Načítání…
Načítání…
Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.
Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje vutrisiran sodný v množství odpovídajícím 25 mg vutrisiranu v 0,5 ml roztoku.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
Přípravek Amvuttra je indikován k léčbě hereditární transthyretinové amyloidózy u dospělých pacientů s polyneuropatií v 1. či 2. stadiu (hATTR-PN).
Přípravek Amvuttra je indikován k léčbě získané (wild-type, wtATTR) nebo hereditární transthyretinové amyloidózy u dospělých pacientů s kardiomyopatií (ATTR-CM).
Léčba má být zahájena pod dohledem lékaře se znalostmi léčby amyloidózy. Léčba má být zahájena co nejdříve po vzniku onemocnění, aby se předešlo nárůstu (kumulaci) postižení.
Dávkování Doporučená dávka přípravku Amvuttra je 25 mg, podávaná subkutánní injekcí jednou za 3 měsíce. U pacientů léčených přípravkem Amvuttra je doporučena suplementace vitamínu A v dávce přibližně
O pokračování léčby u pacientů, jejichž onemocnění progreduje do 3. stadia polyneuropatie, má rozhodnout lékař na základě posouzení celkového přínosu a rizika.
Vynechaná dávka Pokud dojde k vynechání dávky přípravku Amvuttra, tato dávka má být podána co nejdříve. Dávkování má pokračovat každé 3 měsíce od poslední podané dávky.
Zvláštní populace Starší pacienti
U pacientů ve věku ≥ 65 let není nutná úprava dávkování (viz bod 5.2). Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou (celkový bilirubin ≤ 1násobek horní hranice normálu (ULN; upper limit of normal) a aspartátaminotransferáza (AST) > 1násobek ULN, nebo celkový bilirubin > 1,0 až 1,5násobek ULN a jakákoli hladina AST) nebo středně těžkou (celkový bilirubin > 1,5 až 3násobek ULN a jakákoli hladina AST) poruchou funkce jater není nutná úprava dávky. Vutrisiran nebyl hodnocený u pacientů s těžkou poruchou funkce jater a u těchto pacientů se má používat pouze tehdy, pokud očekávaný klinický přínos nepřeváží nad potenciálními riziky (viz bod 5.2). Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin (odhadovaná míra glomerulární filtrace [eGFR] ≥ 30 až < 90 ml/min/1,73 m2) není nutná úprava dávky. Vutrisiran nebyl hodnocen u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo s konečným stadiem onemocnění ledvin a u těchto pacientů se má používat pouze tehdy, pokud očekávaný klinický přínos převáží nad potenciálními riziky (viz bod 5.2).
Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Amvuttra u dětí nebo dospívajících ve věku < 18 let nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.
Způsob podání Přípravek Amvuttra je určen pouze k subkutánnímu podání. Přípravek Amvuttra může aplikovat zdravotnický pracovník, pacient nebo pečovatel. Pacienti nebo pečovatelé mohou injekčně aplikovat přípravek Amvuttra po proškolení zdravotnickým pracovníkem ve správné technice aplikace subkutánní injekce. Tento léčivý přípravek je připraven k okamžitému použití a je určen pouze k jednorázovému použití. Vizuálně zkontrolujte, zda roztok neobsahuje částice a zda nezměnil barvu. Pokud došlo ke změně barvy nebo pokud roztok obsahuje částice, nepoužívejte ho. Pokud je předplněná injekční stříkačka uchovávána v chladu, krabička se má před podáním injekce nechat ohřát při pokojové teplotě po dobu asi 30 minut.
Závažná hypersenzitivita (např. anafylaxe) na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Snížením sérového proteinu transthyretinu (TTR) vede léčba přípravkem Amvuttra ke snížení hladiny vitamínu A (retinolu) v séru (viz bod 5.1). Sérovou hladinu vitamínu A pod spodní hranicí normálu je třeba korigovat a jakékoli oční příznaky nebo známky plynoucí z deficitu vitamínu A je třeba vyšetřit ještě před zahájením léčby přípravkem Amvuttra.
Pacienti dostávající přípravek Amvuttra mají dostávat perorální suplementaci přibližně 2 500 IU až
3 000 IU (ale ne vyšší) vitamínu A denně, aby se snížilo možné riziko očních příznaků způsobených deficitem vitamínu A. Pokud se u pacienta objeví oční příznaky svědčící pro deficit vitamínu A, jako je zhoršené noční vidění nebo noční slepota, přetrvávající suché oči, zánět oka, zánět nebo ulcerace rohovky, ztluštění rohovky nebo perforace rohovky, doporučuje se odeslat pacienta na oční vyšetření.
V prvních 60 dnech těhotenství mohou být jak příliš vysoké, tak příliš nízké hladiny vitamínu A spojeny se zvýšeným rizikem malformace plodu. Před zahájením podávání přípravku Amvuttra je proto třeba vyloučit těhotenství a ženy ve fertilním věku musí používat účinnou antikoncepci (viz bod 4.6.). Pokud má žena v plánu otěhotnět, léčbu přípravkem Amvuttra a suplementaci vitamínu A je nutné přerušit a je třeba sledovat hladiny vitamínu A v séru, které se mají vrátit k normálu před pokusem o početí. Hladiny vitamínu A v séru mohou zůstat snížené po dobu delší než 12 měsíců po poslední dávce přípravku Amvuttra.
Pokud dojde k neplánovanému otěhotnění, podávání přípravku Amvuttra se musí ukončit (viz bod 4.6). Nelze vydat žádné doporučení, zda během prvního trimestru neplánovaného těhotenství pokračovat v suplementaci vitamínu A, nebo zda ji přerušit. Pokud se v podávání vitamínu A pokračuje, nemá denní dávka překročit 3 000 IU denně, protože nejsou k dispozici údaje podporující užívání vyšších dávek. Pokud se sérové hladiny vitamínu A dosud nevrátily do normálního stavu, ve druhém a třetím trimestru je možné znovu zahájit suplementaci vitamínu A v dávce 2 500 IU až 3 000 IU denně, a to z důvodu zvýšeného rizika deficitu vitamínu A ve třetím trimestru.
Není známo, zda suplementace vitamínu A v těhotenství postačí k prevenci nedostatku vitamínu A, pokud těhotná žena bude nadále užívat přípravek Amvuttra. Zvýšení suplementace vitamínu A na více než 3 000 IU za den však během těhotenství pravděpodobně nepovede ke korekci plazmatických hladin retinolu vzhledem k mechanismu účinku přípravku Amvuttra, a zároveň by mohlo být škodlivé pro matku a plod.
Obsah sodíku Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jednom ml, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
Studie klinické interakce nebyly provedeny. Neočekává se, že by vutrisiran způsoboval interakce nebo že by byl ovlivňován inhibitory či induktory enzymů cytochromu P450, nebo že by moduloval aktivitu transportérů. Proto se neočekává, že by vutrisiran měl klinicky významné interakce s jinými léčivými přípravky.
Léčba přípravkem Amvuttra snižuje sérové hladiny vitamínu A. Jak příliš vysoké, tak příliš nízké hladiny vitamínu A mohou být spojeny se zvýšeným rizikem malformace plodu. Je tedy nutné před zahájením léčby vyloučit těhotenství a ženy ve fertilním věku musí používat účinnou antikoncepci. Pokud žena plánuje otěhotnění, léčbu přípravkem Amvuttra a suplementaci vitamínu A je třeba
přerušit a je třeba sledovat sérové hladiny vitamínu A, které se mají vrátit k normálu před pokusem o početí (viz bod 4.4). Hladiny vitamínu A v séru mohou zůstat snížené po dobu delší než 12 měsíců po podání poslední dávky.
Těhotenství Údaje o podávání přípravku Amvuttra těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie reprodukční toxicity na zvířatech jsou nedostatečné (viz bod 5.3). Vzhledem k možnému teratogennímu riziku, vyplývajícímu z nevyrovnaných hladin vitamínu A, se přípravek Amvuttra nemá používat během těhotenství. Jako preventivní opatření má být na počátku těhotenství zjištěna hladina vitamínu A (viz bod 4.4) a hormonu stimulujícího štítnou žlázu. Je třeba provádět pečlivé sledování plodu, zejména během prvního trimestru. Kojení Není známo, zda se vutrisiran vylučuje do lidského mateřského mléka. O vylučování vutrisiranu do mléka zvířat není k dispozici dostatek informací (viz bod 5.3). Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání přípravku Amvuttra. Fertilita Nejsou k dispozici žádné údaje o účinku přípravku Amvuttra na lidskou fertilitu. Ve studiích u zvířat nebyl pozorován žádný vliv na fertilitu samců nebo samic (viz bod 5.3).
Bezpečnostní profil přípravku Amvuttra byl charakterizován na základě údajů z randomizovaných kontrolovaných klinických studií fáze 3. Nežádoucí účinky hlášené v souhrnném souboru dat ze studií HELIOS-A a HELIOS--B jsou uvedeny v tabulce 1. Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle preferovaných termínů MedDRA a podle třídy orgánových systémů (SOC) MedDRA. Frekvence nežádoucích účinků je uvedena pro následující kategorii: Časté (≥ 1/100 až < 1/10).
| Třídy orgánových systémů | Nežádoucí účinek | Frekvence |
|---|---|---|
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Reakce v místě vpichua | Časté |
| Vyšetření | Zvýšená hladina alaninaminotransferázy | Časté |
| Vyšetření | Zvýšená hladiny alkalické fosfatázy v krvi | Časté |
| a Hlášené příznaky zahrnovaly modřiny, erytém, bolest, pruritus a horkost. Reakce v místě vpichu byly mírné, přechodné, a nevedly k přerušení léčby. | a Hlášené příznaky zahrnovaly modřiny, erytém, bolest, pruritus a horkost. Reakce v místě vpichu byly mírné, přechodné, a nevedly k přerušení léčby. | a Hlášené příznaky zahrnovaly modřiny, erytém, bolest, pruritus a horkost. Reakce v místě vpichu byly mírné, přechodné, a nevedly k přerušení léčby. |
Popis vybraných nežádoucích účinků Vyšetření funkce jater Ve studii HELIOS-B mělo 97 (30 %) pacientů léčených přípravkem Amvuttra a 78 (24 %) pacientů léčených placebem mírně zvýšenou hladinu alaninaminotransferázy (ALT) vyšší než ULN a nižší
nebo rovnou 3 × ULN. Všichni pacienti léčení přípravkem Amvuttra s mírným zvýšením ALT byli asymptomatičtí a u většiny z nich došlo při pokračování v léčbě k normalizaci hladin ALT.
Imunogenita
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků, uvedeného v Dodatku V.
Přípravek Amvuttra obsahuje vutrisiran, chemicky stabilizovanou dvouvláknovou malou interferující ribonukleovou kyselinu (siRNA), která je specificky zaměřena na variantní a/nebo získaný typ transthyretinové (TTR) messengerové RNA (mRNA) a je kovalentně spojena s ligandem obsahujícím tři N-acetylgalaktosaminová (GalNAc) rezidua, která umožňují doručení siRNA do hepatocytů.
Prostřednictvím přirozeného procesu zvaného RNA interference (RNAi) způsobuje vutrisiran v játrech katalytickou degradaci TTR mRNA, což vede ke snížení sérové hladiny variantního a získaného typu amyloidogenního proteinu TTR, čímž se snižuje ukládání amyloidu TTR ve tkáních.
Farmakodynamické účinky
TTR v séru je nosičem retinol-vazebného proteinu 4, který je hlavním nosičem vitamínu A v krvi. Ve studii HELIOS-A vedlo podávání přípravku Amvuttra ke snížení hladin vitamínu A v séru s průměrným nejvyšším a nejnižším poklesem v rovnovážném stavu o 70 % a 63 % (viz body 4.4 a
Ve studii HELIOS-B srdeční biomarkery NT-proBNP a troponin I, které jsou spojené se srdečním selháním, vykazovaly u pacientů léčených přípravkem Amvuttra relativní stabilitu mediánu změny oproti výchozímu stavu do 30. měsíce v celkové populaci (NT-proBNP: zvýšení o 9 %; troponin I: snížení o 10 %), zatímco u pacientů užívajících placebo došlo ke zhoršení (NT-proBNP: zvýšení o 52 %; troponin I: zvýšení o 22 %). V populaci léčené monoterapií byly pozorovány konzistentní trendy.
Ve studii HELIOS-B centrálně hodnocené echokardiogramy prokázaly v celkové populaci snížení tloušťky stěny levé komory (LS průměrný rozdíl: -0,4 mm [95% CI -0,8; -0,0]) a podélné deformace (LS průměrný rozdíl: -1,23 % [95% CI -1,73; -0,73]) ve srovnání s placebem ve prospěch přípravku Amvuttra. Výsledky v populaci léčené monoterapií byly konzistentní.
Klinická účinnost a bezpečnost hATTR amyloidóza s polyneuropatií Účinnost přípravku Amvuttra byla studována v globální, randomizované, otevřené klinické studii (HELIOS-A) u dospělých pacientů s hATTR-PN. Pacienti byli randomizováni v poměru 3:1 k podávání 25 mg přípravku Amvuttra (n = 122) subkutánně jednou za 3 měsíce nebo 0,3 mg/kg patisiranu (n = 42) subkutánně jednou za 3 týdny. Léčebné období studie trvalo 18 měsíců se dvěma analýzami v 9. a 18. měsíci. Devadesát sedm procent (97 %) pacientů léčených přípravkem Amvuttra dokončilo alespoň 18 měsíců přidělené léčby (vutrisiran nebo patisiran). Hodnocení účinnosti vycházelo ze srovnání větve studie s vutrisiranem s externí placebovou skupinou (placebová větev studie fáze 3 APOLLO), složenou z podobné populace pacientů s hATTR-PN. Hodnocení noninferiority snížení sérového TTR bylo založeno na srovnání větve s vutrisiranem s větví s patisiranem v rámci studie.
Primárním cílovým parametrem účinnosti byla změna modifikovaného skóre neurologického poškození (modified Neuropathy Impairment Score +7, mNIS+7) za 18 měsíců od výchozího stavu. Tento cílový parametr je kompozitním parametrem motorické, senzorické a autonomní neuropatie, včetně vyšetření motorické síly, reflexů, kvantitativního senzorického vyšetření, vyšetření nervového vedení a posturálního krevního tlaku, se skóre v rozmezí od 0 do 304 bodů, kde zvyšující se skóre ukazuje zhoršující se postižení.
Jako sekundární cílový parametr byla hodnocena změna celkového skóre Norfolk Quality of LifeDiabetic Neuropathy (QoL-DN) za 18 měsíců od výchozího stavu. Norfolkský dotazník QoL-DN (hlášený pacientem) zahrnuje domény týkající se funkce tenkých, velkých a autonomních nervových vláken, příznaků polyneuropatie a každodenních činností s celkovým skóre v rozmezí od -4 do 136, kde zvyšující se skóre ukazuje zhoršující se kvalitu života.
Další sekundární cílové parametry zahrnovaly rychlost chůze (desetimetrový test chůze), nutriční stav (mBMI) a pacientem udávanou schopnost vykonávat každodenní činnosti a zapojení do společnosti (Rasch-Built Overall Disability Scale [R-ODS]).
Léčba přípravkem Amvuttra ve studii HELIOS-A prokázala statisticky významné zlepšení ve všech cílových parametrech (tabulka 2 a obrázek 1) měřených od výchozího stavu do 9. a 18. měsíce ve srovnání s externí placebovou skupinou ze studie APOLLO (vše p < 0,0001).
Časově zprůměrovaný procentuální nejnižší pokles hladiny TTR do 18. měsíce byl 84,7 % u vutrisiranu a 80,6 % u patisiranu. Procentuální pokles sérových hladin TTR v rameni s vutrisiranem byl non-inferiorní (podle předdefinovaných kritérií) vůči rameni s patisiranem v rámci studie do 18. měsíce s mediánem rozdílu 5,3 % (95 % CI 1,2 %, 9,3 %).
| Cílový parametra | Výchozí stav, průměr (SD) | Výchozí stav, průměr (SD) | Změna od výchozího stavu, LS průměr (SEM) | Změna od výchozího stavu, LS průměr (SEM) | Amvuttra Placebob Léčebný rozdíl, LS průměr (95% CI)<br><br> | p-hodnota |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Cílový parametra | Amvuttra n=122 | Placebob n=77 | Amvuttra | Placebob | Amvuttra Placebob Léčebný rozdíl, LS průměr (95% CI)<br><br> | p-hodnota |
| Měsíc 9 | Měsíc 9 | Měsíc 9 | Měsíc 9 | Měsíc 9 | Měsíc 9 | Měsíc 9 |
| mNIS+7c | 60,6 (36,0) | 74,6 (37,0) | -2,2 (1,4) | 14,8 (2,0) | -17,0 (-21,8; -12,2) | p < 0,0001 |
| Norfolkský QoL-DNc | 47,1 (26,3) | 55,5 (24,3) | -3,3 (1,7) | 12,9 (2,2) | -16,2 (-21,7; -10,8) | p < 0,0001 |
| desetimetrový test chůze (m/s)d | 1,01 (0,39) | 0,79 (0,32) | 0 (0,02) | -0,13 (0,03) | 0,13 (0,07; 0,19) | p < 0,0001 |
| Měsíc 18 | Měsíc 18 | Měsíc 18 | Měsíc 18 | Měsíc 18 | Měsíc 18 | Měsíc 18 |
| mNIS+7c | 60,6 (36,0) | 74,6 (37,0) | -0,5 (1,6) | 28,1 (2,3) | -28,5 (-34,0; -23,1) | p < 0,0001 |
| Norfolk QoL-DNc | 47,1 (26,3) | 55,5 (24,3) | -1,2 (1,8) | 19,8 (2,6) | -21,0 (-27,1; -14,9) | p < 0,0001 |
| desetimetrový test chůze (m/s)d | 1,01 (0,39) | 0,79 (0,32) | -0,02 (0,03) | -0,26 (0,04) | 0,24 (0,15; 0,33) | p < 0,0001 |
| mBMIe | 1057,5 (233,8) | 989,9 (214,2) | 25,0 (9,5) | -115,7 (13,4) | 140,7 (108,4; 172,9) | p < 0,0001 |
| R-ODSf | 34,1 (11,0) | 29,8 (10,8) | -1,5 (0,6) | -9,9 (0,8) | 8,4 (6,5; 10,4) | p < 0,0001 |
Zkratky: CI = interval spolehlivosti; LS průměr = průměr nejmenších čtverců; mBMI = modifikovaný index tělesné hmotnosti; mNIS = modifikované skóre nárůstu (kumulaci) neuropatie; QoL-DN = kvalita života - diabetická neuropatie; SD = standardní odchylka; SEM = standardní chyba průměru.
28,1 2,3
Placeboa
LS průměr (SE) Změna v mNIS+7
14,8 2,0
-28,5 95% -34,0; -23,1 6,5x10-20
Cl
p
17,0
95% -21,8; -12,2
Cl
p
3,5x10-12
Amvuttra
-0,5 1,6
-2,2 1,4
Výchozí hodnota 9. měsíc 18. měsíc
N hodnotitelné Placeboa Amvuttra
Pokles mNIS+7 znamená zlepšení označuje rozdíl mezi léčebnými skupinami, zobrazený jako LS průměrný rozdíl (95% CI) pro AMVUTTRA – externí placebo Všechny cílové parametry v 9. měsíci analyzovány pomocí analýzy kovariance (ANCOVA) s metodou vícenásobné imputace (MI) a všechny cílové parametry v 18. měsíci analyzovány pomocí modelu smíšených efektů pro opakovaná měření (MMRM). a Externí placebová skupina z randomizované kontrolované studie APOLLO.
Pacienti, kteří dostávali přípravek Amvuttra, měli ve srovnání s placebem podobný příznivý vliv na celkové skóre mNIS+7 a Norfolk QoL-DN v 9. a 18. měsíci ve všech podskupinách, včetně věku, pohlaví, rasy, regionu, skóre NIS, stavu genotypu V30M, předchozího užívání stabilizátoru TTR, stadia onemocnění a pacientů s předem definovanými kritérii pro postižení srdce nebo bez nich.
N-terminální prohormon typu B natriuretického peptidu (NT-proBNP) je prognostický biomarker srdeční dysfunkce. Výchozí hodnoty NT-proBNP (geometrický průměr) byly 273 ng/l u pacientů léčených přípravkem Amvuttra a 531 ng/l u pacientů léčených placebem. V 18. měsíci se geometrický průměr hladin NT-proBNP u pacientů léčených přípravkem Amvuttra snížil o 6 %, zatímco u pacientů
Centrálně hodnocené echokardiografické snímky prokázaly změny tloušťky stěny LK (LS průměrný rozdíl: -0,18 mm [95% CI: -0,74; 0,38]) a podélné deformace (LS průměrný rozdíl: -0,4 % [95% CI: 1,2; 0,4]) při léčbě přípravkem Amvuttra oproti placebu.
wtATTR nebo hATTR amyloidóza s kardiomyopatií
Účinnost přípravku Amvuttra byla prokázána v globální, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii (HELIOS-B) u dospělých pacientů s ATTR-CM. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 k podávání 25 mg přípravku Amvuttra subkutánně jednou za 3 měsíce nebo odpovídajícího placeba. Na začátku studie bylo 40 % pacientů léčeno tafamidisem. Přidělení léčby bylo stratifikováno podle počáteční léčby tafamidisem, typu onemocnění ATTR (wtATTR nebo hATTR amyloidóza) a podle počáteční závažnosti onemocnění a věku (třída I nebo II podle NYHA a věk < 75 let oproti všem ostatním).
Primárním cílovým parametrem účinnosti byl složený výsledek mortality ze všech příčin a rekurentních kardiovaskulárních (KV) příhod (hospitalizace z KV příčin a z důvodu akutního srdeční selhání [ASS]) během období dvojitě zaslepené léčby trvajícího až 36 měsíců, hodnocený v celkové populaci a v populaci léčené monoterapií (definované jako pacienti, kteří na počátku studie nedostávali tafamidis).
Podávání přípravku Amvuttra vedlo k významnému snížení rizika úmrtí ze všech příčin a rekurentních KV příhod ve srovnání s placebem v celkové populaci o 28,2 % a v monoterapii o 32,8 % (tabulka 3). Přibližně 77 % všech úmrtí ve studii HELIOS-B souviselo s KV onemocněním. Míra KV úmrtí i úmrtí jiných než KV byla nižší u pacientů léčených přípravkem Amvuttra ve srovnání s placebem. Z celkového počtu KV příhod tvořily 87,9 % hospitalizace z KV příčin a 12,1 % návštěvy z důvodu ASS. Kaplanova-Meierova křivka znázorňující dobu do první KV příhody nebo úmrtí ze všech příčin je uvedena na obrázku 2.
Obě součásti primárního složeného cílového parametru přispěly jednotlivě k účinku léčby v celkové populaci a v populaci léčené monoterapií (tabulka 3).
| Cílový parametr | Cílový parametr | Celková populace | Celková populace | Populace s monoterapií | Populace s monoterapií |
|---|---|---|---|---|---|
| Cílový parametr | Cílový parametr | Amvuttra (n=326) | Placebo (n=328) | Amvuttra (n=196) | Placebo (n=199) |
| Primární složený cílový parametra | Poměr rizik (95% CI)b p-hodnotab | 0,718 (0,555; 0,929) 0,0118 | 0,718 (0,555; 0,929) 0,0118 | 0,672 (0,487; 0,929) 0,0162 | 0,672 (0,487; 0,929) 0,0162 |
| Součásti primárního složeného cílového parametru | Součásti primárního složeného cílového parametru | Součásti primárního složeného cílového parametru | Součásti primárního složeného cílového parametru | Součásti primárního složeného cílového parametru | Součásti primárního složeného cílového parametru |
| Mortalita ze všech příčin | Poměr rizik (95% CI)c | 0,694 (0,490; 0,982) | 0,694 (0,490; 0,982) | 0,705 (0,467; 1,064) | 0,705 (0,467; 1,064) |
| Hospitalizace z KV příčin a návštěvy z důvodu ASS | Poměr relativní četnosti (95% CI)d | 0,733 (0,610; 0,882) | 0,733 (0,610; 0,882) | 0,676 (0,533; 0,857) | 0,676 (0,533; 0,857) |
| Zkratky: CI = interval spolehlivosti; KV = kardiovaskulární; ASS= akutní srdeční selhání Transplantace srdce a umístění zařízení na podporu funkce levé komory se považují za úmrtí. Úmrtí po přerušení studie jsou zahrnuta do analýzy všech příčin úmrtí.<br><br>a Primární složený cílový parametr definovaný jako: složený výsledek úmrtí ze všech příčin a opakovaných KV příhod. Primární analýza zahrnovala nejméně 33 měsíců (a až 36 měsíců) sledování všech pacientů.<br>b Poměr rizik (95% CI) a p-hodnota jsou založeny na modifikovaném Andersenově-Gillově modelu.<br>c Poměr rizik (95% CI) vychází z Coxova modelu proporcionálního rizika.<br>d Relativní poměr četnosti (95% CI) vychází z Poissonova regresního modelu.<br> | Zkratky: CI = interval spolehlivosti; KV = kardiovaskulární; ASS= akutní srdeční selhání Transplantace srdce a umístění zařízení na podporu funkce levé komory se považují za úmrtí. Úmrtí po přerušení studie jsou zahrnuta do analýzy všech příčin úmrtí.<br><br>a Primární složený cílový parametr definovaný jako: složený výsledek úmrtí ze všech příčin a opakovaných KV příhod. Primární analýza zahrnovala nejméně 33 měsíců (a až 36 měsíců) sledování všech pacientů.<br>b Poměr rizik (95% CI) a p-hodnota jsou založeny na modifikovaném Andersenově-Gillově modelu.<br>c Poměr rizik (95% CI) vychází z Coxova modelu proporcionálního rizika.<br>d Relativní poměr četnosti (95% CI) vychází z Poissonova regresního modelu.<br> | Zkratky: CI = interval spolehlivosti; KV = kardiovaskulární; ASS= akutní srdeční selhání Transplantace srdce a umístění zařízení na podporu funkce levé komory se považují za úmrtí. Úmrtí po přerušení studie jsou zahrnuta do analýzy všech příčin úmrtí.<br><br>a Primární složený cílový parametr definovaný jako: složený výsledek úmrtí ze všech příčin a opakovaných KV příhod. Primární analýza zahrnovala nejméně 33 měsíců (a až 36 měsíců) sledování všech pacientů.<br>b Poměr rizik (95% CI) a p-hodnota jsou založeny na modifikovaném Andersenově-Gillově modelu.<br>c Poměr rizik (95% CI) vychází z Coxova modelu proporcionálního rizika.<br>d Relativní poměr četnosti (95% CI) vychází z Poissonova regresního modelu.<br> | Zkratky: CI = interval spolehlivosti; KV = kardiovaskulární; ASS= akutní srdeční selhání Transplantace srdce a umístění zařízení na podporu funkce levé komory se považují za úmrtí. Úmrtí po přerušení studie jsou zahrnuta do analýzy všech příčin úmrtí.<br><br>a Primární složený cílový parametr definovaný jako: složený výsledek úmrtí ze všech příčin a opakovaných KV příhod. Primární analýza zahrnovala nejméně 33 měsíců (a až 36 měsíců) sledování všech pacientů.<br>b Poměr rizik (95% CI) a p-hodnota jsou založeny na modifikovaném Andersenově-Gillově modelu.<br>c Poměr rizik (95% CI) vychází z Coxova modelu proporcionálního rizika.<br>d Relativní poměr četnosti (95% CI) vychází z Poissonova regresního modelu.<br> | Zkratky: CI = interval spolehlivosti; KV = kardiovaskulární; ASS= akutní srdeční selhání Transplantace srdce a umístění zařízení na podporu funkce levé komory se považují za úmrtí. Úmrtí po přerušení studie jsou zahrnuta do analýzy všech příčin úmrtí.<br><br>a Primární složený cílový parametr definovaný jako: složený výsledek úmrtí ze všech příčin a opakovaných KV příhod. Primární analýza zahrnovala nejméně 33 měsíců (a až 36 měsíců) sledování všech pacientů.<br>b Poměr rizik (95% CI) a p-hodnota jsou založeny na modifikovaném Andersenově-Gillově modelu.<br>c Poměr rizik (95% CI) vychází z Coxova modelu proporcionálního rizika.<br>d Relativní poměr četnosti (95% CI) vychází z Poissonova regresního modelu.<br> | Zkratky: CI = interval spolehlivosti; KV = kardiovaskulární; ASS= akutní srdeční selhání Transplantace srdce a umístění zařízení na podporu funkce levé komory se považují za úmrtí. Úmrtí po přerušení studie jsou zahrnuta do analýzy všech příčin úmrtí.<br><br>a Primární složený cílový parametr definovaný jako: složený výsledek úmrtí ze všech příčin a opakovaných KV příhod. Primární analýza zahrnovala nejméně 33 měsíců (a až 36 měsíců) sledování všech pacientů.<br>b Poměr rizik (95% CI) a p-hodnota jsou založeny na modifikovaném Andersenově-Gillově modelu.<br>c Poměr rizik (95% CI) vychází z Coxova modelu proporcionálního rizika.<br>d Relativní poměr četnosti (95% CI) vychází z Poissonova regresního modelu.<br> |
Pravděpodobnost přežití bez výskytu KV příhody nebo úmrtí (%)
100
90
80
70
AMVUTTRA
AMVUTTRA
60
50
Placebo
Placebo
40
30
20
10
0
HR:0.716 (0.566, 0.905), p-value:0.0062
HR:0,716 (0,566, 0,905), p-hodnota: 0,0062
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39
Měsíc
Month
Počet osob v riziku (Celkový počet případů)
No. at Risk (Cumulative No. of Events)
Placebo AMVUTTRA
328 (0) 317 (11) 295 (31) 270 (53) 253 (70) 237 (84) 221 (96) 210 (105) 199 (115) 183 (131) 172 (142) 155 (154) 52 (159) 0 (159) 326 (0) 306 (19) 294 (30) 284 (39) 271 (50) 254 (65) 247 (72) 237 (81) 227 (90) 216 (101) 206 (110) 185 (118) 62 (125) 0 (125)
Zkratky: CI = interval spolehlivosti; KV = kardiovaskulární; HR = poměr rizik. Transplantace srdce a umístění zařízení na podporu funkce levé komory se považují za úmrtí. Kaplanovy-Meierovy křivky jsou upraveny podle výchozích charakteristik onemocnění pomocí metody inverzního vážení pravděpodobnosti léčby. HR a 95% CI jsou založeny na Coxově modelu proporcionálního rizika a p-hodnota je založena na log-rank testu.
Výsledky analýzy podskupin pro primární složený cílový parametr vyzněly ve prospěch přípravku Amvuttra ve všech předem specifikovaných podskupinách v celkové populaci i v populaci léčené monoterapií. V podskupině pacientů léčených tafamidisem vedlo podávání přípravku Amvuttra k numerickému snížení rizika úmrtí ze všech příčin a rekurentních KV příhod o 21,5 % ve srovnání s placebem (poměr rizik: 0,785; 95% CI: 0,511, 1,207) (obrázek 3).
| Overall (N=6 Ta amidis use at baseline<br><br>A e at baseline<br><br>ATTR disease type<br><br>N HA class at baseline<br><br>NT pro NP at baseline<br><br>No (N=395) Yes (N=259)<br><br>75 (N=257) 75 (N=397)<br><br>hATTR (N=76)<br><br>wtATTR (N=578)<br><br>I/II (N=592) III (N=62)<br><br>2000 (N=342)<br><br>Celkem (m=654) Ta amidis na počátku Ne (n=395) Ano (n=259) Věk na počátku<br><br>< 75 (n=257) ≥ 75 (n=397) Typ onemocnění ATTR<br><br>hATTR (n=76) wATTR (n=578) Třída N HA na počátku I/II (n=592) III (n=62) NT-pro NP na počátku<br><br>≤ 2000 (n=342) > 2000 (n=312) |
|---|
HR 0,718
95% CI (0,555; 0,929)
0.718
(0.555, 0.929)
0.672 0.785
(0.487, 0.929) (0.511, 1.207)
0,672 0,785
(0,487; 0,929) (0,511, 1,207)
0.545 0.806
(0.494, 1.724) (0.506, 0.898)
(0.552, 0.958) (0.330, 1.406)
0,545 0,806
(0,494; 1,724) (0,506; 0,898)
(0,552; 0,958) (0,330; 1,406)
0.922 0.674
0,922 0,674
0,727 0,681
0.727 0.681
0,525 0,798
0.525 0.798
0,5
| Pro přípravekAmvuttraavours Amvuttra |
|---|
| Pro Placeboavours Placebo |
|---|
Zkratky: ATTR = transthyretinová amyloidóza; CI = interval spolehlivosti; hATTR = hereditární transthyretinová amyloidóza; HR = poměr rizik; NT-proBNP = N-terminální prohormon natriuretického peptidu typu B; NYHA = New York Heart Association; wtATTR = získaná (wild-type) transthyretinová amyloidóza. HR a 95% CI vycházejí z analýz modifikovaného Andersenova-Gillova modelu.
Účinky léčby přípravkem Amvuttra na funkční kapacitu, zdravotní stav a kvalitu života hodnocenou pacientem a závažnost symptomů srdečního selhání byly hodnoceny na základě změny výsledků 6minutového testu chůzí (6-Minute Walk Test, 6-MWT), celkového souhrnného skóre dle kansaského dotazníku týkajícího se kardiomyopatie (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-Overall Summary, KCCQ-OS) a třídy NYHA od výchozího stavu do 30. měsíce. Dotazník KCCQ-OS se skládá ze čtyř oblastí, mezi něž patří celkové příznaky (frekvence příznaků a zatížení příznaky), fyzické omezení, kvalita života a sociální omezení. Celkové souhrnné skóre a skóre v jednotlivých oblastech se pohybuje v rozmezí od 0 do 100, přičemž vyšší skóre představuje lepší zdravotní stav.
Statisticky významný účinek léčby ve prospěch přípravku Amvuttra byl pozorován u výsledné vzdálenosti 6-MWT, skóre KCCQ-OS a stabilitě nebo zlepšení třídy NYHA, a to jak u celkové populace, tak u populace léčené monoterapií (tabulka 4), přičemž výsledky byly konzistentní ve všech studovaných podskupinách. Účinek léčby na skóre KCCQ-OS byl konzistentní ve všech čtyřech oblastech hodnocení.
| Celková populace | Celková populace | Populace s monoterapií | Populace s monoterapií | |
|---|---|---|---|---|
| Amvuttra (n=326) | Placebo (n=328) | Amvuttra (n=196) | Placebo (n=199) | |
| 6-MWT (metry) | 6-MWT (metry) | 6-MWT (metry) | 6-MWT (metry) | 6-MWT (metry) |
| Výchozí stav, průměr (SD) | 372 (104) | 377 (96) | 363 (103) | 373 (98) |
| Změna od výchozího stavu do 30. měsíce, průměr LS (SE)a | -45 (5) | -72 (5) | -60 (7) | -92 (6) |
| Rozdíl v léčbě oproti placebu, LS průměr (95% CI) p-hodnotaa,b | 26 (13, 40) <0,0001 | 26 (13, 40) <0,0001 | 32 (14, 50) 0,0005 | 32 (14, 50) 0,0005 |
| KCCQ-OS (body) | KCCQ-OS (body) | KCCQ-OS (body) | KCCQ-OS (body) | KCCQ-OS (body) |
| Výchozí stav, průměr (SD) | 73 (19) | 72 (20) | 70 (20) | 70 (21) |
| Změna od výchozího stavu do 30. měsíce, průměr LS (SE)a | -10 (1) | -15 (1) | -11 (2) | -19 (2) |
| Rozdíl v léčbě oproti placebu, průměr LS (95% CI) p-hodnotaa,b | 6 (2, 9) 0,0008 | 6 (2, 9) 0,0008 | 9 (4, 13) 0,0003 | 9 (4, 13) 0,0003 |
| Třída N HA | Třída N HA | Třída N HA | Třída N HA | Třída N HA |
| % pacientů se stabilní nebo lepší třídou NYHA ve 30. měsíci | 68 | 61 | 66 | 56 |
| Rozdíl oproti placebu, (%) (95% CI)c<br><br>p-hodnotac | 9 (1, 16) 0,0217 | 9 (1, 16) 0,0217 | 13 (3, 22) 0,0121 | 13 (3, 22) 0,0121 |
| Zkratky: 6-MWT = 6minutový test chůze; KCCQ-OS = dotazník Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire, LS průměr = průměr získaný metodou nejmenších čtverců; CI = interval spolehlivosti; SD = standardní odchylka; SE = standardní chyba; NYHA = New York Heart Association<br><br>a Pro hodnocení chybějící z důvodu úmrtí (včetně transplantace srdce a umístění zařízení pro podporu funkce levé komory)<br><br>a neschopnosti chůze v důsledku progrese onemocnění ATTR (platí pouze pro 6-MWT) byly údaje přičteny z převzorkování nejhorších 10 % pozorovaných změn.<br>b Odhadnuto na základě modelu MMRM (model opakovaných měření se smíšeným efektem).<br>c Na základě Cochranovy-Mantelovy-Haenszelovy metody.<br> | Zkratky: 6-MWT = 6minutový test chůze; KCCQ-OS = dotazník Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire, LS průměr = průměr získaný metodou nejmenších čtverců; CI = interval spolehlivosti; SD = standardní odchylka; SE = standardní chyba; NYHA = New York Heart Association<br><br>a Pro hodnocení chybějící z důvodu úmrtí (včetně transplantace srdce a umístění zařízení pro podporu funkce levé komory)<br><br>a neschopnosti chůze v důsledku progrese onemocnění ATTR (platí pouze pro 6-MWT) byly údaje přičteny z převzorkování nejhorších 10 % pozorovaných změn.<br>b Odhadnuto na základě modelu MMRM (model opakovaných měření se smíšeným efektem).<br>c Na základě Cochranovy-Mantelovy-Haenszelovy metody.<br> | Zkratky: 6-MWT = 6minutový test chůze; KCCQ-OS = dotazník Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire, LS průměr = průměr získaný metodou nejmenších čtverců; CI = interval spolehlivosti; SD = standardní odchylka; SE = standardní chyba; NYHA = New York Heart Association<br><br>a Pro hodnocení chybějící z důvodu úmrtí (včetně transplantace srdce a umístění zařízení pro podporu funkce levé komory)<br><br>a neschopnosti chůze v důsledku progrese onemocnění ATTR (platí pouze pro 6-MWT) byly údaje přičteny z převzorkování nejhorších 10 % pozorovaných změn.<br>b Odhadnuto na základě modelu MMRM (model opakovaných měření se smíšeným efektem).<br>c Na základě Cochranovy-Mantelovy-Haenszelovy metody.<br> | Zkratky: 6-MWT = 6minutový test chůze; KCCQ-OS = dotazník Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire, LS průměr = průměr získaný metodou nejmenších čtverců; CI = interval spolehlivosti; SD = standardní odchylka; SE = standardní chyba; NYHA = New York Heart Association<br><br>a Pro hodnocení chybějící z důvodu úmrtí (včetně transplantace srdce a umístění zařízení pro podporu funkce levé komory)<br><br>a neschopnosti chůze v důsledku progrese onemocnění ATTR (platí pouze pro 6-MWT) byly údaje přičteny z převzorkování nejhorších 10 % pozorovaných změn.<br>b Odhadnuto na základě modelu MMRM (model opakovaných měření se smíšeným efektem).<br>c Na základě Cochranovy-Mantelovy-Haenszelovy metody.<br> | Zkratky: 6-MWT = 6minutový test chůze; KCCQ-OS = dotazník Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire, LS průměr = průměr získaný metodou nejmenších čtverců; CI = interval spolehlivosti; SD = standardní odchylka; SE = standardní chyba; NYHA = New York Heart Association<br><br>a Pro hodnocení chybějící z důvodu úmrtí (včetně transplantace srdce a umístění zařízení pro podporu funkce levé komory)<br><br>a neschopnosti chůze v důsledku progrese onemocnění ATTR (platí pouze pro 6-MWT) byly údaje přičteny z převzorkování nejhorších 10 % pozorovaných změn.<br>b Odhadnuto na základě modelu MMRM (model opakovaných měření se smíšeným efektem).<br>c Na základě Cochranovy-Mantelovy-Haenszelovy metody.<br> |
Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s vutrisiranem u všech podskupin pediatrické populace s hATTR amyloidózou (informace o použití
Farmakokinetické vlastnosti přípravku Amvuttra byly popsány měřením plazmatických a močových koncentrací vutrisiranu.
Absorpce Po subkutánním podání se vutrisiran rychle vstřebává a doba do dosažení maximální plazmatické koncentrace (tmax) je 3,0 hodiny (rozmezí: 2,0 až 6,5 hodiny). Při doporučeném dávkovacím režimu 25 mg jednou za 3 měsíce subkutánně byly průměrné (% variační koeficient [% CV]) maximální koncentrace v ustáleném stavu (Cmax) a plocha pod časovou křivkou koncentrace od 0 do 24 hodin (AUC0-24) 0,12 μg/ml (64,3 %) a 0,80 μg-h/ml (35,0 %). Po opakovaném čtvrtletním dávkování nedošlo ke kumulaci vutrisiranu v plazmě. Distribuce
Vutrisiran je z více než 80 % vázán na plazmatické bílkoviny v koncentračním rozmezí sledovaném u lidí v dávce 25 mg jednou za 3 měsíce subkutánně. Vazba vutrisiranu na plazmatické bílkoviny byla závislá na koncentraci a klesala se zvyšující se koncentrací vutrisiranu (ze 78 % při 0,5 µg/ml na 19 % při 50 µg/ml). Populační odhad zdánlivého centrálního kompartmentového distribučního objemu (Vd/F) vutrisiranu u lidí byl 10,2 l (% relativní standardní chyba [RSE]=5,71 %). Vutrisiran se po subkutánním podání šíří především do jater.
Biotransformace Vutrisiran se v játrech metabolizuje endo- a exonukleázami na krátké nukleotidové fragmenty různé délky. U lidí nebyly zjištěny žádné významné cirkulující metabolity. Studie in vitro naznačují, že vutrisiran nepodléhá metabolismu pomocí enzymů CYP450. Eliminace
Po jednorázovém subkutánním podání dávky 25 mg byl medián zdánlivé plazmatické clearance 21,4 l/h (rozmezí: 19,8 až 30,0 l/h). Medián terminálního eliminačního poločasu (t1/2) vutrisiranu byl 5,23 hodin (rozmezí: 2,24 až 6,36 hodin). Po jednorázové subkutánně podané dávce 5 až 300 mg se průměrná frakce nezměněné léčivé látky vyloučené v moči pohybovala v rozmezí od 15,4 do 25,4 % a průměrná renální clearance vutrisiranu kolísala v rozmezí od 4,45 do 5,74 l/h.
Linearita/nelinearita Po jednorázových subkutánně podávaných dávkách v rozmezí 5 až 300 mg se ukázalo, že Cmax vutrisiranu je úměrná dávce, zatímco oblast pod křivkou koncentrace v čase od okamžiku podání dávky extrapolované do nekonečna (AUCinf) a oblast pod křivkou koncentrace v čase od okamžiku podání dávky do poslední měřitelné koncentrace (AUClast) byly mírně vyšší nežli úměrné dávce. Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy Populační farmakokinetické/farmakodynamické analýzy u zdravých osob a pacientů s hATTR amyloidózou (n=202) ukázaly vztah mezi předpokládanými jaterními koncentracemi vutrisiranu a snížením sérového TTR v závislosti na dávce. Modelově predikovaný medián nejvyššího poklesu, nejnižšího poklesu a průměrného poklesu sérového TTR v době dosažení ustáleného stavu byl 88 %, 86 % a 87 %, což potvrzuje minimální variabilitu mezi nejvyšším a nejnižším poklesem v průběhu 3měsíčního dávkovacího intervalu. Kovariátová analýza ukázala podobné snížení TTR u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin nebo lehkou poruchou funkce jater, stejně jako v závislosti na pohlaví, rase, předchozím užívání stabilizátorů TTR, genotypu (V30M nebo non-V30M), věku a tělesné hmotnosti. Zvláštní populace Pohlaví a rasa Klinické studie neidentifikovaly významné rozdíly ve farmakokinetických parametrech při ustáleném stavu nebo snížení TTR podle pohlaví nebo rasy. Starší pacienti Ve studii HELIOS-A bylo 46 (38 %) pacientů léčených vutrisiranem ve věku ≥ 65 let a z toho 7 (5,7 %) pacientů bylo ve věku ≥ 75 let. Ve studii HELIOS-B bylo 299 (91,7 %) pacientů léčených vutrisiranem ve věku ≥ 65 let, přičemž medián věku činil 77,0 let, a z toho 203 (62,3 %) pacientů bylo ve věku ≥ 75 let. Nevyskytly se žádné významné rozdíly ve farmakokinetických parametrech při ustáleném stavu nebo snížení TTR. Porucha funkce jater Klinické studie neprokázaly žádný vliv lehké (celkový bilirubin ≤ 1násobek ULN a AST > 1násobek ULN, nebo celkový bilirubin > 1,0násobek až 1,5násobek ULN a jakákoli hladina AST) nebo středně těžké (celkový bilirubin > 1,5 až 3násobek ULN a jakákoli hladina AST) poruchy funkce jater na
expozici vutrisiranu nebo snížení TTR v porovnání s pacienty s normální funkcí jater. Vutrisiran nebyl hodnocený u pacientů s těžkou poruchou funkce jater.
Porucha funkce ledvin Klinické studie neprokázaly žádný vliv lehké nebo středně těžké poruchy funkce ledvin (eGFR ≥ 30 až < 90 ml/min/1,73 m2) na expozici vutrisiranu nebo snížení TTR v porovnání s pacienty s normální funkcí ledvin. Vutrisiran nebyl hodnocen u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo s konečným stadiem onemocnění ledvin.
Opakované subkutánní podávání vutrisiranu jednou měsíčně v dávce ≥ 30 mg/kg opicím vedlo k očekávanému trvalému snížení cirkulujícího TTR (až o 99 %) a vitamínu A (až o 89 %) bez zjevných toxikologických nálezů.
Po opakovaném podávání jednou měsíčně po dobu až 6 měsíců u potkanů a 9 měsíců u opic byly zjištěny mírné a konzistentní neškodné histologické změny v játrech (hepatocyty, Kupfferovy buňky), ledvinách (ledvinové tubuly), lymfatických uzlinách a v místech vpichu (makrofágy), které byly projevem hlavní distribuce a kumulace vutrisiranu. Nebyly však zjištěny žádné toxické účinky při až
více než 1 000násobně a 3 000násobně vyšší plazmatické AUC, pokud se normalizují na čtvrtletní dávkování a porovnají se s předpokládanou expozicí při maximální doporučené dávce pro člověka [MRHD; maximum recommended human dose]. Genotoxicita/kancerogenita Vutrisiran nevykazoval genotoxický potenciál in vitro ani in vivo. Vutrisiran nebyl kancerogenní
u potkanů a myších samců. U myších samic, kterým byl vutrisiran podáván jednou měsíčně v dávkách 3, 9 nebo 18 mg/kg, byl v závislosti na dávce pozorován statisticky významný trend vzniku kombinovaných hepatocelulárních adenomů a karcinomů, jehož relevance pro člověka není známa. Kancerogenní potenciál vutrisiranu se po zohlednění všech údajů o toxicitě považuje za nízký. Reprodukční toxicita
Vutrisiran není farmakologicky účinný u potkanů a králíků, což omezuje prediktivitu těchto studií. Nicméně jednorázová dávka ortologu vutrisiranu specifického pro potkany neměla v kombinované studii na potkanech vliv na fertilitu a časný embryonální vývoj.
Při týdenním subkutánním podávání vutrisiranu nebyla ovlivněna fertilita a časný embryonální vývoj při více než 300násobku normalizované MRHD. V embryofetální studii s denním subkutánním podáváním vutrisiranu u březích potkanů byly pozorovány nežádoucí účinky na tělesnou hmotnost matky, spotřebu potravy, zvýšený počet předčasných porodů a postimplantační ztráty při mateřské hodnotě NOAEL 10 mg/kg/den, která byla více než 300násobkem normalizované MRHD 0,005 mg/kg/den. Na základě nepříznivého snížení tělesné hmotnosti plodu a zvýšených kosterních odchylek při ≥ 10 mg/kg/den byla hodnota NOAEL vutrisiranu u plodu 3 mg/kg/den, což je 97násobek normalizované MRHD.
Ve studii embryo-fetálního vývoje u březích králíků nebyly pozorovány žádné nepříznivé účinky na vývoj embrya ani plodu při dávce vutrisiranu ≤ 30 mg/kg/den, což je více než 1900násobek normalizované MRHD.
Dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného Dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného Chlorid sodný Voda pro injekci Hydroxid sodný (na úpravu pH) Kyselina fosforečná (na úpravu pH).
Vzhledem k absenci studií kompatibility se tento léčivý přípravek nesmí mísit s jinými léčivými přípravky.
Amvuttra je k dispozici v baleních obsahujících jednu předplněnou injekční stříkačku určenou k jednorázovému použití.
Veškeré nepoužité léčivé přípravky nebo odpadní materiál mají být zlikvidovány v souladu s místními předpisy.
Alnylam Netherlands B.V. Antonio Vivaldistraat 150 1083 HP Amsterdam Nizozemsko
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com
PŘÍLOHA II
A. VÝRO CE ODPOVĚDNÝ/VÝRO CI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNK NE O OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNK A POŽADAVK REGISTRACE
D. PODMÍNK NE O OMEZENÍ S OHLEDEM NA EZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží
Alnylam Netherlands B.V. Antonio Vivaldistraat 150 1083 HP Amsterdam Nizozemsko
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).
• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) předloží první PSUR pro tento léčivý přípravek do 6 měsíců od jeho registrace.
D. PODMÍNK NE O OMEZENÍ S OHLEDEM NA EZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Plán řízení rizik (RMP)
Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance, podrobně popsané ve schváleném RMP, uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje vutrisiran sodný odpovídající 25 mg vutrisiranu v 0,5 ml roztoku.
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
Dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného, dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného, chlorid sodný, hydroxid sodný, kyselina fosforečná, voda pro injekci
Pro další informace si přečtěte příbalovou informaci.
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
Injekční roztok 25 mg/0,5 ml
| 5. ZPŮSO A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Subkutánní podání. Pouze k jednorázovému použití.
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ<br><br> |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘE NÉ |
|---|
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
Neuchovávejte při teplotě nad 30 °C. Chraňte před mrazem.
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ<br><br> |
|---|
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Alnylam Netherlands B.V. Antonio Vivaldistraat 150 1083 HP Amsterdam Nizozemsko
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA |
|---|
EU/1/22/1681/001
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V RAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
Amvuttra
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
PC SN NN
Alnylam Netherlands B.V.
| 3. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 4. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 5. JINÉ |
|---|
Subkutánní podání. 25 mg/0,5 ml Pouze k jednorázovému použití.
Amvuttra 25 mg injekce vutrisiran s.c.
| 2. ZPŮSO PODÁNÍ |
|---|
| 3. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 4. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET |
|---|
25 mg / 0,5 ml
| 6. JINÉ |
|---|
Příbalová informace: informace pro pacienta Amvuttra 25 m injekční roztok v předplněné injekční stříkačce vutrisiran
Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou. Jak hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4.
Léčivou látkou přípravku Amvuttra je vutrisiran.K čemu se přípravek Amvuttra používá
Přípravek Amvuttra se používá k léčbě onemocnění zvaného „ATTR amyloidóza“. Toto onemocnění může být dědičné nebo způsobené stárnutím. ATTR amyloidóza je způsobena problémy s bílkovinou
v těle, která se nazývá „transthyretin“ (TTR). Tato bílkovina se vytváří většinou v játrech a přenáší
v těle vitamín A a další látky.
U lidí s tímto onemocněním se mohou malá vlákna bílkoviny TTR hromadit a ukládat se ve formě „amyloidu“. Amyloid se může hromadit kolem nebo uvnitř nervů, srdce a dalších míst v těle a bránit jim v normální činnosti. Tak vznikají příznaky onemocnění. Jak přípravek Amvuttra působí
Přípravek Amvuttra působí tak, že snižuje množství bílkoviny TTR, která se tvoří v játrech, což znamená, že v krvi je méně bílkoviny TTR, která může tvořit amyloid. To může pomoci omezit účinky tohoto onemocnění.
Přípravek Amvuttra se používá pouze u dospělých.
Nepoužívejte přípravek Amvuttra:
• Jestliže jste někdy měl(a) těžkou alergickou reakci na vutrisiran nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).
Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou, než začnete používat tento přípravek.
Upozornění a opatření Snížené hladiny vitamínu A v krvi a vitamínové doplňky
Léčba přípravkem Amvuttra snižuje množství vitamínu A v krvi. Lékař Vás požádá, abyste každý den užíval(a) doplňky s vitamínem A. Dodržujte prosím dávku vitamínu A doporučenou lékařem.
K příznakům nedostatku vitamínu A může patřit: zhoršená schopnost vidění, zejména v noci, suché oči, slabozrakost, zamlžené nebo zakalené vidění.
• Pokud zaznamenáte během užívání přípravku Amvuttra potíže s viděním nebo jakékoli jiné oční problémy, promluvte si se svým lékařem. Může Vás odeslat na vyšetření k očnímu lékaři, pokud to bude potřeba.
Jak příliš vysoká, tak příliš nízká hladina vitamínu A může poškodit vývoj nenarozeného dítěte. Ženy v plodném věku proto před zahájením léčby přípravkem Amvuttra mají vyloučit těhotenství a po dobu léčby musí používat účinnou antikoncepci (viz níže bod „Těhotenství, kojení a antikoncepce“).
Děti a dospívající Přípravek Amvuttra se nedoporučuje podávat dětem a dospívajícím mladším 18 let. Další léčivé přípravky a Amvuttra
Informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru, pokud užíváte, v nedávné době jste užíval(a) nebo byste mohl(a) užívat jiné léky.
Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat.
Těhotenství Pokud jste těhotná, přípravek Amvuttra byste neměla používat.
Ženy v plodném věku Přípravek Amvuttra snižuje hladinu vitamínu A v krvi. Vitamín A je důležitý pro normální vývoj Vašeho nenarozeného dítěte během těhotenství (viz výše „Upozornění a opatření“).
Kojení Není známo, zda vutrisiran přechází do mateřského mléka. Lékař u Vás posoudí možný přínos léčby v porovnání s riziky kojení pro Vaše dítě. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Je nepravděpodobné, že by přípravek Amvuttra ovlivnil Vaši schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Lékař Vám řekne, zda Vám onemocnění umožňuje bezpečně řídit vozidla a obsluhovat stroje.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jednom ml, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
Přípravek Amvuttra si můžete aplikovat sám(sama), nebo Vám může být podán pečovatelem nebo zdravotnickým pracovníkem.
Lékař nebo zdravotník Vám a/nebo Vašemu pečovateli ukáže, jak připravit a aplikovat dávku přípravku Amvuttra dříve, než to uděláte sám(sama).
Pokyny k použití přípravku Amvuttra naleznete v části „Návod k použití“ na konci této příbalové informace.
Jakou dávku přípravku Amvuttra máte použít Doporučená dávka je 25 mg jednou za 3 měsíce. Místo podání injekce
Přípravek Amvuttra se podává injekcí pod kůži („subkutánní podání“) do oblasti žaludku (břicha), horní části paže (v případě podání druhou osobou) nebo stehna.
Lékař Vám řekne, jak dlouho budete muset přípravek Amvuttra používat. Neukončujte léčbu přípravkem Amvuttra, pokud Vám to neřekne lékař.
Pokud dojde k promeškání dávky, podejte přípravek Amvuttra co nejdříve. Poté pokračujte v dávkování každé 3 měsíce od poslední podané dávky.
Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.
Informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru, pokud zaznamenáte kterýkoli z následujících nežádoucích účinků:
Časté: mohou postihovat až 1 z 10 osob
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků, uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku, víčku a na krabičce za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Neuchovávejte při teplotě nad 30 °C. Chraňte před mrazem.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.
Co přípravek Amvuttra obsahuje
Tento léčivý přípravek je čirý, bezbarvý až žlutý injekční roztok (injekce). Jedno balení obsahuje jednu předplněnou injekční stříkačku k jednorázovému použití.
Alnylam Netherlands B.V. Antonio Vivaldistraat 150 1083 HP Amsterdam Nizozemsko
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:
België/Belgique/Belgien Alnylam Netherlands B.V. Tél/Tel: 0800 81 443 (+32 234 208 71) [email protected]
Luxembourg/Luxemburg Alnylam Netherlands B.V. Tél/Tel: 80085235 (+352 203 014 48) [email protected]
България Genesis Pharma Bulgaria EOOD Teл.: +359 2 969 3227 [email protected]
Lietuva Medison Pharma Lithuania UAB Tel: +370 37 213824 [email protected]
Magyarország Medison Pharma Hungary Kft Tel.: +36 1 293 0955 [email protected]
Medison Pharma s.r.o. Tel: +420 221 343 336 [email protected]
Danmark Alnylam Sweden AB Tlf.: 433 105 15 (+45 787 453 01) [email protected]
Malta Genesis Pharma (Cyprus) Ltd Tel: +357 22765715 [email protected]
Deutschland Alnylam Germany GmbH Tel: 0800 2569526 (+49 89 20190112) [email protected]
Nederland Alnylam Netherlands B.V. Tel: 0800 282 0025 (+31 20 369 7861) [email protected]
Eesti Medison Pharma Estonia OÜ Tel: +372 679 5085 [email protected]
Norge Alnylam Sweden AB Tlf: 800 544 00 (+472 1405 657) [email protected]
Österreich Alnylam Austria GmbH Tel: 0800 070 339 (+43 720 778 072) [email protected]
ΓΕΝΕΣΙΣ ΦΑΡΜΑ Α.Ε Τηλ: +30 210 87 71 500 [email protected]
España Alnylam Pharmaceuticals Spain SL Tel: 900810212 (+34 910603753) [email protected]
Polska Medison Pharma Sp. z o.o. Tel.: +48 22 152 49 42 [email protected]
France Alnylam France SAS Tél: 0805 542 656 (+33 187650921) [email protected]
Portugal Alnylam Portugal Tel: 707201512 (+351 21 269 8539) [email protected]
Hrvatska Genesis Pharma Adriatic d.o.o Tel: +385 1 5530 011 [email protected]
România Genesis Biopharma Romania SRL Tel: +40 21 403 4074 [email protected]
Ireland Alnylam Netherlands B.V. Tel: 1800 924260 (+353 818 882213) [email protected]
Slovenija Genesis Biopharma SL d.o.o Tel: +386 1 292 70 90 [email protected]
Ísland Alnylam Netherlands B.V. Sími: +31 20 369 7861 [email protected]
Slovenská republika Medison Pharma s.r.o. Tel: +421 2 201 109 65 [email protected]
Italia Alnylam Italy S.r.l. Tel: 800 90 25 37 (+39 02 89 73 22 91) [email protected]
Suomi/Finland Alnylam Sweden AB Puh/Tel: 0800 417 452 (+358 942 727 020) [email protected]
Κύπρος Genesis Pharma (Cyprus) Ltd Τηλ: +357 22765715 [email protected]
Sverige Alnylam Sweden AB Tel: 020109162 (+46 842002641) [email protected]
Latvija Medison Pharma Latvia SIA Tel: +371 67 717 847 [email protected]
Tato příbalová informace byla naposledy revidována Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com
Před použitím této předplněné injekční stříkačky si přečtěte tyto pokyny. Princip předplněné injekční stříkačky Předplněná injekční stříkačka (označovaná jako „injekční stříkačka“) je určena pouze k jednorázovému použití. Cesta a způsob podání Krabička obsahuje jednu injekční stříkačku přípravku Amvuttra k jednorázovému použití. Injekční stříkačka přípravku Amvuttra obsahuje 25 mg vutrisiranu k injekčnímu podání pod kůži (podkožnímu podání) jednou za 3 měsíce.
Lékař nebo zdravotník Vám a/nebo Vašemu pečovateli ukáže, jak připravit a aplikovat dávku přípravku Amvuttra, než to uděláte sám(sama). V případě potřeby další instruktáže a podpory kontaktujte svého zdravotníka nebo lékaře.
Uschovejte tento návod až do použití injekční stříkačky.
Jak přípravek Amvuttra uchovávat Neuchovávejte při teplotě nad 30 °C. Chraňte před mrazem.
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí. Důležitá upozornění Nepoužívejte, pokud je krabička poškozená nebo jeví známky manipulace. Nepoužívejte injekční stříkačku, pokud jste ji upustil(a) na tvrdý povrch. Nedotýkejte se pístu, dokud nebudete připraven(a) k aplikaci injekce. Neodstraňujte kryt jehly do doby aplikace injekce.
Jak injekční stříkačka vypadá před a po použití: Před použitím Po použití
Kryt jehly
Jehla
ě inj kční střík čky
Roztok léku
Štít k inj kční střík čky
Ochranný kryt jehly (uz mč ný)
Opěrk pro prsty
Píst
Hlavice na palec
Připravte si následující pomůcky (nejsou součástí balení) a položte je na čistý rovný povrch:
Alkoholový ubrousek
Gázový nebo vatový tampon
Náplast
Nádoba na ostré předměty
Krok 2: Připravte si injekční stříkačku
Pokud je injekční stříkačka uchovávána v chladu, nechte ji 30 minut před použitím zahřát na pokojovou teplotu.
Neohřívejte injekční stříkačku žádným jiným způsobem, např. v mikrovlnné troubě, horké vodě nebo v blízkosti jiných zdrojů tepla.
Uchopte injekční stříkačku za tělo a vyjměte ji z obalu.
Nedotýkejte se pístu, dokud nebudete připraven(a) k aplikaci injekce.
Alkoholový ubrousek
Gázový nebo vatový tampon
Nádoba na ostré předměty
Náplast
Nepoužívejte injekční stříkačku, pokud jste ji upustil(a) na tvrdý povrch. Neodstraňujte kryt jehly do doby aplikace injekce.
Zkontrolujte:
✓ Zda injekční stříkačka není poškozená, například prasklá nebo zda roztok léku neprosakuje.
✓ Zda je kryt jehly neporušen a je nasazen na injekční stříkačce.
✓ Zda je roztok léku v injekční stříkačce čirý, bezbarvý až žlutý.
✓ Zda je na štítku injekční stříkačky uvedeno „Amvuttra 25 mg”.
✓ Datum použitelnosti na štítku injekční stříkačky.
Je běžné, že uvnitř injekční stříkačky jsou vidět vzduchové bubliny.
Nepoužívejte injekční stříkačku, pokud při její kontrole a kontrole roztoku léku zjistíte jakékoli nedostatky.
Nepoužívejte injekční stříkačku, pokud uplynula doba použitelnosti. Nepoužívejte injekční stříkačku, pokud roztok léku obsahuje částice nebo je zakalený či změnil svou barvu. Pokud zjistíte jakékoli nedostatky, kontaktujte zdravotnického pracovníka.
Neaplikujte do oblastí kůže, které jsou citlivé, zarudlé, oteklé, pohmožděné nebo zatvrdlé a do oblasti 5 cm (2 palce) kolem pupku.
Pouze pečovatelé
Umyjte si ruce mýdlem a vodou a důkladně je vysušte čistým ručníkem.
Vybrané místo vpichu očistěte pomocí alkoholového ubrousku.
Před aplikací injekce nechte kůži oschnout na vzduchu. Místa vpichu se po čistění nedotýkejte, ani na něj nefoukejte.
Druhou rukou rovným tahem sejměte kryt jehly a ihned jej zlikvidujte.
Je běžné, že na špičce jehly je vidět kapka tekutiny.
Nedotýkejte se jehly a nedovolte, aby se dotkla jakéhokoli povrchu. Nenasazujte kryt jehly zpět na injekční stříkačku. Nenatahujte píst. Nepoužívejte injekční stříkačku, pokud jste ji upustil(a) na tvrdý povrch.
Volnou rukou jemně sevřete očištěnou kůži kolem místa vpichu pro vytvoření kožní řasy pro aplikaci injekce.
Jehlu zcela vpíchněte do sevřené kůže pod úhlem 45-90°.
Pomocí hlavice na palec zatlačte na píst a zároveň prsty držte opěrku pro prsty.
Aby došlo k podání celé dávky roztoku léku, zatlačte píst až úplně dolů, jak nejdále to půjde.
Píst musí být stlačen až úplně dolů, aby došlo k podání dávky.
Neblokujte pohyb pístu. Netahejte za ochranný kryt jehly. Ochranný kryt jehly automaticky jehlu zakryje.
V místě vpichu se může objevit malé množství krve nebo tekutiny.
V takovém případě tlačte na místo vpichu gázovým nebo vatovým tamponem, dokud se krvácení nezastaví.
Místo vpichu netřete.
Použitou injekční stříkačku ihned vyhoďte do nádoby na ostré předměty.
K likvidaci injekčních stříkaček používejte pouze nádobu na ostré předměty.