Načítání…
Načítání…
Inotuzumab ozogamicin je konjugát léčiva a protilátky (ADC) složený z rekombinantní humanizované monoklonální protilátky IgG4 kappa namířené proti antigenu CD22 (vyrobené technologií rekombinace DNA v ovariálních buňkách čínského křečíka), která je kovalentně navázána na Nacetyl-gama-kalicheamicin dimethylhydrazid.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
Přípravek BESPONSA je indikován jako monoterapie k léčbě dospělých s relabující nebo refrakterní CD22-pozitivní akutní lymfoblastickou leukemií (ALL) z prekurzorů B-buněk. U dospělých pacientů s Philadelphia chromozom pozitivní (Ph+) relabující nebo refrakterní ALL z prekurzorů B-buněk je vyžadováno předchozí selhání léčby alespoň 1 inhibitorem tyrosinkinázy (TKI).
Přípravek BESPONSA se musí podávat pod dohledem lékaře, který má zkušenosti v podávání protinádorové terapie, a ve zdravotnickém zařízení, kde je okamžitě k dispozici kompletní vybavení pro resuscitaci. Při zvažování použití přípravku BESPONSA k léčbě relabující nebo refrakterní ALL z prekurzorů Bbuněk je před zahájením léčby vyžadována počáteční CD22 pozitivita > 0 % stanovená ověřeným a senzitivním analytickým postupem (viz bod 5.1).
U pacientů s cirkulujícími lymfoblasty se před první dávkou doporučuje provést cytoredukci kombinací hydroxymočoviny, steroidů a/nebo vinkristinu na počet periferních blastů ≤ 10 000/mm3. Před podáváním se doporučuje premedikace kortikosteroidy, antipyretiky a antihistaminiky (viz
bod 4.4).
U pacientů s vysokou nádorovou zátěží se před podáváním doporučuje premedikace ke snížení hladiny kyseliny močové a hydratace (viz bod 4.4).
U pacientů je třeba sledovat příznaky reakcí spojených s podáváním infuze, a to během infuze a nejméně 1 hodinu po jejím ukončení (viz bod 4.4).
Dávkování Přípravek BESPONSA se podává v 3týdenních nebo 4týdenních cyklech.
U pacientů, u kterých se předpokládá transplantace hematopoetických kmenových buněk (haematopoietic stem cell transplant, HSCT) je doporučená délka podávání léčby 2 cykly. Třetí cyklus se může zvážit u těch pacientů, kteří po 2 cyklech nedosáhnou kompletní remise (complete remission, CR) nebo kompletní remise s neúplnou obnovou hematologických parametrů (incomplete haematological recovery, CRi) a negativního minimálního reziduálního onemocnění (minimal residual disease, MRD) (viz bod 4.4). U pacientů, kteří nepodstoupí HSCT, lze podat maximálně 6 cyklů.
U všech pacientů, kteří během 3 cyklů nedosáhnou CR/CRi, se má léčba ukončit.
V tabulce 1 jsou uvedeny doporučené režimy dávkování.
Doporučená celková dávka přípravku BESPONSA v prvním cyklu je pro všechny pacienty 1,8 mg/m2 na cyklus, podávaná ve 3 dílčích dávkách 1. den (0,8 mg/m2), 8. den (0,5 mg/m2) a 15. den (0,5 mg/m2). Délka trvání 1. cyklu je 3 týdny, lze ji však prodloužit na 4 týdny, pokud pacient dosáhne CR nebo CRi a/nebo je zapotřebí doba pro zotavení pacienta z případných nežádoucích účinků.
Doporučená celková dávka přípravku BESPONSA v následných cyklech je 1,5 mg/m2 na cyklus, podávaná ve 3 dílčích dávkách 1. den (0,5 mg/m2), 8. den (0,5 mg/m2) a 15. den (0,5 mg/m2)
| 1. den | 8. dena | 15. dena | 15. dena | |
|---|---|---|---|---|
| Režim dávkování pro 1. cyklus | Režim dávkování pro 1. cyklus | Režim dávkování pro 1. cyklus | Režim dávkování pro 1. cyklus | Režim dávkování pro 1. cyklus |
| Všichni pacienti: | ||||
| Dávka (mg/m2) | 0,8 | 0,5 | 0,5 | 0,5 |
| Délka cyklu | 21 dníb | 21 dníb | 21 dníb | 21 dníb |
| Režim dávkování pro následné cykly v závislosti na odpovědi na léčbu | Režim dávkování pro následné cykly v závislosti na odpovědi na léčbu | Režim dávkování pro následné cykly v závislosti na odpovědi na léčbu | Režim dávkování pro následné cykly v závislosti na odpovědi na léčbu | Režim dávkování pro následné cykly v závislosti na odpovědi na léčbu |
| Pacienti, kteří dosáhli CRc nebo CRid: | Pacienti, kteří dosáhli CRc nebo CRid: | Pacienti, kteří dosáhli CRc nebo CRid: | Pacienti, kteří dosáhli CRc nebo CRid: | Pacienti, kteří dosáhli CRc nebo CRid: |
| Dávka (mg/m2) | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 |
| Délka cyklu | 28 dníc | 28 dníc | 28 dníc | 28 dníc |
| Pacienti, kteří nedosáhli CRc ani CRid: | Pacienti, kteří nedosáhli CRc ani CRid: | Pacienti, kteří nedosáhli CRc ani CRid: | Pacienti, kteří nedosáhli CRc ani CRid: | Pacienti, kteří nedosáhli CRc ani CRid: |
| Dávka (mg/m2) | 0,8 | 0,5 | 0,5 | 0,5 |
| Délka cyklu | 28 dníe | 28 dníe | 28 dníe | 28 dníe |
Zkratky: ANC = absolutní počet neutrofilů; CR = kompletní remise; CRi = kompletní remise s neúplnou obnovou hematologických parametrů.
Úprava dávkování
Úprava dávkování přípravku BESPONSA může být nutná s ohledem na individuální bezpečnost a snášenlivost (viz bod 4.4). Léčba některých nežádoucích účinků může vyžadovat přerušení a/nebo snížení dávky nebo trvalé ukončení léčby přípravkem BESPONSA (viz body 4.4 a 4.8). Pokud se
dávka snižuje v důsledku toxicity související s přípravkem BESPONSA, nesmí se dávka znovu zvyšovat.
| Hematologická toxicita | Toxicita a úprava dávkování |
|---|---|
| Hladiny před léčbou přípravkem BESPONSA: | |
| ANC byla ≥ 1× 109/l | Pokud ANC klesne, přerušte příští léčebný cyklus až do úpravy ANC na ≥ 1× 109/l. |
| počet trombocytů byl ≥ 50× 109/la | Pokud počet trombocytů klesne, přerušte příští léčebný cyklus až do úpravy počtu trombocytů na ≥ 50× 109/la. |
| ANC byl < 1× 109/l a/nebo počet trombocytů byl < 50× 109/la | Pokud ANC a/nebo počet trombocytů klesne, přerušte příští léčebný cyklus až do výskytu nejméně jedné následující okolnosti:<br><br>- úprava ANC a počet trombocytů alespoň na počáteční hladiny v předchozím cyklu nebo<br>- úprava ANC na ≥ 1× 109/l a úprava počtu trombocytů na ≥ 50× 109/la nebo<br>- stabilní onemocnění nebo jeho zlepšení (dle nejnovějšího vyšetření kostní dřeně) a pokles ANC a počtu trombocytů se připisuje původnímu onemocnění (není považováno za toxicitu související s přípravkem BESPONSA).<br> |
Zkratka: ANC = absolutní počet neutrofilů. a Počet trombocytů použitý ke stanovení dávky musí být nezávislý na krevní transfuzi.
| Nehematologická toxicita | Úprava dávkování |
|---|---|
| VOD/SOS nebo jiná závažná hepatotoxicita | Trvale ukončete léčbu (viz bod 4.4). |
| Celkový bilirubin > 1,5× ULN a AST/ALT > 2,5× ULN | Přerušte podávání až do úpravy celkového bilirubinu na<br><br>≤ 1,5× ULN a AST/ALT na ≤ 2,5× ULN před každou dávkou s výjimkou případů, kdy je příčinou Gilbertův syndrom nebo hemolýza. Trvale ukončete léčbu, pokud nedojde k úpravě celkového bilirubinu na ≤ 1,5× ULN nebo úpravě AST/ALT na<br>≤ 2,5× ULN (viz bod 4.4).<br> |
| Reakce spojená s podáváním infuze | Přerušte infuzi a zahajte odpovídající farmakologickou léčbu. V závislosti na závažnosti reakce spojené s podáváním infuze zvažte ukončení infuze nebo podání steroidů a antihistaminik. U závažných a život ohrožujících reakcí spojených s podáváním infuze trvale ukončete léčbu (viz bod 4.4). |
| Nehematologické toxicity ≥ 2. stupněa (spojené s přípravkem BESPONSA) | Léčbu přerušte až do úpravy na hladiny odpovídající 1. stupni nebo počátečnímu stupni před každou dávkou. |
Zkratky: ALT = alaninaminotransferáza; AST = aspartátaminotransferáza; ULN = horní hranice normálu; VOD/SOS = venookluzivní choroba jater/ sinusoidální obstrukční syndrom. a Stupeň závažnosti dle obecných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky Národního institutu pro
nádorová onemocnění (NCI CTCAE), verze 3.0.
| Délka přerušení podávání v důsledku toxicity | Úprava dávkování |
|---|---|
| < 7 dní (v rámci jednoho cyklu) | Přerušte příští dávku (udržujte odstup mezi dávkami minimálně 6 dní). |
| ≥ 7 dní | Vynechejte příští dávku v rámci cyklu. |
| ≥ 14 dní | Po dosažení adekvátní úpravy snižte celkovou dávku pro následující cyklus o 25 %. Pokud je nutná další úprava dávkování, pak pro následující cykly snižte počet dávek na 2 dávky na cyklus. Pokud léčba není tolerována po 25% snížení celkové dávky a po následném snížení na 2 dávky na cyklus, léčbu trvale ukončete. |
| > 28 dní | Zvažte trvalé ukončení léčby přípravkem BESPONSA. |
Zvláštní polupace Starší osoby Není nutná žádná úprava zahajovací dávky podle věku (viz bod 5.2). Porucha funkce jater
Úprava zahajovací dávky není nutná u pacientů s poruchou funkce jater definovanou jako celkový bilirubin ≤ 1,5× horní hranice normálu (ULN) a aspartátaminotransferáza (AST) / alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5× ULN (viz bod 5.2). Dostupné informace o bezpečnosti
Úprava zahajovací dávky není nutná u pacientů s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu [Clcr] 60-89 ml/min, 30-59 ml/min, respektive 15-29 ml/min) (viz
bod 5.2). Bezpečnost a účinnost přípravku BESPONSA u pacientů v terminálním stadiu renálního selhání nebyla hodnocena. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku BESPONSA u dětí (ve věku 0 až < 18 let) nebyly stanoveny.
V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování. Způsob podání Přípravek BESPONSA je určen k intravenóznímu podání. Infuze se musí podávat po dobu 1 hodiny. Přípravek BESPONSA nesmí být podán jako rychlá intravenózní nebo bolusová injekce.
Přípravek BESPONSA se musí před podáním rekonstituovat a naředit. Návod k rekonstituci a naředění přípravku BESPONSA před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Pacienti, u kterých probíhá nebo se v minulosti potvrdila závažná venookluzivní choroba jater/ sinusoidální obstrukční syndrom (venoocclusive liver disease/sinusoidal obstruction syndrome, VOD/SOS).
Pacienti s probíhajícím těžkým onemocněním jater (např. cirhózou, nodulární regenerativní hyperplazií, aktivní hepatitidou).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Sledovatelnost
Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. Hepatotoxicita, včetně VOD/SOS Hepatotoxicita, včetně závažné, život ohrožující a někdy fatální VOD/SOS byla hlášena u pacientů s relabující nebo refrakterní ALL, kteří dostávali přípravek BESPONSA (viz bod 4.8). Přípravek BESPONSA v této populaci pacientů vedl k významně zvýšenému riziku VOD/SOS, než jaké je spojované se standardními chemoterapeutickými režimy. Nejpatrnější riziko bylo pozorováno u pacientů, kteří následně podstupovali HSCT.
V následujících podskupinách byla hlášená četnost VOD/SOS po HSCT ≥ 50 %:
pacienti, kteří dostali přípravný režim pro HSCT zahrnující 2 alkylační látky;
pacienti ve věku ≥ 65 let; a
pacienti se sérovým bilirubinem ≥ ULN před HSCT.
Vyvarujte se podávání přípravných režimů pro HSCT, které zahrnují 2 alkylační látky. Pečlivě zvažte poměr přínosů a rizik před podáním přípravku BESPONSA pacientům, u kterých je pravděpodobně nevyhnutelné podávání přípravných režimů pro HSCT, které zahrnují 2 alkylační látky.
Mezi další faktory u pacientů, které se zdají být spojené se zvýšeným rizikem VOD/SOS po HSCT, patří předchozí HSCT, věk ≥ 55 let, onemocnění jater v anamnéze a/nebo hepatitida před léčbou, pozdější záchranné terapie a větší počet léčebných cyklů.
Podání přípravku BESPONSA pacientům, kteří v minulosti podstoupili HSCT, je třeba důkladně zvážit. V klinických studiích u pacientů s relabující nebo refrakterní ALL, kteří byli léčeni přípravkem BESPONSA, nebyli žádní pacienti, kteří by v předchozích 4 měsících podstoupili HSCT.
Důkladně vyšetřete pacienty s onemocněním jater v anamnéze před zahájením léčby přípravkem BESPONSA (např. ultrazvukový sken, testování na virovou hepatitidu), aby se vyloučila možnost probíhajícího těžkého onemocnění jater (viz bod 4.3). Kvůli riziku VOD/SOS u pacientů podstupujících HSCT je doporučená délka trvání léčby inotuzumabem ozogamicinem 2 cykly; třetí cyklus lze zvážit u těch pacientů, kteří po 2 cyklech nedosáhnou CR nebo CRi a negativního MRD (viz bod 4.2).
Pečlivě sledujte známky a příznaky VOD/SOS u všech pacientů, a to zejména po podstoupení HSCT. Známky mohou zahrnovat zvýšení celkového bilirubinu, hepatomegalii (která může být bolestivá), rychlý přírůstek tělesné hmotnosti a ascites. Sledování pouze celkového bilirubinu nemusí odhalit všechny pacienty s rizikem VOD/SOS. U všech pacientů sledujte jaterní testy, včetně ALT, AST, celkového bilirubinu a alkalické fosfatázy, a to před každou dávkou přípravku BESPONSA i po ní.
U pacientů, u nichž se objeví abnormální jaterní testy, se mají častěji sledovat jaterní testy a klinické známky a příznaky hepatotoxicity. U pacientů, kteří podstupují HSCT, pečlivě sledujte jaterní testy během prvního měsíce po HSCT a poté méně často, v souladu se standardními lékařskými postupy. Zvýšení hodnot jaterních testů může vyžadovat přerušení podávání, snížení dávky nebo trvalé ukončení léčby přípravkem BESPONSA (viz bod 4.2). Léčba má být trvale ukončena, pokud se vyskytne VOD/SOS (viz bod 4.2). V případě závažné VOD/SOS zahajte léčbu v souladu se standardními lékařskými postupy. Myelosuprese/cytopenie
U pacientů, kteří dostávali inotuzumab ozogamicin, byly hlášeny neutropenie, trombocytopenie, anémie, leukopenie, febrilní neutropenie, lymfopenie a pancytopenie, přičemž některé případy byly život ohrožující (viz bod 4.8).
U některých pacientů, kteří dostávali inotuzumab ozogamicin, byly hlášeny komplikace spojené s neutropenií a trombocytopenií (včetně infekcí, respektive krvácení/krvácivých příhod) (viz bod 4.8).
Před podáním každé dávky přípravku BESPONSA zkontrolujte krevní obraz a během léčby a po HSCT (viz bod 5.1) sledujte známky a příznaky infekce, během léčby potom známky krvácení a jiných myelosupresivních účinků. Podle potřeby podejte profylaktická antiinfektiva a zaveďte kontrolní testy během léčby a po jejím ukončení.
Léčba závažné infekce, krvácení a jiných myelosupresivních účinků, včetně závažné neutropenie nebo trombocytopenie může vyžadovat přerušení podávání, snížení dávky nebo ukončení léčby (viz bod 4.2).
Reakce spojené s podáváním infuze
Před podáváním se doporučuje premedikace kortikosteroidy, antipyretiky a antihistaminiky (viz bod 4.2).
Během infuze a nejméně 1 hodinu po jejím ukončení u pacientů pečlivě sledujte potenciální nástup reakcí spojených s podáváním infuze včetně příznaků, jako jsou hypotenze, návaly horka nebo dýchací obtíže. Pokud se vyskytne reakce spojená s podáváním infuze, přerušte infuzi a zaveďte odpovídající farmakologickou léčbu. V závislosti na závažnosti reakce spojené s podáváním infuze zvažte ukončení infuze nebo podání steroidů a antihistaminik (viz bod 4.2). U závažných a život ohrožujících reakcí spojených s podáváním infuze trvale ukončete léčbu (viz bod 4.2).
Syndrom nádorového rozpadu (tumour lysis syndrome, TLS)
U pacientů, kteří dostávali inotuzumab ozogamicin, byl hlášen TLS, který může být život ohrožující nebo fatální (viz bod 4.8).
U pacientů s vysokou nádorovou zátěží se před podáváním doporučuje premedikace ke snížení hladiny kyseliny močové a hydratace (viz bod 4.2). Sledujte známky a příznaky TLS a poskytněte léčbu v souladu se standardními lékařskými postupy. Prodloužení QT intervalu
U pacientů, kteří dostávali inotuzumab ozogamicin, bylo pozorováno prodloužení QT intervalu (viz body 4.8 a 5.2).
Přípravek BESPONSA se má podávat s opatrností u pacientů, kteří mají prodloužení QT intervalu
v anamnéze nebo k němu mají predispozice, užívají léčivé přípravky, o nichž je známo, že prodlužují QT interval (viz bod 4.5), a u pacientů s elektrolytovými poruchami. Vyšetření EKG a elektrolytů je třeba provést před zahájením léčby a pravidelně je kontrolovat v průběhu léčby (viz body 4.8 a 5.2). Zvýšená amyláza a lipáza
U pacientů, kteří dostávali inotuzumab ozogamicin, bylo hlášeno zvýšení amylázy a lipázy (viz bod 4.8).
Sledujte zvýšení hladin amylázy a lipázy. Vyhodnoťte riziko hepatobiliárního onemocnění a při léčbě následujte standardní lékařské postupy.
Imunizace Bezpečnost imunizace živými virovými vakcínami během léčby nebo po léčbě přípravkem BESPONSA nebyla studována. Očkování živými virovými vakcínami se nedoporučuje nejméně 2 týdny před začátkem léčby přípravkem BESPONSA, během léčby a až do obnovení B lymfocytů po posledním léčebném cyklu. Pomocné látky Obsah sodíku
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v 1 mg inotuzumabu ozogamicinu, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
Tento léčivý přípravek může být dále připraven pro podání pomocí roztoků obsahujících sodík (viz body 4.2 a 4.6) a to je třeba zvážit v souvislosti s celkovým sodíkem ze všech zdrojů, které budou podány pacientovi.
Podle údajů získaných in vitro je nepravděpodobné, že by souběžné podávání inotuzumabu ozogamicinu s inhibitory nebo induktory enzymů metabolizujících lék, cytochromu P450 (CYP) nebo uridin difosfát-glukuronosyltransferázy (UGT) změnilo expozici N-acetyl-gama-kalicheamicin dimethylhydrazidu. Kromě toho je nepravděpodobné, že by inotuzumab ozogamicin a N-acetyl-gama-kalicheamicin dimethylhydrazid změnily expozici substrátů enzymů CYP a že by N-acetyl-gama-kalicheamicin dimethylhydrazid změnil expozici substrátů enzymů UGT nebo hlavních transportérů léku.
U pacientů, kteří dostávali inotuzumab ozogamicin, byl pozorován prodloužený QT interval (viz bod 4.4). Proto je třeba pečlivě zvážit souběžné používání inotuzumabu ozogamicinu s léčivými přípravky, o nichž je známo, že prodlužují QT interval nebo indukují torsade de pointes. V případě kombinací s takovými léčivými přípravky je nutné kontrolovat QT interval (viz body 4.4, 4.8 a 5.2).
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u mužů a žen Ženy ve fertilním věku se v průběhu léčby přípravkem BESPONSA musí vyvarovat otěhotnění.
Ženy musí během léčby přípravkem BESPONSA a nejméně 8 měsíců po poslední dávce používat účinnou antikoncepci. Muži, jejichž partnerky jsou ve fertilním věku, musí během léčby přípravkem BESPONSA a nejméně 5 měsíců po poslední dávce používat účinnou antikoncepci.
Těhotenství Údaje o těhotných ženách, kterým je podáván inotuzumab ozogamicin, nejsou k dispozici. Podle neklinických zjištění týkajících bezpečnosti může inotuzumab ozogamicin podávaný těhotným ženám způsobovat embryofetální poškození. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Přípravek BESPONSA se smí v těhotenství použít pouze tehdy, když potenciální přínos pro matku převažuje nad potenciálními riziky pro plod. Těhotné ženy nebo pacientky, které otěhotní v průběhu léčby inotuzumabem ozogamicinem, nebo léčení pacienti mužského pohlaví, jejichž partnerka je těhotná, musí být upozorněni na potenciální riziko pro plod. Kojení Neexistují žádné údaje o přítomnosti inotuzumabu ozogamicinu nebo jeho metabolitů v lidském mateřském mléce, účincích na kojené děti nebo účincích na tvorbu mléka. Vzhledem k potenciálním nežádoucím účinkům na kojené děti nesmí ženy kojit během léčby přípravkem BESPONSA a nejméně
Podle neklinických zjištění týkajících bezpečnosti může léčba inotuzumabem ozogamicinem ovlivnit fertilitu u mužů a žen (viz bod 5.3). Nejsou k dispozici žádné informace o fertilitě pacientů. Muži i ženy musí před léčbou vyhledat pomoc za účelem zachování fertility.
Přípravek BESPONSA může mít mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienti mohou během léčby přípravkem BESPONSA pociťovat únavu (viz bod 4.8). Proto se při řízení nebo obsluze strojů doporučuje opatrnost.
Souhrn bezpečnostního profilu Nejčastějšími (≥ 20 %) nežádoucími účinky byly trombocytopenie (51 %), neutropenie (49 %), infekce (48 %), anémie (36 %), leukopenie (35 %), únava (35 %), krvácení (33 %), pyrexie (32 %), nauzea (31 %), bolest hlavy (28 %), febrilní neutropenie (26 %), zvýšené aminotransferázy (26 %), bolest břicha (23 %), zvýšená gamaglutamyltransferáza (21 %) a hyperbilirubinemie (21 %).
Nejčastějšími (≥ 2 %) závažnými nežádoucími účinky u pacientů léčených přípravkem BESPONSA byly infekce (23 %), febrilní neutropenie (11 %), krvácení (5 %), bolest břicha (3 %), pyrexie (3 %), VOD/SOS (2 %) a únava (2 %).
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle třídy orgánových systémů a frekvence, která je definována pomocí následující klasifikace: velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až < 1/10), méně časté ( 1/1 000 až < 1/100), vzácné ( 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině frekvence jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
| Třídy orgánových systémů podle databáze MedDRA | Velmi časté | Časté |
|---|---|---|
| Infekce a infestace | Infekce (48 %)a(včetně sepse a bakteriemie [17 %], mykotické infekce [9 %], infekce dolních cest dýchacích [12 %], infekce horních cest dýchacích [12 %], bakteriální infekce [1 %], virové infekce [7 %], gastrointestinální infekce [4 %], kožní infekce [4 %]) | |
| Poruchy krve a lymfatického systému | Febrilní neutropenie (26 %) Neutropenie (49 %) Trombocytopenie (51 %) Leukopenie (35 %) Lymfopenie(18 %) Anémie (36 %) | Pancytopenieb (2 %) |
| Poruchy imunitního systému | Hypersenzitivita (1 %) | |
| Poruchy metabolismu a výživy | Snížená chuť k jídlu (12 %) | Syndrom nádorového rozpadu (2 %) Hyperurikemie (4 %) |
| Poruchy nervového systému | Bolest hlavy (28 %) | |
| Cévní poruchy | Krváceníc (33 %) (včetně krvácení do centrálního nervového systému [1 %], krvácení v horní části zažívacího traktu [6 %], krvácení v dolní části zažívacího traktu [4 %], epistaxe [15 %]) | |
| Gastrointestinální poruchy | Bolest břicha (23 %) Zvracení (15 %) Průjem (17 %) Nauzea (31 %) Stomatitida (13 %) Zácpa (17 %) | Ascites (4 %) Břišní distenze (6 %) |
| Poruchy jater a žlučových cest | Hyperbilirubinemie (21 %) Zvýšené aminotransferázy (26 %) Zvýšení GGT (21 %) | VOD/SOS (3 % [před HSCT]d) |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Pyrexie (32 %) Únava (35 %) Zimnice (11 %) | |
| Vyšetření | Zvýšená alkalická fosfatáza (13 %) | Prodloužený QT interval na záznamu EKG (1 %) Zvýšená amyláza (5 %) Zvýšená lipáza (9 %) |
| Poranění, otravy a procedurální komplikace | Reakce spojená s infuzí (10 %) |
Nežádoucí účinky zahrnovaly všechny příhody související s léčbou bez ohledu na kauzalitu, které se objevily
Preferované termíny byly získány z databáze Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA), verze 19.1. Zkratky: ALL = akutní lymfoblastická leukemie; VOD/SOS = venookluzivní choroba jater / sinusoidální obstrukční syndrom; EKG = elektrokardiografické vyšetření; GGT = gama-glutamyltransferáza; HSCT = transplantace hematopoetických kmenových buněk.
Popis vybraných nežádoucích účinků Hepatotoxicita, včetně VOD/SOS
VOD/SOS byla hlášena bez provedení HSCT, a to až 56 dní po poslední dávce inotuzumabu ozogamicinu. Medián doby od HSCT do nástupu VOD/SOS byl 15 dní (rozsah: 3-57 dní). Mezi
5 pacienty, u kterých se vyskytla VOD/SOS během léčby inotuzumabem ozogamicinem avšak bez provedení HSCT, byli také 2 pacienti, u nichž byla před léčbou přípravkem BESPONSA provedena HSCT. Mezi pacienty, kteří podstoupili HSCT po léčbě přípravkem BESPONSA, byla VOD/SOS hlášena
u 5/11 (46 %) pacientů, kterým byla HSCT provedena jak před léčbou přípravkem BESPONSA, tak i po ní, a u 13/68 (19 %) pacientů, kterým byla HSCT provedena pouze po léčbě přípravkem BESPONSA.
Co se týče dalších rizikových faktorů, VOD/SOS byla hlášena u 6/11 (55 %) pacientů, kteří podstoupili přípravný režim HSCT zahrnující 2 alkylační látky, a u 9/53 (17 %) pacientů, kteří podstoupili přípravný režim HSCT zahrnující 1 alkylační látku, u 7/17 (41 %) pacientů ve věku ≥ 55 let a 11/62 (18 %) pacientů ve věku < 55 let, a u 7/12 (58 %) pacientů s hladinou sérového bilirubinu ≥ ULN před HSCT a u 11/67 (16 %) pacientů s hladinou sérového bilirubinu < ULN před HSCT.
V pivotní studii (n = 164) byly hlášeny hyperbilirubinemie a zvýšené aminotransferázy u 35 (21 %), respektive 43 (26 %) pacientů. U 9 (6 %), respektive 11 (7 %) pacientů byl hlášen ≥ 3. stupeň hyperbilirubinemie a zvýšených aminotransferáz. Medián doby do nástupu hyperbilirubinemie a zvýšených aminotransferáz byl 73 dní, respektive 29 dní. Informace o klinické léčbě hepatotoxicity, včetně VOD/SOS, viz bod 4.4. Myelosuprese/cytopenie
V pivotní studii (n = 164) byla trombocytopenie hlášena u 83 (51 %) pacientů a neutropenie
u 81 (49 %) pacientů. Trombocytopenie a neutropenie 3. stupně byly hlášeny u 23 (14 %), respektive 33 (20 %) pacientů. Trombocytopenie a neutropenie 4. stupně byly hlášeny u 46 (28 %), respektive 45 (27 %) pacientů. Febrilní neutropenie, která může být život ohrožující, byla hlášena u 43 (26 %) pacientů. Informace o klinické léčbě myelosuprese/cytopenií viz bod 4.4.
Infekce
V pivotní studii (n = 164) byly infekce, včetně závažných infekcí, z nichž některé byly život ohrožující nebo fatální, hlášeny u 79 (48 %) pacientů. Frekvence konkrétních typů infekcí byly: sepse a bakteriemie (17 %), infekce dolních cest dýchacích (12 %), infekce horních cest dýchacích (12 %), mykotické infekce (9 %), virové infekce (7 %), gastrointestinální infekce (4 %), kožní infekce (4 %) a bakteriální infekce (1 %). Fatální infekce včetně pneumonie, neutropenické sepse, septického šoku a pseudomonádové sepse byly hlášeny u 8 (5 %) pacientů. Informace o klinické léčbě infekcí viz bod 4.4. Krvácení
V pivotní klinické studii (n = 164) bylo krvácení/krvácivé příhody většinou lehké a bylo hlášeno
u 54 (33 %) pacientů. Frekvence konkrétních typů krvácení/krvácivých příhod byly: epistaxe (15 %), krvácení v horní části zažívacího traktu (6 %), krvácení v dolní části zažívacího traktu (4 %) a krvácení do centrálního nervového systému (CNS) (1 %). U 8/164 (5 %) pacientů bylo hlášeno krvácení/krvácivé příhody 3/4. stupně. Bylo hlášeno jedno krvácení/krvácivá příhoda 5. stupně (nitrobřišní krvácení). Informace o klinické léčbě krácení/krvácivých příhod viz bod 4.4. Reakce spojené s podáváním infuze
V pivotní studii (n = 164) byly reakce spojené s podáváním infuze hlášeny u 17 (10 %) pacientů. Všechny příhody byly ≤ 2. stupně závažnosti. Reakce spojené s podáváním infuze se obecně vyskytovaly v 1. cyklu a krátce po ukončení infuze inotuzumabu ozogamicinu a odezněly spontánně nebo po farmakologické léčbě. Informace o klinické léčbě reakcí spojených s infuzí viz bod 4.4. Syndrom nádorového rozpadu (TLS)
V pivotní studii (n = 164) byl TLS, který může být život ohrožující nebo fatální, hlášen u 4/164 (2 %) pacientů. U 3 (2 %) pacientů byl hlášen TLS 3/4. stupně. TLS se vyskytoval krátce po ukončení infuze inotuzumabu ozogamicinu a odezněl po farmakologické léčbě. Informace o klinické léčbě TLS viz bod 4.4. Prodloužení QT intervalu
V pivotní studii (n = 164) bylo u 30/162 (19 %) a 4/162 (3 %) pacientů zjištěno maximální prodloužení QT intervalu po korekci srdeční frekvence podle vzorce Fridericia (QTcF) ≥ 30 ms a ≥ 60 ms oproti počáteční hodnotě. Zvýšení QTcF intervalu o > 450 ms bylo pozorováno u 26/162 (16 %) pacientů. U žádných pacientů nebyly zvýšení QTcF intervalu > 500 ms. U 2/164 (1 %) pacientů bylo hlášeno prodloužení QT intervalu 2. stupně. Nebylo hlášeno žádné prodloužení QT intervalu ≥ 3. stupně nebo příhoda torsade de pointes. Informace k pravidelným kontrolám EKG a hladin elektrolytů viz bod 4.4. Zvýšená amyláza a lipáza
V pivotní studii (n = 164) byla zvýšená amyláza hlášena u 8 (5 %) pacientů a zvýšená lipáza u 15 (9 %) pacientů. U 3 (2 %) pacientů byl hlášen ≥ 3. stupeň zvýšené amylázy a u 7 (4 %) pacientů ≥
Imunogenita
V klinických studiích s inotuzumabem ozogamicinem u dospělých pacientů s relabující nebo refrakterní ALL mělo 7/236 (3 %) pacientů pozitivní test na protilátky proti inotuzumabu ozogamicinu (ADA, anti-inotuzumab ozogamicin antibodies). Žádný pacient neměl pozitivní test na neutralizační ADA. U pacientů s pozitivním testem na ADA nebyl v populační farmakokinetické analýze zjištěn žádný účinek na clearance přípravku BESPONSA. Ke zhodnocení vlivu ADA na účinnost a bezpečnost nebyl k dispozici dostatečný počet pacientů s pozitivním testem na ADA.
V klinické studii ITCC-059 s inotuzumabem ozogamicinem u pediatrických pacientů s relabující nebo refrakterní ALL (n = 51) byla incidence ADA proti inotuzumabu ozogamicinu 0 %.
Pediatrická populace Přípravek BESPONSA byl hodnocen ve studii ITCC-059 u 53 pediatrických pacientů ve věku ≥ 1 a < 18 let s relabující nebo refrakterní CD22-pozitivní ALL z prekurzorů B-buněk (viz bod 5.1). Nejčastějšími nežádoucími účinky (> 30 %) v pediatrické studii ITCC-059 byly trombocytopenie (60 %), pyrexie (52 %), anémie (48 %), zvracení (48 %), neutropenie (44 %), infekce (44 %), krvácení (40 %), febrilní neutropenie (32 %), nauzea (32 %), bolest břicha (32 %) v kohortě fáze 1 a pyrexie (46 %), trombocytopenie (43 %), anémie (43 %), zvracení (43 %), neutropenie (36 %), leukopenie (36 %), nauzea (32 %), infekce (32 %), zvýšení aminotransferáz (32 %) a krvácení (32 %) v kohortě fáze 2. V kohortě fáze 1 mělo VOD 2/25 (8,0 %) pacientů (nikdo nepodstoupil transplantaci) a v kohortě fáze 2 6/28 (21,4 %) pacientů, přičemž četnost VOD po HSCT byla 5/18 (27,8 % [95% CI: 9,69-53,48]). V kohortě fáze 1 podstoupilo následnou HSCT 8/25 (32 %) pacientů a v kohortě fáze 2 18/28 (64 %) pacientů. Mortalita bez relapsu po HSCT byla 2/8 (25 %) v kohortě fáze 1 a 5/18 (28 %)
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
V klinických studiích s pacienty s relabující nebo refrakterní ALL byly maximální jednorázové a opakované dávky inotuzumabu ozogamicinu 0,8 mg/m2, respektive 1,8 mg/m2 na cyklus, podávané ve 3 dílčích dávkách 1. den (0,8 mg/m2), 8. den (0,5 mg/m2) a 15. den (0,5 mg/m2) (viz bod 4.2). Předávkování může vést ke stejným nežádoucím účinkům jako reakce pozorované při doporučené terapeutické dávce (viz bod 4.8).
V případě předávkování se musí infuze dočasně přerušit a sledovat pacienty kvůli jaterním a hematologickým toxicitám (viz bod 4.2). Po úpravě všech toxicit je třeba zvážit obnovení léčby přípravkem BESPONSA ve správné terapeutické dávce.
Farmakoterapeutická skupina: cytostatika a imunomodulační látky, monoklonální protilátky a konjugáty protilátka – léčivo, inhibitory CD22 (klastr diferenciačního antigenu 22), ATC
kód: L01FB01. Mechanismus účinku Inotuzumab ozogamicin je ADC (antibody drug conjugate - konjugát léčiva a protilátky) složený z monoklonální protilátky mířené proti CD22, která je kovalentně navázána na N-acetyl-gama-kalicheamicin dimethylhydrazid. Inotuzumab je humanizovaná protilátka imunoglobulinu třídy G subtypu 4 (IgG4), která specificky rozpoznává lidský antigen CD22. Malá molekula N-acetyl-gama-kalicheamicin je cytotoxický produkt. N-acetyl-gama-kalicheamicin je na protilátku kovalentně navázán prostřednictvím kyselinou štěpitelného linkeru. Neklinické údaje napovídají, že protinádorová aktivita přípravku BESPONSA vychází z vazby ADC na nádorové buňky exprimující CD22, následné internalizace komplexu ADC-CD22 a uvolnění N-acetyl-gama-kalicheamicin dimethylhydrazidu uvnitř buněk prostřednictvím hydrolytického štěpení linkeru. Aktivace N-acetyl-gama-kalicheamicin dimethylhydrazidu indukuje dvouřetězcové zlomy DNA, což následně vyvolává zástavu buněčného cyklu a apoptickou buněčnou smrt. Klinická účinnost a bezpečnost
Bezpečnost a účinnost přípravku BESPONSA u pacientů s relabující nebo refrakterní CD22-pozitivní ALL byla hodnocena v otevřené, mezinárodní, multicentrické studii fáze III (studie 1), ve které byli pacienti randomizováni k léčbě přípravkem BESPONSA (n = 164 [164 pacientů dostalo léčbu]), nebo k chemoterapii dle volby zkoušejícího lékaře (n = 162 [143 pacientů dostalo léčbu]), konkrétně se jednalo o kombinace fludarabin plus cytarabin plus faktor stimulující kolonie granulocytů (FLAG) (n = 102 [93 pacientů dostalo léčbu]), mitoxantron/cytarabin (MXN/Ara-C) (n = 38 [33 pacientů dostalo léčbu]) nebo vysokých dávek cytarabinu (HIDAC) (n = 22 [17 pacientů dostalo léčbu]).
Vhodní pacienti byli ve věku ≥ 18 let s Philadelphia chromozom negativní (Ph-) nebo Ph+ relabující nebo refrakterní CD-22 pozitivní ALL z prekurzorů B-buněk.
Exprese CD22 byla vyšetřována průtokovou cytometrií z aspirátu kostní dřeně. U pacientů s nevhodným vzorkem z aspirace kostní dřeně se testoval vzorek periferní krve. U pacientů s nevhodným aspirátem kostní dřeně a nedostatečným počtem cirkulujících blastů se exprese CD22 zjistila imunohistochemicky.
Při klinické studii byla senzitivita některých testů používaných v místních laboratořích nižší než u testů v centrální laboratoři. Proto se smí používat jen ověřené testy s prokazatelně vysokou senzitivitou.
Všichni pacienti museli mít ≥ 5 % blastů v kostní dřeni a museli absolvovat 1 nebo 2 předchozí režimy indukční chemoterapie ALL. U pacientů s Ph+ ALL z prekurzorů B-buněk musela selhat léčba nejméně 1 TKI druhé nebo třetí generace a standardní chemoterapie. V tabulce 1 (viz bod 4.2) je uveden režim dávkování použitý k léčbě pacientů.
Souběžnými primárními cílovými parametry byla CR/CRi, vyhodnocená zaslepenou nezávislou komisí pro posuzování cílových parametrů (EAC), a celkové přežití (OS). Mezi sekundární cílové parametry patřily negativní MRD, doba trvání remise (DoR), četnost HSCT a přežití bez progrese (PFS). Primární analýza CR/CRi a negativní MRD byla provedena u původních 218 randomizovaných pacientů a analýza OS, PFS, DoR a četnosti HSCT byla provedena u všech 326 randomizovaných pacientů.
Ze všech 326 randomizovaných pacientů (populace ITT) 215 (66 %) pacientů podstoupilo 1 předchozí léčebný režim a 108 (33 %) pacientů podstoupilo 2 předchozí léčebné režimy kvůli ALL. Medián věku byl 47 let (rozsah: 18–79 let), u 206 (63 %) pacientů trvala první remise < 12 měsíců a 55 (17 %) pacientů podstoupilo HSCT před léčbou přípravkem BESPONSA nebo chemoterapií dle volby zkoušejícího lékaře. Počáteční demografické údaje a charakteristiky onemocnění těchto 2 léčebných skupin byly obecně vyvážené. Celkem 276 (85 %) pacientů mělo Ph- ALL. Ze 49 (15 %) pacientů s Ph+ALL 4 pacienti nepodstoupili předchozí léčbu TKI, 28 pacientů podstoupilo 1 předchozí léčbu TKI a 17 pacientů podstoupilo 2 předchozí léčby TKI. Nejčastěji podávaným typem TKI byl dasatinib (42 pacientů) a druhý nejčastější byl imatinib (24 pacientů).
Počáteční charakteristiky byly u původních 218 randomizovaných pacientů obdobné. Z celkového počtu 326 pacientů (populace ITT) se od 253 pacientů podařilo získat vzorky, které bylo možné vyšetřit na CD22 v místní i centrální laboratoři. Podle výsledků testů v centrální laboratoři mělo 231/253 (91,3 %) pacientů na počátku ≥ 70 % CD22-pozitivních leukemických blastů. Dle výsledků testů z místních laboratoří platí tento výsledek pro 130/253 (51,4 %) pacientů.
Tabulka 6. Studie 1: Výsledky účinnosti u pacientů ve věku ≥ 18 let s relabující nebo refrakterní ALL z prekurzorů B-buněk, kteří podstoupili 1 nebo 2 předchozí léčebné režimy proti ALL
| BESPONSA (n = 109) | HIDAC, FLAG nebo MXN/Ara-C (n = 109) | |
|---|---|---|
| CRa/CRib; n (%) [95% CI]<br><br> | 88 (80,7 %) [72,1 % - 87,7 %] | 32 (29,4 %) [21,0 % - 38,8 %] |
| CRa/CRib; n (%) [95% CI]<br><br> | 2stranná p-hodnota < 0,0001 | 2stranná p-hodnota < 0,0001 |
| CRa; n (%) [95% CI] | 39 (35,8 %) [26,8 % - 45,5 %] | 19 (17,4 %) [10,8 % - 25,9 %] |
| CRa; n (%) [95% CI] | 2stranná p-hodnota = 0,0022 | 2stranná p-hodnota = 0,0022 |
| CRib; n (%) [95% CI]<br><br> | 49 (45,0 %) [35,4 % - 54,8 %] | 13 (11,9 %) [6,5 % - 19,5 %] |
| CRib; n (%) [95% CI]<br><br> | 2stranná p-hodnota < 0,0001 | 2stranná p-hodnota < 0,0001 |
| Negativní MRDc u pacientů, kteří dosáhli CR/CRi; četnost d (%) [95% CI] | 69/88 (78,4 %) [68,4 % - 86,5 %] | 9/32 (28,1 %) [13,7 % - 46,7 %] |
| Negativní MRDc u pacientů, kteří dosáhli CR/CRi; četnost d (%) [95% CI] | 2stranná p-hodnota < 0,0001 | 2stranná p-hodnota < 0,0001 |
| BESPONSA (n = 164) | HIDAC, FLAG nebo MXN/Ara-C (n = 162) | |
| Medián OS; měsíce [95% CI]<br><br> | 7,7 [6,0 až 9,2] | 6,2 [4,7 až 8,3] |
| Medián OS; měsíce [95% CI]<br><br> | Relativní riziko [95% CI] = 0,751 [0,588-0,959] 2stranná p-hodnota = 0,0210 | Relativní riziko [95% CI] = 0,751 [0,588-0,959] 2stranná p-hodnota = 0,0210 |
| Medián PFSe,f; měsíce [95% CI]<br><br> | 5,0 [3,9 až 5,8] | 1,7 [1,4 až 2,1] |
| Medián PFSe,f; měsíce [95% CI]<br><br> | Relativní riziko [95% CI] = 0,450 [0,348-0,581] 2stranná p-hodnota < 0,0001 | Relativní riziko [95% CI] = 0,450 [0,348-0,581] 2stranná p-hodnota < 0,0001 |
| Medián DoRg; měsíce [95% CI]<br><br> | 3,7 [2,8 až 4,6] | 0,0 [-,-] |
| Medián DoRg; měsíce [95% CI]<br><br> | Relativní riziko [95% CI] = 0,471 [0,366-0,606] 2stranná p-hodnota < 0,0001 | Relativní riziko [95% CI] = 0,471 [0,366-0,606] 2stranná p-hodnota < 0,0001 |
Zkratky: ALL = akutní lymfoblastická leukemie; ANC = absolutní počet neutrofilů; Ara-C = cytarabin; CI = interval spolehlivosti; CR = kompletní remise; CRi = kompletní remise s neúplnou obnovou hematologických parametrů; DoR = doba trvání remise; EAC = komise pro posouzení cílových parametrů; FLAG = fludarabin + cytarabin + faktor stimulující kolonie granulocytů; HIDAC = vysoké dávky cytarabinu; HSCT = transplantace hematopoetických kmenových buněk; ITT = intent-to-treat; MRD = minimální reziduální onemocnění; MXN = mitoxantron; n = počet pacientů; OS = celkové přežití; PFS = přežití bez progrese.
Z 218 původních randomizovaných pacientů dosáhlo CR/CRi v ramenu s přípravkem BESPONSA 64/88 (73 %) pacientů reagujících na léčbu dle EAC v 1. cyklu a 21/88 (24 %) ve 2. cyklu. Po 3. cyklu nedosáhli CR/CRi žádní další pacienti v ramenu s přípravkem BESPONSA.
Zjištěné parametry CR/CRi a negativní MRD u původních 218 randomizovaných pacientů byly konzistentní s výsledky zjištěnými u všech 326 randomizovaných pacientů.
Pro všech 326 randomizovaných pacientů byla pravděpodobnost přežití ve 24. měsíci 22,8 %
Celkem 79/164 (48,2 %) pacientů v ramenu s přípravkem BESPONSA a 36/162 (22,2 %) pacientů v ramenu s chemoterapií dle volby zkoušejícího lékaře následně podstoupilo HSCT. Mezi tyto pacienty patřilo 70 pacientů v ramenu s přípravkem BESPONSA a 18 pacientů v ramenu s chemoterapií dle volby zkoušejícího lékaře, kteří postoupili přímo k HSCT. U těchto pacientů, kteří postoupili přímo k HSCT, byl medián doby mezi poslední dávkou inotuzumabu ozogamicinu a HSCT 4,8 týdne (rozsah: 1–19 týdnů). U pacientů, kteří podstoupili HSCT, bylo pozorováno lepší OS u přípravku BESPONSA oproti pacientům v ramenu s chemoterapií dle volby zkoušejícího lékaře. Přestože v ramenu s přípravkem BESPONSA byl pozorován vyšší výskyt časných úmrtí po HSCT (ke 100. dni), byl u přípravku BESPONSA patrný přínos pro dlouhodobé přežití. U pacientů, kteří podstoupili následné HSCT, byl u přípravku BESPONSA medián OS 11,9 měsíce (95% CI: 9,2; 20,6) ve srovnání s 19,8 měsíci (95% CI: 14,6; 26,7) u chemoterapie dle volby zkoušejícího lékaře. Ve 24. měsíci byla pravděpodobnost přežití 38.0% (95% CI: 27.4, 48.5) s přípravkem BESPONSA, zatímco v ramenu s chemoterapií dle volby zkoušejícího lékaře činila 35.5% (95% CI: 20.1, 51.3).
Navíc byla ve 24. měsíci pravděpodobnost přežití pacientů, kteří podstoupili následné HSCT, 38,0% (95% CI: 27,4; 48,5), ve srovnání s 8 % (95% CI: 3,3, 15,3) pacientů, kteří následné HSCT v ramenu s přípravkem BESPONSA nepodstoupili.
Přípravek BESPONSA oproti chemoterapii dle volby zkoušejícího lékaře dosahoval lepšího OS ve všech stratifikačních faktorech včetně doby trvání první remise ≥ 12 měsíců, stav záchranné terapie 1 a věk < 55 let v době randomizace. Pacienti s jinými prognostickými faktory (Ph-, bez předchozí HSCT, 90 % leukemických blastů pozitivních na CD22 na počátku léčby, bez periferních blastů na počátku léčby a hemoglobin na počátku léčby ≥ 10 g/dl, dle exploračních analýz) měli tendenci dosahovat s přípravkem BESPONSA lepšího OS. Pacienti s přeskupením genu leukemie smíšené linie (MLL), včetně t (4; 11), kteří mají před léčbou obecně nižší expresi antigenu CD22, měli po léčbě přípravkem BESPONSA nebo chemoterapii dle volby zkoušejícího lékaře horší výsledky v parametru OS.
Pacienti s relabující nebo refrakterní ALL, kteří absolvovali 2 nebo více předchozích léčebných režimů ALL – studie 2
Bezpečnost a účinnost přípravku BESPONSA byla hodnocena v jednoramenné, otevřené, multicentrické studii fáze I/II (studie 2). Způsobilí pacienti byli ve věku ≥ 18 let a měli relabující nebo refrakterní ALL z prekurzorů B-buněk.
Z 93 pacientů, kteří prošli screeningem, bylo 72 pacientů přiřazeno do skupiny s hodnoceným přípravkem a léčeno přípravkem BESPONSA. Medián věku byl 45 let (rozsah: 20–79 let); 76,4 % mělo stav záchranných terapií ≥ 2; 31,9 % obdrželo předchozí HSCT a 22,2 % bylo Ph+. Nejčastějšími příčinami ukončení léčby bylo: progrese/relaps onemocnění (30 [41,7 %)], rezistence onemocnění (4 [5,6 %]); HSCT (18 [25,0 %]) a nežádoucí příhody (13 [18,1 %]).
V části studie odpovídající fázi II museli mít pacienti za sebou alespoň 2 předchozí léčebné režimy proti ALL a pacienti s Ph+ ALL z prekurzorů B-buněk museli podstoupit léčbu alespoň 1 TKI, která byla neúspěšná. Z 9 pacientů s Ph+ALL z prekurzorů B-buněk dostal 1 pacient 1 předchozí léčbu TKI a 1 pacient nedostal žádnou předchozí léčbu TKI.
| Tabulka 7. Studie 2: Výsledky účinnosti u pacientů ve věku ≥ 18 let s relabující nebo refrakterní ALL z prekurzorů B-buněk, kteří absolvovali 2 nebo více předchozích léčebných režimů proti ALL | Tabulka 7. Studie 2: Výsledky účinnosti u pacientů ve věku ≥ 18 let s relabující nebo refrakterní ALL z prekurzorů B-buněk, kteří absolvovali 2 nebo více předchozích léčebných režimů proti ALL |
|---|---|
| BESPONSA (n = 35) | |
| CRa/CRib; n (%) [95% CI] | 24 (68,6 %) [50,7 % - 83,2 %] |
| CRa; n (%) [95% CI] | 10 (28,6 %) [14,6 % - 46,3 %] |
| CRib; n (%) [95% CI] | 14 (40,0 %) [23,9 % - 57,9 %] |
| Medián DoRf; měsíce [95% CI] | 2,2 [1,0 až 3,8] |
| Negativní MRDc u pacientů, kteří dosáhli CR/CRi; četnostd (%) [95% CI] | 18/24 (75 %) [53,3 % - 90,2 %] |
| Medián PFSe; měsíce [95% CI] | 3,7 [2,6 až 4,7] |
| Medián OS; měsíce [95% CI] | 6,4 [4,5 až 7,9] |
Zkratky: ALL = akutní lymfoblastická leukemie; ANC = absolutní počet neutrofilů; CI = interval spolehlivosti; CR = kompletní remise; CRi = kompletní remise s neúplnou obnovou hematologických parametrů; DoR = délka trvání remise; HSCT = transplantace hematopoetických kmenových buněk; MRD = minimální reziduální onemocnění; n = počet pacientů; OS = celkové přežití; PFS = přežití bez progrese. a, b, c, d, e, f Definice viz tabulka 6 (s výjimkou CR/CRi, které u studie 2 nebylo dle EAC)
V části studie odpovídající fázi II podstoupilo 8/35 (22,9 %) pacientů následné HSCT. Pediatrická populace Studie ITCC-059 byla provedena v souladu se schváleným plánem pediatrického výzkumu (informace
o použití u pediatrické populace viz bod 4.2). Studie ITCC-059 byla multicentrická, jednoramenná, otevřená studie fáze 1/2 provedená
u 53 pediatrických pacientů ve věku ≥ 1 a < 18 let s relabující nebo refrakterní CD22-pozitivní ALL z prekurzorů B-buněk s cílem zjistit doporučenou dávku pro fázi 2 (fáze 1) a dále vyhodnotit účinnost, bezpečnost a snášenlivost zvolené dávky přípravku BESPONSA v monoterapii (fáze 2). Studie také hodnotila farmakokinetiku a farmakodynamiku přípravku BESPONSA v monoterapii (viz bod 5.2).
V kohortě fáze 1 (n = 25) se zkoušely dvě síly/úrovně dávky (úvodní dávka 1,4 mg/m2 na cyklus a úvodní dávka 1,8 mg/m2 na cyklus). V kohortě fáze 2 (n = 28) byli pacienti léčeni úvodní dávkou 1,8 mg/m2 na cyklus (0,8 mg/m2 1. den, 0,5 mg/m2 8. a 15. den) s následným snížením dávky na 1,5 mg/m2 na cyklus u pacientů v remisi. V obou kohortách pacienti dostali v mediánu 2 cykly léčby (rozsah: 1 až 4 cykly). V kohortě fáze 1 byl medián věku 11 let (rozsah: 1–16 let) a 52 % pacientů mělo druhý nebo vyšší relaps ALL z prekurzorů B-buněk. V kohortě fáze 2 byl medián věku 7,5 roku (rozsah: 1–17 let) a 57 % pacientů mělo druhý nebo vyšší relaps ALL z prekurzorů B-buněk.
Účinnost byla hodnocena na základě četnosti objektivní odpovědi (ORR) definované jako počet pacientů s CR+CRp+CRi. V kohortě fáze 1 mělo CR 20/25 (80 %) pacientů, ORR byla 80 % (95% CI: 59,3–93,2) a medián trvání odpovědi (DoR) byl 8,0 měsíců (95% CI: 3,9–13,9). V kohortě fáze 2 mělo CR 18/28 (64 %) pacientů, ORR byla 79 % (95% CI: 59,0–91,7) a DoR byl 7,6 měsíců (95% CI: 3,3– nehodnotitelná). Následnou HSCT podstoupilo 8/25 (32 %) pacientů v kohortě fáze 1 a 18/28 (64 %) pacientů v kohortě fáze 2.
Pacienti s relabující nebo refrakterní ALL léčení doporučenou zahajovací dávkou inotuzumabu
Distribuce In vitro se přibližně 97 % N-acetyl-gama-kalicheamicin dimethylhydrazidu naváže na lidské bílkoviny
N-acetyl-gama-kalicheamicin dimethylhydrazid byl in vitro primárně metabolizován cestou neenzymatické redukce. Sérové hladiny N-acetyl-gama-kalicheamicin dimethylhydrazidu u člověka byly obvykle pod mezí stanovitelnosti (50 pg/ml), ale u některých pacientů se vyskytly sporadické měřitelné hladiny nekonjugovaného kalicheamicinu až 276 pg/ml.
Eliminace Farmakokinetika inotuzumabu ozogamicinu byla dobře popsána pomocí 2kompartmentového modelu, jehož součástí byla lineární a na čase závislá clearance. U 234 pacientů s relabující nebo refrakterní ALL byla clearance inotuzumabu ozogamicinu v ustáleném stavu 0,0333 l/h a terminální poločas eliminace (t½) na konci 4. cyklu byl přibližně 12,3 dne. Po opakovaném podávání dávek byla mezi
Porucha funkce ledvin
Při doporučené dávce pro dospělé byl medián expozice u pediatrických pacientů s ALL (ve věku ≥ 1 a < 18 let) o 25 % vyšší než u dospělých. Klinická relevance zvýšené expozice není známa.
Srdeční elektrofyziologie Farmakokinetická/farmakodynamická analýza naznačila vztah mezi zvýšením sérových koncentrací inotuzumabu ozogamicinu a prodloužením QTc intervalů u pacientů s ALL a pacientů s nonHodgkinovým lymfomem (NHL). Medián (horní hranice 95% CI) změny QTcF při supraterapeutické koncentraci Cmax činil 3,87 ms (7,54 ms). V randomizované klinické studii u pacientů s relabující nebo refrakterní ALL (studie 1) bylo maximální zvýšení QTcF o ≥ 30 ms oproti počáteční hodnotě naměřeno u 30/162 (19 %) pacientů
v ramenu s inotuzumabem ozogamicinem a u 18/124 (15 %) pacientů v ramenu s chemoterapií dle volby zkoušejícího lékaře. Maximální zvýšení QTcF o ≥ 60 ms oproti počáteční hodnotě bylo u 4/162 (3 %) pacientů v ramenu s inotuzumabem ozogamicinem a u 3/124 (2 %) pacientů v ramenu s chemoterapií dle volby zkoušejícího lékaře. Zvýšení QTcF o > 450 ms bylo pozorováno u 26/162 (16 %) pacientů v ramenu s inotuzumabem ozogamicinem a u 12/124 (10 %) pacientů v ramenu s chemoterapií dle volby zkoušejícího lékaře. Zvýšení QTcF o > 500 ms nebylo pozorováno u žádného pacienta v ramenu s inotuzumabem ozogamicinem a bylo zjištěno u 1/124 (1 %) pacientů v ramenu s chemoterapií dle volby zkoušejícího lékaře (viz bod 4.8).
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Toxicita po opakovaném podávání
Primární cílové orgány u zvířat zahrnovaly játra, kostní dřeň a lymfatické orgány se souvisejícími hematologickými změnami, ledviny a nervový systém. Mezi další pozorované změny patřily účinky na samčí a samičí reprodukční orgány (viz níže) a preneoplastické a neoplastické jaterní léze (viz níže). Většina účinků byla reverzibilní nebo částečně reverzibilní s výjimkou účinků na játra a nervový systém. Význam ireverzibilních účinků u zvířat pro člověka je nejistý.
Genotoxicita Inotuzumab ozogamicin měl in vivo klastogenní účinky na kostní dřeň u myších samců. Toto zjištění je konzistentní se známou indukcí zlomů DNA vyvolanou kalicheamicinem. N-acetyl-gamakalicheamicin dimethylhydrazid (cytotoxická látka uvolňovaná z inotuzumabu ozogamicinu) byl mutagenní v in vitro testu bakteriálních reverzních mutací (Ames). Kancerogenní potenciál Oficiální studie kancerogenity s inotuzumabem ozogamicinem nebyly provedeny. Ve studiích toxicity se u potkanů přibližně po 0,3násobku klinické expozice u člověka podle AUC rozvinula hyperplazie oválných buněk, změněná hepatocelulární ložiska a hepatocelulární adenomy v játrech. U 1 opice byla
zjištěna změna hepatocelulárního ložiska přibližně po 3,1násobku klinické expozice u člověka podle AUC na konci 26týdenního období podávání. Relevance těchto u zvířat zjištěných účinků pro člověka je nejistá.
Reprodukční toxicita Podání inotuzumabu ozogamicinu samicím potkanů v dávce toxické pro matku (přibližně 2,3násobek klinické expozice u člověka podle AUC) před pářením nebo v průběhu prvního týdne gestace vedlo k embryofetální toxicitě, včetně zvýšené resorpce a nižší životaschopnosti embryí. Dávka toxická pro matku (přibližně 2,3násobek klinické expozice u člověka podle AUC) rovněž vedla k retardaci růstu plodu, včetně nižší hmotnosti plodů a opožděné osifikaci skeletu. Mírná retardace růstu plodu se
Na základě neklinických nálezů se má za to, že inotuzumab ozogamicin má potenciál poškodit reprodukční funkci a fertilitu u mužů i žen (viz bod 4.6). Zjištěné účinky na reprodukční systém samic potkanů a opic ve studiích toxicity po opakovaném podávání zahrnovaly atrofii vaječníků, dělohy, vaginy a prsní žlázy. Hladina bez pozorovaného nežádoucího účinku (NOAEL) z hlediska účinků na reprodukční orgány u samic potkanů a opic byla přibližně 2,2násobek, respektive 3,1násobek klinické expozice u člověka podle AUC. Zjištěné účinky na reprodukční systém potkaních samců ve studiích toxicity po opakovaném podávání zahrnovaly degeneraci varlat spojenou s hypospermií a atrofii prostaty a semenných váčků. Hladina NOAEL nebyla zjištěna pro účinky na samčí reprodukční orgány, které byly pozorovány přibližně při 0,3násobku klinické expozice u člověka podle AUC.
Sacharosa Polysorbát 80 Chlorid sodný Trometamol
6.2 Inkompatibility
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.
6.3 Doba použitelnosti Neotevřené injekční lahvičky 5 let. Rekonstituovaný roztok Přípravek BESPONSA neobsahuje žádné bakteriostatické konzervační látky. Rekonstituovaný roztok se musí použít okamžitě. Pokud nelze rekonstituovaný roztok použít okamžitě, může být po dobu až 4 hodin uchováván v chladničce (2 °C - 8 °C). Chraňte před světlem a mrazem. Naředěný roztok Naředěný roztok se musí použít okamžitě nebo uchovávat při pokojové teplotě (20 °C - 25 °C) nebo
Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původní krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Podmínky uchovávání po rekonstituci a ředění jsou uvedeny v bodě 6.3.
Injekční lahvička z jantarově hnědého skla třídy I s chlorobutylovou pryžovou zátkou a uzávěrem s odtrhovacím víčkem a obsahující 1 mg prášku.
Krabička obsahuje 1 injekční lahvičku.
Při rekonstituci a ředění používejte vhodnou aseptickou techniku. Inotuzumab ozogamicin (o hustotě 1,02 g/ml při teplotě 20 °C) je citlivý na světlo a v průběhu rekonstituce, ředění a podávání musí být chráněn před ultrafialovým světlem.
Maximální doba mezi rekonstitucí a koncem podávání musí být ≤ 8 hodin a doba mezi rekonstitucí a ředěním musí být ≤ 4 hodiny.
Rekonstituce
Ředění
Podání
Přípravek BESPONSA se nesmí mísit s dalšími léčivými přípravky, ani se nesmí společně podávat
v jedné infuzi.
V tabulce 8 jsou uvedeny doby a podmínky uchovávání pro rekonstituci, ředění a podávání přípravku BESPONSA.
| Maximální doba mezi rekonstitucí a koncem podávání ≤ 8 hodina<br><br> | Maximální doba mezi rekonstitucí a koncem podávání ≤ 8 hodina<br><br> | Maximální doba mezi rekonstitucí a koncem podávání ≤ 8 hodina<br><br> | |
|---|---|---|---|
| Rekonstituovaný roztok<br><br> | Naředěný roztok | Naředěný roztok | |
| Rekonstituovaný roztok<br><br> | Po zahájení ředění | Podání | |
| Rekonstituovaný roztok použijte okamžitě nebo po jeho uchování v chladničce (2 °C - 8 °C)po dobu až 4 hodin. Chraňte před světlem. Chraňte před mrazem. | Naředěný roztok použijte okamžitě nebo po jeho uchování při pokojové teplotě (20 °C - 25 °C) nebo v chladničce (2 °C - 8 °C). Maximální doba mezi rekonstitucí a koncem podávání musí být ≤ 8 hodin a doba mezi rekonstitucí a ředěním musí být ≤ 4 hodiny. Chraňte před světlem. Chraňte před mrazem. | Pokud se naředěný roztok uchovává v chladničce (2 °C - 8 °C), umístěte jej do pokojové teploty (20 °C - 25 °C) přibližně 1 hodinu před podáním. Naředěný roztok podávejte infuzí po dobu 1 hodiny rychlostí 50 ml/h při pokojové teplotě (20 °C - 25 °C). Chraňte před světlem. |
a Doba mezi rekonstitucí a ředěním musí být ≤ 4 hodiny.
Likvidace Přípravek BESPONSA je určen pouze k jednorázovému použití. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgie
Datum první registrace: 29. června 2017 Datum posledního prodloužení registrace: 16. února 2022
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com
PŘÍLOHA II
A. VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
Název a adresa výrobce biologické léčivé látky Wyeth Pharmaceutical Division of Wyeth Holdings LLC, 401 North Middletown Road, Pearl River, New York (NY) 10965 Spojené státy americké (USA) Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží Pfizer Service Company BV Hermeslaan 11 1932 Zaventem Belgie
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
Plán řízení rizik (RMP)
Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
| ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU VNĚJŠÍ KRABIČKA |
|---|
| 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU |
|---|
BESPONSA 1 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok inotuzumabum ozogamicinum
| 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK |
|---|
Jedna injekční lahvička obsahuje inotuzumabum ozogamicinum 1 mg. Po rekonstituci obsahuje jedna injekční lahvička inotuzumabum ozogamicinum 0,25 mg/ml.
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
Sacharosa Polysorbát 80 Chlorid sodný Trometamol
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok 1 injekční lahvička
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Intravenózní podání po rekonstituci a naředění. Pouze k jednorázovému použití.
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
Uchovávejte v chladničce. Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původní krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ |
|---|
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgie
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA |
|---|
EU/1/17/1200/001
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
č.š.:
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
PC SN NN
| MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU INJEKČNÍ LAHVIČKA |
|---|
| 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA PODÁNÍ |
|---|
BESPONSA 1 mg prášek pro koncentrát inotuzumabum ozogamicinum Intravenózní podání po rekonstituci a naředění.
| 2. ZPŮSOB PODÁNÍ |
|---|
Pouze k jednorázovému použití.
| 3. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 4. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
č.š.:
| 5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET |
|---|
| 6. JINÉ |
|---|
Příbalová informace: informace pro uživatele BESPONSA 1 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok inotuzumabum ozogamicinum
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
Léčivou látkou přípravku BESPONSA je inotuzumab ozogamicin. Ten patří do skupiny léků, které cílí na nádorové buňky. Tyto léky se označují jako cytostatika.
Přípravek BESPONSA se používá k léčbě dospělých s akutní lymfoblastickou leukemií. Akutní lymfoblastická leukemie je rakovina krve, kdy máte příliš mnoho bílých krvinek. Přípravek BESPONSA je určen k léčbě akutní lymfoblastické leukemie u dospělých pacientů, kteří již dříve vyzkoušeli jiné léčby a u nichž tyto léčby selhaly.
Přípravek BESPONSA působí tak, že se přichytí na buňky nesoucí bílkovinu zvanou CD22. Buňky lymfoblastické leukemie tuto bílkovinu nesou. Po přichycení na buňku lymfoblastické leukemie do ní tento lék vpraví látku, která zasahuje do buněčné DNA a nakonec způsobí smrt buňky.
Nepoužívejte přípravek BESPONSA, jestliže
Poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou před podáním přípravku BESPONSA, jestliže:
Neprodleně informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru, pokud otěhotníte během období léčby přípravkem BESPONSA a po dobu až 8 měsíců od konce léčby. Lékař Vám bude provádět pravidelné krevní testy, aby sledoval krevní obraz během léčby přípravkem BESPONSA. Viz také bod 4. V průběhu léčby a zejména v několika prvních dnech po jejím zahájení může u Vás dojít k závažnému poklesu počtu bílých krvinek (neutropenie), což může být doprovázeno horečkou (febrilní neutropenie). V průběhu léčby a zejména v několika prvních dnech po jejím zahájení může u Vás dojít ke zvýšení hladiny jaterních enzymů. Během léčby přípravkem BESPONSA Vám bude lékař pravidelně provádět krevní testy, aby mohl sledovat jaterní enzymy. Léčba přípravkem BESPONSA může prodloužit QT interval (změna elektrické aktivity srdce, která může způsobit závažné nepravidelnosti srdečního rytmu). Lékař Vám před podáním první dávky přípravku BESPONSA provede elektrokardiogram (EKG) a krevní testy k měření elektrolytů (např. vápníku, hořčíku, draslíku) a tyto testy bude opakovat během léčby. Viz bod 4. Lékař bude také sledovat známky a příznaky syndromu nádorového rozpadu po podání přípravku BESPONSA. Viz také bod 4. Děti a dospívající
Přípravek BESPONSA se nemá používat u dětí a dospívajících do 18 let, protože dostupné údaje z této populace jsou omezené.
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat. Stejně postupujte v případě léků dostupných bez lékařského předpisu a rostlinných přípravků.
Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem nebo zdravotní sestrou dříve, než začnete tento přípravek používat.
Antikoncepce Musíte předejít otěhotnění či početí dítěte. Ženy musí během léčby a nejméně 8 měsíců po poslední dávce používat účinnou antikoncepci. Muži musí během léčby a nejméně 5 měsíců po poslední dávce používat účinnou antikoncepci. Těhotenství Účinky přípravku BESPONSA u těhotných žen nejsou známy, vzhledem k mechanismu účinku může přípravek BESPONSA poškodit Vaše nenarozené dítě. Přípravek BESPONSA smíte v těhotenství použít pouze tehdy, když se lékař domnívá, že tento lék je pro Vás nejlepší. Neprodleně kontaktujte svého lékaře, jestliže během období léčby tímto přípravkem otěhotníte nebo přivedete partnerku do jiného stavu. Plodnost Muži i ženy mají před léčbou vyhledat pomoc za účelem zachování plodnosti. Kojení Jestliže potřebujete léčbu přípravkem BESPONSA, musíte během léčby a nejméně 2 měsíce po jejím ukončení přestat kojit. Poraďte se se svým lékařem. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Jestliže pociťujete neobvyklou únavu (to je velmi častý nežádoucí účinek přípravku BESPONSA), neměl(a) byste řídit dopravní prostředky ani obsluhovat stroje.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v 1 mg inotuzumabu ozogamicinu, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
Vždy používejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou.
Lékař Vám určí správnou dávku.
Lékař nebo zdravotní sestra Vám bude přípravek BESPONSA podávat kapačkou do žíly (intravenózní infuzí), což potrvá 1 hodinu.
Každý týden se podává jedna dávka a léčebný cyklus představuje 3 dávky.
Jestliže lék zabírá dobře a máte podstoupit transplantaci kmenových buněk (viz bod 2), můžete dostat 2 nebo maximálně 3 cykly léčby.
Jestliže lék zabírá dobře, ale nemáte podstoupit transplantaci kmenových buněk (viz bod 2), můžete dostat maximálně 6 cyklů léčby.
Jestliže do 3. cyklu nebudete na lék odpovídat, bude Vaše léčba zastavena.
Jestliže se u Vás objeví určité nežádoucí účinky, může Vám lékař změnit dávku, přerušit nebo zcela ukončit léčbu přípravkem BESPONSA.
Na základě Vaší odpovědi na léčbu Vám lékař může snížit dávku.
Během léčby přípravkem BESPONSA Vám bude lékař provádět krevní testy, aby mohl kontrolovat nežádoucí účinky a Vaši odpověď na léčbu.
Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry. Léčivé přípravky podávané před podáním přípravku BESPONSA
Před léčbou přípravkem BESPONSA dostanete další léčivé přípravky (premedikaci), které pomohou zmírnit reakce na infuzi a další možné nežádoucí účinky. Tyto přípravky mohou zahrnovat kortikosteroidy (např. dexamethason), antipyretika (léky na snížení horečky) a antihistaminika (léky na zmírnění alergických reakcí).
Před léčbou přípravkem BESPONSA Vám mohou být podány léky a dostatek tekutin (hydratace) k zabránění výskytu syndromu nádorového rozpadu. Syndrom nádorového rozpadu je spojen s řadou příznaků postihujících žaludek a střeva (například pocit na zvracení, zvracení, průjem), srdce (například změny rytmu), ledviny (například snížený objem moči, krev v moči) a nervy a svalstvo (například svalové křeče, slabost, křeče).
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Některé z těchto nežádoucí účinků mohou být závažné.
Neprodleně informujte svého lékaře, pokud se u Vás vyskytnou známky a příznaky kteréhokoli z následujících závažných nežádoucích účinků:
Další nežádoucí účinky mohou zahrnovat: Velmi časté: mohou postihnout více než 1 osobu z 10
Časté mohou postihnout až 1 osobu z 10
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku injekční lahvičky a krabičce za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Neotevřená injekční lahvička
Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C).
Uchovávejte v původní krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Chraňte před mrazem.
Rekonstituovaný roztok
Použijte okamžitě nebo uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C) po dobu až 4 hodin.
Chraňte před světlem.
Chraňte před mrazem. Naředěný roztok
Použijte okamžitě nebo uchovávejte při pokojové teplotě (20 °C - 25 °C) nebo v chladničce (2 °C - 8 °C). Maximální doba mezi rekonstitucí a koncem podávání musí být ≤ 8 hodin a doba mezi rekonstitucí a ředěním musí být ≤ 4 hodiny.
Chraňte před světlem.
Chraňte před mrazem.
Tento přípravek je třeba před podáním vizuálně zkontrolovat, zda nezměnil barvu a neobsahuje pevné částice. Pokud zpozorujete pevné částice nebo změnu barvy, přípravek nepoužívejte.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékaře, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.
Co přípravek BESPONSA obsahuje
Přípravek BESPONSA je prášek pro koncentrát pro infuzní roztok (prášek pro koncentrát). Balení přípravku BESPONSA obsahuje:
1 skleněnou injekční lahvičku s bílým až téměř bílým lyofilizovaným koláčem nebo práškem. Držitel rozhodnutí o registraci
Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgie
Pfizer Service Company BV Hermeslaan 11 1932 Zaventem Belgie
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:
Belgique/België/Belgien Luxembourg/Luxemburg Pfizer NV/SA Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
Lietuva Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel: + 370 52 51 4000
България Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България Тел.: +359 2 970 4333
Česká republika Pfizer, spol. s r.o. Tel: +420 283 004 111
Danmark Pfizer ApS Tlf: +45 44 20 11 00
Deutschland Pfizer Pharma GmbH Tel: +49 (0)30 550055 51000
Eesti Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Tel: +372 666 7500
Ελλάδα Pfizer Ελλάς A.E. Τηλ: +30 210 6785 800
España Pfizer, S.L. Tel: +34 91 490 99 00
France Pfizer Tel: +33 (0)1 58 07 34 40
Hrvatska Pfizer Croatia d.o.o. Tel: + 385 1 3908 777
Ireland Pfizer Healthcare Ireland Tel: 1800 633 363 (toll free)
+44 (0)1304 616161
Ísland Icepharma hf. Sími: +354 540 8000
Italia Pfizer S.r.l. Tel: +39 06 33 18 21
Κύπρος Pfizer Ελλάς Α.Ε. (Cyprus Branch) Τηλ: +357 22 817690
Magyarország Pfizer Kft. Tel: +00-0000-0000
Malta Vivian Corporation Ltd. Tel: +356 21344610
Nederland Pfizer bv Tel: +31 (0)800 63 34 636
Norge Pfizer AS Tlf: +47 67 52 61 00
Österreich Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: +43 (0)1 521 15-0
Polska Pfizer Polska Sp. z o.o. Tel: +48 22 335 61 00
Portugal Laboratórios Pfizer, Lda. Tel: +351 21 423 5500
România Pfizer Romania S.R.L. Tel: +40 (0) 21 207 28 00
Slovenija Pfizer Luxembourg SARL Pfizer, podružnica za svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana Tel: + 386 (0)1 52 11 400
Slovenská republika Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Tel: + 421 2 3355 5500
Suomi/Finland Pfizer Oy Puh/Tel: +358 (0)9 43 00 40
Sverige Pfizer AB Tel: +46 (0)8 550-520 00
United Kingdom (Northern Ireland) Pfizer Limited Tel: +44 (0) 1304 616161
Latvija Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā Tel: + 371 670 35 775
Tato příbalová informace byla naposledy revidována Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com Na těchto stránkách naleznete též odkazy na další webové stránky týkající se vzácných onemocnění a jejich léčby.
Na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky je tato příbalová informace k dispozici ve všech úředních jazycích EU/EHP.
Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky. Kompletní informace o dávkování a úpravách dávky najdete v souhrnu údajů o přípravku. Způsob podání Přípravek BESPONSA je určen k intravenóznímu podání. Infuze se musí podávat po dobu 1 hodiny. Nepodávejte přípravek BESPONSA jako intravenózní rychlou nebo bolusovou injekci. Přípravek BESPONSA se musí před podáním rekonstituovat a naředit. Přípravek BESPONSA se podává v 3týdenních nebo 4týdenních cyklech.
U pacientů podstupujících transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT) je doporučená délka léčby 2 cykly. Třetí cyklus lze zvážit u těch pacientů, kteří po 2 cyklech nedosáhnou CR/CRi a negativního MRD. U pacientů, kteří nepodstupují HSCT, lze podat maximálně 6 cyklů. U všech pacientů, kteří během 3 cyklů nedosáhnou CR/CRi, se má léčba ukončit (viz souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).
V níže uvedené tabulce jsou uvedeny doporučené režimy dávkování.
Doporučená celková dávka v prvním cyklu je pro všechny pacienty 1,8 mg/m2 na cyklus, podávaná ve
Doporučená celková dávka v následných cyklech je 1,5 mg/m2 na cyklus, podávaná ve 3 dílčích dávkách 1. den (0,5 mg/m2), 8. den (0,5 mg/m2) a 15. den (0,5 mg/m2) u pacientů, kteří dosáhli CR/CRi, nebo 1,8 mg/m2 na cyklus, podávaná ve 3 dílčích dávkách 1. den (0,8 mg/m2), 8. den (0,5 mg/m2) a 15. den (0,5 mg/m2) u pacientů, kteří nedosáhli CR/CRi. Následné cykly trvají 4 týdny.
| 1. den | 8. dena | 15. dena | 15. dena | |
|---|---|---|---|---|
| Režim dávkování pro 1. cyklus | Režim dávkování pro 1. cyklus | Režim dávkování pro 1. cyklus | Režim dávkování pro 1. cyklus | Režim dávkování pro 1. cyklus |
| Všichni pacienti: | ||||
| Dávka (mg/m2) | 0,8 | 0,5 | 0,5 | 0,5 |
| Délka cyklu | 21 dníb | 21 dníb | 21 dníb | 21 dníb |
| Režim dávkování pro následné cykly v závislosti na odpovědi na léčbu | Režim dávkování pro následné cykly v závislosti na odpovědi na léčbu | Režim dávkování pro následné cykly v závislosti na odpovědi na léčbu | Režim dávkování pro následné cykly v závislosti na odpovědi na léčbu | Režim dávkování pro následné cykly v závislosti na odpovědi na léčbu |
| Pacienti, kteří dosáhli CR nebo CRi: | Pacienti, kteří dosáhli CR nebo CRi: | Pacienti, kteří dosáhli CR nebo CRi: | Pacienti, kteří dosáhli CR nebo CRi: | Pacienti, kteří dosáhli CR nebo CRi: |
| Dávka (mg/m2) | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 |
| Délka cyklu | 28 dníc | 28 dníc | 28 dníc | 28 dníc |
| Pacienti, kteří nedosáhli CR ani CRi: | Pacienti, kteří nedosáhli CR ani CRi: | Pacienti, kteří nedosáhli CR ani CRi: | Pacienti, kteří nedosáhli CR ani CRi: | Pacienti, kteří nedosáhli CR ani CRi: |
| Dávka (mg/m2) | 0,8 | 0,5 | 0,5 | 0,5 |
| Délka cyklu | 28 dníc | 28 dníc | 28 dníc | 28 dníc |
Zkratky: ANC = absolutní počet neutrofilů; CR = kompletní remise; CRi = kompletní remise s neúplnou obnovou hematologických parametrů.
Návod k rekonstituci, ředění a podání Při rekonstituci a ředění používejte vhodnou aseptickou techniku. Inotuzumab ozogamicin (o hustotě 1,02 g/ml při teplotě 20 °C) je citlivý na světlo a v průběhu rekonstituce, ředění a podávání musí být chráněn před ultrafialovým světlem. Maximální doba mezi rekonstitucí a koncem podávání musí být ≤ 8 hodin a doba mezi rekonstitucí a ředěním musí být ≤ 4 hodiny. Rekonstituce:
Ředění:
Vypočtěte požadovaný objem rekonstituovaného roztoku, který je potřeba pro dávku odpovídající ploše povrchu těla pacienta. Pomocí injekční stříkačky natáhněte tento objem z injekční lahvičky (injekčních lahviček). Chraňte před světlem. Veškerý nepoužitý rekonstituovaný roztok, který zůstal v injekční lahvičce, zlikvidujte.
Rekonstituovaný roztok přidejte do infuzní nádoby s injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) na celkový jmenovitý objem 50 ml. Výsledná koncentrace musí být v rozsahu 0,01 a 0,1 mg/ml. Chraňte před světlem. Doporučuje se infuzní nádoba vyrobená z polyvinylchloridu (PVC) (obsahující nebo neobsahující di-2-ethylhexyl ftalát [DEHP]), polyolefinu (polypropylen a/nebo polyethylenu) nebo ethylenvinylacetátu (EVA).
Naředěný roztok promíchejte jemným otáčením infuzní nádoby. Roztokem netřepejte.
Naředěný roztok se musí použít okamžitě, uchovávat při pokojové teplotě (20 °C - 25 °C) nebo v chladničce (2 °C - 8 °C). Maximální doba mezi rekonstitucí a koncem podávání musí být ≤ 8 hodin a doba mezi rekonstitucí a ředěním musí být ≤ 4 hodiny. Chraňte před světlem a mrazem.
Podání:
Doby a podmínky uchovávání pro rekonstituci, ředění a podávání přípravku BESPONSA jsou uvedeny níže.
| Maximální doba mezi rekonstitucí a koncem podávání ≤ 8 hodina<br><br> | Maximální doba mezi rekonstitucí a koncem podávání ≤ 8 hodina<br><br> | Maximální doba mezi rekonstitucí a koncem podávání ≤ 8 hodina<br><br> |
|---|---|---|
| Rekonstituovaný roztok | Naředěný roztok | Naředěný roztok |
| Rekonstituovaný roztok | Po zahájení ředění | Podání |
| Rekonstituovaný roztok použijte okamžitě nebo po jeho uchování v chladničce (2 °C - 8 °C)po dobu až 4 hodin. Chraňte před světlem. Chraňte před mrazem. | Naředěný roztok použijte okamžitě nebo po jeho uchování při pokojové teplotě (20 °C - 25 °C) nebo v chladničce (2 °C - 8 °C). Maximální doba mezi rekonstitucí a koncem podávání musí být ≤ 8 hodin a doba mezi rekonstitucí a ředěním musí být ≤ 4 hodiny. Chraňte před světlem. Chraňte před mrazem. | Pokud se naředěný roztok uchovává v chladničce (2 °C - 8 °C), umístěte jej do pokojové teploty (20 °C - 25 °C) přibližně 1 hodinu před podáním. Naředěný roztok podávejte infuzí po dobu 1 hodiny rychlostí 50 ml/h při pokojové teplotě (20 °C - 25 °C). Chraňte před světlem. |
a Doba mezi rekonstitucí a ředěním musí být ≤ 4 hodiny.
Podmínky uchovávání a doba použitelnosti Neotevřené injekční lahvičky
Rekonstituovaný roztok
Přípravek BESPONSA neobsahuje žádné bakteriostatické konzervační látky. Rekonstituovaný roztok se musí použít okamžitě. Pokud nelze rekonstituovaný roztok použít okamžitě, může být uchováván v chladničce (2 °C - 8 °C) nejdéle 4 hodiny. Chraňte před světlem a mrazem.
Naředěný roztok
Naředěný roztok se musí použít okamžitě nebo uchovávat při pokojové teplotě (20 °C - 25 °C) nebo v chladničce (2 °C - 8 °C). Maximální doba mezi rekonstitucí a koncem podávání musí být ≤ 8 hodin a doba mezi rekonstitucí a ředěním musí být ≤ 4 hodiny. Chraňte před světlem a mrazem.