Načítání…
Načítání…
Baraclude 0,5 mg potahované tablety Baraclude 1 mg potahované tablety
KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Baraclude 0,5 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje entecavirum 0,5 mg (ve formě entecavirum monohydricum). Baraclude 1 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje entecavirum 1 mg (ve formě entecavirum monohydricum). Pomocné látky se známým účinkem Jedna 0,5 mg tableta obsahuje 120,5 mg laktosy. Jedna 1mg tableta obsahuje 241 mg laktosy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta (tableta) Baraclude 0,5 mg potahované tablety Bílá až téměř bílá tableta trojúhelníkového tvaru s vyraženým “BMS” na jedné straně a “1611” na druhé. Baraclude 1 mg potahované tablety Růžová tableta trojúhelníkového tvaru s vyraženým “BMS” na jedné straně a “1612” na druhé.
KLINICKÉ ÚDAJE
Baraclude je indikován k léčbě chronické infekce virem hepatitidy B (HBV, viz bod 5.1) u dospělých pacientů
Tato indikace je založena, jak pro pacienty s kompenzovaným, tak dekompenzovaným jaterním onemocněním, na výsledcích klinických studií u pacientů dosud neléčených nukleosidy s HBeAg
Baraclude je také indikován k léčbě chronické infekce HBV u pediatrických pacientů dosud neléčených nukleosidy ve věku od 2 do < 18 let s kompenzovaným onemocněním jater, s prokázanými známkami aktivní virové replikace a s trvale zvýšenými hodnotami ALT v séru, nebo s histologicky prokázaným středně těžkým až těžkým zánětem a/nebo fibrózou. S ohledem na rozhodnutí o zahájení léčby u pediatrických pacientů, viz body 4.2, 4.4 a 5.1.
Dávkování Kompenzované jaterní onemocnění Pacienti dosud neléčeni nukleosidy: doporučená dávka u dospělých je 0,5 mg jednou denně s jídlem nebo bez jídla. Pacienti refrakterní na lamivudin (tj. s průkazem viremie při užívání lamivudinu nebo s přítomností mutací rezistence na lamivudin [LVDr]) (viz body 4.4 a 5.1): doporučená dávka u dospělých je 1 mg jednou denně, která se musí užívat na lačno (více než 2 hodiny před jídlem a více než 2 hodiny po jídle) (viz bod 5.2). Pokud jsou přítomny mutace LVDr, má být dána přednost kombinaci entekaviru s druhým antivirovým přípravkem (který se nepodílí na zkřížené rezistenci ani s lamivudinem ani s entekavirem) před monoterapií entekavirem (viz bod 4.4). Dekompenzované jaterní onemocnění
Doporučená dávka pro dospělé pacienty s dekompenzovaným jaterním onemocněním je 1 mg denně, která se užívá nalačno (tzn. dříve než 2 hodiny před jídlem a déle než 2 hodiny po jídle; viz bod 5.2). Pro pacienty s hepatitidou B refrakterní na lamivudin - viz body 4.4 a 5.1.
Trvání léčby: Optimální trvání léčby není známo. O ukončení léčby může být rozhodnuto v následujících případech:
Pacientům s dekompenzovaným jaterním onemocněním nebo cirrhózou není doporučeno přerušovat léčbu.
Pediatrická populace
Pro odpovídající dávkování u pediatrické populace jsou dostupné přípravky Baraclude, perorální roztok nebo Baraclude 0,5 mg potahované tablety.
Rozhodnutí o léčbě pediatrických pacientů má být založeno na pečlivém zvážení individuálních potřeb pacienta a s odkazem na aktuální pediatrické léčebné postupy, včetně znalosti počátečních výsledků histologického vyšetření. Přínosy dlouhodobé virové suprese s pokračující léčbou musí být zváženy v porovnání s rizikem prodloužené léčby, včetně možnosti vzniku rezistentního viru hepatitidy B.
Hodnoty ALT v séru mají být trvale zvýšené po dobu nejméně 6 měsíců před léčbou pediatrických pacientů s kompenzovaným onemocněním jater v důsledku HBeAg pozitivní chronické hepatitidy B; a po dobu alespoň 12 měsíců u pacientů s HBeAg-negativní.
Dětským pacientům s tělesnou hmotností alespoň 32,6 kg má být podávána jedna 0,5mg tableta jednou denně nebo 10 ml (0,5 mg) perorálního roztoku, s jídlem nebo bez něj. Perorální roztok má být použit pro pacienty s tělesnou hmotností nižší než 32,6 kg.
Délka léčby u pediatrických pacientů Optimální délka léčby není známa. V souladu s platnými směrnicemi pediatrické praxe mohou být důvody pro ukončení léčby následující:
▪ U HBeAg pozitivních pediatrických pacientů má léčba trvat po dobu nejméně 12 měsíců po dosažení nedetekovatelné HBV DNA a HBeAg sérokonverze (ztráta HBeAg a detekce anti-HBe
ve dvou po sobě odebraných vzorcích séra alespoň v rozmezí 3 - 6 měsíců) či do sérokonverze HBs, nebo pokud dojde ke ztrátě účinnosti. Hodnoty ALT a HBV DNA v séru mají být sledovány pravidelně po ukončení léčby (viz bod 4.4).
▪ U HBeAg negativních pediatrických pacientů má léčba trvat do dosažení sérokonverze HBs, nebo pokud dojde ke ztrátě účinnosti.
Farmakokinetika u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater nebyla studována. Starší pacienti: není třeba upravovat dávkování podle věku. Dávkování se má upravit podle renální funkce pacienta (viz doporučené dávkování u poruchy funkce ledvin a bod 5.2). Pohlaví a etnická příslušnost: není třeba upravovat dávkování podle pohlaví nebo etnické příslušnosti. Porucha funkce ledvin: clearance entekaviru se snižuje s klesající clearance kreatininu (viz bod 5.2). U pacientů s clearance kreatininu < 50 ml/min, včetně pacientů na hemodialýze nebo kontinuální peritoneální dialýze (CAPD), je doporučeno upravit dávkování. Doporučuje se snížení denní dávky použitím přípravku Baraclude, perorální roztok, jak je uvedeno v tabulce. Pokud není perorální roztok k dispozici, jako alternativa úpravy dávky se může prodloužit interval mezi dávkami, jak je také uvedeno v tabulce. Navrhované úpravy dávky jsou založeny na extrapolaci omezených dat a jejich bezpečnost a účinnost nebyla klinicky hodnocena. Proto se má pečlivě monitorovat virologická odpověď.
| Clearance kreatininu (ml/min) | Dávkování Baraclude* | Dávkování Baraclude* |
|---|---|---|
| Clearance kreatininu (ml/min) | Pacienti dosud neléčení nukleosidy | Lamivudin-refrakterní nebo s dekompenzovaným jaterním onemocněním |
| ≥ 50 | 0,5 mg jednou denně | 1 mg jednou denně |
| 30 - 49 | 0,25 mg jednou denně* NEBO 0,5 mg každých 48 hodin | 0,5 mg jednou denně |
| 10 - 29 | 0,15 mg jednou denně* NEBO 0,5 mg každých 72 hodin | 0,3 mg jednou denně* NEBO 0,5 mg každých 48 hodin |
| < 10 hemodialýza nebo CAPD** | 0,05 mg jednou denně* NEBO 0,5 mg každých 5-7 dní | 0,1 mg jednou denně * NEBO 0,5 mg každých 72 hodin |
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1.
Porucha funkce ledvin: U pacientů s poruchou funkce ledvin se doporučuje úprava dávky (viz bod 4.2). Navrhované úpravy dávky jsou založeny na extrapolaci omezených dat a jejich bezpečnost a účinnost nebyla klinicky hodnocena. Proto se má pečlivě monitorovat virologická odpověď.
Exacerbace hepatitidy: spontánní exacerbace chronické hepatitidy B je relativně běžná a je charakterizovaná přechodným zvýšením hodnot ALT v séru. Po zahájení protivirové terapie se mohou hodnoty ALT v séru u některých pacientů zvýšit, přičemž sérové hodnoty HBV DNA klesají (viz
Akutní exacerbace hepatitidy byla hlášena také u pacientů, u nichž byla léčba hepatitidy B ukončena (viz bod 4.2). Exacerbace po léčbě bývá obvykle spojena se zvýšenými hodnotami HBV DNA a většinou spontánně odezní. Byly však hlášeny i případy těžké exacerbace včetně úmrtí.
U pacientů léčených entekavirem, kteří doposud nedostávali nukleosidy, činil medián doby do nástupu exacerbace po léčbě 23 - 24 týdnů a nejčastěji byla hlášena u HBeAg negativních pacientů (viz
bod 4.8). Po ukončení terapie hepatitidy B je třeba opakovaně monitorovat po dobu alespoň 6 měsíců jaterní funkce, a to jak klinicky, tak i laboratorně. V případě potřeby může být opodstatněno obnovení léčby hepatitidy B.
Pacienti s dekompenzovaným jaterním onemocněním: u pacientů s dekompenzovaným jaterním onemocněním, zejména u těch pacientů s klasifikačním skóre Child-Turcotte-Pugh (CTP) třídy C, byla v porovnání s pacienty s kompenzovanými jaterními funkcemi pozorována vyšší četnost závažných jaterních nežádoucích účinků (bez ohledu na příčinu). Rovněž pacienti s dekompenzovaným jaterním onemocněním mohou mít vyšší riziko laktátové acidózy a specifických nežádoucích účinků na ledviny, jako např. hepatorenální syndrom. Z toho důvodu mají být u těchto pacientů pečlivě monitorovány klinické a laboratorní parametry (viz také body 4.8 a 5.1).
Laktátová acidóza a těžká hepatomegalie se steatózou: při používání nukleosidových analogů byl zaznamenán výskyt laktátové acidózy (v nepřítomnosti hypoxemie), někdy fatální, která byla obvykle spojena s těžkou hepatomegalií a steatózou jater. Protože entekavir je nukleosidový analog, nelze toto riziko vyloučit. Léčbu nukleosidovými analogy je třeba přerušit, jestliže se hodnoty aminotransferázy rychle zvyšují, objeví-li se progresivní hepatomegalie nebo metabolická/laktátová acidóza neznámé etiologie. Na rozvoj laktátové acidózy mohou ukazovat benigní zažívací problémy, jako je nauzea, zvracení a bolesti břicha. Těžké případy, někdy s fatálním koncem, byly spojeny s pankreatitidou, selháním jater/ steatózou jater, selháním ledvin a vysokými hodnotami laktátu v séru. Při předepisování nukleosidových analogů pacientům (zejména obézním ženám) s hepatomegalií, hepatitidou nebo jinými známými rizikovými faktory pro onemocnění jater je nutná zvýšená opatrnost. Tito pacienti musí být pozorně sledováni.
Aby mohl lékař rozlišit, zda ke zvýšení hladin aminotransferáz došlo v rámci odpovědi na léčbu, nebo zda by to mohlo ukazovat na laktátovou acidózu, musí se ujistit, že změny hodnot ALT jsou spojeny se zlepšením dalších laboratorních markerů chronické hepatitidy B.
Rezistence a specifické upozornění u pacientů refrakterních na lamivudin: mutace u HBV polymeráz, které kódují substituce rezistence na lamivudin, mohou vést k následnému objevení sekundárních substitucí, včetně substitucí spojených s rezistencí na entekavir (ETVr). U malého procenta pacientů refrakterních na lamivudin ETVr substituce na reziduích rtT184, rtS202 nebo rtM250 byly přítomny na začátku léčby. U pacientů s HBV, kteří jsou rezistentní na lamivudin, je vyšší riziko rozvoje následné rezistence na entekavir než u pacientů bez rezistence na lamivudin. Kumulativní pravděpodobnost vzniku genotypové rezistence na entekavir po 1, 2, 3 ,4 a 5 letech léčby ve studiích u lamivudin-refrakterních byla postupně 6%, 15%, 36%, 47% a 51%. Virologická odpověď má být
běžně sledována u populace refrakterní na lamivudin a mají být prováděny příslušné testy na rezistenci. U pacientů se suboptimální virologickou odpovědí po 24 týdnech léčby entekavirem má být zvážena modifikace léčby. (viz body 4.5 a 5.1). Pokud se zahajuje léčba u pacientů s HBV rezistentní na lamivudin v anamnéze, má být upřednostněno užití kombinace entekaviru s druhým antivirotikem (které nevykazuje zkříženou rezistenci ani s lamivudinem ani s entekavirem) před entekavirem v monoterapii.
Dřívější rezistence HBV na lamivudin je spojena se zvýšeným rizikem pro následnou rezistenci na entekavir bez ohledu na stupeň onemocnění jater; virologický průlom u pacientů s dekompenzovaným jaterním onemocněním může být spojen s vážnými klinickými komplikacemi daného onemocnění jater. Proto má být u pacientů jak s dekompenzovaným onemocněním jater, tak s rezistentním HBV na lamivudin upřednostněn entekavir s dalším antivirotikem (které nevykazuje zkříženou rezistenci ani s lamivudinem ani entekavirem) před entekavirem v monoterapii.
Pediatrická populace: Byla pozorována nižší míra virologické odpovědi (HBV DNA < 50 IU/ml) u pediatrických pacientů s výchozí hodnotou HBV DNA ≥ 8,0 log10 IU/ml (viz bod 5.1). Entekavir má být podáván těmto pacientům pouze tehdy, pokud potenciální přínos léčby převyšuje potenciální riziko pro dítě (např. rezistence). Protože někteří pediatričtí pacienti mohou vyžadovat dlouhodobou nebo dokonce celoživotní léčbu chronické aktivní hepatitidy B, má být věnována pozornost vlivu entekaviru na budoucí možnosti léčby.
Příjemci transplantátů jater: U příjemců transplantátů jater užívajících cyklosporin nebo takrolimus je třeba před terapií entekavirem a v jejím průběhu pečlivě hodnotit renální funkce (viz bod 5.2).
Souběžná infekce s hepatitidou C nebo D: nejsou k dispozici žádné údaje o účinnosti entekaviru u pacientů souběžně infikovaných virem hepatitidy C nebo D.
Pacienti koinfikovaní virem lidské imunodeficience (HIV)/HVB, kteří souběžně neužívají antiretrovirovou léčbu: u pacientů koinfikovaných HIV/HBV, kteří souběžně nedostávali účinnou léčbu HIV, nebyl entekavir hodnocen. U pacientů s infekcí HIV, kterým byl podáván entekavir k léčbě chronické hepatitidy B a kteří nedostávali vysoce účinnou antiretrovirovou léčbu (HAART), se objevila rezistence HIV (viz bod 5.1). Proto by entekavir neměl být použit u pacientů koinfikovaných HIV/HBV, kteří nejsou léčeni HAART. Entekavir nebyl zkoušen v léčbě infekce HIV, a pro toto použití se nedoporučuje.
Pacienti koinfikovaní HIV/HVB, kteří souběžně užívají antiretrovirovou léčbu: entekavir byl hodnocen
u 68 dospělých s koinfekcí HIV/HBV, kterým byla podávána léčba HAART obsahující lamivudin (viz
bod 5.1). Nejsou k dispozici žádná data ohledně účinnosti entekaviru u HBeAg-negativních pacientů koinfikovaných HIV. Existují pouze omezená data týkající se pacientů koinfikovaných HIV, kteří mají nízký počet CD4 buněk (< 200 buněk/mm3).
Obecně: pacienty je třeba upozornit, že nebylo prokázáno, že by léčba entekavirem snižovala riziko přenosu HBV a že je tedy třeba i nadále dodržovat příslušná opatření.
Laktosa: tento léčivý přípravek obsahuje 120,5 mg laktosy v každém 0,5 mg denní dávky nebo 241 mg laktosy v každém 1 mg denní dávky. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, hereditárním deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat. Pro tyto pacienty je k dispozici Baraclude, perorální roztok, který neobsahuje laktosu.
Protože se entekavir vylučuje převážně ledvinami (viz bod 5.2), souběžné podávání jiných léků, snižujících renální funkce nebo s ním kompetujících o aktivní tubulární sekreci, může zvyšovat koncentrace těchto léků v séru. S výjimkou lamivudinu, adefovir-dipivoxilu a tenofovir-disoproxilfumarátu nebyly účinky souběžného podávání entekaviru s léčivy, jež se vylučují ledvinami nebo
ovlivňují renální funkce, hodnoceny. Je-li entekavir podáván souběžně s takovými léky, je třeba pacienty pečlivě monitorovat kvůli výskytu nežádoucích účinků.
Mezi entekavirem a lamivudinem, adefovirem nebo tenofovirem nebyly pozorovány žádné farmakokinetické interakce.
Entekavir není substrátem, induktorem ani inhibitorem enzymů cytochromu P450 (CYP450) (viz
Pediatrická populace Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
Ženy ve fertilním věku: vzhledem k tomu, že potenciální rizika pro vyvíjející se plod nejsou známa, mají ženy ve fertilním věku používat účinnou antikoncepci.
Těhotenství: adekvátní údaje o podávání entekaviru těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu při vysokých dávkách (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. Baraclude by neměl být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně nutné.Neexistují žádné údaje o vlivu entekaviru na přenos HBV z matky na novorozence. Proto je třeba podniknout příslušná opatření, aby nedošlo k neonatální akvizici HBV.
Kojení: není známo, zda se entekavir u lidí vylučuje do mateřského mléka. Dostupné toxikologické údaje u zvířat prokázaly vylučování entekaviru do mateřského mléka (podrobnosti viz bod 5.3). Riziko pro kojené novorozence nelze vyloučit. Kojení má být během léčby přípravkem Baraclude přerušeno.
Fertilita: toxikologické studie u zvířat, kterým byl podáván entakavir, neprokázaly známky poruchy fertility (viz bod 5.3).
Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Závratě, únava a somnolence jsou časté nežádoucí účinky, které mohou zhoršit schopnost řídit a obsluhovat stroje.
V klinických studiích u pacientů s kompenzovaným jaterním onemocněním byly mezi nejčastějšími nežádoucími účinky různého stupně závažnosti s alespoň možnou souvislostí s entekavirem bolest hlavy (9%), únava (6%), závratě (4%) a nauzea (3%). Během léčby entekavirem a po jejím přerušení byla také hlášena exacerbace hepatitidy (viz bod 4.4 a c. Popis vybraných nežádoucích účinků).
Nežádoucí účinky, které je možné alespoň považovat za související s léčbou entekavirem, jsou seřazeny podle jednotlivých orgánů a tělesných funkcí. Jejich frekvence je definována jako velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000). V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Poruchy imunitního systému: vzácné: anafylaktoidní reakce Psychiatrické poruchy: časté: insomnie Poruchy nervového systému: časté: bolesti hlavy, závratě, somnolence Gastrointestinální poruchy: časté: zvracení, průjem, nauzea, dyspepsie Poruchy jater a žlučových cest: časté: zvýšené aminotransaminázy Poruchy kůže a podkožní tkáně: méně časté: vyrážka, ztráta vlasů
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:
časté: únava
Byly hlášeny případy laktátové acidózy často ve spojení s jaterní dekompenzací, další závažné zdravotní stavy nebo lékové projevy (viz bod 4.4).
Léčba trvající déle než 48 týdnů: při pokračující léčbě entekavirem po medián doby 96 týdnů se neobjevily žádné nové bezpečnostní signály.
Abnormality laboratorních hodnot: Ve studiích u pacientů dosud neléčených nukleosidy byly u 5 % zjištěny zvýšené hodnoty ALT na více než 3násobek oproti výchozí hodnotě a u < 1% byly zjištěny zvýšené hodnoty ALT na více než 2násobek oproti výchozí hodnotě společně se zvýšením celkového bilirubinu na více než 2násobek horního limitu normálního rozsahu a o více než 2násobek oproti výchozí hodnotě. Hodnoty albuminu < 2,5 g/dl se vyskytly u < 1% pacientů, hodnoty amylázy více než 3násobně vyšší oproti výchozí hodnotě u 2% pacientů, hodnoty lipázy více než 3násobně vyšší oproti výchozí hodnotě u 11% a počet trombocytů < 50 000/mm3 u < 1% pacientů.
V klinických studiích u pacientů refrakterních na lamivudin byly u 4% zjištěny zvýšené hodnoty ALT na více než 3násobek oproti výchozí hodnotě a u < 1% byly zjištěny zvýšené hodnoty ALT na více
Exacerbace v průběhu léčby: ve studiích u pacientů, kteří doposud neužívali nukleosidy, se objevily zvýšené hodnoty ALT v průběhu léčby na více než 10násobek horního limitu normálního rozsahu a na více než 2násobek oproti výchozí hodnotě u 2% pacientů léčených entekavirem oproti 4% pacientů léčených lamivudinem. Ve studiích s pacienty refrakterními na lamivudin se objevily zvýšené hodnoty ALT v průběhu léčby více než 10násobně vyšší oproti hornímu limitu normálního rozmezí a více než 2násobně vyšší oproti výchozí hodnotě u 2% pacientů léčených entekavirem oproti 11% pacientů léčených lamivudinem. U pacientů léčených entekavirem se zvýšení hodnot ALT objevilo s mediánem doby nástupu 4 - 5 týdnů a stav se při pokračující léčbě obvykle upravil. Ve většině případů šlo o snížení virové nálože o ≥ 2 log10/ml před zvýšením hodnot ALT nebo v průběhu tohoto zvýšení. Doporučuje se po dobu léčby pravidelně sledovat hepatální funkce.
Exacerbace po přerušení léčby: akutní exacerbace hepatitidy byla hlášena u pacientů, kteří přerušili protivirovou léčbu hepatitidy B včetně terapie entekavirem (viz bod 4.4). Ve studiích s pacienty, kteří doposud neužívali nukleosidy, se při sledování po léčbě objevily zvýšené hodnoty ALT u 6% pacientů léčených entekavirem a u 10% pacientů léčených lamivudinem (více než 10násobně vyšší než horní limit normálního rozmezí a více než 2násobně vyšší oproti referenční hodnotě [minimální výchozí hodnota nebo poslední měření při ukončení podávání léku]). Medián doby nástupu zvýšení hodnot
ALT činil u pacientů léčených entekavirem, kteří doposud neužívali nukleosidy, 23 - 24 týdnů a 86% (24/28) případů zvýšení hodnot ALT bylo zaznamenáno u HBeAg negativních pacientů. Ve studiích s pacienty refrakterními na lamivudin, jež zahrnovaly pouze omezený počet sledovaných pacientů, se zvýšené hodnoty ALT objevily u 11% pacientů léčených entekavirem a u žádného pacienta léčeného lamivudinem během sledování po léčbě.
V klinických studiích byla léčba entekavirem ukončena, jestliže pacient dosáhl předem specifikovanou odpověď. Při ukončení léčby bez ohledu na odpověď na terapii může být četnost zvýšení hodnot ALT vyšší.
Bezpečnost entekaviru u pediatrických pacientů ve věku od 2 do < 18 let věku je založena na dvou klinických studiích u pacientů s chronickou HBV infekcí; jedna farmakokinetická studie fáze 2 (studie
▪ velmi časté nežádoucí účinky: neutropenie.
Zkušenost u pacientů s dekompenzovaným jaterním onemocněním: bezpečnostní profil entekaviru u pacientů s dekompenzovaným jaterním onemocněním byl zhodnocen v randomizované otevřené komparativní studii, ve které byl pacientům podáván entekavir 1 mg denně (n = 102) nebo adefovirdipivoxil 10 mg denně (n = 89) (studie 048). Ve srovnání s nežádoucími účinky zmíněnými v bodě b. Tabulkový přehled nežádoucích účinků byl u pacientů léčených entekavirem pozorován ještě další nežádoucí účinek (pokles krevního bikarbonátu o 2 %) ve 48. týdnu. Kumulativní výskyt mortality ve studii byl 23 % (23/102), a případy úmrtí souvisely s onemocněním jater, očekávatelně v této populaci. Kumulativní výskyt hepatocelulárního karcinomu (HCC) ve studii byl 12 % (12/102). Závažné nežádoucí účinky byly obecně spojeny s jaterním onemocněním s kumulativní frekvencí 69 %. Pacienti s vysokými počátečními hodnotami CTP skóre byli ve vyšším riziku rozvoje závažných nežádoucích účinků (viz bod 4.4)
Abnormality laboratorních hodnot: až do 48. týdne žádný z pacientů s dekompenzovaným jaterním onemocněním léčených entekavirem neměl zýšené hodnoty ALT o více než 10násobek horního limitu normálního rozsahu ani o více než 2násobek oproti výchozí hodnotě, a 1 % pacientů mělo zvýšené hodnoty ALT na více než 2násobek oproti výchozí hodnotě společně se zvýšením celkového bilirubinu
Zkušenosti u pacientů se souběžnou HIV infekcí: bezpečnostní profil entekaviru byl u omezeného počtu pacientů souběžně infikovaných HIV/HBV, kteří byli léčeni v režimu HAART zahrnujícím lamivudin (vysoce aktivní antiretrovirová terapie), podobný bezpečnostnímu profilu pacientů s monoinfekcí HBV (viz bod 4.4).
Pohlaví/věk: v bezpečnostním profilu entekaviru se v souvislosti s pohlavím ( 25% žen v klinických studiích) nebo věkem ( 5% pacientů starších 65 let) neobjevil žádný zjevný rozdíl.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Zkušenosti s předávkováním pacientů entekavirem jsou omezené. U zdravých jedinců, kteří užívali do 20 mg/den po dobu 14 dnů a jednorázové dávky do 40 mg, se neobjevily žádné neočekávané nežádoucí reakce. Jestliže dojde k předávkování, pacient musí být sledován kvůli projevům toxicity a
Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci, nukleosidové a nukleotidové inhibitory reverzní transkriptázy ATC kód: J05AF10
Mechanizmus působení: entekavir, nukleosidový analog guanosinu působící proti HBV polymeráze, je účinně fosforylován na aktivní trifosfátovou (TP) formu, která má nitrobuněčný poločas 15 hodin. Kompeticí s přirozeným substrátem deoxyguanosinem TP entekavir-TP funkčně inhibuje 3 aktivity virové polymerázy: (1) priming polymerázy HBV, (2) reverzní transkripci negativního vlákna DNA z pregenomové messenger-RNA a (3) syntézu pozitivního vlákna HBV DNA. Entekavir -TP Ki pro polymerázu HBV DNA je 0,0012 μM. Entekavir-TP je slabým inhibitorem buněčných DNA polymeráz α, β a δ s hodnotami Ki18 až 40 μM. Kromě toho působení vysokých dávek entekaviru nemělo žádné relevantní nežádoucí účinky na syntézu polymerázy γ ani mitochondriální DNA v buňkách HepG2 (Ki > 160 µM).
Antivirový účinek: entekavir inhibuje v lidských buňkách HepG2 infikovaných divokým typem HBV syntézu HBV DNA (snížení o 50%, EC50) při koncentraci 0,004 µM. Medián hodnoty EC50 pro entekavir proti LVDr HBV (rtL180M a rtM204V) byla 0,026 µM (rozsah 0,010 - 0,059 µM). Rekombinantní viry kódující adefovir-rezistentní substituce na rtN236T nebo rtA181V zůstaly na entekavir plně vnímavé.
Analýza inhibiční aktivity entekaviru proti panelu laboratorních a klinických HIV-1 izolátů za použití různých buněk a metod ukázala hodnoty EC50 v rozsahu od 0,026 do > 10 µM; nižší hodnoty EC50 byly pozorovány při použití snížených hladin viru v testu. V buněčné kultuře entekavir v mikromolárních koncentracích selektoval M184I substituci, což potvrzuje inhibiční tlak při vysokých koncentracích entekaviru. HIV varianty obsahující M184V substituci vykázaly ztrátu citlivosti na entekavir (viz bod 4.4).
Rezistence v buněčné kultuře: ve vztahu k divokému typu HBV vykazují LVDr viry obsahující substituce rtM204V a rtL180M v reverzní transkriptáze osminásobně nižší citlivost na entekavir. Inkorporace dalších změn ETVr aminokyselin rtT184, rtS202 nebo rtM250 snižuje citlivost na entekavir v buněčné kultuře. Substituce pozorované v klinických izolátech (rtT184A, C, F, G, I, L, M nebo S; rtS202 C, G nebo I; a/nebo rtM250I, L nebo V) dále snižovaly citlivost na entekavir 16 až 741krát ve srovnání s divokým typem viru. Kmeny rezistentní na lamivudin obsahující rtL180M a rtM204V v kombinaci se substitucí aminokyseliny rtA181C vedly k 16 až 122násobnému snížení citlivosti fenotypů na entekavir. ETVr substituce na reziduích rtT184, rtS202 a rtM250 měly pouze
Klinická zkušenost: prokázaný přínos vychází z histologických, virologických, biochemických a
Ve studiích u pacientů s kompenzovaným jaterním onemocněním bylo histologické zlepšení definováno jako snížení skóre nekrózy/zánětu podle Knodella o ≥ 2 body oproti výchozí hodnotě bez zhoršení Knodellova skóre fibrózy. Odpověď pacientů s výchozím skóre fibrózy 4 podle Knodella (cirhóza) byla srovnatelná s celkovou odpovědí u všech měřítek účinnosti (všichni pacienti měli kompenzované jaterní onemocnění). Vysoké výchozí hodnoty Knodellova skóre nekrózy/zánětu (> 10) souvisely s větším histologickým zlepšením u pacientů, kteří doposud neužívali nukleosidy. Výchozí hodnoty ALT ≥ 2násobek ULN a výchozí hodnoty HBV DNA ≤ 9.0 log10 kopií/ml byly spojeny s vyššími stupni virologické odpovědi (týden 48 HBV DNA < 400 kopií/ml) u HBeAgpozitivních pacientů dosud neléčených nukleosidy. Bez ohledu na výchozí hodnoty u většiny pacientů došlo k histologické a virologické odpovědi na léčbu.
Zkušenosti u pacientů s kompenzovaným jaterním onemocněním, kteří doposud neužívali nukleosidy: Výsledky 48 týdenních randomizovaných, dvojitě zaslepených studií srovnávajících entekavir (ETV) s lamivudinem (LVD) u HBeAg pozitivních (022) a HBeAg negativních (027) pacientů jsou uvedeny v následující tabulce.
| Bez předchozí léčby nukleosidy | Bez předchozí léčby nukleosidy | Bez předchozí léčby nukleosidy | Bez předchozí léčby nukleosidy | |
|---|---|---|---|---|
| HBeAg pozitivní (studie 022) | HBeAg pozitivní (studie 022) | HBeAg negativní (studie 027) | HBeAg negativní (studie 027) | |
| ETV 0,5 mg jednou denně | LVD 100 mg jednou denně | ETV 0,5 mg jednou denně | LVD 100 mg jednou denně | |
| n | 314a | 314a | 296a | 287a |
| Histologické zlepšeníb | 72%* | 62% | 70%* | 61% |
| Zlepšení skóre fibrózy podle Ishaka | 39% | 35% | 36% | 38% |
| Zhoršení skóre fibrózy podle Ishaka | 8% | 10% | 12% | 15% |
| n | 354 | 355 | 325 | 313 |
| Snížení virové nálože (log10 kopií/ml)c | -6,86* | -5,39 | -5,04* | -4,53 |
| Nedetekovatelná HBV DNA (< 300 kopií/ml podle PCR)c | 67%* | 36% | 90%* | 72% |
| Normalizace ALT (≤ 1násobek ULN) | 68%* | 60% | 78%* | 71% |
| HBeAg Sérokonverze | 21% | 18% |
*p hodnota v porovnání s lamivudinem < 0,05
Zkušenosti u pacientů refrakterních na lamivudin s kompenzovaným jaterním onemocněním:
| Lamivudin-refrakterní | Lamivudin-refrakterní | |
|---|---|---|
| HBeAg pozitivní (studie 026) | HBeAg pozitivní (studie 026) | |
| ETV 1,0 mg jednou denně | LVD 100 mg jednou denně | |
| n | 124a | 116a |
| Histologické zlepšeníb | 55%* | 28% |
| Zlepšení skóre fibrózy podle Ishaka | 34%* | 16% |
| Zhoršení skóre fibrózy podle Ishaka | 11% | 26% |
| n | 141 | 145 |
| Snížení virové zátěže (log10 kopií/ml)c | -5,11* | -0,48 |
| Nedetekovatelná HBV DNA (< 300 kopií/ml podle PCR)c | 19%* | 1% |
| Normalizace ALT (≤ 1násobek ULN) | 61%* | 15% |
| HBeAg Sérokonverze | 8% | 3% |
*p hodnota v porovnání s lamivudinem < 0,05
Výsledky po 48 týdnech léčby: Léčba byla ukončena, když byla po 48 týdnech nebo v druhém roce léčby dosažena předem stanovená kritéria odpovědi. Jako kritéria odpovědi byla stanovena virologická suprese HBV (HBV DNA < 0,7 mekv/ml podle bDNA) a ztráta HBeAg (u HBeAg pozitivních pacientů) nebo ALT < 1,25krát ULN (u HBeAg negativních pacientů). Pacienti s odpovědí byli sledováni dalších 24 týdnů po ukončení léčby. Pacienti, kteří měli virologickou, ale nikoli sérologickou nebo biochemickou odpověď, pokračovali v léčbě v zaslepeném režimu. Pacientům, kteří neměli virologickou odpověď, byla nabídnuta alternativní léčba.
Pacienti, kteří doposud neužívali nukleosidy: HBeAg pozitivní (studie 022): při léčbě entekavirem po dobu až 96 týdnů (n = 354) mělo kumulativní četnost odpovědí 80% u HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR, 87% u normalizace ALT, 31% u HBeAg sérokonverze a 2% u sérokonverze HBsAg (5% u ztráty HBsAg). U lamivudinu (n = 355) činila kumulativní četnost odpovědí 39% u HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR, 79% u normalizace ALT, 26% u sérokonverze HBeAg a 2% u sérokonverze HBsAg (3% u ztráty HBsAg). Na konci dávkování mezi pacienty, kteří pokračovali v léčbě po 52 týdnech (medián 96 týdnů), mělo 81% z 243 léčených entekavirem a 39% ze 164 léčených lamivudinem HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR, zatímco k normalizaci ALT (≤ 1krát ULN) došlo u 79% pacientů léčených entekavirem a
HBeAg negativní (studie 027): při léčbě entekavirem po dobu až 96 týdnů (n = 325) mělo kumulativní četnost odpovědí 94% u HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR a 89% u normalizace ALT oproti 77%
u HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR a 84% u normalizace ALT u pacientů léčených lamivudinem (n = 313). Z 26 pacientů léčených entekavirem a 28 pacientů léčených lamivudinem, kteří pokračovali v léčbě po 52 týdnech (medián 96 týdnů), mělo 96% pacientů léčených entekavirem a 64% pacientů léčených lamivudinem při ukončení léčby HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR. K normalizaci ALT (≤ 1krát ULN) došlo při ukončení léčby u 27% pacientů léčených entekavirem a 21% pacientů léčených lamivudinem.
U pacientů, kteří splnili kritéria odpovědi definovaná v protokolu, přetrvávala odpověď po dobu 24 týdnů v sledování po léčbě u 75% (83/111) respondentů léčených entekavirem oproti 73% (68/93) respondentů léčených lamivudinem ve studii 022 a ve studii 027 u 46% (131/286) respondentů léčených entekavirem oproti 31% (79/253) respondentů léčených lamivudinem. Během 48 týdnů sledování po ukončení léčby došlo ke ztrátě odpovědi u značného počtu HBeAg-negativních pacientů.
Výsledky biopsie jater: u 57 pacientů, kteří doposud neužívali nukleosidy z pivotních studií 022 (HBeAg pozitivní) a 027 (HBeAg negativní) a kteří byli dále zařazeni do dlouhodobé navazující studie, byly hodnoceny dlouhodobé výsledky biopsie jater. Dávka entekaviru byla 0,5 mg denně v pivotních studiích (průměrná expozice 85 týdnů) a 1 mg denně v navazující studii (průměrná expozice 177 týdnů), ve které 51 pacientů dostávalo zpočátku lamivudin (medián doby 29 týdnů). Z těchto pacientů 55/57 (96%) mělo histologické zlepšení, jak bylo předem definováno (viz výše), a 50/57 (88%) mělo ≥ 1bodové snížení skóre fibrózy podle Ishaka. Z pacientů, s výchozí hodnotou skóre fibrózy podle Ishaka ≥ 2, mělo 25/43 (58%) ≥ 2bodové snížení. Všichni pacienti (10/10) s pokročilou fibrózou nebo cirhózou na počátku (Ishak skóre 4, 5 nebo 6) měli ≥ 1bodové snížení (medián snížení oproti výchozímu stavu bylo 1,5 bodu).
V čase dlouhodobé biopsie měli všichni pacienti HBV DNA < 300 kopií/ml a 49/57 (86%) pacientů mělo sérové hodnoty ALT ≤ 1krát ULN. Všech 57 pacientů zůstalo HBsAg pozitivních.
Lamivudin-refrakterní: HBeAg pozitivní (studie 026): při léčbě entekavirem po dobu až 96 týdnů (n = 141) byla kumulativní četnost odpovědí 30% u HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR a 85% u normalizace ALT a 17% u
Věk/pohlaví: Nebyl žádný patrný rozdíl v účinnosti entekaviru s ohledem na pohlaví (≈ 25% žen v klinických studiích) nebo věk (≈ 5% pacientů starších než 65 let).
Dlouhodobá studie s následným sledováním Studie 080 byla randomizovaná, observační otevřená studie fáze 4 k posouzení dlouhodobých rizik léčby entekavirem (ETV, n = 6 216) nebo jiné standardní léčby nukleosidovými kyselinami HBV (non-ETV) (n = 6 162) po dobu až 10 let u subjektů s chronickou infekcí HBV (CHB). Hlavními hodnocenými událostmi klinického hodnocení byl celkový počet maligních nádorů (kombinovaný počet HCC maligních nádorů a maligních nádorů bez HCC), progrese onemocnění HBV související s játry, maligní nádory bez HCC, HCC, a úmrtí, včetně úmrtí souvisejících s jaterními onemocněními. V
Speciální populace Pacienti s dekompenzovaným jaterním onemocněním: studie 048 zahrnovala 191 pacientů s HBeAg pozitivní nebo negativní chronickou HBV infekcí a projevy jaterní dekompenzace definovanými jako CTP skóre 7 a vyšší. Pacienti užívali entekavir 1 mg jednou denně nebo adefovir-dipivoxil 10 mg jednou denně. Pacienti nebyli dříve léčeni pro HBV nebo byli předléčeni (s vyloučením předchozí léčby entekavirem, adefovir-dipivoxilem, nebo tenofovir-disoproxil-fumarátem). Na počátku měli pacienti průměrnou hodnotu skóre CTP 8,59 a u 26 % z nich bylo stanoveno CTP třídy C. Průměrná výchozí hodnota skóre MELD (Model for End Stage Liver Disease) bylo 16,23. Průměrná hodnota HBV DNA v séru, stanoveno PCR, byla 7,83 log10kopií/ml a průměrná hodnota ALT v séru byla 100 U/l; 54 % pacientů bylo HBeAg pozitivních a 35 % pacientů mělo na začátku substituci LVDr, Entekavir vykázal vyšší účinnost než adefovir-dipivoxil v primárním cílovém parametru účinnosti, kterým byla změna průměrné hodnoty HBV DNA v séru, stanoveno PCR, ve 24. týdnu ve srovnání s výchozím stavem. Výsledky vybraných cílových parametrů studie v týdnech 24 a 48 jsou uvedeny v tabulce:
| 24. týden | 24. týden | 48. týden | 48. týden | |
|---|---|---|---|---|
| ETV 1 mg 1x denně | Adefovir Dipivoxil 10 mg 1x denně | ETV 1 mg 1x denně | Adefovir Dipivoxil 10 mg 1x denně | |
| n | 100 | 91 | 100 | 91 |
| HBV DNAa | HBV DNAa | HBV DNAa | HBV DNAa | HBV DNAa |
| Pod hranicí detekovatelnosti (<300 kopií/ml)b | 49%* | 16% | 57%* | 20% |
| Průměrná změna oproti výchozí hodnotě (log10 kopií/ml)c | -4.48* | -3.40 | -4.66 | -3.90 |
| Stálé nebo zlepšené CTP skóreb,d | 66% | 71% | 61% | 67% |
| MELD skóre, průměrná změna oproti výchozí hodnotěc,e | -2.0 | -0.9 | -2.6 | -1.7 |
| Ztráta HBsAgb | 1% | 0 | 5% | 0 |
| Normalizace: f | Normalizace: f | Normalizace: f | Normalizace: f | Normalizace: f |
| ALT (≤1 X ULN)b | 46/78 (59%)* | 28/71 (39%) | 49/78 (63%)* | 33/71 (46%) |
| Albumin (≥1 X LLN)b | 20/82 (24%) | 14/69 (20%) | 32/82 (39%) | 20/69 (29%) |
| Bilirubin (≤1 X ULN)b | 12/75 (16%) | 10/65 (15%) | 15/75 (20%) | 18/65 (28%) |
| Protrombinový čas (≤1 X ULN)b | 9/95 (9%) | 6/82 (7%) | 8/95 (8%) | 7/82 (9%) |
aRoche COBAS Amplicor PCR assay (LLOQ = 300 kopií/ml). b NC=F (noncompleters = failure - osoba, která nedokončila studii = selhání léčby, tzn. ukončení léčby před týdnem analýzy,
včetně důvodů jako úmrtí, nedostatečná účinnost, nežádoucí účinky, noncompliance/ztráta sledování, se počítají jako selhání (např. HBV DNA ≥ 300 kopií/ml))
cNC=M (noncompleters=missing - osoba, která nedokončila studii = ztracená)
ePrůměrná výchozí hodnota MELD skóre byla 17,1 pro entekavir a 15,3 pro adefovir-dipivoxil.
Čas do začátku hepatocelulárního karcinomu (HCC) nebo úmrtí (cokoli nastalo dříve) byl srovnatelný
v obou léčených skupinách; kumulativní výskyt mortality byl u pacientů léčených entekavirem 23 %
(23/102), resp. 33 % (29/89) u pacientů léčených adefovir-dipivoxilem a kumulativní výskyt hepatocelulárního karcinomu (HCC) byl 12 % (12/102), resp. 20 % (18/89). Z pacientů s LVDr substitucemi na počátku studie bylo pacientů s HBV DNA < 300 kopií/ml 44 % pro entekavir a 20 % pro adefovirem ve 24. týdnu, ve 48. týdnu jich bylo 50 % pro entekavir a 17 % pro adefovir.
HIV/HBV koinfikovaní pacienti, kteří souběžně užívají HAART: studie 038 zahrnovala 67 pacientů HBeAg pozitivních a 1 pacienta HBeAg negativního koinfikovaných HIV. Pacienti měli stabilně kontrolovaný HIV (HIV RNA < 400 kopií/ml) s relapsem viremie HBV v režimu HAART zahrnujícím lamivudin. Režimy HAART nezahrnovaly emtricitabin nebo tenofovir-disoproxilfumarát. Na začátku studie měli pacienti léčení entekavirem medián doby před léčbou lamivudinem 4,8 roku a medián počtu CD4 494 buněk/mm3 (pouze 5 subjektů mělo počet CD4 buněk < 200 buněk/mm3). Pacienti pokračovali ve svém lamivudinovém režimu a byli zařazeni do skupiny, která navíc dostávala entekavir 1 mg jednou denně (n = 51), nebo placebo (n = 17) po dobu 24 týdnů, po které následovalo období dalších 24 týdnů, kdy všichni pacienti dostávali entekavir. Po 24 týdnech bylo snížení virové nálože HBV významně vyšší u entekaviru (-3,65 v porovnání se zvýšením 0,11 log10 kopií/ml). U pacientů, kteří byli původně zařazeni do skupiny léčené entekavirem, bylo
snížení HBV DNA po 48 týdnech -4,20 log10 kopií/ml, k normalizaci ALT došlo u 37% pacientů s abnormálními výchozími hodnotami ALT a u žádného z těchto pacientů nedošlo k sérokonverzi HBeAg.
Pacienti koinfikovaní HIV/HVB, kteří souběžně neužívají HAART: entekavir nebyl hodnocen u pacientů koinfikovaných HIV/HBV, kteří souběžně nedostávali účinnou léčbu HIV. U pacientů koinfikovaných HIV/HBV, kteří dostávali entekavir v monoterapii bez léčby HAART, bylo hlášeno snížení HIV RNA. V některých případech byla pozorována selekce varianty HIV M184V, což má dopad na selekci režimů HAART, které mohou pacienti brát později. Proto se nemá entekavir za těchto podmínek užívat kvůli možnosti vývoje rezistence na léčbu infekce HIV (viz bod 4.4).
Pacienti s transplantací jater: bezpečnost a účinnost entekaviru v dávce 1 mg jednou denně byla hodnocena v jednoramenné studii u 65 pacientů, kteří prodělali transplantaci jater z důvodu komplikací chronické infekce HBV a kteří měli v době transplantace hladiny HBV DNA <172 IU/ml (přibližně 1000 kopií/ml). Studovanou populaci tvořilo 82% mužů, 39% bělochů a 37% Asiatů, v průměrném věku 49 let; 89% pacientů bylo v době transplantace onemocnění HBeAg negativních. Z toho 61 pacientů, u kterých se dala hodnotit účinnost, dostávalo entekavir po dobu alespoň 1 měsíce, 60 pacientů rovněž dostávalo imunoglobulin (HBIg) proti hepatitidě B jako součást potransplantační profylaxe. Z těchto 60 pacientů dostávalo 49 léčbu HBIg víc než 6 měsíců. V týdnu 72 po transplantaci neměl žádný z 55 sledovaných případů virologickou recidivu HBV [definovanou jako HBV DNA ≥50 IU/ml (přibližně 300 kopií/ml)] a ani u zbývajících 6 pacientů nebyl virologický relaps hlášen. Všech 61 pacientů bylo po transplantaci HBsAG negativních, 2 z nich se později stali HBsAg pozitivní navzdory nedetekovatelné hladině HBV DNA (<6 IU/ml). Ćetnost výskytu a povaha nežádoucích účinků v této studii byly v souladu s tím,co se u pacientů s transplantací jater očekávalo, a
Pediatrická populace: Studie 189 je studie o účinnosti a bezpečnosti entekaviru u 180 dětí a dospívajících dosud neléčených nukleosidy ve věku od 2 do < 18 let s HBeAg-pozitivní chronickou hepatitidou B, kompenzovaným onemocněním jater a zvýšenou ALT. Pacienti byli randomizováni v poměru 2:1, první skupina užívala zaslepenou léčbu entekavirem 0,015 mg/kg až do 0,5 mg/den (N=120) a druhá skupina užívala placebo (N=60). Randomizace byla stratifikována podle věku (2 až
6 let, > 6 - 12 let, a > 12 až < 18 let). Vstupní demografické údaje a charakteristiky HBV onemocnění byly mezi oběma léčebnými rameny i napříč věkovými skupinami srovnatelné. Při vstupu do studie byla průměrná HBV DNA 8,1 log10 IU/ml a průměrná ALT byla 103 U/l napříč skupinami pacientů v
této studii. Výsledky hlavních parametrů účinnosti ve 48. týdnu a 96. týdnu jsou uvedeny v tabulce
níže.
| Entekavir | Entekavir | Placebo* | |
|---|---|---|---|
| 48. týden | 96. týden | 48. týden | |
| n | 120 | 120 | 60 |
| HBV DNA < 50 IU/ml a sérokonverze HBeAga | 24,2% | 35,8% | 3,3% |
| HBV DNA < 50 IU/mla | 49,2% | 64,2% | 3,3% |
| sérokonverze HBeAga | 24,2% | 36,7% | 10,0% |
| ALT normalizacea | 67,5% | 81,7% | 23,3% |
| HBV DNA < 50 IU/mla<br><br>Výchozí HBV DNA < 8 log10 IU/ml<br><br>Výchozí HBV DNA ≥ 8 log10 IU/ml | 82,6% (38/46) 28,4% (21/74) | 82,6% (38/46) 52,7% (39/74) | 6,5% (2/31) 0% (0/29)<br><br> |
aNC=F (pacient s nedokončenou léčbou=selhání)
Zhodnocení pediatrické rezistence je založeno na údajích ze dvou klinických studií (028 a 189) u HBeAG-pozitivních pediatrických pacientů dosud neléčených nukleosidy s chronickou infekcí HBV. Tyto dvě studie obsahují údaje o rezistenci u 183 pacientů léčených a monitorovaných v 1. roce a u
180 pacientů léčených a monitorovaných v 2. roce. Genotypové hodnocení bylo provedeno u všech pacientů s dostupnými vzorky, kteří dosáhli virologického průlomu v 96. týdnu, nebo dosáhli hodnot HBV DNA ≥ 50 IU/ml ve 48. nebo 96. týdnu. Během 2. roku byla genotypová rezistence na ETV zjištěna u 2 pacientů (1,1% kumulativní pravděpodobnost rezistence ve 2. roce).
Klinická rezistence u dospělých: pacienti v klinických studiích iniciálně léčení entekavirem v dávce 0,5 mg (dosud neléčení nukleosidy) nebo dávkou 1 mg (refrakterní na lamivudin), u kterých byla v průběhu léčby, v nebo po týdnu 24, měřena PCR HBV DNA, byli monitorováni na rezistenci. Až do konce 240. týdne ve studiích s pacienty dosud neléčenými nukleosidy, genotypový důkaz ETVr substitucí na rtT184, rtS202 nebo rtM250 byl identifikován u pacientů léčených entekavirem, u 2 z nich došlo k virologickému průlomu po dobu až 144 týdnů ve studiích s pacienty dosud neléčenými nukleosidy (viz tabulka). Tyto substituce byly pozorovány pouze v přítomnosti LVDr substitucí (rtM204V a rtL180M).
| Vznikající genotypové rezistence na entekavir až do konce 5. roku, studie bez předchozí léčby nukleosidy | Vznikající genotypové rezistence na entekavir až do konce 5. roku, studie bez předchozí léčby nukleosidy | Vznikající genotypové rezistence na entekavir až do konce 5. roku, studie bez předchozí léčby nukleosidy | Vznikající genotypové rezistence na entekavir až do konce 5. roku, studie bez předchozí léčby nukleosidy | Vznikající genotypové rezistence na entekavir až do konce 5. roku, studie bez předchozí léčby nukleosidy | Vznikající genotypové rezistence na entekavir až do konce 5. roku, studie bez předchozí léčby nukleosidy |
|---|---|---|---|---|---|
| Rok 1 | Rok 2 | Rok 3 | Rok 4 | Rok 5 | |
| Pacienti léčeni a monitorováni na rezistencib | 663 | 278 | 149 | 121 | 108 |
| Pacienti ve specifickém roce se: | |||||
| - vznikající genotypové ETVrc | 1 | 1 | 1 | 0 | 0 |
| - genotypové ETVrc s virologickým průlomem | 1 | 0 | 1 | 0 | 0 |
| Kumulativní pravděpodobnost: | |||||
| - vznikající genotypové ETVrc | 0,2% | 0,5% | 1,2% | 1,2% | 1,2% |
| - genotypové ETVrc s virologickým průlomem | 0,2% | 0,2% | 0,8% | 0,8% | 0,8% |
ETVr substituce (kromě LVDr substitucí rtM204V/I ± rtL180M) byly pozorovány na začátku sledování v izolátech u 10/187 (5%) pacientů refrakterních na lamivudin léčených entekavirem a monitorovaných na rezistenci, což naznačuje, že předchozí léčba lamivudinem může selektovat tyto substituce vedoucí k rezistenci a že v malém počtu mohou existovat před léčbou entekavirem. Až do
konce 240. týdne došlo k virologickému průlomu (≥ 1 log10 zvýšení nad nejnižší hodnotu) u 3 z 10 pacientů. Vznikající rezistenci na entekavir ve studiích s pacienty rezistentními k lamivudinu až do konce 240. týdne shrnuje tabulka.
| Genotypové rezistence na entekavir až do konce 5. roku, studie s pacienty refrakterními na léčbu lamivudinem | Genotypové rezistence na entekavir až do konce 5. roku, studie s pacienty refrakterními na léčbu lamivudinem | Genotypové rezistence na entekavir až do konce 5. roku, studie s pacienty refrakterními na léčbu lamivudinem | Genotypové rezistence na entekavir až do konce 5. roku, studie s pacienty refrakterními na léčbu lamivudinem | Genotypové rezistence na entekavir až do konce 5. roku, studie s pacienty refrakterními na léčbu lamivudinem | Genotypové rezistence na entekavir až do konce 5. roku, studie s pacienty refrakterními na léčbu lamivudinem |
|---|---|---|---|---|---|
| Rok 1 | Rok 2 | Rok 3 | Rok 4 | Rok 5 | |
| Pacienti léčeni a monitorováni na rezistencib | 187 | 146 | 80 | 52 | 33 |
| Pacienti ve specifickém roce: | |||||
| - vznikající genotypová ETVrc | 11 | 12 | 16 | 6 | 2 |
| - genotypová ETVrc s virologickým průlomem | 2e | 14e | 13e | 9e | 1e |
| Kumulativní pravděpodobnost: | |||||
| - vznikající genotypové ETVrc | 6,2% | 15% | 36,3% | 46,6% | 51,45% |
| - genotypové ETVrc s virologickým průlomem | 1,1%e | 10,7% e | 27% e | 41,3% e | 43,6% e |
Mezi pacienty refrakterními na lamivudin s výchozí hodnotou HBV DNA <107log10 kopií/ml, 64% (9/14) dosáhlo HBV DNA <300 kopií/ml ve 48. týdnu. Těchto 14 pacientů mělo nižší míru genotypové rezistence na entekavir (kumulativní pravděpodobnost 18,8% během 5 let sledování) než v celé studované populaci (viz tabulka). Pacienti refrakterní na lamivudin, kteří dosáhli HBV DNA <104 log10 kopií/ml stanoveno metodou PCR ve 24. týdnu, měli také nižší výskyt rezistence než ti, kteří toho nedosáhli (5letá kumulativní pravděpodobnost 17,6% [n=50] versus 60,5% [n=135]).
Integrovaná analýza klinických studií fáze 2 a 3: Ze 17 klinických studií fáze 2 a 3 byla v integrované analýze údajů rezistence na entekavir po schválení registrace zjistěna po dobu léčby entekavirem vznikající rezistence na entekavir související se substitucí rtA181C u 5 z 1 461 pacientů. Tato substituce byla detekovaná pouze v přítomnosti rezistence na lamivudin související se substitucemi rtL180M a rtM204V.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce: entekavir se rychle vstřebává, přičemž vrcholové koncentrace v plazmě dosahuje po
0,5 - 1,5 hodině. Absolutní biologická dostupnost nebyla stanovena. Podle vylučování léku v nezměněné formě v moči byla biologická dostupnost odhadnuta na minimálně 70%. Po opakovaných dávkách v rozsahu od 0,1 mg do 1 mg dochází ke zvýšení Cmax a hodnot AUC úměrně dávce. Ustálený stav je dosažen za 6 - 10 dnů při dávkování jednou denně s 2násobnou kumulací. Cmax a Cmin v ustáleném stavu činí 4,2, respektive 0,3 ng/ml u dávky 0,5 mg a 8,2, respektive 0,5 ng/ml
u dávky 1 mg. Tablety a perorální roztok byly bioekvivalentní u zdravých subjektů; obě formy jsou tedy vzájemně zaměnitelné.
Při podávání 0,5 mg entekaviru se standardní stravou s vysokým obsahem tuků (945 kcal, 54,6 g tuků) nebo nízkotučnou stravou (379 kcal, 8,2 g tuků) bylo zpoždění absorpce minimální (1 - 1,5 hodiny po jídle oproti 0,75 hodiny na lačno), snížení Cmax činilo 44 - 46% a snížení AUC 18 - 20%. Nižší hodnoty Cmax a AUC při užívání s jídlem nejsou u pacientů, kteří doposud neužívali nukleosidy, považovány za klinicky významné, ale mohly by ovlivnit účinnost u pacientů refrakterních na lamivudin (viz bod 4.2).
Distribuce: odhadovaný objem distribuce je u entekaviru vyšší než celkový objem vody v organizmu. Vazba na lidské sérové bílkoviny in vitro činí 13%.
Biotransformace: entekavir není substrátem, inhibitorem ani induktorem enzymového systému CYP450. Po podání 14C-entekaviru nebyly pozorovány žádné oxidační ani acetylované metabolity a bylo zjištěno jen menší množství metabolitů fáze II, konjugátů glukoronidů a sulfátů.
Vylučování: entekavir se vylučuje převážně ledvinami, přičemž v moči je při stabilním stavu zjištěno zhruba 75% dávky léku v nezměněné podobě. Renální clearance nezávisí na dávce a pohybuje se od 360 do 471 ml/min, což naznačuje, že entekavir prochází jak glomerulární filtrací, tak i tubulární sekrecí. Po dosažení vrcholové hladiny se koncentrace entekaviru v plazmě snižuje biexponenciálně s terminálním eliminačním poločasem 128 - 149 hodin. Pozorovaný index kumulace léčiva je u dávkování jednou denně 2násobný, což ukazuje na efektivní poločas kumulace přibližně 24 hodin.
Porucha funkce jater: farmakokinetické parametry u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater byly podobné jako u pacientů s normální funkcí jater.
Porucha funkce ledvin: clearance entekaviru klesá s klesající clearance kreatininu. Při hemodialýze
Výchozí clearance kreatininu (ml/min) Normální funkce ledvin > 80
Středně těžká porucha 30-50
Těžká porucha
Těžká porucha léčená hemodialýzou
Těžká porucha léčená CAPD
Lehká porucha > 50; ≤ 80
20-< 30
(n = 6) (n = 6) (n = 6) (n = 6) (n = 6) (n = 4)
Cmax (ng/ml) (CV%)
8,1 (30,7)
10,4 (37,2)
10,5 (22,7)
15,3 (33,8)
15,4 (56,4)
16,6 (29,7)
AUC(0-T) (ng·h /ml) (CV)
CLR (ml/min) (SD)
27,9 (25,6)
383,2 (101,8)
51,5 (22,8)
197,9 (78,1)
69,5 (22,7)
135,6 (31,6)
145,7 (31,5)
40,3 (10,1)
233,9 (28,4)
221,8 (11,6)
NA NA
CLT/F (ml/min) (SD)
588,1 (153,7)
309,2 (62,6)
226,3 (60,1)
100,6 (29,1)
50,6 (16,5)
35,7 (19,6)
Po transplantaci jater: expozice entekaviru u příjemců transplantátů jater infikovaných HBV byla při stabilní dávce cyklosporinu A nebo takrolimu (n = 9) 2násobná v porovnání se zdravými subjekty s normální funkcí ledvin. Změněná renální funkce přispívá u těchto pacientů k vyšší expozici entekaviru (viz bod 4.4).
Pohlaví: AUC byla o 14% vyšší u žen než u mužů, a to v důsledku rozdílů v renální funkci a tělesné hmotnosti. Po úpravě podle rozdílů v clearance kreatininu a tělesné hmotnosti nebyl mezi mužskými a ženskými subjekty zjištěn žádný rozdíl v expozici.
Starší pacienti: vliv věku na farmakokinetiku entekaviru byl hodnocen podle srovnání starších jedinců ve věku od 65 do 83 let (průměrný věk žen byl 69 let, průměrný věk mužů 74 let) s mladými subjekty ve věku od 20 do 40 let (průměrný věk žen byl 29 let, střední věk mužů 25 let). AUC byla u starších subjektů o 29% vyšší než u mladých subjektů, a to zejména z důvodu rozdílů v renální funkci a tělesné
hmotnosti. Po úpravě podle rozdílů v clearance kreatininu a tělesné hmotnosti měly starší subjekty AUC o 12,5% vyšší než mladé subjekty. Populační farmakokinetická analýza zahrnující pacienty ve věku od 16 do 75 let neidentifikovala věk jako faktor významně ovlivňující farmakokinetiku entekaviru.
Etnická příslušnost: populační farmakokinetická analýza neidentifikovala etnickou příslušnost jako faktor významně ovlivňující farmakokinetiku entekaviru. Závěry lze však činit pouze pro bělochy a Asiaty, protože v ostatních kategoriích bylo jen velmi málo subjektů.
Pediatrická populace: byla hodnocena farmakokinetika entekaviru v ustáleném stavu (studie 028)
Při toxikologických studiích opakovaného podávání na psech byl pozorován reverzibilní perivaskulární zánět v centrálním nervovém systému, u nějž dávky s nulovým účinkem odpovídaly expozici 19krát a 10krát vyšší než u lidí (při dávce 0,5 mg, respektive 1 mg). Toto zjištění nebylo pozorováno ve studiích s opakovaným podáváním na jiných druzích včetně opic, jimž byl entekavir podáván denně po dobu 1 roku při expozici ≥ 100krát vyšší než u lidí.
Při reprodukčních toxikologických studiích, při nichž byl zvířatům podáván entekavir po dobu až
Při Amesově mikrobiálním testu mutagenity, testu genových mutací savčích buněk a transformačním testu s embryonálními buňkami syrského křečka nebyly zjištěny žádné známky genotoxicity. Také mikronukleární studie a studie oprav DNA na potkanech byla negativní. Entekavir byl při koncentracích značně vyšších, než jsou koncentrace dosahované klinicky, klastogenní pro lidské lymfocytové kultury.
Dvouleté studie kancerogenity: u myších samců byla při expozicích ≥ 4 a ≥ 2krát vyšších než u lidí při dávce 0,5 mg, respektive 1 mg pozorována vyšší incidence tumorů plic. Vzniku tumoru předcházela proliferace pneumocytů v plicích, která nebyla pozorována u potkanů, psů ani opic, což naznačuje, že hlavní faktor při vzniku tumoru plic u myší je pravděpodobně druhově specifický. Vyšší incidence jiných tumorů včetně mozkových gliomů u potkaních samců a samic, karcinomů jater u myších samců, benigních vaskulárních tumorů u myších samic a adenomů jater a karcinomů u potkaních samic byly pozorovány pouze při vysoké celoživotní expozici. Nebylo však možné přesně stanovit
hladiny s nulovým účinkem. Prediktivita těchto zjištění pro lidi není známa. Pro klinická data, viz bod
Baraclude 0,5 mg potahované tablety Jádro tablety: Krospovidon Monohydrát laktosy Magnesium-stearát Mikrokrystalická celulosa Povidon
Potahová vrstva tablety: Oxid titaničitý Hypromelosa Makrogol 400 Polysorbát 80 (E433)
Baraclude 1 mg potahované tablety Jádro tablety: Krospovidon Monohydrát laktosy Magnesium-stearát Mikrokrystalická celulosa Povidon
Potahová vrstva tablety: Oxid titaničitý Hypromelosa Makrogol 400 Červený oxid železitý
Blistr: Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Uchovávejte v původním obalu.
Lahvička: Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce.
6.5 Druh obalu a obsah balení Jedna krabička obsahuje:
▪ 30 x 1 potahovanou tabletu; 3 blistry, jeden obsahuje 10 x 1 potahovanou tabletu v hliníkových, perforovaných jednodávkových blistrech nebo
▪ 90 x 1 potahovanou tabletu; 9 blistrů, jeden obsahuje 10 x 1 potahovanou tabletu v hliníkových, perforovaných jednodávkových blistrech.
Lahvička z polyethylenu vysoké hustoty (HDPE) s dětským bezpečnostním uzávěrem obsahující 30 potahovaných tablet. Jedno balení obsahuje jednu lahvičku.
Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení a druhy obalů.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Irsko
Blistr: EU/1/06/343/003
EU/1/06/343/006
Lahvička: EU/1/06/343/001 Baraclude 1 mg potahované tablety
Blistr: EU/1/06/343/004 EU/1/06/343/007
Datum první registrace: 26. června 2006 Datum posledního prodloužení: 26. června 2011
Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com
Pomocné látky se známým účinkem 380 mg roztoku maltitolu v 1 ml 1,5 mg methylparabenu v 1 ml 0,18 mg propylparabenu v 1 ml 0,3 mg sodíku v 1 ml
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
Baraclude je indikován k léčbě chronické infekce virem hepatitidy B (HBV, viz bod 5.1) u dospělých pacientů
Tato indikace je založena, jak pro pacienty s kompenzovanými, tak dekompenzovaným jaterním onemocněním, na výsledcích klinických studií u pacientů dosud neléčených nukleosidy s HBeAg pozitivní a HBeAg negativní HBV infekcí. Pokud jde p pacienty s hepatitidou B refrakterní na lamivudin (viz body 4.2, 4.4 a 5.1).
Baraclude je také indikován k léčbě chronické infekce HBV u pediatrických pacientů dosud neléčených nukleosidy ve věku od 2 do < 18 let s kompenzovaným onemocněním jater, s prokázanými známkami aktivní virové replikace a s trvale zvýšenými hodnotami ALT v séru, nebo s histologicky prokázaným středně těžkým až těžkým zánětem a/nebo fibrózou. S ohledem na rozhodnutí o zahájení léčby u pediatrických pacientů, viz body 4.2, 4.4 a 5.1.
Kompenzované jaterní onemocnění Pacienti dosud neléčeni nukleosidy: doporučená dávka u dospělých je 0,5 mg jednou denně s jídlem nebo bez jídla. Pacienti refrakterní na lamivudin (tj. s průkazem viremie při užívání lamivudinu nebo s přítomností mutací rezistence na lamivudin [LVDr]) (viz body 4.4 a 5.1): doporučená dávka u dospělých je 1 mg jednou denně, která se musí užívat na lačno (více než 2 hodiny před jídlem a více než 2 hodiny po jídle) (viz bod 5.2). Pokud jsou přítomny mutace LVDr, má být dána přednost kombinaci entekaviru s druhým antivirovým přípravkem (který se nepodílí na zkřížené rezistenci ani s lamivudinem ani s entekavirem) před monoterapií entekavirem (viz bod 4.4). Dekompenzované jaterní onemocnění
Doporučená dávka pro dospělé pacienty s dekompenzovaným jaterním onemocněním je 1 mg denně, která se užívá nalačno (tzn. dříve než 2 hodiny před jídlem a déle než 2 hodiny po jídle; viz bod 5.2). Pro pacienty s hepatitidou B refrakterní na lamivudin - viz body 4.4 a 5.1.
Trvání léčby: Optimální trvání léčby není známo. O ukončení léčby může být rozhodnuto v následujících případech:
Pacientům s dekompenzovaným jaterním onemocněním nebo cirrhózou není doporučeno přerušovat léčbu.
Pediatrická populace
Rozhodnutí o léčbě pediatrických pacientů má být založeno na pečlivém zvážení individuálních potřeb pacienta a s odkazem na aktuální pediatrické léčebné postupy, včetně znalosti počátečních výsledků histologického vyšetření. Přínosy dlouhodobé virové suprese s pokračující léčbou musí být zváženy v porovnání s rizikem prodloužené léčby, včetně možnosti vzniku rezistentního viru hepatitidy B.
Hodnoty ALT v séru mají být trvale zvýšené po dobu nejméně 6 měsíců před léčbou pediatrických pacientů s kompenzovaným onemocněním jater v důsledku HBeAg pozitivní chronické hepatitidy B; a po dobu alespoň 12 měsíců u pacientů s HBeAg-negativní.
Doporučené dávkování podávané jednou denně u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností alespoň
10 kg je uvedeno v tabulce níže. Pacienti mohou lék užívat s jídlem nebo bez jídla. Perorální roztok
má být použit pro pacienty s tělesnou hmotností nižší než 32,6 kg. Pediatrickým pacientům s tělesnou hmotností alespoň 32,6 kg má být podáváno 10 ml (0,5 mg) perorálního roztoku nebo jedna 0,5 mg tableta jednou denně.
| Dávkování pro pacienty dosud neléčené nukleosidy ve věku od 2 do < 18 let věku | Dávkování pro pacienty dosud neléčené nukleosidy ve věku od 2 do < 18 let věku |
|---|---|
| Tělesná hmotnosta | Doporučená jedna denní dávka perorálního roztokub |
| 10,0 - 14,1 kg | 4,0 ml |
| 14,2 - 15,8 kg | 4,5 ml |
| 15,9 - 17,4 kg | 5,0 ml |
| 17,5 - 19,1 kg | 5,5 ml |
| 19,2 - 20,8 kg | 6,0 ml |
| 20,9 - 22,5 kg | 6,5 ml |
| 22,6 - 24,1 kg | 7,0 ml |
|---|---|
| 24,2 - 25,8 kg | 7,5 ml |
| 25,9 - 27,5 kg | 8,0 ml |
| 27,6 - 29,1 kg | 8,5 ml |
| 29,2 - 30,8 kg | 9,0 ml |
| 30,9 - 32,5 kg | 9,5 ml |
| nejméně 32,6 kgb | 10,0 ml |
a Tělesná hmotnost má být zaokrouhlena na 0,1 kg. b Pediatrickým pacientům s tělesnou hmotností nejméně 32,6 kg má být podáváno 10 ml (0,5 mg) perorálního roztoku nebo jedna 0,5 mg tableta jednou denně.
Délka léčby u pediatrických pacientů Optimální délka léčby není známa. V souladu s platnými doporučeními pediatrické praxe mohou být důvody pro ukončení léčby následující:
Farmakokinetika u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater nebyla studována. Starší pacienti: není třeba upravovat dávkování podle věku. Dávkování se má upravit podle renální funkce pacienta (viz doporučené dávkování u poruchy funkce ledvin a bod 5.2). Pohlaví a etnická příslušnost: není třeba upravovat dávkování podle pohlaví nebo etnické příslušnosti. Porucha funkce ledvin: clearance entekaviru se snižuje s klesající clearance kreatininu (viz bod 5.2). U pacientů s clearance kreatininu < 50 ml/min, včetně pacientů na hemodialýze nebo kontinuální peritoneální dialýze (CAPD), je doporučeno upravit dávkování. Doporučuje se snížení denní dávky použitím přípravku Baraclude perorální roztok, jak je uvedeno v tabulce. Pokud není perorální roztok k dispozici, jako alternativa úpravy dávky se může prodloužit interval mezi dávkami, jak je také uvedeno v tabulce. Navrhované úpravy dávky jsou založeny na extrapolaci omezených dat a jejich bezpečnost a účinnost nebyla klinicky hodnocena. Proto se má pečlivě monitorovat virologická odpověď.
| Clearance kreatininu (ml/min)<br><br> | Dávkování Baraclude | Dávkování Baraclude |
|---|---|---|
| Clearance kreatininu (ml/min)<br><br> | Pacienti dosud neléčení nukleosidy | Lamivudin-refrakterní nebo s dekompenzovaným jaterním onemocněním |
| ≥ 50 | 0,5 mg jednou denně | 1 mg jednou denně |
| 30 - 49 | 0,25 mg jednou denně NEBO 0,5 mg každých 48 hodin | 0,5 mg jednou denně |
| 10 - 29 | 0,15 mg jednou denně NEBO 0,5 mg každých 72 hodin | 0,3 mg jednou denně NEBO 0,5 mg každých 48 hodin |
| < 10 hemodialýza nebo CAPD** | 0,05 mg jednou denně NEBO 0,5 mg každých 5-7 dní | 0,1 mg jednou denně NEBO 0,5 mg každých 72 hodin |
**Ve dnech, kdy se provádí hemodialýza, se entekavir podává po hemodialýze. Porucha funkce jater: u pacientů s poruchou funkce jater není třeba dávkování upravovat.
Způsob podání Baraclude se užívá perorálně.
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1.
Porucha funkce ledvin: U pacientů s poruchou funkce ledvin se doporučuje úprava dávky (viz bod 4.2). Navrhované úpravy dávky jsou založeny na extrapolaci omezených dat a jejich bezpečnost a účinnost nebyla klinicky hodnocena. Proto se má pečlivě monitorovat virologická odpověď.
Exacerbace hepatitidy: spontánní exacerbace chronické hepatitidy B je relativně běžná a je charakterizovaná přechodným zvýšením hodnot ALT v séru. Po zahájení protivirové terapie se mohou hodnoty ALT v séru u některých pacientů zvýšit, přičemž sérové hodnoty HBV DNA klesají (viz
bod 4.8). U pacientů léčených entekavirem byl medián doby do nástupu exacerbace 4 - 5 týdnů. U pacientů s kompenzovaným jaterním onemocněním nebývají obvykle tyto vzestupy hodnot ALT
v séru doprovázeny zvýšením sérové koncentrace bilirubinu nebo jaterní dekompenzací. Pacienti s pokročilým jaterním onemocněním nebo s cirhózou mohou mít zvýšené riziko jaterní dekompenzace po exacerbaci hepatitidy, a proto mají být v průběhu terapie pečlivě sledováni.
Akutní exacerbace hepatitidy byla hlášena také u pacientů, u nichž byla léčba hepatitidy B ukončena (viz bod 4.2). Exacerbace po léčbě bývá obvykle spojena se zvýšenými hodnotami HBV DNA a většinou spontánně odezní. Byly však hlášeny i případy těžké exacerbace včetně úmrtí.
U pacientů léčených entekavirem, kteří doposud nedostávali nukleosidy, činil medián doby do nástupu exacerbace po léčbě 23 - 24 týdnů a nejčastěji byla hlášena u HBeAg negativních pacientů (viz
bod 4.8). Po ukončení terapie hepatitidy B je třeba opakovaně monitorovat po dobu alespoň 6 měsíců jaterní funkce, a to jak klinicky, tak i laboratorně. V případě potřeby může být opodstatněno obnovení léčby hepatitidy B.
Pacienti s dekompenzovaným jaterním onemocnění: u pacientů s dekompenzovaným jaterním onemocněním, zejména u těch pacientů s klasifikačním skóre Child-Turcotte-Pugh (CTP) třídy C, byla v porovnání s pacienty s kompenzovanými jaterními funkcemi pozorována vyšší četnost závažných jaterních nežádoucích účinků (bez ohledu na příčinu). Rovněž pacienti s dekompenzovaným jaterním onemocněním mohou mít vyšší riziko laktátové acidózy a specifických nežádoucích účinků na ledviny, jako např. hepatorenální syndrom. Z toho důvodu mají být u těchto pacientů pečlivě monitorovány klinické a laboratorní parametry (viz také body 4.8 a 5.1).
Laktátová acidóza a těžká hepatomegalie se steatózou: při používání nukleosidových analogů byl zaznamenán výskyt laktátové acidózy (v nepřítomnosti hypoxemie), někdy fatální, která byla obvykle spojena s těžkou hepatomegalií a steatózou jater. Protože entekavir je nukleosidový analog, nelze toto riziko vyloučit. Léčbu nukleosidovými analogy je třeba přerušit, jestliže se hodnoty aminotransferázy rychle zvyšují, objeví-li se progresivní hepatomegalie nebo metabolická/laktátová acidóza neznámé etiologie. Na rozvoj laktátové acidózy mohou ukazovat benigní zažívací problémy, jako je nauzea, zvracení a bolesti břicha. Těžké případy, někdy s fatálním koncem, byly spojeny s pankreatitidou, selháním jater/steatózou jater, selháním ledvin a vysokými hodnotami laktátu v séru. Při předepisování nukleosidových analogů pacientům (zejména obézním ženám) s hepatomegalií, hepatitidou nebo jinými známými rizikovými faktory pro onemocnění jater je nutná zvýšená opatrnost. Tito pacienti musí být pozorně sledováni.
Aby mohl lékař rozlišit, zda ke zvýšení hladin aminotransferáz došlo v rámci odpovědi na léčbu, nebo zda by to mohlo ukazovat na laktátovou acidózu, musí se ujistit, že změny hodnot ALT jsou spojeny se zlepšením dalších laboratorních markerů chronické hepatitidy B.
Rezistence a specifické upozornění u pacientů refrakterních na lamivudin: mutace u HBV polymeráz, které kódují substituce rezistence na lamivudin, mohou vést k následnému objevení sekundárních substitucí, včetně substitucí spojených s rezistencí na entekavir (ETVr). U malého procenta pacientů refrakterních na lamivudin ETVr substituce na reziduích rtT184, rtS202 nebo rtM250 byly přítomny na začátku léčby. U pacientů s HBV, kteří jsou rezistentní na lamivudin, je vyšší riziko rozvoje
Dřívější rezistence HBV na lamivudin je spojena se zvýšeným rizikem pro následnou rezistenci na entekavir bez ohledu na stupeň onemocnění jater; virologický průlom u pacientů s dekompenzovaným jaterním onemocněním může být spojen s vážnými klinickými komplikacemi daného onemocnění jater. Proto má být u pacientů jak s dekompenzovaným onemocněním jater, tak s rezistentním HBV na lamivudin upřednostněn entekavir s dalším antivirotikem (které nevykazuje zkříženou rezistenci ani s lamivudinem ani entekavirem) před entekavirem v monoterapii.
Pediatrická populace: Byla pozorována nižší míra virologické odpovědi (HBV DNA < 50 IU/ml) u pediatrických pacientů s výchozí hodnotou HBV DNA ≥ 8,0 log10 IU/ml (viz bod 5.1). Entekavir má být podáván těmto pacientům pouze tehdy, pokud potenciální přínos léčby převyšuje potenciální riziko pro dítě (např. rezistence). Protože někteří pediatričtí pacienti mohou vyžadovat dlouhodobou nebo dokonce celoživotní léčbu chronické aktivní hepatitidy B, má být věnována pozornost vlivu entekaviru na budoucí možnosti léčby.
Příjemci transplantátů jater: U příjemců transplantátů jater užívajících cyklosporin nebo takrolimus je třeba před terapií entekavirem a v jejím průběhu pečlivě hodnotit renální funkce (viz bod 5.2).
Souběžná infekce s hepatitidou C nebo D: nejsou k dispozici žádné údaje o účinnosti entekaviru u pacientů souběžně infikovaných virem hepatitidy C nebo D.
Pacienti koinfikovaní virem lidské imunodeficience (HIV)/HVB, kteří souběžně neužívají antiretrovirovou léčbu: u pacientů koinfikovaných HIV/HBV, kteří souběžně nedostávali účinnou léčbu HIV, nebyl entekavir hodnocen. U pacientů s infekcí HIV, kterým byl podáván entekavir k léčbě chronické hepatitidy B a kteří nedostávali vysoce účinnou antiretrovirovou léčbu (HAART), se objevila rezistence HIV (viz bod 5.1). Proto by entekavir neměl být použit u pacientů koinfikovaných HIV/HBV, kteří nejsou léčeni HAART. Entekavir nebyl zkoušen v léčbě infekce HIV, a pro toto použití se nedoporučuje.
Pacienti koinfikovaní HIV/HVB, kteří souběžně užívají antiretrovirovou léčbu: entekavir byl hodnocen
u 68 dospělých s koinfekcí HIV/HBV, kterým byla podávána léčba HAART obsahující lamivudin (viz
bod 5.1). Nejsou k dispozici žádná data ohledně účinnosti entekaviru u HBeAg-negativních pacientů koinfikovaných HIV. Existují pouze omezená data týkající se pacientů koinfikovaných HIV, kteří mají nízký počet CD4 buněk (< 200 buněk/mm3).
Obecně: pacienty je třeba upozornit, že nebylo prokázáno, že by léčba entekavirem snižovala riziko přenosu HBV a že je tedy třeba i nadále dodržovat příslušná opatření.
Maltitol: Baraclude perorální roztok obsahuje maltitol. Pacienti se vzácnou dědičnou poruchou intolerance fruktózy nesmí tento lék užívat. Baraclude tablety maltitol neobsahují a pacienti s intolerancí fruktózy je mohou užívat.
Parabeny: Baraclude perorální roztok obsahuje konzervační látky methylparaben a propylparaben, jež mohou vyvolat alergické reakce (i opožděné).
Sodík: Tento léčivý přípravek obsahuje 0,015 mmol (nebo 0,3 mg) sodíku v jednom ml přípravku.
Protože se entekavir vylučuje převážně ledvinami (viz bod 5.2), souběžné podávání jiných léků, snižujících renální funkce nebo s ním kompetujících o aktivní tubulární sekreci, může zvyšovat koncentrace těchto léků v séru. S výjimkou lamivudinu, adefovir-dipivoxilu a tenofovir-disoproxilfumarátu nebyly účinky souběžného podávání entekaviru s léčivy, jež se vylučují ledvinami nebo ovlivňují renální funkce, hodnoceny. Je-li entekavir podáván souběžně s takovými léky, je třeba pacienty pečlivě monitorovat kvůli výskytu nežádoucích účinků.
Mezi entekavirem a lamivudinem, adefovirem nebo tenofovirem nebyly pozorovány žádné farmakokinetické interakce.
Entekavir není substrátem, induktorem ani inhibitorem enzymů cytochromu P450 (CYP450) (viz
Pediatrická populace Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
Ženy ve fertilním věku: vzhledem k tomu, že potenciální rizika pro vyvíjející se plod nejsou známa, mají ženy ve fertilním věku používat účinnou antikoncepci.
Těhotenství: adekvátní údaje o podávání entekaviru těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu při vysokých dávkách (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. Baraclude by neměl být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně nutné. Neexistují žádné údaje o vlivu entekaviru na přenos HBV z matky na novorozence. Proto je třeba podniknout příslušná opatření, aby nedošlo k neonatální akvizici HBV.
Kojení: není známo, zda se entekavir u lidí vylučuje do mateřského mléka. Dostupné toxikologické údaje u zvířat prokázaly vylučování entekaviru do mateřského mléka (podrobnosti viz bod 5.3). Riziko pro kojené novorozence nelze vyloučit. Kojení má být během léčby přípravkem Baraclude přerušeno.
Fertilita: toxikologické studie u zvířat, kterým byl podáván entakavir, neprokázaly známky poruchy fertility (viz bod 5.3).
Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Závratě, únava a somnolence jsou časté nežádoucí účinky, které mohou zhoršit schopnost řídit a obsluhovat stroje.
a. Přehled bezpečnostního profilu
V klinických studiích u pacientů s kompenzovaným jaterním onemocněním byly mezi nejčastějšími nežádoucími účinky různého stupně závažnosti s alespoň možnou souvislostí s entekavirem bolest
hlavy (9%), únava (6%), závratě (4%) a nauzea (3%). Během léčby entekavirem a po jejím přerušení byla také hlášena exacerbace hepatitidy (viz bod 4.4 a c. Popis vybraných nežádoucích účinků).
Nežádoucí účinky, které je možné alespoň považovat za související s léčbou entekavirem, jsou seřazeny podle jednotlivých orgánů a tělesných funkcí. Jejich frekvence je definována jako velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až 1/10); méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000). V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Poruchy imunitního systému: vzácné: anafylaktoidní reakce Psychiatrické poruchy: časté: insomnie Poruchy nervového systému: časté: bolesti hlavy, závratě, somnolence Gastrointestinální poruchy: časté: zvracení, průjem, nauzea, dyspepsie Poruchy jater a žlučových cest: časté: zvýšené aminotransaminázy Poruchy kůže a podkožní tkáně: méně časté: vyrážka, ztráta vlasů Celkovéporuchy a reakce v místě aplikace:
časté: únava
Byly hlášeny případy laktátové acidózy často ve spojení s jaterní dekompenzací, další závažné zdravotní stavy nebo lékové projevy (viz bod 4.4).
Léčba trvající déle než 48 týdnů: při pokračující léčbě entekavirem po medián doby 96 týdnů se neobjevily žádné nové bezpečnostní signály.
Abnormality laboratorních hodnot: Ve studiích u pacientů dosud neléčených nukleosidy byly u 5% zjištěny zvýšené hodnoty ALT na více než 3násobek oproti výchozí hodnotě a u < 1% byly zjištěny zvýšené hodnoty ALT na více než 2násobek oproti výchozí hodnotě společně se zvýšením celkového bilirubinu na více než 2násobek horního limitu normálního rozsahu a o více než 2násobek oproti výchozí hodnotě. Hodnoty albuminu < 2,5 g/dl se vyskytly u < 1% pacientů, hodnoty amylázy více než 3násobně vyšší oproti výchozí hodnotě u 2% pacientů, hodnoty lipázy více než 3násobně vyšší oproti výchozí hodnotě u 11% a počet trombocytů < 50 000/mm3 u < 1% pacientů.
V klinických studiích u pacientů refrakterních na lamivudin byly u 4% zjištěny zvýšené hodnoty ALT
na více než 3násobek oproti výchozí hodnotě a u < 1% byly zjištěny zvýšené hodnoty ALT na více
než 2násobek oproti výchozí hodnotě společně se zvýšením celkového bilirubinu na více než 2násobek horního limitu normálního rozmezí a na více než 2násobek oproti výchozí hodnotě. Hodnoty amylázy na více než 3násobek oproti výchozí hodnotě se vyskytly u 2% pacientů, hodnoty lipázy na více
než 3násobek oproti výchozí hodnotě u 18% a počet trombocytů < 50 000/mm3 u < 1% pacientů.
Exacerbace v průběhu léčby: ve studiích u pacientů, kteří doposud neužívali nukleosidy, se objevily zvýšené hodnoty ALT v průběhu léčby na více než 10násobek horního limitu normálního rozsahu a na
více než 2násobek oproti výchozí hodnotě u 2% pacientů léčených entekavirem oproti 4% pacientů léčených lamivudinem. Ve studiích s pacienty refrakterními na lamivudin se objevily zvýšené hodnoty ALT v průběhu léčby více než 10násobně vyšší oproti hornímu limitu normálního rozmezí a více než 2násobně vyšší oproti výchozí hodnotě u 2% pacientů léčených entekavirem oproti 11% pacientů léčených lamivudinem. U pacientů léčených entekavirem se zvýšení hodnot ALT objevilo s mediánem doby nástupu 4 - 5 týdnů a stav se při pokračující léčbě obvykle upravil. Ve většině případů šlo o snížení virové nálože o ≥ 2 log10/ml před zvýšením hodnot ALT nebo v průběhu tohoto zvýšení. Doporučuje se po dobu léčby pravidelně sledovat hepatální funkce.
Exacerbace po přerušení léčby: akutní exacerbace hepatitidy byla hlášena u pacientů, kteří přerušili protivirovou léčbu hepatitidy B včetně terapie entekavirem (viz bod 4.4). Ve studiích s pacienty, kteří doposud neužívali nukleosidy, se při sledování po léčbě objevily zvýšené hodnoty ALT u 6% pacientů léčených entekavirem a u 10% pacientů léčených lamivudinem (více než 10násobně vyšší než horní limit normálního rozmezí a více než 2násobně vyšší oproti referenční hodnotě [minimální výchozí hodnota nebo poslední měření při ukončení podávání léku]). Medián doby nástupu zvýšení hodnot ALT činil u pacientů léčených entekavirem, kteří doposud neužívali nukleosidy, 23 - 24 týdnů a 86%
V klinických studiích byla léčba entekavirem ukončena, jestliže pacient dosáhl předem specifikovanou odpověď. Při ukončení léčby bez ohledu na odpověď na terapii může být četnost zvýšení hodnot ALT vyšší.
Bezpečnost entekaviru u pediatrických pacientů ve věku od 2 do < 18 let věku je založena na dvou klinických studiích u pacientů s chronickou HBV infekcí; jedna farmakokinetická studie fáze 2 (studie 028) a jedna studie fáze 3 (studie 189). Tyto studie poskytují zkušenosti se 195 HBeAgpozitivními pacienty dosud neléčenými nukleosidy léčenými entekavirem smediánem doby léčby 99 týdnů. Nežádoucí účinky pozorované u pediatrických pacientů, kteří podstupovali léčbu entekavirem, byly shodné s těmi, které byly pozorovány v klinických studiích entekaviru u dospělých (viz a. Přehled bezpečnostního profilu a bod 5.1) s následující výjimkou u pediatrických pacientů: velmi časté nežádoucí účinky: neutropenie.
Zkušenost u pacientů s dekompenzovaným jaterním onemocněním: bezpečnostní profil entekaviru u pacientů s dekompenzovaným jaterním onemocněním byl zhodnocen v randomizované otevřené komparativní studii, ve které byl pacientům podáván entekavir 1 mg denně (n = 102) nebo adefovirdipivoxil 10 mg denně (n = 89) (studie 048). Ve srovnání s nežádoucími účinky zmíněnými v bodě b. Tabulkový přehled nežádoucích účinků byl u pacientů léčených entekavirem vysledován ještě další nežádoucí účinek (pokles krevního bikarbonátu o 2 %) ve 48. týdnu. Kumulativní výskyt mortality ve studii byl 23 % (23/102), a případy úmrtí souvisely s onemocněním játer, očekávatelně v této populaci. Kumulativní výskyt hepatocelulárního karcinomu (HCC) ve studii byl 12 % (12/102). Závažné nežádoucí účinky byly obecně spojeny s jaterním onemocněním s kumulativní frekvencí 69 %. Pacienti s vysokými počátečními hodnotami CTP skóre byli ve vyšším riziku rozvoje závažných nežádoucích účinků (viz bod 4.4)
Abnormality laboratorních hodnot: až do 48. týdne žádný z pacientů s dekompenzovaným jaterním onemocněním léčených entekavirem neměl zýšené hodnoty ALT o více než 10násobek horního limitu normálního rozsahu ani o více než 2násobek oproti výchozí hodnotě, a 1 % pacientů mělo zvýšené hodnoty ALT na více než 2násobek oproti výchozí hodnotě společně se zvýšením celkového bilirubinu na více než 2násobek horního limitu normálního rozsahu a na více než 2násobek oproti výchozí hodnotě. Hodnoty albuminu < 2,5 g/dl se vyskytly u 30 % pacientů, hodnoty lipázy více než 3násobně vyšší oproti výchozí hodnotě u 10 % a počet trombocytů < 50 000/mm3 u < 20 % pacientů.
Zkušenosti u pacientů se souběžnou HIV infekcí: bezpečnostní profil entekaviru byl u omezeného počtu pacientů souběžně infikovaných HIV/HBV, kteří byli léčeni v režimu HAART zahrnujícím lamivudin (vysoce aktivní antiretrovirová terapie), podobný bezpečnostnímu profilu pacientů s monoinfekcí HBV (viz bod 4.4).
Pohlaví/věk: v bezpečnostním profilu entekaviru se v souvislosti s pohlavím ( 25% žen v klinických studiích) nebo věkem ( 5% pacientů starších 65 let) neobjevil žádný zjevný rozdíl.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Zkušenosti s předávkováním pacientů entekavirem jsou omezené. U zdravých jedinců, kteří užívali do 20 mg/den po dobu 14 dnů a jednorázové dávky do 40 mg, se neobjevily žádné neočekávané nežádoucí reakce. Jestliže dojde k předávkování, pacient musí být sledován kvůli projevům toxicity a
Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci, nukleosidové a nukleotidové inhibitory reverzní transkriptázy ATC kód: J05AF10
Mechanizmus působení: entekavir, nukleosidový analog guanosinu působící proti HBV polymeráze, je účinně fosforylován na aktivní trifosfátovou (TP) formu, která má nitrobuněčný poločas 15 hodin. Kompeticí s přirozeným substrátem deoxyguanosinem TP entekavir-TP funkčně inhibuje 3 aktivity virové polymerázy: (1) priming polymerázy HBV, (2) reverzní transkripci negativního vlákna DNA z pregenomové messenger-RNA a (3) syntézu pozitivního vlákna HBV DNA. Entekavir -TP Ki pro polymerázu HBV DNA je 0,0012 μM. Entekavir-TP je slabým inhibitorem buněčných DNA polymeráz α, β a δ s hodnotami Ki18 až 40 μM. Kromě toho působení vysokých dávek entekaviru nemělo žádné relevantní nežádoucí účinky na syntézu polymerázy γ ani mitochondriální DNA v buňkách HepG2 (Ki > 160 µM).
Antivirový účinek: entekavir inhibuje v lidských buňkách HepG2 infikovaných divokým typem HBV syntézu HBV DNA (snížení o 50%, EC50) při koncentraci 0,004 µM. Medián hodnoty EC50 pro entekavir proti LVDr HBV (rtL180M a rtM204V) byl 0,026 µM (rozsah 0,010 - 0,059 µM). Rekombinantní viry kódující adefovir-rezistentní substituce na rtN236T nebo rtA181V zůstaly na entekavir plně vnímavé.
Analýza inhibiční aktivity entekaviru proti panelu laboratorních a klinických HIV-1 izolátů za použití různých buněk a metod ukázala hodnoty EC50 v rozsahu od 0,026 do > 10 µM; nižší hodnoty EC50 byly pozorovány při použití snížených hladin viru v testu. V buněčné kultuře entekavir v mikromolárních koncentracích selektoval M184I substituci, což potvrzuje inhibiční tlak při vysokých koncentracích entekaviru. HIV varianty obsahující M184V substituci vykázaly ztrátu citlivosti na entekavir (viz bod 4.4).
koncentrací. U antivirových testů HIV nebyl entekavir v mikromolárních koncentracích antagonistický vůči anti-HIV účinkům v buněčné kultuře těchto šesti NRTI nebo emtricitabinu.
Rezistence v buněčné kultuře: ve vztahu k divokému typu HBV vykazují LVDr viry obsahující substituce rtM204V a rtL180M v reverzní transkriptáze osminásobně nižší citlivost na entekavir. Inkorporace dalších změn ETVr aminokyselin rtT184, rtS202 nebo rtM250 snižuje citlivost na entekavir v buněčné kultuře. Substituce pozorované v klinických izolátech (rtT184A, C, F, G, I, L, M nebo S; rtS202 C, G nebo I; a/nebo rtM250I, L nebo V) dále snižovaly citlivost na entekavir 16 až 741krát ve srovnání s divokým typem viru. Kmeny rezistentní na lamivudin obsahující rtL180M a rtM204V v kombinaci se substitucí aminokyseliny rtA181C vedly k 16 až 122násobnému snížení citlivosti fenotypů na entekavir. ETVr substituce na reziduích rtT184, rtS202 a rtM250 měly pouze
mírný vliv na citlivost na entekavir a v nepřítomnosti LVDr substitucí nebyly pozorovány u více než 1000 sekvencovaných vzorků pacientů. Rezistence je zprostředkovaná sníženou vazbou inhibitoru na pozměněnou HBV reverzní transkriptázu a rezistentní HBV vykazuje sníženou replikační kapacitu v buněčné kultuře. Klinická zkušenost: prokázaný přínos vychází z histologických, virologických, biochemických a
sérologických odpovědí po 48 týdnech léčby v aktivně kontrolovaných klinických studiích, jež zahrnovaly 1 633 dospělých pacientů s chronickou hepatitidou B s průkazem virové replikace a kompenzovaným jaterním onemocněním. Bezpečnost a účinnost entekaviru byla také hodnocena v aktivně kontrolované klinické studii u 191 pacientů infikovaných HBV s dekompenzovaným jaterním onemocněním a v klinické studii u 68 pacientů koinfikovaných HBV i HIV.
Ve studiích u pacientů s kompenzovaným jaterním onemocněním bylo histologické zlepšení definováno jako snížení skóre nekrózy/zánětu podle Knodella o ≥ 2 body oproti výchozí hodnotě bez zhoršení Knodellova skóre fibrózy. Odpověď pacientů s výchozím skóre fibrózy 4 podle Knodella (cirhóza) byla srovnatelná s celkovou odpovědí u všech měřítek účinnosti (všichni pacienti měli kompenzované jaterní onemocnění). Vysoké výchozí hodnoty Knodellova skóre nekrózy/zánětu (> 10) souvisely s větším histologickým zlepšením u pacientů, kteří doposud neužívali nukleosidy. Výchozí hodnoty ALT ≥ 2násobek ULN a výchozí hodnoty HBV DNA ≤ 9.0 log10 kopií/ml byly spojeny s vyššími stupni virologické odpovědi (týden 48 HBV DNA < 400 kopií/ml) u HBeAgpozitivních pacientů dosud neléčených nukleosidy. Bez ohledu na výchozí hodnoty u většiny pacientů došlo k histologické a virologické odpovědi na léčbu.
Zkušenosti u pacientů s kompenzovaným jaterním onemocněním, kteří doposud neužívali nukleosidy: Výsledky 48 týdenních randomizovaných, dvojitě zaslepených studií srovnávajících entekavir (ETV) s lamivudinem (LVD) u HBeAg pozitivních (022) a HBeAg negativních (027) pacientů jsou uvedeny v následující tabulce.
| Bez předchozí léčby nukleosidy | Bez předchozí léčby nukleosidy | Bez předchozí léčby nukleosidy | Bez předchozí léčby nukleosidy | |
|---|---|---|---|---|
| HBeAg pozitivní (studie 022) | HBeAg pozitivní (studie 022) | HBeAg negativní (studie 027) | HBeAg negativní (studie 027) | |
| ETV 0,5 mg jednou denně | LVD 100 mg jednou denně | ETV 0,5 mg jednou denně | LVD 100 mg jednou denně | |
| n | 314a | 314a | 296a | 287a |
| Histologické zlepšeníb | 72%* | 62% | 70%* | 61% |
| Zlepšení skóre fibrózy podle Ishaka | 39% | 35% | 36% | 38% |
| Zhoršení skóre fibrózy podle Ishaka | 8% | 10% | 12% | 15% |
| n | 354 | 355 | 325 | 313 |
| Snížení virové nálože (log10 kopií/ml)c | -6,86* | -5,39 | -5,04* | -4,53 |
| Nedetekovatelná HBV DNA (< 300 kopií/ml podle PCR)c | 67%* | 36% | 90%* | 72% |
| Normalizace ALT (≤ 1násobek ULN) | 68%* | 60% | 78%* | 71% |
| HBeAg Sérokonverze | 21% | 18% |
*p hodnota v porovnání s lamivudinem < 0,05
Zkušenosti u pacientů refrakterních na lamivudin s kompenzovaným jaterním onemocněním:
| Lamivudin-refrakterní | Lamivudin-refrakterní | |
|---|---|---|
| HBeAg pozitivní (studie 026) | HBeAg pozitivní (studie 026) | |
| ETV 1,0 mg jednou denně | LVD 100 mg jednou denně | |
| n | 124a | 116a |
| Histologické zlepšeníb | 55%* | 28% |
| Zlepšení skóre fibrózy podle Ishaka | 34%* | 16% |
| Zhoršení skóre fibrózy podle Ishaka | 11% | 26% |
| n | 141 | 145 |
| Snížení virové zátěže (log10 kopií/ml)c | -5,11* | -0,48 |
| Nedetekovatelná HBV DNA (< 300 kopií/ml podle PCR)c | 19%* | 1% |
| Normalizace ALT (≤ 1násobek ULN) | 61%* | 15% |
| HBeAg Sérokonverze | 8% | 3% |
*p hodnota v porovnání s lamivudinem < 0,05
Výsledky po 48 týdnech léčby: Léčba byla ukončena, když byla po 48 týdnech nebo v druhém roce léčby dosažena předem stanovená kritéria odpovědi. Jako kritéria odpovědi byla stanovena virologická suprese HBV (HBV DNA < 0,7 mekv/ml podle bDNA) a ztráta HBeAg (u HBeAg pozitivních pacientů) nebo ALT < 1,25krát ULN (u HBeAg negativních pacientů). Pacienti s odpovědí byli sledováni dalších 24 týdnů po ukončení léčby. Pacienti, kteří měli virologickou, ale nikoli sérologickou nebo biochemickou
odpověď, pokračovali v léčbě v zaslepeném režimu. Pacientům, kteří neměli virologickou odpověď, byla nabídnuta alternativní léčba.
Pacienti, kteří doposud neužívali nukleosidy: HBeAg pozitivní (studie 022): při léčbě entekavirem po dobu až 96 týdnů (n = 354) mělo kumulativní četnost odpovědí 80% u HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR, 87% u normalizace ALT, 31% u HBeAg sérokonverze a 2% u sérokonverze HBsAg (5% u ztráty HBsAg). U lamivudinu (n = 355) činila kumulativní četnost odpovědí 39% u HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR, 79% u normalizace ALT, 26% u sérokonverze HBeAg a 2% u sérokonverze HBsAg (3% u ztráty HBsAg). Na konci dávkování mezi pacienty, kteří pokračovali v léčbě po 52 týdnech (medián 96 týdnů), mělo 81% z 243 léčených entekavirem a 39% ze 164 léčených lamivudinem HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR, zatímco k normalizaci ALT (≤ 1krát ULN) došlo u 79% pacientů léčených entekavirem a
HBeAg negativní (studie 027): při léčbě entekavirem po dobu až 96 týdnů (n = 325) mělo kumulativní četnost odpovědí 94% u HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR a 89% u normalizace ALT oproti 77%
u HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR a 84% u normalizace ALT u pacientů léčených lamivudinem (n = 313). Z 26 pacientů léčených entekavirem a 28 pacientů léčených lamivudinem, kteří pokračovali v léčbě po 52 týdnech (medián 96 týdnů), mělo 96% pacientů léčených entekavirem a 64% pacientů léčených lamivudinem při ukončení léčby HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR. K normalizaci ALT (≤ 1krát ULN) došlo při ukončení léčby u 27% pacientů léčených entekavirem a 21% pacientů léčených lamivudinem.
U pacientů, kteří splnili kritéria odpovědi definovaná v protokolu, přetrvávala odpověď po dobu 24 týdnů v sledování po léčbě u 75% (83/111) respondentů léčených entekavirem oproti 73% (68/93) respondentů léčených lamivudinem ve studii 022 a ve studii 027 u 46% (131/286) respondentů léčených entekavirem oproti 31% (79/253) respondentů léčených lamivudinem. Během 48 týdnů sledování po ukončení léčby došlo ke ztrátě odpovědi u značného počtu HBeAg-negativních pacientů.
Výsledky biopsie jater: u 57 pacientů, kteří doposud neužívali nukleosidy z pivotních studií 022 (HBeAg pozitivní) a 027 (HBeAg negativní) a kteří byli dále zařazeni do dlouhodobé navazující studie, byly hodnoceny dlouhodobé výsledky biopsie jater. Dávka entekaviru byla 0,5 mg denně v pivotních studiích (průměrná expozice 85 týdnů) a 1 mg denně v navazující studii (průměrná expozice 177 týdnů), ve které 51 pacientů dostávalo zpočátku lamivudin (medián doby 29 týdnů). Z těchto pacientů 55/57 (96%) mělo histologické zlepšení, jak bylo předem definováno (viz výše), a 50/57 (88%) mělo ≥ 1bodové snížení skóre fibrózy podle Ishaka. Z pacientů, s výchozí hodnotou skóre fibrózy podle Ishaka ≥ 2, mělo 25/43 (58%) ≥ 2bodové snížení. Všichni pacienti (10/10) s pokročilou fibrózou nebo cirhózou na počátku (Ishak skóre 4, 5 nebo 6) měli ≥ 1bodové snížení (medián snížení oproti výchozímu stavu byl 1,5 bodu).
Lamivudin-refrakterní: HBeAg pozitivní (studie 026): při léčbě entekavirem po dobu až 96 týdnů (n = 141) byla kumulativní četnost odpovědí 30% u HBV DNA < 300 kopií/ml podle PCR a 85% u normalizace ALT a 17% u
Věk/pohlaví: Nebyl žádný patrný rozdíl v účinnosti entekaviru s ohledem na pohlaví (≈ 25% žen v klinických studiích) nebo věk (≈ 5% pacientů starších než 65 let).
Dlouhodobá studie s následným sledováním Studie 080 byla randomizovaná, observační otevřená studie fáze 4 k posouzení dlouhodobých rizik léčby entekavirem (ETV, n = 6 216) nebo jiné standardní léčby nukleosidovými kyselinami HBV (non-ETV) (n = 6 162) po dobu až 10 let u subjektů s chronickou infekcí HBV (CHB). Hlavními hodnocenými událostmi klinického hodnocení byl celkový počet maligních nádorů (kombinovaný počet HCC maligních nádorů a maligních nádorů bez HCC), progrese onemocnění HBV související s játry, maligní nádory bez HCC, HCC, a úmrtí, včetně úmrtí souvisejících s jaterními onemocněními. V
Speciální populace Pacienti s dekompenzovaným jaterním onemocněním: studie 048 zahrnovala 191 pacientů s HBeAg pozitivní nebo negativní chronickou HBV infekcí a projevy jaterní dekompenzace definovanými jako CTP skóre 7 a vyšší. Pacienti užívali entekavir 1 mg jednou denně nebo adefovir dipivoxil 10 mg jednou denně. Pacienti nebyli dříve léčeni pro HBV nebo byli předléčeni (s vyloučením předchozí léčby entekavirem, adefovir-dipivoxilem, nebo tenofovir-disoproxil-fumarátem). Na počátku měli pacienti průměrnou hodnotu skóre CTP 8,59 a u 26 % z nich bylo stanoveno CTP třídy C. Průměrná výchozí hodnota skóre MELD (Model for End Stage Liver Disease) bylo 16,23. Průměrná hodnota HBV DNA v séru, stanoveno PCR, byla 7,83 log10kopií/ml a průměrná hodnota ALT v séru byla 100 U/l; 54 % pacientů bylo HBeAg pozitivních a 35 % pacientů mělo na začátku substituci LVDr. Entekavir vykázal vyšší účinnost než adefovir-dipivoxil v primárním cílovém parametru účinnosti, kterým byla změna průměrné hodnoty HBV DNA v séru, stanoveno PCR, ve 24. týdnu ve srovnání s výchozím stavem. Výsledky vybraných cílových parametrů studie v týdnech 24 a 48 jsou uvedeny v tabulce:
| 24. týden | 24. týden | 48. týden | 48. týden | |
|---|---|---|---|---|
| ETV 1 mg 1x denně | Adefovir Dipivoxil 10 mg 1x denně | ETV 1 mg 1x denně | Adefovir Dipivoxil 10 mg 1x denně | |
| n | 100 | 91 | 100 | 91 |
| HBV DNAa | HBV DNAa | HBV DNAa | HBV DNAa | HBV DNAa |
| Pod hranicí detekovatelnosti (<300 kopií/ml)b | 49%* | 16% | 57%* | 20% |
| Průměrná změna oproti výchozí hodnotě (log10 kopií/ml)c | -4.48* | -3.40 | -4.66 | -3.90 |
| Stálé nebo zlepšené CTP skóreb,d | 66% | 71% | 61% | 67% |
| MELD skóre, průměrná změna oproti výchozí hodnotěc,e | -2.0 | -0.9 | -2.6 | -1.7 |
| Ztráta HBsAgb | 1% | 0 | 5% | 0 |
| Normalizace: f | Normalizace: f | Normalizace: f | Normalizace: f | Normalizace: f |
| ALT (≤1 X ULN)b | 46/78 (59%)* | 28/71 (39%) | 49/78 (63%)* | 33/71 (46%) |
| Albumin (≥1 X LLN)b | 20/82 (24%) | 14/69 (20%) | 32/82 (39%) | 20/69 (29%) |
| Bilirubin (≤1 X ULN)b | 12/75 (16%) | 10/65 (15%) | 15/75 (20%) | 18/65 (28%) |
| Protrombinový čas (≤1 X ULN)b | 9/95 (9%) | 6/82 (7%) | 8/95 (8%) | 7/82 (9%) |
aRoche COBAS Amplicor PCR assay (LLOQ = 300 kopií/ml). b NC=F (noncompleters = failure - osoba, která nedokončila studii = selhání léčby, tzn. ukončení léčby před týdnem analýzy,
včetně důvodů jako úmrtí, nedostatečná účinnost, nežádoucí účinky, noncompliance/ztráta sledování, se počítají jako selhání (např. HBV DNA ≥ 300 kopií/ml))
cNC=M (noncompleters=missing - osoba, která nedokončila studii = ztracená)
ePrůměrná výchozí hodnota MELD skóre byla 17,1 pro entekavir a 15,3 pro adefovir-dipivoxil.
Čas do začátku hepatocelulárního karcinomu (HCC) nebo úmrtí (cokoli nastalo dříve) byl srovnatelný
HIV/HBV koinfikovaní pacienti, kteří souběžně užívají HAART: studie 038 zahrnovala 67 pacientů HBeAg pozitivních a 1 pacienta HBeAg negativního koinfikovaných HIV. Pacienti měli stabilně kontrolovaný HIV (HIV RNA < 400 kopií/ml) s relapsem viremie HBV v režimu HAART zahrnujícím lamivudin. Režimy HAART nezahrnovaly emtricitabin nebo tenofovir-disoproxilfumarát. Na začátku studie měli pacienti léčení entekavirem medián doby před léčbou lamivudinem 4,8 roku a medián počtu CD4 494 buněk/mm3 (pouze 5 subjektů mělo počet CD4 buněk < 200 buněk/mm3). Pacienti pokračovali ve svém lamivudinovém režimu a byli zařazeni do skupiny, která navíc dostávala entekavir 1 mg jednou denně (n = 51), nebo placebo (n = 17) po dobu 24 týdnů, po které následovalo období dalších 24 týdnů, kdy všichni pacienti dostávali entekavir. Po 24 týdnech bylo snížení virové nálože HBV významně vyšší u entekaviru (-3,65 v porovnání se zvýšením 0,11 log10 kopií/ml). U pacientů, kteří byli původně zařazeni do skupiny léčené entekavirem, bylo
snížení HBV DNA po 48 týdnech -4,20 log10 kopií/ml, k normalizaci ALT došlo u 37% pacientů s abnormálními výchozími hodnotami ALT a u žádného z těchto pacientů nedošlo k sérokonverzi HBeAg.
Pacienti koinfikovaní HIV/HVB, kteří souběžně neužívají HAART: entekavir nebyl hodnocen u pacientů koinfikovaných HIV/HBV, kteří souběžně nedostávali účinnou léčbu HIV. U pacientů koinfikovaných HIV/HBV, kteří dostávali entekavir v monoterapii bez léčby HAART, bylo hlášeno snížení HIV RNA. V některých případech byla pozorována selekce varianty HIV M184V, což má dopad na selekci režimů HAART, které mohou pacienti brát později. Proto se nemá entekavir za těchto podmínek užívat kvůli možnosti vývoje rezistence na léčbu infekce HIV (viz bod 4.4).
Pacienti s transplantací jater: bezpečnost a účinnost entekaviru v dávce 1 mg jednou denně byla hodnocena v jednoramenné studii u 65 pacientů, kteří prodělali transplantaci jater z důvodu komplikací chronické infekce HBV a kteří měli v době transplantace hladiny HBV DNA <172 IU/ml (přibližně 1000 kopií/ml). Studovanou populaci tvořilo 82% mužů, 39% bělochů a 37% Asiatů, v průměrném věku 49 let; 89% pacientů bylo v době transplantace onemocnění HBeAg negativních. Z toho 61 pacientů, u kterých se dala hodnotit účinnost, dostávalo entekavir po dobu alespoň 1 měsíce, 60 pacientů rovněž dostávalo imunoglobulin (HBIg) proti hepatitidě B jako součást potransplantační profylaxe. Z těchto 60 pacientů dostávalo 49 léčbu HBIg víc než 6 měsíců. V týdnu 72 po transplantaci neměl žádný z 55 sledovaných případů virologickou recidivu HBV [definovanou jako HBV DNA ≥50 IU/ml (přibližně 300 kopií/ml)] a ani u zbývajících 6 pacientů nebyl virologický relaps hlášen. Všech 61 pacientů bylo po transplantaci HBsAg negativních, 2 z nich se později stali HBsAg pozitivní navzdory nedetekovatelné hladině HBV DNA (<6 IU/ml). Ćetnost výskytu a povaha nežádoucích účinků v této studii byly v souladu s tím,co se u pacientů s transplantací jater očekávalo, a
Pediatrická populace: Studie 189 je studie o účinnosti a bezpečnosti entekaviru u 180 dětí a dospívajících dosud neléčených nukleosidy ve věku od 2 do < 18 let s HBeAg-pozitivní chronickou hepatitidou B, kompenzovaným onemocněním jater a zvýšenou ALT. Pacienti byli randomizováni v poměru 2:1, první skupina užívala zaslepenou léčbu entekavirem 0,015 mg/kg až do 0,5 mg/den (N=120) a druhá skupina užívala placebo (N=60). Randomizace byla stratifikována podle věku (2 až
6 let, > 6 - 12 let, a > 12 až < 18 let). Vstupní demografické údaje a charakteristiky HBV onemocnění byly mezi oběma léčebnými rameny a napříč věkovými skupinami srovnatelné. Při vstupu do studie byla průměrná HBV DNA 8,1 log10 IU/ml a průměrná ALT byla 103 U/l napříč skupinami pacientů v
této studii. Výsledky hlavních parametrů účinnosti ve 48. týdnu a 96. týdnu jsou uvedeny v tabulce
níže.
| Entekavir | Entekavir | Placebo* | |
|---|---|---|---|
| 48. týden | 96. týden | 48. týden | |
| n | 120 | 120 | 60 |
| HBV DNA < 50 IU/ml a sérokonverze HBeAga | 24,2% | 35,8% | 3,3% |
| HBV DNA < 50 IU/mla | 49,2% | 64,2% | 3,3% |
| sérokonverze HBeAga | 24,2% | 36,7% | 10,0% |
| ALT normalizacea | 67,5% | 81,7% | 23,3% |
| HBV DNA < 50 IU/mla<br><br>Výchozí HBV DNA < 8 log10 IU/ml<br><br>Výchozí HBV DNA ≥ 8 log10 IU/ml | 82,6% (38/46) 28,4% (21/74) | 82,6% (38/46) 52,7% (39/74) | 6,5% (2/31) 0% (0/29)<br><br> |
aNC=F (pacient s nedokončenou léčbou=selhání)
Zhodnocení pediatrické rezistence je založeno na údajích ze dvou klinických studií (028 a 189) u HBeAG-pozitivních pediatrických pacientů dosud neléčených nukleosidy s chronickou infekcí HBV. Tyto dvě studie obsahují údaje o rezistenci u 183 pacientů léčených a monitorovaných v 1. roce a u
180 pacientů léčených a monitorovaných v 2. roce. Genotypové hodnocení bylo provedeno u všech pacientů s dostupnými vzorky, kteří dosáhli virologického průlomu v 96. týdnu, nebo dosáhli hodnot HBV DNA ≥ 50 IU/ml ve 48. nebo 96. týdnu. Během 2. roku byla genotypová rezistence na ETV zjištěna u 2 pacientů (1,1% kumulativní pravděpodobnost rezistence ve 2. roce).
Klinická rezistence u dospělých: pacienti v klinických studiích iniciálně léčení entekavirem v dávce 0,5 mg (dosud neléčení nukleosidy) nebo dávkou 1 mg (refrakterní na lamivudin), u kterých byla v průběhu léčby, v nebo po týdnu 24, měřena PCR HBV DNA, byli monitorováni na rezistenci. Až do konce 240. týdne ve studiích s pacienty dosud neléčenými nukleosidy, genotypový důkaz ETVr substitucí na rtT184, rtS202 nebo rtM250 byl identifikován u pacientů léčených entekavirem, u 2 z nich došlo k virologickému průlomu po dobu až 144 týdnů ve studiích s pacienty dosud neléčenými nukleosidy (viz tabulka). Tyto substituce byly pozorovány pouze v přítomnosti LVDr substitucí (rtM204V a rtL180M).
| Vznikající genotypové rezistence na entekavir až do konce 5. roku, studie bez předchozí léčby nukleosidy | Vznikající genotypové rezistence na entekavir až do konce 5. roku, studie bez předchozí léčby nukleosidy | Vznikající genotypové rezistence na entekavir až do konce 5. roku, studie bez předchozí léčby nukleosidy | Vznikající genotypové rezistence na entekavir až do konce 5. roku, studie bez předchozí léčby nukleosidy | Vznikající genotypové rezistence na entekavir až do konce 5. roku, studie bez předchozí léčby nukleosidy | Vznikající genotypové rezistence na entekavir až do konce 5. roku, studie bez předchozí léčby nukleosidy |
|---|---|---|---|---|---|
| Rok 1 | Rok 2 | Rok 3 | Rok 4 | Rok 5 | |
| Pacienti léčeni a monitorováni na rezistencib | 663 | 278 | 149 | 121 | 108 |
| Pacienti ve specifickém roce se: | |||||
| - vznikající genotypové ETVrc | 1 | 1 | 1 | 0 | 0 |
| - genotypové ETVrc s virologickým průlomem | 1 | 0 | 1 | 0 | 0 |
| Kumulativní pravděpodobnost: | |||||
| - vznikající genotypové ETVrc | 0,2% | 0,5% | 1,2% | 1,2% | 1,2% |
| - genotypové ETVrc s virologickým průlomem | 0,2% | 0,2% | 0,8% | 0,8% | 0,8% |
a Výsledky odrážejí užívání entekaviru v dávce 1 mg u 147 ze 149 pacientů v roce 3 a všechny pacienty v roce 4 a 5
ETVr substituce (kromě LVDr substitucí rtM204V/I ± rtL180M) byly pozorovány na začátku sledování v izolátech u 10/187 (5%) pacientů refrakterních na lamivudin léčených entekavirem a monitorovaných na rezistenci, což naznačuje, že předchozí léčba lamivudinem může selektovat tyto substituce vedoucí k rezistenci a že v malém počtu mohou existovat před léčbou entekavirem. Až do
konce 240. týdne došlo k virologickému průlomu (≥ 1 log10 zvýšení nad nejnižší hodnotu) u 3 z 10 pacientů. Vznikající rezistenci na entekavir ve studiích s pacienty rezistentními k lamivudinu až do konce 240. týdne shrnuje tabulka.
| Genotypové rezistence na entekavir až do konce 5. roku, studie s pacienty refrakterními na léčbu lamivudinem | Genotypové rezistence na entekavir až do konce 5. roku, studie s pacienty refrakterními na léčbu lamivudinem | Genotypové rezistence na entekavir až do konce 5. roku, studie s pacienty refrakterními na léčbu lamivudinem | Genotypové rezistence na entekavir až do konce 5. roku, studie s pacienty refrakterními na léčbu lamivudinem | Genotypové rezistence na entekavir až do konce 5. roku, studie s pacienty refrakterními na léčbu lamivudinem | Genotypové rezistence na entekavir až do konce 5. roku, studie s pacienty refrakterními na léčbu lamivudinem |
|---|---|---|---|---|---|
| Rok 1 | Rok 2 | Rok 3 | Rok 4 | Rok 5 | |
| Pacienti léčeni a monitorováni na rezistencib | 187 | 146 | 80 | 52 | 33 |
| Pacienti ve specifickém roce se: | |||||
| - vznikající genotypová ETVrc | 11 | 12 | 16 | 6 | 2 |
| - genotypová ETVrc s virologickým průlomem | 2e | 14e | 13e | 9e | 1e |
| Kumulativní pravděpodobnost: | |||||
| - vznikající genotypové ETVrc | 6,2% | 15% | 36,3% | 46,6% | 51,45% |
| - genotypové ETVrc s virologickým průlomem | 1,1%e | 10,7% e | 27% e | 41,3% e | 43,6% e |
otevřeného časového bodu. e ETVr vyskytlá ve kterémkoliv roce; virologický průlom v daném roce.
Mezi pacienty refrakterními na lamivudin s výchozí hodnotou HBV DNA <107log10 kopií/ml, 64% (9/14) dosáhlo HBV DNA <300 kopií/ml ve 48. týdnu. Těchto 14 pacientů mělo nižší míru
genotypové rezistence na entekavir (kumulativní pravděpodobnost 18,8% během 5 let sledování) než v celé studované populaci (viz tabulka). Pacienti refrakterní na lamivudin, kteří dosáhli HBV DNA <104 log10 kopií/ml stanoveno metodou PCR ve 24. týdnu, měli také nižší výskyt rezistence než ti, kteří toho nedosáhli (5letá kumulativní pravděpodobnost 17,6% [n=50] versus 60,5% [n=135]).
Integrovaná analýza klinických studií fáze 2 a 3: Ze 17 klinických studií fáze 2 a 3 byla v integrované analýze údajů rezistence na entekavir po schválení registrace zjištěna po dobu léčby entekavirem vznikající rezistence na entekavir související se substitucí rtA181C u 5 z 1 461 pacientů. Tato substituce byla detekovaná pouze v přítomnosti rezistence na lamivudin související se substitucemi rtL180M a rtM204V
Absorpce: entekavir se rychle vstřebává, přičemž vrcholové koncentrace v plazmě dosahuje po 0,5 - 1,5 hodině. Absolutní biologická dostupnost nebyla stanovena. Podle vylučování léku v nezměněné formě v moči byla biologická dostupnost odhadnuta na minimálně 70%. Po opakovaných dávkách v rozsahu od 0,1 mg do 1 mg dochází ke zvýšení Cmax a hodnot AUC úměrně dávce. Ustálený stav je dosažen za 6 - 10 dnů při dávkování jednou denně s 2násobnou kumulací. Cmax a Cmin v ustáleném stavu činí 4,2, respektive 0,3 ng/ml u dávky 0,5 mg a 8,2, respektive 0,5 ng/ml u dávky 1 mg. Tablety a perorální roztok byly bioekvivalentní u zdravých subjektů; obě formy jsou tedy vzájemně zaměnitelné.
Při podávání 0,5 mg entekaviru se standardní stravou s vysokým obsahem tuků (945 kcal, 54,6 g tuků) nebo nízkotučnou stravou (379 kcal, 8,2 g tuků) bylo zpoždění absorpce minimální (1 - 1,5 hodiny po jídle oproti 0,75 hodiny na lačno), snížení Cmax činilo 44 - 46% a snížení AUC 18 - 20%. Nižší hodnoty Cmax a AUC při užívání s jídlem nejsou u pacientů, kteří doposud neužívali nukleosidy, považovány za klinicky významné, ale mohly by ovlivnit účinnost u pacientů refrakterních na lamivudin (viz bod 4.2).
Distribuce: odhadovaný objem distribuce je u entekaviru vyšší než celkový objem vody v organizmu. Vazba na lidské sérové bílkoviny in vitro činí 13%.
Biotransformace: entekavir není substrátem, inhibitorem ani induktorem enzymového systému CYP450. Po podání 14C-entekaviru nebyly pozorovány žádné oxidační ani acetylované metabolity a bylo zjištěno jen menší množství metabolitů fáze II, konjugátů glukoronidů a sulfátů.
Vylučování: entekavir se vylučuje převážně ledvinami, přičemž v moči je při stabilním stavu zjištěno zhruba 75% dávky léku v nezměněné podobě. Renální clearance nezávisí na dávce a pohybuje se od 360 do 471 ml/min, což naznačuje, že entekavir prochází jak glomerulární filtrací, tak i tubulární sekrecí. Po dosažení vrcholové hladiny se koncentrace entekaviru v plazmě snižuje biexponenciálně s terminálním eliminačním poločasem 128 - 149 hodin. Pozorovaný index kumulace léčiva je u dávkování jednou denně 2násobný, což ukazuje na efektivní poločas kumulace přibližně 24 hodin.
Porucha funkce jater: farmakokinetické parametry u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater byly podobné jako u pacientů s normální funkcí jater.
Porucha funkce ledvin: clearance entekaviru klesá s klesající clearance kreatininu. Při hemodialýze v délce 4 hodin bylo odstraněno 13% dávky a 0,3% bylo odstraněno pomocí CAPD. Farmakokinetika entekaviru po jednorázové dávce 1 mg u pacientů (bez chronické infekce virem hepatitidy B) je uvedena v následující tabulce:
Výchozí clearance kreatininu (ml/min) Normální funkce ledvin > 80
Středně těžká porucha 30-50
Těžká porucha
Těžká porucha léčená hemodialýzou
Těžká porucha léčená CAPD
Lehká porucha > 50; ≤ 80
20-< 30
(n = 6) (n = 6) (n = 6) (n = 6) (n = 6) (n = 4)
Cmax (ng/ml) (CV%)
8,1 (30,7)
10,4 (37,2)
10,5 (22,7)
15,3 (33,8)
15,4 (56,4)
16,6 (29,7)
AUC(0-T) (ng·h /ml) (CV)
CLR (ml/min) (SD)
27,9 (25,6)
383,2 (101,8)
51,5 (22,8)
197,9 (78,1)
69,5 (22,7)
135,6 (31,6)
145,7 (31,5)
40,3 (10,1)
233,9 (28,4)
221,8 (11,6)
NA NA
CLT/F (ml/min) (SD)
588,1 (153,7)
309,2 (62,6)
226,3 (60,1)
100,6 (29,1)
50,6 (16,5)
35,7 (19,6)
Po transplantaci jater: expozice entekaviru u příjemců transplantátů jater infikovaných HBV byla při stabilní dávce cyklosporinu A nebo takrolimu (n = 9) 2násobná v porovnání se zdravými subjekty s normální funkcí ledvin. Změněná renální funkce přispívá u těchto pacientů k vyšší expozici entekaviru (viz bod 4.4).
Pohlaví: AUC byla o 14% vyšší u žen než u mužů, a to v důsledku rozdílů v renální funkci a tělesné hmotnosti. Po úpravě podle rozdílů v clearance kreatininu a tělesné hmotnosti nebyl mezi mužskými a ženskými subjekty zjištěn žádný rozdíl v expozici.
Starší pacienti: vliv věku na farmakokinetiku entekaviru byl hodnocen podle srovnání starších jedinců ve věku od 65 do 83 let (průměrný věk žen byl 69 let, průměrný věk mužů 74 let) s mladými subjekty ve věku od 20 do 40 let (průměrný věk žen byl 29 let, průměrný věk mužů 25 let). AUC byla u starších subjektů o 29% vyšší než u mladých subjektů, a to zejména z důvodu rozdílů v renální funkci a tělesné
hmotnosti. Po úpravě podle rozdílů v clearance kreatininu a tělesné hmotnosti měly starší subjekty AUC o 12,5% vyšší než mladé subjekty. Populační farmakokinetická analýza zahrnující pacienty ve věku od 16 do 75 let neidentifikovala věk jako faktor významně ovlivňující farmakokinetiku entekaviru.
Etnická příslušnost: populační farmakokinetická analýza neidentifikovala etnickou příslušnost jako faktor významně ovlivňující farmakokinetiku entekaviru. Závěry lze však činit pouze pro bělochy a Asiaty, protože v ostatních kategoriích bylo jen velmi málo subjektů.
Pediatrická populace: byla hodnocena farmakokinetika entekaviru v ustáleném stavu (studie 028) u 24 pediatrických subjektů dosud neléčených nukleosidy HBeAg-pozitivních pediatrických subjektů ve věku od 2 do < 18 let s kompenzovaným onemocněním jater. Expozice entekaviru u pacientů dosud neléčených nukleosidy léčených jednou denně v dávce entekaviru 0,015 mg/kg až do maximální dávky 0,5 mg byla podobná expozici dosažené u dospělých, léčených jednou denně v dávce 0,5 mg. Hodnoty Cmax, AUC (0-24) a Cmin pro tyto subjekty byly 6,31 ng/ml a 18,33 ng h/ml, a 0,28 ng/ml.
Při toxikologických studiích opakovaného podávání na psech byl pozorován reverzibilní perivaskulární zánět v centrálním nervovém systému, u nějž dávky s nulovým účinkem odpovídaly expozici 19krát a 10krát vyšší než u lidí (při dávce 0,5 mg, respektive 1 mg). Toto zjištění nebylo pozorováno ve studiích s opakovaným podáváním na jiných druzích včetně opic, jimž byl entekavir podáván denně po dobu 1 roku při expozici ≥ 100krát vyšší než u lidí.
Při reprodukčních toxikologických studiích, při nichž byl zvířatům podáván entekavir po dobu až
Při Amesově mikrobiálním testu mutagenity, testu genových mutací savčích buněk a transformačním testu s embryonálními buňkami syrského křečka nebyly zjištěny žádné známky genotoxicity. Také mikronukleární studie a studie oprav DNA na potkanech byla negativní. Entekavir byl při koncentracích značně vyšších, než jsou koncentrace dosahované klinicky, klastogenní pro lidské lymfocytové kultury.
Dvouleté studie kancerogenity: u myších samců byla při expozicích ≥ 4 a ≥ 2krát vyšších než u lidí při dávce 0,5 mg, respektive 1 mg pozorována vyšší incidence tumorů plic. Vzniku tumoru předcházela proliferace pneumocytů v plicích, která nebyla pozorována u potkanů, psů ani opic, což naznačuje, že hlavní faktor při vzniku tumoru plic u myší je pravděpodobně druhově specifický. Vyšší incidence jiných tumorů včetně mozkových gliomů u potkaních samců a samic, karcinomů jater u myších samců, benigních vaskulárních tumorů u myších samic a adenomů jater a karcinomů u potkaních samic byly pozorovány pouze při vysoké celoživotní expozici. Nebylo však možné přesně stanovit
hladiny s nulovým účinkem. Prediktivita těchto zjištění pro lidi není známa. Pro klinická data, viz bod 5.1.
Maltitol (E965) Dihydrát natrium-citrátu Kyselina citronová Methylparaben (E218) Propylparaben (E216) Pomerančové aroma (arabská klovatina a přírodní aróma) Hydroxid sodný (k úpravě pH přibližně na 6) Kyselina chlorovodíková (k úpravě pH přibližně na 6) Čištěná voda
2 roky Po otevření lze roztok používat do data exspirace uvedeného na lahvičce.
Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Uchovávejte lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
210 ml perorálního roztoku v lahvičkách HDPE s dětským bezpečnostním uzávěrem (z polypropylenu). Každá krabička obsahuje odměrnou lžičku (z polypropylenu) se značkami od 0,5 ml do 10 ml.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Irsko
Datum první registrace: 26. června 2006 Datum posledního prodloužení: 26. června 2011
Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com
PŘÍLOHA II
Swords Laboratories Unlimited Company T/A Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Operations, External Manufacturing, Plaza 254, Blanchardstown Corporate Park 2, Dublin 15, D15 T867, Irsko
Název a adresa výrobců odpovědných za propouštění šarží
CATALENT ANAGNI S.R.L., Loc. Fontana del Ceraso snc, Strada Provinciale 12 Casilina, 41, 03012 Anagni (FR), Itálie
Swords Laboratories Unlimited Company T/A Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Operations, External Manufacturing, Plaza 254, Blanchardstown Corporate Park 2, Dublin 15, D15 T867, Irsko
V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za propouštění dané šarže.
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz Příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).
▪ Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSURs)
Požadavky na předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
| ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU A VNITŘNÍM OBALU TEXT NA ZEVNÍM OBALU (LAHVIČKA A BLISTR) A NA ŠTÍTKU LAHVIČKY<br><br> |
|---|
| 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU |
|---|
Baraclude 0,5 mg potahované tablety Entecavirum
| 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK |
|---|
Jedna potahovaná tableta obsahuje entecavirum 0,5 mg.
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
Obsahuje také laktosu.
| 4. LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ |
|---|
Blistr: 30 x 1 potahovaná tableta
90 x 1 potahovaná tableta Lahvička: 30 potahovaných tablet
| 5. ZPŮSOB A CESTA /CESTY PODÁNÍ |
|---|
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ<br><br> |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
Blistr: Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Uchovávejte v původním obalu. Lahvička: Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce.
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ<br><br> |
|---|
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Irsko
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA |
|---|
Blistr: EU/1/06/343/003 30 x 1 potahovaná tableta EU/1/06/343/006 90 x 1 potahovaná tableta
Lahvička: EU/1/06/343/001 30 potahovaných tablet
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
Vnější obal: Baraclude 0,5 mg
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
PC SN NN
| MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH |
|---|
| 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU |
|---|
Baraclude 0,5 mg tablety Entecavirum
| 2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
| 3. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 4. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 5. JINÉ |
|---|
| ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU A VNITŘNÍM OBALU TEXT NA ZEVNÍM OBALU (LAHVIČKA A BLISTR) A NA ŠTÍTKU LAHVIČKY<br><br> |
|---|
| 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU |
|---|
Baraclude 1 mg potahované tablety Entecavirum
| 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK |
|---|
Jedna potahovaná tableta obsahuje entecavirum 1 mg.
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
Obsahuje také laktosu.
| 4. LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ |
|---|
Blistr: 30 x 1 potahovaná tableta
90 x 1 potahovaná tableta Lahvička: 30 potahovaných tablet
| 5. ZPŮSOB A CESTA /CESTY PODÁNÍ |
|---|
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ<br><br> |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
Blistr: Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Uchovávejte v původním obalu. Lahvička: Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce.
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ<br><br> |
|---|
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Irsko
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA |
|---|
Blistr: EU/1/06/343/004 30 x 1 potahovaná tableta EU/1/06/343/007 90 x 1 potahovaná tableta
Lahvička: EU/1/06/343/002 30 potahovaných tablet
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
Vnější obal: Baraclude 1 mg
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
PC SN NN
| MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH |
|---|
| 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU |
|---|
Baraclude 1 mg tablety Entecavirum
| 2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
| 3. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 4. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 5. JINÉ |
|---|
| ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU A VNITŘNÍM OBALU TEXT NA ZEVNÍM OBALU A NA ŠTÍTKU LAHVIČKY<br><br> |
|---|
| 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU |
|---|
Baraclude 0,05 mg/ml perorální roztok Entecavirum
| 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK |
|---|
Jeden ml obsahuje entecavirum 0,05 mg.
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
Obsahuje také: maltitol, konzervační látky E216, E218.
| 4. LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ |
|---|
210 ml perorálního roztoku s odměrnou lžičkou.
| 5. ZPŮSOB A CESTA /CESTY PODÁNÍ |
|---|
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ<br><br> |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Uchovávejte lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ<br><br> |
|---|
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Irsko
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA |
|---|
EU/1/06/343/005
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
Vnější obal: Baraclude 0,05 mg/ml
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
PC SN NN
Příbalová informace: informace pro uživatele Baraclude 0,5 mg potahované tablety entecavirum
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
Co je přípravek Baraclude a k čemu se používá
Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Baraclude užívat
Jak se přípravek Baraclude užívá
Možné nežádoucí účinky
Jak přípravek Baraclude uchovávat
Obsah balení a další informace
Co je přípravek BARACLUDE a k čemu se používá
Baraclude, tablety jsou protivirový lék, který se používá k léčbě chronické (dlouhodobé) infekce virem hepatitidy B (zánětu jater typu B, HBV) u dospělých. Baraclude se může použít u lidí, jejichž játra jsou poškozena, ale stále pracují dostatečně (kompenzované jaterní onemocnění) a u lidí, jejichž játra jsou poškozena a nepracují dostatečně (dekompenzované jaterní onemocnění).
Baraclude, tablety se také používají k léčbě chronické (dlouhotrvající) HBV infekce u dětí a dospívajících ve věku od 2 let až do 18 let. Baraclude se může použít u dětí, jejichž játra jsou poškozena, ale stále pracují dostatečně (kompenzované jaterní onemocnění). Infekce virem hepatitidy B může vést k poškození jater. Baraclude snižuje množství viru ve vašem těle a zlepšuje stav jater.
Neužívejte přípravek Baraclude
▪ jestliže jste alergický(á) na entekavir nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).
Upozornění a opatření Před užitím přípravku Baraclude se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem.
▪ jestliže jste někdy měl(a) potíže s ledvinami, sdělte to svému lékaři. Je to důležité, protože přípravek Baraclude se z těla vylučuje ledvinami a může být potřeba upravit vaši dávku nebo dávkovací režim.
▪ nepřestávejte užívat Baraclude bez porady s lékařem, protože vaše onemocnění by se mohlo po přerušení léčby zhoršit. Až bude léčba přípravkem Baraclude ukončena, váš lékař vás bude i nadále po několik měsíců sledovat a provádět krevní testy.
▪ proberte se svým lékařem, zda vaše játra pracují dostatečně a pokud ne, jaký to může mít vliv na léčbu přípravkem Baraclude.
▪ jestliže jste současně infikován(a) virem HIV (virus lidské imunitní nedostatečnosti), řekněte to svému lékaři. Přípravek Baraclude neužívejte k léčbě hepatitidy B, pokud současně neužíváte léky na léčbu HIV, protože účinnost léčby HIV by v budoucnosti mohla být snížena. Přípravek Baraclude neléčí infekci HIV.
▪ užívání přípravku Baraclude neznamená, že nemůžete virem hepatitidy B (HBV) nakazit jiné lidi při sexuálním styku nebo tělesnými tekutinami (včetně kontaminace krví). Je proto důležité dodržovat příslušná opatření, aby se ostatní od vás nenakazili virem HBV. Osoby, jimž hrozí riziko nákazy virem HBV, se mohou chránit očkováním.
▪ Baraclude patří do skupiny léků, které mohou způsobit laktátovou acidózu (nadbytek kyseliny mléčné v krvi) a zvětšení jater. Příznaky, jako je pocit na zvracení, zvracení a bolest břicha, mohou ukazovat na rozvoj laktátové acidózy. Tento vzácný, ale závažný nežádoucí účinek je v některých případech smrtelný. Laktátová acidóza se vyskytuje častěji u žen, zejména pokud mají nadváhu. Váš lékař vás bude po dobu užívání přípravku Baraclude pravidelně sledovat.
▪ jestliže jste již někdy podstoupil(a) léčbu chronické hepatitidy B, sdělte to, prosím, svému lékaři.
Děti a dospívající Přípravek Baraclude nemají užívat děti mladší než 2 roky nebo děti s tělesnou hmotností méně než
Další léčivé přípravky a přípravek Baraclude Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat.
Přípravek Baraclude s jídlem a pitím Ve většině případů můžete užívat přípravek Baraclude s jídlem nebo bez jídla. Nicméně jestliže jste byl(a) v minulosti léčen(a) lékem obsahujícím léčivou látku lamivudin, je třeba zvážit následující. Byla-li vám změněna léčba na přípravek Baraclude, protože léčba lamivudinem nebyla úspěšná, musíte užívat Baraclude jednou denně na lačný žaludek. Je-li vaše onemocnění jater ve velmi pokročilém stádiu, budete instruován(a) lékařem, abyste užíval(a) přípravek Baraclude nalačno. Nalačno znamená alespoň 2 hodiny po jídle anebo nejméně 2 hodiny před dalším jídlem. Děti a dospívající (od dvou do 18 let věku) mohou užívat přípravek Baraclude s jídlem nebo bez jídla.
Těhotenství, kojení a plodnost Informujte svého lékaře, pokud jste těhotná nebo těhotenství plánujete. Nebylo prokázáno, že je bezpečné užívat Baraclude během těhotenství. Pokud vám to výslovně nedoporučil váš lékař, Baraclude se během těhotenství nesmí užívat. Je důležité, aby ženy v plodném věku, které jsou léčeny přípravkem Baraclude, používaly účinný způsob antikoncepce, aby nedošlo k otěhotnění.
Po dobu léčby přípravkem Baraclude nekojte své dítě. Informujte svého lékaře, pokud kojíte. Není známo, zda se entekavir, léčivá látka v přípravku Baraclude, vylučuje do mateřského mléka.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Závratě, únava a spavost jsou časté nežádoucí účinky, které mohou zhoršit vaši schopnost řídit a obsluhovat stroje. Máte-li jakékoli obavy, poraďte se se svým lékařem.
Přípravek Baraclude obsahuje laktosu. Tento léčivý přípravek obsahuje laktosu. Jestliže vám lékař řekl, že trpíte nesnášenlivostí některých cukrů, vyhledejte svého lékaře, než začnete užívat tento lék.
Vždy užívejte tento přípravek přesně v souladu s příbalovou informací nebo podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.
U dospělých je doporučená dávka přípravku 0,5 mg nebo 1 mg jednou denně perorálně (ústy). Vaše dávka závisí na:
Pro děti a dospívající (od 2 až do 18 let věku), váš dětský lékař rozhodne o správné dávce na základě tělesné hmotnosti Vašeho dítěte. Baraclude perorální roztok se doporučuje u pacientů s tělesnou hmotností od 10 kg do 32,5 kg.Děti s tělesnou hmotností alespoň 32,6 kg mohou užívat perorální roztok nebo 0,5 mg tablety. Pro všechny typy dávkování platí, že se dávka užívá jednou denně perorálně (ústy). Neexistují žádná doporučení pro přípravek Baraclude u dětí mladších 2 let nebo s tělesnou hmotností méně než 10 kg.
Váš lékař vám doporučí, jaká dávka je pro vás vhodná. Vždy užívejte takovou dávku, kterou vám doporučil lékař, aby byla zajištěna plná účinnost léku a aby se omezil rozvoj rezistence na léčbu.
Někteří pacienti musejí užívat Baraclude na lačný žaludek (viz Přípravek Baraclude s jídlem a pitím v bodě 2). Jestliže Vás lékař instruoval, abyste užíval(a) přípravek Baraclude nalačno, lačný žaludek znamená alespoň 2 hodiny po jídle a nejméně 2 hodiny před dalším jídlem.
Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Baraclude Je důležité, abyste nevynechal(a) žádnou dávku. Jestliže vynecháte dávku přípravku Baraclude, užijte ji co nejdříve a potom se vraťte ke svému pravidelnému rozvrhu užívání. Je-li již téměř čas na další dávku, vynechanou dávku neužívejte. Počkejte a vezměte si další dávku v pravidelnou dobu. Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku.
Nepřestávejte užívat přípravek Baraclude bez doporučení lékaře U některých lidí se po přerušení užívání přípravku Baraclude objeví příznaky velmi závažného zánětu jater. Neprodleně informujte svého lékaře o jakýchkoli změnách příznaků, které zaznamenáte po ukončení léčby.
Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.
Pacienti léčení přípravkem Baraclude hlásili tyto nežádoucí účinky: Dospělí
Děti a dospívající Nežádoucí účinky, které se vyskytují u dětí a dospívajících, jsou podobné těm, které se vyskytují u dospělých, jak je popsáno výše s následujícím rozdílem: Velmi časté (nejméně 1 z 10 pacientů): nízké počty neutrofilů (druh bílých krvinek, které jsou důležité v boji proti infekci).
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci.
Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na lahvi, blistru nebo krabičce za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Balení blistr: uchovávejte při teplotě do 30 °C. Uchovávejte v původním obalu. Balení lahvička: uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.
Jak přípravek Baraclude vypadá a co obsahuje toto balení Potahované tablety (tablety) jsou bílé až šedobílé a trojuhelníkového tvaru. Jsou označeny “BMS” na jedné straně a “1611” na druhé. Baraclude 0,5 mg potahované tablety jsou dodávány v krabičce obsahující 30 x 1 nebo 90 x 1 potahovanou tabletu (v jednodávkových blistrech) a v lahvičkách obsahujících 30 potahovaných tablet.
Na českém trhu nemusejí být všechny velikosti balení.
Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce Držitel rozhodnutí o registraci: Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Irsko
Výrobce: Swords Laboratories Unlimited Company T/A Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Operations, External Manufacturing Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Irsko
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci: België/Belgique/Belgien N.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A. Tél/Tel: + 32 2 352 76 11 [email protected]
Lietuva Swixx Biopharma UAB Tel: + 370 52 369140 [email protected]
България Swixx Biopharma EOOD Teл.: + 359 2 4942 480 [email protected]
Česká republika Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. Tel: + 420 221 016 111 [email protected]
Luxembourg/Luxemburg N.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A. Tél/Tel: + 32 2 352 76 11 [email protected]
Magyarország Bristol-Myers Squibb Kft. Tel.: + 36 1 301 9797 [email protected]
Danmark Bristol-Myers Squibb Denmark Tlf: + 45 45 93 05 06 [email protected]
Malta A.M. Mangion Ltd Tel: + 356 23976333 [email protected]
Deutschland Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA Tel: 0800 0752002 (+ 49 89 121 42 350) [email protected]
Nederland Bristol-Myers Squibb B.V. Tel: + 31 (0)30 300 2222 [email protected]
Eesti Swixx Biopharma OÜ Tel: + 372 640 1030 [email protected]
Ελλάδα Bristol-Myers Squibb A.E. Τηλ: + 30 210 6074300 [email protected]
Norge Bristol-Myers Squibb Norway AS Tlf: + 47 67 55 53 50 [email protected]
Österreich Bristol-Myers Squibb GesmbH Tel: + 43 1 60 14 30 [email protected]
España Bristol-Myers Squibb, S.A. Tel: + 34 91 456 53 00 [email protected]
Bristol-Myers Squibb SAS Tél: + 33 (0)1 58 83 84 96 [email protected]
Hrvatska Swixx Biopharma d.o.o. Tel: + 385 1 2078 500 [email protected]
Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals uc Tel: 1 800 749 749 (+ 353 (0)1 483 3625) [email protected]
Ísland Vistor ehf. Sími: + 354 535 7000 [email protected]
Italia Bristol-Myers Squibb S.r.l. Tel: + 39 06 50 39 61 [email protected]
Κύπρος Bristol-Myers Squibb A.E. Τηλ: 800 92666 (+ 30 210 6074300) [email protected]
Latvija Swixx Biopharma SIA
Polska Bristol-Myers Squibb Polska Sp. z o.o. Tel.: + 48 22 2606400 [email protected]
Portugal Bristol-Myers Squibb Farmacêutica Portuguesa, S.A. Tel: + 351 21 440 70 00 [email protected]
România Bristol-Myers Squibb Marketing Services S.R.L. Tel: + 40 (0)21 272 16 19 [email protected]
Slovenija Swixx Biopharma d.o.o. Tel: + 386 1 2355 100 [email protected]
Swixx Biopharma s.r.o. Tel: + 421 2 20833 600 [email protected]
Suomi/Finland Oy Bristol-Myers Squibb (Finland) Ab Puh/Tel: + 358 9 251 21 230 [email protected]
Sverige Bristol-Myers Squibb Aktiebolag Tel: + 46 8 704 71 00 [email protected]
Tato příbalová informace byla naposledy revidována Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese https://example.com
Příbalová informace: informace pro uživatele Baraclude 1 mg potahované tablety entecavirum
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
Baraclude tablety jsou protivirový lék, který se používá k léčbě chronické (dlouhodobé) infekce virem hepatitidy B (zánětu jater typu B, HBV) u dospělých. Baraclude se může použít u lidí, jejichž játra jsou poškozena, ale stále pracují dostatečně (kompenzované jaterní onemocnění) a u lidí, jejichž játra jsou poškozena a nepracují dostatečně (dekompenzované jaterní onemocnění).
Baraclude tablety se také používají k léčbě chronické (dlouhotrvající) HBV infekce u dětí a dospívajících ve věku od 2 let až do 18 let. Baraclude se může použít u dětí, jejichž játra jsou poškozena, ale stále pracují dostatečně (kompenzované jaterní onemocnění). Infekce virem hepatitidy B může vést k poškození jater. Baraclude snižuje množství viru ve vašem těle a zlepšuje stav jater.
Neužívejte přípravek Baraclude
▪ jestliže jste alergický(á) na entekavir nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).
Upozornění a opatření Před užitím přípravku Baraclude se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem.
▪ jestliže jste někdy měl(a) potíže s ledvinami, sdělte to svému lékaři. Je to důležité, protože přípravek Baraclude se z těla vylučuje ledvinami a může být potřeba upravit vaši dávku nebo dávkovací režim.
▪ nepřestávejte užívat Baraclude bez porady s lékařem, protože vaše onemocnění by se mohlo po přerušení léčby zhoršit. Až bude léčba přípravkem Baraclude ukončena, váš lékař vás bude i nadále po několik měsíců sledovat a provádět krevní testy.
▪ proberte se svým lékařem, zda vaše játra pracují dostatečně a pokud ne, jaký to může mít vliv na léčbu přípravkem Baraclude.
▪ jestliže jste současně infikován(a) virem HIV (virus lidské imunitní nedostatečnosti), řekněte to svému lékaři. Přípravek Baraclude neužívejte k léčbě hepatitidy B, pokud současně neužíváte léky na léčbu HIV, protože účinnost léčby HIV by v budoucnosti mohla být snížena. Přípravek Baraclude neléčí infekci HIV.
▪ užívání přípravku Baraclude neznamená, že nemůžete virem hepatitidy B (HBV) nakazit jiné lidi při sexuálním styku nebo tělesnými tekutinami (včetně kontaminace krví). Je proto důležité dodržovat příslušná opatření, aby se ostatní od vás nenakazili virem HBV. Osoby, jimž hrozí riziko nákazy virem HBV, se mohou chránit očkováním.
▪ Baraclude patří do skupiny léků, které mohou způsobit laktátovou acidózu (nadbytek kyseliny mléčné v krvi) a zvětšení jater. Příznaky, jako je pocit na zvracení, zvracení a bolesti břicha, mohou ukazovat na rozvoj laktátové acidózy. Tento vzácný, ale závažný nežádoucí účinek je v některých případech smrtelný. Laktátová acidóza se vyskytuje častěji u žen, zejména pokud mají nadváhu. Váš lékař vás bude po dobu užívání přípravku Baraclude pravidelně sledovat.
▪ jestliže jste již někdy podstoupil(a) léčbu chronické hepatitidy B, sdělte to, prosím, svému lékaři.
Děti a dospívající Přípravek Baraclude nemají užívat děti mladší než 2 roky nebo děti s tělesnou hmotností méně než 10 kg.
Další léčivé přípravky a přípravek Baraclude Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat.
Přípravek Baraclude s jídlem a pitím Ve většině případů můžete užívat přípravek Baraclude s jídlem nebo bez jídla. Nicméně jestliže jste byl(a) v minulosti léčen(a) lékem obsahujícím léčivou látku lamivudin, je třeba zvážit následující. Byla-li vám změněna léčba na přípravek Baraclude, protože léčba lamivudinem nebyla úspěšná, musíte užívat Baraclude jednou denně na lačný žaludek. Je-li vaše onemocnění jater ve velmi pokročilém stádiu, budete instruován(a) lékařem, abyste užíval(a) přípravek Baraclude nalačno. Nalačno znamená alespoň 2 hodiny po jídle anebo nejméně 2 hodiny před dalším jídlem.
Těhotenství, kojení a plodnost Informujte svého lékaře, pokud jste těhotná nebo těhotenství plánujete. Nebylo prokázáno, že je bezpečné užívat Baraclude během těhotenství. Pokud vám to výslovně nedoporučil váš lékař, Baraclude se během těhotenství nesmí užívat. Je důležité, aby ženy v plodném věku, které jsou léčeny přípravkem Baraclude, používaly účinný způsob antikoncepce, aby nedošlo k otěhotnění.
Po dobu léčby přípravkem Baraclude nekojte své dítě. Informujte svého lékaře, pokud kojíte. Není známo, zda se entekavir, léčivá látka v přípravku Baraclude, vylučuje do mateřského mléka.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Závratě, únava a spavost jsou časté nežádoucí účinky, které mohou zhoršit vaši schopnost řídit a obsluhovat stroje. Máte-li jakékoli obavy, poraďte se se svým lékařem.
Přípravek Baraclude obsahuje laktosu. Tento léčivý přípravek obsahuje laktosu. Jestliže vám lékař řekl, že trpíte nesnášenlivostí některých cukrů, vyhledejte svého lékaře, než začnete užívat tento lék.
▪ tom, zda jste byl(a) léčen(a) na infekci HBV již dříve a jaké léky jste užíval(a).
▪ zda máte problémy s ledvinami. Lékař vám může předepsat nižší dávku anebo vám doporučí, abyste ji užíval(a) méně často než jednou denně.
▪ na stavu vašich jater. Pro děti a dospívající (od 2 až do 18 let věku), jsou na trhu k dispozici balení přípravků Baraclude perorální roztok nebo Baraclude 0,5 mg tablety Váš lékař vám doporučí, jaká dávka je pro vás vhodná. Vždy užívejte takovou dávku, kterou vám doporučil lékař, aby byla zajištěna plná účinnost léku a aby se omezil rozvoj rezistence na léčbu.
Užívejte přípravek Baraclude po dobu, kterou vám určil váš lékař. Váš lékař vám řekne, zdali a kdy máte ukončit léčbu.
Někteří pacienti musejí užívat Baraclude na lačný žaludek (viz Přípravek Baraclude s jídlem a pitím v bodě 2). Jestliže Vás lékař instruoval, abyste užíval(a) přípravek Baraclude nalačno, lačný žaludek znamená alespoň 2 hodiny po jídle a nejméně 2 hodiny před dalším jídlem.
Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Baraclude Je důležité, abyste nevynechal(a) žádnou dávku. Jestliže vynecháte dávku přípravku Baraclude, užijte ji co nejdříve a potom se vraťte ke svému pravidelnému rozvrhu užívání. Je-li již téměř čas na další dávku, vynechanou dávku neužívejte. Počkejte a vezměte si další dávku v pravidelnou dobu. Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku.
Nepřestávejte užívat přípravek Baraclude bez doporučení lékaře U některých lidí se po přerušení užívání přípravku Baraclude objeví příznaky velmi závažného zánětu jater. Neprodleně informujte svého lékaře o jakýchkoli změnách příznaků, které zaznamenáte po ukončení léčby.
Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.
Pacienti léčení přípravkem Baraclude hlásili tyto nežádoucí účinky: Dospělí
Děti a dospívající Nežádoucí účinky, které se vyskytují u dětí a dospívajících, jsou podobné těm, které se vyskytují u dospělých, jak je popsáno výše s následujícím rozdílem: Velmi časté (nejméně 1 z 10 pacientů): nízké počty neutrofilů (druh bílých krvinek, které jsou důležité v boji proti infekci).
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci.
Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na lahvi, blistru nebo krabičce za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Balení blistr: uchovávejte při teplotě do 30 °C. Uchovávejte v původním obalu. Balení lahvička: uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.
Co přípravek Baraclude obsahuje
Jak přípravek Baraclude vypadá a co obsahuje toto balení Potahované tablety (tablety) jsou růžové a trojuhelníkového tvaru. Jsou označeny “BMS” na jedné straně a “1612” na druhé. Baraclude 1 mg potahované tablety jsou dodávány v krabičce obsahující 30 x 1 nebo 90 x 1 potahovanou tabletu (v jednodávkových blistrech) a v lahvičkách obsahujících 30 potahovaných tablet.
Na českém trhu nemusejí být všechny velikosti balení.
Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce Držitel rozhodnutí o registraci: Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Irsko
Výrobce: Swords Laboratories Unlimited Company T/A Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Operations, External Manufacturing Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Irsko
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci: België/Belgique/Belgien N.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A. Tél/Tel: + 32 2 352 76 11 [email protected]
Lietuva Swixx Biopharma UAB Tel: + 370 52 369140 [email protected]
България Swixx Biopharma EOOD Teл.: + 359 2 4942 480 [email protected]
Česká republika Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. Tel: + 420 221 016 111 [email protected]
Luxembourg/Luxemburg N.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A. Tél/Tel: + 32 2 352 76 11 [email protected]
Magyarország Bristol-Myers Squibb Kft. Tel.: + 36 1 301 9797 [email protected]
Danmark Bristol-Myers Squibb Denmark Tlf: + 45 45 93 05 06 [email protected]
Malta A.M. Mangion Ltd Tel: + 356 23976333 [email protected]
Deutschland Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA Tel: 0800 0752002 (+ 49 89 121 42 350) [email protected]
Nederland Bristol-Myers Squibb B.V. Tel: + 31 (0)30 300 2222 [email protected]
Eesti Swixx Biopharma OÜ
Ελλάδα Bristol-Myers Squibb A.E. Τηλ: + 30 210 6074300 [email protected]
Norge Bristol-Myers Squibb Norway AS Tlf: + 47 67 55 53 50 [email protected]
Österreich Bristol-Myers Squibb GesmbH Tel: + 43 1 60 14 30 [email protected]
España Bristol-Myers Squibb, S.A. Tel: + 34 91 456 53 00 [email protected]
Bristol-Myers Squibb SAS Tél: + 33 (0)1 58 83 84 96 [email protected]
Hrvatska Swixx Biopharma d.o.o. Tel: + 385 1 2078 500 [email protected]
Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals uc Tel: 1 800 749 749 (+ 353 (0)1 483 3625) [email protected]
Ísland Vistor ehf. Sími: + 354 535 7000 [email protected]
Italia Bristol-Myers Squibb S.r.l. Tel: + 39 06 50 39 61 [email protected]
Κύπρος Bristol-Myers Squibb A.E. Τηλ: 800 92666 (+ 30 210 6074300) [email protected]
Latvija Swixx Biopharma SIA
Polska Bristol-Myers Squibb Polska Sp. z o.o. Tel.: + 48 22 2606400 [email protected]
Portugal Bristol-Myers Squibb Farmacêutica Portuguesa, S.A. Tel: + 351 21 440 70 00 [email protected]
România Bristol-Myers Squibb Marketing Services S.R.L. Tel: + 40 (0)21 272 16 19 [email protected]
Slovenija Swixx Biopharma d.o.o. Tel: + 386 1 2355 100 [email protected]
Swixx Biopharma s.r.o. Tel: + 421 2 20833 600 [email protected]
Suomi/Finland Oy Bristol-Myers Squibb (Finland) Ab Puh/Tel: + 358 9 251 21 230 [email protected]
Sverige Bristol-Myers Squibb Aktiebolag Tel: + 46 8 704 71 00 [email protected]
Tato příbalová informace byla naposledy revidována Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese https://example.com
Příbalová informace: informace pro uživatele Baraclude 0,05 mg/ml perorální roztok entecavirum
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
Baraclude perorální roztok je protivirový lék, který se používá k léčbě chronické (dlouhodobé) infekce virem hepatitidy B (zánětu jater typu B, HBV) u dospělých. Baraclude se může použít u lidí, jejichž játra jsou poškozena, ale stále pracují dostatečně (kompenzované jaterní onemocnění) a u lidí, jejichž játra jsou poškozena a nepracují dostatečně (dekompenzované jaterní onemocnění).
Baraclude perorální roztok se také používá k léčbě chronické (dlouhotrvající) HBV infekce u dětí a dospívajících ve věku od 2 let až do 18 let. Baraclude se může použít u dětí, jejichž játra jsou poškozena, ale stále pracují dostatečně (kompenzované jaterní onemocnění). Infekce virem hepatitidy B může vést k poškození jater. Baraclude snižuje množství viru ve vašem těle a zlepšuje stav jater.
Neužívejte přípravek Baraclude
▪ jestliže jste alergický(á) na entekavir nebo na kteroukoli další složku přípravku (uvedenou v bodě 6).
Upozornění a opatřeníPřed užitím přípravku Baraclude se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem.
▪ jestliže jste někdy měl/a potíže s ledvinami, sdělte to svému lékaři. Je to důležité, protože přípravek Baraclude se z těla vylučuje ledvinami a může být potřeba upravit vaši dávku nebo dávkovací režim.
▪ nepřestávejte užívat Baraclude bez porady s lékařem, protože vaše onemocnění by se mohlo po přerušení léčby zhoršit. Až bude léčba přípravkem Baraclude ukončena, váš lékař vás bude i nadále po několik měsíců sledovat a provádět krevní testy.
▪ proberte se svým lékařem, zda vaše játra pracují dostatečně a pokud ne, jaký to může mít vliv na léčbu přípravkem Baraclude.
▪ jestliže jste současně infikován(a) virem HIV (virus lidské imunitní nedostatečnosti), řekněte to svému lékaři. Přípravek Baraclude neužívejte k léčbě hepatitidy B, pokud současně neužíváte léky na léčbu HIV, protože účinnost léčby HIV by v budoucnosti mohla být snížena. Přípravek Baraclude neléčí infekci HIV.
▪ užívání přípravku Baraclude neznamená, že nemůžete virem hepatitidy B (HBV) nakazit jiné lidi při sexuálním styku nebo tělesnými tekutinami (včetně kontaminace krví). Je proto důležité dodržovat příslušná opatření, aby se ostatní od vás nenakazili virem HBV. Osoby, jimž hrozí riziko nákazy virem HBV, se mohou chránit očkováním.
▪ Baraclude patří do skupiny léků, které mohou způsobit laktátovou acidózu (nadbytek kyseliny mléčné v krvi) a zvětšení jater. Příznaky, jako je pocit na zvracení, zvracení a bolesti břicha, mohou ukazovat na rozvoj laktátové acidózy. Tento vzácný, ale závažný nežádoucí účinek je v některých případech smrtelný. Laktátová acidóza se vyskytuje častěji u žen, zejména pokud mají nadváhu. Váš lékař vás bude po dobu užívání přípravku Baraclude pravidelně sledovat.
▪ jestliže jste již někdy podstoupil(a) léčbu chronické hepatitidy B, sdělte to, prosím, svému lékaři.
Děti a dospívající Přípravek Baraclude by se neměl užívat u dětí mladších než 2 roky nebo u dětí, které váží méně než 10 kg.
Další léčivé přípravky a přípravek Baraclude Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat.
Přípravek Baraclude s jídlem a pitím Ve většině případů můžete užívat přípravek Baraclude s jídlem nebo bez jídla. Nicméně jestliže jste byl/a v minulosti léčen/a lékem obsahujícím léčivou látku lamivudin, je třeba zvážit následující. Bylali vám změněna léčba na přípravek Baraclude, protože léčba lamivudinem nebyla úspěšná, musíte užívat Baraclude jednou denně na lačný žaludek. Je-li vaše onemocnění jater ve velmi pokročilém stádiu, budete instruován(a) lékařem, abyste užíval(a) přípravek Baraclude nalačno. Nalačno znamená alespoň 2 hodiny po jídle anebo nejméně 2 hodiny před dalším jídlem.
Děti a dospívající (od 2 až do 18 let věku) mohou užívat přípravek Baraclude s nebo bez jídla. Těhotenství, kojení a plodnost Informujte svého lékaře, pokud jste těhotná nebo těhotenství plánujete. Nebylo prokázáno, že je bezpečné užívat Baraclude během těhotenství. Pokud vám to výslovně nedoporučil váš lékař, Baraclude se během těhotenství nesmí užívat. Je důležité, aby ženy v plodném věku, které jsou léčeny přípravkem Baraclude, používaly účinný způsob antikoncepce, aby nedošlo k otěhotnění.
Po dobu léčby přípravkem Baraclude nekojte své dítě. Informujte svého lékaře, pokud kojíte. Není známo, zda se entekavir, léčivá látka v přípravku Baraclude, vylučuje do mateřského mléka.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Závratě, únava a spavost jsou časté nežádoucí účinky, které mohou zhoršit vaši schopnost řídit a obsluhovat stroje. Máte-li jakékoli obavy, poraďte se se svým lékařem.
Přípravek Baraclude obsahuje maltitol, methylparaben (E218), propylparaben (E216) a sodík. Tento léčivý přípravek obsahuje maltitol. Jestliže vám lékař řekl, že trpíte nesnášenlivostí některých cukrů, vyhledejte svého lékaře, než začnete užívat tento lék.
Tento přípravek obsahuje metylhyparaben (E218) a propylparaben (E216), které mohou vyvolat alergické reakce (i opožděné). Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v ml, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
Ne všichni pacienti musí užívat stejnou dávku přípravku Baraclude.
U dospělých je doporučená dávka přípravku 0,5 mg (10 ml) nebo 1 mg (20 ml) jednou denně perorálně (ústy).
U dětí a dospívajících (od 2 až do 18 let věku) o správné dávce rozhodne jejich dětský lékař na základě tělesné hmotnosti dítěte. Správná dávka přípravku Baraclude perorální roztok pro děti a dospívající se vypočítá podle tělesné hmotnosti, jak je uvedeno níže, a užívá se jednou denně perorálně (tzn. ústy):
| Tělesná hmotnost | Doporučená jedna denní dávka perorálního roztoku |
|---|---|
| 10,0 - 14,1 kg | 4,0 ml |
| 14,2 - 15,8 kg | 4,5 ml |
| 15,9 - 17,4 kg | 5,0 ml |
| 17,5 - 19,1 kg | 5,5 ml |
| 19,2 - 20,8 kg | 6,0 ml |
| 20,9 - 22,5 kg | 6,5 ml |
| 22,6 - 24,1 kg | 7,0 ml |
| 24,2 - 25,8 kg | 7,5 ml |
| 25,9 - 27,5 kg | 8,0 ml |
| 27,6 - 29,1 kg | 8,5 ml |
| 29,2 - 30,8 kg | 9,0 ml |
| 30,9 - 32,5 kg | 9,5 ml |
| nejméně 32,6 kg | 10,0 ml |
Baraclude perorální roztok je určen k přímému použití. Neřeďte jej, ani nemíchejte s vodou či čímkoli jiným.
Baraclude perorální roztok se dodává s odměrnou lžičkou s vyznačenými značkami od 0,5 do 10 mililitrů. Odměrku používejte takto:
Někteří pacienti musejí užívat Baraclude na lačný žaludek (viz Přípravek Baraclude s jídlem a pitím v bodě 2). Jestliže Vás lékař instruoval, abyste užíval(a) přípravek Baraclude nalačno, lačný žaludek znamená alespoň 2 hodiny po jídle a nejméně 2 hodiny před dalším jídlem.
Jestliže jste užil(a) více přípravku Baraclude, než jste měl(a) Okamžitě vyhledejte svého lékaře.
Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Baraclude Je důležité, abyste nevynechal(a) žádnou dávku. Jestliže vynecháte dávku přípravku Baraclude, užijte ji co nejdříve a potom se vraťte ke svému pravidelnému rozvrhu užívání. Je-li již téměř čas na další dávku, vynechanou dávku neužívejte. Počkejte a vezměte si další dávku v pravidelnou dobu. Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku.
Nepřestávejte užívat přípravek Baraclude bez doporučení lékaře U některých lidí se po přerušení užívání přípravku Baraclude objeví příznaky velmi závažného zánětu jater. Neprodleně informujte svého lékaře o jakýchkoli změnách příznaků, které zaznamenáte po ukončení léčby.
Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.
Pacienti léčení přípravkem Baraclude hlásili tyto vedlejší účinky: Dospělí
Děti a dospívající Nežádoucí účinky, které se vyskytují u dětí a dospívajících, jsou podobné těm, které se vyskytují u dospělých, jak je popsáno výše s následujícím rozdílem:
Velmi časté (nejméně 1 z 10 pacientů): nízké počty neutrofilů (druh bílých krvinek, které jsou důležité v boji proti infekci).
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci.
Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na lahvičce nebo krabičce za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Uchovávejte při teplotě do 30°C. Uchovávejte lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.
Co přípravek Baraclude obsahuje
Jak přípravek Baraclude vypadá a co obsahuje toto balení Perorální roztok je čirá, bezbarvá až světle žlutá tekutina. Baraclude 0,05 mg/ml perorální roztok se dodává v lahvičce obsahující 210 ml perorálního roztoku. Každá krabička obsahuje odměrnou lžičku (z polypropylenu) se značkami od 0,5 ml do 10 ml.
Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce Držitel rozhodnutí o registraci: Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Irsko
Výrobce: CATALENT ANAGNI S.R.L. Loc. Fontana del Ceraso snc Strada Provinciale 12 Casilina, 41 03012 Anagni (FR) Itálie
Swords Laboratories Unlimited Company T/A Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Operations, External Manufacturing Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Irsko
Odměrnou lžičku vyrábí: Comar Plastics Division, One Comar Place, Buena, NJ 08310, USA. Autorizovaný zástupce firmy Comar Plastics v regionu EEA: MDSS GmbH, Schiffgraben 41, 30175 Hannover, Německo. Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci: België/Belgique/Belgien N.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A. Tél/Tel: + 32 2 352 76 11 [email protected]
Lietuva Swixx Biopharma UAB Tel: + 370 52 369140 [email protected]
България Swixx Biopharma EOOD Teл.: + 359 2 4942 480 [email protected]
Česká republika Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. Tel: + 420 221 016 111 [email protected]
Luxembourg/Luxemburg N.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A. Tél/Tel: + 32 2 352 76 11 [email protected]
Magyarország Bristol-Myers Squibb Kft. Tel.: + 36 1 301 9797 [email protected]
Danmark Bristol-Myers Squibb Denmark Tlf: + 45 45 93 05 06 [email protected]
Deutschland Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA Tel: 0800 0752002 (+ 49 89 121 42 350) [email protected]
Eesti Swixx Biopharma OÜ
Ελλάδα Bristol-Myers Squibb A.E. Τηλ: + 30 210 6074300 [email protected]
Malta A.M. Mangion Ltd Tel: + 356 23976333 [email protected]
Nederland Bristol-Myers Squibb B.V. Tel: + 31 (0)30 300 2222 [email protected]
Norge Bristol-Myers Squibb Norway AS Tlf: + 47 67 55 53 50 [email protected]
Österreich Bristol-Myers Squibb GesmbH Tel: + 43 1 60 14 30 [email protected]
España Bristol-Myers Squibb, S.A. Tel: + 34 91 456 53 00 [email protected]
Polska Bristol-Myers Squibb Polska Sp. z o.o. Tel.: + 48 22 2606400 [email protected]
Bristol-Myers Squibb SAS Tél: + 33 (0)1 58 83 84 96 [email protected]
Hrvatska Swixx Biopharma d.o.o. Tel: + 385 1 2078 500 [email protected]
Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals uc Tel: 1 800 749 749 (+ 353 (0)1 483 3625) [email protected]
Ísland Vistor ehf. Sími: + 354 535 7000 [email protected]
Italia Bristol-Myers Squibb S.r.l. Tel: + 39 06 50 39 61 [email protected]
Κύπρος Bristol-Myers Squibb A.E. Τηλ: 800 92666 (+ 30 210 6074300) [email protected]
Latvija Swixx Biopharma SIA Tel: + 371 66164750 [email protected]
Portugal Bristol-Myers Squibb Farmacêutica Portuguesa, S.A. Tel: + 351 21 440 70 00 [email protected]
România Bristol-Myers Squibb Marketing Services S.R.L. Tel: + 40 (0)21 272 16 19 [email protected]
Slovenija Swixx Biopharma d.o.o. Tel: + 386 1 2355 100 [email protected]
Swixx Biopharma s.r.o. Tel: + 421 2 20833 600 [email protected]
Suomi/Finland Oy Bristol-Myers Squibb (Finland) Ab Puh/Tel: + 358 9 251 21 230 [email protected]
Sverige Bristol-Myers Squibb Aktiebolag Tel: + 46 8 704 71 00 [email protected]
Tato příbalová informace byla naposledy revidována Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese https://example.com