PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

• Balversa 3 mg potahované tablety
• Balversa 4 mg potahované tablety
• Balversa 5 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

• Balversa 3 mg potahované tablety

• Jedna potahovaná tableta obsahuje 3 mg erdafitinibu.

Balversa 4 mg potahované tablety

• Jedna potahovaná tableta obsahuje 4 mg erdafitinibu.

Balversa 5 mg potahované tablety

• Jedna potahovaná tableta obsahuje 5 mg erdafitinibu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMAPotahovaná tableta (tableta).

• 3mg tablety Žlutá, kulatá, bikonvexní potahovaná tableta o průměru 7,6 mm, s vyraženým „3“ na jedné straně a „EF“ na druhé straně.

• 4mg tablety Oranžová, kulatá, bikonvexní potahovaná tableta o průměru 8,1 mm, s vyraženým „4“ na jedné straně a „EF“ na druhé straně.

• 5mg tablety Hnědá, kulatá, bikonvexní potahovaná tableta o průměru 8,6 mm, s vyraženým „5“ na jedné straně a „EF“ na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Balversa je v monoterapii indikován k léčbě dospělých pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím uroteliálním karcinomem (UC, urothelial carcinoma) s citlivými genetickými alteracemi FGFR3, kteří před tím dostali nejméně jednu linii terapie zahrnující inhibitor PD-1 nebo PD-L1 v neresekovatelném nebo metastazujícím stádiu léčby (viz bod 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Balversa má být zahájena a vedena pod dohleden lékaře se zkušenostmi s onkologickou léčbou.

Před zahájením užívání přípravku Balversa musí mít lékař potvrzenou citlivou alteraci(e) genu FGFR3 (viz bod 5.1) vyhodnocenou pomocí in vitro diagnostického (IVD) zdravotnického prostředku s označením CE a s odpovídajícím zamýšleným účelem. Pokud není IVD s označením CE k dispozici,

• má se použít alternativní validovaný test. Dávkování

Doporučená zahajovací dávka přípravku Balversa je 8 mg perorálně jednou denně. Tato dávka se má udržovat a hladina fosfátů v séru se má vyhodnotit mezi 14. až 21. dnem po zahájení léčby. Dávku zvyšte na 9 mg jednou denně, pokud je hladina fosfátů v séru < 9,0 mg/dl (< 2,91 mmol/l) a nedošlo k žádné toxicitě související s lékem. Pokud je hladina fosfátů 9,0 mg/dl nebo vyšší, postupujte podle příslušné úpravy dávky uvedené v tabulce 2. Po 21. dni se rozhodování o zvyšování dávky nemá řídit hladinou fosfátů v séru.

Pokud se kdykoli po užití přípravku Balversa objeví zvracení, další dávka se má užít následující den. Trvání léčby Léčba má pokračovat do progrese onemocnění nebo do výskytu nepřijatelné toxicity. Vynechaná dávka Pokud se dávka přípravku Balversa vynechá, je možno ji užít co nejdříve. Následující den se má pokračovat v pravidelném denním dávkovacím schématu pro přípravek Balversa. K nahrazení vynechané dávky se nemají užívat tablety navíc. Snížení dávky a léčba nežádoucích účinků Doporučené schéma snižování dávky je uvedeno v tabulkách 1 až 5.

Tabulka 1: Schéma snižování dávky přípravku Balversa

Léčba hyperfosfatemie Hyperfosfatemie je očekávaným, přechodným farmakodynamickým účinkem inhibitorů FGFR (viz

• body 4.4, 4.8 a 5.1). Koncentrace fosfátů se mají stanovit před podáním první dávky a dále se mají monitorovat každý měsíc. Při zvýšených koncentrací fosfátů u pacientů léčených přípravkem Balversa se má postupovat podle pokynů k úpravě dávky v tabulce 2. Při trvale zvýšených koncentracích fosfátů se má podle potřeby zvážit přidání látky vázající fosfáty, která neobsahuje vápník (např. sevelamer-karbonát) (viz tabulka 2).

Tabulka 2: Doporučené úpravy dávky založené na koncentracích fosfátů v séru při užívánípřípravku Balversa po vzestupné titraci dávky

Léčba očních poruch Léčba přípravkem Balversa se má ukončit nebo upravit podle toxicity související s erdafitinibem, jak je popsáno v tabulce 3.

Tabulka 3: Pokyny k léčbě očních poruch při užívání přípravku Balversa

a CSR-centrální serózní retinopatie, viz bod 4.4

Změny na nehtech, kůži a sliznicích Při užívání přípravku Balversa byly pozorovány změny nehtů, kůže a sliznic. Léčba přípravkem Balversa se má vysadit nebo upravit podle toxicity související s erdafitinibem, jak je popsáno v tabulce 4.

Tabulka 4: Doporučené úpravy dávky při nežádoucích účincích postihujících nehty, kůži asliznice při používání přípravku Balversa

Tabulka 5: Doporučené úpravy dávky při ostatních nežádoucích účincích přípravku Balversa

a Úprava dávkování je klasifikována podle National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAEv5.0).

Zvláštní populace Porucha funkce ledvin Na základě populačních farmakokinetických analýz není nutná úprava dávky u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin (viz bod 5.2). O používání přípravku Balversa u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nejsou k dispozici žádné údaje. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin se má zvážit alternativní léčba (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávky (viz bod 5.2). O užívání přípravku Balversa u pacientů s těžkou poruchou funkce jater jsou k dispozici jen omezené údaje. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater se má zvážit alternativní léčba (viz bod 5.2).

Starší osoby U starších pacientů se nepovažují za nutné žádné specifické úpravy dávkování (viz bod 5.2). U pacientů starších 85 let jsou k dispozici jen omezené údaje. Pediatrická populace Použití erdafitinibu v léčbě uroteliálního karcinomu u pediatrické populace není relevantní. Způsob podání Přípravek Balversa je určen k perorálnímu podání. Tablety se mají spolknout celé s jídlem nebo bez jídla přibližně ve stejnou dobu každý den. Během užívání přípravku Balversa je třeba se vyhýbat grapefruitům nebo sevillským pomerančům, a to kvůli silné inhibici CYP3A4 (viz bod 4.5).

• 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Oční poruchy Před zahájením léčby přípravkem Balversa je nutno provést základní oftalmologické vyšetření, včetně Amslerova mřížkového testu, vyšetření očního pozadí, ostrosti zraku a pokud je k dispozici, optické koherentní tomografie (OCT). Přípravek Balversa může způsobovat oční poruchy, včetně centrální serózní retinopatie (CSR) (souhrnný pojem zahrnující odchlípení retinálního pigmentového epitelu (RPED)), vedoucí k defektům zorného pole (viz body 4.7 a 4.8). Celková incidence centrální serózní retinopatie byla vyšší u pacientů ve věku ≥ 65 let (33,3 %) v porovnání s pacienty ve věku < 65 let (28,8 %). Příhody

RPED byly hlášeny častěji u pacientů ve věku ≥ 65 let (6,3 %) v porovnání s pacienty ve věku < 65 let (2,1 %). U pacientů ve věku 65 let a starších a u pacientů s klinicky významnými očními poruchami, jako jsou poruchy sítnice, mimo jiné včetně centrální serózní retinopatie, makulární degenerace/retinální degenerace, diabetické retinopatie a předchozího odchlípení sítnice, se doporučuje pečlivé klinické sledování (viz bod 4.8).

Příznaky suchého oka se během léčby přípravkem Balversa objevily u 16,7 % pacientů a u 0,3 % pacientů byly stupně 3 nebo 4 (viz bod 4.8). Všichni pacienti mají nejméně každé 2 hodiny během bdělého stavu dostávat k profylaxi nebo léčbě suchého oka oční demulcenty (například umělé slzy, hydratační nebo lubrikační oční gely nebo mast). Závažné případy suchého oka související s léčbou musí vyšetřit oftalmolog.

Během prvních 4 měsíců léčby provádějte každý měsíc oftalmologické vyšetření zahrnující Amslerův mřížkový test a poté jej provádějte každé 3 měsíce a bezodkladně kdykoli při výskytu zrakových příznaků (viz bod 4.2). Pokud se pozoruje jakákoli abnormalita, postupujte podle pokynů k léčbě uvedených v tabulce 3. Oftalmologické vyšetření má zahrnovat vyšetření ostrosti zraku, vyšetření štěrbinovou lampou, vyšetření očního pozadí a vyšetření optickou koherentní tomografií. U pacientů, kteří začali přípravek Balversa užívat znovu po očních nežádoucích účincích, je nutné pečlivé sledování, včetně klinických oftalmologických vyšetření.

Pokud se objeví CSR, má se léčba přípravkem Balversa přerušit a má se natrvalo ukončit, pokud se neupraví do 4 týdnů nebo pokud bude závažnosti stupně 4. Při očních nežádoucích účincích postupujte podle pokynů k úpravě dávky (viz bod 4.2, Léčba očních poruch).

Hyperfosfatemie Přípravek Balversa může vyvolat hyperfosfatemii. Dlouhodobá hyperfosfatemie může vést k mineralizaci měkkých tkání, kožní kalcinóze, non-uremické kalcifylaxi, hypokalcemii, anemii, sekundárnímu hyperparathyroidismu, svalovým křečím, záchvatovité (epileptické) aktivitě, prodloužení intervalu QT a arytmiím. Hyperfosfatemie byla hlášená na začátku léčby přípravkem Balversa, přičemž většina příhod se objevovala během prvních 3 až 4 měsíců a příhody stupně 3 se objevovaly během prvního měsíce.

Během léčby sledujte výskyt hyperfosfatemie. Při hladinách fosfátů v séru ≥ 5,5 mg/dl má být příjem fosfátů v potravě (600 až 800 mg denně) omezen a má se vyhnout souběžnému užívání látek, které mohou zvyšovat hladiny fosfátů v séru (viz bod 4.2). Suplementace vitaminu D se u pacientů léčených erdafitinibem nedoporučuje kvůli potenciálnímu příspěvku ke zvýšeným hladinám fosfátů a vápníku v séru.

Pokud je hladina fosfátů v séru vyšší než 7,0 mg/dl, zvažte přidání perorální látky vázající fosfáty, dokud se sérové hladiny fosfátů nevrátí na < 7,0 mg/dl. Na základě trvání a závažnosti hyperfosfatemie zvažte vysazení přípravku Balversa, snížení dávky nebo jeho trvalé vysazení podle tabulky 2 (viz bod 4.2).

• Užívání s přípravky, o nichž je známo, že prodlužují interval QT Opatrnost se doporučuje při podávání přípravku Balversa s léčivými přípravky, o nichž je známo, že prodlužují interval QT, nebo s léčivými přípravky s potenciálem vyvolat torsades de pointes, jako jsou antiarytmika třídy IA (např. chinidin, disopyramid) nebo třídy III (např. amiodaron, sotalol, ibutilid), makrolidová antibiotika, SSRI (např. citalopram, escitalopram), methadon, moxifloxacin a antipsychotika (např. haloperidol a thioridazin).

Hypofosfatemie Během léčby přípravkem Balversa se může objevit hypofosfatemie. Během léčby erdafitinibem a během přestávek v léčbě erdafitinibem je nutno sledovat hladinu fosfátů v séru. Pokud hladiny fosfátů v séru klesnou pod normální úroveň, je třeba ukončit terapii snižující hladiny fosfátů a zrušit dietní omezení příjmu fosfátů (pokud je to vhodné). Závažná hypofosfatemie se může projevovat zmateností, epileptickými záchvaty, fokálními neurologickými nálezy, srdečním selháním, respiračním selháním,

svalovou slabostí, rhabdomyolýzou a hemolytickou anemií. Ohledně úpravy dávek viz bod 4.2. U 1,0 % pacientů dosáhly hypofosfatemické reakce stupně 3 - 4.

Poruchy nehtů Během léčby přípravkem Balversa se mohou velmi často objevit poruchy nehtů včetně onycholýzy, změny barvy nehtů a paronychie (viz bod 4.8).

Pacienty je třeba sledovat ohledně známek a příznaků toxicity postihující nehty. Pacienti mají být poučeni o preventivní péči, jako jsou správné hygienické postupy, volně prodejné přípravky na posílení nehtů podle potřeby, a mají být sledováni ohledně známek infekce. Léčbu přípravkem Balversa je nutno vysadit nebo upravit podle toxicity související s erdafitinibem, jak je popsáno v tabulce 4.

Kožní poruchy Při léčbě přípravkem Balversa se mohou velmi často vyskytnout kožní poruchy zahrnující suchou kůži, syndrom palmární-plantární erytrodysestezie (PPES), alopecii a svědění (viz bod 4.8). Pacienti se mají sledovat a má se jim poskytovat podpůrná péče, například vyhýbat se zbytečné expozici slunečnímu záření a nadměrnému používání mýdla a nadměrnému koupání. Pacienti mají pravidelně používat hydratační prostředky a vyhýbat se parfémovaným přípravkům. Léčba přípravkem Balversa se má vysadit nebo upravit podle toxicity související s erdafitinibem, jak je popsáno v tabulce 4.

Fotosenzitivní reakce Kvůli potenciálnímu riziku fototoxických reakcí spojených s léčbou přípravkem Balversa je třeba dodržovat zvýšenou opatrnost při pobytu na slunci a používat ochranný oděv a/nebo opalovací krém.

Poruchy sliznic Při léčbě přípravkem Balversa se může velmi často vyskytnout stomatitida a sucho v ústech (viz bod 4.8). Pacienty je nutno poučit, aby při zhoršení příznaků vyhledali lékařskou pomoc. Pacienti se mají sledovat a má se jim poskytovat podpůrná péče, jako je ústní hygiena, výplachy úst jedlou sodou 3krát nebo 4krát denně podle potřeby a vyhýbání se kořeněným a/nebo kyselým jídlům. Léčbu přípravkem Balversa je nutno vysadit nebo upravit podle toxicity související s erdafitinibem, jak je popsáno v tabulce 4.

Laboratorní testy U pacientů léčených přípravkem Balversa bylo hlášeno zvýšení kreatininu, hyponatremie, zvýšení aminotransferáz a anemie (viz bod 4.8). Během léčby přípravkem Balversa je nutno ke sledování těchto změn pravidelně stanovovat úplný krevní obraz a biochemické vyšetření séra.

Reprodukční a vývojová toxicita Na základě mechanismu účinku a zjištění z reprodukčních studií na zvířatech je erdafitinib embryotoxický a teratogenní (viz bod 5.3). Těhotné ženy je nutno poučit o potenciálním riziku pro plod. Pacientky ve fertilním věku je nutno poučit, aby před léčbou, během léčby a 1 měsíc po poslední dávce používaly vysoce účinnou antikoncepci (viz bod 4.6). Pacienty mužského pohlaví je nutno poučit, aby během léčby a 1 měsíc po poslední dávce přípravku Balversa používali účinnou antikoncepci (např. kondom) a nedarovali ani neuchovávali sperma (viz bod 4.6).

• U žen ve fertilním věku se před nasazením přípravku Balversa doporučuje provést těhotenský test pomocí vysoce citlivého testu.

Kombinace se silnými nebo středně silnými inhibitory CYP2C9 nebo CYP3A4 Souběžné užívání přípravku Balversa se středně silnými inhibitory CYP2C9 nebo silnými inhibitory CYP3A4 vyžaduje úpravu dávky (viz bod 4.5).

Kombinace se silnými nebo středně silnými induktory CYP3A4 Souběžné užívání přípravku Balversa se silnými induktory CYP3A4 se nedoporučuje. Souběžné užívání přípravku Balversa se středně silnými induktory CYP3A4 vyžaduje úpravu dávky (viz

• body 4.5 a 4.6).

Kombinace s hormonální antikoncepcí Souběžné podávání přípravku Balversa může snižovat účinnost hormonální antikoncepce. Pacientky užívající hormonální antikoncepci mají být poučeny, aby během léčby přípravkem Balversa a 1 měsíc po jeho poslední dávce používaly alternativní antikoncepci, která není ovlivněna induktory enzymů (např. nehormonální nitroděložní tělísko) nebo doplňkovou nehormonální antikoncepci (např. kondom) (viz body 4.5 a 4.6).

Pomocné látky se známým účinkem Jedna potahovaná tableta obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

• 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Vliv jiných léčivých přípravků na přípravek Balversa

Středně silné inhibitory CYP2C9 nebo silné inhibitory CYP3A4 Souběžné podávání se středně silným inhibitorem CYP2C9 nebo silným inhibitorem CYP3A4 zvyšovalo expozici erdafitinibu a může vést ke zvýšené toxicitě související s lékem. Průměrné hodnoty (90% CI) poměrů Cmaxa AUC∞ erdafitinibu byly 121 % (99,9; 147), respektive 148 % (120; 182), pokud se podával s flukonazolem, což je středně silný inhibitor CYP2C9 a CYP3A4, v porovnání s erdafitinibem samotným. Cmax erdafitinibu byla 105 % (90% CI: 86,7; 127) a AUC∞ bylo 134 % (90% CI: 109; 164), pokud se podával s itrakonazolem, což je silný inhibitor CYP3A4 a inhibitor P-gp, v porovnání s erdafitinibem samotným. Zvažte alternativní léčiva bez enzymy inhibujícího potenciálu nebo jen s minimálním inhibujícím potenciálem. Pokud se přípravek Balversa podává souběžně se středně silným inhibitorem CYP2C9 nebo se silným inhibitorem CYP3A4 (jako je itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, flukonazol, mikonazol, ceritinib, klarithromycin, telithromycin, elvitegravir, ritonavir, paritaprevir, sachinavir, nefazodon, nelfinavir, tipranavir, lopinavir, amiodaron, piperin), snižte na základě tolerance dávku přípravku Balversa na nejbližší nižší dávku (viz bod 4.2). Pokud se středně silný inhibitor CYP2C9 nebo silný inhibitor CYP3A4 vysadí, dávka přípravku Balversa se může upravit podle tolerance (viz bod 4.4).

Během užívání přípravku Balversa je třeba se vyhýbat grapefruitům nebo sevillským pomerančům, a to kvůli silné inhibici CYP3A4 (viz bod 4.2).

Silné nebo středně silné induktory CYP3A4 Souběžné podávání s karbamazepinem, což je silný induktor CYP3A4 a slabý induktor CYP2C9, vede ke snížené expozici erdafitinibu. Průměrné hodnoty poměrů Cmax a AUC∞erdafitinibu byly 65,4 % (90% CI: 60,8; 70,5), respektive 37,7 % (90% CI: 35,4; 40,2), pokud se podával s karbamazepinem v porovnání s erdafitinibem samotným. Souběžnému podávání přípravku Balversa se silnými induktory CYP3A4 (jako je apalutamid, enzalutamid, lumakaftor, ivosidenib, mitotan, rifapentin, rifampicin, karbamazepin, fenytoin a třezalka tečkovaná) se vyhněte. Pokud se přípravek Balversa podává souběžně se středně silným induktorem CYP3A4 (jako je dabrafenib, bosentan, cenobamát, elagolix, efavirenz, etravirin, lorlatinib, mitapivát, modafinil, pexidartinib, fenobarbital, primidon, repotrektinib, rifabutin, sotorasib, ethyl-telotristát), je nutno dávku opatrně zvyšovat o 1 až 2 mg a postupně ji upravovat každé dva až tři týdny na základě klinického sledování nežádoucích účinků tak, aby nepřesáhla 9 mg. Pokud se středně silný induktor vysadí, lze dávku přípravku Balversa upravit podle toho, jak je tolerována (viz body 4.2 a 4.4).

Vliv přípravku Balversa na jiné léčivé přípravky Hlavní substráty izoformy CYP (včetně hormonálních antikoncepce)

Průměrné poměry Cmax a AUC∞ midazolamu (citlivý substrát CYP3A4) byly 86,3 % (90% CI: 73,5; 101), respektive 82,1 % (90% CI: 70,8; 95,2), pokud se podával souběžně s erdafitinibem v porovnání s midazolamem samotným. Erdafitinib nemá na farmakokinetiku midazolamu klinicky významný vliv. Nicméně nelze vyloučit, že indukce CYP3A4 po podání přípravku Balversa samotného nebo po souběžném podávání jiných induktorů CYP3A4 s přípravkem Balversa může snížit účinnost hormonální antikoncepce.

Pacientky užívající hormonální antikoncepci musí být poučeny, aby během léčby přípravkem Balversa a 1 měsíc po jeho poslední dávce používaly alternativní antikoncepci, která není induktory enzymů ovlivněna (např. nehormonální nitroděložní tělísko) nebo doplňkovou nehormonální antikoncepci (např. kondom) (viz bod 4.4).

Substráty glykoproteinu P (P-gp) Erdafitinib je inhibitorem P-gp. Souběžné podávání přípravku Balversa se substráty P-gp může zvyšovat jejich systémovou expozici. Substráty P-gp s úzkým terapeutickým indexem (jako je kolchicin, digoxin, dabigatran a apixaban) je nutno užívat nejméně 6 hodin před erdafitinibem nebo po něm, aby se minimalizoval potenciál k interakcím.

Substráty transportérů organických kationtů 2 (OCT2) Průměrné hodnoty poměrů Cmax a AUC∞ metforminu (citlivý substrát OCT2) byly 109 % (90% CI: 90,3; 131), respektive 114 % (90% CI: 93,2; 139), pokud se podával souběžně s erdafitinibem v porovnání s metforminem samotným. Erdafitinib nemá na farmakokinetiku metforminu klinicky významný vliv.

Léčivé přípravky, které mohou narušit hladiny fosfátů v séru

• U pacientů léčených přípravkem Balversa je třeba se vyhýbat léčivým přípravkům, které mohou narušit hladiny fosfátů v séru, až do vyšetření hladin fosfátů v séru mezi 14. až 21. dnem po zahájení léčby z důvodu potenciálního vlivu na rozhodnutí o vzestupné titraci dávky.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u mužů a žen Na základě mechanismu účinku a zjištění z reprodukčních studií na zvířatech může erdafitinib vyvolat poškození plodu, pokud se podává těhotným ženám. Pacientky ve fertilním věku je nutno poučit, aby před léčbou, během léčby a 1 měsíc po poslední dávce přípravku Balversa používaly vysoce účinnou antikoncepci. Pacienty (muže) je nutno poučit, aby během léčby přípravkem Balversa a 1 měsíc po jeho poslední dávce používali účinnou antikoncepci (např. kondom) a nedarovali ani neuchovávali sperma.

Souběžné podávání přípravku Balversa může snižovat účinnost hormonální antikoncepce. Pacientky užívající hormonální antikoncepci je nutno poučit, aby během léčby přípravkem Balversa a 1 měsíc po jeho poslední dávce používaly alternativní antikoncepci, která není ovlivněna induktory enzymů (např. nehormonální nitroděložní tělísko) nebo doplňkovou nehormonální antikoncepci (např. kondom) (viz bod 4.5).

Těhotenský test

• U žen ve fertilním věku se před zahájením léčby přípravkem Balversa doporučuje provést těhotenský test pomocí vysoce citlivého testu.

Těhotenství O užívání erdafitinibu u těhotných žen nejsou k dispozici žádné údaje. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Na základě mechanismu účinku erdafitinibu a zjištění z reprodukčních studií na zvířatech se přípravek Balversa během těhotenství užívat nemá, ledaže by klinický stav žen léčbu erdafitinibem vyžadoval.

Pokud se přípravek Balversa během těhotenství užívá nebo pokud pacientka otěhotní během užívání přípravku Balversa, informujte ji o potenciálním riziku pro plod a poskytněte jí radu o klinických a terapeutických možnostech. Pacientky je nutno poučit, aby se obrátily na svého lékaře, pokud během užívání přípravku Balversa a ještě 1 měsíc poté otěhotní nebo budou mít na otěhotnění podezření.

Kojení Nejsou k dispozici údaje o přítomnosti erdafitinibu v lidském mateřském mléce, ani o vlivu erdafitinibu na kojené dítě nebo na tvorbu mléka.

Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit. Kojení má být během léčby a 1 měsíc po poslední dávce přípravku Balversa přerušeno.

Fertilita Nejsou k dispozici údaje o vlivu erdafitinibu na fertilitu u člověka. Specifické studie na zvířatech zaměřené na fertilitu nebyly s erdafitinibem provedeny (viz bod 5.3). Na základě předběžného hodnocení fertility v rámci obecných studií na zvířatech (viz bod 5.3) a na základě farmakologie erdafitinibu nelze vyloučit poškození fertility u mužů a žen.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Balversa má mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. U inhibitorů FGFR a při léčbě přípravkem Balversa byly zaznamenány oční poruchy, jako je centrální serózní retinopatie nebo keratitida. Pokud se u pacientů objeví s léčbou související příznaky postihující zrak, doporučuje se, aby neřídili ani neobsluhovali stroje, dokud tento účinek neustoupí (viz bod 4.4).

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Nejčastějšími nežádoucími účinky byla hyperfosfatemie (78,5 %), průjem (55,5 %), stomatitida (52,8 %), sucho v ústech (39,9 %), snížení chuti k jídlu (31,7 %), suchá kůže (28,0 %), centrální serózní retinopatie (28,0 %), anemie (28,2 %), zácpa (27,3 %), dysgeuzie (26,3 %), syndrom palmoplantární erytrodysestezie (PPES) (25,5 %), alopecie (23,2 %), astenie (23,0 %), zvýšení alaninaminotransferázy (21,7 %), onycholýza (21,7 %), únava (20,3 %), nauzea (18,6 %), snížení tělesné hmotnosti (18,4 %), zvýšení aspartátaminotransferázy (18,0 %), suché oko (16,7 %), změna zbarvení nehtů (15,9 %), zvracení (13,8 %), zvýšení kreatininu v krvi (13,8 %), hyponatremie (13,4 %), paronychie (12,5 %), dystrofie nehtů (11,9 %), onychomadéza (11,5 %), epistaxe (10,6 %), porucha nehtů (10,2 %) a abdominální bolest (10,0 %). Nejčastějšími nežádoucími účinky stupně 3 nebo vyššího byla stomatitida (10,6 %), hyponatremie

• (8,8 %), syndrom palmoplantární erytrodysestezie (7,9 %), onycholýza (4,8 %), průjem (4,0 %), hyperfosfatemie (2,9 %), snížená chuť k jídlu (2,5 %) a dystrofie nehtů (2,5 %). S léčbou související nežádoucí příhody (TEAE) stupně 3 nebo 4 (47,6 % vs. 43,5 %) a související závažné nežádoucí příhody (14,6 % vs. 10,5 %) byly hlášeny častěji u pacientů ve věku 65 let a starších v porovnání s pacienty ve věku < 65 let.

Nežádoucí účinky vedoucí ke snížení dávky se vyskytly u 59,7 % pacientů. Nejčastějšími nežádoucími příhodami vedoucími ke snížení dávky byla stomatitida (15,4 %), syndrom palmoplantární erytrodysestezie (9,6 %), onycholýza (7,3 %) a hyperfosfatemie (5,2 %).

Nežádoucí účinky vedoucí k vysazení léčby se vyskytly u 19,4 % pacientů. Nejčastějšími nežádoucími příhodami vedoucími k přerušení léčby bylo odchlípení retinálního pigmentového epitelu (1,7 %) a stomatitida (1,5 %).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků Bezpečnostní profil je založen na souhrnných údajích od 479 pacientů s lokálně pokročilým neresekovatelným nebo metastazujícím uroteliálním karcinomem, kteří byli léčeni přípravkem Balversa v klinických studiích. Pacienti byli léčeni přípravkem Balversa v zahajovací dávce 8/9 mg perorálně jednou denně. Medián trvání léčby byl 4,8 měsíce (rozmezí 0,1 až 43,4 měsíce).

Nežádoucí účinky pozorované během klinických studií jsou uvedeny v tabulce 6 podle kategorie frekvence. Kategorie frekvence jsou definovány následovně: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000).

• V rámci každé skupiny frekvence jsou nežádoucí účinky uvedeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 6: Nežádoucí účinky zjištěné v klinických studiích

• a Centrální serózní retinopatie zahrnuje odchlípení sítnice, odchlípení sklivce, otok sítnice, retinopatii, chorioretinopatii, odchlípení retinálního pigmentového epitelu, odchlípení makulárního retinálního pigmentového epitelu, odchlípení makuly, serózní odchlípení sítnice, subretinální tekutinu, zesílení sítnice, chorioretinitidu, serózní retinopatii, makulopatii, choroidální efuzi, rozmazané vidění, zhoršení zraku, snížení ostrosti zraku.
• b Stomatitida zahrnuje ulceraci v ústech.

Popis vybraných nežádoucích účinků Centrální serózní retinopatie (CSR) Nežádoucí účinky CSR byly hlášeny u 31,5 % pacientů s mediánem času do prvního nástupu, u příhod jakéhokoli stupně, 51 dní (viz bod 4.4). Nejčastěji hlášenými nežádoucími příhodami byly rozmazané vidění, chorioretinopatie, odchlípení retinálního pigmentového epitelu (RPE), snížení ostrosti zraku, poruchy zraku, odchlípení sítnice, retinopatie a subretinální tekutina. CSR stupně 3 nebo 4 byla hlášena u 2,7 % pacientů. Většina případů centrální serózní retinopatie se vyskytla během prvních 90 dní léčby. V době ukončení zpracování CSR ustoupila u 43,0 % pacientů. U pacientů s CSR byly u 11,3 % vysazeny dávky a u 14,6 % byly dávky sníženy. Přípravek Balversa vysadilo 3,3 % pacientů z důvodu: odchlípení retinálního pigmentového epitelu (1,7 %), chorioretinopatie (0,6 %), snížení

ostrosti zraku (0,6 %), makulopatie (0,4 %), rozmazané vidění (0,2 %), poruchy zraku (0,2 %), odchlípení sítnice (0,2 %) a subretinální tekutiny (0,2 %).

Další poruchy oka Poruchy oka (jiné než centrální serózní retinopatie) byly hlášeny u 36,3 % pacientů. Nejčastěji hlášenými příhodami bylo suché oko (16,7 %), konjunktivitida (9,8 %) a zvýšené slzení (9,2 %). Mezi pacienty s příhodami byla u 4,8 % snížena dávka a u 6,7 % bylo podávání dávek přerušeno. Erdafitinib vysadilo 1,3 % pacientů z důvodů poruch oka. Medián času do prvního nástupu očních poruch byl 53 dny (viz bod 4.4).

Poruchy nehtů Poruchy nehtů byly hlášeny u 62,6 % pacientů. Nejčastěji hlášené příhody zahrnovaly onycholýzu (21,7 %), změnu zbarvení nehtů (15,9 %), paronychii (12,5 %), dystrofii nehtů (11,9 %) a onychomadézu (11,5 %). Incidence poruch nehtů se zvýšila po prvním měsíci expozice. Medián času do nástupu poruchy nehtů jakéhokoli stupně byl 63 dny.

Poruchy kůže Poruchy kůže byly hlášeny u 54,5 % pacientů. Nejčastěji hlášenými příhodami byly suchá kůže (28 %) a syndrom palmoplantární erytrodysestezie (25,5 %). Medián času do nástupu poruchy kůže jakéhokoli stupně byl 47 dní.

Gastrointestinální poruchy Gastrointestinální poruchy byly hlášeny u 83,9 % pacientů. Nejčastěji hlášenými nežádoucími příhodami byl průjem (55,5 %), stomatitida (52,8 %) a sucho v ústech (39,9 %). Medián času do

• nástupu gastrointestinální poruchy jakéhokoli stupně byl 15 dní.

Hyperfosfatemie a mineralizace měkkých tkání Erdafitinib může vyvolat hyperfosfatemii. Zvýšení koncentrace fosfátů je očekávaným a přechodným farmakodynamickým účinkem (viz bod 5.1). Hyperfosfatemie byla hlášena jako nežádoucí příhoda u 78,5 % pacientů léčených přípravkem Balversa. Hyperfosfatemie byla hlášená na počátku léčby erdafitinibem, přičemž příhody stupně 1 až 2 se obecně objevovaly během prvních 3 nebo 4 měsíců a příhody stupně 3 se objevovaly během prvního měsíce. Medián doby do nástupu hyperfosfatemie jakéhokoli stupně byl 16 dní. Vaskulární kalcifikace byla pozorována u 0,2 % pacientů léčených přípravkem Balversa (viz bod 4.2). Hyperkalcemie a hyperparathyroidismus byly pozorovány u 6,1 %, respektive 2,9 % pacientů léčených přípravkem Balversa (viz tabulka 2 v bodě 4.2).

Hypofosfatemie Erdafitinib může vyvolat hypofosfatemii. Hypofosfatemie se objevila u 5,6 % pacientů. Hypofosfatemické reakce byly stupně 3 – 4 u 1,0 % pacientů. Medián času do nástupu onemocnění stupně 3 byl 140 dní. Žádná z příhod nebyla závažná, nevedla k ukončení léčby ani ke snížení dávky. K přerušení dávky došlo u 0,2 % pacientů.

Abnormální laboratorní nálezy

• U 53,4 % pacientů se vyskytly abnormální laboratorní nálezy (jiné než hyperfosfatemie, která je popsána zvlášť). Nejčastěji hlášenými laboratorními abnormalitami byly anemie (28,2 % (135 pacientů); medián doby do nástupu 44 dní; u 38,5 % (52/135) odezněla), zvýšení alaninaminotransferázy (21,7 % (104 pacientů); medián doby do nástupu 41 dní; u 75 % (78/104) odeznělo), zvýšení aspartátaminotransferázy (18 % (86 pacientů); medián doby do nástupu 37 dní; u 73,3 % (63/86) odeznělo), zvýšení kreatininu v krvi (14,2 % (68 pacientů); medián doby do nástupu 57 dní; u 44,1% (30/68) odeznělo) a hyponatremie (13,4 % (64 pacientů), medián doby do nástupu

• 55 dní; u 51,6 % (33/64) odezněla). Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,

aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Proti předávkování přípravkem Balversa není známo žádné specifické antidotum. Při předávkování přerušte podávání přípravku Balversa, proveďte obecná podpůrná opatření, dokud se klinická toxicita nezmírní nebo neodezní.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

• 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkináz. ATC kód: L01EN01

Mechanismus účinku Erdafitinib je pan-FGFR (receptor fibroblastového růstového faktoru) tyrosinkinázový inhibitor.

Farmakodynamické účinky Sérové fosfáty Erdafitinib zvyšuje koncentraci fosfátů v séru, což je sekundární účinek inhibice FGFR (viz body 4.2 a

• 4.8).

Klinická účinnost Účinnost přípravku Balversa byla hodnocena v kohortě 1 studie BLC3001, což byla randomizovaná, otevřená multicentrická studie fáze 3 hodnotící celkové přežití (OS) při podávání erdafitinibu versus chemoterapie (docetaxel nebo vinflunin) u pacientů s pokročilým (neresekovatelným nebo metastazujícím) uroteliálním karcinomem s vybranými alteracemi FGFR, u kterých docházelo k progresi po 1 nebo 2 předchozích terapiích, z nichž nejméně jedna zahrnovala inhibitor receptoru programované smrti-1 (PD-1) nebo inhibitor ligandu receptoru programované smrti-1 (PD-L1) (antiPD-(L)-1), které se používají při léčbě lokálně pokročilého nebo metastazujícího nádoru. Pacienti, kteří dostávali neoadjuvantní nebo adjuvantní chemoterapii nebo imunoterapii a vykazovali progresi onemocnění během 12 měsíců po poslední dávce, byli považováni za pacienty léčené systémovou terapií při metastázách. Pacienti s nekontrolovaným kardiovaskulárním onemocněním během předcházejících 3 měsíců nebo s prodloužením QTc stupně 2 nebo vyššího (≥481 ms) a se zhoršeným hojením ran byli ze studie vyloučeni, stejně jako pacienti s centrální serózní retinopatií nebo odchlípením retinálního pigmentového epitelu jakéhokoli stupně. Hlavní údaje o účinnosti jsou založeny na 266 pacientech, kteří byli před tím léčeni anti-PD-(L)1 terapií a byli randomizováni do skupiny léčené erdafitinibem (8 mg s individualizovanou vzestupnou titrací na 9 mg, pokud byly hladiny fosfátů v séru <9,0 mg/dl, a pokud se nevyskytla toxicita související s lékem) versus chemoterapie (docetaxel 75 mg/m2 jednou každé 3 týdny nebo vinflunin 320 mg/m2 jednou každé 3 týdny).

• V této studii bylo vyžadováno, aby pacienti měli nejméně 1 z následujících fúzí FGFR: FGFR2-BICC1, FGFR2-CASP7, FGFR3-TACC3, FGFR3-BAIAP2L1; nebo 1 z následujících mutací genu FGFR3: R248C, S249C, G370C, Y373C. Molekulární způsobilost byla stanovena na základě centrálních (74,6 %) nebo lokálních (25,4 %) výsledků FGFR. Vzorky nádoru byly testovány na genetické alterace FGFR pomocí soupravy Qiagen Therascreen FGFR RGQ RT-PCR Kit v centrální laboratoři. Lokální historické testy vzorků nádoru nebo krve byly založeny na lokálních testech provedených sekvenováním nové generace (next generation sequencing, NGS). Z omezeného počtu pacientů zařazených podle lokálních testů, u kterých byly k dispozici vzorky nádoru pro potvrzovací test, byla při testování v centrálním testu pozorována shoda v 75,6 %.

• V hodnocené kohortě 99,2 % pacientů mělo genetické alterace FGFR (2 pacienti alterace FGFR neměli: 80,8 % mělo mutace FGFR3, 16,5 % pacientů mělo fúze FGFR3 a 1,9 % pacientů mělo jak mutace, tak fúze FGFR3). U žádného pacienta nebyla v této hodnocené kohortě pozorována alterace

FGFR2. Nádorem s citlivými genetickými alteracemi FGFR3 je nádor, který má nejméně 1 z následujících fúzí FGFR: FGFR3-TACC3, FGFR3-BAIAP2L1; nebo 1 z následujících mutací genu FGFR3: R248C, S249C, G370C, Y373C. Všichni pacienti v hodnocené kohortě s alteracemi FGFR

• měli nejméně 1 alteraci FGFR3. FGFR3-S249C byla nejvíce prevalentní alterací (46,6 %), následována FGFR3-Y373C (16,9 %) a fúzí FGFR3-TACC3 (9,8 %).

Demografické charakteristiky byly u skupiny léčené erdafitinibem a skupiny léčené chemoterapií vyvážené. Medián věku při screeningu při kompletním zařazení pacientů do studie byl 67 let (rozmezí: 32 až 86 let). Většina pacientů byla ve věku 65 let nebo starší: 19,9 % 65 až 69 let; 19,9 % 70 až 74 let; 21,1 % 75 let nebo starší. Většina pacientů byli muži (71,4 %), běloši (54,1 %) a pocházeli z Evropy (60,9 %).

Všichni pacienti měli karcinom z přechodných buněk s malým procentem (5,3 %) pacientů s menšími složkami (<50 % celkem) variantní histologie. Primární nádor byl umístěn v horním traktu u 33,5 % pacientů a v dolním traktu u 66,5 %. Pacienti měli výchozí skóre ECOG 0 (42,9 %), 1 (47,7 %) nebo 2

• (9,4 %).

Všichni pacienti dostali nejméně 1 předchozí linii protinádorové léčby, která musela zahrnovat anti-PD-(L)-1. Nejčastěji podávané anti-PD-(L)1 terapie zahrnovaly pembrolizumab (35,3 %), avelumab (22,2 %) a atezolizumab (19,5 %). Předchozí léčba chemoterapií nebyla vyžadována, nicméně většina pacientů (89,1 %) dostala nejméně jednu předchozí linii chemoterapie. Téměř všichni pacienti dostávali chemoterapii na bázi platiny (89,7 % ve skupině léčené erdafitinibem, 85,4 % ve skupině léčené chemoterapií): nejčastěji cisplatinu (55,9 % ve skupině léčené erdafitinibem, 45,4 % ve skupině léčené chemoterapií), následovanou karboplatinou (27,2 % ve skupině léčené erdafitinibem, 31,5 % ve skupině léčené chemoterapií).

Primárním cílovým parametrem hodnocení účinnosti bylo celkové přežití. Hodnocení radiografické odpovědi prováděli zkoušející podle RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours Version 1.1) až do progrese onemocnění, netolerovatelné toxicity, odvolání souhlasu nebo rozhodnutí o vysazení léčby nebo do konce studie, podle toho, co nastalo dříve. Sekundárním cílovým parametrem hodnocení účinnosti byly zahrnuty přežití bez progrese onemocnění (PFS), míra objektivní odpovědi (ORR) a trvání odpovědi.

Léčba erdafitinibem vykázala statisticky významné zlepšení OS u pacientů léčených erdafitinibem, přičemž erdafitinib prodlužoval OS v porovnání s chemoterapií (medián OS 12,1 vs. 7,8 měsíce) (viz tabulka 7).

Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 7.

Tabulka 7: Přehled výsledků účinnosti v kohortě 1 studie BLC3001

Všechny uváděné p-hodnoty jsou dvoustranné. a Jsou uvedeny opakované intervaly spolehlivosti.

Na obrázku 1 je uvedena Kaplanova-Meierova křivka OS pro obě léčebná ramena. Obrázek 1. Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití – nestratifikovaná analýza (kohorta 1

studie BLC3001)

Log-rank hodnota p 0,0050

Pravděpodobnost OS (%)

Měsíce od randomizace

Subjekty v riziku

Erdafitinib

Chemoterapie

Erdafitinib Chemoterapie

Starší pacienti

• V klinické studii přípravku Balversa bylo 60,9 % pacientů ve věku 65 let a více (39,8 % bylo ve věku 65 - < 75 let a 21,1 % pacientů bylo ve věku 75 let a více). Mezi staršími a mladšími pacienty nebyl pozorován žádný celkový rozdíl v účinnosti.

Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s erdafitinibem u všech podskupin pediatrické populace u uroteliálního karcinomu (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po jednorázovém a opakovaném podávání jednou denně se v dávkovém rozmezí 0,5 až 12 mg expozice erdafitinibu (maximální pozorovaná plasmatická koncentrace [Cmax] a plocha pod křivkou

• průběhu plasmatické koncentrace v čase [AUC]) zvyšovaly v závislosti na dávce. Rovnovážného stavu bylo při podávání jednou denně dosaženo po 2 týdnech a průměrná hodnota akumulačního poměru u pacientů s nádorovým onemocněním byla 4násobná. Po podávání 8 mg jednou denně, což je navrhovaná zahajovací dávka, byly u pacientů s nádorovým onemocněním střední hodnoty (koeficient variace [CV%]) Cmax, AUCτ a minimální pozorované plasmatické koncentrace (Cmin) erdafitinibu v rovnovážném stavu 1399 ng/ml (50,8 %), 29268 ng.h/ml (59,9 %) a 936 ng/ml (64,9 %). Denní fluktuace plasmatických koncentrací erdafitinibu byly v rovnovážném stavu při každodenním podávání malé s průměrnou hodnotou (CV%) poměru maximum-minimum 1,47 (23 %).

Absorpce Po jedné perorálně podané dávce byl u zdravých dobrovolníků medián času do dosažení maximální plasmatické koncentrace (tmax) 2,5 hodiny (rozmezí: 2 až 6 hodin), přičemž perorální absorpce je téměř úplná.

Vliv potravy Podávání erdafitinibu zdravým dobrovolníkům ve stavu na lačno a s jídlem s vysokým obsahem tuku nevedlo ke klinicky relevantním změnám Cmax a AUC. Průměrná hodnota AUC∞ a Cmax se snížila o 6, respektive o 14 %, pokud se erdafitinib podával souběžně s jídlem s vysokým obsahem tuku. Medián času do dosažení tmax byl s jídlem opožděn o asi 1,5 hodiny (viz bod 4.2).

Distribuce Průměrná hodnota zdánlivého distribučního objemu erdafitinibu u pacientů s nádorovým onemocněním byla 0,411 litru/kg. Erdafitinib byl z 99,7 % navázán na proteiny lidské plasmy, přednostně na α1-kyselý glykoprotein.

Biotransformace Hlavní cestou eliminace erdafitinibu je metabolizace. Erdafitinib se u člověka primárně metabolizuje CYP2C9 a CYP3A4 za vzniku O-demethylovaného hlavního metabolitu. Příspěvek CYP2C9 a CYP3A4 k celkové clearance erdafitinibu se odhaduje na 39, respektive 20 %. Nezměněný erdafitinib byl v plasmě hlavní s lékem související látkou, žádné cirkulující metabolity zjištěny nebyly.

Eliminace U pacientů s nádorovým onemocněním byla průměrná hodnota celkové zdánlivé clearance (Cl/F) erdafitinibu 0,362 litru/h. Průměrná hodnota efektivního poločasu erdafitinibu u pacientů s nádorovým onemocněním byla 58,9 hodiny.

Až 16 dní po jednorázovém perorálním podání radioaktivně značeného [14C]-erdafitinibu bylo u zdravých dobrovolníků 69 % dávky zjištěno ve stolici (14 až 21 % jako nezměněný erdafitinib) a 19 % v moči (13 % jako nezměněný erdafitinib).

Zvláštní populace Na základě věku (21 až 92 let), pohlaví, rasy (běloši, Hispánci nebo Asijci), tělesné hmotnosti (36 až 166 kg), lehké nebo středně těžké poruchy funkce ledvin a lehké nebo středně těžké poruchy funkce jater nebyly pozorovány žádné klinicky významné změny farmakokinetiky erdafitinibu.

Pediatrická populace Farmakokinetika erdafitinibu nebyla u pediatrických pacientů hodnocena.

Porucha funkce ledvin Na základě farmakokinetické analýzy nebyly ve farmakokinetice erdafitinibu mezi subjekty s normální funkcí ledvin (absolutní GFR-MDRD [absolute glomerular filtration rate modification of diet in renal disease] ≥90 ml/min) a subjekty s lehkou (absolutní GFR‑MDRD 60 až 89 ml/min) a středně těžkou poruchou funkce ledvin (absolutní GFR‑MDRD 30 až 59 ml/min) pozorovány žádné klinicky významné rozdíly. U subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin (absolutní GFR‑MDRD nižší než 30 ml/min) nebo s poruchou funkce ledvin vyžadující dialýzu nejsou kvůli vzácnosti farmakokinetických údajů (n=7, 0,8 %) žádné informace k dispozici.

Porucha funkce jater Farmakokinetika erdafitinibu byla hodnocena u účastníků se stávající lehkou (n=8) nebo středně

• těžkou (n=8) poruchou funkce jater (třída A dle Childa a Pugha, respektive třída B) a u zdravých kontrolních účastníků s normální funkcí jater (n=8). Celkové AUC∞ bylo ve srovnání s účastníky s normální funkcí jater 82 % u účastníků s lehkou poruchou funkce jater a 61 % u účastníků se středně

• těžkou poruchou funkce jater. Celková Cmax byla ve srovnání s účastníky s normální funkcí jater 83 %

• u účastníků s lehkou poruchou funkce jater a 74 % u účastníků se středně těžkou poruchou funkce jater. AUC∞ volné frakce bylo ve srovnání s účastníky s normální funkcí jater 95 % u účastníků s lehkou poruchou funkce jater a 88 % u účastníků se středně těžkou poruchou funkce jater. Cmax volné frakce byla ve srovnání s účastníky s normální funkcí jater 96 % u účastníků s mírnou poruchou funkce jater a 105 % u účastníků se středně těžkou poruchou funkce jater. Mezi subjekty s lehkou (třída A dle Childa a Pugha) nebo středně těžkou (třída B dle Childa a Pugha) poruchou funkce jater a subjekty s normální funkcí jater nebyly ve farmakokinetice erdafitinibu pozorovány žádné klinicky významné rozdíly. Farmakokinetika erdafitinibu u subjektů s těžkou poruchou funkce jater není kvůli omezeným údajům známa. Lékové interakce Vliv inhibitorů P-gp na erdafitinib Erdafitinib je substrátem P-gp. Nepředpokládá se, že by inhibitory P-gp měly klinicky významný vliv na farmakokinetiku erdafitinibu. Vliv antacid na erdafitinib Erdafitinib má přiměřenou rozpustnost v rozmezí pH 1 až 7,4. Nepředpokládá se, že by antacida (např. antacida, H2-antagonisté nebo inhibitory protonové pumpy) měla vliv na biologickou dostupnost erdafitinibu. Vliv sevelameru na erdafitinib U pacientů užívajících sevelamer nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice erdafitinibu.

• 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Toxicita při opakovaných dávkách Hlavní toxikologická zjištění po opakovaném podání erdafitinibu jak u potkanů, tak u psů se týkala farmakologické aktivity erdafitinibu jako ireverzibilního inhibitoru FGFR, včetně zvýšení anorganického fosforu a vápníku v plasmě, ektopické mineralizace v různých orgánech a tkáních, lézí

• v kostech/chrupavkách při expozicích erdafitinibu nižších, než jsou expozice u člověka při doporučené klinické dávce. U potkanů byla pozorována korneální atrofie (ztenčení epitelu rohovky) a u potkanů a

• psů byla po třech měsících ošetřování pozorována atrofie slzné žlázy, změny srsti a drápů a změny na zubech. Porucha homeostázy fosfátů byla u potkanů a psů pozorována při expozicích nižších, než jsou expozice u člověka při všech hodnocených dávkách).

Mineralizace měkkých tkání (kromě mineralizace aorty u psů) a chondroidní dysplazie u potkanů a psů a atrofie mléčné žlázy u potkanů se částečně nebo zcela zahojily na konci 4týdenního rekonvalescenčního období bez léčiva.

Erdafitinib je vnitřním blokátorem lidského genu hERG (ether-à-go-go-related gene) s arytmogenními vlastnostmi, které se u anestetizovaných psů a morčat po intravenózním podání a u psů při plném vědomí po perorálním podání promítají do prodloužené repolarizace (korigovaný interval QT). Hladina bez účinku představuje bezpečnostní rezervu 2,4 v porovnání s klinickou maximální koncentrací volné složky v plasmě (Cmax, u) při podávání 9 mg jednou denně.

Kancerogenita a mutagenita Dlouhodobé studie na zvířatech k vyhodnocení kancerogenního potenciálu erdafitinibu nebyly provedeny. Ve standardním panelu genotoxických stanovení provedených v souladu se správnou laboratorní praxí (GLP) nebyl erdafitinib považován za genotoxický.

Reprodukční toxikologie Erdafitinib byl u potkanů při expozicích nižších, než jsou expozice u člověka, teratogenní a embryotoxický. Fetální toxicita se vyznačovala defekty předních/zadních tlapek a malformacemi

• některých velkých cév, jako je aorta (viz body 4.4 a 4.6).

Fertilita Specializované studie fertility na zvířatech nebyly s erdafitinibem provedeny. Nicméně ve 3měsíční obecné studii toxicity erdafitinib vykazoval účinky na samičí reprodukční orgány (nekróza corpora lutea) u potkanů při expozici blížící se AUC u pacientů při maximální doporučené dávce 9 mg jednou denně.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

• Balversa 3 mg potahované tablety Jádro tablety Sodná sůl kroskarmelosy Magnesium-stearát (E 572) Mannitol (E 421) Meglumin Mikrokrystalická celulosa (E 460)

Potahová vrstva (Opadry amb II) Glycerol-monooktanodekanoát typ I Částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol Natrium-lauryl-sulfát Mastek Oxid titaničitý (E 171) Žlutý oxid železitý (E 172)

• Balversa 4 mg potahované tablety Jádro tablety Sodná sůl kroskarmelosy Magnesium-stearát (E 572) Mannitol (E 421) Meglumin Mikrokrystalická celulosa (E 460)

Potahová vrstva (Opadry amb II) Glycerol-monooktanodekanoát typ I Částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol Natrium-lauryl-sulfát Mastek Oxid titaničitý (E 171) Žlutý oxid železitý (E 172) Červený oxid železitý (E 172)

• Balversa 5 mg potahované tablety Jádro tablety Sodná sůl kroskarmelosy

Magnesium-stearát (E 572) Mannitol (E 421) Meglumin Mikrokrystalická celulosa (E 460)

Potahová vrstva (Opadry amb II) Glycerol-monooktanodekanoát typ I Částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol Natrium-lauryl-sulfát Mastek Oxid titaničitý (E 171) Žlutý oxid železitý (E 172) Červený oxid železitý (E 172) Černý oxid železitý (E 172).

• 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.

• 6.3 Doba použitelnosti Lahvičky 4 roky

• 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

• 6.5 Druh obalu a obsah balení Lahvička Lahvička z HDPE (polyethylen o vysoké hustotě) s dětským bezpečnostním PP (polypropylen) uzávěrem a indukční těsnicí vložkou. Krabička obsahuje jednu lahvičku s 28, 56 nebo 84 potahovanými tabletami.

• 3mg tableta:

•  Krabička s 56 potahovanými tabletami obsahuje jednu lahvičku s 56 tabletami.

•  Krabička s 84 potahovanými tabletami obsahuje jednu lahvičku s 84 tabletami.

• 4mg tableta:

•  Krabička s 28 potahovanými tabletami obsahuje jednu lahvičku s 28 tabletami.

•  Krabička s 56 potahovanými tabletami obsahuje jednu lahvičku s 56 tabletami.

• 5mg tableta: Krabička s 28 potahovanými tabletami obsahuje jednu lahvičku s 28 tabletami. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

• 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Janssen-Cilag International NV

• Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

• EU/1/24/1841/003

• EU/1/24/1841/004

• EU/1/24/1841/008

• EU/1/24/1841/009 EU/1/24/1841/011

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: 22. srpna 2024
10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

PŘÍLOHA II

• A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží

Janssen Cilag SpA Via C. Janssen Borgo San Michele Latina 04100, Itálie

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE  Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)

Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) předloží první PSUR pro tento léčivý přípravek do 6 měsíců od jeho registrace.

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

•  Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

•  na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
•  při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

• Jedna potahovaná tableta obsahuje 3 mg erdafitinibu.

• 56 potahovaných tablet 84 potahovaných tablet

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání. Tabletu spolkněte celou.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Nepoužitelné léčivo zlikvidujte podle místních požadavků.

• EU/1/24/1841/003 56 potahovaných tablet

• EU/1/24/1841/004 84 potahovaných tablet

Lot

• balversa 3 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Jedna tableta obsahuje 3 mg erdafitinibu.

56 tablet 84 tablet

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání. Tabletu spolkněte celou.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

EU/1/24/1841/003 56 tablet EU/1/24/1841/004 84 tablet

Lot

• Jedna potahovaná tableta obsahuje 4 mg erdafitinibu.

28 potahovaných tablet 56 potahovaných tablet

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání. Tabletu spolkněte celou.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Nepoužitelné léčivo zlikvidujte podle místních požadavků.

EU/1/24/1841/008 28 potahovaných tablet EU/1/24/1841/009 56 potahovaných tablet

Lot

• balversa 4 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Jedna tableta obsahuje 4 mg erdafitinibu.

28 tablet 56 tablet

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání. Tabletu spolkněte celou.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgie

• EU/1/24/1841/008 28 tablet

• EU/1/24/1841/009 56 tablet

Lot

• Jedna potahovaná tableta obsahuje 5 mg erdafitinibu.

28 potahovaných tablet

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání. Tabletu spolkněte celou.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Nepoužitelné léčivo zlikvidujte podle místních požadavků.

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgie

EU/1/24/1841/011

Lot

• balversa 5 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Jedna tableta obsahuje 5 mg erdafitinibu.

28 tablet

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání. Tabletu spolkněte celou.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgie

EU/1/24/1841/011

Lot

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro pacienta

• Balversa 3 mg potahované tablety
• Balversa 4 mg potahované tablety
• Balversa 5 mg potahované tablety erdafitinib

Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou. Jak hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4.

Přečtěte si pozorně celou tuto příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
• Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Balversa a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Balversa užívat
3. Jak se přípravek Balversa užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Balversa uchovávat
6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Balversa a k čemu se používá

Přípravek Balversa je přípravek k léčbě nádorových onemocnění (rakoviny), který obsahuje léčivou látku erdafitinib. Patří do skupiny léků nazývaných inhibitory tyrosinkinázy.

Přípravek Balversa se používá u dospělých k léčbě uroteliálního karcinomu (nádorové onemocnění močového měchýře a močových cest), který je lokálně pokročilý (šíří se v blízkém okolí) a není resekovatelný (to znamená, že se nedá chirurgicky odstranit) nebo metastazuje (to znamená, že se šíří do jiných částí těla).

Používá se, pokud nádorové onemocnění:

•  má změny v genech kódujících receptor 3 fibroblastového růstového faktoru (FGFR3) a
•  se zhoršilo po léčbě nazývané imunoterapie.

Přípravek Balversa se má používat pouze, pokud nádorové buňky vykazují změny genu FGFR3. Před zahájením léčby lékař provede test, zda máte takové změny genu FGFR3 – aby se ujistil, že je tento lék pro Vás vhodný.

Léčivá látka obsažená v přípravku Balversa, erdafitinib, účinkuje tak, že v těle blokuje bílkoviny nazývané tyrosinkinázy FGFR. To pomáhá zpomalit nebo zastavit růst nádorových buněk, které mají abnormální receptory FGFR3, což vyplývá ze změn v genu FGFR3.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Balversa užívat

Neužívejte přípravek Balversa, jestliže  jste alergický(á) na erdafitinib nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou

v bodě 6).

Upozornění a opatření Před tím, než začnete přípravek Balversa užívat, se poraďte se svým lékařem, jestliže:

•  máte zvýšené hladiny fosfátů v krvi

•  máte problémy se zrakem nebo očima

•  jste těhotná

•  jste žena, která může otěhotnět Problémy s očima (zrakem) Přípravek Balversa zvyšuje riziko vzniku centrální serózní retinopatie (CSR, stav, kdy dochází k hromadění tekutiny a odchlipování žluté skvrny, centrální části sítnice v zadní části oka, což způsobuje rozmazané a zkreslené vidění). Riziko CSR je vyšší u osob ve věku od 65 let.

•  Před zahájením léčby přípravkem Balversa podstoupíte rozsáhlé oční vyšetření, včetně testů kontrolujících zrak, sítnici a strukturu oka.

•  Lékař bude Vaše oči pečlivě sledovat tak, že během prvních 4 měsíců léčby bude provádět vyšetření očí každý měsíc, poté každé 3 měsíce.

•  Pokud se u Vás objeví jakékoli příznaky abnormálního vidění, lékař vyšetří oči bezodkladně.

•  Svého lékaře ihned informujte, pokud budete mít jakékoli příznaky CSR, zahrnující rozmazané vidění nebo omezené periferní (boční) vidění, tmavou skvrnu ve středu zorného pole, zkreslení ve středu zorného pole, kdy se čáry jeví pokřivené nebo ohnuté, objekty jevící se menší nebo vzdálenější, než ve skutečnosti jsou, vybledle vyhlížející barvy, zákalky nebo skvrnky pohybující se v zorném poli, záblesky světla nebo pocit, že se díváte přes záclonu. Viz také bod 4 v části „Nejdůležitější nežádoucí účinky“.

•  Pokud se u Vás během léčby přípravkem Balversa objeví CSR, lékař bude možná muset dočasně léčbu přerušit. Léčba se ukončí natrvalo, pokud příznaky neustoupí během 4 týdnů nebo pokud budou velmi závažné.

Během léčby přípravkem Balversa máte pravidelně používat oční kapky nebo gely k prevenci a léčbě suchých očí.

Vysoké hladiny fosfátů v krvi (hyperfosfatemie) Přípravek Balversa může způsobit zvýšení hladin fosfátů (hyperfosfatemie) v krvi. Jde o známý nežádoucí účinek přípravku Balversa, který se obvykle objevuje během prvních několika týdnů po zahájení léčby. Může vést k hromadění minerálů, jako je vápník, v měkkých tkáních, kožní kalcinóze (hromadění vápníku v kůži, což vede k tvrdým bulkám nebo uzlíkům) a neuremické kalcinóze (vzácné onemocnění kůže, které způsobuje bolestivé kožní vředy v důsledku hromadění vápníku v cévách).

•  Lékař bude během léčby sledovat hladiny fosfátů v krvi. Může Vám doporučit, abyste omezil(a) potraviny s vysokým obsahem fosfátů a vyhýbal(a) se užívání jiných léků, která by mohly hladiny fosfátů zvyšovat.

•  Během užívání přípravku Balversa se nedoporučují doplňky stravy s obsahem vitaminu D, protože to by také mohlo přispívat k vysokým hladinám fosfátů a vápníku.

•  Pokud jsou hladiny fosfátů příliš vysoké, může Vám lékař doporučit užívání léků, které pomohou tuto hladinu kontrolovat.

•  Pokud se objeví vysoká hladina fosfátů v krvi, může být nutné, aby lékař dávku přípravku Balversa upravil nebo léčbu úplně ukončil.

•  Informujte ihned lékaře, pokud se u Vás objeví následující příznaky, které mohou být známkami hyperfosfatemie:

• o bolestivé kožní léze (poškození kůže),

• o svalové křeče,

• o necitlivost nebo

• o brnění kolem úst.

Kožní poruchy Během užívání přípravku Balversa se může objevit svědění, suchá kůže nebo zarudlá, oteklá, olupující se nebo citlivá kůže, zejména na rukách nebo nohách (syndrom ruka-noha). Je třeba, abyste svou kůži sledovala(a) a vyhýbal(a) se zbytečnému vystavování se slunečnímu světlu, nadměrnému používání mýdla a koupání. Používejte pravidelně hydratační přípravky a vyhýbejte se parfémovaným přípravkům.

Fotosenzitivita Během užívání přípravku Balversa se může objevit zvýšená citlivost na sluneční světlo. Může to vést k poškození kůže. Je třeba, abyste při pobytu na slunci byl(a) opatrný(á) a dodržoval(a) preventivní opatření. Preventivní opatření na ochranu před škodlivými slunečními paprsky zahrnují nošení oděvů zakrývajících kůži a používání opalovacího krému.

Poruchy nehtů Během užívání přípravku Balversa může dojít k oddělení nehtů od nehtového lůžka, k výskytu infekce okolo nehtů nebo ke změně barvy nehtů. Sledujte, zda se na nehtech neobjeví známky infekce a provádějte preventivní ošetřování nehtů, jako je dobrá hygiena a používání volně prodejných přípravků na posílení nehtů.

Poruchy sliznic Během užívání přípravku Balversa se může objevit sucho v ústech a/nebo vředy v ústech. Během

• užívání přípravku Balversa dodržujte pravidla správné ústní hygieny a vyhýbejte se kořeněným nebo kyselým potravinám.

Děti a dospívající Tento lék není určen k užívání u dětí a dospívajících. To proto, že s užíváním přípravku Balversa u této věkové skupiny nejsou žádné zkušenosti.

Další léčivé přípravky a přípravek Balversa Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době

• užíval(a) nebo které možná budete užívat. Užívání přípravku Balversa s některými dalšími léky může mít vliv na účinek přípravku Balversa, a může vyvolat nežádoucí účinky.

Následující léky mohou snížit účinnost přípravku Balversa tím, že sníží množství přípravku Balversa v krvi:

•  karbamazepin (používá se k léčbě epilepsie)
•  rifampicin (používá se k léčbě tuberkulózy)
•  fenytoin (používá se k léčbě epilepsie)
•  třezalka tečkovaná (používá k léčbě deprese)

Následující léky mohou zvýšit riziko vzniku nežádoucích účinků přípravku Balversa tím, že zvýší množství přípravku Balversa v krvi:

•  flukonazol (používá se k léčbě plísňových infekcí)

•  itrakonazol (používá se k léčbě plísňových infekcí)

•  ketokonazol (používá se k léčbě plísňových infekcí)

•  posakonazol (používá se k léčbě plísňových infekcí)

•  vorikonazol (používá se k léčbě plísňových infekcí)

•  mikonazol (používá se k léčbě plísňových infekcí)

•  ceritinib (používá se k léčbě nádorového onemocnění plic)

•  klarithromycin (používá se k léčbě infekcí)

•  telithromycin (používá se k léčbě infekcí)

•  elvitegravir (používá se k léčbě HIV)

•  ritonavir (používá se k léčbě HIV)

•  paritaprevir (používá se k léčbě hepatitidy, zánětu jater)

•  sachinavir (používá se k léčbě HIV)

•  nefazodon (používá se k léčbě deprese)

•  nelfinavir (používá se k léčbě HIV)

•  tipranavir (používá se k léčbě HIV)

•  lopinavir (používá se k léčbě HIV)

•  amiodaron (používá se k léčbě arytmií, nepravidelného srdečního rytmu)

•  piperin (používá se jako doplněk)

Přípravek Balversa může zvýšit riziko nežádoucích účinků některých jiných léků tím, že zvýší množství těchto léků v krvi. Ty zahrnují:

•  midazolam (používá se k léčbě epileptických záchvatů)
•  hormonální antikoncepce
•  kolchicin (používá se k léčbě dny)
•  digoxin (používá se k léčbě určitých arytmií nebo srdečního selhání)
•  dabigatran (používá se k ředění krve)
•  apixaban (používá se k ředění krve)

Přípravek Balversa s jídlem Přípravek Balversa neužívejte s grapefruity ani sevillskými pomeranči (hořké pomeranče) – to se týká jejich konzumace, pití džusu nebo užívání doplňků stravy, které je mohou obsahovat. To proto, že to může zvyšovat množství přípravku Balversa v krvi.

Těhotenství antikoncepce a kojení Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Informace pro ženy

•  Těhotenství

• o Přípravek Balversa může poškodit nenarozené dítě.

• o Přípravek Balversa neužívejte během těhotenství, pokud Vám lékař neřekne jinak.

• o Během léčby přípravkem Balversa a 1 měsíc po poslední dávce přípravku Balversa nesmíte otěhotnět.

• o Pokud otěhotníte, ihned to sdělte svému lékaři.

•  Těhotenský test o Před zahájením léčby přípravkem Balversa Vás lékař požádá o provedení těhotenského

testu.

•  Antikoncepce o Přípravek Balversa může snižovat účinnost některých antikoncepčních metod. Poraďte se

se svým lékařem o vhodné antikoncepci během užívání přípravku Balversa. Ženy, které mohou otěhotnět, musí během léčby přípravkem Balversa a nejméně 1 měsíc po ní používat vysoce účinnou antikoncepci.

•  Kojení o Během léčby přípravkem Balversa a 1 měsíc po poslední dávce tohoto přípravku nekojte.

Informace pro muže Muži musí během léčby přípravkem Balversa a 1 měsíc po poslední dávce používat účinnou antikoncepci (kondom). Také během léčby a 1 měsíc po poslední dávce nesmíte darovat ani uchovávat sperma.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů U pacientů užívajících přípravek Balversa byly hlášeny problémy s očima. Pokud máte problémy, které ovlivňují zrak, neřiďte dopravní prostředky, nepoužívejte žádné nástroje ani neobsluhujte žádné stroje dokud se zrak nevrátí k normálu.

Přípravek Balversa obsahuje sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg ) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

3. Jak se přípravek Balversa užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Kolik přípravku se užívá Lékař určí dávku a stanoví, jak často máte tento přípravek užívat.  Doporučená zahajovací dávka přípravku Balversa je 8 mg jednou denně podávaná ústy.

o K dosažení této dávky může být potřeba, abyste užíval(a) jednu 5mg tabletu a jednu 3mg tabletu nebo dvě 4mg tablety.

Přibližně po 2 týdnech užívání přípravku Balversa provede lékař krevní test. To proto, aby zkontroloval hladiny fosfátů v krvi.  Na základě výsledku krevního testu a na základě toho, zda se u Vás objeví nežádoucí účinky,

může lékař dávku zvýšit na 9 mg za den. Lékař také může rozhodnout o snížení dávky, pokud budete mít určité nežádoucí účinky, jako jsou vředy v ústech, zarudnutí, otok, olupování nebo citlivost, zejména na rukách nebo nohách, oddělování nehtů od nehtového lůžka, vysoká hladina fosfátů v krvi.

Jak se přípravek užívá

•  Tablety přípravku Balversa spolkněte celé.
•  Tento přípravek můžete užívat s jídlem nebo bez jídla.
•  Snažte se tento přípravek užívat každý den ve stejnou dobu. To Vám pomůže si zapamatovat, že si ho máte vzít.
•  Pokud zvracíte, další tabletu neužívejte. Další dávku užijte následující den v obvyklém čase.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Balversa, než jste měl(a) Jestliže jste užil(a) příliš mnoho přípravku Balversa, ihned se obraťte na svého lékaře nebo jděte na nejbližší pohotovost.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Balversa

•  Pokud vynecháte dávku, užijte ji co možná nejdříve ve stejný den. Následující den užijte svou pravidelnou dávku přípravku Balversa.
•  Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku.

Jestliže jste přestal(a) přípravek Balversa užívat Tento lék nepřestávejte užívat, pokud Vám to neřekne Váš lékař.

• Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Nejdůležitější nežádoucí účinky Svého lékaře ihned informujte, pokud zaznamenáte některý z následujících závažných nežádoucích účinků:

Centrální serózní retinopatie (velmi časté: mohou postihnout více než 1 z 10 osob)

• Následující příznaky mohou být projevem CSR:

•  rozmazané vidění nebo zhoršené periferní (boční) vidění

•  tmavá skvrna ve středu zorného pole

•  zkreslení ve středu zorného pole, kdy se čáry jeví pokřivené nebo ohnuté

•  objekty se jeví menší nebo vzdálenější než ve skutečnosti jsou

•  barvy se jeví vybledlé

•  zákalky nebo skvrnky pohybující se v zorném poli, záblesky světla nebo pocit, že se díváte přes záclonu. Hyperfosfatemie (velmi časté: mohou postihnout více než 1 z 10 osob) Známkami hyperfosfatemie mohou být následující příznaky:

•  vysoká hladina fosfátů v krvi Poruchy nehtů (velmi časté: mohou postihnout více než 1 z 10 osob) Známkami poruchy nehtů mohou být následující příznaky:

•  nehty se oddělují od nehtového lůžka (onycholýza)

•  infikovaná kůže kolem nehtů (paronychie)

•  špatná tvorba nehtů (porucha nehtů)

•  změna barvy nehtů Kožní poruchy (velmi časté: mohou postihnout více než 1 z 10 osob) Známkami kožních poruch mohou být následující příznaky:

•  zarudnutí, otok, olupování nebo citlivost, zejména na rukách nebo nohách (syndrom ruka-noha)

•  vypadávání vlasů (alopecie)

•  suchá kůže Poruchy sliznic (velmi časté: mohou postihnout více než 1 z 10 osob) Známkami kožních poruch mohou být následující příznaky:

•  vředy v ústech (stomatitida)

•  sucho v ústech

Svého lékaře ihned informujte, pokud zaznamenáte některý z výše uvedených příznaků centrální serózní retinopatie, hyperfosatemie, poruch nehtů, kožních poruch nebo poruch sliznic. Pokud máte problémy s očima nebo se zrakem, lékař Vás může požádat, abyste užívání přípravku Balversa ukončil(a) nebo Vás může poslat k očnímu lékaři.

Další nežádoucí účinky se mohou objevit s následující frekvencí: Velmi časté (mohou postihnout více než 1 z 10 osob):

•  průjem

•  snížená chuť k jídlu

•  změny vnímání chutí, kdy jídlo má kovovou, kyselou nebo hořkou chuť (dysgeusie)

•  snížení tělesné hmotnosti

•  zácpa

•  pocit na zvracení

•  zvracení

•  bolest břicha

•  suché oči

•  pocit slabosti a velké únavy

•  nízká hladina sodíku v krvi (hyponatremie)

•  zvýšená hladina kreatininu v krvi (zvýšení kreatininu)

•  zvýšená hladina jaterního enzymu alaninaminotransferázy v krvi (zvýšení ALT)

•  zvýšená hladina jaterního enzymu aspartátaminotransferázy v krvi (zvýšení AST)

•  nízké počty červených krvinek (anemie)

•  krvácení z nosu (epistaxe) Časté (mohou postihnout až 1 z 10 osob):

•  bolestivé nehty

•  rýhování nebo lámání nehtu nebo nehtů

•  velmi suchá kůže

•  popraskaná, hrubá nebo šupinatá kůže

•  svědění nebo svědivá kožní vyrážka (ekzém)

•  abnormální výrůstky nebo vzhled kůže

•  vyrážka

•  suché nebo zanícené oči (zánět spojivek)

•  vředy na přední části oka nebo zánět přední části oka (rohovky)

•  zakalení čočky v oku (katarakta)

•  červená a oteklá víčka

•  nadměrné slzení

•  vysoká hladina vápníku v krvi

•  nízká hladina fosfátů v krvi

•  suchý nos

•  poruchy trávení (dyspepsie)

•  náhlé zhoršení funkce ledvin

•  vysoká hladiny hormonu příštítné žlázy (PTH) (hyperparathyroidismus)

•  selhání ledvin (renální selhání)

•  problémy s ledvinami (porucha funkce ledvin)

•  poškození jater (jaterní cytolýza)

•  abnormální funkce jater

•  vysoká hladina bilirubinu v krvi Méně časté (mohou postihnout až 1 ze 100 osob):

•  krvácení pod nehty

•  nepříjemné pocity nebo bolest nehtů

•  kožní reakce

•  ztenčení kůže

•  zčervenání dlaní

•  suchost sliznic (včetně nosu, úst, očí, pochvy)

•  usazeniny vápníku v krevních cévách, které mohou vést ke vzniku krevních sraženin, kožních vředů a závažných infekcí.

Pokud Vás postihne některý z výše uvedených nežádoucích účinků, poraďte se se svým lékařem. Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Balversa uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a na lahvičce za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Nepoužívejte tento přípravek, pokud je obal poškozen nebo vykazuje známky neoprávněného zacházení.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Balversa obsahuje

•  Léčivou látkou je erdafitinib.
•  Jedna potahovaná tableta obsahuje 3 mg, 4 mg nebo 5 mg erdafitinibu.
•  Pomocnými látkami jsou:  Jádro tablety: sodná sůl kroskarmelosy, magnesium-stearát (E 572), mannitol (E 421),

meglumin a mikrokrystalická celulosa (E 460).

 Potahová vrstva (Opadry amb II): glycerol-monooktanodekanoát typ I, částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol, natrium-lauryl-sulfát, mastek, oxid titaničitý (E 171), žlutý oxid železitý (E 172), červený oxid železitý (E 172) (pouze 4mg a 5mg tablety), černý oxid železitý (E 172) (pouze 5mg tablety).

Jak přípravek Balversa vypadá a co obsahuje toto balení

• Balversa 3 mg potahované tablety jsou žluté, kulaté, bikonvexní tablety, s vyraženým „3“ na jedné straně a „EF“ na druhé straně.
• Balversa 4 mg potahované tablety jsou oranžové, kulaté, bikonvexní tablety, s vyraženým „4“ na jedné straně a „EF“ na druhé straně.
• Balversa 5 mg potahované tablety jsou hnědé, kulaté, bikonvexní tablety, s vyraženým „5“ na jedné straně a „EF“ na druhé straně.

Přípravek Balversa potahované tablety je dodáván v lahvičce s dětským bezpečnostním uzávěrem. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Lahvička: Tablety se dodávají v plastové lahvičce s dětským bezpečnostním uzávěrem. Lahvička obsahuje 28, 56 nebo 84 potahovaných tablet. Krabička obsahuje jednu lahvičku.

• 3mg tableta:

•  Krabička s 56 potahovanými tabletami obsahuje jednu lahvičku s 56 tabletami.

•  Krabička s 84 potahovanými tabletami obsahuje jednu lahvičku s 84 tabletami.

• 4mg tableta:

•  Krabička s 28 potahovanými tabletami obsahuje jednu lahvičku s 28 tabletami.

•  Krabička s 56 potahovanými tabletami obsahuje jednu lahvičku s 56 tabletami.

• 5mg tableta:  Krabička s 28 potahovanými tabletami obsahuje jednu lahvičku s 28 tabletami.

Držitel rozhodnutí o registraci Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgie

Výrobce Janssen Cilag SpA Via C. Janssen Borgo San Michele Latina 04100 Itálie

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien Janssen-Cilag NV Tel/Tél: +32 14 64 94 11 [email protected]

Lietuva UAB "JOHNSON & JOHNSON" Tel: +370 5 278 68 88 [email protected]

България „Джонсън & Джонсън България” ЕООД Тел.: +359 2 489 94 00 [email protected]

Česká republika Janssen-Cilag s.r.o. Tel: +420 227 012 227

Danmark Janssen-Cilag A/S Tlf.: +45 4594 8282 [email protected]

Deutschland Janssen-Cilag GmbH Tel: 0800 086 9247 / +49 2137 955 6955 [email protected]

Eesti UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal Tel: +372 617 7410 [email protected]

Ελλάδα Janssen-Cilag Φαρμακευτική Μονοπρόσωπη Α.Ε.Β.Ε Tηλ: +30 210 80 90 000

España Janssen-Cilag, S.A. Tel: +34 91 722 81 00 [email protected]

France Janssen-Cilag Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03 [email protected]

Luxembourg/Luxemburg Janssen-Cilag NV Tél/Tel: +32 14 64 94 11 [email protected]

Magyarország Janssen-Cilag Kft. Tel.: +36 1 884 2858 [email protected]

Malta AM MANGION LTD Tel: +356 2397 6000

Nederland Janssen-Cilag B.V. Tel: +31 76 711 1111 [email protected]

Norge Janssen-Cilag AS Tlf: +47 24 12 65 00 [email protected]

Österreich Janssen-Cilag Pharma GmbH Tel: +43 1 610 300

Polska Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 237 60 00

Portugal Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda. Tel: +351 214 368 600

Hrvatska Johnson & Johnson S.E. d.o.o. Tel: +385 1 6610 700 [email protected]

Ireland Janssen Sciences Ireland UC Tel: 1 800 709 122 [email protected]

Ísland Janssen-Cilag AB c/o Vistor hf. Sími: +354 535 7000 [email protected]

România Johnson & Johnson România SRL Tel: +40 21 207 1800

Slovenija Johnson & Johnson d.o.o. Tel: +386 1 401 18 00 [email protected]

Slovenská republika Johnson & Johnson, s.r.o. Tel: +421 232 408 400

Italia Janssen-Cilag SpA Tel: 800.688.777 / +39 02 2510 1 [email protected]

Suomi/Finland Janssen-Cilag Oy Puh/Tel: +358 207 531 300 [email protected]

Κύπρος Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ Τηλ: +357 22 207 700

Sverige Janssen-Cilag AB Tfn: +46 8 626 50 00 [email protected]

Latvija UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā Tel: +371 678 93561 [email protected]

Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com