Načítání…
Načítání…
Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.
Bílé, oválné potahované tablety o velikosti přibližně 15 mm × 7,5 mm, s natištěným „BEYONTTRA“ v černé barvě na jedné straně.
Přípravek BEYONTTRA je indikován k léčbě transthyretinové amyloidózy divokého typu nebo variantní transthyretinové amyloidózy u dospělých pacientů s kardiomyopatií (ATTR-CM).
Léčbu musí zahájit lékař, který má zkušenosti s péčí o pacienty s transthyretinovou amyloidní kardiomyopatií (ATTR-CM).
Dávkování Doporučená dávka akoramidisu je 712 mg (dvě tablety po 356 mg) perorálně, dvakrát denně, což odpovídá celkové denní dávce 1 424 mg. U pacientů s příznaky dle klasifikace New York Heart Association (NYHA) třídy IV neexistují žádné údaje o účinnosti (viz bod 5.1). Vynechaná dávka
K nahrazení vynechaných jednotlivých dávek se nesmí užívat dvojnásobná dávka. Dávkování má pokračovat v následujícím plánovaném čase.
Zvláštní populace Starší osoby U starších pacientů (≥ 65 let) není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.2).
Porucha funkce ledvin
Na základě nízké renální clearance akoramidisu není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.2). Údaje u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) jsou omezené (viz body
4.4 a 5.2) a údaje u pacientů na dialýze nejsou k dispozici. Proto má být akoramidis u této populace používán s opatrností. Porucha funkce jater Akoramidis nebyl studován u pacientů s poruchou funkce jater, a proto se jej nedoporučuje používat
u této populace (viz body 4.4 a 5.2). Pediatrická populace
Neexistuje žádné relevantní použití akoramidisu u pediatrické populace v indikaci „léčba transthyretinové amyloidózy divokého typu nebo variantní transthyretinové amyloidózy s kardiomyopatií“.
Způsob podání Perorální podání. Potahované tablety se polykají vcelku. Přípravek BEYONTTRA se může užívat s vodou, s jídlem nebo bez jídla.
4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Porucha funkce jater Akoramidis nebyl studován u pacientů s poruchou funkce jater, a proto se jej nedoporučuje používat
u této populace (viz body 4.2 a 5.2). Porucha funkce ledvin
Údaje u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) jsou omezené (viz body 4.2 a 5.2) a u pacientů na dialýze nejsou k dispozici žádné údaje. Proto má být akoramidis u této populace používán s opatrností. Renální hemodynamické parametry
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Vliv akoramidisu na jiné léčivé přípravky Transportérové systémy
Na základě klinické studie u zdravých dospělých dobrovolníků se neočekává, že by inhibice organického aniontového transportéru (OAT)-1 a -3 vedla ke klinicky významným lékovým interakcím se substráty OAT-1 a OAT-3 (např. nesteroidní protizánětlivé léky, bumetanid, furosemid, lamivudin, methotrexát, oseltamivir, tenofovir, ganciklovir, adefovir, cidofovir, zidovudin, zalcitabin).
Na základě studie in vitro se nepředpokládá žádná léková interakce se substráty proteinu rezistence karcinomu prsu (BCRP) podávanými současně v klinicky relevantních koncentracích.
Na základě studií in vitro není pravděpodobné, že by akoramidis způsoboval jakékoli klinicky významné interakce závislé na uridin-5'-difosfo-(UDP)-glukuronosyltransferáze nebo závislé na cytochromu P450. Akoramidis se však ukázal jako inhibitor CYP2C8 a CYP2C9 in vitro. Žádná in vivo studie nebyla provedena. Proto se má souběžné podávání substrátů CYP2C8 a CYP2C9 s úzkým
terapeutickým indexem používat s opatrností. Vliv jiných léčivých přípravků na akoramidis Diuretika
Na základě populační farmakokinetické (FK) analýzy nemá souběžné užívání diuretik u pacientů vliv na plazmatické koncentrace akoramidisu v ustáleném stavu.
Inhibitory proteinu rezistence karcinomu prsu
Akoramidis je substrátem pro BCRP. Na základě studie in vitro se nepředpokládá klinicky významná interakce s inhibitory BCRP.
Látky snižující sekreci žaludeční kyseliny
Nebyla provedena žádná specializovaná studie lékových interakcí in vivo s látkami snižujícími sekreci žaludeční kyseliny. Účinek látek snižujících sekreci žaludeční kyseliny na farmakokinetiku akoramidisu tedy není znám. Navzdory výrazné na pH závislé rozpustnosti akoramidisu ve fyziologickém rozmezí pH nebyly pozorovány žádné rozdíly v systémové expozici akoramidisu nebo ve farmakodynamickém markeru (stabilizace TTR) mezi pacienty užívajícími látky snižující sekreci žaludeční kyseliny a pacienty, kteří neužívali látky snižující sekreci žaludeční kyseliny ve studii fáze
Akoramidis může snížit sérové koncentrace volného tyroxinu bez doprovodné změny tyreostimulačního hormonu (TSH). Nebyly pozorovány žádné související klinické nálezy odpovídající dysfunkci štítné žlázy.
Studie na zvířatech prokázaly vývojovou toxicitu při dávce, která rovněž způsobila toxicitu pro matku (viz bod 5.3). Podávání akoramidisu se nedoporučuje v těhotenství a u žen v reprodukčním věku, které nepoužívají antikoncepci.
Kojení Není známo, zda se akoramidis nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit (viz bod 5.3). Akoramidis se nemá podávat v období kojení. Fertilita Nejsou k dispozici žádné údaje o vlivu na fertilitu u lidí. Porucha fertility nebyla v neklinických studiích při supraterapeutických expozicích pozorována.
Přípravek BEYONTTRA nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.
Na základě klinické studie byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky průjem (11,6 %) a dna (11,2 %).
Seznam nežádoucích účinků v tabulce Bezpečnostní údaje odrážejí expozici 421 účastníků s ATTR-CM dávce 712 mg akoramidisu (ve formě dvou tablet po 356 mg) podávané perorálně dvakrát denně v pivotní randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze 3 s 30měsíční fixní délkou léčby u pacientů s diagnózou ATTR-CM. Níže uvedené nežádoucí účinky jsou kategorizovány na základě tříd orgánových systémů dle MedDRA a kategorií frekvence, a to podle této standardní konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10) a méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100). Nežádoucí účinky shrnuté v tabulce níže pocházejí z kumulativních klinických údajů u účastníků s ATTR-CM.
| Třída orgánových systémů | Velmi časté |
|---|---|
| Gastrointestinální poruchy | Průjem |
| Poruchy metabolismu a výživy | Dna |
Popis vybraných nežádoucích účinků Většina příhod průjmu a dny byla nezávažná a odezněla. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
4.9 Předávkování Neexistují žádné klinické zkušenosti s předávkováním.
V případě podezření na předávkování musí být léčba symptomatická a podpůrná.
Transthyretinová amyloidní kardiomyopatie je iniciována disociací tetrameru transthyretinu (TTR) na monomery, které jej tvoří. Ty se chybně skládají a agregují jako oligomerní amyloidní prekurzory, které se ukládají v srdci, kde se organizují do amyloidních fibril.
Akoramidis je specifický stabilizátor TTR. Akoramidis byl navržen tak, aby napodoboval genetickou variantu (T119M) ochraňující před onemocněním, a to tvorbou vodíkových vazeb se sousedními serinovými rezidui v obou tyroxinových vazebných místech tetrameru. Tato interakce zvyšuje stabilitu tetrameru, inhibuje jeho disociaci na monomery, čímž zpomaluje amyloidogenní proces, jehož výsledkem je ATTR-CM.
Farmakodynamické účinky U akoramidisu byla pozorována téměř úplná stabilizace transthyretinu u divokého typu a u všech testovaných genotypů amyloidogenních variant, včetně nejrozšířenějších genotypů V30M (p.V50M), T60A (p.T80A) a V122I (p.V142I). Ve studii ATTRibute-CM byla u pacientů (ATTR divokého typu a variantní ATTR) léčených akoramidisem (712 mg dvakrát denně) pozorována téměř úplná (≥ 90%) stabilizace TTR při prvním zahajujícím hodnocení po podání dávky (28. den) a přetrvávala až do
Ve studii ATTRibute-CM hovořilo zvýšení hladiny N-terminálního prohormonu mozkového natriuretického peptidu (NT-proBNP; N-terminal prohormone of brain natriuretic peptide) ve
Ve studii ATTRibute-CM byly průměrné výchozí hodnoty pro sérový kreatinin (a odhadovaná rychlost glomerulární filtrace) 110,0 μmol/l (eGFR: 60,9 ml/min/1,73 m2) ve skupině s akoramidisem a 109,0 μmol/l (eGFR: 61,0 ml/min/1,73 m2) ve skupině s placebem. Ve 28. dni byla pozorována změna průměrného sérového kreatininu (a eGFR) oproti výchozí hodnotě, která byla vyšší ve skupině s akoramidisem (pozorované hodnoty 28. den – sérový kreatinin: 129,3 μmol/l, eGFR: 52,4 ml/min/1,73 m2) ve srovnání se skupinou s placebem (pozorované hodnoty 28. den – sérový kreatinin: 110,6 μmol/l, eGFR: 60,0 ml/min/1,73 m2). Po 28. dni zůstaly sérový kreatinin (a eGFR) ve skupině s akoramidisem stabilní po zbytek studie. Ve skupině s placebem došlo k progresivnímu vzestupu sérového kreatininu a odpovídajícímu progresivnímu poklesu v eGFR oproti výchozí hodnotě do 30. měsíce. Ve 30. měsíci byl sérový kreatinin 123,4 μmol/l (eGFR: 55,1 ml/min/1,73 m2) pro akoramidis a 117,2 μmol/l (eGFR: 57,2 ml/min/1,73 m2) pro placebo. Pozorované zvýšení sérového kreatininu a odpovídající snížení eGFR pozorované u pacientů léčených akoramidisem bylo
Srdeční elektrofyziologie
Maximální dávka akoramidisu, 1 780 mg, studovaná jako jednorázová dávka u zdravých dospělých dobrovolníků, neměla klinicky významný účinek na srdeční vedení ani repolarizaci (nebyl pozorován žádný vliv koncentrace na QTc interval). Tato pozorování ukazují nízké proarytmogenní riziko.
Klinická účinnost Studie ATTRibute-CM byla multicentrická, mezinárodní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie, která se prováděla u 632 účastníků s divokým typem ATTR-CM nebo variantní (dědičnou nebo de novo) ATTR-CM a srdečním selháním třídy I-III dle klasifikace NYHA, se stávajícími nebo předchozími příznaky srdečního selhání. Účastníci byli randomizováni v poměru 2 : 1 a po dobu 30 měsíců dostávali dvakrát denně buď akoramidis v dávce 712 mg (n = 421), nebo placebo (n = 211). Přiřazení léčby bylo stratifikováno podle toho, zda měli účastníci variantní ATTRCM (ATTRv-CM) nebo ATTR-CM divokého typu (ATTRwt-CM), a podle závažnosti onemocnění ve výchozím stavu, tj. hladina NT-proBNP a funkce ledvin definované podle eGFR. Pacienti s eGFR < 15 ml/min/1,73 m2byli z účasti ve studii vyloučeni.
| Charakteristika | Akoramidis n = 409 | Placebo n = 202 |
|---|---|---|
| Věk – roky | Věk – roky | Věk – roky |
| Průměr (směrodatná odchylka) | 77,3 (6,5) | 77,0 (6,7) |
| Pohlaví – počet (%) | Pohlaví – počet (%) | Pohlaví – počet (%) |
| Muž | 374 (91,4) | 181 (89,6) |
| Žena | 35 (8,6) | 21 (10,4) |
| Genotyp TTR2– počet (%) | Genotyp TTR2– počet (%) | Genotyp TTR2– počet (%) |
| ATTRv | 39 (9,5) | 20 (9,9) |
| ATTRwt | 370 (90,5) | 182 (90,1) |
| Třída NYHA – počet (%) | Třída NYHA – počet (%) | Třída NYHA – počet (%) |
| NYHA třída I | 51 (12,5) | 17 (8,4) |
| NYHA třída II | 288 (70,4) | 156 (77,2) |
| NYHA třída III | 70 (17,1) | 29 (14,4) |
| eGFR2(ml/min/1,73 m2) – počet (%) | eGFR2(ml/min/1,73 m2) – počet (%) | eGFR2(ml/min/1,73 m2) – počet (%) |
| eGFR ≥ 45 | 344 (84,1) | 173 (85,6) |
| eGFR < 45 | 65 (15,9) | 29 (14,4) |
| NT-proBNP2(pg/ml) – počet (%) | NT-proBNP2(pg/ml) – počet (%) | NT-proBNP2(pg/ml) – počet (%) |
| ≤ 3 000 | 268 (65,5) | 133 (65,8) |
| > 3 000 | 141 (34,5) | 69 (34,2) |
| Stupeň ATTR NAC3 – počet (%) | Stupeň ATTR NAC3 – počet (%) | Stupeň ATTR NAC3 – počet (%) |
| I | 241 (58,9) | 120 (59,4) |
| II | 130 (31,8) | 66 (32,7) |
| III | 38 (9,3) | 16 (7,9) |
| Trvalý kardiostimulátor v anamnéze – počet (%) | 77 (18,8) | 38 (18,8) |
| Fibrilace síní v anamnéze – počet (%) | 236 (57,7) | 117 (57,9) |
Zkratky: ATTRv = variantní transthyretinový amyloid, ATTRwt = transthyretinový amyloid divokého typu, NAC
= Národní centrum pro amyloidózu (National Amyloidosis Centre) (Londýn, Velká Británie), NYHA = Newyorská kardiologická společnost (New York Heart Association), eGFR = odhadovaná rychlost glomerulární filtrace, NT-proBNP = N-terminální prohormon mozkového natriuretického peptidu, TTR = transthyretin
Účastníkům bylo povoleno zahájit otevřené podávání tafamidisu, pokud byl předepsán jako souběžný léčivý přípravek po 12 měsících ve studii. Celkem 107 účastníků dostávalo tafamidis, 61 (14,9 %) v rameni s akoramidisem a 46 (22,8 %) v rameni s placebem.
Primárním cílem studie bylo stanovit superioritu akoramidisu ve srovnání s placebem u hierarchického cílového parametru, jenž zahrnoval úmrtnost ze všech příčin (ACM) a kumulativní frekvenci hospitalizace z kardiovaskulárních příčin (CVH). Sekundárními cíli bylo hodnocení ACM, CVH, 6minutového testu chůzí (6-minute walk distance), celkového souhrnného skóre dotazníku týkajícího se kardiomyopatie (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire, KCCQ) (měřítko kvality života), hladiny TTR v séru a hladiny NT-proBNP. Hlavní analýzy účinnosti byly provedeny u 611 účastníků v populaci modifikovaného záměru léčit (mITT) bez úpravy zohledňující zavedení otevřené léčby tafamidisem.
Analýza účinnosti
Analýza účinnosti hierarchicky aplikovala stratifikovaný Finkelsteinův-Schoenfeldův test (F-S) na ACM a CVH v průběhu 30měsíční studie. Metoda porovnávala každého účastníka s každým dalším účastníkem v každé vrstvě párovým způsobem. V tomto hierarchickém přístupu byla u účastníků v každém páru nejdříve srovnávána ACM a poté pouze v případě, že srovnání ACM vedlo k nerozhodnému výsledku, také CVH. Výsledek této analýzy byl statisticky významný (tabulka 3).
Úmrtnost ze všech příčin byla hlášena u 19,3 % účastníků ve skupině s akoramidisem a u 25,7 % účastníků ve skupině s placebem. Většina (79 %) úmrtí byla z kardiovaskulárních příčin (CV), přičemž akoramidis prokázal 30% relativní snížení rizika úmrtnosti z CV příčin ve srovnání s placebem. Úmrtnost související s CV příčinami byla hlášena u 14,9 % účastníků ve skupině s akoramidisem a u 21,3 % účastníků ve skupině s placebem. Poměr rizik: 0,709 (95% CI: 0,476; 1,054, p = 0,0889, Coxův model proporcionálních rizik).
Coxova regresní analýza ukázala 35,5% snížení rizika kompozitního parametru ACM nebo první CV hospitalizace (poměr rizik: 0,645 [95% CI: 0,500; 0,832; p = 0,0008]). Oddělení KaplanovýchMeierových křivek bylo pozorováno ve 3. měsíci a postupně se rozcházelo až do 30. měsíce (obrázek 1).
Výsledky účinnosti ACM a CVH prokázané v populaci mITT byly pozorovány také v populaci ITT (všechny randomizované subjekty bez ohledu na výchozí hodnotu eGFR).
| Parametr | Akoramidis n = 409 | Placebo n = 202 |
|---|---|---|
| Kombinace ACM a kumulativní frekvence CVH Poměr výher (95% CI) p-hodnota F-S1 | 1,464 (1,067; 2,009) p = 0,0182 | 1,464 (1,067; 2,009) p = 0,0182 |
| Počet (%) žijících účastníků ve 30. měsíci2 | 330 (80,7 %) | 150 (74,3 %) |
| Počet (%) účastníků s CVH Počet příhod CVH celkem Frekvence CVH za rok na účastníka (průměr)3 Relativní poměr rizik4 p-hodnota<br><br> | 109 (26,7 %) 182 0,29 | 86 (42,6 %) 170 0,55 |
| Počet (%) účastníků s CVH Počet příhod CVH celkem Frekvence CVH za rok na účastníka (průměr)3 Relativní poměr rizik4 p-hodnota<br><br> | 0,496 p < 0,0001 | 0,496 p < 0,0001 |
Zkratky: F-S = Finkelstein-Schoenfeld, ACM = úmrtnost ze všech příčin, CVH = kardiovaskulární hospitalizace, mITT = modifikovaný záměr léčit, CI = interval spolehlivosti
1 Metoda F-S porovnává každý pár účastníků v každé vrstvě hierarchickým způsobem, počínaje ACM. Pokud jsou páry nerozhodné v parametru ACM, posuzuje se jejich CVH.
2 Transplantace srdce a implantace srdečního mechanického podpůrného zařízení jsou považovány za indikátory blížícího se konečného stadia. Jako takové jsou tyto příhody v analýze považovány za ekvivalentní k úmrtí. Proto nejsou takoví účastníci zahrnuti do počtu „Počet žijících účastníků ve 30. měsíci“, i když jsou na základě 30měsíčního následného sledování vitálního stavu naživu. Vitální stav ve 30. měsíci byl znám u všech účastníků.
3 CVH za rok pro každého účastníka se vypočítá jako (celkový počet pozorovaných CVH účastníka) / (doba následného sledování v letech) a zahrnuje příhody klinického zájmu (EOCI). EOCI jsou definovány jako lékařské návštěvy (např. na pohotovosti, klinice urgentní péče, denní ambulanci) trvající < 24 hodin pro intravenózní diuretickou léčbu při léčbě dekompenzovaného srdečního selhání.
4 Z negativního binomického regresního modelu.
1,0
Pravděpodobnost přežití bez příhody
0,8
0,6
0,4
0,2
BEYONTTRA Placebo
0,0
Doba od randomizace (měsíce)
Subjekty zůstávající v riziku (kumulativní příhody)
BEYONTTRA 409 (0) 389 (20) 370 (39) 355 (54) 337 (72) 319 (90) 308 (101) 298 (111) 284 (125) 270 (139) 0 (147) Placebo 202 (0) 191 (11) 172 (30) 159 (43) 152 (50) 143 (59) 135 (67) 129 (73) 121 (81) 108 (94) 0 (102)
6minutový test chůzí (6MWD; 6-minute walk distance) a KCCQ
Léčebný účinek akoramidisu na funkční kapacitu a zdravotní stav byl hodnocen pomocí testu 6MWD a celkového souhrnného skóre dotazníku KCCQ (KCCQ-OS; složeného z domén tělesného omezení, symptomů, sociálního omezení a kvality života) (tabulka 4). Léčebný účinek ve prospěch akoramidisu byl pro 6MWD poprvé pozorován v 18. měsíci a pro KCCQ-OS ve 3. měsíci a přetrvával až do
| Cílové parametry* | Výchozí průměr (SD) | Výchozí průměr (SD) | Změna od výchozí hodnoty do 30. měsíce, průměr LS (SE) | Změna od výchozí hodnoty do 30. měsíce, průměr LS (SE) | Rozdíl v léčbě oproti placebu, průměr LS (96% CI) | phodnota |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Cílové parametry* | Akoramidis n = 409 | Placebo n = 202 | Akoramidis n = 409 | Placebo n = 202 | Rozdíl v léčbě oproti placebu, průměr LS (96% CI) | phodnota |
| 6MWD (metry) | 362,78 (103,50) | 351,51 (93,83) | −64,65 (5,51) | −104,29 (7,77) | 39,64 (20,18; 59,10) | < 0,0001 |
| KCCQ-OS | 71,73 (19,37) | 70,48 (20,65) | −11,48 (1,18) | −21,42 (1,65) | 9,94 (5,79; 14,10) | < 0,0001 |
Zkratky: 6MWD = 6minutový test chůzí, CI = interval spolehlivosti, KCCQ-OS = celkové souhrnné skóre dotazníku týkajícího se kardiomyopatie (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire), LS = metoda nejmenších čtverců, SD = směrodatná odchylka, SE = směrodatná chyba
Analýza podskupin
Výsledky F-S testu aplikovaného na ACM a CVH (doplněné o poměr výher) byly konzistentně ve prospěch akoramidisu v porovnání s placebem napříč stratifikačním parametrem (divoký typ nebo variantní), třídami NYHA a podskupinami podle stupně ATTR dle Národního centra pro amyloidózu (NAC) (obrázek 2).
Počet (%) pacientů
p-hodnota F-S testu
Podskupina
Celkem 611 (100,0) Genotyp ATTR-CM
ATTRv-CM 59 (9,7) ATTRwt-CM 552 (90,3)
Třída NYHA
5,377 [ 1,858; 15,562 ] 0,0019 1,371 [ 0,951; 1,978 ] 0,0911
Stupeň ATTR NAC
0,125 0,25 0,5 1 2 4 8 16
Zkratky: ACM = úmrtnost ze všech příčin, ATTRwt-CM = ATTR-CM divokého typu, ATTRv-CM = variantní ATTR-CM, CVH = kardiovaskulární hospitalizace, F-S = Finkelstein-Schoenfeld, NAC = Národní centrum pro amyloidózu (National Amyloidosis Centre) (Londýn, Velká Británie), NYHA = Newyorská kardiologická asociace (New York Heart Association), NAC stupeň I (NT-proBNP ≤ 3 000 pg/ml a eGFR ≥ 45 ml/min/1,73 m2), stupeň II (NT-proBNP ≤ 3 000 pg/ml a eGFR < 45 ml/min/1,73 m2nebo NT-proBNP > 3 000 pg/ml a eGFR ≥ 45 ml/min/1,73 m2), stupeň III (NT-proBNP > 3 000 pg/ml a eGFR < 45 ml/min/1,73 m2)
Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem BEYONTTRA u všech podskupin pediatrické populace v indikaci ATTR-CM (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).
Zvýšení parametrů expozice (plocha pod křivkou koncentrace v čase [AUC] a maximální koncentrace [Cmax]) bylo menší než úměrné dávce při jednorázovém (až 1 780 mg) nebo opakovaném (až 712 mg) dávkování dvakrát denně.
Po perorálním podání se akoramidis rychle absorbuje a maximální plazmatické koncentrace nezměněného akoramidisu je obvykle dosaženo do 1 hodiny. Zvýšení plazmatické koncentrace byla pozorována u dávek akoramidisu od 44,5 mg jednou denně do 712 mg jednou denně. Zdálo se, že plazmatické expozice se saturují při dávkách akoramidisu vyšších než 712 mg až do 1 068 mg.
Rovnovážného stavu je dosaženo 10denním podáváním dávky 712 mg dvakrát denně a opakované podávání dávky vede k mírné (přibližně 1,3- až 1,6násobné) kumulaci akoramidisu.
Absolutní biologická dostupnost není známa. Nejméně 75–80 % perorálně podané jednorázové dávky 712 mg je však absorbováno na základě hodnocení studie ADME (absorpce, distribuce, metabolismus, exkrece) u člověka.
Celkový rozsah absorpce akoramidisu není ovlivněn příjmem potravy. Distribuce Zdánlivý distribuční objem v ustáleném stavu při podávání dávky 712 mg akoramidisu dvakrát denně je 654 litrů. Vazba akoramidisu na proteiny lidské plazmy in vitro je 96,4 %. Akoramidis se primárně váže na TTR. Biotransformace Metabolismus akoramidisu byl charakterizován po podání jednorázové perorální dávky [14C]akoramidisu zdravým dospělým dobrovolníkům. Akoramidis je metabolizován převážně glukuronidací, přičemž převládajícím metabolitem je akoramidis-β-D-glukuronid (akoramidis-AG) (7,6 % celkové cirkulující radioaktivity). Akoramidis-AG je přibližně 3krát méně farmakologicky aktivní než akoramidis, má nízký potenciál pro kovalentní vazbu a významně nepřispívá k farmakologické aktivitě. Eliminace a exkrece Terminální poločas akoramidisu je přibližně 27 hodin po podání jednorázové dávky. V ustáleném stavu je zdánlivá perorální clearance akoramidisu 15,6 l/h. Po podání jednorázové perorální dávky [14C]-akoramidisu zdravým dospělým dobrovolníkům bylo přibližně 34 % radioaktivity dávky zjištěno ve stolici (akoramidis byl hlavní složkou) a přibližně 68 % bylo nalezeno v moči. Procento nezměněného akoramidisu v moči bylo < 10 %. Zvláštní populace Nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice akoramidisu na základě věku (18,0–89,3 roku), rasy nebo etnického původu (včetně japonských a nejaponských obyvatel), pohlaví ani poruchy funkce ledvin (eGFR 25,4–157 ml/min/1,73 m2). Na základě populačního FK modelování byla AUC akoramidisu v ustáleném stavu o 37 % vyšší
Specializovaná studie u pacientů s poruchou funkce ledvin nebyla provedena, protože akoramidis není výrazně eliminován renální cestou. Ačkoli hlavní metabolit (akoramidis-AG) nemá klinicky významný příspěvek k farmakologické aktivitě ve studované populaci, data u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) jsou omezená a nejsou k dispozici žádné údaje pro pacienty na dialýze. Clearance akoramidisu-AG, což je metabolit akoramidisu, může být ovlivněna těžkou poruchou funkce ledvin, která může potenciálně vést k vyšší systémové expozici akoramidisu-AG. I když se neočekává, že by toto potenciální zvýšení expozice akoramidisu-AG mělo klinicky významný příspěvek k farmakologické aktivitě, akoramidis má být u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin používán s opatrností.
Akoramidis nebyl studován u pacientů s poruchou funkce jater.
Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu, vývojové a reprodukční toxicity (fertilita a embryofetální vývoj) neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.
Ve studii prenatálního a postnatálního vývoje u potkanů s akoramidisem bylo pozorováno snížené přežití mláďat, snížená hmotnost mláďat a poruchy učení po podání dávky akoramidisu (1 000 mg/kg/den) matce během březosti a laktace. Při této dávce byla pozorována i závažná mateřská toxicita včetně úmrtnosti a úbytku hmotnosti během období organogeneze. Ve studii toxicity zaměřené na pre- a postnatální vývoj u potkanů byla stanovena koncentrace, při které nebyl pozorován nežádoucí účinek (NOAEL; no-observed-adverse-effect-level) při testované dávce akoramidisu 350 mg/kg/den (hodnoty AUC byly přibližně 21násobně vyšší než expozice u člověka při klinické dávce akoramidisu).
Studie zaměřené na přechod přes placentu a exkreci do mléka u zvířat nebyly provedeny.
Mikrokrystalická celulóza (E 460) Sodná sůl kroskarmelózy (E 468) Hydrát koloidního oxidu křemičitého (E 551) Magnesium-stearát (E 470b)
Potahová vrstva tablety Roubovaný kopolymer makrogolu a polyvinylalkoholu (E 1209) Mastek (E 553b) Oxid titaničitý (E 171) Glycerol-monooktanodekanoát typ I (E 471) Polyvinylalkohol (E 1203) Potiskový inkoust Černý oxid železitý (E 172) Propylenglykol (E 1520) Hypromelóza 2910 (E 464)
6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
3 roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení Balení v blistrech – tepelně tvarované dvoukomorové blistry z PVC/PCTFE s hliníkovou krycí fólií Velikosti balení: 120 tablet v 6 blistrech, každý s 10 komorami (2 tablety v jedné komoře)
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
Bayer AG 51368 Leverkusen Německo
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com
PŘÍLOHA II
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží
Rottendorf Pharma GmbH Ostenfelder Strasse 51-61 Ennigerloh, 59320 Německo
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).
• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) předloží první PSUR pro tento léčivý přípravek do 6 měsíců od jeho registrace.
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Plán řízení rizik (RMP)
Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
| ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU KRABIČKA Balení v blistrech – potahované tablety<br><br> |
|---|
| 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU |
|---|
BEYONTTRA 356 mg potahované tablety akoramidis
| 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK |
|---|
Jedna potahovaná tableta obsahuje akoramidis-hydrochlorid odpovídající 356 mg akoramidisu.
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
Potahovaná tableta 120 potahovaných tablet
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání Potahovaná tableta se musí polykat vcelku.
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ<br><br> |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ<br><br> |
|---|
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Bayer AG 51368 Leverkusen Německo
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA |
|---|
EU/1/24/1906/001
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
BEYONTTRA 356 mg
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
PC SN NN
| MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH FÓLIE BLISTRU<br><br> |
|---|
| 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU |
|---|
BEYONTTRA 356 mg potahované tablety akoramidis
| 2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Bayer AG (logo Bayer)
| 3. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 4. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 5. JINÉ |
|---|
Příbalová informace: informace pro pacienta BEYONTTRA 356 mg potahované tablety akoramidis
Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou. Jak hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4.
Přípravek BEYONTTRA obsahuje léčivou látku akoramidis (jako hydrochlorid).
Používá se k léčbě dospělých s kardiomyopatií (onemocnění, které postihuje srdeční sval), která je důsledkem transthyretinové amyloidózy (ATTR-CM).
U osob s transthyretinovou amyloidózou nefunguje bílkovina zvaná transthyretin (TTR) správně, rozpadá se a může tvořit shluky vláken zvané amyloidy. Když se amyloidy tvoří v srdci, srdeční sval tuhne a srdce již nemůže normálně fungovat. Přípravek BEYONTTRA stabilizuje bílkovinu TTR, což může předcházet jejímu rozpadu a tvorbě amyloidů. To pomáhá osobám, u kterých bylo srdce postiženo transthyretinovou amyloidní kardiomyopatií.
Neužívejte přípravek BEYONTTRA
Jestliže jste alergický(á) na akoramidis nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).
Před užitím přípravku BEYONTTRA se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou, zvláště pokud máte problémy s játry nebo závažné problémy s ledvinami.
Při zahájení léčby se u Vás mohou ve výsledcích krevních testů funkce ledvin objevit změny, které by ale neměly být pro ledviny škodlivé.
Přípravek BEYONTTRA se u dětí a dospívajících nepoužívá. Jeho použití nebylo u této věkové skupiny studováno.
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat.
Přípravek BEYONTTRA může změnit výsledky krevních testů funkce štítné žlázy, které by ale neměly být pro funkci štítné žlázy škodlivé.
Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože není známo, zda by přípravek BEYONTTRA mohl poškodit nenarozené dítě.
Není známo, zda tento léčivý přípravek přechází do mateřského mléka. Pokud kojíte nebo plánujete kojit, před užitím tohoto přípravku se poraďte s lékařem nebo lékárníkem. Nejsou k dispozici žádné údaje o podávání přípravku BEYONTTRA těhotným ženám.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Přípravek BEYONTTRA nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.
Doporučená dávka přípravku jsou dvě potahované tablety (712 mg) užívané ústy dvakrát denně. Celková denní dávka je 1 424 mg akoramidisu.
Tablety přípravku BEYONTTRA se polykají vcelku. Můžete je užívat s vodou, s jídlem nebo bez jídla.
Neužívejte více tablet, než Vám sdělil lékař. Pokud se domníváte, že jste užil(a) příliš mnoho přípravku, kontaktujte svého lékaře.
Pokud jste zapomněl(a) tablety užít, užijte je v následující obvyklé době. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku.
Nepřestávejte přípravek BEYONTTRA užívat, aniž byste se nejprve poradil(a) se svým lékařem. Pokud přestanete přípravek BEYONTTRA užívat, Vaše onemocnění se může zhoršit.
Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.
Možné nežádoucí účinky jsou: Velmi časté (mohou postihnout více než 1 osobu z 10)
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.
Co přípravek BEYONTTRA obsahuje
Přípravek BEYONTTRA 356 mg potahované tablety (tablety) jsou bílé a oválné, přibližně 15 mm dlouhé × 7,5 mm široké, s natištěným „BEYONTTRA“ v černé barvě na jedné straně.
Přípravek BEYONTTRA je k dispozici ve dvoukomorových blistrech z PVC/PCTFE s hliníkovou krycí fólií v balení obsahujícím 120 tablet.
Držitel rozhodnutí o registraci Výrobce Bayer AG Rottendorf Pharma GmbH 51368 Leverkusen Ostenfelder Strasse 51-61 Německo Ennigerloh, 59320
Německo Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci: België/Belgique/Belgien Bayer SA-NV Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11
Lietuva UAB Bayer Tel. +37 05 23 36 868
България Байер България ЕООД Tел.: +359 (0)2 4247280
Luxembourg/Luxemburg Bayer SA-NV Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11
Česká republika Bayer s.r.o. Tel: +420 266 101 111
Danmark Bayer A/S Tlf.: +45 45 23 50 00
Bayer-Hungária Kft. Tel.: +36 1 487 4100
Malta Alfred Gera and Sons Ltd. Tel: +35 621 44 62 05
Deutschland Bayer Vital GmbH Tel: +49 (0)214-30 513 48
Eesti Bayer OÜ Tel: +372 655 8565
Nederland Bayer B.V. Tel: +31-(0)-23 – 799 1000
Norge Bayer AS Tlf: +47 23 13 05 00
Ελλάδα Bayer Ελλάς ΑΒΕΕ Τηλ: +00-0000-0000 87 500
España Bayer Hispania S.L. Tel: +00-0000-0000 65 00
France Bayer HealthCare Tél (N° vert): +33-(0)800 87 54 54
Hrvatska Bayer d.o.o. Tel: +385-(0)1-6599 900
Österreich Bayer Austria Ges.m.b.H. Tel: +43-(0)1-711 46-0
Polska Bayer Sp. z o.o. Tel: +48 22 572 35 00
Portugal Bayer Portugal, Lda. Tel: +351 21 416 42 00
România SC Bayer SRL Tel: +40 21 529 59 00
Ireland Bayer Limited Tel: +353 1 216 3300
Ísland Icepharma hf. Sími: +354 540 8000
Italia Bayer S.p.A. Tel: +39 02 397 8 1
Κύπρος NOVAGEM Limited Tηλ: +357 22 48 38 58
Latvija SIA Bayer Tel: +371 67 84 55 63
Slovenija Bayer d. o. o. Tel: +386 (0)1 58 14 400
Slovenská republika Bayer spol. s r.o. Tel. +421 2 59 21 31 11
Suomi/Finland Bayer Oy Puh/Tel: +358- 20 785 21
Sverige Bayer AB Tel: +46 (0) 8 580 223 00
Tato příbalová informace byla naposledy revidována Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky: https://example.com