PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Aptivus 250 mg měkké tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna měkká tobolka obsahuje tipranavirum 250 mg. Pomocné látky se známým účinkem: Jedna měkká tobolka obsahuje 100,0 mg ethanolu, 455,0 mg glyceromakrogol-ricinoleátu a 12,6 mg sorbitolu Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

• Měkká tobolka. Růžové podlouhlé měkké želatinové tobolky potištěné černým označením “TPV 250“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Aptivus podávaný spolu s ritonavirem v nízké dávce je indikován ke kombinované antiretrovirové léčbě infekce virem HIV-1 u již dříve vysoce léčených dospělých a dospívajících ve věku 12 let a více s tělesným povrchem (body surface area, BSA) ≥ 1,3 m2 nebo tělesnou hmotností ≥ 36 kg a s virem rezistentním k četným inhibitorům proteázy. Aptivus musí být podáván pouze jako součást účinné kombinace antiretrovirového režimu pacientům, u kterých není jiná terapeutická volba.

Při rozhodování o zahájení léčby s přípravkem Aptivus podávaným spolu s ritonavirem v nízké dávce je třeba individuálně pečlivě zvážit anamnézu dosavadní léčby a typy mutací provázející různé látky. Genotypové nebo fenotypové testování (je-li dostupné) a anamnéza léčby mají usměrňovat použití přípravku Aptivus. Na počátku léčby mají být vzaty do úvahy kombinace mutací, které mohou negativně ovlivnit virologickou odpověď na podávání přípravku Aptivus společně s nízkou dávkou ritonaviru (viz bod 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Aptivus musí být předepisován lékaři se zkušenostmi s léčbou infekce virem HIV-1. Dávkování Dospělí a dospívající (12 – 18 let věku s BSA ≥ 1,3 m2 nebo tělesnou hmotností ≥ 36 kg) Doporučená dávka přípravku Aptivus je 500 mg podávaná spolu s 200 mg ritonaviru (ritonavir v nízké dávce) dvakrát denně (viz bod 4.4 bezpečnostní opatření u dospívajících).

Výpočet tělesného povrchu (BSA):

ýš ( ) × ℎ ( ) 3600

     ů        :   (  ) =  

Dávky ritonaviru nižší než 200 mg dvakrát denně nesmí být užívány, protože mohou měnit profil účinnosti kombinace.

Vzhledem k aktuálně omezeným údajům týkajícím se účinnosti a bezpečnosti u dospívajících (viz bod 5.1) je zvláště nutné pečlivě sledovat virologickou odpověď a snášenlivost u této skupiny pacientů.

Opomenutá dávka Pacienti musí být informováni o nutnosti užívat přípravek Aptivus a ritonavir každý den tak, jak je předepsáno. Pokud dojde k opomenutí užití dávky po dobu delší než 5 hodin, pacient musí vyčkat, a poté užít až následující dávku přípravku Aptivus a ritonaviru v čase jejího pravidelného užívání. Pokud dojde k opomenutí užití dávky na dobu kratší než 5 hodin, pacient musí užít opomenutou dávku ihned, a poté užít následující dávku přípravku Aptivus a ritonaviru v čase jejího pravidelného užívání.

Starší pacienti Klinické studie s přípravkem Aptivus nezahrnovaly dostatečné množství pacientů ve věku 65 let a starších, aby bylo možno stanovit, zda tito jedinci odpovídají na léčbu jinak než jedinci mladšího věku (viz bod 5.2). Obecně platí, že při podávání přípravku Aptivus je u starších pacientů nutná opatrnost a při monitorování je třeba uvážit častější výskyt snížené jaterní, renální nebo srdeční funkce a průvodních onemocnění nebo další terapie (viz bod 4.4).

Porucha funkce jater Tipranavir je metabolizován jaterním systémem. Porucha funkce jater by mohla proto mít za následek zvýšení expozice tipranaviru a zhoršení jeho bezpečnostního profilu. Aptivus musí být proto podáván s opatrností a se zvýšenou frekvencí monitorování pacientům s mírnou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída A). Aptivus je kontraindikován u pacientů se středně závažnou nebo závažnou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída B nebo C) (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

Porucha funkce ledvin Žádná úprava dávkování není vyžadována u pacientů s poruchou funkce ledvin (viz body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Aptivus tobolky u dětí ve věku od 2 do 12 let nebyla stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodě 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Také nelze odpovídajícím způsobem upravit dávkování u dětí mladších než 12 let při podávání tobolek přípravku Aptivus.

Přípravek Aptivus ve formě tobolek se nemá používat u pediatrických pacientů ve věku do 12 let, protože nejsou dostupné žádné klinické údaje hovořící ve prospěch použití tobolek v této pediatrické podskupině.

Způsob podání Perorální podání

• Měkké tobolky Aptivus podávané spolu s ritonavirem v nízké dávce je nutno užívat s jídlem (viz bod 5.2).

• Měkké tobolky Aptivus se musí spolknout vcelku a nesmí se otevírat ani žvýkat.

• 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Pacienti se středně těžkou nebo těžkou (Child-Pugh B nebo C) poruchou funkce jater. Současné podávání rifampicinu s přípravkem Aptivus s ritonavirem v nízké dávce je kontraindikováno (viz bod 4.5). Rostlinné přípravky obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) z důvodu rizika poklesu plazmatických koncentrací a snížení klinických účinků tipranaviru (viz bod 4.5).

Současné podávání přípravku Aptivus s ritonavirem v nízké dávce spolu s léčivými látkami, jejichž clearance je vysoce závislá na cytochromu CYP3A a jejichž zvýšené plazmatické koncentrace jsou spojeny se závažnými a/nebo život ohrožujícími důsledky. Mezi tyto léčivé látky patří antiarytmika (jako je amiodaron, bepridil, chinidin), antihistaminika (jako je astemizol, terfenadin), námelové deriváty (jako je dihydroergotamin, ergonovin, ergotamin, methylergonovin), přípravky ovlivňující gastrointestinální motilitu (jako je cisaprid), antipsychotika (jako je pimozid, sertindol, kvetiapin, lurasidon), sedativa/hypnotika (jako je perorálně podávaný midazolam a triazolam) a inhibitory HMG-CoA reduktázy (jako je simvastatin a lovastatin) (viz bod 4.5). Také užívání antagonistů alfa-1-adrenoreceptoru alfuzosinu a sildenafilu, pokud jsou užívány k léčbě plicní arteriální hypertenze. Současné podávání přípravku Aptivus s ritonavirem v nízké dávce a léčivých přípravků, jejichž clearance je vysoce závislá na cytochromu CYP2D6, jako jsou antiarytmika flekainid, propafenon a metoprolol podávaný při srdečním selhání (viz bod 4.5).

Současné podávání kolchicinu s přípravkem Aptivus s ritonavirem u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

• K zajištění svého terapeutického účinku musí být Aptivus podáván spolu s ritonavirem v nízké dávce (viz bod 4.2). Zanedbání řádného současného podávání tipranaviru s ritonavirem vede k poklesu plazmatických hladin tipranaviru, které pak mohou být pro dosažení požadovaného antivirového účinku nedostatečné. Pacienty je nutno adekvátním způsobem poučit.
• Léčba s přípravkem Aptivus nevede k vyléčení infekce virem HIV-1 nebo AIDS. Pacienti užívající Aptivus nebo jakoukoli jinou antiretrovirovou léčbu mohou i nadále trpět oportunními infekcemi nebo dalšími komplikacemi infekce virem HIV-1.

Jaterní onemocnění Aptivus je kontraindikován u pacientů se středně těžkou nebo těžkou (Child-Pugh třída B nebo C) jaterní insuficiencí. V současné době jsou k dispozici omezené údaje o použití přípravku Aptivus spolu s ritonavirem v nízké dávce u pacientů souběžně infikovaných virem hepatitidy B nebo C. U pacientů s chronickou hepatitidou B nebo C léčených kombinovanou antiretrovirovou terapií existuje zvýšené riziko vzniku těžkých a potenciálně fatálních jaterních nežádoucích účinků. Aptivus má být používán v této populaci pacientů jen, pokud potenciální prospěch převáží potenciální riziko a při zvýšeném klinickém a laboratorním monitorování. V případě současné antivirové léčby hepatitidy B nebo C se u těchto přípravků rovněž podívejte do příslušných souhrnů údajů o přípravku.

Pacienti s mírnou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída A) musí být pečlivě monitorováni. Pacienti s již dříve existující poruchou funkce jater, včetně chronické aktivní hepatitidy, trpí v průběhu kombinované terapie zvýšeným výskytem abnormalit jaterní funkce a mají být kontrolováni dle standardní praxe. Podávání přípravku Aptivus s ritonavirem musí být přerušeno, jakmile se objeví známky zhoršení jaterní funkce u pacientů s již existujícím jaterním onemocněním. Podávání přípravku Aptivus spolu s ritonavirem v nízké dávce bylo u některých pacientů spojeno s hlášeními o klinické hepatitidě a jaterní dekompenzaci, včetně několika úmrtí. K tomu došlo obecně

• u pacientů s pokročilým onemocněním virem HIV, kteří užívali řadu doprovodných léčivých přípravků.

Opatrnost musí být při podávání přípravku Aptivus pacientům s abnormalitami jaterních enzymů nebo hepatitidou v anamnéze. U těchto pacientů musí být zváženo zvýšené monitorování hodnot ALT/AST.

Léčba přípravkem Aptivus nemá být zahájena u pacientů s hladinami AST nebo ALT při předcházející terapii 5krát vyššími než horní hranice normy (ULN), dokud se výchozí AST/ALT nestabilizuje na méně než 5x ULN, ledaže by potenciální prospěch ospravedlnil potenciální riziko.

Léčba přípravkem Aptivus musí být ukončena u pacientů, u nichž zvýšení hladin AST nebo ALT bylo větší než 10x ULN nebo u nichž došlo k rozvoji známek nebo příznaků klinické hepatitidy během léčby. Jestliže je identifikována jiná příčina (např. akutní virová hepatitida A, B nebo C, onemocnění žlučníku, jiné léčivé přípravky), pak má být zváženo opětovné nasazení přípravku Aptivus, pokud se AST/ALT u pacienta vrátí na počáteční úroveň.

Jaterní monitorování Monitorování jaterních testů musí být provedeno před zahájením léčby, po dvou, čtyřech a potom každé čtyři týdny do 24 týdnů, a potom každých osm až dvanáct týdnů. Zvýšený monitoring (tj. před začátkem léčby, každé dva týdny během prvních třech měsíců, potom měsíčně do 48 týdnů, a dále každých osm až dvanáct týdnů) je oprávněný, když je Aptivus spolu s ritonavirem v nízké dávce podáván pacientům se zvýšenými hladinami AST a ALT, lehkou poruchou funkce jater, chronickou hepatitidou B nebo C nebo jiným základním jaterním onemocněním.

Pacienti dosud neléčení Ve studii u dospělých pacientů dosud neléčených antiretrovirotiky byl tipranavir 500 mg spolu s ritonavirem 200 mg dvakrát denně srovnáván s lopinavirem/ritonavirem. Podávání kombinace tipranavir/ritonavir bylo spojeno s vyšší mírou výskytu významných zvýšení aminotransferáz (stupeň 3 a

4. bez přínosu ve vztahu k účinnosti (sklon k nižší účinnosti). Tato studie byla předčasně ukončena po 60 týdnech. Proto nesmí být ritonavir užíván u dosud neléčených pacientů (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin Vzhledem k tomu, že renální clearance tipranaviru je zanedbatelná, u pacientů s poruchou funkce ledvin nelze očekávat zvýšené koncentrace tipranaviru.

Hemofilie Objevila se hlášení o zvýšeném krvácení včetně spontánního vzniku kožních hematomů a hemartrózy

• u pacientů s hemofilií typu A a B léčených inhibitory proteázy. U některých pacientů byl podán dodatečně faktor VIII. Ve více než polovině hlášených případů léčba inhibitory proteázy pokračovala nebo byla znovu zavedena v případě jejího přerušení. Nabízela se příčinná souvislost, i když mechanismus účinku nebyl objasněn. Pacienti s hemofilií si proto musí být vědomi možnosti zvýšeného krvácení.

Krvácení Pacienti zapojení do studie RESIST užívající Aptivus s ritonavirem měli tendenci ke zvýšenému riziku krvácení; po 24 týdnech relativní riziko bylo 1,98 (95% CI=1,03; 3,80). Relativní riziko pokleslo po 48 týdnech na 1,27 (95% CI=0,76; 2,12). U případů krvácení nebyly zjištěny žádné společné znaky a žádný rozdíl v koagulačních parametrech mezi léčenými skupinami. Významnost těchto nálezů je dále monitorována.

• U pacientů léčených přípravkem Aptivus byl hlášen výskyt fatálních i nefatálních nitrolebních krvácení. Mnoho z těchto pacientů mělo jiná přidružená onemocnění nebo užívalo současně další léčivé přípravky, které mohly tyto příhody způsobit nebo k nim mohly přispět. V některých případech však vliv přípravku Aptivus nelze vyloučit. U pacientů nebyl pozorován žádný typ abnormálních hematologických nebo koagulačních parametrů obecně nebo v době před vývojem nitrolebního krvácení. Proto není v současné době indikováno rutinní vyšetřování koagulačních parametrů během péče o pacienty, kteří jsou léčeni přípravkem Aptivus.

• U pacientů s pokročilým onemocněním HIV/AIDS bylo již dříve pozorováno zvýšené riziko nitrolebního krvácení, podobně jako u pacientů léčených přípravkem Aptivus v klinických studiích.

• V experimentech in vitro byla pozorována inhibice agregace trombocytů tipranavirem při hladinách odpovídajících expozici pozorované u pacientů léčených přípravkem Aptivus s ritonavirem. Současné podání s vitamínem E zvýšilo u potkanů krvácivé projevy tipranaviru (viz bod 5.3).

Aptivus podávaný spolu s ritonavirem v nízké dávce je nutno užívat opatrně u pacientů, u kterých může nastat riziko zvýšeného krvácení po poranění, po operaci nebo při dalších onemocněních, nebo u pacientů, kteří užívají léčivé přípravky zvyšující riziko krvácení, jako jsou antitrombotické léky a antikoagulancia nebo užívají k suplementaci vitamín E. Na základě expozičních limitů dostupných z pozorování v klinických studiích se nedoporučuje podávat současně dospělým pacientům více než 1200 IU vitamínu E denně.

Tělesná hmotnost a metabolické parametry

• V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů a glukózy

• v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem. U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti není významný průkaz spojení s touto léčbou. V klinických studiích bylo pozorováno vyšší zvýšení hladiny lipidů

• u kombinace tipranavir/ritonavir než u jiných inhibitorů proteázy. Při monitorování lipidů a glukózy v krvi je třeba sledovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby. Syndrom imunitní reaktivace Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (CART) se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit klinicky závažné stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během několika prvních týdnů či měsíců po zahájení CART. Jedná se například o cytomegalovirovou retinitidu, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumocystovou pneumonii. Jakékoli příznaky zánětu by mají být vyhodnoceny a v případě potřeby má být zahájena příslušná léčba. Kromě toho byla pozorována reaktivace herpes simplex a herpes zoster

• v klinických studiích s přípravkem Aptivus podávaným spolu s ritonavirem v nízké dávce.

Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova nemoc a autoimunitní hepatitida); avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby.

Kožní vyrážka Mírné až středně závažné vyrážky včetně urtikariální vyrážky, makulopapulózní vyrážky a fotosenzitivity byly hlášeny u jedinců užívajících Aptivus spolu s ritonavirem v nízké dávce. Ve studiích fáze III byla pozorována po 48 týdnech vyrážka různých typů u 15,5% mužů a 20,5% žen užívajících Aptivus podávaný s nízkými dávkami ritonaviru. Navíc v jedné studii interakcí u zdravých dobrovolníků-žen, kterým byla podána jednotlivá dávka ethinylestradiolu následovaná přípravkem Aptivus s ritonavirem

• v nízké dávce, se u 33% žen rozvinula vyrážka. Vyrážka doprovázená bolestí kloubů nebo ztuhnutím, stažením hrdla nebo generalizovaným svěděním byla hlášena jak u mužů, tak u žen užívajících Aptivus spolu s ritonavirem v nízké dávce. V klinické studii provedené u dětských pacientů byla frekvence kožní vyrážky (všech stupňů, všech příčin) během 48 týdnů léčby vyšší než u dospělých pacientů.

Osteonekróza Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující používání kortikosteroidů, konzumaci alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnosti), byly případy osteonekrózy hlášeny především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici kombinované antiretrovirové terapii (CART). Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.

Interakce Profil interakcí tipranaviru podávaného spolu s ritonavirem v nízké dávce je složitý. Mechanismy a potenciální mechanismy přispívající k profilu interakcí tipranaviru jsou popsány (viz bod 4.5).

Abakavir a zidovudin Současné užívání přípravku Aptivus, podávaného s ritonavirem v nízké dávce, se zidovudinem nebo abakavirem, vede k významnému poklesu plazmatické koncentrace těchto nukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy (NRTI). Proto není současné užívání zidovudinu nebo abakaviru s přípravkem Aptivus podávaným s ritonavirem v nízké dávce doporučeno, ledaže by jiné dostupné NRTI nebyly pro léčení pacienta vhodné (viz bod 4.5).

Inhibitory proteázy Současné podávání přípravku Aptivus s ritonavirem v nízké dávce spolu s inhibitory proteázy amprenavirem, lopinavirem nebo sachinavirem (každý z nich podávaný současně s ritonavirem v nízké dávce), v dvojitě zesíleném režimu, má za následek významné snížení plazmatických koncentrací těchto inhibitorů proteázy. Významné snížení plazmatické koncentrace atazanaviru a zřetelné zvýšení koncentrace tipranaviru a ritonaviru bylo pozorováno při současném podání přípravku Aptivus s ritonavirem v nízké dávce, pokud byl podán s atazanavirem (viz bod 4.5). V současné době nejsou k dispozici žádné údaje o interakcích tipranaviru podávaného spolu s ritonavirem v nízké dávce s jinými inhibitory proteázy než uvedenými výše. Proto současné užívání tipranaviru podávaného s ritonavirem v nízké dávce s inhibitory proteázy není doporučeno.

Perorální antikoncepce a estrogeny Protože hladiny ethinylestradiolu jsou sníženy, nedoporučuje se jejich současné užívání při léčbě přípravkem Aptivus s ritonavirem v nízké dávce. V případě, že jsou užívána perorální kontraceptiva založená na estrogenech při současné léčbě přípravkem Aptivus s ritonavirem v nízké dávce, doporučují se alternativní nebo přídatná antikoncepční opatření (viz bod 4.5). Pacienti užívající estrogeny jako hormonální substituční terapii by měli být klinicky monitorováni pro příznaky nedostatku estrogenů.

• U žen užívajících estrogeny se může zvýšit riziko nezávažné kožní vyrážky.

Antikonvulziva Při podávání karbamazepinu, fenobarbitalu a fenytoinu je nutná opatrnost. Aptivus může mít nižší účinnost vzhledem ke snížené plazmatické koncentraci tipranaviru u pacientů současně užívajících tyto léky (viz bod 4.5).

Halofantrin, lumefantrin Není doporučeno podávat současně halofantrin a lumefantrin s přípravkem Aptivus podávaným současně s ritonavirem v nízké dávce kvůli jejich metabolickému profilu a skrytému riziku vyvolání torsades de pointes (viz bod 4.5).

Disulfiram/metronidazol

• Měkké tobolky Aptivus obsahují alkohol (7% ethanol, tj. 100 mg v tobolce nebo až 200 mg na dávku), který může vyvolat reakce podobné reakci na disulfiram při současném podávání s disulfiramem nebo jinými léky, které mohou vést k těmto reakcím (např. metronidazol).

Flutikason Současné užívání tipranaviru podávaného s ritonavirem v nízké dávce a flutikasonu nebo jiných glukokortikoidů, které jsou metabolizovány prostřednictvím CYP3A4, není doporučeno, ledaže by potenciální prospěch převážil riziko systémových kortikosteroidních účinků, včetně Cushingova syndromu a adrenální suprese (viz bod 4.5).

Atorvastatin Tipranavir podávaný s ritonavirem v nízké dávce zvyšuje plazmatické koncentrace atorvastatinu (viz bod 4.5). Kombinace není doporučena. Jiné inhibitory HMG-CoA reduktázy jako pravastatin, fluvastatin nebo rosuvastatin mohou být vzaty v úvahu (viz bod 4.5). Nicméně, je-li atorvastatin zvláště vyžadován pro léčbu pacienta, musí se začít s nejnižší dávkou a je nezbytné pečlivé monitorování.

Omeprazol a jiné inhibitory protonové pumpy Podávání kombinace Aptivus/ritonavir s omeprazolem, esomeprazolem nebo jinými inhibitory protonové pumpy se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Kolchicin Při současném podávání se u pacientů s normální funkcí ledvin a jater doporučuje snížení dávky kolchicinu nebo přerušení léčby kolchicinem (viz bod 4.5).

Salmeterol Současné užívání salmeterolu a přípravku Aptivus podávaným současně s ritonavirem v nízké dávce se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Bosentan Vzhledem k výrazné hepatotoxicitě bosentanu a možnému zvýšení jaterní toxicity spojené s přípravkem Aptivus podávaným současně s ritonavirem v nízké dávce, se tato kombinace nedoporučuje.

Varování vztažené k určitým pomocným látkám Aptivus obsahuje glyceromakrogol-ricinoleát, který může způsobit podráždění žaludku a průjem.

Tento léčivý přípravek obsahuje 100 mg alkoholu (ethanolu) v jedné tobolce. Množství alkoholu ve 250 mg tohoto léčivého přípravku (tj. v jedné tobolce) odpovídá méně než 3 ml piva nebo 1 ml vína. Takto malé množství alkoholu v tomto léčivém přípravku nemá žádné znatelné účinky.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Metabolický profil tipranaviru Tipranavir je substrát, induktor a inhibitor cytochromu P450 CYP3A. Pokud je podáván spolu s ritonavirem v doporučeném dávkování (viz bod 4.2), dochází k čisté inhibici P450 CYP3A. Současné podávání přípravku Aptivus a ritonaviru v nízké dávce s přípravky primárně metabolizovanými CYP3A může vést ke změně plazmatických koncentrací tipranaviru nebo jiných látek, což může měnit jejich terapeutické i nežádoucí účinky (viz seznam a podrobnosti k uvažovaným látkám níže). Látky, jejichž podávání je kontraindikováno specificky z důvodu předpokládaného rozsahu interakce a potenciálního vzniku závažných nežádoucích účinků, jsou podrobně popsány v tomto bodě a vyjmenovány v bodě 4.3. U 16 zdravých dobrovolníků byla provedena koktejlová studie s podáváním kombinace tipranavir 500 mg a ritonavir 200 mg dvakrát denně v tobolkách po dobu 10 dní. Byl hodnocen celkový vliv na aktivitu jaterního cytochromu CYP 1A2 (kofein), 2C9 (warfarin), 2D6 (dextromethorfan), střevního a jaterního cytochromu CYP 3A4 (midazolam) a glykoproteinu P (P-gp) (digoxin). V rovnovážném stavu došlo k významné indukci CYP 1A2 a mírné indukci CYP 2C9. Byla pozorována silná inhibice aktivity CYP 2D6 a aktivity jaterního i střevního CYP 3A4. Aktivita P-gp je významně inhibována po podání první dávky, ale v rovnovážném stavu dochází k její mírné indukci. Praktická doporučení vyvozená z této studie jsou uvedena níže. Ve studiích s lidskými jaterními mikrosomy se tipranavir jevil jako inhibitor of CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19 a CYP 2D6. Potenciálním celkovým účinkem tipranaviru s ritonavirem na CYP 2D6 je inhibice, protože ritonavir je také CYP 2D6 inhibitor. Celkový účinek tipranaviru s ritonavirem na CYP 1A2, CYP 2C9 a CYP 2C19 in vivo není znám, ukazuje v předběžné studii indukční potenciál kombinace tipranavir/ritonavir na CYP1A2, a v menší míře na CYP2C9 a P-gp po několika dnech podávání. Nejsou k dispozici údaje ukazující, zda tipranavir inhibuje nebo indukuje glukuronosylové transferázy.

In vitro studie naznačují, že tipranavir je substrátem a také inhibitorem P-gp.

Je obtížné předpovědět celkový účinek přípravku Aptivus podávaného s ritonavirem v nízké dávce na perorální biologickou dostupnost a plazmatické koncentrace látek, které jsou duálními substráty pro CYP3A a P-gp. Celkový účinek bude kolísat v závislosti na poměrné afinitě současně podávané látky pro CYP3A a P-gp a stupni střevního first-pass metabolismu/efluxu.

Současné podávání přípravku Aptivus a látek, které indukují CYP3A a/nebo P-gp může snižovat koncentrace tipranaviru a snižovat jeho terapeutický účinek (viz níže podrobnosti o uvažovaných látkách). Současné podávání přípravku Aptivus a přípravků, které inhibují P-gp, může zvyšovat plazmatické koncentrace tipranaviru.

Známé a teoretické interakce s vybranými léčivými přípravky ze skupiny antiretrovirotik a non-antiretrovirotik jsou uvedeny v tabulce níže.

Tabulka interakcí Interakce mezi přípravkem Aptivus a současně podávanými léčivými přípravky jsou uvedeny v tabulce níže (nárůst je označen jako “↑”, pokles jako “↓”, žádná změna jako “↔”, jednou denně jako “1xD”, dvakrát denně jako “2xD”, koncentrace na konci dávkovacího intervalu jako „Cτ“). Pokud není uvedeno jinak, studie popisované níže byly provedeny s doporučeným dávkováním přípravku Aptivus/r (t. j. 500/200 mg 2xD). Některé farmakokinetické interakční studie však s tímto doporučeným dávkováním provedeny nebyly. Výsledky mnoha těchto interakčních studií lze přesto extrapolovat na doporučené dávkování, protože použité dávky (například TPV/r 500/100 mg, TPV/r 750/200 mg) představovaly extrémy indukce a inhibice jaterních enzymů a rámovaly doporučené dávky přípravku Aptivus/r.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Antikoncepce u mužů a žen U tipranaviru dochází k nepříznivé interakci s perorální antikoncepcí. Proto má být během léčby užívána nějaká alternativní, účinná a bezpečná metoda antikoncepce (viz bod 4.5).

Těhotenství Nejsou k dispozici žádné adekvátní údaje o použití tipranaviru u těhotných žen. Studie u zvířat prokázaly jeho reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko u lidí je neznámé. Tipranavir má být užíván během těhotenství pouze tehdy, pokud potenciální přínos ospravedlňuje potenciální riziko pro plod.

Kojení Aby se zamezilo přenosu viru HIV, doporučuje se ženám infikovaným virem HIV, aby své děti nekojily.

Fertilita Klinické údaje vztahující se k fertilitě nejsou pro tipranavir k dispozici. Předklinické studie provedené s tipranavirem neprokázaly žádné nežádoucí účinky na fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

U některých pacientů byla hlášena závrať, ospalost a únava. Proto se doporučuje opatrnost při řízení automobilu nebo obsluze strojů. Pokud pacienti pociťují únavu, závrať nebo ospalost, mají se vyvarovat potenciálně nebezpečných úkonů, jako je řízení nebo obsluha strojů.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu Mezi nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky u přípravku Aptivus byly gastrointestinální poruchy jako je průjem a nauzea, stejně tak i hyperlipidemie. Nejzávažnější nežádoucí účinky zahrnovaly poruchu funkce jater a jaterní toxicitu. Intrakraniální krvácení bylo pozorováno pouze při sledování po uvedení přípravku na trh (viz bod 4.4).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků Zhodnocení nežádoucích účinků z dat HIV-1 klinické studie je založeno na zkušenosti ze všech studií fáze II a III u dospělých pacientů léčených dávkou 500 mg tipranaviru spolu s 200 mg ritonaviru dvakrát denně (n=1397). Nežádoucí účinky jsou zařazeny níže podle tříd orgánových systémů a frekvence do následujících skupin: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až 1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000)

Tabulkový přehled nežádoucích účinků spojených s přípravkem Aptivus na základě klinických studií a sledování po uvedení přípravku na trh:

*více informací viz bod Popis vybraných nežádoucích účinků „Krvácení"

Popis vybraných nežádoucích účinků Následující charakteristiky klinické bezpečnosti (hepatotoxicita, hyperlipidemie, případy krvácení, vyrážka) byly pozorovány ve vyšší frekvenci u pacientů léčených tipranavirem s ritonavirem v nízké dávce ve srovnání se srovnávacím ramenem pacientů léčených ve studiích RESIST nebo s těmi, které byly pozorovány při podávání tipranaviru s ritonavirem v nízké dávce. Klinická významnost těchto pozorování nebyla plně prozkoumána.

Hepatotoxicita Po 48 týdnech pokračování byla frekvence abnormalit ALT a/nebo AST stupně 3 nebo 4 vyšší u pacientů léčených tipranavirem s ritonavirem ve srovnání s pacienty srovnávacího ramene (10%, resp. 3,4%). Multivariační analýzy ukázaly, že výchozí hodnoty ALT nebo AST nad DAIDS stupně 1 a současné infikování hepatitidou B nebo C byly rizikovými faktory pro tato zvýšení. U většiny pacientů bylo možno pokračovat v léčbě tipranavirem s ritonavirem.

Metabolické parametry Během antiretrovirové léčby může dojít ke zvýšení tělesné hmotnosti a hladiny lipidů a glukózy v krvi (viz bod 4.4).

Hyperlipidemie Zvýšení triacylglycerolů stupně 3 nebo 4 se objevilo mnohem častěji u ramene tipranavir s ritonavirem ve srovnání se srovnávacím ramenem. Po 48 týdnech tyto podíly byly 25,2% u pacientů v rameni tipranavir s ritonavirem a 15,6% ve srovnávacím rameni.

Krvácení Tento nežádoucí účinek byl zjištěn během postmarketingového sledování a nebyl pozorován v randomizovaných kontrolovaných klinických studiích (n=6300). Pacienti zapojení do RESIST užívající tipranavir s ritonavirem měli tendenci ke zvýšenému riziku krvácení; po 24 týdnech relativní riziko bylo 1,98 (95% CI=1,03; 3,80). Relativní riziko pokleslo po 48 týdnech na 1,27 (95% CI=0,76; 2,12). Nebyl žádný profil pro případy krvácení a žádný rozdíl v koagulačních parametrech mezi léčebnými skupinami. Významnost těchto nálezů je dále monitorována.

• U pacientů léčených tipranavirem byl hlášen výskyt fatálního i nefatálního nitrolebního krvácení. Mnoho z těchto pacientů mělo jiná přidružená onemocnění nebo užívalo současně další léčivé přípravky, které mohly tyto příhody způsobit nebo k nim mohly přispět. V některých případech však vliv tipranaviru nelze vyloučit. U pacientů nebyl pozorován žádný typ abnormálních hematologických nebo koagulačních parametrů obecně nebo v době před vývojem nitrolebního krvácení. Proto není v současné době indikováno rutinní vyšetřování koagulačních parametrů během péče o pacienty, kteří jsou léčeni přípravkem Aptivus.

• U pacientů s pokročilým onemocněním HIV/AIDS bylo již dříve pozorováno zvýšené riziko nitrolebního krvácení, podobně jako u pacientů léčených přípravkem Aptivus v klinických studiích.

Vyrážka Studie interakcí u žen mezi tipranavirem podávaným s ritonavirem v nízké dávce a ethinylestradiolem/norethisteronem ukázala vysokou frekvenci nezávažných vyrážek. Ve studiích RESIST bylo riziko vyrážky podobné u ramene tipranavir/ritonavir a srovnávacího ramene (16,3% resp. 12,5%; viz

• bod 4.4). Nebyly hlášeny žádné případy Stevens-Johnsonova syndromu nebo toxické epidermální nekrolýzy v klinickém vývojovém programu pro tipranavir.

Laboratorní abnormality Frekvence významných laboratorních abnormalit (stupeň 3 nebo 4) hlášených u nejméně 2% pacientů v rameni tipranavir s ritonavirem v klinických studiích fáze III (RESIST-1 a RESIST-2) po 48 týdnech byla zvýšená hodnota AST (6,1%), zvýšená hodnota ALT (9,7%), zvýšená amyláza (6,0%), zvýšený cholesterol (4,2%), zvýšené triacylglyceroly (24,9%) a snížený počet leukocytů (5,7%).

Při podávání inhibitorů proteázy, zejména v kombinaci s nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy, bylo hlášeno zvýšení CPK, myalgie, myositida a vzácně rhabdomyolýza.

• U pacientů infikovaných HIV s těžkým imunodeficitem v době zahájení kombinované antiretrovirové terapie (CART) může dojít k zánětlivé reakci vůči dosud asymptomatickým nebo reziduálním oportunním patogenům. Byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova nemoc a autoimunitní hepatitida); avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho

• měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.4). Ve studiích RESIST byla pozorována reaktivace infekcí virem herpes simplex a herpes zoster.

Byly hlášeny případy osteonekrózy, a to především u pacientů s obecně známými rizikovými faktory, s pokročilým onemocněním HIV nebo při dlouhodobé expozici kombinované antiretrovirové terapii (CART). Jejich frekvence není známa (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

• V otevřené studii tipranaviru s ritonavirem, při které byla hledána dávka (Studie 1182.14), bylo 28 dětí ve věku 12 let nebo starších, které dostávaly přípravek Aptivus v tobolkách. Nežádoucí účinky byly obecně podobné těm, které jsou pozorovány u dospělých pacientů, s výjimkou zvracení, kožní vyrážky a pyrexie, které byly hlášeny častěji u dětí, než u dospělých. Nejčastěji hlášené středně závažné až závažné nežádoucí účinky z analýz po 48 týdnech jsou uvedeny níže.

Nejčastěji hlášené středně závažné až závažné nežádoucí účinky u dětských pacientů ve věku 12 až 18 let, kteří užívali tobolky Aptivus (hlášené u 2 nebo více dětí, Studie 1182.14, analýzy po 48 týdnech, celkový analyzovaný soubor.

1. Zahrnuje bolest břicha (n=1) a dyspepsii (n=1).
2. Kožní vyrážkase skládá z jednoho nebo více upřednostňovaných termínů pro vyrážku, polékový exantém, makulózní exantém, papulózní exantém, erytém, makulopapulózní exantém, vyrážku s pruritem a kopřivku (urtikárii)

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Zkušenosti s předávkováním tipranaviru u člověka jsou velmi omezené. Nejsou známy žádné specifické známky a příznaky předávkování. Obecně zvýšená frekvence a vyšší závažnost nežádoucích účinků může vycházet z předávkování.

Neexistuje žádné známé antidotum při předávkování tipranavirem. Léčba předávkování se musí skládat z obecných podpůrných opatření včetně monitorace vitálních funkcí a sledování klinického stavu pacienta. Pokud je to indikováno, je třeba docílit eliminace dosud nevstřebaného tipranaviru vyvoláním zvracení nebo laváží žaludku. K podpoře odstranění nevstřebané látky lze také podat aktivní uhlí. Vzhledem k tomu, že tipranavir je ve vysoké míře vázán na proteiny, je nepravděpodobné, že by při odstraňování tohoto léku měla významný přínos dialýza.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci, inhibitory proteáz, ATC kód: J05AE09

Mechanismus účinku Virus lidské imunodeficience (HIV-1) kóduje aspartylovou proteázu, která je základním předpokladem štěpení a maturace prekurzorů virových proteinů. Tipranavir je nepeptidový inhibitor HIV-1 proteázy, který inhibuje replikaci viru díky prevenci maturace virových částic.

Antivirová aktivita in vitro Tipranavir inhibuje replikaci laboratorních kmenů HIV-1 a klinických izolátů v akutních modelech infekce T-buněk, přičemž 50 % a 90% efektivních koncentrací (EC50a EC90) se pohybuje od 0,03 do 0,07 µmol (18 - 42 ng/ml) a od 0,07 do 0,18 µmol (42-108 ng/ml). Tipranavir prokazuje in vitro antivirovou aktivitu proti širokému spektru izolátů non B subtypů skupiny M viru HIV-1 (A, C, D, F, G, H, CRF01 AE, CRF02 AG, CRF12 BF). Skupina O a HIV-2 izoláty snížily příslušně citlivost k tipranaviru in vitro v hodnotách EC50 v rozmezí od 0,164-1 µmol a 0,233-0,522 µmol.

Studie vazby proteinů ukázaly, že antivirová aktivita tipranaviru klesá průměrně 3,75krát za přítomnosti lidského séra.

Rezistence Vývoj rezistence k tipranaviru in vitro je pomalý a komplexní. V jednom specifickém experimentu rezistence in vitro byl po 9 měsících selektován HIV-1 izolát s 87násobnou rezistencí vůči tipranaviru, který obsahoval 10 mutací v proteáze: L10F, I13V, V32I, L33F, M36I, K45I, I54V/T, A71V, V82L, I84V, stejně jako mutaci v místě štěpení gag polyproteinu CA/P2. Reverzní genetické experimenty ukázaly, že k prokázání >10násobné rezistence vůči tipranaviru byla nutná přítomnost šesti mutací v proteáze (I13V, V32I, L33F, K45I, V82L, I84V), zatímco genotyp plně 10násobně mutovaný vedl k 69násobné rezistenci vůči tipranaviru. In vitro existuje inverzní korelace mezi stupněm rezistence vůči tipranaviru a replikační kapacitou virů. Rekombinantní viry, vykazující ≥ 3násobnou rezistenci vůči tipranaviru, rostou tempem nižším než je 1 % tempa zjištěného pro divoký typ viru HIV-1 za stejných podmínek. Viry rezistentní vůči tipranaviru, které vznikají z divokého typu viru HIV-1 in vitro, vykazují sníženou citlivost na inhibitory proteázy amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir a ritonavir, ale zůstávají citlivé vůči sachinaviru.

Během řady mnohočetných postupných regresních analýz výchozích genotypů a genotypů z průběhu léčby ve všech klinických studií bylo 16 aminokyselin uvedeno ve spojitost se snížením citlivosti vůči tipranaviru a/nebo se sníženou odpovědí virové nálože za 48 týdnů: 10V, 13V, 20M/R/V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/M/V, 58E, 69K, 74P, 82L/T, 83D a 84V. Klinické izoláty, které vykazovaly ≥ 10násobný pokles citlivosti vůči tipranaviru, obsahovaly 8 nebo více mutací spojených s tipranavirem.

• V klinických studiích fáze II a III ukázaly genotypy z průběhu léčby u 276 pacientů, že převládajícími mutacemi, vznikajícími při léčbě tipranavirem, jsou L33F/I/V, V82T/L a I84V. Ke snížení citlivosti je obvykle nutná kombinace všech těchto tří mutací. Mutace na pozici 82 se objevují dvěma cestami: jednak z preexistující mutace 82A selekcí k 82T, jednak z divokého typu 82V selekcí k 82L.

Zkřížená rezistence Tipranavir si udržuje významnou antivirovou aktivitu (< 4násobek rezistence) proti většině klinických izolátů viru HIV-1, vykazujících po léčbě sníženou citlivost vůči v současnosti schváleným inhibitorům proteázy: amprenaviru, atazanaviru, indinaviru, lopinaviru, ritonaviru, nelfinaviru a sachinaviru. U virů získaných od pacientů s anamnézou bohaté léčby, kteří užívali více peptidových inhibitorů proteázy, je vyšší než 10násobná rezistence vůči tipranaviru neobvyklá (< 2,5% testovaných izolátů).

Vyhodnocení EKG Účinek tipranaviru s ritonavirem v nízké dávce na QTcF interval byl měřen ve studii s 81 zdravými dobrovolníky, kteří dostávali následující léčbu dvakrát denně po dobu 2,5 dne: tipranavir/ritonavir (500/200 mg), tipranavir/ritonavir ve vyšší dávce než je terapeutická (750/200 mg) a placebo/ritonavir (-/200 mg). Po úpravě podle výchozích hodnot a placeba, byla maximální průměrná změna QTcF 3,2 ms (jednostranný 95% horní interval spolehlivosti: 5,6 ms) u dávky 500/200 mg a 8,3 ms (jednostranný 95% horní interval spolehlivosti: 10,8 ms) u supraterapeutické dávky 750/200 mg. Z toho vyplývá, že tipranavir v terapeutické dávce s ritonavirem v nízké dávce neprodloužil QTc interval, ale k prodloužení může dojít u supraterapeutické dávky.

Klinické farmakodynamické údaje Tato indikace je založena na výsledcích dvou studií fáze III, provedených u vysoce předléčených dospělých pacientů (medián 12 předchozích antiretrovirových léčiv) s virem rezistentním k inhibitorům proteáz a jedné studie fáze II zkoumající farmakokinetiku, bezpečnost a účinnost přípravku Aptivus u již léčených dospívajících pacientů ve věku 12 – 18 let.

Následující klinické údaje jsou odvozeny z analýz dat po 48 týdnech u studií (RESIST-1 a RESIST-2) hodnotících účinek na plazmatické hladiny HIV RNA a na počet CD4 buněk. RESIST-1 a RESIST-2 jsou randomizované otevřené multicentrické studie u HIV pozitivních pacientů s terapeutickou zkušeností s léky třech tříd, hodnotící léčbu tipranavirem 500 mg s ritonavirem v nízké dávce 200 mg (dvakrát denně) plus optimalizovaným základním režimem (OBR), definovaným individuálně pro každého pacienta na základě testování genotypické rezistence a pacientovy anamnézy. Srovnávací režim zahrnoval ritonavirem posílený

inhibitor proteázy (PI, také individuálně definovaný) plus OBR. Ritonavirem zesílený PI byl vybrán mezi sachinavirem, amprenavirem, indinavirem nebo lopinavirem/ritonavirem.

Všichni pacienti byli v minulosti léčeni nejméně dvěma antiretrovirovými režimy založenými na inhibitorech proteázy a v době vstupu do studie léčebný režim založený na inhibitorech proteázy selhával. Ve výchozím stavu musela být přítomna nejméně jedna mutace primárního proteázového genu z 30N, 46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 82T, 84V nebo 90M, a ne více než dvě mutace v kodonech 33, 82, 84 nebo 90.

Po 8. týdnu měli pacienti ve srovnávacím rameni, kteří vyhověli kritériím definovaným v protokolu pro počáteční selhání virologické odpovědi, možnost ukončení léčby a zařazení do oddělené roll-over studie tipranavir/ritonavir.

1483 pacientů zahrnutých do primární předběžné analýzy mělo medián věku 43 let (rozsah 17 – 80), byli z 86% muži, ze 75% běloši, ze 13% černoši a z 1% Asiaté. Medián výchozího počtu CD4 buněk byl v rameni tipranaviru 158 a 166 buněk/mm3, resp. (rozsah 1 – 1893 a 1 - 1184 buněk/mm3); medián výchozí plazmatické HIV RNA byl 4,79 a 4,80 log10 kopií/ml (rozsah 2,34 - 6,52 log10 kopií/ml), respektive 4,82 log10 kopií/ml (rozsah 2,01 - 6,76 log10 kopií/ml).

Medián předcházející léčby u pacientů byl 6 NRTI, 1 NNRTI a 4 PI. V obou studiích bylo celkově 67% virů pacientů rezistentních a 22% bylo pravděpodobně rezistentních k předem vybranému srovnávacímu PI. 10% pacientů užívalo dříve enfuvirtid. Pacienti měli výchozí HIV-1 izoláty s mediánem 16 HIV-1 genových mutací proteázy, včetně mediánu 3 primárních genových mutací proteázy D30N, L33F/I, V46I/L, G48V, I50V, V82A/F/T/L, I84V a L90M. Pokud se týče mutací na kodonech 33, 82, 84 a 90 přibližně 4% neměla žádnou mutaci, 24% mělo mutace na kodonech 82 (méně než 1% pacientů mělo mutaci V82L) a 90, 18% mělo mutace na kodonech 84 a 90 and 53% mělo nejméně jednu klíčovou mutaci na kodonu 90. Jeden pacient v rameni tipranaviru měl čtyři mutace. K tomu většina účastníků měla mutace spojené s rezistencí k NRTI i NNRTI. Výchozí fenotypová citlivost byla hodnocena ve 454 výchozích vzorcích pacientů. Průměrný pokles byl 2násobný u divokého typu (WT) pro tipranavir, 12násobný u WT pro amprenavir, 55násobný u WT pro atazanavir, 41násobný u WT pro indinavir, 87násobný u WT pro lopinavir, 41násobný u WT pro nelfinavir, 195násobný u WT pro ritonavir a 20násobný u WT pro sachinavir.

Odpověď na kombinovanou 48týdenní léčbu (složený cílový parametr definovaný jako pacienti s potvrzeným poklesem RNA o 1 log z výchozích hodnot a bez průkazu selhání léčby) pro obě studie byla 34% v rameni tipranavir/ritonavir a 15% ve srovnávacím rameni. Odpověď na léčbu je prezentována pro celkovou populaci (zobrazeno použití enfuvirtidu) a s podrobným rozvrstvením PI pro podskupinu pacientů s genotypicky rezistentními kmeny v tabulce níže.

Odpověď na léčbu* ve 48. týdnu (souhrn studií RESIST-1 and RESIST-2 u dříve léčených pacientů)

• • Složený cílový parametr definovaný jako pacient s potvrzeným poklesem RNA o 1 log od výchozích hodnot a bez průkazu selhání léčby
• ** Srovnávací PI/RTV: LPV/r 400 mg/100 mg 2x denně (n = 358), IDV/r 800 mg/100 mg 2x denně (n = 23), SQV/r 1000 mg/100 mg 2x denně nebo 800 mg/200 mg 2x denně (n = 162), APV/r 600 mg/100 mg 2x denně (n = 194) ENF enfuvirtid; FAS (Full Analysis Set) celkový analyzovaný soubor; PP na protokol; APV/rtv amprenavir/ritonavir; IDV/rtv indinavir/ritonavir; LPV/rtv lopinavir/ritonavir; SQV/rtv sachinavir/ritonavir

Kombinovaný 48týdenní medián času selhání léčby pro obě studie byl 115 dní v rameni tipranavir/ritonavir a 0 dní ve srovnávacím rameni (v čase 0 nebyla připsána žádná odpověď).

Během 48 týdnů léčby byl v rameni tipranavir/ritonavir ve srovnání k rameni srovnávací PI/ritonavir podíl pacientů s HIV-1 RNA < 400 kopií/ml 30%, resp. 14%, a s HIV-1 RNA < 50 kopií/ml 23%, resp. 10%.

• U všech randomizovaných a léčených pacientů byl medián změny z výchozí hodnoty HIV-1 RNA při posledním měření do 48. týdne -0,64 log10 kopií/ml u pacientů užívajících tipranavir/ritonavir oproti -0,22 log10 kopií/ml v rameni srovnávací PI/ritonavir.

• U všech randomizovaných a léčených pacientů byl medián změny z výchozí hodnoty počtu buněk CD4+ při posledním měření do 48. týdne +23 buněk/mm3 u pacientů užívajících tipranavir/ritonavir (n=740) oproti +4 buňky/mm3 v rameni srovnávací PI/ritonavir (n=727).

Převaha tipranaviru podávaného současně s ritonavirem v nízké dávce nad ramenem srovnávacího inhibitoru proteázy podávaného s ritonavirem byla pozorována ve všech parametrech účinnosti ve 48. týdnu. Neukázalo se, že tipranavir je nadřazen k těmto zesíleným srovnávacím inhibitorům proteázy

• u pacientů s kmeny citlivými k těmto inhibitorům proteázy. RESIST data také dokazují, že tipranavir podávaný současně s ritonavirem v nízké dávce prokazuje lepší terapeutickou odpověď po 48 týdnech, když OBR obsahuje genotypicky vhodnou antiretrovirovou látku (např. enfuvirtid).

• V současnosti nejsou k dispozici žádné výsledky z kontrolovaných studií hodnotících účinek tipranaviru na klinickou progresi HIV.

Pediatrická populace HIV-pozitivní pediatričtí pacienti ve věku 2 až 18 let byli sledováni v randomizované, otevřené, multicentrické studii (Studie 1182.14). Pacienti, u kterých byla podmínkou výchozí koncentrace HIV-1 RNA nejméně 1500 kopií/ml, byli stratifikováni podle věku (2 až < 6 let, 6 až < 12 let a 12 až 18 let) a byli randomizováni k užívání jednoho ze dvou dávkovacích režimů kombinace tipranavir/ritonavir: dávka 375 mg/m2/150 mg/m2 se srovnávala s dávkou 290 mg/m2/115 mg/m2. Vedle toho u pacientů probíhala základní léčba, a to nejméně dvěma antiretrovirovými léčivými přípravky jiného typu než inhibitory proteázy, která byla optimalizována pomocí výchozího testování genotypové rezistence. Všichni pacienti zpočátku dostávali perorální roztok Aptivus. Pediatričtí pacienti, kteří byli ve věku12 let nebo starší a dostávali maximální dávku 500 mg/200 mg dvakrát denně, mohli přejít na tobolky Aptivus 28. den studie. Studie hodnotila farmakokinetiku, bezpečnost a snášenlivost, stejně jako virologické a imunologické odpovědi v průběhu 48 týdnů.

Údaje o účinnosti a bezpečnosti přípravku Aptivus tobolky u dětí ve věku do 12 let nejsou dostupné. Protože Aptivus tobolky a perorální roztok nejsou bioekvivalentní, výsledky získané s perorálním roztokem nemohou být extrapolovány na tobolky (viz také bod 5.2). U pacientů s povrchem těla menším než 1,33 m2 nemůže být navíc dosaženo pomocí tobolek vhodné dávkování.

Výchozí charakteristiky a klíčové výsledky účinnosti po 48 týdnech u dětských pacientů užívajících tobolky Aptivus jsou uvedeny v následujících tabulkách. Jsou uvedeny údaje 29 pacientů, kteří užívali (nebo přešli na užívání) tobolek během prvních 48 týdnů. Z důvodu omezení v uspořádání studie (například povolený přechod bez randomizace podle rozhodnutí pacienta/lékaře) nemá jakékoliv srovnávání pacientů léčených tobolkami a perorálním roztokem smysl.

Výchozí charakteristiky pacientů ve věku 12 – 18 let, kteří užívali tobolky

• AIDS potvrzené onemocnění

Klíčové výsledky účinnosti za 48 týdnů u pacientů ve věku 12 – 18 let, kteří užívali tobolky

Analýzy rezistence vůči tipranaviru u již léčených pacientů Frekvence odpovědi na kombinaci tipranavir/ritonavir byly ve studiích RESIST hodnoceny podle výchozí genotypické a fenotypické citlivosti na tipranavir. Byly hodnoceny vztahy mezi výchozí fenotypovou citlivostí na tipranavir, primárními PI mutacemi, mutacemi proteázy v kodonech 33, 82, 84 a 90, mutacemi spojenými s rezistencí na tipranavir a odpovědí na terapii tipranavir/ritonavir.

Je nutno poznamenat, že pacienti ve studiích RESIST měli na počátku specifickou sestavu mutací s nejméně jednou primární mutací genu proteázy v kodonech 30N, 46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 82T, 84V nebo 90M a současně s ne více než dvěma mutacemi v kodonech 33, 82, 84 nebo 90.

Byla zjištěna následující pozorování:

• Primární PI mutace Byly provedeny analýzy ke stanovení virologického výsledku podle počtu primárních PI mutací (jakákoli změna v kodonech proteázy 30, 32, 36, 46, 47, 48, 50, 53, 54, 82, 84, 88 a 90) přítomných na počátku. Frekvence odpovědí byly vyšší u pacientů léčených kombinací tipranavir/ritonavir oproti srovnávanému inhibitoru proteázy (PI) posílenému ritonavirem u pacientů s nově nasazeným enfuvirtidem nebo bez něj. Bez nově nasazeného enfuvirtidu se však u některých pacientů začala antivirová aktivita vytrácet mezi 4. a

8. týdnem.

• Mutace v kodonech proteázy 33, 82, 84 a 90 Byla pozorována snížená virologická odpověď u pacientů, jejichž virové kmeny nesly dvě nebo více mutací v kodonech HIV proteázy 33, 82, 84 nebo 90 a kteří přitom nedostávali nově enfuvirtid.
• Mutace sdružené s rezistencí na tipranavir Virologická odpověď na terapii tipranavir/ritonavir byla hodnocena pomocí skóre mutací spojených s rezistencí na tipranavir, které bylo založeno na výchozím genotypu u pacientů ve studii RESIST-1 a RESIST-2. Toto skóre (zahrnující 16 aminokyselin, které byly sdruženy se sníženou citlivostí na tipranavir a/nebo sníženou odpovědí virové nálože: 10V, 13V, 20M/R/V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/M/V, 58E, 69K, 74P, 82L/T, 83D a 84V) bylo aplikováno na výchozí sekvence virové proteázy. Byl zjištěn vztah mezi skóre mutací spojených s rezistencí na tipranavir a odpovědí na terapii kombinací tipranavir/ritonavir ve 48. týdnu.

Toto skóre bylo zjištěno u vybrané skupiny pacientů ve studii RESIST se specifickými mutacemi splňujícími kritéria pro zařazení, a proto extrapolace na širší populaci vyžaduje opatrnost.

Ve 48. týdnu dosáhl léčebné odezvy větší podíl pacientů léčených kombinací tipranavir/ritonavir

• v porovnání s pacienty léčenými kombinací srovnávaného inhibitoru proteázy/ritonavirem pro téměř všechny možné kombinace genotypových mutací spojených s rezistencí (viz tabulka níže).

Podíl pacientů, kteří dosáhli léčebné odezvy ve 48. týdnu (potvrzeno poklesem virové nálože v porovnání s výchozím stavem o  1 log10 kopií/ml), podle výchozího skóre mutací pro tipranavir a podle podávání enfuvirtidu u pacientů ve studii RESIST

• • Zahrnuje pacienty, kteří neužívali ENF a také pacienty, kteří byli již dříve léčeni a pokračovali v léčení ENF
• ** Mutace HIV proteázy na pozici L10V, I13V, K20M/R/V, L33F, E35G, M36I, K43T, M46L, I47V, I54A/M/V, 58E, H69K, T74P, V82L/T, N83D nebo I84V ENF Enfuvirtid; TPV/r Tipranavir/ritonavir

Setrvalé poklesy HIV-1 RNA až do 48. týdne byly pozorovány zejména u pacientů, kteří dostávali tipranavir/ritonavir a nově nasazený enfuvirtid. Jestliže pacienti nedostávali tipranavir/ritonavir s nově nasazeným enfuvirtidem, byl ve 48. týdnu pozorován pokles léčebné odpovědi ve srovnání s nově nasazeným enfuvirtidem (viz tabulka níže).

Průměrný pokles virové nálože z výchozího stavu do 48. týdne podle výchozího skóre mutací pro tipranavir a podle podávání enfuvirtidu u pacientů ve studii RESIST

• • Zahrnuje pacienty, kteří neužívali ENF a také pacienty, kteří byli již dříve léčeni a pokračovali v léčení ENF

• **Mutace HIV proteázy na pozici L10V, I13V, K20M/R/V, L33F, E35G, M36I, K43T, M46L, I47V, I54A/M/V, 58E, H69K, T74P, V82L/T, N83D nebo I84V ENF Enfuvirtid; TPV/r Tipranavir/ritonavir

• Fenotypová rezistence na tipranavir Narůstající násobek změny od výchozího stavu ve fenotypu izolátů při tipranaviru koreluje s poklesem virologické odpovědi. Izoláty s násobkem změny od výchozího stavu >0 až 3 jsou považovány za citlivé; izoláty s >3 až 10násobkem změn mají sníženou citlivost; izoláty s >10násobkem změn jsou rezistentní.

Závěry týkající se významu určitých mutací nebo sestav mutací podléhají s přibývajícími údaji změnám a k analýze výsledků testů rezistence se vždy doporučuje konzultovat nejnovější systémy jejich interpretace.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Společné podávání tipranaviru a ritonaviru v nízké dávce je nezbytné k dosažení efektivních plazmatických koncentrací tipranaviru při dávkovacím režimu dvakrát denně (viz bod 4.2). Ritonavir způsobuje inhibici jaterního cytochromu P450 CYP3A, intestinální P-glykoproteinové (P-gp) efluxní pumpy a zřejmě také intestinálního cytochromu P450 CYP3A. Ritonavir zvyšuje AUC0-12h, Cmax a Cmin tipranaviru a snižuje clearanci tipranaviru, což bylo prokázáno hodnocením rozsahu dávek u 113 HIV negativních zdravých dobrovolníků mužského a ženského pohlaví. Podávání 500 mg tipranaviru společně s ritonavirem v nízké dávce (200 mg; dvakrát denně) bylo spojeno s 29násobným nárůstem geometrického průměru ranních minimálních plazmatických koncentrací tipranaviru za ustáleného stavu oproti podávání tipranaviru v dávce 500 mg 2x denně bez ritonaviru.

Absorpce Absorpce tipranaviru je u lidí omezená, ačkoli není k dispozici žádná absolutní kvantifikace absorpce. Tipranavir je substrát P-gp, slabý inhibitor P-gp a zdá se, že je také potenciálním induktorem P-gp. Data naznačují, že ačkoli je ritonavir inhibitor P-gp, celkový účinek přípravku Aptivus podávaného s ritonavirem v nízké dávce při navrhovaném dávkovacím režimu v rovnovážném stavu je indukce P-gp. Vrcholové plazmatické koncentrace jsou dosaženy během 1 až 5 hodin po podání dávky v závislosti na použitém dávkování. Při opakovaném podávání jsou plazmatické koncentrace tipranaviru nižší než koncentrace předpovídané z údajů po podání jednotlivé dávky, pravděpodobně díky indukci jaterního enzymu. Ustáleného stavu je dosaženo u většiny subjektů po 7 dnech dávkování. Tipranavir podávaný spolu s ritonavirem v nízké dávce vykazuje v ustáleném stavu lineární farmakokinetiku.

Při dávkování přípravku Aptivus tobolky 500 mg 2x denně současně s 200 mg ritonaviru 2x denně po 2 až 4 týdny a bez omezení jídla byly průměrné vrcholové plazmatické koncentrace tipranaviru (Cmax) 94,8 ± 22,8 μmol pro ženy (n=14) a 77,6 ± 16,6 μmol pro muže (n=106) přibližně 3 hodiny po podání. Střední rovnovážný stav vyjádřený koncentrací před ranní dávkou byl 41,6 ± 24,3 μmol pro ženy a 35,6 ± 16,7 μmol pro muže. AUC tipranaviru po 12hodinovém intervalu dávkování činila v průměru 851 ± 309 µmol•h (CL=1,15 l/h) pro ženy a 710 ± 207 µmol•h (CL=1,27 l/h) pro muže. Střední poločas byl 5,5 (ženy) nebo 6,0 hodin (muži).

Účinek potravy na perorální vstřebávání Potrava zlepšuje snášenlivost tipranaviru s ritonavirem. Proto by měl být Aptivus podávaný s ritonavirem v nízké dávce užíván s jídlem.

Absorpce tipranaviru podávaného spolu s ritonavirem v nízké dávce se snižuje za přítomnosti antacid (viz

• bod 4.5).

Distribuce Tipranavir je značně vázán na plazmatické proteiny (> 99,9%). V klinických vzorcích od zdravých dobrovolníků a HIV-1 pozitivní jedinců, kteří dostali tipranavir bez ritonaviru, byla průměrná frakce nevázaného tipranaviru v plazmě podobná u obou populací (zdraví dobrovolníci 0,015% ± 0,006%; HIV-pozitivní jedinci 0,019% ± 0,076%). Celkové plazmatické koncentrace tipranaviru v těchto vzorcích sahaly od 9 do 82 μmol. Nevázaná frakce tipranaviru se jevila jako nezávislá na celkové koncentraci léku v tomto rozsahu koncentrací.

Nebyly provedeny žádné studie k určení distribuce tipranaviru do lidského cerebrospinálního moku nebo spermatu.

Biotransformace Studie metabolismu in vitro s lidskými jaterními mikrozomy ukázaly, že CYP3A4 je převládající izoforma CYP, spojená s metabolismem tipranaviru.

Perorální clearance tipranaviru se po přidání ritonaviru snížila, což může představovat snížení clearance látky při prvním průchodu gastrointestinálním traktem stejně jako játry.

Metabolismus tipranaviru v přítomnosti ritonaviru v nízké dávce je minimální. Ve studii u lidí se 14C-tipranavirem (500 mg 14C-tipranaviru s 200 mg ritonaviru dvakrát denně) nezměněný tipranavir převládal a představoval 98,4% nebo více z celkové plazmatické radioaktivity v oběhu za 3, 8 nebo 12 hodin po podání dávky. V plazmě bylo nalezeno jen několik málo metabolitů a všechny ve stopovém množství (0,2% nebo méně plazmatické radioaktivity). Ve stolici představoval většinu fekální radioaktivity nezměněný tipranavir (79,9% fekální radioaktivity). Nejhojnějším metabolitem ve stolici byl hydroxylovaný metabolit tipranaviru se 4,9% fekální radioaktivity (3,2% dávky). V moči byl nalezen nezměněný tipranavir ve stopovém množství (0,5% močové radioaktivity). Nejhojnějším močovým metabolitem byl glukuronidový konjugát tipranaviru s 11,0% radioaktivity moče (0,5% dávky).

Eliminace Podání 14C-tipranaviru jedincům (n = 8), kteří dostávali 500 mg tipranaviru s 200 mg ritonaviru dvakrát denně do dosažení rovnovážného stavu ukázalo, že většina radioaktivity (medián 82,3 %) se vylučovala stolicí, zatímco v moči byl zjištěn pouze medián 4,4% z podané radioaktivní dávky. Navíc byla většina radioaktivity (56%) vyloučena mezi 24 a 96 hodinami po podání dávky. Efektivní průměrný poločas eliminace tipranaviru/ritonaviru u zdravých dobrovolníků (n = 67) respektive dospělých pacientů infikovaných virem HIV (n = 120) byl přibližně 4,8, respektive 6,0 hodin v rovnovážném stavu při dávce 500 mg/200 mg dvakrát denně s lehkým jídlem.

Zvláštní populace Ačkoli údaje dostupné v tomto stádiu jsou omezené k tomu, aby umožnily konečnou analýzu, nasvědčují tomu, že farmakokinetický profil je nezměněn u starších pacientů a je srovnatelný mezi rasami. Naproti tomu hodnocení průměrných minimálních plazmatických koncentrací v ustáleném stavu na konci dávkovacího intervalu (trough concentration) po 10 až 14 hodinách po dávce ze studií RESIST-1 a RESIST-2 ukazují, že obecně ženy měly vyšší koncentrace tipranaviru než muži. Po čtyřech týdnech užívání přípravku Aptivus 500 mg s 200 mg ritonaviru (dvakrát denně) medián průměrných minimálních plazmatických koncentrací v ustáleném stavu na konci dávkovacího intervalu (trough concentration) tipranaviru byl 43,9 µmol pro ženy a 31,1 µmol pro muže. Tento rozdíl v koncentracích není opodstatněním pro úpravu dávek.

Porucha funkce ledvin Farmakokinetika tipranaviru nebyla u pacientů s poruchou funkce ledvin studována. Avšak vzhledem k tomu, že renální clearance tipranaviru je zanedbatelná, nelze u pacientů s poruchou funkce ledvin očekávat pokles celkové tělesné clearance.

Porucha funkce jater Ve studii srovnávající 9 pacientů s mírnou jaterní poruchou (Child-Pugh A) oproti 9 kontrolám byla farmakokinetická dispozice tipranaviru a ritonaviru po jednotlivé dávce i po opakovaných dávkách zvýšena u pacientů s poruchou funkce jater, ale ještě v rozsahu pozorovaném v klinických studiích. U pacientů s mírnou poruchou funkce jater není nutná žádná úprava dávkování, ale pacienti musí být pečlivě sledováni (viz body 4.2 a 4.4).

Vliv středně závažné (Child-Pugh B) nebo závažné (Child-Pugh C) poruchy funkce jater na farmakokinetiku tipranaviru nebo ritonaviru při opakovaných dávkách nebyl dosud hodnocen. Tipranavir je kontraindikován u středně závažné nebo závažné poruchy funkce jater (viz body 4.2 a 4.3).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Toxikologické studie na zvířatech byly provedeny u myší, potkanů a psů se samotným tipranavirem a při podávání tipranaviru spolu s ritonavirem (poměr hmotnosti 3,75 : 1) u potkanů a psů. Ve studiích s podáváním tipranaviru a ritonaviru nebyly odhaleny žádné přídatné toxikologické účinky v porovnání s účinky, které byly pozorovány v toxikologických studiích se samotným tipranavirem.

Převládajícími účinky při opakovaném podávání tipranaviru u všech toxikologicky testovaných druhů zvířat byly účinky na gastrointestinální trakt (zvracení, měkká stolice, průjem) a játra (hypertrofie).

Účinky byly reverzibilní po ukončení podávání. Další změny zahrnovaly krvácení u potkanů při vysokých dávkách (specifické pro hlodavce). Krvácení pozorované u potkanů bylo spojeno s prodlouženým protrombinovým časem (PT), aktivovaným parciálním tromboplastinovým časem (APTT) a snížením

• některých faktorů závislých na vitamínu K. Současné podání tipranaviru s vitamínem E ve formě TPGS (tokofersolanu 1000) od 2322 IU/m2 a výše vedlo u potkanů k významnému zvýšení účinků na koagulační parametry, výskytu krvácivých příhod a smrti. V předklinických studiích tipranaviru u psů nebyl pozorován účinek na koagulační parametry. Současné podání tipranaviru a vitamínu E nebylo studováno u psů.

Většina těchto účinků ve studiích toxicity při opakovaných dávkách se vyskytovala při hladinách systémové expozice, které jsou ekvivalentní nebo dokonce nižší než hladiny lidské expozice při doporučené klinické dávce.

• V in vitro studiích za použití in vitro buněčného modelu s lidskými trombocyty bylo zjištěno, že tipranavir inhibuje vazbu tromboxanu A2 a agregaci trombocytů (viz bod 4.4.), a to při hladinách odpovídajících expozici, která je pozorována u pacientů léčených kombinací Aptivus s ritonavirem. Klinický dopad těchto zjištění není znám.

Ve studii prováděné u potkanů s tipranavirem při hladinách systémové expozice (AUC) ekvivalentních lidské expozici při doporučené klinické dávce nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky na páření nebo fertilitu. U matek při dávkách vedoucích k hladinám systémové expozice podobným nebo nižším než po doporučené klinické dávce tipranavir neměl teratogenní účinky. U potkanů při expozicích tipranaviru při 0,8násobku lidské expozice při klinické dávce byla pozorována fetální toxicita (snížená osifikace hrudní kosti a tělesná hmotnost). Ve studiích pre- a postnatálního vývoje s tipranavirem u potkanů byla pozorována inhibice růstu mláďat při mateřských toxických dávkách blížících se 0,8násobku lidské expozice.

Studie kancerogenity tipranaviru na myších a potkanech odhalily tumorogenní potenciál specifický pro tyto druhy, který není považován za klinicky významný. Tipranavir však nevedl k žádnému projevu genetické toxicity v řadě in vitro a in vivo testů.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky Glyceromakrogol-ricinoleát Bezvodý ethanol Nasycené mono- a diacylglyceroly se středním řetězcem Propylenglykol Čištěná voda Trometamol Propyl-gallát Obal tobolky Želatina Červený oxid železitý (E 172) Propylenglykol Čištěná voda Dehydratovaný sorbitol a glycerol (sorbitol, 1,4-sorbitan, mannitol, glycerol) Oxid titaničitý (E 171) Černý inkoust potisku Propylenglykol Černý oxid železitý (E 172)

Poly(vinyl-acetát)-ftalát Makrogol Koncentrovaný roztok amoniaku

• 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.
• 6.3 Doba použitelnosti

3 roky. Uchovávání během užívání: 60 dní (při teplotě do 25 °C) po prvním otevření lahvičky. Je vhodné, aby si pacient zapsal datum otevření lahvičky na její štítek a/nebo krabičku.

• 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C).
• 6.5 Druh obalu a obsah balení

Lahvička z polyethylenu o vysoké hustotě (HDPE) s dvoudílným dětským bezpečnostním uzávěrem (vnější a vnitřní díl z polypropylenu, opatřený vložkou z hliníku a dřevité lepenky). Jedna lahvička obsahuje 120 měkkých tobolek.

• 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA EU/1/05/315/001
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 25. října 2005 Datum posledního prodloužení registrace: 19. června 2015

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

PŘÍLOHA II

• A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobců odpovědných za propouštění šarží

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Německo

Boehringer Ingelheim France 100-104 avenue de France 75013 Paříž Francie

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za propouštění dané šarže.

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE  Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)

Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

•  Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

•  na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky, při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

Jedna měkká tobolka obsahuje tipranavirum 250 mg

Obsahuje glyceromakrogol-ricinoleát, sorbitol a ethanol (pro další informace viz příbalová informace)

120 měkkých tobolek

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

Lot

Aptivus 250 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Jedna měkká tobolka obsahuje tipranavirum 250 mg

Obsahuje glyceromakrogol-ricinoleát, sorbitol a ethanol (pro další informace viz příbalová informace)

120 měkkých tobolek

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

Lot

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro uživatele Aptivus 250 mg měkké tobolky tipranavirum

Přečtěte si pozorně celou tuto příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
• Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je Aptivus a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Aptivus užívat
3. Jak se Aptivus užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak Aptivus uchovávat
6. Obsah balení a další informace

Jestliže byl Aptivus předepsán Vašemu dítěti, všechny informace v této příbalové informaci jsou určeny pro Vaše dítě (v tomto případě čtěte „Vaše dítě“ místo „Vy“).

1. Co je Aptivus a k čemu se používá

Přípravek Aptivus obsahuje léčivou látku tipranavir. Patří do skupiny léků nazývaných inhibitory proteázy a používá se k léčbě infekce virem HIV (virus lidské imunodeficience). Inhibuje enzym zvaný proteáza, který ovlivňuje množení viru HIV. Pokud je enzym inhibován, virus se nemůže normálně množit a infekce se zpomaluje. Musíte Aptivus užívat spolu s:

 ritonavirem v nízké dávce (to pomáhá přípravku Aptivus k dosažení dostatečně vysokých hladin v krvi)  jinými léky proti infekci HIV. Váš lékař, spolu s Vámi, rozhodne, které další léky musíte užívat. To bude záviset například na tom:

• které další léky jste již k léčbě HIV infekce užívali
• ke kterým lékům je HIV virus ve Vašem případě odolný (rezistentní). Pokud je HIV virus vůči některým lékům odolný (rezistentní), znamená to, že dané léky proti takovému viru nebudou dobře účinkovat nebo nebudou působit vůbec.

Přípravek Aptivus se užívá výslovně k léčbě onemocnění virem HIV, který je rezistentní na většinu jiných inhibitorů proteázy. Před zahájením léčby Vám lékař odebere krevní vzorky za účelem testování rezistence viru HIV ve Vašem případě. Tyto testy potvrdí, že je virus HIV ve Vašem případě odolný (rezistentní) vůči většině jiných inhibitorů proteázy. Léčba přípravkem Aptivus je proto pro Vás vhodná. Nesmíte užívat přípravek Aptivus, pokud jste nikdy nebyli léčeni antiretrovirovou terapií nebo jsou ve Vašem případě k dispozici jiné možnosti antiretrovirové léčby.

• Měkké tobolky Aptivus jsou určeny pro:  dospívající ve věku 12 let nebo starší s tělesným povrchem ≥ 1,3 m2 nebo tělesnou hmotností

≥ 36 kg  dospělé

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Aptivus užívat

Neužívejte Aptivus

• jestliže jste alergický(á) na tipranavir nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).
• jestliže trpíte středně závažnou až závažnou poruchou funkce jater. Lékař Vám odebere krev ke zjištění, jak dobře pracují vaše játra (k ověření funkce jater). V závislosti na funkci jater je možné, že budete muset léčbu přípravkem Aptivus odložit nebo ukončit
• jestliže v současné době užíváte přípravky obsahující:
• rifampicin (užívá se při léčbě tuberkulózy)
• cisaprid (užívaný k léčbě žaludečních potíží)
• pimozid nebo sertindol (užívané k léčbě schizofrenie)
• kvetiapin (používaný k léčbě schizofrenie, bipolární poruchy a těžší depresivní poruchy)
• lurasidon (používaný k léčbě schizofrenie)
• triazolam nebo perorální (podávaný ústy) midazolam. Tato léčiva se užívají k léčbě úzkosti nebo poruch spánku
• námelové deriváty (užívané k léčbě bolestí hlavy)
• astemizol nebo terfenadin (užívané k léčbě alergií nebo senné rýmy)
• simvastatin nebo lovastatin (užívané ke snížení hladin cholesterolu v krvi)
• amiodaron, bepridil, flekainid, propafenon nebo chinidin (užívané k léčbě srdečních poruch)
• metoprolol (užívaný k léčbě srdečního selhání)
• alfuzosin a sildenafil (pokud jsou užívány k léčbě vzácného onemocnění cév charakterizovaného zvýšeným tlakem v plicní tepně)
• kolchicin (užívaný při záchvatech dny u pacientů s onemocněním ledvin nebo jater)

Neužívejte přípravky obsahující třezalku tečkovanou (rostlinný lék na deprese). Ty mohou zabránit správnému účinku přípravku Aptivus.

Upozornění a opatření Před užitím přípravku Aptivus se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem. Sdělte svému lékaři, pokud trpíte:

• hemofilií typu A nebo B

• cukrovkou (diabetes mellitus)

• poruchou jater. Pokud máte:

• zvýšené výsledky v testech jaterní funkce

• infekci virem hepatitidy B nebo C (zánět jater, žloutenka)

• máte zvýšené riziko závažné a potenciálně fatální poruchy funkce jater (poškození jater vedoucí k úmrtí) při užívání přípravku Aptivus. Lékař bude kontrolovat funkci jater pomocí krevních testů před léčbou a během léčby přípravkem Aptivus. Jestliže trpíte onemocněním jater nebo hepatitidou, lékař rozhodne o tom, zda jsou nutné dodatečné testy. Musíte informovat svého lékaře co nejdříve, jestliže zaznamenáte projevy nebo příznaky zánětu jater:

• horečka

• malátnost (necítíte se zdravě)

• poci na zvracení (podrážděný žaludek)

• zvracení

• bolest břicha

• únava

• žloutenka (zežloutnutí kůže a očního bělma) Kožní vyrážka: Mírná až středně závažná kožní vyrážka, včetně:

• kopřivky

• kožní vyrážky s plošnými či vyvýšenými malými červenými skvrnami

• citlivosti ke slunečnímu záření byla hlášena přibližně u 1 z 10 pacientů léčených přípravkem Aptivus. U některých pacientů, u kterých došlo ke vzniku kožní vyrážky, také nastaly:

• bolesti kloubů nebo jejich ztuhlost

• pocity sevření hrdla

• svědění celého těla

Brzy po zahájení léčby zaměřené proti viru HIV se mohou u některých pacientů s pokročilou infekcí virem HIV (AIDS), kteří dříve prodělali oportunní infekci (infekce, která vzniká po snížení imunity), objevit známky a příznaky zánětu z dřívějších infekcí. Má se zato, že tyto příznaky jsou důsledkem zlepšení imunitní odpovědi organismu umožňující tělu zdolávat infekce, které mohou být bez zjevných příznaků v těle přítomné. Jestliže zaznamenáte jakýkoli příznak infekce (např. horečka, zvětšené lymfatické uzliny), informujte ihned svého lékaře.

Jakmile začnete užívat léčivé přípravky k léčbě HIV infekce, mohou se u Vás kromě oportunních infekcí vyskytnout autoimunitní onemocnění (stavy, které se vyskytují, když imunitní systém napadá zdravé tkáně). Autoimunitní onemocnění se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby. Pokud zaznamenáte příznaky infekce nebo jiné příznaky jako je svalová slabost, slabost začínající v rukách a chodidlech a postupující směrem k tělesnému trupu, bušení srdce, třes nebo hyperaktivita, prosím, informujte ihned svého lékaře a požádejte o nezbytnou léčbu.

Oznamte svému lékaři, pokud je Vám na omdlení nebo pociťujete abnormální srdeční rytmus. Přípravek Aptivus v kombinaci s ritonavirem v nízké dávce může způsobovat změny srdečního rytmu a elektrické činnosti srdce. Tyto změny mohou být pozorovány na EKG (elektrokardiogram).

Kostní poruchy: U některých pacientů se může při užívání kombinované antiretrovirové terapie vyvinout kostní onemocnění zvané osteonekróza (odumírání kostní tkáně způsobené nedostatečným zásobením kosti krví). Délka kombinované antiretrovirové terapie, používání kortikosteroidů, konzumace alkoholu, závažné snížení imunity a vyšší index tělesné hmotnosti mohou být některými z mnoha rizikových faktorů vzniku tohoto onemocnění. Známky osteonekrózy jsou ztuhlost kloubů, bolesti kloubů (zvláště v oblasti kyčlí, kolen a ramen) a pohybové potíže. Pokud zpozorujete některé z těchto příznaků, informujte o tom prosím svého lékaře.

Děti Aptivus měkké tobolky nesmí užívat děti do 12 let.

Starší pacienti Pokud je Vám 65 a více let, Váš lékař bude velmi opatrný při předepisování přípravku Aptivus měkké tobolky a bude Vaši léčbu velmi pozorně sledovat. Tipranavir byl podán omezenému počtu pacientů starších 65 let.

Další léčivé přípravky a Aptivus Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Toto je velmi důležité. Pokud užíváte současně s přípravkem Aptivus a ritonavirem jiné léky, může to vést k zesílení nebo oslabení účinku léků. Tento efekt se nazývá léková interakce, může mít za následek

vznik závažných nežádoucích účinků nebo může bránit řádné léčbě jiných onemocnění, kterými případně trpíte.

Interakce s jinými HIV léky:

• etravirin patří do skupiny HIV léků nazývaných nenukleozidové inhibitory reverzní transkriptázy (NNRTI). Užívání přípravku APTIVUS s etravirinem se nedoporučuje.
• abakavir a zidovudin. Tyto látky patří do skupiny HIV léků, která se nazývá nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (NRTI). Lékař Vám předepíše abakavir a zidovudin pouze v případě, že nemůžete užívat jiné léky skupiny NRTI.
• didanosin: pokud užíváte potahované tablety didanosinu, musíte je brát nejméně dvě hodiny před užitím přípravku Aptivus nebo dvě hodiny po něm.
• emtricitabin: pokud užíváte emtricitabin, před zahájením léčby přípravkem Aptivus musí být
• vyšetřeny Vaše ledviny
• rilpivirin: pokud užíváte rilpivirin, lékař Vás bude pozorně sledovat.
• inhibitory proteázy (PI): Užívání přípravku Aptivus může vést ke značnému poklesu krevních hladin jiných inhibitorů proteázy. Například klesnou hladiny inhibitoru proteázy amprenaviru, atazanaviru, lopinaviru a sachinaviru. Užívání přípravku Aptivus s atazanavirem může vést ke značnému zvýšení krevní hladiny přípravku Aptivus a ritonaviru. Lékař pečlivě zváží, zda je u Vás vhodná léčba kombinací přípravku Aptivus s těmito inhibitory proteázy.

Mezi další léky, při jejichž podávání spolu s přípravkem Aptivus může docházet ke vzniku interakcí, patří:

• perorální antikoncepce/hormonální substituční terapie (HST): Pokud užíváte tablety hormonální antikoncepce k zábraně těhotenství, musíte užívat i další nebo jiný typ antikoncepce (například bariérovou antikoncepci, jako jsou kondomy). Obecně se nedoporučuje užívat přípravek Aptivus s ritonavirem spolu s perorální hormonální antikoncepcí nebo hormonální substituční terapií (HST). Musíte se poradit s lékařem, pokud si přejete pokračovat v užívání perorální hormonální antikoncepce nebo HST. Pokud perorální hormonální antikoncepci nebo HST užíváte, existuje u Vás zvýšené riziko vzniku kožní vyrážky při užívání přípravku Aptivus. Pokud k vývoji kožní vyrážky dojde, je obvykle mírná až středně závažná. Musíte se poradit s lékařem, protože bude možná nutné dočasně přerušit užívání přípravku Aptivus nebo perorální hormonální antikoncepce či HST.

• karbamazepin, fenobarbital a fenytoin (léky užívané při léčbě epilepsie). Tyto léky mohou snížit účinnost přípravku Aptivus.

• sildenafil, vardenafil, tadalafil (léky užívané k navození a udržení erekce). Účinky sildenafilu a vardenafilu se pravděpodobně zesílí, pokud je užijete spolu s přípravkem Aptivus. Nesmíte užívat tadalafil, pokud neužíváte přípravek Aptivus 7 dní či déle.

• omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol (inhibitory protonové pumpy užívané ke snížení tvorby žaludeční kyseliny)

• metronidazol (užívaný k léčbě infekcí)

• disulfiram (užívaný k léčbě závislosti na alkoholu)

• buprenorfin/naloxon (léky užívané k léčbě silné bolesti)

• cyklosporin, takrolimus, sirolimus (užívané k prevenci odmítnutí orgánu (potlačení imunitního systému))

• warfarin (užívaný k léčbě a prevenci trombózy)

• digoxin (užívaný k léčbě srdečních arytmií a srdečního selhání)

• léky proti plísním včetně flukonazolu, itrakonazolu, ketokonazolu nebo vorikonazolu Následující léky se nedoporučují:

• flutikason (užívaný k léčbě astmatu)

• atorvastatin (užívaný ke snížení hladiny cholesterolu v krvi)

• salmeterol (užívaný k dosažení dlouhodobé úpravy astmatu, prevenci bronchospasmu u CHOPN chronická obstrukční plicní nemoc)

• bosentan (užívaný k léčbě vysokého tlaku v plicní tepně)

• halofantrin nebo lumefantrin (používané k léčbě malárie)

• tolterodin (používaný k léčbě hyperaktivního močového měchýře (u symptomů s častým močením, naléhavým močením nebo inkontinencí))

• kobicistat a přípravky obsahující kobicistat (používané ke zvýšení účinnosti HIV léků). Aptivus může vést ke ztrátě účinnosti některých léků, včetně:

• methadonu, meperidinu (pethidinu), které se používají jako náhražky morfinu

Lékař možná bude muset zvýšit nebo snížit dávky jiných léků, které užíváte spolu s přípravkem Aptivus. Mezi ně například patří:

• rifabutin a klarithromycin (antibiotika)
• theofylin (užívaný k léčbě astmatu)
• desipramin, a trazodon a bupropion (užívané k léčbě deprese; bupropion se také používá k odvykání kouření)
• midazolam (při injekčním podávání); midazolam je sedativum používané při léčbě úzkostných stavů nebo jako lék na spaní.
• rosuvastatin nebo pravastastin (užívané ke snížení cholesterolu v krvi)
• kolchicin (užívaný při záchvatech dny u pacientů s normální funkcí ledvin a jater)
• raltegravir (užívaný k léčbě infekce HIV)
• dolutegravir (užívaný k léčbě infekce HIV).

Pokud užíváte antacida obsahující hliník a hořčík (léky užívané k léčbě dyspepsie/gastroezofageálního refluxu), doba mezi užitím přípravku Aptivus a antacidy musí být minimálně dvě hodiny.

Informujte svého lékaře, pokud užíváte léky na ředění krve, nebo zda užíváte vitamín E. Váš lékař se může za těchto okolností rozhodnout uplatnit určitá bezpečnostní opatření.

Těhotenství, kojení a plodnost Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat. Není známo, zda-li je užívání přípravku Aptivus během těhotenství bezpečné.

• U žen infikovaných HIV se kojení nedoporučuje, protože infekce HIV se mateřským mlékem může přenést na dítě. Pokud kojíte nebo o kojení uvažujete, poraďte se co nejdříve se svým lékařem. Viz také bod 2 „perorální antikoncepce/hormonální substituční terapie (HST)“. Aptivus obsahuje velmi malé množství alkoholu (viz Přípravek Aptivus tobolky obsahuje ethanol).

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

• Některé nežádoucí účinky přípravku Aptivus mohou ovlivnit schopnost řídit a obsluhovat stroje (např. závratě a ospalost). Jestliže došlo k ovlivnění, nesmíte řídit a obsluhovat stroje.

Přípravek Aptivus tobolky obsahuje ethanol, glyceromakrogol-ricinoleát a sorbitol (E420) Aptivus obsahuje 100 mg alkoholu (ethanolu) v jedné tobolce. Množství alkoholu ve 250 mg tohoto léčivého přípravku (tj. v jedné tobolce) odpovídá méně než 3 ml piva nebo 1 ml vína. Takto malé množství alkoholu v tomto léčivém přípravku nemá žádné znatelné účinky.

Aptivus také obsahuje glyceromakrogol-ricinoleát, který může vyvolat podráždění žaludku a průjem. Tento léčivý přípravek obsahuje 12,6 mg sorbitolu v jedné tobolce.

3. Jak se Aptivus užívá

• Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Přípravek Aptivus musíte užívat spolu s ritonavirem.

Doporučená dávka pro dospělé nebo dospívající ve věku 12 let a starší s tělesným povrchem ≥ 1,3 m2 nebo tělesnou hmotností ≥ 36 kg je:

• 500 mg (dvě tobolky po 250 mg) přípravku Aptivus spolu s
• 200 mg (dvě tobolky po 100 mg) ritonaviru dvakrát denně během jídla.

Perorální podání. Tobolky Aptivus se musí užívat s jídlem, spolknout vcelku a nesmí se otevírat ani žvýkat.

Vždy musíte užívat tento přípravek v kombinaci s jinými antiretrovirovými léky. Musíte dodržovat instrukce uvedené v příslušných příbalových informacích k těmto přípravkům. Musíte pokračovat v užívání přípravku Aptivus tak dlouho, jak určí Váš lékař. Jestliže jste užil(a) více přípravku Aptivus, než jste měl(a) Pokud jste užil(a) větší množství přípravku Aptivus než předepsanou dávku, informujte co nejdříve svého lékaře. Jestliže jste zapomněl(a) užít Aptivus Pokud opomenete užít dávku přípravku Aptivus nebo ritonaviru po dobu delší než 5 hodin, vyčkejte, a poté užijte až následující dávku přípravku Aptivus a ritonaviru v čase jejího pravidelného užívání. Pokud opomenete užít dávku po dobu kratší než 5 hodin, musíte užít opomenutou dávku ihned. Poté užijte

• následující dávku přípravku Aptivus a ritonaviru v čase jejího pravidelného užívání. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku.

Jestliže jste přestal(a) užívat Aptivus Bylo prokázáno, že užívání všech dávek ve správnou dobu:

• významně zvyšuje účinnost Vaší kombinace antiretrovirových léků
• snižuje možnost vývoje antiretrovirové rezistence.

Z tohoto důvodu je důležité dodržovat správné užívání přípravku Aptivus tak, jak je popsáno výše. NEPŘERUŠUJTE léčbu přípravkem Aptivus, dokud Vám lékař neurčí jinak.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4. Možné nežádoucí účinky

Během léčby HIV může dojít ke zvýšení tělesné hmotnosti a zvýšení hladin lipidů (tuků) a glukózy v krvi. To je částečně spojeno se zlepšením zdravotního stavu a životním stylem a v případě lipidů v krvi někdy se samotnou léčbou HIV. Váš lékař bude provádět vyšetření, aby tyto změny zjistil.

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Může být obtížné rozeznat rozdíl mezi:

• nežádoucími účinky způsobenými přípravkem Aptivus

• nežádoucími účinky způsobenými jinými léky, které také užíváte

• komplikacemi infekce virem HIV. Z tohoto důvodu je důležité, abyste svému lékaři oznámil(a) jakékoliv změny svého zdravotního stavu.

• Závažné nežádoucí účinky spojené s užíváním přípravku Aptivus:

• Abnormální funkce jater

• Zánět jater a tuková přeměna jater

• Selhání jater. To může vést k úmrtí.

• Zvýšení krevní hladiny bilirubinu (jde o produkt rozpadu hemoglobinu) Musíte oznámit lékaři, pokud zjistíte:

• Ztrátu chuti k jídlu

• Pocit na zvracení (podrážděný žaludek)

• Zvracení a/nebo žloutenku což mohou být příznaky poruchy funkce jater

• Krvácení

• *Krvácení do mozku, které může vést k trvalé invaliditě nebo k úmrtí, se objevilo u některých pacientů léčených přípravkem Aptivus v klinických studiích. U většiny těchto pacientů mohlo mít krvácení jiné příčiny. Například tito pacienti trpěli dalšími onemocněními, nebo dostávali jiné léky, které mohly být příčinou krvácení.

Možné nežádoucí účinky: Velmi časté: mohou se vyskytovat u více než 1 člověka z 10

• Průjem

• Pocit na zvracení (podrážděný žaludek) Časté: mohou se vyskytovat až u 1 člověka z 10

• Zvracení

• Bolest břicha

• Plynatost (častější odchod střevních plynů)

• Únava

• Bolest hlavy

• Mírná kožní vyrážka, například kopřivka nebo plošné či vyvýšené malé červené skvrny

• Zvýšení hladiny krevních tuků

• Dyspepsie (trávicí obtíže) Méně časté: mohou se vyskytovat až u 1 člověka ze 100

• Pokles počtu červených a bílých krvinek

• Pokles počtu krevních destiček

• Alergické reakce (reakce přecitlivělosti)

• Snížená chuť k jídlu

• Cukrovka (diabetes mellitus)

• Zvýšení hladiny krevního cukru

• Zvýšení hladiny cholesterolu v krvi

• Nespavost a jiné poruchy spánku

• Ospalost

• Závratě

• Necitlivost a/nebo mravenčení a/nebo bolesti nohou či rukou

• Potíže s dechem

• Pálení žáhy

• Zánět slinivky břišní

• Zánět kůže

• Svědění

• Svalové křeče

• Svalové bolesti

• Onemocnění ledvin

• Příznaky podobné chřipce (pocit nemoci)

• Horečka

• Ztráta tělesné hmotnosti

• Zvýšení krevní hladiny enzymu slinivky břišní amylázy

• Zvýšení aktivity jaterních enzymů

• Zánět jater vyvolaný toxinem, který vede k poškození jaterní buňky. Vzácné: mohou se vyskytovat až u 1 člověka z 1000

• Selhání jater (včetně fatálního konce)

• Zánět jater

• Nahromadění tuku v jaterních buňkách

• Zvýšení krevní hladiny bilirubinu (rozkladný produkt hemoglobinu)

• Dehydratace (stav, kdy tělo nemá dostatek vody)

• Hubnutí v obličeji

• Krvácení do mozku* (viz informace výše)

• Zvýšení krevní hladiny enzymu slinivky břišní lipázy. Další informace o možných nežádoucích účincích ve vztahu ke kombinované antiretrovirové léčbě:

• Krvácení

• Zvýšené krvácení. Pokud trpíte hemofilií typu A nebo B, můžete zaznamenat zvýšené krvácení. Může se objevit krvácení do kůže nebo do kloubů. Pokud zjistíte zvýšené krvácení, musíte se ihned poradit s lékařem.

Poruchy svalstva Existují zprávy o bolestech svalů, jejich citlivosti nebo slabosti. Ty se objevují zejména tehdy, je-li přípravek Aptivus nebo jiný inhibitor proteázy podáván spolu s analogy nukleosidů. Vzácně byly tyto poruchy svalů závažného stupně a zahrnovaly rozpad svalové tkáně (tzv. rhabdomyolýzu).

Další nežádoucí účinky u dětí a dospívajících Nejčastější nežádoucí účinky byly obecně podobné nežádoucím účinkům popsaným u dospělých pacientů. Zvracení, kožní vyrážka a horečka byly častěji pozorovány u dětí než u dospělých.

Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak Aptivus uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na lahvičce za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Jakmile je lahvička otevřená, je třeba obsah spotřebovat do 60 dní (uchovávejte při teplotě do 25 °C). Zaznamenejte datum otevření lahvičky na její štítek a/nebo krabičku.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co Aptivus obsahuje

• Léčivou látkou je tipranavirum. Jedna tobolka obsahuje tipranavirum 250 mg.

• Pomocnými látkami jsou glyceromakrogol-ricinoleát, bezvodý ethanol (alkohol), nasycené monoa diacylglyceroly se středním řetězcem, propylenglykol, čištěná voda, trometamol a propyl-gallát. Obal tobolky obsahuje želatinu, červený oxid železitý, propylenglykol, čištěnou vodu, dehydratovaný sorbitol a glycerol (sorbitol, 1,4-sorbitan, mannitol, glycerol) a oxid titaničitý. Černý inkoust potisku obsahuje propylenglykol, černý oxid železitý, poly(vinyl-acetát)-ftalát, makrogol a koncentrovaný roztok amoniaku.

Jak Aptivus vypadá a co obsahuje toto balení Aptivus měkké tobolky jsou podlouhlé měkké želatinové tobolky růžové barvy s černým potiskem TPV

250. Jedna tobolka Aptivus obsahuje 250 mg léčivé látky tipranaviru. Aptivus je dodáván v lahvičkách obsahujících 120 tobolek.

Držitel rozhodnutí o registraci

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein

• Německo Výrobce

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein

• Německo nebo

Boehringer Ingelheim France 100-104 avenue de France 75013 Paříž Francie

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien Boehringer Ingelheim SComm Tél/Tel: +32 2 773 33 11

Lietuva Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Lietuvos filialas Tel.: +370 5 2595942

България Бьорингер Ингелхайм РЦВ ГмбХ и Ко КГ клон България Тел: +359 2 958 79 98

Česká republika Boehringer Ingelheim spol. s r.o. Tel: +420 234 655 111

Danmark Boehringer Ingelheim Danmark A/S Tlf: +45 39 15 88 88

Deutschland Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Tel: +49 (0) 800 77 90 900

Luxembourg/Luxemburg Boehringer Ingelheim SComm Tél/Tel: +32 2 773 33 11

Magyarország Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Magyarországi Fióktelepe Tel.: +36 1 299 89 00

Malta Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620

Nederland Boehringer Ingelheim b.v. Tel: +31 (0) 800 22 55 889

Eesti Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Eesti filiaal Tel: +372 612 8000

Norge Boehringer Ingelheim Norway KS Tlf: +47 66 76 13 00

Ελλάδα Boehringer Ingelheim Ελλάς Μονοπρόσωπη Α.Ε. Tηλ: +30 2 10 89 06 300

Österreich Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Tel: +43 1 80 105-7870

España Boehringer Ingelheim España, S.A. Tel: +34 93 404 51 00

France Boehringer Ingelheim France S.A.S. Tél: +33 3 26 50 45 33

Hrvatska Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o. Tel: +385 1 2444 600

Ireland Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620

Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000

Polska Boehringer Ingelheim Sp.zo.o. Tel.: +48 22 699 0 699

Portugal Boehringer Ingelheim Portugal, Lda. Tel: +351 21 313 53 00

România Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Viena - Sucursala Bucuresti Tel: +40 21 302 2800

Slovenija Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG, Podružnica Ljubljana Tel: +386 1 586 40 00

Slovenská republika Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG, organizačná zložka Tel: +421 2 5810 1211

Italia Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. Tel: +39 02 5355 1

Κύπρος Boehringer Ingelheim Ελλάς Μονοπρόσωπη Α.Ε. Tηλ: +30 2 10 89 06 300

Latvija Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Latvijas filiāle Tel: +371 67 240 011

Suomi/Finland Boehringer Ingelheim Finland Ky Puh/Tel: +358 10 3102 800

Sverige Boehringer Ingelheim AB Tel: +46 8 721 21 00

United Kingdom (Northern Ireland) Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620

Tato příbalová informace byla naposledy revidována {MM/RRRR}.

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com