PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Atriance 5 mg/ml infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jeden ml roztoku obsahuje nelarabinum 5 mg. Jedna injekční lahvička obsahuje nelarabinum 250 mg. Pomocná látka se známým účinkem Jeden ml roztoku obsahuje 1,770 mg (77 mikromolů) sodíku. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA Infuzní roztok. Čirý, bezbarvý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Nelarabin je indikován k léčbě pacientů s akutní lymfoblastickou leukemií z T-buněk (T-ALL) a lymfoblastickým lymfomem z T-buněk (T-LBL), jejichž onemocnění neodpovídalo na léčbu nebo u kterých došlo k relapsu po léčbě nejméně dvěma chemoterapeutickými režimy. Vzhledem k malému počtu pacientů s tímto onemocněním jsou informace podporující tyto indikace založeny na omezeném množství údajů.

4.2 Dávkování a způsob podáníNelarabin musí být podáván jen pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s používáním cytostatik.DávkováníKompletní krevní obraz včetně trombocytů musí být pravidelně monitorován (viz body 4.4 a 4.8).Dospělí a dospívající (ve věku 16 let a starší)

Doporučená dávka nelarabinu u dospělých pacientů a dospívajících ve věku 16 let a starších je 1500 mg/m2 podávaných intravenózně po dobu dvou hodin 1., 3. a 5. den, s opakováním tohoto schématu v 21denních intervalech.

Děti a dospívající (ve věku 21 let a mladší)

Doporučená dávka nelarabinu u dětí a dospívajících (ve věku 21 let a mladších) je 650 mg/m2 podávaných intravenózně po dobu jedné hodiny 5 po sobě následujících dnů, s opakováním tohoto schématu vždy po 21 dnech.

V klinických studiích byl u pacientů ve věku 16 až 21 let nelarabin podáván jak v dávce 650 mg/m2, tak v dávce 1500 mg/m2. Účinnost a bezpečnost byly u obou dávkových schémat podobné. Při léčbě pacienta z této věkové skupiny by měl ošetřující lékař zvážit, které léčebné schéma je pro daného pacienta vhodnější.

K dispozici jsou pouze omezené údaje týkající se klinické farmakologie u pacientů mladších než

• 4 roky (viz bod 5.2).

Úprava dávkování Podávání nelarabinu musí být přerušeno při prvních příznacích neurologických nežádoucích účinků 2. nebo vyššího stupně podle všeobecných terminologických kritérií "National Cancer Institute" definujících nežádoucí účinky (NCI CTCAE). V případě jiné toxicity, včetně toxicity hematologické, se doporučuje odložit podání následující dávky.

Zvláštní populace Starší pacienti Počet pacientů ve věku 65 let a starších, kterým byl nelarabin podáván, nebyl dostačující k tomu, aby bylo možno posoudit, zda se odpověď na léčbu u této věkové skupiny liší od odpovědi u mladších pacientů (viz bod 4.4 a 5.2).

Porucha funkce ledvin Nelarabin nebyl studován u pacientů s poruchou renálních funkcí. Nelarabin a 9-β-Darabinofuranosylguanin (ara-G) jsou částečně vylučovány ledvinami (viz bod 5.2). Pro doporučení úpravy dávkování u pacientů s renální clearance kreatininu (ClCr) menší než 50 ml/min nejsou k dispozici dostatečné údaje. Pacienti s poruchou renálních funkcí, kteří jsou léčeni nelarabinem, musí být pečlivě sledováni s ohledem na možný rozvoj toxicity.

Porucha funkce jater Nelarabin nebyl studován u pacientů s poruchou funkce jater. Tito pacienti musí být léčeni se zvýšenou opatrností.

Způsob podání Nelarabin je určen pouze k intravenóznímu podání a před podáním se nesmí ředit. Příslušná dávka nelarabinu se musí přenést do infuzních vaků z polyvinylchloridu (PVC) nebo ethylvinylacetátu (EVA) nebo do skleněné nádobky a podat intravenózně infuzí trvající dvě hodiny u dospělých pacientů a infuzí trvající jednu hodinu u dětských pacientů.

• 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Riziko neurologických nežádoucích účinků je potenciálně vyšší u pacientů, kterým byla podávána nebo jsou současně podávána cytostatika intratekálně nebo kteří podstoupili kraniospinální ozařování (viz bod 4.2 - úprava dávky), a proto se současné podávání cytostatik intratekálně a/nebo kraniospinální ozařování nedoporučuje.

Očkování živými vakcínami může u pacientů se sníženou imunitou vyvolat infekci. Očkování živými vakcínami se proto nedoporučuje.

Léčba nelarabinem byla spojena s výskytem leukopenie, trombocytopenie, anémie a neutropenie (včetně febrilní neutropenie). Kompletní krevní obraz včetně trombocytů musí být pravidelně monitorován (viz bod 4.2 a 4.8).

Doporučuje se, aby byli pacienti užívající nelarabin dostatečně intravenózně hydratováni v souladu se standardními lékařskými postupy ke zvládnutí hyperurikemie u pacientů s rizikem syndromu nádorového rozpadu. U pacientů s rizikem hyperurikemie by mělo být zváženo podávání alopurinolu.

Starší pacienti Vzhledem k malému počtu pacientů ve věku 65 let a starších, kteří se zúčastnili klinických studií s nelarabinem, není možno určit, zda se jejich odpověď na léčbu bude lišit od odpovědi mladších pacientů. Výsledky explorativní analýzy naznačují, že by vyšší věk, zejména nad 65 let, mohl být spojen se zvýšenou četností neurologických nežádoucích účinků. Kancerogenita a mutagenita Testy kancerogenity nelarabinu nebyly prováděny. Nicméně je známo, že nelarabin má genotoxický účinek na buňky savců (viz bod 5.3). Upozornění na obsah sodíku Tento léčivý přípravek obsahuje 88,51 mg (3,85 mmol) sodíku na injekční lahvičku (50 ml), což odpovídá 4,4 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nelarabin a ara-G neinhibují významně in vitro aktivitu izoenzymů CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 nebo CYP3A4 nejvýznamnějšího jaterního cytochromu P450(CYP).

Současné podávání nelarabinu v kombinaci s inhibitory deaminázy adenosinu, jako je např. pentostatin, se nedoporučuje. Současné podávání může snížit účinnost nelarabinu a/nebo může vést ke změně profilu nežádoucích účinků některé z těchto léčivých látek.

• 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Antikoncepce u mužů a žen

Sexuálně aktivní partneři (jak muži, tak ženy) mají během léčby nelarabinem používat účinnou antikoncepci. Muži, jejichž partnerky jsou těhotné nebo mohou otěhotnět, mají během léčby nelarabinem a ještě nejméně po dobu tří měsíců po ukončení léčby používat kondom.

Těhotenství Nejsou k dispozici žádné nebo jen omezené údaje o podávání nelarabinu těhotným ženám. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé, podávání přípravku v těhotenství by však pravděpodobně mohlo vést ke vzniku anomálií a malformací plodu. Nelarabin se během těhotenství nemá podávat, pokud to není nezbytně nutné. Pokud pacientka otěhotní v průběhu léčby nelarabinem, musí být informována o možném riziku pro plod. Kojení

Není známo, zda jsou nelarabin nebo jeho metabolity vylučovány do lidského mateřského mléka. Riziko pro novorozence/kojence nelze vyloučit. Kojení má být během léčby přípravkem Atriance přerušeno.

Fertilita Vliv nelarabinu na fertilitu u člověka není znám. Vzhledem k farmakologickému účinku látky je nežádoucí ovlivnění fertility možné. Problematika plánovaného rodičovství má být s pacienty vhodným způsobem prodiskutována.

• 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Přípravek Atriance má výrazný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

Pacienti užívající nelarabin mohou v průběhu léčby a několik dní po léčbě být somnolentní. Pacienti musí být upozorněni, že somnolence může ovlivnit činnosti vyžadující zvýšenou koordinaci pohybů, jako je například řízení.

• 4.8 Nežádoucí účinky Souhrn bezpečnostního profilu

Bezpečnostní profil nelarabinu v doporučených dávkách u dospělých (1500 mg/m2) a u dětí (650 mg/m2) vychází z údajů z pivotních klinických studií, kterých se účastnilo 103 dospělých pacientů a 84 pediatrických pacientů. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly únava, gastrointestinální poruchy, hematologické poruchy, respirační poruchy, poruchy nervového systému (somnolence, periferní neurologické poruchy [senzorické a motorické], závrať, hypestezie, parestezie, bolest hlavy) a pyrexie. Neurotoxicita je dávku limitující toxicita spojená s léčbou nelarabinem (viz bod 4.4).

Tabelární seznam nežádoucích účinků Klasifikace frekvence nežádoucích účinků je určena následujícím způsobem: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100, až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000) a neznámá četnost (nemůže být určena na základě dostupných údajů)

Popis vybraných nežádoucích účinků Infekce a infestace

• U dospělé populace bylo zaznamenáno jedno dodatečné hlášení progresivní multifokální leukoencefalopatie potvrzené biopsií. Byla zaznamenána hlášení někdy fatálních oportunních infekcí u pacientů podstupujících léčbu nelarabinem.

Poruchy nervového systému Byly hlášeny případy spojené s demyelinizací a vzestupnou periferní neuropatií s příznaky podobnými syndromu Guillain-Barré.

• U dvou pacientů z pediatrické skupiny došlo k fatálním neurologickým příhodám. Údaje ze studií NCI/ programu "compassionate use" a studií fáze I

Kromě nežádoucích účinků zaznamenaných v pivotních klinických studiích jsou dále k dispozici údaje od 875 pacientů ze studií NCI/ programu "compassionate use" (podávání přípravku z humanitních důvodů) (694 pacientů) a z fáze I studií s nelarabinem (181 pacientů). Byly pozorovány následující nežádoucí účinky:

Benigní a maligní nádory (včetně cyst a polypů) Syndrom nádorového rozpadu – 7 případů (viz bod 4.2 a 4.4) Postmarketingové údaje Rhabdomyolýza a zvýšená hladina kreatinfosfokinázy v krvi byly zaznamenány po uvedení nelarabinu na trh. Zahrnují jak spontánně hlášené nežádoucí účinky, tak i závažné nežádoucí účinky hlášené z pokračujících klinických studií. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

• 4.9 Předávkování Nebyly hlášeny žádné případy předávkování.

Nelarabin byl v klinických studiích podáván v dávce do 75 mg/kg (přibližně 2250 mg/m2) denně po dobu 5 dnů jednomu pediatrickému pacientovi, v dávce do 60 mg/kg (přibližně 2400 mg/m2) denně po dobu 5 dnů pěti dospělým pacientům a v dávce do 2900 mg/m2 1., 3. a 5. den dalším dvěma dospělým pacientům.

Známky a příznaky

Je pravděpodobné, že by předávkování nelarabinem mohlo vést k závažným projevům neurotoxicity (která by mohla zahrnovat paralýzu a kóma), k myelosupresi a mohlo by dojít i k úmrtí pacienta. Po dávce 2200 mg/m2 podávané 1., 3. a 5. den každých 21 dní došlo u dvou pacientů k rozvoji výrazné vzestupné senzorické neuropatie 3. stupně. Vyšetření magnetickou rezonancí prokázalo u těchto dvou pacientů nález charakteristický pro demyelinizační proces v oblasti krční páteře.

Léčba Není známo žádné antidotum pro případ předávkování nelarabinem. V případě předávkování má být poskytnuta podpůrná léčba v souladu se správnou klinickou praxí.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

• 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, antimetabolity, analoga purinů, ATC kód: L01BB07

Nelarabin je proléčivo analogu deoxyguanosinu ara-G. Nelarabin je rychle demetylován adenosindeaminázou (ADA) na ara-G a poté dochází k intracelulární fosforylaci deoxyguanosinkinázou a deoxycitidinkinázou na metabolit 5’-monofosfát. Monofosfát je následně přeměněn na aktivní 5’-trifosfát, ara-GTP. Nahromadění ara-GTP v leukemických blastech umožňuje přednostní inkorporaci ara-GTP do deoxyribonukleové kyseliny (DNA) s následnou inhibicí DNA syntézy. Výsledkem je buněčná smrt. K cytotoxickému účinku nelarabinu mohou přispívat i jiné mechanismy. In vitro jsou T-buňky k cytotoxickému účinku nelarabinu citlivější než B-buňky.

Klinická účinnost a údaje Klinická studie s dospělými pacienty s relabujícím anebo refrakterním T-ALL a T-LBL

• V otevřené studii prováděné "Cancer and Leukaemia Group B" a "Soutwest Oncology Group" byly bezpečnost a účinnost hodnoceny u 39 dospělých pacientů s akutní lymfoblastickou leukémií z Tbuněk (T-ALL) nebo s lymfoblastickým lymfomem z T-buněk (T-LBL). U 28 z těchto 39 pacientů došlo k relapsu po předchozí léčbě nebo byli tito pacienti refrakterní na předchozí léčbu nejméně dvěma indukčními režimy. Pacienti byli ve věku 16 až 65 let (průměrný věk 34 let). Nelarabin v dávce 1500 mg/m2/den byl podáván intravenózně po dobu dvou hodin 1., 3. a 5. den 21denního cyklu. U pěti z 28 pacientů léčených nelarabinem (18 %) [95% IS: 6 %—37 %] bylo dosaženo úplné odpovědi (≤5 % blastů v kostní dřeni, žádný další průkaz onemocnění a úplná normalizace periferního krevního obrazu). U 6 pacientů (21 %) [95% IS: 8 %–41 %] bylo dosaženo úplné odpovědi s hematologickou remisí nebo bez ní. Doba k dosažení úplné odpovědi u obou typů definované odpovědi se pohybovala od 2,9 do 11,7 týdnů. Délka trvání odpovědi (u obou typů definované odpovědi (n=5) se pohybovala mezi 15 a 195+ týdny. Střední doba celkového přežití byla 20,6 týdne [95% SI: 10,4–36,4]. Roční přežití činilo 29 % [95% IS: 12 %–45 %].

Klinická studie s pediatrickými pacienty s relabujícím anebo refrakterním T-ALL a T-LBL

• V otevřené multicentrické studii prováděné "Children Oncology Group" byl nelarabin podáván intravenózně 1 hodinu po dobu 5 dnů 151 pacientům ve věku ≤21 let, z nichž 149 mělo relabující nebo refrakterní akutní lymfoblastickou leukémii z T-buněk (T-ALL) nebo lymfoblastický lymfom z Tbuněk (T-LBL). 84 pacientům, z nichž 39 bylo léčeno nejméně dvěma předchozími indukčními režimy a 31 bylo léčeno jedním předchozím indukčním režimem, byl podán nelarabin v dávce 650 mg/m2/den intravenózně 1 hodinu po dobu 5 po sobě následujících dnů opakovaně každých 21 dnů.

Z 39 pacientů, kteří byli léčeni nejméně dvěma předchozími indukčními režimy, došlo u 5 (13 %) [95% IS: 4 %–27 %] k dosažení úplné odpovědi (≤5 % blastů v kostní dřeni, žádný další průkaz onemocnění a úplná normalizace periferního krevního obrazu) a u 9 (23 %) [95% IS: 11 %–39 %] došlo k dosažení úplné odpovědi s úplnou hematologickou remisí nebo bez ní. Délka trvání odpovědi u obou typů definované odpovědi se pohybovala mezi 4,7 a 36,4 týdny a střední délka celkového přežití byla 13,1 týdne [95% IS: 8,7–17,4] a roční přežití činilo 14 % [95% IS: 3 %–26 %].

• U třinácti (42 %) z 31 pacientů léčených jedním předchozím indukčním režimem bylo dosaženo úplné odpovědi. U devíti z 31 pacientů došlo k selhání předchozí indukční léčby (refrakterní pacienti). U čtyř (44 %) z těchto devíti refrakterních pacientů bylo dosaženo úplné odpovědi na nelarabin.

Tento léčivý přípravek byl registrován za „výjimečných okolností“. Znamená to, že vzhledem k vzácné povaze onemocnění, pro které je indikován, nebylo možné získat úplné informace o přínosech a rizicích tohoto léčivého přípravku.

Evropská agentura pro léčivé přípravky každoročně vyhodnotí jakékoli nově dostupné informace a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.

• 5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Nelarabin je proléčivo analogu deoxyguanosinu ara-G. Nelarabin je rychle demetylován adenosindeaminázou (ADA) na ara-G a poté dochází k intracelulární fosforylaci deoxyguanosinkinázou a deoxycitidinkinázou na metabolit 5’-monofosfát. Monofosfát je následně přeměněn na aktivní 5’-trifosfát, ara-GTP. Nahromadění ara-GTP v leukemických blastech umožňuje přednostní inkorporaci ara-GTP do deoxyribonukleové kyseliny (DNA) s následnou inhibicí DNA syntézy. Výsledkem je buněčná smrt. K cytotoxickému účinku nelarabinu mohou přispívat i jiné mechanismy. In vitro jsou T-buňky k cytotoxickému účinku nelarabinu citlivější než B-buňky.

• V analýze zkřížených studií za použití údajů z fáze I čtyř studií byla hodnocena farmakokinetika nelarabinu a ara-G u pacientů mladších 18 let a u dospělých pacientů s refrakterní leukémií nebo lymfomem. Absorpce

Dospělí Maximální plazmatické hodnoty Cmax ara-G se obvykle objevily na konci infuze nelarabinu a obvykle byly vyšší než hodnoty Cmax nelarabinu, což naznačuje rychlou a extenzivní přeměnu nelarabinu na ara-G. Po infuzi nelarabinu v dávce 1500 mg/m2 podané dospělým pacientům v průběhu 2 hodin byly průměrné (%CV) plazmatické hodnoty Cmax a AUCinf nelarabinu 13,9 µM (81 %), respektive 13,5 µM.h (56 %). Průměrné plazmatické hodnoty Cmax a AUCinf pro ara-G byly 115 µM (16 %), respektive 571 µM.h (30 %).

Intracelulární Cmax ara-GTP se objevily v průběhu 3 až 25 hodin v den 1. Průměrné (%CV) intracelulární hodnoty Cmax a AUC ara-GTP činily po podání této dávky 95,6 µM (139 %) a 2214 µM.h (263 %).

Pediatričtí pacienti Po infuzi nelarabinu v dávce 400 nebo 650 mg/m2 během jedné hodiny 6 pediatrickým pacientům

činily průměrné (%CV) plazmatické hodnoty nelarabinu Cmax a AUCinf, upravené vzhledem k dávce 650 mg/m2, 45,0 µM (40 %) a 38,0 µM.h (39 %). Průměrné plazmatické hodnoty Cmax a AUCinf pro ara-G byly 60,1 µM (17 %), respektive 212 µM.h (18 %).

Distribuce Nelarabin a ara-G jsou extenzivně distribuovány v těle, což bylo prokázáno na podkladě kombinovaných farmakokinetických údajů z fáze I při podávání nelarabinu v dávkách 104 až 2900 mg/m2. Průměrné (%CV) hodnoty VSS pro nelarabin činily u dospělých pacientů 115 l/m2 (159 %) a u pediatrických pacientů 89,4 l/m2 (278 %). Průměrné hodnoty VSS/F pro ara-G činily u dospělých pacientů 44,8 l/m2 (32 %) a u pediatrických pacientů 32,1 l/m2 (25 %). Nelarabin ani ara-G nejsou in vitro výrazně vázány na bílkoviny lidské plazmy (méně než 25 %) a tato vazba je nezávislá na koncentraci nelarabinu nebo ara-G až do koncentrace 600 µM. Po podávání nelarabinu každý den nebo v den 1, 3 a 5 nebylo zaznamenáno žádné nahromadění nelarabinu nebo ara-G v plazmě. Intracelulární koncentrace ara-GTP v leukemických blastech byly hodnotitelné dlouhou dobu po podání nelarabinu. Po opakovaném podávání nelarabinu docházelo k hromadění ara-GTP. Při dávkovém režimu podávání v den 1, 3 a 5 byly hodnoty Cmax a AUC(0-t) v den 3 přibližně 50 %, respektive 30 %. Tyto hodnoty byly vyšší než hodnoty Cmax a AUC(0-t)v den 1. Biotransformace Hlavní metabolickou cestou nelarabinu je O-demetylace adenosindeaminázou na ara-G, který je hydrolyzován na guanin. Kromě toho je určitá část nelarabinu hydrolyzována na methylguanin, který je cestou O-demetylace přeměňován na guanin. Guanin je N-deaminací metabolizován na xantin, který je oxidací přeměňován na kyselinu močovou. Eliminace Nelarabin a ara-G jsou rychle vylučovány z plazmy s eliminačním poločasem přibližně 30 minut, respektive 3 hodiny. Tyto farmakokinetické údaje byly prokázány u pacientů s refrakterní leukémií nebo lymfomem po podání nelarabinu v dávce 1500 mg/ m2 dospělým pacientům nebo po podání nelarabinu v dávce 650 mg/m2 pediatrickým pacientům. Kombinované farmakokinetické údaje vycházející z fáze I, kdy byl nelarabin podáván v dávkách od 104 do 2900 mg/m2 naznačují, že průměrná (%CV) clearance (Cl) nelarabinu v den 1 činí 138 l/h/m2 (104 %) u dospělých a 125 l/h/m2 (214 %) u dětí (n = 65 dospělých, n = 21 pediatrických pacientů). Zdánlivá clearance ara-G (Cl/F) je v den 1 u obou skupin srovnatelná [9,5 l/h/m2 (35 %) u dospělých pacientů a 10,8 l/h/m2 (36 %) u pediatrických pacientů]. Nelarabin a ara-G jsou částečně vylučovány ledvinami. 24 hodin po podání nelarabinu v den 1 u 28 dospělých pacientů činilo průměrné vylučování nelarabinu a ara-G močí 5,3 %, respektive 23,2 % podané dávky. U 21 dospělých pacientů byla naměřena průměrná renální clearance nelarabinu 9,0 l/h/m2 (151 %) a průměrná renální clearance ara-G činila 2,6 l/h/m2(83 %). Vzhledem k dlouhodobé přítomnosti ara-GTP intracelulárně, nemohl být jeho eliminační poločas přesně určen. Pediatrická populace K dispozici jsou pouze omezené údaje týkající se klinické farmakologie u pacientů mladších než 4 roky.

Kombinované farmakokinetické údaje vycházející z fáze I, kdy byl nelarabin podáván v dávkách od

104 do 2900 mg/m2 naznačují, že hodnoty clearance (Cl) a Vss nelarabinu a ara-G jsou u obou skupin srovnatelné. Ostatní údaje týkající se farmakokinetiky nelarabinu a ara-G v pediatrické populaci jsou uváděny v dalších oddílech.

Pohlaví

Pohlaví nemá žádný vliv na farmakokinetiku nelarabinu nebo ara-G. Hodnoty Cmax a AUC(0-t) intracelulárního ara-GTP byly při stejných dávkových hladinách v průměru 2 až 3krát vyšší u dospělých pacientek než u dospělých pacientů.

Rasa Vliv rasy na farmakokinetiku nelarabinu nebo ara-G nebyl specificky studován. V analýze farmakokinetických/farmakodynamických údajů napříč studiemi neměla rasa zjevný vliv na farmakokinetiku nelarabinu, ara-G nebo intracelulárního ara-GTP. Porucha funkce ledvin Farmakokinetika nelarabinu a ara-G nebyla specificky studována u pacientů s poruchou renálních funkcí nebo u hemodialyzovaných pacientů. Nelarabin je vylučován ledvinami v malém množství (5 až 10 % podané dávky). Ara-G je vylučován ledvinami ve větší míře (20 až 30 % podané dávky nelarabinu). Podle stupně renálního poškození byli dospělí a děti v klinických studiích rozděleni do tří skupin: s normální funkcí ledvin s ClCr více než 80 l/min (n = 56), s lehkou poruchou funkce ledvin s ClCr v rozmezí od 50 do 80 ml/min (n = 12) a se středně těžkou poruchou funkce ledvin s ClCr méně než 50 ml/min (n = 2). Střední zdánlivá clearance (Cl/F) ara-G byla u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin o 7 % nižší než u pacientů s normální renální funkcí (viz bod 4.2). K dispozici nejsou žádné údaje dostatečné k doporučení vhodné dávky u pacientů s ClCrmenší než 50 ml/min. Starší pacienti Věk nemá žádný vliv na farmakokinetiku nelarabinu nebo ara-G. Snížená renální funkce, která je u starších pacientů častější, může vést ke snížení clearance ara-G (viz bod 4.2).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nežádoucí účinky, které nebyly zaznamenány v klinických studiích, ale objevily se v pokusech na zvířatech po expozici podobné klinické expozici, a které mohou mít význam z hlediska klinického použití, byly následující: nelarabin způsoboval u opic histopatologické změny centrálního nervového systému (tvorba vakuol v bílé hmotě a degenerativní změny mozku, mozečku a míchy) při denním podávání po dobu 23 dnů a při expozici menší než je terapeutická expozice u člověka. Nelarabin vykazoval in vitro cytotoxické účinky na monocytech a makrofázích.

Kancerogenita Testy kancerogenity nelarabinu nebyly provedeny. Mutagenita Nelarabin vykazoval mutagenitu na buňkách myšího lymfomu L5178Y/TK s metabolickou aktivací nebo bez ní.

Reprodukční toxicita Ve srovnání s kontrolní skupinou způsoboval nelarabin u králíků zvýšenou incidenci malformací, anomálií a změn plodu při podávání v období organogeneze v dávkách činících přibližně 24 % humánní dávky u dospělých pacientů určené v mg/m2. U králíků byl zaznamenán rozštěp patra při podávání dávek přibližně 2krát vyšších, než jsou humánní dávky u dospělých, absence palců byla zaznamenána při podávání dávek činících přibližně 79 % humánní dávky u dospělých, zatímco absence žlučníku, přídatný plicní lalok, spojení nebo výskyt ještě jedné části hrudní kosti před srůstem nebo opožděná osifikace byly pozorovány při podání jakékoli dávky. U králíků došlo při podávání dávek přibližně 2krát vyšších, než jsou humánní dávky u člověka, ke snížení nárůstu tělesné hmotnosti březích samic i plodu. Fertilita

Studie na zvířatech posuzující účinek nelarabinu na fertilitu nebyly provedeny. Nicméně při intravenózním podávání nelarabinu opicím po dobu 30 po sobě následujících dnů v dávkách dosahujících až přibližně 32 % humánní dávky pro dospělé určené v mg/m2 nebyly pozorovány žádné změny na varlatech a ovariích.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Chlorid sodný Voda na injekci Kyselina chlorovodíková (k úpravě pH) Hydroxid sodný (k úpravě pH)

• 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.
• 6.3 Doba použitelnosti 3 roky. Po otevření lahvičky je přípravek Atriance stabilní při teplotě do 30 °C až po dobu 8 hodin.
• 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho prvním otevření jsou uvedeny v bodě 6.3.
• 6.5 Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvička z čirého skla třídy I s bromobutylovou pryžovou zátkou a hliníkovým uzávěrem s červeným odtrhovacím krytem.

Jedna injekční lahvička obsahuje 50 ml roztoku. Přípravek Atriance je dodáván v baleních obsahujících 1 injekční lahvičku nebo 6 injekčních lahviček.

• 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Musí být dodržovány běžné postupy týkající se zacházení a likvidace cytotoxických protinádorových přípravků, jako jsou zejména:

• Zdravotnický personál musí být poučen o tom, jak nakládat s tímto léčivým přípravkem.
• Těhotné ženy nesmí s tímto léčivým přípravkem pracovat.
• Při manipulaci s tímto léčivým přípravkem musí personál používat ochranný oděv, včetně masky, brýlí a rukavic.
• Všechny pomůcky použité při aplikaci nebo čištění, včetně rukavic, musí být uloženy do odpadních vaků určených pro vysoce rizikový odpad likvidovaný spálením při vysoké teplotě. Jakýkoli tekutý odpad vzniklý při přípravě infuzního roztoku nelarabinu je možno vylít po naředění velkým množství vody.
• Při náhodném kontaktu s kůží nebo okem je nutné okamžitě a důkladně postižené místo opláchnout/vypláchnout velkým množstvím vody.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz Pharmaceuticals d.d. Verovškova ulica 57 1000 Ljubljana Slovinsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA EU/1/07/403/001-002
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 22. srpna 2007 Datum posledního prodloužení registrace: 16. června 2017

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

PŘÍLOHA II

• A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• E. ZVLÁŠTNÍ POVINNOST USKUTEČNIT POREGISTRAČNÍ OPATŘENÍ PRO REGISTRACI PŘÍPRAVKU ZA VÝJIMEČNÝCH OKOLNOSTÍ

• A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobců odpovědných za propouštění šarží

Novartis Farmacéutica S.A. Gran Via de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona Španělsko

Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D-90429 Norimberk Německo

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG Mondseestrasse 11 4866 Unterach am Attersee Rakousko

FAREVA Unterach GmbH Mondseestraße 11 Unterach am Attersee, 4866, Rakousko

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za propouštění dané šarže.

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz Příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)

Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2. registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

E. ZVLÁŠTNÍ POVINNOST USKUTEČNIT POREGISTRAČNÍ OPATŘENÍ PROREGISTRACI PŘÍPRAVKU ZA VÝJIMEČNÝCH OKOLNOSTÍ

Tato registrace byla schválena za „výjimečných okolností“, a proto podle čl. 14 odst. 8 nařízení (ES) č. 726/2004 držitel rozhodnutí o registraci uskuteční v daném termínu následující opatření:

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

Pomocné látky: chlorid sodný, voda na injekci, kyselina chlorovodíková, hydroxid sodný. Pro další údaje si přečtěte příbalovou informaci.

Infuzní roztok 6 x 50 ml injekční lahvičky 250 mg/50 ml

• 1 x 50 ml injekční lahvička 250 mg/50 ml

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Intravenózní podání

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

UPOZORNĚNÍ: Cytotoxická látka, dodržujte pokyny pro zacházení (viz příbalová informace).

EXP

Po otevření lahvičky je přípravek stabilní při teplotě do 30 °C až po dobu 8 hodin.

Sandoz Pharmaceuticals d.d. Verovškova ulica 57 1000 Ljubljana Slovinsko

• EU/1/07/403/001 6 x 50 ml injekční lahvičky

• EU/1/07/403/002 1 x 50 ml injekční lahvička

Lot

Nevyžaduje se - odůvodnění přijato

• 2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Pomocné látky: chlorid sodný, voda na injekci, kyselina chlorovodíková, hydroxid sodný.

Infuzní roztok 250 mg/50 ml

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Intravenózní podání

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

Cytotoxická látka

EXP

Sandoz Pharmaceuticals d.d.

• EU/1/07/403/001 6 x 50 ml injekční lahvičky

• EU/1/07/403/002 1 x 50 ml injekční lahvička

Lot

Nevyžaduje se - odůvodnění přijato

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro pacienta Atriance 5 mg/ml infuzní roztok nelarabinum

Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou. Jak hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4.

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
• Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci:

1. Co je přípravek Atriance a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Atriance používat
3. Jak se přípravek Atriance používá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Atriance uchovávat
6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Atriance a k čemu se používá

Přípravek Atriance obsahuje nelarabin, který patří do skupiny léčiv označovaných jako cytostatika, používaných při chemoterapii ke zničení některých typů nádorových buněk.

Přípravek Atriance se používá k léčbě pacientů s:

• typem leukémie nazývané T-buněčná akutní lymfoblastická leukémie. Leukémie způsobuje nadměrné zvýšení počtu bílých krvinek. Nadměrný počet bílých krvinek se může vyskytovat v krvi nebo v jiných částech těla. Typ leukémie se určuje podle typu bílých krvinek, které jsou postiženy nejvíce. V tomto případě se tyto buňky nazývají lymfoblasty.
• typem lymfomu nazývaným T-buněčný lymfoblastický lymfom. Tento lymfom je způsoben hromaděním lymfoblastů, což je určitý typ bílých krvinek.

Máte-li jakékoli otázky týkající se Vaší nemoci, zeptejte se svého lékaře.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Atriance používat

Vy (nebo Vaše dítě, pokud je léčeno) nesmí používat přípravek Atriance

• jestliže jste alergický(á) (nebo je Vaše léčené dítě alergické) na nelarabin nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).

Upozornění a opatření Při používání přípravku Atriance byly hlášeny závažné nežádoucí účinky ovlivňující nervový systém. Příznaky mohou být psychické (např. únava) nebo fyzické (např. křeče, pocity necitlivosti nebo brnění, slabost a ochrnutí). Lékař bude během léčby pravidelně sledovat, zda u Vás nedochází k rozvoji těchto příznaků (viz též bod 4 “Možné nežádoucí účinky”).

Před zahájením léčby tímto přípravkem musí být Váš lékař informován:

• jestliže máte Vy (nebo Vaše dítě, pokud je léčeno) problémy s ledvinami nebo játry. V tomto případě může být nezbytné dávku přípravku Atriance upravit.
• jestliže jste byl(a) (Vaše dítě bylo) v nedávné době očkováno nebo je u Vás (Vašeho dítěte) plánováno očkování živou vakcínou (např. proti dětské obrně, planým neštovicím, břišnímu tyfu).
• jestliže Vy (nebo Vaše dítě, pokud je léčeno) máte problémy s krví (například anemie).

Krevní testy během léčby Lékař by měl pravidelně během léčby provádět krevní testy, aby sledoval, jestli nedochází k rozvoji krevních problémů, které by byly spojeny s užíváním přípravku Atriance.

Starší pacienti Pokud jste starší pacient(ka), mohl(a) byste být více citlivý(á) k nežádoucím účinkům postihujícím nervový systém (viz výše “Upozornění a opatření“). Váš lékař bude během léčby pravidelně kontrolovat, jestli nedochází k rozvoji těchto příznaků.

Oznamte svému lékaři, pokud se Vás týká cokoli z výše uvedeného. Další léčivé přípravky a přípravek Atriance Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat. Toto se týká i rostlinných přípravků a léků dostupných bez lékařského předpisu.

Nezapomeňte oznámit svému lékaři, pokud jste v průběhu léčby přípravkem Atriance začal(a) užívat nějaké další léky.

Těhotenství, kojení a plodnost Přípravek Atriance nemají užívat těhotné ženy. V případě otěhotnění před léčbou, v průběhu léčby nebo brzy po ukončení léčby může dojít k poškození dítěte. Poraďte se se svým lékařem o vhodné antikoncepci. Nesnažte se otěhotnět/stát se otcem dítěte, dokud Vám lékař nesdělí, že je to již bezpečné.

Pacienti, kteří se chtějí stát otcem dítěte, se mají poradit o plánovaném rodičovství a léčbě se svým lékařem. Pokud dojde k otěhotnění v průběhu léčby přípravkem Atriance, okamžitě to oznamte svému lékaři.

Není známo, zda je přípravek Atriance vylučován do mateřského mléka. V průběhu léčby přípravkem Atriance musí být kojení přerušeno. Dříve než začnete užívat jakýkoliv lék, poraďte se se svým lékařem.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Přípravek Atriance může vyvolat únavu a ospalost, které se mohou objevit v průběhu léčby a ještě několik dní po ukončení léčby. Pokud cítíte únavu nebo ospalost, neřiďte a neobsluhujte žádné přístroje nebo stroje.

Přípravek Atriance obsahuje sodík Tento léčivý přípravek obsahuje 88,51 mg (3,85 mmol) sodíku (hlavní složka kuchyňské soli) na injekční lahvičku (50 ml). To odpovídá 4,4 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou pro dospělého.

3. Jak se přípravek Atriance používá

Dávka přípravku Atriance, kterou budete používat, je určena na základě:

• velikosti Vašeho povrchu těla/velikosti povrchu těla Vašeho dítěte (pokud je léčeno). Velikost povrchu těla lékař vypočítá podle Vaší výšky a tělesné hmotnosti.
• výsledků krevních testů, které se provádějí před zahájením léčby

Dospělí a dospívající (ve věku 16 let a starší) Obvyklá dávka je 1500 mg/m2 tělesného povrchu za den.

Lékař nebo zdravotní sestra Vám podají dávku přípravku Atriance infuzí ("kapačkou"). Infuze se obvykle podává do žíly na horní končetině a podává se po dobu 2 hodin.

Infuze Vám bude podávána jednou denně 1., 3., a 5. den léčby. Toto léčebné schéma se obvykle opakuje každé tři týdny. Léčba se může lišit v závislosti na výsledcích Vašich pravidelně prováděných krevních testů. Lékař rozhodne, kolik léčebných cyklů je zapotřebí.

Děti a dospívající (ve věku 21 let a mladší) Doporučená dávka je 650 mg/m2 plochy povrchu těla za den.

Lékař nebo zdravotní sestra Vám podají příslušnou dávku přípravku Atriance infuzí. Infuze se obvykle podává do žíly na horní končetině během 1 hodiny.

Infuze Vám bude podávána/Vašemu dítěti (pokud je léčeno) bude podávána jednou denně po dobu 5 dnů. Toto léčebné schéma se obvykle opakuje každé tři týdny. Léčba se může lišit v závislosti na výsledcích Vašich pravidelně prováděných krevních testů. Lékař rozhodne, kolik léčebných cyklů je zapotřebí.

Přerušení léčby přípravkem Atriance O přerušení léčby rozhodne Váš lékař.

• Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Většina nežádoucích účinků, hlášených po podání přípravku Atriance, byla pozorována u dospělých, dětí i dospívajících. Některé nežádoucí účinky byly hlášeny častěji u dospělých pacientů. Důvod této skutečnosti není znám.

V případě jakýchkoli pochybností se poraďte se svým lékařem. Nejzávažnější nežádoucí účinky Mohou se objevit u více než 1 z 10 pacientů léčených přípravkem Atriance.

• Známky infekce. Přípravek Atriance může snižovat počet bílých krvinek a snižovat Vaši odolnost proti infekci (včetně zápalu plic). Tento nežádoucí účinek může být život ohrožující. Příznaky infekce zahrnují:

• horečku

• výrazné zhoršení Vašeho celkového stavu

• místní příznaky, jako jsou bolest v krku, bolest v ústech nebo močové problémy (například pálení při močení, které může být známkou močové infekce)

Pokud se u Vás objeví některý z těchto nežádoucích účinků, okamžitě informujte svého lékaře. V průběhu léčby Vám budou prováděny krevní testy, aby se zjistilo, zda u Vás nedošlo k možnému snížení počtu bílých krvinek.

Další velmi časté nežádoucí účinky Mohou se objevit u více než 1 z 10 pacientů léčených přípravkem Atriance.

• Změny citlivosti rukou nebo nohou, svalová slabost projevující se jako obtíže při vstávání z polohy vsedě nebo obtíže při chůzi (periferní neuropatie); snížená citlivost na jemný dotyk nebo bolest; neobvyklé pocity jako pálení, píchání nebo mravenčení.

• Pocit celkové slabosti a únavy (přechodná anemie). V některých případech může být nutná krevní transfuze.

• Neobvyklá tvorba modřin nebo krvácení, způsobené sníženým počtem krevních destiček v krvi. To může vést k těžkému krvácení z relativně malých poranění, jako jsou např. drobné řezné rány. Vzácně může dojít k velmi těžkému krvácení (hemoragie). Poraďte se se svým lékařem, jak riziko možného krvácení zmenšit.

• Pocit slabosti a ospalosti; bolest hlavy; závratě.

• Dušnost, namáhavé nebo obtížné dýchání; kašel.

• Pocity na zvracení (nauzea); zvracení, průjem; zácpa.

• Svalová bolest.

• Otoky částí těla v důsledku nahromadění nadměrného množství tekutin (edém).

• Vysoká tělesná teplota (horečka); únava; pocit slabosti/ztráta síly. Pokud Vás některý z nežádoucích účinků obtěžuje nebo znepokojuje, poraďte se se svým lékařem. Časté nežádoucí účinky Mohou se objevit až u 1 z 10 pacientů léčených přípravkem Atriance.

• Prudké, nekontrolovatelné svalové záškuby (stažení svalů) často doprovázené bezvědomím, které mohou vznikat v důsledku epileptického záchvatu.

• Těžkopádnost a poruchy koordinace ovlivňující rovnováhu, chůzi, pohyby končetin nebo očí nebo ovlivňující řeč.

• Mimovolní, rytmický pohyb různých částí těla (třes).

• Svalová slabost (někdy spojená s periferní neuropatií - viz výše), bolest kloubů, bolest zad; bolest rukou a nohou včetně pocitů mravenčení a necitlivosti.

• Snížený krevní tlak.

• Pokles tělesné hmotnosti a snížená chuť k jídlu (anorexie); bolest břicha; bolest v ústech, vředy nebo zánět v ústní dutině.

• Problémy s pamětí, pocit dezorientace; rozmazané vidění; porucha nebo ztráta chuti (dysgeuzie).

• Tvorba tekutiny v okolí plic vedoucí k bolesti na hrudi a k obtížnému dýchání (pleurální výpotek); sípot.

• Zvýšení bilirubinu v krvi, které může vést k zežloutnutí kůže a k apatii.

• Zvýšení jaterních enzymů v krvi.

• Zvýšení hladiny kreatininu v krvi (příznak postižení ledvin, které se může projevit sníženou frekvencí močení).

• Uvolňování obsahu nádorových buněk (syndrom nádorového rozpadu), což může vést k výrazné zátěži Vašeho organismu. Počáteční příznaky zahrnují pocit na zvracení a zvracení, dušnost, nepravidelný tep, zkalenou moč, apatii a/nebo bolest kloubů. Pokud dojde k tomuto nežádoucímu účinku, je pravděpodobné, že se objeví po první dávce. Váš lékař provede příslušná opatření, aby snížil riziko tohoto nežádoucího účinku.

• Snížené krevní hladiny některých látek:

• snížená hladina vápníku, která může způsobit svalové křeče nebo křeče v břiše

• snížená hladina hořčíku, která může způsobit svalovou slabost, zmatenost, "trhavé" pohyby, vysoký krevní tlak, při výrazně snížené hladině hořčíku se může objevit nepravidelný srdeční tep a snížené reflexy

• snížená hladina draslíku může vést k pocitům slabosti

• snížená hladina glukózy, která může vést k pocitu na zvracení, pocení, slabosti, mdlobám, zmatenosti nebo halucinacím.

Pokud Vás některý z nežádoucích účinků obtěžuje nebo znepokojuje, poraďte se se svým lékařem. Vzácné nežádoucí účinky Mohou se objevit až u 1 z 1000 pacientů léčených přípravkem Atriance.

• Závažné onemocnění, při kterém dochází k rozpadu kosterního svalstva charakterizované přítomností myoglobinu (látky, která vzniká při rozpadu kosterního svalstva) v moči (rhabdomyolýza), zvýšení hladiny kreatinfosfokinázy v krvi.

Pokud Vás některý z nežádoucích účinků obtěžuje nebo znepokojuje, poraďte se se svým lékařem. Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Atriance uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí. Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a injekční lahvičce. Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Po otevření lahvičky je přípravek Atriance stabilní při teplotě do 30 °C až po dobu 8 hodin.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Atriance obsahuje

• Léčivou látkou je nelarabinum. Jeden ml infuzního roztoku přípravku Atriance obsahuje nelarabinum 5 mg. Jedna injekční lahvička obsahuje nelarabinum 250 mg.
• Dalšími složkami jsou chlorid sodný, voda na injekci, kyselina chlorovodíková, hydroxid sodný (viz bod 2 “Přípravek Atriance obsahuje sodík“).

Jak přípravek Atriance vypadá a co obsahuje toto balení Atriance infuzní roztok je čirý bezbarvý roztok. Přípravek je dodáván v injekčních lahvičkách z čirého skla (třídy I) s gumovou zátkou a hliníkovým víčkem.

Jedna injekční lahvička obsahuje 50 ml. Přípravek Atriance je dodáván v baleních obsahujících 1 injekční lahvičku nebo 6 injekčních lahviček. Držitel rozhodnutí o registraci Sandoz Pharmaceuticals d.d. Verovškova ulica 57 1000 Ljubljana Slovinsko

Výrobce Novartis Farmacéutica S.A. Gran Via de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona Španělsko

Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D-90429 Norimberk Německo

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG Mondseestrasse 11 4866 Unterach am Attersee Rakousko

FAREVA Unterach GmbH Mondseestraße 11 Unterach am Attersee, 4866, Rakousko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien Sandoz N.V. Telecom Gardens Medialaan 40 B-1800 Vilvoorde Tél/Tel: +32 (0)2 722 97 97

Lietuva Sandoz Pharmaceuticals d.d Branch Office Lithuania Seimyniskiu 3A LT – 09312 Vilnius Tel: +370 5 2636 037

България

КЧТ Сандоз България Teл.: +359 2 970 47 47

Česká republika Sandoz s.r.o. Na Pankráci 1724/129 CZ-140 00, Praha 4 Tel: +420 225 775 111 office.cz@ sandoz.com

Danmark Sandoz A/S Edvard Thomsens Vej 14 DK-2300 København S Tlf: +45 6395 1000 [email protected]

Luxembourg/Luxemburg Sandoz N.V. Telecom Gardens Medialaan 40 B-1800 Vilvoorde Tél/Tel: +32 (0)2 722 97 97

Magyarország Sandoz Hungária Kft. Bartók Béla út 43-47 H-1114 Budapest Tel: +36 1 430 2890 [email protected]

Malta Sandoz Pharmaceuticals d.d. Verovskova 57 SI-1000 Ljubljana Slovenia Tel: +356 21222872

Deutschland Hexal AG Industriestr. 25 D-83607 Holzkirchen Tel: +49 8024 908-0 [email protected]

Eesti Sandoz d.d. Eesti filiaal Pärnu mnt 105 EE – 11312 Tallinn Tel: +372 6652405

Ελλάδα SANDOZ HELLAS ΜΟΝΟΠΡΟΣΩΠΗ Α.Ε. Τηλ: +30 216 600 5000

España Bexal Farmacéutica, S.A. Centro Empresarial Parque Norte Edificio Roble C/ Serrano Galvache, 56 28033 Madrid Tel: +34 900 456 856

France Sandoz SAS 49, avenue Georges Pompidou F-92300 Levallois-Perret Tél: +33 1 49 64 48 00

Hrvatska Sandoz d.o.o. Maksimirska 120 10 000 Zagreb Tel : +385 1 235 3111 [email protected]

Ireland Sandoz Pharmaceuticals d.d. Verovškova ulica 57 1000 Ljubljana Slovenia

Ísland Sandoz A/S Edvard Thomsens Vej 14 DK-2300 Kaupmaannahöfn S Danmörk Tlf: +45 6395 1000 [email protected]

Nederland Sandoz B.V. Hospitaaldreef 29, NL-1315 RC Almere Tel: +31 (0)36 5241600 [email protected]

Norge Sandoz A/S Edvard Thomsens Vej 14 DK-2300 København S Danmark Tlf: +45 6395 1000 [email protected]

Österreich Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl Tel: +43(0)1 86659-0

Polska Sandoz Polska Sp. z o.o. ul. Domaniewska 50 C 02 672 Warszawa Tel.: +48 22 209 7000 [email protected]

Portugal Sandoz Farmacêutica Lda. Tel: +351 211 964 000

România Sandoz S.R.L. Strada Livezeni Nr. 7a 540472 Târgu Mureș Tel: +40 21 407 51 60

Slovenija Lek farmacevtska družba d.d. Verovškova 57 SI-1526 Ljubljana Tel: +386 1 580 21 11 [email protected]

Slovenská republika Sandoz d.d. - organizačná zložka Žižkova 22B 811 02 Bratislava Tel: +421 2 48 200 600 [email protected]

Italia Sandoz S.p.A. Largo Umberto Boccioni, 1 I-21040 Origgio / VA Tel: +39 02 96 54 1 [email protected]

Κύπρος Sandoz Pharmaceuticals d.d. Verovskova 57 SI-1000 Ljubljana Σλοβενία Τηλ: +357 22 69 0690

Latvija Sandoz d.d. Latvia filiāle K.Valdemāra 33 – 29 LV-1010 Rīga Tel: +371 67892006

Suomi/Finland Sandoz A/S Edvard Thomsens Vej 14 DK-2300 Kööpenhamina S Tanska Puh: + 358 010 6133 400 [email protected]

Sverige Sandoz A/S Edvard Thomsens Vej 14 DK-2300 Köpenhamn S Danmark Tel: +45 6395 1000 [email protected]

Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Tento léčivý přípravek byl registrován za „výjimečných okolností“. Znamená to, že vzhledem ke vzácné povaze tohoto onemocnění nebylo možné získat o tomto přípravku úplné informace. Evropská agentura pro léčivé přípravky každoročně vyhodnotí jakékoli nové informace týkající se tohoto léčivého přípravku a tato příbalová informace bude podle potřeby aktualizována.

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese https://example.com Na těchto stránkách naleznete též odkazy na další webové stránky týkající se vzácných onemocnění a jejich léčby.

• Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky: NÁVOD JAK PŘÍPRAVEK ATRIANCE UCHOVÁVAT A JAK S NÍM ZACHÁZET Uchovávání přípravku Atriance infuzní roztok Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Po otevření lahvičky je přípravek Atriance stabilní při teplotě do 30 °C až po dobu 8 hodin. Pokyny pro zacházení s přípravkem Atriance a jeho likvidaci

Musí být dodržovány běžné postupy týkající se zacházení a likvidace protinádorových léčiv, jako jsou zejména:

• Zdravotnický personál musí být poučen o tom, jak nakládat s tímto léčivým přípravkem.
• Těhotné ženy nesmí s tímto léčivým přípravkem pracovat.
• Při manipulaci s tímto léčivým přípravkem musí personál používat ochranný oděv, včetně masky, brýlí a rukavic.
• Všechny pomůcky použité při aplikaci nebo čištění, včetně rukavic, musí být uloženy do odpadních vaků určených pro vysoce rizikový odpad likvidovaný spálením při vysoké teplotě. Jakýkoli tekutý odpad vzniklý při přípravě infuzního roztoku nelarabinu je možno vylít po naředění velkým množstvím vody.
• Při náhodném kontaktu s kůží nebo okem je nutné postižené místo okamžitě a důkladně opláchnout/vypláchnout velkým množstvím vody.