PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU BEKEMV 300 mg koncentrát pro infuzní roztok
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Ekulizumab je humanizovaná monoklonální IgG2/4κ protilátka, kterou na principu technologie rekombinantní DNA produkuje buněčná linie CHO.

Jedna 30 ml injekční lahvička obsahuje 300 mg ekulizumabu (10 mg/ml). Pomocné látky se známým účinkem Jeden ml roztoku obsahuje 50 mg sorbitolu. Jedna injekční lahvička obsahuje 1 500 mg sorbitolu. Jedna injekční lahvička obsahuje 3,0 mg polysorbátu 80 (30 ml injekční lahvička). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok. Čirý až opalescentní, bezbarvý až slabě žlutý roztok, pH 5,2 a osmolalita přibližně 250-350 mOsm/kg.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

• 4.1 Terapeutické indikace Přípravek BEKEMV je indikován u dospělých a dětí k léčbě

• paroxysmální noční hemoglobinurie (PNH). Klinický přínos přípravku BEKEMV je prokázán u pacientů s hemolýzou s klinickým příznakem/klinickými příznaky, který/které svědčí o vysoké aktivitě onemocnění, bez ohledu na transfuze v anamnéze (viz bod 5.1).

• atypického hemolyticko-uremického syndromu (aHUS) (viz bod 5.1)

• 4.2 Dávkování a způsob podání

Přípravek BEKEMV musí být podáván zdravotnickým pracovníkem a pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou hematologických a ledvinových poruch.

U pacientů, kteří dobře tolerovali infuzi v nemocničním prostředí, lze zvážit podání infuze v domácím prostředí. Po posouzení a doporučení ošetřujícím lékařem se pacient může rozhodnout pro podání infuze v domácím prostředí. Infuze v domácím prostředí mají být podávány kvalifikovaným zdravotnickým pracovníkem.

Dávkování PNH u dospělých

Režim dávkování při PNH u dospělých pacientů (ve věku ≥ 18 let) zahrnuje čtyřtýdenní úvodní fázi, po které následuje udržovací fáze:

• Úvodní fáze: během prvních čtyř týdnů se podává 600 mg přípravku BEKEMV formou 25– 45minutové (35 minut ± 10 minut) intravenózní infuze jednou týdně.
• Udržovací fáze: pátý týden se podává 900 mg přípravku BEKEMV formou 25–45minutové (35 minut ± 10 minut) intravenózní infuze, poté se podává 900 mg přípravku BEKEMV formou 25–45minutové (35 minut ± 10 minut) intravenózní infuze jednou za čtrnáct dní, plus minus 2 dny (viz bod 5.1).

aHUS u dospělých

Režim dávkování při aHUS pro dospělé pacienty (≥ 18 let) zahrnuje čtyřtýdenní úvodní fázi, po které následuje udržovací fáze:

• Úvodní fáze: během prvních čtyř týdnů se podává 900 mg přípravku BEKEMV formou 25– 45minutové (35 minut ± 10 minut) intravenózní infuze jednou týdně.
• Udržovací fáze: pátý týden se podává 1 200 mg přípravku BEKEMV formou 25–45minutové (35 minut ± 10 minut) intravenózní infuze, poté se podává 1 200 mg přípravku BEKEMV formou 25–45minutové (35 minut ± 10 minut) intravenózní infuze jednou za čtrnáct dní, plus minus 2 dny (viz bod 5.1).

Pediatričtí pacienti s PNH a aHUS

Pediatričtí pacienti s PNH a aHUS s tělesnou hmotností ≥ 40 kg se léčí příslušnými doporučenými dávkami pro dospělé.

Přípravek BEKEMV je kontraindikován u dětí mladších než 2 roky (viz bod 4.3). U pediatrických pacientů s PNH a aHUS starších než 2 roky a s tělesnou hmotností do 40 kg režim dávkování přípravku BEKEMV zahrnuje:

Ekulizumab nebyl u pacientů s PNH s tělesnou hmotností do 40 kg zkoumán. Dávkování ekulizumabu určené pro podání pediatrickým pacientům s PNH s tělesnou hmotností nižší než 40 kg je identické s dávkou doporučenou u pediatrických pacientů s aHUS, vycházející z tělesné hmotnosti. Na základě dostupných farmakokinetických (PK) / farmakodynamických (PD) údajů u pacientů s aHUS a PNH léčených ekulizumabem se očekává, že tato dávka pro pediatrické pacienty založená na tělesné hmotnosti bude mít podobný profil účinnosti a bezpečnosti jako u dospělých.

Při nasazení souběžné plazmaferézy (plasmapheresis, PP) / výměny plazmy (plasma exchange, PE) / infuze čerstvě zmražené plazmy (plasma infusion, PI) je vyžadováno dodatečné dávkování přípravku BEKEMV, jak je uvedeno níže:

Zkratky: PP/PE/PI = plazmaferéza / výměna plazmy / infuze plazmy

Monitorování léčby Pacienti s aHUS mají být monitorovaní pro zachycení známek či příznaků trombotické mikroangiopatie (TMA) (viz bod 4.4 Laboratorní sledování aHUS).

Je doporučeno, aby léčba přípravkem BEKEMV pokračovala po celou dobu života pacienta, pokud není její přerušení klinicky indikováno (viz bod 4.4).

Zvláštní populace Starší osoby Přípravek BEKEMV je možné podávat pacientům ve věku 65 a více let. Neexistují žádné důkazy, na základě kterých by bylo možné se domnívat, že při léčbě starších osob jsou nutná zvláštní opatření, ačkoli zkušenosti s podáváním ekulizumabu u této skupiny pacientů jsou dosud omezené. Porucha funkce ledvin Není nutná žádná úprava dávky u pacientů s poruchou funkce ledvin (viz bod 5.2). Porucha funkce jater Bezpečnost a účinnost přípravku BEKEMV nebyly u pacientů s poruchou funkce jater hodnoceny (viz bod 5.2). Způsob podání Přípravek BEKEMV se nemá podávat formou intravenózní tlakové injekce nebo bolusové injekce. Přípravek BEKEMV lze podávat pouze formou intravenózní infuze níže uvedeným způsobem. Návod k naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6. Naředěný roztok přípravku BEKEMV má být podáván formou intravenózní infuze, která kape buď samospádem, nebo je podávána stříkačkovou pumpou či infuzní pumpou po dobu 25 – 45 minut (35 minut ± 10 minut) u dospělých a po dobu 1 – 4 hodin u pediatrických pacientů mladších 18 let. Během podávání infuze pacientovi není nutné chránit naředěný roztok přípravku BEKEMV před světlem. Pacienti mají být po ukončení podání infuze sledováni po dobu jedné hodiny. Pokud se během podávání přípravku BEKEMV objeví nežádoucí reakce, podle uvážení lékaře lze snížit rychlost infuze, nebo infuzi zcela zastavit. V případě snížení rychlosti infuze by celková doba podávání infuze neměla překročit dvě hodiny u dospělých a čtyři hodiny u pediatrických pacientů mladších 18 let.

K dispozici jsou omezené údaje o bezpečnosti podporující podání infuze v domácím prostředí, při podání v domácím prostředí se doporučují dodatečná preventivní opatření, jako je dostupnost akutní léčby reakcí na infuzi nebo anafylaxe.

Reakce na infuzi jsou popsány v bodech 4.4 a 4.8.

• 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na ekulizumab nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Přípravek BEKEMV je kontraindikován u pacientů s hereditární intolerancí fruktózy (HFI). Před zahájením léčby se má HFI vyloučit z klinických důvodů odpovídajících věku (viz bod 4.4).

Přípravek BEKEMV je kontraindikován u novorozenců, kojenců a dětí ve věku do 2 let, protože

• u nich nemusí být dosud diagnostikována hereditární intolerance fruktózy (HFI) (viz bod 4.4). Léčba přípravkem BEKEMV nesmí být zahájena u pacientů (viz bod 4.4):

• s nevyléčenou infekcí Neisseria meningitidis;

• kteří nemají platné očkování proti Neisseria meningitidis, pokud nepodstoupí profylaktickou léčbu vhodnými antibiotiky do doby 2 týdnů po očkování.

• 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Od přípravku BEKEMV se neočekává ovlivnění aplastické složky anémie u pacientů s PNH. Meningokoková infekce

Vzhledem k mechanizmu účinku přípravku BEKEMV jeho používání zvyšuje náchylnost pacientů k meningokokové infekci (původce Neisseria meningitidis). Může se vyskytnout meningokokové onemocnění způsobené jakoukoli séroskupinou. V zájmu snížení rizika infekce musí být všichni pacienti očkováni proti meningokokové infekci minimálně dva týdny před zahájením léčby přípravkem BEKEMV, pokud riziko zpoždění terapie přípravkem BEKEMV nepřeváží nad riziky rozvoje meningokokové infekce. Pacienti, u kterých byla zahájena léčba přípravkem BEKEMV dříve než 2 týdny po očkování tetravalentní meningokokovou vakcínou, musí být léčeni vhodnými profylaktickými antibiotiky do doby 2 týdnů po očkování. Za účelem prevence běžných patogenních meningokokových sérotypů se doporučují vakcíny proti všem dostupným séroskupinám včetně A, C,

• Y, W 135 a B. Pacienti musí být očkováni nebo přeočkováni v souladu s aktuálními národními směrnicemi pro vakcinaci.

Očkování může dále aktivovat komplement. Jako výsledek může u pacientů s onemocněním zprostředkovaným komplementem, včetně PNH a aHUS, dojít ke zvýšenému výskytu známek a příznaků základního onemocnění jako je hemolýza (u PNH) a TMA (u aHUS). Proto se u pacientů mají po doporučeném očkování pozorně sledovat příznaky těchto onemocnění.

Očkování nemusí dostatečně chránit před meningokokovou infekcí. Mají se vzít v úvahu oficiální pokyny pro správné používání antibakteriálních látek. U pacientů léčených ekulizumabem byly hlášeny případy závažných a fatálních meningokokových infekcí. Častým projevem meningokokové infekce u pacientů léčených ekulizumabem je sepse (viz bod 4.8). U všech pacientů mají být sledovány časné příznaky meningokokové infekce, v případě podezření na infekci je třeba neodkladně vyhodnotit stav pacienta a v případě potřeby zahájit podávání vhodných antibiotik. Pacienti mají být informováni jak o těchto známkách a příznacích, tak i o nutných krocích vedoucích k neodkladnému vyhledání lékařské pomoci. Lékař musí s pacienty probrat přínosy a rizika léčby přípravkem BEKEMV a poskytnout jim Příručku pro pacienta, rodiče a pečovatele a Kartu pacienta (jejich popis naleznete v příbalové informaci).

Další systémové infekce Vzhledem k mechanizmu účinku přípravku BEKEMV je zapotřebí zvláštní opatrnosti při jeho použití

• v případě léčby pacientů s aktivními systémovými infekcemi. Pacienti mohou mít zvýšenou náchylnost k infekcím, především k infekcím bakteriemi rodu Neisseria a opouzdřenými bakteriemi. Byly hlášeny závažné infekce druhy rodu Neisseria (jinými než Neisseria meningitidis), včetně diseminovaných gonokokových infekcí.

Pacienty je třeba seznámit s informacemi uvedenými v příbalové informaci, aby se zvýšila jejich informovanost o potenciálních závažných infekcích a jejich známkách a příznacích. Lékaři musí pacienty poučit o prevenci gonorey.

Reakce na infuzi Podání přípravku BEKEMV může vyvolat reakci na infuzi nebo imunitní odpověď (imunogenita), která může vyústit v alergickou nebo hypersenzitivní reakci (včetně anafylaxe). V klinických studiích byla u 1 (0,9 %) pacienta s refrakterní generalizovanou myasthenia gravis (gMG) zaznamenána reakce na infuzi, která vyžadovala přerušení léčby ekulizumabem. U žádného pacienta s PNH nebo aHUS nebyla zaznamenána reakce na infuzi, která by vyžadovala přerušení léčby ekulizumabem. U všech pacientů se závažnou reakcí na infuzi je třeba podávání přípravku BEKEMV přerušit a zahájit odpovídající léčbu. Imunogenita Během léčby ekulizumabem se mohou tvořit protilátky proti ekulizumabu. Nebyla pozorována žádná závislost mezi tvorbou protilátek a klinickou odpovědí či nežádoucími účinky. Imunizace Před zahájením léčby přípravkem BEKEMV se doporučuje, aby byla u pacientů s PNH a aHUS zahájena imunizace v souladu s aktuálními pokyny pro imunizaci. Navíc musí být všichni pacienti

• očkováni proti meningokokové infekci minimálně 2 týdny před zahájením léčby přípravkem BEKEMV, pokud riziko zpoždění terapie přípravkem BEKEMV nepřeváží nad rizikem rozvoje meningokokové infekce. Pacienti, u kterých byla zahájena léčba přípravkem BEKEMV dříve než 2 týdny po podání tetravalentní meningokokové vakcíny, musí být léčeni vhodnými profylaktickými antibiotiky do doby 2 týdnů po očkování. Za účelem prevence běžných patogenních meningokokových sérotypů se doporučují vakcíny proti všem dostupným séroskupinám včetně A, C,

• Y, W 135 a B. Pacienti musí být očkováni nebo přeočkováni v souladu s aktuálními národními směrnicemi pro vakcinaci (viz část meningokoková infekce).

Pacienti, kteří jsou mladší 18 let, musí být očkováni proti bakterii Haemophilus influenzae a pneumokokovým infekcím, přičemž je nutné dodržovat národní očkovací doporučení pro každou věkovou skupinu.

Očkování může dále aktivovat komplement. Jako výsledek může u pacientů s onemocněním zprostředkovaným komplementem, včetně PNH a aHUS, dojít ke zvýšenému výskytu známek a příznaků základního onemocnění jako je hemolýza (u PNH) a TMA (u aHUS). Proto se u pacientů mají po doporučeném očkování pozorně sledovat příznaky těchto onemocnění.

Antikoagulační terapie Léčba přípravkem BEKEMV nemá ovlivnit antikoagulační léčbu. Laboratorní sledování PNH Pacienti s PNH se mají sledovat kvůli známkám a příznakům intravaskulární hemolýzy včetně hladin laktátdehydrogenázy (LDH) v séru. U pacientů s PNH léčených přípravkem BEKEMV má být

podobně sledován výskyt příznaků intravaskulární hemolýzy na základě stanovení hladin LDH, přičemž tito pacienti mohou během udržovací fáze doporučeného dávkovacího režimu jednou za 14 dní ± 2 dny vyžadovat úpravu dávkování (až jednou za 12 dní).

Laboratorní sledování aHUS

• U pacientů s aHUS léčených přípravkem BEKEMV má být sledován výskyt příznaků trombotické mikroangiopatie na základě stanovení počtu krevních destiček a hladin LDH a kreatininu v séru, přičemž tito pacienti mohou během udržovací fáze doporučeného dávkovacího režimu (jednou za 14 dní ± 2 dny) vyžadovat úpravu dávkování (až jednou za 12 dní). Přerušení léčby u PNH

• U pacientů s PNH, u kterých je léčba přípravkem BEKEMV přerušena, je třeba pečlivě sledovat výskyt známek a příznaků závažné intravaskulární hemolýzy. Závažná hemolýza je identifikována na základě výskytu zvýšených sérových hladin LDH nad hodnoty naměřené před zahájením léčby a současně výskytu kteréhokoli z následujících příznaků: absolutní snížení velikosti klonu PNH buněk o

• více než 25 % (za předpokladu, že nejsou rozředěny transfuzí) v průběhu maximálně jednoho týdne; snížení hladiny hemoglobinu pod hodnotu 5 g/dl nebo pokles hladiny hemoglobinu o více než 4 g/dl v průběhu maximálně jednoho týdne; angina pectoris; změna duševního stavu; 50 % vzestup hladiny sérového kreatininu nebo trombóza. Každého pacienta, u něhož je přerušena léčba přípravkem BEKEMV, je třeba monitorovat po dobu minimálně 8 týdnů, aby se odhalila závažná hemolýza a další reakce.

• V případě, že po přerušení léčby přípravkem BEKEMV dojde k závažné hemolýze, je třeba zvážit následující léčebné postupy: krevní transfuze (červené krvinky oddělené od plazmy) nebo výměnná transfuze, jestliže počet PNH červených krvinek stanovených průtokovou cytometrií je vyšší než 50 % z celkového počtu červených krvinek; antikoagulační léčba; kortikosteroidy nebo opětovné zahájení podávání přípravku BEKEMV. V rámci klinických studií, do nichž byli zařazeni pacienti s PNH, přerušilo léčbu ekulizumabem 16 pacientů. Nebyly zaznamenány žádné případy závažné hemolýzy. Přerušení léčby u aHUS

• U některých pacientů s aHUS byly již ve 4. týdnu a až do 127. týdne po přerušení léčby ekulizumabem pozorovány komplikace ve formě trombotické mikroangiopatie (TMA). O přerušení léčby lze uvažovat pouze v případě, že k tomu existují lékařské důvody.

• V klinických studiích zahrnujících pacienty s aHUS přerušilo léčbu ekulizumabem 61 pacientů (21 pediatrických pacientů) s mediánem období následného sledování 24 týdnů. Bylo zaznamenáno patnáct závažných komplikací ve formě trombotické mikroangiopatie (TMA) u 12 pacientů po přerušení léčby a ke 2 závažným komplikacím ve formě TMA došlo u 2 dalších pacientů užívajících snížené dávkování ekulizumabu, které neodpovídalo schválenému dávkování (viz bod 4.2). K závažným komplikacím ve formě TMA docházelo bez ohledu na to, zda byly u pacientů identifikovány genové mutace, vysoké riziko polymorfismu nebo autoprotilátky. U těchto pacientů došlo k dalším závažným zdravotním komplikacím, včetně závažného zhoršení funkce ledvin, hospitalizace v souvislosti s onemocněním a progrese do konečného stadia renálního onemocnění, které vyžaduje dialýzu. U jednoho pacienta došlo k progresi do konečného stadia renálního onemocnění bez ohledu na znovuzahájení léčby po jejím přerušení.

• U pacientů s aHUS, u kterých je léčba přípravkem BEKEMV přerušena, je třeba pečlivě sledovat výskyt známek a příznaků závažné trombotické mikroangiopatie. Monitorování nemusí stačit k tomu, aby bylo možné predikovat nebo předejít závažným komplikacím ve formě trombotické mikroangiopatie po přerušení léčby přípravkem BEKEMV u pacientů s aHUS.

Závažné komplikace ve formě trombotické mikroangiopatie po přerušení léčby mohou být identifikovány na základě výsledku (i) kterýchkoliv dvou měření nebo opakováním jakéhokoli jednoho z následujících měření: snížení počtu krevních destiček o 25 % nebo více ve srovnání s

výchozím počtem nebo maximálním počtem destiček během léčby přípravkem BEKEMV; vzestup hladiny sérového kreatininu o 25 % nebo více ve srovnání s výchozí nebo minimální hodnotou během léčby přípravkem BEKEMV; nebo výskyt zvýšené sérové hladiny LDH o 25 % nebo více ve srovnání s výchozí nebo minimální hodnotou během léčby přípravkem BEKEMV; nebo (ii) výskytu kteréhokoli z následujících příznaků: změna mentálního stavu nebo záchvaty; angina pectoris nebo dyspnoea; nebo trombóza.

• V případě, že po přerušení léčby přípravkem BEKEMV dojde k závažným komplikacím ve formě trombotické mikroangiopatie, je třeba zvážit opětovné zahájení léčby přípravkem BEKEMV, podpůrnou péči s PE/PI nebo vhodná orgánově specifická podpůrná opatření zahrnující podporu ledvin pomocí dialýzy, podporu dýchání pomocí mechanické ventilace nebo antikoagulační léčby. Edukační materiály

Všichni lékaři, kteří budou předepisovat přípravek BEKEMV, musí být dobře obeznámeni s Příručkou pro lékaře. Lékař musí s pacienty diskutovat přínosy a rizika léčby přípravkem BEKEMV, poskytnout jim Příručku pro pacienta, rodiče a pečovatele a Kartu pacienta.

Pacienti mají být poučeni, že pokud se u nich objeví horečka, bolest hlavy doprovázená horečkou a/nebo ztuhlou šíjí nebo citlivost na světlo, mají neprodleně vyhledat lékařskou pomoc, neboť tyto příznaky mohou ukazovat na infekci způsobenou meningokokem.

Pomocné látky se známým účinkem Sorbitol

Jeden ml tohoto léčivého přípravku obsahuje 50 mg sorbitolu (E 420). Pacienti s hereditární intolerancí fruktózy (HFI) nesmí tento lék užívat. U pacientů s HFI starších než 2 roky se vyvíjí spontánní averze vůči potravinám s obsahem fruktózy a může být kombinovaná s nástupem příznaků (zvracení, gastrointestinální poruchy, apatie, zpomalení růstu a zpomalení přírůstku tělesné hmotnosti). Z těchto důvodů je třeba před podáním přípravku BEKEMV odebrat u každého pacienta podrobnou anamnézu s ohledem na příznaky HFI. V případě neúmyslného podání a podezření na intoleranci fruktózy je nutné infuzi okamžitě zastavit, obnovit normální glykémii a pomocí intenzivní

• péče stabilizovat orgánovou funkci (viz bod 4.3).

• U novorozenců, kojenců a dětí (do 2 let) nemusí být HFI ještě diagnostikována. Léčivé přípravky obsahující sorbitol/fruktózu podávané intravenózně mohou být život ohrožující a musí být u této populace kontraindikovány (viz body 4.2 a 4.3). Sodík

Injekční lahvičky přípravku BEKEMV obsahují méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že jsou v podstatě „bez sodíku“. Po naředění 5 % roztokem glukózy je léčivý přípravek v podstatě „bez sodíku“.

Po naředění injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) obsahuje tento léčivý přípravek 0,34 g sodíku na 180 ml v maximální dávce, což odpovídá 17,0 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.

Po naředění injekčním roztokem chloridu sodného 4,5 mg/ml (0,45 %) obsahuje tento léčivý přípravek 0,18 g sodíku na 180 ml v maximální dávce, což odpovídá 9,0 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.

Polysorbát 80

Tento léčivý přípravek obsahuje 3,0 mg polysorbátu 80 (E 433) v jedné injekční lahvičce (30 ml lahvička), což odpovídá 0,3 mg/kg nebo méně při maximální dávce pro dospělé pacienty a pediatrické

pacienty s tělesnou hmotností vyšší než 10 kg a odpovídá 0,6 mg/kg nebo méně při maximální dávce pro pediatrické pacienty s tělesnou hmotností 5 až < 10 kg. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce.

Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí. Na základě možného inhibičního účinku ekulizumabu na cytotoxicitu rituximabu závislou na komplementu může ekulizumab snižovat očekávané farmakodynamické účinky rituximabu.

Bylo prokázáno, že výměna plazmy (PE), plazmaferéza (PP) a infuze čerstvě zmrazené plazmy (PI) snižují sérové hladiny ekulizumabu. V těchto situacích je nutná dodatečná dávka ekulizumabu. Pokyny pro případ souběžné léčby PE, PP nebo PI viz bod 4.2.Souběžné podávání ekulizumabu s intravenózním imunoglobulinem (IVIg) může snížit účinnost ekulizumabu. Pečlivě sledujte případnou sníženou účinnost ekulizumabu. Souběžné použití ekulizumabu s blokátory neonatálního Fc receptoru (FcRn) může snížit systémovou expozici a snížit účinnost ekulizumabu. Doporučuje se pečlivě sledovat případnou sníženou účinnost ekulizumabu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

• U žen ve fertilním věku se má za účelem prevence početí zvážit použití vhodné antikoncepce během léčby a nejméně po dobu 5 měsíců po podání poslední dávky ekulizumabu. Těhotenství

Dobře kontrolované studie u těhotných žen léčených ekulizumabem nejsou k dispozici. Údaje získané z omezeného souboru těhotných žen exponovaných ekulizumabu (méně než 300 ukončených těhotenství) nenaznačují zvýšené riziko malformací plodu nebo fetální/neonatální toxicity. Nicméně vzhledem k nedostatku dobře kontrolovaných studií přetrvávají nejistoty. Z toho důvodu se před léčbou a během léčby ekulizumabem u těhotných žen doporučuje individuální analýza přínosů a rizik. Pokud je léčba během těhotenství považována za nutnou, doporučuje se pečlivé sledování matky i plodu v souladu s lokálními postupy.

Studie reprodukční toxicity na zvířatech nebyly s ekulizumabem provedeny (viz bod 5.3).

Je známo, že lidský IgG prostupuje přes lidskou placentární bariéru, a tudíž ekulizumab může ve fetálním oběhu potenciálně způsobit inhibici terminálního komplexu komplementu. Proto má být přípravek BEKEMV podáván těhotným ženám pouze v případech, kdy je to nezbytné.

Kojení Neočekávají se žádné účinky na kojené novorozence/děti, jelikož omezené množství údajů naznačuje, že se ekulizumab nevylučuje do lidského mateřského mléka. Nicméně vzhledem k omezenosti dostupných údajů se mají zvážit vývojové a zdravotní přínosy kojení a klinická potřeba léčby ekulizumabem pro matku a jakékoliv možné nežádoucí účinky na kojené dítě způsobené ekulizumabem nebo základním onemocněním matky. Fertilita Nebyly provedeny žádné specifické studie vlivu podávání ekulizumabu na fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek BEKEMV nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinkyShrnutí bezpečnostního profiluPodpůrné údaje týkající se bezpečnosti byly získány z 33 klinických studií, do nichž bylo zařazeno

• 1 555 pacientů z populací s onemocněním zprostředkovaným komplementem, včetně PNH, aHUS, refrakterní generalizované myasthenia gravis (gMG) a neuromyelitis optica a poruch jeho širšího spektra (NMOSD), kterým byl podáván ekulizumab. Nejčastějším nežádoucím účinkem byla bolest hlavy (objevovala se většinou v úvodní fázi léčby) a nejzávažnějším nežádoucím účinkem byla meningokoková infekce. Tabulkový přehled nežádoucích účinků

• V tabulce 1 jsou uvedeny nežádoucí účinky zaznamenané ze spontánních hlášeních a z dokončených klinických studií po podání ekulizumabu, včetně studií při PNH, aHUS, refrakterní gMG a NMOSD. Nežádoucí účinky pozorované po podání ekulizumabu jsou uvedeny podle jednotlivých tříd orgánových systémů a preferovaných termínů. Jsou rozděleny podle četnosti na velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), nebo není známo (z dostupných dat nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 1. Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích s ekulizumabem u pacientů s PNH,aHUS, refrakterní gMG a NMOSD, a ze zkušeností po uvedení přípravku na trh

Zahrnuté studie: astma (C07-002), aHUS (C08-002, C08-003, C10-003, C10-004), dermatomyozitida (C99-006), refrakterní gMG (C08-001, ECU-MG-301, ECU-MG-302, ECU-MG-303), neuromyelitis optica a onemocnění jejího širšího spektra (ECU-NMO-301, ECU-NMO-302), IMG (C99-004, E99004), PNH (C02-001, C04-001, C04-002, C06-002, C07-001, E02-001, E05-001, E07-001, M07-005, X03-001, X03-001A), psoriáza (C99-007), RA (C01-004, C97-001, C99-001, E01-004, E99-001), STEC-HUS (C11-001), SLE (C97-002). MedDRA verze 26.1.

*Viz „Popis vybraných nežádoucích účinků“. aAbsces zahrnuje následující preferované termíny (PT): absces končetiny, absces tlustého střeva, absces ledviny, podkožní absces, zubní absces, jaterní absces, perirektální absces, rektální absces. bMeningokoková infekce zahrnuje následující preferované termíny: meningokoková infekce, meningokoková sepse, meningokoková meningitida. cNežádoucí účinky hlášené po uvedení na trh. d Četnost nelze z dostupných post marketingových údajů odhadnout.

Popis vybraných nežádoucích účinků Nejzávažnějším nežádoucím účinkem ve všech klinických studiích byla meningokoková sepse, která je u pacientů léčených ekulizumabem častým projevem meningokokové infekce (viz bod 4.4). Byly hlášeny další případy infekce druhy rodu Neisseria, včetně sepse způsobené Neisseria gonorrhoeae, Neisseria sicca/subflava a jinými nespecifikovanými druhy rodu Neisseria.

Protilátky proti ekulizumabu byly zjištěny u pacientů s PNH a aHUS. Podobně jako u všech proteinů zde existuje možnost vzniku imunogenity.

• V souboru s vynechanou dávkou nebo opožděným podáním dávky ekulizumabu v průběhu klinických studií PNH byly hlášeny případy hemolýzy (viz bod 4.4).

• V souboru s vynechanou dávkou nebo opožděným podáním dávky ekulizumabu v průběhu klinických studií aHUS byly hlášeny případy komplikací trombotické mikroangiopatie (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

• U dětských a dospívajících pacientů s PNH (ve věku od 11 do méně než 18 let) zařazených do pediatrické PNH studie M07-005 vypadal bezpečnostní profil podobně jako bezpečnostní profil, který byl pozorován u dospělých pacientů s PNH. Nejčastějším nežádoucím účinkem zaznamenaným u pediatrických pacientů byla bolest hlavy.

• U pediatrických pacientů s aHUS (ve věku od 2 měsíců do méně než 18 let) zařazených do studií

• aHUS C08-002, C08-003, C09-001r a C10-003 se bezpečnostní profil jeví podobně jako bezpečnostní profil, který byl pozorován u dospělých pacientů s aHUS. Bezpečnostní profil v různých pediatrických věkových podskupinách se zdá být podobný. Další zvláštní populace Starší populace

Mezi staršími pacienty (≥ 65 let) a mladšími pacienty (< 65 let) s refrakterní gMG nebyly celkově hlášeny žádné rozdíly v bezpečnosti (viz bod 5.1).

Pacienti s dalšími onemocněními Údaje týkající se bezpečnosti z jiných klinických studií Podpůrné údaje týkající se bezpečnosti byly získány z 12 dokončených klinických studií, do nichž bylo zařazeno 934 pacientů, kterým byl podáván ekulizumab. U těchto pacientů se nejednalo o PNH, aHUS, refrakterní gMG ani o NMOSD, ale o jiné typy onemocnění. U jednoho neočkovaného pacienta, u něhož byla diagnostikována idiopatická membranózní glomerulonefropatie, se vyskytla meningokoková meningitida. Nežádoucí účinky hlášené u pacientů s onemocněním jiným než PNH, aHUS, refrakterní gMG nebo NMOSD byly podobné nežádoucím účinkům hlášeným u pacientů s PNH, aHUS, refrakterní gMG nebo NMOSD (viz tabulka 1 výše). Žádné specifické nežádoucí účinky se v těchto klinických studiích neobjevily. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9 Předávkování

• V žádné klinické studii nebyl hlášen případ předávkování.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

• 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: inhibitory komplementu, ATC kód: L04AJ01

BEKEMV je tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem („biosimilar“). Podrobné informace jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky; www.ema.europa.eu. Přípravek BEKEMV je rekombinantní humanizovaná monoklonální IgG2/4κprotilátka, která se váže na lidský protein komplementu C5 a inhibuje aktivaci terminálního komplementu. Protilátka BEKEMV obsahuje konstantní lidské oblasti a myší oblasti určující komplementaritu, přenesené na základní strukturu z lidských variabilních oblastí s lehkými a těžkými řetězci. Přípravek BEKEMV je složen ze

dvou těžkých řetězců se 448 aminokyselinami a dvou lehkých řetězců s 214 aminokyselinami, přičemž jeho molekulová hmotnost je přibližně 148 kDa.

Přípravek BEKEMV je produkován buněčnou linií CHO a je purifikován afinitní a iontově výměnnou chromatografií. Proces výroby léčivé látky zahrnuje také specifickou virovou inaktivaci a postupy odstranění.

Mechanismus účinku Ekulizumab, léčivá látka přípravku BEKEMV, je inhibitor terminálního komplementu, který se specificky a s vysokou afinitou váže na protein komplementu C5, čímž brání jeho štěpení na C5a a C5b a tvorbě terminálního komplexu komplementu C5b-9. Ekulizumab zachovává iniciální složky aktivace komplementu, které jsou nezbytné pro opsonizaci mikroorganizmů a clearance (odstraňování) imunokomplexů.

• U pacientů s PNH je léčbou přípravkem BEKEMV blokována nekontrolovaná aktivace terminálního komplexu komplementu a následná komplementem zprostředkovaná intravaskulární hemolýza. Sérová koncentrace ekulizumabu přibližně 35 mikrogramů/ml zajistí v podstatě úplnou inhibici intravaskulární hemolýzy vyvolané terminálním komplementem u většiny pacientů s PNH. Dlouhodobé podávání přípravku BEKEMV u PNH způsobilo rychlé a trvalé snížení hemolytické aktivity vyvolané komplementem.

• U pacientů s aHUS je léčbou ekulizumabem blokována nekontrolovaná aktivace terminálního komplexu komplementu a následná komplementem zprostředkovaná trombotická mikroangiopatie. Všichni pacienti, léčení ekulizumabem podávaným podle doporučení, vykazovali rychlé a trvalé snížení aktivity terminálního komplexu komplementu. Sérová koncentrace ekulizumabu přibližně 50 –

100 mikrogramů/ml zajistí v podstatě úplnou inhibici aktivity terminálního komplexu komplementu u všech pacientů s aHUS. Dlouhodobé podávání ekulizumabu u aHUS způsobilo rychlé a trvalé snížení komplementem zprostředkované trombotické mikroangiopatie. Klinická účinnost a bezpečnost Paroxysmální noční hemoglobinurie

Bezpečnost a účinnost ekulizumabu byla hodnocena u pacientů s PNH a hemolýzou v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii (C04-001), která trvala 26 týdnů. Pacienti s PNH byli léčeni ekulizumabem také ve studii s jedinou skupinou pacientů, která trvala 52 týdnů (C04-002), a v dlouhodobé rozšířené studii (E05-001). Před zahájením podávání ekulizumabu pacienti dostali meningokokovou vakcínu. Ve všech studiích byl pacientům ekulizumab podáván v dávce 600 mg jednou za 7 dní ± 2 dny po dobu 4 týdnů, poté byl za 7 ± 2 dny podán v dávce 900 mg, a dále byl podáván v dávce 900 mg jednou za 14 dní ± 2 dny po zbylou dobu trvání studií. Ekulizumab byl podáván formou 25 – 45minutové (35 minut ± 10 minut) intravenózní infuze. Byl také spuštěn pozorovací neintervenční registr u pacientů s PNH (M07-001), aby bylo možné charakterizovat normální průběh PNH u neléčených pacientů a klinické výsledky při léčbě ekulizumabem. Ve studii C04-001 (TRIUMPH) byli pacienti s PNH, kteří během posledních 12 měsíců absolvovali nejméně 4 transfuze a u kterých podíl PNH buněk dosahoval nejméně 10 % (tento nález byl potvrzen průtokovou cytometrií) a počet jejich krevních destiček byl minimálně 100 000/mikrolitr, randomizováni pro podávaní ekulizumabu (n = 43) nebo placeba (n = 44). Před randomizací všichni pacienti absolvovali iniciální pozorovací fázi, ve které se potvrdila potřeba transfuze červených krvinek a určila se koncentrace hemoglobinu, která by definovala stabilizaci hemoglobinu u pacienta a výsledky transfuzí (tzv. set point). Set-point hemoglobinu byl ≤ 9 g/dl u pacientů s příznaky a ≤ 7 g/dl

• u pacientů bez příznaků. Primární cílové parametry účinnosti byly stabilizace hemoglobinu (pacienti, u nichž se udržela vyšší hodnota koncentrace hemoglobinu, než byl set-point, a u nichž nemusela být po celou dobu 26 týdnů provedena transfuze červených krvinek) a potřeba krevní transfuze. Únava a kvalita života spojená se zdravím představovaly relevantní sekundární cílové parametry.

Hemolýza byla monitorovaná zejména na základě měření sérových hladin LDH a podíl PNH červených krvinek byl monitorován pomocí průtokové cytometrie. Pacienti, kteří na začátku studie dostávali antikoagulancia a systémové kortikosteroidy, pokračovali v užívání těchto léčivých přípravků. Základní charakteristiky na začátku studie byly vyvážené (viz tabulka 2).

• V rámci nekontrolované studie C04-002 (SHEPHERD) byl pacientům s PNH, kteří během posledních

• 24 měsíců absolvovali nejméně jednu transfuzi a měli alespoň 30 000 krevních destiček na mikrolitr, podáván ekulizumab po dobu 52 týdnů. Pacienti současně užívali také další léčivé přípravky: 63 % pacientů užívalo antitrombotické přípravky a 40 % systémové kortikosteroidy. Výchozí charakteristiky jsou uvedeny v tabulce 2.

Tabulka 2. Demografické údaje a charakteristika pacientů zařazených do studií C04-001 a C04002

Ve studii TRIUMPH bylo u pacientů léčených ekulizumabem dosaženo signifikantního snížení hemolýzy (p < 0,001), což mělo za následek zlepšení anémie. Toto se projevilo zvýšenou stabilizací hemoglobinu a sníženou potřebou transfuzí červených krvinek ve srovnání s pacienty, kterým bylo podáváno placebo (viz tabulka 3). Tyto účinky byly pozorovány u pacientů v každé ze tří skupin, do nichž byli rozděleni před začátkem studie podle transfuzí červených krvinek (4 – 14 jednotek, 15 –

• 25 jednotek, > 25 jednotek). Po třech týdnech léčby ekulizumabem pacienti hlásili snížení únavy a zlepšení kvality života spojené se zdravím. Vzhledem k velikosti studovaného vzorku a trvání studie nemohly být stanoveny účinky ekulizumabu na výskyt trombotických příhod. Studii SHEPHERD ukončilo 96 z 97 zařazených pacientů (jeden pacient zemřel v důsledku trombotické příhody). Během celé doby léčby přetrvávalo snížení intravaskulární hemolýzy, měřené na základě sérových hladin LDH, což mělo za následek zvýšení počtu pacientů, kteří nepotřebovali transfuzi, sníženou potřebu transfuze červených krvinek a snížení únavy (viz tabulka 3).

Tabulka 3. Výsledky účinnosti ve studiích C04-001 a C04-002

*Výsledky studie C04-002 se vztahují ke srovnání stavu před zahájením léčby a po jejím ukončení. Ze 195 pacientů, kteří se zapojili do studií C04-001, C04-002 a do dalších úvodních studií, byli do dlouhodobé rozšířené studie (E05-001) zařazeni pacienti s PNH léčeni ekulizumabem. U všech pacientů přervávalo snížení intravaskulární hemolýzy po celou dobu léčby ekulizumabem, přičemž tato doba se pohybovala od 10 do 54 měsíců. U pacientů léčených ekulizumabem bylo zaznamenáno méně trombotických příhod ve srovnání se stejně dlouhým obdobím před zahájením léčby. Tento efekt byl však prokázán v nekontrolovaných studiích. Registr PNH (M07-001) byl použit k hodnocení účinnosti ekulizumabu u pacientů s PNH bez transfuze erytrocytů v anamnéze. Tito pacienti měli vysokou aktivitu onemocnění, která byla definovaná zvýšenou hemolýzou (LDH ≥ 1,5 × horní hranice normálu) a přítomností souvisejícího klinického příznaku/souvisejících klinických příznaků: únavy, hemoglobinurie, bolesti břicha, dušnosti (dyspnoe), anemie (hemoglobin < 100 g/l), závažných vaskulárních nežádoucích příhod (včetně trombózy), dysfagie nebo erektilní dysfunkce.

• V registru PNH bylo u pacientů léčených ekulizumabem pozorováno snížení hemolýzy a souvisejících příznaků. Za 6 měsíců došlo u pacientů léčených ekulizumabem bez transfuze erytrocytů v anamnéze k významnému poklesu hodnot LDH (p < 0,001; medián LDH 305 U/l; viz tabulka 4). Kromě toho 74 % pacientů bez přechozího podání transfuze léčených ekulizumabem zaznamenalo klinicky významná zlepšení ve skóre FACIT-fatigue (tj. zvýšení o 4 body nebo více) a 84 % ve skóre EORTC fatigue (tj. snížení o 10 bodů nebo více).

• Tabulka 4. Výsledky účinnosti (hladina LDH a FACIT-fatigue) u pacientů s PNH bez transfuze

• v anamnéze ve studii M07-001

FACIT-fatigue se měří na stupnici 0 - 52, přičemž vyšší hodnoty znamenají menší únavu Atypický hemolyticko-uremický syndrom

K hodnocení účinnosti ekulizumabu v léčbě aHUS byly použity údaje 100 pacientů ve čtyřech prospektivních kontrolovaných studiích, třech s dospělými a dospívajícími pacienty (C08-002A/B, C08-003A/B, C10-004) a jedné s pediatrickými a dospívajícími pacienty (C10-003), a 30 pacientů v jedné retrospektivní studii (C09-001r).

• Studie C08-002A/B byla prospektivní, kontrolovaná, otevřená studie, která zahrnovala pacienty v časné fázi aHUS s prokázanými klinickými projevy trombotické mikroangiopatie, jako počet krevních destiček ≤ 150 x 109/l, ačkoliv byla provedena PE/PI a hodnoty LDH a sérového kreatininu nad horním hranice normálu.
• Studie C08-003A/B byla prospektivní, kontrolovaná, otevřená studie, která zahrnovala pacienty s aHUS dlouhodobě nemocné, bez jasně prokázaných klinických projevů trombotické mikroangiopatie a podstupující dlouhodobou PE/PI (≥ 1 PE/PI každé dva týdny a ne více než 3 PE/PI za týden po dobu nejméně 8 týdnů před první dávkou). Pacienti v obou prospektivních studiích byli léčeni ekulizumabem 26 týdnů a většina pacientů byla zařazena do dlouhodobé, otevřené, rozšířené studie. Všichni pacienti zařazení v obou prospektivních studiích měli hladinu ADAMTS-13 nad 5 %.

Pacienti byli naočkováni meningokokovou vakcínou před předepsáním ekulizumabu nebo dostávali profylaktickou léčbu vhodnými antibiotiky po dobu dvou týdnů po očkování. Ve všech studiích byla dávka ekulizumabu pro dospělé a dospívající pacienty s aHUS 900 mg každých 7 ± 2 dny po dobu

• 4 týdnů, poté 1 200 mg o 7 ± 2 dny později a pak 1 200 mg každých 14 ± 2 dny po dobu trvání studie. Ekulizumab byl podáván pomocí intravenózních infuzí po dobu 35 minut. Režim dávkování u pediatrických pacientů a dospívajících, vážících méně než 40 kg, byl stanoven na základě farmakokinetické (PK) simulace, která určila doporučenou dávku a harmonogram podle tělesné hmotnosti pacienta (viz bod 4.2).

Ve studii C08-002A/B primární koncové parametry zahrnovaly změnu v počtu krevních destiček od výchozího bodu a ve studii C08-003A/B stav bez příhod trombotické mikroangiopatie (TMA). Další koncové parametry zahrnovaly míru intervence TMA, hematologickou normalizaci, úplnou odpověď TMA, změny v LDH, funkci ledvin a kvalitu života. Stav bez příhod TMA byl definován jako absence následujících příznaků po dobu minimálně 12 týdnů: snížení počtu krevních destiček o > 25 % oproti výchozí hodnotě, PE/PI a nové dialýzy. Intervence TMA byla definována jako PE/PI nebo nová dialýza. Hematologická normalizace byla definována jako normalizace počtu krevních destiček a hladin LDH, které se udrží ve ≥ 2 po sobě jdoucích měření po dobu ≥ 4 týdnů. Úplná odpověď TMA byla definována jako hematologická normalizace a snížení sérového kreatininu o ≥ 25 %, které se udrží ve ≥ 2 po sobě jdoucích měření po dobu ≥ 4 týdnů

• V tabulce 5 jsou uvedeny základní charakteristiky.

Tabulka 5. Demografie a charakteristika pacientů ve studiích C08-002A/B a C08-003A/B

• Pacientům ve studii aHUS C08-002A/B byl podáván ekulizumab minimálně 26 týdnů. Po dokončení iniciální 26 týdnů trvající léčby pokračovala většina pacientů zařazením do rozšířené fáze studie.

• Medián doby trvání terapie ekulizumabem ve studii aHUS C08-002A/B byl přibližně 100 týdnů (rozpětí: 2 až 145 týdnů). Po zahájení terapie ekulizumabem byla pozorována redukce aktivity terminálního komplexu komplementu a zvýšený počet krevních destiček vzhledem k výchozí hodnotě. U všech pacientů byla po zahájení léčby ekulizumabem pozorována redukce aktivity terminálního komplexu komplementu.

Tabulka 6 shrnuje výsledky účinnosti ve studii aHUS C08-002A/B. Všechny parametry účinnosti se zlepšily nebo se udržely po dobu 2 let léčby. Kompletní odpověď TMA se udržela u všech účastníků studie. Po prodloužení léčby na více než 26 týdnů dva další pacienti dosáhli a udrželi kompletní odpověď TMA kvůli normalizaci LDH (1 pacient) a snížení kreatininu v séru (2 pacienti). Funkce ledvin, které byly měřeny pomocí eGFR, se během léčby ekulizumabem zlepšily a udržely. Čtyři z pěti pacientů, kteří vyžadovali dialýzu při zařazení do klinické studie, byli v průběhu léčby ekulizumabem schopni dialýzu přerušit a jeden pacient nově dialýzu vyžadoval. Pacienti udávali zlepšení kvality života (QoL).

Ve studii aHUS C08-002A/B byla odpověď na léčbu ekulizumabem podobná u pacientů s identifikovanými mutacemi v genech kódujících regulační faktory proteinů komplementu i bez nich. Pacientům ve studii aHUS C08-003A/B byl podáván ekulizumab minimálně 26 týdnů. Po dokončení iniciální 26 týdnů trvající léčby pokračovala většina pacientů zařazením do rozšířené fáze studie.

• Medián doby trvání terapie ekulizumabem ve studii aHUS C08-003A/B byl přibližně 114 týdnů (rozpětí: 26 až 129 týdnů). Tabulka 6 shrnuje výsledky účinnosti ve studii aHUS C08-003A/B. Ve studii aHUS C08-003A/B byla odpověď na léčbu ekulizumabem podobná u pacientů s identifikovanými mutacemi v genech kódujících regulační faktory proteinů komplementu i bez nich. U všech pacientů byla po zahájení léčby ekulizumabem pozorována redukce aktivity terminálního komplexu komplementu. Všechny parametry účinnosti se zlepšily nebo zůstaly zachovány po dobu

• 2 let léčby. Kompletní odpověď TMA se udržela u všech účastníků studie. Po prodloužení léčby na

• více než 26 týdnů šest dalších pacientů dosáhlo a udrželo kompletní odpověď TMA kvůli snížení kreatininu v séru. Žádný pacient léčený ekulizumabem nově nevyžadoval dialýzu. Funkce ledvin, které byly měřeny pomocí mediánu eGFR, se během léčby ekulizumabem zlepšily.

Tabulka 6. Výsledky účinnosti v prospektivních studiích aHUS C08-002A/B a C08-003A/B

• 1 Při uzávěrce údajů (20. dubna 2012)
• 2 Studie C08-002: 3 pacienti dostávali ESA, která byla vysazena po zahájení léčby ekulizumabem
• 3 Studie C08-003: 8 pacientů dostávalo ESA, která byla u 3 z nich vysazena v průběhu léčby ekulizumabem

Studie aHUS C10-004 zahrnovala 41 pacientů, kteří vykazovali známky TMA (trombotická mikroangiopatie). Pro přijetí do studie bylo nutné, aby pacienti měli počet krevních destiček < dolní hranici normálního rozpětí, aby byla prokázaná hemolýza, např. zvýšení hladiny LDH v séru, a aby kreatinin v séru přesahoval horní hranici normálu, bez potřeby chronické dialýzy. Medián věku pacientů byl 35 let (rozpětí: 18 až 80 let). Všichni pacienti zahrnutí do studie aHUS C10-004 měli hladinu ADAMTS-13 nad 5 %. U padesáti jednoho procenta pacientů byla identifikována mutace regulačního faktoru komplementu nebo autoprotilátky. Celkem 35 pacientů dostávalo před ekulizumabem PE/PI. Tabulka 7 shrnuje klíčové počáteční klinické charakteristiky spojené s onemocněním u pacientů ve studii aHUS C10-004.

Tabulka 7. Počáteční charakteristika pacientů zahrnutých ve studii aHUS C10-004

Pacientům ve studii aHUS C10-004 byl podáván ekulizumab minimálně 26 týdnů. Po dokončení iniciální 26 týdnů trvající léčby zvolila většina pacientů pokračování v dlouhodobém podávání.

Po zahájení terapie ekulizumabem byla pozorována redukce aktivity terminálního komplexu komplementu a zvýšený počet krevních destiček vzhledem k výchozí hodnotě. Ekulizumab zmenšil známky aktivity TMA zprostředkované komplementem, což bylo prokázáno zvýšením průměrného počtu krevních destiček mezi začátkem a 26. týdnem léčby. Ve studii aHUS C10-004 se průměrný počet krevních destiček (± SD) zvýšil ze 119 ± 66 x 109/l na začátku na 200 ± 84 x 109/l za jeden týden; tento účinek se udržel po dobu 26 týdnů (průměrný počet krevních destiček (± SD) ve

26. týdnu: 252 ± 70 x 109/l). Funkce ledvin, které byly měřeny pomocí hodnoty eGFR, se během léčby ekulizumabem zlepšily. Dvacet z 24 pacientů, kteří vyžadovali dialýzu na začátku studie, bylo v průběhu léčby ekulizumabem schopno dialýzu přerušit. Tabulka 8 shrnuje výsledky účinnosti ze studie aHUS C10-004.

Tabulka 8. Výsledky účinnosti v prospektivní studii aHUS C10-004

1 V době uzávěrky údajů (4. září 2012) s mediánem doby trvání terapie ekulizumabem 50 týdnů (rozpětí: 13 týdnů až 86 týdnů). Dlouhodobější léčba ekulizumabem (medián 52 týdnů s rozpětím od 15 do 126 týdnů) byla u dospělých pacientů s aHUS spojena se zvýšenou četností klinicky významných zlepšení. Když léčba ekulizumabem trvala déle než 26 týdnů, tři další pacienti (63 % pacientů celkem) dosáhli kompletní odpovědi TMA a čtyři další pacienti (98 % pacientů celkem) dosáhli hematologické normalizace. Při posledním hodnocení bylo dosaženo zlepšení eGFR o ≥ 15 ml/min/1,73 m2 oproti výchozí hodnotě u

• 25 z 41 pacientů (61 %).

Pediatrická populace Paroxysmální noční hemoglobinurie

Celkem 7 pediatrických pacientů s PNH, s mediánem tělesné hmotnosti 57,2 kg (rozpětí 48,6 až 69,8 kg) a ve věku 11 až 17 let (medián věku 15,6 let) dostávalo ekulizumab ve studii M07-005.

Léčba ekulizumabem v navrženém režimu dávkování byla v pediatrické populaci spojena se snížením intravaskulární hemolýzy, dle naměřených hladin LDH v séru. Tato léčba rovněž vedla k výraznému poklesu nebo eliminaci krevních transfuzí a směřovala ke všeobecnému zlepšení celkové funkce. Účinnost léčby ekulizumabem u pediatrických pacientů s PNH vypadá shodně s účinností pozorovanou u dospělých pacientů s PNH, kteří byli zařazeni do pivotních studií (C04-001 a C04-002) (viz tabulky 3 a 9).

Tabulka 9. Výsledky účinnosti u pediatrických pacientů s PNH ve studii M07-005

Atypický hemolyticko-uremický syndrom Celkem 15 pediatrickým pacientům (ve věku 2 měsíce až 12 let) byl podáván ekulizumab ve studii

• aHUS C09-001r. Z toho 47 % pacientům byla identifikována mutace v regulačních faktorech komplementu nebo autoprotilátky. Medián času od stanovení diagnózy aHUS do prvního podání ekulizumabu byl 14 měsíců (rozpětí < 1, 110 měsíců). Medián času od aktuální manifestace trombotické mikroangiopatie do prvního podání ekulizumabu byl 1 měsíc (rozpětí < 1 až 16 měsíců). Medián doby trvání terapie ekulizumabem byl 16 týdnů (rozpětí: 4 až 70 týdnů) u dětí mladších 2 let (n=5) a 31 týdnů (rozpětí: 19 až 63 týdnů) u dětí od 2 do < 12 let (n = 10).

Shrnuto, výsledky účinnosti se u těchto pediatrických pacientů jevily konzistentní s tím, co bylo pozorováno u pacientů zařazených do aHUS pivotních studií C08-002 a C08-003 (tabulka 6). Během léčby ekulizumabem nepotřeboval žádný pediatrický pacient novou dialýzu.

Tabulka 10. Výsledky účinnosti u pediatrických pacientů zařazených do studie aHUS C09-001r

U pediatrických pacientů s kratší dobou trvání právě probíhající těžké klinické manifestace trombotické mikroangiopatie (TMA) před podáním ekulizumabu byla po nasazení léčby ekulizumabem dosažena kontrola stavu a zlepšení funkcí ledvin (viz tabulka 10).

U pediatrických pacientů s delší dobou trvání právě probíhající těžké klinické manifestace TMA před podáním ekulizumabu byla po nasazení léčby ekulizumabem dosažena kontrola stavu. Nicméně funkce ledvin nebyla vzhledem k nevratnému poškození ledvin zlepšena (viz tabulka 11).

Tabulka 11. Výsledky účinnosti léčby u pediatrických pacientů ve studii C09-001r vzhledem kdélce trvání těžké klinické manifestace probíhající trombotické mikroangiopatie (TMA)

• jeden pacient dosáhl zlepšení eGFR po transplantaci ledviny Celkem 22 pediatrickým a dospívajícím pacientům (ve věku 5 měsíců až 17 let) byl podáván ekulizumab ve studii aHUS C10-003. Ve studii C10-003 bylo nutné, aby pacienti zahrnutí do studie měli počet krevních destiček < dolní hranice normálního rozpětí, aby byla prokázaná hemolýza, např. zvýšená hladina LDH v séru nad horní hranice normálu, a aby hladina kreatininu v séru ≥ 97. percentil pro daný věk, bez potřeby chronické dialýzy. Medián věku pacientů byl 6,5 roku (rozpětí: 5 měsíců až 17 let). Pacienti zahrnutí do studie aHUS C10-003 měli hladinu ADAMTS-13 nad 5 %. U padesáti procent pacientů byla identifikována mutace regulačního faktoru komplementu nebo autoprotilátky. Celkem 10 pacientů dostávalo před ekulizumabem PE/PI. Tabulka 12 shrnuje klíčové počáteční klinické charakteristiky spojené s onemocněním u pacientů zahrnutých do studie aHUS C10-003.

Tabulka 12. Výchozí charakteristiky pediatrických a dospívajících pacientů zahrnutých vestudii aHUS C10-003

Pacientům ve studii aHUS C10-003 byl podáván ekulizumab minimálně 26 týdnů. Po dokončení iniciální 26 týdnů trvající léčby zvolila většina pacientů pokračování v dlouhodobém podávání. Po zahájení terapie ekulizumabem bylo u všech pacientů pozorováno snížení aktivity terminálního komplexu komplementu. Ekulizumab snížil známky aktivity TMA zprostředkované komplementem, což bylo prokázáno zvýšením průměrného počtu krevních destiček mezi začátkem a 26. týdnem léčby. Průměrný počet krevních destiček (± SD) se zvýšil z 88 ± 42 x 109/l na začátku na 281 ± 123 x 109/l za jeden týden; tento účinek se udržel po dobu 26 týdnů (průměrný počet krevních destiček (± SD) ve

26. týdnu: 293 ± 106 x 109/l). Funkce ledvin, které byly měřeny pomocí hodnoty eGFR, se během léčby ekulizumabem zlepšily. Devět z 11 pacientů, kteří vyžadovali dialýzu na počátku studie, již dialýzu nepotřebovali po 15. dni léčby ekulizumabem ve studii. Odpověď byla podobná napříč věkovým spektrem od 5 měsíců do 17 let věku. Ve studii aHUS C10-003 byla odpověď na ekulizumab podobná u pacientů s identifikovanými mutacemi v genech kódujících proteiny regulačních faktorů komplementu nebo autoprotilátkami proti faktoru H a u pacientů bez těchto mutací nebo autoprotilátek.

Tabulka 13 shrnuje výsledky účinnosti ze studie aHUS C10-003.Tabulka 13. Výsledky účinnosti v prospektivní studii aHUS C10-003

1 V době uzávěrky údajů (12. října 2012), s mediánem doby trvání terapie ekulizumabem 44 týdnů (rozpětí: 1 dávka až 88 týdnů).). Dlouhodobější léčba ekulizumabem (medián 55 týdnů s rozpětím od 1 dne do 107 týdnů) byla u pediatrických a dospívajících pacientů s aHUS spojena se zvýšenou četností klinicky významných zlepšení. Když léčba ekulizumabem trvala déle než 26 týdnů, jeden další pacient (68 % pacientů celkem) dosáhl kompletní odpovědi TMA a dva další pacienti (91 % pacientů celkem) dosáhli hematologické normalizace. Při posledním hodnocení bylo dosaženo zlepšení eGFR o ≥ 15 ml/min/1,73 m2 oproti výchozí hodnotě u 19 z 22 pacientů (86 %). Během léčby ekulizumabem nepotřeboval žádný pacient novou dialýzu.

• 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Farmakokinetika a metabolismus léčivé látky Biotransformace

Lidské protilátky jsou odstraňovány trávením uvnitř buněk retikuloendotelového systému. Ekulizumab obsahuje pouze přirozeně se vyskytující aminokyseliny a nejsou známy žádné jeho aktivní metabolity. Lidské protilátky jsou převážně katabolizovány lysozomálními enzymy na malé peptidy a aminokyseliny.

Eliminace

Nebyly provedeny žádné specifické studie hodnotící jaterní, renální, plicní, nebo gastrointestinální cestu exkrece/eliminace ekulizumabu. Zdravými ledvinami nejsou protilátky vylučovány a vzhledem ke své velikosti nepodléhají filtraci.

Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy

• U 40 pacientů s PNH byly farmakokinetické parametry po podání více dávek přípravku studovány za použití jednokompartmentového modelu. Průměrná hodnota clearance byla 0,31 ± 0,12 ml/h/kg, průměrný distribuční objem byl 110,3 ± 17,9 ml/kg a průměrný biologický poločas eliminace byl 11,3 ± 3,4 dní. Ustáleného stavu je dosaženo za 4 týdny při použití dávkovacího režimu pro dospělé pacienty s PNH.

• U pacientů s PNH farmakodynamická aktivita přímo koreluje s koncentracemi ekulizumabu v séru a udržování nejnižších hladin v ustáleném stavu nad hodnotou ≥ 35 mikrogramů/ml má za následek v podstatě úplné zablokování hemolytické aktivity u většiny pacientů s PNH.

Ve studiích C08-002A/B a C08-003A/B byla provedena druhá populační PK analýza za použití standardního jednokompartmentového modelu na základě PK údajů z opakovaného dávkování

• u 37 pacientů s aHUS, kteří dostávali doporučené dávky ekulizumabu. V tomto modelu byla clearance ekulizumabu u typického pacienta s aHUS, který váží 70 kg, 0,0139 l/h a distribuční objem byl 5,6 l. Eliminační poločas byl 297 h (přibližně 12,4 dnů).

Model druhé populační PK analýzy byl použit na PK údaje z opakovaného dávkování 22 pediatrických pacientů s aHUS, kterým byl podáván ekulizumab v doporučeném režimu ve studii

• aHUS C10-003. Clearance a distribuční objem ekulizumabu jsou závislé na hmotnosti, což tvoří základ pro režimy dávkování u pediatrických pacientů založené na hmotnostních kategoriích (viz bod 4.2). Hodnoty clearance ekulizumabu u pediatrických pacientů s aHUS byly 10,4; 5,3 a 2,2 ml/h

při tělesné hmotnosti 70, 30, resp. 10 kg; odpovídající distribuční objem byl 5,23; 2,76, resp. 1,21 l. Odpovídající eliminační poločas zůstal převážně nezměněný, v rozpětí 349 až 378 h (přibližně 14,5 až 15,8 dnů).

Hodnoty clearance a poločasu ekulizumabu byly také hodnoceny během intervencí výměny plazmy. Výměna plazmy vedla k přibližně 50 % poklesu koncentrací ekulizumabu po 1hodinovém zákroku a eliminační poločas ekulizumabu byl snížený na 52,4 hodiny. Doplňkové dávkování je doporučeno, pokud je ekulizumab podáván pacientům s aHUS, kteří dostali infuzi plazmy nebo výměnu plazmy (viz bod 4.2).

Všichni pacienti s aHUS léčení ekulizumabem podávaným dle doporučení vykazovali rychlou a trvalou redukci v aktivitě terminálního komplexu komplementu. U pacientů s aHUS farmakodynamická aktivita přímo koreluje s koncentracemi sérového ekulizumabu a zachování nejnižších hladin přibližně 50–100 mikrogramů/ml po celou dobu má za následek v podstatě úplnou blokádu aktivity terminálního komplexu komplementu u všech pacientů s aHUS.

Farmakokinetické parametry jsou konzistentní napříč populacemi pacientů s PNH a aHUS. Farmakodynamická aktivita stanovená pomocí koncentrace volného C5 < 0,5 mikrogramů/ml koreluje s téměř úplnou blokádou aktivity terminálního komplexu komplementu u pacientů s PNH a aHUS. Zvláštní skupiny pacientů Nebyly provedeny specializované studie hodnotící farmakokinetiku ekulizumabu u zvláštních skupin pacientů charakterizovaných podle pohlaví, rasy, věku (geriatričtí pacienti) nebo podle přítomnosti poruchy funkce ledvin nebo jater. Populační farmakokinetická (PopPK) analýza údajů získaných ze studií ekulizumabu prokázala, že pohlaví, rasa, věk (geriatričtí pacienti) ani přítomnost poruchy funkce ledvin nebo jater nemají vliv na farmakokinetiku ekulizumabu. Pediatrická populace

Farmakokinetika ekulizumabu byla hodnocena ve studii M07-005 u pediatrických pacientů s PNH (ve věku od 11 do méně než 18 let) a ve studiích C08-002, C08-003, C09-001r a C10-003 u pediatrických pacientů s aHUS (ve věku od 2 měsíců do méně než 18 let) s dávkovacím režimem založeným na tělesné hmotnosti. PopPK analýza ukázala, že v případě PNH, aHUS, refrakterní gMG a NMOSD byla tělesná hmotnost významnou kovariantou, která u pediatrických pacientů vyžadovala dávkování podle tělesné hmotnosti.

• 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Specificita působení ekulizumabu na C5 v lidském séru byla hodnocena v rámci dvou in vitro studií.

Zkřížená tkáňová reaktivita ekulizumabu byla hodnocena na základě posouzení jeho vazby na panel 38 lidských tkání. Exprese C5 na panelu lidských tkání, posuzovaná v této studii, je shodná s publikovanými zprávami o expresi C5, neboť C5 byl nalezen v hladké svalovině, příčně pruhované svalovině a v renálním epitelu proximálního tubulu. Nebyla pozorována žádná neočekávaná zkřížená reaktivita.

Reprodukční studie u zvířat nebyly v případě ekulizumabu provedeny vzhledem k nedostatku jeho farmakologické aktivity u jiných živočišných druhů než u člověka.

Ve 26týdenní studii toxicity, která byla provedena u myší s náhradní protilátkou proti myšímu C5, neměla léčba vliv na žádný ze zkoumaných parametrů toxicity. Hemolytická aktivita během studie byla účinně blokována u myších samic i samců.

• V reprodukčních toxikologických studiích u myší s náhradní protilátkou inhibující terminální komplement, která byla použita za účelem posouzení reprodukční bezpečnosti blokády C5, nebyly zaznamenány žádné účinky či nežádoucí účinky jednoznačně související s léčbou. Tyto studie zahrnovaly vyhodnocení fertility a časného embryonálního vývoje, vývojové toxicity a prenatálního a postnatálního vývoje.

Pokud během organogeneze došlo k expozici matky protilátkám, mezi 230 mláďaty narozenými matkám vystaveným působení vyšších hladin protilátek (přibližně čtyřnásobku doporučované maximální dávky ekulizumabu u lidí, určené na základě přepočtu rozdílů tělesné hmotnosti) byly pozorovány dva případy dysplazie retiny a jeden případ umbilikální hernie; expozice však nezvýšila fetální ztráty nebo úmrtnost novorozených mláďat.

Nebyly provedeny žádné studie na zvířatech, které by hodnotily genotoxický a karcinogenní potenciál ekulizumabu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Kyselina octová Hydroxid sodný (E 524) Dihydrát dinatrium-edetátu (EDTA) Sorbitol (E 420) Polysorbát 80 (E 433) Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky Po naředění byla prokázána chemická a fyzikální stabilita před použitím u následujících:

• polyolefinové i.v. vaky: po dobu 14 dnů při teplotě 2 °C až 8 °C a poté až po dobu 48 hodin při teplotě 2 °C až 8 °C nebo při pokojové teplotě
• PVC i.v. vaky: po dobu 48 hodin při teplotě 2 °C až 8 °C nebo při pokojové teplotě

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně doba nemá být delší než 24 hodin při teplotě 2 °C až 8 °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Injekční lahvičky přípravku BEKEMV v původním obalu mohou být vyjmuty z chladničky pouze na jediné období v délce až 7 dnů. Na konci tohoto období je možné přípravek do chladničky vrátit.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

• 6.5 Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvička (sklo třídy I) s elastomerickým uzávěrem a hliníkovým těsněním s odtrhovacím víčkem. Velikost balení je jedna injekční lahvička.

• 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Před aplikací má být naředěný roztok přípravku BEKEMV vizuálně posouzen s ohledem na přítomnost částic a zabarvení.

Pokyny Ředění má být prováděno v souladu se zásadami správné praxe, zejména pokud jde o asepsi. Pomocí sterilní injekční stříkačky natáhněte celkové množství přípravku BEKEMV z injekční lahvičky (lahviček). Doporučenou dávku přidejte do infuzního vaku. Nařeďte roztok přípravku BEKEMV na konečnou koncentraci 5 mg/ml tak, že dávku přípravku přidáte do infuzního vaku s použitím injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %), injekčního roztoku chloridu sodného 4,5 mg/ml (0,45 %) nebo 5 % glukózy ve vodě jako ředicího přípravku. Konečný objem naředěného roztoku o koncentraci 5 mg/ml je 60 ml pro přípravu 300mg dávek, 120 ml pro přípravu 600mg dávek a 180 ml pro přípravu 900mg dávek a 240 ml pro přípravu 1 200mg dávek. Roztok má být čirý a bezbarvý. Infuzní vak obsahující naředěný roztok jemně protřepejte, čímž zajistíte smíchání léčivého přípravku

• s ředicím přípravkem. Naředěný roztok je třeba před aplikací nechat volně na vzduchu ohřát na pokojovou teplotu. Nepoužitý zbytek přípravku v lahvičce ihned zlikvidujte.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Amgen Technology (Ireland) UC Pottery Road, Dun Laoghaire Co. Dublin, A96 F2A8 Irsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA EU/1/23/1727/001
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: 19. dubna 2023

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

PŘÍLOHA II

• A. VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• A. VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobců biologické léčivé látky Amgen Singapore Manufacturing 1 Tuas View Drive Singapore 637026 Název a adresa výrobců odpovědných za propouštění šarží Amgen Technology (Ireland) UC Pottery Road, Dun Laoghaire Co. Dublin, A96 F2A8 Irsko Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Nizozemsko Amgen NV Telecomlaan 5-7 1831 Diegem Belgie V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za propouštění dané šarže.

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)

Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,

• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

Další opatření k minimalizaci rizik

Držitel rozhodnutí o registraci odsouhlasí podrobnosti vzdělávacího materiálu včetně Karty pacienta s každým příslušným národním úřadem a musí takové programy implementovat na národní úrovni, aby zajistil, že:

1. Všichni zdravotničtí pracovníci, kteří mohou předepisovat ekulizumab, obdrží příslušné edukační materiály.
2. Všichni pacienti léčení ekulizumabem obdrží Příručku pro pacienty, rodiče a pečovatele a Kartu pacienta.
3. Upomínky očkování budou zasílané předepisujícím lékařům nebo lékárníkům, kteří mají v úmyslu předepisovat/vydávat přípravek BEKEMV.

Edukační materiály musí být schváleny příslušným národním orgánem a musí obsahovat následující:

• souhrn údajů o přípravku

• příbalovou informaci pro pacienta

• příručku pro lékaře

• příručku pro pacienty, rodiče a pečovatele

• kartu pacienta

• upomínky očkování zasílané lékařům nebo lékárníkům, kteří mají v úmyslu předepisovat/vydávat přípravek BEKEMV Edukační materiály pro zdravotnické pracovníky mají zahrnovat:

• souhrn údajů o přípravku

• příručku pro lékaře Příručka pro lékaře má obsahovat následující důležitá sdělení:

• léčba ekulizumabem zvyšuje riziko závažné infekce a sepse, především Neisseria meningitidis a jinými druhy Neisseria; včetně diseminované gonorey;

• u všech pacientů musí být sledováno, zda se u nich neobjevily známky meningokokové infekce;

• potřeba očkovat pacienty proti Neisseria meningitidis dva týdny před podáním ekulizumabu a/nebo poskytnout pacientům profylaxi antibiotiky. Pacienti musí být očkováni nebo přeočkováni v souladu s aktuálními národními směrnicemi pro vakcinaci;

• varování o obsahu sorbitolu a rizicích pro pacienty s HFI při intravenózní expozici sorbitolu;

• kontraindikace přípravku BEKEMV u pacientů s HFI (bez ohledu na věk) a u dětí ve věku do 2 let, u kterých dosud nemusela být diagnostikována HFI;

• potřeba vysvětlit pacientům/rodičům/pečovatelům následující body a ujistit se, že jim porozuměli:

• o rizika léčby ekulizumabem

• o známky a příznaky sepse/závažné infekce a jaká opatření je třeba podniknout

• o příručku pro pacienty, rodiče a pečovatele a její obsah

• o nutnost nosit u sebe Kartu pacienta a sděli každému zdravotníkovi, že dostává léčbu ekulizumabem

• o požadavek na očkování a antibiotickou profylaxi a přeočkování podle aktuálních národních pokynů pro použití vakcinace

• o rizika závažných metabolických poškození v důsledku léčby přípravkem BEKEMV, pokud má pacient také HFI

Edukační materiály pro pacienty/rodiče/pečovatele zahrnují:

• příbalovou informaci pro pacienta
• příručku pro pacienty, rodiče a pečovatele
• kartu pacienta

Příručka pro pacienty/rodiče/pečovatele má obsahovatnásledující důležitá sdělení:

• léčba ekulizumabem zvyšuje riziko závažné infekce, především Neisseria meningitidis a jinými druhy Neisseria; včetně diseminované gonorey;
• známky a příznaky závažné infekce a nutnost neprodleně vyhledat lékařskou péči;
• karta pacienta a nutnost nosit ji s sebou a informovat jakéhokoli ošetřujícího zdravotnického pracovníka o léčbě ekulizumabem;
• důležitost očkování meningokokovou vakcínou před zahájením léčby ekulizumabem a/nebo profylaktické léčby antibiotiky;
• pacienti musí být očkováni nebo přeočkováni v souladu s aktuálními národními směrnicemi pro vakcinaci;
• u dětí nutnost očkování proti pneumokoku a Haemophilus influenzae před zahájením léčby ekulizumabem;
• riziko závažných trombotických mikroangiopatických komplikací (u aHUS) po ukončení/oddálení podávání ekulizumabu, jejich známky a příznaky a doporučení poradit se s předepisujícím lékařem před ukončením/oddálením podávání ekulizumabu;
• rizika závažných metabolických poškození (potenciálně život ohrožujících) v důsledku léčby přípravkem BEKEMV, pokud má pacient také HFI;
• kontraindikace přípravku BEKEMV u pacientů s HFI (bez ohledu na věk) a u kojenců a dětí ve věku do 2 let, u kterých dosud nemusela být diagnostikována HFI.

Karta pacienta má obsahovat:

• známky a příznaky infekce a sepse;
• upozornění na nutnost neprodleně vyhledat lékařskou péči, pokud se uvedené známky a příznaky objeví;
• sdělení, že je pacient léčen ekulizumabem;
• sdělení, že pacient musí být očkován nebo přeočkován podle aktuálních národních očkovacích směrnic pro vakcinaci;
• datum očkování a přeočkování má být uvedeno v Kartě pacienta;
• varování o obsahu sorbitolu a potenciálně život ohrožujících rizicích pro pacienty s HFI, u kterých dojde k intravenózní expozici léčivým přípravkům obsahujícím sorbitol;
• kontraindikace přípravku BEKEMV u pacientů s HFI (bez ohledu na věk) a u kojenců a dětí ve věku do 2 let, u kterých dosud nemusela být diagnostikována HFI;
• kontaktní údaje, kde může zdravotnický pracovník získat podrobnější informace.

Držitel rozhodnutí o registraci zašle každý rok předepisujícím lékařům nebo lékárníkům, kteří předepsali/vydali přípravek BEKEMV upomínku, aby předepisující lékař/lékárník zkontroloval, zda je

• třeba provést očkování (přeočkování) pacientů léčených přípravkem BEKEMV proti Neisseria meningitidis.

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

BEKEMV 300 mg koncentrát pro infuzní roztok ekulizumab

Jedna 30 ml injekční lahvička obsahuje 300 mg ekulizumabu (10 mg/ml).

Kyselina octová, hydroxid sodný, dihydrát dinatrium-edetátu (EDTA), sorbitol, polysorbát 80, voda pro injekci.

Koncentrát pro infuzní roztok

• 1 injekční lahvička o objemu 30 ml (10 mg/ml)

Intravenózní podání po naředění. Po naředění je konečná koncentrace infuzního roztoku 5 mg/ml.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

Pacientům s hereditární intolerancí fruktózy (HFI) a dětem do 2 let nesmí být tento lék podán z důvodu obsahu sorbitolu. Pro více informací si přečtěte příbalovou informaci.

EXP

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Amgen Technology (Ireland) UC, Pottery Road, Dun Laoghaire, Co. Dublin, A96 F2A8 Irsko

EU/1/23/1727/001

Lot

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.

• 2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

BEKEMV 300 mg koncentrát pro infuzní roztok ekulizumab

Jedna 30 ml injekční lahvička obsahuje 300 mg ekulizumabu (10 mg/ml).

Kyselina octová, hydroxid sodný, dihydrát dinatrium-edetátu (EDTA), sorbitol, polysorbát 80 a voda pro injekci. Další informace naleznete v příbalové informaci.

Koncentrát pro infuzní roztok 1 injekční lahvička o objemu 30 ml (10 mg/ml)

Intravenózní podání po naředění. Po naředění je konečná koncentrace infuzního roztoku 5 mg/ml.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Uchovávejte v chladničce. Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Amgen Technology (Ireland) UC, Pottery Road, Dun Laoghaire, Co. Dublin, A96 F2A8 Irsko

EU/1//23/1727/001

Lot

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro uživatele BEKEMV 300 mg koncentrát pro infuzní roztok ekulizumab

Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou. Jak hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4.

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
• Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci:

1. Co je přípravek BEKEMV a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek BEKEMV používat
3. Jak se přípravek BEKEMV používá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek BEKEMV uchovávat
6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek BEKEMV a k čemu se používá

Co je přípravek BEKEMV

Přípravek BEKEMV obsahuje léčivou látku ekulizumab, který patří do skupiny léčiv nazývaných monoklonální protilátky. Ekulizumab se v těle váže na specifickou bílkovinu, která způsobuje zánět, blokuje ji a tímto předchází napadání tělesných systémů a ničení zranitelných krevních buněk nebo ledvin.

K čemu se přípravek BEKEMV používá Paroxysmální noční hemoglobinurie

Přípravek BEKEMV se používá k léčbě dospělých a dětí trpících určitým typem onemocnění postihujícím krevní systém s názvem paroxysmální noční hemoglobinurie (PNH). Červené krvinky pacientů s PNH mohou být ničeny, což může vést k nízkému počtu krvinek (anémii), únavě, potížím s každodenními úkony, bolesti, tmavé moči, dechové nedostatečnosti a tvorbě krevních sraženin. Ekulizumab může v těle zablokovat zánětlivou reakci, na základě které jsou napadány a ničeny vlastní zranitelné PNH krvinky.

Atypický hemolyticko-uremický syndrom

Přípravek BEKEMV se také používá k léčbě dospělých a dětských pacientů trpících určitým typem onemocnění postihujícím krevní systém a ledviny, který se nazývá atypický hemolyticko-uremický syndrom (aHUS). Ledviny a krvinky, včetně krevních destiček, se mohou u pacientů s aHUS zanítit, což může vést k nízkému počtu krvinek (trombocytopenii a anémii), snížení nebo ztrátě funkce ledvin, tvorbě krevních sraženin, únavě a potížím s každodenními úkony. Ekulizumab může v těle zablokovat

zánětlivou odpověď, na základě které jsou napadány a ničeny vlastní zranitelné krvinky a buňky ledvin.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek BEKEMV používat

Nepoužívejte přípravek BEKEMV

• jestliže jste alergický(á) na ekulizumab, nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).
• pokud máte intoleranci fruktózy, poměrně vzácné genetické onemocnění, kdy nedochází k tvorbě enzymu pro štěpení fruktózy.
• dětem do 2 let věku nesmí být tento lék podán. Tento lék obsahuje sorbitol a sorbitol může v případě hereditární intolerance fruktózy (HFI) způsobit smrt. U novorozenců, kojenců a dětí do 2 let nemusí být HFI ještě diagnostikována (viz zvláštní upozornění na konci tohoto oddílu pod podnadpisem „BEKEMV obsahuje sorbitol“).
• jestliže jste nebyl(a) očkován(a) proti meningokokové infekci, pokud neužíváte antibiotika ke snížení rizika infekce do doby dvou týdnů od Vašeho očkování.
• jestliže máte meningokokovou infekci. Upozornění a opatření Varování týkající se meningokokové infekce a jiných infekcí způsobených bakteriemi rodu Neisseria

Léčba přípravkem BEKEMV může snížit Vaši přirozenou odolnost vůči infekcím, zejména vůči určitým mikroorganizmům, které způsobují meningokokovou infekci (těžký zánět mozkových plen a sepsi) a jiné infekce způsobené bakteriemi rodu Neisseria, včetně diseminované kapavky.

Než začnete užívat přípravek BEKEMV, poraďte se se svým lékařem a ujistěte se, že jste byl(a) minimálně dva týdny před zahájením léčby očkován(a) proti Neisseria meningitidis, mikroorganizmu způsobujícímu meningokokovou infekci, nebo že užíváte antibiotika ke snížení rizika infekce do doby dvou týdnů od Vašeho očkování.

Ujistěte se, že Vaše poslední očkování proti meningokokové infekci je stále platné. Měl(a) byste si rovněž uvědomit, že očkování nemusí zabránit vzniku tohoto typu infekce. V souladu s národními doporučeními může lékař rozhodnout, že jsou u vás zapotřebí další opatření k zabránění vzniku infekce.

Pokud u Vás existuje riziko kapavky, poraďte se před použitím tohoto přípravku se svým lékařem nebo lékárníkem.

Příznaky meningokokové infekce Jelikož u pacientů léčených přípravkem BEKEMV je důležité rychle identifikovat a zahájit léčbu určitých typů infekcí, dostanete kartu, kterou budete nosit s sebou, na níž budou uvedeny specifické počáteční příznaky. Tato karta se nazývá „Karta pacienta“. Jestliže se u vás vyskytne kterýkoli z následujících příznaků, neprodleně informujte svého lékaře:

• bolest hlavy s pocitem na zvracení nebo zvracením;
• bolest hlavy se ztuhnutím šíje nebo zad;
• horečka;
• kožní vyrážka;
• zmatenost;
• silná bolest svalů v kombinaci s příznaky podobnými chřipce;
• citlivost na světlo.

Léčba meningokokové infekce během cestování Pokud cestujete do odlehlé oblasti, kde nebudete mít možnost kontaktovat lékaře nebo kde dočasně nebudete mít možnost přístupu k lékařské péči, lékař Vám jako preventivní opatření může předepsat antibiotikum proti Neisseria meningitidis, které si vezmete s sebou. Jestliže se u Vás vyskytne kterýkoli z výše uvedených příznaků, užijte antibiotika dle předpisu. Mějte na paměti, že je třeba co nejdříve navštívit lékaře, dokonce i tehdy, budete-li se po užití antibiotik cítit lépe. Infekce Než začnete užívat přípravek BEKEMV, informujte svého lékaře, pokud trpíte jakoukoli infekcí. Alergické reakce

Přípravek BEKEMV obsahuje bílkovinu a bílkoviny mohou u některých osob způsobovat alergické reakce.

Děti a dospívající

Pacienti ve věku do 18 let musí být očkováni proti Haemophilus influenzae a pneumokokovým infekcím.

Starší pacienti Neexistují žádná zvláštní opatření nezbytná při léčbě pacientů ve věku nad 65 let. Další léčivé přípravky a přípravek BEKEMV

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat.

Těhotenství, kojení a plodnost

Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek používat.

Ženy v plodném věku U žen, které mohou otěhotnět, se musí zvážit použití účinné antikoncepce během léčby a ještě

• 5 měsíců po ukončení léčby. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Přípravek BEKEMV nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Přípravek BEKEMV obsahuje sorbitol Tento léčivý přípravek obsahuje 50 mg sorbitolu v jednom ml. Sorbitol je zdrojem fruktózy. Pokud Vy (nebo Vaše dítě) máte hereditární intoleranci fruktózy (HFI), vzácnou genetickou poruchu, nesmí být tento léčivý přípravek Vám (či Vašemu dítěti) podán. Tělo pacientů s HFI neumí rozkládat fruktózu, což může způsobit závažné nežádoucí účinky. Než začnete dostávat tento léčivý přípravek, musíte sdělit svému lékaři, zda Vy (nebo Vaše dítě) máte HFI, nebo zda Vaše dítě již nemůže jíst sladké potraviny nebo pít sladké nápoje, protože mu je na

zvracení, zvrací nebo se u něho vyskytují nepříjemné účinky, jako jsou nadýmání, žaludeční křeče nebo průjem.

Sodík

Přípravek BEKEMV obsahuje po naředění chloridem sodným sodík. Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je

• v podstatě „bez sodíku“. Po naředění injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) obsahuje tento léčivý přípravek 0,34 g sodíku (hlavní složka kuchyňské soli) na 180 ml v maximální dávce. To odpovídá 17,0 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou pro dospělého. Toto je třeba zohlednit, pokud jste na dietě s kontrolovaným příjmem sodíku. Po naředění injekčním roztokem chloridu sodného 4,5 mg/ml (0.45 %) obsahuje tento léčivý přípravek 0,18 g sodíku (hlavní složka kuchyňské soli) na 180 ml v maximální dávce. To odpovídá 9,0 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou pro dospělého. Toto je třeba zohlednit, pokud jste na dietě s kontrolovaným příjmem sodíku. Pokud zdravotnický pracovník naředí injekční lahvičky přípravku BEKEMV 5 % roztokem glukózy, je léčivý přípravek v podstatě „bez sodíku“. Polysorbát 80

Tento léčivý přípravek obsahuje 3,0 mg polysorbátu 80 (E 433) v jedné injekční lahvičce (30 ml lahvička), což odpovídá 0,3 mg/kg nebo méně při maximální dávce pro dospělé pacienty a pediatrické pacienty s tělesnou hmotností vyšší než 10 kg a odpovídá 0,6 mg/kg nebo méně při maximální dávce pro pediatrické pacienty s tělesnou hmotností 5 až < 10 kg. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce. Informujte svého lékaře, pokud máte Vy/Vaše dítě má jakékoli známé alergie.

3. Jak se přípravek BEKEMV používá

Nejméně 2 týdny před zahájením léčby přípravkem BEKEMV Vám lékař podá vakcínu proti meningokokové infekci, jestliže Vám ještě nebyla podána, nebo jestliže je Vaše předchozí očkování již neplatné. Pokud je Vaše dítě mladší než věk vhodný pro očkování nebo pokud nejste očkovaný(á) alespoň 2 týdny před započetím léčby přípravkem BEKEMV, předepíše Vám Váš lékař antibiotika ke snížení rizika infekce, dokud neuplynou 2 týdny od očkování.

Lékař podá Vašemu dítěti mladšímu 18 let vakcínu proti bakterii Haemophilus influenzae a pneumokokovým infekcím podle národních doporučení k očkování pro každou věkovou skupinu.

Pokyny pro správné použití

Léčba Vám bude podávána lékařem nebo jiným zdravotnickým pracovníkem formou infuze přípravku BEKEMV, který je z injekční lahvičky naředěn do infuzního vaku, z něhož prostřednictvím hadičky kape přímo do jedné z Vašich žil. Doporučuje se, aby začátek léčby, nazývaný úvodní fáze, trval

4 týdny, po nichž následuje udržovací fáze:Jestliže užíváte tento lék k léčbě PNH (paroxysmální noční hemoglobinurie)Pro dospělé:

• Úvodní fáze:

Během prvních čtyř týdnů Vám lékař podá jednou týdně nitrožilní infuzi naředěného přípravku BEKEMV. Každá infuze bude obsahovat dávku 600 mg (2 injekční lahvičky s obsahem 30 ml) a bude trvat 25 – 45 minut (35 minut ± 10 minut).

• Udržovací fáze:

• V pátém týdnu Vám lékař podá nitrožilní infuzi naředěného přípravku BEKEMV v dávce 900 mg (3 injekční lahvičky s obsahem 30 ml) během 25 – 45 minut (35 minut ± 10 minut)

• Po uplynutí pátého týdne Vám lékař bude jednou za dva týdny podávat 900 mg naředěného přípravku BEKEMV jako dlouhodobou léčbu.

Jestliže užíváte tento lék k léčbě aHUS (atypického hemolyticko-uremického syndromu) Pro dospělé:

• Úvodní fáze:

Během prvních čtyř týdnů Vám Váš lékař podá jednou týdně intravenózní infuzi naředěného přípravku BEKEMV. Každá infuze bude obsahovat dávku 900 mg (3 injekční lahvičky s obsahem 30 ml) a bude trvat 25–45 minut (35 minut ± 10 minut).

• Udržovací fáze:

• V pátém týdnu Vám Váš lékař podá intravenózní infuzi naředěného přípravku BEKEMV v dávce 1 200 mg (4 injekční lahvičky s obsahem 30 ml) během 25–45 minut (35 minut± 10 minut).

• Po uplynutí pátého týdne Vám Váš lékař bude jednou za dva týdny podávat 1 200 mg naředěného přípravku BEKEMV jako dlouhodobou léčbu.

Pro děti a dospívající:

• Děti a dospívající s PNH nebo aHUS, kteří váží 40 kg a více, se léčí dávkami pro dospělé.
• U dětí a dospívajících s PHN nebo aHUS, kteří váží méně než 40 kg, je nutné snížit dávkování v závislosti na jejich hmotnosti. Lékař vypočítá správnou dávku.

Pro děti a dospívající s PNH nebo aHUS starší než 2 roky a s tělesnou hmotností do 40 kg:

Pacienti, kteří podstupují výměnu plazmy, mohou dostat dodatečnou dávku přípravku BEKEMV. Po podání každé infuze budete sledován(a) po dobu přibližně jedné hodiny. Pečlivě dodržujte pokyny svého lékaře. Jestliže Vám bylo podáno více přípravku BEKEMV, než jste měl(a) dostat

Jestliže máte podezření, že Vám byla náhodně podána vyšší dávka přípravku BEKEMV, než máte předepsáno, poraďte se, prosím, se svým lékařem.

Jestliže jste se zapomněl(a) dostavit do zdravotnického zařízení k aplikaci přípravku BEKEMV

Jestliže jste se zapomněl(a) dostavit do zdravotnického zařízení, kontaktujte, prosím, neprodleně svého lékaře a přečtěte si další bod „Jestliže jste přestal(a) používat přípravek BEKEMV”.

Jestliže jste přestal(a) používat přípravek BEKEMV k léčbě PNH

Přerušení nebo ukončení léčby přípravkem BEKEMV může způsobit, že dojde k návratu příznaků PNH, přičemž tyto příznaky mohou být mnohem výraznější. Lékař s Vámi probere možné nežádoucí účinky a vysvětlí Vám rizika. Lékař bude chtít pečlivě sledovat Váš zdravotní stav po dobu minimálně 8 týdnů.

• Z přerušení užívání přípravku BEKEMV vyplývá riziko zvýšené destrukce červených krvinek, které může způsobit:

• významné snížení počtu červených krvinek (anémie),

• zmatenost nebo změnu pozornosti,

• bolest na hrudi,

• zvýšení hladiny kreatininu v krvi (problémy s ledvinami) nebo

• trombózu (zvýšenou srážlivost krve). Jestliže se u Vás vyskytne kterýkoli z uvedených příznaků, kontaktujte svého lékaře. Jestliže jste přestal(a) používat přípravek BEKEMV k léčbě aHUS

Přerušení nebo ukončení léčby přípravkem BEKEMV může způsobit návrat příznaků aHUS. Váš lékař s Vámi probere možné nežádoucí účinky a vysvětlí Vám rizika. Váš lékař bude chtít pečlivě sledovat Váš zdravotní stav.

Rizika při ukončení léčby přípravkem BEKEMV zahrnují zvýšení zánětu krevních destiček, což může způsobit:

• významný pokles počtu krevních destiček (trombocytopenie),
• významně větší rozklad červených krvinek,
• snížené močení (problémy s ledvinami),
• zvýšení hladiny kreatininu v séru (problémy s ledvinami),
• zmatenost nebo změnu pozornosti,
• bolest na hrudi nebo anginu pectoris,
• dušnost nebo
• trombózu (srážení krve). Jestliže se u Vás vyskytne kterýkoli z uvedených příznaků, kontaktujte svého lékaře.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Lékař s Vámi před zahájením léčby prodiskutuje možné nežádoucí účinky a vysvětlí Vám přínosy a rizika přípravku BEKEMV.

Nejzávažnějším nežádoucím účinkem byla meningokoková sepse. Pokud se u Vás objeví kterýkoli z příznaků meningokokové infekce (viz bod 2 Varování týkající se meningokokové infekce a jiných infekcí způsobených bakteriemi rodu Neisseria), okamžitě informujte svého lékaře.

Pokud si nejste jistý(á), co znamenají nežádoucí účinky uvedené níže, požádejte o vysvětlení svého lékaře.

Velmi časté (mohou postihnout více než 1 z 10 osob)

• bolest hlavy

Časté (mohou postihnout až 1 z 10 osob)

• infekce plic (pneumonie), nachlazení (nazofaryngitida), infekce močového ústrojí (infekce močových cest)
• nízký počet bílých krvinek (leukopenie), snížený počet červených krvinek, což může způsobit bledost kůže, slabost nebo dušnost
• nespavost
• závrať, vysoký krevní tlak
• infekce horních cest dýchacích, kašel, bolest v krku (orofaryngeální bolest), zánět průdušek (bronchitida), opary (herpes simplex)
• průjem, zvracení, pocit na zvracení, bolest břicha, vyrážka, vypadávání vlasů (alopecie), svědění kůže (pruritus)
• bolest kloubů (horní a dolní končetiny), bolest v končetinách (paže a nohy)
• horečka (pyrexie), pocit únavy (vyčerpání), onemocnění podobné chřipce
• reakce spojené s infuzí Méně časté (mohou postihnout až 1 ze 100 osob)
• těžké infekce (meningokokové infekce), sepse, septický šok, virová infekce, infekce dolních cest dýchacích, střevní chřipka (infekce trávicího traktu), zánět močového měchýře (cystitida)
• infekce, plísňové infekce, nahromadění hnisu (absces), určitý typ infekce kůže (celulitida), chřipka, zánět vedlejších nosních dutin (sinusitida), zubní infekce (absces), infekce dásní
• relativně nízký počet krevních destiček v krvi (trombocytopenie), nízký počet lymfocytů − zvláštního typu bílých krvinek (lymfopenie), vnímání tlukotu srdce
• závažná alergická reakce, která způsobuje ztížené dýchání nebo závrať (anafylaktická reakce), přecitlivělost
• ztráta chuti k jídlu
• deprese, úzkost, změny nálad, poruchy spánku
• mravenčení v některých částech těla (parestezie), třes, poruchy chuti (dysgeuzie), mdloby
• rozmazané vidění
• zvonění v uších, závrať
• náhlý a rychlý vývoj extrémně vysokého krevního tlaku, nízký krevní tlak, návaly horka, žilní poruchy
• dušnost (potíže s dýcháním), krvácení z nosu, ucpaný nos (nazální překrvení), podráždění v hrdle, rýma (výtok z nosu)
• zánět pobřišnice (tkáně, která pokrývá většinu orgánů dutiny břišní), zácpa, nepříjemný pocit v žaludku po jídle (dyspepsie), distenze („nafouknutí“) břicha
• zvýšení hladin jaterních enzymů
• kopřivka, zarudnutí kůže, suchá pokožka, červené nebo fialové skvrny pod kůží, zvýšené pocení, zánět kůže
• svalové křeče, bolest svalů, bolest šíje a zad, bolest kostí
• onemocnění ledvin, obtíže nebo bolest při močení (dysurie), krev v moči
• spontánní erekce (ztopoření) penisu
• otok (edém), nepříjemný pocit na hrudi, pocit slabosti (astenie), bolest na hrudi, bolest v místě podání infuze, zimnice
• snížení části krevního objemu, který je tvořen červenými krvinkami, snížení množství bílkovin v červených krvinkách, které přenášejí kyslík

Vzácné (mohou postihnout až 1 z 1 000 osob)

• plísňová infekce (aspergilová infekce), infekce kloubů (bakteriální artritida), hemofilová infekce, impetigo, bakteriální onemocnění přenosné pohlavním stykem (kapavka)

• kožní nádor (melanom), porucha kostní dřeně

• ničení červených krvinek (hemolýza), shlukování buněk, abnormální faktor krevního srážení, abnormální srážení krve

• zvýšená funkce (hyperaktivita) štítné žlázy (Gravesova choroba)

• abnormální sny

• podráždění oka

• podlitiny (modřiny)

• neobvyklé vracení jídla ze žaludku, bolest dásní

• zežloutnutí kůže a/nebo očního bělma (žloutenka)

• poruchy barvy kůže

• křeče svalů v ústech, otok kloubů

• menstruační porucha

• abnormální vytékání aplikovaného léku ze žíly, abnormální citlivost v místě podání infuze, pocit horka

Není známo (frekvenci z dostupných údajů nelze určit)

• poškození jater Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek BEKEMV uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a na štítku injekční lahvičky za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Injekční lahvičky přípravku BEKEMV v původním obalu mohou být vyjmuty z chladničky pouze na jediné období v délce až 7 dnů. Na konci tohoto období je možné přípravek do chladničky vrátit. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Po naředění musí být léčivý přípravek použit v průběhu 24 hodin.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek BEKEMV obsahuje

• Léčivou látkou je ekulizumab (300 mg ekulizumabu v 30ml injekční lahvičce, což odpovídá koncentraci 10 mg/ml).
• Dalšími složkami jsou:
• kyselina octová,
• hydroxid sodný (E 524),
• dihydrát dinatrium-edetátu (EDTA),
• sorbitol (E 420, viz bod 2 „BEKEMV obsahuje sorbitol“),
• polysorbát 80 (E 433) (rostlinného původu),
• voda pro injekci.

BEKEMV obsahuje sorbitol, sodík a polysorbát 80. Viz bod 2.

Jak přípravek BEKEMV vypadá a co obsahuje toto balení

Přípravek BEKEMV je dodáván jako koncentrát pro infuzní roztok (30 ml v injekční lahvičce – velikost balení odpovídá jedné lahvičce). Přípravek BEKEMV je čirý až opalescentní, bezbarvý až slabě žlutý roztok.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce Amgen Technology (Ireland) UC Pottery Road, Dun Laoghaire Co. Dublin, A96 F2A8 Irsko

Držitel rozhodnutí o registraci Amgen Technology (Ireland) UC Pottery Road, Dun Laoghaire Co. Dublin, A96 F2A8 Irsko

Výrobce Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Nizozemsko

Výrobce Amgen NV Telecomlaan 5-7 1831 Diegem Belgie

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci: België/Belgique/Belgien s.a. Amgen n.v. Tél/Tel: +32 (0)2 7752711

Lietuva Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas Tel: +370 5 219 7474

България Амджен България ЕООД Тел.: +359 (0)2 424 7440

Luxembourg/Luxemburg s.a. Amgen Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 (0)2 7752711

Česká republika Amgen s.r.o. Tel: +420 221 773 500

Magyarország Amgen Kft. Tel.: +36 1 35 44 700

Danmark Amgen, filial af Amgen AB, Sverige Tlf: +45 39617500

Deutschland Amgen GmbH Tel.: +49 89 1490960

Malta Amgen S.r.l. Italy Tel: +39 02 6241121

Nederland Amgen B.V. Tel: +31 (0)76 5732500

Eesti Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas Tel: +372 586 09553

Ελλάδα Amgen Ελλάς Φαρμακευτικά Ε.Π.Ε. Τηλ: +30 210 3447000

España Amgen S.A. Tel: +34 93 600 18 60

France Amgen S.A.S. Tél: +33 (0)9 69 363 363

Hrvatska Amgen d.o.o. Tel: +385 (0)1 562 57 20

Ireland Amgen Ireland Limited Tel: +353 1 8527400

Ísland Vistor Sími: +354 535 7000

Italia Amgen S.r.l. Tel: +39 02 6241121

Kύπρος C.A. Papaellinas Ltd Τηλ: +357 22741 741

Latvija Amgen Switzerland AG Rīgas filiāle Tel: +371 257 25888

Norge Amgen AB Tlf: +47 23308000

Österreich Amgen GmbH Tel: +43 (0)1 50 217

Polska Amgen Biotechnologia Sp. z o.o. Tel.: +48 22 581 3000

Portugal Amgen Biofarmacêutica, Lda. Tel: +351 21 422 06 06

România Amgen România SRL Tel: +4021 527 3000

Slovenija

AMGEN zdravila d.o.o. Tel: +386 (0)1 585 1767

Slovenská republika Amgen Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 321 114 49

Suomi/Finland Amgen AB, sivuliike Suomessa/Amgen AB, filial i Finland Puh/Tel: +358 (0)9 54900500

Sverige Amgen AB Tel: +46 (0)8 6951100

Tato příbalová informace byla naposledy revidována v Další zdroje informací:

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

Pokyny pro použití pro zdravotnické pracovníky, kteří zacházejí s přípravkem BEKEMV

Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.

Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky:

1. V jaké formě je přípravek BEKEMV dodáván? Jedna injekční lahvička přípravku BEKEMV obsahuje 300 mg léčivé látky v 30 ml roztoku přípravku.
2. Před aplikací Ředění je třeba provádět v souladu se zásadami správné praxe, zejména pokud jde o asepsi.

Přípravek BEKEMV má být před podáním připraven kvalifikovaným zdravotnickým pracovníkem za použití aseptické techniky.

• Zkontrolujte roztok přípravku BEKEMV vizuálně s ohledem na přítomnost částic a zabarvení.
• Pomocí sterilní injekční stříkačky natáhněte požadované množství přípravku BEKEMV z injekční lahvičky (lahviček).
• Doporučenou dávku přeneste do infuzního vaku.
• Nařeďte přípravek BEKEMV na konečnou koncentraci 5 mg/ml (původní koncentrace děleno

2. tak, že příslušnou dávku přidáte do infuzního vaku s ředicím přípravkem.

• Pro přípravu 300mg dávek použijte 30 ml přípravku BEKEMV (10 mg/ml) a přidejte 30 ml ředicího přípravku.
• Pro přípravu 600mg dávek použijte 60 ml přípravku BEKEMV a přidejte 60 ml ředicího přípravku.
• Pro přípravu 900mg dávek použijte 90 ml přípravku BEKEMV a přidejte 90 ml ředicího přípravku.
• Pro přípravu 1 200mg dávek použijte 120 ml přípravku BEKEMV a přidejte 120 ml ředicího přípravku.

Konečný objem naředěného přípravku BEKEMV o koncentraci 5 mg/ml je 60 ml pro přípravu 300mg dávek, 120 ml pro přípravu 600mg dávek, 180 ml pro přípravu 900mg dávek nebo 240 ml pro přípravu 1 200mg dávek.

• Ředicí přípravky jsou: injekční roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %), injekční roztok chloridu sodného 4,5 mg/ml (0,45 %), nebo 5 % glukózy ve vodě.
• Infuzní vak obsahující naředěný roztok přípravku BEKEMV jemně protřepejte, čímž zajistíte důkladné smíchání léčivého přípravku s ředicím přípravkem.
• Naředěný roztok se má před podáním nechat zahřát na pokojovou teplotu [18 °C – 25 °C].
• Naředěný roztok nelze zahřívat v mikrovlnné troubě ani pomocí jiného zdroje tepla, než je teplota okolního vzduchu.
• Nepoužitý zbytek přípravku v lahvičce zlikvidujte.
• Naředěný roztok přípravku BEKEMV lze před podáním uchovávat při teplotě 2 °C – 8 °C po dobu 24 hodin.

3. Podání

• Přípravek BEKEMV nepodávejte formou intravenózní tlakové nebo bolusové injekce.
• Přípravek BEKEMV lze podávat pouze formou intravenózní infuze.
• Naředěný roztok přípravku BEKEMV má být podáván formou 25–45minutové (35 minut ± 10 minut) intravenózní infuze u dospělých a 1-4 hodinové intravenózní infuze u pediatrických pacientů mladších 18 let, která buď kape samospádem, nebo je podávána stříkačkovou pumpou či infuzní pumpou. Během podávání infuze pacientovi není nutné chránit naředěný roztok přípravku BEKEMV před světlem.

Pacient má být po podání infuze sledován po dobu jedné hodiny. Pokud se během podávání přípravku BEKEMV objeví nežádoucí reakce, podle uvážení lékaře lze snížit rychlost infuze nebo infuzi zastavit. V případě, že bude snížena rychlost infuze, celková doba podávání infuze by neměla překročit dvě hodiny u dospělých a čtyři hodiny u pediatrických pacientů mladších 18 let.

4. Zvláštní opatření pro zacházení s přípravkem a jeho uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Injekční lahvičky přípravku BEKEMV v původním obalu mohou být vyjmuty z chladničky pouze na jediné období v délce až 7 dnů. Na konci tohoto období je možné přípravek do chladničky vrátit. Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a štítku injekční lahvičky za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.