PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Bosulif 100 mg potahované tablety Bosulif 400 mg potahované tablety Bosulif 500 mg potahované tablety

Bosulif 50 mg tvrdé tobolky Bosulif 100 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Bosulif 100 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje 100 mg bosutinibu (ve formě monohydrátu bosutinibu). Bosulif 400 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje 400 mg bosutinibu (ve formě monohydrátu bosutinibu). Bosulif 500 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje 500 mg bosutinibu (ve formě monohydrátu bosutinibu). Bosulif 50 mg tvrdé tobolky Jedna tvrdá tobolka obsahuje 50 mg bosutinibu (ve formě monohydrátu bosutinibu). Bosulif 100 mg tvrdé tobolky Jedna tvrdá tobolka obsahuje 100 mg bosutinibu (ve formě monohydrátu bosutinibu). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta. Bosulif 100 mg potahované tablety

Žlutá oválná (šířka: 5,6 mm; délka: 10,7 mm) bikonvexní potahovaná tableta s vyraženým nápisem “Pfizer” na jedné straně a “100” na druhé straně.

Bosulif 400 mg potahované tablety Oranžová oválná (šířka: 8,8 mm; délka: 16,9 mm) bikonvexní potahovaná tableta s vyraženým nápisem “Pfizer” na jedné straně a “400” na druhé straně. Bosulif 500 mg potahované tablety Červená oválná (šířka: 9,5 mm; délka: 18,3 mm) bikonvexní potahovaná tableta s vyraženým nápisem “Pfizer” na jedné straně a “500” na druhé straně.

Tvrdá tobolka. Bosulif 50 mg tvrdé tobolky Bílé tělo/oranžové víčko (přibližná délka: 18 mm) s vytištěným nápisem černou barvou „BOS 50“ na těle a „Pfizer“ na víčku. Bosulif 100 mg tvrdé tobolky

• Bílé tělo/hnědočervené víčko (přibližná délka: 22 mm) s vytištěným nápisem černou barvou „BOS 100“ na těle a „Pfizer“ na víčku.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

• 4.1 Terapeutické indikace Přípravek Bosulif je indikován k léčbě:

•  dospělých a pediatrických pacientů ve věku 6 let a starších s nově diagnostikovanou (ND) Philadelphia chromozom pozitivní chronickou myeloidní leukemií (Ph+ CML) v chronické fázi (CP),

•  dospělých a pediatrických pacientů ve věku 6 let a starších s Ph+ CP CML, dříve léčených jedním nebo více inhibitory tyrozinkinázy [TKI] a těch, u kterých léčba imatinibem, nilotinibem a dasatinibem není považována za vhodnou volbu,

•  dospělých pacientů s Ph+ CML v akcelerované fázi (AP) a blastické fázi (BP), dříve léčených jedním nebo více inhibitory tyrozinkinázy [TKI] a těch, u kterých léčba imatinibem, nilotinibem a dasatinibem není považována za vhodnou volbu.

• 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování

Dospělí pacienti s nově diagnostikovanou Ph+ CP CML Doporučená dávka je 400 mg bosutinibu jednou denně.

Dospělí pacienti s Ph+ CP, AP nebo BP CML s rezistencí nebo netolerancí k předchozí léčbě Doporučená dávka je 500 mg bosutinibu jednou denně. V klinických studiích pokračovala léčba bosutinibem v obou indikacích až do progrese onemocnění nebo vzniku netolerance k léčbě.

Pediatričtí pacienti s nově diagnostikovanou Ph+ CP CML nebo s Ph+ CP CML s rezistencí nebo netolerancí k předchozí léčbě Doporučené dávkování bosutinibu u nově diagnostikovaných pediatrických pacientů je 300 mg/m2 plochy povrchu těla (BSA) perorálně jednou denně a doporučené dávkování u pediatrických pacientů s rezistencí nebo netolerancí (R/I) k předchozí léčbě je 400 mg/m2 BSA perorálně jednou denně; doporučení ohledně dávkování je uvedeno v tabulce 1. Požadovanou dávku lze podle potřeby získat kombinací potahovaných tablet a/nebo tvrdých tobolek bosutinibu o různé síle.

Tabulka 1 – Dávkování bosutinibu u pediatrických pacientů s nově diagnostikovanouPh+ CP CML nebo s Ph+ CP CML s rezistencí nebo netolerancí k předchozí léčbě

• maximální zahajovací dávka (odpovídá maximální zahajovací dávce v indikaci pro dospělé) Zkratky: AP = akcelerovaná fáze; BP = blastická fáze; BSA = plocha povrchu těla; CML = chronická myeloidní leukemie; CP = chronická fáze; ND = nově diagnostikovaná; Ph+ = Philadelphia chromozom pozitivní; R/I = rezistence nebo netolerance.

Úprava dávky

U dospělých pacientů s CML s rezistencí nebo netolerancí k předchozí léčbě lze dávky zvýšit na 600 mg u pacientů s neuspokojivou odpovědí nebo se známkami progrese a bez jakýchkoliv nežádoucích účinků stupně 3 nebo 4 nebo perzistentních nežádoucích účinků stupně 2.

U dospělých pacientů s nově diagnostikovanou CP CML lze dávky zvyšovat v krocích po 100 mg na maximální dávku 600 mg jednou denně, pokud pacienti ve 3. měsíci nevykazovali transkript genu BCR-ABL (breakpoint cluster region-Abelson) ≤ 10 % a neobjevily se u nich nežádoucí účinky stupně 3 nebo 4 v době zvýšení dávky a všechny nehematologické toxicity stupně 2 byly vyřešeny alespoň na stupeň 1.

U pediatrických pacientů s BSA < 1,1 m2a nedostatečnou odpovědí po 3 měsících zvažte zvyšování dávky o 50 mg až na maximální dávku o 100 mg vyšší než doporučená dávka upravená dle BSA.

• U pediatrických pacientů s BSA ≥ 1,1 m2 a s nedostatečnou odpovědí po 3 měsících zvažte zvyšování dávky podobně jako v doporučeních pro dospělé, postupně v krocích po 100 mg. Pokud je klinická odezva nedostatečná a další zvyšování dávky nelze u pediatrických pacientů provést, bude léčba ukončena.

Maximální dávka u pediatrických pacientů je 600 mg jednou denně u již léčené CML a 500 mg jednou denně u nově diagnostikované CML.

Dávky vyšší než 600 mg/den nebyly hodnoceny, proto nemají být podány. Úprava dávky z důvodu výskytu nežádoucích účinků Pokud se objeví klinicky významná středně těžká nebo těžká nehematologická toxicita, má být léčba bosutinibem přerušena a po vyřešení toxicity může být znovu zahájena dávkou sníženou o 100 mg užívané jednou denně. Jestliže to je klinicky vhodné, má se zvážit opětovné zvýšení dávky na dávku užívanou před snížením jednou denně (viz bod 4.4). Dávky nižší než 300 mg/den byly u pacientů používány, ale jejich účinnost nebyla stanovena. Zvýšené hladiny jaterních aminotransferáz Pokud se objeví zvýšení jaterních aminotransferáz > 5x nad institucionální horní hranici normálních hodnot (ULN), má být podávání bosutinibu přerušeno do zotavení na ≤ 2,5x ULN a poté může být zahájeno v dávce 400 mg jednou denně. Jestliže bude zotavování trvat déle než 4 týdny, je třeba zvážit ukončení podávání bosutinibu. Jestliže dojde ke zvýšení hladiny aminotransferáz ≥ 3x ULN současně se zvýšením hladiny bilirubinu > 2x ULN a alkalické fosfatázy <2x ULN, má být podávání bosutinibu ukončeno (viz bod 4.4). Průjem

• V případě průjmu stupně 3-4 podle běžných terminologických kritérií (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) podle NCI (National Cancer Institute) má být podávání bosutinibu

přerušeno a může být znovu zahájeno v dávce 400 mg jednou denně po zotavení na stupeň ≤ 1 (viz bod 4.4).

U pediatrických pacientů může být úprava dávky z důvodu nehematologických toxicit provedena podobně jako u dospělých, avšak kroky při snižování dávky se mohou lišit. U pediatrických pacientů s BSA < 1,1 m2 zvažte snížení dávky nejprve o 50 mg a poté, pokud nežádoucí účinek na přípravek přetrvává, dále snižujte dávku postupně o 50 mg v souladu s doporučeními v tabulce 2. U pediatrických pacientů s BSA ≥ 1,1 m2 snižujte dávku podobně jako u dospělých.

Hematologické nežádoucí účinky Snížení dávky se doporučuje při těžké nebo trvalé neutropenii a trombocytopenii, jak je uvedeno v tabulce 2:

Tabulka 2 – Úprava dávky v případě neutropenie a trombocytopenie u dospělýcha pediatrických pacientů

aANC = absolutní počet neutrofilů; BSA = plocha povrchu těla

Vynechaná dávka Pokud pacient vynechá dávku a mezitím uběhne více než 12 hodin, nemá si vzít dodatečnou dávku, ale užít obvyklou předepsanou dávku následující den.

Zvláštní populace Starší pacienti (≥ 65 let) U starších pacientů nejsou nutná žádná specifická doporučení ohledně dávkování. Vzhledem k omezeným informacím je třeba opatrnosti při podávání starším pacientům. Porucha funkce ledvin Pacienti s hodnotou kreatininu v séru >1,5 x ULN byli vyřazeni z CML studií. Během studií byla pozorována zvyšující se expozice (plocha pod křivkou [AUC]) u pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin. Nově diagnostikovaná Ph+ CP CML

U dospělých pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu [ClCr] 30 až 50 ml/min, vypočítáno podle Cockcroftova-Gaultova vzorce) je doporučená dávka bosutinibu 300 mg denně s jídlem (viz body 4.4 a 5.2).

U dospělých pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (ClCr < 30 ml/min, vypočítáno podle Cockcroftova-Gaultova vzorce) je doporučená dávka bosutinibu 200 mg denně s jídlem (viz body 4.4 a 5.2).

U pacientů, kteří neměli závažné nežádoucí účinky ani přetrvávající středně těžké nežádoucí účinky, pokud nedosáhli adekvátní hematologické, cytogenetické nebo molekulární odpovědi, lze zvážit

• u dospělých pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin zvýšení dávky na 400 mg jednou denně s jídlem nebo u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin na 300 mg jednou denně.

Ph+ CP, AP nebo BP CML s rezistencí nebo netolerancí k předchozí léčbě U dospělých pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (ClCr 30 až 50 ml/min, vypočítáno podle Cockcroftova-Gaultova vzorce) je doporučená dávka bosutinibu 400 mg denně (viz body 4.4 a 5.2).

U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (ClCr < 30 ml/min, vypočítáno podle CockcroftovaGaultova vzorce) je doporučená dávka bosutinibu 300 mg denně (viz body 4.4 a 5.2).

• U pacientů, kteří neměli těžké nežádoucí účinky ani přetrvávající středně těžké nežádoucí účinky, a pokud nedosáhli adekvátní hematologické, cytogenetické a molekulární odpovědi, lze zvážit zvýšení dávky na 500 mg jednou denně (u dospělých pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin) nebo na 400 mg jednou denně (u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin).

Srdeční poruchy Z klinických studií byli vyřazeni pacienti s nekontrolovaným nebo významným srdečním onemocněním (např. nedávno prodělaný infarkt myokardu, městnavé srdeční selhání nebo nestabilní angina pectoris). Je třeba obezřetnost u pacientů s příslušnými srdečními poruchami (viz bod 4.4).

Nedávné nebo současné klinicky významné gastrointestinální onemocnění Z klinických studií byli vyřazeni pacienti s nedávným nebo současným klinicky významným gastrointestinálním onemocněním (např. silné zvracení a/nebo průjem). Je třeba obezřetnost u pacientů s nedávnou nebo současnou klinicky významnou gastrointestinální poruchou (viz bod 4.4).

Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost bosutinibu u pediatrických pacientů ve věku do 1 roku s nově diagnostikovanou nebo rezistentní či netolerantní Ph+ CML v CP nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje. Infromace týkající se pediatrických pacientů do 6 let věku jsou příliš omezené, proto nelze doporučené dávkování určit (viz bod 5.1).

Způsob podání Přípravek Bosulif se užívá perorálně jednou denně s jídlem (viz bod 5.2). Potahované tablety se mají spolknout vcelku. Potahované tablety se nemají krájet, drtit, lámat ani žvýkat. Tvrdé tobolky se mají spolknout vcelku. U pacientů, kteří nejsou schopni spolknout tvrdou tobolku vcelku, lze jednotlivé tvrdé tobolky otevřít a jejich obsah smíchat s jablečným pyré nebo s jogurtem. Smíchání obsahu tvrdých tobolek s jablečným pyré nebo s jogurtem nelze považovat za náhradu řádného jídla; dávku je třeba užívat s jídlem, aby se zvýšila gastrointestinální snášenlivost.

• V případě smíchání s jablečným pyré nebo s jogurtem mají pacienti okamžitě požít celou směs beze zbytku, aniž by ji žvýkali. Směs se nemá uchovávat k pozdějšímu použití. Pokud se nepodaří spolknout všechnu připravenou směs, nemá se podávat další dávka a doporučuje se vyčkat do dalšího dne a znovu zahájit podávání. K usnadnění podávání je doporučený objem jablečného pyré nebo jogurtu uveden v tabulce 3.

Tabulka 3 – Dávka bosutinibu s použitím tvrdých tobolek a objemy měkkých potravin

• 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Porucha funkce jater (viz body 5.1 a 5.2).
• 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Abnormální funkce jater

Léčba bosutinibem u dospělých a pediatrických pacientů je spojena se zvýšením sérových aminotransferáz (alaninaminotransferáza [ALT], aspartátaminotransferáza [AST]).

Zvýšení aminotransferáz se zpravidla objevilo brzy po zahájení léčby (u pacientů, u kterých došlo ke zvýšení aminotransferáz jakéhokoliv stupně, bylo >80 % případů během prvních 3 měsíců). Pacientům užívajícím bosutinib mají být před zahájením léčby a během prvních 3 měsíců léčby každý měsíc, a jeli klinicky indikováno, prováděny jaterní testy.

• U pacientů, u kterých dojde ke zvýšení aminotransferáz, lze podávání bosutinibu dočasně přerušit (s ohledem na snížení podávané dávky po zotavení na stupeň 1 nebo výchozí hodnotu), a/nebo léčbu bosutinibem ukončit. Zvýšení aminotransferáz zejména při současném zvýšení bilirubinu může být časnou indikací jaterního poškození vyvolaného lékem a tito pacienti mají být léčeni odpovídajícím způsobem (viz body 4.2 a 4.8). Průjem a zvracení

Léčba bosutinibem u dospělých a pediatrických pacientů je spojena s průjmem a zvracením; proto pacienti s nedávnou nebo současnou klinicky významnou gastrointestinální poruchou mají užívat tento přípravek s opatrností a pouze po pečlivém zhodnocení přínosu a rizika, neboť tito pacienti byli vyřazeni z klinických studií. U pacientů s průjmem a zvracením má být použita standardní léčba včetně podávání léků proti průjmu nebo antiemetik a/nebo doplňování tekutin. Při průjmu a zvracení lze navíc podávání bosutinibu dočasně pozastavit, snížit dávku a/nebo léčbu bosutinibem ukončit (viz body 4.2 a 4.8). Antiemetikum domperidon má schopnost prodloužit QT interval (QTc) a vyvolat arytmie “torsade de pointes”; proto je třeba se vyhnout současnému podání s domperidonem. Může být podán pouze, pokud jiné přípravky nejsou účinné. V těchto situacích je nezbytné individuální hodnocení přínosu a rizika a pacienti mají být monitorováni kvůli možnému výskytu prodloužení QTc.

Myelosuprese Léčba bosutinibem u dospělých a pediatrických pacientů je spojena s myelosupresí, která je definována jako anémie, neutropenie a trombocytopenie. Během prvních měsíců léčby má být pacientům kontrolován krevní obraz každý týden a následně každý měsíc nebo je-li to klinicky indikováno. V případě výskytu myelosuprese lze podávání bosutinibu dočasně pozastavit, snížit dávku a/nebo léčbu bosutinibem ukončit (viz body 4.2 a 4.8).

Retence tekutin Léčba bosutinibem u dospělých může být spojena s retencí tekutin včetně perikardiálního výpotku, pleurálního výpotku, plicního edému a/nebo periferního edému. Léčba bosutinibem u pediatrických pacientů může být spojena s perikardiálním výpotkem a periferním edémem nízkého stupně. Pacienty je třeba sledovat a v případě potřeby u nich zahájit standardní léčbu. Při retenci tekutin lze navíc podávání bosutinibu dočasně pozastavit, snížit dávku a/nebo léčbu bosutinibem ukončit (viz body 4.2 a 4.8). Lipáza v séru Bylo pozorováno zvýšení hladiny lipázy v séru. U pacientů s pankreatitidou v anamnéze je doporučena opatrnost. V případě, že je zvýšení lipázy doprovázeno abdominálními příznaky, má být přerušeno podávání bosutinibu a zvážena příslušná diagnostická opatření k vyloučení pankreatitidy (viz bod 4.2). Infekce Bosutinib může predisponovat pacienty k bakteriálním, mykotickým, virovým nebo protozoárním infekcím. Kardiovaskulární toxicita Přípravek Bosulif může způsobit kardiovaskulární toxicitu včetně srdečního selhání a srdečních ischemických příhod. Příhody srdečního selhání se vyskytovaly častěji u dříve léčených pacientů než

• u pacientů s nově diagnostikovanou CML a byly častější u pacientů vyššího věku nebo s rizikovými faktory, včetně předchozího srdečního selhání v anamnéze. Srdeční ischemické příhody se vyskytovaly jak u dříve léčených pacientů, tak u pacientů s nově diagnostikovanou CML, a byly častější u pacientů s rizikovými faktory ischemické choroby srdeční, včetně diabetu v anamnéze, indexu tělesné hmotnosti vyššího než 30, hypertenze a cévních onemocnění.

Pacienti mají být sledováni s ohledem na známky a příznaky odpovídající srdečnímu selhání a srdeční ischemii a léčeni podle klinických indikací. Kardiovaskulární toxicitu lze také řešit přerušením podávání, snížením dávky a/nebo ukončením podávání bosutinibu.

Proarytmogenní potenciál Bylo pozorováno prodloužení automaticky odečítaného QTc bez výskytu doprovodné arytmie. Bosutinib má být podáván s opatrností pacientům, kteří mají anamnézu nebo predispozici k prodloužení QT, kteří mají nekontrolované nebo významné srdeční poruchy včetně nedávného infarktu myokardu, městnavého srdečního selhání, nestabilní anginy pectoris nebo klinicky významné bradykardie, nebo kteří užívají léčivé přípravky se známým účinkem na prodloužení QTc (např. antiarytmika a jiné látky, které mohou prodloužit QTc [viz bod 4.5]). Přítomnost hypokalemie a hypomagnesemie může dále tento účinek zvýšit. Doporučuje se sledovat účinek na QTc a před zahájením léčby bosutinibem a je-li to klinicky indikováno provést základní elektrokardiogram (EKG). Hypokalemie nebo hypomagnesemie musí být upraveny před podáním bosutinibu a v průběhu léčby musí být pravidelně sledovány. Porucha funkce ledvin

• U dospělých a pediatrických pacientů s CML může léčba bosutinibem vést ke klinicky významnému snížení funkce ledvin. U pacientů léčených bosutinibem v klinických studiích byl pozorován pokles odhadované rychlosti glomerulární filtrace (eGFR) v průběhu času (viz bod 4.8).

Před zahájením léčby je důležité vyšetřit funkci ledvin a během léčby bosutinibem ji pečlivě monitorovat a věnovat patřičnou pozornost pacientům s preexistujícím oslabením ledvin nebo pacientům, u kterých jsou přítomny rizikové faktory dysfunkce ledvin, včetně souběžného užívání léčivých přípravků s potenciální nefrotoxicitou, např. diuretik, inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE), blokátorů angiotenzinových receptorů a nesteroidních antiflogistik (NSAID).

Ve studii s pacienty s poruchou funkce ledvin byly expozice bosutinibu u subjektů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin zvýšené. U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin se doporučuje snížit dávku (viz body 4.2 a 5.2).

Pacienti s hladinou kreatininu > 1,5 x ULN v séru byli z klinických studií CML vyřazeni (viz body 4.2 a 5.2).

Klinická data u pacientů s CML se středně těžkou poruchou funkce ledvin dostávajících navýšenou dávku 600 mg bosutinibu jsou velmi omezená (n = 3).

Asijská rasa Podle populačních farmakokinetických analýz měli Asijci nižší clearance vedoucí ke zvýšené expozici. Tito pacienti proto mají být pečlivě sledováni s ohledem na možný výskyt nežádoucích účinků, zejména v případě zvýšení dávky. Závažné kožní reakce Bosutinib může vyvolat závažné kožní reakce jako například Stevensův-Johnsonův syndrom a toxickou epidermální nekrolýzu. U pacientů, u kterých se během léčby vyskytla závažná kožní reakce, má být bosutinib trvale vysazen. Syndrom nádorového rozpadu

Z důvodu možného výskytu syndromu nádorového rozpadu (tumour lysis syndrome, TLS) je před zahájením léčby bosutinibem doporučeno provést korekci klinicky významné dehydratace a léčbu vysoké hladiny kyseliny močové (viz bod 4.8).

Reaktivace hepatitidy B

• U pacientů, kteří jsou chronickými nosiči viru hepatitidy B (HBV), dochází k reaktivaci po zahájení léčby inhibitory tyrosinkinázy BCR-ABL. Některé případy vyústily v akutní selhání jater nebo fulminantní hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo došlo k úmrtí pacienta.

Před zahájením léčby bosutinibem mají být pacienti vyšetřeni na infekci HBV. Před zahájením léčby pacientů s pozitivní sérologií HBV (včetně těch s aktivním onemocněním) a pacientů, u kterých

• v průběhu léčby vyjde pozitivní test infekce HBV, je třeba se obrátit na odborníky na léčbu onemocnění jater a HBV. Nosiči HBV, kteří potřebují léčbu bosutinibem, mají být po celou dobu léčby a několik měsíců po jejím ukončení pečlivě sledováni s ohledem na možný výskyt známek a příznaků aktivní infekce HBV (viz bod 4.8). Fotosensitivita

Je nutné se vyhnout nebo minimalizovat expozici přímému slunečnímu nebo UV záření z důvodu rizika fotosenzitivity spojené s léčbou bosutinibem. Pacienti mají být poučeni, aby používali ochranný oděv a opalovací krém s vysokým ochranným faktorem (SPF).

Inhibitory cytochromu P-450 (CYP)3A Je třeba se vyvarovat současného podávání bosutinibu se silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A, neboť může dojít ke zvýšení koncentrace bosutinibu v plazmě (viz bod 4.5).

Je-li to možné, doporučuje se výběr alternativní konkomitantní medikace s žádným nebo minimálním potenciálem inhibice CYP3A.

Jestliže je nutné podávání silného nebo středně silného inhibitoru CYP3A4 během léčby bosutinibem, je vhodné zvážit přerušení nebo snížení dávky bosutinibu.

Induktory CYP3A Je třeba se vyvarovat současného podávání bosutinibu se silnými nebo středně silnými induktory CYP3A, protože může dojít ke snížení koncentrace bosutinibu v plazmě (viz bod 4.5). Účinek jídla Je třeba se vyhnout produktům z grapefruitu, včetně grapefruitové šťávy a ostatním potravinám známým inhibicí CYP3A (viz bod 4.5). Sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v potahované tabletě o síle 100 mg, 400 mg nebo 500 mg a v tvrdé tobolce o síle 50 mg nebo 100 mg. Pacienti s dietou s nízkým obsahem sodíku mají být informováni o tom, že tento přípravek je v podstatě „bez sodíku“.

• 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Účinky jiných léčivých přípravků na bosutinib

Inhibitory CYP3A Je třeba se vyvarovat současného podávání bosutinibu se silnými inhibitory CYP3A (včetně itrakonazolu, ketokonazolu, posakonazolu, vorikonazolu, klarithromycinu, telithromycinu, nefazodonu, mibefradilu, indinaviru, lopinaviru/ritonaviru, nelfinaviru, ritonaviru, sachinaviru, bocepreviru, telapreviru, produktů z grapefruitu včetně grapefruitové šťávy a dalších) nebo středně silnými inhibitory CYP3A (včetně flukonazolu, ciprofloxacinu, erythromycinu, diltiazemu, verapamilu, amprenaviru, atazanaviru, darunaviru/ritonaviru, fosamprenaviru, aprepitantu, krizotinibu, imatinibu a dalších), neboť může dojít ke zvýšení koncentrace bosutinibu v plazmě.

Opatrnosti je zapotřebí při současném podávání bosutinibu se slabými induktory CYP3A. Je-li to možné, doporučuje se výběr alternativní konkomitantní medikace s žádným nebo minimálním potenciálem inhibice enzymů CYP3A. Jestliže je nutné podávání bosutinibu současně se silným nebo středně silným inhibitorem CYP3A4, je vhodné zvážit přerušení léčby bosutinibem nebo snížení dávky bosutinibu.

• V rámci studie se 24 zdravými subjekty, kterým byl nalačno podáván 5x denně ketokonazol (silný inhibitor CYP3A) v dávce 400 mg současně s jednou denní dávkou 100 mg bosutinibu, zvýšil ketokonazol Cmax bosutinibu 5,2krát a AUC bosutinibu v plazmě 8,6krát v porovnání s případem, kdy byl podáván pouze bosutinib.

Ve studii s 20 zdravými subjekty, kterým byla podána jedna dávka 125 mg aprepitantu (středně silného inhibitoru CYP3A) současně s jednou dávkou 500 mg bosutinibu po jídle, zvýšil aprepitant Cmax bosutinibu 1,5krát a AUC bosutinibu v plazmě 2,0krát v porovnání s případem, kdy byl podáván pouze bosutinib.

Induktory CYP3A Je třeba se vyvarovat současného podávání bosutinibu se silnými induktory CYP3A (včetně karbamazepinu, fenytoinu, rifampicinu, třezalky tečkované a dalších) nebo středně silnými induktory

CYP3A (včetně bosentanu, efavirenzu, etravirinu, modafinilu, nafcilinu a dalších), protože může dojít ke snížení koncentrace bosutinibu v plazmě.

Vzhledem ke značnému snížení expozice bosutinibu, k němuž došlo v případě, kdy byl bosutinib podáván současně s rifampicinem, je nepravděpodobné, že při současném podávání silných nebo středně silných induktorů CYP3A bude ztráta expozice dostatečně kompenzována zvýšením dávky bosutinibu.

Opatrnost je nutná při současném podávání bosutinibu se slabými induktory CYP3A. Po současném podávání jedné dávky bosutinibu se 6 denními dávkami 600 mg rifampicinu se u 24 zdravých jedinců snížila expozice bosutinibu (Cmax na 14 % a AUC v plazmě na 6 %), porovnáme-li výsledky s hodnotami, kdy byl podáván samotný bosutinib 500 mg ve stavu sytosti. Inhibitory protonové pumpy (PPI) Opatrnosti je třeba při podávání bosutinibu současně s PPI. Jako alternativa k PPI mají být zvažována krátkodobě působící antacida a časy podávání bosutinibu a antacid mají být, pokud možno, oddělené (tj. užívání bosutinibu ráno a antacid večer). Bosutinib vykazuje in vitro rozpustnost ve vodě

• v závislosti na pH. Když byla v rámci studie se 24 zdravými jedinci jedna perorální dávka bosutinibu (400 mg) podána nalačno spolu s několika perorálními dávkami lansoprazolu (60 mg), snížila se hodnota Cmax bosutinibu na 54 % a AUC na 74 % v porovnání s hodnotami, kdy byl bosutinib (400 mg) podáván samostatně. Účinky bosutinibu na jiné léčivé přípravky

Ve studii s 27 zdravými subjekty, kterým byla podána jedna dávka 500 mg bosutinibu společně s jednou dávkou 150 mg dabigatran-etexilát-mesylátu (substrátu P-glykoproteinu [P-gp]) po jídle, nezvýšil bosutinib Cmax ani AUC dabigatranu v plazmě v porovnání s případem, kdy byl podáván pouze dabigatran-etexilát-mesylát. Výsledky studie naznačují, že bosutinib nevykazuje klinicky významné inhibiční účinky na P-gp.

In vitro studie ukazuje, že v důsledku indukce bosutinibu na metabolismus léčivých přípravků, které jsou substráty CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4, jsou lékové interakce v terapeutických dávkách nepravděpodobné.

In vitro studie ukazují, že v důsledku inhibice bosutinibu na metabolismus léčivých přípravků, které jsou substráty CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 nebo CYP3A4/5, jsou lékové interakce v terapeutických dávkách nepravděpodobné.

In vitro studie ukazují, že bosutinib má nízký potenciál v klinicky relevantních koncentracích inhibovat BCRP (breast cancer resistence protein, systémově), transportní polypeptid organických aniontů (OATP)1B1, OATP1B3, transportér organických aniontů (OAT)1, OAT3, transportér organických kationtů (OCT)2, ale může mít potenciál inhibovat BCRP v gastrointestinálním traktu a OCT1.

Antiarytmika a jiné látky, které mohou prodloužit QT interval Bosutinib má být užíván s opatrností u pacientů s prodloužením QT intervalu nebo u kterých se může rozvinout, včetně pacientů užívajících antiarytmika jako amiodaron, disopyramid, prokainamid, chinidin a sotalol nebo jiné léčivé přípravky, které mohou vést k prodloužení QT, jako jsou chlorochin, halofantrin, klarithromycin, domperidon, haloperidol, methadon a moxifloxacin (viz bod

• 4.4).

• 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Ženy ve fertilním věku/antikoncepce Ženy ve fertilním věku je třeba upozornit, že během léčby bosutinibem a alespoň po dobu 1 měsíce od

poslední dávky mají používat účinnou antikoncepci a mají se vyhnout otěhotnění. Navíc je třeba pacientku upozornit, že zvracení nebo průjem mohou snížit účinek perorální antikoncepce omezením jeho absorpce.

Těhotenství O podávání bosutinibu těhotným ženám existují pouze omezené údaje. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Podávání bosutinibu se nedoporučuje v průběhu těhotenství ani u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci. Je-li bosutinib užíván během těhotenství nebo jestliže pacientka otěhotní během užívání bosutinibu, musí být informována o možném nebezpečí pro plod. Kojení Není známo, zda jsou bosutinib a jeho metabolity vylučovány do lidského mateřského mléka. Studie s radioaktivně značeným bosutinibem [14C] na potkanech prokázala vylučování radioaktivity pocházející z bosutinibu do mateřského mléka (viz bod 5.3). Možné riziko pro kojence nemůže být vyloučeno. Během léčby bosutinibem má být kojení přerušeno. Fertilita Na základě neklinických zjištění má bosutinib u člověka potenciál pro zhoršení reprodukčních funkcí a fertility (viz bod 5.3). Vzhledem k možnosti snížení fertility způsobené léčbou bosutinibem, se mužům doporučuje, aby před zahájením léčby zvážili konzervaci spermatu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Bosutinib nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Nicméně pokud se u pacienta užívajícího bosutinib objeví závratě, únava, zrakové potíže nebo jiné nežádoucí účinky s možným dopadem na schopnost bezpečně řídit nebo obsluhovat stroje, musí se zdržet těchto činností do té doby, dokud nežádoucí účinky přetrvávají.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu Celkově užívalo alespoň 1 dávku bosutinubu samotného 1 372 dospělých pacientů s leukemií. Medián trvání léčby byl 26,30 měsíce (rozmezí: 0,03 až 170,49 měsíce). Tito pacienti byli buď nově diagnostikováni na CP CML, nebo byli rezistentní nebo netolerantní k předchozí léčbě CML v chronické, akcelerované nebo blastické fázi nebo Ph+ akutní lymfoblastické leukemii (ALL). Bezpečnostní analýzy zahrnovaly data z dokončené rozšířené studie.

• U 1 349 (98,3 %) pacientů byl hlášen alespoň 1 nežádoucí účinek jakéhokoliv stupně toxicity. Nejčetnějšími nežádoucími účinky hlášenými u 20 % pacientů byly průjem (80,4 %), nauzea (41,5 %), bolest břicha (35,6 %), trombocytopenie (34,4 %), zvracení (33,7 %), vyrážka (32,8 %), zvýšená hladina ALT (28,0 %), anemie (27,2 %), pyrexie (23,4 %), zvýšená hladina AST (22,5 %), únava (32,021 %) a bolest hlavy (20,3 %). U 943 (68,7 %) pacientů byl hlášen alespoň 1 nežádoucí účinek stupně 3 nebo 4. Nežádoucí účinky stupně 3 nebo 4 hlášené u 5 % pacientů byly trombocytopenie (19,7 %), zvýšená hladina ALT (14,6 %), neutropenie (10,6 %), průjem (10,6 %), anemie (10,3 %), zvýšená hladina lipázy (10,1 %), zvýšená hladina AST (6,7 %) a vyrážka (5,0 %).

Seznam nežádoucích účinků v tabulkovém formátu Tyto nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů a četnosti. Kategorie četnosti jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 4 – Nežádoucí účinky bosutinibu

• a Infekce dýchacích cest zahrnuje infekci dolních cest dýchacích, infekci dýchacích cest, virovou infekci dýchacích cest, infekci horních cest dýchacích, virovou infekci horních cest dýchacích

• b Chřipka zahrnuje chřipku H1N1, chřipku

• c Pneumonie zahrnuje atypickou pneumonii, pneumonii, bakteriální pneumonii, mykotickou pneumonii, nekrotizující pneumonii, streptokokovou pneumonii

• d Trombocytopenie zahrnuje snížený počet trombocytů, trombocytopenii

• e Anémie zahrnuje anémii, snížený hemoglobin, snížený počet erytrocytů

• f Neutropenie zahrnuje neutropenii, snížený počet neutrofilů

• g Leukopenie zahrnuje leukopenii, snížený počet leukocytů

• h Hypofosfatemie zahrnuje snížený fosfor v krvi, hypofosfatemii

• i Hyperkalemie zahrnuje zvýšený draslík v krvi, hyperkalemii

• j Srdeční selhání zahrnuje srdeční selhání, akutní srdeční selhání, chronické srdeční selhání, městnavé srdeční selhání, kardiogenní šok, kardiorenální syndrom, sníženou ejekční frakci, selhání levé komory

• k Srdeční ischemie zahrnuje akutní koronární syndrom, akutní infarkt myokardu, anginu pectoris, nestabilní anginu pectoris, aterosklerózu koronárních tepen, onemocnění koronárních tepen, okluzi koronárních tepen, stenózu koronárních tepen, infarkt myokardu, ischemii myokardu, zvýšený troponin

• l Hypertenze zahrnuje zvýšený krevní tlak, zvýšený systolický krevní tlak, esenciální hypertenzi, hypertenzi, hypertenzní krizi

• m Plicní hypertenze zahrnuje plicní arteriální hypertenzi, zvýšený plicní arteriální tlak, plicní hypertenzi

• n Akutní plicní edém zahrnuje akutní plicní edém, plicní edém

• o Bolest břicha zahrnuje břišní diskomfort, bolest břicha, bolest v hypogastriu, bolest v epigastriu, citlivost břicha, gastrointestinální bolest

• p Gastrointestinální krvácení zahrnuje anální krvácení, žaludečního krvácení, gastrointestinální krvácení, intestinální krvácení, krvácení v hypogastriu, rektální krvácení, krvácení v horní části gastrointestinálního traktu

• q Akutní pankreatitida zahrnuje pankreatitidu, akutní pankreatitidu

• r Abnormální jaterní funkce zahrnuje zvýšené jaterní enzymy, abnormální funkci jater, abnormální funkční jaterní test, zvýšený funkční jaterní test, zvýšenou aminotransferázu

• s Hepatotoxicita zahrnuje hepatitidu, toxickou hepatitidu, hepatotoxicitu, poruchu jater

• t Poranění jater zahrnuje lékem vyvolané jaterní poškození, hepatocelulární poškození, poranění jater

• u Vyrážka zahrnuje vyrážku, makulózní vyrážku, makulopapulózní vyrážku, papulózní vyrážku, svědící vyrážku

• v Fotosenzitivní reakce zahrnuje fotosenzitivní reakci, polymorfní světelnou erupci

• w Únava zahrnuje astenii, únavu, malátnost

• x Edém zahrnuje edém očního víčka, edém obličeje, generalizovaný edém, lokalizovaný edém, edém, periferní edém, periorbitalní edém, periorbitalní otok, periferní otok, otok, otok očního víčka

• y Bolest na hrudi zahrnuje hrudní diskomfort, bolest na hrudi

• z Zvýšená alaninaminotransferáza zahrnuje abnormální alaninaminotransferázu, zvýšenou alaninaminotransferázu

• aa Zvýšená lipáza zahrnuje hyperlipasemii, zvýšenou lipázu

• bb Zvýšená amyláza zahrnuje zvýšenou amylázu, hyperamylasemii

• cc Zvýšený bilirubin v krvi zahrnuje zvýšený konjugovaný bilirubin, zvýšený bilirubin v krvi, zvýšený nekonjugovaný bilirubin v krvi, hyperbilirubinemii

• dd Prodloužený QT interval na elektrokardiogramu zahrnuje prodloužený QT interval na elektrokardiogramu, syndrom dlouhého QT

** Nežádoucí účinek léčivého přípravku u dospělých zjištěný po uvedení přípravku na trh

Pediatrická populace

• V multicentrické mezinárodní jednoramenné otevřené studii BCHILD fáze I/II celkově užívalo alespoň 1 dávku bosutinibu 55 pediatrických pacientů ve věku ≥ 1 rok. Medián trvání léčby byl

• 13,5 měsíce (rozmezí: 0,2 až 60,9 měsíců). Tito pacienti měli buď nově diagnostikovanou Ph+ CP CML, nebo rezistentní či netolerantní Ph+ CP CML a AP CML.

• U 54 (98,2 %) pediatrických pacientů byl hlášen alespoň 1 nežádoucí účinek jakéhokoli stupně toxicity. Nejčastějšími hlášenými nežádoucími účinky byly průjem (82 %), bolest břicha (65 %), zvracení (56 %), nauzea (51 %), vyrážka (36 %), únava (35 %), trombocytopenie (35 %), bolest hlavy (33 %), pyrexie (33 %), zvýšená hladina ALT (29 %) a snížená chuť k jídlu (24 %).

Nejčastější hlášené nežádoucí účinky stupně 3 nebo 4 byly trombocytopenie (18 %), zvýšená hladina ALT (15 %) a průjem (13 %).

Poruchy krve a lymfatického systému Krevní a lymfatické účinky u 55 pediatrických pacientů ve studii BCHILD zahrnují trombocytopenii

• u 19 (34,5 %) pacientů, anémii u 10 (18,2 %) pacientů a neutropenii u 7 (12,7 %) pacientů. Jeden

pacient přerušil léčbu z důvodu neutropenie stupně 4. Mezi pacienty s krevními a lymfatickými účinky jich 37,5 % přerušilo léčbu a u 16,7 % bylo nutné snížení dávky. Mezi pacienty s přerušením léčby neměl žádný po znovu zahájení léčby pozitivní rechallenge. Medián doby do první události byl 13 dnů (rozmezí: 1 až 757 dnů) a medián kumulativního trvání účinků stupně 3/4 byl 16,0 (rozmezí: 4 až 47) dnů.

Poruchy jater a žlučových cest

• U 55 účastníků byla podle laboratorních údajů incidence zvýšené ALT 67,3 % a zvýšené AST 63,6 %

• a u 43 (78,2 %) účastníků došlo ke zvýšení buď ALT, nebo AST. K většině případů zvýšení amonotransferáz došlo v počátcích léčby; u účastníků, u kterých došlo ke zvýšení aminotransferáz jakéhokoli stupně, bylo 83,7 % prvních případů během 3 měsíců. Medián doby do nástupu zvýšené ALT byl 22,0 dne (rozmezí: 9 až 847 dnů) a zvýšené AST 18,5 dne (rozmezí: 9 až 169 dnů). Medián trvání případů zvýšené ALT stupně 3/4 byl 18,0 dne (rozmezí: 2 až 132 dnů) a zvýšené AST 12 dnů (rozmezí: 5 až 19 dnů).

Gastrointestinální poruchy Gastrointestinální poruchy se vyskytly u 81,8 % (v podobě průjmu), 56,4 % (v podobě zvracení) a 50,9 % (v podobě nauzey) z 55 pediatrických pacientů léčených bosutinibem ve studii BCHILD. Tři (5,5 %) pacienti přerušili léčbu bosutinibem z důvodu průjmu (n = 3), bolesti břicha (n = 2), nauzey (n = 1) a/nebo zvracení (n = 1). Mezi pediatrickými pacienty s gastrointestinálními poruchami jich 9 (19 %) přerušilo léčbu a u 4 (8,3 %) bylo nutné snížení dávky. Mezi 9 pacienty, kteří vyžadovali přerušení léčby, jich 8 (88,9 %) znovu zahájilo léčbu. Z nich 55,6 % znovu zahájilo léčbu úspěšně. Medián doby do nástupu průjmu byl 2 dny a medián trvání průjmu jakéhokoli stupně byl 2 dny.

Poruchy funkce ledvin

• V pediatrické studii mělo 45 (82 %) z celkem 55 pacientů ve výchozím stavu normální eGFR (≥ 90 ml/min/1,73 m2 odvozeno na základě rovnice Bedside Schwartz). Z těchto 45 pacientů došlo

• u 19 (34,5 %) pacientů k poklesu eGFR na stupeň 1 (60 – < 90 ml/min/1,73 m2) a u 1 (1,8 %) pacienta na stupeň 2 (30 – < 60 ml/min/1,73 m2) po 13,47 měsíce. Žádný z účastníků neměl v průběhu léčby eGFR < 45 ml/min/1,73 m2, bez ohledu na výchozí hodnoty. Popis vybraných nežádoucích účinků

Poruchy krevního a lymfatického systému Z 372 (27,1 %) dospělých pacientů s hlášeným nežádoucím účinkem anemie 6 pacientů přerušilo užívání bosutinibu z důvodu anemie. Maximální stupeň toxicity 1 se vyskytl u 95 (25,5 %) pacientů, stupeň 2 u 135 (36,3 %) pacientů, stupeň 3 u 113 pacientů (30,4 %), a stupeň 4 u 29 (7,8 %) pacientů. Mezi pacienty byl medián doby do první události 29 dnů (rozmezí 1 až 3 999 dnů) a medián trvání účinku byl 22 dnů (rozmezí 1 až 3 682 dnů).

Z 209 (15,2 %) dospělých pacientů s hlášeným nežádoucím účinkem neutropenie 19 pacientů přerušilo užívání bosutinibu z důvodu neutropenie. Maximální stupeň toxicity 1 se vyskytl u 19 pacientů (9,1 %), stupeň 2 u 45 (21,5 %) pacientů, stupeň 3 u 95 pacientů (45,5 %) a stupeň 4 u 50 pacientů (23,9 %). Mezi těmito pacienty byl medián doby do první události 56 dnů (rozmezí 1 až 1 769 dnů) a medián trvání účinku byl 15 dnů (rozmezí 1 až 913 dnů).

Ze 472 (34,4 %) dospělých pacientů s hlášeným nežádoucím účinkem trombocytopenie 42 pacientů přerušilo užívání bosutinibu z důvodu trombocytopenie. Maximální stupeň toxicity 1 se vyskytl

• u 114 (24,2 %) pacientů, stupeň 2 u 88 (18,6 %) pacientů, stupeň 3 u 172 pacientů (36,4 %) a stupeň 4

• u 98 pacientů (20,8 %) pacientů. Mezi těmito pacienty byl medián doby do první události 28 dnů (rozmezí 1 až 1 688 dnů) a medián trvání účinku byl 15 dnů (rozmezí 1 až 3 921 dnů).

Poruchy jater a žlučových cest Mezi dospělými pacienty s hlášeným nežádoucím účinkem zvýšení buď ALT, nebo AST (všech stupňů) byl pozorován medián doby nástupu 29 dnů s rozmezím nástupu 1 až 3 995 dnů u ALT a AST. Medián trvání účinku byl 17 dnů (rozmezí: 1 až 1 148 dnů) u ALT a 15 dnů (rozmezí: 1 až 803 dnů) u AST.

Dva případy odpovídající polékovému poškození jater (definované jako současné zvýšení ALT nebo AST ≥ 3 x ULN s celkovým bilirubinem > 2 x ULN a s alkalickou fosfatázou < 2 x ULN) (< 1 %) bez jiné příčiny se vyskytly u 2/1 711 (0,1 %) dospělých subjektů léčených bosutinibem.

Reaktivace hepatitidy B

• V souvislosti s tyrosinkinázou BCR-ABL byla zaznamenána reaktivace hepatitidy B. Některé případy vyústily v akutní selhání jater nebo ve fulminantní hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo došlo k úmrtí pacienta (viz bod 4.4). Gastrointestinální poruchy

• U 1 103 (80,4 %) pacientů, u kterých se vyskytl průjem, 14 pacientů z důvodu tohoto nežádoucího účinku přerušilo léčbu bosutinibem. Celkem 756 (68,5 %) pacientům byly současně podávány léčivé přípravky k léčbě průjmu. Maximální stupeň toxicity 1 se vyskytl u 575 (52,1 %) pacientů, stupeň 2 u 383 (34,7 %) pacientů, stupeň 3 u 144 (13,1 %) pacientů; u 1 pacienta (0,1 %) byl stupeň 4. Mezi pacienty s průjmem byl medián doby do první události 2 dny (rozmezí: 1 až 2 702 dnů) a průměrná délka trvání průjmu všech stupňů byla 2 dny (rozmezí: 1 až 4 247 dnů).

Mezi 1 103 pacienty s průjmem 218 pacientů (19,8 %) přerušilo léčbu a 208 (95,4 %) z nich znovuzahájilo léčbu bosutinibem. Z těch, kteří léčbu znovu zahájili, nemělo 201 (96,6 %) následně nežádoucí účinky nebo nepřerušilo užívání bosutinibu z důvodu následného nežádoucího účinku průjmu.

Srdeční poruchy Z 1 372 pacientů došlo k srdečnímu selhání u 50 (3,6 %) pacientů a k srdečním ischemickým příhodám u 57 (4,2 %) pacientů.

• U sedmi pacientů (0,5 %) se objevilo prodloužení QTcF (větší než 500 ms). U jedenácti (0,8 %) pacientů došlo ke zvýšení QTcF > 60 ms od výchozích hodnot. Pacienti s nekontrolovaným nebo významným kardiovaskulárním onemocněním, včetně prodloužení QTc nebyli do klinických studií zařazeni (viz body 5.1 a 5.3). Poruchy funkce ledvin

• U pacientů s nově diagnostikovanou CP CML léčenou 400 mg přípravku byl medián poklesu hodnoty eGFR (odvozeno za použití MDRD rovnice) od výchozí hodnoty v 1. roce 11,1 ml/min/1,73 m2

• a v 5. roce 14,1 ml/min/1,73 m2 u léčených pacientů. Dříve neléčení pacienti s CML léčení 500 mg přípravku vykazovali medián poklesu eGRF v 1. roce 9,2 ml/min/1,73 m2, v 5. roce 12,0 ml/min/1,73 m2 a v 10. roce 16,6 ml/min/1,73 m2 u léčených pacientů. U dříve léčených pacientů s CP a CML v pokročilém stadiu léčených 500 mg přípravku byl medián poklesu eGFR v 1. roce 7,6 ml/min/1,73 m2, v 5. roce 12,3 ml/min/1,73 m2 a v 10. roce 15,9 ml/min/1,73 m2 u léčených pacientů. U pacientů s Ph+ CML dříve léčených jedním nebo více TKI léčených 500 mg přípravku byl medián poklesu eGFR od výchozí hodnoty v 1. roce 9,2 ml/min/1,73 m2a ve 4. roce

• 14,5 ml/min/1,73 m2 u léčených pacientů. Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Zkušenosti s předávkováním bosutinibem v klinických studiích byly omezeny na ojedinělé případy. Pacienti, kteří se předávkují bosutinibem, mají být pozorováni a má jim být nasazena vhodná podpůrná léčba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

• 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EA04 Mechanismus účinku

Bosutinib patří do farmakologické skupiny léčivých přípravků známých jako inhibitory kinázy. Bosutinib inhibuje abnormální BCR-ABL kinázu, která podporuje CML.Modelové studie naznačují, že bosutinib váže kinázové domény BCR-ABL. Bosutinib je rovněž inhibitorem kináz rodiny Src včetně Src, Lyn a Hck. Bosutinib minimálně inhibuje receptor destičkového růstového faktoru (platelet-derived growth factor, PDGF) a c-Kit.

Ve studiích in vitro inhibuje bosutinib proliferaci a přežití stabilizovaných buněčných linií CML, buněčných linií Ph+ ALL a primárně primitivních buněk CML derivovaných od pacientů. Bosutinib inhiboval 16 z 18 forem BCR-ABL rezistentních vůči imatinibu přítomných v myeloidních liniích buněk u myší. Léčba bosutinibem snížila velikost nádorů CML vyvíjejících se u nahých myší a inhibovala růst myších myeloidních nádorů obsahujících formy BCR-ABL rezistentní vůči imatinibu. Bosutinib inhibuje rovněž receptory tyrosinkináz c-Fms, EphA a B receptory, kinázy skupiny Trk, kinázy skupiny Axl, kinázy skupiny Tec, některé členy skupiny ErbB, non-receptor tyrosinkinázy Csk, serin/threonin kinázy rodiny Ste20 a 2 proteinkinázy závislé na kalmodulinu.

Farmakodynamické účinky Vliv podávání bosutinibu v dávce 500 mg na korigovaný interval QTc byl hodnocen u zdravých subjektů v rámci randomizované, dvojitě zaslepené (pokud jde o bosutinib), zkřížené studie s jednou dávkou kontrolované placebem a moxifloxacinem. Údaje z této studie ukazují, že bosutinib neprodlužuje QTc u zdravých subjektů při dávce 500 mg denně podávané s jídlem a za podmínek, které vyvolávají supraterapeutické koncentrace v plazmě. Po podání jedné perorální dávky bosutinibu 500 mg (terapeutická dávka) a bosutinibu 500 mg

• v kombinaci s ketokonazolem 400 mg (za účelem dosažení supraterapeutických koncentrací bosutinibu) u zdravých subjektů, byla horní hranice jednostranného 95% intervalu spolehlivosti (CI, confidence interval) kolem průměrné změny v QTc méně než 10 ms ve všech časových intervalech po podání dávky a nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky naznačující prodloužení QTc.

Ve studii se subjekty s poruchou funkce jater byla pozorována zvýšená četnost prodloužení QTc >450 ms se snižující se funkcí jater. V klinické studii fáze I/II u pacientů s dříve léčenou Ph+ leukemií léčených bosutinibem v dávce 500 mg bylo u 9 (1,6 %) z 570 pacientů pozorováno zvýšení QTcF intervalu > 60 ms od výchozích hodnot. V klinické studii fáze III u pacientů s nově diagnostikovanou CP CML léčenou bosutinibem 400 mg nebyli žádní pacienti v léčebné skupině s bosutinibem (n = 268) se zvýšením QTcF > 60 ms od výchozích hodnot. V klinické studii fáze III bylo u 2 (0,8 %) z 248 pacientů užívajících bosutinib s nově diagnostikovanou Ph+ CP CML léčenou bosutinibem 500 mg pozorováno zvýšení QTcF>60 ms od výchozích hodnot. V klinické studii fáze IV

• u pacientů s Ph+ CML dříve léčených jedním nebo více TKI léčených bosutinibem v dávce 500 mg (n = 163) nebyli žádní pacienti se zvýšením QTcF > 60 ms od výchozích hodnot. Proarytmogenní účinek bosutinibu nemůže být vyloučen.

Klinická účinnost Klinická studie s dříve neléčenou CP CML u dospělých pacientů Studie bosutinibu v dávce 400 mg Dvouramenná otevřená multicentrická studie superiority fáze III byla provedena ke zhodnocení účinnosti a bezpečnosti samotného bosutinibu v dávce 400 mg podávaného jednou denně ve srovnání se samotným imatinibem v dávce 400 mg podávaným jednou denně u dospělých pacientů s nově diagnostikovanou Ph+ CP CML. Ve studii bylo randomizováno 536 pacientů (268 v každé léčebné skupině) s Ph+ nebo Ph- nově diagnostikovanou CP CML (populace intent-to-treat [ITT]) včetně 487 pacientů s Ph+ CML mající transkripty b2a2 a/nebo b3a2 a výchozí kopie genu BCR-ABL > 0 (modifikovaná populace intent-to-treat [mITT]).

Primárním cílovým parametrem účinnosti byl podíl prokazující velkou molekulární odpověď (major molecular response, MMR) ve 12. měsíci (48. týdnu) u léčebné skupiny s bosutinibem ve srovnání s léčebnou skupinou s imatinibem v mITT populaci. Velká molekulární odpověď byla definována jako poměr BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % podle mezinárodní stupnice (odpovídající snížení o ≥ 3 řády od standardizované výchozí hodnoty) s minimálně 3000 transkripty ABL (hodnoceno centrální laboratoří).

Klíčové sekundární cílové parametry zahrnovaly kompletní cytogenetickou odpověď (CCyR) do

12. měsíce, trvání CCyR, trvání MMR, přežití bez příhod (EFS) a celkové přežití (OS). CCyR do

13. měsíce byla definována jako absence Ph+ metafáze v analýze pruhování chromozomů ≥ 20 metafází odvozených z aspirátu kostní dřeně nebo MMR, pokud nebylo k dispozici adekvátní cytogenetické hodnocení. P-hodnoty pro cílové parametry jiné než MMR ve 12. měsíci a CCyR do

14. měsíce nebyly upraveny pro vícenásobné porovnání. Vstupní charakteristiky populace mITT byly vyrovnaně rozděleny mezi 2 léčebné skupiny s ohledem na věk (medián věku byl 52 let pro skupinu s bosutinibem a 53 let pro skupinu s imatinibem, s 19,5 % pacientů ve věku 65 let nebo starších pro skupinu s bosutinibem a 17,4 % pro skupinu s imatinibem); pohlaví (ženy 42,3 % pro skupinu s bosutinibem a 44,0 % pro skupinu s imatinibem); rasu (běloši 78,0 % a 77,6 %, Asijci 12,2 % a 12,4 %, černoši nebo Afroameričané 4,1 % a 4,1 % a ostatní rasy 5,7 % a 5,4 % a 1 neznámá ve skupině s imatinibem); a Sokalovo skóre rizika (nízké riziko 35,0 % a 39,4 %, střední riziko 43,5 % a 38,2 %, vysoké riziko 21,5 % a 22,4 %). Po době sledování 60 měsíců u populace mITT 60,2 % pacientů léčených bosutinibem (n=246) a 59,8 % pacientů léčených imatinibem (n=239) stále dostávalo léčbu první linie. Po minimální době sledování 60 měsíců u populace mITT bylo přerušení léčby kvůli progresi onemocnění na AP nebo BP CML u pacientů léčených bosutinibem 0,8 %, zatímco u pacientů léčených imatinibem 1,7 %. U šesti (2,4 %) pacientů léčených bosutinibem a 7 (2,9 %) pacientů léčených imatinibem došlo k transformaci na AP CML nebo BP CML. K přerušení léčby kvůli nedostatečné odpovědi nebo selhání léčby podle hodnocení zkoušejícího došlo u 5,3 % pacientů ve skupině léčené bosutinibem a u 15,5 % pacientů ve skupině léčené imatinibem. Dvanáct (4,9 %) pacientů léčených bosutinibem a 14 (5,8 %) pacientů léčených imatinibem zemřelo během studie. K žádným dalším transformacím u ITT populace nedošlo; v rameni s bosutinibem došlo u populace ITT ke 2 dalším úmrtím.

Výsledky účinnosti MMR a CCyR jsou shrnuty v tabulce 5.

Tabulka 5 – Souhrn velké molekulární odpovědi (MMR) ve 12. a 18. měsíci a kompletnícytogenetická odpověď (CCyR) do 12. měsíce podle léčebných skupin u populace mITT

Poznámka: MMR byla definována jako poměr BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % podle mezinárodní stupnice (odpovídající snížení o ≥ 3 řády od standardizované výchozí hodnoty) s minimálně 3 000 transkripty ABL (hodnoceno centrální laboratoří). Kompletní cytogenetická odpověď byla definována jako absence Ph+ metafáze v analýze pruhování chromozomů ≥ 20 metafází odvozených z aspirátu kostní dřeně nebo MMR, pokud nebylo k dispozici adekvátní cytogenetické hodnocení. Zkratky: BCR-ABL = breakpoint cluster region-Abelson; CI = interval spolehlivosti; CMH = Cochran-MantelHaenszel; CCyR = kompletní cytogenetická odpověď; mITT = modifikovaná intent-to-treat; MMR = velká molekulární odpověď; n = počet pacientů; Ph+ = Philadelphia chromozom pozitivní.

• a Upraveno při randomizaci podle zeměpisné oblasti a podle Sokalova skóre.
• b Statisticky významné srovnání při předem určené hladině významnosti, na základě CMH testu stratifikovaného při randomizaci podle zeměpisné oblasti a podle Sokalova skóre.
• c Na základě CMH testu stratifikovaného při randomizaci podle zeměpisné oblasti a podle Sokalova skóre.

Ve 12. měsíci byla míra MMR (definovaná jako ≤ 0,01 % BCR-ABL [odpovídající snížení o ≥ 4 řády od standardizované výchozí hodnoty] s minimálně 9 800 transkripty ABL) vyšší u léčebné skupiny s bosutinibem ve srovnání s léčebnou skupinou s imatinibem v populaci mITT (20,7 % [95% CI: 15,7 %; 25,8 %] versus 12,0 % [95% CI: 7,9 %; 16,1 %], poměr pravděpodobností (OR) 1,88 [95% CI: 1,15; 3,08], 1stranná p-hodnota = 0,0052).

Ve 3., 6. a 9. měsíci byl podíl pacientů s MMR vyšší u léčebné skupiny s bosutinibem ve srovnání s léčebnou skupinou s imatinibem (tabulka 6).

Tabulka 6 – Porovnání velké molekulární odpovědi ve 3., 6. a 9. měsíci podle léčby u populacemITT

Poznámka: Procenta byla odvozena od počtu pacientů v každé léčebné skupině. MMR byla definována jako poměr BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % podle mezinárodní stupnice (odpovídající snížení o ≥ 3 řády od standardizované výchozí hodnoty) s minimálně 3 000 transkripty ABL (hodnoceno centrální laboratoří). Zkratky: BCR-ABL = breakpoint cluster region-Abelsond; CI = interval spolehlivosti; CMH = Cochran-MantelHaenszel; mITT = modifikovaná intent-to-treat; MMR = velká molekulární odpověď; n = počet pacientů.

• a Upraveno při randomizaci podle zeměpisné oblasti a podle Sokalova skóre.
• b Na základě CMH testu stratifikovaném při randomizaci podle zeměpisné oblasti a podle Sokalova skóre.

Do 60. měsíce byl u populace mITT podíl pacientů s MMR, MR4 a MR4,5vyšší ve skupině s bosutinibem v porovnání se skupinou s imatinibem (tabulka 7). Výskyty MMR do 60. měsíce napříč podskupinami podle Sokalova rizika jsou shrnuty v tabulce 8.

Tabulka 7 – Souhrn molekulární odpovědi do 60. měsíce u populace mITT

Poznámka: MMR/MR4/MR4,5byly definovány jako poměr BCR-ABL/ABL ≤ 0,1/0,01/0,0032 % podle mezinárodní stupnice (odpovídající snížení o ≥ 3/4/4,5 řády od standardizované výchozí hodnoty) s minimálně 3 000 / 9 800 /30 990 transkripty ABL (hodnoceno centrální laboratoří). Zkratky: BCR-ABL = breakpoint cluster region-Abelson; CI = interval spolehlivosti; mITT = modifikovaná intent-to-treat; MMR = velká molekulární odpověď; MR = molekulární odpověď; n = počet pacientů. a Upraveno při randomizaci podle zeměpisné oblasti a podle Sokalova skóre.

Tabulka 8 – Souhrn MMR do 60. měsíce podle Sokalova skóre rizika v populaci mITT

Poznámka: Procenta byla odvozena od počtu pacientů v každé léčebné skupině. MMR byla definována jako poměr BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % podle mezinárodní stupnice (odpovídající snížení o ≥ 3 řády od standardizované výchozí hodnoty) s minimálně 3 000 transkripty ABL (hodnoceno centrální laboratoří). Zkratky: BCR-ABL = breakpoint cluster region-Abelson; CI = interval spolehlivosti; mITT = modifikovaná intent-to-treat; MMR = velká molekulární odpověď; n = počet pacientů.

Kumulativní incidence CCyR upravená pro kompetitivní riziko přerušení léčby bez CCyR byla

• v populaci mITT v 60. měsíci vyšší u léčebné skupiny s bosutinibem ve srovnání s léčebnou skupinou s imatinibem (83,3 % [95% CI: 78,1 %; 87,4 %] versus 76,8 % [95% CI: 70,9 %; 81,6 %]; poměr rizik [HR] z modelu stratifikovaných proporcionálních subdistribučních rizik: 1,35, [95% CI: 1,11, 1,64]). Medián doby do CCyR (pouze respondéři) byl 24,0 týdne (rozmezí: 11,4 až 120,7) ve skupině s bosutinibem ve srovnání s 24,3 týdne (rozmezí: 11,4 až 96,6) u skupiny s imatinibem.

Medián doby do MMR, MR4 a MR4.5 (pouze respondéři) byl u populace mITT 36,1 týdne (rozmezí: 11,9 až 241,9), 83,7 týdne (rozmezí: 12,4 až 244,3) resp. 108,0 týdne (rozmezí: 24,1 až 242,1)

• u léčebné skupiny s bosutinibem oproti 47,7 týdne (rozmezí: 12,1 až 216,1), 84,4 týdne (rozmezí: 23,6 až 241,9) resp. 120,4 týdne (rozmezí: 24,6 až 240,7) u léčebné skupiny s imatinibem.

Kumulativní incidence MMR, MR4 a MR4,5upravená pro kompetitivní riziko přerušení léčby bez příhody byla vyšší u bosutinibu ve srovnání s imatinibem, jak je znázorněno na obrázcích 1 až 3.

Obrázek 1 – Kumulativní incidence MMR (populace mITT)

• Obrázek 2 – Kumulativní incidence MR4 (populace mITT)

• Obrázek 3 – Kumulativní incidence MR4,5 (populace mITT)

• V populaci mITT bylo u pacientů, u kterých bylo dosaženo CCyR, zachování odpovědi dle Kaplanova-Meierova odhadu ve skupině s bosutinibem a ve skupině s imatinibem ve 4. roce 97,4 % (95% CI: 93,9 %, 98,9 %) a 93,7 % (95% CI: 88,9 %, 96,5 %) (HR 0,39 [95% CI: 0,14; 1,13]). U pacientů, u kterých bylo dosaženo MMR, bylo zachování odpovědi dle Kaplanova-Meierova odhadu ve skupině s bosutinibem a ve skupině s imatinibem ve 4. roce 92,2 % (95% CI: 86,8 %, 95,4 %) a 92,0 % (95% CI: 85,9 %, 95,5 %) (HR 1,09 [95% CI: 0,49; 2,44]). Do 60. měsíce byla v populaci mITT u 43,9 % (95% CI: 37,7 %, 50,1 %) a 38,6 % (95% CI: 32,4 %,

• 44,7 %) pacientů léčených bosutinibem a imatinibem (OR 1,24 [95% CI: 0,87; 1,78]) setrvalá MR4 definovaná těmito kritérii: léčba po dobu alespoň 3 let s nejméně MR4 při všech vyšetřeních během období 1 roku.

Kumulativní incidence příhod EFS při léčbě byla v populaci mITT v 60. měsíci 6,9 % (95% CI: 4,2 %, 10,5 %) v rameni s bosutinibem a 10,4 % (95% CI: 6,9 %, 14,6 %) v rameni s imatinibem (HR 0,64, 95% CI: 0,35; 1,17).

Dle Kaplanova-Meierova odhadu bylo OS v 60. měsíci v populaci mITT u pacientů léčených bosutinibem 94,9 % (95% CI: 91,1 %, 97,0 %) a u pacientů léčených imatinibem 94,0 % (95% CI: 90,1 %, 96,4 %) (HR 0,80, 95% CI: 0,37; 1,73).

• V retrospektivní analýze bylo mezi hodnotitelnými pacienty v populaci ITT dosaženo časné molekulární odpovědi (≤ 10 % transkriptů BCR-ABL ve 3. měsíci) u více pacientů v rameni s bosutinibem 200/248 (80,6 %) než v rameni s imatinibem 153/253 (60,5 %), OR 2,72 (95% CI: 1,82; 4,08). MMR a EFS v 60. měsíci u pacientů s bosutinibem s časnou molekulární odpovědí a bez ní jsou shrnuty v tabulce 9.

Tabulka 9 – Výsledky v 60. měsíci u pacientů s bosutinibem s BCR-ABL ≤ 10 % v porovnánís > 10 % ve 3. měsíci v populaci ITT

Zkratky: BCR-ABL = breakpoint cluster region-Abelson; CI = interval spolehlivosti; ITT = intent-to-treat; MMR = velká molekulární odpověď; EFS = přežití bez příhod; n = počet pacientů s ≥ 3 000 kopií ABL ve 3. měsíci.

a Upraveno při randomizaci podle zeměpisné oblasti a podle Sokalova skóre.

Nově detekovatelné mutace v populaci mITT v 60. měsíci mělo méně pacientů v rameni s bosutinibem [6 (2,4 %) s bosutinibem a 12 (5,0 %) s imatinibem].

Klinická studie fáze I/II rezistence nebo nesnášenlivosti imatinibu u CML v CP, AP a BP Jednoramenná otevřená multicentrická studie fáze I/II byla provedena ke zhodnocení účinnosti a bezpečnosti bosutinibu v dávce 500 mg podávaného jednou denně u pacientů s CML rezistentní vůči imatinibu nebo léčbu netolerující, v samostatných podskupinách s chronickou, akcelerovanou a blastickou fází onemocnění dříve léčeného 1 inhibitorem tyrozinkinázy (TKI) (imatinib) nebo více než

• 1 TKI (imatinib následovaný dasatinibem a/nebo nilotinibem).

Celkem 570 pacientů léčených bosutinibem v této klinické studii zahrnovalo pacienty s CP CML dříve léčené pouze 1 TKI (imatinib), pacienty s CP CML dříve léčené imatinibem a alespoň 1 dalším TKI (dasatinib a/nebo nilotinib), pacienty s CML v akcelerované nebo blastické fázi dříve léčené alespoň jedním TKI (imatinib) a pacienty s Ph+ ALL dříve léčené alespoň 1 TKI (imatinib).

Primárním cílovým parametrem účinnosti studie byl výskyt velké cytogenetické odpovědi (major cytogenetic response, MCyR) v týdnu 24 u pacientů s vůči imatinibu rezistentní CP CML dříve léčených pouze 1 TKI (imatinib). Ostatní cílové parametry účinnosti ve všech skupinách zahrnují výskyt kumulativní cytogenetické a molekulární odpovědi, dobu do odpovědi a trvání cytogenetických a molekulárních odpovědí, odpovědi při výchozím stavu mutací, transformaci na akcelerovanou fázi/blastickou fázi (AP/BP), přežití bez progrese onemocnění a OS.

Pacienti, kteří na konci studie fáze I/II stále užívali bosutinib a vykazovali prospěch z léčby bosutinibem podle hodnocení zkoušejícího, a také pacienti, u kterých bylo podávání bosutinibu přerušeno v rámci studie fáze I/II a podstupovali dlouhodobé sledování z hlediska přežití nebo dokončili studii fáze I/II, byli způsobilí pro zařazení do rozšířené studie. Každý pacient setrval

• v rozšířené studii buď s léčbou bosutinibem, nebo v rámci dlouhodobé doby sledování, dokud poslední pacient nedosáhl doby 10 let sledování, počítáno od data jeho první dávky bosutinibu podané ve studii fáze I/II.

• Cílové parametry účinnosti rozšířené studie zahrnovaly dobu trvání cytogenetické a molekulární odpovědi, transformace na AP/BP, přežití bez progrese onemocnění a OS. Analýzy účinnosti zahrnovaly údaje z této dokončené rozšířené studie.

Pacienti s CP CML Výsledky účinnosti u pacientů s Ph+ CP CML dříve léčených imatinibem a alespoň jedním dalším TKI (minimální doba sledování 120 měsíců, medián doby léčby 9 měsíců (rozsah: 0,23 až 164,28 měsíců) a podíl pacientů léčených ještě v 60. měsíci 20,2 % a ve 120. měsíci 7,6 %) a výsledky

• u pacientů s Ph+ CP CML dříve léčené pouze imatinibem (minimální doba sledování 120 měsíců, medián doby léčby 26 měsíců (rozsah: 0,16 až 170,49 měsíců) a podíl pacientů léčených ještě
• v 60. měsíci 40,5 % a ve 120. měsíci 19,4 %) jsou uvedeny v tabulce 9.

Pacienti s CML v AP a BP Výsledky účinnosti u pacientů s Ph+ CML v akcelerované fázi (minimální doba sledování 120 měsíců, medián doby léčby 10 měsíců (rozsah: 0,10 až 156,15 měsíců) a podíl pacientů léčených ještě

• v 60. měsíci 12,7 % a ve 120. měsíci 7,6 %) a v blastické fázi (minimální doba sledování 120 měsíců, medián doby léčby 2,8 měsíců (rozsah: 0,03 až 71,38 měsíců) a podíl pacientů léčených ještě

• v 60. měsíci 3,1 % a ve 120. měsíci 0 %) jsou uvedeny v tabulce 10.

Tabulka 10 – Výsledky účinnosti u dříve léčených pacientů s CML v chronické a pokročilé fázi *

Datum sběru: Studie fáze I/II 2. října 2015, rozšířená studie 2. září 2020. Kritéria cytogenetické odpovědi: MCyR zahrnuje kompletní [ 0% Ph+ metafáze z kostní dřeně nebo <1% pozitivní buňky z fluorescenční in situ hybridizace (fluorescent in situ hybridization (FISH)] nebo částečné (1%35%) cytogenetické odpovědi. Cytogenetické odpovědi byly založeny na procentuálním zastoupení Ph+ metafází mezi ≥ 20 vzorky buněk kostní dřeně. FISH analýza (≥ 200 buněk) mohla být použita pro post-baseline cytogenetická hodnocení, pokud ≥ 20 metafází nebylo k dispozici. V rozšířené studii byl CCyR imputován z MMR, pokud nebylo k určitému datu k dispozici platné cytogenetické vyhodnocení. Kritéria molekulární odpovědi: Ve studii fáze I/II byla MMR/MR4 definována jako ≤ 0,1/0,01 % transkriptů BCR-ABL, jak bylo vyhodnoceno centrální laboratoří (nikoli v mezinárodním měřítku). V rozšířené studii měli respondéři v záznamu o případu vyznačeno MMR/MR4 dle vyhodnocení místní laboratoří. Zkratky: AP = akcelerovaná fáze; BP = blastická fáze; Ph+ = Philadelphia chromozom pozitivní; CP = chronická fáze; CML = chronická myeloidní leukemie; K-M = Kaplan-Meier; n = počet pacientů; N/A = neuplatňuje se; N/R = nedosaženo při minimální době sledování; N/E = nehodnotitelné; CI = interval spolehlivosti; MCyR = velká cytogenetická odpověď; CCyR = kompletní cytogenetická odpověď; CumInc = kumulativní incidence; MMR = velká molekulární odpověď; BCR-ABL =tzv. breakpoint cluster region-Abelson.

• a Zahrnuje pacienty (n) s validním hodnocením výchozích hodnot z hlediska cytogeneze a pacienty, kteří nepochází z Číny, Jižní Afriky, Indie nebo Ruska z molekulárního hlediska, protože vzorky nebylo možné v těchto zemích expedovat na molekulární vyhodnocení. Analýzy umožňují respondérům z počátku léčby, kteří si odpověď udrží i v průběhu léčby, aby byly respondéry. Minimální doba sledování (čas od první dávky posledního pacienta do data přerušení) 120 měsíců.
• b Zahrnuje pacienty (n), u kterých bylo dosažena a udržována odpověď.
• c Zahrnuje pacienty (n), kterým byla podána alespoň 1 dávka bosutinibu.
• d Analýza kumulativní incidence upravená pro kompetentní riziko přerušení léčby bez příhody
• e Neanalyzováno u skupin s omezenými počty.

Celkové přežití u kohort CP, AP a BP je graficky znázorněno na obrázku 4.

Obrázek 4 – Odhad celkového přežití (OS) dle Kaplana-Meiera pro CP2L, CP3L, AP a BP

Na základě omezených klinických informací ze studie fáze I/II byly pozorovány určité důkazy klinické aktivity u pacientů s BCR-ABL mutacemi (viz tabulka 11).

• Tabulka 11 – Odpověď podle výchozího stavu BCR-ABL mutace u hodnotitelné populace s CP CML: předcházející imatinib a dasatinib a/nebo nilotinib (třetí linie)

Datum sběru: Studie fáze I/II 2. října 2015, rozšířená studie 2. září 2020 Poznámka: Výchozí stavy mutací byly identifikovány předtím, než pacient dostal první dávku studijního léku. Zkratky: BCR-ABL = breakpoint cluster region-Abelson; CP = chronická fáze; CML = chronická myeloidní leukemie; MCyR = velká cytogenetická odpověď, n = počet pacientů; Resp = respondér; Eval = hodnotitelné.

• a procentuální zastoupení je založeno na počtu pacientů s úvodním hodnocením mutací.
• b Hodnotitelná populace zahrnuje pacienty, kteří měli validní hodnocení výchozího stavu.
• c 2 pacienti měli více než 1 mutaci v této kategorii. Jeden pacient s E255V mutací dříve léčený nilotinibem dosáhl CHR jako nejlepší odpovědi.

In vitro testování ukázalo, že bosutinib měl omezenou aktivitu vůči mutaci T315I nebo V299L. Klinická aktivita se proto u pacientů s těmito mutacemi neočekává.

Klinická studie fáze IV s Ph+ CML dříve léčenou 1 nebo více TKI Jednoramenná otevřená nerandomizovaná multicentrická studie fáze IV byla provedena ke zhodnocení účinnosti a bezpečnosti bosutinibu v dávce 500 mg podávaného jednou denně u pacientů s CML rezistentní k TKI nebo intolerantní k TKI se samostatnými kohortami pro onemocnění v CP, AP nebo BP dříve léčené 1 nebo více TKI.

• V tomto klinickém hodnocení bylo 163 pacientů léčených bosutinibem, včetně 46 pacientů s Ph+ CML v CP a dříve léčených 1 TKI (imatinib, dasatinib nebo nilotinib), 61 pacientů s Ph+ CML v CP dříve léčených 2 TKI (imatinib a/nebo dasatinib a/nebo nilotinib), 49 pacientů s Ph+ CML v CP dříve léčených 3 TKI (imatinib a dasatinib a nilotinib), 4 pacientů s Ph+ CML v AP dříve léčených alespoň

• 1 TKI (2 pacienti dříve léčení 2 TKI a 2 pacienti dříve léčení 3 TKI) a 3 pacienti s Ph- CML dříve léčení alespoň 1 TKI. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla kumulativně potvrzená MCyR v 1 roce (52. týden)

• u pacientů s Ph+ CML v CP dříve léčených 1 nebo 2 TKI a u pacientů s Ph+ CML v CP dříve léčených 3 TKI. U pacientů s Ph+ CML v AP nebo BP s jakoukoli dřívější terapií TKI byl cílový parametr účinnosti kumulativně potvrzená celková hematologická odpověď (OHR) v 1 roce (52. týden). Ostatní cílové parametry účinnosti u pacientů s Ph+ CP CML zahrnují kumulativní cytogenetickou a molekulární odpověď, trvání cytogenetických a molekulárních odpovědí, odpovědi při výchozím stavu mutací, transformaci na AP/BP, PFS a OS. Další cílové parametry v kohortě Ph+

• v AP/BP zahrnují výskyt kumulativní cytogenetické a molekulární odpovědi, PFS a OS.

Pacienti s CML v CP Primární cílový parametr kumulativně potvrzeného výskytu MCyR (95% CI) v 1 roce (52. týden) byl 76,5 % (66,9; 84,5) u pacientů dříve léčených 1 nebo 2 TKI a 62,2 % (46,5; 76,2) u pacientů dříve léčených 3 TKI.

Další výsledky účinnosti při uzavření studie po minimální době sledování 3 roky u pacientů s Ph+ CP CML dříve léčených 1 TKI (medián trvání léčby 47,5 měsíců (rozsah: 0,9 až 50,1 měsíců) a 60,9 % stále na léčbě), 2 TKI (medián trvání léčby 41,9 měsíců (rozsah: 0,4 až 48,9 měsíců) a 45,9 % stále na léčbě) a 3 TKI (medián trvání léčby 20,0 měsíců (rozsah: 0,2 až 48,9 měsíců) a 38,8 % stále na léčbě) jsou uvedeny v tabulce 12.

Tabulka 12 – Výsledky účinnosti u dříve léčených pacientů s Ph+ CML v chronické fázi

Datum sběru: 23. listopadu 2020. Zkratky: Ph+ = Philadelphia chromozom pozitivní; CP = chronická fáze; CML = chronická myeloidní leukemie; K-M = Kaplan-Meier; n = počet pacientů; CI = interval spolehlivosti; MCyR = velká cytogenetická odpověď; CCyR = kompletní cytogenetická odpověď; MMR = velká molekulární odpověď; MR4 = snížení ≥ 4 log ve transkriptech BCR-ABL ze standardizovaného výchozího stavu; MR4,5 = snížení ≥ 4,5 log ve transkriptech BCRABL ze standardizovaného výchozího stavu. Kritéria kumulativně potvrzené MCyR: Odpověď je potvrzena pomocí 2 po sobě jdoucích hodnocení s odstupem alespoň 28 dnů. Aby byl pacient považován za respondéra, musí si udržet výchozí odpověď po dobu alespoň 52 týdnů nebo u něj musí dojít ke zlepšení oproti výchozímu stavu. Pacienti s částečnou cytogenetickou odpovědí (PCyR) k výchozímu stavu musí dosáhnout CCyR, aby byli považováni za cytogenetického respondéra. Pacienti s alespoň MMR a hlubší molekulární odpovědí, než je výchozí stav, se počítají jako potvrzené CCyR. Kritéria kumulativní cytogenetické odpovědi: Velká cytogenetická odpověď zahrnovala kompletní [0 % Ph+ metafáze z kostní dřeně nebo < 1 % pozitivní buňky z fluorescenční in situ hybridizace (fluorescent in situ hybridization (FISH) ] nebo částečné (1 %–35 %) cytogenetické odpovědi. Cytogenetické odpovědi byly založeny na procentuálním zastoupení Ph+ metafází mezi ≥ 20 buňkami v metafázi v každém vzorku kostní dřeně. FISH analýza (≥ 200 buněk) mohla být použita pro hodnocení CCyR, pokud ≥ 20 metafází nebylo k dispozici. Pacienti bez validní kostní dřeně nebo hodnocení FISH a s alespoň MMR se počítají jako CCyR. Kritéria kumulativní molekulární odpovědi: MMR, MR4 a MR4,5 byly definovány jako ≤ 0,1%, ≤ 0,01% a ≤ 0,0032% poměr BCR-ABL/ABL na mezinárodním měřítku (odpovídající snížení ≥ 3, ≥ 4 a ≥ 4,5 log ze standardizovaného výchozího stavu, v daném pořadí) s minimem 10 000, 10 000 a 32 000 transkriptů ABL, v daném pořadí, hodnocených centrální laboratoří.

• a Zahrnuje pacienty (n) s validním hodnocením výchozích hodnot. Minimální doba sledování (čas od první dávky posledního pacienta do data sběru) 36 měsíců.
• b Zahrnuje pacienty (n), u kterých bylo dosažena a udržována odpověď.

Kumulativní incidence MMR, MR4 a MR4,5upravená pro kompetitivní riziko přerušení léčby bez příhody, jak je znázorněno na obrázku 5.

Obrázek 5 – Kumulativní incidence molekulární odpovědi (populace hodnotitelná v CP)

Dosažené molekulární odpovědi dle linie léčby jsou znázorněny v tabulce 13.

Tabulka 13 – Dosažené molekulární odpovědi

Datum sběru: 23. listopadu 2020. Zkratky: Ph+ = Philadelphia chromozom pozitivní; CP = chronická fáze; CML = chronická myeloidní leukemie; n = počet pacientů; CI = interval spolehlivosti; MMR = velká molekulární odpověď; MR = molekulární

odpověď; MR4 = snížení ≥ 4 log ve transkriptech BCR-ABL ze standardizovaného výchozího stavu; MR4,5 = snížení ≥ 4,5 log ve transkriptech BCR-ABL ze standardizovaného výchozího stavu. a Zahrnuje pacienty (n) s validním hodnocením výchozích hodnot. Aby byli pacienti považováni za respondéry, musí dosáhnout lepší odpovědi oproti výchozímu stavu. Kritéria molekulární odpovědi: MMR, MR4 a MR4,5 byly definovány jako ≤ 0,1%, ≤ 0,01% a ≤ 0,0032% poměr BCR-ABL/ABL na mezinárodním měřítku (odpovídající snížení ≥ 3, ≥ 4 a ≥ 4,5 log ze standardizovaného výchozího stavu, v daném pořadí) s minimem

• 10 000, 10 000 a 32 000 transkriptů ABL, v daném pořadí, hodnocených centrální laboratoří. U pacientů v CP nedošlo během léčby k progresi do CML v AP nebo BP. Pacienti s CML v AP

• U pacientů s Ph+ AP CML byl medián trvání léčby 22,1 měsíce (rozsah: 1,6 až 50,1 měsíce), kumulativní potvrzená OHR k 1 roku (52 týdnů) byla 75,0 % (95% CI: 19,4; 99,4), stejně jako kumulativní výskyt CCyR. U všech 3 pacientů byla během léčba zachována CCyR.

Odpověď dle mutace BCR-ABL k výchozímu stavu Deset pacientů v kohortě CP mělo k výchozímu stavu mutace (A365V, E453K, E255K, E255V, Q252H, L298V [n = 1 pro každou], Y253F a G250E [n = 2 pro každou]. Jeden pacient v kohortě CP měl mutaci F359I identifikovanou 8. den studie. Jeden pacient v kohortě AP měl k výchozímu stavu 2 mutace (F311L a L387F). V kohortě CP byly mezi pacienty s mutacemi pozorovány molekulární odpovědi u 4/11 (36,4 %) pacientů, 1 pacient s mutací E255V dosáhl MMR a 3 pacienti s mutacemi F359I, Y253F a A365V dosáhli MR4,5. Pacient s mutacemi v kohortě AP nedosáhl žádné odpovědi.

Pediatrická populace Účinnost přípravku Bosulif u pediatrických pacientů byla hodnocena v klinickém hodnocení BCHILD „Studie bosutinibu fáze I/II týkající se pediatrických pacientů s nově diagnostikovanou chronickou fází nebo rezistentní/netolerantní Ph+ CML“. Klinické hodnocení BCHILD je multicentrická mezinárodní jednoramenná otevřená studie fáze I/II prováděná ke stanovení doporučené dávky bosutinibu podávané perorálně jednou denně u pediatrických pacientů (ve věku 1 až <18 let) s nově diagnostikovanou chronickou fází Ph+ CML (ND CML) nebo Ph+ CML, kteří dostali alespoň jednu dřívější terapii TKI (R/I CML), ke zhodnocení předběžného odhadu bezpečnosti, snášenlivosti a účinnosti a k vyhodnocení farmakokinetiky bosutinibu v této pacientské populaci. Pediatričtí pacienti s nově diagnostikovanou Ph+ CP CML

Účinnost přípravku Bosulif u pediatrických pacientů s nově diagnostikovanou Ph+ CP CML (CP1L) byla hodnocena jako součást klinického hodnocení BCHILD. V části fáze II se zvyšováním dávky dostávalo 30 pacientů s ND CML bosutinib v dávce 300 mg/m2 jednou denně. Medián doby sledování ke stanovení celkového přežití v celé kohortě (n = 30) byl u ND CML pacientů 21,91 měsíce (1,08; 45,11) a medián trvání léčby byl 13,68 měsíce (0,20; 43,70). Souhrn kumulativní cytogenetické a molekulární odpovědi v kterékoli době u pacientů s ND CML je uveden v tabulce 15. U respondérů došlo u jednoho pacienta ke ztrátě CCyR a MCyR.

• U hodnotitelných ND pacientů (kopie ABL ≥ 10 000) mělo 81,08 % (95% CI: 64,2; 97,7) ve 3. měsíci poměr BCR-ABL ≤ 10 % a v 6. měsíci mělo poměr BCR-ABL ≤ 1 % 62,5 % (95% CI: 38,8; 86,2).
• V kohortě ND nebyly žádná úmrtí a žádné progrese do AP či BP. Pediatričtí pacienti s Ph+ CP CML rezistentní nebo netolerantní vůči imatinibu

Účinnost přípravku Bosulif u pediatrických pacientů s rezistentní či netolerantní Ph+ CML byla hodnocena jako součást klinického hodnocení BCHILD.

• V části fáze I se zvyšováním dávky dostávalo 28 pacientů s R/I CML bosutinib v dávkách v rozmezí od 300 do 400 mg/m2 jednou denně. Do části fáze II bylo zařazeno 6 pacientů (400 mg/m2).

Tabulka 14 – Demografické charakteristiky pacientů s CML

Medián doby sledování ke stanovení celkového přežití v celkové části fáze 1 (n = 28) byl 29,27 (15,21; 85,88) a v části fáze 2 (n = 6) byl 9,66 (2,00; 15,54). Medián doby léčby v části fáze 1 byl 17,26 měsíce (rozmezí 0,30 až 60,85) a 9,64 měsíce (1,97; 15,54) v části fáze 2.

Souhrn kumulativní cytogenetické a molekulární odpovědi v kterékoli době u pacientů s R/I CML je uveden v tabulce 15. U respondérů došlo ve fázi 1 u tří pacientů ke ztrátě CCyR a u 2 pacientů ke ztrátě MCyR. V části fáze 1 byla pravděpodobnost udržení MMR v 18 měsících 92,3 % (95% CI: 56,6; 98,8).

Nebyla zjištěna žádná progrese do AP či BP.

Tabulka 15 – Výsledky účinnosti u pediatrických pacientů s rezistentní či netolerantní Ph+ CML

Zkratky: CCyR = kompletní cytogenetická odpověď; CI = interval spolehlivosti; CML = chronická myeloidní leukemie; CP = chronická fáze; MCyR = velká cytogenetická odpověď; MMR = velká molekulární odpověď; MR = molekulární odpověď; N = počet pacientů; n = počet událostí; Ph = Philadelphia chromozom pozitivní; R/I = rezistence nebo netolerance.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika (FK) bosutinibu byla hodnocena po perorálním podání s jídlem u dospělých pacientů s CML a byla prezentována jako geometrický průměr (CV%), pokud nebylo uvedeno jinak.

Absorpce Po podání jedné perorální dávky bosutinibu (500 mg) s jídlem byla absolutní biologická dostupnost u zdravých pacientů 34 %. Absorpce byla relativně pomalá, kdy vrcholné koncentrace (tmax) bylo dosaženo po 6 hodinách. Bosutinib vykazuje zvýšení AUC úměrné dávce nad rozsah dávky 100 až 600 mg. FK parametry bosutinibu u dospělých byly odvozeny z populační FK analýzy s použitím

poolovaných údajů napříč studiemi. Po několika perorálních dávkách přípravku Bosulif 400 mg byla Cmax bosutinibu v ustáleném stavu 127 ng/ml (31 %), Ctrough byla 68 ng/ml (39 %) a AUC byla

• 2 370 ng•h/ml (34 %); po několika perorálních dávkách přípravku Bosulif 500 mg byla Cmax bosutinibu v ustáleném stavu 171 ng/ml (38 %), Ctrough byla 91 ng/ml (42 %) a AUC byla
• 3 150 ng•h/ml (38 %).

Po podání bosutinibu buď ve formě tablet, nebo neporušených tvrdých tobolek ve stejné dávce po jídle nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly ve FK bosutinibu. Obsah tvrdých tobolek bosutinibu smíchaný s jablečným pyré nebo s jogurtem vykazoval u zdravých dospělých účastníků srovnatelnou FK jako neporušené tvrdé tobolky bosutinibu podané po jídle.

Rozpustnost bosutinibu je závislá na pH a absorpce je snížena při zvýšení pH v žaludku (viz bod 4.5). Vliv jídla

Cmax bosutinibu se zvýšila 1,8krát a AUC se zvýšila 1,7krát, když byly tablety bosutinibu podávány zdravým subjektům s jídlem s vysokým obsahem tuku v porovnání s podáním na lačno. V samostatné studii vedlo podávání tvrdých tobolek bosutinibu po jídle k expozicím přibližně 1,5–1,6krát vyšším než podávání na lačno.

Distribuce Po podání jedné intravenózní dávky 120 mg bosutinibu zdravým dobrovolníkům měl bosutinib průměrný (% CV) objem distribuce 2 331 (32) l, což naznačuje, že je bosutinib extenzivně distribuován do extravaskulární tkáně. Bosutinib byl vysoce vázán na lidské plazmatické bílkoviny in vitro (94 %) a ex vivo u zdravých subjektů (96 %) a vazba nebyla závislá na koncentraci. Biotransformace In vitro a in vivo studie naznačily, že bosutinib (mateřská sloučenina) je u člověka metabolizován převážně v játrech. Po podání jedné nebo několika dávek bosutinibu (400 nebo 500 mg) u člověka se zdálo, že hlavní cirkulující metabolity jsou oxydechlorovaný (M2) a N-demetylovaný (M5) bosutinib s N-oxidem bosutinibu (M6) jako vedlejším cirkulujícím metabolitem. Systémová expozice Ndemetylovaného metabolitu byla 25 % z mateřské sloučeniny, zatímco v případě oxydechlorovaného metabolitu to bylo 19 % z mateřské sloučeniny. Všechny 3 metabolity vykazovaly aktivitu, která byla

 5 % v porovnání s bosutinibem u Src-tranformovaných fibroblastů při zkoušce proliferace bez závislosti na ukotvení. Ve stolici byly bosutinib a N-demetylovaný bosutinib hlavními složkami souvisejícími s léčivem. In vitro studie mikrozomů lidských jater prokázaly, že hlavním CYP450 isoenzymem podílejícím se na metabolismu bosutinibu je CYP3A4, a interakční studie ukázaly, že ketokonazol a rifampicin měly významný vliv na FK bosutinibu (viz bod 4.5). V případě CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 nebo 3A5 nebyl pozorován žádný metabolismus.

Eliminace

• U zdravých dobrovolníků byl po podání intravenózní dávky 120 mg bosutinibu průměrný (%CV) terminální eliminační poločas 35,5 (24) hodin a průměrná (%CV) clearance byla 61,9 (26) l/h. Ve studii hmotnostní bilance s perorálně podaným bosutinibem bylo v průměru 94,6 % celkové podané radioaktivně značené dávky nalezeno za 9 dní, hlavní cestou vylučování byla stolice (91,3 % z dávky), 3,29 % dávky bylo nalezeno v moči. Sedmdesát pět procent dávky bylo získáno do 96 hodin. Vylučování nezměněného bosutinibu v moči bylo nízké, přibližně 1 % z podané dávky, a to jak u zdravých subjektů, tak u pacientů s pokročilými maligními solidními tumory. Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce jater Ve studii s podáváním jedné perorální dávky byl bosutinib (200 mg) podávaný s jídlem hodnocen

v kohortě 18 pacientů s poruchou funkce jater (třídy A, B a C dle Childa a Pugha) a 9 kontrolních zdravých subjektů. Hodnota Cmax bosutinibu v plazmě se zvýšila 2,4násobně ve třídě A, 2násobně ve třídě B a 1,5násobně ve třídě C dle Childa a Pugha a hodnota AUC bosutinibu v plazmě se zvýšila 2,3krát ve třídě A, 2krát ve třídě B a 1,9krát ve třídě C. Hodnota t1/2bosutinibu se u pacientů s poruchou funkce jater v porovnání se zdravými subjekty zvýšila.

Porucha funkce ledvin Ve studii s pacienty s poruchou funkce ledvin byla s jídlem podána jedna dávka 200 mg bosutinibu 26 subjektům s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin a 8 odpovídajícím zdravým dobrovolníkům. Porucha funkce ledvin byla založena na hodnotě ClCr (vypočítáno podle Cockcroftova-Gaultova vzorce): < 30 ml/min (těžká porucha funkce ledvin), 30  ClCr  50 ml/min (středně těžká porucha funkce ledvin) nebo 50 < ClCr  80 ml/min (lehká porucha funkce ledvin). Subjekty se středně těžkou poruchou funkce ledvin měly nárůst hodnoty AUC oproti zdravým dobrovolníkům o 35 %, subjekty s těžkou poruchou funkce ledvin pak o 60 %. Maximální hodnota expozice Cmax se zvýšila o 28 % ve skupině se středně těžkou poruchou funkce ledvin a o 34 % ve skupině s těžkou poruchou funkce ledvin. Expozice bosutinibu nebyla zvýšená u subjektů s lehkou poruchou funkce ledvin. Eliminační poločas bosutinibu u subjektů s poruchou funkce ledvin byl podobný jako u zdravých subjektů.

Dávka u pacientů s poruchou funkce ledvin byla upravena na základě výsledků této studie a známé lineární farmakokinetiky bosutinibu v rozmezí dávky od 200 do 600 mg.

Věk, pohlaví a rasa Nebyly prováděny žádné formální studie hodnotící účinky těchto demografických faktorů. Populační farmakokinetické analýzy u pacientů s Ph+ leukemií nebo maligními solidními tumory a u zdravých subjektů naznačují, že neexistují žádné klinicky významné účinky věku, pohlaví či tělesné hmotnosti. Populační farmakokinetické analýzy odhalily, že Asijci měli o 18 % nižší clearance odpovídající přibližně 25% zvýšení expozice bosutinibu (AUC).

Pediatrická populace Farmakokinetika bosutinibu byla hodnocena u 41 nově diagnostikovaných pediatrických pacientů nebo pediatrických pacientů s rezistencí nebo netolerancí ve věku od 1 do < 18 let v rozmezí dávek od 300 mg/m2 do 400 mg/m2 podávaných perorálně jednou denně s jídlem. U pediatrických pacientů byl medián tmax dosažen přibližně 3 hodiny po podání dávky (rozmezí 1 až 8 hodin po podání dávky). Expozice se zvyšovala úměrně dávce mezi 100 - 600 mg. Geometrický průměr AUCtau v kohortách s 300 mg/m2 až 400 mg/m2 byl v rozsahu (+/-20 %) geometrického průměru AUCtau pro velikost dávky pro dospělé v příslušných indikacích nově diagnostikované a rezistentní či netolerantní Ph+ CML, ovšem hodnoty Cmax a clearance byly vyšší a hodnota Cmin byla u pediatrických pacientů nižší než u dospělých.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Bosutinib byl hodnocen ve studiích farmakologické bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, reprodukční toxicity a fototoxicity.

Farmakologická bezpečnost Bosutinib neměl vliv na respirační funkce. Ve studii centrálního nervového systému (CNS) vykazovali potkani léčení bosutinibem sníženou velikost zornic a poruchy chůze. Hladina žádného pozorovaného účinku (NOEL) pro velikost zornice nebyla stanovena, ovšem NOEL pro poruchy chůze nastala při expozicích přibližně 11násobných, než byly expozice u člověka vyplývající z klinické dávky 400 mg, a 8násobných, než byly expozice u člověka vyplývající z klinické dávky 500 mg (na základě nevázané Cmax u příslušných druhů). Aktivita bosutinibu in vitro naznačila v testech hERG možnost prodloužení srdeční ventrikulární repolarizace (QTc). Ve studii perorálního podávání bosutinibu u psů nezpůsoboval bosutinib změny krevního tlaku, abnormální atriální ani ventrikulární arytmie, ani prodloužení intervalu PR, QRS nebo QTc na EKG při expozicích až 3násobných, než byly expozice u člověka vyplývající z klinické dávky 400 mg, a 2násobných, než byly expozice u člověka

vyplývající z klinické dávky 500 mg (na základě nevázané Cmax u příslušných druhů). Bylo pozorováno opožděné zrychlení srdečního tepu. Ve studii intravenózního podávání u psů bylo pozorováno přechodné zrychlení srdečního tepu a pokles krevního tlaku a minimální prodloužení QTc (<10 ms) při expozicích v rozsahu od přibližně 6násobku do 20násobku expozice u člověka vyplývající z klinické dávky 400 mg a 4násobku do 15násobku expozice u člověka vyplývající z klinické dávky 500 mg (na základě nevázané Cmax u příslušných druhů). Vztah mezi pozorovanými účinky a medikamentózní léčbou se neprokázal.

Toxicita po opakovaném podání Studie toxicity po opakovaném podání u potkanů v délce trvání do 6 měsíců a u psů a délce trvání do 9měsíců odhalily, že primárním cílovým orgánem toxicity bosutinibu byl gastrointestinální systém. Mezi klinické znaky toxicity patřily změny stolice a byly spojeny se sníženou spotřebou potravin a úbytkem tělesné hmotnosti, které příležitostně vedly k úmrtí nebo volitelnému utracení. Histopatologicky byly pozorovány luminální dilatace, hyperplazie pohárkových buněk, krvácení, eroze a otok intestinálního traktu, sinusová erytrocytóza a krvácení v lymfatických uzlinách mezenteria. U potkanů byla identifikována játra jako cílový orgán. Toxicity byly charakterizovány zvýšenou hmotností jater v korelaci s hepatocelulární hypertrofií, která se objevila při absenci zvýšených jaterních enzymů nebo mikroskopických známek hepatocelulární cytotoxicity. Význam pro člověka není znám. Porovnání expozic naznačuje, že expozice, která nevyvolala nežádoucí příhody ve studiích 6měsíční toxicity u potkanů a 9měsíční toxicity u psů, byla podobná expozici u člověka vyplývající z klinické dávky 400 mg nebo 500 mg (na základě nevázané AUC u příslušných druhů). Genotoxicita Studie genotoxicity na bakteriálních systémech in vitro a na savčích modelech in vitro a in vivo s metabolickou aktivací a bez ní nepřinesly žádný důkaz mutagenního potenciálu bosutinibu. Reprodukční toxicita a vývojová toxicita Ve studii fertility u potkanů byla fertilita mírně nižší u samců. U samic byla pozorována vyšší embryonální resorpce a nižší v případě implantací a životaschopných embryí. Dávka, při které nebyly u samců (30 mg/kg/den) a samic (3 mg/kg/den) pozorovány žádné negativní účinky na schopnost reprodukce, měla za následek expozice odpovídající u samců 0,6násobku a u samic 0,3násobku expozice u člověka vyplývající z klinické dávky 400 mg a u samců 0,5násobku a u samic 0,2násobku expozice vyplývající u člověka z klinické dávky 500 mg (na základě nevázané AUC u příslušných druhů). Nelze vyloučit vliv na fertilitu samců (viz bod 4.6). Expozice plodu vlivu radioaktivity spojené s bosutinibem během těhotenství byla prokázána ve studii průniku placentou u březích potkanů kmene Sprague-Dawley. Ve studii pre- a postnatálního vývoje potkanů byl zjištěn snížený počet narozených mláďat při ≥ 30 mg/kg/den; při 70 mg/kg/den došlo ke zvýšení incidence celkové ztráty vrhu a zpomalení růstu potomků po narození. Dávka, při které nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky na vývoj (10 mg/kg/den), odpovídala 1,3násobku a 1,0násobku expozice u člověka vyplývající z klinické dávky 400 mg a 500 mg v uvedeném pořadí (na základě nevázané AUC u příslušných druhů). Ve studii vývojové toxicity u králíků byly při dávkách toxických pro matku pozorovány anomálie plodu (srostlé části hrudní kosti a 2 plody měly různé viscerální postižení) a mírné snížení tělesné hmotnosti plodu. Expozice při nejvyšší dávce testované u králíků (10 mg/kg/den), která neměla žádné nežádoucí účinky na plod, odpovídala 0,9násobku a 0,7násobku expozice u člověka vyplývající z klinické dávky 400 mg a 500 mg v uvedeném pořadí (na základě nevázané AUC u příslušných druhů). Po jednrázovém perorálním (10 mg/kg) podání [14C] radioaktivně značeného bosutinibu kojícím samicím potkanů kmene Sprague-Dawley byla radioaktivita vylučována do mléka již po půlhodině po podání dávky. Koncentrace radioaktivity v mléce byla až 8násobně vyšší než v plazmě. To umožnilo, že se měřitelné koncentrace radioaktivity objevily v plazmě kojených mláďat.

Kancerogenita

• V 2leté studii kancerogenity u potkanů a v 6měsíční studii kancerogenity u myší rasH2 nebyl bosutinib kancerogenní. Fototoxicita

Bosutinib prokázal absorpci světla v rozsahu UV-B a UV-A a je distribuován do kůže a uveálního traktu pigmentovaných potkanů. Nicméně neprokázal potenciál fototoxicity kůže či očí u pigmentovaných potkanů vystavených účinkům bosutinibu při UV radiaci při expozicích až 3násobku a 2násobku expozice u člověka vyplývající z klinické dávky 400 mg a 500 mg v uvedeném pořadí (na základě nevázané Cmax u příslušných druhů).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety Mikrokrystalická celulosa (E 460) Sodná sůl kroskarmelosy (E 468) Poloxamery 188 Povidon (E 1201) Magnesium-stearát (E 470b)

Potahová vrstva tablety Bosulif 100 mg potahované tablety Polyvinylalkohol Oxid titaničitý (E 171) Makrogol 3350 Mastek (E 553b) Žlutý oxid železitý (E 172) Bosulif 400 mg potahované tablety Polyvinylalkohol Oxid titaničitý (E 171) Makrogol 3350 Mastek (E 553b) Žlutý oxid železitý (E 172) Červený oxid železitý (E 172) Bosulif 500 mg potahované tablety Polyvinylalkohol Oxid titaničitý (E 171) Makrogol 3350 Mastek (E 553b) Červený oxid železitý (E 172) Bosulif tvrdé tobolky Mannitol (E 421) Mikrokrystalická celulosa 101 (E 460) Sodná sůl kroskarmelosy (E 468) Poloxamery 188 Povidon (E 1201) Magnesium-stearát (E 470b)

Bosulif tělo a víčko tvrdých tobolek Želatina Oxid titaničitý (E 171) Žlutý oxid železitý (E 172) Červený oxid železitý (E 172)

Potiskový inkoust na tvrdých tobolkách Šelak (E 904) Propylenglykol (E 1520) Koncentrovaný roztok amoniaku (E 527) Černý oxid železitý (E 172) Hydroxid draselný (E 525)

• 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.

• 6.3 Doba použitelnosti Potahované tablety

• 4 roky Tvrdé tobolky

• 3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Potahované tablety Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Tvrdé tobolky Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5 Druh obalu a obsah baleníPotahované tablety

Bílý neprůhledný třívrstvý PVC/ polychlortrifluorethylen /PVC blistr se zatavenou folií obsahuje buď 14, nebo 15 tablet.

Bosulif 100 mg potahované tablety Krabička obsahuje 28, 30 tablet nebo 112 tablet.

Bosulif 400 mg potahované tablety Krabička obsahuje 28 nebo 30 tablet.

Bosulif 500 mg potahované tablety Krabička obsahuje 28 nebo 30 tablet. Tvrdé tobolky Lahvička z polyethylenu s vysokou hustotou (HDPE) a uzávěr z polypropylenu (PP) s tepelným indukčním těsněním (HIS). Bosulif 50 mg tvrdé tobolky Krabičky s jednou lahvičkou obsahující 30 tvrdých tobolek.

Bosulif 100 mg tvrdé tobolky Krabičky s jednou lahvičkou obsahující 150 tvrdých tobolek. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLABosulif 100 mg potahované tablety

• EU/1/13/818/001

• EU/1/13/818/002

• EU/1/13/818/005 Bosulif 400 mg potahované tablety

• EU/1/13/818/006

• EU/1/13/818/007 Bosulif 500 mg potahované tablety

EU/1/13/818/003 EU/1/13/818/004

Bosulif 50 mg tvrdé tobolky

• EU/1/13/818/008 Bosulif 100 mg tvrdé tobolky

• EU/1/13/818/009

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 27. března 2013 Datum posledního prodloužení registrace: 31. března 2022

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

PŘÍLOHA II

• A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ TOHOTO LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH Mooswaldallee 1 79108 Freiburg im Breisgau Německo

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE  Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)

Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ TOHOTO LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

•  Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

•  na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky
•  při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

Jedna potahovaná tableta obsahuje 100 mg bosutinibu (jako monohydrát bosutinibu).

28 potahovaných tablet. 30 potahovaných tablet. 112 potahovaných tablet

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Nepoužitý léčivý přípravek zlikvidujte v souladu s místními požadavky.

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgie

• EU/1/13/818/001 (28 potahovaných tablet)

• EU/1/13/818/002 (30 potahovaných tablet)

• EU/1/13/818/005 (112 potahovaných tablet)

Lot

Bosulif 100 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Pfizer

EXP

Lot

Jedna potahovaná tableta obsahuje 400 mg bosutinibu (jako monohydrát bosutinibu).

28 potahovaných tablet. 30 potahovaných tablet.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Nepoužitý léčivý přípravek zlikvidujte v souladu s místními požadavky.

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgie

• EU/1/13/818/006 (28 potahovaných tablet)

• EU/1/13/818/007 (30 potahovaných tablet)

Lot

Bosulif 400 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Pfizer

EXP

Lot

Jedna potahovaná tableta obsahuje 500 mg bosutinibu (jako monohydrát bosutinibu).

28 potahovaných tablet. 30 potahovaných tablet.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Nepoužitý léčivý přípravek zlikvidujte v souladu s místními požadavky.

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgie

• EU/1/13/818/003 (28 potahovaných tablet)

• EU/1/13/818/004 (30 potahovaných tablet)

Lot

Bosulif 500 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Pfizer

EXP

Lot

30 tvrdých tobolek.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

Lot

Bosulif 50 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

30 tvrdých tobolek.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

Lot

Bosulif 50 mg

Bosulif 100 mg tvrdé tobolky bosutinib

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 100 mg bosutinibu (jako monohydrát bosutinibu).

150 tvrdých tobolek.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Lot

Bosulif 100 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Bosulif 100 mg tvrdé tobolky bosutinib

Jedna potahovaná tableta obsahuje 100 mg bosutinibu (jako monohydrát bosutinibu).

150 tvrdých tobolek.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Lot

Bosulif 100 mg

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro pacienta

Bosulif 100 mg potahované tablety Bosulif 400 mg potahované tablety Bosulif 500 mg potahované tablety bosutinib

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje důležité údaje pro Vás a pro osobu, která o Vás pečuje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
• Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Bosulif a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Bosulif užívat
3. Jak se přípravek Bosulif užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Bosulif uchovávat
6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Bosulif a k čemu se používá

Přípravek Bosulif obsahuje léčivou látku bosutinib. Přípravek Bosulif se používá k léčbě dospělých a dětských pacientů od 6 let a starších, kteří mají typ leukemie nazývaný Ph-pozitivní chronická myeloidní leukemie (CML) (tj. s nálezem tzv. Philadephia chromozomu) v chronické fázi (CP) a jsou nově diagnostikováni, nebo u kterých předcházející léčba CML buď nebyla účinná, nebo vhodná. Používá se také k léčbě dospělých pacientů s akcelerovanou fází (AP) a blastickou fází (BP) Ph+ CML, u kterých předcházející léčba CML nebyla účinná nebo vhodná.

U pacientů s Ph-pozitivním CML spustí změna v DNA (genetickém materiálu) signál, který tělu řekne, aby tvořilo příliš mnoho specifického typu bílých krvinek nazývaných granulocyty. Přípravek Bosulif tento signál blokuje a tím zastavuje tvorbu těchto krvinek.

• Pokud máte jakékoliv dotazy ohledně toho, jak přípravek Bosulif účinkuje nebo proč Vám byl tento přípravek předepsán, zeptejte se svého lékaře.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Bosulif užívat

Neužívejte přípravek Bosulif

• jestliže jste alergický(á) na bosutinib nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6),
• jestliže Vám lékař řekl, že máte poškozená játra a nefungují normálně

Upozornění a opatření Před užitím přípravku Bosulif se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou:

• Pokud máte nebo jste dříve měl(a) problémy s játry. Sdělte svému lékaři, pokud jste dříve měl(a) problémy s játry včetně hepatitidy (infekce nebo zánět jater) jakéhokoliv typu nebo jste měl(a) jakékoliv ze známek a příznaků jaterních problémů (viz bod 4 „Možné nežádoucí účinky“), protože Bosulif může mít vliv na funkci Vašich jater. Lékař Vám má provést krevní

• testy kvůli kontrole funkce jater před zahájením léčby přípravkem Bosulif, během prvních 3 měsíců a pokud je klinicky vhodné.

• Pokud máte průjem a zvracíte. Sdělte svému lékaři, pokud u Vás dojde k rozvoji známek a příznaků žaludečních a střevních problémů (viz bod 4 „Možné nežádoucí účinky“). Lékař Vám můžete poskytnout ke zmírnění příznaků přípravky a/nebo tekutiny proti průjmu nebo zvracení . Lékař Vám také může dočasně pozastavit užívání, snížit dávku nebo vysadit přípravek Bosulif (viz bod 3 „Jak se přípravek Bosulif užívá“). Zeptejte se lékaře, zda užívání Vašich léků proti pocitu na zvracení nebo zvracení společně s přípravkem Bosulif může vést k většímu riziku nepravidelného srdečního rytmu (arytmie).

• Pokud trpíte problémy s krvácením. Sdělte svému lékaři, pokud se u Vás rozvinou jakékoliv známky a příznaky problémů s krvácením (viz bod 4 „Možné nežádoucí účinky“), protože přípravek Bosulif snižuje schopnost těla zastavit krvácení. Během prvního měsíce Vám bude lékař každý týden a pak každý měsíc provádět úplné vyšetření krevního obrazu. Lékař Vám také může dočasně pozastavit užívání, snížit dávku nebo vysadit přípravek Bosulif (viz bod 3 „Jak se přípravek Bosulif užívá“).

• Pokud máte infekci. Sdělte svému lékaři, pokud se u Vás rozvinou kterékoli z následujících známek nebo příznaků, jako je horečka, problémy s močením, jako je pálení při močení, objeví se kašel nebo bolest v krku, protože přípravek Bosulif snižuje schopnost těla bránit se infekcím.

• Pokud máte problémy se zadržováním tekutin. Sdělte svému lékaři, pokud u Vás dojde během léčby přípravkem Bosulif k rozvoji kterýchkoli z následujících známek a příznaků zadržování tekutin, jako jsou otoky kotníků, chodidel nebo nohou, obtížné dýchání, bolest na hrudi nebo kašel (mohou to být příznaky zadržování tekutiny v plicích nebo hrudníku). Lékař bude sledovat zadržování tekutin ve Vašem těle a bude léčit Vaše příznaky.

• Pokud máte problémy se srdcem. Sdělte svému lékaři, pokud máte srdeční poruchu, jako je srdeční selhání a snížený průtok krve do srdce, což může vést k srdeční příhodě. Okamžitě vyhledejte lékařskou pomoc, pokud se u Vás objeví dušnost, zvyšování tělesné hmotnosti, bolest na hrudi nebo otoky rukou, kotníků či nohou.

• Pokud Vám lékař sdělil, že máte abnormální srdeční rytmus. Sdělte svému lékaři, pokud máte arytmie (nepravidelný srdeční rytmus) nebo abnormální záznam EKG nazývaný “prodloužení intervalu QT ”. To je důležité vždy, ale zejména, pokud se u Vás vyskytne častý nebo dlouhodobý průjem, jak je popsáno výše. Informujte okamžitě lékaře, pokud omdlíte (ztratíte vědomí) nebo máte nepravidelný srdeční rytmus během užívání přípravku Bosulif, protože toto mohou být známky vážného srdečního onemocnění (viz bod 2 „Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Bosulif užívat“). Před zahájením léčby Vám lékař provede vyšetření EKG (elektrokardiogram). Před léčbou a v jejím průběhu Vám bude lékař provádět krevní testy, a pokud budete mít nízkou hladinu draslíku nebo hořčíku, poskytne Vám léčbu, aby se nízké hladiny upravily.

• Pokud Vám lékař sdělil, že máte problémy s ledvinami. Sdělte svému lékaři, pokud močíte častěji a větší množství světle zbarvené moči nebo močíte méně často menší množství tmavě zbarvené moči. Také sdělte lékaři, pokud hubnete nebo Vám otékají chodidla, nohy, kotníky, ruce nebo obličej. Lékař před léčbou posoudí, jak Vám fungují ledviny, a bude pečlivě sledovat jejich fungování v průběhu léčby bosutinibem.

• Pokud jste někdy měl(a) infekční hepatitidu B (žloutenka typu B) nebo toto onemocnění máte v současné době. Přípravek Bosulif může hepatitidu B znovu aktivovat, což může v některých případech vést k úmrtí. Lékař Vám před zahájením léčby provede test na tuto infekci. Pokud máte tuto infekci, lékař bude po celou dobu léčby a několik měsíců po ukončení léčby pečlivě sledovat, zda se u Vás nevyskytují známky a příznaky infekce.

• Pokud máte nebo jste měl(a) problémy se slinivkou břišní. Sdělte svému lékaři, pokud se u Vás rozvine bolest nebo nepříjemný pocit v oblasti břicha. Pokud máte bolest břicha a krevní testy ukazují vysoké hladiny lipázy, enzymu, který tělu pomáhá rozkládat tuky v potravinách, může Vám lékař léčbu přerušit a provést testy k vyloučení problémů se slinivkou břišní.

• Pokud máte kterýkoli z následujících příznaků: závažné kožní vyrážky. Sdělte svému lékaři, pokud u Vás dojde k rozvoji kterýchkoli z následujících známek a příznaků: šířící se bolestivá vyrážka červené nebo nachové barvy a puchýře a/nebo léze na sliznici (např. v ústech a na rtech). Pokud se u Vás během léčby objeví závažná kožní reakce, lékař léčbu trvale ukončí.

• Pokud máte kterýkoli z následujících příznaků: bolest v bedrech, krev v moči nebo menší objem moči. Pokud má Vaše onemocnění velmi závažný průběh, tělo nemusí být schopné vyloučit veškeré odpadní látky z odumírajících nádorových buněk. Jde o tzv. syndrom nádorového rozpadu, který může do 48 hodin od podání první dávky přípravku Bosulif vést k selhání ledvin a k problémům se srdcem. Váš lékař o tomto riziku ví a zajistí, abyste byl(a) dostatečně hydratován(a), a také Vám poskytne další přípravky, které pomohou vzniku tohoto syndromu zabránit. Lékař provede krevní testy, aby zkontroloval vysokou hladinu kyseliny močové, a před zahájením léčby Vám poskytne léčbu, která vysokou hladinu upraví.

Ochrana před sluncem a UV zářením Během užívání přípravku Bosulif můžete být citlivější na sluneční paprsky nebo UV záření. Je důležité, abyste si zakrýval(a) oblasti kůže vystavené slunečnímu záření a používal(a) opalovací krém s vysokým ochranným faktorem.

Pacienti asijského původu Pokud jste asijského původu, můžete mít při užívání přípravku Bosulif zvýšené riziko nežádoucích účinků. Lékař bude pečlivě sledovat, zda se u Vás nevyskytují závažné nežádoucí účinky, a to zejména při zvyšování dávky.

Děti a dospívající Bosulif se nedoporučuje u dětí do 6 let. Tento léčivý přípravek nebyl studován u dětí do 1 roku.

Další léčivé přípravky a přípravek Bosulif Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat, to se týká i léků, které jsou dostupné bez lékařského předpisu, vitamínů a rostlinných přípravků. Některé léky mohou ovlivňovat koncentrace přípravku Bosulif ve Vašem těle. Informujte svého lékaře, jestliže užíváte léky, které obsahují léčivé látky uvedené níže:

Následující léčivé látky mohou zvýšit riziko nežádoucích účinků přípravku Bosulif:

• ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol a flukonazol, používané k léčbě plísňových infekcí.

• klarithromycin, telithromycin, erythromycin a ciprofloxacin používané k léčbě bakteriálních infekcí.

• nefazodon, používaný k léčbě deprese.

• mibefradil, diltiazem a verapamil, používané ke snížení krevního tlaku u osob s vysokým krevním tlakem.

• ritonavir, lopinavir/ritonavir, indinavir, nelfinavir, sachinavir, atazanavir, amprenavir, fosamprenavir a darunavir, používané k léčbě HIV infekcí/AIDS.

• boceprevir a telaprevir, používané k léčbě hepatitidy C (žloutenky typu C).

• aprepitant, používaný k prevenci a kontrole pocitu na zvracení (nevolnosti) a zvracení.

• imatinib, používaný k léčbě leukemie.

• krizotinib používaný k léčbě určitého typu rakoviny plic zvaného nemalobuněčný karcinom plic. Následující léčivé látky mohou snížit účinnost přípravku Bosulif:

• rifampicin používaný k léčbě tuberkulózy.

• fenytoin a karbamazepin používané k léčbě epilepsie.

• bosentan, používaný ke snížení vysokého krevního tlaku v plicích (plicní arteriální hypertenze).

• nafcillin, antibiotikum používané k léčbě bakteriálních infekcí.

• třezalka tečkovaná (rostlinný přípravek dostupný bez lékařského předpisu), používaný k léčbě deprese.

• efavirenz a etravirin, používaný k léčbě infekcí HIV/AIDS.

• modafinil používaný k léčbě určitých typů poruch spánku.

Těmto lékům je třeba se během užívání přípravku Bosulif vyhnout. Jestliže je užíváte, sdělte to svému lékaři. Lékař může změnit dávku těchto léků, změnit dávku přípravku Bosulif nebo Vás převést na jiný přípravek.

Následující léčivé látky mohou mít vliv na srdeční rytmus:

• amiodaron, disopyramid, prokainamid, chinidin a sotalol, používané k léčbě poruch srdce.
• chlorochin, halofantrin, používané k léčbě malárie.
• klarithromycin a moxifloxacin, antibiotika používaná k léčbě bakteriálních infekcí.
• haloperidol, používaný k léčbě psychotických chorob, jako je schizofrenie.
• domperidon, používaný k léčbě pocitu na zvracení a zvracení nebo ke stimulaci tvorby mateřského mléka.
• methadon, používaný k léčbě bolesti.

Tyto léky se mají během léčby přípravkem Bosulif užívat s opatrností. Jestliže je užíváte, sdělte to svému lékaři.

Přípravky snižující kyselost Inhibitory protonové pumpy (PPI) mají být během léčby přípravkem Bosulif užívány s opatrností, protože mohou snížit jeho účinnost. Lékař může zvážit použití krátkodobě působících antacid (léky používané k neutralizaci kyselosti v žaludku) jako alternativu k PP. Pokud je to možné, doby užívání přípravku Bosulif a antacid mají být odděleny (např. užívat Bosulif ráno a antacida večer).

Léky uvedené v této informaci nemusí být jediné, které se mohou s přípravkem Bosulif vzájemně ovlivňovat. Pokud si nejste jist(a), zda se Vás nebo Vašeho dítěte výše uvedené informace týkají, zeptejte se lékaře.

Přípravek Bosulif s jídlem a pitím

Přípravek Bosulif neužívejte s grapefruitem nebo grapefruitovou šťávou, protože to může zvýšit možnost nežádoucích účinků.

Těhotenství, kojení a plodnost Přípravek Bosulif se nemá užívat během těhotenství, pokud to není nezbytné, protože by mohl poškodit nenarozené dítě. Pokud jste těhotná nebo byste mohla otěhotnět, poraďte se s lékaře, předtím, než začnete užívat přípravek Bosulif.

Ženy užívající přípravek Bosulif se mají poradit o používání účinné antikoncepce během léčby a po dobu alespoň 1 měsíce po poslední dávce. Zvracení nebo průjem mohou snížit účinnost antikoncepce užívané ústy.

Existuje riziko, že léčba přípravkem Bosulif povede ke snížení plodnosti. Možná se budete chtít před zahájením léčby poradit ohledně uschování spermií.

Jestliže kojíte, sdělte to svému lékaři. Během léčby přípravkem Bosulif nekojte, protože to může poškodit Vaše dítě.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Jestliže se u Vás objeví závratě, rozmazané vidění nebo pocit neobvyklé únavy, neřiďte nebo neobsluhujte stroje, dokud tyto nežádoucí účinky neodezní.

Přípravek Bosulif obsahuje sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v potahované tabletě o síle 100 mg, 400 mg nebo 500 mg, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

3. Jak se přípravek Bosulif užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Přípravek Bosulif Vám smí předepsat pouze lékař se zkušenostmi s léky k léčbě leukemie. Dávkování a způsob podání Dospělí U pacientů s nově diagnostikovanou CML je doporučená dávka 400 mg jednou denně. U pacientů,

• u kterých předcházející léčba CML buď nebyla účinná, nebo není vhodná, je doporučená dávka 500 mg jednou denně. V případě, že nebudete doporučenou dávku snášet nebo nebudete na přípravek Bosulif správně reagovat, lékař Vám může dávku dále upravit Děti a dospívající (6 let a starší)

• U nově diagnostikovaných dětských pacientů je doporučená dávka 300 mg/m2 plochy povrchu těla (BSA) jednou denně. U dětských pacientů s rezistencí nebo netolerancí přípravku je doporučená dávka 400 mg/m2 BSA jednou denně. Doporučené dávkování je uvedeno v následující tabulce. Požadovanou dávku lze podle potřeby získat kombinací potahovaných tablet a/nebo tvrdých tobolek bosutinibu o různé síle (viz příbalová informace pro tvrdé tobolky).

Dávkování bosutinibu u nově diagnostikovaných (ND) dětských pacientů a u dětských pacientů s rezistencí nebo netolerancí (R/I)

• maximální zahajovací dávka (odpovídá maximální zahajovací dávce v indikaci pro dospělé)

• V případě, že nebudete doporučenou dávku snášet nebo nebudete na přípravek Bosulif správně reagovat, lékař Vám může dávku dále upravit.

Tabletu (tablety) užívejte jednou denně s jídlem. Polykejte je celé, zapíjejte vodou. Pro pacienty, kteří nejsou schopni tabletu polknout, je dostupná forma tvrdých tobolek.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Bosulif, než jste měl(a)

• Pokud náhodně užijete příliš mnoho tablet přípravku Bosulif nebo vyšší dávku, než potřebujete, informujte o tom ihned lékaře. Je-li to možné, ukažte lékaři balení nebo tuto příbalovou informaci. Budete možná potřebovat lékařskou pomoc.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Bosulif Pokud jste vynechal(a) dávku a neuběhlo více než 12 hodin, vezměte si svou doporučenou dávku. Pokud jste vynechal(a) dávku a mezitím uběhlo více než 12 hodin, vezměte si příští dávku podle svého

pravidelného času následující den. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechané tablety.

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Bosulif Nepřestávejte užívat přípravek Bosulif, dokud Vám to lékař neřekne. Pokud nejste schopen(na) užívat přípravek tak, jak Vám lékař předepsal, nebo máte pocit, že ho již nepotřebujete, obraťte se ihned na svého lékaře.

• Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Závažné nežádoucí účinky

Okamžitě kontaktujte lékaře, pokud zaznamenáte tyto závažné nežádoucí účinky (viz také bod 2 „Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Bosulif užívat“):

Velmi časté (mohou postihnout více než 1 z 10 pacientů):

• snížení počtu krevních destiček (trombocytopenie), červených krvinek (anemie) a/nebo neutrofilů (typ bílých krvinek) (neutropenie), které Vám může způsobit abnormální krvácení, horečku nebo snadnou tvorbu modřin bez zranění (mohl(a) byste mít poruchu krve nebo mízního systému) (viz bod 2 „Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Bosulif užívat“).

• tekutina na plicích (plicní výpotek). Časté (mohou postihnout až 1 z 10 pacientů):

• nízký počet bílých krvinek (leukopenie).

• krvácení ze žaludku nebo střev (gastrointestinální krvácení), které může zahrnovat krev ve zvratcích, stolici nebo moči, nebo máte černou dehtovitou stolici (viz bod 2 „Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Bosulif užívat“).

• bolest na hrudi.

• toxické poškození jater (hepatotoxicita), abnormální funkce jater, včetně poruchy jater (abnormální funkce jater), které mohou být doprovázeny svěděním, zežloutnutím očí nebo kůže, tmavou močí a bolestí nebo nepříjemnými pocity v pravé horní oblasti břicha nebo horečkou (viz bod 2 „Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Bosulif užívat“).

• pokud srdce nepumpuje krev tak, jak by mělo (srdeční selhání)

• pokud je snížen půtok krve do srdce (srdeční ischemie)

• plicní infekce (zápal plic).

• porucha srdečního rytmu (prodloužený QT na elektrokardiogramu), která zvyšuje pravděpodobnost vzniku mdlob, závratí a bušení srdce.

• zvýšení krevního tlaku (hypertenze).

• vysoká hladina draslíku v krvi (hyperkalemie).

• akutní selhání ledvin, selhání ledvin (renální selhání), porucha funkce ledvin (renální porucha).

• tekutina okolo srdce (výpotek v osrdečníku).

• alergická reakce (přecitlivělost na léky).

• abnormálně vysoký tlak krve v plicních tepnách (plicní hypertenze).

• akutní zánět slinivky břišní (akutní pankreatitida). Méně časté (mohou postihnout až 1 ze 100 pacientů):

• horečka spojená s nízkým počtem bílých krvinek (febrilní neutropenie).

• poškození jater (poranění jater).

• život ohrožující alergická reakce (anafylaktický šok).

• abnormální hromadění tekutiny v plicích (akutní otok plic).

• kožní vyrážka (kožní reakce na lék).

• šupinatá, olupující se vyrážka (exfoliativní vyrážka).

• zánět osrdečníku – obalu, v němž je uloženo srdce (perikarditida).

• výrazné snížení počtu granulocytů (typ bílých krvinek, granulocytopenie).

• závažné kožní onemocnění (erythema multiforme).

• pocit na zvracení, dušnost, nepravidelný srdeční tep, svalové křeče, epileptické záchvaty, zakalená moč a únava spojená s neobvyklými výsledky laboratorních testů (vysoké hladiny draslíku, kyseliny močové a fosforu a nízké hladiny vápníku v krvi), které mohou vést ke změnám funkce ledvin a akutnímu selhání ledvin (syndrom nádorového rozpadu).

• selhání dýchání.

• zánět krevních cév v kůži, který může mít za následek vyrážku nebo tvorbu modřin (kožní vaskulitida).

Není známo (četnost výskytu nelze z dostupných údajů určit):

• závažné kožní onemocnění (Stevensův-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza), které mohou zahrnovat bolestivou vyrážku červené nebo nachové barvy, která se šíří, a puchýře a/nebo léze, které se začínají objevovat na sliznici (např. v ústech a na rtech) z důvodu alergické reakce.
• intersticiální plicní proces (onemocnění způsobující zjizvení plic): známky onemocnění zahrnují kašel, potíže s dýcháním, bolestivé dýchání.
• návrat (obnovení) hepatitidy B (žloutenka typu B), pokud jste v minulosti měl(a) toto onemocnění (infekce jater).

Další nežádoucí účinky přípravku Bosulif mohou zahrnovat: Velmi časté (mohou postihnout více než 1 z 10 pacientů):

• průjem, zvracení, bolest břicha, pocit na zvracení.

• horečka (pyrexie), otok rukou, nohou nebo obličeje (edém), únava, slabost.

• infekce dýchacích cest.

• zánět nosohltanu.

• změny v krevních testech, kterými se určuje, zda přípravek Bosulif má vliv na Vaše játra (zvýšená hladina alaninaminotransferázy (ALT), zvýšená hladina aspartátaminotransferázy (AST)) a/nebo slinivku břišní (zvýšená hladina lipázy), ledviny (zvýšená hladina kreatinu v krvi).

• snížená chuť k jídlu.

• bolest kloubů (artralgie), bolest zad.

• bolest hlavy.

• kožní vyrážka, která může být svědivá a/nebo celková.

• kašel.

• dušnost (dyspnoe).

• pocit nestability (závrať). Časté (mohou postihnout až 1 z 10 pacientů):

• podrážděný žaludek (zánět žaludku).

• bolest.

• chřipka, zánět průdušek.

• změny v krevních testech, kterými se určuje, zda přípravek Bosulif má vliv na Vaše srdce (zvýšená hladina kreatinfosfokinázy v krvi), játra (zvýšená hladina bilirubinu, zvýšená hladina gamaglutamyltransferázy (GGT)) a/nebo slinivku břišní (zvýšená hladina amylázy).

• nízká hladina fosforu v krvi (hypofosfatemie), nadměrná ztráta tělesných tekutin (dehydratace).

• bolest svalů (myalgie).

• změny chuti (dysgeuzie).

• zvonění v uších (ušní šelest).

• kopřivka, akné.

• citlivost na UV paprsky ze slunce a jiných zdrojů světla (fotosenzitivní reakce).

• svědění (pruritus). Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny

• v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Bosulif uchovávat

• Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
• Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na fólii blistru a krabičce za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
• Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
• Nepoužívejte tento přípravek, pokud si všimnete, že obal je poškozený nebo vykazuje známky porušení.
• Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Bosulif obsahuje

• Léčivou látkou je bosutinib. Bosulif potahované tablety se dodává v různých silách. Bosulif 100 mg: jedna potahovaná tableta obsahuje 100 mg bosutinibu (jako monohydrát bosutinibu). Bosulif 400 mg: jedna potahovaná tableta obsahuje 400 mg bosutinibu (jako monohydrát bosutinibu). Bosulif 500 mg: jedna potahovaná tableta obsahuje 500 mg bosutinibu (jako monohydrát bosutinibu).
• Dalšími složkami přípravku jsou: mikrokrystalická celulosa (E 460), sodná sůl kroskarmelosy (E 468), poloxamery 188, povidon (E 1201) a magnesium-stearát (E 470b). Potahová vrstva tablety obsahuje polyvinylalkohol, oxid titaničitý (E 171), makrogol 3350, mastek (E 553b) a žlutý oxid železitý (E 172, pro Bosulif 100 mg a 400 mg) nebo červený oxid železitý (E 172, pro Bosulif 400 mg a 500 mg) (viz bod 2 „Bosulif obsahuje sodík“).

Jak přípravek Bosulif vypadá a co obsahuje toto balení

Bosulif 100 mg potahované tablety jsou žluté oválné bikonvexní s vyraženým nápisem “Pfizer” na jedné straně a “100” na druhé straně. Bosulif 100 mg je dostupný v blistrech obsahujících buď 14, nebo 15 potahovaných tablet. Jedna krabička obsahuje 28, 30 nebo 112 potahovaných tablet.

Bosulif 400 mg potahované tablety jsou oranžové oválné bikonvexní s vyraženým nápisem “Pfizer” na jedné straně a “400” na druhé straně. Bosulif 400 mg je dostupný v blistrech obsahujících buď 14, nebo 15 potahovaných tablet. Jedna krabička obsahuje 28 nebo 30 potahovaných tablet.

Bosulif 500 mg potahované tablety jsou červené oválné bikonvexní s vyraženým nápisem “Pfizer” na jedné straně a “500” na druhé straně.

Bosulif 500 mg je dostupný v blistrech obsahujících buď 14 nebo 15 potahovaných tablet. Jedna krabička obsahuje 28 nebo 30 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgie Výrobce Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH Mooswaldallee 1 79108 Freiburg Im Breisgau Německo Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg Pfizer NV/SA Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Lietuva Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel. + 370 52 51 4000

България Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България Тел.: +359 2 970 4333

Česká republika Pfizer, spol. s r.o. Tel.: +420 283 004 111

Danmark Pfizer ApS Tlf.: +45 44 20 11 00

Deutschland PFIZER PHARMA GmbH Tel: +49 (0)30 550055 51000

Eesti Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Tel.: +372 666 7500

Magyarország Pfizer Kft. Tel.: +00-0000-0000

Malta Vivian Corporation Ltd. Tel: +356 21344610

Nederland Pfizer BV Tel: +31 (0)10 406 43 01

Norge Pfizer AS Tlf: +47 67 52 61 00

Ελλάδα Pfizer Ελλάς A.E. Τλ: +30 210 6785 800

Österreich Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: +43 (0)1 521 15-0

España Pfizer, S.L. Tél: +34 91 490 99 00

France Pfizer Tél: +33 (0)1 58 07 34 40

Polska Pfizer Polska Sp. z o.o. Tel:+48 22 335 61 00

Portugal Laboratórios Pfizer, Lda. Tel: +351 21 423 5500

Hrvatska Pfizer Croatia d.o.o. Tel: + 385 1 3908 777

Ireland Pfizer Healthcare Ireland Unlimited Company Tel: 1800 633 363 (toll free)

+44 (0)1304 616161

Ísland Icepharma hf. Sími: +354 540 8000

Italia Pfizer S.r.l. Tel: +39 06 33 18 21

România Pfizer Romania S.R.L. Tel: +40 (0) 21 207 28 00

Slovenija Pfizer Luxembourg SARL Pfizer, podružnica za svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana Tel.: + 386 (0)1 52 11 400

Slovenská republika Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Tel.: + 421 2 3355 5500

Suomi/Finland Pfizer Oy Puh./Tel: +358 (0)9 43 00 40

Kύπρος Pfizer Ελλάς Α.Ε. (Cyprus Branch) Tηλ+357 22 817690

Latvija Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā Tel.: + 371 670 35 775

Sverige Pfizer AB Tel: +46 (0)8 550 520 00

Tato příbalová informace byla naposledy revidována:

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

Příbalová informace: informace pro pacienta Bosulif 50 mg tvrdé tobolky Bosulif 100 mg tvrdé tobolky bosutinib

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje důležité údaje pro Vás a pro osobu, která o Vás pečuje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
• Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Bosulif a k čemu se používá

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Bosulif užívat

3. Jak se přípravek Bosulif užívá

4. Možné nežádoucí účinky

5. Jak přípravek Bosulif uchovávat

6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Bosulif a k čemu se používá

Přípravek Bosulif obsahuje léčivou látku bosutinib. Přípravek Bosulif se používá k léčbě dětských pacientů ve věku 6 let a starších, kteří mají typ leukemie nazývaný Ph-pozitivní chronická myeloidní leukemie (CML) (tj. s nálezem tzv. Philadephia chromozomu) v chronické fázi (CP) a jsou nově diagnostikováni, nebo u kterých předcházející léčba CML buď nebyla účinná, nebo vhodná. Používá se také k léčbě dospělých pacientů s akcelerovanou fází (AP) a blastickou fází (BP) Ph+ CML, u kterých předcházející léčba CML nebyla účinná nebo vhodná.

U pacientů s Ph-pozitivním CML spustí změna v DNA (genetickém materiálu) signál, který tělu řekne, aby tvořilo příliš mnoho specifického typu bílých krvinek nazývaných granulocyty. Přípravek Bosulif tento signál blokuje a tím zastavuje tvorbu těchto krvinek.

• Pokud máte jakékoliv dotazy ohledně toho, jak přípravek Bosulif účinkuje nebo proč Vám byl tento přípravk předepsán, zeptejte se svého lékaře.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Bosulif užívat

Neužívejte přípravek Bosulif

• jestliže jste alergický(á) na bosutinib nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6),
• jestliže Vám lékař řekl, že máte poškozená játra a nefungují normálně

Upozornění a opatření Před užitím přípravku Bosulif se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou:

• Pokud máte nebo jste dříve měl(a) problémy s játry. Sdělte svému lékaři, pokud jste dříve měl(a) problémy s játry včetně hepatitidy (infekce nebo zánět jater) jakéhokoliv typu nebo jste měl(a) jakékoli ze známek a příznaků jaterních problémů (viz bod 4 „Možné nežádoucí účinky“), protože Bosulif může mít vliv na funkci Vašich jater. Lékař Vám má provést krevní testy kvůli kontrole funkce jater před zahájením léčby přípravkem Bosulif, během prvních 3

• měsíců léčby a pokud je klinicky vhodné.

• Pokud máte průjem a zvracíte. Sdělte svému lékaři, pokud u Vás dojde k rozvoji známek a příznaků žaludečních a střevních problémů (viz bod 4 „Možné nežádoucí účinky“). Lékař Vám můžete poskytnout přípravky proti průjmu nebo zvracení a/nebo tekutiny ke zmírnění příznaků. Lékař Vám také může dočasně pozastavit užívání, snížit dávku nebo vysadit přípravek Bosulif (viz bod 3 „Jak se přípravek Bosulif užívá“). Zeptejte se lékaře, zda užívání léků proti pocitu na zvracení nebo zvracení společně s přípravkem Bosulif může vést k většímu riziku nepravidelného srdečního rytmu (arytmie).

• Pokud trpíte problémy s krvácením. Sdělte svému lékaři, pokud se u Vás rozvinou jakékoliv známky a příznaky problémů s krvácením (viz bod 4 „Možné nežádoucí účinky“), protože přípravek Bosulif snižuje schopnost těla zastavit krvácení. Během prvního měsíce Vám bude lékař každý týden a pak každý měsíc provádět úplné vyšetření krevního obrazu. Lékař Vám také může dočasně pozastavit užívání, snížit dávku nebo vysadit přípravek Bosulif (viz bod 3 „Jak se přípravek Bosulif užívá“).

• Pokud máte infekci. Sdělte svému lékaři, pokud se u Vás rozvinou kterékoli z následujících známek nebo příznaků, jako je horečka, problémy s močením, jako je pálení při močení, objeví se kašel nebo bolest v krku, protože přípravek Bosulif snižuje schopnost těla bránit se infekcím.

• Pokud máte problémy se zadržováním tekutin. Sdělte svému lékaři, pokud u Vás dojde během léčby přípravkem Bosulif k rozvoji kterýchkoli z následujících známek a příznaků zadržování tekutin, jako jsou otoky kotníků, chodidel nebo nohou, obtížné dýchání, bolest na hrudi nebo kašel (mohou to být příznaky zadržování tekutiny v plicích nebo hrudníku). Lékař bude sledovat zadržování tekutin ve Vašem těle a bude léčit Vaše příznaky.

• Pokud máte problémy se srdcem. Sdělte svému lékaři, pokud máte srdeční poruchu, jako je srdeční selhání a snížený průtok krve do srdce, což může vést k srdeční příhodě. Okamžitě vyhledejte lékařskou pomoc, pokud se u Vás objeví dušnost, zvyšování tělesné hmotnosti, bolest na hrudi nebo otoky rukou, kotníků či nohou.

• Pokud Vám lékař sdělil, že máte abnormální srdeční rytmus. Sdělte svému lékaři, pokud máte arytmie (nepravidelný srdeční rytmus) nebo abnormální záznam EKG nazývaný “prodloužení intervalu QT ”. To je důležité vždy, ale zejména, pokud se u Vás vyskytne častý nebo dlouhodobý průjem, jak je popsáno výše. Informujte okamžitě lékaře, pokud omdlíte (ztratíte vědomí) nebo máte nepravidelný srdeční rytmus během užívání přípravku Bosulif, protože toto mohou být známky vážného srdečního onemocnění (viz bod 2 „Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Bosulif užívat“). Před zahájením léčby Vám lékař provede vyšetření EKG (elektrokardiogram). Před léčbou a v jejím průběhu Vám bude lékař provádět krevní testy, a pokud budete mít nízkou hladinu draslíku nebo hořčíku, poskytne Vám léčbu, aby se nízké hladiny upravily.

• Pokud Vám lékař sdělil, že máte problémy s ledvinami. Sdělte svému lékaři, pokud močíte častěji a větší množství světle zbarvené moči nebo močíte méně často menší množství tmavě zbarvené moči. Také sdělte lékaři, pokud hubnete nebo Vám otékají chodidla, nohy, kotníky, ruce nebo obličej. Lékař před léčbou posoudí, jak Vám fungují ledviny, a bude pečlivě sledovat jejich fungování v průběhu léčby bosutinibem.

• Pokud jste někdy měl(a) infekční hepatitidu B (žloutenka typu B) nebo toto onemocnění máte v současné době. Přípravek Bosulif může hepatitidu B znovu aktivovat, což může v některých případech vést k úmrtí. Lékař Vám před zahájením léčby provede test na tuto infekci. Pokud máte tuto infekci, lékař bude po celou dobu léčby a několik měsíců po ukončení léčby pečlivě sledovat, zda se u Vás nevyskytují známky a příznaky infekce.

• Pokud máte nebo jste měl(a) problémy se slinivkou břišní. Sdělte svému lékaři, pokud se u Vás rozvine bolest nebo nepříjemný pocit v oblasti břicha. Pokud máte bolest břicha a krevní

• testy ukazují vysoké hladiny lipázy, enzymu, který tělu pomáhá rozkládat tuky v potravinách, může Vám lékař léčbu přerušit a provést testy k vyloučení problémů se slinivkou břišní.

• Pokud máte kterýkoli z následujících příznaků: závažné kožní vyrážky. Sdělte svému lékaři, pokud u Vás dojde k rozvoji kterýchkoli z následujících známek a příznaků: šířící se bolestivá vyrážka červené nebo nachové barvy a puchýře a/nebo léze na sliznici (např. v ústech a na rtech). Pokud se u Vás během léčby objeví závažná kožní reakce, lékař léčbu trvale ukončí.

• Pokud máte kterýkoli z následujících příznaků: bolest v bedrech, krev v moči nebo menší objem moči. Pokud má Vaše onemocnění velmi závažný průběh, tělo nemusí být schopné vyloučit veškeré odpadní látky z odumírajících nádorových buněk. Jde o tzv. syndrom nádorového rozpadu, který může do 48 hodin od podání první dávky přípravku Bosulif vést k selhání ledvin a k problémům se srdcem. Lékař o tomto riziku ví a zajistí, abyste byl(a) dostatečně hydratován(a), a také Vám poskytne další přípravky, které pomohou vzniku tohoto syndromu zabránit. Lékař Vám provede krevní testy, aby zkontroloval vysokou hladinu kyseliny močové, a před zahájením léčby Vám poskytne léčbu, která vysokou hladinu upraví.

Ochrana před sluncem a UV zářením Během užívání přípravku Bosulif můžete být citlivější na sluneční paprsky nebo UV záření. Je důležité, abyste si zakrýval(a) oblasti kůže vystavené slunečnímu záření a používal(a) opalovací krém s vysokým ochranným faktorem.

Pacienti asijského původu Pokud jste asijského původu, můžete mít při užívání přípravku Bosulif zvýšené riziko nežádoucích účinků. Lékař bude pečlivě sledovat, zda se u Vás nevyskytují závažné nežádoucí účinky, a to zejména při zvyšování dávky.

Děti a dospívající Bosulif se nedoporučuje u dětí do 6 let. Tento léčivý přípravek nebyl studován u dětí do 1 roku.

Další léčivé přípravky a přípravek Bosulif Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat, to se týká i léků, které jsou dostupné bez lékařského předpisu, vitamínů a rostlinných přípravků. Některé léky mohou ovlivňovat koncentrace přípravku Bosulif ve Vašem těle. Informujte svého lékaře, jestliže užíváte léky, které obsahují léčivé látky uvedené níže:

Následující léčivé látky mohou zvýšit riziko nežádoucích účinků přípravku Bosulif:

• ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol a flukonazol používané k léčbě plísňových infekcí.

• klarithromycin, telithromycin, erythromycin a ciprofloxacin používané k léčbě bakteriálních infekcí.

• nefazodon používaný k léčbě deprese.

• mibefradil, diltiazem a verapamil používané ke snížení krevního tlaku u osob s vysokým krevním tlakem.

• ritonavir, lopinavir/ritonavir, indinavir, nelfinavir, sachinavir, atazanavir, amprenavir, fosamprenavir a darunavir,používané k léčbě HIV infekcí/AIDS.

• boceprevir a telaprevir používané k léčbě hepatitidy C (žloutenky typu C).

• aprepitant používaný k prevenci a kontrole pocitu na zvracení (nevolnosti) a zvracení.

• imatinib používaný k léčbě leukemie.

• krizotinib používaný k léčbě určitého typu rakoviny plic zvaného nemalobuněčný karcinom plic. Následující léčivé látky mohou snížit účinnost přípravku Bosulif:

• rifampicin používaný k léčbě tuberkulózy.

• fenytoin a karbamazepin používané k léčbě epilepsie.

• bosentan používaný ke snížení vysokého krevního tlaku v plicích (plicní arteriální hypertenze).

• nafcillin, antibiotikum používané k léčbě bakteriálních infekcí.

• třezalka tečkovaná (rostlinný přípravek dostupný bez lékařského předpisu) používaný k léčbě deprese.

• efavirenz a etravirin používaný k léčbě infekcí HIV/AIDS.

• modafinil používaný k léčbě určitých typů poruch spánku.

Těmto lékům je třeba se během užívání přípravku Bosulif vyhnout. Jestliže je užíváte, sdělte to svému lékaři. Lékař může změnit dávku těchto léků, změnit dávku přípravku Bosulif nebo Vás převést na jiný přípravek.

Následující léčivé látky mohou mít vliv na srdeční rytmus:

• amiodaron, disopyramid, prokainamid, chinidin a sotalol používané k léčbě poruch srdce.
• chlorochin, halofantrin používané k léčbě malárie.
• klarithromycin a moxifloxacin, antibiotika používaná k léčbě bakteriálních infekcí.
• haloperidol používaný k léčbě psychotických chorob, jako je schizofrenie.
• domperidon používaný k léčbě pocitu na zvracení a zvracení nebo ke stimulaci tvorby mateřského mléka.
• methadon používaný k léčbě bolesti.

Tyto léky se mají během léčby přípravkem Bosulif užívat s opatrností. Jestliže je užíváte, sdělte to svému lékaři.

Přípravky snižující kyselost Inhibitory protonové pumpy (PPI) mají být během léčby přípravkem Bosulif užívány s opatrností, protože mohou snížit jeho účinnost. Lékař může zvážit použití krátkodobě působících antacid (léky používané k neutralizaci kyselosti v žaludku) jako alternativu k PPI. Pokud je to možné, doby užívání přípravku Bosulif a antacid mají být odděleny (např. užívat Bosulif ráno a antacida večer).

Léky uvedené v této informaci nemusí být jediné, které se mohou s přípravkem Bosulif vzájemně ovlivňovat. Pokud si nejste jist(a), zda se Vás nebo Vašeho dítěte výše uvedené informace týkají, zeptejte se lékaře.

Přípravek Bosulif s jídlem a pitím

Přípravek Bosulif neužívejte s grapefruitem nebo grapefruitovou šťávou, protože to může zvýšit možnost nežádoucích účinků.

Těhotenství, kojení a plodnost Přípravek Bosulif se nemá užívat během těhotenství, pokud to není nezbytné, protože by mohl poškodit nenarozené dítě. Pokud jste těhotná nebo byste mohla otěhotnět, poraďte se s lékařem předtím, než začnete užívat přípravek Bosulif.

Ženy užívající přípravek Bosulif se mají poradit o používání účinné antikoncepce během léčby a po dobu alespoň 1 měsíce po poslední dávce. Zvracení nebo průjem mohou snížit účinnost antikoncepce užívané ústy.

Existuje riziko, že léčba přípravkem Bosulif povede ke snížení plodnosti. Možná se budete chtít před zahájením léčby poradit ohledně uschování spermií.

Jestliže kojíte, sdělte to svému lékaři. Během léčby přípravkem Bosulif nekojte, protože to může poškodit Vaše dítě.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Jestliže se u Vás objeví závratě, rozmazané vidění nebo pocit neobvyklé únavy, neřiďte nebo neobsluhujte stroje, dokud tyto nežádoucí účinky neodezní.

Přípravek Bosulif obsahuje sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v tvrdé tobolce o síle 50 mg nebo 100 mg, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

3. Jak se přípravek Bosulif užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Přípravek Bosulif Vám smí předepsat pouze lékař, který má zkušenosti s přípravky k léčbě leukemie. Dávkování a způsob podání Dospělí U pacientů s nově diagnostikovanou CML je doporučená dávka 400 mg jednou denně. U pacientů,

• u kterých předcházející léčba CML buď nebyla účinná, nebo není vhodná, je doporučená dávka 500 mg jednou denně. V případě, že nebudete doporučenou dávku snášet nebo nebudete na přípravek Bosulif správně reagovat, lékař Vám může dávku dále upravit.

Děti a dospívající (6 let a starší) U nově diagnostikovaných dětských pacientů je doporučená dávka 300 mg/m2 plochy povrchu těla (BSA) jednou denně. U dětských pacientů s rezistencí nebo netolerancí přípravku je doporučená dávka 400 mg/m2 BSA jednou denně. Doporučené dávkování je uvedeno v následující tabulce. Požadovanou dávku lze podle potřeby získat kombinací potahovaných tablet a/nebo tvrdých tobolek bosutinibu o různé síle (viz příbalová informace pro potahované tablety).

Dávkování bosutinibu u nově diagnostikovaných (ND) dětských pacientů a u dětských pacientů s rezistencí nebo netolerancí (R/I)

• maximální zahajovací dávka (odpovídá maximální zahajovací dávce v indikaci pro dospělé)

V případě, že nebudete doporučenou dávku snášet nebo nebudete na přípravek Bosulif správně reagovat, lékař Vám může dávku dále upravit.

Tobolku (tobolky) užívejte jednou denně s jídlem. Tvrdá tobolka se má spolknout vcelku. Pokyny k přípravě dávky u pacientů, kteří nejsou schopni polykat U pacientů, kteří nejsou schopni spolknout tvrdé tobolky vcelku, lze jednotlivé tvrdé tobolky otevřít a jejich obsah smíchat s jablečným pyré nebo s jogurtem. Smíchání obsahu tvrdých tobolek s jablečným pyré nebo s jogurtem nelze považovat za náhradu řádného jídla; dávku je třeba užívat s jídlem, aby se zlepšilo trávení přípravku.

Vyjměte potřebný počet tvrdých tobolek k přípravě předepsané dávky z obalu a vlijte buď jablečné pyré, nebo jogurt o pokojové teplotě do čisté nádobky, a to v množství uvedeném v tabulce níže.

Opatrně otevřete jednotlivé tvrdé tobolky, přidejte celý obsah jednotlivých tvrdých tobolek do jablečného pyré nebo jogurtu a pak vmíchejte celou dávku do jablečného pyré nebo jogurtu. Okamžitě požijte celou směs beze zbytku, aniž byste ji žvýkal(a). Směs neuchovávejte k pozdějšímu použití. Pokud se nepodaří spolknout všechnu připravenou směs, neužívejte další dávku. S obnovením dávky počkejte do dalšího dne. Pro usnadnění podávání je v tabulce níže uveden doporučený objem jablečného pyré nebo jogurtu.

Dávka přípravku Bosulif s použitím tvrdých tobolek a objemy měkkých potravin

Jestliže jste užil(a) více přípravku Bosulif, než jste měl(a)

• Pokud náhodně užijete příliš mnoho tobolek přípravku Bosulif nebo vyšší dávku, než potřebujete, informujte o tom ihned lékaře. Je-li to možné, ukažte lékaři balení nebo tuto příbalovou informaci. Budete možná potřebovat lékařskou pomoc.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Bosulif Pokud jste vynechal(a) dávku a neuběhlo více než 12 hodin, vezměte si svou doporučenou dávku. Pokud jste vynechal(a) dávku a mezitím uběhlo více než 12 hodin, vezměte si příští dávku podle svého pravidelného času následující den. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechané tobolky.

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Bosulif Nepřestávejte užívat přípravek Bosulif, dokud Vám to lékař neřekne. Pokud nejste schopen(na) užívat přípravek tak, jak Vám lékař předepsal, nebo máte pocit, že ho již nepotřebujete, obraťte se ihned na svého lékaře.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Závažné nežádoucí účinky

Okamžitě kontaktujte lékaře, pokud zaznamenáte tyto závažné nežádoucí účinky (viz také bod 2 „Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Bosulif užívat“):

Velmi časté (mohou postihnout více než 1 z 10 pacientů):

• snížení počtu krevních destiček (trombocytopenie), červených krvinek (anemie) a/nebo neutrofilů (typ bílých krvinek) (neutropenie), které Vám může způsobit abnormální krvácení, horečku nebo snadnou tvorbu modřin bez zranění (mohl(a) byste mít poruchu krve nebo mízního systému) (viz bod 2 „Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Bosulif užívat“).
• tekutina na plicích (plicní výpotek).

Časté (mohou postihnout až 1 z 10 pacientů):

• nízký počet bílých krvinek (leukopenie).
• krvácení ze žaludku nebo střev (gastrointestinální krvácení), které může zahrnovat krev ve zvratcích, stolici nebo moči, nebo máte černou dehtovitou stolici (viz bod 2 „Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Bosulif užívat“).
• bolest na hrudi.
• toxické poškození jater (hepatotoxicita), abnormální funkce jater, včetně poruchy jater (abnormální funkce jater), které mohou být doprovázeny svěděním, zežloutnutím očí nebo kůže, tmavou močí a bolestí nebo nepříjemnými pocity v pravé horní oblasti břicha nebo horečkou (viz bod 2 „Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Bosulif užívat“).
• pokud srdce nepumpuje krev tak, jak by mělo (srdeční selhání)
• pokud je snížen průtok krve do srdce (srdeční ischemie)
• plicní infekce (zápal plic).
• porucha srdečního rytmu (prodloužený QT na elektrokardiogramu), která zvyšuje pravděpodobnost vzniku mdlob, závratí a bušení srdce.
• zvýšení krevního tlaku (hypertenze).
• vysoká hladina draslíku v krvi (hyperkalemie).
• akutní selhání ledvin, selhání ledvin (renální selhání), porucha funkce ledvin (renální porucha).
• tekutina okolo srdce (výpotek v osrdečníku).
• alergická reakce (přecitlivělost na léky).
• abnormálně vysoký tlak krve v plicních tepnách (plicní hypertenze).
• akutní zánět slinivky břišní (akutní pankreatitida). Méně časté (mohou postihnout až 1 ze 100 pacientů):
• horečka spojená s nízkým počtem bílých krvinek (febrilní neutropenie).
• poškození jater (poranění jater).
• život ohrožující alergická reakce (anafylaktický šok).
• abnormální hromadění tekutiny v plicích (akutní otok plic).
• kožní vyrážka (kožní reakce na lék).
• šupinatá, olupující se vyrážka (exfoliativní vyrážka).
• zánět osrdečníku – obalu, v němž je uloženo srdce (perikarditida).
• výrazné snížení počtu granulocytů (typ bílých krvinek, granulocytopenie).
• závažné kožní onemocnění (erythema multiforme).
• pocit na zvracení, dušnost, nepravidelný srdeční tep, svalové křeče, epileptické záchvaty, zakalená moč a únava spojená s neobvyklými výsledky laboratorních testů (vysoké hladiny draslíku, kyseliny močové a fosforu a nízké hladiny vápníku v krvi), které mohou vést ke změnám funkce ledvin a akutnímu selhání ledvin (syndrom nádorového rozpadu).
• selhání dýchání.
• zánět krevních cév v kůži, který může mít za následek vyrážku nebo tvorbu modřin (kožní vaskulitida).

Není známo (četnost výskytu nelze z dostupných údajů určit):

• závažné kožní onemocnění (Stevensův-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza), které mohou zahrnovat bolestivou vyrážku červené nebo nachové barvy, která se šíří, a puchýře a/nebo léze, které se začínají objevovat na sliznici (např. v ústech a na rtech) z důvodu alergické reakce.

• intersticiální plicní proces (onemocnění způsobující zjizvení plic): známky onemocnění zahrnují kašel, potíže s dýcháním, bolestivé dýchání.

• návrat (obnovení) hepatitidy B (žloutenka typu B), pokud jste v minulosti měl(a) toto onemocnění (infekce jater). Další nežádoucí účinky přípravku Bosulif mohou zahrnovat: Velmi časté (mohou postihnout více než 1 z 10 pacientů):

• průjem, zvracení, bolest břicha, pocit na zvracení.

• horečka (pyrexie), otok rukou, nohou nebo obličeje (edém), únava, slabost.

• infekce dýchacích cest.

• zánět nosohltanu.

• změny v krevních testech, kterými se určuje, zda přípravek Bosulif má vliv na Vaše játra (zvýšená hladina alaninaminotransferázy (ALT), zvýšená hladina aspartátaminotransferázy (AST)) a/nebo slinivku břišní (zvýšená hladina lipázy), ledviny (zvýšená hladina kreatinu v krvi).

• snížená chuť k jídlu.

• bolest kloubů (artralgie), bolest zad.

• bolest hlavy.

• kožní vyrážka, která může být svědivá a/nebo celková.

• kašel.

• dušnost (dyspnoe).

• pocit nestability (závrať). Časté (mohou postihnout až 1 z 10 pacientů):

• podrážděný žaludek (zánět žaludku).

• bolest.

• chřipka, zánět průdušek.

• změny v krevních testech, kterými se určuje, zda přípravek Bosulif má vliv na Vaše srdce (zvýšená hladina kreatinfosfokinázy v krvi), játra (zvýšená hladina bilirubinu, zvýšená hladina gamaglutamyltransferázy (GGT)) a/nebo slinivku břišní (zvýšená hladina amylázy).

• nízká hladina fosforu v krvi (hypofosfatemie), nadměrná ztráta tělesných tekutin (dehydratace).

• bolest svalů (myalgie).

• změny chuti (dysgeuzie).

• zvonění v uších (ušní šelest).

• kopřivka, akné.

• citlivost na UV paprsky ze slunce a jiných zdrojů světla (fotosenzitivní reakce).

• svědění (pruritus). Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny

• v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Bosulif uchovávat

• Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
• Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na lahvičce a krabičce za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
• Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
• Nepoužívejte tento přípravek, pokud si všimnete, že obal je poškozený nebo vykazuje známky porušení.
• Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Bosulif obsahuje

• Léčivou látkou je bosutinib. Bosulif tvrdé tobolky se dodává v různých silách. Bosulif 50 mg: jedna tvrdá tobolka obsahuje 50 mg bosutinibu (jako monohydrát bosutinibu). Bosulif 100 mg: jedna tvrdá tobolka obsahuje 100 mg bosutinibu (jako monohydrát bosutinibu).
• Dalšími složkami přípravku Bosulif tvrdé tobolky jsou: mannitol (E 421), mikrokrystalická celulosa (E 460), sodná sůl kroskarmelosy (E 468), poloxamery 188, povidon (E 1201) a magnesium-stearát (E 470b). Tělo a víčko tvrdých tobolek obsahují želatinu, oxid titaničitý (E 171), žlutý oxid železitý (E 172) a červený oxid železitý (E 172). Potiskový inkoust obsahuje šelak (E 904), propylenglykol (E 1520), koncentrovaný roztok amoniaku (E 527), černý oxid železitý (E 172), hydroxid draselný (E 525) (viz bod 2 „Bosulif obsahuje sodík“).

Jak přípravek Bosulif vypadá a co obsahuje toto balení

Bosulif 50 mg tvrdé tobolky mají bílé tělo/oranžové víčko s vytištěným nápisem černou barvou „BOS 50“ na těle a „Pfizer“ na víčku. Bosulif 50 mg tvrdé tobolky je dostupný v lahvičkách obsahujících 30 tvrdých tobolek.

Bosulif 100 mg tvrdé tobolky mají bílé tělo/hnědočervené víčko s vytištěným nápisem černou barvou „BOS 100“ na těle a „Pfizer“ na víčku. Bosulif 100 mg tvrdé tobolky je dostupný v lahvičkách obsahujících 150 tvrdých tobolek.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgie Výrobce Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH Mooswaldallee 1 79108 Freiburg im Breisgau Německo Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg Pfizer NV/SA Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

България Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България Тел.: +359 2 970 4333

Česká republika Pfizer, spol. s r.o. Tel.: +420 283 004 111

Danmark Pfizer ApS Tlf.: +45 44 20 11 00

Lietuva Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel. + 370 52 51 4000

Magyarország Pfizer Kft. Tel.: +00-0000-0000

Malta Vivian Corporation Ltd. Tel: +356 21344610

Deutschland PFIZER PHARMA GmbH Tel: +49 (0)30 550055 51000

Eesti Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Tel.: +372 666 7500

Ελλάδα Pfizer Ελλάς A.E. Τλ: +30 210 6785 800

España Pfizer, S.L. Tél: +34 91 490 99 00

France Pfizer Tél: +33 (0)1 58 07 34 40

Hrvatska Pfizer Croatia d.o.o. Tel: + 385 1 3908 777

Ireland Pfizer Healthcare Ireland Unlimited Company Tel: 1800 633 363 (toll free)

+44 (0)1304 616161

Ísland Icepharma hf. Sími: +354 540 8000

Italia Pfizer S.r.l. Tel: +39 06 33 18 21

Kύπρος Pfizer Ελλάς Α.Ε. (Cyprus Branch) Tηλ+357 22 817690

Latvija Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā Tel.: + 371 670 35 775

Nederland Pfizer BV Tel: +31 (0)10 406 43 01

Norge Pfizer AS Tlf: +47 67 52 61 00

Österreich Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: +43 (0)1 521 15-0

Polska Pfizer Polska Sp. z o.o. Tel:+48 22 335 61 00

Portugal Laboratórios Pfizer, Lda. Tel: +351 21 423 5500

România Pfizer Romania S.R.L. Tel: +40 (0) 21 207 28 00

Slovenija Pfizer Luxembourg SARL Pfizer, podružnica za svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana Tel.: + 386 (0)1 52 11 400

Slovenská republika Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Tel.: + 421 2 3355 5500

Suomi/Finland Pfizer Oy Puh./Tel: +358 (0)9 43 00 40

Sverige Pfizer AB Tel: +46 (0)8 550 520 00

Tato příbalová informace byla naposledy revidována:

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com