Načítání…
Načítání…
NÁZEV PŘÍPRAVKU Arava 10 mg potahované tablety
KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tableta obsahuje 10 mg leflunomidu. Pomocné látky se známým účinkem: Jedna tableta obsahuje 78 mg monohydrátu laktosy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta. Bílá nebo téměř bílá okrouhlá potahovaná tableta s vytištěným ZBN na jedné straně.
KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace Leflunomid je indikován k léčbě dospělých pacientů s
aktivní revmatoidní artritidou jako tzv. „chorobu-modifikující“ antirevmatikum (DMARD = disease-modifying antirheumatic drug),
aktivní psoriatickou artritidou.
Předchozí nebo současná léčba hepatotoxickými nebo hematotoxickými DMARD (např. metotrexátem) může vést ke zvýšenému riziku výskytu vážných nežádoucích účinků; zahájení léčby leflunomidem je tedy nutno pečlivě zvážit s tímto aspektem poměru očekávaného přínosu a možných rizik.
Navíc převedení z leflunomidu na jiné DMARD bez následné tzv. eliminační (washout) procedury (viz bod 4.4) může také zvýšit riziko vážných nežádoucích účinků dokonce i za dlouhou dobu po převedení.
Léčba by měla být zahájena i sledována specialistou se zkušenostmi v léčbě revmatoidní artritidy a psoriatické artritidy.
Alanin aminotransferáza (ALT) nebo sérová glutamopyruvát transferáza (SGPT) a úplné vyšetření krevního obrazu včetně stanovení diferenciálního počtu leukocytů a krevních destiček je nutno kontrolovat současně a se stejnou četností:
Dávkování
Terapeutický efekt obvykle nastává po 4 až 6 týdnech a může se dále zlepšovat až 4 až 6 měsíců. U pacientů s mírnou renální insuficiencí není žádné doporučení týkající se úpravy dávky. U pacientů ve věku nad 65 let není žádná úprava dávky nutná. Pediatrická populace U pacientů mladších 18 let se užívání přípravku Arava nedoporučuje, protože účinnost a bezpečnost u pacientů s juvenilní revmatoidní artritidou (JRA) dosud nebyla stanovena (viz body 5.1 a 5.2). Způsob podání Tablety přípravku Arava jsou určeny pro perorální podání. Tablety se polykají celé s dostatečným množstvím tekutiny. Užívání leflunomidu s jídlem neovlivňuje míru jeho vstřebávání.
Současné podávání hepatotoxických nebo hematotoxických DMARD (např. metotrexátu) se nedoporučuje.
Aktivní metabolit leflunomidu AA0000000 má dlouhý poločas, obvykle 1 až 4 týdny. Závažné nežádoucí účinky (např. hepatotoxicita, hematotoxicita nebo alergické reakce, viz níže) se mohou projevit i po ukončení léčby leflunomidem. V případech výskytu těchto toxických reakcí, nebo pokud je třeba z jiných důvodů AA0000000 rychle odstranit z těla, je nutné podstoupit eliminační kúru. Eliminační kúra může být podle klinické potřeby opakována.
Postup eliminační procedury a další doporučené postupy pro případ plánovaného nebo nechtěného těhotenství viz bod 4.6.
Jaterní reakce Vzácně byly hlášeny během léčby leflunomidem případy těžkého poškození jater, včetně případů s fatálními následky. Většina případů se objevila během prvních 6 měsíců léčby. Obvykle se vyskytovala současná léčba jinými hepatotoxickými léky. Považuje se za nezbytné, že jsou přísně dodržována monitorovací doporučení. Před zahájením léčby leflunomidem je nutno zkontrolovat ALT (SGPT) enzymy a dále je nutné tyto enzymy kontrolovat ve stejných intervalech jako úplné vyšetření krevního obrazu (každé 2 týdny) během prvních šesti měsíců léčby a dále pak každých 8 týdnů. Při zvýšení ALT (SGPT) na hodnoty mezi 2-3násobkem horní hranice normy je možné zvažovat snížení dávky z 20 mg na 10 mg a monitorování musí být prováděno v týdenních intervalech. Pokud zvýšení ALT (SGPT) na více než dvojnásobek horní hranice normy přetrvává nebo pokud dojde ke zvýšení ALT na více než trojnásobek horní hranice normy, podávání leflunomidu musí být ukončeno a zahájena eliminační procedura. Doporučuje se, aby se v monitorování jaterních enzymů pokračovalo i po ukončení léčby leflunomidem, dokud hladiny jaterních enzymů neklesnou na normální hodnoty. Při léčbě leflunomidem je doporučeno vyvarovat se konzumace alkoholu, který může mít aditivní hepatotoxický účinek.
Před začátkem léčby leflunomidem, dále každé 2 týdny během prvních 6 měsíců léčby a potom každý
Vyskytne-li se vážná hematologická reakce, např. pancytopenie, podávání přípravku Arava a případně další myelosupresivní léčby musí být přerušeno a je třeba zahájit eliminační proceduru leflunomidu.
Kombinace s jinou léčbou
Podávání leflunomidu s antimalariky užívanými u revmatických chorob (např. chlorochin a hydroxychlorochin), intramuskulárně nebo perorálně podávaným zlatem, D-penicilaminem, azathioprinem a jinými imunosupresivy (s výjimkou metotrexátu, viz bod 4.5) nebylo dosud studováno. Nejsou proto známá rizika spojená s kombinovanou, zejména dlouhodobou, léčbou. Kombinace s jinými DMARD (např. s metotrexátem) se nedoporučuje, protože taková léčba může vést k aditivní nebo dokonce synergické toxicitě (např. hepato nebo hematotoxicitě).
Současné podávání teriflunomidu s leflunomidem se nedoporučuje, protože leflunomid je parentní látka teriflunomidu.
Převádění na jinou léčbu
Podobně předcházející léčba hepatotoxickými nebo hematotoxickými přípravky (např. metotrexátem) může vést ke zvýšení vzniku nežádoucích účinků; proto musí být zahájení léčby vždy zváženo s ohledem na poměr očekávaného přínosu a možných rizik a v počáteční fázi po převedení se doporučuje důsledné monitorování.
Kožní reakce Při výskytu ulcerózní stomatitidy se musí podávání leflunomidu ukončit.
Po použití leflunomidu byla hlášena pustulózní psoriáza a zhoršení psoriázy. Je možné zvážit ukončení léčby s ohledem na pacientovo onemocnění a anamnézu.
Během léčby leflunomidem se u pacientů mohou vyskytnout kožní vředy. Pokud existuje podezření, že kožní vřed vznikl v souvislosti s leflunomidem nebo pokud kožní vředy přetrvávají i přes vhodnou léčbu, je třeba zvážit vysazení leflunomidu a provedení kompletní vymývací (washout) procedury. Rozhodnutí o pokračování v léčbě leflunomidem po výskytu kožních vředů má být založeno na klinickém posouzení adekvátního hojení ran.
Během léčby leflunomidem může u pacientů dojít ke zhoršenému hojení pooperačních ran. Na základě individuálního posouzení lze zvážit přerušení léčby leflunomidem v perioperačním období a provedení vymývací (wash-out) procedury, jak je popsáno níže. V případě přerušení léčby má být rozhodnutí o pokračování v léčbě leflunomidem založeno na klinickém posouzení adekvátního hojení ran.
Infekční onemocnění Je známo, že léčivé přípravky s imunosupresivními vlastnostmi - stejně jako leflunomid - mohou způsobit vyšší vnímavost pacientů k infekcím, včetně oportunních infekcí. Infekce mohou mít těžší průběh a mohou proto vyžadovat včasnou a důraznou léčbu. V případě rozvinutí těžké nezvladatelné infekce může být nezbytné léčbu leflunomidem přerušit a provést eliminační proceduru, jak je popsáno dále.
Před zahájením léčby mají být všichni pacienti testováni v souladu s lokálními doporučeními na aktivní a inaktivní („latentní“) tuberkulózu. To může zahrnovat anamnézu, možný předchozí kontakt s tuberkulózou a/nebo příslušné vyšetření jako například rentgen plic, tuberkulinový test a/nebo test založený na detekci uvolněného interferonu gama, podle toho, co je vhodné. Předepisujícím lékařům se připomíná riziko falešně negativních výsledků tuberkulinového kožního testu především u pacientů, kteří jsou vážně nemocní nebo mají sníženou imunitu. Pacienty s tuberkulózou v anamnéze je třeba pečlivě sledovat z důvodu možné reaktivace infekce.
Respirační reakce Během léčby leflunomidem bylo zaznamenáno intersticiální plicní onemocnění a také vzácné případy plicní hypertenze a plicních uzlů (viz bod 4.8). Riziko intersticiálního plicního onemocnění a plicní hypertenze může být zvýšené u pacientů s intersticiálním plicním onemocněním v anamnéze. Intersticiální plicní onemocnění je potenciálně smrtelné onemocnění, které může vzniknout náhle během léčby. Plicní symptomy jako kašel a dušnost mohou být důvodem pro přerušení léčby a případné další odpovídající vyšetření. Periferní neuropatie
U pacientů léčených přípravkem Arava byly hlášeny případy periferní neuropatie. U většiny pacientů se stav po přerušení léčby přípravkem Arava zlepšil. Přesto byla v konečném výsledku značná variabilita, tj. u některých pacientů neuropatie odezněla, u některých však příznaky přetrvávaly. Riziko periferní neuropatie se také může zvýšit, pokud je pacient starší 60 let, pokud má souběžně jinou neurotoxickou léčbu anebo pokud má diabetes. Jestliže se u pacienta užívajícího přípravek Arava objeví periferní neuropatie, je zapotřebí zvážit ukončení léčby přípravkem Arava a zahájení eliminační procedury (viz bod 4.4). Kolitida
U pacientů léčených leflunomidem byla hlášena kolitida, včetně mikroskopické kolitidy. U pacientů léčených leflunomidem, kteří trpí neobjasněným chronickým průjmem, je třeba provést náležitá diagnostická vyšetření. Krevní tlak
Před zahájením léčby leflunomidem a dále pravidelně v jejím průběhu je nutno kontrolovat krevní tlak.
Plodnost (doporučení pro muže) Pacienti mužského pohlaví by si měli být vědomi možné fetální toxicity přenášené muži. Během léčby leflunomidem by měla být zajištěna spolehlivá antikoncepce. O riziku možné fetální toxicity přenášené jedinci mužského pohlaví nejsou dostupné žádné konkrétní informace. Testy na zvířatech, které by zjistily toto specifické riziko, nebyly provedeny. Aby se minimalizovalo jakékoliv možné riziko, doporučuje se mužům, kteří plánují otcovství, nejprve podávání leflunomidu přerušit a užívat buď 8 g cholestyraminu třikrát denně po dobu 11 dní nebo 50 g práškového aktivního uhlí čtyřikrát denně po dobu 11 dní. Potom je třeba v obou případech nejprve stanovit koncentraci AA0000000 v plazmě a plazmatická koncentrace AA0000000 musí být znovu stanovena v intervalu nejméně 14 dní. Jsou-li obě naměřené koncentrace pod hodnotou 0,02 mg/l, je riziko fetální toxicity po následném vyčkávacím období dalších 3 měsíců velmi nízké.
Eliminační procedura
Podává se cholestyramin 8 g třikrát denně. Alternativně je možné podat 50 g aktivního uhlí v prášku čtyřikrát denně. Délka kompletní eliminační procedury je obvykle 11 dní. Délka může být upravena v závislosti na klinickém vyšetření a laboratorních hodnotách.
Laktosa Přípravek Arava obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnou vrozenou intolerancí galaktosy, vrozeným deficitem laktasy nebo glukoso-galaktosovou malabsorbcí by neměli tento léčivý přípravek užívat. Interference při stanovování hladin ionizovaného kalcia
Měření hladin ionizovaného kalcia při léčbě leflunomidem a/nebo teriflunomidem (aktivním metabolitem leflunomidu) může v závislosti na typu použitého analyzátoru ionizovaného kalcia (např. analyzátoru krevních plynů) vykazovat falešně snížené hodnoty. Proto je třeba pozorované snížení hladin ionizovaného kalcia u pacientů podstupujících léčbu leflunomidem nebo teriflunomidem interpretovat s opatrností. V případě nejistoty ohledně naměřených hodnot se doporučuje stanovit celkovou koncentraci kalcia v séru po korekci na sérový albumin.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
Více nežádoucích účinků může vzniknout v případě nedávno nebo současně užívaných hepatotoxických či hematotoxických léčivých přípravků, nebo následuje-li po léčbě leflunomidem podávání těchto léčivých přípravků bez provedení eliminační procedury (viz také bod 4.4 doporučení týkající se kombinace s jinou léčbou). Proto se doporučuje důsledné monitorování jaterních enzymů a hematologických parametrů v úvodní fázi po převedení.
Metotrexát
V malé studii (n=30), kde byl leflunomid (10 – 20 mg denně) podáván spolu s metotrexátem (10 – 25 mg týdně), bylo pozorováno 2-3násobné zvýšení jaterních enzymů u 5 ze 30 pacientů. Všechna zvýšení se normalizovala, ve dvou případech bez přerušení podávání obou léčivých přípravků a ve 3 případech po vysazení leflunomidu. Více než trojnásobné zvýšení bylo pozorováno u dalších
5 pacientů. Všechna tato zvýšení se rovněž normalizovala, ve dvou případech bez přerušení podávání obou léčivých přípravků a ve 3 případech po vysazení leflunomidu.
U pacientů s revmatoidní artritidou nebyla mezi leflunomidem (10 – 20 mg denně) a metotrexátem (10
– 25 mg týdně) prokázána žádná farmakokinetická interakce. Očkování O účinnosti a bezpečnosti očkování při léčbě leflunomidem nejsou dostupné žádné klinické údaje. Očkování živými atenuovanými vakcínami se však nedoporučuje. Je-li po ukončení léčby přípravkem Arava zvažováno podání živé vakcíny, je nutno mít na paměti dlouhý poločas leflunomidu. Warfarin a další kumarinová antikoagulancia Při souběžném podávání leflunomidu a warfarinu se vyskytly případy prodlouženého protrombinového času. Farmakodynamické interakce s warfarinem byly pozorovány u AA0000000 v klinické farmakologické studii (viz níže). Pokud je tedy warfarin nebo jiné kumarinové antikoagulans podáváno souběžně, doporučuje se pečlivé monitorování mezinárodního normalizovaného poměru (International Normalized Ratio, INR) NSAIDs/Kortikosteriody
Pokud již pacient užívá nesteroidní protizánětlivá léčiva (NSAIDs) a/nebo kortikosteroidy, je možno v jejich podávání po zahájení léčby leflunomidem pokračovat.
Účinek dalších léčivých přípravků na leflunomid: Cholestyramin nebo aktivní černé uhlí
In vitro studie inhibice na lidských jaterních mikrosomech naznačují, že izoenzymy cytochromu P450 (CYP) 1A2, 2C19 a 3A4 se zapojují do metabolismu leflunomidu. In vivo studie interakce s leflunomidem a cimetidinem [slabý nespecifický inhibitor cytochromu P450 (CYP)] neprokázaly žádný signifikantní dopad na expozici AA0000000. Po současném podání jedné dávky leflunomidu pacientům, kteří dostávali opakované dávky rifampicinu (nespecifický induktor cytochromu P450), se nejvyšší hladiny AA0000000 zvýšily přibližně o 40 %, zatímco AUC se signifikantně nezměnila. Mechanismus tohoto účinku je však nejasný. Účinek leflunomidu na jiné léčivé přípravky: Perorální antikoncepce
Ve studii, kde byl leflunomid podáván současně s trifazickými perorálními kontraceptivy obsahujícími 30 μg ethinylestradiolu zdravým dobrovolnicím, nebyla kontracepční aktivita tablet snížena a farmakokinetika AA0000000 byla v předpokládaném rozmezí. Farmakokinetická interakce s perorálními kontraceptivy byla pozorována s AA0000000 (viz níže).
Následující studie farmakokinetických a farmakodynamických interakcí byly provedeny s AA0000000 (hlavní aktivní metabolit leflunomidu). Protože podobné lékové interakce nemohou být u leflunomidu v doporučených dávkách vyloučeny, měly by být u pacientů léčených leflunomidem zváženy výsledky následujících studií a uvedená doporučení:
Účinek na repaglinid (substrát CYP2C8) Zvýšení průměrného Cmax a AUC repaglinidu (Cmax 1,7krát a AUC 2,4krát) po opakovaných dávkách AA0000000 ukazuje, že AA0000000 je in vivo inhibitorem CYP2C8. Z důvodu možné vyšší expozice se proto doporučuje pečlivé sledování pacientů se souběžnou léčbou léčivými přípravky metabolizovanými CYP2C8, jako například repaglinidem, paklitaxelem, pioglitazonem nebo rosiglitazonem.
Účinek na kofein (substrát CYP1A2) Snížení průměrného Cmax a AUC kofeinu (substrát CYP1A2) po opakovaných dávkách AA0000000 o 18 % u Cmax a 55% u AUC ukazuje, že AA0000000 může být slabý induktor CYP1A2 in vivo. Léčivé přípravky metabolizované CYP1A2 (jako například duloxetin, alosetron, teofylin a tizanid) by proto měly být užívány s opatrností, protože účinnost těchto přípravků může být snížena.
Účinek na substráty transportéru pro organické anionty 3 (Organic anion transporter 3, OAT3) Zvýšení průměrného Cmax a AUC cefakloru (Cmax 1,43krát a AUC 1,54krát) po opakovaných dávkách AA0000000 ukazuje, že AA0000000 je inhibitor OAT3 in vivo. V případě souběžného podávání se substráty OAT3, jako například s cefaklorem, benzylpenicilinem, ciprofloxacinem, indometacinem, ketoprofenem, furosemidem, cimetidinem, metotrexátem, zidovudinem, se doporučuje zvýšená opatrnost.
Účinky na BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) a/nebo na substráty polypeptidu transportující organické anionty B1 a B3 (organic anion transporting polypeptide B1 a B3, OATP1B1/B3)
Po opakovaných dávkách AA0000000 se zvýšilo průměrné Cmax a AUC rosuvastatinu (Cmax 2,65krát a AUC 2,51krát). Toto zvýšení v plasmě po expozici rosuvastatinem nicméně nemělo zřejmý vliv na
aktivitu HMG-CoA reduktázy. Při souběžném užívání by dávka rosuvastatinu neměla překročit 10 mg jednou denně, pokud jsou užívány dohromady. Opatrnost se doporučuje také při souběžném podávání se substráty BCRP (např. metotrexát, topotecan, sulfasalazin, daunorubicin, doxorubicin) a s rodinou OATP, zejména s inhibitory HMG-CoA reduktázy (např. simvastatin, atorvastatin, pravastatin, metotrexát, nateglinid, repaglinid, rifampicin). Pacienti by měli být pečlivě monitorování s ohledem na znaky a příznaky nadměrné expozice léčivým přípravkem a mělo by být zváženo snížení dávky těchto léčivých přípravků.
Účinek na perorální antikoncepci (0,03 mg ethinylestradiolu a 0,15 mg levonorgestrelu) Po opakovaných dávkách AA0000000 se zvýšilo průměrné Cmax a AUC0-24 ethinylestradiolu (Cmax 1,58krát a AUC0-24 1,54krát) a průměrné Cmax a AUC0-24levonorgestrelu (Cmax 1,33krát a AUC0-
Účinek na warfarin (substrát CYP2C9) Podávání opakovaných dávek AA0000000 nemělo žádný vliv na farmakokinetiku S-warfarinu, což signalizuje, že AA0000000 není inhibitorem ani induktorem CYP2C9.V porovnání s warfarinem samotným bylo nicméně při souběžném podávání AA0000000 s warfarinem pozorováno 25% snížení mezinárodního normalizovaného poměru (INR). Pečlivé sledování INR se proto doporučuje, pokud je warfarin podáván souběžně.
Aktivní metabolit leflunomidu, AA0000000, podávaný v průběhu těhotenství, je podezřelý, že působí závažné vrozené vady. Přípravek Arava je v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3).
Ženy ve fertilním věku musí užívat účinnou antikoncepci během a do 2 let po léčbě (viz níže „vyčkávací období“), nebo do 11 dnů po léčbě (viz níže zkrácená „eliminační procedura“).
Pacientka má být informována o nutnosti neprodleně navštívit lékaře k provedení těhotenského testu v případě, že dojde k opoždění začátku menstruačního cyklu nebo pokud existují jiné známky svědčící pro těhotenství, a je-li vyšetření pozitivní, lékař musí informovat pacientku o rizicích takového těhotenství. Zahájením dále popsané procedury eliminace léku, kterou se dosáhne rychlého snížení koncentrace aktivního metabolitu v krvi, je možné při prvním opoždění začátku menstruačního cyklu riziko poškození plodu leflunomidem snížit.
Ženám léčeným leflunomidem, které si přejí otěhotnět, se doporučuje provést jedno z následujících opatření, aby byla jistota, že plod nebude vystaven toxickým koncentracím metabolitu AA0000000 (cílová koncentrace je pod 0,02 mg/l):
Vyčkávací období
Je možné předpokládat, že plazmatické koncentrace AA0000000 budou přetrvávat nad hladinou 0,02 mg/l po delší dobu. Snížení koncentrace pod 0,02 mg/l lze očekávat až po 2 letech od ukončení léčby leflunomidem.
První měření plazmatické koncentrace AA0000000 se provede po 2 letech vyčkávacího období. Potom musí být plazmatická koncentrace AA0000000 stanovena znovu po alespoň 14denním intervalu. Jsou-li obě hodnoty koncentrací pod 0,02 mg/l, neočekává se žádné riziko teratogenity.
V případě potřeby dalších informací o vyšetřování vzorků, prosím, kontaktujte držitele rozhodnutí o registraci nebo jeho místní zastoupení (viz bod 7). Eliminační procedura Po ukončení léčby leflunomidem:
se podává cholestyramin 8 g třikrát denně po dobu 11 dní,
alternativně se podává 50 g aktivního uhlí v prášku čtyřikrát denně po dobu 11 dní.
Po provedení jedné z těchto procedur je však rovněž nutná verifikace výsledku provedením dvou vyšetření s odstupem nejméně 14 dní a po prvním vyšetření s hodnotou plazmatické koncentrace pod 0,02 mg/l je do fertilizace nezbytné ještě jeden a půl měsíce vyčkat.
Ženy ve fertilním věku by měly být informovány, že budou-li chtít otěhotnět, budou muset po ukončení léčby leflunomidem do oplodnění vyčkat po dobu 2 let. Jestliže se jeví přibližně dvouleté vyčkávací období s nutností používání spolehlivé antikoncepce jako nepraktické, může být doporučeno provedení eliminační procedury.
Jak cholestyramin, tak i aktivní uhlí může ovlivňovat absorpci estrogenů a progestogenů do té míry, že v průběhu eliminační procedury cholestyraminem nebo aktivním uhlím nelze zaručit spolehlivý účinek perorální antikoncepce. Je proto vhodné zvolit použití jiné antikoncepční metody.
Kojení Studie na zvířatech ukazují, že leflunomid nebo jeho metabolity přecházejí do mateřského mléka. Kojící ženy proto nesmí leflunomid užívat. Fertilita
Výsledky studií plodnosti na zvířatech neprokázaly vliv na plodnost mužů a žen, ale ve studiích toxicity po opakovaném podání byly pozorovány nežádoucí účiny na mužské reprodukční orgány (viz bod 5.3).
Nejčastěji se vyskytující nežádoucí účinky leflunomidu jsou: mírné zvýšení tlaku krve, leukopenie, parestezie, bolest hlavy, závrať, průjem, nausea, zvracení, onemocnění ústní sliznice (např. aftózní
stomatitis, ulcerace v ústech), bolest břicha, zvýšená ztráta vlasů, ekzém, vyrážka (včetně makulopapulózní vyrážky), svědění, suchá kůže, tenosynovitis, zvýšená CPK, anorexie, úbytek váhy (obvykle nevýrazný), astenie, mírné alergické reakce a zvýšení jaterních parametrů (transaminázy (hlavně ALT), méně často gama-GT, alkalická fosfatáza, bilirubin).
Klasifikace očekávané frekvence výskytu: Velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10000 až <1/1000); velmi vzácné <1/10000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Infekce a infestace Vzácné: závažné infekce, včetně sepse, která může být fatální. Tak jako jiná léčiva s imunosupresivním potenciálem, i leflunomid může zvýšit náchylnost na infekce, včetně oportunních infekcí (viz též bod 4.4). Celkový výskyt infekcí tedy může vzrůst (zvláště
u rinitidy, bronchitidy a pneumonie). Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)
Užíváním některých imunosupresivních přípravků se zvyšuje riziko malignity, zvláště lymfoproliferativních poruch.
Poruchy krve a lymfatického systému Časté: leukopenie (leukocyty >2 g/l) Méně časté: anemie, mírná trombocytopenie (destičky <100 g/l) Vzácné: pancytopenie (pravděpodobně antiproliferativním mechanizmem), leukopenie
(leukocyty <2 g/l), eozinofilie Velmi vzácné: agranulocytóza Recentní, současné nebo následné užívání přípravků s myelotoxickým účinkem může být spojeno s vyšším rizikem hematologických účinků. Poruchy imunitního systému Časté: mírné alergické reakce Velmi vzácné: různé anafylaktické/anafylaktoidní reakce, vaskulitida, včetně kožní nekrotizující
vaskulitidy
Poruchy metabolismu a výživy Časté: zvýšení CPK Méně časté: hypokalemie, hyperlipidemie, hypofosfatemie Vzácné: zvýšení LDH Není známo: hypourikemie
Psychiatrické poruchy Méně časté: úzkost
Poruchy nervového systému Časté: parestezie, bolesti hlavy, závratě, periferní neuropatie
Srdeční poruchy Časté: mírné zvýšení krevního tlaku Vzácné: výrazné zvýšení krevního tlaku
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Vzácné: intersticiální plicní onemocnění (včetně intersticiální pneumonitidy), které může
být fatální
Není známo: plicní hypertenze, plicní uzel Gastrointestinální poruchy Časté: kolitida včetně mikroskopické kolitidy, např. lymfocytární kolitida, kolagenní
kolitida; průjem, nausea, zvracení, orální slizniční poruchy (např.: aftózní stomatitida, ústní ulcerace), bolesti břicha
Méně časté: nechutenství Velmi vzácné: pankreatitida
Poruchy jater a žlučových cest Časté: zvýšení jaterních parametrů (transaminázy, /speciálně ALT/, méně často gamma-
GT, alkalické fosfatázy, bilirubinu) Vzácné: hepatitida, žloutenka/cholestáza Velmi vzácné: vážná jaterní onemocnění jako selhání jater a akutní hepatální nekróza, které
mohou být fatální
Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté: zvýšená ztráta vlasů, ekzémy, vyrážka (včetně makulopapulózní vyrážky), pruritus,
suchá kůže Méně časté: kopřivka Velmi vzácné: toxická epidermální nekrolýza, Stevens-Johnsonův syndrom, multiformní erytém Není známo: kožní lupus erythematodes, pustulózní psoriáza nebo zhoršení psoriázy, léková
reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), kožní vřed
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Časté: tendosynovitida Méně časté: ruptura šlachy
Poruchy ledvin a močových cest Není známo: selhání ledvin
Poruchy reprodukčního systému a prsu Není známo: nevýznamné (reverzibilní) snížení koncentrace spermií, celkového počtu spermií a
rychlé progresivní motility Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Časté: anorexie, snížení váhy (obvykle nevýrazné), astenie Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Byly hlášeny případy chronického předávkování u pacientů užívajících přípravek Arava v denních dávkách pětinásobně vyšších než je doporučená denní dávka a případy akutního předávkování u dospělých a dětí. Ve většině případů hlášených předávkování nebyly uvedeny žádné nežádoucí účinky. Nežádoucími účinky, které byly v souladu s bezpečnostním profilem leflunomidu, byly: bolest břicha, nevolnost, průjem, zvýšené jaterní enzymy, anemie, leukopenie, svědění a kožní vyrážka.
Léčba
V případě předávkování nebo toxicity je doporučeno podávat cholestyramin nebo aktivní uhlí za účelem urychlení eliminace. U tří zdravých dobrovolníků vedlo perorální podávání cholestyraminu
v dávce 8 g třikrát denně po dobu 24 hodin ke snížení plazmatické koncentrace AA0000000 přibližně o 40 % za 24 hodin a 49 – 65 % za 48 hodin.
Podáváním aktivního uhlí (v suspenzi připravené z prášku) perorálně nebo nazogastrickou sondou (50 g po 6 hodinách po dobu 24 hodin) se dosáhlo snížení plazmatické koncentrace aktivního metabolitu AA0000000 o 37 % za 24 hodin a 48 % za 48 hodin. Je-li z klinického hlediska zapotřebí, může se eliminační procedura opakovat.
Studie sledující jak hemodialýzu, tak CAPD (kontinuální peritoneální dialýzu) naznačují, že primární metabolit leflunomidu AA0000000 nelze odstranit dialýzou.
Leflunomid je účinný u zvířecích modelů artritidy a jiných autoimunních chorob a u transplantací, zvláště je-li podáván v průběhu senzibilizační fáze. Leflunomid má imunomodulační/imunosupresivní vlastnosti, působí jako antiproliferativní agens a vyznačuje se protizánětlivými vlastnostmi. U zvířecích modelů autoimunních chorob má leflunomid nejlepší protektivní účinek, je-li podáván v časné fázi progrese choroby. In vivo je rychle a téměř zcela metabolizován na AA0000000, který je aktivní in vitro a předpokládá se, že je zodpovědný za léčebný účinek. Mechanismus účinku Aktivní metabolit leflunomidu AA0000000 inhibuje u člověka enzym dihydroorotát dehydrogenázu (DHODH) a vykazuje antiproliferativní aktivitu. Klinická účinnost a bezpečnost Revmatoidní artritida Účinnost přípravku Arava v léčbě revmatoidní artritidy byla sledována ve 4 kontrolovaných studiích (jedné ve fázi II a třech ve fázi III). Ve studii fáze II (č. YU203) bylo randomizováno 402 subjektů s aktivní revmatoidní artritidou k placebu (n=102), leflunomidu 5 mg (n=95), 10 mg (n=101) nebo 25 mg/den (n=104). Trvání léčby bylo 6 měsíců. Všichni pacienti léčení leflunomidem ve studiích fáze III užívali nejprve úvodní dávku 100 mg po dobu 3 dnů.
Studie MN301 randomizovala 358 subjektů s aktivní revmatoidní artritidou k leflunomidu 20 mg/den (n=133), sulfasalazinu 2 g/den (n=133), nebo placebu (n=92). Délka trvání léčby byla 6 měsíců. Studie MN303 byla připravena jako volitelné šestiměsíční zaslepené pokračování studie MN301 bez placebové větve, což poskytlo výsledky srovnání dvanáctiměsíčního podávání leflunomidu a sulfasalazinu.
Studie MN302 randomizovala 999 subjektů s aktivní revmatoidní artritidou k leflunomidu v dávce 20 mg/den (n=501) nebo k metotrexátu v dávce 7,5 mg/týden se zvýšením na 15 mg/týden (n=498). Suplementace folátu byla volitelná a využita byla pouze u 10 % pacientů. Doba léčby byla 12 měsíců. Studie US301 randomizovala 482 subjektů s aktivní revmatoidní artritidou k leflunomidu 20 mg/den (n=182), metotrexátu 7,5 mg/týden se zvýšením na 15 mg/týden (n=182), nebo k placebu (n=118). Všichni pacienti dostávali rovněž folát v dávce 1 mg dvakrát denně. Doba léčby byla 12 měsíců.
Leflunomid v denních dávkách alespoň 10 mg (10 – 25 mg ve studii YU203, 20 mg ve studiích MN301 a US301) byl statisticky významně lepší než placebo při potlačení známek a příznaků revmatoidní artritidy ve všech 3 placebem kontrolovaných studiích. Četnost klinické odpovědi dle ACR (American College of Rheumatology) klasifikace byla ve studii YU203 27,7 % u placeba, 31,9 %
u dávky 5 mg, 50,5 % u 10 mg a 54,5 % u 25 mg leflunomidu denně. Ve studiích fáze III byla četnost klinické odpovědi dle ACR u leflunomidu 20 mg/den versus placebo 54,6 % versus 28,6 % (studie
MN301) a 49,4 % versus 26,3 % (studie US301). Po 12 měsících aktivní léčby byla četnost klinické odpovědi dle ACR u pacientů léčených leflunomidem 52,3 % (studie MN301/303), 50,5 % (studie
MN302) a 49,4 % (studie US301) ve srovnání s 53,8 % (studie MN301/303) u pacientů léčených sulfasalazinem, s 64,8 % (studie MN302) a 43,9 % (studie US301) u pacientů léčených metotrexátem. Ve studii MN302 byl leflunomid signifikantně méně účinný než metotrexát. Ve studii US301 však nebyl pozorován žádný signifikantní rozdíl mezi leflunomidem a metotrexátem u primárních ukazatelů účinnosti. Žádný rozdíl nebyl pozorován rovněž mezi leflunomidem a sulfasalazinem (studie MN301). Účinek léčby leflunomidem byl evidentní po 1 měsíci léčby, stabilizován do 3 – 6 měsíců a přetrvával po celou dobu léčby.
Randomizovaná, dvojitě slepá, non-inferioritní srovnávací studie porovnávala relativní účinnost dvou odlišných denních udržovacích dávek leflunomidu 10 mg a 20 mg. Z výsledků lze vyvodit, že účinnost byla lepší u udržovací dávky 20 mg, na druhé straně denní udržovací dávka 10 mg má lepší bezpečnostní profil.
Pediatrická populace Leflunomid byl studován v jednoduché multicentrické, randomizované, dvojitě slepé, aktivně kontrolované studii na 94 pacientech (47 v každé větvi) s juvenilní revmatoidní artritidou s polyartikulárním průběhem. Pacienti byli ve věku 3-17 let s aktivním polyartikulárním průběhem JRA bez ohledu na počáteční typ, kteří nebyli dříve léčeni metotrexátem nebo leflunomidem. V této studii byly počáteční a udržovací dávky určeny podle 3 hmotnostních kategorií: <20 kg, 20-40 kg a >40 kg. Po 16 týdnech léčby byl rozdíl v léčebné odpovědi na JRA statisticky významný ve prospěch metotrexátu. Definice zlepšení (DOI) ≥30 % (p=0,02). Podle dotazovaných se tato léčebná odpověď udržela po 48 týdnů (viz bod 4.2). Charakter nežádoucích účinků leflunomidu a metotrexátu se zdál být stejný, ale dávka použitá u pacientů s nižší tělesnou hmotností měla za následek relativně nižší expozici (viz bod 5.2). Tato data nedovolují stanovit efektivní a bezpečné doporučené dávkování. Psoriatická artritida Účinnost přípravku Arava byla prokázána u 188 pacientů s psoriatickou artritidou léčených dávkou 20 mg/den v randomizované, kontrolované, dvojitě slepé studii 3L01. Léčba trvala 6 měsíců.
Leflunomid v dávce 20 mg/den byl u pacientů s psoriatickou artritidou významně účinnější ve zmírnění symptomů artritidy ve srovnání s placebem: pacientů s odpovědí na léčbu podle PsARC (kritéria odezvy na léčbu psoriatické artritidy) bylo ve skupině leflunomidu 59 % a ve skupině placebo 29,7 % po 6 měsících (p <0,0001). Účinek leflunomidu na zlepšení funkce a snížení kožních projevů byl mírný.
Studie po uvedení přípravku na trh Randomizovaná studie hodnotila míru klinické účinnosti odpovědi na léčbu u pacientů s časnou RA, kteří dosud nebyli léčeni DMARDs (n=121) a dostávali 20 mg nebo 100 mg leflunomidu ve dvou paralelních skupinách během úvodního třídenního dvojitě zaslepeného období. Toto úvodní období bylo následováno otevřenou udržovací fází v délce 3 měsíců, během nichž dostávaly obě skupiny
20 mg leflunomidu/den. U studované populace nebylo zjištěno žádné zvýšení celkové prospěšnosti při použití režimu s úvodní dávkou 100 mg. Bezpečnostní údaje v obou léčebných skupinách byly
Leflunomid je rychle přeměňován na aktivní metabolit AA0000000 cestou metabolismu prvního průchodu (otevření kruhu) ve střevní stěně a játrech. Ve studii s radioaktivně značeným 14Cleflunomidem na třech zdravých dobrovolnících nebyl v plazmě, moči ani stolici detekován žádný nezměněný leflunomid. V jiných studiích byly nezměněné koncentrace leflunomidu v plazmě detekovány pouze vzácně, avšak v hodnotách ng/ml. Jediným detekovaným radioaktivně značeným metabolitem v plazmě byl AA0000000. Tento metabolit je zodpovědný za veškerou in vivo aktivitu přípravku Arava.
Absorpce Údaje o vylučování ze studie s 14C ukazují, že se nejméně 82 – 95 % dávky vstřebává. Čas pro dosažení maximálních plazmatických koncentrací AA0000000 je velmi variabilní; maximální plazmatické hladiny mohou být dosaženy mezi 1 hodinou a 24 hodinami po jednorázovém podání. Leflunomid se může podávat s jídlem, protože míra vstřebávání po jídle je srovnatelná s mírou vstřebávání nalačno. Vzhledem k velmi dlouhému poločasu A 771726 (přibližně 2 týdny) byla v klinických studiích pro usnadnění rychlého dosažení rovnovážného stavu hladin AA0000000 podávána po 3 dny úvodní dávka 100 mg. Odhaduje se, že bez této úvodní dávky by dosažení rovnovážného stavu plazmatických koncentrací vyžadovalo téměř dva měsíce podávání udržovací dávky. Ve vícedávkových studiích u pacientů s revmatoidní artritidou byly farmakokinetické parametry AA0000000 lineární v rozmezí dávek 5–25 mg. V těchto studiích klinický účinek úzce souvisel s plazmatickou koncentrací AA0000000 a s denní dávkou leflunomidu. Při dávce 20 mg/den je průměrná plazmatická koncentrace AA0000000 za rovnovážného stavu přibližně 35 µg/ml. Za rovnovážného stavu dochází ke 33- až 35násobné kumulaci plazmatických hladin ve srovnání s jednorázovým podáním. Distribuce
Leflunomid je metabolizován na jeden hlavní (AA0000000) a mnoho vedlejších metabolitů, včetně TFMA (4-trifluorometylanilin). Metabolická biotransformace leflunomidu na AA0000000 a následný metabolismus AA0000000 nejsou řízeny jediným enzymem a bylo prokázáno, že k nim dochází v mikrozomální a cytosolové buněčné frakci. Interakční studie s cimetidinem (nespecifický inhibitor cytochromu P450) a rifampicinem (nespecifický induktor cytochromu P450) ukazují, že CYP enzymy se účastní in-vivo metabolismu leflunomidu pouze v malém rozsahu.
Eliminace Eliminace AA0000000 je pomalá s clearancí okolo 31 ml/hod. Eliminační poločas u pacientů je přibližně
2 týdny. Po podání radioaktivně značené dávky leflunomidu byla radioaktivita ve stejné míře detekována ve stolici (pravděpodobně biliární vylučování) a moči. AA0000000 byl detekovatelný v moči a ve stolici ještě 36 dní po jednorázovém podání. Základními metabolity v moči byly glukuronové deriváty leflunomidu (zvláště ve vzorcích odebraných v průběhu 0-24 hod) a AA0000000 deriváty kyseliny oxanilové. Základní látkou ve stolici byl AA0000000.
U člověka bylo prokázáno, že perorální podávání práškového aktivního uhlí v suspenzi nebo cholestyraminu vede k rychlému a signifikantnímu zvýšení rychlosti eliminace AA0000000 a postupnému poklesu plazmatických koncentrací (viz bod 4.9). Předpokládá se, že je to způsobeno gastrointestinální dialýzou a/nebo přerušením enterohepatální recyklace. Porucha funkce ledvin
Leflunomid byl podán perorálně v jednorázové dávce 100 mg třem hemodialyzovaným pacientům a třem pacientům na kontinuální peritoneální dialýze (CAPD). Farmakokinetické parametry A 771726 u CAPD pacientů vypadaly podobně jako u zdravých dobrovolníků. Rychlejší eliminace AA0000000, pozorovaná u hemodialyzovaných pacientů, nebyla způsobena extrakcí léčivého přípravku do dialyzačního roztoku.
Porucha funkce jater O léčbě pacientů s poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné informace. Aktivní metabolit AA0000000 se vysoce váže na bílkoviny a je vylučován cestou jaterního metabolismu a biliární sekrecí. Tyto procesy mohou být při dysfunkci jater ovlivněny. Pediatrická populace
Farmakokinetika AA0000000 následující po perorálním podání leflunomidu byla zkoumána na 73 dětských pacientech ve věku od 3 do 17 let s polyartikulárním průběhem juvenilní revmatoidní artritidy (JRA). Výsledky farmakokinetických analýz populace těchto studií ukázaly, že dětští pacienti
s tělesnou hmotností ≤40 kg mají sníženou systémovou expozici (měřeno podle Css) AA0000000 vzhledem k dospělým pacientům s revmatoidní artritidou (viz bod 4.2).
Starší pacienti Omezené farmakokinetické údaje u starších osob (>65 let) se v podstatě shodují s farmakokinetikou mladších dospělých jedinců.
Akutní toxicita leflunomidu byla hodnocena ve studiích u myší a potkanů po perorálním a intraperitoneálním podání. Opakované perorální dávky leflunomidu podávané po dobu až 3 měsíců myším, až 6 měsíců potkanům a psům a až 1 měsíc opicím prokázaly, že hlavními cílovými orgány toxicity jsou kostní dřeň, krev, gastrointestinální trakt, kůže, slezina, thymus a lymfatické uzliny. Hlavními účinky byly anemie, leukopenie, snížení počtu trombocytů a panmyelopatie, které odrážejí základní mechanismus účinku látky (inhibice syntézy DNA). U potkanů a psů byla nalezena Heinzova a/nebo Howell-Jollyho tělíska. Další účinky postihující srdce, játra, rohovku a dýchací ústrojí jsou infekce způsobené v důsledku imunosuprese. Dávky vyvolávající toxicitu u zvířat jsou ekvivalentní terapeutickým dávkám u člověka.
Leflunomid neprokázal žádné mutagenní účinky. Vedlejší metabolit TFMA (4-trifluorometylanilin) sice způsoboval in-vitro klastogenicitu a bodovou mutaci, ale o jeho potenciálu vyvolávat tento účinek in-vivo nejsou dostatečné informace.
Ve zvířecích modelech neměl leflunomid antigenní účinek. Leflunomid byl embryotoxický a teratogenní u potkanů a králíků v dávkách odpovídajících terapeutickému rozmezí u člověka a vyvolal nežádoucí účinky v samčích reprodukčních orgánech (studie toxicity po opakovaném podávání). Fertilita nebyla snížena.
Jádro tablety: Kukuřičný škrob Povidon (E1201) Krospovidon (E1202) Koloidní bezvodý oxid křemičitý Magnesium-stearát (E470b) Monohydrát laktosy
Potah tablety: Mastek (E553b) Hypromelosa (E464) Oxid titaničitý (E171) Makrogol 8000
3 roky
Láhev: 100 ml HDPE láhev se širokým hrdlem, šroubovací uzávěr s integrovanou vysoušecí
vložkou obsahující buď 30 nebo 100 potahovaných tablet. Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Německo
Datum první registrace: 2. září 1999 Datum posledního prodloužení registrace: 1. července 2009
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese https://example.com
NÁZEV PŘÍPRAVKU Arava 20 mg potahované tablety
KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tableta obsahuje 20 mg leflunomidu. Pomocné látky se známým účinkem: Jedna tableta obsahuje 72 mg mohohydrátu laktosy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta. Žlutá až oranžová potahovaná tableta trojúhelníkového tvaru s vytištěným ZBO na jedné straně.
KLINICKÉ ÚDAJE
Leflunomid je indikován k léčbě dospělých pacientů s
• aktivní revmatoidní artritidou jako tzv. „chorobu-modifikující“ antirevmatikum
(DMARD = disease-modifying antirheumatic drug)
• aktivní psoriatickou artritidou.
Předchozí nebo současná léčba hepatotoxickými nebo hematotoxickými DMARD (např. metotrexátem) může vést ke zvýšenému riziku výskytu vážných nežádoucích účinků; zahájení léčby leflunomidem je tedy nutno pečlivě zvážit s tímto aspektem poměru očekávaného přínosu a možných rizik.
Navíc převedení z leflunomidu na jiné DMARD bez následné tzv. eliminační (washout) procedury (viz bod 4.4) může také zvýšit riziko vážných nežádoucích účinků dokonce i za dlouhou dobu po převedení.
Léčba by měla být zahájena i sledována specialistou se zkušenostmi v léčbě revmatoidní artritidy a psoriatické artritidy.
Alanin aminotransferáza (ALT) nebo sérová glutamopyruvát transferáza (SGPT) a úplné vyšetření krevního obrazu včetně stanovení diferenciálního počtu leukocytů a krevních destiček je nutno kontrolovat současně a se stejnou četností:
Dávkování
Terapeutický efekt obvykle nastává po 4 až 6 týdnech a může se dále zlepšovat až 4 až 6 měsíců.
U pacientů s mírnou renální insuficiencí není žádné doporučení týkající se úpravy dávky.
U pacientů ve věku nad 65 let není žádná úprava dávky nutná. Pediatrická populace
U pacientů mladších 18 let se užívání přípravku Arava nedoporučuje, protože účinnost a bezpečnost u pacientů s juvenilní revmatoidní artritidou (JRA) dosud nebyla stanovena (viz body 5.1 a 5.2). Způsob podání
Tablety přípravku Arava jsou určeny pro perorální podání. Tablety se polykají celé s dostatečným množstvím tekutiny. Užívání leflunomidu s jídlem neovlivňuje míru jeho vstřebávání.
Současné podávání hepatotoxických nebo hematotoxických DMARD (např. metotrexátu) se nedoporučuje.
Aktivní metabolit leflunomidu AA0000000 má dlouhý poločas, obvykle 1 až 4 týdny. Závažné nežádoucí účinky (např. hepatotoxicita, hematotoxicita nebo alergické reakce, viz níže) se mohou projevit i po ukončení léčby leflunomidem. V případech výskytu těchto toxických reakcí, nebo pokud je třeba z jiných důvodů AA0000000 rychle odstranit z těla, je nutné podstoupit eliminační kúru. Eliminační kúra může být podle klinické potřeby opakována.
Postup eliminační procedury a další doporučené postupy pro případ plánovaného nebo nechtěného těhotenství viz bod 4.6.
Jaterní reakce Vzácně byly hlášeny během léčby leflunomidem případy těžkého poškození jater, včetně případů s fatálními následky. Většina případů se objevila během prvních 6 měsíců léčby. Obvykle se vyskytovala současná léčba jinými hepatotoxickými léky. Považuje se za nezbytné, že jsou přísně dodržována monitorovací doporučení. Před zahájením léčby leflunomidem je nutno zkontrolovat ALT (SGPT) enzymy a dále je nutné tyto enzymy kontrolovat ve stejných intervalech jako úplné vyšetření krevního obrazu (každé 2 týdny) během prvních šesti měsíců léčby a dále pak každých 8 týdnů. Při zvýšení ALT (SGPT) na hodnoty mezi 2-3násobkem horní hranice normy je možné zvažovat snížení dávky z 20 mg na 10 mg a monitorování musí být prováděno v týdenních intervalech. Pokud zvýšení ALT (SGPT) na více než dvojnásobek horní hranice normy přetrvává nebo pokud dojde ke zvýšení ALT na více než trojnásobek horní hranice normy, podávání leflunomidu musí být ukončeno a zahájena eliminační procedura. Doporučuje se, aby se v monitorování jaterních enzymů pokračovalo i po ukončení léčby leflunomidem, dokud hladiny jaterních enzymů neklesnou na normální hodnoty. Při léčbě leflunomidem je doporučeno vyvarovat se konzumace alkoholu, který může mít aditivní hepatotoxický účinek.
Před začátkem léčby leflunomidem, dále každé 2 týdny během prvních 6 měsíců léčby a potom každý
U pacientů s anemií, leukopenií a/nebo trombocytopenií a u pacientů s porušenou funkcí kostní dřeně stejně jako u pacientů s rizikem útlumu kostní dřeně existuje zvýšené riziko vzniku hematologických poruch. V případě výskytu takových nežádoucích účinků je vhodné zvážit provedení eliminační procedury (viz níže), aby se snížila plazmatická koncentrace AA0000000.
Vyskytne-li se vážná hematologická reakce, např. pancytopenie, podávání přípravku Arava a případně dalších myelosupresivní léčby musí být přerušeno a je třeba zahájit eliminační proceduru leflunomidu.
Kombinace s jinou léčbou
Podávání leflunomidu s antimalariky užívanými u revmatických chorob (např. chlorochin a hydroxychlorochin), intramuskulárně nebo perorálně podávaným zlatem, D-penicilaminem, azathioprinem a jinými imunosupresivy (s výjimkou metotrexátu, viz bod 4.5) nebylo dosud studováno. Nejsou proto známá rizika spojená s kombinovanou, zejména dlouhodobou, léčbou. Kombinace s jinými DMARD (např. s metotrexátem) se nedoporučuje, protože taková léčba může vést k aditivní nebo dokonce synergické toxicitě (např. hepato nebo hematotoxicitě).
Současné podávání teriflunomidu s leflunomidem se nedoporučuje, protože leflunomid je parentní látka teriflunomidu.
Převádění na jinou léčbu V důsledku dlouhodobého přetrvávání leflunomidu v těle může změna na jiné DMARD (např. metotrexát) bez provedení eliminační procedury (viz níže) navýšit aditivní riziko a tím zvýšit možnost vzniku nežádoucích účinků, dokonce i dlouhou dobu po převedení (tj. kinetická interakce, orgánová toxicita). Podobně předcházející léčba hepatotoxickými nebo hematotoxickými přípravky (např. metotrexátem) může vést ke zvýšení vzniku nežádoucích účinků; proto musí být zahájení léčby vždy zváženo s ohledem na poměr očekávaného přínosu a možných rizik a v počáteční fázi po převedení se doporučuje důsledné monitorování. Kožní reakce Při výskytu ulcerózní stomatitidy se musí podávání leflunomidu ukončit.
Po použití leflunomidu byla hlášena pustulózní psoriáza a zhoršení psoriázy. Je možné zvážit ukončení léčby s ohledem na pacientovo onemocnění a anamnézu.
Během léčby leflunomidem se u pacientů mohou vyskytnout kožní vředy. Pokud existuje podezření, že kožní vřed vznikl v souvislosti s leflunomidem nebo pokud kožní vředy přetrvávají i přes vhodnou léčbu, je třeba zvážit vysazení leflunomidu a provedení kompletní vymývací (washout) procedury. Rozhodnutí o pokračování v léčbě leflunomidem po výskytu kožních vředů má být založeno na klinickém posouzení adekvátního hojení ran.
Během léčby leflunomidem může u pacientů dojít ke zhoršenému hojení pooperačních ran. Na základě individuálního posouzení lze zvážit přerušení léčby leflunomidem v perioperačním období a provedení vymývací (wash-out) procedury, jak je popsáno níže. V případě přerušení léčby má být rozhodnutí o pokračování v léčbě leflunomidem založeno na klinickém posouzení adekvátního hojení ran.
Infekční onemocnění Je známo, že léčivé přípravky s imunosupresivními vlastnostmi - stejně jako leflunomid - mohou způsobit vyšší vnímavost pacientů k infekcím, včetně oportunních infekcí. Infekce mohou mít těžší průběh a mohou proto vyžadovat včasnou a důraznou léčbu. V případě rozvinutí těžké nezvladatelné
infekce může být nezbytné léčbu leflunomidem přerušit a provést eliminační proceduru, jak je popsáno dále.
Před zahájením léčby mají být všichni pacienti testováni v souladu s lokálními doporučeními na aktivní a inaktivní („latentní“) tuberkulózu. To může zahrnovat anamnézu, možný předchozí kontakt s tuberkulózou a/nebo příslušné vyšetření jako například rentgen plic, tuberkulinový test a/nebo test založený na detekci uvolněného interferonu gama, podle toho, co je vhodné. Předepisujícím lékařům se připomíná riziko falešně negativních výsledků tuberkulinového kožního testu především u pacientů, kteří jsou vážně nemocní nebo mají sníženou imunitu. Pacienty s tuberkulózou v anamnéze je třeba pečlivě sledovat z důvodu možné reaktivace infekce.
Respirační reakce Během léčby leflunomidem bylo zaznamenáno intersticiální plicní onemocnění a také vzácné případy plicní hypertenze a plicních uzlů (viz bod 4.8). Riziko intersticiálního plicního onemocnění a plicní hypertenze může být zvýšené u pacientů s intersticiálním plicním onemocněním v anamnéze. Intersticiální plicní onemocnění je potenciálně smrtelné onemocnění, které může vzniknout náhle během léčby. Plicní symptomy jako kašel a dušnost mohou být důvodem pro přerušení léčby a případné další odpovídající vyšetření. Periferní neuropatie
U pacientů léčených přípravkem Arava byly hlášeny případy periferní neuropatie. U většiny pacientů se stav po přerušení léčby přípravkem Arava zlepšil. Přesto byla v konečném výsledku značná variabilita, tj. u některých pacientů neuropatie odezněla, u některých však příznaky přetrvávaly. Riziko periferní neuropatie se také může zvýšit, pokud je pacient starší 60 let, pokud má souběžně jinou neurotoxickou léčbu anebo pokud má diabetes. Jestliže se u pacienta užívajícího přípravek Arava objeví periferní neuropatie, je zapotřebí zvážit ukončení léčby přípravkem Arava a zahájení eliminační procedury (viz bod 4.4). Kolitida
U pacientů léčených leflunomidem byla hlášena kolitida, včetně mikroskopické kolitidy. U pacientů léčených leflunomidem, kteří trpí neobjasněným chronickým průjmem, je třeba provést náležitá diagnostická vyšetření. Krevní tlak
Před zahájením léčby leflunomidem a dále pravidelně v jejím průběhu je nutno kontrolovat krevní tlak.
Plodnost (doporučení pro muže) Pacienti mužského pohlaví by si měli být vědomi možné fetální toxicity přenášené muži. Během léčby leflunomidem by měla být zajištěna spolehlivá antikoncepce. O riziku možné fetální toxicity přenášené jedinci mužského pohlaví nejsou dostupné žádné konkrétní informace. Testy na zvířatech, které by zjistily toto specifické riziko, nebyly provedeny. Aby se minimalizovalo jakékoliv možné riziko, doporučuje se mužům, kteří plánují otcovství, nejprve podávání leflunomidu přerušit a užívat buď 8 g cholestyraminu třikrát denně po dobu 11 dní nebo 50 g práškového aktivního uhlí čtyřikrát denně po dobu 11 dní. Potom je třeba v obou případech nejprve stanovit koncentraci AA0000000 v plazmě a plazmatická koncentrace AA0000000 musí být znovu stanovena v intervalu nejméně 14 dní. Jsou-li obě naměřené
koncentrace pod hodnotou 0,02 mg/l, je riziko fetální toxicity po následném vyčkávacím období dalších 3 měsíců velmi nízké.
Eliminační procedura
Podává se cholestyramin 8 g třikrát denně. Alternativně je možné podat 50 g aktivního uhlí v prášku čtyřikrát denně. Délka kompletní eliminační procedury je obvykle 11 dní. Délka může být upravena v závislosti na klinickém vyšetření a laboratorních hodnotách.
Laktosa Přípravek Arava obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnou vrozenou intolerancí galaktosy, vrozeným deficitem laktasy nebo glukoso-galaktosovou malabsorbcí by neměli tento léčivý přípravek užívat. Interference při stanovování hladin ionizovaného kalcia
Měření hladin ionizovaného kalcia při léčbě leflunomidem a/nebo teriflunomidem (aktivním metabolitem leflunomidu) může v závislosti na typu použitého analyzátoru ionizovaného kalcia (např. analyzátoru krevních plynů) vykazovat falešně snížené hodnoty. Proto je třeba pozorované snížení hladin ionizovaného kalcia u pacientů podstupujících léčbu leflunomidem nebo teriflunomidem interpretovat s opatrností. V případě nejistoty ohledně naměřených hodnot se doporučuje stanovit celkovou koncentraci kalcia v séru po korekci na sérový albumin.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
Více nežádoucích účinků může vzniknout v případě nedávno nebo současně užívaných hepatotoxických či hematotoxických léčivých přípravků, nebo následuje-li po léčbě leflunomidem podávání těchto léčivých přípravků bez provedení eliminační procedury (viz také bod 4.4 doporučení týkající se kombinace s jinou léčbou). Proto se doporučuje důsledné monitorování jaterních enzymů a hematologických parametrů v úvodní fázi po převedení. Metotrexát
V malé studii (n = 30), kde byl leflunomid (10 – 20 mg denně) podáván spolu s metotrexátem (10 –
25 mg týdně), bylo pozorováno 2-3násobné zvýšení jaterních enzymů u 5 ze 30 pacientů. Všechna zvýšení se normalizovala, ve dvou případech bez přerušení podávání obou léčivých přípravků a ve 3 případech po vysazení leflunomidu. Více než trojnásobné zvýšení bylo pozorováno u dalších
5 pacientů. Všechna tato zvýšení se rovněž normalizovala, ve dvou případech bez přerušení podávání obou léčivých přípravků a ve 3 případech po vysazení leflunomidu.
U pacientů s revmatoidní artritidou nebyla mezi leflunomidem (10 – 20 mg denně) a metotrexátem (10
– 25 mg týdně) prokázána žádná farmakokinetická interakce. Očkování O účinnosti a bezpečnosti očkování při léčbě leflunomidem nejsou dostupné žádné klinické údaje. Očkování živými atenuovanými vakcínami se však nedoporučuje. Je-li po ukončení léčby přípravkem Arava zvažováno podání živé vakcíny, je nutno mít na paměti dlouhý poločas leflunomidu. Warfarin a další kumarinová antikoagulancia Při souběžném podávání leflunomidu a warfarinu se vyskytly případy prodlouženého protrombinového času. Farmakodynamické interakce s warfarinem byly pozorovány u AA0000000 v klinické farmakologické studii (viz níže). Pokud je tedy warfarin nebo jiné kumarinové antikoagulans podáváno souběžně, doporučuje se pečlivé monitorování mezinárodního normalizovaného poměru (International Normalized Ratio, INR)
NSAIDs/Kortikosteriody Pokud již pacient užívá nesteroidní protizánětlivá léčiva (NSAIDs) a/nebo kortikosteroidy, je možno v jejich podávání po zahájení léčby leflunomidem pokračovat. Účinek dalších léčivých přípravků na leflunomid: Cholestyramin nebo aktivní černé uhlí
In vitro studie inhibice na lidských jaterních mikrosomech naznačují, že izoenzymy cytochromu P450 (CYP) 1A2, 2C19 a 3A4 se zapojují do metabolismu leflunomidu. In vivo studie interakce s leflunomidem a cimetidinem [slabý nespecifický inhibitor cytochromu P450 (CYP) ] neprokázaly žádný signifikantní dopak na expozici AA0000000. Po současném podání jedné dávky leflunomidu pacientům, kteří dostávali opakované dávky rifampicinu (nespecifický induktor cytochromu P450), se nejvyšší hladiny AA0000000 zvýšily přibližně o 40 %, zatímco AUC se signifikantně nezměnila. Mechanismus tohoto účinku je však nejasný. Účinek leflunomidu na jiné léčivé přípravky: Perorální antikoncepce
Ve studii, kde byl leflunomid podáván současně s trifazickými perorálními kontraceptivy obsahujícími 30 μg ethinylestradiolu zdravým dobrovolnicím, nebyla kontracepční aktivita tablet snížena a farmakokinetika AA0000000 byla v předpokládaném rozmezí. Farmakokinetická interakce s perorálními kontraceptivy byla pozorována s AA0000000 (viz níže).
Následující studie farmakokinetických a farmakodynamických interakcí byly provedeny s AA0000000 (hlavní aktivní metabolit leflunomidu). Protože podobné lékové interakce nemohou být u leflunomidu v doporučených dávkách vyloučeny, měly by být u pacientů léčených leflunomidem zváženy výsledky následujících studií a uvedená doporučení:
Účinek na repaglinid (substrát CYP2C8) Zvýšení průměrného Cmax a AUC repaglinidu (Cmax 1,7krát a AUC 2,4krát) po opakovaných dávkách AA0000000 ukazuje, že AA0000000 je in vivo inhibitorem CYP2C8. Z důvodu možné vyšší expozice se proto doporučuje pečlivé sledování pacientů se souběžnou léčbou léčivými přípravky metabolizovanými CYP2C8, jako například repaglinidem, paklitaxelem, pioglitazonem nebo rosiglitazonem.
Účinek na kofein (substrát CYP1A2) Snížení průměrného Cmax a AUC kofeinu (substrát CYP1A2) po opakovaných dávkách AA0000000 o 18 % u Cmax a 55% u AUC ukazuje, že AA0000000 může být slabý induktor CYP1A2 in vivo. Léčivé přípravky metabolizované CYP1A2 (jako například duloxetin, alosetron, teofylin a tizanid) by proto měly být užívány s opatrností, protože účinnost těchto přípravků může být snížena.
Účinek na substráty transportéru pro organické anionty 3 (Organic anion transporter 3, OAT3) Zvýšení průměrného Cmax a AUC cefakloru (Cmax 1,43krát a AUC 1,54krát) po opakovaných dávkách AA0000000 ukazuje, že AA0000000 je inhibitor OAT3 in vivo. V případě souběžného podávání se substráty OAT3, jako například s cefaklorem, benzylpenicilinem, ciprofloxacinem, indometacinem,
ketoprofenem, furosemidem, cimetidinem, metotrexátem, zidovudinem, se doporučuje zvýšená opatrnost.
Účinky na BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) a/nebo na substráty polypeptidu transportující organické anionty B1 a B3 (organic anion transporting polypeptide B1 a B3, OATP1B1/B3)
Po opakovaných dávkách AA0000000 se zvýšilo průměrné Cmax a AUC rosuvastatinu (Cmax 2,65krát a AUC 2,51krát). Toto zvýšení v plasmě po expozici rosuvastatinem nicméně nemělo zřejmý vliv na
aktivitu HMG-CoA reduktázy. Při souběžném užívání by dávka rosuvastatinu neměla překročit 10 mg jednou denně, pokud jsou užívány dohromady. Opatrnost se doporučuje také při souběžném podávání se substráty BCRP (např. metotrexát, topotecan, sulfasalazin, daunorubicin, doxorubicin) a s rodinou OATP, zejména s inhibitory HMG-CoA reduktázy (např. simvastatin, atorvastatin, pravastatin, metotrexát, nateglinid, repaglinid, rifampicin). Pacienti by měli být pečlivě monitorování s ohledem na znaky a příznaky nadměrné expozice léčivým přípravkem a mělo by být zváženo snížení dávky těchto léčivých přípravků.
Účinek na perorální antikoncepci (0,03 mg ethinylestradiolu a 0,15 mg levonorgestrelu) Po opakovaných dávkách AA0000000 se zvýšilo průměrné Cmax a AUC0-24 ethinylestradiolu (Cmax 1,58krát a AUC0-24 1,54krát) a průměrné Cmax a AUC0-24levonorgestrelu (Cmax 1,33krát a AUC0-
Účinek na warfarin (substrát CYP2C9) Podávání opakovaných dávek AA0000000 nemělo žádný vliv na farmakokinetiku S-warfarinu, což signalizuje, že AA0000000 není inhibitorem ani induktorem CYP2C9.V porovnání s warfarinem samotným bylo nicméně při souběžném podávání AA0000000 s warfarinem pozorováno 25% snížení mezinárodního normalizovaného poměru (INR). Pečlivé sledování INR se proto doporučuje, pokud je warfarin podáván souběžně.
Aktivní metabolit leflunomidu, AA0000000, podávaný v průběhu těhotenství je podezřelý, že působí závažné vrozené vady. Přípravek Arava je v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3).
Ženy ve fertilním věku musí užívat účinnou antikoncepci během a do 2 let po léčbě (viz níže „vyčkávací období“), nebo do 11 dnů po léčbě (viz níže zkrácená “eliminační procedura“).
Pacientka má být informována o nutnosti neprodleně navštívit lékaře k provedení těhotenského testu v případě, že dojde k opoždění začátku menstruačního cyklu nebo pokud existují jiné známky svědčící pro těhotenství, a je-li vyšetření pozitivní, lékař musí informovat pacientku o rizicích takového těhotenství. Zahájením dále popsané procedury eliminace léku, kterou se dosáhne rychlého snížení koncentrace aktivního metabolitu v krvi, je možné při prvním opoždění začátku menstruačního cyklu riziko poškození plodu leflunomidem snížit.
Ženám léčeným leflunomidem, které si přejí otěhotnět, se doporučuje provést jedno z následujících opatření, aby byla jistota, že plod nebude vystaven toxickým koncentracím metabolitu AA0000000 (cílová koncentrace je pod 0,02 mg/l):
Vyčkávací období
Je možné předpokládat, že plazmatické koncentrace AA0000000 budou přetrvávat nad hladinou 0,02 mg/l po delší dobu. Snížení koncentrace pod 0,02 mg/l lze očekávat až po 2 letech od ukončení léčby leflunomidem.
První měření plazmatické koncentrace AA0000000 se provede po 2 letech vyčkávacího období. Potom musí být plazmatická koncentrace AA0000000 stanovena znovu po alespoň 14denním intervalu. Jsou-li obě hodnoty koncentrací pod 0,02 mg/l, neočekává se žádné riziko teratogenity.
V případě potřeby dalších informací o vyšetřování vzorků, prosím, kontaktujte držitele rozhodnutí o registraci nebo jeho místní zastoupení (viz bod 7). Eliminační procedura Po ukončení léčby leflunomidem:
se podává cholestyramin 8 g třikrát denně po dobu 11 dní,
alternativně se podává 50 g aktivního uhlí v prášku čtyřikrát denně po dobu 11 dní.
Po provedení jedné z těchto procedur je však rovněž nutná verifikace výsledku provedením dvou vyšetření s odstupem nejméně 14 dní a po prvním vyšetření s hodnotou plazmatické koncentrace pod 0,02 mg/l je do fertilizace nezbytné ještě jeden a půl měsíce vyčkat.
Ženy ve fertilním věku by měly být informovány, že budou-li chtít otěhotnět, budou muset po ukončení léčby leflunomidem do oplodnění vyčkat po dobu 2 let. Jestliže se jeví přibližně dvouleté vyčkávací období s nutností používání spolehlivé antikoncepce jako nepraktické, může být doporučeno provedení eliminační procedury.
Jak cholestyramin, tak i aktivní uhlí může ovlivňovat absorpci estrogenů a progestogenů do té míry, že v průběhu eliminační procedury cholestyraminem nebo aktivním uhlím nelze zaručit spolehlivý účinek perorální antikoncepce. Je proto vhodné zvolit použití jiné antikoncepční metody.
Kojení Studie na zvířatech ukazují, že leflunomid nebo jeho metabolity přecházejí do mateřského mléka. Kojící ženy proto nesmí leflunomid užívat. Fertilita
Výsledky studií plodnosti na zvířatech neprokázaly vliv na plodnost mužů a žen, ale ve studiích toxicity po opakovaném podání byly pozorovány nežádoucí účiny na mužské reprodukční orgány (viz bod 5.3).
Nejčastěji se vyskytující nežádoucí účinky leflunomidu jsou: mírné zvýšení tlaku krve, leukopenie, parestezie, bolest hlavy, závrať, průjem, nausea, zvracení, onemocnění ústní sliznice (např. aftózní
stomatitis, ulcerace v ústech), bolest břicha, zvýšená ztráta vlasů, ekzém, vyrážka (včetně makulopapulózní vyrážky), svědění, suchá kůže, tenosynovitis, zvýšená CPK, anorexie, úbytek váhy (obvykle nevýrazný), astenie, mírné alergické reakce a zvýšení jaterních parametrů (transaminázy (hlavně ALT), méně často gama-GT, alkalická fosfatáza, bilirubin).
Klasifikace očekávané frekvence výskytu: Velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Infekce a infestace Vzácné: závažné infekce, včetně sepse, která může být fatální. Tak jako jiná léčiva s imunosupresivním potenciálem, i leflunomid může zvýšit náchylnost na infekce, včetně oportunních infekcí (viz též bod 4.4). Celkový výskyt infekcí tedy může vzrůst (zvláště u rinitidy, bronchitidy a pneumonie). Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)
Poruchy krve a lymfatického systému Časté: leukopenie (leukocyty >2 g/l) Méně časté: anemie, mírná trombocytopenie (destičky <100 g/l) Vzácné: pancytopenie (pravděpodobně antiproliferativním mechanizmem), leukopenie
(leukocyty <2 g/l), eozinofilie Velmi vzácné: agranulocytóza Recentní, současné nebo následné užívání přípravků s myelotoxickým účinkem může být spojeno
s vyšším rizikem hematologických účinků.
Poruchy imunitního systému Časté: mírné alergické reakce Velmi vzácné: různé anafylaktické/anafylaktoidní reakce, vaskulitida, včetně kožní nekrotizující
vaskulitidy.
Poruchy metabolismu a výživy Časté: zvýšení CPK Méně časté: hypokalemie, hyperlipidemie, hypofosfatemie Vzácné: zvýšení LDH Není známo: hypourikemie
Psychiatrické poruchy Méně časté: úzkost
Poruchy nervového systému Časté: parestezie, bolesti hlavy, závratě, periferní neuropatie
Srdeční poruchy Časté: mírné zvýšení krevního tlaku Vzácné: výrazné zvýšení krevního tlaku
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Vzácné: intersticiální plicní onemocnění (včetně intersticiální pneumonitidy), které může
být fatální
Není známo: plicní hypertenze, plicní uzel Gastrointestinální poruchy Časté: kolitida včetně mikroskopické kolitidy, např. lymfocytární kolitida, kolagenní
kolitida; průjem, nausea, zvracení, orální slizniční poruchy (např.: aftózní stomatitida, ústní ulcerace), bolesti břicha
Méně časté: nechutenství Velmi vzácné: pankreatitida
Poruchy jater a žlučových cest Časté: zvýšení jaterních parametrů (transaminázy, /speciálně ALT/, méně často gamma-
GT, alkalické fosfatázy, bilirubinu) Vzácné: hepatitida, žloutenka/cholestáza Velmi vzácné: vážná jaterní onemocnění jako selhání jater a akutní hepatální nekróza, které
mohou být fatální
Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté: zvýšená ztráta vlasů, ekzémy, vyrážka (včetně makulopapulózní vyrážky), pruritus,
suchá kůže Méně časté: kopřivka Velmi vzácné: toxická epidermální nekrolýza, Stevens-Johnsonův syndrom, multiformní erytém Není známo: kožní lupus erythematodes, pustulózní psoriáza nebo zhoršení psoriázy, léková
reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), kožní vřed
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Časté: tendosynovitida Méně časté: ruptura šlachy
Poruchy ledvin a močových cest Není známo: selhání ledvin
Poruchy reprodukčního systému a prsu Není známo: nevýznamné (reverzibilní) snížení koncentrace spermií, celkového počtu spermií a
rychlé progresivní motility Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Časté: anorexie, snížení váhy (obvykle nevýrazné), astenie Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Byly hlášeny případy chronického předávkování u pacientů užívajících přípravek Arava v denních dávkách pětinásobně vyšších než je doporučená denní dávka a případy akutního předávkování u dospělých a dětí. Ve většině případů hlášených předávkování nebyly uvedeny žádné nežádoucí účinky. Nežádoucími účinky, které byly v souladu s bezpečnostním profilem leflunomidu byly: bolest břicha, nevolnost, průjem, zvýšené jaterní enzymy, anemie, leukopenie, svědění a kožní vyrážka.
Léčba
Podáváním aktivního uhlí (v suspenzi připravené z prášku) perorálně nebo nazogastrickou sondou (50 g po 6 hodinách po dobu 24 hodin) se dosáhlo snížení plazmatické koncentrace aktivního metabolitu AA0000000 o 37 % za 24 hodin a 48 % za 48 hodin. Je-li z klinického hlediska zapotřebí, může se eliminační procedura opakovat.
Studie sledující jak hemodialýzu, tak CAPD (kontinuální peritoneální dialýzu) naznačují, že primární metabolit leflunomidu AA0000000 nelze odstranit dialýzou.
Leflunomid je účinný u zvířecích modelů artritidy a jiných autoimunních chorob a u transplantací, zvláště je-li podáván v průběhu senzibilizační fáze. Leflunomid má imunomodulační/imunosupresivní vlastnosti, působí jako antiproliferativní agens a vyznačuje se protizánětlivými vlastnostmi. U zvířecích modelů autoimunních chorob má leflunomid nejlepší protektivní účinek, je-li podáván v časné fázi progrese choroby. In vivo je rychle a téměř zcela metabolizován na AA0000000, který je aktivní in vitro a předpokládá se, že je zodpovědný za léčebný účinek. Mechanismus účinku Aktivní metabolit leflunomidu AA0000000 inhibuje u člověka enzym dihydroorotát dehydrogenázu (DHODH) a vykazuje antiproliferativní aktivitu. Klinická účinnost a bezpečnost Revmatoidní artritida Účinnost přípravku Arava v léčbě revmatoidní artritidy byla sledována ve 4 kontrolovaných studiích (jedné ve fázi II a třech ve fázi III). Ve studii fáze II (č. YU203) bylo randomizováno 402 subjektů s aktivní revmatoidní artritidou k placebu (n=102), leflunomidu 5 mg (n=95), 10 mg (n=101) nebo
25 mg/den (n=104). Trvání léčby bylo 6 měsíců. Všichni pacienti léčení leflunomidem ve studiích fáze III užívali nejprve úvodní dávku 100 mg po dobu 3 dnů.
Studie MN301 randomizovala 358 subjektů s aktivní revmatoidní artritidou k leflunomidu 20 mg/den (n=133), sulfasalazinu 2 g/den (n=133), nebo placebu (n=92). Délka trvání léčby byla 6 měsíců. Studie
MN303 byla připravena jako volitelné šestiměsíční zaslepené pokračování studie MN301 bez placebové větve, což poskytlo výsledky srovnání dvanáctiměsíčního podávání leflunomidu a sulfasalazinu.
Studie US301 randomizovala 482 subjektů s aktivní revmatoidní artritidou k leflunomidu 20 mg/den (n=182), metotrexátu 7,5 mg/týden se zvýšením na 15 mg/týden (n=182), nebo k placebu (n=118). Všichni pacienti dostávali rovněž folát v dávce 1 mg dvakrát denně. Doba léčby byla 12 měsíců.
Leflunomid v denních dávkách alespoň 10 mg (10 – 25 mg ve studii YU203, 20 mg ve studiích MN301 a US301) byl statisticky významně lepší než placebo při potlačení známek a příznaků revmatoidní artritidy ve všech 3 placebem kontrolovaných studiích. Četnost klinické odpovědi dle ACR (American College of Rheumatology) klasifikace byla ve studii YU203 27,7 % u placeba, 31,9 %
u dávky 5 mg, 50,5 % u 10 mg a 54,5 % u 25 mg leflunomidu denně. Ve studiích fáze III byla četnost klinické odpovědi dle ACR u leflunomidu 20 mg/den versus placebo 54,6 % versus 28,6 % (studie
MN301) a 49,4 % versus 26,3 % (studie US301). Po 12 měsících aktivní léčby byla četnost klinické odpovědi dle ACR u pacientů léčených leflunomidem 52,3 % (studie MN301/303), 50,5 % (studie
MN302) a 49,4 % (studie US301) ve srovnání s 53,8 % (studie MN301/303) u pacientů léčených sulfasalazinem, s 64,8 % (studie MN302) a 43,9 % (studie US301) u pacientů léčených metotrexátem. Ve studii MN302 byl leflunomid signifikantně méně účinný než metotrexát. Ve studii US301 však nebyl pozorován žádný signifikantní rozdíl mezi leflunomidem a metotrexátem u primárních ukazatelů účinnosti. Žádný rozdíl nebyl pozorován rovněž mezi leflunomidem a sulfasalazinem (studie MN301). Účinek léčby leflunomidem byl evidentní po 1 měsíci léčby, stabilizován do 3 – 6 měsíců a přetrvával po celou dobu léčby.
Randomizovaná, dvojitě slepá, non-inferioritní srovnávací studie porovnávala relativní účinnost dvou odlišných denních udržovacích dávek leflunomidu 10 mg a 20 mg. Z výsledků lze vyvodit, že účinnost byla lepší u udržovací dávky 20 mg, na druhé straně denní udržovací dávka 10 mg má lepší bezpečnostní profil.
Pediatrická populace Leflunomid byl studován v jednoduché multicentrické, randomizované, dvojitě slepé, aktivně kontrolované studii na 94 pacientech (47 v každé větvi) s juvenilní revmatoidní artritidou s polyartikulárním průběhem. Pacienti byli ve věku 3-17 let s aktivním polyartikulárním průběhem JRA bez ohledu na počáteční typ, kteří nebyli dříve léčeni metotrexátem nebo leflunomidem. V této studii byly počáteční a udržovací dávky určeny podle 3 hmotnostních kategorií: <20 kg, 20-40 kg a >40 kg. Po 16 týdnech léčby byl rozdíl v léčebné odpovědi na JRA statisticky významný ve prospěch metotrexátu. Definice zlepšení (DOI) ≥30 % (p=0,02). Podle dotazovaných se tato léčebná odpověď udržela po 48 týdnů (viz bod 4.2). Charakter nežádoucích účinků leflunomidu a metotrexátu se zdál být stejný, ale dávka použitá u pacientů s nižší tělesnou hmotností měla za následek relativně nižší expozici (viz bod 5.2). Tato data nedovolují stanovit efektivní a bezpečné doporučené dávkování. Psoriatická artritida Účinnost přípravku Arava byla prokázána u 188 pacientů s psoriatickou artritidou léčených dávkou 20 mg/den v randomizované, kontrolované dvojitě slepé studii 3L01. Léčba trvala 6 měsíců.
Leflunomid v dávce 20 mg/den byl u pacientů s psoriatickou artritidou významně účinnější ve zmírnění symptomů artritidy ve srovnání s placebem: pacientů s odpovědí na léčbu podle PsARC (kritéria odezvy na léčbu psoriatické artritidy) bylo ve skupině leflunomidu 59 % a ve skupině placebo 29,7 % po 6 měsících (p < 0,0001). Účinek leflunomidu na zlepšení funkce a snížení kožních projevů byl mírný.
Studie po uvedení přípravku na trh Randomizovaná studie hodnotila míru klinické účinnosti odpovědi na léčbu u pacientů s časnou RA, kteří dosud nebyli léčeni DMARDs (n=121) a dostávali 20 mg nebo 100 mg leflunomidu ve dvou paralelních skupinách během úvodního třídenního dvojitě zaslepeného období. Toto úvodní období bylo následováno otevřenou udržovací fází v délce 3 měsíců, během nichž dostávaly obě skupiny 20 mg leflunomidu/den. U studované populace nebylo zjištěno žádné zvýšení celkové prospěšnosti při použití režimu s úvodní dávkou 100 mg. Bezpečnostní údaje v obou léčebných skupinách byly
100 mg leflunomidu byla tendence ke zvýšení incidence gastrointestinálních nežádoucích účinků a zvýšení hodnot jaterních enzymů.
Leflunomid je rychle přeměňován na aktivní metabolit AA0000000 cestou metabolismu prvního průchodu (otevření kruhu) ve střevní stěně a játrech. Ve studii s radioaktivně značeným 14Cleflunomidem na třech zdravých dobrovolnících nebyl v plazmě, moči ani stolici detekován žádný nezměněný leflunomid. V jiných studiích byly nezměněné koncentrace leflunomidu v plazmě detekovány pouze vzácně, avšak v hodnotách ng/ml. Jediným detekovaným radioaktivně značeným metabolitem v plazmě byl AA0000000. Tento metabolit je zodpovědný za veškerou in vivo aktivitu přípravku Arava.
Absorpce Údaje o vylučování ze studie s 14C ukazují, že se nejméně 82 – 95 % dávky vstřebává. Čas pro dosažení maximálních plazmatických koncentrací AA0000000 je velmi variabilní; maximální plazmatické hladiny mohou být dosaženy mezi 1 hodinou a 24 hodinami po jednorázovém podání. Leflunomid se může podávat s jídlem, protože míra vstřebávání po jídle je srovnatelná s mírou vstřebávání nalačno. Vzhledem k velmi dlouhému poločasu A 771726 (přibližně 2 týdny) byla v klinických studiích pro usnadnění rychlého dosažení rovnovážného stavu hladin AA0000000 podávána po 3 dny úvodní dávka 100 mg. Odhaduje se, že bez této úvodní dávky by dosažení rovnovážného stavu plazmatických koncentrací vyžadovalo téměř dva měsíce podávání udržovací dávky. Ve vícedávkových studiích u pacientů s revmatoidní artritidou byly farmakokinetické parametry AA0000000 lineární v rozmezí dávek 5 - 25 mg. V těchto studiích klinický účinek úzce souvisel s plazmatickou koncentrací AA0000000 a s denní dávkou leflunomidu. Při dávce 20 mg/den je průměrná plazmatická koncentrace AA0000000 za rovnovážného stavu přibližně 35 µg/ml. Za rovnovážného stavu dochází ke 33- až 35-násobné kumulaci plazmatických hladin ve srovnání s jednorázovým podáním. Distribuce
Leflunomid je metabolizován na jeden hlavní (AA0000000) a mnoho vedlejších metabolitů, včetně TFMA (4-trifluorometylanilin). Metabolická biotransformace leflunomidu na AA0000000 a následný metabolismus AA0000000 nejsou řízeny jediným enzymem a bylo prokázáno, že k nim dochází v mikrozomální a cytosolové buněčné frakci. Interakční studie s cimetidinem (nespecifický inhibitor cytochromu P450) a rifampicinem (nespecifický induktor cytochromu P450) ukazují, že CYP enzymy se účastní in-vivo metabolismu leflunomidu pouze v malém rozsahu.
Eliminace Eliminace AA0000000 je pomalá s clearancí okolo 31 ml/hod. Eliminační poločas u pacientů je přibližně
a ve stolici ještě 36 dní po jednorázovém podání. Základními metabolity v moči byly glukuronové deriváty leflunomidu (zvláště ve vzorcích odebraných v průběhu 0-24 hod) a AA0000000 deriváty kyseliny oxanilové. Základní látkou ve stolici byl AA0000000.
Leflunomid byl podán perorálně v jednorázové dávce 100 mg třem hemodialyzovaným pacientům a třem pacientům na kontinuální peritoneální dialýze (CAPD). Farmakokinetické parametry A 771726 u CAPD pacientů vypadaly podobně jako u zdravých dobrovolníků. Rychlejší eliminace AA0000000, pozorovaná u hemodialyzovaných pacientů, nebyla způsobena extrakcí léčivého přípravku do dialyzačního roztoku.
Porucha funkce jater O léčbě pacientů s poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné informace. Aktivní metabolit AA0000000 se vysoce váže na bílkoviny a je vylučován cestou jaterního metabolismu a biliární sekrecí. Tyto procesy mohou být při dysfunkci jater ovlivněny. Pediatrická populace
Farmakokinetika AA0000000 následující po perorálním podání leflunomidu byla zkoumána na 73 dětských pacientech ve věku od 3 do 17 let s polyartikulárním průběhem juvenilní revmatoidní artritidy (JRA). Výsledky farmakokinetických analýz populace těchto studií ukázaly, že dětští pacienti
s tělesnou hmotností ≤40 kg mají sníženou systémovou expozici (měřeno podle Css) AA0000000 vzhledem k dospělým pacientům s revmatoidní artritidou (viz bod 4.2).
Starší pacienti Omezené farmakokinetické údaje u starších osob (>65 let) se v podstatě shodují s farmakokinetikou mladších dospělých jedinců. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Akutní toxicita leflunomidu byla hodnocena ve studiích u myší a potkanů po perorálním a intraperitoneálním podání. Opakované perorální dávky leflunomidu podávané po dobu až 3 měsíců myším, až 6 měsíců potkanům a psům a až 1 měsíc opicím prokázaly, že hlavními cílovými orgány toxicity jsou kostní dřeň, krev, gastrointestinální trakt, kůže, slezina, thymus a lymfatické uzliny. Hlavními účinky byly anemie, leukopenie, snížení počtu trombocytů a panmyelopatie, které odrážejí základní mechanismus účinku látky (inhibice syntézy DNA). U potkanů a psů byla nalezena Heinzova a/nebo Howell-Jollyho tělíska. Další účinky postihující srdce, játra, rohovku a dýchací ústrojí jsou infekce způsobené v důsledku imunosuprese. Dávky vyvolávající toxicitu u zvířat jsou ekvivalentní terapeutickým dávkám u člověka.
Leflunomid neprokázal žádné mutagenní účinky. Vedlejší metabolit TFMA (4-trifluorometylanilin) sice způsoboval in-vitro klastogenicitu a bodovou mutaci, ale o jeho potenciálu vyvolávat tento účinek in-vivo nejsou dostatečné informace.
Ve zvířecích modelech neměl leflunomid antigenní účinek. Leflunomid byl embryotoxický a teratogenní u potkanů a králíků v dávkách odpovídajících terapeutickému rozmezí u člověka a vyvolal nežádoucí účinky v samčích reprodukčních orgánech (studie toxicity po opakovaném podávání). Fertilita nebyla snížena.
Jádro tablety: Kukuřičný škrob Povidon (E1201) Krospovidon (E1202) Koloidní bezvodý oxid křemičitý Magnesium-stearát (E470b) Monohydrát laktosy
Potah tablety: Mastek (E553b) Hypromelosa (E464) Oxid titaničitý (E171) Makrogol 8000 Žlutý oxid železitý (E172)
3 roky
Láhev: 100 ml HDPE láhev se širokým hrdlem, šroubovací uzávěr s integrovanou vysoušecí vložkou obsahující buď 30, 50 nebo 100 potahovaných tablet.
Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.
D-65926 Frankfurt am Main
EU/1/99/118/005-008 EU/1/99/118/010
Datum první registrace: 2. září 1999 Datum posledního prodloužení registrace: 1. července 2009
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese https://example.com
NÁZEV PŘÍPRAVKU Arava 100 mg potahované tablety
KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tableta obsahuje 100 mg leflunomidu. Pomocné látky se známým účinkem: Jedna tableta obsahuje 138,42 mg monohydrátu laktosy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta. Bílá nebo téměř bílá okrouhlá potahovaná tableta s vytištěným ZBP na jedné straně.
KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Leflunomid je indikován k léčbě dospělých pacientů s
• aktivní revmatoidní artritidou jako tzv. „chorobu-modifikující“ antirevmatikum
(DMARD = disease-modifying antirheumatic drug)
• aktivní psoriatickou artritidou.
Předchozí nebo současná léčba hepatotoxickými nebo hematotoxickými DMARD (např. metotrexátem) může vést ke zvýšenému riziku výskytu vážných nežádoucích účinků; zahájení léčby leflunomidem je tedy nutno pečlivě zvážit s tímto aspektem poměru očekávaného přínosu a možných rizik.
Navíc převedení z leflunomidu na jiné DMARD bez následné tzv. eliminační (washout) procedury (viz bod 4.4) může také zvýšit riziko vážných nežádoucích účinků dokonce i za dlouhou dobu po převedení.
Léčba by měla být zahájena i sledována specialistou se zkušenostmi v léčbě revmatoidní artritidy a psoriatické artritidy.
Alanin aminotransferáza (ALT) nebo sérová glutamopyruvát transferáza (SGPT) a úplné vyšetření krevního obrazu včetně stanovení diferenciálního počtu leukocytů a krevních destiček je nutno kontrolovat současně a se stejnou četností:
Dávkování
Terapeutický efekt obvykle nastává po 4 až 6 týdnech a může se dále zlepšovat až 4 až 6 měsíců.
U pacientů s mírnou renální insuficiencí není žádné doporučení týkající se úpravy dávky.
U pacientů ve věku nad 65 let není žádná úprava dávky nutná. Pediatrická populace
U pacientů mladších 18 let se užívání přípravku Arava nedoporučuje, protože účinnost a bezpečnost u pacientů s juvenilní revmatoidní artritidou (JRA) dosud nebyla stanovena (viz body 5.1 a 5.2). Způsob podání
Tablety přípravku Arava jsou určeny pro perorální podání. Tablety se polykají celé s dostatečným množstvím tekutiny. Užívání leflunomidu s jídlem neovlivňuje míru jeho vstřebávání.
Současné podávání hepatotoxických nebo hematotoxických DMARD (např. metotrexátu) se nedoporučuje.
Aktivní metabolit leflunomidu AA0000000 má dlouhý poločas, obvykle 1 až 4 týdny. Závažné nežádoucí účinky (např. hepatotoxicita, hematotoxicita nebo alergické reakce, viz níže) se mohou projevit i po ukončení léčby leflunomidem. V případech výskytu těchto toxických reakcí, nebo pokud je třeba z jiných důvodů AA0000000 rychle odstranit z těla, je nutné podstoupit eliminační kúru. Eliminační kúra může být podle klinické potřeby opakována.
Postup eliminační procedury a další doporučené postupy pro případ plánovaného nebo nechtěného těhotenství viz bod 4.6.
Jaterní reakce Vzácně byly hlášeny během léčby leflunomidem případy těžkého poškození jater, včetně případů s fatálními následky. Většina případů se objevila během prvních 6 měsíců léčby. Obvykle se vyskytovala současná léčba jinými hepatotoxickými léky. Považuje se za nezbytné, že jsou přísně dodržována monitorovací doporučení. Před zahájením léčby leflunomidem je nutno zkontrolovat ALT (SGPT) enzymy a dále je nutné tyto enzymy kontrolovat ve stejných intervalech jako úplné vyšetření krevního obrazu (každé 2 týdny) během prvních šesti měsíců léčby a dále pak každých 8 týdnů. Při zvýšení ALT (SGPT) na hodnoty mezi 2-3násobkem horní hranice normy je možné zvažovat snížení dávky z 20 mg na 10 mg a monitorování musí být prováděno v týdenních intervalech. Pokud zvýšení ALT (SGPT) na více než dvojnásobek horní hranice normy přetrvává nebo pokud dojde ke zvýšení ALT na více než trojnásobek horní hranice normy, podávání leflunomidu musí být ukončeno a zahájena eliminační procedura. Doporučuje se, aby se v monitorování jaterních enzymů pokračovalo i po ukončení léčby leflunomidem, dokud hladiny jaterních enzymů neklesnou na normální hodnoty. Při léčbě leflunomidem je doporučeno vyvarovat se konzumace alkoholu, který může mít aditivní hepatotoxický účinek. U pacientů s hypoproteinemií lze očekávat zvýšené plazmatické hladiny aktivního metabolitu leflunomidu AA0000000, protože tento metabolit AA0000000 se vysoce váže na bílkoviny a je v játrech metabolizován a vylučován žlučí. Přípravek Arava je kontraindikován u pacientů s těžkou hypoproteinemií nebo poškozením jaterních funkcí (viz bod 4.3). Hematologické reakce Před začátkem léčby leflunomidem, dále každé 2 týdny během prvních 6 měsíců léčby a potom každý
U pacientů s anemií, leukopenií a/nebo trombocytopenií a u pacientů s porušenou funkcí kostní dřeně stejně jako u pacientů s rizikem útlumu kostní dřeně existuje zvýšené riziko vzniku hematologických poruch. V případě výskytu takových nežádoucích účinků je vhodné zvážit provedení eliminační procedury (viz níže), aby se snížila plazmatická koncentrace AA0000000.
Vyskytne-li se vážná hematologická reakce, např. pancytopenie, podávání přípravku Arava a případně další myelosupresivní léčby musí být přerušeno a je třeba zahájit eliminační proceduru leflunomidu.
Kombinace s jinou léčbou
Podávání leflunomidu s antimalariky užívanými u revmatických chorob (např. chlorochin a hydroxychlorochin), intramuskulárně nebo perorálně podávaným zlatem, D-penicilaminem, azathioprinem a jinými imunosupresivy (s výjimkou metotrexátu, viz bod 4.5) nebylo dosud studováno. Nejsou proto známá rizika spojená s kombinovanou, zejména dlouhodobou, léčbou. Kombinace s jinými DMARD (např. s metotrexátem) se nedoporučuje, protože taková léčba může vést k aditivní nebo dokonce synergické toxicitě (např. hepato nebo hematotoxicitě).
Současné podávání teriflunomidu s leflunomidem se nedoporučuje, protože leflunomid je parentní látka teriflunomidu.
Převádění na jinou léčbu V důsledku dlouhodobého přetrvávání leflunomidu v těle může změna na jiné DMARD (např. metotrexát) bez provedení eliminační procedury (viz níže) navýšit aditivní riziko a tím zvýšit možnost vzniku nežádoucích účinků, dokonce i dlouhou dobu po převedení (tj. kinetická interakce, orgánová toxicita). Podobně předcházející léčba hepatotoxickými nebo hematotoxickými přípravky (např. metotrexátem) může vést ke zvýšení vzniku nežádoucích účinků; proto musí být zahájení léčby vždy zváženo s ohledem na poměr očekávaného přínosu a možných rizik a v počáteční fázi po převedení se doporučuje důsledné monitorování. Kožní reakce Při výskytu ulcerózní stomatitidy se musí podávání leflunomidu ukončit. U pacientů léčených leflunomidem byly jen velmi vzácně hlášeny případy Stevens-Johnsonova syndromu nebo toxické epidermální nekrolýzy a lékové reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS). Jakmile jsou pozorovány reakce na kůži a/nebo sliznicích, které vedou k podezření na tyto závažné nežádoucí účinky, je nutno podávání přípravku Arava a případně veškeré další léčby, která by mohla tyto reakce vyvolat, okamžitě ukončit a zahájit eliminační proceduru leflunomidu. V takových případech je nutné, aby vyloučení bylo úplné. Opětovné zahájení léčby leflunomidem je v těchto případech kontraindikováno (viz bod 4.3). Po použití leflunomidu byla hlášena pustulózní psoriáza a zhoršení psoriázy. Je možné zvážit ukončení léčby s ohledem na pacientovo onemocnění a anamnézu. Během léčby leflunomidem se u pacientů mohou vyskytnout kožní vředy. Pokud existuje podezření, že kožní vřed vznikl v souvislosti s leflunomidem nebo pokud kožní vředy přetrvávají i přes vhodnou léčbu, je třeba zvážit vysazení leflunomidu a provedení kompletní vymývací (washout) procedury. Rozhodnutí o pokračování v léčbě leflunomidem po výskytu kožních vředů má být založeno na klinickém posouzení adekvátního hojení ran.
Během léčby leflunomidem může u pacientů dojít ke zhoršenému hojení pooperačních ran. Na základě individuálního posouzení lze zvážit přerušení léčby leflunomidem v perioperačním období a provedení vymývací (wash-out) procedury, jak je popsáno níže. V případě přerušení léčby má být rozhodnutí o pokračování v léčbě leflunomidem založeno na klinickém posouzení adekvátního hojení ran.
Infekční onemocnění Je známo, že léčivé přípravky s imunosupresivními vlastnostmi - stejně jako leflunomid - mohou způsobit vyšší vnímavost pacientů k infekcím, včetně oportunních infekcí. Infekce mohou mít těžší průběh a mohou proto vyžadovat včasnou a důraznou léčbu. V případě rozvinutí těžké nezvladatelné infekce může být nezbytné léčbu leflunomidem přerušit a provést eliminační proceduru, jak je popsáno dále.
U pacientů, kteří dostávali leflunomid spolu s jinými imunosupresivy, se vzácně vyskytly případy progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML).
Před zahájením léčby mají být všichni pacienti testováni v souladu s lokálními doporučeními na aktivní a inaktivní („latentní“) tuberkulózu. To může zahrnovat anamnézu, možný předchozí kontakt s tuberkulózou a/nebo příslušné vyšetření jako například rentgen plic, tuberkulinový test a/nebo test založený na detekci uvolněného interferonu gama, podle toho, co je vhodné. Předepisujícím lékařům se připomíná riziko falešně negativních výsledků tuberkulinového kožního testu především u pacientů, kteří jsou vážně nemocní nebo mají sníženou imunitu. Pacienty s tuberkulózou v anamnéze je třeba pečlivě sledovat z důvodu možné reaktivace infekce.
Respirační reakce Během léčby leflunomidem bylo zaznamenáno intersticiální plicní onemocnění a také vzácné případy plicní hypertenze a plicních uzlů (viz bod 4.8). Riziko intersticiálního plicního onemocnění a plicní hypertenze může být zvýšené u pacientů s intersticiálním plicním onemocněním v anamnéze. Intersticiální plicní onemocnění je potenciálně smrtelné onemocnění, které může vzniknout náhle během léčby. Plicní symptomy jako kašel a dušnost mohou být důvodem pro přerušení léčby a případné další odpovídající vyšetření. Periferní neuropatie U pacientů léčených přípravkem Arava byly hlášeny případy periferní neuropatie. U většiny pacientů se stav po přerušení léčby přípravkem Arava zlepšil. Přesto byla v konečném výsledku značná variabilita, tj. u některých pacientů neuropatie odezněla, u některých však příznaky přetrvávaly. Riziko periferní neuropatie se také může zvýšit, pokud je pacient starší 60 let, pokud má souběžně jinou neurotoxickou léčbu anebo pokud má diabetes. Jestliže se u pacienta užívajícího přípravek Arava objeví periferní neuropatie, je zapotřebí zvážit ukončení léčby přípravkem Arava a zahájení eliminační procedury (viz bod 4.4). Kolitida U pacientů léčených leflunomidem byla hlášena kolitida, včetně mikroskopické kolitidy. U pacientů léčených leflunomidem, kteří trpí neobjasněným chronickým průjmem, je třeba provést náležitá diagnostická vyšetření. Krevní tlak Před zahájením léčby leflunomidem a dále pravidelně v jejím průběhu je nutno kontrolovat krevní tlak. Plodnost (doporučení pro muže) Pacienti mužského pohlaví by si měli být vědomi možné fetální toxicity přenášené muži. Během léčby leflunomidem by měla být zajištěna spolehlivá antikoncepce. O riziku možné fetální toxicity přenášené jedinci mužského pohlaví nejsou dostupné žádné konkrétní informace. Testy na zvířatech, které by zjistily toto specifické riziko, nebyly provedeny. Aby se minimalizovalo jakékoliv možné riziko, doporučuje se mužům, kteří plánují otcovství, nejprve podávání leflunomidu přerušit a užívat buď 8 g cholestyraminu třikrát denně po dobu 11 dní nebo 50 g práškového aktivního uhlí čtyřikrát denně po dobu 11 dní. Potom je třeba v obou případech nejprve stanovit koncentraci AA0000000 v plazmě a plazmatická koncentrace AA0000000 musí být znovu stanovena v intervalu nejméně 14 dní. Jsou-li obě naměřené koncentrace pod hodnotou 0,02 mg/l, je riziko fetální toxicity po následném vyčkávacím období dalších 3 měsíců velmi nízké.
Eliminační procedura
Podává se cholestyramin 8 g třikrát denně. Alternativně je možné podat 50 g aktivního uhlí v prášku čtyřikrát denně. Délka kompletní eliminační procedury je obvykle 11 dní. Délka může být upravena v závislosti na klinickém vyšetření a laboratorních hodnotách.
Laktosa Přípravek Arava obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnou vrozenou intolerancí galaktosy, vrozeným deficitem laktasy nebo glukoso-galaktosovou malabsorbcí by neměli tento léčivý přípravek užívat. Interference při stanovování hladin ionizovaného kalcia
Měření hladin ionizovaného kalcia při léčbě leflunomidem a/nebo teriflunomidem (aktivním metabolitem leflunomidu) může v závislosti na typu použitého analyzátoru ionizovaného kalcia (např. analyzátoru krevních plynů) vykazovat falešně snížené hodnoty. Proto je třeba pozorované snížení hladin ionizovaného kalcia u pacientů podstupujících léčbu leflunomidem nebo teriflunomidem interpretovat s opatrností. V případě nejistoty ohledně naměřených hodnot se doporučuje stanovit celkovou koncentraci kalcia v séru po korekci na sérový albumin. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
Více nežádoucích účinků může vzniknout v případě nedávno nebo současně užívaných hepatotoxických či hematotoxických léčivých přípravků, nebo následuje-li po léčbě leflunomidem podávání těchto léčivých přípravků bez provedení eliminační procedury (viz také bod 4.4 doporučení týkající se kombinace s jinou léčbou). Proto se doporučuje důsledné monitorování jaterních enzymů a hematologických parametrů v úvodní fázi po převedení. Metotrexát
V malé studii (n=30), kde byl leflunomid (10 – 20 mg denně) podáván spolu s metotrexátem (10 – 25 mg týdně), bylo pozorováno 2-3násobné zvýšení jaterních enzymů u 5 ze 30 pacientů. Všechna zvýšení se normalizovala, ve dvou případech bez přerušení podávání obou léčivých přípravků a ve 3 případech po vysazení leflunomidu. Více než trojnásobné zvýšení bylo pozorováno u dalších 5 pacientů. Všechna tato zvýšení se rovněž normalizovala, ve dvou případech bez přerušení podávání obou léčivých přípravků a ve 3 případech po vysazení leflunomidu.
U pacientů s revmatoidní artritidou nebyla mezi leflunomidem (10 – 20 mg denně) a metotrexátem (10
– 25 mg týdně) prokázána žádná farmakokinetická interakce. Očkování O účinnosti a bezpečnosti očkování při léčbě leflunomidem nejsou dostupné žádné klinické údaje. Očkování živými atenuovanými vakcínami se však nedoporučuje. Je-li po ukončení léčby přípravkem Arava zvažováno podání živé vakcíny, je nutno mít na paměti dlouhý poločas leflunomidu. Warfarin a další kumarinová antikoagulancia Při souběžném podávání leflunomidu a warfarinu se vyskytly případy prodlouženého protrombinového času. Farmakodynamické interakce s warfarinem byly pozorovány u AA0000000 v klinické farmakologické studii (viz níže). Pokud je tedy warfarin nebo jiné kumarinové antikoagulans podáváno souběžně, doporučuje se pečlivé monitorování mezinárodního normalizovaného poměru (International Normalized Ratio, INR) NSAIDs/Kortikosteriody
Pokud již pacient užívá nesteroidní protizánětlivá léčiva (NSAIDs) a/nebo kortikosteroidy, je možno v jejich podávání po zahájení léčby leflunomidem pokračovat.
Účinek dalších léčivých přípravků na leflunomid: Cholestyramin nebo aktivní černé uhlí
U pacientů, kteří užívají leflunomid, se doporučuje nepoužívat současně cholestyramin nebo aktivní uhlí, protože by to vyvolalo rychlý a významný pokles plazmatické koncentrace AA0000000 (aktivního metabolitu leflunomidu; viz také bod 5). Předpokládá se, že je to způsobeno přerušením enterohepatální recyklace a/nebo gastrointestinální dialýzou AA0000000.
Inhibitory nebo induktory CYP450 In vitro studie inhibice na lidských jaterních mikrosomech naznačují, že izoenzymy cytochromu P450 (CYP) 1A2, 2C19 a 3A4 se zapojují do metabolismu leflunomidu. In vivo studie interakce s leflunomidem a cimetidinem [slabý nespecifický inhibitor cytochromu P450 (CYP) ] neprokázaly žádný signifikantní dopak na expozici AA0000000. Po současném podání jedné dávky leflunomidu pacientům, kteří dostávali opakované dávky rifampicinu (nespecifický induktor cytochromu P450), se nejvyšší hladiny AA0000000 zvýšily přibližně o 40 %, zatímco AUC se signifikantně nezměnila. Mechanismus tohoto účinku je však nejasný. Účinek leflunomidu na jiné léčivé přípravky: Perorální antikoncepce
Ve studii, kde byl leflunomid podáván současně s trifazickými perorálními kontraceptivy obsahujícími 30 μg ethinylestradiolu zdravým dobrovolnicím, nebyla kontracepční aktivita tablet snížena a farmakokinetika AA0000000 byla v předpokládaném rozmezí. Farmakokinetická interakce s perorálními kontraceptivy byla pozorována s AA0000000 (viz níže).
Následující studie farmakokinetických a farmakodynamických interakcí byly provedeny s AA0000000 (hlavní aktivní metabolit leflunomidu). Protože podobné lékové interakce nemohou být u leflunomidu v doporučených dávkách vyloučeny, měly by být u pacientů léčených leflunomidem zváženy výsledky následujících studií a uvedená doporučení:
Účinek na repaglinid (substrát CYP2C8) Zvýšení průměrného Cmax a AUC repaglinidu (Cmax 1,7krát a AUC 2,4krát) po opakovaných dávkách AA0000000 ukazuje, že AA0000000 je in vivo inhibitorem CYP2C8. Z důvodu možné vyšší expozice se proto doporučuje pečlivé sledování pacientů se souběžnou léčbou léčivými přípravky metabolizovanými CYP2C8, jako například repaglinidem, paklitaxelem, pioglitazonem nebo rosiglitazonem.
Účinek na kofein (substrát CYP1A2) Snížení průměrného Cmax a AUC kofeinu (substrát CYP1A2) po opakovaných dávkách AA0000000 o 18 % u Cmax a 55% u AUC ukazuje, že AA0000000 může být slabý induktor CYP1A2 in vivo. Léčivé přípravky metabolizované CYP1A2 (jako například duloxetin, alosetron, teofylin a tizanid) by proto měly být užívány s opatrností, protože účinnost těchto přípravků může být snížena.
Účinek na substráty transportéru pro organické anionty 3 (Organic anion transporter 3, OAT3) Zvýšení průměrného Cmax a AUC cefakloru (Cmax 1,43krát a AUC 1,54krát) po opakovaných dávkách AA0000000 ukazuje, že AA0000000 je inhibitor OAT3 in vivo. V případě souběžného podávání se substráty OAT3, jako například s cefaklorem, benzylpenicilinem, ciprofloxacinem, indometacinem, ketoprofenem, furosemidem, cimetidinem, metotrexátem, zidovudinem, se doporučuje zvýšená opatrnost.
Účinky na BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) a/nebo na substráty polypeptidu transportující organické anionty B1 a B3 (organic anion transporting polypeptide B1 a B3, OATP1B1/B3)
Po opakovaných dávkách AA0000000 se zvýšilo průměrné Cmax a AUC rosuvastatinu (Cmax 2,65krát a AUC 2,51krát). Toto zvýšení v plasmě po expozici rosuvastatinem nicméně nemělo zřejmý vliv na
aktivitu HMG-CoA reduktázy. Při souběžném užívání by dávka rosuvastatinu neměla překročit 10 mg jednou denně, pokud jsou užívány dohromady. Opatrnost se doporučuje také při souběžném podávání se substráty BCRP (např. metotrexát, topotecan, sulfasalazin, daunorubicin, doxorubicin) a s rodinou OATP, zejména s inhibitory HMG-CoA reduktázy (např. simvastatin, atorvastatin, pravastatin, metotrexát, nateglinid, repaglinid, rifampicin). Pacienti by měli být pečlivě monitorování s ohledem na znaky a příznaky nadměrné expozice léčivým přípravkem a mělo by být zváženo snížení dávky těchto léčivých přípravků.
Účinek na perorální antikoncepci (0,03 mg ethinylestradiolu a 0,15 mg levonorgestrelu) Po opakovaných dávkách AA0000000 se zvýšilo průměrné Cmax a AUC0-24 ethinylestradiolu (Cmax 1,58krát a AUC0-24 1,54krát) a průměrné Cmax a AUC0-24levonorgestrelu (Cmax 1,33krát a AUC0-
Účinek na warfarin (substrát CYP2C9) Podávání opakovaných dávek AA0000000 nemělo žádný vliv na farmakokinetiku S-warfarinu, což signalizuje, že AA0000000 není inhibitorem ani induktorem CYP2C9.V porovnání s warfarinem samotným bylo nicméně při souběžném podávání AA0000000 s warfarinem pozorováno 25% snížení mezinárodního normalizovaného poměru (INR). Pečlivé sledování INR se proto doporučuje, pokud je warfarin podáván souběžně.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Aktivní metabolit leflunomidu, AA0000000, podávaný v průběhu těhotenství je podezřelý, že působí závažné vrozené vady. Přípravek Arava je v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3). Ženy ve fertilním věku musí užívat účinnou antikoncepci během a do 2 let po léčbě (viz níže „vyčkávací období“), nebo do 11 dnů po léčbě (viz níže zkrácená “eliminační procedura“). Pacientka má být informována o nutnosti neprodleně navštívit lékaře k provedení těhotenského testu v případě, že dojde k opoždění začátku menstruačního cyklu nebo pokud existují jiné známky svědčící pro těhotenství a je-li vyšetření pozitivní, lékař musí informovat pacientku o rizicích takového těhotenství. Zahájením dále popsané procedury eliminace léku, kterou se dosáhne rychlého snížení koncentrace aktivního metabolitu v krvi, je možné při prvním opoždění začátku menstruačního cyklu riziko poškození plodu leflunomidem snížit. V malé prospektivní studii u žen (n=64), které nechtěně otěhotněly během léčby leflunomidem a nežívaly jej déle než tři týdny po početí a které následně prodělaly proceduru eliminace leflunomidu, nebyly pozorovány žádné statisticky významné rozdíly (p=0,13) v celkové četnosti výskytu závažných strukturálních defektů (5,4 %) v porovnání s kteroukoliv ze srovnávacích skupin (4,2 % ve skupině se stejným onemocněním [n=108] a 4,2 % u zdravých těhotných žen [n=78]).
Ženám léčeným leflunomidem, které si přejí otěhotnět, se doporučuje provést jedno z následujících opatření, aby byla jistota, že plod nebude vystaven toxickým koncentracím metabolitu AA0000000 (cílová koncentrace je pod 0,02 mg/l):
Vyčkávací období
Je možné předpokládat, že plazmatické koncentrace AA0000000 budou přetrvávat nad hladinou 0,02 mg/l po delší dobu. Snížení koncentrace pod 0,02 mg/l lze očekávat až po 2 letech od ukončení léčby leflunomidem.
První měření plazmatické koncentrace AA0000000 se provede po 2 letech vyčkávacího období. Potom musí být plazmatická koncentrace AA0000000 stanovena znovu po alespoň 14denním intervalu. Jsou-li obě hodnoty koncentrací pod 0,02 mg/l, neočekává se žádné riziko teratogenity.
V případě potřeby dalších informací o vyšetřování vzorků, prosím, kontaktujte držitele rozhodnutí o registraci nebo jeho místní zastoupení (viz bod 7).
Eliminační procedura Po ukončení léčby leflunomidem:
Po provedení jedné z těchto procedur je však rovněž nutná verifikace výsledku provedením dvou vyšetření s odstupem nejméně 14 dní a po prvním vyšetření s hodnotou plazmatické koncentrace pod 0,02 mg/l je do fertilizace nezbytné ještě jeden a půl měsíce vyčkat.
Ženy ve fertilním věku by měly být informovány, že budou-li chtít otěhotnět, budou muset po ukončení léčby leflunomidem do oplodnění vyčkat po dobu 2 let. Jestliže se jeví přibližně dvouleté vyčkávací období s nutností používání spolehlivé antikoncepce jako nepraktické, může být doporučeno provedení eliminační procedury.
Jak cholestyramin, tak i aktivní uhlí může ovlivňovat absorpci estrogenů a progestogenů do té míry, že v průběhu eliminační procedury cholestyraminem nebo aktivním uhlím nelze zaručit spolehlivý účinek perorální antikoncepce. Je proto vhodné zvolit použití jiné antikoncepční metody.
Kojení Studie na zvířatech ukazují, že leflunomid nebo jeho metabolity přecházejí do mateřského mléka. Kojící ženy proto nesmí leflunomid užívat. Fertilita
Výsledky studií plodnosti na zvířatech neprokázaly vliv na plodnost mužů a žen, ale ve studiích toxicity po opakovaném podání byly pozorovány nežádoucí účiny na mužské reprodukční orgány (viz bod 5.3).
V případě výskytu nežádoucích účinků, jako jsou závratě, může být narušena schopnost pacienta soustředit se a rychle reagovat. V takových případech by pacient neměl řídit vozidla ani obsluhovat stroje.
4.8 Nežádoucí účinky Souhrnný bezpečnostní profil Nejčastěji se vyskytující nežádoucí účinky leflunomidu jsou: mírné zvýšení tlaku krve, leukopenie, parestezie, bolest hlavy, závrať, průjem, nausea, zvracení, onemocnění ústní sliznice (např. aftózní
stomatitis, ulcerace v ústech), bolest břicha, zvýšená ztráta vlasů, ekzém, vyrážka (včetně makulopapulózní vyrážky), svědění, suchá kůže, tenosynovitis, zvýšená CPK, anorexie, úbytek váhy (obvykle nevýrazný), astenie, mírné alergické reakce a zvýšení jaterních parametrů (transaminázy (hlavně ALT), méně často gama-GT, alkalická fosfatáza, bilirubin).
Klasifikace očekávané frekvence výskytu: Velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10000 až <1/1000); velmi vzácné <1/10000); není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Infekce a infestace Vzácné: závažné infekce, včetně sepse, která může být fatální. Tak jako jiná léčiva s imunosupresivním potenciálem, i leflunomid může zvýšit náchylnost na infekce, včetně oportunních infekcí (viz též bod 4.4). Celkový výskyt infekcí tedy může vzrůst (zvláště u rinitidy, bronchitidy a pneumonie). Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)
Poruchy krve a lymfatického systému Časté: leukopenie (leukocyty >2 g/l) Méně časté: anemie, mírná trombocytopenie (destičky <100 g/l) Vzácné: pancytopenie (pravděpodobně antiproliferativním mechanizmem), leukopenie
(leukocyty<2 g/l), eozinofilie Velmi vzácné: agranulocytóza Recentní, současné nebo následné užívání přípravků s myelotoxickým účinkem může být spojeno s vyšším rizikem hematologických účinků. Poruchy imunitního systému Časté: mírné alergické reakce Velmi vzácné: různé anafylaktické/ anafylaktoidní reakce, vaskulitida, včetně kožní nekrotizující
vaskulitidy.
Poruchy metabolismu a výživy Časté: zvýšení CPK Méně časté: hypokalemie, hyperlipidemie, hypofosfatemie Vzácné: zvýšení LDH Není známo: hypourikemie
Psychiatrické poruchy Méně časté: úzkost
Poruchy nervového systému Časté: parestezie, bolesti hlavy, závratě, periferní neuropatie
Srdeční poruchy Časté: mírné zvýšení krevního tlaku Vzácné: výrazné zvýšení krevního tlaku
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Vzácné: intersticiální plicní onemocnění (včetně intersticiální pneumonitidy), které může
být fatální
Není známo: plicní hypertenze, plicní uzel Gastrointestinální poruchy Časté: kolitida včetně mikroskopické kolitidy, např. lymfocytární kolitida, kolagenní
kolitida; průjem, nausea, zvracení, orální slizniční poruchy (např.: aftózní stomatitida, ústní ulcerace), bolesti břicha
Méně časté: nechutenství Velmi vzácné: pankreatitida
Poruchy jater a žlučových cest Časté: zvýšení jaterních parametrů (transaminázy, /speciálně ALT/, méně často gamma-
GT, alkalické fosfatázy, bilirubinu) Vzácné: hepatitida, žloutenka/cholestáza Velmi vzácné: vážná jaterní onemocnění jako selhání jater a akutní hepatální nekróza, které
mohou být fatální
Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté: zvýšená ztráta vlasů, ekzémy, vyrážka (včetně makulopapulózní vyrážky), pruritus,
suchá kůže Méně časté: kopřivka Velmi vzácné: toxická epidermální nekrolýza, Stevens-Johnsonův syndrom, multiformní erytém Není známo: kožní lupus erythematodes, pustulózní psoriáza nebo zhoršení psoriázy, léková
reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), kožní vřed
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Časté: tendosynovitida Méně časté: ruptura šlachy
Poruchy ledvin a močových cest Není známo: selhání ledvin
Poruchy reprodukčního systému a prsu Není známo: nevýznamné (reverzibilní) snížení koncentrace spermií, celkového počtu spermií a
rychlé progresivní motility Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Časté: anorexie, snížení váhy (obvykle nevýrazné), astenie Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9 Předávkování Symptomy Byly hlášeny případy chronického předávkování u pacientů užívajících přípravek Arava v denních dávkách pětinásobně vyšších než je doporučená denní dávka a případy akutního předávkování u dospělých a dětí. Ve většině případů hlášených předávkování nebyly uvedeny žádné nežádoucí účinky. Nežádoucími účinky, které byly v souladu s bezpečnostním profilem leflunomidu byly: bolest břicha, nevolnost, průjem, zvýšené jaterní enzymy, anemie, leukopenie, svědění a kožní vyrážka.
Léčba V případě předávkování nebo toxicity je doporučeno podávat cholestyramin nebo aktivní uhlí za účelem urychlení eliminace. U tří zdravých dobrovolníků vedlo perorální podávání cholestyraminu v dávce 8 g třikrát denně po dobu 24 hodin ke snížení plazmatické koncentrace AA0000000 přibližně o 40 % za 24 hodin a 49 – 65 % za 48 hodin. Podáváním aktivního uhlí (v suspenzi připravené z prášku) perorálně nebo nazogastrickou sondou (50 g po 6 hodinách po dobu 24 hodin) se dosáhlo snížení plazmatické koncentrace aktivního metabolitu AA0000000 o 37 % za 24 hodin a 48 % za 48 hodin. Je-li z klinického hlediska zapotřebí, může se eliminační procedura opakovat. Studie sledující jak hemodialýzu, tak CAPD (kontinuální peritoneální dialýzu) naznačují, že primární metabolit leflunomidu AA0000000 nelze odstranit dialýzou.
25 mg/den (n=104). Trvání léčby bylo 6 měsíců. Všichni pacienti léčení leflunomidem ve studiích fáze III užívali nejprve úvodní dávku 100 mg po dobu 3 dnů. Studie MN301 randomizovala 358 subjektů s aktivní revmatoidní artritidou k leflunomidu 20 mg/den (n=133), sulfasalazinu 2 g/den (n=133), nebo placebu (n=92). Délka trvání léčby byla 6 měsíců. Studie
MN303 byla připravena jako volitelné šestiměsíční zaslepené pokračování studie MN301 bez placebové větve, což poskytlo výsledky srovnání dvanáctiměsíčního podávání leflunomidu a sulfasalazinu.
Studie MN302 randomizovala 999 subjektů s aktivní revmatoidní artritidou k leflunomidu v dávce 20 mg/den (n=501) nebo k metotrexátu v dávce 7,5 mg/týden se zvýšením na 15 mg/týden (n=498). Suplementace folátu byla volitelná a využita byla pouze u 10 % pacientů. Doba léčby byla 12 měsíců. Studie US301 randomizovala 482 subjektů s aktivní revmatoidní artritidou k leflunomidu 20 mg/den (n=182), metotrexátu 7,5 mg/týden se zvýšením na 15 mg/týden (n=182), nebo k placebu (n=118). Všichni pacienti dostávali rovněž folát v dávce 1 mg dvakrát denně. Doba léčby byla 12 měsíců.
Leflunomid v denních dávkách alespoň 10 mg (10 – 25 mg ve studii YU203, 20 mg ve studiích MN301 a US301) byl statisticky významně lepší než placebo při potlačení známek a příznaků revmatoidní artritidy ve všech 3 placebem kontrolovaných studiích. Četnost klinické odpovědi dle ACR (American College of Rheumatology) klasifikace byla ve studii YU203 27,7 % u placeba, 31,9 % u dávky 5 mg, 50,5 % u 10 mg a 54,5 % u 25 mg leflunomidu denně. Ve studiích fáze III byla četnost klinické odpovědi dle ACR u leflunomidu 20 mg/den versus placebo 54,6 % versus 28,6 % (studie
Randomizovaná, dvojitě slepá, non-inferioritní srovnávací studie porovnávala relativní účinnost dvou odlišných denních udržovacích dávek leflunomidu 10 mg a 20 mg. Z výsledků lze vyvodit, že účinnost byla lepší u udržovací dávky 20 mg, na druhé straně denní udržovací dávka 10 mg má lepší bezpečnostní profil.
Pediatrická populace Leflunomid byl studován v jednoduché multicentrické, randomizované, dvojitě slepé, aktivně kontrolované studii na 94 pacientech (47 v každé větvi) s juvenilní revmatoidní artritidou s polyartikulárním průběhem. Pacienti byli ve věku 3-17 let s aktivním polyartikulárním průběhem JRA bez ohledu na počáteční typ, kteří nebyli dříve léčeni metotrexátem nebo leflunomidem. V této studii byly počáteční a udržovací dávky určeny podle 3 hmotnostních kategorií: <20 kg, 20-40 kg a >40 kg. Po 16 týdnech léčby byl rozdíl v léčebné odpovědi na JRA statisticky významný ve prospěch metotrexátu. Definice zlepšení (DOI) ≥30 % (p=0,02). Podle dotazovaných se tato léčebná odpověď udržela po 48 týdnů (viz bod 4.2). Charakter nežádoucích účinků leflunomidu a metotrexátu se zdál být stejný, ale dávka použitá u pacientů s nižší tělesnou hmotností měla za následek relativně nižší expozici (viz bod 5.2). Tato data nedovolují stanovit efektivní a bezpečné doporučené dávkování. Psoriatická artritida Účinnost přípravku Arava byla prokázána u 188 pacientů s psoriatickou artritidou léčených dávkou 20 mg/den v randomizované, kontrolované dvojitě slepé studii 3L01. Léčba trvala 6 měsíců.
Leflunomid v dávce 20 mg/den byl u pacientů s psoriatickou artritidou významně účinnější ve zmírnění symptomů artritidy ve srovnání s placebem: pacientů s odpovědí na léčbu podle PsARC (kritéria odezvy na léčbu psoriatické artritidy) bylo ve skupině leflunomidu 59 % a ve skupině placebo 29,7 % po 6 měsících (p < 0,0001). Účinek leflunomidu na zlepšení funkce a snížení kožních projevů byl mírný.
Studie po uvedení přípravku na trh Randomizovaná studie hodnotila míru klinické účinnosti odpovědi na léčbu u pacientů s časnou RA, kteří dosud nebyli léčeni DMARDs (n=121) a dostávali 20 mg nebo 100 mg leflunomidu ve dvou paralelních skupinách během úvodního třídenního dvojitě zaslepeného období. Toto úvodní období bylo následováno otevřenou udržovací fází v délce 3 měsíců, během nichž dostávaly obě skupiny
20 mg leflunomidu/den. U studované populace nebylo zjištěno žádné zvýšení celkové prospěšnosti při použití režimu s úvodní dávkou 100 mg. Bezpečnostní údaje v obou léčebných skupinách byly v souladu se známým bezpečnostním profilem leflunomidu, nicméně ve skupině s úvodní dávkou 100 mg leflunomidu byla tendence ke zvýšení incidence gastrointestinálních nežádoucích účinků a zvýšení hodnot jaterních enzymů.
Leflunomid je rychle přeměňován na aktivní metabolit AA0000000 cestou metabolismu prvního průchodu (otevření kruhu) ve střevní stěně a játrech. Ve studii s radioaktivně značeným 14Cleflunomidem na třech zdravých dobrovolnících nebyl v plazmě, moči ani stolici detekován žádný nezměněný leflunomid. V jiných studiích byly nezměněné koncentrace leflunomidu v plazmě detekovány pouze vzácně, avšak v hodnotách ng/ml. Jediným detekovaným radioaktivně značeným metabolitem v plazmě byl AA0000000. Tento metabolit je zodpovědný za veškerou in vivo aktivitu přípravku Arava.
Absorpce Údaje o vylučování ze studie s 14C ukazují, že se nejméně 82 – 95 % dávky vstřebává. Čas pro dosažení maximálních plazmatických koncentrací AA0000000 je velmi variabilní; maximální plazmatické hladiny mohou být dosaženy mezi 1 hodinou a 24 hodinami po jednorázovém podání. Leflunomid se může podávat s jídlem, protože míra vstřebávání po jídle je srovnatelná s mírou vstřebávání nalačno. Vzhledem k velmi dlouhému poločasu A 771726 (přibližně 2 týdny) byla v klinických studiích pro usnadnění rychlého dosažení rovnovážného stavu hladin AA0000000 podávána po 3 dny úvodní dávka 100 mg. Odhaduje se, že bez této úvodní dávky by dosažení rovnovážného stavu plazmatických koncentrací vyžadovalo téměř dva měsíce podávání udržovací dávky. Ve vícedávkových studiích u pacientů s revmatoidní artritidou byly farmakokinetické parametry AA0000000 lineární v rozmezí dávek 5 - 25 mg. V těchto studiích klinický účinek úzce souvisel s plazmatickou koncentrací AA0000000 a s denní dávkou leflunomidu. Při dávce 20 mg/den je průměrná plazmatická koncentrace AA0000000 za rovnovážného stavu přibližně 35 µg/ml. Za rovnovážného stavu dochází ke 33- až 35-násobné kumulaci plazmatických hladin ve srovnání s jednorázovým podáním. Distribuce V lidské plazmě se AA0000000 vysoce váže na bílkoviny (albumin). Volná frakce AA0000000 je přibližně 0,62 %. Vazba AA0000000 je v rozsahu terapeutických koncentrací lineární. Vazba AA0000000 byla mírně snížená a více proměnlivá v plazmě pacientů s revmatoidní artritidou nebo chronickou renální insuficiencí. Rozsáhlá vazba AA0000000 na bílkoviny by mohla způsobit vytěsnění jiných vysoce vázaných léků. Studie in-vitro sledující interakce vazeb na plazmatické bílkoviny s warfarinem v klinicky účinných koncentracích však neprokázaly žádné interakce. Podobné studie ukazují, že ani ibuprofen a diklofenak nevytěsňují AA0000000 z vazby, zatímco volná frakce AA0000000 se zvýší 23násobně v přítomnosti tolbutamidu. AA0000000 vytěsňuje ibuprofen, diklofenak a tolbutamid, ale volná frakce těchto léčivých látek je zvýšena pouze o 10–50 %. Nic nesvědčí pro to, že jsou tyto účinky klinicky významné. V souladu s vysokou vazebností má AA0000000 nízký zdánlivý distribuční objem (přibližně 11 litrů). Preferenční absorpce erytrocyty není zjištěna. Biotransformace Leflunomid je metabolizován na jeden hlavní (AA0000000) a mnoho vedlejších metabolitů, včetně TFMA (4-trifluorometylanilin). Metabolická biotransformace leflunomidu na AA0000000 a následný metabolismus AA0000000 nejsou řízeny jediným enzymem a bylo prokázáno, že k nim dochází v mikrozomální a cytosolové buněčné frakci. Interakční studie s cimetidinem (nespecifický inhibitor cytochromu P450) a rifampicinem (nespecifický induktor cytochromu P450) ukazují, že CYP enzymy se účastní in-vivo metabolismu leflunomidu pouze v malém rozsahu.
Eliminace Eliminace AA0000000 je pomalá s clearancí okolo 31 ml/hod. Eliminační poločas u pacientů je přibližně
Leflunomid byl podán perorálně v jednorázové dávce 100 mg třem hemodialyzovaným pacientům a třem pacientům na kontinuální peritoneální dialýze (CAPD). Farmakokinetické parametry A 771726 u CAPD pacientů vypadaly podobně jako u zdravých dobrovolníků. Rychlejší eliminace AA0000000, pozorovaná u hemodialyzovaných pacientů, nebyla způsobena extrakcí léčivého přípravku do dialyzačního roztoku.
Porucha funkce jater O léčbě pacientů s poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné informace. Aktivní metabolit AA0000000 se vysoce váže na bílkoviny a je vylučován cestou jaterního metabolismu a biliární sekrecí. Tyto procesy mohou být při dysfunkci jater ovlivněny. Pediatrická populace
Farmakokinetika AA0000000 následující po perorálním podání leflunomidu byla zkoumána na 73 dětských pacientech ve věku od 3 do 17 let s polyartikulárním průběhem juvenilní revmatoidní artritidy (JRA). Výsledky farmakokinetických analýz populace těchto studií ukázaly, že dětští pacienti
s tělesnou hmotností ≤40 kg mají sníženou systémovou expozici (měřeno podle Css) AA0000000 vzhledem k dospělým pacientům s revmatoidní artritidou (viz bod 4.2).
Starší pacienti Omezené farmakokinetické údaje u starších osob (>65 let) se v podstatě shodují s farmakokinetikou mladších dospělých jedinců. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Akutní toxicita leflunomidu byla hodnocena ve studiích u myší a potkanů po perorálním a intraperitoneálním podání. Opakované perorální dávky leflunomidu podávané po dobu až 3 měsíců myším, až 6 měsíců potkanům a psům a až 1 měsíc opicím prokázaly, že hlavními cílovými orgány toxicity jsou kostní dřeň, krev, gastrointestinální trakt, kůže, slezina, thymus a lymfatické uzliny. Hlavními účinky byly anemie, leukopenie, snížení počtu trombocytů a panmyelopatie, které odrážejí základní mechanismus účinku látky (inhibice syntézy DNA). U potkanů a psů byla nalezena Heinzova a/nebo Howell-Jollyho tělíska. Další účinky postihující srdce, játra, rohovku a dýchací ústrojí jsou infekce způsobené v důsledku imunosuprese. Dávky vyvolávající toxicitu u zvířat jsou ekvivalentní terapeutickým dávkám u člověka.
Leflunomid neprokázal žádné mutagenní účinky. Vedlejší metabolit TFMA (4-trifluorometylanilin) sice způsoboval in-vitro klastogenicitu a bodovou mutaci, ale o jeho potenciálu vyvolávat tento účinek in-vivo nejsou dostatečné informace.
V jedné studii kancerogenity na potkanech neprokázal leflunomid žádný kancerogenní potenciál. Ve studii kancerogenity na myších byla vyšší incidence maligního lymfomu u samců ze skupiny dostávající nejvyšší dávky. Předpokládá se, že to bylo výsledkem imunosupresivní aktivity leflunomidu. U samic myší byla zaznamenána v závislosti na dávce vyšší incidence bronchioloalveolárního adenomu a karcinomu plic. Aplikace těchto nálezů u myší je v rámci klinického použití leflunomidu nejistá.
Ve zvířecích modelech neměl leflunomid antigenní účinek. Leflunomid byl embryotoxický a teratogenní u potkanů a králíků v dávkách odpovídajících terapeutickému rozmezí u člověka a vyvolal nežádoucí účinky v samčích reprodukčních orgánech (studie toxicity po opakovaném podávání). Fertilita nebyla snížena.
Jádro tablety: Kukuřičný škrob Povidon (E1201) Krospovidon (E1202) Mastek (E553b) Koloidní bezvodý oxid křemičitý Magnesium-stearát (E470b) Monohydrát laktosy
Potah tablety: Mastek (E553b) Hypromelosa (E464) Oxid titaničitý (E171) Makrogol 8000
3 roky
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Německo
Datum první registrace: 2. září 1999 Datum posledního prodloužení registrace: 1. července 2009
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese https://example.com
PŘÍLOHA II
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží
Opella Healthcare International SAS 56, Route de Choisy 60200 Compiègne Francie
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz Příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).
• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ TOHOTO LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Plán řízení rizik (RMP)
Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).
Další opatření k minimalizaci rizik
Držitel rozhodnutí o registraci musí zajistit, aby všichni lékaři, u kterých se předpokládá, že budou předepisovat/používat přípravek Arava, obdrželi edukační materiál pro lékaře, který bude obsahovat:
Souhrn údajů o přípravku
Informační leták pro lékaře Informační leták pro lékaře musí obsahovat následující klíčová sdělení:
Informaci o tom, že existuje riziko závažného poškození jater, a proto je důležité pravidelně měřit hladiny ALT (SGPT) a kontrolovat funkci jater. Tento leták musí poskytovat informace o snížení dávek, ukončení léčby a eliminační kúře.
Informaci o zjištěném riziku synergického hepato- nebo hematotoxického účinku při kombinaci s terapií jinými chorobu modifikujícími léky (DMARDs) (např. metotrexát).
Informaci o riziku teratogenity a tudíž o nutnosti vyvarovat se otěhotnění, dokud nejsou plazmatické hladiny leflunomidu na přijatelné úrovni. Lékaře i pacienty je zapotřebí upozornit,
že je pro tento účel dostupná poradenská služba, která poskytne informace o laboratorním stanovení hladiny leflunomidu v plazmě.
Informaci o riziku infekcí, včetně oportunních infekcí, a kontraindikaci u pacientů se sníženou funkcí imunitního systému.
Informaci o tom, že je zapotřebí pacienty upozornit na závažná rizika spojená s léčbou leflunomidem a poskytnout radu ohledně vhodných preventivních opatření v průběhu léčby.
| ÚDAJE UVÁDÉNÉ NA VNÉJŠÍM OBALU VNĚJŠÍ OBAL PRO BALENÍ V BLISTRU |
|---|
| 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU |
|---|
Arava 10 mg potahované tablety leflunomid
| 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK |
|---|
Jedna potahovaná tableta obsahuje 10 mg leflunomidu.
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
Tento léčivý přípravek obsahuje laktosu (další informace viz Příbalová informace).
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
30 potahovaných tablet 100 potahovaných tablet
| 5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ |
|---|
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
Uchovávejte v původním obalu.
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ |
|---|
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Německo
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) |
|---|
EU/1/99/118/001 30 tablet
EU/1/99/118/002 100 tablet
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
č.š.
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
Arava 10 mg
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
PC: SN: NN:
| 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU |
|---|
Arava 10 mg potahované tablety leflunomid
| 2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Sanofi-Aventis
| 3. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 4. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
č.š.
| 5. JINÉ |
|---|
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
Tento léčivý přípravek obsahuje laktosu (další informace viz Příbalová informace).
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
30 potahovaných tablet 100 potahovaných tablet
| 5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ |
|---|
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
D-65926 Frankfurt am Main Německo
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) |
|---|
EU/1/99/118/003 30 tablet
EU/1/99/118/004 100 tablet
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
č.š.
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
Arava 10 mg
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
PC: SN: NN:
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
Tento léčivý přípravek obsahuje laktosu.
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
30 potahovaných tablet. 100 potahovaných tablet
| 5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ |
|---|
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) |
|---|
EU/1/99/118/003 30 tablet
EU/1/99/118/004 100 tablet
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
č.š.
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
Arava 20 mg potahované tablety leflunomid
| 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK |
|---|
Jedna potahovaná tableta obsahuje 20 mg leflunomidu.
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
Tento léčivý přípravek obsahuje laktosu (další informace viz Příbalová informace).
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
30 potahovaných tablet 100 potahovaných tablet
| 5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ |
|---|
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
Uchovávejte v původním obalu.
D-65926 Frankfurt am Main Německo
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) |
|---|
EU/1/99/118/005 30 tablet
EU/1/99/118/006 100 tablet
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
č.š.
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
Arava 20 mg
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
PC: SN: NN:
| 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU |
|---|
Arava 20 mg potahované tablety leflunomid
| 2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Sanofi-Aventis
| 3. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 4. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
č.š.
| 5. JINÉ |
|---|
| ÚDAJE UVÁDÉNÉ NA VNÉJŠÍM OBALU VNĚJŠÍ OBAL PRO BALENÍ V LAHVIČCE |
|---|
| 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU |
|---|
Arava 20 mg potahované tablety leflunomid
| 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK |
|---|
Jedna potahovaná tableta obsahuje 20 mg leflunomidu.
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
Tento léčivý přípravek obsahuje laktosu (další informace viz Příbalová informace).
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
30 potahovaných tablet 50 potahovaných tablet 100 potahovaných tablet
| 5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ |
|---|
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ |
|---|
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Německo
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) |
|---|
EU/1/99/118/010 50 tablet
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
č.š.
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
Arava 20 mg
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
PC: SN: NN:
Arava 20 mg potahované tablety leflunomid
| 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK |
|---|
Jedna potahovaná tableta obsahuje 20 mg leflunomidu.
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
Tento léčivý přípravek obsahuje laktosu.
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
30 potahovaných tablet. 50 potahovaných tablet 100 potahovaných tablet
| 5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ |
|---|
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) |
|---|
EU/1/99/118/007 30 tablet EU/1/99/118/010 50 tablet
EU/1/99/118/008 100 tablet
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
č.š.
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
Arava 100 mg potahované tablety leflunomid
| 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK |
|---|
Jedna potahovaná tableta obsahuje 100 mg leflunomidu.
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
Tento léčivý přípravek obsahuje laktosu (další informace viz Příbalová informace).
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
| 5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ |
|---|
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
Uchovávejte v původním obalu.
D-65926 Frankfurt am Main Německo
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) |
|---|
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
č.š.
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
Arava 100 mg
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
PC: SN: NN:
| MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH A STRIPECH |
|---|
| 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU |
|---|
Arava 100 mg potahované tablety leflunomid
| 2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Sanofi-Aventis
| 3. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 4. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
č.š.
| 5. JINÉ |
|---|
Příbalová informace: informace pro pacienta Arava 10 mg potahované tablety leflunomid
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
Přípravek Arava patří do skupiny látek nazývaných antirevmatické léky. Obsahuje léčivou látku, která se nazývá leflunomid.
Přípravek Arava se užívá k léčení dospělých pacientů s aktivní revmatoidní nebo s aktivní psoriatickou artritidou.
Mezi příznaky revmatoidní artritidy patří zánět kloubů, otoky, ztížený pohyb a bolesti. Další příznaky, které ovlivňují celé tělo, jsou ztráta chuti k jídlu, horečka, ztráta energie a anemie (nedostatek červených krvinek).
Mezi příznaky aktivní psoriatické artritidy patří zánět kloubů, otoky, ztížený pohyb, bolesti a oblasti se zarudlou, šupinatou kůží (kožní léze).
Neužívejte přípravek Arava
pokud jste někdy měl(a) alergickou reakci na leflunomid (zejména vážnou kožní reakci často doprovázenou horečkou, bolestí kloubů, červenými skvrnami na kůži nebo puchýři, např. Stevens-Johnsonův syndrom) nebo na kteroukoliv pomocnou látku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6) nebo pokud jste měl(a) alergickou reakci na teriflunomid (používaný k léčbě roztroušené sklerózy),
pokud máte jakékoliv potíže s játry,
pokud máte středně závažné nebo závažné potíže s ledvinami,
pokud máte velmi malé množství proteinů v krvi (hypoproteinemie),
pokud trpíte jakýmikoliv potížemi, které ovlivňují obranyschopnost Vašeho organismu (např. AIDS),
pokud máte jakékoliv potíže s funkcí kostní dřeně nebo pokud máte značně snížený počet červených nebo bílých krvinek v krvi nebo nízký počet krevních destiček,
pokud trpíte vážnou infekcí,
pokud jste těhotná, myslíte si, že byste mohla být těhotná, nebo kojíte.
Upozornění a opatření Před užitím přípravku Arava se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem:
Přípravek Arava může někdy působit potíže s krví, játry, plícemi nebo nervy v rukou či nohou. Také může způsobit některé závažné alergické reakce [včetně lékové reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS)] nebo zvýšit riziko závažné infekce. Pro více informací si, prosím, přečtěte bod 4 (Možné nežádoucí účinky).
DRESS se zpočátku projevuje příznaky podobnými chřipce a vyrážkou v obličeji s následným rozšířením vyrážky zároveň s vysokou horečkou, vzestupem hladin jaterních enzymů zjištěných při vyšetření krve a rovněž zvýšením počtu určitého typu bílých krvinek v krvi (eozinofilie) a zvětšením lymfatických uzlin.
Lékař Vám bude před začátkem a během léčby přípravkem Arava v pravidelných intervalech dělat krevní testy, aby Vám kontroloval krvinky a játra. Také Vám bude pravidelně kontrolovat tlak krve, protože přípravek Arava může působit jeho zvýšení. Pokud trpíte dlouhodobým průjmem z neznámých důvodů, informujte svého lékaře. Váš lékař může provést další vyšetření za účelem stanovení příčiny průjmu. Informujte svého lékaře, pokud se u Vás během léčby přípravkem Arava objeví kožní vřed (viz také bod 4).
Další léčivé přípravky a přípravek Arava Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat. To se týká i léčivých přípravků, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.
Je to zvláště důležité pokud užíváte:
jiné léčivé přípravky na revmatoidní artritidu jako jsou antimalarika (např. chlorochin a hydroxychlorochin), intramuskulární (podávané do svalu) nebo ústně podávané zlato, D-penicilamin, azathioprin a jiné imunosupresivní (snižující imunitu) léčivé přípravky (např. metotrexát), protože tyto kombinace se nedoporučují
warfarin a jiné perorální přípravky (přípravky užívané ústy) používané ke snížení srážlivosti krve, protože je nutné pečlivé sledování, aby se snížilo riziko vedlejších nežádoucích účinků tohoto léčivého přípravku
teriflunomid na roztroušenou sklerózu
repaglinid, pioglitazon, nateglinid nebo rosiglitazon k léčbě cukrovky (diabetu)
daunorubicin, doxorubicin, paclitaxel nebo topotecan na léčbu rakoviny
duloxetin na depresi, inkontinenci moči nebo na onemocnění ledvin u diabetiků
alosetron k léčbě závažného průjmu
teofylin na astma
tizanidin na uvolnění svalů
perorální antikoncepci (obsahující ethinylestradiol a levonorgestrel)
cefaklor, benzylpenicilin (penicilin G), ciprofloxacin na infekce
indometacin, ketoprofen na bolest a zánět
furosemid na srdeční onemocnění (diuretikum, pilulky na odvodnění)
zidovudin na HIV infekci
rosuvastatin, simvastatin, atorvastatin, pravastatin na snížení vysoké hladiny cholesterolu
sulfasalazin na zánětlivé onemocnění střev nebo revmatoidní artritidu
léčivý přípravek nazývaný kolestyramin (užívaný ke snížení vysoké hladiny cholesterolu) nebo aktivní uhlí, protože tyto léčivé přípravky mohou snížit množství přípravku Arava vstřebané do organismu
Pokud již užíváte nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky (NSAID) a/nebo kortikosteroidy, můžete je dále používat i po zahájení léčby přípravkem Arava.
Těhotenství a kojení Neužívejte přípravek Arava, pokud jste těhotná nebo si myslíte, že byste těhotná mohla být. Jste-li těhotná nebo otěhotníte během léčby přípravkem Arava, je zvýšené riziko, že se u Vašeho dítěte objeví závažné vrozené vady. Ženy, které jsou ve věku, kdy mohou otěhotnět, nesmí užívat přípravek Arava bez používání spolehlivých antikoncepčních metod.
Sdělte svému lékaři, pokud plánujete otěhotnět po ukončení užívání přípravku Arava, protože je třeba se ujistit, že všechny stopy přípravku Arava byly z těla vyloučeny před tím, než se pokusíte otěhotnět. To může trvat až 2 roky. Užíváním určitých léků, které urychlí odstranění přípravku Arava z Vašeho organismu, může být tato doba zkrácena na několik týdnů.
Pokud máte podezření, že jste otěhotněla během užívání přípravku Arava nebo během následujících dvou let po ukončení léčby, musíte ihned požádat lékaře o provedení těhotenského testu. Pokud test těhotenství potvrdí, Váš lékař může rozhodnout o léčbě určitými léčivými přípravky, aby se přípravek Arava rychleji a dostatečně vyloučil z Vašeho organismu, a snížil tak riziko pro Vaše dítě.
Neužívejte přípravek Arava, pokud kojíte, protože leflunomid přechází do mateřského mléka. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Přípravek Arava může způsobit, že cítíte závrať, což může zhoršit Vaši schopnost soustředit se a reagovat. Pokud máte pocit, že jsou Vaše schopnosti zhoršeny, neřiďte ani neobsluhujte stroje. Přípravek Arava obsahuje laktosu Pokud Vám lékař řekl, že jste alergický(á) na některé druhy cukrů, poraďte se s ním před užitím tohoto léku.
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.
První tři dny je obvyklá počáteční dávka 100 mg leflunomidu jednou denně. Poté potřebuje většina pacientů dávku:
Může trvat 4 týdny nebo déle, než začnete pociťovat zlepšení svého stavu. Někteří pacienti dokonce mohou zaznamenat ještě další zlepšení po 4 až 6 měsících léčby. Přípravek Arava se obvykle užívá dlouhodobě.
Jestliže jste užil(a) více přípravku Arava, než jste měl(a): Pokud si vezmete více přípravku Arava než máte, obraťte se na svého lékaře nebo jinou lékařskou pomoc. Je-li to možné, vezměte s sebou tablety nebo krabičku, abyste je ukázal(a) lékaři.
Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Arava Pokud si zapomenete vzít dávku, vezměte si ji hned, jakmile jste si vzpomněl(a), pokud není již čas pro příští dávku. Neberte dvojitou dávku, abyste doplnil(a) zapomenutou dávku.
Máte-li jakékoliv další otázky, týkající se užívání tohoto léku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.
Okamžitě sdělte svému lékaři a přestaňte užívat přípravek Arava:
Okamžitě sdělte svému lékaři, jestliže se u Vás objeví:
Jiné nežádoucí účinky, jako je selhání jater, snížení hladiny kyseliny močové v krvi, plicní hypertenze, mužská neplodnost (která je vratná, jakmile je léčba tímto přípravkem ukončena), kožní lupus (charakterizovaný vyrážkou/erytémem na oblastech kůže vystavených světlu), lupénka (nový výskyt nebo zhoršení), DRESS a kožní vřed (okrouhlý, otevřený bolák na kůži, přes který lze vidět podkožní tkáň) se také mohou vyskytnout s frekvencí, která není známa.
Hlášení nežádoucích účinků Pokud se kterýkoliv z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoliv nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na obalu. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Blistr: Uchovávejte v původním obalu. Lahvička: Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.
Jak přípravek Arava vypadá a co obsahuje toto balení Přípravek Arava 10 mg jsou bílé až téměř bílé kulaté potahované tablety.
Tablety jsou baleny do blistrů nebo lahviček. Dostupná jsou balení po 30 a 100 tabletách.
Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Německo Výrobce Opella Healthcare International SAS 56, Route de Choisy 60200 Compiègne Francie Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci.
België/Belgique/Belgien Sanofi Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Swixx Biopharma EOOD Тел.: +359 (0)2 4942 480
Česká republika Sanofi s.r.o. Tel: +420 233 086 111
Danmark Sanofi A/S Tlf: +45 45 16 70 00
Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel.: 0800 52 52 010 Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 21 131
Eesti Swixx Biopharma OÜ Tel: +372 640 10 30
Ελλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
España sanofi-aventis, S.A. Tel: +34 93 485 94 00
France sanofi-aventis france Tél: 0 800 222 555 Appel depuis l’étranger : +33 1 57 63 23 23
Hrvatska Swixx Biopharma d.o.o. Tel: +385 1 2078 500
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Ísland Vistor ehf. Sími: +354 535 7000
Italia Sanofi S.r.l. Tel: 800 536389
Lietuva Swixx Biopharma UAB Tel: +370 5 236 91 40
Luxembourg/Luxemburg Sanofi Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
Magyarország SANOFI-AVENTIS Zrt Tel.: +36 1 505 0050
Malta Sanofi S.r.l. Tel: +39 02 39394275
Nederland Genzyme Europe B.V. Tel: +31 20 245 4000
Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 – 0
Polska Sanofi Sp. z o.o. Tel.: +48 22 280 00 00
Portugal Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: +351 21 35 89 400
România Sanofi Romania SRL Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Slovenija Swixx Biopharma d.o.o. Tel: +386 1 235 51 00
Swixx Biopharma s.r.o. Tel: +421 2 208 33 600
Suomi/Finland Sanofi Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
C.A. Papaellinas Ltd. Τηλ: +357 22 741741
Latvija Swixx Biopharma SIA
Sverige Sanofi AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
Tato příbalová informace byla naposledy revidována Další zdroje informací Podrobné informace o tomto přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com
Příbalová informace: informace pro pacienta Arava 20 mg potahované tablety leflunomid
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
Přípravek Arava patří do skupiny látek nazývaných antirevmatické léky. Obsahuje léčivou látku, která se nazývá leflunomid.
Přípravek Arava se užívá k léčení dospělých pacientů s aktivní revmatoidní nebo s aktivní psoriatickou artritidou.
Mezi příznaky revmatoidní artritidy patří zánět kloubů, otoky, ztížený pohyb a bolesti. Další příznaky, které ovlivňují celé tělo, jsou ztráta chuti k jídlu, horečka, ztráta energie a anemie (nedostatek červených krvinek).
Mezi příznaky aktivní psoriatické artritidy patří zánět kloubů, otoky, ztížený pohyb, bolesti a oblasti se zarudlou, šupinatou kůží (kožní léze).
Neužívejte přípravek Arava
pokud jste někdy měl(a) alergickou reakci na leflunomid (zejména vážnou kožní reakci často doprovázenou horečkou, bolestí kloubů, červenými skvrnami na kůži nebo puchýři, např. Stevens-Johnsonův syndrom) nebo na kteroukoliv pomocnou látku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6) nebo pokud jste měl(a) alergickou reakci na teriflunomid (používaný k léčbě roztroušené sklerózy),
pokud máte jakékoliv potíže s játry,
pokud máte středně závažné nebo závažné potíže s ledvinami,
pokud máte velmi malé množství proteinů v krvi (hypoproteinemie),
pokud trpíte jakýmikoliv potížemi, které ovlivňují obranyschopnost Vašeho organismu (např. AIDS),
pokud máte jakékoliv potíže s funkcí kostní dřeně nebo pokud máte značně snížený počet červených nebo bílých krvinek v krvi nebo nízký počet krevních destiček,
pokud trpíte vážnou infekcí,
pokud jste těhotná, myslíte si, že byste mohla být těhotná, nebo kojíte. Upozornění a opatření Před užitím přípravku Arava se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem:
pokud jste někdy trpěli zánětem plic (intersticiální plicní nemocí).
pokud jste někdy měl(a) tuberkulózu nebo pokud jste byl(a) v blízkém kontaktu s někým, kdo má nebo měl tuberkulózu. Váš lékař může provést testy, aby zjistil, zda máte tuberkulózu.
pokud jste muž a přejete stát se otcem dítěte. Protože nelze vyloučit přechod přípravku Arava do spermatu, má být během léčby přípravkem Arava používána spolehlivá antikoncepce. Muži, kteří se chtějí stát otcem dítěte, by se měli obrátit na svého lékaře, který jim může doporučit přerušení užívání přípravku Arava a podání určitých léků k rychlejšímu a dostatečnému odstranění přípravku Arava z organismu. Potom bude třeba udělat krevní test, aby se potvrdilo, že přípravek Arava byl z Vašeho těla dostatečně vyloučen, a pak je třeba počkat ještě alespoň další 3 měsíce před pokusem o oplodnění.
pokud máte podstoupit specifický krevní test (vyšetření hladiny vápníku), protože mohou být zjištěny falešně nízké hladiny vápníku.
pokud máte podstoupit nebo jste nedávno podstoupil(a) velkou operaci nebo pokud máte po operaci stále nezhojenou ránu. Přípravek Arava může zhoršit hojení ran.
Přípravek Arava může někdy působit potíže s krví, játry, plícemi nebo nervy v rukou či nohou. Také může způsobit některé závažné alergické reakce [včetně lékové reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS)] nebo zvýšit riziko závažné infekce. Pro více informací si, prosím, přečtěte bod 4 (Možné nežádoucí účinky).
DRESS se zpočátku projevuje příznaky podobnými chřipce a vyrážkou v obličeji s následným rozšířením vyrážky zároveň s vysokou horečkou, vzestupem hladin jaterních enzymů zjištěných při vyšetření krve a rovněž zvýšením počtu určitého typu bílých krvinek v krvi (eozinofilie) a zvětšením lymfatických uzlin.
Lékař Vám bude před začátkem a během léčby přípravkem Arava v pravidelných intervalech dělat krevní testy, aby Vám kontroloval krvinky a játra. Také Vám bude pravidelně kontrolovat tlak krve, protože přípravek Arava může působit jeho zvýšení. Pokud trpíte dlouhodobým průjmem z neznámých důvodů, informujte svého lékaře. Váš lékař může provést další vyšetření za účelem stanovení příčiny průjmu. Informujte svého lékaře, pokud se u Vás během léčby přípravkem Arava objeví kožní vřed (viz také bod 4).
Další léčivé přípravky a přípravek Arava Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat. To se týká i léčivých přípravků, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.
Je to zvláště důležité pokud užíváte:
jiné léčivé přípravky na revmatoidní artritidu jako jsou antimalarika (např. chlorochin a hydroxychlorochin), intramuskulární (podávané do svalu) nebo ústně podávané zlato, D-penicilamin, azathioprin a jiné imunosupresivní (snižující imunitu) léčivé přípravky (např. metotrexát), protože tyto kombinace se nedoporučují
warfarin a jiné perorální přípravky (přípravky užívané ústy) používané ke snížení srážlivosti krve, protože je nutné pečlivé sledování, aby se snížilo riziko vedlejších nežádoucích účinků tohoto léčivého přípravku
teriflunomid na roztroušenou sklerózu
repaglinid, pioglitazon, nateglinid nebo rosiglitazon k léčbě cukrovky (diabetu)
daunorubicin, doxorubicin, paclitaxel nebo topotecan na léčbu rakoviny
duloxetin na depresi, inkontinenci moči nebo na onemocnění ledvin u diabetiků
alosetron k léčbě závažného průjmu
teofylin na astma
tizanidin na uvolnění svalů
perorální antikoncepci (obsahující ethinylestradiol a levonorgestrel)
cefaklor, benzylpenicilin (penicilin G), ciprofloxacin na infekce
indometacin, ketoprofen na bolest a zánět
furosemid na srdeční onemocnění (diuretikum, pilulky na odvodnění)
zidovudin na HIV infekci
rosuvastatin, simvastatin, atorvastatin, pravastatin na snížení vysoké hladiny cholesterolu
sulfasalazin na zánětlivé onemocnění střev nebo revmatoidní artritidu
léčivý přípravek nazývaný kcholestyramin (užívaný ke snížení vysoké hladiny cholesterolu) nebo aktivní uhlí, protože tyto léčivé přípravky mohou snížit množství přípravku Arava vstřebané do organismu
Pokud již užíváte nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky (NSAID) a/nebo kortikosteroidy, můžete je dále používat i po zahájení léčby přípravkem Arava.
Těhotenství a kojení Neužívejte přípravek Arava, pokud jste těhotná, nebo si myslíte, že byste těhotná mohla být. Jste-li těhotná nebo otěhotníte během léčby přípravkem Arava, je zvýšené riziko, že se u Vašeho dítěte objeví závažné vrozené vady. Ženy, které jsou ve věku, kdy mohou otěhotnět, nesmí užívat přípravek Arava bez používání spolehlivých antikoncepčních metod.
Sdělte svému lékaři, pokud plánujete otěhotnět po ukončení užívání přípravku Arava, protože je třeba se ujistit, že všechny stopy přípravku Arava byly z těla vyloučeny před tím, než se pokusíte otěhotnět. To může trvat až 2 roky. Užíváním určitých léků, které urychlí odstranění přípravku Arava z Vašeho organismu, může být tato doba zkrácena na několik týdnů.
Pokud máte podezření, že jste otěhotněla během užívání přípravku Arava nebo během následujících dvou let po ukončení léčby, musíte ihned požádat lékaře o provedení těhotenského testu. Pokud test těhotenství potvrdí, Váš lékař může rozhodnout o léčbě určitými léčivými přípravky, aby se přípravek Arava rychleji a dostatečně vyloučil z Vašeho organismu, a snížil tak riziko pro Vaše dítě.
Neužívejte přípravek Arava, pokud kojíte, protože leflunomid přechází do mateřského mléka. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Přípravek Arava může způsobit, že cítíte závrať, což může zhoršit Vaši schopnost soustředit se a reagovat. Pokud máte pocit, že jsou Vaše schopnosti zhoršeny, neřiďte ani neobsluhujte stroje. Přípravek Arava obsahuje laktosu Pokud Vám lékař řekl, že jste alergický(á) na některé druhy cukrů, poraďte se s ním před užitím tohoto léku.
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.
První tři dny je obvyklá počáteční dávka 100 mg leflunomidu jednou denně. Poté potřebuje většina pacientů dávku:
• Pro revmatoidní artritidu: 10 nebo 20 mg přípravku Arava denně v závislosti na závažnosti
onemocnění.
• Pro psoriatickou artritidu: 20 mg přípravku Arava denně. Polykejte tablety celé s dostatečným množstvím vody.
Může trvat 4 týdny nebo déle, než začnete pociťovat zlepšení svého stavu. Někteří pacienti dokonce mohou zaznamenat ještě další zlepšení po 4 až 6 měsících léčby. Přípravek Arava se obvykle užívá dlouhodobě.
Jestliže jste užil(a) více přípravku Arava, než jste měl(a) Pokud si vezmete více přípravku Arava než máte, obraťte se na svého lékaře nebo jinou lékařskou pomoc. Je-li to možné, vezměte s sebou tablety nebo krabičku, abyste je ukázal(a) lékaři.
Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Arava Pokud si zapomenete vzít dávku, vezměte si ji hned, jakmile jste si vzpomněl(a), pokud není již čas pro příští dávku. Neberte dvojitou dávku, abyste doplnil(a) zapomenutou dávku.
Máte-li jakékoliv další otázky, týkající se užívání tohoto léku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.
Okamžitě sdělte svému lékaři a přestaňte užívat přípravek Arava:
Okamžitě sdělte svému lékaři, jestliže se u Vás objeví:
bledá pokožka, unavenost nebo podlitiny, protože to mohou být příznaky onemocnění krve způsobené nerovnováhou jednotlivých typů krevních buněk, z nichž se krev skládá,
unavenost, bolest břicha nebo žloutenka (žluté zabarvení očí nebo kůže), protože to mohou být příznaky závažných stavů jako je selhání jater, které může být smrtelné,
jakékoliv příznaky infekce jako jsou horečka, bolest v krku nebo kašel, protože tento přípravek může zvýšit riziko závažné infekce, která může být život ohrožující,
kašel nebo dýchací potíže, protože mohou ukazovat na plicní potíže (intersticiální plicní onemocnění nebo plicní hypertenzi nebo plicní uzel),
neobvyklé brnění, slabost nebo bolest v rukou či nohou, protože může jít o problémy s nervy (tzv. periferní neuropatie). Časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 10 osob)
mírné snížení počtu bílých krvinek (leukopenie),
mírné alergické reakce,
snížení chuti k jídlu, úbytek hmotnosti (obvykle nevýznamný),
unavenost (astenie),
bolest hlavy, závrať,
abnormální kožní citlivost jako mravenčení (parestezie),
mírné zvýšení krevního tlaku,
zánět tlustého střeva (kolitida),
průjem,
nevolnost, zvracení,
zánět v ústech, tvorba vředů v ústech,
bolesti břicha,
zvýšení výsledků některých jaterních testů,
zvýšené vypadávání vlasů,
ekzém, suchá kůže, vyrážka, svědění,
tendonitida (bolest způsobená zánětem blány obklopující šlachy, obvykle na nohou nebo na rukou),
zvýšená hladina některých enzymů v krvi (kreatinfosfokinázy),
problémy s nervy v rukou či nohou (periferní neuropatie). Méně časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 osobu ze 100)
pokles počtu červených krvinek (anemie) a pokles počtu krevních destiček (trombocytopenie),
snížené hladiny draslíku v krvi,
úzkost,
poruchy chuti,
kopřivka (dráždivá vyrážka),
přetržení šlachy,
zvýšení hladin tuku v krvi (cholesterol a triglyceridy),
snížení hladin fosfátů v krvi. Vzácné nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 osobu z 1 000)
zvýšený počet krvinek nazývaných eozinofily (eozinofilie); mírné snížení počtu bílých krvinek (leukopenie); snížení počtu všech krvinek (pancytopenie),
výrazné zvýšení krevního tlaku,
zánět plic (intersticiální onemocnění plicní),
zvýšení některých výsledků jaterních testů, které se mohou vyvinout do tak závažných stavů, jako jsou zánět jater a žloutenka,
těžké infekce zvané sepse, které mohou být smrtelné,
zvýšení hladin některých enzymů v krvi (laktátdehydrogenáza). Velmi vzácné nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 osobu z 10 000)
výrazné snížení počtu některých bílých krvinek (agranulocytóza),
závažné nebo potenciálně závažné alergické reakce,
zánět krevních cév (vaskulitida, včetně kožní nekrotizující vaskulitidy),
nervové potíže v rukou a nohou (periferní neuropatie),
zánět slinivky břišní (pankreatitida),
závažné poškození jater, jako je jaterní selhání nebo nekróza, které mohou být smrtelné,
závažné, někdy život ohrožující reakce (Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza, multiformní erytém).
Jiné nežádoucí účinky jako je selhání jater, snížení hladiny kyseliny močové v krvi, plicní hypertenze, mužská neplodnost (která je vratná, jakmile je léčba tímto přípravkem ukončena), kožní lupus (charakterizovaný vyrážkou/erytémem na oblastech kůže vystavených světlu), lupénka (nový výskyt nebo zhoršení), DRESS a kožní vřed (okrouhlý, otevřený bolák na kůži, přes který lze vidět podkožní tkáň) se také mohou vyskytnout s frekvencí, která není známa.
Hlášení nežádoucích účinků Pokud se kterýkoliv z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoliv nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí. Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na obalu. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce. Blistr: Uchovávejte v původním obalu. Lahvička: Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.
Co přípravek Arava obsahuje
Jak přípravek Arava vypadá a co obsahuje toto balení Přípravek Arava 20 mg potahované tablety jsou nažloutlé až okrové ve tvaru trojúhelníku.
Tablety jsou baleny do blistrů nebo lahviček. Dostupná jsou balení po 30, 50 a 100 tabletách.
Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Německo Výrobce Opella Healthcare International SAS 56, Route de Choisy 60200 Compiègne Francie
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci. België/Belgique/Belgien Sanofi Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Lietuva Swixx Biopharma UAB Tel: +370 5 236 91 40
Swixx Biopharma EOOD Тел.: +359 (0)2 4942 480
Luxembourg/Luxemburg Sanofi Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
Česká republika Sanofi s.r.o. Tel: +420 233 086 111
Danmark Sanofi A/S Tlf: +45 45 16 70 00
Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel.: 0800 52 52 010 Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 21 131
Eesti Swixx Biopharma OÜ
Ελλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
España sanofi-aventis, S.A. Tel: +34 93 485 94 00
France sanofi-aventis france Tél: 0 800 222 555 Appel depuis l’étranger : +33 1 57 63 23 23
Hrvatska Swixx Biopharma d.o.o. Tel: +385 1 2078 500
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Ísland Vistor ehf. Sími: +354 535 7000
Italia Sanofi S.r.l. Tel: 800 536389
Magyarország SANOFI-AVENTIS Zrt Tel.: +36 1 505 0050
Malta Sanofi S.r.l. Tel: +39 02 39394275
Nederland Genzyme Europe B.V. Tel: +31 20 245 4000
Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 – 0
Polska Sanofi Sp. z o.o. Tel.: +48 22 280 00 00
Portugal Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda. Tel: +351 21 35 89 400
România Sanofi Romania SRL Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Slovenija Swixx Biopharma d.o.o. Tel: +386 1 235 51 00
Swixx Biopharma s.r.o. Tel: +421 2 208 33 600
Suomi/Finland Sanofi Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
C.A. Papaellinas Ltd. Τηλ: +357 22 741741
Swixx Biopharma SIA Tel: +371 6 616 47 50
Sverige Sanofi AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
Tato příbalová informace byla naposledy revidována Další zdroje informací Podrobné informace o tomto přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com
Příbalová informace: informace pro pacienta Arava 100 mg potahované tablety leflunomid
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
Přípravek Arava patří do skupiny látek nazývaných antirevmatické léky. Obsahuje léčivou látku, která se nazývá leflunomid.
Přípravek Arava se užívá k léčení dospělých pacientů s aktivní revmatoidní nebo s aktivní psoriatickou artritidou.
Mezi příznaky revmatoidní artritidy patří zánět kloubů, otoky, ztížený pohyb a bolesti. Další příznaky, které ovlivňují celé tělo, jsou ztráta chuti k jídlu, horečka, ztráta energie a anemie (nedostatek červených krvinek).
Mezi příznaky aktivní psoriatické artritidy patří zánět kloubů, otoky, ztížený pohyb, bolesti a oblasti se zarudlou, šupinatou kůží (kožní léze).
Neužívejte přípravek Arava
pokud jste někdy měl(a) alergickou reakci na leflunomid (zejména vážnou kožní reakci často doprovázenou horečkou, bolestí kloubů, červenými skvrnami na kůži nebo puchýři, např. Stevens-Johnsonův syndrom) nebo na kteroukoliv pomocnou látku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6) nebo pokud jste měl(a) alergickou reakci na teriflunomid (používaný k léčbě roztroušené sklerózy),
pokud máte jakékoliv potíže s játry,
pokud máte středně závažné nebo závažné potíže s ledvinami,
pokud máte velmi malé množství proteinů v krvi (hypoproteinemie),
pokud trpíte jakýmikoliv potížemi, které ovlivňují obranyschopnost Vašeho organismu (např. AIDS),
pokud máte jakékoliv potíže s funkcí kostní dřeně nebo pokud máte značně snížený počet červených nebo bílých krvinek v krvi nebo nízký počet krevních destiček,
pokud trpíte vážnou infekcí,
pokud jste těhotná, myslíte si, že byste mohla být těhotná, nebo kojíte. Upozornění a opatření Před užitím přípravku Arava se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem:
pokud jste někdy trpěli zánětem plic (intersticiální plicní nemocí).
pokud jste někdy měl(a) tuberkulózu nebo pokud jste byl(a) v blízkém kontaktu s někým, kdo má nebo měl tuberkulózu. Váš lékař může provést testy, aby zjistil, zda máte tuberkulózu.
pokud jste muž a přejete stát se otcem dítěte. Protože nelze vyloučit přechod přípravku Arava do spermatu, má být během léčby přípravkem Arava používána spolehlivá antikoncepce. Muži, kteří se chtějí stát otcem dítěte, by se měli obrátit na svého lékaře, který jim může doporučit přerušení užívání přípravku Arava a podání určitých léků k rychlejšímu a dostatečnému odstranění přípravku Arava z organismu. Potom bude třeba udělat krevní test, aby se potvrdilo, že přípravek Arava byl z Vašeho těla dostatečně vyloučen, a pak je třeba počkat alespoň další 3 měsíce před pokusem o oplodnění.
pokud máte podstoupit specifický krevní test (vyšetření hladiny vápníku), protože mohou být zjištěny falešně nízké hladiny vápníku.
pokud máte podstoupit nebo jste nedávno podstoupil(a) velkou operaci nebo pokud máte po operaci stále nezhojenou ránu. Přípravek Arava může zhoršit hojení ran.
Přípravek Arava může někdy působit potíže s krví, játry, plícemi nebo nervy v rukou či nohou. Také může způsobit některé závažné alergické reakce [včetně lékové reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS)] nebo zvýšit riziko závažné infekce. Pro více informací si, prosím, přečtěte bod 4 (Možné nežádoucí účinky).
DRESS se zpočátku projevuje příznaky podobnými chřipce a vyrážkou v obličeji s následným rozšířením vyrážky zároveň s vysokou horečkou, vzestupem hladin jaterních enzymů zjištěných při vyšetření krve a rovněž zvýšením počtu určitého typu bílých krvinek v krvi (eozinofilie) a zvětšením lymfatických uzlin.
Lékař Vám bude před začátkem a během léčby přípravkem Arava v pravidelných intervalech dělat krevní testy, aby Vám kontroloval krvinky a játra. Také Vám bude pravidelně kontrolovat tlak krve, protože přípravek Arava může působit jeho zvýšení. Pokud trpíte dlouhodobým průjmem z neznámých důvodů, informujte svého lékaře. Váš lékař může provést další vyšetření za účelem stanovení příčiny průjmu. Informujte svého lékaře, pokud se u Vás během léčby přípravkem Arava objeví kožní vřed (viz také bod 4).
Další léčivé přípravky a přípravek Arava Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat. To se týká i léčivých přípravků, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.
Je to zvláště důležité pokud užíváte:
jiné léčivé přípravky na revmatoidní artritidu jako jsou antimalarika (např. chlorochin a hydroxychlorochin), intramuskulární (podávané do svalu) nebo ústně podávané zlato, Dpenicilamin, azathioprin a jiné imunosupresivní (snižující imunitu) léčivé přípravky (např. metotrexát), protože tyto kombinace se nedoporučují
warfarin a jiné perorální přípravky (přípravky užívané ústy) používané ke snížení srážlivosti krve, protože je nutné pečlivé sledování, aby se snížilo riziko vedlejších nežádoucích účinků tohoto léčivého přípravku
teriflunomid na roztroušenou sklerózu
repaglinid, pioglitazon, nateglinid nebo rosiglitazon k léčbě cukrovky (diabetu)
daunorubicin, doxorubicin, paclitaxel nebo topotecan na léčbu rakoviny
duloxetin na depresi, inkontinenci moči nebo na onemocnění ledvin u diabetiků
alosetron k léčbě závažného průjmu
teofylin na astma
tizanidin na uvolnění svalů
perorální antikoncepci (obsahující ethinylestradiol a levonorgestrel)
cefaklor, benzylpenicilin (penicilin G), ciprofloxacin na infekce
indometacin, ketoprofen na bolest a zánět
furosemid na srdeční onemocnění (diuretikum, pilulky na odvodnění)
zidovudin na HIV infekci
rosuvastatin, simvastatin, atorvastatin, pravastatin na snížení vysoké hladiny cholesterolu
sulfasalazin na zánětlivé onemocnění střev nebo revmatoidní artritidu
léčivý přípravek nazývaný kolestyramin (užívaný ke snížení vysoké hladiny cholesterolu) nebo aktivní uhlí, protože tyto léčivé přípravky mohou snížit množství přípravku Arava vstřebané do organismu
Pokud již užíváte nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky (NSAID) a/nebo kortikosteroidy, můžete je dále používat i po zahájení léčby přípravkem Arava.
Těhotenství a kojení Neužívejte přípravek Arava, pokud jste těhotná, nebo si myslíte, že byste těhotná mohla být. Jste-li těhotná nebo otěhotníte během léčby přípravkem Arava, je zvýšené riziko, že se u Vašeho dítěte objeví závažné vrozené vady. Ženy, které jsou ve věku, kdy mohou otěhotnět, nesmí užívat přípravek Arava bez používání spolehlivých antikoncepčních metod.
Sdělte svému lékaři, pokud plánujete otěhotnět po ukončení užívání přípravku Arava, protože je třeba se ujistit, že všechny stopy přípravku Arava byly z těla vyloučeny před tím, než se pokusíte otěhotnět. To může trvat až 2 roky. Užíváním určitých léků, které urychlí odstranění přípravku Arava z Vašeho organismu, může být tato doba zkrácen na několik týdnů.
Pokud máte podezření, že jste otěhotněla během užívání přípravku Arava nebo během následujících dvou let po ukončení léčby, musíte ihned požádat lékaře o provedení těhotenského testu. Pokud test těhotenství potvrdí, Váš lékař může rozhodnout o léčbě určitými léčivými přípravky, aby se přípravek Arava rychleji a dostatečně vyloučil z Vašeho organismu, a snížil tak riziko pro Vaše dítě.
Neužívejte přípravek Arava, pokud kojíte, protože leflunomid přechází do mateřského mléka. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Přípravek Arava může způsobit, že cítíte závrať, což může zhoršit Vaši schopnost soustředit se a reagovat. Pokud máte pocit, že jsou Vaše schopnosti zhoršeny, neřiďte ani neobsluhujte stroje. Přípravek Arava obsahuje laktosu Pokud Vám lékař řekl, že jste alergický(á) na některé druhy cukrů, poraďte se s ním lékařem před užitím tohoto léku.
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.
První tři dny je obvyklá počáteční dávka 100 mg leflunomidu jednou denně Poté potřebuje většina pacientů dávku:
• Pro revmatoidní artritidu: 10 nebo 20 mg přípravku Arava denně v závislosti na závažnosti
onemocnění.
• Pro psoriatickou artritidu: 20 mg přípravku Arava denně. Polykejte tablety celé s dostatečným množstvím vody.
Může trvat 4 týdny nebo déle, než začnete pociťovat zlepšení svého stavu. Někteří pacienti dokonce mohou zaznamenat ještě další zlepšení po 4 až 6 měsících léčby. Přípravek Arava se obvykle užívá dlouhodobě.
Jestliže jste užil(a) více přípravku Arava, než jste měl(a) Pokud si vezmete více přípravku Arava než máte, obraťte se na svého lékaře nebo jinou lékařskou pomoc. Je-li to možné, vezměte s sebou tablety nebo krabičku, abyste je ukázal(a) lékaři.
Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Arava Pokud si zapomenete vzít dávku, vezměte si ji hned, jakmile jste si vzpomněl(a), pokud není již čas pro příští dávku. Neberte dvojitou dávku, abyste doplnil(a) zapomenutou dávku.
Máte-li jakékoliv další otázky, týkající se užívání tohoto léku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.
Okamžitě sdělte svému lékaři a přestaňte užívat přípravek Arava:
Okamžitě sdělte svému lékaři, jestliže se u Vás objeví:
Jiné nežádoucí účinky jako je selhání jater, snížení hladiny kyseliny močové v krvi, plicní hypertenze, mužská neplodnost (která je vratná, jakmile je léčba tímto přípravkem ukončena), kožní lupus (charakterizovaný vyrážkou/erytémem na oblastech kůže vystavených světlu), lupénka (nový výskyt nebo zhoršení), DRESS a kožní vřed (okrouhlý, otevřený bolák na kůži, přes který lze vidět podkožní tkáň) se také mohou vyskytnout s frekvencí, která není známa.
Hlášení nežádoucích účinků Pokud se kterýkoliv z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoliv nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na obalu. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Uchovávejte v původním obalu. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.
Co přípravek Arava obsahuje
Jak přípravek Arava vypadá a co obsahuje toto balení Přípravek Arava 100 mg jsou bílé až téměř bílé kulaté potahované tablety.
Tablety jsou baleny do blistrů. Dostupné je balení po 3 tabletách.
Držitel rozhodnutí o registraci Sanofi-Aventis Deutschland GmbH D-65926 Frankfurt am Main Německo
Výrobce Opella Healthcare International SAS 56, Route de Choisy 60200 Compiègne Francie
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci. België/Belgique/Belgien Sanofi Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Lietuva Swixx Biopharma UAB Tel: +370 5 236 91 40
Swixx Biopharma EOOD Тел.: +359 (0)2 4942 480
Luxembourg/Luxemburg Sanofi Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
Česká republika Sanofi s.r.o. Tel: +420 233 086 111
Danmark Sanofi A/S Tlf: +45 45 16 70 00
Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel.: 0800 52 52 010 Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 21 131
Eesti Swixx Biopharma OÜ Tel: +372 640 10 30
Ελλάδα sanofi-aventis AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00
España sanofi-aventis, S.A. Tel: +34 93 485 94 00
France sanofi-aventis france Tél: 0 800 222 555 Appel depuis l’étranger : +33 1 57 63 23 23
Hrvatska Swixx Biopharma d.o.o. Tel: +385 1 2078 500
Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Ísland Vistor ehf. Sími: +354 535 7000
Italia Sanofi S.r.l. Tel: 800 536389
Magyarország SANOFI-AVENTIS Zrt Tel.: +36 1 505 0050
Malta Sanofi S.r.l. Tel: +39 02 39394275
Nederland Genzyme Europe B.V. Tel: +31 20 245 4000
Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00
sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 – 0
Polska Sanofi Sp. z o.o. Tel.: +48 22 280 00 00
Portugal Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda. Tel: +351 21 35 89 400
România Sanofi Romania SRL Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Slovenija Swixx Biopharma d.o.o. Tel: +386 1 235 51 00
Swixx Biopharma s.r.o. Tel: +421 2 208 33 600
Suomi/Finland Sanofi Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
C.A. Papaellinas Ltd. Τηλ: +357 22 741741
Swixx Biopharma SIA Tel: +371 6 616 47 50
Sverige Sanofi AB Tel: +46 (0)8 634 50 00
Tato příbalová informace byla naposledy revidována Další zdroje informací Podrobné informace o tomto přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com