabičce obsahující buď 28, 56, nebo 112 potahovaných tablet.

Alunbrig 90 mg potahované tablety Kulaté lahvičky z polyethylenu o vysoké hustotě (HDPE) se širokým hrdlem a dvoudílným šroubovacím polypropylenovým dětským bezpečnostním uzávěrem zapečetěným fólií, obsahující buď 7, nebo 30 potahovaných tablet, společně s jednou plastovou nádobkou z HDPE naplněnou vysoušedlem typu molekulového síta. Průhledný za tepla tvarovatelný blistr z polychlortrifluoretylenu (PCTFE) s tepelně aplikovatelnou krycí fólií laminovanou papírem v krabičce obsahující buď 7, nebo 28 potahovaných tablet. Alunbrig 180 mg potahované tablety Kulaté lahvičky z polyethylenu o vysoké hustotě (HDPE) se širokým hrdlem a dvoudílným šroubovacím polypropylenovým dětským bezpečnostním uzávěrem zapečetěným fólií, obsahující 30 potahovaných tablet, společně s jednou plastovou nádobkou z HDPE naplněnou vysoušedlem typu molekulového síta. Průhledný za tepla tvarovatelný blistr z polychlortrifluoretylenu (PCTFE) s tepelně aplikovatelnou krycí fólií laminovanou papírem v krabičce obsahující 28 potahovaných tablet. Balení pro zahájení léčby přípravkem Alunbrig 90 mg a 180 mg potahované tablety v lahvičce Balení se skládá z vnější krabičky a dvou vnitřních krabiček obsahujících:

• Alunbrig 90 mg potahované tablety 1 průhledný za tepla tvarovatelný blistr z polychlortrifluoretylenu (PCTFE) s tepelně aplikovatelnou krycí fólií laminovanou papírem v krabičce obsahující 7 potahovaných tablet.

• Alunbrig 180 mg potahované tablety 3 průhledné za tepla tvarovatelné blistry z polychlortrifluoretylenu (PCTFE) s tepelně aplikovatelnou krycí fólií laminovanou papírem v krabičce obsahující 21 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

• 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Pacienty je nutno upozornit, aby nechali nádobku s vysoušedlem v lahvičce a nespolkli ji.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Takeda Pharma A/S Delta Park 45 2665 Vallensbaek Strand Dánsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ REGISTRAČNÍ ČÍSLAAlunbrig 30 mg potahované tablety

• EU/1/18/1264/001 60 tablet v lahvičce

• EU/1/18/1264/002 120 tablet v lahvičce

• EU/1/18/1264/011 28 tablet v krabičce

EU/1/18/1264/003 56 tablet v krabičce EU/1/18/1264/004 112 tablet v krabičce

Alunbrig 90 mg potahované tablety EU/1/18/1264/005 7 tablet v lahvičce EU/1/18/1264/006 30 tablet v lahvičce EU/1/18/1264/007 7 tablet v krabičce EU/1/18/1264/008 28 tablet v krabičce Alunbrig 180 mg potahované tablety

EU/1/18/1264/009 30 tablet v lahvičce EU/1/18/1264/010 28 tablet v krabičce

Alunbrig Balení pro zahájení léčby

• EU/1/18/1264/012 7 x 90 mg + 21 x 180 mg tablet v krabičce

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 22. listopadu 2018 Datum posledního prodloužení registrace: 24. července 2023

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

PŘÍLOHA II

• A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍNázev a adresa výrobců odpovědných za propouštění šarží

Takeda Austria GmbH St. Peter-Strasse 25 4020 Linz Rakousko

Takeda Ireland Limited Bray Business Park Kilruddery Co. Wicklow A98 CD36 Irsko

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za propouštění dané šarže.

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)

Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,

• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

• Další opatření k minimalizaci rizik Neuplatňuje se.

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

Alunbrig 30 mg potahované tablety brigatinibum

Jedna potahovaná tableta obsahuje brigatinibum 30 mg.

Obsahuje laktózu. Další údaje naleznete v příbalové informaci.

Potahované tablety 60 potahovaných tablet 120 potahovaných tablet

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

Vnější krabička: Nepolykejte nádobku s vysoušedlem, která se nachází v lahvičce.

EXP

• EU/1/18/1264/001 60 tablet

• EU/1/18/1264/002 120 tablet

Lot

Vnější krabička: Alunbrig 30 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

Vnější krabička: PC SN NN

Jedna potahovaná tableta obsahuje brigatinibum 30 mg.

Obsahuje laktózu. Další údaje naleznete v příbalové informaci.

Potahované tablety 28 potahovaných tablet 56 potahovaných tablet 112 potahovaných tablet

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

• EU/1/18/1264/011 28 tablet

• EU/1/18/1264/003 56 tablet

• EU/1/18/1264/004 112 tablet

Lot

Alunbrig 30 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Takeda Pharma A/S (ve formě loga společnosti Takeda)

EXP

Lot

Obsahuje laktózu. Další údaje naleznete v příbalové informaci.

Potahované tablety 7 potahovaných tablet 30 potahovaných tablet

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

Vnější krabička: Nepolykejte nádobku s vysoušedlem, která se nachází v lahvičce.

EXP

Takeda Pharma A/S Delta Park 45 2665 Vallensbaek Strand Dánsko

• EU/1/18/1265/005 7 tablet

• EU/1/18/1264/006 30 tablet

Lot

Vnější krabička: Alunbrig 90 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

Vnější krabička PC SN NN

Obsahuje laktózu. Další údaje naleznete v příbalové informaci.

Potahované tablety 7 potahovaných tablet 28 potahovaných tablet

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Takeda Pharma A/S Delta Park 45 2665 Vallensbaek Strand Dánsko

• EU/1/18/1264/007 7 tablet

• EU/1/18/1264/008 28 tablet

Lot

Alunbrig 90 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Alunbrig 90 mg potahované tablety brigatinibum

Takeda Pharma A/S (ve formě loga společnosti Takeda)

EXP

Lot

Alunbrig 90 mg potahované tablety Alunbrig 180 mg potahované tablety brigatinibum

Jedna 90mg potahovaná tableta obsahuje brigatinibum 90 mg. Jedna 180mg potahovaná tableta obsahuje brigatinibum 180 mg

Obsahuje laktózu. Další údaje naleznete v příbalové informaci.

Potahované tablety Balení pro zahájení léčby. Jedno balení obsahuje dvě krabičky ve vnější krabičce.

• 7 potahovaných tablet Alunbrig 90 mg 21 potahovaných tablet Alunbrig 180 mg

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.

Užívejte pouze jednu tabletu denně. Alunbrig 90 mg jednou denně po dobu prvních 7 dní a poté 180 mg jednou denně.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Takeda Pharma A/S Delta Park 45 2665 Vallensbaek Strand Dánsko

EU/1/18/1264/012 7 x 90 mg + 21 x 180 mg tablety

Lot

Alunbrig 90 mg, 180 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Alunbrig 90 mg potahované tablety brigatinibum

Jedna potahovaná tableta obsahuje brigatinibum 90 mg.

Obsahuje laktózu. Další údaje naleznete v příbalové informaci.

Potahované tablety Balení pro zahájení léčby. Balení obsahuje 7 potahovaných tablet přípravku Alunbrig 90 mg

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.

Užívejte pouze jednu tabletu denně.

1. až 7. den

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Takeda Pharma A/S Delta Park 45 2665 Vallensbaek Strand Dánsko

EU/1/18/1264/012 7 x 90 mg + 21 x 180 mg tablety

Lot

Alunbrig 90 mg

Alunbrig 90 mg potahované tablety brigatinibum

Takeda Pharma A/S (ve formě loga společnosti Takeda)

EXP

Lot

Alunbrig 180 mg potahované tablety brigatinibum

Jedna potahovaná tableta obsahuje brigatinibum 180 mg.

Obsahuje laktózu. Další údaje naleznete v příbalové informaci.

Potahované tablety Balení pro zahájení léčby. Balení obsahuje 21 potahovaných tablet přípravku Alunbrig 180 mg

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.

Užívejte pouze jednu tabletu denně.

8. až 28. den

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Takeda Pharma A/S Delta Park 45 2665 Vallensbaek Strand Dánsko

EU/1/18/1264/012 7 x 90 mg + 21 x 180 mg tablety

Lot

Alunbrig 180 mg

Alunbrig 180 mg potahované tablety brigatinibum

Takeda Pharma A/S (ve formě loga společnosti Takeda)

EXP

Lot

Obsahuje laktózu. Další údaje naleznete v příbalové informaci.

Potahované tablety 30 potahovaných tablet

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

Vnější krabička: Nepolykejte nádobku s vysoušedlem, která se nachází v lahvičce.

EXP

Takeda Pharma A/S Delta Park 45 2665 Vallensbaek Strand Dánsko

• EU/1/18/1264/009 30 tablet

Lot

Vnější krabička: Alunbrig 180 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

Vnější krabička PC SN NN

Obsahuje laktózu. Další údaje naleznete v příbalové informaci.

Potahované tablety 28 potahovaných tablet

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Takeda Pharma A/S Delta Park 45 2665 Vallensbaek Strand Dánsko

• EU/1/18/1264/010 28 tablet

Lot

Alunbrig 180 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Alunbrig 180 mg potahované tablety brigatinibum

Takeda Pharma A/S (ve formě loga společnosti Takeda)

EXP

Lot

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro pacienta

Alunbrig 30 mg potahované tablety Alunbrig 90 mg potahované tablety Alunbrig 180 mg potahované tablety brigatinibum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
• Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Alunbrig a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Alunbrig užívat
3. Jak se přípravek Alunbrig užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Alunbrig uchovávat
6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Alunbrig a k čemu se používá

Přípravek Alunbrig obsahuje léčivou látku brigatinib, což je druh léku proti rakovině nazývaný inhibitor kinázy. Přípravek Alunbrig se používá k léčbě dospělých pacientů s pokročilým stadiem rakoviny plic nazývané nemalobuněčný karcinom plic. Je podáván pacientům, jejichž rakovina plic je spojena s poruchou specifického genu nazývaného kináza anaplastického lymfomu (anglická zkratka je ALK).

Jak přípravek Alunbrig účinkuje

Abnormální gen produkuje bílkovinu známu jako kináza, která stimuluje růst nádorových buněk. Přípravek Alunbrig blokuje účinek této bílkoviny, a proto zpomaluje růst a šíření rakoviny.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Alunbrig užívat

Neužívejte přípravek Alunbrig

• jestliže jste alergický(á) na brigatinib nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).

Upozornění a opatření

Před užitím přípravku Alunbrig nebo během léčby se poraďte se svým lékařem, jestliže se u Vás vyskytnou následující potíže:

• plicní nebo dýchací potíže Plicní potíže, některé i závažné, jsou častější během prvních 7 dní léčby. Příznaky mohou být podobné příznakům karcinomu plic. Informujte svého lékaře o všech nových nebo zhoršujících se příznacích včetně dýchacích potíží, dušnosti, bolesti na hrudi, kašle a horečky.
• vysoký krevní tlak
• pomalý srdeční tep (bradykardie)
• poruchy zraku Informujte svého lékaře o všech poruchách zraku, které se u Vás během léčby vyskytnou, jako vidění záblesků světla, rozmazané vidění nebo bolest očí ze světla.
• svalové potíže Nahlaste svému lékaři jakoukoli nevysvětlitelnou bolest, citlivost či slabost svalů.
• potíže se slinivkou břišní Informujte svého lékaře, jestliže se u Vás vyskytne bolest horní poloviny břicha, včetně bolesti břicha, která se zhoršuje s jídlem a může se šířit do zad, snížení tělesné hmotnosti nebo pocit na zvracení.
• problémy s játry Informujte svého lékaře, jestliže se u Vás vyskytne bolest na pravé straně břicha, zežloutnutí kůže nebo bělma očí nebo pokud máte tmavou moč.
• vysoká hladina cukru v krvi
• citlivost na sluneční světlo Během léčby a nejméně 5 dní po poslední dávce omezte dobu pobytu na slunci. Pokud budete na slunci, noste klobouk, ochranný oděv, širokospektrální opalovací krém proti ultrafialovému záření A (UVA) / ultrafialovému záření B (UVB) a balzám na rty s ochranným slunečním faktorem (SPF) 30 nebo vyšším. Tyto ochranné prostředky Vám pomohou chránit se proti možnému spálení sluncem.

Jestliže máte problémy s ledvinami nebo jste na dialýze, sdělte to svému lékaři. Mezi příznaky problémů s ledvinami patří pocit na zvracení, změny objemu nebo četnosti močení, abnormální krevní testy (viz bod 4).

Možná bude nutné, aby Vám lékař léčbu upravil, nebo aby podávání přípravku Alunbrig dočasně nebo trvale ukončil. Viz také začátek bodu 4.

Děti a dospívající

Přípravek Alunbrig nebyl studován u dětí nebo dospívajících. Léčba přípravkem Alunbrig se nedoporučuje u osob do 18 let.

Další léčivé přípravky a přípravek Alunbrig

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat.

Přípravek Alunbrig mohou ovlivnit nebo jím mohou být ovlivněny následující léky:

• ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol: přípravky užívané k léčbě plísňových infekcí

• indinavir, nelfinavir, ritonavir, sachinavir: přípravky užívané k léčbě infekce HIV

• klarithromycin, telithromycin, troleandomycin: přípravky užívané k léčbě bakteriálních infekcí

• nefazodon: přípravek užívaný k léčbě deprese

• třezalka tečkovaná: rostlinný přípravek užívaný k léčbě deprese

• karbamazepin: přípravek užívaný k léčbě epilepsie, stavů euforie/deprese a určitých bolestivých stavů

• fenobarbital, fenytoin: přípravky užívané k léčbě epilepsie

• rifabutin, rifampicin: přípravky užívané k léčbě tuberkulózy nebo určitých dalších infekcí

• digoxin: přípravek užívaný k léčbě srdečních potíží

• dabigatran: přípravek užívaný k zamezení srážení krve

• kolchicin: přípravek užívaný k léčbě záchvatů dny

• pravastatin, rosuvastatin: přípravky užívané ke snížení zvýšených hladin cholesterolu

• methotrexát: přípravek užívaný k léčbě těžkých zánětů kloubů, rakoviny a kožního onemocnění lupénky

• sulfasalazin: přípravek užívaný k léčbě těžkých zánětů střeva a revmatických zánětů kloubů

• efavirenz, etravirin: přípravky užívané k léčbě infekce HIV

• modafinil: přípravek užívaný k léčbě narkolepsie (náhlý záchvat krátkého spánku)

• bosentan: přípravek užívaný k léčbě plicní hypertenze (vysoký tlak v plicních tepnách)

• nafcilin: přípravek užívaný k léčbě bakteriálních infekcí

• alfentanil, fentanyl: přípravky užívané k léčbě bolesti

• chinidin: přípravek užívaný k léčbě nepravidelného srdečního rytmu

• cyklosporin, sirolimus, takrolimus: přípravky užívané k potlačení imunitního systému (obranyschopnosti)

Přípravek Alunbrig s jídlem a pitím

Během léčby se vyhýbejte jakýmkoli produktům z grapefruitů, protože mohou měnit množství brigatinibu ve Vašem těle.

Těhotenství

• Užívání přípravku Alunbrig se v těhotenství nedoporučuje, pokud výhody pro matku nepřeváží rizika pro dítě. Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem o rizicích užívání přípravku Alunbrig během těhotenství.

Ženy ve věku, kdy mohou otěhotnět, léčené přípravkem Alunbrig se mají vyhnout otěhotnění. Během léčby a 4 měsíce po ukončení léčby přípravkem Alunbrig je třeba používat účinnou nehormonální antikoncepci. Zeptejte se svého lékaře na metody antikoncepce, které by pro Vás mohly být vhodné.

Kojení

V průběhu léčby přípravkem Alunbrig nekojte. Není známo, zda se brigatinib vylučuje do mateřského mléka a zda by mohl poškodit kojence.

Plodnost

Muži léčení přípravkem Alunbrig nemají během léčby počít dítě a během léčby a po dobu 3 měsíců po skončení léčby mají používat účinnou antikoncepci.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Alunbrig může způsobovat poruchy zraku, závratě nebo únavu. Pokud se u Vás tyto příznaky vyskytnou během léčby, neřiďte dopravní prostředky ani neobsluhujte stroje.

Přípravek Alunbrig obsahuje laktózu

Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento léčivý přípravek užívat.

Přípravek Alunbrig obsahuje sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

3. Jak se přípravek Alunbrig užívá

• Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Doporučená dávka přípravku je

Jedna 90mg tableta jednou denně po dobu prvních 7 dní léčby a poté jedna 180mg tableta jednou denně. Neměňte dávku, aniž byste se poradil(a) se svým lékařem. Lékař Vám může dávku upravit podle Vašich potřeb a to může vyžadovat užívání 30mg tablet, aby byla dosažena nová doporučená dávka.

Balení pro zahájení léčby

Na začátku léčby přípravkem Alunbrig Vám lékař může předepsat balení pro zahájení léčby. Pro usnadnění zahájení léčby obsahuje balení pro zahájení léčby vnější krabičku se dvěma vnitřními krabičkami obsahujícími

• 7 potahovaných tablet přípravku Alunbrig 90 mg
• 21 potahovaných tablet přípravku Alunbrig 180 mg Požadovaná dávka je vytištěna na balení pro zahájení léčby. Způsob podání
• Alunbrig užívejte jednou denně, každý den ve stejnou dobu.
• Tablety polykejte celé a zapíjejte sklenicí vody. Tablety nedrťte ani nerozpouštějte.
• Tablety lze užívat s jídlem nebo bez jídla.
• Pokud jste po spolknutí přípravku Alunbrig zvracel(a), neužívejte další tablety až do následující plánované dávky.

Nepolykejte nádobku s vysoušedlem, která se nachází v lahvičce. Jestliže jste užil(a) více přípravku Alunbrig, než jste měl(a) Jestliže jste užil(a) více tablet, než je doporučená dávka, informujte ihned svého lékaře nebo lékárníka. Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Alunbrig

Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku. Další dávku užijte v obvyklou dobu.

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Alunbrig Nepřestávejte užívat přípravek Alunbrig, aniž byste se poradil(a) se svým lékařem.

• Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Kontaktujte ihned svého lékaře nebo lékárníka, pokud zaznamenáte kterékoli z následujících závažných nežádoucích účinků:

Velmi časté (mohou postihnout více než 1 z 10 osob):

• vysoký krevní tlak Informujte svého lékaře, pokud zaznamenáte bolest hlavy, závratě, rozmazané vidění, bolest na hrudi nebo dušnost.
• zrakové potíže Informujte svého lékaře, pokud se u Vás vyskytne jakákoli porucha zraku, jako například záblesky světla, rozmazané vidění nebo citlivost na světlo. Lékař může rozhodnout o zastavení léčby přípravkem Alunbrig a odeslat Vás k očnímu lékaři.
• zvýšená hladina kreatinfosfokinázy v krvi– může znamenat poškození svalů, například srdce. Pokud se u Vás objeví jakákoli nevysvětlitelná svalová bolest, citlivost či slabost svalů, sdělte to svému lékaři.
• zvýšené hladiny amylázy nebo lipázy v krvi – mohou být známkou zánětu slinivky břišní. Informujte svého lékaře, jestliže se u Vás vyskytne bolest horní poloviny břicha, včetně bolesti břicha, která se zhoršuje s jídlem a může se šířit do zad, snížení tělesné hmotnosti nebo pocit na zvracení.
• zvýšené hladiny jaterních enzymů (aspartátaminotransferázy, alaninaminotransferázy) mohou být známkou poškození jaterních buněk. Informujte svého lékaře, jestliže se u Vás vyskytne bolest na pravé straně břicha, zežloutnutí kůže nebo bělma očí nebo pokud máte tmavou moč.
• zvýšená hladina krevního cukru Informujte svého lékaře, jestliže máte velkou žízeň, potřebujete močit častěji než obvykle, máte velký hlad, je vám špatně od žaludku, cítíte se slabý(á), unavený(á) nebo zmatený(á).

Časté (mohou postihnout až 1 z 10 osob):

• zánět plic Informujte svého lékaře, jestliže se u Vás vyskytnou nové nebo zhoršující se plicní nebo dýchací potíže, včetně bolesti na hrudi, kašle a horečky, a to zejména v prvním týdnu užívání přípravku Alunbrig, protože to mohou být příznaky závažných plicních potíží.
• pomalý srdeční tep Informujte svého lékaře, jestliže se u Vás vyskytne bolest nebo nepříjemný pocit na hrudi, změny srdečního tepu, závratě, točení hlavy nebo mdloby.
• citlivost na sluneční světlo Informujte svého lékaře, jestliže se u Vás vyskytnou jakékoli kožní reakce. Viz také bod 2 „Upozornění a opatření“.

Méně časté (mohou postihnout až 1 ze 100 osob)

• zánět slinivky břišní, který může způsobovat těžkou a přetrvávající bolest břicha s pocitem na zvracení a zvracením nebo bez něj (pankreatitida)

Další možné nežádoucí účinky: Informujte svého lékaře nebo lékárníka, pokud zaznamenáte kterékoli z následujících nežádoucích účinků

Velmi časté (mohou postihnout více než 1 z 10 osob):

• zápal plic (pneumonie)

• příznaky nachlazení (infekce horních cest dýchacích)

• snížený počet červených krvinek (anémie) v krevních testech

• snížený počet bílých krvinek nazývaných neutrofily a lymfocyty v krevních testech

• prodloužený čas srážení krve prokázaný testem aktivovaného parciálního tromboplastinového času

• krevní testy mohou ukázat zvýšenou krevní hladinu

• inzulinu

• vápníku

• krevní testy mohou ukázat sníženou krevní hladinu

• fosforu

• hořčíku

• sodíku

• draslíku

• snížená chuť k jídlu

• bolest hlavy

• příznaky, jako je necitlivost, pocit mravenčení, svědění, slabost nebo bolest rukou nebo nohou (periferní neuropatie)

• závrať

• kašel

• dušnost

• průjem

• pocit na zvracení

• zvracení

• bolest břicha

• zácpa

• zánět ústní dutiny a rtů (stomatitida)

• zvýšená hladina enzymu alkalické fosfatázy v krevních testech – může znamenat poruchu funkce nebo poranění některého orgánu

• vyrážka

• svědění kůže

• bolest kloubů nebo svalů (včetně včetně svalových křečí)

• zvýšená hladina kreatininu v krevních testech – může znamenat sníženou funkci ledvin

• únava

• otok tkání způsobený nadbytkem tekutin

• horečka Časté (mohou postihnout až 1 z 10 osob):

• nízký počet krevních destiček v krevních testech, který může zvyšovat riziko krvácení a tvorby modřin

• poruchy spánku (nespavost)

• porucha paměti

• změny ve vnímání chuti

• abnormální vedení elektrické aktivity v srdci (prodloužený QT interval na EKG)

• rychlý srdeční tep (tachykardie)

• bušení srdce

• sucho v ústech

• porucha trávení

• nadýmání

• zvýšená hladina laktátdehydrogenázy v krevních testech – může znamenat rozklad tkání

• zvýšená hladina bilirubinu v krevních testech

• suchá kůže

• bolest svalů a kostí hrudníku

• bolest rukou a nohou

• ztuhlost svalů a kloubů

• bolest a nepříjemný pocit na hrudi

• bolest

• zvýšená hladina cholesterolu v krevních testech

• snížení tělesné hmotnostiHlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Alunbrig uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku lahvičky nebo na blistru a krabičce za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo do domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Alunbrig obsahuje

• Léčivou látkou je brigatinibum. Jedna 30mg potahovaná tableta obsahuje brigatinibum 30 mg. Jedna 90mg potahovaná tableta obsahuje brigatinibum 90 mg. Jedna 180mg potahovaná tableta obsahuje brigatinibum 180 mg.
• Dalšími pomocnými látkami jsou monohydrát laktózy, mikrokrystalická celulóza, sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A), koloidní bezvodý oxid křemičitý, magnesium-stearát, mastek, makrogol, polyvinylalkoholol a oxid titaničitý (viz také bod 2 „Přípravek Alunbrig obsahuje laktózu“ a „Přípravek Alunbrig obsahuje sodík“).

Jak přípravek Alunbrig vypadá a co obsahuje toto balení

Alunbrig potahované tablety jsou bílé až téměř bílé, oválné (90 mg a 180 mg) nebo kulaté (30 mg) tablety. Jsou konvexní (vypouklé) na horní i spodní straně.

Alunbrig 30 mg:

• Jedna 30mg tableta obsahuje brigatinibum 30 mg.
• Potahované tablety mají průměr přibližně 7 mm, na jedné straně mají označení „U3“ a na druhé straně jsou hladké.

Alunbrig 90 mg:

• Jedna 90mg tableta obsahuje brigatinibum 90 mg.

• Potahované tablety jsou přibližně 15 mm dlouhé, na jedné straně mají označení „U7“ a na druhé straně jsou hladké. Alunbrig 180 mg:

• Jedna 180mg tableta obsahuje brigatinibum 180 mg.

• Potahované tablety jsou přibližně 19 mm dlouhé, na jedné straně mají označení „U13“ a na druhé straně jsou hladké.

Alunbrig je k dispozici ve stripech z plastové fólie (blistrech) zabalených v krabičce, která obsahuje:

• Alunbrig 30 mg: 28, 56 nebo 112 potahovaných tablet
• Alunbrig 90 mg: 7 nebo 28 potahovaných tablet
• Alunbrig 180 mg: 28 potahovaných tablet

Alunbrig je k dispozici v plastových lahvičkách s dětským bezpečnostním uzávěrem. Lahvička obsahuje jednu nádobku s vysoušedlem a je zabalena v krabičce, která obsahuje:

• Alunbrig 30 mg: 60 nebo 120 potahovaných tablet

• Alunbrig 90 mg: 7 nebo 30 potahovaných tablet

• Alunbrig 180 mg: 30 potahovaných tablet

• Nádobku s vysoušedlem ponechejte v lahvičce.

Přípravek Alunbrig je k dispozici jako balení pro zahájení léčby. Balení se skládá z vnější krabičky a dvou vnitřních krabiček obsahujících:

• Alunbrig 90 mg potahovaných tablet 1 strip z plastové fólie (blistr) obsahující 7 potahovaných tablet
• Alunbrig 180 mg potahovaných tablet 3 stripy z plastové fólie (blistry) obsahující 21 potahovaných tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci

Takeda Pharma A/S Delta Park 45 2665 Vallensbaek Strand Dánsko

Výrobce

Takeda Austria GmbH St. Peter-Strasse 25 4020 Linz Rakousko

Takeda Ireland Limited Bray Business Park Kilruddery Co. Wicklow A98 CD36 Irsko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien Takeda Belgium NV Tél/Tel: +32 2 464 06 11 [email protected]

Lietuva Takeda, UAB Tel: +370 521 09 070 [email protected]

България Такеда България ЕООД Тел.: +359 2 958 27 36 [email protected]

Česká republika Takeda Pharmaceuticals Czech Republic s.r.o. Tel: +420 234 722 722 [email protected]

Danmark Takeda Pharma A/S Tlf: +45 46 77 10 10 [email protected]

Deutschland Takeda GmbH Tel: +49 (0)800 825 3325 [email protected]

Eesti

Takeda Pharma AS Tel: +372 6177 669 [email protected]

Ελλάδα Τakeda ΕΛΛΑΣ Α.Ε. Tηλ: +30 210 6387800 [email protected]

España Takeda Farmacéutica España, S.A. Tel: +34 917 90 42 22 [email protected]

France Takeda France SAS Tél: + 33 1 40 67 33 00 [email protected]

Hrvatska Takeda Pharmaceuticals Croatia d.o.o. Tel: +385 1 377 88 96 [email protected]

Ireland Takeda Products Ireland Ltd Tel: 1800 937 970 [email protected]

Luxembourg/Luxemburg Takeda Belgium NV Tél/Tel: +32 2 464 06 11 [email protected]

Magyarország Takeda Pharma Kft. Tel.: +36 1 270 7030 [email protected]

Malta Drugsales Ltd Tel: +356 21419070 [email protected]

Nederland Takeda Nederland B.V. Tel: +31 20 203 5492 [email protected]

Norge Takeda AS Tlf: +47 800 800 30 [email protected]

Österreich Takeda Pharma Ges.m.b.H. Tel: +43 (0) 800-20 80 50 [email protected]

Polska Takeda Pharma Sp. z o.o. Tel.: +0000000000000000 [email protected]

Portugal Takeda Farmacêuticos Portugal, Lda. Tel: + 351 21 120 1457 [email protected]

România Takeda Pharmaceuticals SRL Tel: +40 21 335 03 91 [email protected]

Slovenija Takeda Pharmaceuticals farmacevtska družba d.o.o. Tel: + 386 (0) 59 082 480 [email protected]

Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000 [email protected]

Italia

Takeda Italia S.p.A. Tel: +39 06 502601 [email protected]

Κύπρος A.POTAMITIS MEDICARE LTD Τηλ: +357 22583333 [email protected]

Latvija Takeda Latvia SIA Tel: +371 67840082 [email protected]

Slovenská republika Takeda Pharmaceuticals Slovakia s.r.o. Tel: +421 (2) 20 602 600 [email protected]

Suomi/Finland Takeda Oy Puh/Tel: 0800 774 051 [email protected]

Sverige Takeda Pharma AB Tel: 020 795 079 [email protected]

United Kingdom (Northern Ireland) Takeda UK Ltd Tel: +44 (0) 3333 000 181 [email protected]

Tato příbalová informace byla naposledy revidována Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky: https://example.com