Načítání…
Načítání…
Jeden ml koncentrátu obsahuje 25 mg bevacizumabu*. Jedna injekční lahvička se 4 ml obsahuje 100 mg bevacizumabu. Jedna injekční lahvička se 16 ml obsahuje 400 mg bevacizumabu. Doporučení pro naředění a další zacházení s léčivým přípravkem je uvedeno v bodě 6.6.
*Bevacizumab je rekombinantní humanizovaná monoklonální protilátka připravená technologií DNA v ovariálních buňkách čínských křečíků.
Pomocné látky se známým účinkem Jedna 4ml injekční lahvička obsahuje 1,6 mg polysorbátu 20. Jedna 16ml injekční lahvička obsahuje
Bevacizumab je indikován k léčbě dospělých pacientů s metastazujícím karcinomem tlustého střeva nebo rekta v kombinaci chemoterapeutickým režimem obsahujícím fluorpyrimidin.
Bevacizumab v kombinaci s paklitaxelem je indikován k první linii léčby dospělých pacientů s metastazujícím karcinomem prsu. Další informace týkající se receptoru 2 pro lidský epidermální růstový faktor (HER2) jsou uvedeny v bodě 5.1.
Bevacizumab v kombinaci s kapecitabinem je indikován k první linii léčby dospělých pacientů s metastazujícím karcinomem prsu, u kterých se léčba jinou možnou chemoterapií, včetně antracyklinů a taxanů, nepovažuje za vhodnou. Pacienti, kteří byli v posledních 12 měsících léčeni režimem obsahujícím taxan a antracyklin v adjuvantním podání nemají být léčeni kombinací Avastin
Bevacizumab v kombinaci s karboplatinou a paklitaxelem je indikován k úvodní léčbě dospělých pacientek s pokročilým (stadia III B, III C a IV dle klasifikace Mezinárodní federace gynekologie a porodnictví [International Federation of Gynecology and Obstetrics – FIGO]) epitelovým nádorem vaječníků, vejcovodů nebo primárním nádorem pobřišnice. (Viz bod 5.1).
Bevacizumab v kombinaci s karboplatinou a gemcitabinem nebo v kombinaci s karboplatinou a paklitaxelem je indikován k léčbě dospělých pacientek s první rekurencí epitelového nádoru vaječníků, vejcovodů nebo primárního nádoru pobřišnice citlivého na platinu, které nebyly dosud léčeny bevacizumabem nebo jiným inhibitorem růstového faktoru cévního endotelu (VEGF) nebo receptoru VEGF.
Bevacizumab v kombinaci s paklitaxelem, topotekanem nebo pegylovaným liposomálním doxorubicinem je indikován k léčbě dospělých pacientek s rekurencí epitelového nádoru vaječníků, vejcovodů nebo primárního nádoru pobřišnice rezistentního k platině, které nebyly léčeny více než dvěma předchozími režimy chemoterapie a které nebyly dosud léčeny bevacizumabem nebo jiným inhibitorem růstového faktoru cévního endotelu (VEGF) nebo receptoru VEGF (viz bod 5.1).
Bevacizumab v kombinaci s paklitaxelem a cisplatinou nebo alternativně u pacientek, kterým nemůže být podaná léčba platinou, s paklitaxelem a topotekanem, je indikován k léčbě dospělých pacientek s přetrvávajícím, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem děložního čípku (viz bod 5.1).
Přípravek Avastin musí být podáván pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s podáváním antineoplastických léčiv.
Dávkování Metastazující karcinom tlustého střeva nebo konečníku
Doporučená dávka přípravku Avastin podávaného ve formě intravenózní infuze je buď 5 mg/kg nebo 10 mg/kg tělesné hmotnosti podávaná jedenkrát za dva týdny nebo 7,5 mg/kg nebo 15 mg/kg tělesné hmotnosti podávaná jedenkrát za tři týdny. Doporučuje se, aby léčba pokračovala až do progrese základního onemocnění nebo do nepřijatelné toxicity.
Metastazující karcinom prsu
Doporučená dávka přípravku Avastin je 10 mg/kg tělesné hmotnosti jednou za 2 týdny nebo 15 mg/kg tělesné hmotnosti jednou za 3 týdny podávaná ve formě intravenózní infuze. Doporučuje se, aby léčba pokračovala až do progrese základního onemocnění nebo do nepřijatelné toxicity.
Nemalobuněčný plicní karcinom První linie léčby nedlaždicového nemalobuněčného plicního karcinomu v kombinaci s chemoterapeutickým režimem s platinou
Přípravek Avastin se podává spolu s chemoterapeutickým režimem s platinou, a to až po 6 léčebných cyklů, po nichž se podává přípravek Avastin samotný až do progrese onemocnění. Doporučená dávka přípravku Avastin je 7,5 mg/kg nebo 15 mg/kg tělesné hmotnosti jednou za 3 týdny podávaná ve formě intravenózní infuze. Klinický přínos u pacientů s nemalobuněčným plicním karcinomem byl prokázán jak pro dávku
Doporučuje se, aby léčba pokračovala až do progrese základního onemocnění nebo do nepřijatelné toxicity.
První linie léčby nedlaždicového nemalobuněčného plicního karcinomu s aktivující mutací EGFR v kombinaci s erlotinibem
Před zahájením léčby v kombinaci přípravku Avastin s erlotinibem má být proveden test mutace EGFR. Je důležité, aby byla vybrána správně validovaná a robustní metoda a tím se zabránilo falešně negativnímu nebo falešně pozitivnímu vyhodnocení.
Doporučená dávka přípravku Avastin při kombinaci s erlotinibem je 15 mg/kg tělesné hmotnosti, podávaná jednou za 3 týdny ve formě i. v. infuze. Doporučuje se, aby léčba přípravkem Avastin při kombinaci s erlotinibem pokračovala až do progrese onemocnění.
Úplné informace o dávkování a způsobu podání erlotinibu viz SPC erlotinibu. Pokročilý a/nebo metastazující karcinom ledviny
Doporučená dávka přípravku Avastin je 10 mg/kg tělesné hmotnosti, podávaná jednou za 2 týdny ve formě intravenózní infuze. Doporučuje se, aby léčba pokračovala až do progrese základního onemocnění nebo do nepřijatelné toxicity.
Epitelový nádor vaječníků, vejcovodů a primární nádor pobřišnice Primární léčba: Přípravek Avastin se podává spolu s karboplatinou a paklitaxelem, a to až po 6 léčebných cyklů, a následně se pokračuje v samostatné léčbě přípravkem Avastin do progrese nemoci nebo maximálně po dobu 15 měsíců nebo do nepřijatelné toxicity, dle toho, co nastane nejdříve. Doporučená dávka přípravku Avastin je 15 mg na kilogram tělesné hmotnosti podaná jedenkrát za
Léčba rekurentního onemocnění citlivého na platinu: Přípravek Avastin se podává buď v kombinaci s karboplatinou a gemcitabinem v 6 až 10 cyklech, nebo v kombinaci s karboplatinou a paklitaxelem v 6 až 8 cyklech, a následně se pokračuje v podávání přípravku Avastin samotného až do progrese nemoci. Doporučená dávka přípravku Avastin je 15 mg na kilogram tělesné hmotnosti podaná jedenkrát za 3 týdny ve formě intravenózní infuze.
Léčba rekurentního onemocnění rezistentního k platině: Přípravek Avastin se podává v kombinaci s jednou z následujících látek – paklitaxel, topotekan (podáván týdně) nebo pegylovaný liposomální doxorubicin. Doporučená dávka přípravku Avastin je 10 mg na kilogram tělesné hmotnosti podaná jedenkrát za 2 týdny ve formě intravenózní infuze. Při podání přípravku Avastin v kombinaci s topotekanem (podání ve dnech 1-5, každé 3 týdny) je doporučená dávka přípravku Avastin 15 mg na kilogram tělesné hmotnosti podaná jedenkrát za 3 týdny ve formě intravenózní infuze. Doporučuje se, aby léčba trvala do progrese nemoci nebo nepřijatelné toxicity (viz bod 5.1, studie MO 22224).
Karcinom děložního čípku
Přípravek Avastin se podává v kombinaci s jedním z následujících režimů chemoterapie: paklitaxel a cisplatina nebo paklitaxel a topotekan. Doporučená dávka přípravku Avastin je 15 mg na kilogram tělesné hmotnosti podaná jedenkrát za 3 týdny ve formě intravenózní infuze. Doporučuje se, aby léčba trvala do progrese nemoci nebo nepřijatelné toxicity (viz bod 5.1).
Zvláštní skupiny pacientů Starší pacienti: U pacientů ve věku ≥ 65 let není potřeba upravovat dávkování. Pacienti s poruchou ledvin: Bezpečnost a účinnost přípravku Avastin nebyla u pacientů s poruchou ledvin zkoumána (viz bod 5.2). Pacienti s poruchou jater: Bezpečnost a účinnost přípravku Avastin nebyla u pacientů s poruchou jater zkoumána (viz bod 5.2). Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost bevacizumabu u dětí mladších 18 let nebyla stanovena. Data, která jsou v současné době dostupná, jsou uvedena v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, avšak není možné doporučit žádné dávkování.
Neexistuje žádné relevantní použití bevacizumabu u pediatrické populace v indikacích k léčbě rakoviny tlustého střeva, konečníku, prsu, plic, vaječníků, vejcovodů, pobřišnice, děložního čípku a ledvin.
Způsob podání První dávka přípravku Avastin by měla být podávána během 90 minut ve formě nitrožilní infuze. Jestliže je první infuze dobře snášena, druhá infuze může být podávána během 60 minut. Jestliže je dobře snášena infuze podávaná během 60 minut, všechny následující infuze mohou být podávány během 30 minut. Nemá se podávat jako bolus v nitrožilní injekci nebo bolusovou injekcí. Snížení dávky z důvodu nežádoucích účinků se nedoporučuje. Léčba má být buď trvale ukončena, nebo dočasně pozastavena, jak je popsáno v bodě 4.4, pokud je tak indikováno. Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním
Návod k naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6. Infuze přípravku Avastin nesmí být podávány nebo míchány s roztoky glukózy. Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.
Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.
Gastrointestinální (GI) perforace a píštěle (viz bod 4.8)
s přetrvávajícím, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem děložního čípku přípravkem Avastin. Všechny pacientky s GI perforací měly předchozí radiaci. Léčba by měla být trvale ukončena
GI-vaginální píštěle ve studii GOG-0240 Při léčbě přípravkem Avastin mají pacientky, které jsou léčeny z důvodu přetrvávajícího, rekurentního nebo metastazujícího karcinomu děložního čípku, zvýšené riziko vzniku píštělí mezi vagínou a jakoukoli části GI traktu (gastrointestinálně-vaginální píštěle). Dříve provedená radiace je významným rizikovým faktorem vzniku GI-vaginální píštěle a všechny pacientky s GI-vaginální píštělí prodělaly předchozí radiaci. Rekurence nádoru v oblasti předchozí radiace je dalším významným rizikovým faktorem pro vznik GI-vaginální píštěle.
Non-GI píštěle (viz bod 4.8) Při léčbě přípravkem Avastin mohou mít pacienti zvýšené riziko vzniku píštěle.
U pacientů s tracheoesofageální píštělí nebo jakoukoli píštělí stupně 4 [dle Obecných terminologických kritérií nežádoucích účinků amerického Národního ústavu pro zhoubné nádory - „US National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events” (NCI-CTCAE v.3)] trvale ukončete léčbu přípravkem Avastin. O pokračujícím použití přípravku
Avastin u pacientů s jinými píštělemi jsou k dispozici jen omezené informace. V případě vnitřní píštěle nepocházející z gastrointestinálního traktu je nutno zvážit ukončení léčby přípravkem Avastin.
Komplikace při hojení ran (viz bod 4.8) Přípravek Avastin může nepříznivě ovlivnit proces hojení ran. Byly hlášeny případy závažných komplikací při hojení ran, včetně anastomotických komplikací, končící úmrtím. S léčbou by se nemělo začít dříve než po uplynutí 28 dnů po velkém chirurgickém výkonu, nebo do té doby, než se rána po chirurgickém výkonu zcela zahojí. U pacientů, u kterých se vyskytne během léčby komplikace při hojení ran, musí být léčba přerušena, dokud se rána zcela nezahojí. Léčba by měla být přerušena
v případě podstoupení elektivní operace.
U pacientů léčených přípravkem Avastin byly vzácně hlášeny případy nekrotizující fasciitidy, včetně případů končících úmrtím. Tyto příhody byly obvykle pozorovány po předchozích komplikacích při hojení rány, gastrointestinální perforaci nebo vzniku píštěle. Pokud u pacienta vznikne nekrotizující fasciitida, musí být ukončena léčba přípravkem Avastin a zahájena vhodná terapie. Hypertenze (viz bod 4.8)
U pacientů léčených přípravkem Avastin byla zaznamenaná zvýšená incidence hypertenze. Údaje z klinických studií naznačují, že pravděpodobnost výskytu hypertenze závisí na výši dávky. Preexistující hypertenze by před zahájením léčby přípravkem Avastin měla být adekvátně korigována. Nejsou k dispozici žádné informace týkající se účinku přípravku Avastin u pacientů s neléčenou hypertenzí na začátku léčby přípravkem Avastin. Během léčby se všeobecně doporučuje sledovat krevní tlak.
Ve většině případů byla hypertenze upravena za použití standardní antihypertenzní léčby s ohledem na individuální stav postiženého pacienta. Použití diuretik k léčbě hypertenze se nedoporučuje
u pacientů léčených chemoterapeutickým režimem s cisplatinou. Podávání přípravku Avastin by mělo být trvale ukončeno v případě, že klinicky významnou hypertenzi nelze dostatečně zvládnout antihypertenzní léčbou nebo jestliže se u pacienta objeví hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie. Syndrom zadní reverzibilní encefalopatie (viz bod 4.8)
U pacientů léčených přípravkem Avastin byly vzácně hlášeny známky a příznaky odpovídající syndromu zadní reverzibilní encefalopatie, zřídka se vyskytující neurologické poruchy, která se mimo jiné může projevovat těmito známkami a příznaky: křeče, bolest hlavy, změny mentálního stavu, poruchy vidění nebo kortikální slepota, společně s hypertenzí nebo bez hypertenze. K potvrzení diagnózy syndromu zadní reverzibilní encefalopatie je nutné provedení zobrazovacího vyšetření mozku, přednostně pomocí magnetické rezonance. U pacientů se syndromem zadní reverzibilní encefalopatie se doporučuje ukončení terapie přípravkem Avastin a léčba specifických příznaků včetně
kontroly hypertenze. Bezpečnost opětovného zahájení terapie přípravkem Avastin u pacientů s předchozím výskytem syndromu zadní reverzibilní encefalopatie není známa.
Proteinurie (viz bod 4.8) Pacienti s hypertenzí v anamnéze mají během léčby přípravkem Avastin zvýšené riziko vzniku proteinurie. Bylo prokázáno, že vznik proteinurie všech stupňů [dle Obecných terminologických kritérií nežádoucích účinků amerického Národního ústavu pro zhoubné nádory - „US National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events” (NCI-CTCAE v.3)] může záviset na dávce přípravku Avastin. Před zahájením a během léčby přípravkem Avastin se u pacientů trpících proteinurií doporučuje provedení rozboru moči testovacím proužkem. Proteinurie stupně 4 (nefrotický syndrom) byla pozorována až u 1,4 % pacientů léčených přípravkem Avastin. U pacientů, u kterých se vyskytne nefrotický syndrom (NCI-CTCAE v.3), je nutno léčbu trvale ukončit.
Arteriální tromboembolie (viz bod 4.8)
Pacienti léčení přípravkem Avastin plus chemoterapií, kteří mají v anamnéze arteriální tromboembolie, diabetes nebo jsou starší než 65 let, mají v průběhu léčby vyšší riziko vzniku arteriálních tromboembolických nežádoucích účinků. Proto je nutné věnovat těmto pacientům během léčby přípravkem Avastin zvýšenou pozornost.
Žilní tromboembolie (viz bod 4.8) Při léčbě přípravkem Avastin může být u pacientů zvýšené riziko vzniku žilních tromboembolických nežádoucích účinků včetně plicní embolizace. Při léčbě přípravkem Avastin mohou mít pacientky, které jsou léčeny kombinací paklitaxel a cisplatina z důvodu přetrvávajícího, rekurentního nebo metastazujícího karcinomu děložního čípku, zvýšené riziko vzniku žilních tromboembolických příhod.
U pacientů s život ohrožujícím (stupeň 4) tromboembolickým nežádoucím účinkem včetně plicní embolizace (NCI-CTCAE v.3), má být léčba přípravkem Avastin ukončena. Pacienty s tromboembolickým nežádoucím účinkem stupně ≤ 3 (NCI_CTCAE v.3) je třeba pečlivě sledovat. Krvácení
U pacientů léčených přípravkem Avastin je zvýšené riziko vzniku krvácení, zejména krvácení souvisejícího s nádorem. U pacientů, u kterých se během léčby přípravkem Avastin vyskytne krvácení
Pacienti s neléčenými metastázami v CNS byli rutinně vyloučeni z klinických studií s přípravkem Avastin na základě zobrazovacích vyšetření nebo klinických příznaků a symptomů. Riziko krvácení do CNS u takových pacientů proto nebylo prospektivně hodnoceno v randomizovaných klinických hodnoceních (viz bod 4.8). Pacienti by měli být monitorováni kvůli příznakům a symptomům krvácení do CNS a léčba přípravkem Avastin má být v případech nitrolebního krvácení přerušena.
Nejsou k dispozici informace týkající se bezpečnosti přípravku Avastin u pacientů, u kterých byla diagnostikována kongenitální hemoragická diatéza, získaná koagulopatie nebo u pacientů, kterým se podává plná dávka antikoagulancií k léčbě tromboembolie před zahájením léčby přípravkem Avastin, neboť tito pacienti byli vyloučeni z klinických studií. Proto je u těchto pacientů nutné zvážit možná rizika před zahájením léčby. Avšak u pacientů, u kterých se během léčby přípravkem Avastin objevila venózní trombóza, nebylo zaznamenáno zvýšené riziko krvácení stupně 3 nebo vyššího (NCI-CTCAE v.3) při současném podávání plné dávky warfarinu a přípravku Avastin.
Plicní krvácení/hemoptýza Pacienti s nemalobuněčným plicním karcinomem léčení přípravkem Avastin mohou být v riziku závažného a v některých případech fatálního plicního krvácení/hemoptýzy. Pacienti s přítomným plicním krvácením/hemoptýzou (> 2,5 ml červené krve) by neměli být přípravkem Avastin léčeni.
Aneurysmata a arteriální disekce Používání inhibitorů dráhy VEGF u pacientů s hypertenzí nebo bez hypertenze může přispět k tvorbě aneurysmat a/nebo arteriálních disekcí. U pacientů s rizikovými faktory, jako jsou hypertenze nebo aneurysma v anamnéze, se má před zahájením užívání přípravku Avastin toto riziko pečlivě zvážit.
Městnavé srdeční selhání (viz bod 4.8)
V klinických studiích byly zaznamenány případy odpovídající městnavému srdečnímu selhávání. Nálezy se pohybovaly od asymptomatického poklesu ejekční frakce levé komory po symptomatické městnavé srdeční selhávání vyžadující léčbu nebo hospitalizaci. Opatrnost je nutná při léčbě pacientů s klinicky významným kardiovaskulárním onemocněním, jako jsou preexistující onemocnění věnčitých tepen nebo městnavé srdeční selhávání, přípravkem Avastin.
Většina pacientů, u kterých se městnavé srdeční selhávání vyskytlo, měla metastazující karcinom prsu a byla dříve léčena antracykliny či radioterapií na levou polovinu hrudníku, nebo měla další rizikové faktory vzniku městnavého srdečního selhávání.
U pacientů ve studii AVF3694g, kteří dostali léčbu s antracykliny a kteří nebyli léčení antracykliny dříve, nebylo ve skupině léčené antracyklinem + bevacizumabem pozorováno zvýšení incidence městnavého srdečního selhávání jakéhokoli stupně ve srovnání s léčbou samotnými antracykliny.
Městnavé srdeční selhávání stupně 3 a vyššího bylo o něco častější u pacientů léčených bevacizumabem v kombinaci s chemoterapií než u pacientů, kteří dostali samotnou chemoterapii. To je konsistentní s výsledky u pacientů v jiných studiích s metastazujícím karcinomem prsu, kteří nedostali současně léčbu antracykliny (NCI-CTCAE v.3) (viz bod 4.8). Neutropenie a infekce (viz bod 4.8)
U pacientů léčených některými myelotoxickými režimy a přípravkem Avastin byla ve srovnání s léčbou samotnou chemoterapií pozorována zvýšená četnost závažné neutropenie, febrilní neutropenie nebo infekcí se závažnou neutropenií nebo bez závažné neutropenie (včetně fatálních případů). Bylo to pozorováno zejména při léčbě nemalobuněčného plicního karcinomu nebo metastazujícího karcinomu prsu kombinovanými režimy s platinou nebo taxany a při léčbě
v kombinaci s paklitaxelem a topotekanem u přetrvávajícího, rekurentního nebo metastazujícího karcinomu děložního čípku. Hypersenzitivní reakce (včetně anafylaktického šoku) / reakce na infuzi (viz bod 4.8)
U pacientů může být riziko vzniku reakcí na infuzi/hypersenzitivních reakcí (včetně anafylaktického šoku). Během podání bevacizumabu a po jeho ukončení se doporučuje pečlivé sledování pacienta, jak je běžné při jakékoli infuzi léčebné humanizované monoklonální protilátky. V případě reakce musí být infuze přerušena a zahájena přiměřená léčba. Systémová premedikace není vyžadována. Osteonekróza čelisti (viz bod 4.8)
U onkologických pacientů léčených přípravkem Avastin byly hlášeny případy osteonekrózy čelisti. Většina těchto pacientů byla dříve nebo současně léčena nitrožilními bisfosfonáty, u kterých je osteonekróza čelisti známým rizikem. Při současném nebo následném podávání přípravku Avastin a nitrožilních bisfosfonátů je nutná zvýšená opatrnost. Známým rizikem jsou také invazivní stomatologické zákroky. Před zahájením léčby přípravkem Avastin by mělo být zváženo stomatologické vyšetření a přiměřené preventivní ošetření. U pacientů, kteří dříve byli nebo jsou léčeni nitrožilními bisfosfonáty, by pokud možno neměly být prováděny invazivní stomatologické zákroky.
Podání do sklivce Léková forma přípravku Avastin není určena k podání do sklivce.
Poruchy oka Po užití přípravku Avastin připraveného z lahviček schválených k intravenóznímu podání pacientům se zhoubnými nádory byly po neschváleném podání do sklivce hlášeny jednotlivé i vícečetné případy závažných očních nežádoucích účinků. Tyto nežádoucí účinky zahrnovaly infekční endoftalmitidu, nitrooční záněty, jako jsou sterilní endoftalmitida, uveitida a vitritida, odchlípení sítnice, trhliny v pigmentovém epitelu sítnice, zvýšený nitrooční tlak, nitrooční krvácení jako krvácení do sklivce nebo do sítnice a krvácení do spojivky. Některé z těchto nežádoucích účinků vyústily ve ztrátu zraku různého stupně včetně trvalé slepoty.
Systémové účinky po podání do sklivce Po anti-VEGF léčbě podané do sklivce bylo pozorováno snížení koncentrace cirkulujícího VEGF. Po injekci inhibitorů VEGF do sklivce byly hlášeny systémové nežádoucí účinky zahrnující krvácení mimo oko a arteriální tromboembolické nežádoucí účinky, a existuje teoretické riziko.
Selhání vaječníků/fertility Přípravek Avastin může narušit ženskou fertilitu (viz body 4.6 a 4.8). U žen ve fertilním věku mají proto být před zahájením léčby přípravkem Avastin prodiskutovány strategie k zachování fertility.
Pomocné látky Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné injekční lahvičce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
Tento léčivý přípravek obsahuje 1,6 mg polysorbátu 20 v jedné 100mg/4ml injekční lahvičce a 6,4 mg v jedné 400mg/16ml injekční lahvičce, což odpovídá 0,4 mg/ml. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce.
Vliv protinádorových léků na farmakokinetiku bevacizumabu Výsledky populační farmakokinetické analýzy neukázaly žádné klinicky významné interakce současně podávané chemoterapie na farmakokinetiku bevacizumabu. Nebyly ani statisticky významné, ani klinicky relevantní rozdíly v clearance bevacizumabu u pacientů léčených přípravkem Avastin v monoterapii při srovnání s pacienty, kteří dostali přípravek Avastin v kombinaci s interferonem alfa-2a, erlotinibem nebo chemoterapií (IFL, 5-FU/LV, karboplatina/paklitaxel, kapecitabin, doxorubicin nebo cisplatina/gemcitabin).
Vliv bevacizumabu na farmakokinetiku dalších protinádorových léků Nebyly pozorovány žádné klinicky významné interakce bevacizumabu na farmakokinetiku současně podávaného interferonu alfa-2a, erlotinibu (a jeho aktivního metabolitu OSI-420) nebo cytostatik: irinotekanu (a jeho aktivního metabolitu SN38), kapecitabinu, oxaliplatiny (která byla stanovena měřením volné a celkové platiny) a cisplatiny. Nelze stanovit jasné závěry o vlivu bevacizumabu na farmakokinetiku gemcitabinu.
Kombinace bevacizumabu a sunitinib malátu Ve dvou klinických hodnoceních u metastatického karcinomu ledviny byla u 7 z 19 pacientů léčených kombinací bevacizumabu (10 mg/kg každé 2 týdny) a sunitinib-malátu (50 mg denně) hlášena mikroangiopatická hemolytická anemie (MAHA).
MAHA je hemolytická porucha, která se může projevit fragmentací červených krvinek, anemií a trombocytopenií. U některých pacientů byly kromě toho pozorovány hypertenze (včetně hypertenzní krize), zvýšená hladina kreatininu a neurologické příznaky. Všechny tyto nálezy byly po ukončení léčby bevacizumabem a sunitinib-malátem reversibilní (viz Hypertenze, Proteinurie, Syndrom zadní reverzibilní encefalopatie v bodě 4.4). Kombinace s režimy s platinou nebo taxany (viz body 4.4 a 4.8) Zvýšený výskyt závažné neutropenie, febrilní neutropenie nebo infekce s těžkou neutropenií nebo bez
pro nemalobuněčný plicní karcinom nebo metastazující karcinom prsu režimem s platinou nebo taxanem.
Radioterapie Bezpečnost a účinnost radioterapie při současném podávání přípravku Avastin nebyla stanovena.
Monoklonální protilátky proti EGFR v kombinaci s chemoterapeutickým režimem s bevacizumabem Studie interakcí nebyly prováděny. Monoklonální protilátky proti EGFR nemají být podávány k léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu v kombinaci s režimem chemoterapie zahrnujícím bevacizumab. Výsledky randomizovaných studií fáze III PACCE a CAIRO-2 u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem naznačují, že užití anti-EGFR monoklonálních protilátek panitumumabu a cetuximabu v kombinaci s bevacizumabem a chemoterapií je ve srovnání se samotným bevacizumabem plus chemoterapií spojeno s poklesem přežití bez progrese a/nebo celkového přežití a se zvýšenou toxicitou.
Ženy ve fertilním věku Ženy ve fertilním věku musí během léčby (a až 6 měsíců po jejím ukončení) používat účinnou antikoncepci.
Těhotenství Nejsou k dispozici údaje z klinické studie týkající se podávání přípravku Avastin těhotným ženám. Ve studiích u zvířat byla zjištěna reprodukční toxicita, včetně malformací (viz bod 5.3). Je známo, že imunoglobuliny G prostupují placentou. Předpokládá se, že přípravek Avastin inhibuje angiogenezi
Kojení Není známo, zda je bevacizumab vylučován do lidského mléka. Jelikož se mateřské imunoglobuliny G vylučují do mléka a bevacizumab by mohl poškodit růst a vývoj kojence (viz bod 5.3), je nutné, aby ženy během léčby přestaly kojit a nekojily alespoň po dobu dalších šesti měsíců po podání poslední dávky přípravku Avastin.
Fertilita Studie toxicity po opakovaném podávání u zvířat ukázaly, že bevacizumab by mohl mít negativní vliv na fertilitu žen (viz bod 5.3). Ve studii fáze III s adjuvantní léčbou pacientů s karcinomem tračníku prokázala substudie u premenopauzálních žen vyšší incidenci nových případů selhání vaječníků ve skupině s bevacizumabem v porovnání s kontrolní skupinou. Po ukončení léčby bevacizumabem se
Přípravek Avastin nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Byly však hlášeny stavy somnolence a synkopy při použití přípravku Avastin (viz tabulka 1 v bodě
4.8). Pokud se u pacientů objeví příznaky, které ovlivňují jejich zrak nebo koncentraci, nebo jejich schopnost reagovat, raději nemají řídit nebo obsluhovat stroje, dokud příznaky neodezní.
4.8 Nežádoucí účinky Souhrn bezpečnostního profilu
Celkový profil bezpečnosti přípravku Avastin je stanoven na základě dat získaných u více než
5 700 pacientů s různými zhoubnými nádory, kterým byl podán v klinických studiích přípravek Avastin především v kombinaci s chemoterapií. Nejzávažnějšími nežádoucími účinky byly:
Gastrointestinální perforace (viz bod 4.4)
Krvácení, včetně plicního krvácení/hemoptýzy, které je častější u pacientů s nemalobuněčným plicním karcinomem. (viz bod 4.4)
Arteriální tromboembolie (viz bod 4.4)
Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky v různých klinických studiích u pacientů léčených přípravkem Avastin byly hypertenze, únava nebo astenie, průjem a bolesti břicha.
Analýzy údajů klinické bezpečnosti naznačují, že výskyt hypertenze a proteinurie při léčbě přípravkem Avastin je pravděpodobně závislý na dávce.
Seznam nežádoucích účinků v tabulce Nežádoucí účinky uvedené v tomto bodě spadají do následujících kategorií četnosti: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Tabulky 1 a 2 uvádějí nežádoucí účinky související s podáním přípravku Avastin v kombinaci s různými režimy chemoterapie v různých indikacích podle tříd orgánových systémů databáze MedDRA.
Dle četnosti výskytu jsou v tabulce 1 uvedeny všechny nežádoucí účinky, u kterých bylo stanoveno, že mají příčinnou souvislost s přípravkem Avastin:
porovnáním četností výskytu případů zaznamenaných mezi léčebnými rameny klinických studií (s četností alespoň o 10 % vyšší než v kontrolním rameni, stupeň 1-5 dle NCI-CTCAE, nebo s četností alespoň o 2 % vyšší než v kontrolním rameni, stupeň 3-5 dle NCI-CTCAE),
v poregistračních studiích bezpečnosti,
ve spontánních hlášeních,
v epidemiologických studiích/neintervenčních nebo observačních studiích,
nebo hodnocením zpráv o jednotlivých případech.
V tabulce 2 jsou dle četnosti výskytu uvedeny závažné nežádoucí účinky. Závažné účinky jsou definovány jako nežádoucí příhody stupně 3-5 dle NCI-CTCAE s četností alespoň o 2 % vyšší než
v kontrolním rameni klinických studií. V tabulce 2 jsou také uvedeny nežádoucí účinky, které byly vyhodnoceny držitelem rozhodnutí o registraci jako klinicky významné až závažné.
Do obou tabulek 1 a 2, kde to bylo možné, byly zahrnuty post-marketingové nežádoucí účinky. Bližší informace o nežádoucích účincích při post-marketingovém použití jsou uvedeny v tabulce 3.
Nežádoucí účinky jsou v tabulkách uvedeny v příslušné kategorii četnosti dle nejvyššího výskytu
v kterékoli indikaci.
V každé kategorii četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Některé z uvedených nežádoucích účinků lze běžně pozorovat při chemoterapii; avšak přípravek Avastin v kombinaci s chemoterapeutickými látkami může zvýšit riziko vzniku těchto reakcí. To například zahrnuje syndrom palmoplantární erytrodysestezie s pegylovaným liposomálním doxorubicinem nebo kapecitabinem, periferní senzorickou neuropatii při léčbě s paklitaxelem nebo oxaliplatinou, poruchy nehtů nebo alopecii při léčbě s paklitaxelem, a paronychium při léčbě s erlotinibem.
| Třídy orgánových systémů | Velmi časté | Časté | Méně časté | Vzácné | Velmi vzácné | Četnost není známa |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Infekce a infestace | Sepse Abscesb,d Celulitida Infekce Infekce močových cest | Nekrotizující fasciitidaa | ||||
| Poruchy krve a lymfatického systému | Febrilní neutropenie Leukopenie Neutropenieb Trombocytopenie | Anemie Lymfopenie | ||||
| Poruchy imunitního systému | Hypersenzitivita Reakce na infuzi a,b,d | Anafylaktický šok | ||||
| Poruchy metabolismu a výživy | Anorexie Hypomagnezémie Hyponatrémie | Dehydratace | ||||
| Poruchy nervového systému | Periferní senzorická neuropatieb Dysartrie Bolest hlavy Poruchy vnímání chuti | Cévní mozkové příhody<br><br>Synkopa Somnolence | Syndrom zadní reversibilní encefalopatiea,b,d | Hypertenzní encefalopatiea | ||
| Poruchy oka | Porucha oka Zvýšené slzení | |||||
| Srdeční poruchy | Městnavé srdeční selhávání b,d Supraventrikulární tachykardie | |||||
| Cévní poruchy | Hypertenzeb,d Tromboembolismus (žilní)b,d | Tromboembolie (arteriální) b,d Krvácení b,d Hluboká žilní trombóza | Renální trombotická mikroangiopatiea,b, Hyalinní okluzivní glomerulární mikroangiopatiea, Aneurysmata a arteriální disekce | |||
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | Dušnost Rinitida Epistaxe Kašel | Plicní krvácení/ Hemoptýzab,d Embolie plic Hypoxie Dysfoniea | Plicní hypertenzea Perforace nosní přepážkya | |||
| Gastro-intestinální poruchy | Rektální krvácení Stomatitida Zácpa Průjem Nauzea Zvracení Bolest břicha | Gastrointestinální perforace b,d Intestinální perforace Ileus Obstrukce střeva Rektovaginální píštěled,e Gastrointestinální poruchy Proktalgie | Gastrointestinální vředa | |||
| Poruchy jater a žlučových cest | Perforace žlučníkua,b |
| Třídy orgánových systémů | Velmi časté | Časté | Méně časté | Vzácné | Velmi vzácné | Četnost není známa |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Komplikace s hojením ran b,d Exfoliativní dermatitida Suchost kůže Změny barvy kůže | Syndrom palmoplantární erytrodysestezie | ||||
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | Bolest kloubů Bolest svalů | Píštěleb,d Svalová slabost Bolest zad | Osteonekróza čelistia,b Non-mandibulární osteonekrózaa,f | |||
| Poruchy ledvin a močových cest | Proteinurie b,d | |||||
| Poruchy reprodukčního systému a prsu | Ovariální selhání<br><br>b,c,d | Pánevní bolest | ||||
| Vrozené, familiární a genetické vady | Fetální abnormalitya,b | |||||
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Astenie Únava Pyrexie Bolest Zánět sliznic | Letargie | ||||
| Vyšetření | Pokles tělesné hmotnosti |
Pokud byly příhody zaznamenány v klinických studiích ve všech stupních i stupních 3-5 nežádoucích účinků, byla hlášena nejvyšší četnost výskytu pozorovaná u pacientů. Údaje nejsou upravené s ohledem na různé trvání léčby.
| Třídy orgánových systémů | Velmi časté | Časté | Méně časté | Vzácné | Velmi vzácné | Četnost není známa |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Infekce a infestace | Sepse Celulitida Abscesa,b Infekce Infekční onemocnění močových cest | Nekrotizující fasciitidac | ||||
| Poruchy krve a lymfatického systému | Febrilní neutropenie Leukopenie Neutropeniea Trombocytopenie | Anémie Lymfopenie | ||||
| Poruchy imunitního systému | Hypersenzitivita Reakce na infuzi<br><br>a,b,c | Anafylaktický šok | ||||
| Poruchy metabolismu a výživy | Dehydratace Hyponatrémie | |||||
| Poruchy nervového systému | Periferní senzorická neuropatiea | Cévní mozková příhoda Synkopa Somnolence Bolest hlavy | Syndrom zadní reversibilní encefalopatiea,b,c Hypertenzní encefalopatiec | |||
| Srdeční poruchy | Městnavé srdeční selhávání a,b Supraventrikulární<br><br>tachykardie | |||||
| Cévní poruchy | Hypertenzea,b | Tromboembolismus (arteriální)a,b Krvácenía,b Tromboembolismus (žilní)a,b Hluboká žilní trombóza | Renální trombotická mikroangiopatieb,c, Hyalinní okluzivní glomerulární mikroangiopatiea, Aneurysmata a arteriální disekce | |||
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | Plicní krvácení/ Hemoptýza a,b Plicní embolizace Epistaxe Dušnost Hypoxie | Plicní hypertenzec, Perforace nosní přepážkyc | ||||
| Gastrointestinální poruchy | Průjem Nauzea Zvracení Bolest břicha | Intestinální perforace Ileus Obstrukce střeva Rekto-vaginální píštělec,d Gastrointestinální poruchy Stomatitida Proktalgie | Gastrointestinální perforacea,b Gastrointestinální vředc Rektální krvácení | |||
| Poruchy jater a žlučových cest | Perforace žlučníkub,c |
| Třídy orgánových systémů | Velmi časté | Časté | Méně časté | Vzácné | Velmi vzácné | Četnost není známa |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Komplikace s hojením rana,b Syndrom palmoplantární erytrodysestezie | |||||
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | Píštělea,b Myalgie Bolest kloubů Svalová slabost Bolest zad | Osteonekróza čelistib,c | ||||
| Poruchy ledvin a močových cest | Proteinuriea,b | |||||
| Poruchy reprodukčního systému a prsu | Pánevní bolest | Ovariální selhánía,b | ||||
| Vrozené, familiární a genetické vady | Fetální abnormalitya,c | |||||
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Astenie Únava | Bolest Letargie Zánět sliznic |
V tabulce 2 jsou dle četnosti výskytu uvedeny závažné nežádoucí účinky. Závažné účinky jsou definovány jako nežádoucí příhody stupně 3-5 dle NCI-CTCAE s četností alespoň o 2 % vyšší než v kontrolním rameni klinických studií. V tabulce
2 jsou také uvedeny nežádoucí účinky, které byly vyhodnoceny držitelem rozhodnutí o registraci jako klinicky významné až závažné. Tyto klinicky významné nežádoucí účinky byly hlášeny v klinických studiích, ale účinky stupně 3-5 nesplnili hranici četnosti alespoň o 2 % vyšší než v kontrolním rameni. Do tabulky 2 jsou také zahrnuty klinicky významné nežádoucí účinky, které byly pozorovány pouze při post-marketingovém použití, a proto četnost ani stupeň NCI-CTCAE nejsou známy. Tyto klinicky významné nežádoucí účinky jsou proto uvedeny v tabulce 2 ve sloupci označeném „Četnost není známa“.
a Pojmy zastupují skupinu příhod, které spíše popisují zdravotní koncepci než jednotlivý stav nebo preferovaný pojem MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities). Tato skupina lékařských pojmů může zahrnovat stejnou základní patofyziologii (např. arteriální tromboembolické nežádoucí účinky zahrnují cerebrovaskulární příhody, infarkt myokardu, přechodný ischemický záchvat a další arteriální tromboembolické nežádoucí účinky).
b Bližší informace naleznete níže v kapitole „Další informace o vybraných závažných nežádoucích účincích“.
c Další bližší informace naleznete v tabulce 3 „Nežádoucí účinky při post-marketingovém použití“.
d Rekto-vaginální píštěle jsou nejčastěji se vyskytující píštěle v kategorii GI-vaginálních píštělí. Popis vybraných závažných nežádoucích účinků
Perforace gastrointestinálního (GI) traktu a píštěle (viz bod 4.4) Přípravek Avastin je spojován se závažnými případy perforace nebo píštěle gastrointestinálního traktu. Perforace gastrointestinálního traktu byly v klinických studiích uváděny s incidencí méně než 1 %
Výskyt těchto příhod se lišil typem a závažností, od volného vzduchu viditelného na nativním rentgenovém snímku břišní dutiny, který odezněl bez léčby, k perforaci střeva s abdominálním abscesem a fatálním koncem. V některých případech byl dříve přítomen břišní zánět, způsobený buď žaludečními vředy, nekrózou nádoru, divertikulitidou nebo kolitidou vyvolanou chemoterapií.
Úmrtí bylo hlášeno asi ve třetině závažných případů gastrointestinálních perforací, což představuje 0,2 % - 1 % všech pacientů léčených přípravkem Avastin.
V klinických studiích přípravku Avastin byly hlášeny gastrointestinální píštěle (všech stupňů) s incidencí až 2 % u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem a karcinomem vaječníků,
u pacientů s jinými typy nádorů však byly hlášeny méně často.
GI-vaginální píštěle ve studii GOG-0240 Ve studii u pacientek s přetrvávajícím, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem děložního čípku byl výskyt GI-vaginální píštěle u 8,3 % pacientek léčených přípravkem Avastin a 0,9 % u kontrolní skupiny pacientek, u všech těchto pacientek byla dříve provedena radiace pánve. Četnost GI-vaginální píštěle ve skupině léčené přípravkem Avastin + chemoterapií byla vyšší u pacientek s rekurencí
Non-GI píštěle (viz bod 4.4) Užití přípravku Avastin bylo spojeno se závažnými případy píštělí včetně nežádoucích účinků vedoucích k úmrtí.
Méně časté (≥ 0,1 % až < 1 %) zprávy o píštělích, které postihují jiné oblasti těla než gastrointestinální trakt (například bronchopleurální a biliární píštěle) byly zaznamenány napříč různými indikacemi. Píštěle byly hlášeny rovněž z post-marketingových zkušeností.
Nežádoucí účinky byly hlášeny v různých časových obdobích během léčby v rozmezí od jednoho týdne až po více než jeden rok od zahájení léčby přípravkem Avastin, většina nežádoucích účinků se projevuje v prvých 6 měsících léčby.
Hojení ran (viz bod 4.4) Vzhledem k tomu, že přípravek Avastin může nežádoucím způsobem ovlivnit hojení ran, byli pacienti, kteří prodělali velký chirurgický výkon v průběhu posledních 28 dnů, vyloučeni z účasti ve studiích fáze III.
Byly hlášeny závažné komplikace s hojením ran, včetně komplikací v anastomóze, některé z nich končily úmrtím.
U pacientů ve studiích s lokálně rekurentním a metastazujícím karcinomem prsu byly komplikace s hojením ran stupně 3-5 (NCI-CTCAE v.3) pozorovány až u 1,1 % pacientek léčených přípravkem Avastin ve srovnání s až 0,9 % pacientek v kontrolních ramenech.
V klinických studiích s karcinomem vaječníků byly komplikace hojení ran stupně 3-5 (NCI-CTCAE v.3) pozorovány až u 1,8 % pacientek v rameni s bevacizumabem oproti 0,1 %
v kontrolním rameni.
Hypertenze (viz bod 4.4)
Ve studii JO25567 byl pozorován výskyt hypertenze všech stupňů u 77,3 % pacientů, kterým byl podáván přípravek Avastin v kombinaci s erlotinibem v první linii léčby nedlaždicového nemalobuněčného plicního karcinomu s aktivující mutací EGFR v porovnání s 14,3 % pacientů léčených samotným erlotinibem. Hypertenze stupně 3 se vyskytla u 60,0 % pacientů léčených přípravkem Avastin v kombinaci s erlotinibem v porovnání s 11,7 % pacientů léčených samotným erlotinibem. Hypertenze stupně 4 nebo 5 nebyla hlášena.
Ve většině případů byla hypertenze dostatečně upravena perorálními antihypertenzivy, jako jsou ACE inhibitory, diuretika a blokátory kalciových kanálů. Hypertenze měla vzácně za následek přerušení léčby přípravkem Avastin nebo hospitalizaci.
Velmi vzácně se vyskytly případy hypertenzní encefalopatie, z nichž některé měly fatální průběh. Riziko hypertenze spojené s léčbou přípravkem Avastin nebylo závislé na stavu pacientů v okamžiku zahájení léčby, doprovodném onemocnění nebo doprovodné léčbě. Syndrom zadní reverzibilní encefalopatie (viz bod 4.4)
U pacientů léčených přípravkem Avastin byly vzácně hlášeny známky a příznaky odpovídající syndromu zadní reverzibilní encefalopatie, zřídka se vyskytující neurologické poruchy. Příznaky mohou zahrnovat křeče, bolest hlavy, změny mentálního stavu, poruchy vidění nebo kortikální slepota, společně s hypertenzí nebo bez hypertenze. Klinické projevy syndromu zadní reverzibilní encefalopatie jsou často nespecifické, a proto k potvrzení diagnózy syndromu zadní reverzibilní encefalopatie je nutné provedení zobrazovacího vyšetření mozku, přednostně pomocí magnetické rezonance.
U pacientů se syndromem zadní reverzibilní encefalopatie se doporučuje včasné rozpoznání příznaků a vedle ukončení léčby bevacizumabem též okamžitá léčba specifických příznaků včetně úpravy hypertenze (pokud je syndrom doprovázen závažnou nekontrolovanou hypertenzí). Příznaky se zpravidla zmírní nebo vymizí během dní po ukončení léčby, i když někteří pacienti měli nějaké neurologické následky. Bezpečnost opětovného zahájení terapie přípravkem Avastin u pacientů s předchozím výskytem syndromu zadní reverzibilní encefalopatie není známa.
V klinických studiích bylo hlášeno 8 případů syndromu zadní reverzibilní encefalopatie. Dva z těchto osmi případů nebyly potvrzeny magnetickou rezonancí.
Proteinurie (viz bod 4.4)
Její závažnost byla v rozmezí od klinicky asymptomatické, přechodné a stopové proteinurie k nefrotickému syndromu, s velkou většinou případů klasifikovaných jako proteinurie stupně 1(NCI-CTCAE v.3). Proteinurie stupně 3 byla hlášena až u 10,9 % léčených pacientů. Proteinurie stupně 4 (nefrotický syndrom) byla pozorována až u 1,4 % léčených pacientů. Před zahájením léčby přípravkem Avastin se doporučuje vyšetřit moč na proteinurii. Ve většině klinických hodnocení vedla proteinurie ≥ 2 g/24 hodin k pozastavení podávání přípravku Avastin až do úpravy na < 2 g/24 hodin.
Krvácení (viz bod 4.4) Celková incidence krvácivých nežádoucích účinků stupně 3-5 dle NCI-CTCAE v.3 v klinických studiích napříč všemi indikacemi se u pacientů léčených přípravkem Avastin pohybovala mezi 0,4 % až 6,9 % ve srovnání s až 4,5 % u pacientů v kontrolní chemoterapeutické skupině.
Krvácení, které bylo pozorováno v klinických hodnoceních, bylo většinou krvácením v důsledku onkologického onemocnění (viz níže), v menší míře se jednalo o krvácení ze sliznice (například epistaxe).
Krvácení související s nádorovým onemocněním (viz bod 4.4) Velké nebo masivní plicní krvácení/hemoptýza bylo v klinických hodnoceních pozorováno především
u pacientů s nemalobuněčným plicním karcinomem. Mezi možné rizikové faktory patří histologický nález dlaždicových buněk, léčba antirevmatiky/antiflogistiky, léčba antikoagulancii, předchozí radioterapie, léčba přípravkem Avastin, anamnéza aterosklerózy, centrální uložení nádoru a kavitace
v nádoru před léčbou nebo v jejím průběhu. Jedinými proměnnými, u kterých byla prokázána statisticky významná korelace s krvácením, byly léčba přípravkem Avastin a histologický nález dlaždicových buněk. Pacienti s nemalobuněčným plicním karcinomem s histologickým nálezem dlaždicových buněk nebo se smíšeným typem s převahou dlaždicobuněčné složky byli z následujících klinických hodnocení fáze III vyloučeni, pacienti s neznámou histologií nádoru byli zařazeni.
U pacientů s nemalobuněčným plicním karcinomem s vyloučením predominantní dlaždicové histologie byla frekvence nežádoucích účinků všech stupňů až 9,3 % při léčbě přípravkem Avastin plus chemoterapií ve srovnání s až 5 % u pacientů léčených samotnou chemoterapií. Nežádoucí účinky stupně 3-5 byly pozorovány až u 2,3 % pacientů léčených přípravkem Avastin plus chemoterapií ve srovnání s < 1 % při samotné chemoterapii (NCI-CTCAE v.3). Velké nebo masivní plicní krvácení/hemoptýza se může objevit náhle a až dvě třetiny případů závažného plicního krvácení končily fatálně.
U pacientů s nádory tlustého střeva a konečníku bylo hlášeno gastrointestinální krvácení včetně krvácení z konečníku a melény. Tyto případy krvácení byly hodnoceny jako krvácení související s nádorem.
Krvácení spojené s onkologickým onemocněním bylo vzácně pozorováno i u jiných typů nádorů a v jiných lokalizacích nádorů, včetně případů krvácení v centrálním nervovém systému (CNS)
Incidence krvácení do CNS u pacientů s neléčenými metastázami v CNS, kteří dostávají bevacizumab, nebyla prospektivně hodnocena v randomizovaném klinickém hodnocení. V explorativní retrospektivní analýze dat ze 13 dokončených randomizovaných studií u pacientů s různými typy nádorů bylo krvácení do CNS (vždy stupně 4) během léčby bevacizumabem zaznamenáno
u 3 pacientů z celkového počtu 91 (3,3 %) s metastázami v CNS, v porovnání s 1 případem (stupeň 5) z celkového počtu 96 pacientů (1 %), kteří nebyli vystaveni bevacizumabu. Ve dvou následujících studiích u pacientů s léčenými mozkovými metastázami (do kterých bylo zařazeno přibližně 800 pacientů) byl v době průběžné analýzy hlášen jeden případ krvácení do CNS stupně
2 u 83 subjektů léčených bevacizumabem (1,2 %) (NCI-CTCAE v.3).
Ve všech klinických studiích bylo krvácení ze sliznic pozorováno až u 50 % přípravkem Avastin léčených pacientů. Nejčastěji se jednalo o epistaxi 1. stupně dle NCI-CTCAE v.3, která trvala méně než 5 minut, odezněla bez léčebného zákroku a nevyžadovala jakékoli změny léčby přípravkem Avastin. Dle klinických dat o bezpečnosti se zdá, že incidence menšího krvácení ze sliznic a kůže (např. epistaxe) může být závislá na dávce.
Bylo rovněž zaznamenáno méně časté lehké krvácení ze sliznic v jiných lokalitách, jako krvácení
Arteriální tromboembolie: U pacientů léčených přípravkem Avastin byla napříč klinickými studiemi pozorována zvýšená incidence arteriálních tromboembolických nežádoucích účinků, včetně cerebrovaskulárních příhod, infarktů myokardu, přechodných ischemických záchvatů a dalších arteriálních tromboembolických nežádoucích účinků.
V klinických studiích se celková incidence arteriálních tromboembolických nežádoucích účinků
v ramenech s přípravkem Avastin dosahovala až 3,8 % ve srovnání s až 2,1 % v kontrolních ramenech s chemoterapií. Fatální vyústění bylo hlášeno u 0,8 % pacientů léčených přípravkem Avastin ve srovnání s 0,5 % pacientů léčených samotnou chemoterapií. Cerebrovaskulární příhody (včetně přechodných ischemických záchvatů) se vyskytly až u 2,7 % pacientů léčených přípravkem Avastin v kombinaci s chemoterapií ve srovnání s až 0,5 % pacientů léčených chemoterapií samotnou. Infarkt myokardu byl hlášen u až 1,4 % pacientů léčených přípravkem Avastin v kombinaci s chemoterapií ve srovnání s až 0,7 % pacientů léčených chemoterapií samotnou.
Do klinické studie AVF2192g, která hodnotila přípravek Avastin v kombinaci s fluoruracilem/kyselinou folinovou, byli zařazováni pacienti s metastazujícím karcinomem tlustého střeva a konečníku, kteří nebyli kandidáty léčby irinotekanem. V této studii byly tromboembolické nežádoucí účinky pozorovány u 11 % (11/100) pacientů ve srovnání s 5,8 % (6/104) v kontrolní skupině s chemoterapií.
Žilní tromboembolie: Incidence žilních tromboembolických nežádoucích účinků v klinických studiích byla podobná u pacientů léčených přípravkem Avastin v kombinaci s chemoterapií ve srovnání s pacienty léčených v kontrolních ramenech samotnou chemoterapií. Žilní tromboembolické nežádoucí účinky zahrnují hlubokou žilní trombózu, plicní embolii a tromboflebitidu.
Žilní tromboembolické nežádoucí účinky stupně 3-5 (NCI-CTCAE v.3) byly hlášeny až u 7,8 % pacientů léčených chemoterapií a bevacizumabem ve srovnání s až 4,9 % pacientů léčených samotnou chemoterapií (napříč indikacemi, kromě přetrvávajícího, rekurentního nebo metastazujícího karcinomu děložního čípku).
Pacienti, kteří prodělali žilní tromboembolický nežádoucí účinek, mohou být ve větším riziku recidivy, pokud jsou léčeni přípravkem Avastin v kombinaci s chemoterapií než při léčbě samotnou chemoterapií.
Městnavé srdeční selhání
V klinických studiích s přípravkem Avastin bylo městnavé srdeční selhávání pozorováno u všech dosud hodnocených indikací, ale vyskytovalo se především u pacientů s metastazujícím karcinomem prsu. Ve čtyřech klinických hodnoceních fáze III (AVF2119g, E2100, BO17708 a AVF3694g)
u pacientů s metastazujícím karcinomem prsu bylo městnavé srdeční selhávání stupně 3 a vyššího (NCI-CTCAE v.3) hlášeno až u 3,5 % pacientů léčených přípravkem Avastin v kombinaci s chemoterapií ve srovnání s až 0,9 % v kontrolních ramenech. U pacientů ve studii AVF3694g, kteří dostali antracykliny souběžně s bevacizumabem, byla incidence městnavého srdečního selhávání stupně 3 nebo vyššího v příslušném rameni s bevacizumabem nebo v kontrolním rameni podobná jako
v jiných studiích u metastazujícího karcinomu prsu: 2,9 % v rameni s antracyklinem + bevacizumabem a 0 % v rameni s antracyklinem + placebem. Kromě toho byla ve studii AVF3694g incidence městnavého srdečního selhávání všech stupňů podobná v rameni s antracyklinem + přípravkem Avastin (6,2 %) a v rameni s antracyklinem + placebem (6,0 %).
U většiny pacientů, u kterých se ve studiích s metastazujícím karcinomem prsu projevilo městnavé srdeční selhávání, došlo po odpovídající léčbě k úpravě příznaků a/nebo funkce levé srdeční komory.
Ve většině studií byli vyloučeni pacienti s preexistujícím městnavým srdečním selháváním stupně II-IV dle NYHA (New York Heart Association) klasifikace, u těchto pacientů proto nejsou k dispozici žádné údaje o riziku městnavého srdečního selhávání.
Předchozí expozice antracykliny a/nebo ozáření levé hrudní stěny mohou být možnými rizikovými faktory vzniku městnavého srdečního selhávání.
Vyšší incidence městnavého srdečního selhávání byla pozorována v klinické studii u pacientů s difuzním velkobuněčným B-lymfomem, pokud dostali bevacizumab a doxorubicin v kumulativní dávce vyšší než 300 mg/m2. Tato klinická studie fáze III porovnávala rituximab/cyklofosfamid/doxorubicin/vinkristin/prednison (R-CHOP) plus bevacizumab a R-CHOP bez bevacizumabu. I když incidence městnavého srdečního selhávání byla v obou ramenech vyšší, než bylo dosud pozorováno při léčbě doxorubicinem, četnost byla vyšší v rameni R-CHOP plus bevacizumab. Tyto výsledky naznačují, že je třeba u pacientů, kteří jsou vystaveni kumulativním dávkám doxorubicinu vyšším než 300 mg/m2 v kombinaci s bevacizumabem, zvážit pečlivé klinické pozorování s příslušným vyhodnocením kardiálních funkcí.
Hypersenzitivní reakce (včetně anafylaktického šoku) / reakce na infuzi (viz bod 4.4 a níže uvedené Postmarketingové zkušenosti)
Infekce
Selhání vaječníků/fertility (viz body 4.4 a 4.6) Ve studii fáze III NSABP C 08 s přípravkem Avastin v adjuvantní léčbě pacientů s karcinomem tračníku byla incidence nových případů selhání vaječníků, které bylo definováno jako amenorea trvající 3 měsíce nebo déle, hladina FSH ≥ 30 mIU/ml a negativní těhotenský test na β-HCG v séru, vyhodnocena u 295 premenopauzálních žen. Nové případy selhání vaječníků byly hlášeny u 2,6 % pacientek v rameni s režimem mFOLFOX-6 ve srovnání s 39 % v rameni s režimem mFOLFOX-6 + bevacizumab. Po ukončení léčby bevacizumabem se funkce vaječníků upravila
Laboratorní odchylky S léčbou přípravkem Avastin může souviset pokles počtu neutrofilů, pokles počtu leukocytů a přítomnost bílkoviny v moči.
Napříč klinickými studiemi byly zaznamenány následující laboratorní odchylky stupně 3 a 4 (NCI-CTCAE v.3), které se vyskytly u pacientů léčených přípravkem Avastin s rozdílem nejméně 2 % ve srovnání s odpovídajícími kontrolními skupinami: hyperglykémie, pokles hladiny hemoglobinu, hypokalemie, hyponatremie, pokles počtu bílých krvinek, zvýšení mezinárodního normalizovaného poměru (INR).
Klinické studie prokázaly, že přechodná zvýšení kreatininu v séru (v rozsahu mezi 1,5-1,9násobku od výchozí hladiny), s proteinurií i bez proteinurie, souvisejí s užitím přípravku Avastin. Pozorované zvýšení kreatininu v séru nesouviselo s vyšším výskytem klinických projevů poruchy funkce ledvin
Starší pacienti
Při léčbě přípravkem Avastin nebyla u starších pacientů (> 65 let) pozorována zvýšená incidence jiných příhod včetně gastrointestinální perforace, komplikací při hojení ran, městnavého srdečního selhávání a krvácení ve srovnání s pacienty ve věku ≤ 65 let.
Pediatrická populace
Ve studii BO25041 s přípravkem Avastin přidaným k postoperační radioterapii se současně podávaným temozolomidem adjuvantně u pediatrické populace s nově diagnostikovaným supratentoriálním, infratentoriálním, cerebelárním nebo pedunkulárním gliomem vysokého stupně malignity byl bezpečnostní profil srovnatelný s bezpečnostním profilem dospělých léčených přípravkem Avastin.
Ve studii BO20924 s přípravkem Avastin přidaným ke standardní léčbě metastazujícího sarkomu měkkých tkání typu rhabdomyosarkomu a non-rhabdomyosarkomu byl bezpečnostní profil dětí léčených přípravkem Avastin srovnatelný s bezpečnostním profilem dospělých léčených přípravkem Avastin.
Přípravek Avastin není schválen k použití u pacientů mladších 18 let. V publikované literatuře se uvádí, že u pacientů mladších 18 let léčených přípravkem Avastin byly pozorovány případy non-mandibulární osteonekrózy.
Postmarketingové zkušenosti:
| Třídy orgánových systémů | Nežádoucí účinek (frekvence*) |
|---|---|
| Infekce a infestace | Nekrotizující fasciitida, obvykle po předchozích komplikacích při hojení rány, gastrointestinální perforaci nebo vzniku píštěle (vzácné) (viz také bod 4.4) |
| Poruchy imunitního systému | Hypersenzitivní reakce a reakce na infuzi (časté); s následujícími možnými společnými příznaky: dušnost/dýchací obtíže, návaly horka/zrudnutí/vyrážka, hypotenze nebo hypertenze, nízká saturace kyslíkem, bolest na hrudi, ztuhlost a nauzea/zvracení (viz též výše bod 4.4 a Hypersenzitivní reakce (zahrnující anafylaktický šok)/reakce na infuzi).<br><br>Anafylaktický šok (vzácné) (viz také bod 4.4). |
| Poruchy nervového systému | Hypertensní encefalopatie (velmi vzácné) (viz též bod 4.4 a Hypertenze v bodě 4.8)<br><br>Syndrom zadní reverzibilní encefalopatie (PRES), (vzácné) (viz též bod 4.4) |
| Cévní poruchy | Ledvinná trombotická mikroangiopatie při současném nebo bez současného podávání sunitinibu a hyalinní okluzivní glomerulární mikroangiopatie, která může být klinicky manifestovaná proteinurií (není známo). Další informace o proteinurii viz bod 4.4 a Proteinurie v bodě 4.8 |
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | Perforace nosní přepážky (není známo) Plicní hypertenze (není známo) Dysfonie (časté) |
| Gastrointestinální poruchy | Gastrointestinální vřed (není známo) |
| Poruchy jater a žlučových cest | Perforace žlučníku (není známo) |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně<br><br> | U pacientů léčených přípravkem Avastin byly hlášeny případy osteonekrózy čelisti, ve většině případů u pacientů se známými riziky osteonekrózy čelisti, zejména expozicí nitrožilními bisfosfonáty a/nebo anamnézou stomatologického onemocnění, které vyžadovalo invazivní stomatologické zákroky (viz také bod 4.4) |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně<br><br> | U pediatrických pacientů léčených přípravkem Avastin byly hlášeny případy non-mandibulární osteonekrózy (viz bod 4.8, Pediatrická populace). |
| Vrozené, dědičné a genetické vady | U žen léčených bevacizumabem samotným nebo v kombinaci se známými embryotoxickými chemoterapeutiky byly pozorovány případy fetálních abnormalit (viz bod 4.6) |
Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Po podání nejvyšší testované dávky (20 mg/kg tělesné hmotnosti, podávané nitrožilně každé 2 týdny) se u několika pacientů objevila silná migréna.
Farmakoterapeutická skupina: cytostatika a imunomodulační léčiva, cytostatika, monoklonální protilátky a konjugáty protilátka-léčivo, ATC kód: L01F G01
Mechanismus účinku Bevacizumab se váže na protein zvaný vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF), klíčový mediátor vaskulogeneze a angiogeneze, a tím inhibuje vazbu VEGF na jeho receptory, receptor Flt-1 (VEGFR-1) a KDR (VEGFR 2) na povrchu endotelových buněk. Neutralizace biologické aktivity vede k regresi nádorové cévní sítě, normalizuje přetrvávající cévní síť a brání vzniku nových nádorových cév, a tím inhibuje růst nádoru.
Farmakodynamické účinky Podávání bevacizumabu nebo jeho původní myší protilátky v modelech s xenotransplantáty nádorů
Bezpečnost a účinnost doporučené dávky (5 mg/kg tělesné hmotnosti jednou za dva týdny) při léčbě metastazujícího karcinomu tlustého střeva nebo konečníku se zkoumaly ve třech randomizovaných aktivně kontrolovaných klinických studiích v kombinaci s chemoterapií první linie založené na podávání fluorpyrimidinu. Přípravek Avastin byl kombinován se dvěma chemoterapeutickými režimy:
Byly provedeny další tři studie s bevacizumabem u pacientů s kolorektálním karcinomem: v první linii (NO16966), ve druhé linii bez předchozí léčby bevacizumabem (E3200) a ve druhé linii po progresi onemocnění v první linii při předchozí léčbě bevacizumabem (ML18147). V těchto studiích byl bevacizumab podáván v níže uvedených dávkách v kombinaci s režimy FOLFOX-4 (5FU/LV/oxaliplatina), XELOX (kapecitabin/oxaliplatina) a fluorpyrimidin/irinotekan a fluorpyrimidin/oxaliplatina:
AVF2107g Jednalo se o randomizovanou, dvojitě zaslepenou klinickou studii fáze III. s účinnou léčbou jako kontrolou hodnotící působení přípravku Avastin v kombinaci s IFL jako léčby první linie metastazujícího karcinomu tlustého střeva nebo konečníku. Osm set třináct pacientů bylo randomizováno do tří skupin: kombinace IFL + placebo (skupina 1), nebo kombinace IFL + Avastin (5 mg/kg jednou za 2 týdny, skupina 2). Třetí skupina 110 pacientů užívala kombinaci bolus 5-FU/FA + Avastin (skupina 3). Tak, jak bylo stanoveno na začátku, do skupiny 3 se již nezařazovali noví pacienti, jakmile byla stanovena bezpečnost léčby přípravkem Avastin s režimem IFL a následně uznána za přijatelnou. Se všemi léčbami se pokračovalo až do progrese onemocnění. Celkový průměrný věk zúčastněných pacientů byl 59,4 let; celkový stav pacienta hodnocený podle škály ECOG byl u 56,6 % pacientů 0, u 43 % hodnota 1 a u 0,4 % hodnota 2. 15,5 % pacientů podstoupilo předchozí radioterapii a 28,4 % podstoupilo chemoterapii.
Primární proměnnou účinnosti ve studii bylo celkové přežití. Přidání přípravku Avastin k IFL způsobilo statisticky významné prodloužení celkové doby přežívání, doby přežití bez progrese a celkové četnosti odpovědí (viz tabulka 4). Klinický přínos, měřeno celkovým přežíváním, byl zaznamenán u všech specifikovaných podskupin pacientů, včetně těch rozdělených podle věku, pohlaví, stupně ovlivnění běžných denních aktivit závažností onemocnění, místa výskytu primárního nádoru, počtu zasažených orgánů a délky trvání metastazujícího onemocnění.
Výsledky týkající se účinnosti přípravku Avastin v kombinaci s chemoterapií IFL jsou uvedeny
| AVF2107g | AVF2107g | |
|---|---|---|
| Skupina 1 IFL + placebo | Skupina 2 IFL + Avastina | |
| Počet pacientů | 411 | 402 |
| Celkové přežití | Celkové přežití | Celkové přežití |
| Medián (měsíce) | 15,6 | 20,3 |
| 95% interval spolehlivosti | 14,29 – 16,99 | 18,46 – 24,18 |
| Poměr rizikb | 0,660 (p = 0,00004) | 0,660 (p = 0,00004) |
| Doba přežití bez progrese | Doba přežití bez progrese | Doba přežití bez progrese |
| Medián (měsíce) | 6,2 | 10,6 |
| Poměr rizik | 0,54 ( p < 0,0001) | 0,54 ( p < 0,0001) |
| Celková četnost odpovědí | Celková četnost odpovědí | Celková četnost odpovědí |
| Četnost (%) | 34,8 | 44,8 |
| (p = 0,0036) | (p = 0,0036) |
a 5 mg/kg každé 2 týdny
b Vztažený ke kontrolní skupině
U 110 pacientů, kteří byli randomizováni do léčebné skupiny 3 (5-FU/FA + Avastin), byla před ukončením tohoto ramene střední doba celkového přežití 18,3 měsíce a střední doba bez progrese onemocnění 8,8 měsíců.
AVF2192g Jednalo se o randomizovanou, dvojitě zaslepenou, s účinnou léčbou jako kontrolou, klinickou studii
AVF0780g Jednalo se o randomizovanou, s účinnou léčbou jako kontrolou, otevřenou klinickou studii fáze II. zkoumající působení přípravku Avastin v kombinaci s 5-FU/LV jako léčbu první linie metastazujícího karcinomu tlustého střeva nebo konečníku. Průměrný věk pacientů byl 64 let, 19 % pacientů podstoupilo předchozí chemoterapii a 14 % předchozí radioterapii. Sedmdesát jedna pacientů bylo randomizováno do skupin užívajících buď 5-FU/FA ve formě bolusu nebo 5-FU/FA + Avastin
(5 mg/kg jednou za 2 týdny). Třetí skupina 33 pacientů užívala 5-FU/FA ve formě bolusu + Avastin (10 mg/kg jednou za 2 týdny). Pacienti byli léčeni až do progrese onemocnění. Primárními cílovými parametry studie byly četnost objektivních odpovědí na léčbu a doba přežití bez progrese onemocnění. Přidání 5 mg/kg přípravku Avastin jednou za dva týdny k 5-FU/FA mělo za následek vyšší četnost objektivních odpovědí na léčbu, delší doba přežití bez progrese onemocnění a trend k prodloužení období přežití v porovnání se samotnou chemoterapií 5-FU/FA (viz tabulka 5). Tyto výsledky týkající se účinnosti odpovídají výsledkům získaným z klinického hodnocení AVF2107g.
Výsledky týkající se účinnosti zjištěné v rámci klinických hodnocení AVF0780g a AVF2192g zkoumající působení přípravku Avastin v kombinaci s chemoterapií 5-FU/FA jsou shrnuty v tabulce 5.
| AVF0780g | AVF0780g | AVF0780g | AVF2192g | AVF2192g | |
|---|---|---|---|---|---|
| 5-FU/FA | 5-FU/FA +Avastina | 5-FU/FA + Avastinb | 5-FU/FA + placebo | 5-FU/FA + Avastin | |
| Počet pacientů | 36 | 35 | 33 | 105 | 104 |
| Celkové přežití | Celkové přežití | Celkové přežití | Celkové přežití | Celkové přežití | Celkové přežití |
| Medián (měsíce) | 13,6 | 17,7 | 15,2 | 12,9 | 16,6 |
| 95% interval spolehlivosti | 10,35 - 16,95 | 13,63 - 19,32 | |||
| Poměr rizikc | - | 0,52 | 1,01 | 0,79 | |
| Hodnota p | 0,073 | 0,978 | 0,16 | ||
| Doba přežití bez progrese | Doba přežití bez progrese | Doba přežití bez progrese | Doba přežití bez progrese | Doba přežití bez progrese | Doba přežití bez progrese |
| Medián (měsíce) | 5,2 | 9,0 | 7,2 | 5,5 | 9,2 |
| Poměr rizik | 0,44 | 0,69 | 0,5 | ||
| Hodnota p | - | 0,0049 | 0,217 | 0,0002 | |
| Celková četnost odpovědí na léčbu | Celková četnost odpovědí na léčbu | Celková četnost odpovědí na léčbu | Celková četnost odpovědí na léčbu | Celková četnost odpovědí na léčbu | Celková četnost odpovědí na léčbu |
| Četnost (procenta) | 16,7 | 40,0 | 24,2 | 15,2 | 26 |
| 95% interval spolehlivosti | 7,0−33,5 | 24,4−57,8 | 11,7-42,6 | 9,2-23,9 | 18,1-35,6 |
| Hodnota p | 0,029 | 0,43 | 0,055 | ||
| Trvání odpovědí na léčbu | Trvání odpovědí na léčbu | Trvání odpovědí na léčbu | Trvání odpovědí na léčbu | Trvání odpovědí na léčbu | Trvání odpovědí na léčbu |
| Medián (měsíce) | NR | 9,3 | 5,0 | 6,8 | 9,2 |
| 25.–75. percentil (měsíce) | 5,5−NR | 6,1-NR | 3,8-7,8 | 5,59-9,17 | 5,88-13,01 |
NO16966 Dvojitě zaslepená (pro bevacizumab) klinická studie fáze III hodnotila přípravek Avastin v dávce
7,5 mg/kg v kombinaci s perorálním kapecitabinem a intravenózní oxaliplatinou (XELOX) podávanými v třítýdenním režimu nebo přípravek Avastin 5 mg/kg v kombinaci s leukovorinem plus fluoruracilem podaným jako bolus a následnou infuzí fluoruracilu a s intravenózní oxaliplatinou (FOLFOX-4) podávanými ve dvoutýdenním režimu. Klinické hodnocení mělo dvě části: úvodní nezaslepenou část se dvěma rameny (část I), ve které byli pacienti randomizováni do dvou různých léčebných skupin (XELOX a FOLFOX-4) a následné části 2×2 faktoriálové se 4 rameny (část II),
v níž byli pacienti randomizováni do čtyř léčebných skupin (XELOX + placebo, FOLFOX-4 + placebo, XELOX + Avastin, FOLFOX-4 + Avastin). V části II byla léčba týkající se přípravku Avastin dvojitě zaslepená.
V části II klinického hodnocení bylo do každého ze 4 ramen randomizováno kolem 350 pacientů.
| Léčba | Úvodní dávka | Režim | |
|---|---|---|---|
| FOLFOX-4 nebo FOLFOX-4 + Avastin | Oxaliplatina<br><br>Leukovorin Fluoruracil | 85 mg/m2 i.v. 2 h<br><br>200 mg/m2 i.v. 2 h 400 mg/m2 i.v. bolus, 600 mg/m2 i.v. 22 h | Oxaliplatina den 1 Leukovorin den 1 a 2 fluoruracil i.v. bolus/infuze, obojí den 1 a 2<br><br> |
| FOLFOX-4 nebo FOLFOX-4 + Avastin | Placebo nebo Avastin | 5 mg/kg i.v. 30-90 min | Den 1, před FOLFOX-4, každé 2 týdny |
| XELOX nebo XELOX + Avastin<br><br> | Oxaliplatina<br><br>Kapecitabin | 130 mg/m2 i.v. 2 h<br><br>1000 mg/m2 perorálně dvakrát denně | Oxaliplatina den 1 Kapecitabin orálně po dobu dvou týdnů (následně jeden týden bez léčby) |
| XELOX nebo XELOX + Avastin<br><br> | Placebo nebo Avastin | 7,5 mg/kg i.v. 30-90 min | Den 1, před XELOX, každé 3 týdny |
| Fluoruracil: i.v. bolus bezprostředně po leukovorinu | Fluoruracil: i.v. bolus bezprostředně po leukovorinu | Fluoruracil: i.v. bolus bezprostředně po leukovorinu | Fluoruracil: i.v. bolus bezprostředně po leukovorinu |
Primárním parametrem hodnocení účinnosti byla doba bez progrese onemocnění. Toto klinické hodnocení mělo dva primární cíle: prokázat, že režim XELOX nemá nižší účinnost než FOLFOX-4, a prokázat, že přípravek Avastin v kombinaci s chemoterapií FOLFOX-4 nebo XELOX je účinnější než chemoterapie samotná. Oba tyto primární cíle byly splněny:
Sekundární analýzy doby přežití bez progrese založené na hodnocení odpovědi „na léčbě“ potvrdily významně vyšší klinický prospěch pro pacienty léčené přípravkem Avastin (analýza je uvedena
| Cíle (měsíce) | FOLFOX-4 nebo XELOX + placebo (n = 701) | FOLFOX-4 nebo XELOX + bevacizumab (n = 699) | Hodnota p |
|---|---|---|---|
| Primární cílový parametr | Primární cílový parametr | Primární cílový parametr | Primární cílový parametr |
| Střední doba přežití bez progrese** | 8,0 | 9,4 | 0,0023 |
| Poměr rizik (97,5% interval spolehlivosti)a | 0,83 (0,72–0,95) | 0,83 (0,72–0,95) | |
| Druhotný cílový parametr | Druhotný cílový parametr | Druhotný cílový parametr | Druhotný cílový parametr |
| Střední doba přežití bez progrese (na léčbě)** | 7,9 | 10,4 | < 0,0001 |
| Poměr rizik (97,5% interval spolehlivosti) | 0,63 (0,52-0,75) | 0,63 (0,52-0,75) | |
| Celková četnost odpovědí (hodnocení řešiteli)** | 49,2 % | 46,5 % | |
| Střední doba celkového přežití* | 19,9 | 21,2 | 0,0769 |
| Poměr rizik (97,5% interval spolehlivosti) | 0,89 (0,76-1,03) | 0,89 (0,76-1,03) |
V podskupině léčené režimem FOLFOX činila střední doba přežití bez progrese 8,6 měsíce při podávání placeba a 9,4 měsíce u pacientů léčených bevacizumabem, poměr rizik = 0,89, 97,5% interval spolehlivosti 0,73; 1,08, p = 0,1871, odpovídající hodnoty v podskupině léčené režimem XELOX byly 7,4 versus 9,3 měsíce, poměr rizik 0,77, 97,5% interval spolehlivosti 0,63, 0,94, p = 0,0026.
Střední doba přežití činila 20,3 měsíce při podávání placeba a 21,2 měsíce u pacientů léčených bevacizumabem v podskupině s režimem FOLFOX, poměr rizik 0,94, 97,5 % interval spolehlivosti 0,75, 1,16, p = 0,4937, odpovídající hodnoty v podskupině s režimem XELOX jsou 19,2 versus 21,4 měsíce, poměr rizik 0,84, 97,5% interval spolehlivosti 0,68, 1,04, p = 0,0698.
ECOG E3200 Toto otevřené klinické hodnocení fáze III s aktivním kontrolním ramenem hodnotilo přípravek Avastin 10 mg/kg v kombinaci s leukovorinem plus fluoruracilem podaným jako bolus a následnou infuzí fluoruracilu a s intravenózní oxaliplatinou (FOLFOX-4) podávanými každé 2 týdny u již dříve léčených pacientů (druhá linie) s pokročilým karcinomem tlustého střeva nebo konečníku. V ramenech s chemoterapií byla použita kombinace FOLFOX-4 ve stejných dávkách a režimu, jak je uvedeno v tabulce 6 pro klinické hodnocení NO16966.
Primárním cílovým parametrem účinnosti v této studii byla celková doba přežití definovaná jako doba od randomizace do úmrtí z jakýchkoli příčin. Bylo randomizováno 829 pacientů (292 FOLFOX-4, 293 Avastin + FOLFOX-4 a 244 Avastin monoterapie).
Přidání přípravku Avastin k režimu FOLFOX-4 vedlo ke statisticky významnému prodloužení doby přežití. Bylo pozorováno rovněž statisticky významné prodloužení doby přežití bez progrese a zvýšení četnosti objektivních odpovědí (viz tabulka 8).
| E3200 | E3200 | |
|---|---|---|
| FOLFOX-4 | FOLFOX-4 + Avastina | |
| Počet pacientů | 292 | 293 |
| Celkové přežití | Celkové přežití | Celkové přežití |
| Medián (měsíce) | 10,8 | 13,0 |
| 95% interval spolehlivosti | 10,12 - 11,86 | 12,09 - 14,03 |
| Poměr rizikb | 0,751 (p = 0,0012) | 0,751 (p = 0,0012) |
| Doba přežití bez progrese | Doba přežití bez progrese | Doba přežití bez progrese |
| Medián (měsíce) | 4,5 | 7,5 |
| Poměr rizikb | 0,518 (p < 0,0001) | 0,518 (p < 0,0001) |
| Četnost objektivních odpovědí | Četnost objektivních odpovědí | Četnost objektivních odpovědí |
| Četnost | 8,6 % | 22,2 % |
| (p < 0,0001) | (p < 0,0001) |
Nebyl nalezen významný rozdíl doby celkového přežití u pacientů léčených přípravkem Avastin v monoterapii ve srovnání s pacienty léčenými režimem FOLFOX-4. Doba přežití bez progrese a četnost objektivních odpovědí byly v rameni s přípravkem Avastin v monoterapii horší při porovnání s ramenem FOLFOX-4.
ML18147 Toto randomizované, kontrolované otevřené klinické hodnocení fáze III hodnotilo přípravek Avastin 5,0 mg/kg každé 2 týdny nebo 7,5 mg/kg každé 3 týdny v kombinaci s režimem chemoterapie s fluorpyrimidinem ve srovnání se samotným režimem chemoterapie s fluorpyrimidinem u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem, u kterých došlo k progresi při první linii léčby režimem obsahujícím bevacizumab. Pacienti s histologicky potvrzeným metastazujícím kolorektálním karcinomem a s progresí nemoci byli randomizováni v poměru 1:1 do 3 měsíců od ukončení léčby bevacizumabem v první linii k léčbě chemoterapií s fluorpyrimidinem/oxaliplatinou nebo fluorpyrimidinem/irinotekanem (režim chemoterapie zvolen v závislosti na chemoterapii v první linii) s bevacizumabem nebo bez bevacizumabu. Léčba byla podávána do progrese nemoci nebo nepřijatelné toxicity. Primárním cílovým parametrem bylo celkové přežití, které bylo definováno jako doba od randomizace do úmrtí z jakýchkoli příčin. Bylo randomizováno celkem 820 pacientů. Přidání bevacizumabu k režimu chemoterapie s fluorpyrimidinem vedlo ke statisticky významnému prodloužení přežití pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem, u kterých došlo k progresi při první linii léčby režimem obsahujícím bevacizumab (hodnoceno 819 randomizovaných pacientů = ITT) (viz tabulka 9).
| ML18147 | ML18147 | |
|---|---|---|
| režim chemoterapie s fluorpyrimidinem/irinotekanem nebo fluorpyrimidinem/oxaliplatinou | režim chemoterapie s fluorpyrimidinem/irinotekanem nebo<br><br>fluorpyrimidinem/oxaliplatinou<br><br>+ Avastina | |
| Počet pacientů | 410 | 409 |
| Celkové přežití<br><br> | ||
| Medián (měsíce) | 9,8 | 11,2 |
| Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) | 0,81 (0,69-0,94) (p = 0,0062) | 0,81 (0,69-0,94) (p = 0,0062) |
| Doba přežití bez progrese<br><br> | ||
| Medián (měsíce) | 4,1 | 5,7 |
| Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) | 0,68 (0,59-0,78) (p < 0,0001) | 0,68 (0,59-0,78) (p < 0,0001) |
| Četnost objektivních odpovědí (ORR) | ||
| Pacienti zahrnutí do analýzy | 406 | 404 |
| Četnost | 3,9 % | 5,4 % |
| (p = 0,3113) | (p = 0,3113) |
a 5,0 mg/kg každé 2 týdny nebo 7,5 mg/kg každé 3 týdny
Bylo zaznamenáno rovněž statisticky významné zlepšení přežití bez progrese. Četnost objektivních odpovědí byla v obou léčebných ramenech nízká a rozdíl nebyl statisticky významný.
Ve studii E3200 byl u pacientů bevacizumabem dosud neléčených použit bevacizumab v dávce odpovídající ekvivalentu 5 mg/kg/týden, zatímco ve studii ML18147 u pacientů bevacizumabem již dříve léčených byl použit bevacizumab v dávce odpovídající ekvivalentu 2,5 mg/kg/týden. Možnost vzájemného srovnání údajů o účinnosti a bezpečnosti mezi studiemi je omezena rozdíly studií, zejména rozdílnými populacemi pacientů, předchozí expozicí bevacizumabu a režimy chemoterapie. Obojí dávkování bevacizumabu odpovídající ekvivalentu 5 mg/kg/týden a 2,5 mg/kg/týden vedlo ke statisticky významnému přínosu v celkovém přežití (poměr rizik 0,751 ve studii E3200 a poměr rizik 0,81 ve studii ML18147) a přežití bez progrese (poměr rizik 0,518 ve studii E3200 a poměr rizik 0,68 ve studii ML18147). Co se týká bezpečnosti, ve srovnání se studií ML18147 byla ve studii E3200 celkově vyšší incidence nežádoucích účinků stupně 3-5.
Metastazující karcinom prsu
Byly provedeny dvě velké studie fáze III, ve kterých byla hodnocena účinnost přípravku Avastin v kombinaci se dvěma individuálními chemoterapeutiky měřená dobou přežití bez progrese, což byl primární cílový parametr účinnosti těchto studií. V obou studiích bylo pozorováno klinicky a statisticky významné zlepšení přežití bez progrese.
Níže jsou shrnuty výsledky přežití bez progrese pro individuální chemoterapeutika zahrnutá v indikaci:
• Studie E2100 (paklitaxel)
• Prodloužení střední doby přežití bez progrese o 5,6 měsíce, poměr rizik 0,421 (p < 0,0001, 95% interval spolehlivosti 0,343; 0,516)
• Studie AVF3694g (kapecitabin)
• Prodloužení střední doby přežití bez progrese o 2,9 měsíce, poměr rizik 0,69 (p = 0,0002, 95% interval spolehlivosti 0,56; 0,84) Další podrobnosti o jednotlivých studiích a jejich výsledcích jsou uvedeny níže. ECOG E2100 Otevřené randomizované multicentrické klinické hodnocení E2100 s aktivně léčenou kontrolní skupinou mělo za cíl vyhodnotit léčbu přípravkem Avastin v kombinaci s paklitaxelem u pacientek s lokálně rekurentním nebo metastazujícím karcinomem prsu, které dosud nebyly léčeny chemoterapií pro lokálně rekurentní nebo metastazující onemocnění. Pacientky byly randomizovány do skupiny léčené pouze paklitaxelem (90 mg/m2 intravenózní infuze trvající 1 hodinu, podávaná jedenkrát týdně
V klinickém hodnocení E2100 byly pacientky léčeny až do progrese onemocnění. Pokud bylo nutné přerušit záhy chemoterapii, léčba samotným přípravkem Avastin pokračovala až do progrese onemocnění. Charakteristiky pacientek byly obdobné v obou léčebných skupinách. Primárním cílovým parametrem tohoto klinického hodnocení byla doba přežití bez známek progrese (PFS), definovaná na základě vyhodnocení progrese onemocnění řešiteli studie. Kromě toho bylo provedeno rovněž nezávislé zhodnocení cílového parametru. Výsledky klinického hodnocení jsou uvedeny v tabulce 10.
| Doba přežití bez progrese | Doba přežití bez progrese | Doba přežití bez progrese | Doba přežití bez progrese | Doba přežití bez progrese |
|---|---|---|---|---|
| Hodnocení řešiteli* | Hodnocení řešiteli* | Hodnocení nezávislým orgánem | Hodnocení nezávislým orgánem | |
| Paklitaxel (n = 354) | Paklitaxel/Avastin (n = 368) | Paklitaxel (n = 354) | Paklitaxel/Avastin (n = 368) | |
| Střední doba přežití bez progrese (měsíce) | 5,8 | 11,4 | 5,8 | 11,3 |
| Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) | 0,421 (0,343; 0,516) | 0,421 (0,343; 0,516) | 0,483 (0,385; 0,607) | 0,483 (0,385; 0,607) |
| Hodnota p | < 0,0001 | < 0,0001 | < 0,0001 | < 0,0001 |
| Četnost odpovědí (pacienti s měřitelným onemocněním) | Četnost odpovědí (pacienti s měřitelným onemocněním) | Četnost odpovědí (pacienti s měřitelným onemocněním) | Četnost odpovědí (pacienti s měřitelným onemocněním) | Četnost odpovědí (pacienti s měřitelným onemocněním) |
| Hodnocení řešiteli* | Hodnocení řešiteli* | Hodnocení nezávislým orgánem | Hodnocení nezávislým orgánem | |
| Paklitaxel (n = 273) | Paklitaxel/Avastin (n = 252) | Paklitaxel (n = 243) | Paklitaxel/Avastin (n = 229) | |
| % pacientů s objektivní odpovědí | 23,4 | 48,0 | 22,2 | 49,8 |
| Hodnota p | < 0,0001 | < 0,0001 | < 0,0001 | < 0,0001 |
| Celkové přežití | Celkové přežití | Celkové přežití |
|---|---|---|
| Paklitaxel (n = 354) | Paklitaxel/Avastin (n = 368) | |
| Střední doba celkového přežití (měsíce) | 24,8 | 26,5 |
| Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) | 0,869 (0,722; 1,046) | 0,869 (0,722; 1,046) |
| Hodnota p | 0,1374 | 0,1374 |
Klinický přínos léčby přípravkem Avastin vyjádřený pomocí PFS byl pozorován ve všech předem specifikovaných testovaných podskupinách (včetně intervalu bez známek onemocnění, počtu metastazujících ložisek, adjuvantní chemoterapie v předchozí době a stanovení receptorů pro estrogen (ER)).
AVF3694g Studie AVF3694g byla multicentrická, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie fáze III, jejímž cílem bylo zhodnocení účinnosti a bezpečnosti přípravku Avastin v kombinaci s chemoterapií ve srovnání s chemoterapií plus placebem v první linii léčby pacientů s HER2-negativním metastazujícím nebo lokálně rekurentním karcinomem prsu.
Chemoterapie byla zvolena řešitelem před randomizací v poměru 2:1 k léčbě chemoterapie plus přípravek Avastin nebo chemoterapie plus placebo. Možnosti chemoterapie zahrnovaly kapecitabin, taxan (paklitaxel vázaný na bílkovinu, docetaxel), režim s antracyklinem (doxorubicin/cyklofosfamid, epirubicin/cyklofosfamid, fluoruracil/doxorubicin/cyklofosfamid, fluoruracil/epirubicin/cyklofosfamid) podané každé 3 týdny. Přípravek Avastin nebo placebo byly podávány v dávce 15 mg/kg každé 3 týdny.
Tato studie sestávala ze zaslepené léčebné fáze, volitelné nezaslepené fáze po progresi a fáze sledování přežití. V zaslepené léčebné fázi pacienti dostali chemoterapii a léčivý přípravek (Avastin nebo placebo) každé 3 týdny do progrese nemoci, toxicity omezující léčbu nebo úmrtí. Po zdokumentované progresi nemoci, mohli pacienti, kteří vstoupili do volitelné nezaslepené fáze studie, být léčeni nezaslepeným přípravkem Avastin společně se širokým spektrem léčby druhé linie.
Statistické analýzy byly provedeny nezávisle pro 1) pacienty, kteří dostali kapecitabin v kombinaci s přípravkem Avastin nebo placebem; 2) pacienty, kteří dostali chemoterapeutický režim s taxanem nebo antracyklinem v kombinaci s přípravkem Avastin nebo placebem. Primárním cílovým parametrem účinnosti této studie bylo stanovení doby přežití bez progrese dle hodnocení řešiteli. Navíc byl primární cílový parametr hodnocen rovněž nezávislou komisí (IRC).
Výsledky z konečné, protokolem definované analýzy této studie pro dobu přežití bez progrese a četnosti odpovědí pro kohortu studie AVF3694g s kapecitabinem, které měly nezávislou statistickou sílu, jsou uvedeny v tabulce 11. Jsou uvedeny rovněž výsledky explorativního hodnocení celkového přežití po dalších 7 měsících sledování (zemřelo přibližně 46 % pacientů). V otevřené fázi studie dostalo přípravek Avastin 62,1 % pacientů v rameni kapecitabin + placebo a 49,9 % pacientů v rameni kapecitabin + Avastin.
| Doba přežití bez progreseb | Doba přežití bez progreseb | Doba přežití bez progreseb | Doba přežití bez progreseb | Doba přežití bez progreseb |
|---|---|---|---|---|
| Hodnocení řešiteli | Hodnocení řešiteli | Nezávislé (IRC) hodnocení | Nezávislé (IRC) hodnocení | |
| Kapecitabin + Placebo (n = 206) | Kapecitabin + Avastin (n = 409) | Kapecitabin + Placebo (n = 206) | Kapecitabin + Avastin (n = 409) | |
| Střední doba přežití bez progrese (měsíce) | 5,7 | 8,6 | 6,2 | 9,8 |
| Poměr rizik proti rameni s placebem (95% interval spolehlivosti) | 0,69 (0,56; 0,84) | 0,69 (0,56; 0,84) | 0,68 (0,54; 0,86) | 0,68 (0,54; 0,86) |
| Hodnota p | 0,0002 | 0,0002 | 0,0011 | 0,0011 |
| Četnost odpovědí (pacienti s měřitelným onemocněním)b | Četnost odpovědí (pacienti s měřitelným onemocněním)b | Četnost odpovědí (pacienti s měřitelným onemocněním)b | Četnost odpovědí (pacienti s měřitelným onemocněním)b | Četnost odpovědí (pacienti s měřitelným onemocněním)b |
| Kapecitabin + Placebo (n = 161) | Kapecitabin + Placebo (n = 161) | Kapecitabin + Avastin (n = 325) | Kapecitabin + Avastin (n = 325) | |
| % pacientů s objektivní odpovědí | 23,6 | 23,6 | 35,4 | 35,4 |
| Hodnota p | 0,0097 | 0,0097 | 0,0097 | 0,0097 |
| Celkové přežitíb | Celkové přežitíb | Celkové přežitíb | Celkové přežitíb | Celkové přežitíb |
| Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) | 0,88 (0,69; 1,13) | 0,88 (0,69; 1,13) | 0,88 (0,69; 1,13) | 0,88 (0,69; 1,13) |
| Hodnota p (explorativní) | 0,33 | 0,33 | 0,33 | 0,33 |
a1 000 mg/m2 perorálně 2x denně po dobu 14 dní každé 3 týdny. bStratifikovaná analýza zahrnovala všechny progrese a úmrtí s výjimkou pacientů, u kterých byla protokolem nespecifikovaná léčba zahájena před prokázáním progrese; data těchto pacientů byla cenzurována k datu posledního zhodnocení nádoru před zahájením protokolem nespecifikované léčby.
Byla provedena nestratifikovaná analýza doby přežití bez progrese (hodnocená řešitelem), kdy nebyla cenzurována pro protokolem nespecifikovanou léčbu před progresí nemoci. Výsledky těchto analýz byly velmi podobné primárním výsledkům doby přežití bez progrese.
Nemalobuněčný plicní karcinom První linie léčby nedlaždicového nemalobuněčného plicního karcinomu v kombinaci s chemoterapeutickým režimem s platinou
Bezpečnost a účinnost přípravku Avastin podávaného spolu s chemoterapeutickým režimem s platinou v první linii léčby pacientů s nemalobuněčným plicním karcinomem jiného typu než z dlaždicových buněk, byla sledována v klinických hodnoceních E4599 a BO17704. V klinickém hodnocení E4599,
kdy byl podáván bevacizumab v dávce 15 mg/kg každé 3 týdny bylo prokázáno delší celkové přežití. Klinické hodnocení BO17704 prokázalo, že jak dávka 7,5 mg/kg podávaná každé tři týdny, tak dávka 15 mg/kg podávaná každé tři týdny, prodlužují dobu přežití bez progrese a zvyšují četnost odpovědí.
E4599 E4599 byla otevřená, randomizovaná, aktivně kontrolovaná, multicentrická studie hodnotící přípravek
Pacienti byli randomizováni k léčbě chemoterapeutickým režimem s platinou (paklitaxel 200 mg/m2) a karboplatina AUC = 6, oba léky v intravenózní infuzi (PC) podaným vždy 1.den každého třítýdenního cyklu, po maximálně 6 cyklů nebo PC v kombinaci s přípravkem Avastin v dávce
V průběhu klinického hodnocení 32,2 % (136/422) z celkového počtu pacientů léčených studijní medikací dostalo 7 – 12 dávek přípravku Avastin a 21,1 % (89/422) pacientů dostalo 13 a více dávek přípravku Avastin.
Primárním cílovým parametrem studie bylo stanovení doby přežití. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 12.
| Rameno 1 Karboplatina/ Paklitaxel | Rameno 2 Karboplatina/Paklitaxel + Avastin 15 mg/kg každé 3 týdny | |
|---|---|---|
| Počet pacientů | 444 | 434 |
| Celkové přežití | Celkové přežití | Celkové přežití |
| Medián (měsíce) | 10,3 | 12,3 |
| Poměr rizik | 0,80 (p = 0,003) 95% interval spolehlivosti (0,69 – 0,93) | 0,80 (p = 0,003) 95% interval spolehlivosti (0,69 – 0,93) |
| Doba přežití bez progrese | Doba přežití bez progrese | Doba přežití bez progrese |
| Medián (měsíce) | 4,8 | 6,4 |
| Poměr rizik | 0,65 (p < 0,0001) 95% interval spolehlivosti (0,56 – 0,76) | 0,65 (p < 0,0001) 95% interval spolehlivosti (0,56 – 0,76) |
| Celková četnost odpovědí | Celková četnost odpovědí | Celková četnost odpovědí |
| Četnost (procenta) | 12,9 | 29,0 (p < 0,0001) |
V explorativní analýze byl vliv přípravku Avastin na délku celkového přežití méně vyjádřen ve skupině pacientů, kteří neměli adenokarcinom.
BO17704 BO17704 je randomizované, dvojitě zaslepené klinické hodnocení fáze III s přípravkem Avastin přidaným k cisplatině a gemcitabinu ve srovnání s placebem, cisplatinou a gemcitabinem u pacientů s lokálně pokročilým (stadium IIIb s metastázami do nadklíčkových uzlin nebo maligním pleurálním nebo perikardiálním výpotkem), metastazujícím nebo rekurentním nemalobuněčným plicním karcinomem jiného typu než s převahou dlaždicových buněk, kteří dosud nebyli léčeni chemoterapií. Primárním cílovým parametrem bylo stanovení doby přežití bez progrese, sekundární cílový parametr klinického hodnocení zahrnoval délku celkového přežití.
Pacienti byli randomizováni k léčbě chemoterapeutickým režimem s platinou, cisplatina 80 mg/m2 v intravenózní infuzi 1. den a gemcitabin 1250 mg/m2 v intravenózní infuzi 1. a 8. den každého třítýdenního cyklu po dobu maximálně 6 cyklů (CG) s placebem nebo CG v kombinaci s přípravkem Avastin v dávce 7,5 nebo 15 mg/kg v intravenózní infuzi vždy 1. den každého třítýdenního cyklu. Po dokončení chemoterapie mohli pacienti dostávat dále přípravek Avastin v monoterapii jednou za
| Cisplatina/ Gemcitabin+ placebo | Cisplatina/ Gemcitabin + Avastin 7,5 mg/kg každé 3 týdny | Cisplatina/ Gemcitabin + Avastin 15 mg/kg každé 3 týdny | |
|---|---|---|---|
| Počet pacientů | 347 | 345 | 351 |
| Doba přežití bez progrese<br><br>Medián (měsíce) Poměr rizik | 6,1<br><br> | 6,7 (p = 0.0026)<br><br>0,75 [0,62; 0,91] | 6,5 (p = 0.0301)<br><br>0,82 [0,68; 0,98] |
| Celková četnost odpovědía | 20,1 % | 34,1 % (p< 0,0001) | 30,4 % (p = 0,0023) |
| Celkové přežití | Celkové přežití | Celkové přežití | Celkové přežití |
| Medián (Měsíce)<br><br>Poměr rizik<br><br> | 13,1 | 13,6 (p = 0,4203)<br><br>0,93 [0,78; 1,11] | 13,4 (p = 0,7613)<br><br>1,03 [0,86; 1,23]<br><br> |
a pacienti s měřitelným onemocněním při vstupu do studie
První linie léčby nedlaždicového nemalobuněčného plicního karcinomu s aktivující mutací EGFR v kombinaci s erlotinibem
JO25567 Studie JO25567 byla randomizovaná, otevřená, multicentrická studie fáze II provedená v Japonsku k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti přípravku Avastin při přidání k erlotinibu u pacientů s nedlaždicovým nemalobuněčným plicním karcinomem s aktivující mutací EGFR (delece exonu 19 nebo mutace exonu 21 L858R), kteří dosud nebyli léčeni systémovou terapií pro onemocnění stadia IIIB/IV nebo rekurentní onemocnění.
Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez progrese (PFS) dle nezávislého hodnocení. Sekundární cílové parametry zahrnovaly celkové přežití, četnost odpovědí, četnost kontroly onemocnění, trvání odpovědi a bezpečnost. Přítomnost mutace EGFR byla u každého pacienta stanovena před skríningem pacientů a 154 pacientů bylo randomizováno buď k léčbě kombinací erlotinib + Avastin (erlotinib 150 mg denně perorálně + Avastin [15 mg/kg intravenózně každé 3 týdny]) nebo k léčbě erlotinibem (150 mg denně perorálně) v monoterapii do progrese nemoci nebo nepřijatelné toxicity. Pokud nedošlo k progresi, nevedlo v rameni erlotinib + Avastin ukončení jedné složky hodnocené léčby k ukončení složky druhé, jak bylo stanoveno protokolem.
Výsledky účinnosti studie jsou uvedeny v tabulce 14.
Erlotinib n = 77#
Erlotinib + Avasti n n = 75#
Doba přežití bez progrese^ (měsíce) Medián 9,7 16,0 Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) p-hodnota
0,54 (0,36; 0,79) 0,0015
Celková četnost odpovědí Četnost (n) p-hodnota
63,6 % (49) 69,3 % (52) 0,4951
Celkové přežití* (měsíce) Medián 47,4 47,0 Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) p-hodnota
0,81 (0,53; 1,23) 0,3267
Poměry rizik dle nestratifikované Coxovy regresní analýzy; NR = nedosaženo
Pokročilý a/nebo metastazující karcinom ledviny Přípravek Avastin v kombinaci s interferonem alfa-2a v první linii léčby pacientů s pokročilým a/nebo metastazujícím karcinomem ledviny (BO17705)
Tato randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III byla provedena za účelem zhodnocení účinnosti a bezpečnosti přípravku Avastin v kombinaci s interferonem (IFN) alfa -2a ve srovnání se samotným IFN alfa-2a v první linii léčby pacientů s metastazujícím karcinomem ledviny. Ve studii bylo randomizováno 649 pacientů (léčeno bylo 641) s hodnocením celkového zdravotního stavu dle Karnofského ≥ 70 %, bez metastáz do centrálního nervového systému a s přiměřenou funkcí orgánů.
U pacientů byla provedena nefrektomie pro primární karcinom ledviny. Přípravek Avastin v dávce
10 mg/kg byl podáván každé 2 týdny do progrese. IFN alfa-2a byl podáván po dobu až 52 týdnů nebo do progrese v doporučené úvodní dávce 9 MIU třikrát týdně s možností redukce na 3 MIU třikrát týdně ve dvou krocích. Pacienti byli stratifikování dle země a Motzerova skóre a léčebná ramena byla s ohledem na prognostické faktory dobře vyvážena.
Primárním cílem klinického hodnocení bylo stanovení celkového přežití, sekundární cíle zahrnovaly přežití bez progrese. Přidání přípravku Avastin k IFN-alfa-2a významně zvýšilo přežití bez progrese a četnost objektivních odpovědí nádoru. Výsledky byly potvrzeny nezávislým radiologickým přezkoumáním. Zlepšení primárního cíle celkového přežití o 2 měsíce bylo nicméně nevýznamné (HR = 0,91). Velká část pacientů (přibližně 63 % v rameni IFN/placebo a 55 % v rameni Avastin/IFN) byla po klinickém hodnocení léčena řadou nespecifikovaných protinádorových léků, včetně antineoplastik, což mohlo ovlivnit analýzu celkového přežití.
Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 15.
| BO17705<br><br> | |
|---|---|
| Placebo + IFNa Bvb + IFNa | |
| Počet pacientů | 322 327 |
| Doba přežití bez progrese Medián (měsíce) Poměr rizik 95% interval spolehlivosti<br><br> | 5,4 10,2<br><br>0,63 0,52; 0,75 (p < 0,0001) |
| Četnost objektivních odpovědí (%) u pacientů s měřitelným onemocněním<br><br>N Četnost odpovědí | 289 306 12,8 % 31,4 %<br><br>(p <0,0001)<br><br> |
| Celkové přežití | 21,3 23,3 0,91 0,76; 1,10 (p=0,3360)<br><br> |
| Medián (měsíce) | 21,3 23,3 0,91 0,76; 1,10 (p=0,3360)<br><br> |
| Poměr rizik 95% interval spolehlivosti | 21,3 23,3 0,91 0,76; 1,10 (p=0,3360)<br><br> |
Explorativní multivariační Coxův regresní model se zpětným výběrem ukázal, že nezávisle na léčbě byly s přežitím silně spojeny následující faktory: pohlaví, počet bílých krvinek, destičky, ztráta tělesné hmotnosti v 6 měsících před vstupem do klinického hodnocení, počet metastatických lokalizací, součet nejdelších průměrů cílových lézí, Motzerovo skóre. Zohlednění těchto vstupních faktorů vede k léčebnému poměru rizik 0,78 (95% interval spolehlivosti [0,63; 0,96], p = 0,0219), což ukazuje na 22% redukci rizika úmrtí pacientů v rameni s přípravkem Avastin + IFN-alfa-2a ve srovnání s ramenem s IFN-alfa-2a.
AVF2938 Randomizované, dvojitě zaslepené klinické hodnocení fáze II hodnotilo přípravek Avastin 10 mg/kg
AVF0890 Toto klinické hodnocení fáze II porovnávalo bezpečnost a účinnost bevacizumabu oproti placebu. Celkem 116 pacientů bylo randomizováno k léčbě bevacizumabem 3 mg/kg každé 2 týdny (n = 39), 10 mg/kg každé 2 týdny (n = 37) nebo k podávání placeba (n = 40). Průběžná analýza prokázala významné prodloužení doby do progrese ve skupině s 10 mg/kg ve srovnání se skupinou s placebem (poměr rizik 2,55, p< 0,001). Mezi skupinami s 3 mg/kg a placebem byl malý rozdíl doby do progrese onemocnění s hraniční významností (poměr rizik 1,26, p = 0,053). Čtyři pacienti měli objektivní (částečnou) odpověď, všichni dostávali bevacizumab v dávce 10 mg/kg, celková četnost odpovědí pro dávku 10 mg/kg byla 10 %.
Epitelový nádor vaječníků, vejcovodů a primární nádor pobřišnice Primární léčba karcinomu vaječníků
GOG-0218 GOG-0218 byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze III se třemi rameny, která hodnotila vliv přidání přípravku Avastin k osvědčenému režimu chemoterapie (karboplatina a paklitaxel) u pacientek s pokročilým (stadium IIIB, IIIC a IV podle klasifikace FIGO, verze z roku 1988) epitelovým nádorem vaječníků, vejcovodů a primárním nádorem pobřišnice.
Pacientky dříve léčené bevacizumabem nebo systémovou protinádorovou chemoterapií pro karcinom vaječníků (např. chemoterapií, monoklonálními protilátkami, inhibitory tyrosinkinázy nebo hormonální léčbou) nebo radioterapií na oblast břicha nebo pánve byly ze studie vyloučeny.
Do tří ramen studie bylo rovnoměrně randomizováno celkem 1873 pacientů následovně:
Většina pacientek zařazených do studie byly bělošky (87 % ve všech třech ramenech); střední věk byl 60 let v ramenech CPP a CPB15 a 59 let v rameni CPB15+; 29 % pacientek v ramenech CPP nebo CPB15 a 26 % pacientek v rameni CPB15+ bylo starších než 65 let. Celkem přibližně 50 % pacientek mělo při vstupu do studie GOG PS 0, 43 % GOG PS 1 a 7 % GOG PS 2. Většina pacientek měla epitelový karcinom vaječníků (82 % v ramenech CPP a CPB15, 85 % v rameni CPB15+), následoval primární nádor pobřišnice (16 % v rameni CPP, 15 % v CPB15, 13 % v CPB15+) a karcinom vejcovodů (1 % v CPP, 3 % v CPB15, 2 % v CPB15+). Většina pacientek měla histologii serózního adenokarcinomu (85 % v CPP a v CPB15, 86 % v CPB15+). Celkem přibližně 34 % pacientek mělo FIGO stadium III s optimální cytoredukcí s makroskopickou reziduální nemocí, 40 % stadium III se suboptimální cytoredukcí a 26 % stadium IV.
Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo zhodnocení doby přežití bez progrese dle progrese nemoci stanovené řešitelem na podkladě radiologických snímků nebo hladin CA 125 nebo klinické deteriorace dle protokolu. Dále byla provedena předem specifikovaná analýza s cenzurou při progresi dle hladiny CA 125 a na podkladě rentgenologických snímků bylo provedeno rovněž nezávislé zhodnocení doby přežití bez progrese.
Studie splnila primární cíl prodloužení doby přežití bez progrese. Pacientky, které byly léčeny bevacizumabem v dávce 15 mg/kg každé 3 týdny v kombinaci s chemoterapií a dále dostávaly bevacizumab samostatně (CPB15+), měly klinicky i statisticky významné zlepšení doby přežití bez progrese ve srovnání s pacientkami léčenými v úvodní léčbě samotnou chemoterapií (karboplatina a paklitaxel).
| Doba přežití bez progrese 1 | Doba přežití bez progrese 1 | Doba přežití bez progrese 1 | Doba přežití bez progrese 1 |
|---|---|---|---|
| Střední doba přežití bez progrese (měsíce) Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) 2 Hodnota p 3, 4 | CPP (n = 625)<br><br>10,6 | CPB15 (n = 625)<br><br>11,6 0,89 (0,78;1,02) 0,0437<br><br> | CPB15+ (n = 623)<br><br>14,7 0,70 (0,61;0,81) < 0,0001 |
| Četnost objektivních odpovědí 5 | Četnost objektivních odpovědí 5 | Četnost objektivních odpovědí 5 | Četnost objektivních odpovědí 5 |
| % pacientek s objektivní odpovědí Hodnota p | CPP (n = 396) 63,4 | CPB15 (n = 393) 66,2 0,2341 | CPB15+ (n = 403) 66,0 0,2041<br><br> |
| Celkové přežití 6 | Celkové přežití 6 | Celkové přežití 6 | Celkové přežití 6 |
| Střední celkové přežití (měsíce) Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) 2 Hodnota p3 | CPP (n = 625) 40,6<br><br> | CPB15 (n = 625) 38,8<br><br>1,07 (0,91;1,25) 0,2197 | CPB15+ (n = 623) 43,8<br><br>0,88 (0,75;1,04) 0,0641 |
Byly provedeny předem specifikované analýzy doby přežití bez progrese, všechny s daty k 29. září
Výsledky analýzy přežití bez progrese v podskupinách dle stadia nemoci a rozsahu cytoredukce jsou shrnuty v tabulce 17. Tyto výsledky demonstrují robustnost analýzy přežití bez progrese uvedené v tabulce 16.
Tabulka 17: Výsledky přežití bez progrese1 v podskupinách dle stadia nemoci a rozsahu cytoredukce ve studii GOG-0218
| Randomizované pacientky s onemocněním stadia III s optimální cytoredukcí2,3 | Randomizované pacientky s onemocněním stadia III s optimální cytoredukcí2,3 | Randomizované pacientky s onemocněním stadia III s optimální cytoredukcí2,3 | Randomizované pacientky s onemocněním stadia III s optimální cytoredukcí2,3 |
|---|---|---|---|
| Střední přežití bez progrese (měsíce) Poměr rizik (95% interval spolehlivosti)4 | CPP (n = 219) 12,4 | CPB15 (n = 204)<br><br>14,3 0,81 (0,62 - 1,05) | CPB15+ (n = 216)<br><br>17,5 0,66 (0,50 - 0,86)<br><br> |
| Randomizované pacientky s onemocněním stadia III se sub-optimální cytoredukcí3 | Randomizované pacientky s onemocněním stadia III se sub-optimální cytoredukcí3 | Randomizované pacientky s onemocněním stadia III se sub-optimální cytoredukcí3 | Randomizované pacientky s onemocněním stadia III se sub-optimální cytoredukcí3 |
| Střední přežití bez progrese (měsíce) Poměr rizik (95% interval spolehlivosti)4 | CPP (n = 253) 10,1<br><br> | CPB15 (n = 256)<br><br>10,9 0,93 (0,77 - 1,14) | CPB15+ (n = 242)<br><br>13,9 0,78 (0,63 - 0,96) |
| Randomizované pacientky s onemocněním stadia IV | Randomizované pacientky s onemocněním stadia IV | Randomizované pacientky s onemocněním stadia IV | Randomizované pacientky s onemocněním stadia IV |
| Střední přežití bez progrese (měsíce) Poměr rizik (95% interval spolehlivosti)4<br><br> | CPP (n = 153) 9,5 | CPB15 (n = 165)<br><br>10,4 0,90 (0,70 - 1,16) | CPB15+ (n = 165) 12,8 0,64 (0,49 - 0,82) |
BO17707 (ICON7) BO17707 byla multicentrická, randomizovaná, kontrolovaná, otevřená studie fáze III se dvěma rameny, která porovnávala vliv přidání přípravku Avastin ke karboplatině a paklitaxelu u pacientek s epitelovým nádorem vaječníků, vejcovodů nebo primárním nádorem pobřišnice stadia I nebo IIA dle FIGO (jen stupeň 3 nebo světlebuněčný histologický typ, n = 142) nebo stadia IIB – IV dle FIGO (všechny stupně a histologické typy, n = 1386) po předchozí operaci (NCI-CTCAE v.3). Ve studii byla použita klasifikace FIGO, verze z roku 1988.
Pacientky dříve léčené bevacizumabem nebo systémovou protinádorovou chemoterapií pro karcinom vaječníků (např. chemoterapií, monoklonálními protilátkami, inhibitory tyrosinkinázy nebo hormonální léčbou) nebo radioterapií na oblast břicha nebo pánve byly ze studie vyloučeny. Do dvou ramen studie bylo rovnoměrně randomizováno celkem 1528 pacientek následovně:
Většina pacientek zařazených do studie byly bělošky (96 %), střední věk v obou léčebných ramenech byl 57 let, 25 % pacientek v každém léčebném rameni bylo ve věku 65 let nebo více a přibližně 50 % pacientek mělo ECOG PS 1; 7 % pacientek v každém léčebném rameni mělo ECOG PS 2. Většina pacientek měla epitelový karcinom vaječníků (87,7 %), následoval primární nádor pobřišnice (6,9 %) a karcinom vejcovodů (3,7 %) nebo směs tří primárních lokalizací (1,7 %). Většina pacientek měla FIGO stadium III (v obou ramenech 68 %), následovalo FIGO stadium IV (13 % a 14 %), FIGO stadium II (10 % a 11 %) a FIGO stadium I (9 % a 7 %). Většina pacientek v každém léčebném rameni (74 % a 71 %) měla při vstupu do studie špatně diferencovaný (stupeň 3) primární nádor. Incidence každého histologického podtypu epitelového karcinomu vaječníků byla v obou ramenech podobná, 69 % pacientek mělo histologický typ serózního adenokarcinomu.
Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo stanovení doby přežití bez progrese dle hodnocení řešiteli za použití RECIST.
Studie splnila primární cíl prodloužení doby přežití bez progrese. Pacientky, které byly léčeny bevacizumabem v dávce 7,5 mg/kg každé 3 týdny v kombinaci s chemoterapií a dále dostávaly bevacizumab po dobu až 18 cyklů, měly statisticky významné zlepšení doby přežití bez progrese ve srovnání s pacientkami léčenými v úvodní léčbě samotnou chemoterapií (karboplatina a paklitaxel).
Výsledky této studie jsou shrnuty v tabulce 18.
Doba přežití bez progrese
CP (n = 764)
CPB7,5+ (n = 764)
Střední doba přežití bez progrese (měsíce)2 16,9 19,3 Poměr rizik [95% interval spolehlivosti]2
0,86 [0,75; 0,98] (Hodnota p = 0,0185) Četnost objektivních odpovědí 1
CP (n = 277)
CPB7,5+ (n = 272)
Četnost odpovědí 54,9 % 64,7 %
(Hodnota p = 0,0188) Celkové přežití 3
CP (n = 764)
CPB7,5+ (n = 764)
Střední přežití (měsíce) 58,0 57,4 Poměr rizik [95% interval spolehlivosti]
0,99 [0,85; 1,15] (Hodnota p = 0,8910)
Primární analýza doby přežití bez progrese dle hodnocení řešiteli s daty k 28. únoru 2010 vykazuje nestratifikovaný poměr rizik 0,79 (95% interval spolehlivosti: 0,68-0,91, 2-stranný log-rank test hodnoty p = 0,0010) se střední dobou přežití bez progrese 16,0 měsíce v rameni CP a 18,3 měsíce v rameni CPB7,5+.
Výsledky analýzy přežití bez progrese v podskupinách dle stadia nemoci a rozsahu cytoredukce jsou shrnuty v tabulce 19. Tyto výsledky demonstrují robustnost primární analýzy přežití bez progrese uvedené v tabulce 18.
| Randomizované pacientky s onemocněním stadia III s optimální cytoredukcí2,3 | Randomizované pacientky s onemocněním stadia III s optimální cytoredukcí2,3 | Randomizované pacientky s onemocněním stadia III s optimální cytoredukcí2,3 |
|---|---|---|
| Střední přežití bez progrese (měsíce) Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) 4 | CP (n = 368) 17,7<br><br> | CPB7,5+ (n = 383)<br><br>19,3 0,89 (0,74; 1,07) |
| Randomizované pacientky s onemocněním stadia III se sub-optimální cytoredukcí3 | Randomizované pacientky s onemocněním stadia III se sub-optimální cytoredukcí3 | Randomizované pacientky s onemocněním stadia III se sub-optimální cytoredukcí3 |
| Střední přežití bez progrese (měsíce) Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) 4<br><br> | CP (n = 154) 10,1 | CPB7,5+ (n = 140)<br><br>16,9 0,67 (0,52; 0,87) |
| Randomizované pacientky s onemocněním stadia IV | Randomizované pacientky s onemocněním stadia IV | Randomizované pacientky s onemocněním stadia IV |
| Střední přežití bez progrese (měsíce) Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) 4<br><br> | CP (n = 97)<br><br>10,1 | CPB7,5+ (n = 104) 13,5 0,74 (0,55; 1,01) |
Bezpečnost a účinnost přípravku Avastin při léčbě rekurence epitelového nádoru vaječníků, vejcovodů nebo primárního nádoru pobřišnice byly studovány ve třech klinických studiích fáze III (AVF4095g, MO22224 a GOG-0213) u různých populací pacientek a s odlišnými režimy chemoterapie.
AVF4095g
Do studie byly zařazeny pouze pacientky s histologicky potvrzeným rekurentním epitelovým nádorem vaječníků, vejcovodů nebo primárním nádorem pobřišnice, pokud došlo k rekurenci v odstupu > 6 měsíců po léčbě režimem chemoterapie s platinou, a které dosud nebyly léčeny chemoterapií pro rekurenci a nebyly dosud léčeny bevacizumabem nebo jiným inhibitorem růstového faktoru cévního endotelu (VEGF) nebo receptoru VEGF.
Celkem 484 pacientek s měřitelným onemocněním bylo randomizováno v poměru 1:1 do jednoho z ramen:
Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo zhodnocení přežití bez progrese stanovené řešiteli za použití modifikovaného RECIST 1.0. Další parametry zahrnovaly objektivní odpověď, trvání odpovědi, celkové přežití a bezpečnost. Bylo provedeno rovněž nezávislé hodnocení primárního parametru.
Výsledky této studie jsou shrnuty v tabulce 20.
| Doba přežití bez progrese<br><br> | Doba přežití bez progrese<br><br> | Doba přežití bez progrese<br><br> | Doba přežití bez progrese<br><br> | Doba přežití bez progrese<br><br> |
|---|---|---|---|---|
| Hodnocení řešiteli | Hodnocení řešiteli | Nezávislé hodnocení<br><br> | Nezávislé hodnocení<br><br> | |
| Placebo + karboplatina/ gemcitabin (n = 242) | Avastin + karboplatina/ gemcitabin (n = 242) | Placebo + karboplatina/ gemcitabin (n = 242) | Avastin + karboplatina/ gemcitabin (n = 242) | |
| Bez cenzury při léčbě mimo protokol | ||||
| Střední přežití bez progrese (měsíce) | 8,4 | 12,4 | 8,6 | 12,3 |
| Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) | 0,524 [0,425; 0,645] | 0,524 [0,425; 0,645] | 0,480 [0,377; 0,613] | 0,480 [0,377; 0,613] |
| Hodnota p | < 0,0001 | < 0,0001 | < 0,0001 | < 0,0001 |
| S cenzurou při léčbě mimo protokol | ||||
| Střední přežití bez progrese (měsíce) | 8,4 | 12,4 | 8,6 | 12,3 |
| Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) | 0,484 [0,388; 0,605] | 0,484 [0,388; 0,605] | 0,451 [0,351; 0,580] | 0,451 [0,351; 0,580] |
| Hodnota p | < 0,0001 | < 0,0001 | < 0,0001 | < 0,0001 |
| Četnost objektivních odpovědí | Četnost objektivních odpovědí | Četnost objektivních odpovědí | Četnost objektivních odpovědí | Četnost objektivních odpovědí |
| Hodnocení řešiteli | Hodnocení řešiteli | Nezávislé hodnocení<br><br> | Nezávislé hodnocení<br><br> | |
| Placebo + karboplatina/ gemcitabin (n = 242) | Avastin + karboplatina/ gemcitabin (n = 242) | Placebo + karboplatina/ gemcitabin (n = 242) | Avastin + karboplatina/ gemcitabin (n = 242) | |
| % pacientek s objektivní odpovědí | 57,4 % | 78,5 % | 53,7 % | 74,8 % |
| Hodnota p | < 0,0001 | < 0,0001 |
|---|---|---|
| Celkové přežití | Celkové přežití | Celkové přežití |
| Placebo + karboplatina/gemcitabin (n = 242) | Avastin + karboplatina/gemcitabin (n = 242) | |
| Střední celkové přežití (měsíce) | 32,9 | 33,6 |
| Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) | 0,952 [0,771; 1,176] | 0,952 [0,771; 1,176] |
| Hodnota p | 0,6479 | 0,6479 |
Analýza přežití bez progrese v podskupinách dle doby mezi posledním podáním platiny a rekurencí je shrnuta v tabulce 21.
| Hodnocení řešiteli | Hodnocení řešiteli | |
|---|---|---|
| Doba od poslední léčby platinou do rekurence | Placebo + karboplatina/gemcitabin (n = 242) | Avastin + karboplatina/gemcitabin (n = 242) |
| 6 - 12 měsíců (n = 202) | ||
| Medián | 8,0 | 11,9 |
| Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) | 0,41 (0,29 - 0,58) | 0,41 (0,29 - 0,58) |
| > 12 měsíců (n = 282) | ||
| Medián | 9,7 | 12,4 |
| Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) | 0,55 (0,41 - 0,73) | 0,55 (0,41 - 0,73) |
GOG-0213 Randomizovaná, kontrolovaná, otevřená studie fáze III GOG-0213 hodnotila bezpečnost a účinnost přípravku Avastin v léčbě pacientek s rekurencí epitelového nádoru vaječníků, vejcovodů nebo primárního nádoru pobřišnice citlivého k platině bez předchozí chemoterapie po rekurenci. Předchozí anti-angiogenní terapie nebyla kritériem pro vyřazení. Studie hodnotila účinek přidání přípravku Avastin ke kombinaci karboplatiny a paklitaxelu s následnou monoterapií přípravkem Avastin do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity ve srovnání se samotnou kombinací karboplatiny a paklitaxelu.
Celkem bylo randomizováno 673 pacientek ve stejném poměru do následujících dvou léčebných ramen:
Většina pacientek v ramenu KP (80,4 %) a ramenu KPB (78,9 %) byly bělošky. Medián věku byl 60,0 let v ramenu KP a 59,0 let v ramenu KPB. Většina pacientek (KP: 64,6 %; KPB: 68,8 %) spadala do věkové kategorie < 65 let. Výchozí GOG PS byl u většiny pacientek v obou léčebných ramenech 0 (KP: 82,4 %; KPB: 80,7 %) nebo 1 (KP: 16,7 %; KPB: 18,1 %). Výchozí GOG PS 2 byl hlášen
Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo celkové přežití (OS). Hlavním sekundárním cílovým parametrem účinnosti bylo přežití bez progrese onemocnění (PFS). Výsledky jsou uvedeny
| Primární cílový parametr | Primární cílový parametr | Primární cílový parametr |
|---|---|---|
| Celkové přežití (OS)<br><br> | KP (n = 336) | KPB (n = 337) |
| Medián OS (měsíce) | 37,3 | 42,6 |
| Poměr rizik (95% CI) (eCRF)a | 0,823 [CI: 0,680; 0,996] | 0,823 [CI: 0,680; 0,996] |
| Hodnota p | 0,0447 | 0,0447 |
| Poměr rizik (95% CI) (registrační formulář)b | 0,838 [CI: 0,693; 1,014] | 0,838 [CI: 0,693; 1,014] |
| Hodnota p | 0,0683 | 0,0683 |
| Sekundární cílový parametr | Sekundární cílový parametr | Sekundární cílový parametr |
| Doba do progrese (PFS) | KP (n = 336) | KPB (n = 337) |
| Medián PFS (měsíce) | 10,2 | 13,8 |
| Poměr rizik (95% CI) | 0,613 [CI: 0,521; 0,721] | 0,613 [CI: 0,521; 0,721] |
| Hodnota p | < 0,0001 | < 0,0001 |
1 Konečná analýza 2 Hodnocení nádoru a hodnocení odpovědi prováděli zkoušející lékaři za pomoci kritérií GOG RECIST (Revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer. 2009;45:228Y247).
aPoměr rizik byl stanoven odhadem na základě Coxova modelu poměrných rizik stratifikovaného podle délky intervalu bez platiny před zařazením do studie podle elektronického záznamu subjektu hodnocení (eCRF) a sekundárního statusu chirurgické cytoredukce Ano/Ne (Ano =randomizována do skupiny s cytoredukcí nebo randomizována do skupiny bez cytoredukce; Ne = není kandidátka nebo nesouhlasila s cytoredukcí). b Stratifikace podle délky intervalu bez platiny před zařazením do studie podle registračního formuláře a sekundárního statusu chirurgické cytoredukce Ano/Ne.
Studie splnila primární cíl zlepšení OS. Léčba přípravkem Avastin 15 mg/kg každé 3 týdny v kombinaci s chemoterapií (karboplatina a paklitaxel) v 6 až 8 cyklech s následnou monoterapií Avastinem do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity vedla podle údajů získaných z eCRF ke klinicky smysluplnému a statisticky významnému zlepšení OS ve srovnání s léčbou samotnou kombinací karboplatiny a paklitaxelu.
MO22224 Studie MO22224 hodnotila účinnost a bezpečnost bevacizumabu v kombinaci s chemoterapií
u pacientek s rekurencí epitelového nádoru vaječníků, vejcovodů nebo primárního nádoru pobřišnice rezistentního k platině. Tato studie byla navržena jako otevřená, randomizovaná, dvouramenná studie
fáze III hodnotící bevacizumab plus chemoterapii (CHT+BV) oproti samotné chemoterapii (CHT). Celkem do studie bylo zařazeno 361 pacientek s podáním buď chemoterapie samostatně (paklitaxel, topotekan nebo pegylovaný liposomální doxorubicin (PLD)) nebo v kombinaci s bevacizumabem:
CHT rameno (samotná chemoterapie):
Paklitaxel 80 mg/m2 ve formě 1hodinové intravenózní infuze ve dnech 1, 8, 15 a 22, každé 4 týdny.
Topotekan 4 mg/m2 ve formě 30minutové intravenózní infuze ve dnech 1, 8 a 15, každé 4 týdny. Případně může být podána dávka 1,25 mg/m2 po dobu 30 minut ve dnech 1-5 každé 3 týdny.
Pegylovaný liposomální doxorubicin 40 mg/m2 ve formě intravenózní infuze 1 mg/min pouze v den 1, každé 4 týdny. Po cyklu 1 může být léčivý přípravek podán jako 1hodinová infuze.
CHT + BV rameno (chemoterapie plus bevacizumab):
• Zvolená chemoterapie byla kombinována s bevacizumabem 10 mg/kg intravenózně každé 2 týdny (nebo bevacizumab 15 mg/kg každé 3 týdny, pokud se jednalo o kombinaci s topotekanem 1,25 mg/m2 ve dnech 1-5 každé 3 týdny).
Vhodné pacientky měly epiteliální nádor vaječníků, vejcovodů nebo primární nádor pobřišnice s progresí <6 měsíců po předchozí léčbě platinou sestávající z minimálně 4 cyklů léčby platinou. Pacientky měly mít očekávané přežití ≥ 12 týdnů a neměly předchozí radioterapii na oblast pánve nebo břicha. Většina pacientek měla onemocnění stadia FIGO IIIc nebo IV. Většina pacientek v obou ramenech měla stav tělesné výkonnosti (performance status - ECOG PS) 0 (CHT: 56,4 % versus CHT + BV: 61,2 %). Četnost pacientek s ECOG PS 1 byla 38,7 % versus 29,8 % a ECOG PS ≥ 2 5,0 % versus 9,0 % ramenech CHT respektive CHT + BV. Informace o rase jsou k dispozici u 29,3 % pacientek a téměř všechny jsou bělošky. Střední věk pacientek byl 61,0 roku (rozptyl 25-84 let). Celkem 16 (4,4 %) pacientek bylo ve věku > 75 let. Četnost ukončení léčby kvůli nežádoucímu účinku byla 8,8 % v rameni CHT a 43,6 % v rameni CHT + BV (většinou při nežádoucích účincích stupně 2-3) a střední doba do ukončení léčby byla 5,2 měsíce v rameni CHT + BV ve srovnání s 2,4 měsíce
v rameni CHT. U pacientek ve věku > 65 let byla četnost ukončení léčby kvůli nežádoucímu účinku
8,8 % v rameni CHT a 50,0 % v rameni CHT + BV. Poměr rizik pro přežití bez progrese (PFS HR) byl 0,47 (95% interval spolehlivosti: 0,35-0,62) v podskupině pacientek ve věku < 65 let a 0,45 (95% interval spolehlivosti: 0,31-0,67) v podskupině pacientek ve věku ≥ 65 let.
Primární cílový parametr účinnosti byla doba přežití bez progrese se sekundárními cílovými parametry účinnosti zahrnujícími četnost objektivní odpovědi a celkové přežití. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 23.
| Primární cílový parametr účinnosti<br><br> | Primární cílový parametr účinnosti<br><br> | Primární cílový parametr účinnosti<br><br> |
|---|---|---|
| Doba přežití bez progrese* | Doba přežití bez progrese* | Doba přežití bez progrese* |
| Chemoterapie (n = 182) | Chemoterapie + bevacizumab (n = 179) | |
| Medián (měsíce) | 3,4 | 6,7 |
| Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) | 0,379 [0,296; 0,485] | 0,379 [0,296; 0,485] |
| p-hodnota | < 0,0001 | < 0,0001 |
| Sekundární cílové parametry účinnosti<br><br> | Sekundární cílové parametry účinnosti<br><br> | Sekundární cílové parametry účinnosti<br><br> |
| Četnost objektivní odpovědi** | Četnost objektivní odpovědi** | Četnost objektivní odpovědi** |
| Chemoterapie (n = 144) | Chemoterapie + bevacizumab(n = 142) | |
| % pacientek s objektivní odpovědí | 18 (12,5 %) | 40 (28,2 %) |
| p-hodnota | 0,0007 | 0,0007 |
| Celkové přežití (konečná analýza)*** | ||
| Chemoterapie (n = 182) | Chemoterapie + bevacizumab (n = 179) | |
| Medián celkového přežití (měsíce) | 13,3 | 16,6 |
| Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) | 0,870 [0,678; 1,116] | 0,870 [0,678; 1,116] |
| p-hodnota | 0,2711 | 0,2711 |
Všechny analýzy uvedené v této tabulce jsou stratifikované analýzy.
Klinická studie splnila svůj primární cíl zlepšit dobu přežití bez progrese. Ve srovnání s pacientkami léčenými chemoterapií samostatně (paklitaxel, topotekan nebo PLD) pro rekurenci onemocnění rezistentního k platině, měly pacientky, které dostávaly bevacizumab v dávce 10 mg/kg každé 2 týdny (nebo 15 mg/kg každé 3 týdny, pokud se jednalo o kombinaci s topotekanem 1,25 mg/m2 ve dnech 1-5
| Chemoterapie | Chemoterapie | Chemoterapie+ bevacizumab | |
|---|---|---|---|
| Paklitaxel | N = 115 | N = 115 | N = 115 |
| Střední doba přežití bez progrese (měsíce) | 3,9 | 3,9 | 9,2 |
| Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) | 0,47 [0,31; 0,72] | 0,47 [0,31; 0,72] | 0,47 [0,31; 0,72] |
| Střední doba celkového přežití (měsíce) | 13,2 | 22,4 | 22,4 |
| Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) | 0,64 [0,41; 0,99] | 0,64 [0,41; 0,99] | 0,64 [0,41; 0,99] |
| Topotekan | n = 120 | n = 120 | n = 120 |
| Střední doba přežití bez progrese (měsíce) | 2,1 | 2,1 | 6,2 |
| Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) | 0,28 [0,18; 0,44] | 0,28 [0,18; 0,44] | 0,28 [0,18; 0,44] |
| Střední doba celkového přežití (měsíce) | 13,3 | 13,8 | 13,8 |
| Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) | 1,07 [0,70; 1,63] | 1,07 [0,70; 1,63] | 1,07 [0,70; 1,63] |
| PLD | N = 126 | N = 126 | N = 126 |
| Střední doba přežití bez progrese (měsíce) | 3,5 | 3,5 | 5,1 |
| Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) | 0,53 [0,36; 0,77] | 0,53 [0,36; 0,77] | 0,53 [0,36; 0,77] |
| Střední doba celkového přežití (měsíce) | 14,1 | 13,7 | 13,7 |
| Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) | 0,91 [0,61; 1,35] | 0,91 [0,61; 1,35] | 0,91 [0,61; 1,35] |
Karcinom děložního čípku GOG-0240 Účinnost a bezpečnost přípravku Avastin v kombinaci s chemoterapií (paklitaxel a cisplatina nebo paklitaxel a topotekan) při léčbě pacientek s přetrvávajícím, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem děložního čípku byla hodnocena v randomizované, čtyřramenné, otevřené, multicentrické studii fáze III GOG-0240.
Celkem 452 pacientek bylo randomizováno do jednoho z ramen:
Paklitaxel 135 mg/m2 intravenózně po dobu 24 hodin v den 1 a cisplatina 50 mg/m2 intravenózně v den 2 každé 3 týdny; nebo Paklitaxel 175 mg/m2 intravenózně po dobu 3 hodin v den 1 a cisplatina 50 mg/m2 intravenózně v den 2 (každé 3 týdny); nebo Paklitaxel 175 mg/m2 intravenózně po dobu 3 hodin v den 1 a cisplatina 50 mg/m2 intravenózně
v den 1 (každé 3 týdny)
• Paklitaxel 135 mg/m2 intravenózně po dobu 24 hodin v den 1 a cisplatina 50 mg/m2 intravenózně
v den 2 plus bevacizumab 15 mg/kg intravenózně v den 2 (každé 3 týdny); nebo Paklitaxel 175 mg/m2 intravenózně po dobu 3 hodin v den 1 a cisplatina 50 mg/m2 intravenózně v den 2 plus bevacizumab 15 mg/kg intravenózně v den 2 (každé 3 týdny); nebo Paklitaxel 175 mg/m2 intravenózně po dobu 3 hodin v den 1 a cisplatina 50 mg/m2 intravenózně v den 1 plus bevacizumab 15 mg/kg intravenózně v den 1 (každé 3 týdny)
Paklitaxel 175 mg/m2 intravenózně po dobu 3 hodin v den 1 a topotekan 0,75 mg/m2 intravenózně po dobu 30 minut ve dnech 1-3 (každé 3 týdny)
Paklitaxel 175 mg/m2 intravenózně po dobu 3 hodin v den 1 a topotekan 0,75 mg/m2 intravenózně po dobu 30 minut ve dnech 1-3 plus bevacizumab 15 mg/kg intravenózně v den 1 (každé 3 týdny)
Vhodné pacientky měly přetrvávající, rekurentní nebo metastazující dlaždicobuněčný karcinom, adenoskvamózní karcinom nebo adenokarcinom děložního čípku, u kterých nebylo možné provést kurativní chirurgickou léčbu a/nebo radiační terapii a které neměly předchozí léčbu bevacizumabem nebo jinými inhibitory VEGF nebo receptorů VEGF.
Střední věk byl 46,0 let (v rozmezí: 20-83) ve skupině s chemoterapií podanou samostatně a 48,0 let (v rozmezí: 22-85) ve skupině s chemoterapií + přípravkem Avastin; 9,3 % u pacientek ve skupině s chemoterapií podávanou samostatně a 7,5 % u pacientek ve skupině a chemoterapií + přípravkem Avastin bylo ve věku nad 65 let.
Ze 452 pacientek randomizovaných na začátku studie, většina pacientek byly bělošky (80,0 %
Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo celkové přežití. Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly přežití bez progrese a četnost objektivních odpovědí. Výsledky z primární a následné analýzy jsou uvedeny v tabulce 25 (dle léčby přípravkem Avastin) a v tabulce 26 (dle léčby v klinické studii).
| Chemoterapie (n = 225) | Chemoterapie + Avastin (n = 227)<br><br> | Chemoterapie + Avastin (n = 227)<br><br> | |
|---|---|---|---|
| Primární cílový parametr účinnosti<br><br> | Primární cílový parametr účinnosti<br><br> | Primární cílový parametr účinnosti<br><br> | Primární cílový parametr účinnosti<br><br> |
| Celkové přežití – primární analýza6 | Celkové přežití – primární analýza6 | Celkové přežití – primární analýza6 | Celkové přežití – primární analýza6 |
| Střední doba (měsíce)1 | 12,9 | 16,8 | 16,8 |
| Poměr rizik [95% interval spolehlivosti] | 0,74 [0,58; 0,94] (p5 = 0,0132) | 0,74 [0,58; 0,94] (p5 = 0,0132) | 0,74 [0,58; 0,94] (p5 = 0,0132) |
| Celkové přežití – následná analýza7 | Celkové přežití – následná analýza7 | Celkové přežití – následná analýza7 | Celkové přežití – následná analýza7 |
| Střední doba (měsíce)1 | 13,3 | 13,3 | 16,8 |
| Poměr rizik [95% interval spolehlivosti] | 0,76 [0,62, 0,94] (p5,8 = 0,0126) | 0,76 [0,62, 0,94] (p5,8 = 0,0126) | 0,76 [0,62, 0,94] (p5,8 = 0,0126) |
| Sekundární cílové parametry účinnosti<br><br> | Sekundární cílové parametry účinnosti<br><br> | Sekundární cílové parametry účinnosti<br><br> | Sekundární cílové parametry účinnosti<br><br> |
| Přežití bez progrese – primární analýza6<br><br> | Přežití bez progrese – primární analýza6<br><br> | Přežití bez progrese – primární analýza6<br><br> | Přežití bez progrese – primární analýza6<br><br> |
| Střední přežití bez progrese (měsíce)1 | 6,0 | 8,3 | 8,3 |
| Poměr rizik [95% interval spolehlivosti] | 0,66 [0,54; 0,81] (p5 < 0,0001) | 0,66 [0,54; 0,81] (p5 < 0,0001) | 0,66 [0,54; 0,81] (p5 < 0,0001) |
| Nejlepší celková odpověď - primární analýza6 | Nejlepší celková odpověď - primární analýza6 | Nejlepší celková odpověď - primární analýza6 | Nejlepší celková odpověď - primární analýza6 |
| Pacienti s odpovědí (četnost odpovědí2) | 76 (33,8 %) | 103 (45,4 %) | 103 (45,4 %) |
| 95% interval spolehlivosti pro četnost odpovědí3 | [27,6 %; 40,4 %] | [38,8 %; 52,1 %] | [38,8 %; 52,1 %] |
| Rozdíl četností odpovědí | 11,60 % | 11,60 % | 11,60 % |
| 95% interval spolehlivosti pro rozdíl četnosti odpovědí4 | [2,4 %; 20,8 %] | [2,4 %; 20,8 %] | [2,4 %; 20,8 %] |
| p (chí-kvadrát test) | 0,0117 | 0,0117 | 0,0117 |
| Porovnání léčby Další faktor<br><br>Celkové přežití – primární analýza1 Poměr rizik (95%interval spolehlivosti)<br><br> | Celkové přežití – následná analýza2 Poměr rizik (95% interval spolehlivosti)<br><br> |
|---|---|
| Avastin versus bez Avastinu<br><br>Cisplatina + Paklitaxel<br><br>Topotekan + Paklitaxel<br><br>0,72 (0,51; 1,02) (17,5 versus 14,3 měsíce; p = 0,0609) 0,76 (0,55; 1,06) (14,9 versus 11,9 měsíce; p = 0,1061)<br><br>Topotekan + Paklitaxel versus Cisplatina + Paklitaxel<br><br>Avastin 1,15 (0,82; 1,61)<br><br>(14,9 versus 17,5 měsíce; p = 0,4146)<br><br>bez Avastinu 1,13 (0,81; 1,57)<br><br>(11,9 versus 14,3 měsíce; p = 0,4825)<br><br> | 0,75 (0,55; 1,01) (17,5 versus 15,0 měsíce; p = 0,0584)<br><br>0,79 (0,59; 1,07)<br><br>(16,2 versus 12,0 měsíce; p = 0,1342)<br><br>1,15 (0,85; 1,56)<br><br><br>(16,2 versus 17,5 měsíce; p = 0,3769)<br><br>1,08 (0,80; 1,45) (12,0 versus 15,0 měsíce; p = 0,6267)<br><br> |
Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií u všech podskupin pediatrické populace v indikacích karcinom prsu, adenokarcinom tlustého střeva a konečníku, karcinom plic (malobuněčný a nemalobuněčný karcinom plic), nádory ledviny a ledvinné pánvičky (mimo nefroblastomu, nefroblastomatózy, světlebuněčného sarkomu, mesoblastického nefromu, medulárního karcinomu ledviny a rhabdoidního nádoru ledviny), karcinom vaječníků (mimo rhabdomyosarkomů a nádorů z germinálních buněk), karcinom vejcovodů (mimo rhabdomyosarkomů a nádorů z germinálních buněk), karcinom pobřišnice (mimo blastomů a sarkomů) a karcinom děložního čípku a dělohy.
Gliom vysokého stupně malignity Ve dvou studiích provedených dříve s celkem 30 dětmi ve věku > 3 roky s relabujícím nebo progredujícím gliomem vysokého stupně nebyla při léčbě bevacizumabem a irinotekanem pozorována protinádorová aktivita (CPT-11). Pro stanovení bezpečnosti a účinnosti bevacizumabu u dětí s nově diagnostikovaným gliomem vysokého stupně není dostatek informací.
V jednoramenné studii (PBTC-022) bylo 18 dětí s rekurentním nebo progredujícím gliomem vysokého stupně mimo pons (z toho 8 s glioblastomem [WHO stupeň IV], 9 s anaplastickým astrocytomem [stupeň III] a 1 s anaplastickým oligodendrogliomem [stupeň III]) léčeno bevacizumabem (10 mg/kg) v odstupu dvou týdnů a následně bevacizumabem v kombinaci s CPT-11 (125-350 mg/m2) každé dva týdny do progrese. Nebylo dosaženo objektivní (částečné nebo úplné) radiologické odpovědi (kritéria dle MacDonalda). Toxicita a nežádoucí účinky zahrnovaly arteriální hypertenzi a únavu a rovněž ischemii CNS s akutním neurologickým deficitem.
V retrospektivně hodnocené sérii pacientů léčených v jednom zařízení (2005-2008) bylo 12 dětí s relabujícím nebo progredujícím gliomem vysokého stupně (3 s WHO stupněm IV a 9 se stupněm III) léčeno bevacizumabem (10 mg/kg) a irinotekanem (125 mg/m2) každé 2 týdny. Nebylo dosaženo žádné úplné odpovědi a byly pozorovány 2 částečné odpovědi (kritéria dle MacDonalda).
V randomizované studii fáze II (BO25041) bylo celkem 121 pacientů ve věku ≥ 3 let až < 18 let s nově diagnostikovaným supratentoriálním nebo infratentoriálním cerebelárním nebo pedunkulárním gliomem vysokého stupně malignity (high-grade glioma - HGG) léčeno post-operativní radioterapií (RT) a temozolomidem (T) adjuvantně s bevacizumabem nebo bez bevacizumabu: 10 mg/kg každé
2 týdny intravenózně.
Studie nedosáhla primárního cílového parametru představujícího významné zlepšení přežití bez příhod (hodnoceno centrální hodnotící radiologickou komisí (CRRC-central radiology review committee)), když byl bevacizumab přidán k RT/T rameni v porovnání s RT/T samotným (HR = 1,44; 95% interval spolehlivosti: 0,90; 2,30). Tyto výsledky byly stejné s výsledky z různých analýz citlivosti a u klinicky relevantních podskupin. Tyto výsledky u všech sekundárních cílových parametrů (přežití bez příhod, výskytu celkové odpovědi a celkového přežití hodnocené zkoušejícím) byly stejné a neprokázaly žádné zlepšení spojené s přidáním bevacizumabu k RT/T rameni v porovnání s ramenem s RT/T samotným.
Přidání přípravku Avastin k RT/T neprokázalo klinický prospěch ve studii BO25041
Sarkom měkkých tkání
Přidání přípravku Avastin ke standardní léčbě v klinické studii BO20924 neprokázalo klinický prospěch u 71 hodnotitelných dětských pacientů (ve věku od 6 měsíců do méně než 18 let) s metastazujícím rhabdomyosarkomem a non-rhabdomyosarkomem měkkých tkání (viz informace
Incidence nežádoucích příhod včetně nežádoucích příhod stupně ≥ 3 a závažných nežádoucích příhod byla v obou léčebných ramenech podobná. V žádném léčebném ramenu se nevyskytly žádné nežádoucí příhody vedoucí k úmrtí; všechna úmrtí byla připsána progresi onemocnění. Zdá se, že tato pediatrická populace přidání bevacizumabu k multimodální standardní léčbě snášela.
Farmakokinetické údaje o bevacizumabu jsou k dispozici z deseti klinických hodnocení, ve kterých byli léčeni pacienti se solidními nádory. Ve všech klinických studiích byl bevacizumab podáván ve formě intravenózní infuze. Rychlost podávání látky v infuzi byla závislá na toleranci první podané infuze během 90 minut. Farmakokinetika bevacizumabu byla lineární v rozmezí dávek od 1 do 10 mg/kg.
Distribuce Charakteristická hodnota centrálního objemu (Vc) byla 2,73 l pro ženy a 3,28 l pro muže, což je
Biotransformace Zhodnocení metabolismu bevacizumabu u králíků po jednorázovém intravenózním podání 125I-bevacizumabu ukázalo, že metabolický profil byl podobný tomu, jaký se očekával
Eliminace Průměrná hodnota clearance je rovna 0,188 l/den u žen a 0,220 l/den u mužů. Po korekci na tělesnou hmotnost měli muži vyšší clearance bevacizumabu (+ 17 %) než ženy. Podle modelu se dvěma kompartmenty je eliminační poločas 18 dní u typické ženy a 20 dní u typického muže.
Nízký albumin a velký celkový objem nádoru jsou obecnými indikátory závažnosti onemocnění. Clearance bevacizumabu byla přibližně o 30 % rychlejší u pacientů s nízkou hladinou albuminu v séru a o 7 % rychlejší u subjektů s velkým celkovým objemem nádoru ve srovnání s typickým pacientem se středními hodnotami albuminu a celkového objemu nádoru.
Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů Byla provedena analýza populační farmakokinetiky u dospělých a pediatrických pacientů ke zhodnocení různých demografických hledisek. Výsledky u dospělých neukázaly žádné podstatné rozdíly ve farmakokinetice bevacizumabu ve vztahu ke stáří pacientů.
Pacienti s poruchou ledvin Nebyla provedena žádná klinická hodnocení, která by zkoumala farmakokinetiku bevacizumabu
Pacienti s poruchou jater Nebyla provedena žádná klinická hodnocení, která by zkoumala farmakokinetiku bevacizumabu
Pediatrická populace Farmakokinetika bevacizumabu byla hodnocena u 152 dětí, dospívajících a mladých dospělých (7 měsíců až 21 let, 5,9 až 125 kg) ve 4 klinických studiích za pomoci populačního farmakokinetického modelu. Farmakokinetická data ukazují, že clearance a distribuční objem bevacizumabu jsou u dětí srovnatelné s hodnotami u mladých dospělých po normalizaci na tělesnou hmotnost se trend expozice snižoval dle snižování tělesné hmotnosti. Po zohlednění tělesné hmotnosti nebyla zjištěna souvislost mezi věkem a farmakokinetikou bevacizumabu.
Farmakokinetika bevacizumabu byla dobře charakterizována farmakokinetickým modelem pediatrické populace 70 pacientů ve studii BO20924 (1,4 až 17,6 let; 11,6 až 77,5 kg) a 59 pacientů ve studii BO25041 (1 až 7 let; 11,2 až 82,3 kg). Ve studii BO20924 byla expozice bevacizumabu obecně nižší
Ve studiích trvajících až 26 týdnů, které byly prováděny u opic makaka jávského, byla pozorována dysplázie epifýz dlouhých kostí u mladých zvířat s otevřenými růstovými štěrbinami, a to i při průměrných sérových koncentracích bevacizumabu nižších, než jsou očekávané terapeutické koncentrace u lidí. U králíků bylo zjištěno, že bevacizumab inhibuje hojení ran v dávkách nižších než je navrhovaná klinická dávka. Ukázalo se, že účinky na hojení ran byly zcela reverzibilní.
Nebyly provedeny studie, které by zkoumaly mutagenní a kancerogenní vlastnosti bevacizumabu. Nebyly provedeny žádné specifické pokusy na zvířatech ke zhodnocení účinků bevacizumabu na plodnost. Může být však očekáván nepříznivý účinek na plodnost u žen, protože studie u zvířat zkoumající toxicitu po opakovaném podávání ukázaly inhibici dozrávání ovariálních folikulů a pokles/absenci corpora lutea a s tím spojený pokles hmotnosti vaječníků a děloh, a také úbytek menstruačních cyklů.
U králíků se prokázalo, že bevacizumab je embryotoxický a teratogenní. Bylo zaznamenáno snížení tělesné hmotnosti gravidní matky a plodu, zvýšil se počet fetálních resorpcí a zvýšilo se riziko výskytu specifických makroskopických a kosterních fetálních malformací. V případě všech testovaných dávek byly zaznamenány nepříznivé účinky na plod, z čehož nejnižší dávka odpovídala průměrným koncentracím v plazmě, které byly přibližně 3krát vyšší, než u pacientů, kterým byla podávána dávka
5 mg/kg jednou za 2 týdny. Informace o fetálních malformacích pozorovaných po uvedení přípravku na trh jsou uvedeny v bodě 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení a v bodě 4.8 Nežádoucí účinky.
Dihydrát trehalózy Fosforečnan sodný Polysorbát 20 (E 432) Voda pro injekci
Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.
Degradační profil přípravku Avastin v závislosti na koncentraci byl zaznamenán v případě ředění 5% roztokem glukózy.
6.3 Doba použitelnosti Injekční lahvička (neotevřená)
3 roky. Naředěný léčivý přípravek
Chemická a fyzikální stabilita přípravku rozředěného v roztoku chloridu sodného o koncentraci
Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.
4 ml roztoku v injekční lahvičce (sklo třídy I) s uzávěrem (pryžová zátka) obsahující 100 mg bevacizumabu. 16 ml roztoku v injekční lahvičce (sklo třídy I) s uzávěrem (pryžová zátka) obsahující 400 mg bevacizumabu.
Balení obsahuje 1 injekční lahvičku.
Aby byla zajištěna sterilita připravovaného roztoku, musí přípravek Avastin připravovat zdravotničtí pracovníci za použití aseptické techniky. K přípravě přípravku Avastin má být použita sterilní jehla a injekční stříkačka.
Lék k parenterálnímu podání musí být ještě před aplikací vizuálně zkontrolován z hlediska obsahu pevných částic a změny barvy.
Nebyly zaznamenány žádné inkompatibility mezi přípravkem Avastin a vaky nebo infuzními sety z polyvinylchloridu nebo polyolefinu.
Přípravek Avastin je určen pouze k jednorázovému použití, protože neobsahuje žádné konzervační přísady. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen
Datum první registrace: 12. ledna 2005 Datum posledního prodloužení registrace: 17. listopadu 2014
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com
PŘÍLOHA II
Název a adresa výrobce/výrobců biologické léčivé látky Genentech, Inc. 1 Antibody Way Oceanside, CA 92056 USA F. Hoffmann-La Roche AG Grenzacherstrasse 124 4058 Basel Švýcarsko Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží
Roche Pharma AG Emil-Barrell-Str. 1 79639 Grenzach-Wyhlen Německo
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).
• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
• Plán řízení rizik (RMP) Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
| ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU KRABIČKA |
|---|
| 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU |
|---|
Avastin 25 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok bevacizumab
| 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK |
|---|
Jedna injekční lahvička obsahuje 100 mg bevacizumabu.
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
Dihydrát trehalózy, fosforečnan sodný, polysorbát 20, voda pro injekci. Viz další informace v příbalové informaci.
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
Koncentrát pro infuzní roztok
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Intravenózní podání po naředění Před použitím si přečtěte příbalovou informaci
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
Tento přípravek neobsahuje žádné konzervační látky
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP Přečtěte si příbalovou informaci ohledně doby použitelnosti naředěného léčivého přípravku
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
Uchovávejte v chladničce Chraňte před mrazem Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byla chráněna před světlem
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ |
|---|
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA |
|---|
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
Nevyžaduje se – odůvodnění přijato
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
PC SN NN
| MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU INJEKČNÍ LAHVIČKA |
|---|
| 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Avastin 25 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok bevacizumab i.v.
| 2. ZPŮSOB PODÁNÍ |
|---|
Intravenózní podání po naředění
| 3. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 4. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET |
|---|
100 mg/4 ml
| 6. JINÉ |
|---|
| ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU KRABIČKA |
|---|
| 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU |
|---|
Avastin 25 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok bevacizumab
| 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK |
|---|
Jedna injekční lahvička obsahuje 400 mg bevacizumabu.
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
Dihydrát trehalózy, fosforečnan sodný, polysorbát 20, voda pro injekci. Viz další informace v příbalové informaci.
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
Koncentrát pro infuzní roztok 1 injekční lahvička o objemu 16 ml 400 mg/16 ml
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Intravenózní podání po naředění Před použitím si přečtěte příbalovou informaci
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
Tento přípravek neobsahuje žádné konzervační látky
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP Přečtěte si příbalovou informaci ohledně doby použitelnosti naředěného léčivého přípravku
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
Uchovávejte v chladničce Chraňte před mrazem Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byla chráněna před světlem
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ |
|---|
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA |
|---|
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
Nevyžaduje se – odůvodnění přijato
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
PC SN NN
| MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU INJEKČNÍ LAHVIČKA |
|---|
| 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Avastin 25 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok bevacizumab i.v.
| 2. ZPŮSOB PODÁNÍ |
|---|
Intravenózní podání po naředění
| 3. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 4. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET |
|---|
400 mg/16 ml
| 6. JINÉ |
|---|
Příbalová informace: informace pro uživatele Avastin 25 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok bevacizumab
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
Přípravek Avastin obsahuje léčivou látku bevacizumab, což je humanizovaná monoklonální protilátka (typ bílkoviny, která je normálně produkována imunitním systémem a která pomáhá v boji proti infekci a nádorům). Bevacizumab se selektivně váže na bílkovinu zvanou lidský vaskulární endoteliální růstový faktor (zkratka anglického názvu je VEGF), který se nachází na výstelce krevních a lymfatických cév v těle. Bílkovina VEGF způsobuje růst krevních cév v nádorech, a tyto krevní cévy dodávají nádoru živiny a kyslík. Jestliže se bevacizumab naváže na bílkovinu VEGF, zastaví se růst nádoru blokováním růstu krevních cév dodávajících živiny a kyslík do nádoru.
Přípravek Avastin je lék používaný k léčbě dospělých pacientů s pokročilým onkologickým onemocněním tlustého střeva nebo konečníku. Přípravek Avastin bude podáván s chemoterapií obsahující fluorpyrimidinový lék.
Přípravek Avastin se dále používá k léčbě dospělých pacientů s metastazujícím nádorovým onemocněním prsu. U pacientek s nádory prsu bude podáván v kombinaci s chemoterapeutickým léčivým přípravkem zvaným paklitaxel nebo kapecitabin.
Přípravek Avastin se používá rovněž k léčbě dospělých pacientů s pokročilým nemalobuněčným plicním karcinomem. Přípravek Avastin bude podáván spolu s chemoterapeutickým režimem obsahujícím platinu.
Přípravek Avastin se používá rovněž k léčbě dospělých pacientů s pokročilým nemalobuněčným plicním karcinomem, pokud u buněk karcinomu dochází ke specifické mutaci proteinu nazývaného receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR). Přípravek Avastin bude podáván v kombinaci s erlotinibem.
Přípravek Avastin se používá rovněž k léčbě dospělých pacientů s pokročilým karcinomem ledviny. Při léčbě pacientů s karcinomem ledviny je podáván s dalším lékem nazývaným interferon.
Přípravek Avastin se používá rovněž k léčbě dospělých pacientek s pokročilým epitelovým nádorem vaječníků, vejcovodů nebo primárního nádoru pobřišnice. Při léčbě pacientek s epitelovým nádorem vaječníků, vejcovodů nebo primárním nádorem pobřišnice je podáván v kombinaci s karboplatinou a paklitaxelem.
Při léčbě dospělých pacientek s pokročilým epiteliálním nádorem vaječníků, vejcovodů nebo primárním nádorem pobřišnice, jejichž onemocnění se znovu projevilo v odstupu nejméně 6 měsíců od doby, kdy byly naposledy léčeny režimem chemoterapie obsahujícím platinu, se přípravek Avastin podává v kombinaci s karboplatinou a gemcitabinem nebo v kombinaci s karboplatinou a paklitaxelem.
Při léčbě dospělých pacientek s pokročilým epiteliálním nádorem vaječníků, vejcovodů nebo primárním nádorem pobřišnice, jejichž onemocnění se znovu projevilo v odstupu kratším než 6 měsíců od doby, kdy byly naposledy léčeny režimem chemoterapie obsahujícím platinu, se přípravek Avastin podává v kombinaci s paklitaxelem, topotekanem nebo pegylovaným liposomálním doxorubicinem. Přípravek Avastin se také používá u dospělých pacientek k léčbě přetrvávajícího, rekurentního nebo metastazujícího karcinomu děložního čípku. Přípravek Avastin má být podán v kombinaci s paklitaxelem a cisplatinou nebo alternativně, u pacientek, které nemohou být léčeny platinou, s paklitaxelem a topotekanem.
Upozornění a opatření Před použitím přípravku Avastin se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou:
Je možné, že léčba přípravkem Avastin může zvýšit riziko proděravění střevní stěny. Jestliže trpíte zánětlivým břišním onemocněním (např. máte-li divertikulitidu, žaludeční vředy, kolitidu způsobenou chemoterapií), informujte, prosím, svého lékaře.
Přípravek Avastin může zvýšit riziko vzniku abnormálního propojení mezi dvěma orgány nebo cévami. Pokud máte přetrvávající, opakující se nebo metastazující nádorové onemocnění děložního čípku, může být zvýšeno riziko vzniku spojení mezi pochvou a různými částmi střeva.
Tento lék může zvýšit riziko krvácení nebo zvýšit riziko problémů při hojení rány po operaci. Jestliže se chystáte podstoupit chirurgický zákrok, jestliže jste podstoupil(a) během posledních 28 dnů chirurgický zákrok a máte po něm stále nezhojenou ránu, neměl(a) byste tento přípravek používat.
Přípravek Avastin může zvýšit riziko vzniku závažných infekcí kůže nebo hlouběji pod kůží uložených tkání, zejména v případě, že již dříve došlo k proděravění střevní stěny nebo nastaly problémy při hojení rány.
Přípravek Avastin může zvýšit riziko vzniku vysokého krevního tlaku. Jestliže máte vysoký krevní tlak, který není upraven léky na hypertenzi, poraďte se se svým lékařem. Je důležité se před zahájením léčby přípravkem Avastin přesvědčit, že Váš krevní tlak je pod kontrolou.
Pokud máte nebo jste měl(a) aneurysma (výduť, rozšíření a oslabení stěny cévy) nebo trhlinu ve stěně cévy.
Tento lék zvyšuje riziko výskytu bílkovin v moči, zejména jestliže máte vysoký krevní tlak.
Riziko vzniku krevních sraženin v tepnách (druh krevních cév) může být vyšší, jestliže je Vám více než 65 let, máte diabetes (cukrovku) nebo se Vám v minulosti v tepnách tvořily krevní sraženiny. Informujte, prosím, svého lékaře, protože tyto krevní sraženiny mohou způsobit srdeční záchvat a cévní mozkovou příhodu.
Přípravek Avastin může zvyšovat rovněž riziko vzniku krevních sraženin v žilách (druh krevních cév).
Tento lék může způsobovat krvácení, zejména krvácení z nádoru. Informujte, prosím, svého lékaře, jestliže Vy nebo Vaši blízcí příbuzní mají potíže s krvácením nebo berete-li z jakéhokoli důvodu léky na „zředění krve“.
Je možné, že přípravek Avastin může způsobovat krvácení v mozku nebo jeho okolí. Informujte, prosím, svého lékaře, pokud máte metastázy nádoru v mozku.
Je možné, že přípravek Avastin může zvýšit riziko krvácení v plicích, včetně vykašlávání nebo vyplivování krve. Informujte, prosím, svého lékaře, pokud jste toto již dříve pozoroval(a).
Přípravek Avastin může zvýšit riziko oslabení srdeční činnosti. Je důležité, aby byl Váš lékař informován, že jste někdy užíval(a) antracykliny (např. doxorubicin, specifický druh chemoterapie užívaný při léčbě některých nádorů) nebo jste podstoupil(a) radioterapii oblasti hrudníku nebo máte onemocnění srdce.
Tento lék může způsobovat infekce a snížení počtu neutrofilů (druh krvinek, které jsou důležité v boji proti bakteriím).
Je možné, že přípravek Avastin může vést k přecitlivělosti (včetně anafylaktického šoku) a/nebo reakci na infuzi (reakce na injekci léku). Informujte, prosím, svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru, pokud jste již dříve měl(a) problémy po injekci, např. točení hlavy, pocit slabosti (pocit na omdlení), dušnost, otoky nebo kožní vyrážku.
Při léčbě přípravkem Avastin byl pozorován vzácný neurologický nežádoucí účinek nazývaný syndrom zadní reverzibilní encefalopatie (PRES). Jestliže máte bolest hlavy, poruchy vidění, jste zmatený(á) nebo máte záchvaty s vysokým krevním tlakem nebo bez vysokého krevního tlaku, poraďte se, prosím, se svým lékařem.
Poraďte se, prosím, se svým lékařem, i když jste některý z těchto výše zmíněných projevů zaznamenal(a) pouze v minulosti.
Před zahájením léčby přípravkem Avastin nebo v jejím průběhu:
Před zahájením léčby přípravkem Avastin Vám může být doporučeno vyšetření zubním lékařem. Děti a dospívající Použití přípravku Avastin u dětí a dospívajících do 18 let se nedoporučuje, protože u této skupiny pacientů bezpečnost a prospěch nebyly stanoveny.
Odumírání kostní tkáně (osteonekróza) v kostech jiných než čelistních bylo hlášeno u pacientů mladších 18 let léčených přípravkem Avastin.
Další léčivé přípravky a přípravek Avastin Informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru o všech lécích, které užíváte, které jste
Kombinace přípravku Avastin s dalším lékem nazývaným sunitinib-malát (užívaným k léčbě nádorů ledvin a zažívacího traktu) může způsobit závažné nežádoucí účinky. Poraďte se se svým lékařem, aby bylo jisté, že tyto dva léky nebudou kombinovány.
Informujte svého lékaře, pokud jste léčen(a) režimy s platinou nebo taxany pro nádor plic nebo metastazující karcinom prsu. Kombinace přípravku Avastin s těmito léky může zvýšit riziko závažných nežádoucích účinků.
Prosím, informujte svého lékaře, pokud jste v poslední době podstoupil(a) radioterapii nebo ji právě podstupujete.
Těhotenství, kojení a plodnost Jestliže jste těhotná, nesmíte tento lék používat. Přípravek Avastin může poškodit Vaše nenarozené dítě, jelikož může zabránit tvorbě nových krevních cév. Lékař Vám doporučí používat vhodnou antikoncepci během léčby přípravkem Avastin a také po dobu následujících šesti měsíců po podání poslední dávky přípravku Avastin.
Jestliže jste těhotná nebo během léčby přípravkem Avastin otěhotníte nebo těhotenství plánujete, ihned to oznamte svému ošetřujícímu lékaři.
Poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Nebylo prokázáno, že by přípravek Avastin snižoval schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Byly však hlášeny stavy ospalosti a bezvědomí při používání přípravku Avastin. Pokud se u Vás vyskytnou příznaky, které ovlivní Váš zrak nebo koncentraci nebo schopnost reagovat, neřiďte ani neobsluhujte stroje, dokud příznaky nevymizí.
Avastin obsahuje sodík a polysorbát 20 Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné injekční lahvičce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
Tento léčivý přípravek obsahuje 1,6 mg polysorbátu 20 v jedné 100mg/4ml injekční lahvičce a 6,4 mg
Dávkování a četnost podání Potřebné dávky přípravku Avastin závisí na Vaší tělesné hmotnosti a typu nádorového onemocnění, které je třeba léčit. Doporučovaná dávka odpovídá 5 mg, 7,5 mg, 10 mg nebo 15 mg na kilogram tělesné hmotnosti. Lékař Vám předepíše dávky přípravku Avastin, které pro Vás budou vhodné. Přípravek Avastin Vám bude podáván jednou za 2 nebo 3 týdny. Počet infuzí, které Vám budou podány, bude záviset na tom, jak na Vás bude léčba působit; měl(a) byste tento přípravek používat tak
dlouho, dokud přípravek Avastin brání dalšímu růstu nádoru. Lékař Vás bude o postupu léčby informovat.
Způsob a cesta podání Injekční lahvičku neprotřepávejte. Přípravek Avastin je koncentrát pro infuzní roztok. V závislosti na dávce, kterou Vám lékař předepíše, bude část nebo celý obsah lahvičky přípravku Avastin před použitím zředěn 0,9% roztokem chloridu sodného. Lékař nebo zdravotní sestra Vám podá tento zředěný roztok přípravku Avastin ve formě nitrožilní infuze (odkapávání do žíly). První infuze Vám bude podána během 90 minut. Jestliže budete první infuzi snášet dobře, druhá infuze Vám bude podána během 60 minut. Další infuze mohou být podávány během 30 minut.
• Váš lékař určí, kdy Vám bude podána další dávka přípravku Avastin. Informujte se u svého lékaře.
Jestliže jste přestal(a) používat přípravek Avastin Přerušení léčby přípravkem Avastin může zastavit účinek proti růstu nádoru. Léčbu nepřerušujte, dokud se neporadíte se svým lékařem.
Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci.
Při podávání přípravku Avastin společně s chemoterapií se projevily níže uvedené nežádoucí účinky. To však neznamená, že byly způsobeny pouze přípravkem Avastin.
Alergické reakce Pokud budete mít alergickou reakci, informujte okamžitě lékaře nebo jiný zdravotnický personál. K příznakům mohou patřit: obtíže při dýchání nebo bolest na hrudníku. Můžete pozorovat rovněž návaly horka, zarudnutí kůže nebo vyrážku, zimnici a třesavku, pocit nevolnosti (pocit na zvracení) nebo zvracení, otoky, závratě, zrychlený srdeční tep a ztrátu vědomí.
K závažným nežádoucím účinkům, které mohou být velmi časté (mohou postihnout více než 1 pacienta z 10), patří:
K závažným nežádoucím účinkům, které mohou být časté (mohou postihnout až 1 pacienta z 10), patří:
K závažným nežádoucím účinkům, které mohou být vzácné (mohou postihnout až 1 pacienta z 1000), patří:
K možným závažným nežádoucím účinkům s neznámou četností (četnost nelze z dostupných údajů určit) patří:
Vyhledejte pomoc co nejdříve, jestliže se u Vás objeví kterýkoli z níže uvedených nežádoucích účinků.
Mezi velmi časté (mohou postihnout více než 1 pacienta z 10) nežádoucí účinky, které nebyly závažné, jsou zahrnuty:
Mezi časté (mohou postihnout až 1 pacienta z 10) nežádoucí účinky, které nebyly závažné, jsou zahrnuty:
Přípravek Avastin může také způsobit změny v laboratorních testech prováděných Vaším lékařem. Tyto testy zahrnují: pokles počtu bílých krvinek, především neutrofilů (druh bílých krvinek, které napomáhají organismu v boji s infekcemi), přítomnost bílkovin v moči, snížení hladiny draslíku v krvi, sodíku nebo fosforu (minerál) v krvi, zvýšení hladiny glukózy v krvi, zvýšení hladiny alkalické fosfatázy (enzym) v krvi, zvýšení hladiny kreatininu v séru (bílkovina měřená krevním testem ke zjištění, jak dobře Vám fungují ledviny), snížení hladiny hemoglobinu (hemoglobin se nachází v červených krvinkách, které přenášejí kyslík), které mohou být závažné.
Bolest v ústech, zubech a/nebo čelisti, zduření nebo bolavé místo v ústech, necitlivost nebo pocit tlaku v čelisti, nebo Vám vypadl zub. To mohou být známky a příznaky poškození kosti čelisti (osteonekrózy). Pokud se objeví kterýkoli z těchto příznaků, informujte ihned svého lékaře a zubního lékaře.
Ženy před přechodem (ženy, které mají menstruační cyklus) mohou pozorovat nepravidelnosti cyklu nebo vynechání menstruace a poruchy plodnosti. Pokud zvažujete mít děti, prodiskutujte toto se svým lékařem před zahájením léčby.
Přípravek Avastin byl vyvinut a uzpůsoben k léčbě zhoubných nádorů podáním injekce do krevního oběhu. Není vyvinut a uzpůsoben k injekcím podávaným do oka. Není proto registrován k použití tímto způsobem. Pokud je přípravek Avastin injekčně podán přímo do oka (neschválené použití), mohou se vyskytnout následující nežádoucí účinky:
Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a na nálepce injekční lahvičky za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Infuzní roztoky je třeba použít ihned po jejich naředění. Nejsou-li použity okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 °C - 8 °C, pokud infuzní roztoky nebyly připraveny ve sterilním prostředí. Pokud ředění proběhlo ve sterilním prostředí, přípravek Avastin je stabilní po dobu 30 dní při 2 °C – 8 °C a navíc po dobu dalších 48 hodin při 2 °C – 30 °C.
Nepoužívejte přípravek Avastin, pokud si všimnete jakýchkoli pevných částic nebo změny barvy.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.
Jak přípravek Avastin vypadá a co obsahuje toto balení Přípravek Avastin je koncentrát pro infuzní roztok. Koncentrát je čirá, bezbarvá až světle hnědá tekutina ve skleněné injekční lahvičce s pryžovou zátkou. Jedna injekční lahvička obsahuje 100 mg bevacizumabu ve 4 ml roztoku nebo 400 mg bevacizumabu v 16 ml roztoku. Jedno balení přípravku Avastin obsahuje jednu injekční lahvičku.
Držitel rozhodnutí o registraci Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Německo Výrobce Roche Pharma AG Emil-Barrell-Str. 1 79639 Grenzach-Wyhlen Německo Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:
België/Belgique/Belgien, Luxembourg/Luxemburg N.V. Roche S.A. België/Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11
Рош България ЕООД Тел.: +359 2 474 5444
Česká republika Roche s. r. o. Tel: +420 – 2 20382111
Danmark Roche Pharmaceuticals A/S Tlf: +45 - 36 39 99 99
Latvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 6 7039831
Lietuva UAB “Roche Lietuva” Tel: +370 5 2546799
Magyarország Roche (Magyarország) Kft. Tel: +36 1 279 4500
Nederland Roche Nederland B.V. Tel: +31 (0) 348 438000
Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140
Eesti Roche Eesti OÜ Tel: + 372 - 6 177 380
Ελλάδα, Kύπρος Roche (Hellas) A.E. Ελλάδα Τηλ: +30 210 61 66 100
España Roche Farma S.A. Tel: +34 - 91 324 81 00
France Roche Tél: +33 (0) 1 47 61 40 00
Hrvatska Roche d.o.o. Tel: + 385 1 47 22 333
Ireland, Malta Roche Products (Ireland) Ltd. Ireland/L-Irlanda Tel: +353 (0) 1 469 0700
Ísland Roche Pharmaceuticals A/S c/o Icepharma hf Sími:+354 540 8000
Italia Roche S.p.A. Tel: +39 - 039 2471
Norge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00
Österreich Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739
Polska Roche Polska Sp.z o.o. Tel.: +48 - 22 345 18 88
Portugal Roche Farmacêutica Química, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00
România Roche România S.R.L. Tel: +40 21 206 47 01
Slovenija Roche farmacevtska družba d.o.o. Tel: +386 - 1 360 26 00
Roche Slovensko, s.r.o. Tel: +421 - 2 52638201
Suomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500
Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200
Tato příbalová informace byla naposledy revidována Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky: https://example.com