Načítání…
Načítání…
Ambrisentan Viatris 5 mg potahované tablety Ambrisentan Viatris 10 mg potahované tablety
Jedna tableta obsahuje přibližně 52 mg laktosy a přibližně 20 mikrogramů hlinitého laku červeně Allura AC.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
Růžová, kulatá, bikonvexní potahovaná tableta s vyraženým „M“ na jedné straně a „AN“ na druhé straně a o průměru přibližně 5,7 mm.
Ambrisentan Viatris 10 mg potahované tablety Růžová, bikonvexní potahovaná tableta ve tvaru tobolky, s vyraženým „M“ na jedné straně a „AN1“ na druhé straně, přibližně 9,9 mm dlouhá a 4,8 mm široká.
Ambrisentan Viatris je indikován k léčbě plicní arteriální hypertenze (PAH) II. až III. funkční třídy (FC) dle klasifikace WHO u dospělých pacientů včetně použití v kombinované terapii (viz bod 5.1). Účinnost byla prokázána u idiopatické PAH (IPAH) a PAH spojené s onemocněním pojivové tkáně.
Dávkování Ambrisentan v monoterapii Ambrisentan Viatris se užívá perorálně v počáteční dávce 5 mg jedenkrát denně a dávka může být zvýšena na 10 mg denně v závislosti na klinické odpovědi a snášenlivosti. Ambrisentan v kombinaci s tadalafilem Při užívání v kombinaci s tadalafilem má být Ambrisentan Viatris titrován do dávky 10 mg jednou denně. Ve studii AMBITION pacienti užívali 5 mg ambrisentanu denně po dobu prvních 8 týdnů před zvýšením až na 10 mg, v závislosti na snášenlivosti (viz bod 5.1). Při užívání v kombinaci s tadalafilem, pacienti začínali s 5 mg ambrisentanu a 20 mg tadalafilu. V závislosti na snášenlivosti byla dávka tadalafilu zvýšena po 4 týdnech na 40 mg a dávka ambrisentanu byla zvýšena po 8 týdnech na 10 mg. Tohoto dosáhlo více než 90 % pacientů. Dávky také mohou být sníženy v závislosti na snášenlivosti. Na základě omezených údajů lze usuzovat, že náhlé přerušení léčby ambrisentanem není spojeno s opětovným zhoršením PAH. Ambrisentan v kombinaci s cyklosporinem A Pokud je u dospělých ambrisentan podáván společně s cyklosporinem A, má být jeho dávka omezena na 5 mg jednou denně a pacient má být pečlivě monitorován (viz body 4.5 a 5.2). Zvláštní populace Starší pacienti U pacientů nad 65 let věku není nutná žádná úprava dávkování (viz bod 5.2). Pacienti s poruchou funkce ledvin
Pacienti s poruchou funkce jater Ambrisentan nebyl hodnocen u jedinců s poruchou funkce jater (s cirhózou nebo bez cirhózy). Vzhledem k tomu, že hlavní metabolickou cestou ambrisentanu je glukuronidace a oxidace s následným vylučováním žlučí, lze předpokládat, že jaterní poškození může zvýšit expozici (Cmax a AUC) ambrisentanu. Léčba ambrisentanem se nesmí zahajovat u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nebo s klinicky významně zvýšenými hodnotami jaterních aminotransferáz (více než trojnásobek horního limitu normálních hodnot (> 3× ULN); viz body 4.3 a 4.4).
Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost ambrisentanu u dětí a dospívajících do 18 let věku nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje (údaje dostupné pro juvenilní zvířata viz bod 5.3). Způsob podání Přípravek Ambrisentan Viatris je určen k perorálnímu podání. Doporučuje se užívat tablety celé, nalačno nebo s jídlem. Doporučuje se, aby tableta nebyla dělena, drcena ani žvýkána.
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1.
Těhotenství (viz bod 4.6). Ženy v reprodukčním věku, které nepoužívají účinnou antikoncepci (viz body 4.4 a 4.6). Kojení (viz bod 4.6).
Výchozí hodnoty jaterních aminotransferáz (aspartátaminotransferázy (AST) a/nebo alaninaminotransferázy (ALT)) > 3× ULN (viz body 4.2 a 4.4).
Idiopatická plicní fibróza (IPF) se sekundární plicní hypertenzí nebo bez ní (viz bod 5.1).
Ambrisentan nebyl hodnocen u dostatečného množství pacientů, aby bylo možno určit poměr prospěchu/rizika u pacientů s PAH I. funkční třídy dle klasifikace WHO.
S PAH bývají spojeny poruchy jaterních funkcí. Při léčbě ambrisentanem byly zaznamenány případy odpovídající autoimunitní hepatitidě, včetně možné exacerbace již existující autoimunitní hepatitidy, poškození jater a zvýšené hodnoty jaterních enzymů vznikající v možné souvislosti s léčbou (viz body 4.8 a 5.1). Před zahájením léčby ambrisentanem proto mají být posouzeny jaterní aminotransferázy (ALT a AST) a léčba nesmí být zahájena u pacientů s výchozími hodnotami ALT a/nebo AST > 3× ULN (viz bod 4.3).
Pacienti mají být sledováni s ohledem na příznaky poškození jater a doporučuje se monitorovat hodnoty ALT a AST každý měsíc. Pokud dojde u pacienta k rozvoji přetrvávajícího, nejasného, klinicky významného zvýšení hodnot ALT a/nebo AST nebo je-li zvýšení hodnot ALT a/nebo AST spojeno se známkami nebo příznaky jaterního poškození (např. žloutenka), má být terapie ambrisentanem přerušena.
Při léčbě antagonisty receptorů pro endotelin (ERA), včetně ambrisentanu, byly zaznamenány snížené koncentrace hemoglobinu a snížení hematokritu. K tomuto snížení došlo většinou v průběhu prvních
4 týdnů léčby a později se hodnoty hemoglobinu obvykle stabilizovaly. Střední snížení koncentrace hemoglobinu od výchozích hodnot (v rozmezí od 0,9 do 1,2 g/dl) přetrvávalo po dobu až 4 let během léčby ambrisentanem v dlouhodobém otevřeném rozšíření pivotních klinických studií fáze 3. V období po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy anémie vyžadující krevní transfuzi (viz bod 4.8).
U pacientů s klinicky významnou anémií se zahájení léčby ambrisentanem nedoporučuje. Doporučuje se, aby byly v průběhu léčby ambrisentanem hodnoty hemoglobinu a/nebo hematokritu monitorovány,
např. v 1. měsíci, ve 3. měsíci a dále v pravidelných intervalech v souladu s klinickou praxí. Pokud je zaznamenán klinicky významný pokles hemoglobinu nebo hematokritu a jiné příčiny tohoto poklesu jsou vyloučeny, mělo by být zváženo snížení dávky nebo přerušení léčby. Výskyt anémie se zvýšil, když byl ambrisentan podáván v kombinaci s tadalafilem (frekvence výskytu nežádoucích účinků 15 %) v porovnání s výskytem anémie, kdy byly ambrisentan a tadalafil podávány samostatně jako monoterapie (7 % a 11 %).
Retence tekutin Při užívání antagonistů receptorů pro endotelin (ERA), včetně ambrisentanu, byl zaznamenán periferní edém. Periferní edém zaznamenaný v klinických studiích s ambrisentanem byl ve většině případů mírný až středně závažný, je však možné, že se vyskytoval častěji a že byl závažnější u pacientů ≥ 65 let. Periferní edém byl hlášen častěji při užívání dávky 10 mg ambrisentanu v krátkodobých klinických studiích (viz bod 4.8). Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy retence tekutin, ke kterým došlo během několika týdnů po zahájení léčby ambrisentanem. V některých případech bylo k obnovení rovnováhy tekutin nebo u dekompenzovaného srdečního selhání nutné podání diuretik nebo hospitalizace. Pokud je
Dojde-li během léčby ambrisentanem k rozvoji klinicky významné retence tekutin (s nárůstem tělesné hmotnosti nebo bez něj), je nutno posoudit příčinu tohoto stavu, kterou může být léčba ambrisentanem nebo již existující srdeční selhávání, a je třeba zvážit možnost eventuální specifické léčby nebo přerušení léčby ambrisentanem. Výskyt periferního edému se zvýšil, když byl ambrisentan podáván
Léčba přípravkem Ambrisentan Viatris může být u žen ve fertilním věku zahájena pouze v případě, že je výsledek jejich těhotenského testu provedeného před zahájením léčby negativní, a pouze při používání účinné antikoncepce. V případě pochybností, jakou antikoncepci doporučit konkrétní pacientce, by měla být zvážena konzultace s gynekologem. V průběhu léčby ambrisentanem se doporučuje provádět jednou měsíčně těhotenské testy (viz body 4.3 a 4.6).
Plicní venookluzivní nemoc
U pacientů s plicní venookluzivní nemocí byly při užívání vazodilatačních léčivých přípravků, jako jsou například ERA, hlášeny případy vzniku edému plic. Tudíž dojde-li při léčbě ambrisentanem
u pacientů s PAH ke vzniku akutního edému plic, musí být zvažována možnost přítomnosti venookluzivní nemoci. Současné podávání s jinými léčivými přípravky
Pacienti, kterým je podáván ambrisentan, musí být po zahájení léčby rifampicinem pečlivě sledováni (viz body 4.5 a 5.2).
Pomocné látky Laktóza Ambrisentan Viatris obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.
Hlinitý lak červeně Allura AC Ambrisentan Viatris obsahuje azobarvivo hlinitý lak červeně Allura AC (E129), které může vyvolat alergickou reakci.
Sodík Ambrisentan Viatris obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné tabletě, to znamená, že je
Ambrisentan neinhibuje ani neindukuje enzymy I. fáze nebo II. fáze metabolické přeměny léčiva v klinicky významných koncentracích v předklinických studiích in vitro a in vivo. Z této skutečnosti lze usuzovat na nízký potenciál ambrisentanu k ovlivnění profilu léčivých přípravků metabolizovaných touto cestou.
Možná indukce aktivity CYP3A4 způsobená ambrisentanem byla hodnocena u zdravých dobrovolníků. Výsledky tohoto hodnocení nenasvědčují tomu, že by měl ambrisentan indukční účinek na izoenzym CYP3A4.
Cyklosporin A Společné podávání ambrisentanu a cyklosporinu A u zdravých dobrovolníků vedlo v rovnovážném stavu ke dvojnásobnému zvýšení expozice ambrisentanu. To může být v důsledku cyklosporinem A způsobené inhibice transportérů a metabolických enzymů zahrnutých do farmakokinetiky ambrisentanu. Proto dávka ambrisentanu má být omezena na 5 mg jednou denně, pokud je podáván společně s cyklosporinem A (viz bod 4.2). Mnohočetné dávky ambrisentanu neměly na expozici cyklosporinu A vliv, a proto není úprava dávky cyklosporinu A nutná. Rifampicin Současné podávání rifampicinu (inhibitor transportního proteinu pro organické anionty [OATP], silný induktor CYP3A a 2C19 a induktor Pgp a uridindifosfát glukuronosyltransferáz [UGT]) s ambrisentanem bylo spojeno s přechodným (přibližně dvojnásobným) zvýšením expozice ambrisentanu po počátečních dávkách podaných zdravým dobrovolníkům. Do osmého dne se však hladina upravila a podávání rifampicinu v ustáleném stavu nemělo žádný klinicky relevantní vliv na expozici ambrisentanu. Pacienti, kterým je podáván ambrisentan, musí být po zahájení léčby rifampicinem pečlivě sledováni (viz body 4.5 a 5.2). Inhibitory fosfodiesterázy Současné podávání ambrisentanu s inhibitory fosfodiesterázy, a to se sildenafilem nebo tadalafilem (obě látky jsou substráty pro CYP3A4) zdravým dobrovolníkům nemělo významný vliv na farmakokinetiku inhibitorů fosfodiesterázy nebo ambrisentanu (viz bod 5.2). Další cílená léčba PAH Účinnost a bezpečnost ambrisentanu při současné další léčbě PAH (např. prostanoidy a stimulátory rozpustné guanylátcyklázy) nebyly v kontrolovaných klinických studiích u pacientů s PAH specificky hodnoceny (viz bod 5.1). Žádné specifické lékové interakce se stimulátory rozpustné guanylátcyklázy nebo prostanoidy se neočekávají na základě známých dat o biotransformaci (viz bod 5.2). Nicméně, studie specifických lékových interakcí s těmito účinnými látkami nebyly provedeny. Proto se při současném užívání těchto léčiv doporučuje postupovat s opatrností. Perorální antikoncepce
antikoncepce – ethinylestradiolu a norethisteronu – po jednorázovém podání (viz bod 5.2). Na základě této farmakokinetické studie se nepředpokládá, že by ambrisentan významně ovlivňoval expozici antikoncepčním přípravkům s obsahem estrogenu nebo progestinu.
Warfarin Ve studii se zdravými dobrovolníky neměl ambrisentan žádný vliv na farmakokinetiku warfarinu v ustáleném stavu ani na antikoagulační aktivitu warfarinu (viz bod 5.2). Podobně warfarin neměl klinicky signifikantní vliv na farmakokinetiku ambrisentanu. Navíc u pacientů neměl ambrisentan celkově žádný vliv na týdenní dávku antikoagulancií typu warfarinu, protrombinový čas (PT) ani na mezinárodní normalizovaný poměr (INR). Ketokonazol Podávání ketokonazolu (silného inhibitoru CYP3A4) v rovnovážném stavu nevedlo ke klinicky významnému zvýšení expozice ambrisentanu (viz bod 5.2). Vliv ambrisentanu na xenobiotické transportéry In vitro ambrisentan při klinicky relevantních koncentracích u lidí neinhibuje transportéry, včetně Pglykoproteinu (Pgp), proteinu resistence karcinomu prsu (BCRP), izoformy 2 proteinu mnohočetné lékové rezistence (MRP2), exportní pumpu žlučových kyselin (BSEP), polypeptidy transportující organické ionty (OATP1B1 and OATP1B3) a na sodíku závislý kotransportér taurocholátu sodného (NTCP). Ambrisentan je substrátem pro eflux zprostředkovaný Pgp. In vitro studie prováděné na potkaních hepatocytech taktéž prokázaly, že ambrisentan neindukuje expresi proteinů Pgp, BSEP ani MRP2.
Podávání ambrisentanu nemělo v ustáleném stavu žádný klinicky významný účinek na farmakokinetiku digoxinu (substrátu Pgp) po jeho jednorázovém podání (viz bod 5.2).
Léčba ambrisentanem může být u žen ve fertilním věku zahájena pouze v případě, že je výsledek jejich těhotenského testu provedeného před zahájením léčby negativní a pouze při používání účinné antikoncepce. V průběhu léčby abrisentanem se doporučuje provádět jednou měsíčně těhotenské testy.
Těhotenství Ambrisentan je v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3). Ve studiích na zvířatech byla prokázána teratogenita ambrisentanu. S podáváním u lidí nejsou žádné zkušenosti. Ženy užívající ambrisentan musí být upozorněny na riziko poškození plodu a pokud dojde k otěhotnění, musí být zahájena alternativní léčba (viz body 4.3, 4.4 a 5.3). Kojení Není známo, zda je ambrisentan vylučován do lidského mateřského mléka. Vylučování ambrisentanu do mléka nebylo u zvířat hodnoceno. Z tohoto důvodu je u pacientek užívajících ambrisentan kojení kontraindikováno (viz bod 4.3).
Fertilita u mužů Dlouhodobé podávání antagonistů receptorů pro endotelin (včetně ambrisentanu) u samců laboratorních zvířat bylo spojeno s rozvojem tubulární atrofie varlat (viz bod 5.3). Ačkoli nebyl ve studii ARIESE nalezen žádný zřejmý důkaz škodlivého vlivu dlouhodobé expozice ambrisentanu na počet spermií, chronické podávání ambrisentanu bylo spojováno se změnami markerů spermatogeneze. Bylo pozorováno snížení plazmatických koncentrací inhibinu B a zvýšení plazmatických koncentrací FSH. Vliv na fertilitu u mužů není znám, ale narušení spermatogeneze nelze vyloučit. V klinických studiích nebylo dlouhodobé užívání ambrisentanu spojeno se změnami plazmatických hladin testosteronu.
Ambrisentan má mírný nebo středně významný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Při zvažování schopnosti pacienta provádět činnosti, které vyžadují rozhodovací, motorické a kognitivní schopnosti je třeba vzít v úvahu klinický stav pacienta a profil nežádoucích účinků ambrisentanu (jako je hypotenze, závrať, astenie a únava) (viz bod 4.8). Pacienti mají být před řízením a obsluhou strojů upozorněni, jak je může ambrisentan ovlivnit.
Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky v souvislosti s léčbou ambrisentanem byly periferní edém (37 %) a bolest hlavy (28 %). Vyšší dávky (10 mg) byly spojovány s vyšší incidencí těchto nežádoucích účinků a periferní edém měl u pacientů nad 65 let věku závažnější projevy v krátkodobých klinických studiích (viz bod 4.4).
Mezi závažné nežádoucí účinky spojené s užíváním ambrisentanu patří anemie (pokles hemoglobinu, pokles hematokritu) a hepatotoxicita.
Při léčbě antagonisty receptorů pro endotelin (ERA), včetně ambrisentanu, byly zaznamenány snížené koncentrace hemoglobinu a snížení hematokritu (10 %). K tomuto snížení došlo většinou v průběhu prvních 4 týdnů léčby a později se hodnoty hemoglobinu obvykle stabilizovaly (viz bod 4.4).
Při léčbě ambrisentanem byly zaznamenány případy zvýšené hodnoty jaterních enzymů (2 %), poškození jater a autoimunitní hepatitidy (včetně exacerbace již existujícího onemocnění) (viz body 4.4 a 5.1).
Seznam nežádoucích účinků v tabulce Skupiny četností jsou definovány následujícím způsobem: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). U nežádoucích účinků závislých na dávce je uváděna skupina četností odpovídající vyšší dávce ambrisentanu. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
| Třída orgánového systému | Frekvence | Nežádoucí účinek |
|---|---|---|
| Poruchy krve a lymfatického systému | Velmi časté | Anemie (pokles hemoglobinu, pokles hematokritu)1 |
| Poruchy imunitního systému | Časté | Hypersenzitivní reakce (např. angioedém, vyrážka, pruritus) |
| Poruchy nervového systému | Velmi časté | Bolest hlavy (včetně bolesti sinusů, migrény)2, závrať |
| Poruchy oka | Časté | Rozmazané vidění, poruchy zraku |
| Třída orgánového systému | Frekvence | Nežádoucí účinek |
|---|---|---|
| Poruchy ucha a labyrintu<br><br> | Časté | Tinitus3 |
| Poruchy ucha a labyrintu<br><br> | Méně časté | Náhlá ztráta sluchu3 |
| Srdeční poruchy<br><br> | Velmi časté | Palpitace |
| Srdeční poruchy<br><br> | Časté | Srdeční selhání4 |
| Cévní poruchy | Velmi časté | Návaly horka/zrudnutí5 |
| Cévní poruchy | Časté | Hypotenze, synkopa |
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy<br><br> | Velmi časté | Dyspnoe6, kongesce horních cest dýchacích (včetně nosu a vedlejších nosních dutin)7, nazofaryngitida7 |
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy<br><br> | Časté | Epistaxe, rinitida7, sinusitida7 |
| Gastrointestinální poruchy<br><br> | Velmi časté | Nauzea, průjem, zvracení5 |
| Gastrointestinální poruchy<br><br> | Časté | Bolest břicha, zácpa |
| Poruchy jater a žlučových cest<br><br> | Časté | Zvýšení hladin jaterních aminotransferáz |
| Poruchy jater a žlučových cest<br><br> | Méně časté | Poškození jater (viz bod 4.4), autoimunitní hepatitida (viz bod 4.4) |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Časté | Vyrážka8 |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace<br><br> | Velmi časté | Periferní otok, retence tekutin, bolest/hrudní diskomfort5, únava |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace<br><br> | Časté | Astenie |
Popis vybraných nežádoucích účinků Snížení hodnot hemoglobinu
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Vzhledem k mechanismu účinku by předávkování ambrisentanem mohlo vést k hypotenzi (viz bod 5.3). Při výrazné hypotenzi může být nezbytná aktivní kardiovaskulární podpora. Specifické antidotum není známo.
Byly provedeny dvě randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované pivotní studie fáze III (ARIES1 a 2). Ve studii ARIES1, které se účastnilo 201 pacientů, byl porovnáván ambrisentan v dávce 10 mg a 5 mg s placebem. Ve studii ARIES2, které se účastnilo 192 pacientů, byl porovnáván ambrisentan v dávce 5 mg a 2,5 mg s placebem. V obou studiích byl ambrisentan přidáván k podpůrné/původní léčbě, která mohla zahrnovat kombinaci digoxinu, antikoagulancií, diuretik, kyslíku a vazodilatancií (blokátory kalciového kanálu, ACE-inhibitory). Pacienti účastnící se studií měli IPAH nebo PAH spojenou s onemocněním pojivové tkáně (PAH-CTD). Většina pacientů měla příznaky II. stupně (38,4 %) nebo III. stupně (55,0 %) WHO funkční klasifikace. Pacienti s preexistujícím jaterním onemocněním (cirhóza nebo klinicky významně zvýšené hodnoty aminotransferáz) a pacienti užívající jinou cílenou léčbu PAH (např. prostanoidy) byli ze studie vyloučeni. Hemodynamické parametry nebyly v těchto studiích hodnoceny.
Primárním cílovým parametrem účinnosti definovaným pro fázi 3 klinických studií bylo zlepšení zátěžové kapacity, které bylo hodnoceno jako změna vzdálenosti 6minutové chůze (6MWD) měřené ve 12. týdnu oproti stavu před léčbou. V obou studiích vedla léčba ambrisentanem ve všech podávaných dávkách k významnému zlepšení 6MWD.
Zlepšení průměrné 6MWD upravené k placebovému účinku při užívání dávky 5 mg činilo ve
Byla též provedena předem specifikovaná kombinovaná analýza výsledků studií fáze III (ARIESC). Zlepšení průměrné 6MWD upravené k placebovému účinku činilo při užívání dávky 5 mg 44,6 m (95% IS: 24,3 až 64,9; p < 0,001) a při užívání dávky 10 mg 52,5 m (95% IS: 28,8 až 76,2; p < 0,001).
Ve studii ARIES2 ambrisentan (ve skupině s kombinovanou dávkou) významně prodloužil dobu do klinického zhoršení PAH ve srovnání s placebem (p < 0,001), došlo k 80% snížení rizika výskytu (95% IS: 47 % až 92 %) sledovaných faktorů. Hodnocení zahrnovalo: úmrtí, transplantaci plic, hospitalizaci pro PAH, atriální septostomii, přidání další medikace k léčbě PAH a kritéria pro předčasné ukončení léčby. Ve skupině s kombinovanou dávkou bylo ve srovnání s placebem pozorováno statisticky významné zlepšení (3,41 ± 6,96) fyzických funkcí hodnocených podle stupnice „SF-36 Health Survey“ (−0,20 ± 8,14; p = 0,005). Léčba ambrisentanem vedla ke statisticky významnému zlepšení indexu BDI („Borg Dyspnoe Index“) ve 12. týdnu [BDI upravený k placebovému účinku −1,1 (95 % IS: −1,8 až −0,4; p = 0,019; skupina s kombinovanou dávkou)].
Údaje z dlouhodobých klinických studií Pacienti, kteří se účastnili studií ARIES1 a 2, byli způsobilí účastnit se dlouhodobé otevřené rozšířené studie ARIESE (n = 383). Kombinovaná střední expozice léčivému přípravku byla přibližně 145 ± 80 týdnů a maximální expozice byla přibližně 295 týdnů. Hlavním primárním cílovým parametrem studie byla incidence a závažnost nežádoucích účinků souvisejících s dlouhodobou expozicí ambrisentanu, včetně sérových jaterních testů. Nálezy týkající se bezpečnosti pozorované při dlouhodobé expozici ambrisentanu v této studii byly obecně shodné s nálezy pozorovanými ve 12týdenních placebem kontrolovaných studiích.
Pozorovaná pravděpodobnost přežívání u subjektů léčených ambrisentanem (skupina s kombinovanou dávkou ambrisentanu) byla 93 % po 1 roce léčby, 85 % po 2 letech a 79 % po 3 letech léčby.
V otevřené studii (AMB222) byl ambrisentan hodnocen u 36 pacientů a cílem studie bylo posouzení incidence zvýšených koncentrací aminotransferáz v séru u pacientů, u kterých došlo k předchozímu přerušení léčby jinými antagonisty receptorů pro endotelin z důvodu zvýšení koncentrací aminotransferáz. Během průměrné doby 53 týdnů léčby ambrisentanem nebylo u žádného z pacientů zaznamenáno zvýšení sérových koncentrací ALT > 3× ULN, které by vyžadovalo trvalé ukončení léčby. U padesáti procent pacientů došlo během této doby ke zvýšení dávky ambrisentanu z 5 mg na
10 mg.
Kumulativní incidence zvýšených sérových koncentrací aminotransferáz > 3× ULN ve všech studiích fáze 2 a 3 (včetně příslušné otevřené rozšířené studie) činila 17 subjektů ze 483 při průměrné délce expozice 79,5 týdnů. To odpovídá četnosti 2,3 příhody na 100 pacientoroků expozice ambrisentanu.
Další klinické údaje Ve studii fáze 2 (AMB220) bylo po 12 týdnech léčby u pacientů s PAH (n = 29) zaznamenáno zlepšení hemodynamických parametrů. Léčba ambrisentanem vedla ke zvýšení průměrného srdečního indexu, ke snížení průměrného tlaku v plicnici a ke snížení průměrné plicní cévní rezistence.
Při léčbě ambrisentanem byl hlášen pokles systolického a diastolického krevního tlaku. V placebem kontrolovaných klinických studiích trvajících 12 týdnů byl průměrný pokles systolického krevního tlaku od výchozích hodnot do ukončení léčby 3 mmHg a diastolického krevního tlaku 4,2 mmHg. Průměrný pokles systolického i diastolického krevního tlaku přetrvával po dobu až 4 let během léčby ambrisentanem v dlouhodobé otevřené studii ARIESE.
Klinická účinnost v kombinaci s tadalafilem Multicentrická, dvojitě zaslepená, událostí řízená studie fáze 3 s aktivním komparátorem (AAA0000000/AMBITION) byla provedena pro posouzení účinnosti počáteční kombinace ambrisentanu a tadalafilu versus monoterapie buď ambrisentanem, nebo tadalafilem samotným na 500 dosud neléčených pacientech s PAH, randomizovaných v poměru 2 : 1 : 1. Žádný z pacientů nedostával pouze placebo. Primární analýza hodnotila skupinu s kombinací oproti poolovaným datům skupin s monoterapií. Podpůrné srovnání skupiny s kombinovanou léčbou versus jednotlivé skupiny s monoterapií bylo též provedeno. Pacienti s výraznou anémií, retencí tekutin nebo vzácnými chorobami sítnice byli vyloučeni v souladu s kritérii investigátorů. Pacienti s hodnotami ALT a AST > 2× ULN oproti výchozím hodnotám byli rovněž vyloučeni.
Při vstupu do studie bylo 96 % pacientů naivních s ohledem na jakoukoli předchozí PAH specifickou léčbu a střední doba od diagnózy do vstupu do studie byla 22 dní. Pacienti, kteří začínali s ambrisentanem 5 mg a tadalafilem 20 mg, byli titrováni na 40 mg tadalafilu ve 4. týdnu a 10 mg ambrisentanu v 8. týdnu, pokud nebyly problémy se snášenlivostí. Medián dvojitě zaslepené léčby pro kombinovanou terapii byla vyšší než 1,5 roku.
Primárním cílovým parametrem byl čas do prvního výskytu klinického selhání, definovaného jako:
Střední věk všech pacientů byl 54 let (SD 15, rozpětí 18–75 let). Pacienti byli na začátku studie ve II. (31 %) a III. (69 %) funkční třídě dle klasifikace WHO. Idiopatická nebo dědičná PAH byla nejčastější etiologií ve studované populaci (56 %), následovaná PAH v důsledku poškození pojivové tkáně (37 %), PAH související s léčivy a toxiny (3 %), korigovanými nekomplikovanými vrozenými srdečními vadami (2 %) a HIV (2 %). Pacienti s PAH II. a III. třídy dle klasifikace WHO měli střední výchozí 6MWD 353 metrů.
Výsledky hodnocení Léčba kombinovanou terapií měla za následek 50 % snížení rizika (poměr rizika [PR] 0,502; 95% IS: 0,348 až 0,724; p = 0,0002) složeného parametru účinnosti klinického selhání až do poslední návštěvy ve srovnání s monoterapií [Obrázek 1 a Tabulka 1]. Efekt léčby spočívající v 63 % snížení nutnosti hospitalizace při kombinované terapii byl zaznamenán brzy a byl zachován během léčby. Účinnost kombinované terapie vzhledem k primárnímu cíli byla konzistentní ve srovnání s individuální monoterapií a napříč podskupinami podle věku, etnického původu, zeměpisné oblasti, etiologie (iPAH/hPAH a PAH-CTD). Účinek byl významný pro pacienty jak II., tak i III. funkční třídy dle klasifikace WHO.
Obrázek 1
Čas do klinického selhání
1 rok 88,9 %
2 roky 79,7 %
3 roky 67,6 %
Bez události (%)
1 rok 75,5 %
2 roky 63,2 %
3 roky 56,1 %
Kombinovaná léčba Monoterapie poolovaná
HR: 0,502 95% IS (0,348; 0,724) p = 0,0002
Čas (týdny)
Počet v riziku: Kombinace: 253 229 186 145 106 71 36 4 Monoterapie poolovaná: 247 209 155 108 77 49 25 5
| Ambrisentan + Tadalafil (n = 253) | Monoterapie Poolovaná data (n = 247) | Ambrisentan v monoterapii (n = 126) | Tadalafil monoterapie (n = 121) | |
|---|---|---|---|---|
| Čas do události – prvního klinického selhání (určeno) | Čas do události – prvního klinického selhání (určeno) | Čas do události – prvního klinického selhání (určeno) | Čas do události – prvního klinického selhání (určeno) | Čas do události – prvního klinického selhání (určeno) |
| Klinické selhání, počet (%) | 46 (18) | 77 (31) | 43 (34) | 34 (28) |
| Poměr rizika (95 % CI) | 0,502 (0,348; 0,724) | 0,477 (0,314; 0,723) | 0,528 (0,338; 0,827) | |
| Hodnota p, Log-rank test | 0,0002 | 0,0004 | 0,0045 | |
| Jednotlivé události stanovené jako událost prvního klinického selhání (určeno) | Jednotlivé události stanovené jako událost prvního klinického selhání (určeno) | Jednotlivé události stanovené jako událost prvního klinického selhání (určeno) | Jednotlivé události stanovené jako událost prvního klinického selhání (určeno) | Jednotlivé události stanovené jako událost prvního klinického selhání (určeno) |
| Úmrtí (všechny příčiny) | 9 (4 %) | 8 (3 %) | 2 (2) | 6 (5) |
| Hospitalizace pro zhoršení PAH | 10 (4 %) | 30 (12 %) | 18 (14) | 12 (10) |
| Progrese nemoci | 10 (4 %) | 16 (6 %) | 12 (10) | 4 (3) |
| Dlouhodobě neuspokojivá klinická odpověď | 17 (7 %) | 23 (9 %) | 11 (9) | 12 (10) |
| Čas do první hospitalizace pro zhoršení PAH (určeno) | Čas do první hospitalizace pro zhoršení PAH (určeno) | Čas do první hospitalizace pro zhoršení PAH (určeno) | Čas do první hospitalizace pro zhoršení PAH (určeno) | Čas do první hospitalizace pro zhoršení PAH (určeno) |
| První hospitalizace, časový údaj (%) | 19 (8 %) | 44 (18 %) | 27 (21 %) | 17 (14 %) |
| Poměr rizika (95 % CI) | 0,372 | 0,323 | 0,442 | |
| Hodnota p, Log-rank test | 0,0002 | < 0,0001 | 0,0124 |
Sekundární cílové parametry účinnosti Jako sekundární cílové parametry účinnosti byly testovány:
| Sekundární cílové parametry účinnosti (změna od zahájení studie do 24 týdne) | Ambrisentan + Tadalafil | Monoterapie – Poolovaná data | Rozdíl a interval spolehlivosti | hodnota p |
|---|---|---|---|---|
| NT-proBNP (% snížení) | −67,2 | −50,4 | % rozdíl −33,8; 95 % CI: −44,8; −20,7 | p < 0,0001 |
| % subjektů dosahujících uspokojivé klinické odpovědi ve 24. týdnu | 39 | 29 | Poměr pravděpodobnosti<br><br>1,56; 95 % CI: 1,05;<br>2,32<br> | p = 0,026 |
| 6MWD (metry, střední změna) | 49,0 | 23,8 | 22,75 m; 95 % CI: 12,00; 33,50 | p < 0,0001 |
Idiopatická plicní fibróza Byla provedena studie hodnotící 492 pacientů (ambrisentan n = 329, placebo n = 163) s idiopatickou plicní fibrózou (IPF), z nichž 11 % mělo sekundární plicní hypertenzi (WHO skupina 3). Studie ale byla ukončena předčasně, když bylo zjištěno, že primární cílový parametr účinnosti nemůže být splněn (studie ARTEMIS-IPF). Ve skupině s ambrisentanem bylo pozorováno 90 případů (27 %) progrese IPF (včetně hospitalizace z důvodu zhoršení respirace) nebo úmrtí ve srovnání s 28 případy (17 %) ve skupině s placebem. Ambrisentan je proto kontraindikován u pacientů s IPF se sekundární plicní hypertenzí nebo bez ní (viz bod 4.3).
Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím ambrisentan u podskupiny pediatrické populace ve věku nižším než 1 rok při léčbě plicní arteriální hypertenze (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).
Ambrisentan se u lidí rychle vstřebává. Po perorálním podání je maximálních plazmatických koncentrací ambrisentanu (Cmax) dosaženo přibližně za 1,5 hodiny po užití dávky nalačno i po jídle. Cmax a plocha pod křivkou plazmatických koncentrací (AUC) se v léčebném dávkovém rozmezí zvyšují úměrně s dávkou. Ustáleného stavu je obvykle dosaženo za 4 dny při opakovaném podávání. U zdravých dobrovolníků, kteří užívali ambrisentan nalačno nebo s jídlem s vysokým obsahem tuků, byla provedena studie hodnotící možný vliv potravy. V této studii došlo ke snížení Cmax o 12 %, zatímco AUC zůstala nezměněna. Toto snížení maximální plazmatické koncentrace není klinicky významné a ambrisentan proto lze užívat jak nalačno, tak s jídlem.
Distribuce Ambrisentan se ve vysoké míře váže na plazmatické proteiny. In vitro činila vazba ambrisentanu na plazmatické proteiny v průměru 98,8 % a v rozmezí 0,2–20 mikrogramů/ml byla nezávislá na koncentraci. Ambrisentan je vázán zejména na albumin (96,5 %) a v menší míře na alfa1-kyselý glykoprotein. Distribuce ambrisentanu do erytrocytů je nízká, průměrný poměr krev: plazma činí 0,57 u mužů a 0,61
Ambrisentan podléhá glukuronidaci pomocí izoenzymů UGT (UGT1A9S, UGT2B7S a UGT1A3S) za vzniku ambrisentan-glukuronidu (13 %). Ambrisentan je také přeměňován cestou oxidativního metabolismu zejména působením CYP3A4 a v menší míře CYP3A5 a CYP2C19 za vzniku 4hydroxymethyl-ambrisentanu (21 %), který je dále glukuronidován na 4hydroxymethylambrisentan glukuronid (5 %). Vazebná afinita 4hydroxymethyl-ambrisentanu k lidskému receptoru pro endotelin je 65× nižší než u ambrisentanu. Nepředpokládá se tedy, že by 4hydroxymethylambrisentan v koncentracích zaznamenaných v plazmě (přibližně 4 % koncentrace mateřské látky) přispíval k farmakologické aktivitě ambrisentanu.
Údaje in vitro ukazují, že ambrisentan při koncentraci 300 µM vedl k méně než 50 % inhibici UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 (až do 30 %) nebo izoenzymů 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4 cytochromu P450 (až 25 %). In vitro ambrisentan v klinicky relevantních koncentracích nemá inhibiční účinek na lidské transportéry, včetně Pgp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 a NTCP. Navíc, ambrisentan neindukuje expresi proteinů MRP2, Pgp nebo BSEP v potkaních hepatocytech. Celkově vzato, in vitro data naznačují, že nelze předpokládat, že by ambrisentan v klinicky relevantních koncentracích (Cmax do 3,2 µM v plazmě) ovlivňoval UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 nebo izoenzymy 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 cytochromu P450 nebo transport přes BSEP, BCRP, Pgp, MRP2, OATP1B1/3, nebo NTCP.
Vliv ambrisentanu v ustáleném stavu (10 mg jedenkrát denně) na farmakokinetiku a farmakodynamiku jednorázově podaného warfarinu (25 mg) byl hodnocen pomocí PT a INR u 20 zdravých dobrovolníků. Ambrisentan neměl klinicky významný účinek na farmakokinetiku nebo farmakodynamiku warfarinu. Podobně současné podávání warfarinu neovlivňovalo farmakokinetiku ambrisentanu (viz bod 4.5).
U 19 zdravých dobrovolníků byl hodnocen vliv podávání sildenafilu po dobu 7 dnů (20 mg třikrát denně) na farmakokinetiku ambrisentanu při jednorázovém podání a vliv podávání ambrisentanu po dobu 7 dnů (10 mg jedenkrát denně) na farmakokinetiku sildenafilu při jednorázovém podání. Kromě
U 23 zdravých dobrovolníků byl hodnocen vliv ambrisentanu v ustáleném stavu (10 mg jedenkrát denně) na farmakokinetiku tadalafilu po jednorázovém podání a vliv tadalafilu v ustáleném stavu (40 mg jedenkrát denně) na farmakokinetiku ambrisentanu po jednorázovém podání. Ambrisentan neměl klinicky významný účinek na farmakokinetiku tadalafilu. Podobně současné podávání s tadalafilem neovlivnilo farmakokinetiku ambrisentanu (viz bod 4.5).
Účinky opakovaných dávek cyklosporinu A (100–150 mg dvakrát denně) na farmakokinetiku ambrisentanu v rovnovážném stavu (5 mg jednou denně) a účinky opakovaných dávek ambrisentanu (5 mg jednou denně) na farmakokinetiku cyklosporinu A v rovnovážném stavu (100–150 mg dvakrát denně) byly studovány na zdravých dobrovolnících. Cmax a AUC(0–τ) ambrisentanu při mnohočetných dávkách cyklosporinu A stoupaly (48 %, resp. 121 %). Na základě těchto změn by dávka ambrisentanu měla být omezena na 5 mg jednou denně, pokud je podáván společně s cyklosporinem A (viz bod 4.2). Mnohočetné dávky ambrisentanu nemají na expozici cyklosporinu A žádný vliv, a proto žádná úprava dávky cyklosporinu A není nutná.
U zdravých dobrovolníků byly studovány účinky akutních a opakovaných dávek rifampicinu (600 mg jedenkrát denně) na farmakokinetiku ambrisentanu (10 mg jedenkrát denně) v ustáleném stavu. Po počátečních dávkách rifampicinu bylo pozorováno přechodné zvýšení hodnoty AUC(0–τ) ambrisentanu (121 % po první dávce rifampicinu a 116 % po druhé dávce rifampicinu), pravděpodobně v důsledku inhibice OATP zprostředkované rifampicinem. Avšak po podání vícenásobných dávek rifampicinu nebyl do osmého dne pozorován žádný klinicky významný vliv na expozici ambrisentanu. Pacienti, kterým je podáván ambrisentan, musí být po zahájení léčby rifampicinem pečlivě sledováni (viz body 4.4 a 4.5).
U 15 zdravých dobrovolníků byl hodnocen vliv ambrisentanu (10 mg) při opakovaném podávání na farmakokinetiku digoxinu při jednorázovém podání. Opakované podání ambrisentanu vedlo k mírnému zvýšení AUC0–last a nejnižších koncentrací digoxinu a k 29 % zvýšení Cmax digoxinu. Zvýšení expozice digoxinu pozorované při současném podávání opakovaných dávek ambrisentanu nebylo považováno za klinicky významné a úprava dávkování digoxinu tedy není nutná (viz bod 4.5).
U zdravých dobrovolnic byl hodnocen vliv 12denního podávání ambrisentanu (10 mg jedenkrát denně) na farmakokinetiku perorálního antikoncepčního přípravku obsahujícího ethinylestradiol (35 µg) a norethisteron (1 mg) po jednorázovém podání. Cmax a AUC(0–∞) u ethinylestradiolu byly mírně sníženy (o 8 %, resp. o 4 %) a u norethisteronu byly mírně zvýšeny (o 13 %, resp. o 14 %). Tyto změny expozice ethinylestradiolu nebo norethisteronu byly malé a je nepravděpodobné, že by mohly být klinicky významné (viz bod 4.5). Eliminace
Ambrisentan a jeho metabolity jsou po hepatální a/nebo extrahepatální metabolizaci vylučovány zejména žlučí. Po perorálním podání se přibližně 22 % podané dávky vyloučí močí; 3,3 % ve formě nezměněného ambrisentanu. Plazmatický eliminační poločas je u lidí v rozmezí 13,6 až 16,5 hodiny.
Zvláštní populace Výsledky populační farmakokinetické analýzy u zdravých dobrovolníků a pacientů s PAH prokázaly, že farmakokinetika ambrisentanu není významně ovlivněna pohlavím ani věkem (viz bod 4.2). Porucha funkce ledvin Ambrisentan nepodléhá významnému renálnímu metabolismu ani renální clearance (vylučování).
V populační farmakokinetické analýze byla clearance kreatininu statisticky významnou veličinou ovlivňující clearance ambrisentanu po perorálním podání. Snížení clearance po perorálním podání je
u pacientů se středně závažným renálním poškozením mírné (20–40 %) a je tedy nepravděpodobné, že by mohlo být klinicky významné. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin je však nutná opatrnost (viz bod 4.2). Porucha funkce jater Hlavní metabolickou cestou ambrisentanu je glukuronidace a oxidace s následným vylučováním žlučí a mohlo by se tedy předpokládat, že jaterní poškození může zvýšit expozici (Cmax a AUC) ambrisentanu. V populační farmakokinetické analýze se clearance po perorálním podání snižovala
v závislosti na zvyšujících se hladinách bilirubinu. Vliv bilirubinu je však mírný (ve srovnání s pacientem s běžnou hodnotou bilirubinu 0,6 mg/dl by měl pacient s hladinou bilirubinu zvýšenou na
4,5 mg/dl přibližně o 30 % nižší clearance ambrisentanu po perorálním podání). Farmakokinetika ambrisentanu nebyla u pacientů s jaterním poškozením (s cirhózou nebo bez cirhózy) hodnocena. Léčba ambrisentanem se proto nemá zahajovat u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nebo s klinicky významně zvýšenými hodnotami jaterních aminotransferáz (> 3× ULN) (viz body 4.3 a 4.4).
Vzhledem k hlavnímu farmakologickému účinku této třídy léčiv by mohlo vést podání vysoké jednorázové dávky ambrisentanu (tj. předávkování) ke snížení krevního tlaku a k možné hypotenzi a příznakům souvisejícím s vazodilatací.
Nebylo prokázáno, že by ambrisentan inhiboval transport žlučových kyselin nebo že by byl významně hepatotoxický.
Po dlouhodobém podávání byly u hlodavců v expozicích nižších, než odpovídají terapeutickým hladinám u člověka, pozorovány zánět a změny epitelu nosní dutiny. U psů byla při dlouhodobém podávání vysokých dávek ambrisentanu v expozicích vyšších než 20násobek expozice u člověka pozorována mírná zánětlivá odpověď.
Při testování in vitro na buňkách savců byl ambrisentan ve vysokých koncentracích klastogenní. Mutagenní ani genotoxický účinek ambrisentanu nebyl v testech na bakteriích ani ve dvou in vivo studiích na hlodavcích prokázán.
Ve 2letých studiích perorálního podávání u potkanů a myší nebyl prokázán karcinogenní potenciál. Byl zaznamenán malý nárůst incidence fibroadenomů prsu (benigních tumorů) a to pouze u samců potkanů při nejvyšší dávce. Systémová expozice ambrisentanu byla u samců potkanů při této dávce (na základě AUC v ustáleném stavu) 6násobná ve srovnání s expozicí, které je dosahováno při klinické dávce 10 mg/den.
Ve studiích toxicity při opakovaném perorálním podávání a ve studiích fertility provedených na potkaních a myších samcích mimo bezpečnostní rozpětí byla zaznamenána testikulární tubulární atrofie, která byla v některých případech spojena s aspermií. V průběhu hodnoceného období bez podávání dávek se testikulární změny zcela neupravily. Nicméně ve studiích na psech trvajících až 39 týdnů při expozici 35krát vyšší, než je expozice u lidí určená na základě AUC, nebyly pozorovány žádné testikulární změny. Při žádné z testovaných dávek (až 300 mg/kg/den) nebyly u samců potkanů pozorovány žádné účinky ambrisentanu na motilitu spermií. Při dávkách 300 mg/kg/den bylo pozorováno mírné (< 10%) snížení procenta morfologicky normálních spermií; při dávkách 100 mg/kg/den (> 9násobek klinické expozice 10 mg/den) však toto snížení pozorováno nebylo. Vliv ambrisentanu na fertilitu u mužů není znám.
Ambrisentan měl u potkanů a králíků teratogenní účinky. Anomálie dolní čelisti, jazyka a/nebo patra byly pozorovány ve všech testovaných dávkách. Ve studiích na potkanech byl navíc zaznamenán zvýšený výskyt defektů komorového septa, defektů kmenových cév, anomálií štítné žlázy a thymu, osifikace basisphenoidální kosti a lokalizace umbilikální arterie na levé straně močového měchýře místo na pravé straně. Teratogenita je očekávaným nežádoucím účinkem celé třídy antagonistů receptorů pro endotelin.
Při expozicích 3krát převyšujících AUC maximálních doporučených dávek u lidí vedlo podávání ambrisentanu potkaním samicím v období od pozdní březosti po laktaci k nežádoucímu ovlivnění mateřského chování, ke sníženému přežívání mláďat a k poškození reprodukční schopnosti potomstva (v pitevním nálezu byla pozorována malá varlata).
Laktosa Mikrokrystalická celulosa (E460i) Sodná sůl kroskarmelosy Magnesium-stearát (E570)
Potah tablety Částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol Oxid titaničitý (E171) Makrogol Mastek (E553b) Hlinitý lak červeně Allura AC (E129) Hlinitý lak indigokarmínu (E132)
3 roky
PVC/PVdC blistry. Velikost balení s 30 potahovanými tabletami a jednodávkovými blistry po 30× 1 nebo 60× 1 potahovaných tabletách. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Viatris Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN Irsko
EU/1/19/1368/001
EU/1/19/1368/002
EU/1/19/1368/005 Ambrisentan Viatris 10 mg potahované tablety
EU/1/19/1368/003 EU/1/19/1368/004
Datum první registrace: 20. června 2019 Datum posledního prodloužení registrace: 21. března 2024
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese https://example.com
PŘÍLOHA II
A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobce odpovědného / výrobců odpovědných za propouštění šarží
McDermott Laboratories t/a Gerard Laboratories, 35/36 Baldoyle Industrial Estate, Grange Road, Dublin 13, Irsko nebo Mylan Hungary Kft, Mylan utca 1, 2900 Komárom, Maďarsko nebo Mylan Germany GmbH, Zweigniederlassung Bad Homburg v. d., Hoeh, Benzstrasse 1, 61352 Bad Homburg v. d. Hoehe, Německo V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce zodpovědného za propuštění konkrétní šarže přípravku.
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2)
• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti Požadavky pro předkládání pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Plán řízení rizik (RMP)
Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).
Další opatření k minimalizaci rizik
Před zahájením používání přípravku Ambrisentan Viatris v jednotlivých členských státech se musí držitel rozhodnutí o registraci s příslušnou národní regulační autoritou dohodnout na obsahu a formě edukačních materiálů včetně způsobu jejich komunikace, distribuce a dalších aspektů programu.
Držitel rozhodnutí o registraci zajistí, že v každém členském státě, ve kterém je přípravek Ambrisentan Viatris obchodovaný, obdrží všichni pacienti, u kterých se předpokládá, že budou přípravek Ambrisentan Viatris užívat, následující edukační materiál:
Karta pacienta Karta pacienta musí obsahovat následující klíčové informace:
Přípravek Ambrisentan Viatris má teratogenní účinky u zvířat
Těhotné ženy nesmí užívat přípravek Ambrisentan Viatris
Ženy v plodném věku musí používat účinnou antikoncepci
Nutnost provádění těhotenských testů každý měsíc
Nutnost pravidelného monitorování funkce jater, protože přípravek Ambrisentan Viatris může poškozovat játra
| ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU KRABIČKA<br><br> |
|---|
| 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU |
|---|
Ambrisentan Viatris 5 mg potahované tablety ambrisentan
| 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK |
|---|
Jedna tableta obsahuje 5 mg ambrisentanu.
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
Obsahuje laktosu a hlinitý lak červeně Allura AC (E129). Další informace viz příbalová informace.
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
potahovaná tableta 30 potahovaných tablet 30×1 potahovaná tableta 60× 1 potahovaná tableta
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ<br><br> |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ<br><br> |
|---|
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Viatris Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN Irsko
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) |
|---|
EU/1/19/1368/001
EU/1/19/1368/002
EU/1/19/1368/005
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
ambrisentan viatris 5 mg
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
PC SN NN
| MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH blistr |
|---|
| 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU |
|---|
Ambrisentan Viatris 5 mg potahované tablety ambrisentan
| 2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Viatris Limited
| 3. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 4. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 5. JINÉ |
|---|
Jedna tableta obsahuje 10 mg ambrisentanu.
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
Obsahuje laktosu a hlinitý lak červeně Allura AC (E129). Další informace viz příbalová informace.
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
potahovaná tableta 30 potahovaných tablet 30×1 potahovaná tableta 60× 1 potahovaná tableta
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ<br><br> |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ<br><br> |
|---|
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Viatris Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN Irsko
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) |
|---|
EU/1/19/1368/003
EU/1/19/1368/004
EU/1/19/1368/006
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
ambrisentan viatris 10 mg
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
PC SN NN
Viatris Limited
| 3. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 4. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 5. JINÉ |
|---|
Příbalová informace: informace pro uživatele Ambrisentan Viatris 5 mg potahované tablety Ambrisentan Viatris 10 mg potahované tablety ambrisentan
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
Přípravek Ambrisentan Viatris obsahuje léčivou látku ambrisentan. Ten patří do skupiny léků nazývaných další antihypertenziva (používají se k léčbě vysokého krevního tlaku).
Užívá se k léčbě plicní arteriální hypertenze (PAH) u dospělých. PAH je vysoký krevní tlak v cévách (plicních tepnách), které přivádějí krev ze srdce do plic. U lidí s PAH jsou tyto tepny zúžené, takže je pro srdce obtížnější vhánět krev do těchto tepen. Důsledkem může být pocit únavy, závratě a dušnost.
Ambrisentan Viatris rozšiřuje postižené plicní tepny, a tím usnadňuje vhánění krve srdcem do těchto tepen. Tak dochází ke snížení krevního tlaku a k úlevě od obtíží.
Ambrisentan Viatris může být také užíván v kombinaci s jinými léky k léčbě PAH.
Neužívejte přípravek Ambrisentan Viatris:
Upozornění a opatření Před užitím přípravku se poraďte s lékařem, jestliže máte:
problémy s játry,
anémii (snížený počet červených krvinek);
otoky rukou, kotníků nebo nohou způsobené zadržováním tekutin (periferní edém);
plicní onemocnění, při kterém jsou blokovány cévy v plicích (plicní venookluzivní nemoc). Váš lékař rozhodne, zda je pro Vás přípravek Ambrisentan Viatris vhodný.
V průběhu léčby Vám budou prováděny pravidelné krevní testy. Před zahájením léčby přípravkem Ambrisentan Viatris a dále v průběhu léčby Vám bude Váš lékař provádět v pravidelných intervalech krevní testy, aby zjistil:
zda nemáte anémii;
zda máte játra v pořádku.
→ Je důležité, aby Vám byly pravidelně prováděny tyto krevní testy po celou dobu užívání přípravku Ambrisentan Viatris.
Příznaky možné poruchy jater zahrnují:
→ Oznamte to okamžitě svému lékaři. Děti a dospívající Přípravek Ambrisentan Viatris není doporučen pro děti a dospívající mladší 18 let, protože jeho bezpečnost a účinnost v této věkové skupině není známa.
Další léčivé přípravky a přípravek Ambrisentan Viatris Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a), nebo které možná budete užívat. Začnete-li užívat cyklosporin A (lék užívaný po transplantaci, nebo k léčbě psoriázy), lékař možná bude muset upravit dávku přípravku Ambrisentan Viatris. Pokud užíváte rifampicin (antibiotikum k léčbě závažných infekcí), bude Vás lékař pravidelně kontrolovat, pokud začínáte užívat přípravek Ambrisentan Viatris poprvé. Pokud užíváte jiné léky k léčbě PAH (např. iloprost, epoprostenol, sildenafil), bude Vás lékař pečlivě sledovat.
→ Informujte svého lékaře nebo lékárníka, pokud užíváte kterýkoliv z těchto léků. Těhotenství Přípravek Ambrisentan Viatris může poškodit nenarozené dítě, pokud došlo k těhotenství před léčbou,
→ Pokud je možné, že byste mohla otěhotnět, používejte v průběhu léčby přípravkem Ambrisentan Viatris účinnou antikoncepční metodu (antikoncepci). Poraďte se o této záležitosti se svým lékařem.
→ Neužívejte přípravek Ambrisentan Viatris, jestliže jste těhotná nebo plánujete těhotenství.
→ Pokud v průběhu léčby přípravkem Ambrisentan Viatris otěhotníte nebo si myslíte, že byste mohla být těhotná, oznamte to okamžitě svému lékaři. Ženy, které by mohly otěhotnět, lékař požádá, aby podstoupily těhotenský test ještě před zahájením léčby přípravkem Ambrisentan Viatris a dále pak v pravidelných intervalech v průběhu léčby tímto přípravkem. Kojení
Není známo, zda se léčivá látka přípravku Ambrisentan Viatris vylučuje do lidského mateřského mléka.
→ V průběhu léčby přípravkem Ambrisentan Viatris nekojte. Poraďte se o této záležitosti se svým lékařem.
Fertilita
Přípravek Ambrisentan Viatris může způsobit nežádoucí účinky jako nízký krevní tlak, závrať a únavu (viz bod 4), které mohou ovlivnit schopnost řídit a obsluhovat stroje. Příznaky spojené s Vaším onemocněním mohou také nepříznivě ovlivnit Vaši schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Tablety přípravku Ambrisentan Viatris obsahují malé množství cukru nazývaného laktosa. Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento léčivý přípravek užívat.
→ Oznamte to svému lékaři před zahájením léčby tímto přípravkem. Přípravek Ambrisentan Viatris obsahuje barvivo zvané hlinitý lak červeně Allura AC (E129). To může vyvolat alergickou reakci (viz bod 4). Přípravek Ambrisentan Viatris obsahuje sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
Jaké množství přípravku Ambrisentan Viatris se užívá Obvyklá dávka přípravku Ambrisentan Viatris je jedna tableta 5 mg užívaná jedenkrát denně. Váš lékař může zvýšit dávku na 10 mg jedenkrát denně.
Pokud užíváte cyklosporin A, neužívejte více než jednu tabletu 5 mg přípravku Ambrisentan Viatris jednou denně.
Doporučuje se užívat tablety každý den ve stejnou dobu. Tablety užívejte celé a zapijte sklenicí vody. Tablety nedělte, nedrťte ani nežvýkejte. Přípravek Ambrisentan Viatris můžete užívat jak nalačno, tak s jídlem.
Jestliže jste užil(a) více přípravku Ambrisentan Viatris, než jste měl(a) Pokud jste užil(a) více tablet, je větší pravděpodobnost, že se u Vás objeví nežádoucí účinky, jako je bolest hlavy, návaly horka, pocit na zvracení (nauzea) nebo nízký tlak krve, které mohou vyvolat točení hlavy:
→ Pokud jste užil(a) více tablet, než Vám bylo předepsáno, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Ambrisentan Viatris Zapomenete-li si vzít dávku přípravku Ambrisentan Viatris, užijte tabletu hned, jakmile si své opomenutí uvědomíte. Potom pokračujte v užívání stejně jako předtím.
→ Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku Jestliže jste přestal(a) s užíváním přípravku Ambrisentan Viatris K udržení Vašeho onemocnění PAH pod kontrolou je třeba v léčbě přípravkem Ambrisentan Viatris pokračovat dlouhodobě.
→ Nepřestávejte užívat přípravek Ambrisentan Viatris bez souhlasu svého lékaře.
Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
Alergické reakce Toto je častý nežádoucí účinek, který může postihnout až 1 z 10 osob. Můžete zaznamenat:
• vyrážku, svědění a otok (obvykle obličeje, rtů, jazyka a hrdla), který může způsobovat obtíže s dýcháním a polykáním.
Srdeční selhání To je způsobeno tím, že srdce nepumpuje dostatek krve. Toto je častý nežádoucí účinek a může postihnout až 1 z 10 osob. Příznaky zahrnují:
dušnost;
extrémní únavu;
otoky v oblasti kotníků a nohou.
Snížení počtu červených krvinek (anemie) Toto je velmi častý nežádoucí účinek, který může postihnout více než 1 z 10 osob. V některých případech vyžaduje podání krevní transfuze. Příznaky zahrnují:
únavu a slabost;
dušnost;
celkový pocit nemoci.
Nízký tlak krve (hypotenze) Toto je častý nežádoucí účinek, který může postihnout až 1 z 10 osob. Příznaky zahrnují:
→ Pokud zaznamenáte (nebo Vaše dítě) tyto nežádoucí účinky nebo pokud se u Vás (nebo Vašeho dítěte) tyto nežádoucí účinky objeví bezprostředně po užití ambrisentanu, oznamte to neprodleně svému lékaři.
Je důležité, aby Vám byly pravidelně prováděny krevní testy ke zjištění případné anemie a ke kontrole správné funkce jater. Ujistěte se, že jste si přečetl(a) informaci v bodě 2 „V průběhu léčby Vám budou prováděny krevní testy“ a „Známky možné poruchy jater zahrnují“.
Další nežádoucí účinky Velmi časté (mohou postihnout více než 1 osobu z 10)
bolest hlavy;
závrať;
palpitace (zrychlený nebo nepravidelný srdeční tep);
zhoršení dušnosti krátce po zahájení léčby ambrisentanem;
rýma, ucpaný nos, překrvení a bolest vedlejších nosních dutin;
pocit na zvracení (nauzea);
průjem;
pocit únavy.
V kombinaci s tadalafilem (jiné PAH léčivo) Navíc k uvedenému výše:
návaly horka (zčervenání kůže);
nevolnost (zvracení);
bolest nebo nepříjemný pocit na hrudi. Časté (mohou postihnout až 1 osobu z 10)
rozmazané vidění nebo jiné poruchy zraku;
mdloby;
abnormální výsledky krevních testů jaterních funkcí;
rýma;
zácpa;
bolest žaludku (břicha);
bolest nebo nepříjemný pocit na hrudi;
návaly horka (zčervenání kůže);
nevolnost (zvracení);
pocit slabosti;
krvácení z nosu;
vyrážka.
V kombinaci s tadalafilem Navíc k uvedenému výše (kromě abnormálních výsledků krevních testů funkce ledvin):
ušní šelest (tinitus). Méně časté (mohou postihnout až 1 osobu ze 100)
poškození jater;
zánět jater způsobený vlastním obranným systémem organismu (autoimunitní hepatitida).
V kombinaci s tadalafilem
• náhlá ztráta sluchu. Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí. Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce. Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.
Co přípravek Ambrisentan Viatris obsahuje
Léčivou látkou je ambrisentan. Jedna potahovaná tableta obsahuje 5 mg nebo 10 mg ambrisentanu.
Pomocnými látkami jsou laktosa, mikrokrystalická celulosa (E460i), sodná sůl kroskarmelosy, magnesium-stearát (E570), částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol, oxid titaničitý (E171), makrogol, mastek (E553b), hlinitý lak červeně Allura AC (E129) a hlinitý lak indigokarmínu (E132).
Ambrisentan Viatris 5 mg potahovaná tableta je růžová, kulatá, bikonvexní tableta s vyraženým „M“ na jedné straně a „AN“ na straně druhé.
Ambrisentan Viatris 10 mg potahovaná tableta je růžová, tobolkovitá tableta s vyraženým „M“ na jedné straně a „AN1“ na straně druhé.
Ambrisentan Viatris se dodává jako 5 mg a 10 mg potahované tablety v baleních po 30 tabletách a jednodávkových blistrech po 30× 1 nebo 60× 1 tabletách.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Viatris Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN Irsko
McDermott Laboratories t/a Gerard Laboratories, 35/36 Baldoyle Industrial Estate, Grange Road, Dublin 13, Irsko
Mylan Germany GmbH, Zweigniederlassung Bad Homburg v. d., Hoeh, Benzstrasse 1, 61352 Bad Homburg v. d. Hoehe, Německo
Mylan Hungary Kft, Mylan utca 1, 2900 Komárom, Maďarsko Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci: België/Belgique/Belgien Viatris Tél/Tel: + 32 (0)2 658 61 00
Lietuva Viatris UAB Tel: +370 5 205 1288
България Майлан ЕООД Тел.: +359 2 44 55 400
Česká republika Viatris CZ s.r.o. Tel: + 420 222 004 400
Luxembourg/Luxemburg Viatris Tél/Tel: + 32 (0)2 658 61 00 (Belgique/Belgien)
Magyarország Viatris Healthcare Kft. Tel.: + 36 1 465 2100
Danmark Viatris ApS Tlf: + 45 28116932
Malta V.J. Salomone Pharma Ltd Tel: + 356 21 22 01 74
Deutschland Viatris Healthcare GmbH Tel: + 49 800 0700 800
Eesti Viatris OÜ Tel: + 372 6363 052
Ελλάδα Viatris Hellas Ltd Τηλ: +30 2100 100 002
España Viatris Pharmaceuticals, S.L. Tel: + 34 900 102 712
France Viatris Santé Tél: +33 4 37 25 75 00
Nederland Mylan BV Tel: +31 (0)20 426 3300
Norge Viatris AS Tlf: + 47 66 75 33 00
Österreich Viatris Austria GmbH Tel: +43 1 86390
Polska Viatris Healthcare Sp. z.o.o. Tel.: + 48 22 546 64 00
Portugal Mylan, Lda. Tel: + 351 214 127 200
Viatris Hrvatska d.o.o. Tel: +385 1 23 50 599
Ireland Viatris Limited Tel: +353 1 8711600
Ísland Icepharma hf. Sími:+354 540 8000
Italia Viatris Italia S.r.l. Tel: + 39 (0) 2 612 46921
Κύπρος CPO Pharmaceuticals Limited Τηλ: +357 22863100
Latvija Viatris SIA Tel: +371 676 055 80
România BGP Products SRL Tel: +40 372 579 000
Slovenija Viatris d.o.o. Tel: + 386 1 23 63 180
Slovenská republika Viatris Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 32 199 100
Suomi/Finland Viatris Oy Puh/Tel: +358 20 720 9555
Sverige Viatris AB Tel: +46 (0)8 630 19 00
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese: https://example.com