Načítání…
Načítání…
Jeden ml koncentrátu obsahuje arseni trioxidum 1 mg. Jedna injekční lahvička o objemu 10 ml obsahuje arseni trioxidum 10 mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
4.1 Terapeutické indikace Arsenic trioxide medac je indikován k indukci remise a konsolidace u dospělých pacientů s:
nově diagnostikovanou akutní promyelocytární leukemií (APL) s nízkým až středním rizikem (počet leukocytů ≤ 10 x 10³/µl) v kombinaci s kyselinou all-trans-retinovou (ATRA),
relabující/refrakterní APL (předchozí léčba měla zahrnovat terapii retinoidy a chemoterapii), která je charakterizována přítomností translokace t(15;17) a/nebo přítomností genu promyelocytární leukemie/alfa-receptoru tretinoinu (gen PLM/RARα). Výskyt odpovědi jiných podtypů akutní myelogenní leukemie na oxid arsenitý nebyl zkoumán.
4.2 Dávkování a způsob podání
Arsenic trioxide medac se musí podávat pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou akutních leukemií a je nutno dodržovat speciální postupy monitorování, popsané v bodě 4.4.
Dávkování Pro dospělé i starší osoby je doporučena stejná dávka. Nově diagnostikovaná APL s nízkým až středním rizikem Schéma indukční léčby Arsenic trioxide medac musí být podáván intravenózně v dávce 0,15 mg/kg/den každý den, dokud nedojde ke kompletní remisi (CR). Pokud k CR nedojde do 60 dnů, je třeba podávání ukončit. Konsolidační schéma Arsenic trioxide medac musí být podáván intravenózně v dávce 0,15 mg/kg/den, 5 dní v týdnu. V léčbě je nutné pokračovat 4 týdny, poté je nutné přerušení v délce 4 týdnů; celkem jsou nutné 4 tyto cykly. Relabující/refrakterní APL Schéma indukční léčby
Arsenic trioxide medac musí být podáván intravenózně ve fixních dávkách 0,15 mg/kg/den každý den, dokud nedojde k CR (v buněčné hmotě kostní dřeně je přítomno méně než 5 % blastů a není prokázána přítomnost leukemických buněk). Pokud k CR nedojde do 50 dnů, je třeba dávkování přerušit.
Konsolidační schéma Konsolidační léčba musí být zahájena 3 až 4 týdny po skončení indukční léčby. Arsenic trioxide medac je třeba podávat intravenózně ve 25 dávkách po 0,15 mg/kg/den, a to pět po sobě jdoucích dnů v týdnu, po nichž následuje dvoudenní pauza; toto schéma se opakuje po dobu pěti týdnů.
Zpoždění dávky, modifikace, nové zahájení Léčba přípravkem Arsenic trioxide medac se musí dočasně přerušit před koncem léčebného cyklu kdykoliv, jakmile je zpozorován třetí nebo vyšší stupeň toxicity podle obecných kritérií toxicity Národního institutu pro výzkum rakoviny (National Cancer Institute common toxicity criteria, CTC) a pokud se předpokládá, že by tato toxicita mohla souviset s léčbou přípravkem Arsenic trioxide medac.
Vzhledem k tomu, že nejsou k dispozici žádné údaje pro všechny skupiny jaterních poruch a při léčbě přípravkem Arsenic trioxide medac se mohou projevit hepatotoxické účinky, je třeba dbát opatrnosti při používání přípravku Arsenic trioxide medac u pacientů s poruchou funkce jater (viz body 4.4 a 4.8).
Porucha funkce ledvin
Vzhledem k tomu, že nejsou k dispozici žádné údaje pro všechny skupiny poruch ledvin, je třeba dbát opatrnosti při používání přípravku Arsenic trioxide medac u pacientů s poruchou funkce ledvin.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Arsenic trioxide medac u dětí do 17 let nebyla stanovena. V současnosti dostupné údaje pro děti ve věku 5 až 16 let jsou popsány v bodě 5.1, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování. Nejsou dostupné žádné údaje pro děti do 5 let.
Způsob podání Arsenic trioxide medac musí být podáván intravenózně po dobu jedné až dvou hodin. Dobu trvání infuze lze prodloužit až na 4 hodiny, pokud jsou pozorovány vasomotorické reakce. Centrální žilní katétr není nezbytný. Vzhledem k symptomům choroby a k zajištění příslušného monitorování musí být na počátku léčby pacienti hospitalizováni. Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním Návod k naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.
Pacienti s klinicky nestabilní APL jsou zvláště rizikoví a bude zapotřebí u nich častěji sledovat elektrolyty a glykemii a častěji provádět vyšetření hematologických, hepatálních, renálních a koagulačních parametrů.
Syndrom aktivace leukocytů (diferenciační syndrom APL) Celkem 27 % pacientů s relabující/refrakterní APL léčených oxidem arsenitým hlásilo příznaky podobné syndromu nazývanému RA-akutní promyelocytární leukemie (retinoic-acid-acute promyelocytic leukaemia, RA-APL) neboli diferenciační syndrom APL, pro nějž je typická horečka, dušnost, nárůst tělesné hmotnosti, pulmonální infiltráty a pleurální nebo perikardiální výpotky, s leukocytózou nebo bez ní. Tento syndrom může být fatální. U pacientů s nově diagnostikovanou APL léčených oxidem arsenitým a ATRA byl zjištěn diferenciační syndrom APL v 19 % případů, a to včetně 5 závažných případů. Při prvních známkách, které by mohly naznačovat vznik tohoto syndromu (nevysvětlitelná horečka, dušnost a/nebo zvýšení tělesné hmotnosti, abnormální nálezy poslechového vyšetření hrudníku nebo abnormality patrné na rentgenových snímcích), musí být léčba přípravkem Arsenic trioxide medac dočasně zastavena a je třeba ihned zahájit podávání vysokých dávek steroidů (dexamethason 10 mg intravenózně dvakrát denně), a to bez ohledu na počet leukocytů; léčba musí pokračovat minimálně po dobu tří dnů nebo déle, dokud se známky a symptomy nezmírní. V klinicky opodstatněných případech/podle potřeby se též doporučuje konkomitantní léčba diuretiky. U většiny pacientů není zapotřebí během léčby diferenciačního syndromu APL ukončit podávání přípravku Arsenic trioxide medac trvale. Jakmile dojde k odeznění známek a symptomů, lze znovu zahájit léčbu přípravkem Arsenic trioxide medac v dávce, která bude během prvních 7 dnů odpovídat 50 % předchozí dávky. Poté, pokud se předchozí toxicita znovu nezhorší, může být léčba přípravkem Arsenic trioxide medac obnovena v plné dávce. V případě, že se symptomy objeví znovu, je nutné dávkování přípravku Arsenic trioxide medac snížit na předchozí dávku. Aby se předešlo vzniku diferenciačního syndromu APL během indukční léčby, lze u pacientů s APL od 1. dne aplikace přípravku Arsenic trioxide medac až do konce indukční léčby podávat prednison (0,5 mg/kg tělesné hmotnosti denně po celou dobu indukční léčby). Doporučuje se nekombinovat léčbu steroidy s chemoterapií, neboť neexistují žádné zkušenosti s podáváním steroidů a chemoterapie během léčby syndromu aktivace leukocytů vyvolaného přípravkem Arsenic trioxide medac. Zkušenosti získané po uvedení přípravku na trh naznačují, že podobný syndrom může nastat u pacientů s jinými typy maligních onemocnění. Monitorování a léčbu těchto pacientů je třeba provádět postupem popsaným výše.
Abnormality v EKG Oxid arsenitý může způsobit prodloužení QT intervalu a kompletní atrioventrikulární blokádu. Prodloužení QT intervalu může vést k ventrikulární arytmii typu torsades de pointes, která může být fatální. Předchozí léčba antracykliny může zvýšit riziko prodloužení QT intervalu. Riziko vzniku torsades de pointes souvisí s mírou prodloužení QT intervalu, se souběžným podáváním léčivých přípravků prodlužujících QT interval (jako jsou antiarytmika tříd Ia a III, např. chinidin, amiodaron, sotalol, dofetilid), antipsychotik (např. thioridazinu), antidepresiv (např. amitriptylinu), některých makrolidů (např. erythromycinu), některých antihistaminik (např. terfenadinu a astemizolu), některých chinolonových antibiotik (např. sparfloxacinu) a jiných jednotlivých léčivých přípravků, která prodlužují QT interval (např. cisaprid), s anamnézou torsades de pointes, s dříve existujícím prodloužením QT intervalu, s městnavým srdečním selháním, s podáváním diuretik způsobujících úbytek draslíku, amfotericinu B nebo s jinými stavy, které ústí v hypokalemii nebo hypomagnezemii.
B) se během indukční léčby relapsu APL oxidem arsenitým objevily asymptomatické torsades de pointes. U nově diagnostikované APL vykazovalo při podávání oxidu arsenitého v kombinaci s ATRA (viz bod 4.8) 15,6 % pacientů prodloužení QTc intervalu. U jednoho nově diagnostikovaného pacienta byla indukční léčba ukončena z důvodu závažného prodloužení QTc intervalu a abnormalit elektrolytů v den 3 indukční léčby.
Doporučení pro monitorování EKG a elektrolytů Před zahájením léčby přípravkem Arsenic trioxide medac musí být provedeno 12svodové EKG a musí být vyhodnocena hladina elektrolytů v séru (draslík, vápník a hořčík) a kreatininu; stávající abnormality elektrolytů musejí být upraveny a pokud možno je třeba vysadit léčivé přípravky, které způsobují prodloužení QT intervalu. Srdeční činnost pacientů s rizikovými faktory prodloužení QTc intervalu nebo s rizikovými faktory pro torsades de pointes má být kontinuálně monitorována (pomocí EKG). Pokud je QTc interval delší než 500 ms, je třeba dokončit nápravná opatření a QTc interval musí být znovu vyhodnocen sérií EKG; pokud je to možné, lze si vyžádat radu specialisty, než se začne uvažovat o podání přípravku Arsenic trioxide medac. Během léčby přípravkem Arsenic trioxide medac musejí být udržovány koncentrace draslíku nad 4 mEq/l a koncentrace hořčíku nad 1,8 mg/dl. Pacienti, u nichž absolutní hodnota QT intervalu přesáhne 500 ms, musejí být znovu vyšetřeni a je třeba neprodleně učinit opatření k úpravě souběžných rizikových faktorů, pokud tyto existují, přičemž je třeba zvážit rizika a přínosy pokračování nebo ukončení léčby přípravkem Arsenic trioxide medac. Pokud dojde k synkopě, zrychlenému nebo nepravidelnému srdečnímu rytmu, je třeba pacienta hospitalizovat a průběžně sledovat, musejí být vyhodnoceny elektrolyty v séru a do té doby, než se QTc interval sníží na 460 ms, než se upraví abnormality elektrolytů a než vymizí synkopa a nepravidelný srdeční rytmus, musí být léčba přípravkem Arsenic trioxide medac dočasně přerušena. Po zotavení je třeba znovu zahájit léčbu v dávce, která odpovídá 50 % předchozí denní dávky. Pokud se prodloužení QTc intervalu znovu neprojeví během 7 dnů po obnovení léčby při snížené dávce, lze druhý týden znovu zahájit léčbu přípravkem Arsenic trioxide medac v dávce 0,11 mg/kg tělesné hmotnosti a den. Pokud nedojde k prodloužení, lze denní dávku zvýšit zpět na 100 % původní dávky. Údaje o účinku oxidu arsenitého na QTc interval během infuze nejsou k dispozici. EKG musí být prováděno během indukce a konsolidace dvakrát týdně; u klinicky nestabilních pacientů pak častěji. Hepatotoxicita (stupně 3 nebo vyšší) Ve skupině pacientů s nově diagnostikovanou APL s nízkým až středním rizikem se během indukční nebo konsolidační léčby oxidem arsenitým v kombinaci s ATRA (viz bod 4.8) u 63,2 % z nich projevily hepatotoxické účinky stupně 3 nebo 4. Toxické účinky však odezněly po dočasném přerušení podávání oxidu arsenitého, ATRA nebo obou přípravků. Léčba přípravkem Arsenic trioxide medac musí být ukončena před plánovaným koncem léčby vždy, když se zjistí hepatotoxicita 3. stupně nebo vyšší na základě kritérií CTC. Jakmile koncentrace bilirubinu, SGOT a/nebo alkalické fosfatázy poklesne pod čtyřnásobek normálního horního limitu, je třeba znovu zahájit léčbu přípravkem Arsenic trioxide medac v dávce odpovídající 50 % předchozí dávky podávané během prvních 7 dnů. Poté, pokud se předchozí toxicita znovu nezhorší, lze léčbu přípravkem Arsenic trioxide medac opět zahájit v plné dávce. Pokud se hepatotoxicita projeví znovu, musí být léčba přípravkem Arsenic trioxide medac trvale ukončena. Odložení a úprava dávkování Léčba přípravkem Arsenic trioxide medac musí být dočasně přerušena před koncem léčebného cyklu kdykoliv, jakmile je zpozorován třetí nebo vyšší stupeň toxicity podle kritérií CTC Národního institutu pro výzkum rakoviny (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) a pokud se předpokládá, že tato toxicita by mohla souviset s léčbou přípravkem Arsenic trioxide medac (viz bod 4.2). Laboratorní vyšetření Hladiny elektrolytů a glukózy v krvi a hematologické, hepatální, renální a koagulační parametry musejí být po dobu indukční fáze sledovány minimálně dvakrát týdně, u klinicky nestabilních pacientů pak častěji a minimálně jednou týdně po dobu konsolidační fáze.
Porucha funkce ledvin Vzhledem k tomu, že nejsou k dispozici žádné údaje pro všechny skupiny poruchy funkce ledvin, je doporučeno dbát opatrnosti při užívání přípravku Arsenic trioxide medac u pacientů s poruchou funkce ledvin. Zkušenosti u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin jsou nedostačující k rozhodnutí, zda je nutná úprava dávkování. Používání přípravku Arsenic trioxide medac u dialyzovaných pacientů nebylo studováno.
Porucha funkce jater Vzhledem k tomu, že nejsou k dispozici žádné údaje pro všechny skupiny poruchy funkce jater a při léčbě oxidem arsenitým se mohou projevit hepatotoxické účinky, je třeba při používání přípravku Arsenic trioxide medac u pacientů s poruchou funkce jater dbát opatrnosti (viz bod 4.4 týkající se hepatotoxicity a bod 4.8). Zkušenosti u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nejsou dostačující k rozhodnutí, zda je nutná úprava dávkování.
Starší populace O použití přípravku Arsenic trioxide medac u starších osob existují jen omezené klinické údaje. U těchto osob je třeba zachovávat opatrnost.
Hyperleukocytóza Léčba oxidem arsenitým u některých pacientů s relabující/refrakterní APL souvisela s rozvojem hyperleukocytózy (≥ 10 x 10³/μl). Zdálo se, že neexistuje souvislost mezi základní hodnotou počtu leukocytů a rozvojem hyperleukocytózy ani korelace mezi výchozí hodnotou počtu leukocytů a nejvyšší hodnotou počtu leukocytů. Hyperleukocytóza nebyla nikdy léčena dodatečnou chemoterapií a odezněla při pokračování v léčbě oxidem arsenitým. Počty leukocytů během konsolidace nebyly tak vysoké jako během indukční léčby a pohybovaly se do 10 x 10³/μl, s výjimkou jednoho pacienta, jehož počet leukocytů během konsolidace činil 22 x 10³/μl. U dvaceti pacientů s relabující/refrakterní APL (50 %) se projevila leukocytóza, ovšem u všech těchto pacientů se počty leukocytů snižovaly nebo se normalizovaly do doby, kdy došlo k remisi kostní dřeně, a cytotoxická chemoterapie ani leukoferéza nebyly potřebné. U 35 ze 74 (47 %) pacientů s nově diagnostikovanou APL s nízkým až středním rizikem se během indukční terapie vyvinula leukocytóza (viz bod 4.8). Všechny případy však byly úspěšně léčeny hydroxykarbamidem.
U pacientů s nově diagnostikovanou relabující/refrakterní APL, u kterých se po zahájení léčby vyvine přetrvávající leukocytóza, je třeba podávat hydroxykarbamid. S podáváním hydroxykarbamidu v příslušné dávce je třeba pokračovat, aby byl zachován počet leukocytů ≤ 10 x 10³/μl, a poté je nutné dávku postupně snižovat.
Tabulka 1 Doporučení pro zahájení léčby hydroxykarbamidem
| Počet leukocytů | Hydroxykarbamid |
|---|---|
| 10-50 x 103/µl | 500 mg čtyřikrát denně |
| > 50 x 103/µl | 1 000 mg čtyřikrát denně |
Vznik druhotných primárních malignit Léčivá látka přípravku Arsenic trioxide medac, oxid arsenitý, je lidský kancerogen. Sledujte, zda
Při léčbě oxidem arsenitým byly hlášeny případy encefalopatie. U pacientů s deficitem vitaminu B1 byla po léčbě oxidem arsenitým hlášena Wernickeho encefalopatie. Po zahájení podávání oxidu arsenitého je třeba pečlivě sledovat, zda se u pacientů s rizikem vzniku nedostatku vitaminu B1 neprojeví známky a symptomy encefalopatie. Některé případy se upravily po podání vitaminu B1.
Pomocná látka se známým účinkem Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je
Nebyly provedeny žádné formální studie farmakokinetických interakcí mezi přípravkem Arsenic trioxide medac a jinými léčivými přípravky.
Léčivé přípravky, o nichž je známo, že způsobují prodloužení QT/QTc intervalu, hypokalemii nebo hypomagnezemii
Prodloužení QT/QTc intervalu se během léčby oxidem arsenitým očekává, hlášeny byly také torsades de pointes a kompletní srdeční blokáda. U pacientů, kteří užívají nebo užívali léčivé přípravky, o nichž je známo, že způsobují hypokalemii nebo hypomagnezemii, jako jsou diuretika nebo amfotericin B, může být riziko torsades de pointes vyšší. Doporučuje se zvýšená opatrnost, pokud se přípravek Arsenic trioxide medac podává společně s jinými léčivými přípravky, o nichž je známo, že prodlužují QT/QTc interval, jako jsou makrolidová antibiotika či antipsychotikum thioridazin, nebo s léčivými přípravky, o nichž je známo, že způsobují hypokalemii nebo hypomagnezemii. Další informace o léčivých látkách způsobujících prodloužení QT intervalu jsou uvedeny v bodu 4.4.
Léčivé přípravky, o nichž je známo, že mají hepatotoxické účinky
Při léčbě oxidem arsenitým se mohou projevit hepatotoxické účinky, a proto je třeba dbát opatrnosti při používání přípravku Arsenic trioxide medac společně s léčivými přípravky, o nichž je známo, že mohou mít hepatotoxické účinky (viz bod 4.4 a 4.8).
Další léčivé přípravky k léčbě leukemie Vliv přípravku Arsenic trioxide medac na účinnost jiných léčivých přípravků k léčbě leukemie není znám.
Muži mají používat účinnou antikoncepci a mají být poučeni o tom, že během léčby přípravkem Arsenic trioxide medac a po dobu 3 měsíců po jejím ukončení nesmí zplodit dítě.
Těhotenství
Studie na zvířatech prokázaly, že oxid arsenitý má embryotoxické a teratogenní účinky (viz bod 5.3). Studie u těhotných žen, užívajících přípravek Arsenic trioxide medac, se neprováděly. Pokud je tento léčivý přípravek užíván během těhotenství nebo pokud pacientka během jeho užívání otěhotní, musí být informována o možném poškození plodu.
Kojení Arsen se vylučuje do lidského mateřského mléka. Vzhledem k možným závažným nežádoucím účinkům, které by mohl přípravek Arsenic trioxide medac vyvolat u kojených dětí, musí být kojení přerušeno před podáváním a v průběhu léčby přípravkem Arsenic trioxide medac a po dobu dvou týdnů po poslední dávce.
Fertilita S přípravkem Arsenic trioxide medac nebyly provedeny žádné klinické ani neklinické studie fertility.
Přípravek Arsenic trioxide medac nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.
Nežádoucí účinky spojené s CTC stupněm 3 a 4 se v klinických studiích vyskytly u 37 % pacientů s refrakterní/relabující APL. Nejčastěji hlášené reakce byly: hyperglykémie, hypokalemie, neutropenie a zvýšené hodnoty alaninaminotransferázy (ALT). Leukocytóza se vyskytla u 50 % pacientů s refrakterní/relabující APL; byla stanovena na základě hematologického posouzení.
Závažné nežádoucí účinky byly u populace s refrakterní/relabující APL časté (1-10 %) a nikoliv neočekávané. Tyto závažné nežádoucí účinky přičítané oxidu arsenitému zahrnovaly diferenciační syndrom APL (3), leukocytózu (3), prodloužený QT interval (4, 1 včetně torsades de pointes), atriální fibrilaci/síňový flutter (1), hyperglykémii (2) a řadu různých závažných nežádoucích účinků souvisejících s krvácením, infekcemi, bolestmi, průjmy a nauzeou.
Nežádoucí příhody vyžadující naléhavou léčbu měly u pacientů s refrakterní/relabující APL obecně tendenci v průběhu času ustupovat, snad proto, že došlo ke zmírnění vlastního chorobného procesu. Pacienti měli tendenci snášet konsolidaci a udržovací léčbu s nižší toxicitou než během indukce. To je pravděpodobně dáno nárůstem nežádoucích příhod vlivem nekontrolovaného chorobného procesu na počátku léčby a vlivem velkého množství souběžně podávaných léčivých přípravků potřebných pro zvládnutí symptomů a morbidity.
V multicentrické studii noninferiority fáze 3 srovnávající ATRA s chemoterapií a ATRA s oxidem
Následující nežádoucí účinky byly hlášeny ve studii APL0406 u nově diagnostikovaných pacientů a v klinických studiích a/nebo postmarketingovém sledování u pacientů s relabující/ refrakterní APL. Nežádoucí účinky jsou řazeny v tabulce 2 dle MedDRA s preferencí termínů podle tříd orgánových systémů a frekvence výskytu během klinických studií s oxidem arsenitým u 52 pacientů s refrakterní/relabující APL. Frekvence byla definována následovně: (velmi časté ≥ 1/10), (časté ≥ 1/100 až < 1/10), (méně časté ≥ 1/1 000 až < 1/100), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Infekce a infestace
Herpes zoster Časté Není známo Sepse Není známo Není známo Pneumonie Není známo Není známo Poruchy krve a lymfatického systému
Febrilní neutropenie Časté Časté Leukocytóza Časté Časté
Všechny stupně Stupně ≥ 3 Neutropenie Časté Časté Pancytopenie Časté Časté Trombocytopenie Časté Časté Anémie Časté Není známo Leukopenie Lymfopenie
Není známo Není známo
Není známo Není známo
Poruchy metabolismu a výživy Hyperglykémie Velmi časté Velmi časté Hypokalemie Velmi časté Velmi časté Hypomagnesemie Velmi časté Časté Hypernatremie Časté Časté Ketoacidóza Časté Časté Hypermagnesemie Časté Není známo Dehydratace Není známo Není známo Retence tekutin Není známo Není známo Psychiatrické poruchy Stav zmatenosti Není známo Není známo Poruchy nervového systému Parestezie Závrať
Časté Není známo Bolest hlavy Velmi časté Není známo Konvulze Časté Není známo Encefalopatie, Wernickeho encefalopatie Není známo Není známo Poruchy oka Rozmazané vidění Časté Není známo Srdeční poruchy Tachykardie Velmi časté Časté Perikardialní výpotek Časté Časté Ventrikulární extrasystoly Časté Není známo Srdeční selhání Není známo Není známo Ventrikulární tachykardie Není známo Není známo Cévní poruchy Vaskulitida Hypotenze
Velmi časté Velmi časté
Časté Časté
Časté Není známo
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Diferenciační syndrom Velmi časté Velmi časté Dyspnoe Velmi časté Časté Hypoxie Časté Časté Pleurální výpotek Časté Časté Pleuritická bolest Časté Časté Plicní alveolární hemoragie Časté Časté Pneumonitida Není známo Není známo Gastrointestinální poruchy Průjem Velmi časté Časté Zvracení Nauzea
Velmi časté Velmi časté
Není známo Není známo
Abdominální bolest Časté Časté Poruchy kůže a podkožní tkáně Pruritus Velmi časté Není známo Vyrážka Velmi časté Není známo Erytém Časté Časté Otok obličeje Časté Není známo Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Myalgie Velmi časté Časté Artralgie Časté Časté
| Všechny stupně Stupně ≥ 3 |
|---|
| Bolest kostí Časté Časté |
| Poruchy ledvin a močových cest Renální selhání Časté Není známo<br><br> |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Pyrexie Velmi časté Časté Bolest Velmi časté Časté Únava Velmi časté Není známo Edém Velmi časté Není známo Bolest na hrudi Časté Časté Zimnice Časté Není známo<br><br> |
| Vyšetření Zvýšení alaninaminotransferázy Velmi časté Časté Zvýšení aspartátaminotransferázy Velmi časté Časté Prodloužení QT intervalu na EKG Velmi časté Časté Hyperbilirubinemie Časté Časté Zvýšení hladiny kreatininu v krvi Časté Není známo Zvýšení tělesné hmotnosti Zvýšené hladiny gamaglutamyltransferázy*<br><br>Časté Není známo*<br><br>Není známo Není známo*<br><br> |
*Ve studii CALGB C9710 byly zvýšené hladiny GGT stupně ≥ 3 nahlášeny u 2 pacientů z 200, kterým byly podány konsolidační cykly oxidu arsenitého (cyklus 1 a cyklus 2) a u žádného v kontrolním rameni.
Popis vybraných nežádoucích účinků Diferenciační syndrom Během léčby oxidem arsenitým mělo 14 z 52 pacientů ve studiích s APL s relabujícím onemocněním jeden či několik symptomů diferenciačního syndromu APL, pro nějž je typická horečka, dušnost, zvýšení tělesné hmotnosti, plicní infiltráty a pleurální nebo perikardiální výpotky, s leukocytózou nebo bez ní (viz bod 4.4). Celkem 27 pacientů mělo během indukce leukocytózu (počet leukocytů ≥ 10 x 10³/μl), u čtyř z nich hodnoty přesahovaly 100 000/µl. Výchozí hodnota počtu leukocytů nekorelovala s rozvojem leukocytózy ve studii a počty leukocytů během konsolidační léčby nebyly tak vysoké, jako v průběhu indukce. V těchto studiích nebyla leukocytóza léčena chemoterapeutiky. Léčivé přípravky, které se používají ke snížení počtu leukocytů, jsou často příčinou exacerbace toxicit souvisejících s leukocytózou, přičemž žádný standardní postup se neukázal jako účinný. Jeden pacient léčený v rámci zvláštního léčebného programu z humánních důvodů zemřel na cévní mozkovou příhodu, jejíž příčinou byla leukocytóza, následující po léčbě chemoterapeutiky ke snížení počtu leukocytů. Doporučeným postupem je pozorování a intervence jen ve vybraných případech.
V pivotních studiích s relabujícími pacienty byla mortalita, jejíž příčinou bylo krvácení vlivem diseminované intravaskulární koagulopatie (DIC - disseminated intravascular coagulation), velmi častá (> 10 %), což odpovídá mortalitě v rané fázi tak, jak je uváděna v literatuře.
U pacientů nově diagnostikovaných s APL ohrožených nízkým až středním rizikem byl zjištěn diferenciační syndrom v 19 % případů, a to včetně 5 těžkých případů.
Zkušenosti získané po uvedení přípravku na trh ukazují, že diferenciační syndrom, podobně jako syndrom kyseliny retinové, byl hlášen rovněž při léčbě jiných malignit, a ne pouze při léčbě APL oxidem arsenitým.
Prodloužení QT intervalu
Oxid arsenitý může vyvolat prodloužení QT intervalu (viz bod 4.4). Prodloužení QT intervalu může vést k ventrikulární arytmii typu torsades de pointes, která může být fatální. Riziko vzniku torsades de pointes souvisí s mírou prodloužení QT intervalu, se souběžným podáváním léčivých přípravků, které prodlužují QT interval, s anamnézou torsades de pointes, s dříve existujícím prodloužením QT intervalu, s městnavým srdečním selháním, s podáváním diuretik způsobujících úbytek draslíku nebo s
jinými stavy, které ústí v hypokalemii nebo hypomagnezemii. Jedna pacientka (které bylo souběžně podáváno několik léčivých přípravků, včetně amfotericinu B) měla asymptomatické torsades de pointes během indukční léčby relabující APL oxidem arsenitým. Do konsolidace přešla bez dalšího důkazu prodloužení QT intervalu.
Periferní neuropatie, pro niž je typická parestezie/dysestezie, je častým a dobře známým účinkem přítomnosti arsenu v okolním prostředí. Pouze dva pacienti s relabující/refrakterní APL předčasně ukončili léčbu kvůli tomuto nežádoucímu účinku a jednomu z nich byl dále podáván dodatečně oxid arsenitý podle následného protokolu. U 44 % pacientů s relabující/refrakterní APL se objevily symptomy, které lze spojovat s neuropatií; většinou byly lehké až středně těžké a po ukončení léčby oxidem arsenitým byly reverzibilní.
Hepatotoxicita (stupně 3-4)
U 63,2 % pacientů s nově diagnostikovanou APL s nízkým až středním rizikem se během indukční nebo konsolidační léčby oxidem arsenitým v kombinaci s ATRA vyskytly hepatotoxické účinky stupně 3 nebo 4. Toxické účinky však odezněly při dočasném přerušení podávání oxidu arsenitého, ATRA nebo obou přípravků (viz bod 4.4). Hematologická a gastrointestinální toxicita
U pacientů nově diagnostikovaných s APL ohrožených nízkým až středním rizikem se objevila gastrointestinální toxicita, neutropenie stupně 3-4 a trombocytopenie stupně 3 nebo 4, tyto stavy však byly 2,2krát méně časté u pacientů léčených oxidem arsenitým v kombinaci s ATRA ve srovnání s pacienty léčenými ATRA + chemoterapií. Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinů uvedeného v Dodatku V.
Pokud se objeví příznaky, které ukazují na závažnou akutní otravu arsenem (např. konvulze, svalová slabost a zmatenost), je třeba přípravek Arsenic trioxide medac neprodleně vysadit a lze zvážit možnost chelátové léčby penicilaminem v dávce ≤ 1 g za den. Pro určení délky léčby penicilaminem je třeba vzít v úvahu laboratorní hodnoty arzenu v moči. Pro pacienty, kteří nemohou užívat perorální léčivé přípravky, lze zvážit použití dimerkaprolu v dávce 3 mg/kg podávaného intramuskulárně každé čtyři hodiny, dokud neodezní veškerá toxicita, která pacienta bezprostředně ohrožuje na životě. Poté je možné podávat penicilamin v dávce ≤ 1 g denně. V případě koagulopatie se doporučuje perorálně podávat chelatační činidlo DMSA (kyselinu dimerkaptojantarovou, sukcimer, DCI) v dávce 10 mg/kg nebo 350 mg/m² každých osm hodin během pěti dnů a potom každých 12 hodin po dobu dvou týdnů. Pro pacienty se závažným akutním předávkováním arzenem je třeba zvážit možnost použití dialýzy.
Farmakoterapeutická skupina: Jiná cytostatika, ATC kód: L01XX27 Mechanismus účinku Mechanismus účinku přípravku Arsenic trioxide medac není zcela znám. Oxid arsenitý vyvolává změny v morfologii a fragmentaci deoxyribonukleové kyseliny (DNA), což je typické pro apoptózu buněk lidské promyelocytární leukemie NB4 in vitro. Oxid arsenitý dále způsobuje poškození nebo degradaci fúzního proteinu PML/RARα. Klinická účinnost a bezpečnost Pacienti s nově diagnostikovanou APL bez vysokého rizika
Oxid arsenitý byl studován u 77 nově diagnostikovaných pacientů s APL s nízkým až středním rizikem v kontrolované, randomizované klinické studii noninferiority fáze 3, která srovnávala účinnost a bezpečnost oxidu arsenitého v kombinaci s ATRA s účinností a bezpečností ATRA v kombinaci s chemoterapií (např. idarubicin a mitoxantron) (studie APL0406). Do studie byli zařazeni pacienti s nově diagnostikovanou APL potvrzenou přítomností t(15; 17), PML/RARα metodou RT-PCR či mikrogranulární distribucí PML v buněčném jádře v leukemických buňkách. K dispozici nejsou žádné údaje o pacientech s variantními translokacemi, jako je t(11;17) (PLZF/RARα). Ze studie byli vyloučeni pacienti s významnými arytmiemi, abnormalitami EKG (vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, významná ventrikulární či atriální tachykardie v současnosti nebo v anamnéze, klinicky významná klidová bradykardie (< 50 úderů za minutu), QTc > 450 ms při screeningovém EKG, blokáda pravého raménka plus levý přední hemiblok, bifascikulární blok) nebo neuropatií. Pacienti v léčebné skupině s přípravky ATRA+ oxid arsenitý dostávali perorálně ATRA v dávce 45 mg/m² denně a intravenózně oxid arsenitý v dávce 0,15 mg/kg denně do dosažení kompletní remise. Během konsolidace byla ATRA podávána ve stejné dávce po dobu 2 týdnů s přerušením v délce 2 týdny, celkem v 7 cyklech. Oxid arsenitý byl aplikován ve stejné dávce 5 dnů v týdnu po 4 týdny s přerušením v délce 4 týdnů, a to celkem ve 4 cyklech. Pacienti v léčebné skupině s ATRA a chemoterapií dostávali intravenózně idarubicin v dávce 12 mg/m² ve dny 2, 4, 6 a 8 a perorálně ATRA v dávce 45 mg/m² denně až do dosažení kompletní remise. Během konsolidace byl pacientům podáván idarubicin v dávce 5 mg/m² ve dny 1 až 4 a ATRA v dávce 45 mg/m² denně po dobu 15 dnů. Poté jim byl intravenózně aplikován mitoxantron v dávce 10 mg/m² ve dny 1 až 5 a znovu ATRA v dávce 45 mg/m² denně po dobu 15 dnů, a nakonec jednorázová dávka idarubicinu 12 mg/m² a ATRA v dávce 45 mg/m² denně po dobu 15 dnů. Každý cyklus konsolidace byl zahájen při hematologickém zotavení z předchozího cyklu, definovaném jako absolutní počet neutrofilů > 1,5 x 109/l a trombocytů > 100 x 109/l. Pacienti v léčebné skupině ATRA+chemoterapie též podstoupili udržovací léčbu až po dobu 2 let, která sestávala z perorálně podávaného merkaptopurinu v dávce 50 mg/m² denně, intramuskulárně podávaného methotrexátu v dávce 15 mg/m² týdně a ATRA v dávce 45 mg/m² denně pod dobu 15 dnů jednou za 3 měsíce.
Klíčové výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 3 níže:
| Cílový parametr | ATRA + oxid arsenitý (n = 77) [%] | ATRA + chemoterapie (n = 79) [%] | Interval spolehlivosti (CI) | p-hodnota |
|---|---|---|---|---|
| 2letá doba přežití bez příhod (EFS) | 97 | 86 | 95% CI pro rozdíl, 2-22 procentních bodů | p < 0,001 pro noninferioritu<br><br>p = 0,02 pro superioritu ATRA + oxid arsenitý |
| Kompletní hematologická remise (HCR) | 100 | 95 | p = 0,12 | |
|---|---|---|---|---|
| 2letá doba celkového přežití (OS) | 99 | 91 | p = 0,02 | |
| 2letá doba přežití bez nemoci (DFS) | 97 | 90 | p = 0,11 | |
| 2letá kumulativní incidence relapsu (CIR) | 1 | 6 | p = 0,24 |
APL = akutní promyelocytární leukemie; ATRA = kyselina all-trans-retinová Relabující/refrakterní APL
Oxid arsenitý byl studován u 52 pacientů s APL, kteří byli předtím léčeni antracyklinem a retinoidy, a to ve dvou otevřených, jednoramenných nekomparativních studiích. V jednom případě se jednalo o klinickou studii jednoho řešitele (n = 12) a v druhém případě o multicentrickou studii, která se konala v devíti institucích (n = 40). Pacienti v první studii dostávali střední dávku oxidu arsenitého 0,16 mg/kg/den (rozmezí od 0,06 do 0,20 mg/kg/den) a pacienti zařazení do multicentrické studie dostávali fixní dávku 0,15 mg/kg/den. Oxid arsenitý byl podáván intravenózně po dobu jedné až dvou hodin až do doby, kdy byla kostní dřeň bez leukemických buněk, maximálně však po dobu 60 dní. Pacienti s CR dostali v rámci konsolidační léčby oxidem arsenitým dalších 25 dávek v pětitýdenním období. Konsolidační léčba byla zahájena 6 týdnů (rozmezí 3-8) po indukci ve studii konané v rámci jedné instituce a 4 týdny (rozmezí 3- 6) po indukci v multicentrické studii. CR byla definována jako absence viditelných leukemických buněk v kostní dřeni a periferní obnova trombocytů a leukocytů.
Pacienti ve studii konané v jediném místě hodnocení relabovali po 1–6 předchozích léčebných režimech a dva pacienti relabovali po transplantaci kmenových buněk. Pacienti v multicentrické studii relabovali po 1–4 předchozích léčebných režimech a 5 pacientů relabovalo po transplantaci kmenových buněk. Střední věk ve studii konané v jediném místě hodnocení činil 33 let (věkové rozmezí 9 až 75 let). Střední věk v multicentrické studii činil 40 let (věkové rozmezí 5 až 73 let). Přehled výsledků je uveden v následující tabulce 4:
| Studie v jediném místě hodnocení n = 12 | Multicentrická studie n = 40 | |
|---|---|---|
| Dávka oxidu arsenitého v mg/kg/den (medián, rozmezí) | 0,16 (0,06 – 0,20) | 0,15 |
| Kompletní remise | 11 (92 %) | 34 (85 %) |
| Doba do remise kostní dřeně (medián) | 32 dní | 35 dní |
| Doba do kompletní remise (medián) | 54 dní | 59 dní |
| Přežití po 18 měsících | 67 % | 66 % |
Do studie konané v jediném místě hodnocení byli zařazeni dva pediatričtí pacienti (do 18 let), u obou došlo ke kompletní remisi. Do multicentrické studie bylo zařazeno pět pediatrických pacientů (do 18 let věku), u tří z nich došlo ke kompletní remisi. Nebyly léčeny žádné děti ve věku do pěti let.
ze studie v jediném místě hodnocení a 15 pacientů z multicentrické studie podstoupili po ukončení léčby oxidem arsenitým transplantaci kmenových buněk. Kaplan-Meierův medián trvání kompletní remise ve studii konané v jediném místě hodnocení činil 14 měsíců, v multicentrické studii jej nebylo dosaženo. Při poslední kontrole žilo šest z 12 pacientů ze studie konané v jediném místě hodnocení, střední doba následné péče představovala 28 měsíců (rozmezí 25 až 29). V multicentrické studii žilo 27 pacientů ze 40 se střední dobou následné péče 16 měsíců (rozmezí 9 až 25). Kaplan-Meierovy odhady přežití po 18 měsících u obou studií jsou uvedeny níže.
100%
80%
60%
40%
20%
At Risk
Deaths
Single Center
12 40
6 13
Multicenter Study
18-Month
67% 66%
0%
0 6 12 18 24 30 36 Months
Legenda: Single center – Jediné místo hodnocení
Multicenter Study – Multicentrická studie At risk – Rizikových Deaths – Úmrtí 18-month – 18 měsíců Months – Měsíce
Cytogenetické potvrzení konverze k normálnímu genotypu a detekce konverze PML/RARα k normálu pomocí reverzní transkriptázové-polymerázové řetězové reakce (RT-PCR) jsou uvedeny v tabulce 5 níže.
| Pilotní studie v jediném místě hodnocení n s kompletní remisí = 11 | Multicentrická studie n s kompletní remisí = 34 | |
|---|---|---|
| Konvenční cytogenetika [t(15;17)] Neprovedena Provedena Nehodnotitelná | 8 (73 %)<br><br>1 (9 %)<br>2 (18 %)<br> | 31 (91 %) 0 % 3 (9 %) |
| RT-PCR u PML/ RARα |
| Negativní Pozitivní Nehodnotitelné | 8 (73 %) 3 (27 %) 0 | 27 (79 %) 4 (12 %) 3 (9 %) |
|---|
Odpovědi byly patrné ve všech zkoumaných věkových skupinách pohybujících se od 6 do 75 let. Výskyt odpovědi byl u obou pohlaví obdobný. K dispozici nejsou žádné zkušenosti s účinky oxidu arsenitého u variantní APL obsahující chromozomální translokace t(11;17) a t(5;17).
Pediatrická populace Zkušenosti u dětí jsou omezené. Ze 7 pacientů do 18 let (rozmezí 5 do 16 let) léčených oxidem
Anorganická lyofilizovaná forma oxidu arsenitého při vložení do roztoku okamžitě tvoří kyselinu arsenitou (AsIII) jako produkt hydrolýzy. AsIII je farmakologicky aktivní forma oxidu arsenitého.
Distribuce Distribuční objem (Vd) pro AsIII je velký (> 400 l) a indikuje tak značnou distribuci do tkání se zanedbatelnými proteinovými vazbami. Vd je také závislé na tělesné hmotnosti, narůstá s nárůstem tělesné hmotnosti. Všechen oxid arsenitý se ukládá hlavně v játrech, ledvinách a srdci. V menší míře pak v plicích, vlasech a nehtech. Biotransformace Metabolismus oxidu arsenitého zahrnuje oxidaci kyseliny arsenité, aktivní formy oxidu arsenitého, na kyselinu arseničnou (AsV) stejně jako oxidativní methylaci na kyselinu methylarseničnou (MMAV ) a kyselinu dimethylarseničnou (DMAV) methyltrasferázami, především v játrech. Pětimocné metabolity, MMAV a DMAV, se objevují v plazmě pomalu (přibližně 10-24 hodin po prvním podání oxidu arsenitého), ale vzhledem jejich delšímu poločasu se více kumulují po opakovaném podávání než AsIII. Rozsah kumulace těchto metabolitů je závislý na dávkovacím režimu. Přibližná kumulace po opakovaném podávání se pohybuje od 1,4- do 8násobku v porovnání s jednorázovým podáním. Hladina AsV v plazmě je relativně nízká. Enzymatické studie in vitro s lidskými jaterními mikrozomy prokázaly, že oxid arsenitý nevykazuje inhibiční působení na substrát hlavních enzymů cytochromu P450, jako je 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5, 4A9/11. Nepředpokládá se, že by léčivé přípravky, které jsou substráty pro tyto enzymy P450, interagovaly s přípravkem Arsenic trioxide medac. Eliminace Přibližně 15 % podané dávky oxidu arsenitého je vyloučeno močí v nezměněné formě jako AsIII. Methylované metabolity AsIII (MMAV, DMAV) jsou vylučovány primárně močí. Plazmatická koncentrace AsIII se snižuje z nejvyšších plazmatických koncentrací dvoufázově s průměrným terminálním eliminačním poločasem 10-14 hodin. Celková clearance AsIII v rozmezí jednorázových dávek od 7 do 32 mg (podávané 0,15 mg/kg) je 49 l/h a renální clearance je 9 l/h. Clearance není závislá na tělesné hmotnosti subjektu nebo na podané dávce pro studované dávkovací rozmezí. Očekávané průměrné terminální poločasy eliminace metabolitů MMAV a DMAV jsou 32 hodin a 70 hodin (v tomto pořadí). Porucha funkce ledvin Plazmatická clearance AsIII nebyla změněna u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 50-80 ml/min) nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30-49 ml/min). Plazmatická clearance AsIII u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance
kreatininu menší než 30 ml/min) byla o 40 % nižší v porovnání s pacienty s normální funkcí ledvin (viz bod 4.4).
Systémová expozice MMAV a DMAV má sklon k tomu být větší u pacientů s poruchou funkce ledvin; klinické následky jsou neznámé, ale nebyla zaznamenána žádná zvýšená toxicita.
Porucha funkce jater Farmakokinetické údaje u pacientů s hepatocelulárním karcinomem, kteří mají lehkou až středně
těžkou poruchu funkce jater, indikují, že AsIII nebo AsV se nekumulují po infuzích podávaných dvakrát týdně. Nebyla pozorována žádná jasná tendence ke zvýšení systémové expozice AsIII, AsV, MMAV nebo DMAV se snižujícím se stupněm jaterní funkce, jak bylo stanoveno pomocí na dávce normalizované (na dávku v mg) plochy pod křivkou (AUC). Linearita/nelinearita
V celém rozsahu jednorázového podávání dávek od 7 do 32 mg (podávané 0,15 mg/kg), se systémová expozice (AUC) zdá být lineární. Pokles z nejvyšších koncentrací AsIII v plazmě probíhá dvoufázovým způsobem a je charakterizován úvodní rychlou distribuční fází, která je následována pomalejší terminální eliminační fází. Po podávání dávky 0,15 mg/kg denně (n = 6) nebo dvakrát týdně (n = 3) byla v porovnání s jednorázovou infuzí pozorována přibližně dvojnásobná kumulace AsIII. Tato kumulace byla mírně vyšší, než se očekávalo na základě výsledků jednorázového podání.
Omezené studie reprodukční toxicity oxidu arsenitého na zvířatech poukazují na embryotoxicitu a teratogenitu (defekty nervové trubice, anoftalmie a mikroftalmie) při podávání dávek 1-10násobných oproti doporučené klinické dávce (mg/m²). Studie fertility nebyly u přípravku Arsenic trioxide medac prováděny. Sloučeniny arsenu vyvolávají chromozomální aberace a morfologické změny savčích buněk in vitro a in vivo. Nebyly uskutečněny žádné formální studie kancerogenity oxidu arsenitého. Oxid arsenitý i jiné anorganické sloučeniny arsenu jsou ovšem známy jako lidské kancerogeny.
Hydroxid sodný Kyselina chlorovodíková (k úpravě pH) Voda pro injekci
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.
Po naředění Chemická a fyzikální stabilita po otevření a před použitím byla prokázána na dobu 48 hodin při teplotě 30 °C a na dobu 72 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C. Z mikrobiologického hlediska musí být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 °C –
8°C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.
10 ml koncentrátu v čiré injekční lahvičce ze skla třídy I s chlorbutylovou pryžovou zátkou, hliníkovým uzávěrem s plastovým odtrhovacím víčkem. Balení obsahuje 10 injekčních lahviček.
Po celou dobu manipulace s přípravkem Arsenic trioxide medac je třeba přísně dodržovat aseptický postup, neboť není přítomna žádná konzervační látka.
Arsenic trioxide medac se musí naředit 100 až 250 ml injekčního roztoku glukózy o koncentraci 50 mg/ml (5%) nebo injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%), a to bezprostředně po vynětí z injekční lahvičky.
Arsenic trioxide medac nesmí být mísen ani souběžně podáván v jedné intravenózní soupravě s jinými léčivými přípravky.
Naředěný roztok musí být čirý a bezbarvý. Veškeré parenterální roztoky musejí být před podáním vizuálně zkontrolovány, zda neobsahují částice či nežádoucí zabarvení. Pokud roztok obsahuje cizorodé částice, nepoužívejte jej.
Správný postup likvidace Přípravek Arsenic trioxide medac je určen pouze k jednorázovému použití a jakékoliv nepoužité zbytky v jednotlivých injekčních lahvičkách musejí být vhodným způsobem zlikvidovány. Neuchovávejte žádné zbytky pro pozdější podání. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek, jakýkoliv materiál, který přišel do kontaktu s přípravkem, nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6 22880 Wedel Německo
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com
PŘÍLOHA II
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží
medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6 22880 Wedel Německo
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).
• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
• Plán řízení rizik (RMP)
Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
| ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU KRABIČKA |
|---|
| 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU |
|---|
Arsenic trioxide medac 1 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok arseni trioxidum
| 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK |
|---|
Jeden ml obsahuje arseni trioxidum 1 mg.
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
Pomocné látky: hydroxid sodný, kyselina chlorovodíková, voda pro injekci.
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
Koncentrát pro infuzní roztok. 10 injekčních lahviček po 10 ml (10 mg/10 ml)
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Intravenózní podání po naředění. Pouze k jednorázovému použití. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
Cytotoxický: zacházejte opatrně.
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ |
|---|
| NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ |
|---|
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
medac GmbH Theaterstr. 6 22880 Wedel Německo
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA |
|---|
EU/1/20/1475/001
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
č.š.
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
Nevyžaduje se - odůvodnění přijato.
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
PC SN NN
| MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU INJEKČNÍ LAHVIČKA |
|---|
| 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Arsenic trioxide medac 1 mg/ml sterilní koncentrát arseni trioxidum i.v. podání po naředění.
| 2. ZPŮSOB PODÁNÍ |
|---|
Pouze k jednorázovému použití.
| 3. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 4. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
č.š.
| 5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET |
|---|
10 mg/10 ml
| 6. JINÉ |
|---|
Příbalová informace: informace pro uživatele
Arsenic trioxide medac 1 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok arseni trioxidum
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než Vám bude tento přípravek podán, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
Přípravek Arsenic trioxide medac obsahuje léčivou látku oxid arsenitý, což je lék k léčbě rakoviny. Způsob, jakým přípravek Arsenic trioxide medac účinkuje, zatím nebyl zcela objasněn.
Arsenic trioxide medac se používá u dospělých pacientů s nově diagnostikovanou akutní promyelocytární leukemií (APL) s nízkým až středním rizikem a u dospělých pacientů, u nichž jiné způsoby léčby této choroby nebyly úspěšné. APL představuje ojedinělý typ myeloidní leukemie, nemoci, při níž se vyskytují abnormální bílé krvinky, abnormální krvácení a modřiny.
Informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru, pokud užíváte nebo jste v nedávné době
Přípravek Arsenic trioxide medac Vám nebude podán Jestliže jste alergický(á) na oxid arsenitý nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).
Upozornění a opatření Předtím, než Vám bude přípravek Arsenic trioxide medac podán, se musíte poradit se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou, jestliže
máte poruchu funkce ledvin,
máte jakékoli problémy s játry. Lékař provede následující opatření:
Před podáním první dávky přípravku Arsenic trioxide medac Vám bude vyšetřena krev, aby se zkontrolovaly hladiny draslíku, hořčíku, vápníku a kreatininu.
Před podáním první dávky je třeba, aby Vám byl proveden elektrický záznam činnosti srdce (elektrokardiogram, EKG).
Krevní testy (draslík, vápník, testy funkce jater) mají být v průběhu léčby přípravkem Arsenic trioxide medac opakovány.
Dále Vám bude dvakrát týdně natočen elektrokardiogram.
Pokud se u Vás vyskytuje riziko abnormálního srdečního rytmu určitého typu (např. torsades de pointes nebo prodloužení QTc intervalu), bude Vaše srdce sledováno nepřetržitě.
Lékař může během léčby a po léčbě sledovat Váš zdravotní stav, protože oxid arsenitý, který je léčivou látkou přípravku Arsenic trioxide medac, může způsobit jiné druhy nádorových onemocnění. Je nutné, abyste svému lékaři při každé návštěvě oznámil(a) jakékoli nové a výjimečné příznaky a okolnosti.
Pokud u Vás existuje riziko vzniku nedostatku vitaminu B1, bude lékař sledovat Vaše poznávací a pohybové schopnosti.
Děti a dospívající Přípravek Arsenic trioxide medac se nedoporučuje dětem a dospívajícím do 18 let.
Další léčivé přípravky a přípravek Arsenic trioxide medac Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.
Informujte svého lékaře nebo lékárníka zejména
pokud užíváte některý typ léků, které mohou vyvolat změnu srdečního rytmu. Mezi ně patří:
některé typy antiarytmik (léčivé přípravky používané ke korekci nepravidelného srdečního rytmu, např. chinidin, amiodaron, sotalol, dofetilid)
přípravky určené k léčbě psychóz (ztráta kontaktu s realitou, např. thioridazin)
přípravky určené k léčbě deprese (např. amitriptylin)
některé typy přípravků určených k léčbě bakteriálních infekcí (např. erythromycin a sparfloxacin)
některé přípravky určené k léčbě alergií, jako je senná rýma, nazývané antihistaminika (např. terfenadin a astemizol)
veškeré léčivé přípravky, které způsobují snížení hladiny hořčíku nebo draslíku v krvi (např. amfotericin B)
cisaprid (léčivý přípravek používaný k úlevě od určitých žaludečních potíží).
Účinek těchto léků na srdeční rytmus se může vlivem přípravku Arsenic trioxide medac zvýšit. Nezapomeňte svého lékaře nebo lékárníka informovat o všech lécích, které užíváte.
Přípravek Arsenic trioxide medac s jídlem a pitím Při léčbě přípravkem Arsenic trioxide medac není zapotřebí dodržovat žádná omezení v jídle či pití.
Těhotenství Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék. Přípravek Arsenic trioxide medac může poškodit plod, pokud jej užívá těhotná žena. Pokud byste mohla otěhotnět, musíte v průběhu léčby a po dobu 6 měsíců po ukončení léčby přípravkem Arsenic trioxide medac používat účinnou antikoncepci. Pokud jste těhotná nebo pokud otěhotníte v průběhu léčby přípravkem Arsenic trioxide medac, musíte se poradit se svým lékařem nebo lékárníkem. I muži mají během léčby přípravkem Arsenic trioxide medac používat účinnou antikoncepci a mají být poučeni o tom, že během léčby a po dobu 3 měsíců po jejím ukončení nesmí zplodit dítě.
Kojení Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék. Arsen přítomný v přípravku Arsenic trioxide medac přechází do mateřského mléka. Vzhledem k tomu, že by přípravek Arsenic trioxide medac mohl kojeným dětem ublížit, během léčby a po dobu dvou týdnů po poslední dávce přípravku Arsenic trioxide medac nekojte.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Předpokládá se, že přípravek Arsenic trioxide medac nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.
Pokud u Vás po podání přípravku Arsenic trioxide medac nastanou potíže nebo se nebudete cítit dobře, neřiďte dopravní prostředky ani neobsluhujte žádné přístroje ani stroje, dokud příznaky neodezní.
Přípravek Arsenic trioxide medac obsahuje sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
Arsenic trioxide medac se musí podávat pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou akutních leukemií.
Délka a frekvence podávání
Pacienti s nově diagnostikovanou promyelocytární leukemií Lékař Vám bude přípravek Arsenic trioxide medac podávat každý den jednou denně formou infuze. V prvním léčebném cyklu může takováto každodenní léčba trvat nejvýše 60 dní, nebo do té doby, než lékař stanoví, že došlo ke zlepšení onemocnění. Pokud onemocnění zareaguje na přípravek Arsenic trioxide medac, dostanete další čtyři léčebné cykly 20 dávek, které Vám budou podávány vždy pět dnů v týdnu (po kterých bude následovat přerušení na 2 dny) po dobu 4 týdnů, po kterých bude následovat 4týdenní přerušení. Lékař přesně stanoví, jak dlouho léčba přípravkem Arsenic trioxide medac potrvá.
Pacienti s akutní promyelocytární leukemií, jejichž onemocnění nereagovalo na jinou léčbu Lékař Vám bude přípravek Arsenic trioxide medac podávat jednou denně formou infuze. V prvním léčebném cyklu můžete být léčen(a) každý den nejvýše po dobu 50 dnů, nebo do té doby, než lékař stanoví, že došlo ke zlepšení onemocnění. Pokud onemocnění reaguje na přípravek Arsenic trioxide medac, dostanete ve druhém cyklu léčby 25 dávek, které Vám budou podávány 5 dnů v týdnu (po kterých bude následovat 2denní přerušení) po dobu 5 týdnů. Lékař přesně stanoví, jak dlouho léčba přípravkem Arsenic trioxide medac potrvá.
Způsob a cesta podání
Přípravek Arsenic trioxide medac musí být naředěn injekčním roztokem glukózy nebo roztokem chloridu sodného.
Přípravek Arsenic trioxide medac obvykle podává lékař nebo zdravotní sestra. Je podáván tzv. kapačkou (infuzí) do žíly, která potrvá jednu až dvě hodiny, možná i déle, pokud se vyskytnou nežádoucí účinky, jako jsou návaly horka a závratě.
Přípravek Arsenic trioxide medac nesmí být mísen ani souběžně podáván v jedné infuzní soupravě s jinými léčivými přípravky.
Pokud Vám byla podána vyšší dávka přípravku Arsenic trioxide medac, než měla být Mohou se u Vás vyskytnout křeče, svalová slabost a zmatenost. Pokud k tomuto dojde, musí být léčba přípravkem Arsenic trioxide medac neprodleně přerušena a lékař bude předávkování arsenem léčit.
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.
Informujte ihned svého lékaře nebo zdravotní sestru, jestliže se u Vás objeví následující nežádoucí účinky; mohou to být závažné příznaky zvané „diferenciační syndrom“, které mohou končit úmrtím:
Informujte ihned svého lékaře nebo zdravotní sestru, jestliže se u Vás objeví jeden nebo více z následujících nežádoucích účinků; mohou to být známky alergické reakce:
Při léčbě přípravkem Arsenic trioxide medac se u Vás může vyskytnout některý z následujících nežádoucích účinků:
Velmi časté (mohou postihnout více než 1 z 10 lidí)
Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku injekční lahvičky a na krabičce. Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Po otevření má být roztok použit okamžitě. Pokud není přípravek po naředění použit okamžitě, přechází odpovědnost za dobu a podmínky jeho uchovávání na Vašeho lékaře, přičemž normálně nemá být překročena doba 24 hodin při 2 °C - 8 °C, pokud nebylo ředění provedeno na místě ve sterilním prostředí. Tento léčivý přípravek nebude použit, pokud se zdá, že obsahuje cizorodé částice nebo pokud je roztok zabarven. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.
Co Arsenic trioxide medac obsahuje
Jak přípravek Arsenic trioxide medac vypadá a co obsahuje toto balení Arsenic trioxide medac je koncentrát pro infuzní roztok (sterilní koncentrát). Dodává se ve skleněných injekčních lahvičkách jako koncentrovaný, sterilní, čirý, bezbarvý vodný roztok. Krabička obsahuje 10 skleněných injekčních lahviček k jednorázovému použití.
Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6 22880 Wedel Německo
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky: https://example.com Na těchto stránkách naleznete též odkazy na další webové stránky týkající se vzácných onemocnění a jejich léčby.
PO CELOU DOBU MANIPULACE S PŘÍPRAVKEM ARSENIC TRIOXIDE MEDAC JE TŘEBA PŘÍSNĚ DODRŽOVAT ASEPTICKÝ POSTUP, NEBOŤ NENÍ PŘÍTOMNA ŽÁDNÁ KONZERVAČNÍ LÁTKA.
Ředění přípravku Arsenic trioxide medac Přípravek Arsenic trioxide medac musí být před použitím naředěn. Personál musí být proškolen v zacházení a ředění oxidu arsenitého a musí mít na sobě vhodné ochranné pomůcky.
Ředění: Opatrně vsuňte jehlu injekční stříkačky do injekční lahvičky a natáhněte veškerý obsah. Přípravek Arsenic trioxide medac pak musí být okamžitě naředěn 100 až 250 ml injekčního roztoku glukózy o koncentraci 50 mg/ml (5 %) nebo injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %).
Přípravek Arsenic trioxide medac je určen pouze k jednorázovému použití. Nepoužité zbytky v jednotlivých injekčních lahvičkách musejí být vhodným způsobem zlikvidovány. Neuchovávejte žádné zbytky pro pozdější podání.
Použití přípravku Arsenic trioxide medac Přípravek Arsenic trioxide medac nesmí být mísen ani souběžně podáván v jedné intravenózní soupravě s jinými léčivými přípravky.
Arsenic trioxide medac musí být podáván intravenózně po dobu jedné až dvou hodin. Dobu trvání infuze lze prodloužit až na 4 hodiny, pokud jsou pozorovány vasomotorické reakce. Centrální žilní katétr není nezbytný.
Naředěný roztok musí být čirý a bezbarvý. Veškeré parenterální roztoky musejí být před podáním vizuálně zkontrolovány, zda neobsahují částice či nežádoucí zabarvení. Pokud roztok obsahuje cizorodé částice, nepoužívejte jej.
Chemická a fyzikální stabilita po otevření a před použitím byla prokázána na dobu 48 hodin při teplotě 30 °C a na dobu 72 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C. Z mikrobiologického hlediska musí být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 – 8 °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.
Správný postup likvidace Veškerý nepoužitý přípravek, jakýkoliv materiál, který přišel do kontaktu s přípravkem, a odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.