PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Bortezomib SUN 3,5 mg prášek pro injekční roztok
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna injekční lahvička s práškem obsahuje bortezomibum 3,5 mg (jako mannitoli ester bortezomibi). Po rekonstituci obsahuje 1 ml injekčního roztoku pro subkutánní podání bortezomibum 2,5 mg. Po rekonstituci obsahuje 1 ml injekčního roztoku pro intravenózní podání bortezomibum 1 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA Prášek pro injekční roztok. Bílý až téměř bílý lyofilizovaný prášek nebo koláč.
4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Bortezomib SUN je v monoterapii nebo v kombinaci s pegylovaným liposomálním doxorubicinem nebo s dexamethasonem indikován k léčbě dospělých pacientů s progresivním mnohočetným myelomem, kteří již prodělali nejméně jednu předchozí léčbu a kteří již podstoupili transplantaci hematopoetických kmenových buněk nebo nejsou pro tuto transplantaci vhodní.

Bortezomib SUN je v kombinaci s melfalanem a prednisonem indikován k léčbě dospělých pacientů s dříve neléčeným mnohočetným myelomem, u kterých není vhodná vysokodávková chemoterapie s transplantací hematopoetických kmenových buněk.

Bortezomib SUN je v kombinaci s dexamethasonem nebo s dexamethasonem a thalidomidem indikován k indukční léčbě dospělých pacientů s dosud neléčeným mnohočetným myelomem, u kterých je vhodná vysokodávková chemoterapie s transplantací hematopoetických kmenových buněk.

Bortezomib SUN je v kombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem indikován k léčbě dospělých pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk, u kterých není vhodná transplantace hematopoetických kmenových buněk.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Bortezomib SUN musí být zahájena pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou onkologických pacientů, nicméně přípravek může být podáván zdravotnickým pracovníkem se zkušenostmi s používáním chemoterapeutik. Přípravek Bortezomib SUN musí být rekonstituován zdravotnickým pracovníkem (viz bod 6.6).

Dávkování při léčbě progresivního mnohočetného myelomu (pacienti, kteří dostávali minimálně jednu předchozí terapii)

Monoterapie Bortezomib SUN se podává intravenózní injekcí nebo subkutánní injekcí v doporučené dávce 1,3 mg/m2 plochy povrchu těla dvakrát týdně po dobu dvou týdnů, 1., 4., 8. a 11. den během 21denního léčebného cyklu. Toto 3týdenní období se považuje za léčebný cyklus. Doporučuje se, aby pacienti po potvrzení kompletní odpovědi podstoupili 2 léčebné cykly s přípravkem Bortezomib SUN. Doporučuje se rovněž, aby pacienti, kteří odpovídají na léčbu a u kterých nebylo dosaženo kompletní remise, podstoupili celkem 8 léčebných cyklů s přípravkem Bortezomib SUN. Mezi dvěma po sobě jdoucími dávkami přípravku Bortezomib SUN má být odstup nejméně 72 hodin.

Úprava dávkování během léčby a při opětovném zahájení léčby v monoterapii Léčba přípravkem Bortezomib SUN musí být přerušena při výskytu jakékoli nehematologické toxicity stupně 3 nebo jakékoli hematologické toxicity stupně 4 s výjimkou neuropatie, jak je uvedeno níže (viz také bod 4.4). Jakmile příznaky toxicity ustoupí, může být léčba přípravkem Bortezomib SUN znovu zahájena dávkou sníženou o 25 % (1,3 mg/m2 snížit na 1,0 mg/m2; 1,0 mg/m2 snížit na 0,7 mg/m2). Jestliže toxicita neodezněla, nebo pokud se objeví i při nejnižší dávce, musí se uvažovat o ukončení léčby přípravkem Bortezomib SUN, pokud přínos léčby prokazatelně nepřevýší riziko.

Neuropatická bolest a/nebo periferní neuropatie Pacienti, u kterých se v souvislosti s léčbou bortezomibem objevila neuropatická bolest a/nebo periferní neuropatie, mají být léčeni tak, jak uvádí tabulka 1 (viz bod 4.4). Pacienti s preexistující závažnou neuropatií mohou být léčeni přípravkem Bortezomib SUN pouze po pečlivém zhodnocení poměru rizika/přínosu.

• Tabulka 1: Doporučené* úpravy dávkování při neuropatii související s bortezomibem

• • Založeno na úpravě dávkování ve studiích mnohočetného myelomu fáze II a III a na zkušenosti po uvedení přípravku na trh. Stupnice podle NCI Common Toxicity Criteria CTCAE v 4.0.
• ** Instrumentální ADL: vztahuje se k přípravě pokrmů, nákupu potravin nebo oděvů, používání telefonu, zacházení s penězi apod.;

*** Sebeobslužné ADL: vztahuje se ke koupání, oblékání a svlékání, konzumaci potravy, použití toalety, užívání léků, a nikoli k upoutání na lůžko.

Kombinovaná léčba s pegylovaným liposomálním doxorubicinem Bortezomib SUN se podává formou intravenózní nebo subkutánní injekce v doporučené dávce 1,3 mg/m2plochy povrchu těla dvakrát týdně po dobu dvou týdnů, 1., 4., 8. a 11. den během 21denního léčebného cyklu. Toto 3týdenní období se považuje za léčebný cyklus. Mezi dvěma po sobě jdoucími dávkami přípravku Bortezomib SUN má být odstup nejméně 72 hodin. Pegylovaný liposomální doxorubicin se podává v dávce 30 mg/m2 ve 4. den léčebného cyklu přípravku Bortezomib SUN ve formě jednohodinové intravenózní infuze podávané po injekci přípravku Bortezomib SUN. Této kombinované léčby se může podat až 8 cyklů, pokud u pacienta nedošlo k progresi a pacient léčbu toleruje. Pacienti, kteří dosáhnou kompletní odpovědi, mohou pokračovat v léčbě nejméně

• 2 cykly po prvním zaznamenání kompletní odpovědi, i když to vyžaduje léčbu delší než 8 cyklů. Pacienti, kterým se hladiny paraproteinů po 8 cyklech nadále snižují, mohou také pokračovat v léčbě, dokud tolerují léčbu a nadále na ni odpovídají. Podrobnější informace týkající se pegylovaného liposomálního doxorubicinu jsou uvedené v příslušném Souhrnu údajů o přípravku.

Kombinace s dexamethasonem Bortezomib SUN se podává ve formě intravenózní nebo subkutánní injekce v doporučené dávce 1,3 mg/m2plochy povrchu těla dvakrát týdně po dobu dvou týdnů, 1., 4., 8. a 11. den během 21denního léčebného cyklu. Toto 3týdenní období se považuje za léčebný cyklus. Mezi dvěma po sobě jdoucími dávkami přípravku Bortezomib SUN má být odstup nejméně 72 hodin. Dexamethason se podává perorálně v dávce 20 mg v 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. a 12. den léčebného cyklu přípravku Bortezomib SUN. Pacienti, kteří dosáhnou odpovědi, nebo se jejich onemocnění stabilizuje po 4 cyklech této kombinované léčby, mohou nadále dostávat stejnou kombinaci nejvýše po dobu dalších 4 cyklů. Podrobnější informace týkající se dexamethasonu jsou uvedené v příslušném Souhrnu údajů o přípravku.

Úpravy dávkování kombinované léčby u pacientů s progresivním mnohočetným myelomem Při úpravách dávkování přípravku Bortezomib SUN při kombinované léčbě se postupuje podle pokynů k úpravě dávkování, které jsou uvedené v případě monoterapie výše.

Dávkování u dříve neléčených pacientů s mnohočetným myelomem, u nichž není vhodná transplantace hematopoetických kmenových buněk Kombinovaná léčba s melfalanem a prednisonem Bortezomib SUN se podává formou intravenózní nebo subkutánní injekce v kombinaci s perorálním melfalanem a perorálním prednisonem tak, jak je uvedeno v tabulce 2. Za jeden léčebný cyklus se považuje 6týdenní období. V cyklech 1 – 4 se Bortezomib SUN podává dvakrát týdně ve dnech 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 a 32. V cyklech 5 – 9 se Bortezomib SUN podává jednou týdně ve dnech 1, 8, 22 a

29. Mezi dvěma po sobě jdoucími dávkami přípravku Bortezomib SUN má být odstup nejméně 72 hodin. Jak melfalan tak i prednison se podávají perorálně ve dnech 1, 2, 3 a 4 v prvním týdnu každého léčebného cyklu s přípravkem Bortezomib SUN. Podává se devět léčebných cyklů této kombinované léčby.

• Tabulka 2: Doporučené dávkování pro Bortezomib SUN v kombinaci s melfalanem a prednisonem Bortezomib SUN dvakrát týdně (cykly 1 - 4)

Bortezomib SUN jednou týdně (cykly 5 - 9) Týden 1 2 3 4 5 6

Bzmb = bortezomib SUN; M = melfalan; P = prednison

Úprava dávkování během léčby a při opakovaném zahájení léčby u kombinované terapie s melfalanem a prednisonem Před zahájením nového cyklu léčby:

• Počet trombocytů má být ≥ 70 x 109/l a celkový počet neutrofilů má být ≥ 1,0 x 109/l

• Nehematologické toxicity mají ustoupit na stupeň 1 nebo na výchozí hodnoty

• Tabulka 3: Úprava dávkování během následujících cyklů přípravku Bortezomib SUN v kombinaci s melfalanem a prednisonem

Další informace týkající se melfalanu a prednisonu jsou uvedeny v odpovídajících Souhrnech údajů o přípravku.

Dávkování u dříve neléčených pacientů s mnohočetným myelomem, u nichž je vhodná transplantace hematopoetických kmenových buněk (indukční léčba) Kombinovaná léčba s dexamethasonem Bortezomib SUN se podává ve formě intravenózní injekcí nebo subkutánní injekce v doporučené dávce 1,3 mg/m2plochy povrchu těla dvakrát týdně po dobu dvou týdnů, 1., 4., 8. a 11. den během 21denního léčebného cyklu. Toto 3týdenní období se považuje za léčebný cyklus. Mezi dvěma po sobě jdoucími dávkami přípravku Bortezomib SUN má být odstup nejméně 72 hodin. Dexamethason se podává perorálně v dávce 40 mg v 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. a 11. den léčebného cyklu s přípravkem Bortezomib SUN.

Podávají se čtyři léčebné cykly této kombinované léčby. Kombinovaná léčba s dexamethasonem a thalidomidem Bortezomib SUN se podává ve formě intravenózní nebo subkutánní injekce v doporučené dávce 1,3 mg/m2plochy povrchu těla dvakrát týdně po dobu dvou týdnů, 1., 4., 8. a 11. den během 28denního léčebného cyklu. Toto 4týdenní období se považuje za léčebný cyklus. Mezi dvěma po sobě jdoucími dávkami přípravku Bortezomib SUN má být odstup nejméně 72 hodin. Dexamethason se podává perorálně v dávce 40 mg 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. a 11. den léčebného cyklu s přípravkem Bortezomib SUN. Thalidomid se podává perorálně v dávce 50 mg denně ve dnech 1 – 14 a je-li dobře snášen, dávka se zvýší na 100 mg ve dnech 15 – 28, a poté může být dále zvýšena až na 200 mg denně od 2. cyklu (viz tabulka 4). Podávají se čtyři cykly této kombinace. Doporučuje se, aby pacienti s alespoň částečnou odpovědí absolvovali 2 další cykly.

• Tabulka 4: Dávkování přípravku Bortezomib SUN v kombinované léčbě u dříve neléčených pacientů s mnohočetným myelomem, u nichž je vhodná transplantace hematopoetických kmenových buněk

Bzmb= Bortezomib SUN; Dx=dexamethason; T=thalidomid

• a Dávka thalidomidu se zvýší na 100 mg od týdne 3 cyklu 1, pouze pokud je tolerována dávka 50 mg, a na 200 mg od cyklu 2 dále, pouze pokud je tolerována dávka 100 mg.
• b Pacientům, kteří dosáhnou po 4 cyklech alespoň částečné odpovědi, lze podat až 6 cyklů

Úprava dávkování u pacientů vhodných k transplantaci Úprava dávkování přípravku Bortezomib SUN se má řídit pokyny pro úpravu dávek při monoterapii. Je-li Bortezomib SUN podáván v kombinaci s dalšími chemoterapeutiky, je dále v případě toxicity nutno zvážit vhodné snížení dávky těchto léčivých přípravků podle doporučení v Souhrnech údajů o přípravku.

Dávkování u pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk (mante cell lymphoma, MCL) Kombinovaná léčba s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem (BzmbR-CAP) Bortezomib SUN se podává ve formě intravenózní nebo subkutánní injekce v doporučené dávce 1,3 mg/m2 plochy povrchu těla dvakrát týdně po dobu dvou týdnů 1., 4., 8. a 11. den, poté od 12. do

21. dne následuje 10denní klidové období. Toto 3týdenní období se považuje za léčebný cyklus. Doporučuje se šest cyklů léčby přípravkem Bortezomib SUN, i když u pacientů s první doloženou odpovědí v 6. cyklu lze podat další 2 cykly léčby přípravkem Bortezomib SUN. Mezi dvěma po sobě jdoucími dávkami přípravku Bortezomib SUN má být odstup nejméně 72 hodin.

22. den každého 3týdenního léčebného cyklu přípravku Bortezomib SUN se ve formě intravenózních infuzí podávají následující léčivé přípravky: rituximab v dávce 375 mg/m2, cyklofosfamid v dávce 750 mg/m2 a doxorubicin v dávce 50 mg/m2. Prednison se podává perorálně v dávce 100 mg/m2 1., 2., 3., 4. a 5. den každého cyklu léčby přípravku Bortezomib SUN.

Úpravy dávkování během léčby pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk Před zahájením nového cyklu léčby:

• počty trombocytů mají být ≥ 100 000 buněk/μl a absolutní počty neutrofilů (ANC) mají být ≥ 1 500 buněk/μl
• u pacientů s infiltrací kostní dřeně nebo se sekvestrací ve slezině mají být počty trombocytů ≥ 75 000 buněk/μl
• hemoglobin ≥ 8 g/dl
• nehematologické toxicity mají ustoupit na stupeň 1 nebo na výchozí hodnoty.

Léčbu přípravkem Bortezomib SUN je nutno přerušit při vzniku jakékoli nehematologické toxicity související s přípravkem bortezomib stupně 3 a vyššího (kromě neuropatie) nebo jakékoli hematologické toxicity stupně 3 a vyššího (viz také bod 4.4). Ohledně úpravy dávkování viz tabulka 5 uvedená dále. Při hematologických toxicitách lze v souladu s místní standardní praxí podávat faktory stimulující kolonie granulocytů. Použití faktorů stimulujících kolonie granulocytů v profylaxi má být zváženo v případě opakovaných prodlev v cyklu dávkování. Je-li to klinicky vhodné, je možné k léčbě trombocytopenie zvážit transfuzi trombocytů.

• Tabulka 5: Úpravy dávkování během léčby pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk

Navíc, pokud se přípravek Bortezomib SUN podává v kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými přípravky, je nutno v případě toxicit zvážit příslušné snížení dávek těchto léčivých přípravků, a to podle doporučení v příslušném Souhrnu údajů o přípravku.

Zvláštní populace Starší pacienti Nejsou k dispozici žádné údaje, které by naznačovaly nutnosti úpravy dávkování u pacientů nad 65 let věku s mnohočetným myelomem nebo lymfomem z plášťových buněk. Nejsou k dispozici studie týkající se použití bortezomibu u starších pacientů s dříve neléčeným mnohočetným myelomem, u nichž je vhodná vysokodávková chemoterapie s transplantací hematopoetických kmenových buněk. Proto nelze pro tuto populaci uvést žádné doporučení pro dávkování. Ve studii u dříve neléčených pacientů s lymfomem z plášťových buněk dostávalo bortezomib 42,9 % a 10,4 % pacientů ve věkovém rozmezí 65 - 74 let respektive ≥ 75 let. U pacientů ve věku ≥ 75 let byly oba režimy, tj. BzmbR-CAP i R-CHOP méně tolerovány (viz bod 4.8). Porucha funkce jater Pacienti s lehkou poruchou funkce jater nevyžadují úpravu dávkování a léčí se doporučenou dávkou.

• U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater má být léčba zahájena sníženou dávkou přípravku Bortezomib SUN 0,7 mg/m2 v injekci během prvního léčebného cyklu; v závislosti na pacientově snášenlivosti je možné zvážit zvýšení dávky na 1,0 mg/m2 nebo další snížení na

• 0,5 mg/m2 (viz tabulka 6 a body 4.4 a 5.2).

• Tabulka 6: Doporučená modifikace počáteční dávky přípravku Bortezomib SUN u pacientů s poruchou funkce jater

Zkratky: SGOT= sérová glutamát-oxaláttransamináza; AST = aspartátaminotransferáza; ULN = horní hranice normálního rozmezí.

• Založeno na klasifikaci NCI Organ Dysfunction Working Group pro kategorizaci poruchy funkce jater (lehká, středně těžká, těžká).

Porucha funkce ledvin

• U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin [clearance kreatininu (CrCl) > 20 ml/min/1,73 m2] není farmakokinetika bortezomibu ovlivněna, proto u těchto pacientů není nutná úprava dávky. Není známo, zda u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (CrCl < 20 ml/min/1,73 m2), kteří nepodstupují dialýzu, dochází k ovlivnění farmakokinetiky bortezomibu. Protože dialýza může koncentrace bortezomibu snížit, je nutno Bortezomib SUN podávat po provedení dialýzy (viz bod 5.2). Pediatrická populace

• Bezpečnost a účinnost bortezomibu u dětí mladších 18 let nebyla stanovena (viz body 5.1 a 5.2).

• V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodě 5.1, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Způsob podání Bortezomib SUN je určen pouze k intravenóznímu nebo subkutánnímu podání.

Bortezomib SUN se nesmí podávat jinou cestou. Intratekální podání vedlo k úmrtí. Intravenózní injekce Rekonstituovaný roztok přípravku Bortezomib SUN se podává jako 3 – 5sekundový bolus intravenózní injekcí periferním nebo centrálním intravenózním katetrem s následným výplachem injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %). Mezi dvěma po sobě jdoucími dávkami přípravku Bortezomib SUN má být odstup nejméně 72 hodin. Subkutánní injekce Rekonstituovaný roztok přípravku Bortezomib SUN se aplikuje subkutánně do stehna (pravého nebo levého) nebo břicha (pravé nebo levé části). Roztok se vstříkne subkutánně pod úhlem 45 – 90º. Místa injekce je nutno při následných injekcích střídat.

Objeví-li se po subkutánní injekci přípravku Bortezomib SUN lokální reakce, lze buď podat subkutánně roztok přípravku Bortezomib SUN o nižší koncentraci (bortezomib 3,5 mg se rekonstituuje na 1 mg/ml místo 2,5 mg/ml) nebo se doporučuje přejít k intravenózní injekci.

Pokud se přípravek Bortezomib SUN podává v kombinaci s dalšími léčivými přípravky, pokyny k jejich podávání naleznete v příslušných Souhrnech údajů o těchto přípravcích.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, bór nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Akutní difuzní infiltrativní plicní a perikardiální nemoc.

Pokud je Bortezomib SUN podáván v kombinaci s jinými léčivými přípravky, další kontraindikace naleznete v příslušných Souhrnech údajů o těchto přípravcích.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pokud je Bortezomib SUN podáván v kombinaci s jinými léčivými přípravky, je třeba před zahájením léčby přípravkem Bortezomib SUN prostudovat informace o těchto přípravcích v příslušném Souhrnu údajů o přípravku. Pokud je užíván thalidomid, je třeba věnovat zvláštní pozornost testování těhotenství a požadavkům na jeho předcházení (viz bod 4.6).

Intratekální podání Při neúmyslném intratekálním podání bortezomibu došlo k fatálním případům. Bortezomib SUN je určen pouze k intravenóznímu nebo subkutánnímu podání. Přípravek Bortezomib SUN se nesmí podávat intratekálně.

Gastrointestinální toxicita Při léčbě bortezomibem je velmi častá gastrointestinální toxicita zahrnující nauzeu, průjem, zvracení a zácpu. Méně často byly hlášeny případy ileu (viz bod 4.8). Proto pacienti, kteří trpí zácpou, mají být pečlivě sledováni.

Hematologická toxicita Léčba bortezomibem je velmi často provázena hematologickou toxicitou (trombocytopenií, neutropenií a anemií).

Ve studiích u pacientů s recidivujícím mnohočetným myelomem, léčených bortezomibem, a u pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk léčených bortezomibem v kombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem (BzmbR-CAP), byla jednou z nejčastějších hematologických toxicit přechodná trombocytopenie. Počty trombocytů byly nejnižší 11. den každého cyklu léčby bortezomibem a obvykle se do dalšího cyklu vrátily na výchozí hodnoty. Nebyla prokázána kumulativní trombocytopenie. Naměřená nejnižší hodnota průměrného počtu trombocytů činila ve studiích léčby mnohočetného myelomu jediným léčivem přibližně 40 % výchozí hodnoty a ve studii léčby lymfomu z plášťových buněk to bylo 50 %. U pacientů s pokročilým myelomem souvisela závažnost trombocytopenie s počtem trombocytů před zahájením léčby; při výchozí hodnotě počtu trombocytů < 75 000/µl, 90 % z 21 pacientů mělo během studie počet ≤ 25 000/µl, včetně 14 % < 10 000/µl; proti tomu při výchozí hodnotě počtu trombocytů > 75 000/µl, pouze 14 % z 309 pacientů mělo během studie počet trombocytů ≤ 25 000/l.

• U pacientů s lymfomem z plášťových buněk (studie LYM-3002) byla ve skupině léčené bortezomibem (BzmbR-CAP) v porovnání se skupinou neléčenou přípravkem bortezomibem (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin a prednison [R-CHOP]) vyšší incidence (56,7 % versus 5,8 %) trombocytopenie stupně 3 a vyššího. Tyto dvě léčebné skupiny si byly podobné, pokud jde o celkovou incidenci krvácivých příhod všech stupňů (6,3 % ve skupině BzmbR-CAP a 5,0 % ve skupině R-CHOP) i o krvácivé příhody stupně 3 a vyššího (BzmbR-CAP: 4 pacienti [1,7 %]; RCHOP: 3 pacienti [1,2 %]). Ve skupině BzmbR-CAP dostalo transfuzi trombocytů 22,5 % pacientů v porovnání se 2,9 % pacientů ve skupině R-CHOP.

• V souvislosti s léčbou bortezomibem bylo hlášeno gastrointestinální a intracerebrální krvácení. Proto je před každou aplikací bortezomibu nutno stanovit počet trombocytů. Pokud je počet trombocytů < 25 000/µl nebo, v případě kombinace s melfalanem a prednisonem, pokud je počet trombocytů ≤ 30 000/µl, léčba bortezomibem má být zastavena (viz bod 4.2). Potenciální přínos léčby musí být pečlivě posouzen proti rizikům, zvláště v případě středně těžké až těžké trombocytopenie s rizikovými faktory krvácení.

• V průběhu léčby bortezomibem musí být často sledován kompletní krevní obraz a diferenciál včetně počtu trombocytů. Pokud je to klinicky vhodné, je nutno zvážit transfuzi trombocytů (viz bod 4.2).

U pacientů s lymfomem z plášťových buněk byla pozorována přechodná neutropenie, která byla mezi cykly reverzibilní, přičemž zde nebyl žádný průkaz kumulativní neutropenie. Neutrofily byly nejnižší 11. den každého cyklu léčby bortezomibem a obvykle se do dalšího cyklu vrátily na výchozí hodnoty. Ve studii LYM-3002 byla podávána podpora pomocí kolonie stimulujících faktorů 78 % pacientů v rameni BzmbR-CAP a 61 % pacientů v rameni R-CHOP. Jelikož jsou pacienti s neutropenií více ohroženi infekcemi, je nutno u nich sledovat na známky a příznaky infekce a bezodkladně je léčit. Při hematologické toxicitě lze v souladu s místní standardní praxí podávat faktory stimulující kolonie granulocytů. Použití faktorů stimulujících kolonie granulocytů v profylaxi má být zváženo v případě opakovaných prodlev v cyklu dávkování (viz bod 4.2).

Reaktivace viru herpes zoster U pacientů léčených bortezomibem se doporučuje antivirová profylaxe. Ve studii fáze III u pacientů s dříve neléčeným mnohočetným myelomem byl celkový výskyt reaktivace viru herpes zoster častější ve skupině pacientů léčených kombinací bortezomib + melfalan + prednison ve srovnání s kombinací melfalan + prednison (14 % vs. 4 %). U pacientů s lymfomem z plášťových buněk (studie LYM-3002) byla incidence infekce herpes zoster 6,7 % v rameni BzmbR-CAP a 1,2 % v rameni R-CHOP (viz bod 4.8).

Reaktivace a infekce virem hepatitidy B (HBV) Pokud se v kombinaci s bortezomibem používá rituximab, musí se u pacientů ohrožených infekcí HBV před zahájením léčby vždy provést screening na HBV. Přenašeči hepatitidy B a pacienti s

hepatitidou B v anamnéze musí být během kombinované léčby rituximabem a bortezomibem a po ní pečlivě sledováni na klinické a laboratorní známky aktivní infekce HBV. Je nutno zvážit antivirovou profylaxi. Více informací o rituximabu naleznete v jeho Souhrnu údajů o přípravku.

Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) U pacientů léčených bortezomibem byly velmi vzácně hlášeny případy infekce virem Johna Cunninghama (JC virem) s neznámou kauzalitou, které vedly k PML a úmrtí. Pacienti s diagnostikovanou PML dostávali dříve nebo současně imunosupresivní léčbu. Většina případů PML byla diagnostikována během 12 měsíců po podání první dávky bortezomibu. U pacientů je nutno v pravidelných intervalech monitorovat jakékoli nové nebo zhoršení stávajících neurologických příznaků nebo známek, které mohou ukazovat na PML, jako součást diferenciální diagnostiky problémů CNS. Je-li podezření na diagnózu PML, je nutno pacienty předat specialistovi na PML a zahájit příslušnou diagnostiku PML. Je-li diagnostikována PML, léčbu bortezomibem ukončete.

Periferní neuropatie Léčba bortezomibem je velmi často spojena s výskytem periferní neuropatie, která je převážně senzorická. Byly však hlášeny případy závažné motorické neuropatie s vyjádřenou nebo nevyjádřenou senzorickou periferní neuropatií. Incidence periferní neuropatie se zvyšuje na počátku léčby a dosahuje vrcholu během 5. cyklu.

Doporučuje se, aby pacienti byli pečlivě sledováni pro možné projevy neuropatie, k nimž patří pocit pálení, hyperestezie, hypestezie, parestezie, nepříjemné pocity, neuropatická bolest nebo slabost.

Ve studii fáze III srovnávající bortezomib podávaný intravenózně oproti subkutánnímu podání byla incidence příhod periferní neuropatie stupně 2 nebo vyššího 24 % u skupiny se subkutánní injekcí a

• 41 % u skupiny s intravenózní injekcí (p = 0,0124). Periferní neuropatie stupně 3 nebo vyššího se vyskytla u 6 % pacientů ve skupině se subkutánní léčbou ve srovnání s 16 % ve skupině s intravenózní léčbou (p = 0,0264). Výskyt všech stupňů periferní neuropatie po podání bortezomibu intravenózně byl v dřívějších studiích s bortezomibem nižší než ve studii MMY-3021.

U pacientů s novým výskytem nebo zhoršením stávající periferní neuropatie má být provedeno neurologické vyšetření a může být nutná změna dávky, režimu podávání nebo cesty podání na subkutánní (viz bod 4.2). Neuropatie byla zvládnutelná podpůrnou nebo jinou léčbou.

• U pacientů léčených bortezomibem v kombinaci s léčivými přípravky, o nichž je známo, že jsou spojeny s neuropatií (např. thalidomid), je nutno zvážit včasné a pravidelné monitorování příznaků neuropatie spojené s léčbou spolu s neurologickým vyšetřením, případně příslušné snížení dávky nebo ukončení léčby.

K rozvoji některých nežádoucích účinků, k nimž patří posturální hypotenze a těžká zácpa až ileus, by kromě periferní neuropatie mohla přispívat i autonomní neuropatie. Informace o autonomní neuropatii a jejím podílu na těchto nežádoucích účincích jsou omezené.

Epileptické záchvaty Méně často byly hlášeny záchvaty u pacientů bez předchozího výskytu záchvatů nebo epilepsie.

• U pacientů s rizikovými faktory pro výskyt záchvatů je zapotřebí zvláštní péče.

Hypotenze Léčba bortezomibem je často provázena ortostatickou/posturální hypotenzí. Většina nežádoucích účinků je lehkého až středně těžkého charakteru a byla pozorována v celém průběhu léčby. U pacientů, u kterých se během léčby (intravenózně podaným) bortezomibem objevila ortostatická hypotenze, nebyla ortostatická hypotenze pozorována před léčbou bortezomibem. U většiny pacientů bylo nutné ortostatickou hypotenzi léčit. U menší části pacientů s ortostatickou hypotenzí se objevily synkopy. Ortostatická/posturální hypotenze s podáním bolusu bortezomibu bezprostředně

nesouvisela. Mechanismus této příhody není znám, ačkoli jedním z důvodů může být autonomní neuropatie. Autonomní neuropatie může souviset s bortezomibem nebo bortezomib může zhoršit základní onemocnění jako je diabetická nebo amyloidózní neuropatie. Opatrnost se doporučuje při léčbě pacientů s anamnézou synkop při podávání léků, u kterých je známa souvislost s hypotenzí, nebo u dehydratovaných pacientů s recidivujícími průjmy nebo zvracením. Léčba ortostatické/posturální hypotenze může zahrnovat úpravu dávkování antihypertenzních léků, rehydrataci nebo podání mineralokortikoidů a/nebo sympatomimetik. Pacienty je třeba informovat o tom, že v případě výskytu závratí, točení hlavy nebo mdloby musejí vyhledat lékaře.

Syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES)

• U pacientů léčených bortezomibem byly hlášeny případy PRES. PRES je vzácný, často reverzibilní, rychle se vyvíjející neurologický stav, který se může projevit záchvaty, hypertenzí, bolestí hlavy, letargií, zmateností, slepotou a dalšími zrakovými a neurologickými poruchami. Pro potvrzení diagnózy se používá vyšetření mozku zobrazovací metodou, preferenčně magnetickou rezonancí (MRI). U pacientů, u kterých se objeví PRES, má být léčba bortezomibem ukončena. Srdeční selhání

• V průběhu léčby bortezomibem byl pozorován akutní rozvoj nebo exacerbace městnavého srdečního selhání a/nebo nový pokles ejekční frakce levé komory. Predisponujícím faktorem pro příznaky a známky srdečního selhání může být retence tekutin. Pacienti s rizikovými faktory kardiovaskulárního onemocnění nebo se stávajícím srdečním onemocněním mají být pečlivě sledováni.

Elektrokardiografické vyšetření

• V klinických studiích se vyskytly ojedinělé případy prodloužení QT intervalu, kauzalita nebyla stanovena. Plicní poruchy

• U pacientů léčených bortezomibem (viz bod 4.8) bylo vzácně hlášeno akutní difuzní infiltrativní plicní onemocnění neznámé etiologie jako např. pneumonitida, intersticiální pneumonie, plicní infiltrace a syndrom akutní respirační tísně (acute respirátory distress syndrome, ARDS). Některé z těchto příhod byly fatální. Před zahájením léčby se doporučuje provést radiologické vyšetření hrudníku, aby se určil výchozí stav pro potenciální změny na plicích po léčbě.

Při objevení se nových nebo při zhoršení stávajících plicních příznaků (např. kašle, dyspnoe) má být neprodleně stanovena diagnóza a pacienti mají podstoupit vhodnou léčbu. Před pokračováním léčby bortezomibem je nutno zhodnotit poměr přínosu a rizika.

Dva pacienti (ze dvou), kterým byla během klinické studie podána vysoká dávka cytarabinu (2 g/m2 za den) nepřetržitou 24hodinovou infuzí společně s daunorubicinem a bortezomibem k léčbě relapsu akutní myeloidní leukémie, zemřeli na ARDS krátce po zahájení léčby a studie byla ukončena. Tento zvláštní léčebný režim se současným podáváním s vysokými dávkami cytarabinu (2 g/m2 za den) nepřetržitou 24hodinovou infuzí se proto nedoporučuje.

Porucha funkce ledvin

• U pacientů s mnohočetným myelomem jsou časté ledvinové komplikace. Pacienty s poruchou funkce ledvin je nutno pečlivě sledovat (viz body 4.2 a 5.2).

Porucha funkce jater Bortezomib je metabolizován jaterními enzymy. Expozice bortezomibu se u pacientů se středně

• těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater zvyšuje; tyto pacienty je nutno léčit sníženými dávkami bortezomibu a pečlivě sledovat, zda u nich nedochází k rozvoji toxicity (viz body 4.2 a 5.2). Jaterní nežádoucí účinky

• U pacientů, kterým byl podáván přípravek bortezomib současně s dalšími léčivými přípravky, a kteří byli ve vážném zdravotním stavu, byly hlášeny vzácné případy jaterního selhání. K dalším hlášeným

jaterním nežádoucím účinkům patří zvýšení jaterních enzymů, hyperbilirubinemie a hepatitida. Tyto změny mohou být po vysazení bortezomibu reverzibilní (viz bod 4.8).

Syndrom nádorového rozpadu Vzhledem ke skutečnosti, že bortezomib je cytotoxická látka a může rychle ničit maligní plazmatické buňky a buňky lymfomu z plášťových buněk, může se jako komplikace objevit syndrom nádorového rozpadu. K pacientům s rizikem syndromu nádorového rozpadu patří pacienti s vysokou nádorovou zátěží před léčbou. Tyto pacienty je nutné pečlivě sledovat a učinit odpovídající opatření.

Současně podávané léčivé přípravky Pacienti léčení bortezomibem v kombinaci se silnými inhibitory CYP3A4 mají být pečlivě sledováni. Při kombinaci bortezomibu se substráty CYP3A4 nebo CYP2C19 (viz bod 4.5) je zapotřebí postupovat opatrně.

• U pacientů léčených perorálními antidiabetiky mají být potvrzeny normální jaterní funkce a pacientům má být věnována zvýšená pozornost (viz bod 4.5). Reakce potenciálně zprostředkované imunokomplexy Méně často byly hlášeny nežádoucí účinky potenciálně související s tvorbou imunokomplexů, jako např. reakce podobná sérové nemoci, polyartritida s vyrážkou a proliferativní glomerulonefritida. Pokud se vyskytnou závažné nežádoucí účinky, bortezomib je třeba vysadit.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie in vitro naznačují, že bortezomib je slabý inhibitor izoenzymů 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, a 3A4 cytochromu P450 (CYP). Na základě omezeného podílu (7 %) isoenzymu CYP2D6 na metabolismu bortezomibu nelze očekávat, že by slabý metabolický fenotyp CYP2D6 ovlivnil celkový metabolismus bortezomibu.

Studie lékových interakcí, která posuzovala účinek ketokonazolu, silného inhibitoru CYP3A4, na farmakokinetiku bortezomibu, ukázala na základě údajů od 12 pacientů, že u bortezomibu (podávaného intravenózně) došlo ke střednímu zvýšení hodnoty AUC o 35 % (CI90% [1,032 až 1,772]). Proto je třeba, aby pacienti léčení bortezomibem v kombinaci se silnými inhibitory CYP3A4 (např. ketokonazolem, ritonavirem) byli pečlivě sledováni.

Ve studii lékových interakcí, která posuzovala účinek omeprazolu, silného inhibitoru CYP2C19, na farmakokinetiku bortezomibu (podávaného intravenózně), se na základě údajů od 17 pacientů neprokázal významný vliv na farmakokinetiku bortezomibu.

Studie lékových interakcí hodnotící vliv rifampicinu, silného induktoru CYP3A4, na farmakokinetiku bortezomibu (podávaného intravenózně), ukázala na základě údajů od 6 pacientů průměrné snížení AUC bortezomibu o 45 %. Současné používání bortezomibu se silnými induktory CYP3A4 (např. rifampicinem, karbamazepinem, fenytoinem, fenobarbitalem a třezalkou tečkovanou) se tedy nedoporučuje, protože může být snížena účinnost.

• V téže studii lékových interakcí byl hodnocen účinek dexamethasonu, slabšího induktoru CYP3A4, na farmakokinetiku bortezomibu (podávaného intravenózně). Na základě údajů od 7 pacientů nebyl pozorován významný vliv na farmakokinetiku bortezomibu.

Studie lékových interakcí hodnotící účinek melfalanu – prednisonu na farmakokinetiku bortezomibu ukázala 17% zvýšení střední AUC bortezomibu (podávaného intravenózně) na základě údajů od 21 pacientů. Toto není považováno za klinicky významné.

• V průběhu klinických hodnocení byly u pacientů s diabetem, kteří užívali perorální antidiabetika, méně často a často hlášeny případy hypoglykemie a hyperglykemie. U pacientů, kteří užívají perorální

antidiabetika a jsou léčeni bortezomibem, je nutné pečlivě sledovat glykemii a upravovat dávkování antidiabetik.

• 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Antikoncepce u mužů a žen Kvůli genotoxickému potenciálu bortezomibu (viz bod 5.3) musí ženy ve fertilním věku používat účinná antikoncepční opatření a vyvarovat se otěhotnění během léčby přípravkem Bortezomib SUN a 8 měsíců po jejím ukončení. Mužští pacienti musí používat účinná antikoncepční opatření a mají být poučeni o tom, že během léčby přípravkem Bortezomib SUN a 5 měsíců po jejím ukončení nesmí počít dítě (viz bod 5.3). Těhotenství Pro bortezomib neexistují klinické údaje týkající se expozice v těhotenství. Teratogenní potenciál bortezomibu nebyl plně prozkoumán.

• V neklinických studiích nevykazoval bortezomib vliv na embryonální/fetální vývoj u laboratorních potkanů a králíků po podání nejvyšších dávek tolerovaných matkou. Studie na zvířatech zaměřené na vliv bortezomibu na průběh porodu a postnatální vývoj nebyly provedeny (viz bod 5.3). Bortezomib nemá být během těhotenství podáván, pokud klinický stav ženy nevyžaduje léčbu bortezomibem. Jestliže je přípravek bortezomib podáván během těhotenství nebo pokud žena během léčby tímto lékem otěhotní, je nutno ji seznámit s možnými riziky pro plod.

Thalidomid je známá lidská teratogenní léčivá látka, která způsobuje těžké a život ohrožující vrozené vady. Thalidomid je kontraindikován v těhotenství a u žen ve fertilním věku, pokud nejsou splněny všechny podmínky programu prevence početí pro thalidomid. Pacienti léčení bortezomibem v kombinaci s thalidomidem mají dodržovat program prevence početí pro thalidomid. Další informace viz Souhrn údajů o přípravku pro thalidomid.

Kojení Není známo, zda je bortezomib vylučován do lidského mateřského mléka. Z důvodu možných závažných nežádoucích účinků bortezomibu pro kojené dítě je nutno v průběhu léčby tímto přípravkem ukončit kojení.

Fertilita S bortezomibem nebyly provedeny studie fertility (viz bod 5.3). Kvůli genotoxickému potenciálu bortezomibu (viz bod 5.3) mají mužští pacienti před zahájením léčby požádat o odbornou radu (poradenství) ohledně konzervace spermatu a ženy ve fertilním věku mají před zahájením léčby požádat o konzultaci (poradenství) ohledně kryokonzervace oocytů.

• 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Bortezomib má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Užívání bortezomibu může souviset velmi často s únavou, často se závratěmi, méně často se synkopami a ortostatickou/posturální hypotenzí nebo často s rozmazaným viděním. Pacienti musejí proto být při řízení nebo obsluze strojů opatrní a mají být upozorněni, že nesmí řídit nebo obsluhovat stroje, pokud se u nich tyto příznaky objeví (viz bod 4.8).

• 4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Mezi závažné nežádoucí účinky, které byly při léčbě bortezomibem hlášeny méně často, patří srdeční selhání, syndrom nádorového rozpadu, plicní hypertenze, syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie, akutní difuzní infiltrativní postižení plic a vzácně autonomní neuropatie. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky během léčby bortezomibem jsou nauzea, průjem, zácpa, zvracení,

únava, pyrexie, trombocytopenie, anemie, neutropenie, periferní neuropatie (včetně senzorické), bolest hlavy, parestezie, snížení chuti k jídlu, dyspnoe, vyrážka, herpes zoster a myalgie.

Souhrn nežádoucích účinků v tabulce Mnohočetný myelom Nežádoucí účinky uvedené v tabulce 7 mají podle hodnocení zkoušejících přinejmenším možný nebo pravděpodobný příčinný vztah k léčbě bortezomibem. Tyto nežádoucí účinky jsou odvozeny ze sloučených údajů od 5 476 pacientů, z nichž 3 996 pacientů bylo léčeno bortezomibem v dávce 1,3 mg/m2, a jsou zahrnuty v tabulce 7. Celkem byl bortezomib podán k léčbě mnohočetného myelomu 3 974 pacientům.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže ve skupinách podle tříd orgánových systémů a četnosti výskytu. Četnosti výskytu jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle

• klesající závažnosti. Tabulka 7 byla vytvořena s použitím verze 14.1 MedDRA. Zahrnuty jsou také nežádoucí účinky zaznamenané po uvedení přípravku na trh, které nebyly pozorovány v klinických studiích.

• Tabulka 7: Nežádoucí účinky u pacientů s mnohočetným myelomem léčených bortezomibem v klinických studiích a všechny nežádoucí účinky po uvedení přípravku na trh bez ohledu na indikaci#

• Zahrnutí více než jednoho preferovaného termínu MedDRA. # Hlášení nežádoucího účinku po uvedení přípravku na trh bez ohledu na indikaci

Lymfom z plášťových buněk (MCL) Bezpečnostní profil bortezomibu u pacientů s lymfomem z plášťových buněk byl hodnocen u 240 pacientů léčených bortezomibem v doporučené dávce 1,3 mg/m2 v kombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem (BzmbR-CAP) v porovnání s 242 pacienty léčenými rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem, vinkristinem a prednisonem [R-CHOP] a byl relativně konzistentní s bezpečnostním profilem pozorovaným u pacientů s mnohočetným myelomem, přičemž hlavní rozdíly jsou popsány dále. Dalšími zjištěnými nežádoucími účinky spojenými s podáváním kombinované léčby (BzmbR-CAP) byla infekce virem hepatitidy B (< 1 %) a ischemie myokardu (1,3 %). Podobné incidence těchto příhod v obou léčebných ramenech naznačily, že nežádoucí účinky nelze přisoudit bortezomibu samotnému. Zaznamenáníhodnými rozdíly u populace pacientů s lymfomem z plášťových buněk v porovnání s pacienty ze studií s mnohočetným myelomem byla o ≥ 5 % vyšší incidence hematologických nežádoucích účinků (neutropenie, trombocytopenie, leukopenie, anemie, lymfopenie), periferní senzorická neuropatie, hypertenze, pyrexie, pneumonie, stomatitida a poruchy ochlupení. Nežádoucí účinky identifikované s ≥ 1 % incidencí, s podobnou nebo vyšší incidencí v rameni BzmbR-CAP a s přinejmenším možnou nebo pravděpodobnou příčinnou souvislostí se složkami použitými v rameni BzmbR-CAP jsou uvedeny v Tabulce 8 dále. Zařazeny jsou rovněž nežádoucí účinky identifikované v rameni BzmbR-CAP, které zkoušející na základě historických údajů ze studií s mnohočetným myelomem považoval za přinejmenším možná nebo pravděpodobně příčinně související s bortezomibem.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže ve skupinách podle tříd orgánových systémů a četnosti výskytu. Četnosti výskytu jsou definovány jako: Velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z

dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle

• klesající závažnosti. Tabulka 8 byla vytvořena s použitím MedDRA verze 16.

• Tabulka 8: Nežádoucí účinky u pacientů s lymfomem z plášťových buněk léčených BzmbR-CAP v klinické studii

• Sloučení více preferovaných termínů MedDRA.

Popis vybraných nežádoucích účinků Reaktivace viru herpes zoster Mnohočetný myelom Antivirová profylaxe byla podávána 26 % pacientů v rameni Bzmb+M+P. Incidence herpes zoster mezi pacienty ve skupině Bzmb+M+P léčby byla 17 % u pacientů, kterým nebyla podávána antivirová profylaxe, ve srovnání s 3 % pacientů, kterým antivirová profylaxe byla podávána.

Lymfom z plášťových buněk

• V rameni BzmbR-CAP byla 137 z 240 pacientů (57 %) podávána antivirová profylaxe. Incidence herpes zoster mezi pacienty v rameni BzmbR-CAP byla 10,7 % u pacientů, kterým se antivirová profylaxe nepodávala, v porovnání s 3,6 % u pacientů, kterým se antivirová profylaxe podávala (viz bod 4.4).

Reaktivace a infekce virem hepatitidy B (HBV) Lymfom z plášťových buněk Infekce HBV s fatálními následky se objevila u 0,8 % (n = 2) pacientů ve skupině neléčené bortezomibem (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin a prednison; R-CHOP ) a u 0,4 % (n = 1) pacientů léčených bortezomibem v kombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem (BzmbR-CAP). Celková incidence infekcí virem hepatitidy B byla u pacientů léčených BzmbR-CAP nebo R-CHOP podobná (0,8 % respektive 1,2 %).

Periferní neuropatie u kombinovaných režimů Mnohočetný myelom Incidence periferní neuropatie u kombinovaných režimů ze studií, kde byl bortezomib podáván jako indukční léčba v kombinaci s dexamethasonem (studie IFM-2005-01) a dexamethasonem -

thalidomidem (studie MMY-3010), je uvedena v následující tabulce:

• Tabulka 9: Incidence periferní neuropatie během indukční léčby podle toxicity a ukončení léčby kvůli periferní neuropatii

IFM-2005-01 MMY-3010 VDDx (n = 239)

BzmbTDx (n = 130) Incidence PN (%)

BzmbDx (n = 239)

TDx (n = 126)

PN všech stupňů 3 15 12 45

• ≥ PN stupně 2 1 10 2 31
• ≥ PN stupně 3 < 1 5 0 5

Vysazení léčby z důvodu PN (%)

< 1 2 1 5

VDDx = vinkristin, doxorubicin, dexamethason; BzmbDx = bortezomib, dexamethason; TDx = thalidomid, dexamethason; BzmbTDx = bortezomib, thalidomid, dexamethason; PN = periferní neuropatie Poznámka: Periferní neuropatie zahrnuje preferované termíny: neuropatie periferní, periferní motorická neuropatie, periferní senzorická neuropatie a polyneuropatie.

Lymfom z plášťových buněk

Ve studii LYM-3002, ve které byl přípravek bortezomib podáván s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem (R-CAP), je incidence periferní neuropatie u kombinovaných režimů uvedena v následující tabulce:

• Tabulka 10: Incidence periferní neuropatie ve studii LYM-3002 podle toxicity a ukončení léčby v důsledku periferní neuropatie

R-CHOP (n=242) Incidence PN (%)

BzmbR-CAP (n=240)

PN všech stupňů 30 29

• ≥ PN stupně 2 18 9
• ≥ PN stupně 3 8 4

Vysazení léčby z důvodu PN (%)

2 < 1

BzmbR-CAP=bortezomib, rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin a prednison; R-CHOP= rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin a prednison; PN=periferní neuropatie Periferní neuropatie zahrnovala preferované termíny: periferní sensorická neuropatie, neuropatie periferní, periferní motorická neuropatie a periferní sensorimotorická neuropatie

Starší pacienti s lymfomem z plášťových buněk

• V rameni BzmbR-CAP bylo 42,9 % a 10,4 % pacientů ve věkovém rozmezí 65 - 74 let respektive ≥ 75 let. I když u pacientů ve věku ≥ 75 let byly oba režimy jak BzmbR-CAP tak R-CHOP méně tolerovány, výskyt závažných nežádoucích účinků ve skupině BzmbR-CAP byl 68 % v porovnání se

• 42 % ve skupině R-CHOP.

Zaznamenané rozdíly v bezpečnostním profilu bortezomibu podaného subkutánně oproti intravenóznímu podání u monoterapie Pacienti, kteří dostávali bortezomib ve studii fáze III subkutánně, měli ve srovnání s intravenózním podáním o 13 % nižší celkový výskyt nežádoucích účinků spojených s léčbou stupně 3 nebo vyššího a

• o 5 % nižší výskyt ukončení léčby bortezomibem. Celkový výskyt průjmu, gastrointestinální bolesti a bolesti břicha, astenie, infekce horních cest dýchacích a periferní neuropatie byl o 12 % - 15 % nižší ve skupině se subkutánním podáním než u intravenózního podání. Dále byl výskyt periferní neuropatie stupně 3 nebo vyššího o 10 % nižší a podíl ukončení léčby kvůli periferní neuropatii byl o

• 8 % nižší u subkutánního podání než u intravenózního podání.

• U šesti procent pacientů byly po subkutánním podání hlášeny lokální nežádoucí účinky, většinou zarudnutí. Případy se vrátily k normálu za medián 6 dní; u 2 pacientů bylo nutno změnit dávku. U dvou (1 %) pacientů byly hlášeny závažné reakce; v 1 případě pruritus a v 1 případě zarudnutí.

Výskyt úmrtí během léčby byl 5 % u subkutánního podání a 7 % u intravenózního podání. Incidence úmrtí kvůli progresi onemocnění byla 18 % u subkutánního podání a 9 % u intravenózního podání.

Opětovná léčba pacientů s relabujícím mnohočetným myelomem Ve studii, ve které byl bortezomib podáván jako opětovná léčba u 130 pacientů s recidivujícím mnohočetným myelomem, u kterých již dříve byla alespoň částečná odpověď na režim obsahující bortezomib, nejčastější nežádoucí účinky všech stupňů vyskytující se nejméně u 25 % pacientů byly trombocytopenie (55 %), neuropatie (40 %), anemie (37 %), průjem (35 %), a zácpa (28 %). Periferní

neuropatie všech stupňů byla pozorována u 40 % pacientů a periferní neuropatie ≥ 3 stupně byla pozorována u 8,5 % pacientů.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Předávkování pacientů více než dvojnásobnou dávkou, než která je doporučena, bylo provázeno akutní symptomatickou hypotenzí a trombocytopenií s fatálními následky. Předklinické studie kardiovaskulární bezpečnosti, viz bod 5.3.

Specifické antidotum pro předávkování bortezomibem není známo. V případě předávkování je nutné monitorovat pacientovy vitální funkce a musí mu být poskytnuta podpůrná terapie k udržení krevního tlaku (např. tekutiny, hypertenziva, a/nebo inotropní látky) a tělesné teploty (viz body 4.2 a 4.4).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

• 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, jiná cytostatika, ATC kód: L01XG01.

Mechanismus účinku Bortezomib je proteazomový inhibitor. Byl specificky navržen tak, aby inhiboval chymotrypsinu podobnou aktivitu proteazomu 26S v savčích buňkách. Proteazom 26S je rozsáhlý proteinový komplex, který odbourává ubikvitované proteiny. Ubikvitin-proteazomová cesta hraje nepostradatelnou úlohu v řízení odbourávání specifických proteinů a tím udržení homeostázy uvnitř buněk. Inhibice proteazomu 26S zabraňuje této cílené proteolýze a ovlivňuje mnohočetnou signalizační kaskádu uvnitř buněk, jejímž konečným výsledkem je odumření nádorových buněk.

Bortezomib je vysoce selektivní pro proteazom. Při koncentraci 10 μM bortezomib neinhibuje žádný ze širokého spektra sledovaných receptorů a proteáz a je více než 1 500krát selektivnější pro proteazom než pro další preferovaný enzym. Kinetika inhibice proteazomu byla hodnocena in vitro a bylo zjištěno, že bortezomib disociuje z proteazomu s t½ 20 minut, což prokazuje, že inhibice proteazomu bortezomibem je reverzibilní.

Inhibice proteazomu vyvolaná bortezomibem ovlivňuje nádorové buňky mnoha způsoby, které zahrnují, ale nejsou omezeny na alteraci regulačních proteinů, které kontrolují progresi buněčného cyklu a aktivaci nukleárního faktoru kappa B (NF-kB). Inhibice proteazomu vede k zastavení buněčného cyklu a apoptóze. NF-kB je transkripční faktor, jehož aktivace je vyžadována pro mnoho aspektů tumorigeneze, včetně buněčného růstu a přežívání, angiogeneze, interakcí mezi buňkami a tvorby metastáz. U myelomu ovlivňuje bortezomib schopnost myelomových buněk interagovat s mikroprostředím kostní dřeně.

Experimenty ukázaly, že bortezomib je cytotoxický pro různé druhy nádorových buněk a že nádorové buňky jsou citlivější na proapoptotický účinek proteazomové inhibice než buňky normální. Bortezomib snižuje růst nádorů in vivo u mnoha modelových nádorů používaných v preklinických studiích včetně mnohočetného myelomu.

Údaje z in vitro, ex-vivo a na zvířecích modelech s bortezomibem naznačují, že bortezomib zvyšuje diferenciaci a aktivitu osteoblastů a inhibuje funkci osteoklastů. Tyto účinky byly pozorovány u pacientů s mnohočetným myelomem při pokročilém osteolytickém onemocnění a léčbě bortezomibem.

Klinická účinnost u pacientů s dosud neléčeným mnohočetným myelomem Byla provedena prospektivní mezinárodní randomizovaná (1:1) otevřená klinická studie (MMY-3002 VISTA) fáze III u 682 pacientů, aby se stanovilo, zda u pacientů s dosud neléčeným mnohočetným myelomem při podání bortezomibu (1,3 mg/m2 intravenózně) v kombinaci s melfalanem (9 mg/m2) a prednisonem (60 mg/m2) dojde ve srovnání s melfalanem (9 mg/m2) a prednisonem (60 mg/m2) ke zlepšení času do progrese (time to progression = TTP). Léčba byla podávána po dobu maximálně

• 9 cyklů (přibližně 54 týdnů) a předčasně byla ukončena z důvodu progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Medián věku pacientů ve studii byl 71 let, 50 % byli muži, 88 % byli běloši a medián skóre výkonnostního stavu podle Karnofského byl 80. Pacienti měli myelom s produkcí IgG/IgA/lehkých řetězců v 63 %/25 %/8 % případů s mediánem hemoglobinu 105 g/l a mediánem trombocytů 221,5 x 109/l. Podobný podíl pacientů měl clearance kreatininu ≤ 30 ml/min (3 % v každém rameni).

• V předem specifikované době průběžné analýzy bylo dosaženo primárního cílového parametru, doby do progrese, a pacientům v rameni s M+P byla nabídnuta léčba Bzmb+M+P. Medián doby dalšího sledování byl 16,3 měsíce. Konečné vyhodnocení přežití bylo provedeno po mediánu dalšího sledování 60,1 měsíce. Byl pozorován statisticky významný přínos u přežití ve skupině Bzmb+M+P (HR = 0,695; p = 0,00043) bez ohledu na další terapie včetně režimů založených na bortezomibu. Medián přežití pro skupinu léčenou Bzmb+M+P byl 56,4 měsíce ve srovnání s 43,1 měsíce ve skupině M+P. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 11:

• Tabulka 11: Výsledky účinnosti po konečném vyhodnocení přežití ve studii VISTA

• a Odhad podle Kaplana-Meiera.
• b Odhad poměru rizika je založen na Coxově modelu proporcionálního rizika přizpůsobeném pro stratifikační faktory: β2mikroglobulin, albumin a oblast. Poměr rizik menší než 1 naznačuje výhodu pro VMP
• c Nominální hodnota p založená na stratifikovaném log-rank testu přizpůsobeném pro stratifikační faktory: β2-mikroglobulin, albumin a oblast
• d Hodnota p pro výskyt odpovědi (CR + PR) podle Cochranova-Mantelova-Haenszelova chi-kvadrátového testu přizpůsobeného pro stratifikační faktory
• e Reagující populace zahrnuje pacienty, kteří měli prokazatelné onemocnění na počátku
• f CR = úplná odpověď; PR = částečná odpověď. EBMT kritéria
• g Všichni randomizovaní pacienti se sekretorickým onemocněním

• Aktualizace přežití je založena na mediánu trvání dalšího sledování 60,1 měsíce CI = interval spolehlivosti

Pacienti, u nichž je vhodná transplantace kmenových buněk K průkazu bezpečnosti a účinnosti bortezomibu ve dvojkombinaci nebo trojkombinaci s dalšími cytostatiky byly provedeny dvě randomizované otevřené multicentrické studie fáze III (IFM-2005-01, MMY-3010) u pacientů s dříve neléčeným mnohočetným myelomem v indukční léčbě před transplantací kmenových buněk.

Ve studii IFM-2005-01 byl bortezomib v kombinaci s dexamethasonem (BzmbDx, n = 240) srovnáván s kombinací vinkristin/doxorubicin/dexamethason (VDDx, n = 242). Pacienti ve skupině s BzmbDx dostali čtyři 21denní cykly, z nichž každý sestával z bortezomibu (1,3 mg/m2 podávaného intravenózně dvakrát týdně ve dnech 1, 4, 8 a 11) a perorálního dexamethasonu (40 mg/den podávaný perorálně ve dnech 1 až 4 a ve dnech 9 až 12 v 1. a 2. cyklu a ve dnech 1 až 4 ve 3. a 4. cyklu). Autologní transplantáty kmenových buněk byly přijaty u 198 (82 %) pacientů ve skupině VDDx a 208 (87 %) pacientů ve skupině BzmbDx, velká většina pacientů podstoupila jednu transplantační proceduru. Demografické charakteristiky a počáteční charakteristiky onemocnění byly u obou skupin pacientů podobné. Medián věku pacientů ve studii byl 57 let, 55 % byli muži a 48 % pacientů mělo vysoce rizikovou cytogenetiku. Medián trvání léčby byl 13 týdnů u skupiny s VDDx a 11 týdnů u skupiny s BzmbDx. Medián počtu podaných cyklů byl u obou skupin 4 cykly. Primárním cílovým parametrem účinnosti studie byl poměr odpovědí CR + nCR po indukci. Statisticky významný rozdíl odpovědí (CR + nCR) byl pozorován ve prospěch skupiny s bortezomibem v kombinaci s dexamethasonem. Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly výskyt odpovědi (CR+nCR,

CR+nCR+VGPR+PR) po transplantaci, přežití bez progrese a celkové přežití. Hlavní výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 12.

• Tabulka 12: Výsledky účinnosti ze studie IFM-2005-01

CI = interval spolehlivosti; CR = kompletní odpověď; nCR = téměř kompletní odpověď; ITT = intent to treat; RR = výskyt odpovědi; Bzmb = bortezomib; BzmbDx = bortezomib, dexamethason; VDDx = vinkristin, doxorubicin, dexamethason;VGPR = velmi dobrá částečná odpověď; PR = částečná odpověď; OR = odds ratio (poměr šancí).

• Primární cílový parametr

• a OR pro výskyt odpovědi založený na Mantelově-Haenszelově stanovení poměru rizik pro stratifikované tabulky; p-hodnoty podle Cochranova Mantelova-Haenszelova testu.
• b Poměr odpovědí po druhé transplantaci u subjektů, které dostaly druhou transplantaci (42/240 [18 %] u BzmbDx skupiny a 52/242 [21 %] u skupiny VDDx). Poznámka: OR > 1 ukazuje na výhodu indukční léčby obsahující Bzmb.

Ve studii MMY-3010 byla srovnávána indukční léčba bortezomibem v kombinaci s thalidomidem a dexamethasonem (BzmbTDx, n = 130) s kombinací thalidomid/dexamethason (TDx, n = 127). Pacienti ve skupině s BzmbTDx dostali 6 čtyřtýdenních cyklů, z nichž se každý skládal z bortezomibu

• (1,3 mg/m2podávaného dvakrát týdně ve dnech 1, 4, 8 a 11 s následným 17denním obdobím klidu ode dne 12 do dne 28), dexamethasonu (40 mg podávaných perorálně ve dnech 1 až 4 a dnech 8 až 11) a thalidomidu (podávaného perorálně v dávce 50 mg denně ve dnech 1 – 14, se zvýšením na 100 mg ve dnech 15 – 28 a dále na 200 mg denně). Jednorázová autologní transplantace kmenových buněk byla podána 105 (81 %) pacientům ve skupině s BzmbTDx a 78 (61 %) pacientům ve skupině s TDx. Demografické charakteristiky a počáteční charakteristiky onemocnění byly u obou skupin pacientů podobné. Medián věku pacientů ve skupině s BzmbTDx byl 57 let, ve skupině s TDx 56 let, 99 %, resp. 98 % pacientů byli běloši a 58 %, resp. 54 % byli muži. Ve skupině s BzmbTDx bylo 12 % pacientů cytogeneticky klasifikováno jako vysoce rizikoví oproti 16 % pacientů ve skupině s TDx. Medián trvání léčby byl 24,0 týdnů a medián počtu přijatých léčebných cyklů byl 6,0 a byl konzistentní ve všech léčebných skupinách. Primárním cílovým parametrem účinnosti studie byl výskyt odpovědí po indukci a po transplantaci (CR + nCR). Statisticky významný rozdíl odpovědí (CR + nCR) byl pozorován ve prospěch skupiny s bortezomibem v kombinaci s dexamethasonem a thalidomidem. Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly přežití bez progrese (PFS – Progression Free Survival) a celkové přžití (OS – Overall Survival). Hlavní výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 13.

• Tabulka 13: Výsledky účinnosti ze studie MMY 3010

CI = interval spolehlivosti; CR = kompletní odpověď; nCR = téměř kompletní odpověď; ITT = intent to treat; RR = výskyt odpovědi; Bzmb = bortezomib; BzmbTDx = bortezomib, thalidomid, dexamethason; TDx = thalidomid, dexamethason; PR = částečná odpověď; OR = odds ratio (poměr šancí)

• Primární cílový parametr a OR pro výskyt odpovědi založený na Mantelově-Haenszelově stanovení poměru rizik pro stratifikované tabulky; p-hodnoty podle Cochranova Mantelova-Haenszelova testu. Poznámka: OR > 1 ukazuje na výhodu indukční léčby obsahující Bzmb

Klinická účinnost u pacientů s relabujícím nebo refrakterním mnohočetným myelomem Bezpečnost a účinnost bortezomibu (podaného intravenózně) byly hodnoceny ve dvou studiích při doporučené dávce 1,3 mg/m2: v randomizované, srovnávací studii fáze III (APEX), versus dexamethason (dex) u 669 pacientů s relabujícím nebo refrakterním mnohočetným myelomem, kteří podstoupili 1 – 3 předchozí léčby a v jednoramenné studii fáze II, do které bylo zahrnuto 202 pacientů s relabujícím nebo s refrakterním mnohočetným myelomem, kteří podstoupili nejméně 2 předchozí léčby, a u kterých nastala při poslední léčbě progrese onemocnění.

Ve studii fáze III vedla léčba bortezomibem k prodloužení doby do progrese onemocnění, významně prodloužila přežití a významně zvýšil výskyt odpovědi ve srovnání s léčbou dexamethasonem (viz tabulka 14) u všech pacientů včetně pacientů, kteří obdrželi jednu předchozí léčbu. Dle výsledku předem plánované průběžné analýzy bylo na doporučení monitorovací komise uzavřeno rameno s dexamethasonem a všem pacientům zařazeným do skupiny s dexamethasonem byla nabídnuta léčba bortezomibem bez ohledu na stav jejich onemocnění. Z důvodů této časné změny byl medián trvání dalšího sledování (follow-up) žijících pacientů 8,3 měsíce. U obou skupin pacientů, jak u těch, kteří nereagovali na svou poslední předcházející léčbu, tak i těch, kteří byli citliví k léčbě, bylo celkové přežití významně delší a výskyt odpovědi na léčbu byl významně vyšší v rameni pacientů, kteří dostávali bortezomib.

Z 669 pacientů zařazených do studie bylo 245 (37 %) ve věku 65 let nebo starších. Nezávisle na věku byly parametry odpovědi i TTP významně lepší u bortezomibu. Bez ohledu na výchozí hladiny β2mikroglobulinu byly všechny parametry účinnosti (čas do progrese, celkové přežití i výskyt odpovědi) významně zlepšeny v rameni s bortezomibem.

• U refrakterní populace pacientů studie fáze II byly odpovědi hodnoceny nezávislou hodnotitelskou komisí podle kritérií Evropské komise pro transplantaci kostní dřeně, European Bone Marrow Transplant Group. Medián přežití všech zařazených pacientů byl 17 měsíců (rozmezí < 1 až 36+ měsíců). Tato doba přežití byla delší než medián 6 až 9 měsíců předpokládaný pro stejnou populaci pacientů konzultanty zkoušejících. Multivariační analýzou bylo zjištěno, že poměr odpovědí byl nezávislý na typu myelomu, stupni výkonnosti (performance status), stavu delece

13. chromozomu, počtu nebo typu předchozích terapií. U pacientů, kteří dostali 2 až 3 předchozí léčby, byl výskyt odpovědi 32 % (10/32) a u pacientů, kteří dostali více než 7 předchozích terapií, byl výskyt odpovědi 31 % (21/67).

• Tabulka 14: Souhrn výsledků onemocnění ze studií fáze III (APEX) a fáze II

• a Populace se záměrem léčení (Intent to treat - ITT)
• b Hodnota p ze stratifikovaného log-rank testu; analýza podle léčby s vyloučením stratifikace pro léčebnou anamnézu

p < 0,0001

• c Reagující populace, včetně pacientů, kteří měli patrné onemocnění na začátku léčby a obdrželi alespoň 1 dávku sledovaného léčivého přípravku.
• d Hodnota p z Cochranova- Mantelova-Haenszelova chi-kvadrátového testu přizpůsobeného pro stratifikační faktory; analýza podle léčby s vyloučením stratifikace pro léčebnou anamnézu

• CR+PR+MR **CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+) NA = neuplatňuje se, NE = nestanoveno TTP = doba do progrese CI = interval spolehlivosti Bzmb=bortezomib; Dex=dexamethason CR = úplná odpověď; nCR = téměř úplná odpověď PR = částečná odpověď; MR = minimální odpověď

Ve studii fáze II mohli pacienti, u kterých nebylo dosaženo optimální odpovědi při samostatné léčbě bortezomibem, dostat vysokou dávku dexamethasonu společně s bortezomibem. Protokol dovoloval, pokud nebylo u pacientů léčených samostatně bortezomibem dosaženo optimální léčebné odpovědi, přidat dexamethason. Dexamethason v kombinaci s bortezomibem dostávalo celkem 74 hodnotitelných pacientů. Při kombinované léčbě vykázalo nebo dosáhlo zlepšení odpovědi 18 % pacientů [MR (11 %) nebo PR (7 %)].

Klinická účinnost bortezomibu po subkutánním podání u pacientů s relabujícím/refrakterním mnohočetným myelomem Účinnost a bezpečnost subkutánního podání bortezomibu oproti intravenóznímu podání srovnávala otevřená randomizovaná non-inferiorní studie fáze III. Tato studie zahrnovala 222 pacientů s relabujícím/refrakterním mnohočetným myelomem, kteří byli randomizováni v poměru 2:1 tak, že dostávali 1,3 mg/m2 bortezomibu buď subkutánně nebo intravenózně po dobu 8 cyklů. U pacientů, u kterých nedošlo po 4 cyklech k optimální odpovědi [nižší než kompletní odpověď (Complete response

= CR)] na léčbu samotným bortezomibem, bylo povoleno užívat dexamethason v dávce 20 mg denně v den podání bortezomibu a následující den. Vyloučeni byli pacienti s výchozí periferní neuropatií stupně ≥ 2 nebo počtem trombocytů < 50 000/μl. Odpověď bylo možné vyhodnotit u 218 pacientů.

Tato studie dosáhla primárního cíle non-inferiority odpovědi (CR + PR) po 4 cyklech monoterapie bortezomibem jak u subkutánního tak i intravenózního podání, 42 % v obou skupinách. Také

sekundární cílové parametry účinnosti související s odpovědí na léčbu a dobou do příhody byly konzistentní pro subkutánní a intravenózní podání (tabulka 15).

• Tabulka 15: Souhrn analýz účinnosti srovnávající subkutánní a intravenózní podání bortezomibu Bortezomib intravenózní

Bortezomib subkutánní rameno

rameno

Populace s hodnotitelnou odpovědí

n=73 n=145

Výskyt léčebné odpovědí po 4 cyklech n (%) ORR (CR+PR) 31 (42) 61 (42) Hodnota pa 0,00201 CR n (%) 6 (8) 9 (6) PR n (%) 25 (34) 52 (36) nCR n(%) 4 (5) 9 (6) Výskyt léčebné odpovědí po 8 cyklech n(%) ORR (CR+PR) 38 (52) 76 (52) Hodnota pa 0,0001 CR n (%) 9 (12) 15 (10) PR n (%) 29 (40) 61 (42) nCR n(%) 7 (10) 14 (10) Populace intent to treatb n=74 n=148 TTP, měsíce 9,4 10,4 (95% CI) (7,6; 10,6) (8,5; 11,7) Poměr rizika (95% CI)c 0,839 (0,564; 1,249) Hodnota pd 0,38657 Přežití bez progrese, měsíce 8,0 10,2 (95% CI) (6,7; 9,8) (8,1; 10,8) Poměr rizika (95% CI)c 0,824 (0,574; 1,183) Hodnota pd 0,295 Celkové jednoleté přežití (%)e 76,7 72,6 (95% CI) (64,1; 85,4) (63,1; 80,0)

• a p-hodnota je pro non-inferioritní hypotézu, že rameno s.c. udrží alespoň 60 % odpovědi ramene i.v.
• b Studie se účastnilo 222 pacientů, 221 pacientů bylo léčeno bortezomibem
• c Odhad poměru rizik je založen na Coxově modelu proporcionálního rizika přizpůsobeném pro stratifikační faktory: ISS staging a počet předchozích linií léčby.
• d Log rank test přizpůsobený pro stratifikační faktory: ISS staging a počet předchozích linií léčby.
• e Medián trvání sledování je 11,8 měsíce

Kombinovaná léčba bortezomibem s pegylovaným liposomálním doxorubicinem (studie DOXIL MMY3001) Bylo provedeno randomizované, otevřené, multicentrické klinické hodnocení fáze III s paralelními skupinami, do něhož bylo zařazeno 646 pacientů. V tomto klinickém hodnocení se porovnávala bezpečnost a účinnost bortezomibu v kombinaci s pegylovaným liposomálním doxorubicinem a monoterapie bortezomibu u pacientů s mnohočetným myelomem, kteří absolvovali nejméně jednu předchozí léčbu, a u nichž nedocházelo k progresi při léčbě na bázi antracyklinů. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla TTP, sekundární cílové parametry účinnosti byly OS a ORR (CR+PR) za použití kritérií European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT, Evropská skupina pro transplantace krve a kostní dřeně). Na základě předběžné analýzy definované protokolem (po výskytu 249 příhod TTP) bylo přistoupeno k předčasnému ukončení klinického hodnocení z důvodu účinnosti. Tato předběžná analýza prokázala snížení rizika TTP o 45 % (95% CI; 29 - 57 %, p < 0,0001) u pacientů s kombinovanou léčbou bortezomibem a pegylovaným liposomálním doxorubicinem. Medián TTP byl 6,5 měsíců v případě pacientů na monoterapii bortezomibem, v porovnání s 9,3 měsíci u pacientů s kombinovanou terapií

bortezomibem plus pegylovaný liposomální doxorubicin. Tyto výsledky, přestože byly zjištěny před vlastním dokončením, představovaly finální analýzu definovanou protokolem. Závěrečná analýza u OS byla provedena při mediánu doby sledování 8,6 roku a neprokázala významný rozdíl v OS mezi oběma léčebnými rameny. Medián OS byl 30,8 měsíců (95% CI; 25,2 -

36,5 měsíců) u pacientů na monoterapii bortezomibem a 33,0 měsíců (95% CI; 28,9 - 37,1 měsíců) s kombinovanou terapií bortezomibem plus pegylovaným liposomálním doxorubicinem. Kombinovaná léčba bortezomibem s dexamethasonem Za nepřítomnosti přímého srovnání bortezomibu a bortezomibu v kombinaci s dexamethasonem u pacientů s progresivním mnohočetným myelomem byla za účelem porovnání výsledků z nerandomizovaného ramene bortezomibu v kombinaci s dexamethasonem (otevřené klinické hodnocení fáze II, MMY-2045) s výsledky z ramen s monoterapií bortezomibem z různých randomizovaných klinických hodnocení fáze III (M34101-039 [APEX] a DOXIL MMY-3001) při stejné indikaci provedena statistická analýza párové shody. Analýza párové shody je statistická metoda, jejímž prostřednictvím se dosáhne srovnatelnosti pacientů v léčebné skupině (např. bortezomib v kombinaci s dexamethasonem) a pacientů ve srovnávací skupině (např. bortezomib) s ohledem na matoucí faktory, a sice prostřednictvím spárování studijních subjektů. Tím dojde k minimalizaci vlivu pozorovaných matoucích faktorů při odhadu účinků léčby za použití nerandomizovaných dat. Bylo identifikováno sto dvacet sedm párových shod pacientů. Tato analýza prokázala zlepšení ORR (CR+PR) (odds ratio [poměr šancí] 3,769; 95% CI 2,045-6,947; p < 0,001), PFS (hazard ratio [poměr rizik] 0,511; 95% CI 0,309-0,845; p = 0,008), TTP (hazard ratio 0,385; 95% CI 0,212-0,698; p = 0,001) pro bortezomib v kombinaci s dexamethasonem v porovnání s monoterapií bortezomibu.

Jsou k dispozici omezené informace o opakované léčbě relabujícího mnohočetného myelomu. bortezomibem. Byla provedena jednoramenná, otevřená klinická studie fáze II MMY-2036 (RETRIEVE) za účelem stanovení účinnosti a bezpečnosti opakované léčby bortezomibem. Sto třicet pacientů (≥ 18 let věku) s mnohočetným myelomem, kteří již dříve měli alespoň částečnou odpověď na léčebný režim obsahující bortezomib, bylo opakovaně léčeno až do progrese. Nejméně 6 měsíců po předchozí léčbě, byla zahájena léčba bortezomibem na poslední tolerované dávce 1,3 mg/m2 (n = 93) nebo ≤ 1,0 mg/m2 (n = 37), ve dnech 1, 4, 8 a 11 každé 3 týdny pro maximálně 8 cyklů buď jako monoterapie, nebo v kombinaci s dexamethasonem dle standardu péče. Dexamethason byl podáván v kombinaci s bortezomibem 83 pacientům v cyklu 1 a dalších 11 pacientů dostávalo dexamethason v průběhu opakovaných cyklů léčby bortezomibem. Primárním cílovým parametrem byla nejlepší potvrzená odpověď na opakovanou léčbu podle hodnocení EMBT kritérií. Celková nejlepší potvrzená odpověď (CR + PR) na opakovanou léčbu u 130 pacientů byla 38,5 % (95% CI: 30,1; 47,4).

Klinická účinnost u pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk Studie LYM-3002 byla randomizovanou, otevřenou studií fáze III porovnávající účinnost a bezpečnost kombinace bortezomibu, rituximabu, cyklofosfamidu, doxorubicinu a prednisonu (BzmbR-CAP; n=243) s kombinací rituximabu, cyklofosfamidu, doxorubicinu, vinkristinu a prednisonu (R-CHOP; n=244) u dospělých pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk (stadia II, III nebo IV). Pacienti v rameni BzmbR-CAP dostávali bortezomib (1,3 mg/m2; 1., 4., 8., 11. den, klidové období bylo mezi 12. a 21. dnem), rituximab 375 mg/m2 intravenózně 1. den; cyklofosfamid 750 mg/m2 intravenózně 1. den; doxorubicin 50 mg/m2 intravenózně 1. den a prednison 100 mg/m2 perorálně 1. až 5. den 21denního léčebného cyklu bortezomibem. Pacientům s odpovědí poprvé doloženou v 6. cyklu byly podány dva další cykly. Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo přežití bez progrese nemoci, které bylo založeno na hodnocení nezávislou posudkovou komisí. Sekundární cílové parametry hodnocení zahrnovaly dobu do progrese nemoci (TTP), dobu do další protilymfomové léčby (TNT), trvání intervalu bez léčby (TFI), celkový výskyt odpovědi (ORR) a výskyt úplné odpovědi (CR/CRu), celkové přežití (OS) a trvání odpovědi.

Demografické a výchozí charakteristiky nemoci byly mezi dvěma léčebnými rameny dobře vyváženy: medián věku pacientů byl 66 let, 74 % byli muži, 66 % byli běloši a 32 % Asiaté, 69 % pacientů mělo pozitivní aspirát kostní dřeně a/nebo pozitivní biopsii kostní dřeně pokud jde o lymfom z plášťových buněk, 54 % pacientů mělo skóre mezinárodního prognostického indexu (International Prognostic Index - IPI) ≥ 3 a 76 % mělo nemoc ve stadiu IV. Trvání léčby (medián =17 týdnů) a trvání následného sledování (medián = 40 měsíců) byly v obou léčebných ramenech srovnatelné. Pacienti v obou léčebných ramenech dostali léčbu s mediánem 6 cyklů, přičemž 14 % subjektů ve skupině BzmbR-CAP a 17 % pacientů ve skupině R-CHOP dostalo dva další cykly. Většina pacientů v obou skupinách léčbu dokončila, 80 % ve skupině BzmbR-CAP a 82 % ve skupině R-CHOP. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v Tabulce 16:

• Tabulka 16: Výsledky účinnosti ze studie LYM-3002

• a Na základě vyhodnocení nezávislou hodnotící komisí (pouze radiologické údaje).
• b Odhad poměru rizik je založen na Coxově modelu stratifikovaném podle rizika dle mezinárodního prognostického indexu a stadia choroby. Poměr rizik < 1 ukazuje na výhodu BzmbR-CAP.
• c Na základě Kaplanova-Meierova odhadu funkce přežití.
• d Založeno na log rank testu stratifikovaném pomocí rizika dle mezinárodního prognostického indexu a stadia choroby.
• e Použil se Mantelův-Haenszelův odhad běžného odds ratio pro stratifikované tabulky, s rizikem dle mezinárodního prognostického indexu a stadiem choroby jako stratifikačními faktory. Odds ratio (OR) > 1 ukazuje na výhodu BzmbR-CAP.
• f Zahrnuje všechny CR + CRu, podle nezávislé posudkové komise, kostní dřeně a LDH.
• g Hodnota p z Cochranova-Mantelova-Haenszelova chi-kvadrátového testu s mezinárodním prognostickým indexem a stadiem choroby jako stratifikačními faktory.
• h Zahrnuje všechny radiologické CR+CRu+PR podle nezávislé posudkové komise bez ohledu na verifikaci kostní dřeně a LDH. CR=úplná odpověď; CRu=nepotvrzená úplná odpověď; PR=částečná odpověď; CI=interval spolehlivosti, HR=poměr rizik; OR=Odds Ratio (poměr šancí); ITT=Intent to Treat

Medián PFS podle hodnocení zkoušejícího byl 30,7 měsíce ve skupině BzmbR-CAP a 16,1 měsíce ve skupině R-CHOP (poměr rizik [HR]=0,51; p < 0,001). Statisticky významný přínos (p < 0,001) ve prospěch skupiny léčené BzmbR-CAP oproti R-CHOP byl pozorován u TTP (medián 30,5 oproti 16,1 měsíce), TNT (medián 44,5 oproti 24,8 měsíce) a TFI (medián 40,6 oproti 20,5 měsíce). Medián trvání úplné odpovědi byl ve skupině BzmbR-CAP 42,1 měsíce v porovnání se skupinou R-CHOP 18 měsíců. Trvání celkové odpovědi bylo o 21,4 měsíce delší ve skupině BzmbR-CAP (medián 36,5 měsíce oproti 15,1 měsice ve skupině R-CHOP). Po mediánu následného sledování v délce 82 měsíců byla provedena konečná analýza celkového přežití. Medián celkového přežití byl 90,7 měsíce ve skupině léčené VcR-CAP v porovnání s 55,7 měsíce ve skupině léčené R-CHOP (HR=0,66; p=0,001). Pozorovaný konečný medián rozdílu v celkovém přežití mezi těmito dvěma léčebnými skupinami byl 35 měsíců.

Pacienti s dříve léčenou amyloidózou s produkcí lehkých řetězců (AL) Byla provedena otevřená nerandomizovaná studie fáze I/II, aby se stanovila bezpečnost a účinnost bortezomibu u pacientů s dříve léčenou amyloidózou s produkcí lehkých řetězců. Během studie nebyla zaznamenána nová bezpečnostní rizika a bortezomib nezhoršoval poškození cílových orgánů (srdce, ledvin a jater). U 49 hodnotitelných pacientů léčených maximální povolenou dávkou

1,6 mg/m2 za týden a 1,3 mg/m2 dvakrát týdně došlo k odpovědi na léčbu, měřené jako hematologická odpověď (M-protein), u 67,3 % pacientů (včetně 28,6 % pacientů s kompletní remisí). Kombinovaná četnost jednoletého přežití byla v těchto kohortách s výše uvedeným dávkováním 88,1 %.

Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s bortezomibem u všech podskupin pediatrické populace v indikaci mnohočetný myelom a lymfom z plášťových buněk (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

• V jednoramenné klinické studii účinnosti, bezpečnosti a farmakokinetiky fáze II, provedené skupinou Children´s Oncology Group, která hodnotila účinnost způsobenou přidáním boretzomibu ke kombinované reindukční chemoterapii u pediatrických a mladých dospělých pacientů s lymfoidními malignitami (pre B-buněčná forma akutní lymfoblastické leukemie [ALL], T-buněčná ALL a Tlymfoblastický lymfom [LL]). Účinný reindukční kombinovaný chemoterapeutický režim byl podáván ve 3 blocích. Bortezomib byl podáván pouze v bloku 1 a 2, aby se v bloku 3 předešlo případnému toxickému překrývání se současně podávanými přípravky.

Celková odpověď (CR) byla vyhodnocena na konci bloku 1. U pacientů s B-buněčnou ALL s relapsem v průběhu 18 měsíců od stanovení diagnózy (n = 27) byla CR 67 % (95 % CI: 46, 84); míra přežití bez onemocnění po 4 měsících byla 44 % (95 % CI: 26, 62). U pacientů s B-buněčnou ALL s relapsem 18-36 měsíců od stanovení diagnózy (n = 33) byla CR 79 % (95 % CI: 61, 91) a míra přežití bez onemocnění po 4 měsících byla 73 % (95 % CI: 54, 85). CR prvního relapsu u pacientů s Tbuněčnou ALL (n = 22) byla 68 % (95 % CI: 45, 86) a míra přežití bez onemocnění po 4 měsících byla 67 % (95 % CI: 42, 83). Hlášené údaje o účinnosti jsou považovány za neprůkazné (viz bod 4.2).

Bylo přijato140 pacientů s ALL nebo LL hodnocených z hlediska bezpečnosti; medián věku byl 10 let (rozsah 1 až 26). Pokud byl přípravek Bortezomib SUN přidán k základní chemoterapeutické léčbě u pediatrických pacientů s pre B-buněčnou ALL, nebyla pozorována žádná nová bezpečnostní rizika. Následující nežádoucí účinky (stupeň ≥ 3) byly pozorovány v této studii s vyšší incidencí v léčebném režimu s bortezomibem ve srovnání s předchozí kontrolní studií, kde byl režim chemoterapie v první linii léčby podáván samostatně: v bloku 1 periferní senzorická neuropatie (3 % versus 0 %); ileus

• (2,1 % versus 0 %); hypoxie (8 % versus 2 %). Nebyly k dispozici žádné informace o možných následcích nebo rozsahu periferní neuropatie. Vyšší incidence byla také zaznamenána u infekcí u pacientů s neutropenií se stupněm ≥ 3 (24 % versus 19 % v Bloku 1 a 22 % versus 11 % v bloku 2), zvýšení ALT (17 % versus 8 % v bloku 2), hypokalemie (18 % versus 6 % v bloku 1 a 21 % versus 12 % v bloku 2) a hyponatremie (12 % versus 5 % v bloku 1 a 4 % versus 0 v bloku 2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Po podání intravenózního bolusu v dávce 1,0 mg/m2 a 1,3 mg/m2 11 pacientům s mnohočetným myelomem a hodnotami clearance kreatininu vyššími než 50 ml/min byly průměrné vrcholové plazmatické koncentrace bortezomibu po první dávce 57 resp. 112 ng/ml. Po následných dávkách se průměrné vrcholové plazmatické koncentrace bortezomibu pohybovaly v rozmezí od 67 do 106 ng/ml pro dávku 1,0 mg/m2 a od 89 do 120 ng/ml pro dávku 1,3 mg/m2.

Po intravenózním bolusu nebo subkutánní injekci dávky 1,3 mg/m2 pacientům s mnohočetným myelomem (n = 14 v intravenózní skupině, n = 17 v subkutánní skupině) byla celková systémová expozice po opakovaném podání (AUClast) stejná pro subkutánní i intravenózní podání. Cmax po s.c. podání (20,4 ng/ml) byla nižší než po i.v. podání (223 ng/ml). Geometrický průměr AUClast byl 0,99 a 90% CI byl 80,18 % - 122,80 %.

Distribuce Průměrný distribuční objem (Vd) bortezomibu se pohyboval v rozmezí od 1 659 l do 3 294 l po jednorázovém nebo opakovaném intravenózním podání dávek 1,0 mg/m2 nebo 1,3 mg/m2 pacientům s mnohočetným myelomem. Tyto údaje svědčí o tom, že je bortezomib významně distribuován do periferních tkání. V koncentracích bortezomibu v rozmezí od 0,01 do 1,0 μg/ml činila vazba na lidské plazmatické proteiny in vitro v průměru 82,9 %. Frakce bortezomibu vázaného na plazmatické proteiny nebyla závislá na koncentraci.

Biotransformace Studie in vitro s lidskými jaterními mikrozomy a lidskými izoenzymy cytochromu P450 vzniklými expresí cDNA ukazují, že bortezomib je primárně oxidativně metabolizován enzymy 3A4, 2C19 a 1A2 cytochromu P450. Hlavní metabolickou cestou je deboronace na dva deboronované metabolity, které následně podléhají hydroxylaci na několik metabolitů. Deboronované metabolity bortezomibu nevykazují aktivitu jako inhibitory proteazomu 26S.

Eliminace Průměrný eliminační poločas (t1/2) bortezomibu po opakovaném podání se pohyboval v rozmezí 40 - 193 hodiny. Bortezomib je eliminován rychleji po první dávce ve srovnání s následnými dávkami. Průměrná celková tělesná clearance byla 102 a 112 l/h po první dávce u dávek 1,0 mg/m2 resp. 1,3 mg/m2 a pohybovala se v rozmezí od 15 do 32 l/h a od 18 do 32 l/h po následných dávkách 1,0 mg/m2 resp. 1,3 mg/m2.

Zvláštní populace Porucha funkce jater Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku bortezomibu byl hodnocen ve studii fáze I během prvního léčebného cyklu, do níž bylo zahrnuto 61 pacientů primárně se solidními nádory a různými stupni jaterní poruchy, s dávkami bortezomibu od 0,5 do 1,3 mg/m2.

Ve srovnání s pacienty s normální funkcí jater neměnila lehká porucha funkce jater AUC bortezomibu při normalizované dávce. AUC bortezomibu při normalizované dávce však byly u pacientů se středně

• těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater zvýšeny o přibližně 60 %. U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater se doporučuje nižší počáteční dávka a tyto pacienty je nutno pečlivě sledovat (viz bod 4.2, tabulka 6). Porucha funkce ledvin

• U pacientů s různým stupněm poruchy funkce ledvin, kteří byli podle hodnot clearance kreatininu (CrCl) rozděleni do následujících skupin: normální (CrCl ≥ 60 ml/min/1,73 m2, n = 12), lehká porucha (CrCl = 40 – 59 ml/min/1,73 m2, n = 10), středně těžká porucha (CrCl = 20 – 39 ml/min/1,73 m2, n = 9) a těžká porucha (CrCl < 20 ml/min/1,73 m2, n = 3), byla provedena farmakokinetická studie. Do této studie byla zahrnuta také skupina dialyzovaných pacientů, kterým byl přípravek podáván po dialýze (n = 8). Pacientům byl podáván bortezomib intravenózně v dávkách 0,7 až 1,3 mg/m2 dvakrát týdně. Expozice bortezomibu (dávkou normalizovaná AUC a Cmax) byla srovnatelná mezi všemi skupinami (viz bod 4.2).

Věk Farmakokinetika bortezomibu byla charakterizována po intravenózním bolusu podávaném dvakrát týdně v dávce 1,3mg/m2 104 pediatrickým pacientům (2 až 16 let) s akutní lymfoblastickou leukemií (ALL) nebo akutní myeloidní leukemií (AML). Na základě populační farmakokinetické analýzy se clearance bortezomibu zvyšuje s rostoucí plochou povrchu těla (BSA). Geometrická průměrná hodnota (% CV) clearance byla 7,79 (25 %)l/hod/m2, distribuční objem v ustáleném stavu byl 834 (39 %)l/m2 a eliminační poločas byl 100 (44 %) hodin. Po korekci vlivu BSA neměly další demografické údaje, jako je věk, tělesná hmotnost a pohlaví, klinický významný vliv na clearance bortezomibu. Normalizovaná clearance BSA u pediatrických pacientů byla podobná té, jaká byla pozorována u dospělých.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Bortezomib vykazoval genotoxický potenciál. Bortezomib vykazoval pozitivní klastogenní účinek (strukturní chromozomální aberace) při in vitro stanovení chromozomálních aberací na ovariálních buňkách čínských křečíků (CHO) v nízkých koncentracích jako je 3,125 μg/ml, která byla nejnižší hodnocenou koncentrací. Při testování mutagenity in vitro (Amesův test) a in vivo mikrojadérkovým testem na myších nebyla zjištěna pozitivita bortezomibu.

Studie vývojové toxicity u laboratorních potkanů a králíků prokázaly embryofetální letalitu při toxických dávkách pro matku, avšak nikoli přímou embryofetální toxicitu při dávkách nižších než dávkách toxických pro matku. Studie fertility nebyly provedeny, ale hodnocení reprodukčních tkání bylo provedeno při obecných studiích toxicity. V 6měsíční studii s laboratorními potkany bylo pozorováno degenerativní působení na testes i na ovaria. Je proto pravděpodobné, že by bortezomib mohl mít vliv na samčí i samičí fertilitu. Studie perinatálního a postnatální vývoje nebyly provedeny.

Ve studiích celkové toxicity po opakovaném podání u potkanů a opic patřily k základním cílovým orgánům gastrointestinální trakt s výsledným zvracením a/nebo průjmem, hematopoetická a lymfatická tkáň s výslednou cytopenií v periferní krvi, atrofií lymfatické tkáně a hematopoetickou hypocelularitou kostní dřeně, periferní neuropatie (pozorovaná u opic, myší a psů) postihující senzorická nervová zakončení a mírné změny v ledvinách. Po skončení léčby bylo možné u všech těchto cílových orgánů pozorovat částečnou až úplnou regeneraci.

Na základě studií na zvířatech se prostup bortezomibu hematoencefalickou bariérou zdá být omezený, pokud k němu vůbec dochází, a význam tohoto zjištění pro člověka není znám.

Farmakologické studie kardiovaskulární bezpečnosti u opic a pseů ukazují, že intravenózní dávky přibližně dva až třikrát vyšší než doporučené klinické dávky (vztaženo na mg/m2) jsou provázené zvýšenou tepovou frekvencí, snížením kontraktility, hypotenzí a úmrtím. Snížení srdeční kontraktility a hypotenze u psů odpovídaly na akutní léčbu pozitivně inotropními látkami nebo hypertenzivy.

• U psů bylo však pozorováno mírné prodloužení korigovaného QT intervalu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

• 6.1 Seznam pomocných látek Mannitol (E 421)
• 6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

• 6.3 Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička

• 3 roky.

Roztok po rekonstituci Z mikrobiologického hlediska má být rekonstituovaný roztok použit ihned po přípravě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti

• uživatele. Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím rekonstituovaného roztoku však byla prokázána na dobu 8 hodin při 25 °C při uchovávání v původní injekční lahvičce a/nebo stříkačce. Celková doba uchovávání rekonstituovaného léčivého přípravku nesmí přesáhnout 8 hodin před aplikací.

• 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.

• 6.5 Druh obalu a obsah balení

10ml bezbarvá válcovitá injekční lahvička ze skla třídy I s šedou bromobutylovou zátkou uzavřená světle zeleným odtrhovacím krytem, obsahující 3,5 mg bortezomibu. Injekční lahvička je v průhledném blistru, který sestává z podložky s víčkem. Jedno balení obsahuje 1 injekční lahvičku. Injekční lahvičky jsou s plastovou ochranou (obalem) nebo bez ní.

• 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Obecná opatření Bortezomib je cytotoxický. Z tohoto důvodu musí být dodržována zvýšená opatrnost při manipulaci s ním a při přípravě. K ochraně kůže je doporučeno používat rukavice a jiné ochranné oděvy.

Při manipulaci s přípravkem Bortezomib SUN musí být přísně dodržovány aseptické podmínky, protože přípravek neobsahuje žádné konzervační látky.

Při neúmyslném intratekálním podání bortezomibu došlo k fatálním případům. Bortezomib SUN je určen pouze pro intravenózní nebo subkutánní podání. Přípravek Bortezomib SUN se nesmí podávat intratekálně.

Návod pro rekonstituci Rekonstituci přípravku Bortezomib SUN musí provádět zdravotnický pracovník.

Intravenózní injekce Jedna 10ml lahvička přípravku Bortezomib SUN musí být opatrně rekonstituována 3,5 ml injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) za použití injekční stříkačky odpovídající velikosti bez odstranění zátky z lahvičky. Rozpuštění lyofilizovaného prášku je dokončeno do

• 2 minut. Po rekonstituci obsahuje jeden ml roztoku 1 mg bortezomibu. Rekonstituovaný roztok je čirý a bezbarvý s výsledným pH od 4 do 7. Rekonstituovaný roztok musí být před aplikací vizuálně prohlédnut s ohledem na přítomnost částic a zabarvení. Při zabarvení nebo výskytu částic musí být rekonstituovaný roztok zlikvidován.

Subkutánní injekce Jedna 10ml injekční lahvička přípravku Bortezomib SUN musí být opatrně rekonstituována 1,4 ml injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) za použití injekční stříkačky odpovídající velikosti bez odstranění zátky z lahvičky. Rozpuštění lyofilizovaného prášku je dokončeno do 2 minut. Po rekonstituci obsahuje jeden ml roztoku 2,5 mg bortezomibu. Rekonstituovaný roztok je čirý a bezbarvý s výsledným pH od 4 do 7. Rekonstituovaný roztok musí být před aplikací vizuálně prohlédnut s ohledem na přítomnost částic a zabarvení. Při zabarvení nebo výskytu částic musí být rekonstituovaný roztok zlikvidován.

Likvidace Bortezomib SUN je určen pouze pro jednorázové použití. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Polarisavenue 87 2132 JH Hoofddorp Nizozemsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA EU/1/16/1102/001
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 22. července 2016 Datum posledního prodloužení registrace: 22. červen 2021

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

PŘÍLOHA II

• A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Polarisavenue 87 2132 JH HOOFDDORP NIZOZEMSKO

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)

Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

Bortezomib SUN 3,5 mg prášek pro injekční roztok bortezomibum

Jedna injekční lahvička obsahuje bortezomibum 3,5 mg (jako mannitoli ester bortezomibi).

Pomocná látka: mannitol (E 421)

Prášek pro injekční roztok

• 1 injekční lahvička

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Pouze pro jednorázové použití. Pouze pro subkutánní nebo intravenózní podání. Podání jinou cestou může být fatální. Subkutánní podání: Pro dosažení výsledné koncentrace 2,5 mg/ml přidejte 1,4 ml 0,9 % roztoku chloridu sodného. Intravenózní podání: Pro dosažení výsledné koncentrace 1 mg/ml přidejte 3,5 ml 0,9 % roztoku chloridu sodného.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

CYTOTOXICKÉ. Zvláštní pokyny pro zacházení

EXP

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Zlikvidujte v souladu s místními požadavky.

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Polarisavenue 87 2132 JH Hoofddorp Nizozemsko

EU/1/16/1102/001

č.š.

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato

• 2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Bortezomib SUN 3,5 mg prášek pro injekční roztok bortezomibum Pouze pro subkutánní nebo intravenózní podání.

EXP

č.š.

• 3,5 mg

Pouze pro jednorázové použití. Podání jinou cestou může být fatální.

Subkutánní podání: Pro dosažení výsledné koncentrace 2,5 mg/ml přidejte 1,4 ml 0,9 % roztoku chloridu sodného. Intravenózní podání: Pro dosažení výsledné koncentrace 1 mg/ml přidejte 3,5 ml 0,9 % roztoku chloridu sodného.

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

CYTOTOXICKÉ

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: Informace pro uživatele Bortezomib SUN 3,5 mg prášek pro injekční roztok bortezomibum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si tuto příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je Bortezomib SUN a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Bortezomib SUN používat
3. Jak se Bortezomib SUN používá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak Bortezomib SUN uchovávat
6. Obsah balení a další informace

1. Co je Bortezomib SUN a k čemu se používá

Bortezomib SUN obsahuje léčivou látku bortezomib, tak zvaný „proteazomový inhibitor“. Proteazomy hrají významnou roli v kontrole buněčných funkcí a růstu buňky. Bortezomib může ničit nádorové buňky zásahem do jejich funkce.

Bortezomib SUN se používá k léčbě:

• mnohočetného myelomu (nádorové onemocnění kostní dřeně) u pacientů starších než 18 let:

• samostatně nebo společně s léčivými přípravky obsahujícími pegylovaný liposomální doxorubicin nebo dexamethason u nemocných, jejichž onemocnění se zhoršuje (progreduje) po minimálně jedné předchozí léčbě a u kterých transplantace krevních kmenových buněk nebyla úspěšná nebo není vhodná.

• v kombinaci s léčivými přípravky obsahujícími melfalan a prednison u pacientů, jejichž onemocnění nebylo dosud léčeno a kteří nejsou vhodní pro vysokodávkovou chemoterapii s transplantací krevních kmenových buněk.

• v kombinaci s léčivými přípravky obsahujícími buď dexamethason nebo dexamethason s thalidomidem u pacientů, kteří dosud nebyli léčeni, a před podáním vysokodávkové chemoterapie s transplantací krevních kmenových buněk (indukční léčba).

• lymfomu z plášťových buněk (typ nádorového onemocnění postihující lymfatické (mízní) uzliny) u pacientů ve věku 18 let a starších v kombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem, u pacientů, jejichž nemoc dosud nebyla léčena a u kterých transplantace krevních kmenových buněk není vhodná.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Bortezomib SUN používat

Nepoužívejte Bortezomib SUN:

• jestliže jste alergický(á) na bortezomib, bór, nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).
• pokud máte určité závažné problémy s plícemi nebo srdcem.

Upozornění a opatření Informujte lékaře, pokud máte cokoli z dále uvedeného:

• nízký počet červených nebo bílých krvinek
• problémy s krvácením a/nebo nízký počet krevních destiček v krvi
• průjem, zácpa, pocit na zvracení nebo zvracení
• mdloby, závrať nebo točení hlavy v minulosti
• problémy s ledvinami
• středně závažné až závažné problémy s játry
• pocit necitlivosti, pocity brnění nebo bolest rukou nebo chodidel (neuropatie) v minulosti
• problémy se srdcem nebo krevním tlakem
• dušnost nebo kašel
• epileptický záchvat (křeče)
• pásový opar (ohraničený včetně výskytu kolem očí nebo šířící se po celém těle)
• příznaky tzv. syndromu nádorového rozpadu, jako jsou svalové křeče, svalová slabost, zmatenost, ztráta nebo poruchy zraku nebo dušnost
• ztráta paměti, problémy s myšlením, obtíže při chůzi nebo ztráta zraku. Může se jednat o příznaky závažné infekce mozku a Váš lékař může nařídit další vyšetření a sledování.

Před zahájením léčby přípravkem Bortezomib SUN a v jejím průběhu budete muset podstupovat pravidelná vyšetření krevního obrazu kvůli kontrole počtu krevních buněk.

Pokud máte lymfom z plášťových buněk a spolu s přípravkem Bortezomib SUN dostáváte rituximab, musíte svého lékaře informovat:

• pokud se domníváte, že máte infekční onemocnění jater (hepatitidu) nebo že jste ji měl(a) v minulosti. V několika případech se může u pacientů, kteří již měli hepatitidu B, toto onemocnění objevit znovu, což může být smrtelné. Pokud jste v minulosti onemocněl(a) virem hepatitidy B, Váš lékař Vás bude pečlivě sledovat pro příznaky aktivní hepatitidy B.

Před zahájením léčby přípravkem Bortezomib SUN si pozorně přečtěte Příbalové informace všech léčivých přípravků, které budete užívat současně s přípravkem Bortezomib SUN, neboť z nich získáte informace vztahující se k těmto přípravkům. Pokud je užíván thalidomid, je třeba věnovat zvláštní pozornost těhotenským testům a zabránění otěhotnění (viz Těhotenství a kojení v tomto bodě).

Děti a dospívající Bortezomib SUN se nemá používat u dětí a dospívajících, protože není známo, jaký na ně bude mít tento léčivý přípravek vliv.

Další léčivé přípravky a Bortezomib SUN Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době

• užíval(a), nebo které možná budete užívat. Zejména informujte lékaře, jestliže užíváte léčivé přípravky obsahující kteroukoli z následujících léčivých látek:

• ketokonazol používaný k léčbě plísňových infekcí

• ritonavir používaný k léčbě infekce HIV

• rifampicin, antibiotikum používané k léčbě bakteriálních infekcí

• karbamazepin, fenytoin nebo fenobarbital používané k léčbě epilepsie

• třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum) používaná k léčbě deprese nebo jiných onemocnění

• perorální antidiabetika (přípravky k léčbě cukrovky užívané ústy)

Těhotenství a kojení Jestliže jste těhotná, nemáte Bortezomib SUN používat, pokud to není nezbytně nutné. Ženy, které mohou otěhotnět, musí během léčby a 8 měsíců po jejím ukončení používat účinnou antikoncepci. Poraďte se se svým lékařem, pokud si před zahájením léčby přejete zmrazit svá vajíčka.

Muži nesmějí během užívání přípravku Bortezomib SUN počít dítě a musí během léčby a 5 měsíců po jejím ukončení používat účinnou antikoncepci. Poraďte se se svým lékařem, pokud si před zahájením léčby přejete uchovat své sperma.

Během léčby přípravkem Bortezomib SUN nemáte kojit. Poraďte se s ošetřujícím lékařem, kdy je po ukončení léčby vhodné znovu začít kojit.

Thalidomid způsobuje vrozené vady a úmrtí plodu. Pokud se Bortezomib SUN podává v kombinaci s thalidomidem, musíte dodržovat program prevence početí pro thalidomid (viz příbalová informace pro thalidomid).

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Bortezomib SUN může vyvolat únavu, závrať, mdlobu nebo rozmazané vidění. Pokud pociťujete tyto nežádoucí účinky, nesmíte řídit motorová vozidla nebo používat nástroje nebo obsluhovat stroje; i když tyto nežádoucí účinky nepociťujete, musíte být opatrný(á).

3. Jak se Bortezomib SUN používá

Lékař zvolí dávku přípravku Bortezomib SUN podle Vaší výšky a tělesné hmotnosti (plochy tělesného povrchu). Obvyklá počáteční dávka přípravku Bortezomib SUN je 1,3 mg/m2 plochy tělesného povrchu dvakrát týdně. Lékař může změnit dávku a celkový počet léčebných cyklů podle Vaší odpovědi na léčbu, podle výskytu určitých nežádoucích účinků a podle Vašich základních onemocnění (např. problémů s játry).

Progresivní mnohočetný myelom

• Pokud se Bortezomib SUN podává samostatně, dostanete 4 dávky přípravku Bortezomib SUN intravenózně (nitrožilně) nebo subkutánně (podkožně) 1., 4., 8. a 11. den, pak následuje 10denní „období odpočinku“ bez léčby. Jeden léčebny cyklus trvá 21 dní (3 týdny). Můžete dostat až 8 cyklů (24 týdnů).

Přípravek Bortezomib SUN Vám rovněž může být podáván společně s léčivými přípravky obsahujícími pegylovaný liposomální doxorubicin nebo s dexamethason:

• Pokud se přípravek Bortezomib SUN podává spolu s pegylovaným liposomálním doxorubicinem, bude Vám přípravek Bortezomib SUN podáván nitrožilně nebo podkožně jako léčebný cyklus trvající 21 dní. Pegylovaný liposomální doxorubicin v dávce 30 mg/m2 se podává 4. den 21denního léčebného cyklu s přípravkem Bortezomib SUN formou nitrožilní infuze po podání injekce přípravku Bortezomib SUN. Můžete dostat až 8 cyklů (24 týdnů).
• Pokud se přípravek Bortezomib SUN podává spolu s dexamethasonem, bude Vám přípravek Bortezomib SUN podáván nitrožilně nebo podkožně jako léčebný cyklus trvající 21 dní. Dexamethason se podává perorálně (ústy) v dávce 20 mg ve dnech 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 a 12 léčebného cyklu v délce 21 dní přípravku Bortezomib SUN. Můžete dostat až 8 cyklů (24 týdnů).

Dosud neléčený mnohočetný myelom Pokud jste dosud nebyl(a) léčen(a) kvúli mnohočetnému myelomu a není u Vás vhodná transplantace krevních kmenových buněk, budete přípravek Bortezomib SUN dostávat spolu se dvěma dalšími léčivými přípravky; melfalanem a prednisonem.

• V tomto případě trvá léčebný cyklus 42 dní (6 týdnů). Dostanete 9 cyklů (54 týdnů).

• V cyklech 1 až 4 se Bortezomib SUN podává dvakrát týdně ve dnech 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 a 32.

• V cyklech 5 až 9 se Bortezomib SUN podává jednou týdně ve dnech 1, 8, 22 a 29. Melfalan (9 mg/m2) a prednison (60 mg/m2) se podávají perorálně (ústy) ve dnech 1, 2, 3 a 4 prvního týdne každého cyklu.

Pokud jste dosud nebyl(a) léčen(a) kvůli mnohočetnému myelomu a je u Vás vhodná transplantace krevních kmenových buněk, bude Vám přípravek Bortezomib SUN podáván nitrožilně nebo podkožně společně s dexamethasonem nebo s dexamethasonem a thalidomidem jako indukční léčba:

• Pokud se přípravek Bortezomib SUN podává spolu s dexamethasonem, bude Vám přípravek Bortezomib SUN podáván nitrožilně nebo podkožně jako léčebný cyklus trvající 21 dní. Dexamethason se podává perorálně (ústy) v dávce 40 mg ve dnech 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 a 11 21denního léčebného cyklu s přípravkem Bortezomib SUN. Dostanete 4 cykly (12 týdnů).
• Pokud se podává Bortezomib SUN spolu s thalidomidem a dexamethasonem, trvá léčebný cyklus 28 dní (4 týdny). Dexamethason se podává perorálně v dávce 40 mg ve dnech 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 a 11 28denního léčebného cyklu přípravku Bortezomib SUN. Thalidomid se podává perorálně jednou denně, v dávce 50 mg, až do dne 14 prvního cyklu, a pokud je snášen, dávka podávaná ve dnech 15 - 28 se zvýší na 100 mg a poté může být ještě dále zvýšena na 200 mg denně od druhého cyklu dále. Může Vám být podáno až 6 cyklů (24 týdnů).

Dosud neléčený lymfom z plášťových buněk Pokud jste dosud nebyl(a) pro lymfom z plášťových buněk léčen(a), bude Vám přípravek Bortezomib SUN podáván nitrožilně nebo podkožně spolu s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem. Přípravek Bortezomib SUN se podává nitrožilně nebo podkožně 1., 4., 8. a 11. den, poté následuje „období klidu“ bez léčby. Trvání léčebného cyklu je 21 dní (3 týdny). Může Vám být podáno až 8 cyklů (24 týdnů).

1. den každého 21denního léčebného cyklu přípravkem Bortezomib SUN se ve formě nitrožilní infuze podávají následující léčivé přípravky: Rituximab v dávce 375 mg/m2, cyklofosfamid v dávce 750 mg/m2 a doxorubicin v dávce 50 mg/m2. Prednison se podává perorálně (ústy) v dávce 100 mg/m2 1., 2., 3., 4. a 5. den léčebného cyklu přípravkem Bortezomib SUN.

Jak se Bortezomib SUN podává Tento léčivý přípravek je k nitrožilnímu nebo podkožnímu podání. Přípravek Bortezomib SUN Vám bude podávát zdravotnický pracovník, který má zkušenosti s používáním cytotoxických léčivých přípravků. Prášek přípravku Bortezomib SUN je nutno před podáním rozpustit. To provede odborný zdravotnický pracovník. Výsledný roztok se potom vstříkne buď do žíly nebo pod kůži. Injekce do žíly je rychlá, trvající 3 až 5 sekund. Injekce pod kůži se podává buď do stehna nebo do břicha.

Jestliže Vám bylo podáno příliš velké množství přípravku Bortezomib SUN Vzhledem k tomu, že tento přípravek podává lékař nebo zdravotní sestra, je nepravděpodobné, že Vám bude podáno příliš velké množství.

• V nepravděpodobném případě předávkování bude lékař sledovat Váš stav pro případ, že by se vyskytly nežádoucí účinky.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Některé z těchto nežádoucích účinků mohou být závažné.

Neprodleně informujte svého lékaře, jestliže zaznamenáte kterýkoli z následujících příznaků:

• svalové křeče, svalová slabost
• zmatenost, ztráta nebo porucha zraku, slepota, epileptické záchvaty, bolest hlavy
• dušnost, otok chodidel nebo změny srdečního tepu, vysoký krevní tlak, únava, mdloby
• kašel a potíže s dýcháním nebo svíravý pocit na hrudi.

Léčba přípravkem Bortezomib SUN může velmi často způsobit pokles počtu červených a bílých krvinek a krevních destiček v krvi. Před zahájením léčby přípravkem Bortezomib SUN a v jejím průběhu budete proto muset podstupovat pravidelná vyšetření krevního obrazu kvůli kontrole počtu krevních buněk. Může se dostavit snížení počtu:

• krevních destiček, proto můžete být náchylnější k tvorbě modřin nebo krvácení bez zjevného poranění (např. střevní nebo žaludeční krvácení, krvácení z úst a dásní nebo mozkové nebo jaterní krvácení)
• červených krvinek, což může vést k anemii (chudokrevnosti) s příznaky jako je únava a bledost
• bílých krvinek, což může zvýšit náchylnost k infekcím nebo příznakům podobným chřipce.

Mnohočetný myelom Pokud je Vám přípravek Bortezomib SUN podáván k léčbě mnohočetného myelomu, jsou nežádoucí účinky, které Vás mohou postihnout, uvedeny dále:

Velmi časté nežádoucí účinky (mohou postihnout více než 1 osobu z 10)

• citlivost, necitlivost, mravenčení nebo pálivé pocity na kůži nebo bolest rukou a chodidel v důsledku poškození nervů
• snížení počtu červených krvinek a/nebo bílých krvinek (viz výše)
• horečka
• pocit na zvracení (nauzea) nebo zvracení, ztráta chuti k jídlu
• zácpa s plynatostí nebo bez plynatosti (může být těžká)
• průjem: v tomto případě je důležité, abyste pil(a) více vody než obvykle. Lékař Vám může předepsat ještě další lék k léčbě průjmu
• únava (vysílení), pocit slabosti
• bolest svalů, bolest kostí. Časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 osobu z 10)
• nízký krevní tlak, náhlý pokles krevního tlaku při postavení se, který může vést až k mdlobám
• vysoký krevní tlak
• snížená činnost ledvin
• bolest hlavy
• celkový pocit nemoci, bolest, závrať, točení hlavy, pocit slabosti nebo ztráta vědomí
• třes
• infekce včetně zánětu plic, infekcí dýchacích cest, zánětu průdušek, plísňových infekcí, kašle s vykašláváním hlenu, onemocnění podobného chřipce
• pásový opar (lokalizovaný včetně výskytu kolem očí nebo šířící se po těle)
• bolest na hrudi nebo dušnost při tělesné námaze
• různé typy vyrážek
• svědění kůže, bulky na kůži nebo suchá kůže
• zčervenání obličeje nebo praskání drobných vlásečnic
• zarudnutí kůže
• dehydratace (nedostatek tekutin v těle)
• pálení žáhy, nadýmání, říhání, větry, bolest břicha, krvácení ze střev nebo žaludku
• porucha funkce jater
• bolestivost úst nebo rtů, sucho v ústech, vředy v ústech nebo bolest v hrdle
• úbytek tělesné hmotnosti, ztráta chuti k jídlu
• svalové křeče, svalové stahy, svalová slabost, bolest končetin
• rozmazané vidění
• infekce vnější vrstvy oka a vnitřního povrchu očních víček (zánět spojivek)
• krvácení z nosu
• obtíže nebo problémy se spaním, pocení, úzkost, změny nálady, depresivní nálada, neklid nebo vzrušení, změny duševního stavu, ztráta orientace
• otok těla zahrnující okolí očí i jiné části těla.

Méně časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 osobu ze 100)

• srdeční selhání, srdeční příhoda (infarkt myokardu), bolest na hrudi, nepříjemné pocity na hrudi, zrychlený nebo zpomalený srdeční tep

• selhání ledvin

• zánět žil, krevní sraženiny v cévách a plicích

• problém se srážlivostí krve

• nedostatečný krevní oběh

• zánět vazivového obalu srdce (osrdečníku) nebo tekutina okolo srdce

• infekce včetně infekcí močových cest, chřipky, infekce herpetickým virem (opary), infekce ucha a celulitidy

• krev ve stolici nebo krvácení ze sliznic např. z úst, pochvy

• postižení cév v mozku

• ochrnutí, záchvaty, pád, porucha hybnosti, nenormální nebo změněná nebo snížená citlivost (dotyk, sluch, chuť, čich), porucha pozornosti, třes, trhavé pohyby

• artritida (zánět kloubů), včetně zánětu kloubů na prstech rukou i nohou a čelisti

• poruchy, které mohou postihnout plíce, zabraňující dostatečném přísunu kyslíku do těla. Některé z nich zahrnují obtížné dýchání, dušnost, klidovou dušnost, mělké dýchání, ztížené dýchání nebo zástavu dýchání, sípání

• škytavka, porucha řeči

• zvýšení nebo snížení tvorby moče (kvůli poškození ledvin), bolestivé močení nebo krev/bílkovina v moči, zadržování tekutin

• porucha vědomí, zmatenost, porucha paměti nebo ztráta paměti

• hypersenzitivita (přecitlivělost)

• zhoršení sluchu, hluchota nebo ušní šelest, nepříjemné pocity v uchu

• hormonální nerovnováha, která ovlivňuje vstřebávání soli a vody

• nadměrná činnost štítné žlázy

• neschopnost vytvářet dostatek inzulinu nebo odolnost k normálním hladinám inzulinu

• podráždění nebo zánět očí, nadměrná vlhkost očí, bolest oka, suché oči, infekce v oku, bulka v očním víčku (chalazion), červená a oteklá víčka, výtok z očí, nenormální vidění, krvácení z oka

• otoky lymfatických (mízních) žláz

• ztuhlost kloubů nebo svalů, pocit tíhy, bolest v tříslech

• vypadávání vlasů a nenormální struktura vlasů

• alergické reakce

• zarudnutí nebo bolest v místě injekce

• bolest v ústech

• infekce nebo zánět úst, vředy v ústech, jícnu, žaludku a střevech, někdy spojené s bolestí nebo krvácením, špatný pohyb střev (včetně ucpání), nepříjemný pocit v oblasti břicha nebo jícnu, obtížné polykání, zvracení krve

• kožní infekce

• bakteriální a virové infekce

• infekce zubů

• zánět slinivky břišní, neprůchodnost žlučovodu

• bolest genitálu, problémy s erekcí

• zvýšení tělesné hmotnosti

• žízeň

• zánět jater (hepatitida)

• obtíže v místě injekce nebo obtíže spojené s příslušenstvím k aplikaci injekce

• kožní reakce a problémy (mohou být závažné a život ohrožující), vředy na kůži

• modřiny, pády a zranění

• zánět nebo krvácení krevních cév, které se mohou projevit jako malé červené nebo fialové tečky (obvykle na dolních končetinách) až velké skvrny podobné modřinám pod kůži nebo v tkáni

• benigní (nezhoubné) cysty

• závažné vratné onemocnění mozku, které zahrnuje křeče, vysoký krevní tlak, bolest hlavy, únavu, zmatenost, slepotu nebo jiné problémy se zrakem.

Vzácné nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 osobu z 1 000)

• problémy se srdcem, které zahrnují srdeční příhodu (infarkt myokardu) a anginu pectoris
• těžký zánět nervů, který může způsobit ochrnutí a potíže s dýcháním (Guillainův–Barrého syndrom)
• návaly
• změna zbarvení žil
• zánět míšních nervů
• problémy s ušima, krvácení z uší
• snížená činnost štítné žlázy
• Buddův-Chiariho syndrom (klinické příznaky způsobené neprůchodností žil v játrech)
• změna funkce střev nebo nenormální funkce střev
• krvácení do mozku
• žluté zbarvení očí a kůže (žloutenka)
• závažná alergická reakce (anafylaktický šok), jejíž známky mohou zahrnovat obtíže s dýcháním, bolest nebo svíravý pocit na hrudi a/nebo závrať/mdlobu, těžké svědění kůže nebo vznik vystouplých bulek na kůži, otok obličeje, rtů, jazyka a/nebo hrdla, což může vést k problémům s polykáním, kolaps
• onemocnění prsů
• výtok z pochvy
• otok genitálu
• neschopnost snášet alkohol
• chřadnutí nebo ztráta tělesné hmotnosti
• zvýšení chuti k jídlu
• píštěl
• výpotek v kloubech
• cysty v kloubní výstelce (synoviální cysty)
• zlomeniny
• rozpad svalových vláken vedoucí k dalším komplikacím
• otok jater, jaterní krvácení
• nádorové onemocnění ledvin
• změny na kůži podobné lupénce
• nádorové onemocnění kůže
• bledost kůže
• zvýšení počtu krevních destiček nebo plazmatických buněk (druh bílých krvinek) v krvi
• krevní sraženiny v malých krevních cévách (trombotická mikroangiopatie)
• neobvyklá reakce na krevní transfuzi
• částečná nebo úplná ztráta zraku
• snížení pohlavní touhy
• slinění
• vypoulené oči
• citlivost na světlo
• zrychlené dýchání
• bolest konečníku
• žlučové kameny
• kýla
• poranění
• lámavé nebo slabé nehty
• neobvyklé ukládání bílkovin v životně důležitých orgánech
• bezvědomí (kóma)
• vředy ve střevech
• selhání více orgánů
• úmrtí.

Lymfom z plášťových buněk Pokud je Vám přípravek Bortezomib SUN podáván spolu s dalšími přípravky k léčbě lymfomu z plášťových buněk, jsou nežádoucí účinky, které Vás mohou postihnout, uvedeny dále:

Velmi časté nežádoucí účinky (mohou postihnout více než 1 osobu z 10)

• zánět plic (pneumonie)

• ztráta chuti k jídlu

• citlivost, necitlivost, brnění nebo pálivé pocity na kůži nebo bolest rukou a chodidel v důsledku poškození nervů

• pocit na zvracení a zvracení

• průjem

• vředy v ústech

• zácpa

• bolest svalů, bolest kostí

• vypadávání vlasů a nenormální struktura vlasů

• únava, pocit slabosti

• horečka. Časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 osobu z 10)

• pásový opar (ohraničený včetně výskytu kolem očí nebo šířící se po těle)

• infekce herpetickým virem

• bakteriální a virové infekce

• infekce dýchacích cest, zánět průdušek, kašel s vykašláváním hlenu, nemoc podobná chřipce

• plísňové infekce

• přecitlivělost (alergická reakce)

• neschopnost vytvářet dostatek inzulinu nebo odolnost k normálním hladinám inzulinu

• zadržování tekutin

• potíže nebo problémy se spánkem nebo problematický spánek

• ztráta vědomí

• porucha vědomí, zmatenost

• pocit točení hlavy

• zrychlený tep, vysoký krevní tlak, pocení

• abnormální vidění, rozmazané vidění

• srdeční selhání, srdeční příhoda (infarkt myokardu), bolest na hrudi, nepříjemné pocity na hrudi, zrychlený nebo zpomalený tep

• vysoký nebo nízký krevní tlak

• náhlý pokles krevního tlaku při napřímení, což může vést k mdlobám

• dušnost při námaze

• kašel

• škytavka

• ušní šelest, nepříjemné pocity v uchu

• krvácení ze střev nebo žaludku

• pálení žáhy

• bolest břicha, nadýmání

• potíže s polykáním

• infekce nebo zánět žaludku a střev

• bolest břicha

• bolest úst nebo rtů, bolest v hrdle

• porucha jaterních funkcí

• svědění kůže

• zarudnutí kůže

• vyrážka

• svalové křeče

• infekce močových cest

• bolest končetin

• otok těla zahrnující oči a další části těla

• třesavka

• zarudnutí a bolest v místě injekce

• celkový pocit nemoci

• snížení tělesné hmotnosti

• zvýšení tělesné hmotnosti. Méně časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 osobu ze 100)

• zánět jater (hepatitida)

• těžká alergická reakce (anafylaktická reakce), jejíž známky mohou zahrnovat potíže s dechem, bolest na hrudi nebo tíseň na hrudi a/nebo pocit točení hlavy/mdloby, silné svědění nebo vystouplé bulky na kůži, otok obličeje, rtů, jazyka a/nebo hrdla, což může způsobit potíže při polykání, kolaps

• pohybové poruchy, ochrnutí, záškuby

• závrať

• ztráta sluchu, hluchota

• poruchy postihující plíce, které brání tělu získat dostatek kyslíku. Některé z nich zahrnují dýchací obtíže, dušnost, klidovou dušnost, mělké dýchání, ztížené dýchání nebo zástavu dýchání, sípání.

• krevní sraženiny v plicích

• žluté zbarvení očí a kůže (žloutenka)

• bulka v očním víčku (chalazion), červená a oteklá víčka. Vzácné nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 osobu z 1 000)

• krevní sraženina v malých krevních cévách (trombotická mikroangiopatie)

• těžký zánět nervů, který může způsobit ochrnutí a potíže s dýcháním (Guillainův–Barrého syndrom).

Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak Bortezomib SUN uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na injekční lahvičce a na krabičce za EXP.

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Z mikrobiologického hlediska je rekonstituovaný roztok nutno použít ihned po přípravě. Není-li rekonstituovaný roztok použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele. Rekonstituovaný roztok je však stabilní 8 hodin před aplikací při teplotě do 25 °C, je-li uchováván v původní injekční lahvičce a/nebo injekční stříkačce, celková doba uchovávání rekonstituovaného léčivého přípravku před podáním nesmí přesáhnout 8 hodin.

Bortezomib SUN je určen pouze pro jednorázové použití. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Bortezomib SUN obsahuje

• Léčivou látkou je bortezomibum. Jedna injekční lahvička obsahuje bortezomibum 3,5 mg (jako mannitoli ester bortezomibi).
• Pomocná látka je mannitol (E 421).

Rekonstituce pro intravenózní podání: Po rekonstituci obsahuje 1 ml injekčního roztoku pro intravenózní podání 1 mg bortezomibu.

Rekonstituce pro subkutánní podání: Po rekonstituci obsahuje 1 ml injekčního roztoku pro subkutánní podání 2,5 mg bortezomibu.

Jak přípravek Bortezomib SUN vypadá a co obsahuje toto balení Bortezomib SUN 3,5 mg prášek pro injekční roztok je bílý až téměř bílý prášek nebo koláč. Jedno balení přípravku Bortezomib SUN obsahuje 10ml čirou skleněnou injekční lahvičku uzavřenou světle zeleným hliníkovým víčkem umístěnou v průhledném blistru. Injekční lahvičky jsou s plastovou ochranou (obalem) nebo bez ní.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Polarisavenue 87 2132 JH Hoofddorp Nizozemsko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci.

België/Belgique/Belgien/България/Česká republika/ Danmark/Eesti/Ελλάδα/Hrvatska/Ireland/Ísland/Κύπρος/ Latvija/Lietuva/Luxembourg/Luxemburg/Magyarország/ Malta/Nederland/Norge/Österreich/Portugal/ Slovenija/Slovenská republika/Suomi/Finland/Sverige Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Polarisavenue 87 2132 JH Hoofddorp Nederland/Pays-Bas/Niederlande/Нидерландия/Nizozemsko/ Nederlandene/Holland/Ολλανδία/Nizozemska/The Netherlands/Holland/Ολλανδία/ Nīderlande/Nyderlandai/Pays-Bas/Niederlande/Hollandia/ L-Olanda/Nederland/Nederland/Niederlande/Países Baixos/ Nizozemska/Holandsko/Alankomaat/Nederländerna/Nederländerna Tel./тел./tlf./τηλ./Sími/τηλ./Tlf./Puh./

+31 (0)23 568 5501

Deutschland Sun Pharmaceuticals Germany GmbH Hemmelrather Weg 201 51377 Leverkusen Deutschland tel. +49 (0) 214 403 99 0

España

Sun Pharma Laboratorios, S.L. Rambla de Catalunya 53-55 08007 Barcelona España tel. +34 93 342 78 90

France Sun Pharma France 31 Rue des Poissonniers 92200 Neuilly-sur-Seine France tel. +33 1 41 44 44 50

Italia Sun Pharma Italia Srl Viale Giulio Richard, 1 20143 Milano Italia tel. +39 02 33 49 07 93

Polska Ranbaxy (Poland) Sp. z o.o. ul. Idzikowskiego 16 00-710 Warszawa Polska Tel. +48 22 642 07 75

România Terapia S.A. Str. Fabricii nr 124 Cluj-Napoca, Judeţul Cluj România Tel. +40 (264) 501 500

Tato příbalová informace byla naposledy revidována Další zdroje informací Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

1. REKONSTITUCE K INTRAVENÓZNÍ INJEKCI

Poznámka: Bortezomib SUN je cytotoxický. Z tohoto důvodu musí být dodržována zvýšená opatrnost při zacházení s ním a při přípravě. K ochraně kůže je doporučeno používat rukavice a jiné ochranné oděvy.

PŘI MANIPULACI S PŘÍPRAVKEM BORTEZOMIB SUN MUSÍ BÝT PŘÍSNĚ DODRŽOVÁNY ASEPTICKÉ PODMÍNKY, PROTOŽE PŘÍPRAVEK NEOBSAHUJE ŽÁDNÉ KONZERVAČNÍ LÁTKY.

• 1.1 Příprava 3,5mg injekční lahvičky: opatrně přidejte 3,5 ml sterilního injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) do injekční lahvičky obsahující prášek Bortezomib SUN za použití injekční stříkačky odpovídající velikosti bez odstranění zátky z lahvičky. Rozpuštění lyofilizovaného prášku je dokončeno za méně než 2 minuty.

Koncentrace výsledného roztoku bude 1 mg/ml. Roztok musí být čirý a bezbarvý, s výsledným pH 4 až 7. pH roztoku není třeba kontrolovat.

• 1.2 Před aplikací zkontrolujte vizuálně, zda roztok neobsahuje částice nebo není zabarven. Jestliže zjistíte jakékoli zabarvení nebo přítomnost částic, roztok zlikvidujte. Ujistěte se, že je podávána dávka správná pro intravenózní způsob podání (1 mg/ml).
• 1.3 Rekonstituovaný roztok neobsahuje konzervační látky a má být použit okamžitě po přípravě. Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím však byla prokázána na dobu 8 hodin při teplotě do 25 °C, při uchovávání v původní injekční lahvičce a/nebo injekční stříkačce. Celková doba uchovávání rekonstituovaného léčivého přípravku před podáním nesmí přesáhnout 8 hodin. Není-li rekonstituovaný roztok použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele.

Rekonstituovaný roztok není nutné chránit před světlem.

2. PODÁNÍ

• Po rozpuštění nasajte příslušné množství rekonstituovaného roztoku na základě dávky spočítané podle plochy povrchu těla pacienta.
• Před použitím zkontrolujte dávku a koncentraci v injekční stříkačce (zkontrolujte, zda je injekční stříkačka určena k intravenózní aplikaci).
• Roztok aplikujte formou nitrožilního bolusu po dobu 3 – 5 vteřin periferním nebo centrálním žilním katetrem.
• Intravenózní katetr propláchněte sterilním injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %).

Bortezomib SUN 3,5 mg prášek pro injekční roztok JE K SUBKUTÁNNÍMU NEBO INTRAVENÓZNÍMU PODÁNÍ. Nepodávejte jinou cestou. Intratekální podání vedlo k úmrtí.

3. LIKVIDACE

Injekční lahvička je na jednorázové použití a zbylý roztok musí být zlikvidován. Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Subkutánně, jak je popsáno dále, lze podat pouze 3,5mg injekční lahvičku.

1. REKONSTITUCE K SUBKUTÁNNÍ INJEKCI

Poznámka: Bortezomib SUN je cytotoxický. Z tohoto důvodu musí být dodržována zvýšená opatrnost při zacházení s ním a při přípravě. K ochraně kůže je doporučeno používat rukavice a jiné ochranné oděvy.

PŘI MANIPULACI S PŘÍPRAVKEM BORTEZOMIB SUN MUSÍ BÝT PŘÍSNĚ DODRŽOVÁNY ASEPTICKÉ PODMÍNKY, PROTOŽE PŘÍPRAVEK NEOBSAHUJE ŽÁDNÉ KONZERVAČNÍ LÁTKY.

• 1.1 Příprava 3,5mg injekční lahvičky: opatrně přidejte 1,4 ml sterilního injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) do injekční lahvičky obsahující prášek Bortezomib SUN za použití injekční stříkačky odpovídající velikosti bez odstranění zátky z lahvičky. Rozpuštění lyofilizovaného prášku je dokončeno za méně než 2 minuty.

Koncentrace výsledného roztoku bude 2,5 mg/ml. Roztok musí být čirý a bezbarvý, s výsledným pH 4 až 7. pH roztoku není třeba kontrolovat.

• 1.2 Před aplikací zkontrolujte vizuálně, zda roztok neobsahuje částice nebo není zabarven. Jestliže zjistíte jakékoli zabarvení nebo přítomnost částic, roztok zlikvidujte. Ujistěte se, že je podávána dávka správná pro subkutánní způsob podání (2,5 mg/ml).
• 1.3 Rekonstituovaný roztok neobsahuje konzervační látky a má být použit okamžitě po přípravě. Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím však byla prokázána na dobu 8 hodin při teplotě do 25 °C, při uchovávání v původní injekční lahvičce a/nebo injekční stříkačce. Celková doba uchovávání rekonstituovaného léčivého přípravku před podáním nesmí přesáhnout 8 hodin. Není-li rekonstituovaný roztok použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele.

Rekonstituovaný roztok není nutné chránit před světlem.

2. PODÁNÍ

• Po rozpuštění nasajte příslušné množství rekonstituovaného roztoku na základě dávky spočítané podle plochy povrchu těla pacienta.
• Před použitím zkontrolujte dávku a koncentraci v injekční stříkačce (zkontrolujte, zda je injekční stříkačka určena k subkutánní aplikaci).
• Vstříkněte roztok subkutánně pod úhlem 45 - 90º.
• Rekonstituovaný roztok aplikujte subkutánně do stehna (pravého nebo levého) nebo břicha (pravé nebo levé části).
• Místa injekce je nutno při následných injekcích střídat.
• Objeví-li se po subkutánním podání přípravku Bortezomib SUN reakce v místě injekce, lze podat buď méně koncentrovaný roztok přípravku Bortezomib SUN (1 mg/ml místo 2,5 mg/ml) subkutánně nebo se doporučuje přejít na intravenózní podání.

Bortezomib SUN 3,5 mg prášek pro injekční roztok JE K SUBKUTÁNNÍMU NEBO INTRAVENÓZNÍMU PODÁNÍ. Nepodávejte jinou cestou. Intratekální podání vedlo k úmrtí.

3. LIKVIDACE

Injekční lahvička je na jednorázové použití a zbylý roztok musí být zlikvidován. Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.