PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Calquence 100 mg tvrdé tobolky
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tvrdá tobolka obsahuje 100 mg acalabrutinibum. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA Tvrdá tobolka (tobolka).

Tvrdé tobolky se žlutým tělem a modrým víčkem o velikosti 1 (20 mm) s označením „ACA 100 mg“ černým inkoustem.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Calquence v monoterapii nebo v kombinaci s obinutuzumabem je indikován k léčbě dospělých pacientů s dříve neléčenou chronickou lymfocytární leukemií (CLL).

Přípravek Calquence v kombinaci s venetoklaxem s obinutuzumabem nebo bez obinutuzumabu je indikován k léčbě dospělých pacientů s dosud neléčenou chronickou lymfocytární leukemií (CLL).

Přípravek Calquence v monoterapii je indikován k léčbě dospělých pacientů s chronickou lymfocytární leukemií (CLL), kteří podstoupili alespoň jednu předchozí léčbu.

Přípravek Calquence v kombinaci s bendamustinem a rituximabem (BR) je indikován k léčbě dospělých pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk (MCL), kteří nejsou vhodní pro autologní transplantaci krvetvorných kmenových buněk (ASCT).

Přípravek Calquence v monoterapii je indikován k léčbě dospělých pacientů s relabujícím nebo refrakterním lymfomem z plášťových buněk (MCL), kteří dříve nebyli léčeni inhibitorem BTK.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu tímto přípravkem musí zahajovat a vést lékař, který má zkušenosti s léčbou protinádorovými léčivými přípravky.

Dávkování Doporučená dávka přípravku Calquence v monoterapii nebo v kombinaci s jinými léčivými přípravky je 100 mg akalabrutinibu dvakrát denně (odpovídá celkové denní dávce 200 mg). Dávkový interval přípravku Calquence je přibližně 12 hodin. U kombinovaných režimů si přečtěte informace o dávkování každého léčivého přípravku (podrobnosti

• o kombinovaných režimech viz bod 5.1). Přípravek Calquence v monoterapii nebo v kombinaci s obinutuzumabem

Léčba přípravkem Calquence v monoterapii nebo v kombinaci s obinutuzumabem má pokračovat až do progrese onemocnění nebo do nepřijatelné toxicity.

Přípravek Calquence v kombinaci s venetoklaxem s obinutuzumabem nebo bez obinutuzumabu Léčba přípravkem Calquence v kombinaci s venetoklaxem s obinutuzumabem nebo bez

• obinutuzumabu má pokračovat až do progrese onemocnění, nepřijatelné toxicity nebo dokončení 14 cyklů léčby (každý cyklus je 28 dní).

Přípravek Calquence má být podáván 1. den 1.cyklu, po dobu celkem 14 cyklů. Venetoklax má být podáván 1. den 3. cyklu, po dobu celkem 12 cyklů, zahajovací dávka je 20 mg s týdenním navyšováním dávky na 50 mg, 100 mg, 200 mg až na konečnou dávku 400 mg.

Pokud se přípravek Calquence podává v kombinaci s venetoklaxem a obinutuzumabem, obinutuzumab má být podán v dávce 100 mg 1. den 2. cyklu a následně v dávce 900 mg, která může být podána 1. nebo 2. den. Podávejte obinutuzumab v dávce 1 000 mg 8. a 15. den 2. cyklu, následně podejte 1 000 mg 1. den 3. až 7. cyklu. Obinutuzumab se podává celkem v 6 cyklech.

Přípravek Calquence v kombinaci s bendamustinem a rituximabem

Přípravek Calquence má být podáván v den 1 prvního cyklu (každý cyklus trvá 28 dní) až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Bendamustin má být podáván v dávce 90 mg/m2 1. a 2. den každého cyklu, celkem v 6 cyklech. Rituximab má být podáván v dávce 375 mg/m2 v den 1 každého cyklu, celkem v 6 cyklech. Pacienti, kteří dosáhli odpovědi (částečná odpověď [PR] nebo úplná

odpověď [CR]) po prvních 6 cyklech, mohou dostávat rituximab v udržovací dávce 375 mg/m2v den 1 každého dalšího cyklu po dobu maximálně 12 dalších dávek, počínaje 8. cyklem až po 30. cyklus.

Úprava dávky Nežádoucí účinky Doporučená úprava dávkování přípravku Calquence při výskytu nežádoucích účinků stupně ≥ 3

• u pacientů užívajících přípravek Calquence v monoterapii a u pacientů, kteří užívají přípravek Calquence v kombinaci s obinutuzumabem je uvedena v tabulce 1.

Doporučené úpravy dávky pro nežádoucí účinky stupně ≥ 3 u pacientů užívajících přípravek Calquence v kombinaci s bendamustinem a rituximabem jsou uvedeny v tabulce 2.

Tabulka 1. Doporučená úprava dávky při nežádoucích účincích*

• Nežádoucí účinky odstupňované podle Terminologických kritérií pro nežádoucí příhody Národního institutu pro léčbu rakoviny (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events - NCI CTCAE) verze 4.03.

Tabulka 2. Doporučená úprava dávky pro nežádoucí účinky stupně ≥ 3* u pacientů užívajícíchpřípravek Calquence v kombinaci s bendamustinem a rituximabem

*Nežádoucí účinky hodnocené podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) verze

• 4.03 National Cancer Institute. †Veškerou toxicitu, která není uvedena v této tabulce, naleznete v souhrnu informací o přípravku obsahujícího bendamustin. ‡Před úpravou dávky bendamustinu je třeba zvážit použití myeloidních růstových faktorů. § Lymfopenie 4. stupně je očekávaným výsledkem léčby bendamustinem a rituximabem. Úprava dávky

• v důsledku lymfopenie se očekává pouze v případě, že ji zkoušející považuje za klinicky důležitou, např. přidružené opakující se infekce. ¶Dávku lze podle uvážení lékaře znovu zvýšit, pokud pacient toleruje sníženou dávku po dobu ≥ 4 týdnů

Další informace pro zvládání toxicity naleznete v informacích o přípravku každého léčivého přípravku používaného v kombinaci s přípravkem Calquence.

Interakce

Doporučení týkající se použití přípravku Calquence s inhibitory nebo induktory CYP3A a látkami snižujícími sekreci žaludeční kyseliny jsou uvedeny v tabulce 3 (viz bod 4.5).

Tabulka 3. Použití s inhibitory nebo induktory CYP3A a látkami snižujícími sekreci žaludečníkyseliny

Vynechaná dávka Pokud pacient zmešká dávku přípravku Calquence o více než 3 hodiny, má být poučen, aby další dávku užil v pravidelný čas. Vynechaná dávka nesmí být nahrazena užitím dvojnásobné dávky přípravku Calquence. Zvláštní populace Starší pacienti

U starších pacientů (ve věku ≥ 65 let) není nutná úprava dávky (viz bod 5.2). Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin nebyly provedeny žádné specifické klinické studie. V klinických studiích s přípravkem Calquence byli léčeni pacienti s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin. U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu vyšší než 30 ml/min) není nutná úprava dávky. Má být udržována hydratace a pravidelně monitorovány hladiny kreatininu v séru. Pacientům s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) je třeba podávat přípravek Calquence, pouze pokud přínos převažuje nad rizikem a pacienty je třeba důkladně monitorovat kvůli známkám toxicity. V případě pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo na dialýze nejsou k dispozici žádné údaje (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater

U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater (třída A dle Childa a Pugha, třída B dle Childa a Pugha, nebo celkový bilirubin na 1,5-3násobku horní hranice normálu [upper limit of normal, ULN] a jakékoliv hladiny AST) není doporučována úprava dávky. Nicméně pacienti se středně těžkou poruchou funkce jater musí být důkladně monitorováni kvůli známkám toxicity. Použití přípravku

• Calquence u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída C dle Childa a Pugha nebo celkový bilirubin na > 3násobku ULN a jakékoliv hladiny AST) se nedoporučuje (viz bod 5.2). Závažné srdeční onemocnění

Pacienti se závažným kardiovaskulárním onemocněním byli z klinických studií s přípravkem Calquence vyloučeni. Pediatrická populace

• Bezpečnost a účinnost přípravku Calquence u dětí a dospívajících ve věku 0 až 18 let nebyly stanoveny. Nejsou k dispozici žádné údaje. Způsob podání

Přípravek Calquence je určen k perorálnímu podání. Tobolky mají být polykány vcelku a zapijí se vodou každý den přibližně ve stejný čas, s jídlem nebo bez jídla (viz bod 4.5). Tobolky se nesmí kousat, rozpouštět nebo otevírat, protože tak může být ovlivněno vstřebávání léčiva do těla.

• 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

• 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Krvácení

U pacientů s hematologickými malignitami léčených přípravkem Calquence v monoterapii a v kombinaci s jinými léčivými přípravky se objevily závažné krvácivé příhody včetně krvácení do centrálního nervového systému a gastrointestinálního krvácení, některé s fatálním následkem. Tyto příhody se objevily jak u pacientů s trombocytopenií, tak bez trombocytopenie. Celkově byly krvácivé příhody méně závažné, včetně modřin nebo petechií (viz bod 4.8).

Mechanismus vzniku krvácivých příhod není zcela znám. Pacienti užívající antitrombotika mohou být více ohroženi krvácením. Je-li z lékařského hlediska nutné souběžné užívání těchto přípravků, je třeba při používání antitrombotik zvážit další monitorování

pacientů kvůli známkám krvácení. Warfarin nebo další antagonisté vitaminu K se nemají podávat souběžně s přípravkem Calquence.

Je třeba zvážit přínos a riziko přerušení užívání přípravku Calquence alespoň 3 dny před chirurgickým zákrokem a 3 dny po chirurgickém zákroku.

Infekce

• U pacientů s hematologickými malignitami léčených přípravkem Calquence v monoterapii a v kombinaci s jinými léčivými přípravky se objevily závažné infekce (bakteriální, virové nebo mykotické), včetně fatálních případů. Tyto infekce se objevily především v nepřítomnosti neutropenie, přičemž neutropenická infekce byla hlášena u 10,1 % pacientů léčených monoterapií a u 26,8 % pacientů léčených kombinovanou terapií. Objevily se infekce způsobené reaktivací viru hepatitidy B (HBV) a viru herpes zoster (HZV), aspergilóza a progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) (viz bod 4.8). Reaktivace viru

• U pacientů užívajících přípravek Calquence byly zaznamenány případy reaktivace viru hepatitidy B. Stav hepatitidy B (HBV) musí být zjištěn před zahájením léčby přípravkem Calquence. Pokud pacienti mají pozitivní sérologický nález hepatitidy B, musí být před začátkem léčby provedena konzultace s hepatologem a pacient musí být monitorován a ošetřován v souladu s místními lékařskými standardy pro prevenci reaktivace hepatitidy B.

• V návaznosti na užívání přípravku Calquence v kontextu s předchozí nebo souběžnou imunosupresivní léčbou byly zaznamenány případy progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML), včetně fatálních případů. V rámci diferenciální diagnostiky u pacientů s novými nebo zhoršujícími se neurologickými, kognitivními nebo behaviorálními známkami nebo symptomy musí lékaři vzít PML v úvahu. Vznikne-li podezření na PML, musí být provedena příslušná diagnostická hodnocení a léčba přípravkem Calquence musí být pozastavena až do vyloučení PML. V případě jakýchkoliv pochybností je třeba zvážit vyšetření u neurologa a použití vhodných diagnostických prostředků pro hodnocení PML, včetně snímku z MRI, nejlépe s použitím kontrastní látky, vyšetření mozkomíšního moku na přítomnost DNA JC viru a zopakování neurologického vyšetření.

Je třeba zvážit profylaxi v souladu se standardní péčí o pacienty se zvýšeným rizikem oportunních infekcí. Je třeba sledovat pacienty kvůli známkám a příznakům infekce a zajistit vhodnou léčbu.

Cytopenie

• U pacientů s hematologickými malignitami léčených přípravkem Calquence v monoterapii a v kombinaci s jinými léčivými přípravky se objevily nežádoucí účinky související s léčbou jako cytopenie stupně 3 nebo 4, včetně neutropenie, anemie nebo trombocytopenie. Je třeba sledovat krevní obraz, jak je z lékařského hlediska indikováno (viz bod 4.8). Další primární malignity

• U pacientů s hematologickými malignitami léčenými přípravkem Calquence v monoterapii a v kombinaci s jinými léčivými přípravky se objevily další primární malignity, včetně kožních a mimokožních karcinomů. Případy kožních karcinomů byly hlášeny často. Pacienty je třeba sledovat z důvodu vzniku kožního karcinomu a poučit pacienty o ochraně před slunečním zářením (viz bod 4.8). Atriální fibrilace

• U pacientů s hematologickými malignitami léčených přípravkem Calquence v monoterapii a v kombinaci s jinými léčivými přípravky se objevily atriální fibrilace/flutter. Pacienty je třeba sledovat kvůli symptomům (např. palpitace, závrať, synkopa, bolest na hrudi, dušnost) atriální fibrilace a

atriálního flutteru a zajistit vyšetření EKG, jak je z lékařského hlediska indikováno (viz body 4.5 a

• 4.2). U pacientů, u nichž se během léčby přípravkem Calquence vyvinou atriální fibrilace, musí být provedeno důkladné zhodnocení rizika tromboembolické nemoci. U pacientů s vysokým rizikem tromboembolické nemoci je třeba pečlivě zvážit kontrolovanou antikoagulační léčbu a je třeba uvažovat o alternativních léčebných možnostech k přípravku Calquence. Syndrom nádorového rozpadu

Při léčbě přípravkem Calquence byl hlášen syndrom nádorového rozpadu (TLS). U pacientů, u kterých se předpokládá riziko TLS (např. pacienti s velkou nádorovou zátěží na začátku léčby), má být posouzeno možné riziko TLS a podle klinické indikace mají být pečlivě sledováni.

Intersticiální plicní onemocnění/pneumonitida Intersticiální plicní onemocnění (ILD)/pneumonitida bylo hlášeno u pacientů léčených přípravkem

• Calquence v kombinaci s bendamustinem a rituximabem u MCL. U pacientů je třeba sledovat plicní symptomy svědčící pro ILD/pneumonitidu (např. kašel, dušnost nebo hypoxii). Při léčbě ILD/pneumonitidy postupujte podle klinické indikace. Další léčivé přípravky

Souběžné podávání silných inhibitorů CYP3A s přípravkem Calquence může vést ke zvýšené expozici akalabrutinibu a následně k zvýšení rizika toxicity. Souběžné podávání induktorů CYP3A může naopak vést ke snížené expozici akalabrutinibu a následně k riziku nedostatečné účinnosti. Je třeba vyloučit souběžné užívání silných inhibitorů CYP3A. Pokud budou tyto inhibitory užívány krátkodobě (např. antiinfektiva do sedmi dnů), je třeba léčbu přípravkem Calquence přerušit. V případě nutnosti užívání středně silných inhibitorů CYP3A musí být pacienti pečlivě sledováni z důvodu možného výskytu toxicity (viz body 4.2 a 4.5). Z důvodu rizika nedostatečné účinnosti přípravku Calquence je třeba vyloučit souběžné užívání silných induktorů CYP3A4.

Přípravek Calquence obsahuje sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Akalabrutinib a jeho aktivní metabolit jsou primárně metabolizovány izoenzymy 3A4 cytochromu P450 (CYP3A4) a obě látky jsou substráty pro P-gp a protein rezistence karcinomu prsu (breast cancer resistance protein, BCRP).

Léčivé látky, které mohou zvyšovat plazmatické koncentrace akalabrutinibu Inhibitory CYP3A/P-gp

Souběžné podávání přípravku Calquence se silným inhibitorem CYP3A/P-gp (200 mg itrakonazolu jedenkrát denně po dobu 5 dnů) u zdravých subjektů (n=17) zvýšilo hodnotu Cmax a AUC akalabrutinibu 3,9krát, resp. 5krát.

Je třeba vyloučit souběžné užívání přípravku se silnými inhibitory CYP3A/P-pg. Jestliže silné inhibitory CYP3A/P-gp (např. ketokonazol, konivaptan, klarithromycin, indinavir, itrakonazol, ritonavir, telaprevir, posakonazol, vorikonazol) budou užívány krátkodobě, je třeba přerušit léčbu příprakem Calquence (viz bod 4.2).

Souběžné podávání přípravku Calquence se středně silnými inhibitory CYP3A (400 mg flukonazolu v jedné dávce nebo 200 mg isavukonazolu v opakovaných dávkách po dobu 5 dnů) u zdravých subjektů zvýšilo hodnotu Cmax a AUC akalabrutinibu 1,4krát až 2krát, zatímco Cmax a AUC aktivního

metabolitu ACP-5862 byly sníženy0,65krát až 0,88krát ve srovnání s podáváním samotného akalabrutinibu. V kombinaci se středně silnými inhibitory CYP3A není nutná úprava dávkování. Pacienty je třeba pečlivě sledovat ohledně nežádoucích účinků (viz bod 4.2).

Léčivé látky, které mohou snižovat plazmatické koncentrace akalabrutinibu Induktory CYP3A Souběžné podávání silného induktoru CYP3A (600 mg rifampicinu jednou denně po dobu 9 dnů)

• u zdravých subjektů (n=24) snížilo Cmax a AUC akalabrutinibu o 68 %, resp. 77 %.

Je třeba vyloučit souběžné užívání přípravku se silnými induktory CYP3A (např. fenytoin, rifampicin, karbamazepin). Je třeba vyloučit souběžné podávání s třezalkou tečkovanou, která může nepředvídatelně snižovat plazmatické koncentrace akalabrutinibu.

Léčivé přípravky snižující množství žaludeční kyseliny

Rozpustnost akalabrutinibu klesá se zvyšujícím se pH. Souběžné podávání akalabrutinibu s antacidem (1 g uhličitanu vápenatého) u zdravých subjektů snížilo AUC akalabrutinibu o 53 %. Souběžné podávání s inhibitorem protonové pumpy (40 mg omeprazolu po dobu 5 dnů) snížilo AUC akalabrutinibu o 43 %.

Je-li vyžadována léčba látkou snižující množství žaludeční kyseliny, je třeba zvážit použití antacida (např. uhličitanu vápenatého) nebo antagonisty H2-receptorů (např. ranitidin nebo famotidin).

• V případě užívání s antacidy musí být odstup mezi užitím obou přípravků alespoň 2 hodiny (viz bod 4.2). V případě antagonistů H2-receptorů je třeba užít přípravek Calquence 2 hodiny před užitím (nebo 10 hodin po užití) antagonisty H2-receptoru. Vzhledem k dlouhodobému účinku inhibitorů protonové pumpy by časový odstup dávek inhibitoru protonové pumpy neeliminoval interakci s přípravkem Calquence a proto je třeba souběžné užívání vyloučit (viz bod 4.2). Léčivé látky, jejichž plazmatické koncentrace mohou být ovlivněny přípravkem Calquence Substráty CYP3A

Na základě in vitro údajů nelze vyloučit, že akalabrutinib působí jako inhibitor CYP3A4 na úrovni střevní sliznice a může zvyšovat expozici substrátům CYP3A4 citlivým na střevní metabolismus CYP3A. Je třeba dbát opatrnosti při souběžném podávání akalabrutinibu se substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým rozmezím podávanými perorálně (např. cyklosporin, ergotamin, pimozid).

Účinek akalabrutinibu na substráty CYP1A2

Studie in vitro ukazují, že akalabrutinib indukuje CYP1A2. Souběžné podávání akalabrutinibu se substráty CYP1A2 (např. teofylin, kofein) může vést ke snížené expozici.

Účinky akalabrutinibu a jeho aktivního metabolitu, ACP-5862 na transportní systémy léčivých přípravků

Akalabrutinib může zvyšovat expozici souběžně podávaných substrátů BCRP (např. methotrexát) inhibicí střevního BCRP (viz bod 5.2). Pro minimalizaci potenciálu interakce v gastrointestinálním traktu musí být substráty BCRP s úzkým terapeutickým intervalem užívány perorálně alespoň 6 hodin před podáním nebo po podání akalabrutinibu.

ACP-5862 může zvyšovat expozici souběžně podávaným substrátům MATE1 (např. metformin) inhibicí MATE1 (viz bod 5.2). Pacienti souběžně užívající další léčivé přípravky, jejichž eliminace závisí na MATE1 (např. metformin), musí být sledováni kvůli známkám změněné snášenlivosti způsobené zvýšenou expozicí souběžné medikace během užívání přípravku Calquence.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojeníŽeny ve fertilním věku

Ženám ve fertilním věku má být doporučeno vyhnout se otěhotnění během užívání přípravku Calquence.

Těhotenství

O použití akalabrutinibu u těhotných žen nejsou k dispozici žádné údaje nebo jen omezené množství údajů. Na základě zjištění ze studií na zvířatech existuje riziko expozice plodu akalabrutinibu během těhotenství. U potkanů byla pozorována dystokie (obtížný nebo prodloužený porod) a podávání březím králíkům bylo spojeno se zpomaleným růstem plodu (viz bod 5.3).

Jestliže klinický stav ženy nevyžaduje léčbu akalabrutinibem, přípravek Calquence se během těhotenství nemá užívat.

Kojení Není známo, zda je akalabrutinib vylučován do lidského mateřského mléka. Nejsou k dispozici žádné údaje o vlivu akalabrutinibu na kojené dítě nebo na tvorbu mateřského mléka. Akalabrutinib a jeho aktivní metabolit byly přítomny v mléce kojících potkanů. Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit. Kojícím ženám je doporučeno nekojit během léčby přípravkem Calquence a 2 dny po užití poslední dávky. Fertilita Nejsou k dispozici žádné údaje o vlivu přípravku Calquence na lidskou fertilitu. V neklinické studii s akalabrutinibem se samci a samicemi potkanů nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky na parametry fertility (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Calquence nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Během léčby akalabrutinibem byl hlášen pocit únavy a závratě a pacientům, kteří pocítí tyto příznaky, je třeba doporučit, aby neřídili a neobsluhovali stroje, dokud příznaky neustoupí.

4.8 Nežádoucí účinkySouhrn bezpečnostního profiluPřípravek Calquence v monoterapii

Ve skupině 1 478 pacientů léčených přípravkem Calquence v monoterapii byly mezi nejčastějšími (≥ 20 %) nežádoucími účinky jakéhokoliv stupně zaznamenány infekce, průjem, bolest hlavy, muskuloskeletální bolest, modřiny, kašel, artralagie, únava, nauzea a vyrážka. Nejčastěji hlášenými (≥ 5 %) nežádoucími účinky stupně ≥ 3 byly infekce, leukopenie, neutropenie, anemie, druhá primární malignita a trombocytopenie.

Přípravek Caquence v kombinaci s obinutuzumabem

Ve skupině 223 pacientů léčených přípravkem Calquence v kombinaci s obinutuzumabem byly mezi nejčastějšími (≥ 20 %) nežádoucími účinky jakéhokoliv stupně hlášeny infekce, muskuloskeletální bolest, průjem, bolest hlavy, leukopenie, neutropenie, kašel, únava, bolest kloubů, nauzea, závratě a zácpa. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky přípravku (≥ 5 %) stupně ≥ 3 byly leukopenie, neutropenie, infekce, trombocytopenie a anemie.

Přípravek Calquence v kombinaci s venetoklaxem

Z 291 pacientů léčených přípravkem Calquence v kombinaci s venetoklaxem byly nejčastějšími (≥ 20 %) nežádoucími účinky jakéhokoli stupně infekce, neutropenie, bolest hlavy, modřiny, průjem a muskuloskeletální bolest. Nejčastěji hlášeným (≥ 5 %) nežádoucím účinkem stupně ≥ 3 byla neutropenie.

Přípravek Calquence v kombinaci s venetoklaxem a obinutuzumabem

Z 284 pacientů léčených přípravkem Calquence v kombinaci s venetoklaxem a obinutuzumabem byly nejčastějšími (≥ 20 %) nežádoucími účinky jakéhokoli stupně infekce, neutropenie, bolest hlavy, modřiny, průjem, nauzea a muskuloskeletální bolest. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky (≥ 5 %) stupně ≥ 3 byly neutropenie a trombocytopenie.

Přípravek Calquence v kombinaci s bendamustinem a rituximabem

Z 297 pacientů léčených přípravkem Calquence v kombinaci s bendamustinem a rituximabem byly nejčastějšími (≥ 20 %) nežádoucími účinky jakéhokoli stupně neutropenie, nauzea, vyrážka, průjem, muskuloskeletální bolest, bolest hlavy, únava, zvracení, zácpa, anemie a trombocytopenie. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky (≥ 5 %) stupně ≥ 3 byly neutropenie, vyrážka, trombocytopenie, anemie, pneumonie, druhé primární malignity, hypertenze a druhé primární malignity s výjimkou nemelanomových kožních nádorů

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

• V níže uvedených tabulkách jsou uvedeny nežádoucí účinky (adverse drug reactions-ADR) zjištěné

• v klinických studiích u pacientů, kteří dostávali přípravek Calquence v monoterapii nebo jako kombinovanou terapii k léčbě hematologických malignit. Medián trvání léčby přípravkem Calquence v monoterapii v sdruženém souboru údajů byl 38,2 měsíce. Medián trvání léčby přípravkem Calquence

• u pacientů léčených přípravkem Calquence v kombinaci s bendamustinem a rituximabem byl 28,6 měsíce. Medián trvání léčby přípravkem Calquence u pacientů léčených přípravkem Calquence

• v kombinaci s venetoklaxem s obinutuzumabem nebo bez obinutuzumabu byl 12,9 měsíce.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů podle databáze MedDRA. V rámci každé třídy orgánových systémů jsou nežádoucí účinky seřazeny podle frekvence výskytu, přičemž nejčastější reakce jsou uvedeny jako první. Dále je pro každý nežádoucí účinek definována kategorie odpovídající frekvenci výskytu: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině frekvence jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 4. Nežádoucí účinky * u pacientů s hematologickými malignitami, kteří byli léčeniakalabrutinibem v monoterapii (n=1 478)

*Podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) verze 4.03 National Cancer Institute. †Zahrnuje více termínů ADR. ± Představuje výskyt laboratorních nálezů, nikoli hlášených nežádoucích účinků. §Uváděno jako hodnoty stupně CTCAE.

Tabulka 5. Nežádoucí účinky u pacientů s hematologickými malignitami, kteří byli léčeniakalabrutinibem v kombinaci* (n=1 095)

*Podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) verze 4.03 National Cancer Institute. †Zahrnuje více termínů ADR. ± Byla hlášena jedna událost s následkem úmrtí. §Představuje výskyt laboratorních nálezů, nikoli hlášených nežádoucích účinků. ¶Uváděno jako hodnoty stupně CTCAE. ‡Nežádoucí účinky pouze pro rameno s přípravkem Calquence + BR ve studii ECHO

Popis vybraných nežádoucích účinků

Závažné infekce při léčbě pacientů přípravkem Calquence v kombinaci s venetoklaxem s obinutuzumabem nebo bez obinutuzumabu

Z 291 pacientů léčených přípravkem Calquence v kombinaci s venetoklaxem byly závažné infekce (stupeň ≥ 3) hlášeny u 12,4 % pacientů (nejčastěji byla hlášena pneumonie spojená s onemocněním covid-19 a onemocnění covid-19). Infekce s následkem úmrtí se vyskytla u 3,1 % pacientů (nejčastěji byla hlášena pneumonie spojená s onemocněním covid-19 a onemocnění covid-19).

Z 284 pacientů léčených přípravkem Calquence v kombinaci s venetoklaxem a obinutuzumabem byly závažné infekce (stupeň ≥ 3) hlášeny u 23,6 % pacientů (nejčastěji bylo hlášené onemocnění covid-19 nebo pneumonie spojená s onemocněním covid-19). Infekce s následkem úmrtí se vyskytla u 5,6 % pacientů (nejčastěji byla hlášena pneumonie spojená s onemocněním covid-19 a onemocnění covid-19).

Přerušení léčby a snížení dávky v důsledku nežádoucích účinků

Ve skupině 1 478 pacientů léčených přípravkem Calquence v monoterapii bylo hlášeno přerušení léčby z důvodu výskytu nežádoucích účinků u 14,6 % pacientů. Mezi tyto hlavní nežádoucí účinky patřily pneumonie, trombocytopenie a průjem. Snížení dávky kvůli nežádoucím účinkům bylo zaznamenáno u 5,9 % pacientů. Mezi tyto hlavní nežádoucí účinky patřily reaktivace hepatitidy B, sepse a průjem.

Ve skupině 223 pacientů léčených přípravkem Calquence v kombinaci s obinutuzumabem bylo hlášeno přerušení léčby přípravkem Calquence z důvodu výskytu nežádoucích účinků u 10,8 % pacientů. Mezi tyto hlavní nežádoucí účinky patřily pneumonie, trombocytopenie a průjem. Snížení dávky z důvodu výskytu nežádoucích účinků bylo zaznamenáno u 6,7 % pacientů. Mezi tyto hlavní nežádoucí účinky patřily neutropenie, průjem a zvracení.

Z 291 pacientů léčených přípravkem Calquence v kombinaci s venetoklaxem bylo přerušení léčby přípravkem Calquence z důvodu nežádoucích účinků hlášeno u 7,6 % pacientů a snížení dávky přípravku Calquence z důvodu nežádoucích účinků bylo hlášeno u 5,8 % pacientů. Tyto hlavní nežádoucí účinky, které vedly k přerušení léčby zahrnovaly pneumonii spojenou s onemocněním covid-19 a onemocnění covid-19 a nežádoucí reakcí vedoucí ke snížení dávky byla neutropenie.

Z 284 pacientů léčených přípravkem Calquence v kombinaci s venetoklaxem a obinutuzumabem bylo přerušení léčby přípravkem Calquence z důvodu nežádoucích účinků hlášeno u 13,7 % pacientů a snížení dávky přípravku Calquence z důvodu nežádoucích účinků bylo hlášeno u 6,3 % pacientů. Tyto hlavní nežádoucí účinky, které vedly k přerušení léčby zahrnovaly pneumonii spojenou s onemocněním covid-19 a onemocnění covid-19 a nežádoucí reakcí vedoucí ke snížení dávky byla neutropenie.

Z 297 pacientů léčených přípravkem Calquence v kombinaci s bendamustinem a rituximabem bylo ukončení léčby přípravkem Calquence z důvodu nežádoucích účinků hlášeno u 42,8 % pacientů. Tyto hlavní nežádoucí účinky zahrnovaly onemocnění covid-19, pneumonii covid-19, neutropenii a pneumonii. Snížení dávky v důsledku nežádoucích účinků bylo hlášeno u 10,1 % pacientů. Tyto hlavní nežádoucí účinky zahrnovaly neutropenii a nauzeu.

Starší pacienti

• V klinických studiích s přípravkem Calquence v monoterapii ve skupině 1 478 pacientů bylo 42 % pacientů starších než 65 let a mladších než 75 let a 20,6 % pacientů bylo ve věku 75 let a starších. Mezi pacienty ≥ 65 let a mladšími nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní rozdíly v bezpečnosti a účinnosti.

• V klinických studiích s přípravkem Calquence v rámci kombinované terapie s obinutuzumabem ve skupině 223 pacientů bylo 47 % pacientů starších než 65 let a mladších než 75 let a 26 % pacientům bylo 75 nebo více let. Mezi pacienty ≥ 65 let a mladšími nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní rozdíly v bezpečnosti a účinnosti.

Z 291 pacientů léčených přípravkem Calquence v kombinaci s venetoklaxem bylo 28,9 % pacientů starších než 65 let a mladších než 75 let a 4,5 % pacientů bylo ve věku 75 let nebo starších. Mezi pacienty ve věku ≥ 65 let a mladšími nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti přípravku Calquence.

Z 284 pacientů léčených přípravkem Calquence v kombinaci s venetoklaxem a obinutuzumabem bylo 24 % pacientů starších než 65 let a mladších než 75 let a 6,3 % pacientů bylo ve věku 75 let nebo starších. Mezi pacienty ve věku ≥ 65 let a mladšími nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti přípravku Calquence.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po schválení léčivého přípravku je důležité. Umožňuje pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Pro předávkování akalabrutinibem není k dispozici žádná specifická léčba a symptomy předávkování zatím nebyly stanoveny. V případě předávkování musí být pacienti pečlivě monitorováni z důvodu možného vzniku známek nebo příznaků nežádoucích účinků a musí být zahájena příslušná symptomatická léčba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

• 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EL02. Mechanismus účinku

Akalabrutinib je selektivní inhibitor Brutonovy tyrozinkinázy (BTK). BTK je signální molekula B-buněčného antigenového receptoru (BCR) a drah cytokinových receptorů. Signalizace BTK v B-buňkách vede k jejich přežití a proliferaci a je nutná pro buněčnou adhezi, prostup a chemotaxi.

Akalabrutinib a jeho aktivní metabolit, ACP-5862, tvoří kovalentní vazbu s cysteinovým reziduem v aktivním místě BTK, což vede k ireverzibilní inaktivaci BTK s minimálními interakcemi mimo cílovou oblast.

Farmakodynamické účinky

• U pacientů s malignitami B-buněk užívajících akalabrutinib v dávce 100 mg dvakrát denně byl medián obsazenosti BTK v ustáleném stavu ≥ 95 % v periferní krvi po dobu více než 12 hodin, což vedlo k inaktivaci BTK v průběhu doporučeného dávkovacího intervalu. Srdeční elektrofyziologie

Účinek akalabrutinibu na interval QTc byl hodnocen u 46 zdravých mužů a žen v rámci randomizované dvojitě zaslepené podrobné studie intervalu QT kontrolované placebem a pozitivními kontrolami. V supraterapeutické dávce odpovídající 4násobku maximální doporučené dávky přípravek Calquence neprodlužoval interval QT/QTc v jakémkoliv klinicky relevantním rozsahu (např. ne větším nebo rovnajícím se 10 ms) (viz body 4.4, 4.8 a 5.3).

Klinická účinnost a bezpečnost Pacienti s dříve neléčenou CLL Přípravek Calquence v monoterapii nebo v kombinaci s obinutuzumabem

• Bezpečnost a účinnost přípravku Calquence v monoterapii nebo v kombinaci s obinutuzumabem

• u dříve neléčené CLL byly hodnoceny v randomizované multicentrické otevřené studii fáze 3 (ELEVATE-TN) zahrnující 535 pacientů. Pacienti dostávali Calquence plus obinutuzumab, Calquence

• v monoterapii, nebo obinutuzumab plus chlorambucil. Pacienti ve věku 65 let a starší, nebo mezi 18 a 65 lety se současně přítomnými zdravotními potížemi byli zařazeni do ELEVATE-TN, 27,9 % pacientů mělo CrCl < 60 ml/min. Mezi pacienty do 65 let mělo 16,1 % střední hodnotu skóre CIRS-G rovnu 8. Studie umožňovala pacientům užívat antitrombotika. Pacienti, u kterých byla nutná antikoagulační léčba warfarinem nebo ekvivalentním antagonistou vitaminu K, byly vyloučeni. Pacienti byli randomizováni v poměru 0.0.0.0::1 do 3 ramen, kde užívali

• Calquence plus obinutuzumab (Calquence+G): 100 mg přípravku Calquence bylo podáváno dvakrát denně počínaje cyklem 1, dnem 1, dokud nedošlo k progresi onemocnění nebo neakceptovatelné toxicitě. Obinutuzumab byl podáván počínaje prvním dnem cyklu 2 maximálně po dobu 6 léčebných cyklů. Celkem 1 000 mg obinutuzumabu bylo podáno první a druhý den (100 mg v den 1 a 900 mg v den 2), osmý a patnáctý den cyklu 2, následně 1 000 mg v první den cyklů 3 až 7. Každý cyklus trval 28 dnů.

• Calquence v monoterapii: 100 mg přípravku Calquence bylo podáváno dvakrát denně, dokud nedošlo k progresi onemocnění nebo neakceptovatelné toxicitě.

• Obinutuzumab plus chlorambucil (GClb): Obinutuzumab a chlorambucil byly podávány maximálně 6 léčebných cyklů. Celkem 1 000 mg obinutuzumabu bylo podáno první a druhý den (100 mg v den 1 a 900 mg v den 2), osmý a patnáctý den cyklu 1, následně 1 000 mg první den cyklů 2 až 6. Chlorambucil v dávce 0,5 mg/kg byl podán první a patnáctý den cyklů 1 až 6. Každý cyklus trval 28 dnů.

Pacienti byli stratifikováni podle mutačního stavu delece 17p (přítomnost versus nepřítomnost), posouzení tělesné výkonnosti podle škály ECOG (0 nebo 1 versus 2) a geografického regionu (Severní Amerika a západní Evropa versus ostatní). Po potvrzení progrese onemocnění bylo 45 pacientů randomizovaných v rameni GClb převedeno na monoterapii přípravkem Calquence. Tabulka 6 shrnuje výchozí demografické údaje a charakteristiky onemocnění studijní populace.

Tabulka 6. Základní charakteristiky pacientů s dříve neléčenou CLL (ELEVATE-TN)

Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez progrese (progression-free survival, PFS) v rameni Calquence+G versus rameno GClb, jak bylo zhodnoceno Nezávislým revizním výborem (Independent

Review Committee, IRC) podle kritérií International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukaemia (IWCLL) 2008 se zahrnutím objasnění lymfocytózy v důsledku prováděné léčby (Cheson 2012). S mediánem sledování po dobu 28,3 měsíců, PFS podle IRC ukázalo 90% statisticky významný pokles rizika progrese onemocnění nebo úmrtí u dříve neléčených pacientů s CLL v rameni Calquence+G v porovnání s ramenem GClb. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 7.

Tabulka 7. Výsledky účinnosti u pacientů s CLL (ELEVATE-TN) podle hodnocení IRC

CI=interval spolehlivosti; HR=poměr rizik; NR=nedosaženo; CR=úplná odpověď; CRi=úplná odpověď s neúplnou obnovou krevního obrazu; nPR=nodulární částečná odpověď; PR=částečná odpověď;

*Podle hodnocení IRC †Na základě stratifikovaného Coxova modelu proporcionálních rizik a Medián OS nebyl dosažen u obou ramen.

Tabulka 8. Analýza PFS v podskupinách (studie ELEVATE-TN)

• V dlouhodobém sledování byl medián sledování 58,2 měsíce pro rameno s přípravkem Calquence+G, 58,1 měsíce pro rameno s přípravkem Calquence a 58,2 měsíce pro rameno GClb. Medián zkoušejícím hodnoceného PFS pro přípravek Calquence+G a monoterapii přípravkem Calquence nebyl dosažen; a byl 27,8 měsíce v rameni GClb. V době posledního ukončení sběru dat přešlo celkem 72 (40,7 %) pacientů původně randomizovaných do ramene GClb na monoterapii přípravkem Calquence. Medián celkového přežití nebyl dosažen v žádném rameni s celkovým počtem 76 úmrtí: 18 (10,1 %) v rameni s přípravkem Calquence+G, 30 (16,8 %) v rameni s monoterapií přípravkem Calquence a 28 (15,8 %) v rameni GClb.

Tabulka 9. Výsledky účinnosti na hodnocení INV u (ELEVATE-TN) pacientů s CLL

CI = interval spolehlivosti; HR = poměr rizik; NR=nedosaženo

• 95% interval spolehlivosti na základě Kaplanova-Meierova odhadu. †Odhad na základě stratifikovaného Coxova modelu proporcionálních rizik (95% CI) stratifikovaný podle stavu delece17p (ano vs. ne)

Přežití bez progrese (%)

Obrázek 1. Kaplanova-Meierova křivka PFS hodnoceného INV u (ELEVATE-TN) pacientů s CLL (populace ITT)

Calquence+G

Calquence

GClb

Měsíce od randomizace

Pacienti s dříve neléčenou CLL - léčba s fixní dobou trvání Přípravek Calquence v kombinaci s venetoklaxem s obinutuzumabem nebo bez obinutuzumabu

Bezpečnost a účinnost přípravku Calquence v kombinaci s venetoklaxem s obinutuzumabem nebo bez obinutuzumabu u pacientů s dříve neléčenou CLL byly hodnoceny v randomizované, multicentrické, otevřené studii fáze 3 (AMPLIFY) u 867 pacientů. Pacienti dostávali přípravek Calquence v kombinaci s venetoklaxem, přípravek Calquence v kombinaci s venetoklaxem a obinutuzumabem, nebo chemoimunoterapii podle volby zkoušejícího FCR (fludarabin plus cyklofosfamid plus rituximab) nebo BR (bendamustin plus rituximab). Studie AMPLIFY zahrnovala pacienty, kteří dosud nebyli léčeni pro CLL a byli bez del(17p) nebo mutace TP53 a byli ve věku 18 let a starší. Do studie mohli být zařazeni pacienti užívající antitrombotika s výjimkou warfarinu a jiných antagonistů vitaminu K.

Pacienti byli randomizováni v poměru 0.0.0.0::1 do 3 ramen, aby dostávali:

• Přípravek Calquence plus venetoklax (AV): Dávka 100 mg přípravku Calquence byla podávána dvakrát denně počínaje 1. dnem 1. cyklu celkem ve 14 cyklech nebo do progrese onemocnění nebo do nepřijatelné toxicity. Léčba venetoklaxem byla zahájena v 1. dni 3. cyklu. Podávání venetoklaxu bylo zahájeno v 5týdenním schématu titrace dávky. Počáteční dávka venetoklaxu byla 20 mg a zvyšovala se týdně na 50 mg, 100 mg, 200 mg až na finální dávku 400 mg jednou denně. Venetoklax byl podáván celkem ve 12 cyklech. Každý cyklus trval 28 dní.

• Přípravek Calquence plus venetoklax plus obinutuzumab (AVO): Dávka 100 mg Calquence byla podávána dvakrát denně počínaje 1. dnem 1. cyklu celkem ve 14 cyklech nebo do progrese onemocnění nebo do nepřijatelné toxicity. Léčba venetoklaxem byla zahájena v 1. dni 3. cyklu. Podávání venetoklaxu bylo zahájeno v 5týdenním schématu titrace dávky. Počáteční dávka venetoklaxu byla 20 mg a zvyšovala se týdně na 50 mg, 100 mg, 200 mg až na finální dávku 400 mg jednou denně. Venetoklax byl podáván celkem ve 12 cyklech. Léčba obinutuzumabem byla zahájena v 1. dni 2. cyklu nebo v 1. a 2. dni 2. cyklu v dávce 1 000 mg denně ( 100 mg

1. den a 900 mg 1. nebo 2.den cyklu), pokračovala 8. a 15. den 2.cyklu s následným podáním 1 000 mg v 1. den ve 3. -7. cyklu. Každý cyklus trval 28 dní.

• Chemoimunoterapii podle volby zkoušejícího (FCR/BR):

• o Fludarabin plus cyklofosfamid plus rituximab (FCR): Fludarabin (25 mg/m2) a cyklofosfamid (250 mg/m2) byly podávány v 1.-3. dni maximálně v 6 cyklech. Rituximab byl podáván v dávce 375 mg/m2 v 1. dni 1. cyklu a 500 mg/m2 v 1. dni 2. - 6. cyklu. Každý cyklus trval 28 dní.

• o Bendamustin plus rituximab (BR): Bendamustin v dávce 90 mg/m2 byl podáván v 1. a 2. dni až do maximálního počtu 6 cyklů. Rituximab byl podáván v dávce 375 mg/m2 v 1. dni 1. cyklu a 500 mg/m2 v 1. dni 2. -6. cyklu. Každý cyklus trval 28 dní.

Pacienti byli stratifikováni podle věku (>65 let nebo ≤ 65 let), mutačního stavu IGHV (mutovaný versus nemutovaný), stádia Rai (vysoké riziko [≥ 3] versus non-vysoké riziko) a geografické oblasti (Severní Amerika a západní Evropa versus ostatní). Tabulka 10 shrnuje základní demografické charakteristiky a charakteristiky onemocnění studované populace.

Tabulka 10. Výchozí charakteristiky pacientů ve studii (AMPLIFY) u pacientů s dříve neléčenou CLL

Primárním cílovým parametrem bylo PFS hodnocené ICR pro AV versus zkoušejícím zvolená léčba chemoimunoterapií (FCR/BR) hodnocené podle kritérií IWCLL 2018. Dalšími hodnocenými ukazateli účinnosti bylo PFS hodnocené ICR v AVO skupině proti zkoušejícím zvolené chemoimunoterapii (FCR/BR) a OS pro obě ramena AV proti zkoušejícím zvolené chemoimunoterapii (FCR/BR) a AVO proti zkoušejícím zvolené chemoimunoterapii (FCR/BR).

Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 11. Kaplanova-Meierova křivka pro IRC-PFS je znázorněna na obrázku 2.

Tabulka 11. Výsledky účinnosti ve studii (AMPLIFY) u pacientů s dříve neléčenou CLL

NC= Nelze stanovit. CI=Interval spolehlivosti, PD=Progresivní onemocnění

*Podle hodnocení IRC. †Založeno na stratifikovaném modelu Cox-Proportional-Hazards. aVýběr podle zkoušejícího. Bylo plánováno, že 143 pacientů bude dostávat FCR a 147 pacientů bude dostávat BR. bOS po dalších 6 měsících sledování od průběžné analýzy PFS. chodnota p není signifikantní po úpravě pro multiplicitu.

Obrázek 2. Kaplanova-Meierova křivka PFS hodnoceného IRC ve studii (AMPLIFY) u pacientů s CLL (ITT populace)

Přežití bez progrese (%)

AV rameno Rameno AVO FCR/BR rameno

Měsíce od randomizace

Pacienti v riziku pacienti

AV rameno Rameno AVO FCR/BR rameno

Pacienti s CLL po alespoň jedné předchozí léčbě

Bezpečnost a účinnost přípravku Calquence u recidivující nebo refrakterní CLL byly hodnoceny v randomizované multicentrické otevřené studii fáze 3 (ASCEND) zahrnující 310 pacientů, kteří v minulosti podstoupili alespoň jeden typ léčby kromě léčby inhibitory BCL-2 nebo inhibitory receptorů B-buněk. Pacienti dostávali přípravek Calquence v monoterapii nebo kombinaci léčiv podle výběru zkoušejícího – buď idelalisib plus rituximab nebo bendamustin plus rituximab. Studie

umožňovala pacientům užívat antitrombotika. Pacienti, u kterých byla nutná antikoagulační léčba warfarinem nebo ekvivalentním antagonistou vitaminu K, byly ze studie vyloučeni.

Pacienti byli randomizováni 1:1 a užívali buď:

• 100 mg přípravku Calquence dvakrát denně, dokud nedošlo k progresi onemocnění nebo do neakceptovatelné toxicity, nebo

• Výběr zkoušejícího:

• o 150 mg idelalisibu dvakrát denně v kombinaci s rituximabem v dávce 375 mg/m2 i.v. v den 1 prvního cyklu, následně 500 mg/m2 i.v. každé 2 týdny ve 4 dávkách, následně každé 4 týdny 3 dávky, celkem 8 infuzí.

• o 70 mg/m2 bendamustinu (den 1 a 2 každého 28denního cyklu) v kombinaci s rituximabem (375 mg/m2/500 mg/m2) v den 1 každého 28denního cyklu po dobu až 6 cyklů

Pacienti byli stratifikováni podle mutačního stavu delece 17p (přítomnost versus nepřítomnost), posouzení tělesné výkonnosti podle škály ECOG (0 nebo 1 versus 2) a počtu předchozích terapií (1 až 3 versus ≥ 4). Po potvrzení progrese onemocnění přešlo 35 pacientů randomizovaných podle výběru zkoušejícího ze skupiny idelalisib plus rituximab nebo bendamustin plus rituximab na přípravek Calquence. Tabulka 12 shrnuje základní demografické údaje a charakteristiky onemocnění u populace ve studii.

• Tabulka 12. Výchozí hodnoty charakteristik pacientů s CLL (ASCEND)

Výběr zkoušejícího idelalisib + rituximab nebo bendamustin + rituximab n=155 Věk, roky; medián (rozmezí) 68 (32-89) 67 (34-90) Muži; % 69,7 64,5 Běloši; % 93,5 91,0 Výkonností stav ECOG; %

Charakteristika Calquence

v monoterapii n=155

• 0 37,4 35,5

• 1 50,3 51,0

• 2 12,3 13,5

Medián času od diagnózy (měsíce) 85,3 79,0 Paket uzlin, včetně uzlin ≥ 5 cm; % 49,0 48,4 Medián počtu předchozích terapií CLL (rozmezí)

1 (1-8) 2 (1-10) Počet předchozích terapií CLL; %

• 1 52,9 43,2

• 2 25,8 29,7

• 3 11,0 15,5 ≥ 4 10,3 11,6

Cytogenetika/kategorie FISH; %

Delece 17p 18,1 13,5 Delece 11q 25,2 28,4 Mutace TP53 25,2 21,9 Bez mutace IGHV 76,1 80,6 Komplexní karyotyp (≥ 3 abnormality) 32,3 29,7

Stadium podle Raie; % 0 1,3 2,6

• I 25,2 20,6

• II 31,6 34,8

• III 13,5 11,6

• IV 28,4 29,7

Primárním cílovým parametrem bylo PFS podle posouzení IRC podle kritérií IWCLL 2008 se zahrnutím objasnění lymfocytózy v důsledku prováděné léčby (Cheson 2012). Při mediánu sledování po dobu 16,1 měsíce bylo na podkladě PFS prokázáno 69% statisticky významné snížení rizika úmrtí nebo progrese onemocnění ve skupině s přípravkem Calquence. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 13. Kaplanova-Meierova křivka pro PFS je znázorněna na obrázku 3.

Tabulka 13. Výsledky účinnosti u pacientů s CLL (ASCEND) podle hodnocení IRC

CI=interval spolehlivosti; HR=poměr rizik; NR=nedosaženo; CR=úplná odpověď; CRi=úplná odpověď s neúplnou obnovou krevního obrazu; nPR=nodulární částečná odpověď; PR=částečná odpověď; PD=progresivní onemocnění

• *Podle hodnocení IRC a Medián OS nebyl u obou ramen dosažen. p < 0,6089 pro OS.
• **CRi a nPR dosahují hodnot 0. †Na základě stratifikovaného Coxova modelu proporcionálních rizik.

Obrázek 3. Kaplanova-Meierova křivka pro PFS hodnocené IRC u pacientů s CLL (ITT populace)(ASCEND)

Calquence

Přežití bez progrese (%)

Volba zkoušejícího

Čas od randomizace (měsíce)

Výsledky PFS pro přípravek Calquence byly konzistentní napříč podskupinami, včetně těch vysoce rizikových.

• U vysoce rizikové populace CLL (delece 17p, delece 11q, mutace TP53 a nemutovaný IGHV) bylo PFS HR 0,27 [95% CI (0,17; 0,44)].

Tabulka 14. Analýza podskupin PFS hodnocených IRC (studie ASCEND)

• V konečné analýze s mediánem sledování 46,5 měsíce pro přípravek Calquence a 45,3 měsíce pro IR/BR, bylo pozorováno u pacientů v rameni s přípravkem Calquence 72% snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí

podle hodnocení zkoušejícího. U přípravku Calquence nebylo podle hodnocení zkoušejícího dosaženo mediánu PFS a u IR/BR byl medián 16,8 měsíce. Výsledky účinnosti podle hodnocení zkoušejících (INV) jsou uvedeny v tabulce 15. Kaplanova-Meierova křivka pro PFS hodnocené INV je znázorněna na obrázku 4.

Tabulka 15. Výsledky účinnosti v konečné analýze u pacientů s CLL (ASCEND) podle hodnocenízkoušejících

CI=interval spolehlivosti; HR=poměr rizik; NR=nedosaženo;PD=progresivní onemocnění

*Podle hodnocení zkoušejícího a Medián OS nebyl u obou ramen dosažen. p =0.0783 pro OS. †Na základě stratifikovaného Coxova modelu proporcionálních rizik.

Obrázek 4. Kaplanova-Meierova křivka pro PFS - hodnocení INV při konečné analýze u pacientů s CLL(ASCEND)

Calquence

Přežití bez progrese (%)

Volba zkoušejícího

Čas od randomizace (měsíce)

Zkoušejícím hodnocené výsledky PFS při konečné analýze pro přípravek Calquence byly konzistentní napříč podskupinami, včetně vysoce rizikových a byly konzistentní s primární analýzou.

Pacienti s dříve neléčeným MCL

Bezpečnost a účinnost přípravku Calquence u pacientů s dříve neléčeným MCL byly hodnoceny ve studii ECHO, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, multicentrické studii fáze 3. Studie ECHO zahrnovalo 598 pacientů ve věku 65 let a starších s potvrzeným MCL, který nebyl dříve léčen.

Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 do 2 ramen, aby dostávali:

• Rameno s přípravkem Calquence plus bendamustin a rituximab (Calquence + BR) – přípravek Calquence 100 mg byl podáván dvakrát denně od 1. dne 1. cyklu nepřetržitě. Bendamustin, 90 mg/m2, byl podáván intravenózně přes 30 minut ve dnech 1 a 2 každého z šesti 28denních cyklů; a rituximab, 375 mg/m2, byl podáván intravenózně v den 1 každého z šesti 28denních cyklů. Přípravek Calquence + BR byl podáván maximálně 6 léčebných cyklů (indukční léčba).
• Rameno s placebem plus bendamustinem a rituximabem (Placebo + BR) – placebo bylo podáváno dvakrát denně od 1. dne 1. cyklu nepřetržitě. Bendamustin, 90 mg/m2, byl podáván intravenózně přes 30 minut ve dnech 1 a 2 každého ze šesti 28denních cyklů; a rituximab, 375 mg/m2, byl podáván intravenózně v den 1 každého cyklu z šesti 28denních cyklů. Placebo

• BR bylo podáváno maximálně 6 léčebných cyklů (indukční léčba).

Přípravek Calquence nebo placebo byly podávány nepřetržitě až do progrese onemocnění nebo do nepřijatelné toxicity. Po indukční léčbě dostávali pacienti, kteří dosahovali odpovědi (PR nebo CR), udržovací dávku rituximabu v dávce 375 mg/m2 v den 1 každého dalšího cyklu po maximálně 12 dalších dávek až do cyklu 30. Pacienti randomizovaní do ramene placebo + BR, u kterých byla potvrzena PD, byli způsobilí přejít na monoterapii přípravku Calquence v dávce 100 mg dvakrát denně až do druhé progrese onemocnění nebo do nepřijatelné toxicity

Randomizace pacientů byla stratifikována podle geografické oblasti (Severní Amerika versus západní Evropa versus ostatní) a podle zjednodušeného skóre MIPI (Mezinárodní prognostický index pro lymfom z plášťových buněk (0-3 versus 4-5 versus 6-11).

Medián věku byl 71 let (65-86); 70,7 % mužů; 78,3 % bělochů; 93,1 % pacientů mělo výkonnostní stav ECOG 0-1. Zjednodušené skóre MIPI bylo nízké (0-3) u 33,1 % pacientů, střední (4-5) u 42,8 % pacientů a vysoké (6-11) u 24,1 % pacientů). Celkem 37,7 % pacientů mělo objem nádoru ≥ 5 cm a 86 % pacientů mělo onemocnění ve stadiu IV podle klasifikace Ann Arbor. Agresivní varianty MCL, jako jsou blastoidní a pleomorfní formy, byly pozorovány u 7,7 %, resp. 5,5 % pacientů. Celkem 47,8 % pacientů mělo skóre Ki-67 ≥ 30 %. Základní charakteristiky byly pro obě ramena podobné.

Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez progrese (PFS) hodnocené nezávislou revizní komisí (IRC) podle Luganské klasifikace z roku 2014 pro nehodgkinské lymfomy (NHL) u subjektů s dříve neléčeným MCL. Kromě toho byla IRC hodnocena také celková míra odpovědi (ORR).

PFS hodnocené IRC bylo hodnoceno při mediánu doby sledování 49,8 měsíce.

Po dalších 6 měsících sledování od primární analýzy PFS a mediánu sledování 63,0 měsíců nebylo dosaženo mediánu celkového přežití v žádném z ramen. Celkem došlo k 218 úmrtím: 105 (35,1 %) v rameni s přípravkem Calquence + BR a 113 úmrtím (37,8 %) v rameni placebo + BR. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 16. Kaplanovy-Meierovy křivky pro PFS jsou uvedeny na obrázku 5.

Tabulka 16. Výsledky účinnosti u pacientů s dříve neléčeným MCL ve studii ECHO

HR = poměr rizik, CR = kompletrní odpověď, PR = částečná odpověď, NE = nehodnotitelné

*Stratifikováno podle randomizačních stratifikačních faktorů: geografické oblasti (Severní Amerika, západní Evropa, ostatní) a zjednodušené skóre MIPI (nízké riziko [0 až 3], střední riziko [4 až 5], vysoké riziko [6 až 11]), jak bylo sesbíráno pomocí IXRS. Odhad na základě stratifikovaného Coxova modelu proporcionálních rizik pro poměr rizik (95% CI). ‡ Odhad na základě stratifikovaného log-rank testu pro hodnotu p.

Obrázek 5. Kaplanova-Meierova křivka PFS hodnoceného IRC u pacientů s dříve neléčeným MCL (studie ECHO)

Calquence + BR

Přežití bez progrese (%)

Placebo + BR

Počet pacientů v riziku Měsíce

Calquence + BR Placebo + BR

Pacienti s lymfomem z plášťových buněk (MCL) po předchozí léčbě alespoň jedním léčebným režimem

Bezpečnost a účinnost přípravku Calquence u MCL byly hodnoceny v otevřené, multicentrické, jednoramenné studii fáze 2 (ACE-LY-004) zahrnující 124 pacientů, kteří podstoupili předchozí léčbu. Všichni pacienti dostávali Calquence v dávce 100 mg perorálně dvakrát denně až do progrese onemocnění nebo výskytu nepřijatelné toxicity. Do studie nebyli zařazeni pacienti, kteří podstoupili předchozí léčbu inhibitory BTK nebo inhibitory BCL-2. Primárním cílovým parametrem studie byla míra objektivní odpovědi (ORR) hodnocená zkoušejícími podle Luganské klasifikace pro nehodgkinské lymfomy (NHL). Dalším sledovaným parametrem bylo trvání odpovědi (DoR). Výsledky účinnosti při konečné analýze (54 měsíců) jsou uvedeny v tabulce 17.

Při konečné analýze byl medián věku 68 let (rozmezí 42 až 90), 79,8 % pacientů byli muži a 74,2 % pacientů byli běloši. Na začátku studie mělo 92,8 % pacientů výkonnostní stav ECOG

• 0 nebo 1. Medián doby od diagnózy byl 46,3 měsíce a medián počtu předchozích léčeb byl 2 (rozmezí
• 1 až 5), včetně 17,7 % pacientů s předchozí transplantací kmenových buněk. Mezi nejčastější

předchozí režimy patřily režim na bázi CHOP (51,6 %) a ARA-C (33,9 %). Na začátku studie mělo 37,1 % pacientů alespoň jeden tumor s nejdelším průměrem ≥ 5 cm a 72,6 % mělo extranodální onemocnění, včetně 50,8 % pacientů s postižením kostní dřeně. Zjednodušené skóre MIPI (které zahrnuje věk, skóre ECOG a výchozí hodnoty laktátdehydrogenázy a počet leukocytů) dosáhlo střední hodnoty u 43,5 % a vysoké hodnoty u 16,9 % pacientů.

Tabulka 17. Hodnoty ORR a DoR u pacientů s MCL ve studii ACE-LY-004 při finální analýze (54 měsíců)

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Calquence u všech podskupin pediatrické populace k léčbě novotvarů ze zralých Bbuněk (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

• 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Farmakokinetika (PK) akalabrutinibu a jeho aktivního metabolitu ACP-5862 byly studovány

• u zdravých dobrovolníků a pacientů s malignitami B-buněk. Akalabrutinib vykazuje dávkovou proporcionalitu a jak akalabrutinib, tak ACP-5862 vykazují téměř lineární PK v rozmezí dávek od 75 do 250 mg. Modelování populační PK naznačuje, že PK akalabrutinibu a ACP-5862 jsou podobné

• u všech pacientů s rozdílnými malignitami B-buněk. Při doporučeném dávkování 100 mg dvakrát denně u pacientů s malignitami B-buněk (včetně CLL), geometrický průměr plochy pod křivkou plazmatické koncentrace v závislosti na čase v ustáleném stavu v průběhu 24 hodin (AUC24h) a maximální plazmatická koncentrace (Cmax) pro akalabrutinib byly 1 679 ng•h/ml, resp. 438 ng/ml, a pro ACP-5862 byly 4 166 ng•h/ml, resp. 446 ng/ml. Absorpce

Čas dosažení maximální plazmatické koncentrace (Tmax) byl 0,5–1,5 hodiny u akalabrutinibu a 1,0 hodina pro ACP-5862. Absolutní biodostupnost z přípravku Calquence byla 25 %.

Vliv potravy na akalabrutinib U zdravých subjektů po podání jednotlivé dávky 75 mg akalabrutinibu s vysoce kalorickým jídlem s vysokým obsahem tuku (přibližně 918 kalorií, 59 gramů sacharidů, 59 gramů tuku a 39 gramů

proteinů) neovlivnilo průměrnou AUC v porovnání s podáním nalačno. Výsledná Cmax byla snížena o 69 % a Tmax byl opožděn o 1–2 hodiny.

Distribuce Reverzibilní vazba na proteiny lidské plazmy byla 99,4 % u akalabrutinibu a 98,8 % u ACP-5862. Průměrný poměr krev-plazma in vitro byl 0,8 u akalabrutinibu a 0,7 u ACP-5862. Průměrný distribuční objem v ustáleném stavu (Vss) byl u akalabrutinibu přibližně 34 l. Biotransformace/metabolismus In vitro je akalabrutinib metabolizován převážně prostřednictvím enzymů CYP3A a v menším rozsahu konjugací s glutathionem a hydrolýzou amidů. ACP-5862 byl identifikován jako hlavní metabolit

• v plazmě, který byl dále metabolizován primárně oxidací prostřednictvím CYP3A s geometrickým průměrem expozice (AUC) přibližně 2 až 3násobně vyšším ve srovnání s akalabrutinibem. ACP-5862 je přibližně o 50 % méně účinný při inhibici BTK ve srovnání s akalabrutinibem.

In vitro studie naznačují, že akalabrutinib v klinicky relevantních koncentracích neinhibuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1 nebo UGT2B7 a pravděpodobně neovlivňuje clearance substrátů pro tyto CYP.

In vitro studie naznačují, že ACP-5862 v klinicky relevantních koncentracích neinhibuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4/5, UGT1A1 nebo UGT2B7 a pravděpodobně neovlivňuje clearance substrátů pro tyto CYP.

Interakce s transportními proteiny In vitro studie naznačují, že akalabrutinib a ACP-5862 jsou substráty pro P-gp and BCRP. Souběžné

podávání s inhibitorem OATP1B1/1B3 (600 mg rifampicinu, jednorázová dávka) vedlo ke zvýšení Cmax, resp. AUC akalabrutinibu 1,2násobně, resp. 1,4násobně (n=24, zdraví dobrovolníci), což není klinicky relevantní.

Akalabrutinib a ACP-5862 v klinicky relevantních koncentracích neinhibují P-gp, OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 a MATE2-K. V klinicky relevantních koncentracích může akalabrutinib inhibovat střevní BCRP, zatímco ACP-5862 může inhibovat MATE1 (viz bod 4.5). V klinicky relevantních koncentracích akalabrutinib neinhibuje MATE1, zatímco ACP-5862 neinhibuje BCRP.

Eliminace Po jedné perorálně podané dávce 100 mg akalabrutinibu byl jeho terminální poločas eliminace (t1/2) 1 až 2 hodiny. t1/2 jeho aktivního metabolitu ACP-5862 byl přibližně 7 hodin. U pacientů s malignitami B-buněk byla průměrná zdánlivá perorální clearance (CL/F) 134 l/hod

• v případě akalabrutinibu a 22 l/hod v případě ACP-5862.

Po podání jedné dávky 100 mg radioaktivně značeného [14C]-akalabrutinibu bylo u zdravých subjektů 84 % dávky vyloučeno stolicí a 12 % dávky bylo vyloučeno močí, méně než 2 % dávky bylo vyloučeno jako nezměněný akalabrutinib.

Zvláštní populace Na základě PK analýzy populace bylo zjištěno, že věk (> 18 let), pohlaví, rasa (kavkazská, afroamerická) a tělesná hmotnost nemají klinicky významný vliv na farmakokinetiku akalabrutinibu a jeho aktivního metabolitu ACP-5862. Pediatrická populace

U pacientů do 18 let nebyly provedeny žádné farmakokinetické studie s přípravkem Calquence. Porucha funkce ledvin

Akalabrutinib je minimálně vylučován ledvinami. Farmakokinetická studie s pacienty s poruchou funkce ledvin nebyla provedena.

Na základě populační PK analýzy nebyl u 408 pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (eGFR mezi 60 a 89 ml/min/1,73 m2, hodnoceno podle MDRD), u 109 pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR mezi 30 a 59 ml/min/1,73 m2) v porovnání s 192 pacienty s normální funkcí ledvin (eGFR vyšší nebo rovna 90 ml/min/1,73 m2) pozorován žádný klinicky relevantní PK rozdíl. Farmakokinetika akalabrutinibu nebyla popsána u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR nižší než 29 ml/min/1,73 m2) nebo s poruchou ledvin vyžadující dialýzu. Pacienti s hladinami kreatininu vyššími než 2,5násobek institucionální horní hranice normy (ULN) nebyli do klinických studií zahrnuti (viz bod 4.2).

Porucha funkce jater

Akalabrutinib je metabolizován v játrech. Ve studiích věnovaných poruchám funkce jater v porovnání se subjekty s normální funkcí jater (n=6) byla expozice (AUC) akalabrutinibu zvýšena 1,9krát, resp. 1,5krát, resp. 5,3krát u subjektů s lehkou (n=6) (třída A dle Childa-Pugha), středně těžkou (n=6) (třída B dle Childa-Pugha), resp. těžkou (n=8) (třída C dle Childa-Pugha) poruchou funkce jater. U subjektů ve skupině se středně těžkou poruchou funkce jater však nebyly významně ovlivněny markery relevantní pro eliminační kapacitu pro léčiva, takže vliv středně těžké poruchy funkce jater byl pravděpodobně v této studii podhodnocen. Na základě populační PK analýzy nebyl pozorován klinicky relevantní rozdíl mezi subjekty s lehkou (n=79) nebo středně těžkou (n=6) poruchou funkce jater (celkový bilirubin mezi 1,5 a 3násobkem ULN a jakékoliv AST) oproti subjektům s normální (n=613) funkcí jater (celkový bilirubin a AST v mezích ULN) (viz bod 4.2).

• 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Kancerogenita Studie kancerogenity nebyly u akalabrutinibu provedeny. Genotoxicita/mutagenita/fototoxicita

Akalabrutinib nebyl mutagenní v bakteriálním testu reverzní mutace, v in vitro testu na chromozomové aberace nebo v in vivo mikronukleovém testu na buňkách kostní dřeně myší.

Na základě in vitro testu fototoxicity s použitím buněčné linie 3T3 lze považovat riziko fototoxicity akalabrutinibu u člověka za nízké. Toxicita po opakovaných dávkách U potkanů byly pozorovány mikroskopické nálezy na pankreatu (krvácení/pigment/zánět/fibróza ostrůvků) minimální či mírné závažnosti na všech úrovních dávky. Ve studiích trvajících až 6 měsíců s úrovní expozice, při které není pozorován nežádoucí účinek (No Observed Adverse Effect level, NOAEL) 30 mg/kg/den u potkanů byly pozorovány nálezy minimální až mírné závažnosti na ledvinách (tubulární bazofilie, tubulární regenerace a zánět) a pankreatu. Průměrné expozice (AUC) na úrovni NOAEL u samců a samic potkanů odpovídají 0,6násobku, resp. 1násobku klinické expozice při užívání doporučené dávky 100 mg dvakrát denně. Nejnižší úroveň, při které byl pozorován nežádoucí účinek (The Lowest Adverse Observed Effect Level, LOAEL) a při níž byly pozorovány nálezy na ledvinách (mírná tubulární degenerace) a játrech (nekróza jednotlivých hepatocytů) v dlouhodobé studii s potkany, byla 100 mg/kg/den a bylo dosaženo hraniční expozice 4,2krát vyšší, než je klinická expozice při doporučené dávce 100 mg dvakrát denně. Ve studiích se psy trvajících 9 měsíců byla NOAEL 10 mg/kg/den, odpovídající 3násobku klinické expozice podle AUC při doporučené klinické

dávce. Při 30 mg/kg/den (9násobek klinické expozice podle AUC) u psů byly pozorovány: minimální tubulární degenerace v ledvinách, mírný pokles hmotnosti sleziny a přechodný minimální až mírný pokles množství erytrocytů a zvýšení ALT a ALP. Srdeční toxicita u potkanů (myokardiální krvácení, zánět, nekróza) a psů (perivaskulární/vaskulární zánět) byly pozorovány pouze u zvířat, která zemřela během studií při dávkách nad maximální tolerovanou dávkou (MTD). Expozice u potkanů a psů se srdečními nálezy byla nejméně 6,8krát, respektive 25krát vyšší než klinická AUC. Reverzibilita

• u srdečních nálezů nemohla být hodnocena, protože tyto nálezy byly pozorovány pouze při dávkách překračujících MTD. Reprodukční toxicita

Při expozicích u samců a samic potkanů odpovídajících 10násobku, resp. 9násobku klinické expozice podle AUC při doporučené dávce nebyly pozorovány žádné účinky na fertilitu.

• U březích potkanů při expozicích odpovídajících přibližně 9násobku AUC pacientů užívajících doporučenou dávku 100 mg dvakrát denně nebyly pozorovány žádné účinky na embryofetální vývoj a přežití. Ve dvou reprodukčních studiích u potkanů byla při expozicích > 2,3krát vyšších, než je klinická expozice při dávce 100 mg dvakrát denně pozorována dystokie (dlouhodobý/těžký porod). Přítomnost akalabrutinibu a jeho aktivního metabolitu byla potvrzena ve fetální plazmě potkanů. Akalabrutinib a jeho aktivní metabolit byly přítomny v mateřském mléce kojících potkanů.
• V embryofetální studii s březími králíky byly při úrovních expozice, které vedly k maternální toxicitě a byly 2,4krát vyšší než AUC při doporučeném dávkování u člověka, pozorovány snížená fetální hmotnost a opožděná osifikace.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

• 6.1 Seznam pomocných látek Obsah tobolky

Mikrokrystalická celulosa Koloidní bezvodý oxid křemičitý Částečně předbobtnalý kukuřičný škrob Magnesium-stearát (E470b) Sodná sůl karboxymethylškrobu

Tobolka Želatina Oxid titaničitý (E 171) Žlutý oxid železitý (E 172) Indigokarmín (E 132) Inkoust potisku Šelak Černý oxid železitý (E 172) Propylenglykol (E 1520) Koncentrovaný roztok amoniaku

• 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.

• 6.3 Doba použitelnosti 3 roky.

• 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

• 6.5 Druh obalu a obsah balení

Al/Al blistr se symboly slunce/měsíce obsahující 6 nebo 8 tvrdých tobolek. Krabička s obsahem 56 nebo 60 tobolek.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

• 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Švédsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

• EU/1/20/1479/001
• EU/1/20/1479/002

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 5. listopadu 2020 Datum posledního prodloužení registrace:

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Calquence 100 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna potahovaná tableta obsahuje 100 mg akalabrutinibu (jako akalabrutinib-maleinát). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta) Oranžová, 7,5 x 13 mm, oválná, bikonvexní tableta s vyraženým „ACA 100“ na jedné straně a hladká na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Calquence v monoterapii nebo v kombinaci s obinutuzumabem je indikován k léčbě dospělých pacientů s dříve neléčenou chronickou lymfocytární leukemií (CLL).

Přípravek Calquence v kombinaci s venetoklaxem s obinutuzumabem nebo bez obinutuzumabu je indikován k léčbě dospělých pacientů s dosud neléčenou chronickou lymfocytární leukemií (CLL).

Přípravek Calquence v monoterapii je indikován k léčbě dospělých pacientů s chronickou lymfocytární leukemií (CLL), kteří podstoupili alespoň jednu předchozí léčbu.

Přípravek Calquence v kombinaci s bendamustinem a rituximabem (BR) je indikován k léčbě dospělých pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk (MCL), kteří nejsou vhodní pro autologní transplantaci krvetvorných kmenových buněk (ASCT).

Přípravek Calquence v monoterapii je indikován k léčbě dospělých pacientů s relabujícím nebo refrakterním lymfomem z plášťových buněk (MCL), kteří dříve nebyli léčeni inhibitorem BTK.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu tímto přípravkem musí zahajovat a vést lékař, který má zkušenosti s léčbou protinádorovými léčivými přípravky.

Dávkování Doporučená dávka přípravku Calquence v monoterapii nebo v kombinaci s jinými léčivými přípravky je 100 mg akalabrutinibu dvakrát denně (odpovídá celkové denní dávce 200 mg). Dávkový interval přípravku Calquence je přibližně 12 hodin. U kombinovaných režimů si přečtěte informace o dávkování každého léčivého přípravku (podrobnosti o kombinovaných režimech viz bod 5.1). Přípravek Calquence v monoterapii nebo v kombinaci s obinutuzumabem

Léčba přípravkem Calquence v monoterapii nebo v kombinaci s obinutuzumabem má pokračovat až do progrese onemocnění nebo do nepřijatelné toxicity.

Přípravek Calquence v kombinaci s venetoklaxem s obinutuzumabem nebo bez obinutuzumabu

Léčba přípravkem Calquence v kombinaci s venetoklaxem s obinutuzumabem nebo bez obinutuzumabu má pokračovat až do progrese onemocnění, nepřijatelné toxicity nebo dokončení 14 cyklů léčby (každý cyklus je 28 dní).

Přípravek Calquence má být podáván 1. den cyklu 1 celkem 14 cyklů. Venetoklax má být podáván 1. den cyklu 3, celkem 12 cyklů, zahajovací dávkou 20 mg a týdenním navyšováním dávky na 50 mg, 100 mg, 200 mg až na konečnou dávku 400 mg.

Pokud se přípravek Calquence podává v kombinaci s venetoklaxem a obinutuzumabem, obinutuzumab má být podáván v dávce 100 mg v den 1 cyklu 2, následně podejte dávku 900 mg 1. nebo 2. den. Podávejte obinutuzumab v dávce 1 000 mg 8. a 15. den cyklu 2, následně podejte 1 000 mg 1. den cyklu 3 až 7. Obinutuzumab se podává celkem v 6 cyklech.

Přípravek Calquence v kombinaci s bendamustinem a rituximabem

Přípravek Calquence má být podáván v den 1 prvního cyklu (každý cyklus trvá 28 dní) až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Bendamustin má být podáván v dávce 90 mg/m2 v 1. a 2. den každého cyklu, celkem v 6 cyklech. Rituximab má být podáván v dávce 375 mg/m2 v den 1 každého cyklu, celkem v 6 cyklech. Pacienti, kteří dosáhli odpovědi (částečná odpověď [PR] nebo úplná

odpověď [CR]) po prvních 6 cyklech, mohou dostávat rituximab v udržovací dávce 375 mg/m2v den 1 každého dalšího cyklu po dobu maximálně 12 dalších dávek, počínaje 8. cyklem až po 30. cyklus.

Úprava dávky Nežádoucí účinky Doporučená úprava dávkování přípravku Calquence při výskytu nežádoucích účinků stupně ≥ 3

• u pacientů užívajících přípravek Calquence v monoterapii a u pacientů, kteří užívají přípravek Calquence v kombinaci s obinutuzumabem je uvedena v tabulce 1.

Doporučené úpravy dávky pro nežádoucí účinky stupně ≥ 3 u pacientů užívajících přípravek Calquence v kombinaci s bendamustinem a rituximabem jsou uvedeny v tabulce 2.

Tabulka 1. Doporučená úprava dávky při nežádoucích účincích*

• Nežádoucí účinky odstupňované podle Terminologických kritérií pro nežádoucí příhody Národního institutu pro léčbu rakoviny (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events - NCI CTCAE) verze 4.03.

Tabulka 2. Doporučená úprava dávky pro nežádoucí účinky stupně ≥ 3* u pacientů užívajícíchpřípravek Calquence v kombinaci s bendamustinem a rituximabem

*Nežádoucí účinky hodnocené podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) verze 4.03 National Cancer Institute. †Veškerou toxicitu, která není uvedena v této tabulce, naleznete v souhrnu informací o přípravku obsahujícího bendamustin. ‡Před úpravou dávky bendamustinu je třeba zvážit použití myeloidních růstových faktorů. § Lymfopenie 4. stupně je očekávaným výsledkem léčby bendamustinem a rituximabem. Úprava dávky v důsledku lymfopenie se očekává pouze v případě, že ji zkoušející považuje za klinicky důležitou, např. přidružené opakující se infekce. ¶Dávku lze podle uvážení lékaře znovu zvýšit, pokud pacient toleruje sníženou dávku po dobu ≥ 4 týdnů

Další informace pro zvládání toxicity naleznete v informacích o přípravku každého léčivého přípravku používaného v kombinaci s přípravkem Calquence.

Interakce Doporučení týkající se použití přípravku Calquence s inhibitory nebo induktory CYP3A jsou uvedeny

• v tabulce 3 (viz bod 4.5).

Tabulka 3. Použití s inhibitory nebo induktory CYP3A

Tablety akalabrutinibu lze podávat souběžně s látkami snižujícími sekreci žaludeční kyseliny (inhibitory protonové pumpy, antagonisté H2-receptorů, antacida), na rozdíl od tobolek akalabrutinibu, které vykazují zhoršené vstřebávání, jestliže jsou podávány s látkami snižujícími sekreci žaludeční kyseliny (viz bod 4.5).

Vynechaná dávka Pokud pacient zmešká dávku přípravku Calquence o více než 3 hodiny, má být poučen, aby další dávku užil v pravidelný čas. Vynechaná dávka nesmí být nahrazena užitím dvojnásobné dávky přípravku Calquence. Zvláštní populace Starší pacienti U starších pacientů (ve věku ≥ 65 let) není nutná úprava dávky (viz bod 5.2). Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin nebyly provedeny žádné specifické klinické studie. V klinických studiích s přípravkem Calquence byli léčeni pacienti s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin. U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu vyšší než 30 ml/min) není nutná úprava dávky. Má být udržována hydratace a pravidelně monitorovány hladiny kreatininu v séru. Pacientům s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) je třeba podávat přípravek Calquence, pouze pokud přínos převažuje nad rizikem a pacienty je třeba důkladně monitorovat kvůli známkám toxicity. V případě pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo na dialýze nejsou k dispozici žádné údaje (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater

U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater (třída A dle Childa a Pugha, třída B dle Childa a Pugha, nebo celkový bilirubin na 1,5–3násobku horní hranice normálu [upper limit of normal, ULN] a jakékoliv hladiny AST) není doporučována úprava dávky. Nicméně pacienti se středně těžkou poruchou funkce jater musí být důkladně monitorováni kvůli známkám toxicity. Použití přípravku

• Calquence u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída C dle Childa a Pugha nebo celkový bilirubin na > 3násobku ULN a jakékoliv hladiny AST) se nedoporučuje (viz bod 5.2). Závažné srdeční onemocnění

Pacienti se závažným kardiovaskulárním onemocněním byli z klinických studií s přípravkem Calquence vyloučeni. Pediatrická populace

• Bezpečnost a účinnost přípravku Calquence u dětí a dospívajících ve věku 0 až 18 let nebyly stanoveny. Nejsou k dispozici žádné údaje. Způsob podání

Přípravek Calquence je určen k perorálnímu podání. Tablety mají být polykány vcelku a zapijí se vodou každý den přibližně ve stejný čas, s jídlem nebo bez jídla (viz bod 4.5). Tablety se nesmí kousat, drtit, rozpouštět nebo půlit.

• 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

• 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Krvácení

U pacientů s hematologickými malignitami léčených přípravkem Calquence v monoterapii a

• v kombinaci s jinými léčivými přípravky se objevily závažné krvácivé příhody včetně krvácení do centrálního nervového systému a gastrointestinálního krvácení, některé s fatálním následkem. Tyto příhody se objevily jak u pacientů s trombocytopenií, tak bez trombocytopenie. Celkově byly krvácivé příhody méně závažné, včetně modřin nebo petechií (viz bod 4.8). Mechanismus vzniku krvácivých příhod není zcela znám.

Pacienti užívající antitrombotika mohou být více ohroženi krvácením. Je-li z lékařského hlediska nutné souběžné užívání těchto přípravků, je třeba při používání antitrombotik zvážit další monitorování pacientů kvůli známkám krvácení. Warfarin nebo další antagonisté vitaminu K se nemají podávat souběžně s přípravkem Calquence.

Je třeba zvážit přínos a riziko přerušení užívání přípravku Calquence alespoň 3 dny před chirurgickým zákrokem a 3 dny po chirurgickém zákroku.

Infekce U pacientů s hematologickými malignitami léčených přípravkem Calquence v monoterapii a v kombinaci s jinými léčivými přípravky se objevily závažné infekce (bakteriální, virové nebo mykotické), včetně fatálních případů. Tyto infekce se objevily především v nepřítomnosti neutropenie, přičemž neutropenická infekce byla hlášena u 10,1 % pacientů léčených monoterapií a u 26,8 % pacientů léčených kombinovanou terapií. Objevily se infekce způsobené reaktivací viru hepatitidy B (HBV) a viru herpes zoster (HZV), aspergilóza a progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) (viz bod 4.8). Reaktivace viru

• U pacientů užívajících přípravek Calquence byly zaznamenány případy reaktivace viru hepatitidy B. Stav hepatitidy B (HBV) musí být zjištěn před zahájením léčby přípravkem Calquence. Pokud pacienti mají pozitivní sérologický nález hepatitidy B, musí být před začátkem léčby provedena konzultace s hepatologem a pacient musí být monitorován a ošetřován v souladu s místními lékařskými standardy pro prevenci reaktivace hepatitidy B.
• V návaznosti na užívání přípravku Calquence v kontextu s předchozí nebo souběžnou imunosupresivní léčbou byly zaznamenány případy progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML), včetně fatálních případů. V rámci diferenciální diagnostiky u pacientů s novými nebo zhoršujícími se neurologickými, kognitivními nebo behaviorálními známkami nebo symptomy musí lékaři vzít PML v úvahu. Vznikne-li podezření na PML, musí být provedena příslušná diagnostická hodnocení a léčba přípravkem Calquence musí být pozastavena až do vyloučení PML. V případě jakýchkoliv pochybností je třeba zvážit vyšetření u neurologa a použití vhodných diagnostických prostředků pro hodnocení PML, včetně snímku z MRI, nejlépe s použitím kontrastní látky, vyšetření mozkomíšního moku na přítomnost DNA JC viru a zopakování neurologického vyšetření.

Je třeba zvážit profylaxi v souladu se standardní péčí o pacienty se zvýšeným rizikem oportunních infekcí. Je třeba sledovat pacienty kvůli známkám a příznakům infekce a zajistit vhodnou léčbu.

Cytopenie

• U pacientů s hematologickými malignitami léčených přípravkem Calquence v monoterapii a v kombinaci s jinými léčivými přípravky se objevily nežádoucí účinky související s léčbou jako cytopenie stupně 3 nebo 4, včetně neutropenie, anemie nebo trombocytopenie. Je třeba sledovat krevní obraz, jak je z lékařského hlediska indikováno (viz bod 4.8). Další primární malignity

• U pacientů s hematologickými malignitami léčenými přípravkem Calquence v monoterapii a v kombinaci s jinými léčivými přípravky se objevily další primární malignity, včetně kožních a mimokožních karcinomů. Případy kožních karcinomů byly hlášeny často. Pacienty je třeba sledovat z důvodu vzniku kožního karcinomu a poučit pacienty o ochraně před slunečním zářením (viz bod 4.8). Atriální fibrilace

• U pacientů s hematologickými malignitami léčených přípravkem Calquence v monoterapii a v kombinaci s jinými léčivými přípravky se objevily atriální fibrilace/flutter. Pacienty je třeba sledovat kvůli symptomům (např. palpitace, závrať, synkopa, bolest na hrudi, dušnost) atriální fibrilace a atriálního flutteru a zajistit vyšetření EKG, jak je z lékařského hlediska indikováno (viz body 4.5 a

• 4.2). U pacientů, u nichž se během léčby přípravkem Calquence vyvinou atriální fibrilace, musí být provedeno důkladné zhodnocení rizika tromboembolické nemoci. U pacientů s vysokým rizikem

tromboembolické nemoci je třeba pečlivě zvážit kontrolovanou antikoagulační léčbu a je třeba uvažovat o alternativních léčebných možnostech k přípravku Calquence.

Syndrom nádorového rozpadu Při léčbě přípravkem Calquence byl hlášen syndrom nádorového rozpadu (TLS). U pacientů, u kterých se předpokládá riziko TLS (např. pacienti s velkou nádorovou zátěží na začátku léčby), má být posouzeno možné riziko TLS a podle klinické indikace mají být pečlivě sledováni. Intersticiální plicní onemocnění/pneumonitida Intersticiální plicní onemocnění (ILD)/pneumonitida bylo hlášeno u pacientů léčených přípravkem

• Calquence v kombinaci s bendamustinem a rituximabem u MCL. U pacientů je třeba sledovat plicní symptomy svědčící pro ILD/pneumonitidu (např. kašel, dušnost nebo hypoxii). Při léčbě ILD/pneumonitidy postupujte podle klinické indikace. Další léčivé přípravky

Souběžné podávání silných inhibitorů CYP3A s přípravkem Calquence může vést ke zvýšené expozici akalabrutinibu a následně k zvýšení rizika toxicity. Souběžné podávání induktorů CYP3A může naopak vést ke snížené expozici akalabrutinibu a následně k riziku nedostatečné účinnosti. Je třeba vyloučit souběžné užívání silných inhibitorů CYP3A. Pokud budou tyto inhibitory užívány krátkodobě (např. antiinfektiva do sedmi dnů), je třeba léčbu přípravkem Calquence přerušit. V případě nutnosti užívání středně silných inhibitorů CYP3A musí být pacienti pečlivě sledováni z důvodu možného výskytu toxicity (viz body 4.2 a 4.5). Z důvodu rizika nedostatečné účinnosti přípravku Calquence je třeba vyloučit souběžné užívání silných induktorů CYP3A4.

Přípravek Calquence obsahuje sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Akalabrutinib a jeho aktivní metabolit jsou primárně metabolizovány izoenzymy 3A4 cytochromu P450 (CYP3A4) a obě látky jsou substráty pro P-gp a protein rezistence karcinomu prsu (breast cancer resistance protein, BCRP).

Léčivé látky, které mohou zvyšovat plazmatické koncentrace akalabrutinibu Inhibitory CYP3A/P-gp

Souběžné podávání přípravku Calquence se silným inhibitorem CYP3A/P-gp (200 mg itrakonazolu jedenkrát denně po dobu 5 dnů) u zdravých subjektů (n=17) zvýšilo hodnotu Cmax a AUC akalabrutinibu 3,9krát, resp. 5krát.

Je třeba vyloučit souběžné užívání přípravku se silnými inhibitory CYP3A/P-pg. Jestliže silné inhibitory CYP3A/P-gp (např. ketokonazol, konivaptan, klarithromycin, indinavir, itrakonazol, ritonavir, telaprevir, posakonazol, vorikonazol) budou užívány krátkodobě, je třeba přerušit léčbu příprakem Calquence (viz bod 4.2).

Souběžné podávání přípravku Calquence se středně silnými inhibitory CYP3A (400 mg flukonazolu v jedné dávce nebo 200 mg isavukonazolu v opakovaných dávkách po dobu 5 dnů) u zdravých subjektů zvýšilo hodnotu Cmax a AUC akalabrutinibu 1,4krát až 2krát, zatímco Cmax a AUC aktivního metabolitu ACP-5862 byly sníženy 0,65krát až 0,88krát ve srovnání s podáváním samotného akalabrutinibu. V kombinaci se středně silnými inhibitory CYP3A není nutná úprava dávkování. Pacienty je třeba pečlivě sledovat ohledně nežádoucích účinků (viz bod 4.2).

Léčivé látky, které mohou snižovat plazmatické koncentrace akalabrutinibu Induktory CYP3A Souběžné podávání silného induktoru CYP3A (600 mg rifampicinu jednou denně po dobu 9 dnů)

• u zdravých subjektů (n=24) snížilo Cmax a AUC akalabrutinibu o 68 %, resp. 77 %.

Je třeba vyloučit souběžné užívání přípravku se silnými induktory CYP3A (např. fenytoin, rifampicin, karbamazepin). Je třeba vyloučit souběžné podávání s třezalkou tečkovanou, která může nepředvídatelně snižovat plazmatické koncentrace akalabrutinibu.

Léčivé přípravky snižující množství žaludeční kyseliny

Nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice akalabrutinibu při souběžném užití 100mg tablety akalabrutinibu s inhibitorem protonové pumpy (rabeprazol 20 mg dvakrát denně po dobu 3 dnů). Tablety akalabrutinibu lze podávat souběžně s látkami snižujícími žaludeční kyseliny (inhibitory protonové pumpy, antagonisté H2-receptorů, antacida), na rozdíl od tobolek akalabrutinibu, které vykazují zhoršené vstřebávání, jestliže jsou podávány s látkami snižujícími sekreci žaludeční kyseliny.

. Léčivé látky, jejichž plazmatické koncentrace mohou být ovlivněny přípravkem Calquence

Substráty CYP3A

Na základě in vitro údajů nelze vyloučit, že akalabrutinib působí jako inhibitor CYP3A4 na úrovni střevní sliznice a může zvyšovat expozici substrátům CYP3A4 citlivým na střevní metabolismus CYP3A. Je třeba dbát opatrnosti při souběžném podávání akalabrutinibu se substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým rozmezím podávanými perorálně (např. cyklosporin, ergotamin, pimozid).

Účinek akalabrutinibu na substráty CYP1A2

Studie in vitro ukazují, že akalabrutinib indukuje CYP1A2. Souběžné podávání akalabrutinibu se substráty CYP1A2 (např. teofylin, kofein) může vést ke snížené expozici.

Účinky akalabrutinibu a jeho aktivního metabolitu ACP-5862 na transportní systémy léčivých přípravků

Akalabrutinib může zvyšovat expozici souběžně podávaných substrátů BCRP (např. methotrexát) inhibicí střevního BCRP (viz bod 5.2). Pro minimalizaci potenciálu interakce v gastrointestinálním traktu musí být substráty BCRP s úzkým terapeutickým intervalem užívány perorálně alespoň 6 hodin před podáním nebo po podání akalabrutinibu.

ACP-5862 může zvyšovat expozici souběžně podávaným substrátům MATE1 (např. metformin) inhibicí MATE1 (viz bod 5.2). Pacienti souběžně užívající další léčivé přípravky, jejichž eliminace závisí na MATE1 (např. metformin), musí být sledováni kvůli známkám změněné snášenlivosti způsobené zvýšenou expozicí souběžné medikace během užívání přípravku Calquence.

• 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Ženy ve fertilním věku

Ženám ve fertilním věku má být doporučeno vyhnout se otěhotnění během užívání přípravku Calquence.

Těhotenství

O použití akalabrutinibu u těhotných žen nejsou k dispozici žádné údaje nebo jen omezené množství údajů. Na základě zjištění ze studií na zvířatech existuje riziko expozice plodu akalabrutinibu během těhotenství. U potkanů byla pozorována dystokie (obtížný nebo prodloužený porod) a podávání březím králíkům bylo spojeno se zpomaleným růstem plodu (viz bod 5.3).

Jestliže klinický stav ženy nevyžaduje léčbu akalabrutinibem, přípravek Calquence se během těhotenství nemá užívat.

Kojení Není známo, zda je akalabrutinib vylučován do lidského mateřského mléka. Nejsou k dispozici žádné údaje o vlivu akalabrutinibu na kojené dítě nebo na tvorbu mateřského mléka. Akalabrutinib a jeho aktivní metabolit byly přítomny v mléce kojících potkanů. Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit. Kojícím ženám je doporučeno nekojit během léčby přípravkem Calquence a 2 dny po užití poslední dávky. Fertilita Nejsou k dispozici žádné údaje o vlivu přípravku Calquence na lidskou fertilitu. V neklinické studii s akalabrutinibem se samci a samicemi potkanů nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky na parametry fertility (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Calquence nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Během léčby akalabrutinibem byl hlášen pocit únavy a závratě a pacientům, kteří pocítí tyto příznaky, je třeba doporučit, aby neřídili a neobsluhovali stroje, dokud příznaky neustoupí.

4.8 Nežádoucí účinkySouhrn bezpečnostního profiluPřípravek Calquence v monoterapii

Ve skupině 1 478 pacientů léčených přípravkem Calquence v monoterapii byly mezi nejčastějšími (≥ 20 %) nežádoucími účinky jakéhokoliv stupně zaznamenány infekce, průjem, bolest hlavy, muskuloskeletální bolest, modřiny, kašel, artralagie, únava, nauzea a vyrážka. Nejčastěji hlášenými (≥ 5 %) nežádoucími účinky stupně ≥ 3 byly infekce, leukopenie, neutropenie, anemie, druhá primární malignita a trombocytopenie.

Přípravek Caquence v kombinaci s obinutuzumabem

Ve skupině 223 pacientů léčených přípravkem Calquence v kombinaci s obinutuzumabem byly mezi nejčastějšími (≥ 20 %) nežádoucími účinky jakéhokoliv stupně hlášeny infekce (muskuloskeletální bolest, průjem, bolest hlavy, leukopenie, neutropenie, kašel, únava, bolest kloubů, nauzea, závratě a zácpa. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky přípravku (≥ 5 %) stupně ≥ 3 byly leukopenie, neutropenie, infekce, trombocytopenie a anemie.

Přípravek Calquence v kombinaci s venetoklaxem

Z 291 pacientů léčených přípravkem Calquence v kombinaci s venetoklaxem byly nejčastějšími (≥ 20 %) nežádoucími účinky jakéhokoli stupně infekce, neutropenie, bolest hlavy, modřiny, průjem a muskuloskeletální bolest. Nejčastěji hlášeným (≥ 5 %) nežádoucím účinkem stupně ≥ 3 byla neutropenie.

Přípravek Calquence v kombinaci s venetoklaxem a obinutuzumabem

Z 284 pacientů léčených přípravkem Calquence v kombinaci s venetoklaxem a obinutuzumabem byly nejčastějšími (≥ 20 %) nežádoucími účinky jakéhokoli stupně infekce, neutropenie, bolest hlavy, modřiny, průjem, nauzea a muskuloskeletální bolest. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky (≥ 5 %) stupně ≥ 3 byly neutropenie a trombocytopenie.

Přípravek Calquence v kombinaci s bendamustinem a rituximabem

Z 297 pacientů léčených přípravkem Calquence v kombinaci s bendamustinem a rituximabem byly nejčastějšími (≥ 20 %) nežádoucími účinky jakéhokoli stupně neutropenie, nauzea, vyrážka, průjem, muskuloskeletální bolest, bolest hlavy, únava, zvracení, zácpa, anemie a trombocytopenie. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky (≥ 5 %) stupně ≥ 3 byly neutropenie, vyrážka, trombocytopenie, anemie, pneumonie, druhé primární malignity, hypertenze a druhé primární malignity s výjimkou nemelanomových kožních nádorů.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

• V níže uvedených tabulkách jsou uvedeny nežádoucí účinky (ADR) zjištěné v klinických studiích

• u pacientů, kteří dostávali přípravek Calquence v monoterapii nebo jako kombinovanou terapii k léčbě hematologických malignit. Medián trvání léčby přípravkem Calquence v monoterapii v sdruženém souboru údajů byl 38,2 měsíce. Medián trvání léčby přípravkem Calquence u pacientů léčených přípravkem Calquence v kombinaci s bendamustinem a rituximabem byl 28,6 měsíce. Medián trvání léčby přípravkem Calquence u pacientů léčených přípravkem Calquence v kombinaci s venetoklaxem s obinutuzumabem nebo bez obinutuzumabu byl 12,9 měsíce.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů podle databáze MedDRA. V rámci každé třídy orgánových systémů jsou nežádoucí účinky seřazeny podle frekvence výskytu, přičemž nejčastější reakce jsou uvedeny jako první. Dále je pro každý nežádoucí účinek definována kategorie odpovídající frekvenci výskytu: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině frekvence jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 4. Nežádoucí účinky * u pacientů s hematologickými malignitami, kteří byli léčeniakalabrutinibem v monoterapii (n=1 040)

*Podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) verze 4.03 National Cancer Institute. †Zahrnuje více termínů ADR. ± Představuje výskyt laboratorních nálezů, nikoli hlášených nežádoucích účinků. §Uváděno jako hodnoty stupně CTCAE.

Tabulka 5. Nežádoucí účinky u pacientů s hematologickými malignitami, kteří byli léčeniakalabrutinibem v kombinaci* (n=1 095)

*Podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) verze 4.03 National Cancer Institute. †Zahrnuje více termínů ADR. ± Byla hlášena jedna událost s následkem úmrtí. §Představuje výskyt laboratorních nálezů, nikoli hlášených nežádoucích účinků. ¶Uváděno jako hodnoty stupně CTCAE. ‡Nežádoucí účinky pouze pro rameno s přípravkem Calquence + BR ve studii ECHO

Popis vybraných nežádoucích účinků

Závažné infekce při léčbě pacientů přípravkem Calquence v kombinaci s venetoklaxem s obinutuzumabem nebo bez obinutuzumabu

Z 291 pacientů léčených přípravkem Calquence v kombinaci s venetoklaxem byly závažné infekce (stupeň ≥ 3) hlášeny u 12,4 % pacientů (nejčastěji hlášená pneumonie spojená s onemocněním covid-19 a onemocnění covid-19). Infekce s následkem smrti se vyskytla u 3,1 % pacientů (nejčastěji hlášená pneumonie spojená s onemocněním covid-19 a onemocnění covid-19).

Z 284 pacientů léčených přípravkem Calquence v kombinaci s venetoklaxem a obinutuzumabem byly závažné infekce (stupeň ≥ 3) hlášeny u 23,6 % pacientů (nejčastěji hlášené onemocnění covid-19 nebo pneumonie spojená s onemocněním covid-19). Infekce s následkem smrti se vyskytla u 5,6 % pacientů (nejčastěji hlášená pneumonie spojená s onemocněním covid-19 a onemocnění covid-19).

Přerušení léčby a snížení dávky v důsledku nežádoucích účinků

Ve skupině 1 478 pacientů léčených přípravkem Calquence v monoterapii bylo hlášeno přerušení léčby z důvodu výskytu nežádoucích účinků u 14,6 % pacientů. Mezi tyto hlavní nežádoucí účinky patřily pneumonie, trombocytopenie a průjem. Snížení dávky kvůli nežádoucím účinkům bylo zaznamenáno u 5,9 % pacientů. Mezi tyto hlavní nežádoucí účinky patřily reaktivace hepatitidy B, sepse a průjem.

Ve skupině 223 pacientů léčených přípravkem Calquence v kombinaci s obinutuzumabem v rámci kombinované terapie bylo hlášeno přerušení léčby přípravkem Calquence z důvodu výskytu nežádoucích účinků u 10,8 % pacientů. Mezi tyto hlavní nežádoucí účinky patřily pneumonie, trombocytopenie a průjem. Snížení dávky z důvodu výskytu nežádoucích účinků bylo zaznamenáno

• u 6,7 % pacientů. Mezi tyto hlavní nežádoucí účinky patřily neutropenie, průjem a zvracení.

Z 291 pacientů léčených přípravkem Calquence v kombinaci s venetoklaxem bylo přerušení léčby přípravkem Calquence z důvodu nežádoucích účinků hlášeno u 7,6 % pacientů a snížení dávky přípravku Calquence z důvodu nežádoucích účinků bylo hlášeno u 5,8 % pacientů. Tyto hlavní nežádoucí účinky, které vedly k přerušení léčby zahrnovaly pneumonii spojenou s onemocněním covid-19 a onemocnění covid-19 a nežádoucí reakcí vedoucí ke snížení dávky byla neutropenie.

Z 284 pacientů léčených přípravkem Calquence v kombinaci s venetoklaxem a obinutuzumabem bylo přerušení léčby přípravkem Calquence z důvodu nežádoucích účinků hlášeno u 13,7 % pacientů a snížení dávky přípravku Calquence z důvodu nežádoucích účinků bylo hlášeno u 6,3 % pacientů. Tyto hlavní nežádoucí účinky, které vedly k přerušení léčby zahrnovaly pneumonii spojenou s onemocněním covid-19 a onemocnění covid-19 a nežádoucí reakcí vedoucí ke snížení dávky byla neutropenie.

Z 297 pacientů léčených přípravkem Calquence v kombinaci s bendamustinem a rituximabem bylo ukončení léčby přípravkem Calquence z důvodu nežádoucích účinků hlášeno u 42,8 % pacientů. Tyto hlavní nežádoucí účinky zahrnovaly onemocnění covid-19, pneumonii covid-19, neutropenii a pneumonii. Snížení dávky v důsledku nežádoucích účinků bylo hlášeno u 10,1 % pacientů. Tyto hlavní nežádoucí účinky zahrnovaly neutropenii a nauzeu.

Starší pacienti

• V klinických studiích s přípravkem Calquence v monoterapii ve skupině 1 478 pacientů bylo 42 % pacientů starších než 65 let a mladších než 75 let a 20,6 % pacientů bylo ve věku 75 let a starších. Mezi pacienty ≥ 65 let a mladšími nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní rozdíly v bezpečnosti a účinnosti.

• V klinických studiích s přípravkem Calquence v rámci kombinované terapie s obinutuzumabem ve skupině 223 pacientů bylo 47 % pacientů starších než 65 let a mladších než 75 let a 26 % pacientům bylo 75 nebo více let. Mezi pacienty ≥ 65 let a mladšími nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní rozdíly v bezpečnosti a účinnosti.

Z 291 pacientů léčených přípravkem Calquence v kombinaci s venetoklaxem bylo 28,9 % pacientů starších 65 let a mladších než 75 let a 4,5 % pacientů bylo starších 75 let. Mezi pacienty ve věku ≥ 65 let a mladších nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti přípravku Calquence.

Z 284 pacientů léčených přípravkem Calquence v kombinaci s venetoklaxem a obinutuzumabem bylo 24 % pacientů starších 65 let a mladších než 75 let a 6,3 % pacientů bylo starších 75 let. Mezi pacienty ve věku ≥ 65 let a mladších nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti přípravku Calquence.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po schválení léčivého přípravku je důležité. Umožňuje pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Pro předávkování akalabrutinibem není k dispozici žádná specifická léčba a symptomy předávkování zatím nebyly stanoveny. V případě předávkování musí být pacienti pečlivě monitorováni z důvodu možného vzniku známek nebo příznaků nežádoucích účinků a musí být zahájena příslušná symptomatická léčba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

• 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EL02. Mechanismus účinku

Akalabrutinib je selektivní inhibitor Brutonovy tyrozinkinázy (BTK). BTK je signální molekula B-buněčného antigenového receptoru (BCR) a drah cytokinových receptorů. Signalizace BTK

• v B-buňkách vede k jejich přežití a proliferaci a je nutná pro buněčnou adhezi, prostup a chemotaxi.

Akalabrutinib a jeho aktivní metabolit, ACP-5862, tvoří kovalentní vazbu s cysteinovým reziduem

• v aktivním místě BTK, což vede k ireverzibilní inaktivaci BTK s minimálními interakcemi mimo cílovou oblast. Farmakodynamické účinky

• U pacientů s malignitami B-buněk užívajících akalabrutinib v dávce 100 mg dvakrát denně byl medián obsazenosti BTK v ustáleném stavu ≥ 95 % v periferní krvi po dobu více než 12 hodin, což vedlo k inaktivaci BTK v průběhu doporučeného dávkovacího intervalu.

Srdeční elektrofyziologie Účinek akalabrutinibu na interval QTc byl hodnocen u 46 zdravých mužů a žen v rámci randomizované dvojitě zaslepené podrobné studie intervalu QT kontrolované placebem a pozitivními kontrolami. V supraterapeutické dávce odpovídající 4násobku maximální doporučené dávky přípravek Calquence neprodlužoval interval QT/QTc v jakémkoliv klinicky relevantním rozsahu (např. ne větším nebo rovnajícím se 10 ms) (viz body 4.4, 4.8 a 5.3). Klinická účinnost a bezpečnost Pacienti s dříve neléčenou CLL Přípravek Calquence v monoterapii nebo v kombinaci s obinutuzumabem

• Bezpečnost a účinnost přípravku Calquence v monoterapii nebo v kombinaci s obinutuzumabem

• u dříve neléčené CLL byly hodnoceny v randomizované multicentrické otevřené studii fáze 3 (ELEVATE-TN) zahrnující 535 pacientů. Pacienti dostávali Calquence plus obinutuzumab, Calquence

• v monoterapii, nebo obinutuzumab plus chlorambucil. Pacienti ve věku 65 let a starší, nebo mezi 18 a 65 lety se současně přítomnými zdravotními potížemi byli zařazeni do ELEVATE-TN, 27,9 % pacientů mělo CrCl < 60 ml/min. Mezi pacienty do 65 let mělo 16,1 % střední hodnotu skóre CIRS-G rovnu 8. Studie umožňovala pacientům užívat antitrombotika. Pacienti, u kterých byla nutná antikoagulační léčba warfarinem nebo ekvivalentním antagonistou vitaminu K, byly vyloučeni. Pacienti byli randomizováni v poměru 0.0.0.0::1 do 3 ramen, kde užívali

• Calquence plus obinutuzumab (Calquence+G): 100 mg přípravku Calquence bylo podáváno dvakrát denně počínaje cyklem 1, dnem 1, dokud nedošlo k progresi onemocnění nebo neakceptovatelné toxicitě. Obinutuzumab byl podáván počínaje prvním dnem cyklu 2 maximálně po dobu 6 léčebných cyklů. Celkem 1 000 mg obinutuzumabu bylo podáno první a druhý den (100 mg v den 1 a 900 mg v den 2), osmý a patnáctý den cyklu 2, následně 1 000 mg v první den cyklů 3 až 7. Každý cyklus trval 28 dnů.

• Calquence v monoterapii: 100 mg přípravku Calquence bylo podáváno dvakrát denně, dokud nedošlo k progresi onemocnění nebo neakceptovatelné toxicitě.

• Obinutuzumab plus chlorambucil (GClb): Obinutuzumab a chlorambucil byly podávány maximálně 6 léčebných cyklů. Celkem 1 000 mg obinutuzumabu bylo podáno první a druhý den (100 mg v den 1 a 900 mg v den 2), osmý a patnáctý den cyklu 1, následně 1 000 mg první den cyklů 2 až 6. Chlorambucil v dávce 0,5 mg/kg byl podán první a patnáctý den cyklů 1 až 6. Každý cyklus trval 28 dnů.

Pacienti byli stratifikováni podle mutačního stavu delece 17p (přítomnost versus nepřítomnost), posouzení tělesné výkonnosti podle škály ECOG (0 nebo 1 versus 2) a geografického regionu (Severní Amerika a západní Evropa versus ostatní). Po potvrzení progrese onemocnění bylo 45 pacientů randomizovaných v rameni GClb převedeno na monoterapii přípravkem Calquence. Tabulka 6 shrnuje výchozí demografické údaje a charakteristiky onemocnění studijní populace.

Tabulka 6. Základní charakteristiky pacientů s dříve neléčenou CLL (ELEVATE-TN)

Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez progrese (progression-free survival, PFS) v rameni Calquence+G versus rameno GClb, jak bylo zhodnoceno Nezávislým revizním výborem (Independent Review Committee, IRC) podle kritérií International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukaemia (IWCLL) 2008 se zahrnutím objasnění lymfocytózy v důsledku prováděné léčby (Cheson 2012). S mediánem sledování po dobu 28,3 měsíců, PFS podle IRC ukázalo 90% statisticky významný pokles rizika progrese onemocnění nebo úmrtí u dříve neléčených pacientů s CLL v rameni Calquence+G

• v porovnání s ramenem GClb. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 7.

Tabulka 7. Výsledky účinnosti u pacientů s CLL (ELEVATE-TN) podle hodnocení IRC

CI=interval spolehlivosti; HR=poměr rizik; NR=nedosaženo; CR=úplná odpověď; CRi=úplná odpověď s neúplnou obnovou krevního obrazu; nPR=nodulární částečná odpověď; PR=částečná odpověď;

*Podle hodnocení IRC †Na základě stratifikovaného Coxova modelu proporcionálních rizik a Medián OS nebyl dosažen u obou ramen.

Výsledky PFS u přípravku Calquence s obinutuzumabem nebo bez obinutuzumabu byly konzistentní napříč podskupinami, včetně vysoce rizikových. Ve vysoce rizikové populaci s CLL (delece 17p, delece 11q, mutace genu TP53 nebo nemutovaný gen IGHV), hodnoty HR pro PFS u přípravku

Calquence s obinutuzumabem nebo bez obinutuzumabu v porovnání s obinutuzumabem plus chlorambucilem byly 0,08 [95% CI (0,04, 0,15)], resp. 0,13 [95% CI (0,08, 0,21)].

Tabulka 8. Analýza PFS v podskupinách (studie ELEVATE-TN)

• V dlouhodobém sledování byl medián sledování 58,2 měsíce pro rameno s přípravkem Calquence+G, 58,1 měsíce pro rameno s přípravkem Calquence a 58,2 měsíce pro rameno GClb. Medián zkoušejícím hodnoceného PFS pro přípravek Calquence+G a monoterapii přípravkem Calquence nebyl dosažen; a byl 27,8 měsíce v rameni GClb. V době posledního ukončení sběru dat přešlo celkem 72 (40,7 %) pacientů původně randomizovaných do ramene GClb na monoterapii přípravkem Calquence. Medián celkového přežití nebyl dosažen v žádném rameni s celkovým počtem 76 úmrtí: 18 (10,1 %) v rameni s přípravkem Calquence+G, 30 (16,8 %) v rameni s monoterapií přípravkem Calquence a 28 (15,8 %) v rameni GClb.

Tabulka 9. Výsledky účinnosti na hodnocení INV u (ELEVATE-TN) pacientů s CLL

CI = interval spolehlivosti; HR = poměr rizik; NR=nedosaženo

• 95% interval spolehlivosti na základě Kaplanova-Meierova odhadu. †Odhad na základě stratifikovaného Coxova modelu proporcionálních rizik (95% CI) stratifikovaný podle stavu delece 17p (ano vs. ne)

Přežití bez progrese (%)

Obrázek 1. Kaplanova-Meierova křivka PFS hodnoceného INV u (ELEVATE-TN) pacientů s CLL (populace ITT)

Calquence+G

Calquence

GClb

Měsíce od randomizace

Pacienti s dříve neléčenou CLL - léčba s fixní dobou trvání Přípravek Calquence v kombinaci s venetoklaxem s obinutuzumabem nebo bez obinutuzumabu

Bezpečnost a účinnost přípravku Calquence v kombinaci s venetoklaxem s obinutuzumabem nebo bez obinutuzumabu u pacientů s dříve neléčenou CLL byly hodnoceny v randomizované, multicentrické, otevřené studii fáze 3 (AMPLIFY) u 867 pacientů. Pacienti dostávali přípravek Calquence v kombinaci s venetoklaxem, přípravek Calquence v kombinaci s venetoklaxem a obinutuzumabem, nebo chemoimunoterapii podle volby zkoušejícího FCR (fludarabin plus cyklofosfamid plus rituximab) nebo BR (bendamustin plus rituximab). Studie AMPLIFY zahrnovala pacienty, kteří dosud nebyli léčeni pro CLL a byli bez del(17p) nebo mutace TP53 a byli ve věku 18 let a starší. Do studie

mohli být zařazeni pacienti užívající antitrombotické přípravky s výjimkou warfarinu a jiných antagonistů vitaminu K.

Pacienti byli randomizováni v poměru 0.0.0.0::1 do ramen, aby dostávali:

• Přípravek Calquence plus venetoklax (AV): Dávka 100 mg přípravku Calquence byla podávána dvakrát denně počínaje 1. dnem 1. cyklu celkem ve 14-ti cyklech nebo do progrese onemocnění nebo do nepřijatelné toxicity. Léčba venetoklaxem byla zahájena v 1. dni 3. cyklu. Podávání venetoklaxu bylo zahájeno v 5-ti týdenním schématu titrace dávky. Počáteční dávka venetoklaxu byla 20 mg a zvyšovala se týdně na 50 mg, 100 mg, 200 mg až na finální dávku 400 mg jednou denně. Venetoklax byl podáván celkem ve 12-ti cyklech. Každý cyklus trval 28 dní.
• Přípravek Calquence plus venetoklax plus obinutuzumab (AVO): Dávka 100 mg Calquence byla podávána dvakrát denně počínaje 1. dnem 1. cyklu celkem ve 14-ti cyklech nebo do progrese onemocnění nebo do nepřijatelné toxicity. Léčba venetoklaxem byla zahájena v 1. dni

3. cyklu. Podávání venetoklaxu bylo zahájeno v 5-ti týdenním schématu titrace dávky. Počáteční dávka venetoklaxu byla 20 mg a zvyšovala se týdně na 50 mg, 100 mg, 200 mg až na finální dávku 400 mg jednou denně. Venetoklax byl podáván celkem ve 12-ti cyklech. Léčba obinutuzumabem byla zahájena v 1. dni 2. cyklu nebo v 1. a 2. dni 2. cyklu v dávce 1 000 mg denně ( 100 mg 1. den a 900 mg 1. nebo 2.den cyklu), pokračovala 8. a 15. den 2.cyklu s následným podáním 1 000 mg v 1. den ve 3. -7. cyklu. Každý cyklus trval 28 dní.

• Chemoimunoterapii podle volby zkoušejícího (FCR/BR):

• o Fludarabin plus cyklofosfamid plus rituximab (FCR): Fludarabin (25 mg/m2) a cyklofosfamid (250 mg/m2) byly podávány v 1.-3. dni maximálně v 6-ti cyklech. Rituximab byl podáván v dávce 375 mg/m2 v 1. dni 1. cyklu a 500 mg/m2 v 1. dni

2. • 6. cyklu. Každý cyklus trval 28 dní.

• o Bendamustin plus rituximab (BR): Bendamustin v dávce 90 mg/m2 byl podáván v 1. a 2. dni až do maximálního počtu 6-ti cyklů. Rituximab byl podáván v dávce 375 mg/m2 v 1. dni 1. cyklu a 500 mg/m2 v 1. dni 2. -6. cyklu. Každý cyklus trval 28 dní.

Pacienti byli stratifikováni podle věku (>65 let nebo ≤ 65 let), mutačního stavu IGHV (mutovaný versus nemutovaný), stádia Rai (vysoké riziko [≥ 3] versus non-vysoké riziko) a geografické oblasti (Severní Amerika a západní Evropa versus ostatní). Tabulka 10 shrnuje základní demografické charakteristiky a charakteristiky onemocnění studované populace.

Tabulka 10. Výchozí charakteristiky pacientů ve studii (AMPLIFY) u pacientů s dříve neléčenou CLL

Primárním cílovým parametrem bylo PFS hodnocené ICR pro AV versus zkoušejícím zvolená léčba chemoimunoterapií (FCR/BR) hodnocené podle kritérií IWCLL 2018. Dalšími hodnocenými ukazateli účinnosti bylo PFS hodnocené ICR v AVO skupině proti zkoušejícím zvolené chemoimunoterapii (FCR/BR) a OS pro obě ramena AV proti zkoušejícím zvolené chemoimunoterapii (FCR/BR) a AVO proti zkoušejícím zvolené chemoimunoterapii (FCR/BR).

Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 11. Kaplanova-Meierova křivka pro IRC-PFS je znázorněna na obrázku 2.

Tabulka 11. Výsledky účinnosti ve studii (AMPLIFY) u pacientů s dříve neléčenou CLL

NC= Nelze stanovit. CI=Interval spolehlivosti, PD=Progresivní onemocnění

*Podle hodnocení IRC. †Založeno na stratifikovaném modelu Cox-Proportional-Hazards. aVýběr podle zkoušejícího. Bylo plánováno, že 143 pacientů bude dostávat FCR a 147 pacientů bude dostávat BR. bOS po dalších 6 měsících sledování od průběžné analýzy PFS. chodnota p není signifikantní po úpravě pro multiplicitu.

Obrázek 2. Kaplanova-Meierova křivka PFS hodnoceného IRC ve studii (AMPLIFY) u pacientů s CLL (ITT populace)

Přežití bez progrese (%)

AV rameno Rameno AVO FCR/BR rameno

Měsíce od randomizace

Pacienti v riziku pacienti

AV rameno Rameno AVO FCR/BR rameno

Pacienti s CLL po alespoň jedné předchozí léčbě

Bezpečnost a účinnost přípravku Calquence u recidivující nebo refrakterní CLL byly hodnoceny v randomizované multicentrické otevřené studii fáze 3 (ASCEND) zahrnující 310 pacientů, kteří v minulosti podstoupili alespoň jeden typ léčby kromě léčby inhibitory BCL-2 nebo inhibitory receptorů B-buněk. Pacienti dostávali přípravek Calquence v monoterapii nebo kombinaci léčiv podle výběru zkoušejícího – buď idelalisib plus rituximab, nebo bendamustin plus rituximab. Studie umožňovala pacientům užívat antitromobotika. Pacienti, u kterých byla nutná antikoagulační léčba warfarinem nebo ekvivalentním antagonistou vitaminu K, byly ze studie vyloučeni.

Pacienti byli randomizováni 1:1 a užívali buď:

• 100 mg přípravku Calquence dvakrát denně, dokud nedošlo k progresi onemocnění nebo do neakceptovatelné toxicity, nebo

• Výběr zkoušejícího:

• o 150 mg idelalisibu dvakrát denně v kombinaci s rituximabem v dávce 375 mg/m2 i.v. v den 1 prvního cyklu, následně 500 mg/m2 i.v. každé 2 týdny ve 4 dávkách, následně každé 4 týdny 3 dávky, celkem 8 infuzí.

• o 70 mg/m2 bendamustinu (den 1 a 2 každého 28denního cyklu) v kombinaci s rituximabem (375 mg/m2/500 mg/m2) v den 1 každého 28denního cyklu po dobu až 6 cyklů

Pacienti byli stratifikováni podle mutačního stavu delece 17p (přítomnost versus nepřítomnost), posouzení tělesné výkonnosti podle škály ECOG (0 nebo 1 versus 2) a počtu předchozích terapií (1 až 3 versus ≥ 4). Po potvrzení progrese onemocnění přešlo 35 pacientů randomizovaných podle výběru zkoušejícího ze skupiny idelalisib plus rituximab nebo bendamustin plus rituximab na přípravek

Calquence. Tabulka 12 shrnuje základní demografické údaje a charakteristiky onemocnění u populace ve studii.

Tabulka 12. Výchozí hodnoty charakteristik pacientů s CLL (ASCEND)

Výběr zkoušejícího idelalisib + rituximab nebo bendamustin + rituximab n=155 Věk, roky; medián (rozmezí) 68 (32-89) 67 (34-90) Muži; % 69,7 64,5 Běloši; % 93,5 91,0 Výkonností stav ECOG; %

Charakteristika Calquence

v monoterapii n=155

• 0 37,4 35,5

• 1 50,3 51,0

• 2 12,3 13,5

Medián času od diagnózy (měsíce) 85,3 79,0

Paket uzlin, včetně uzlin ≥ 5 cm; % 49,0 48,4 Medián počtu předchozích terapií CLL (rozmezí)

1 (1-8) 2 (1-10) Počet předchozích terapií CLL; %

• 1 52,9 43,2

• 2 25,8 29,7

• 3 11,0 15,5 ≥ 4 10,3 11,6

Cytogenetika/kategorie FISH; %

Delece 17p 18,1 13,5 Delece 11q 25,2 28,4 Mutace TP53 25,2 21,9 Bez mutace IGHV 76,1 80,6 Komplexní karyotyp (≥ 3 abnormality) 32,3 29,7

Stadium podle Raie; % 0 1,3 2,6

• I 25,2 20,6

• II 31,6 34,8

• III 13,5 11,6

• IV 28,4 29,7

Primárním cílovým parametrem bylo PFS podle posouzení IRC podle kritérií IWCLL 2008 se zahrnutím objasnění lymfocytózy v důsledku prováděné léčby (Cheson 2012). Při mediánu sledování po dobu 16,1 měsíce bylo na podkladě PFS prokázáno 69% statisticky významné snížení rizika úmrtí nebo progrese onemocnění ve skupině s přípravkem Calquence. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 13. Kaplanova-Meierova křivka pro PFS je znázorněna na obrázku 3.

Tabulka 13. Výsledky účinnosti u pacientů s CLL (ASCEND) podle hodnocení IRC

CI=interval spolehlivosti; HR=poměr rizik; NR=nedosaženo; CR=úplná odpověď; CRi=úplná odpověď s neúplnou obnovou krevního obrazu; nPR=nodulární částečná odpověď; PR=částečná odpověď; PD=progresivní onemocnění

• *Podle hodnocení IRC a Medián OS nebyl u obou ramen dosažen. p < 0,6089 pro OS.
• **CRi a nPR dosahují hodnot 0. †Na základě stratifikovaného Coxova modelu proporcionálních rizik.

Obrázek 3. Kaplanova-Meierova křivka pro PFS hodnocené IRC u pacientů s CLL (ITT populace)(ASCEND)

Calquence

Přežití bez progrese (%)

Volba zkoušejícího

Čas od randomizace (měsíce)

Výsledky PFS pro přípravek Calquence byly konzistentní napříč podskupinami, včetně těch vysoce rizikových.

• U vysoce rizikové populace CLL (delece 17p, delece 11q, mutace TP53 a nemutovaný IGHV) bylo PFS HR 0,27 [95% CI (0,17; 0,44)].

• Tabulka 14. Analýza podskupin PFS hodnocených IRC (studie ASCEND)

• V konečné analýze s mediánem sledování 46,5 měsíce pro přípravek Calquence a 45,3 měsíce pro IR/BR, bylo pozorováno u pacientů v rameni s přípravkem Calquence 72% snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí podle hodnocení zkoušejícího. U přípravku Calquence nebylo podle hodnocení zkoušejícího dosaženo mediánu PFS a u IR/BR byl medián 16,8 měsíce. Výsledky účinnosti podle hodnocení zkoušejících (INV) jsou uvedeny v tabulce 15. Kaplanova-Meierova křivka pro PFS hodnocené INV je znázorněna na obrázku 4.

Tabulka 15. Výsledky účinnosti v konečné analýze u pacientů s CLL (ASCEND) podle hodnocenízkoušejících

CI=interval spolehlivosti; HR=poměr rizik; NR=nedosaženo;PD=progresivní onemocnění

*Podle hodnocení zkoušejícího a Medián OS nebyl u obou ramen dosažen. p =0.0783 pro OS. †Na základě stratifikovaného Coxova modelu proporcionálních rizik.

Obrázek 4. Kaplanova-Meierova křivka pro PFS - hodnocení INV při konečné analýze u pacientů s CLL(ASCEND)

Calquence

Přežití bez progrese (%)

Volba zkoušejícího

Čas od randomizace (měsíce)

Zkoušejícím hodnocené výsledky PFS při konečné analýze pro přípravek Calquence byly konzistentní napříč podskupinami, včetně vysoce rizikových a byly konzistentní s primární analýzou.

Pacienti s dříve neléčeným MCL

Bezpečnost a účinnost přípravku Calquence u pacientů s dříve neléčeným MCL byly hodnoceny ve studii ECHO, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, multicentrické studii fáze 3. Studie ECHO zahrnovalo 598 pacientů ve věku 65 let a starších s potvrzeným MCL, který nebyl dříve léčen. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 do 2 ramen, aby dostávali:

• Rameno s přípravkem Calquence plus bendamustin a rituximab (Calquence + BR) – přípravek Calquence 100 mg byl podáván dvakrát denně od 1. dne 1. cyklu nepřetržitě. Bendamustin, 90 mg/m2, byl podáván intravenózně přes 30 minut ve dnech 1 a 2 každého z šesti 28denních cyklů; a rituximab, 375 mg/m2, byl podáván intravenózně v den 1 každého z šesti 28denních cyklů. Přípravek Calquence + BR byl podáván maximálně 6 léčebných cyklů (indukční léčba).
• Rameno s placebem plus bendamustinem a rituximabem (Placebo + BR) – placebo bylo podáváno dvakrát denně od 1. dne 1. cyklu nepřetržitě. Bendamustin, 90 mg/m2, byl podáván intravenózně přes 30 minut ve dnech 1 a 2 každého ze šesti 28denních cyklů; a rituximab, 375 mg/m2, byl podáván intravenózně v den 1 každého cyklu z šesti 28denních cyklů. Placebo

• BR bylo podáváno maximálně 6 léčebných cyklů (indukční léčba).

Přípravek Calquence nebo placebo byly podávány nepřetržitě až do progrese onemocnění nebo do nepřijatelné toxicity. Po indukční léčbě dostávali pacienti, kteří dosahovali odpovědi (PR nebo CR), udržovací dávku rituximabu v dávce 375 mg/m2 v den 1 každého dalšího cyklu po maximálně 12 dalších dávek až do cyklu 30. Pacienti randomizovaní do ramene placebo + BR, u kterých byla potvrzena PD, byli způsobilí přejít na monoterapii přípravku Calquence v dávce 100 mg dvakrát denně až do druhé progrese onemocnění nebo do nepřijatelné toxicity.

Randomizace pacientů byla stratifikována podle geografické oblasti (Severní Amerika versus západní Evropa versus ostatní) a podle zjednodušeného skóre MIPI (Mezinárodní prognostický index pro lymfom z plášťových buněk) (0-3 versus 4-5 versus 6-11).

Medián věku byl 71 let (65-86); 70,7 % mužů; 78,3 % bělochů; 93,1 % pacientů mělo výkonnostní stav ECOG 0-1. Zjednodušené skóre MIPI bylo nízké (0-3) u 33,1 % pacientů, střední (4-5) u 42,8 % pacientů a vysoké (6-11) u 24,1 % pacientů. Celkem 37,7 % pacientů mělo objem nádoru ≥ 5 cm a 86 % pacientů mělo onemocnění ve stadiu IV podle klasifikace Ann Arbor. Agresivní varianty MCL, jako jsou blastoidní a pleomorfní formy, byly pozorovány u 7,7 %, resp. 5,5 % pacientů. Celkem 47,8 % pacientů mělo skóre Ki-67 ≥ 30 %. Základní charakteristiky byly pro obě ramena podobné.

Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez progrese (PFS) hodnocené nezávislou revizní komisí (IRC) podle Luganské klasifikace z roku 2014 pro nehodgkinské lymfomy (NHL) u subjektů s dříve neléčeným MCL. Kromě toho byla IRC hodnocena také celková míra odpovědi (ORR).

PFS hodnocené IRC bylo hodnoceno při mediánu doby sledování 49,8 měsíce.

Po dalších 6 měsících sledování od primární analýzy PFS a mediánu sledování 63,0 měsíců nebylo dosaženo mediánu celkového přežití v žádném z ramen. Celkem došlo k 218 úmrtím: 105 (35,1 %) v rameni s přípravkem Calquence + BR a 113 úmrtím (37,8 %) v rameni placebo + BR. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 16. Kaplanovy-Meierovy křivky pro PFS jsou uvedeny na obrázku 5.

Tabulka 16. Výsledky účinnosti u pacientů s dříve neléčeným MCL ve studii ECHO

HR = poměr rizik, CR = kompletrní odpověď, PR = částečná odpověď, NE = nehodnotitelné

*Stratifikováno podle randomizačních stratifikačních faktorů: geografické oblasti (Severní Amerika, západní Evropa, ostatní) a zjednodušené skóre MIPI (nízké riziko [0 až 3], střední riziko [4 až 5], vysoké riziko [6 až 11]), jak bylo sesbíráno pomocí IXRS. Odhad na základě stratifikovaného Coxova modelu proporcionálních rizik pro poměr rizik (95% CI). ‡ Odhad na základě stratifikovaného log-rank testu pro hodnotu p.

Obrázek 5. Kaplanova-Meierova křivka PFS hodnoceného IRC u pacientů s dříve neléčeným MCL (studie ECHO)

Calquence + BR

Přežití bez progrese (%)

Placebo + BR

Počet pacientů v riziku Měsíce

Calquence + BR Placebo + BR

Pacienti s lymfomem z plášťových buněk (MCL) po předchozí léčbě alespoň jedním léčebným režimem

Bezpečnost a účinnost přípravku Calquence u MCL byly hodnoceny v otevřené, multicentrické, jednoramenné studii fáze 2 (ACE-LY-004) zahrnující 124 pacientů, kteří podstoupili předchozí léčbu. Všichni pacienti dostávali přípravek Calquence 100 mg perorálně dvakrát denně až do progrese onemocnění nebo výskytu nepřijatelné toxicity. Do studie nebyli zařazeni pacienti, kteří podstoupili předchozí léčbu inhibitory BTK nebo inhibitory BCL-2. Primárním cílovým parametrem studie byla míra objektivní odpovědi (ORR) hodnocená zkoušejícími podle klasifikace Lugano pro nehodgkinské lymfomy (NHL). Dalším sledovaným parametrem bylo trvání odpovědi (DoR). Výsledky účinnosti při konečné analýze (54 měsíců) jsou uvedeny v tabulce 17.

Při konečné analýze byl medián věku 68 let (rozmezí 42 až 90), 79,8 % pacientů byli muži a 74,2 % pacientů byli běloši. Na začátku studie bylo 92,8 % pacientů ve výkonnostním stavu ECOG

• 0 nebo 1. Medián doby od diagnózy byl 46,3 měsíce a medián počtu předchozích léčeb byl 2 (rozmezí
• 1 až 5), včetně 17,7 % pacientů s předchozí transplantací kmenových buněk. Mezi nejčastější předchozí režimy patřily CHOP (51,6 %) a ARA-C (33,9 %). Na začátku studie mělo 37,1 % pacientů alespoň jeden tumor s nejdelším průměrem ≥ 5 cm a 72,6 % mělo extranodální onemocnění, včetně 50,8 % pacientů s postižením kostní dřeně. Zjednodušené skóre MIPI (které zahrnuje věk, skóre ECOG a základní hodnoty laktátdehydrogenázy a počet bílých krvinek) dosáhlo střední hodnoty u 43,5 % a vysoké hodnoty u 16,9 % pacientů.

Tabulka 17. Hodnoty ORR a DoR u pacientů s MCL ve studii ACE-LY-004 při finální analýze (54 měsíců)

Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Calquence u všech podskupin pediatrické populace pro léčbu novotvarů ze zralých B-buněk (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

• 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Farmakokinetika (PK) akalabrutinibu a jeho aktivního metabolitu ACP-5862 byly studovány

• u zdravých dobrovolníků a pacientů s malignitami B-buněk. Akalabrutinib vykazuje dávkovou proporcionalitu a jak akalabrutinib, tak ACP-5862 vykazují téměř lineární PK v rozmezí dávek od 75 do 250 mg. Modelování populační PK naznačuje, že PK akalabrutinibu a ACP-5862 jsou podobné

• u všech pacientů s rozdílnými malignitami B-buněk. Při doporučeném dávkování 100 mg dvakrát denně u pacientů s malignitami B-buněk (včetně CLL) geometrický průměr plochy pod křivkou plazmatické koncentrace v závislosti na čase v ustáleném stavu v průběhu 24 hodin (AUC24h) a maximální plazmatická koncentrace (Cmax) pro akalabrutinib byly 1679 ng•h/ml, resp. 438 ng/ml, a pro ACP-5862 byly 4166 ng•h/ml, resp. 446 ng/ml.

Bylo prokázáno, že tablety přípravku Calquence a tobolky přípravku Calquence jsou bioekvivalentní. Tablety přípravku Calquence obsahují akalabrutinib-maleinát, solnou formu akalabrutinibu, která vykazuje vyšší rozpustnost při vysokém pH než báze akalabrutinibu, což je aktivní obsah tobolek přípravku Calquence. Tablety Calquence tak mají lepší absorpci, když jsou kombinovány s látkami snižujícími žaludeční kyseliny.

Absorpce Čas dosažení maximální plazmatické koncentrace (Tmax) byl 0,2-3,0 hodiny u akalabrutinibu a 0,54,0 hodina pro ACP-5862. Absolutní biodostupnost z přípravku Calquence byla 25 %. Vliv potravy na akalabrutinib U zdravých subjektů po podání jednotlivé dávky 100 mg akalabrutinibu ve formě tablet s vysoce kalorickým jídlem s vysokým obsahem tuku (přibližně 918 kalorií, 59 gramů sacharidů, 59 gramů tuku a 39 gramů proteinů) neovlivnilo průměrnou AUC v porovnání s podáním nalačno. Výsledná Cmax byla snížena o 69 % a Tmax byl opožděn o 1–2 hodiny. Distribuce

Reverzibilní vazba na proteiny lidské plazmy byla 99,4 % u akalabrutinibu a 98,8 % u ACP-5862. Průměrný poměr krev-plazma in vitro byl 0,8 u akalabrutinibu a 0,7 u ACP-5862. Průměrný distribuční objem v ustáleném stavu (Vss) byl u akalabrutinibu přibližně 34 l.

Biotransformace/metabolismus In vitro je akalabrutinib metabolizován převážně prostřednictvím enzymů CYP3A a v menším rozsahu konjugací s glutathionem a hydrolýzou amidů. ACP-5862 byl identifikován jako hlavní metabolit

• v plazmě, který byl dále metabolizován primárně oxidací prostřednictvím CYP3A s geometrickým průměrem expozice (AUC) přibližně 2 až 3násobně vyšším ve srovnání s akalabrutinibem. ACP-5862 je přibližně o 50 % méně účinný při inhibici BTK ve srovnání s akalabrutinibem.

In vitro studie naznačují, že akalabrutinib v klinicky relevantních koncentracích neinhibuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1 nebo UGT2B7 a pravděpodobně neovlivňuje clearance substrátů pro tyto CYP.

In vitro studie naznačují, že ACP-5862 v klinicky relevantních koncentracích neinhibuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4/5, UGT1A1 nebo UGT2B7 a pravděpodobně neovlivňuje clearance substrátů pro tyto CYP.

Interakce s transportními proteiny In vitro studie naznačují, že akalabrutinib a ACP-5862 jsou substráty pro P-gp and BCRP. Souběžné

podávání s inhibitorem OATP1B1/1B3 (600 mg rifampicinu, jednorázová dávka) vedlo ke zvýšení Cmax, resp. AUC akalabrutinibu 1,2násobně, resp. 1,4násobně (n=24, zdraví dobrovolníci), což není klinicky relevantní.

Akalabrutinib a ACP-5862 v klinicky relevantních koncentracích neinhibují P-gp, OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 a MATE2-K. V klinicky relevantních koncentracích může akalabrutinib inhibovat střevní BCRP, zatímco ACP-5862 může inhibovat MATE1 (viz bod 4.5). V klinicky relevantních koncentracích akalabrutinib neinhibuje MATE1, zatímco ACP-5862 neinhibuje BCRP.

Eliminace Po jedné perorálně podané dávce 100 mg akalabrutinibu ve formě tablet byl jeho geometrický průměr terminálního poločasu eliminace (t1/2) 1 až 2 hodiny. t1/2 jeho aktivního metabolitu ACP-5862 byl 6,6 hodin. U pacientů s malignitami B-buněk byla průměrná zdánlivá perorální clearance (CL/F) 134 l/hod

• v případě akalabrutinibu a 22 l/hod v případě ACP-5862.

Po podání jedné dávky 100 mg radioaktivně značeného [14C]-akalabrutinibu bylo u zdravých subjektů 84 % dávky vyloučeno stolicí a 12 % dávky bylo vyloučeno močí, méně než 2 % dávky bylo vyloučeno jako nezměněný akalabrutinib.

Zvláštní populace Na základě PK analýzy populace bylo zjištěno, že věk (> 18 let), pohlaví, rasa (kavkazská, afroamerická) a tělesná hmotnost nemají klinicky významný vliv na farmakokinetiku akalabrutinibu a jeho aktivního metabolitu ACP-5862. Pediatrická populace U pacientů do 18 let nebyly provedeny žádné farmakokinetické studie s přípravkem Calquence. Porucha funkce ledvin

Akalabrutinib je minimálně vylučován ledvinami. Farmakokinetická studie s pacienty s poruchou funkce ledvin nebyla provedena.

Na základě populační PK analýzy nebyl u 408 pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (eGFR mezi 60 a 89 ml/min/1,73 m2, hodnoceno podle MDRD), u 109 pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR mezi 30 a 59 ml/min/1,73 m2) v porovnání s 192 pacienty s normální funkcí ledvin (eGFR vyšší nebo rovna 90 ml/min/1,73 m2) pozorován žádný klinicky relevantní PK rozdíl. Farmakokinetika akalabrutinibu nebyla popsána u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR nižší než 29 ml/min/1,73 m2) nebo s poruchou ledvin vyžadující dialýzu. Pacienti s hladinami kreatininu vyššími než 2,5násobek institucionální horní hranice normy (ULN) nebyli do klinických studií zahrnuti (viz bod 4.2).

Porucha funkce jater

Akalabrutinib je metabolizován v játrech. Ve studiích věnovaných poruchám funkce jater v porovnání se subjekty s normální funkcí jater (n=6) byla expozice (AUC) akalabrutinibu zvýšena 1,9krát, resp. 1,5krát, resp. 5,3krát u subjektů s lehkou (n=6) (třída A dle Childa-Pugha), středně těžkou (n=6) (třída B dle Childa-Pugha), resp. těžkou (n=8) (třída C dle Childa-Pugha) poruchou funkce jater. U subjektů ve skupině se středně těžkou poruchou funkce jater však nebyly významně ovlivněny markery relevantní pro eliminační kapacitu pro léčiva, takže vliv středně těžké poruchy funkce jater byl pravděpodobně v této studii podhodnocen. Na základě populační PK analýzy nebyl pozorován klinicky relevantní rozdíl mezi subjekty s lehkou (n=79) nebo středně těžkou (n=6) poruchou funkce jater (celkový bilirubin mezi 1,5 a 3násobkem ULN a jakékoliv AST) oproti subjektům s normální (n=613) funkcí jater (celkový bilirubin a AST v mezích ULN) (viz bod 4.2).

• 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Kancerogenita Studie kancerogenity nebyly u akalabrutinibu provedeny. Genotoxicita/mutagenita/fototoxicita

Akalabrutinib nebyl mutagenní v bakteriálním testu reverzní mutace, v in vitro testu na chromozomové aberace nebo v in vivo mikronukleovém testu na buňkách kostní dřeně myší.

Na základě in vitro testu fototoxicity s použitím buněčné linie 3T3 lze považovat riziko fototoxicity akalabrutinibu u člověka za nízké. Toxicita po opakovaných dávkách

• U potkanů byly pozorovány mikroskopické nálezy na pankreatu (krvácení/pigment/zánět/fibróza ostrůvků) minimální či mírné závažnosti na všech úrovních dávky. Ve studiích trvajících až 6 měsíců s úrovní expozice, při které není pozorován nežádoucí účinek (No Observed Adverse Effect level, NOAEL) 30 mg/kg/den u potkanů byly pozorovány nálezy minimální až mírné závažnosti na ledvinách (tubulární bazofilie, tubulární regenerace a zánět) a pankreatu. Průměrné expozice (AUC) na úrovni NOAEL u samců a samic potkanů odpovídají 0,6násobku, resp. 1násobku klinické expozice při užívání doporučené dávky 100 mg dvakrát denně. Nejnižší úroveň, při které byl pozorován nežádoucí účinek (The Lowest Adverse Observed Effect Level, LOAEL) a při níž byly pozorovány nálezy na ledvinách (mírná tubulární degenerace) a játrech (nekróza jednotlivých hepatocytů) v dlouhodobé studii s potkany, byla 100 mg/kg/den a bylo dosaženo hraniční expozice 4,2krát vyšší, než je klinická expozice při doporučené dávce 100 mg dvakrát denně. Ve studiích na psech trvajících 9 měsíců byla NOAEL 10 mg/kg/den odpovídající 3násobku klinické expozice podle AUC při doporučené klinické dávce. Při 30 mg/kg/den (9násobek klinické expozice podle AUC) u psů byly pozorovány: minimální tubulární degenerace v ledvinách, mírný pokles hmotnosti sleziny a přechodný minimální až mírný pokles množství erytrocytů a zvýšení ALT a ALP. Srdeční toxicita u potkanů (myokardiální krvácení, zánět, nekróza) a psů (perivaskulární/vaskulární zánět) byly pozorovány pouze u zvířat, která zemřela

během studií při dávkách nad maximální tolerovanou dávkou (MTD). Expozice u potkanů a psů se srdečními nálezy byla nejméně 6,8krát, respektive 25krát vyšší než klinická AUC. Reverzibilita

• u srdečních nálezů nemohla být hodnocena, protože tyto nálezy byly pozorovány pouze při dávkách překračujících MTD. Reprodukční toxicita

Při expozicích u samců a samic potkanů odpovídajících 10násobku, resp. 9násobku klinické expozice podle AUC při doporučené dávce nebyly pozorovány žádné účinky na fertilitu.

• U březích potkanů při expozicích odpovídajících přibližně 9násobku AUC pacientů užívajících doporučenou dávku 100 mg dvakrát denně nebyly pozorovány žádné účinky na embryofetální vývoj a přežití. Ve dvou reprodukčních studiích u potkanů byla při expozicích > 2,3krát vyšších než je klinická expozice při dávce 100 mg dvakrát denně pozorována dystokie (dlouhodobý/těžký porod). Přítomnost akalabrutinibu a jeho aktivního metabolitu byla potvrzena ve fetální plazmě potkanů. Akalabrutinib a jeho aktivní metabolit byly přítomny v mateřském mléce kojících potkanů.
• V embryofetální studii s březími králíky byly při úrovních expozice, které vedly k maternální toxicitě a byly 2,4krát vyšší než AUC při doporučeném dávkování u člověka, pozorovány snížená fetální hmotnost a opožděná osifikace.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

• 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety Mannitol (E 421) Mikrokrystalická celulosa (E 460) Částečně substituovaná hyprolosa (E 463) Natrium-stearyl-fumarát Potahová vrstva tablety Hypromelosa (E 464) Kopovidon Oxid titaničitý (E 171) Makrogol Triacylglyceroly se středním řetězcem Žlutý oxid železitý (E 172) Černý oxid železitý (E 172)

• 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.

• 6.3 Doba použitelnosti 3 roky.

• 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

• 6.5 Druh obalu a obsah balení

Al/Al blistr se symboly slunce/měsíce obsahující 8 nebo 10 potahovaných tablet. Krabička s obsahem 56 nebo 60 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

• 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI AstraZeneca AB

• SE-151 85 Södertälje Švédsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

• EU/1/20/1479/003
• EU/1/20/1479/004

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 5. listopadu 2020 Datum posledního prodloužení registrace:

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

PŘÍLOHA II

• A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

AstraZeneca AB Gärtunavägen SE-152 57 Södertälje Švédsko

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na zvláštní lékařský předpis (viz Příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) předloží první PSUR pro tento léčivý přípravek do 6 měsíců od jeho registrace.

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

Calquence 100 mg tvrdé tobolky acalabrutinibum

Jedna tvrdá tobolka obsahuje acalabrutinibum 100 mg.

Tvrdé tobolky 56 tvrdých tobolek 60 tvrdých tobolek

Perorální podání Polykejte celé. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Švédsko

• EU/1/20/1479/001 56 tvrdých tobolek

• EU/1/20/1479/002 60 tvrdých tobolek

Lot

calquence

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Calquence 100 mg tobolky acalabrutinibum

AstraZeneca

EXP

Lot

Symbol slunce/měsíce

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU KRABIČKA NA.TABLETY 100 MG

Calquence 100 mg potahované tablety akalabrutinib

Jedna potahovaná tableta obsahuje 100 mg akalabrutinibu (jako akalabrutinib-maleinát).

Potahované tablety 56 potahovaných tablet 60 potahovaných tablet

Perorální podání Polykejte celé. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Švédsko

• EU/1/20/1479/003 56 potahovaných tablet

• EU/1/20/1479/004 60 potahovaných tablet

Lot

calquence

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Calquence 100 mg tablety akalabrutinib

AstraZeneca

EXP

Lot

Symbol slunce/měsíce

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro pacienta Calquence 100 mg tvrdé tobolky acalabrutinibum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
• Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Calquence a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Calquence užívat
3. Jak se přípravek Calquence užívá
4. Možné nežádoucí účinky

• 5 Jak přípravek Calquence uchovávat

6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Calquence a k čemu se používá

• Přípravek Calquence obsahuje léčivou látku akalabrutinib.
• Patří do skupiny léčivých přípravků nazývaných inhibitory Brutonovy tyrosinkinázy (BTK).

K čemu se přípravek Calquence používá Přípravek Calquence se používá k léčbě dospělých pacientů s chronickou lymfocytární leukemií (CLL).

CLL je rakovina bílých krvinek zvané B-lymfocyty (nebo B-buňky). Tyto buňky jsou součástí imunitního systému (obranyschopnosti těla).

Přípravek Calquence se používá k léčbě dospělých pacientů s lymfomem z plášťových buněk (MCL). MCL je druh rakoviny krve postihující lymfatické uzliny. Přípravek Calquence se používá k léčbě dospělých pacientů s lymfomem z plášťových buněk (anglická zkratka je MCL). MCL je druh zhoubného nádorového onemocnění krve postihující mízní (lymfatické) uzliny. Jak přípravek Calquence působí Přípravek Calquence blokuje BTK, bílkovinu v těle, která pomáhá rakovinným buňkám růst a přežívat. Blokováním BTK pomáhá přípravek Calquence ničit a snižovat počet rakovinných buněk a zpomalovat rychlost onemocnění.

Jestliže máte otázky, jak přípravek Calquence působí nebo proč Vám byl tento léčivý přípravek předepsán, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Calquence užívat

Neužívejte přípravek Calquence jestliže:

• jste alergický(á) na akalabrutinib nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou

v bodě 6). Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou. Upozornění a opatření Před užitím přípravku Calaquence se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou:

• jestliže už jste někdy měl(a) neobvyklé modřiny nebo krvácení nebo užíváte nějaké léky, které zvyšují riziko krvácení (viz bod 4 „Možné nežádoucí účinky“).
• jestliže máte infekci (viz bod 4 „Možné nežádoucí účinky“).
• jestliže jste nedávno podstoupil(a) nebo se chystáte podstoupit chirurgický zákrok (operaci). Lékař může léčbu přípravkem Calquence ukončit před chirurgickým nebo stomatologickým zákrokem.
• jestliže jste někdy měl(a) hepatitidu B (infekční zánět jater) – protože přípravek Calquence může způsobit opětovnou aktivaci hepatitidy B. Lékař bude sledovat známky této infekce (viz bod 4 „Možné nežádoucí účinky“).
• jestliže máte nebo jste měl(a) nepravidelný srdeční rytmus (viz bod 4 „Možné nežádoucí účinky).

Poraďte se s lékařem, jestliže se objevila nová léze nebo místní změna ve vzhledu kůže, protože existuje vysoké riziko vzniku rakoviny kůže, viz bod 4. Používejte ochranné prostředky proti slunečnímu záření a pravidelně si kontrolujte kůži.

Lékař Vám během léčby bude podle potřeby kontrolovat krevní obraz. Děti a dospívající Tento léčivý přípravek nepodávejte dětem nebo dospívajícím do 18 let, protože nebyl v této věkové skupině studován. Další léčivé přípravky a přípravek Calquence Informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru o všech lécích, které užíváte, které jste

• v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat, zvláště jestliže jste užíváte některé z následujících přípravků:

• antibiotika k léčbě bakteriálních infekcí – např. klaritromycin

• přípravky k léčbě plísňových infekcí – např. posakonazol, itrakonazol, vorikonazol

• ketokonazol – přípravek k léčbě Cushingova syndromu (stav, kdy tělo produkuje příliš mnoho hormonu kortizolu)

• přípravky k léčbě infekce virem HIV – např. indinavir a ritonavir

• přípravky k léčbě hepatitidy C (žloutenka typu C) – např. telaprevir

• rifampicin - antibiotikum k léčbě bakteriálních infekcí (tuberkulóza)

• ergotamin - přípravek k léčbě migrény

• konivaptan - přípravek k léčbě nízké hladiny sodíku v krvi

• metformin - přípravek k léčbě vysoké hladiny cukru v krvi

• cyklosporin - přípravky k prevenci odmítnutí orgánů po transplantaci

• přípravky k léčbě záchvatů (křečí) nebo k léčbě epilepsie – např. karbamazepin a fenytoin

• pimozid - přípravek používaný k léčbě Touretteova syndromu (stav, který se projevuje nekontrolovatelnými pohybovými a zvukovými projevy)

• třezalka tečkovaná - rostlinný přípravek k léčbě deprese

• theofylin - přípravek používaný při sípotu, dušnosti a tlaku na hrudi

• přípravky, které snižují hladinu žaludeční kyseliny:

• o antacida - například uhličitan vápenatý. Užívejte přípravek Calquence 2 hodiny před nebo 2 hodiny po užití těchto přípravků.

• o blokátory receptoru histaminu-2 - jako je ranitidin a famotidin. Užívejte přípravek Calquence 2 hodiny před nebo 10 hodin po užití těchto přípravků.

• o inhibitory protonové pumpy - jako je omeprazol. Během užívání přípravku Calquence se vyhněte užívání těchto přípravků.

• methotrexát - přípravek k léčbě revmatoidní artritidy, lupénky a ulcerózní kolitidy, tj. onemocnění, která jsou způsobena nesprávným fungováním imunitního systému.

o Tento léčivý přípravek má být užíván nejméně 6 hodin před nebo po užití přípravku Calquence.

Léky, které zvyšují riziko krvácení Při užívání přípravku Calquence můžete snadněji krvácet. Informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru, jestliže užíváte jiné přípravky, které zvyšují riziko krvácení:

• Protidestičkové léky (léky, které působí proti srážení krve), např. kyselina acetylsalicylová a klopidogrel.
• Antikogulační léky (léky na ředění krve), např. warfarin nebo enoxaparin.

Těhotenství Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete přípravek Calquence užívat. Je to proto, že přípravek Calquence může poškodit nenarozené dítě.

Kojení

Během léčby přípravkem Calquence a 2 dny po podání poslední dávky přípravku Calquence nekojte. Není známo, zda je přípravek Calquence vylučován do mateřského mléka.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Není pravděpodobné, že přípravek Calquence ovlivňuje schopnost řídit a obsluhovat stroje. Pokud však pociťujete závrať, slabost nebo únavu během léčby přípravkem Calquence, nesmíte řídit ani používat nástroje nebo stroje.

Příravek Calquence obsahuje sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

3. Jak se přípravek Calquence užívá

Přípravek Calquence Vám předepíše lékař, který má zkušenosti s používáním přípravků k léčbě rakoviny. Vždy užívejte přípravek Calquence přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou.

• V závislosti na druhu nádorového onemocnění, kterým trpíte, Vám může být přípravek Calquence předepsán v kombinaci s jinou protinádorovou léčbou.

Jakou dávku přípravku užívat

• Obvyklá dávka je jedna tobolka (100 mg) dvakrát denně. Dávku užijte s odstupem přibližně 12 hodin.

Jak přípravek užívat

• Tobolku spolkněte celou a zapijtevodou v přibližně stejný čas každý den.

• Tobolku nekousejte, nerozpouštějte ani neotevírejte, protože to může změnit rychlost vstřebávání léčivého přípravku.

• Přípravek Calquence můžete užívat s jídlem nebo mezi jídly.

• Na blistru si můžete zkontrolovat, kdy jste naposledy užil(a) tobolku přípravku Calquence. Obrázky na blistru Vám pomohou užít přípravek ve správný čas – symbol slunce pro ranní dávku a symbol měsíce pro večerní dávku.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Calquence, než jste měl(a) Jestliže jste užil(a) více přípravku Calquence než jste měl(a), kontaktujte svého lékaře nebo ihned navštivte nejbližší nemocnici. Vezměte si s sebou tobolky a tuto příbalovou informaci.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Calquence

• Pokud jste zapomněl(a) užít dávku a neuběhly ještě 3 hodiny od této doby, užijte dávku, jakmile si vzpomenete. Další dávku užijte v pravidelnou dobu.
• Pokud uplynuly více než 3 hodiny od doby pro pravidelnou dávku, vynechte zapomenutou dávku. Další dávku užijte v pravidelnou dobu.
• Nezdvojnásobujte následující dávku přípravku Calquence, abyste nahradil(a) vynechanou dávku.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Přestaňte užívat přípravek Calquence a ihned kontaktujte lékaře nebo navštivte nejbližší nemocnici, jestliže se u Vás vyskytne kterýkoli z následujících příznaků:

Velmi časté závažné nežádoucí účinky (mohou se vyskytnout u více než 1 z 10 osob)

• Krvácení na různých místech, včetně kůže, střev a mozku. Příznaky mohou zahrnovat černou stolici nebo stolici s krví, růžovou nebo hnědou moč, krvácení z nosu, modřiny, neočekávané krvácení, zvracení nebo vykašlávání krve, závratě, slabost, zmatenost.
• Infekce. Příznaky mohou zahrnovat horečku, zimnici, pocit slabosti nebo zmatenosti, kašel, dušnost [zápal plic, velmi častý nežádoucí účinek (může se vyskytnout u více než 1 z 10 lidí) nebo infekce plísní rodu Aspergillus, méně častý nežádoucí účinek (může se vyskytnout u 1 ze 100 osob)].

Časté nežádoucí účinky (mohou se vyskytnout až u 1 z 10 osob)

• rychlý srdeční rytmus, vynechávání srdečního rytmu, slabý nebo nepravidelný tep, závratě, pocit slabosti, nepříjemné pocity na hrudi nebo dušnost (příznaky problémů se srdečním rytmem, známých jako fibrilace síní a flutter síní).

• horečka, zimnice, pocit na zvracení, zvracení, zmatenost, dušnost, epileptické záchvaty, nepravidelný srdeční rytmus, tmavá nebo kalná moč, neobvyklá únava, bolest svalů nebo kloubů. To mohou být příznaky syndromu nádorového rozpadu - stav způsobený rychlým rozpadem nádorových buněk. Další nežádoucí účinky: Velmi časté (mohou se vyskytnout u více než 1 z 10 osob):

• bolest svalů nebo kloubů

• bolest hlavy

• vyrážka

• únava, slabost nebo ztráta energie

• pocit na zvracení (nauzea), zvracení, bolest břicha, zácpa (nepravidelná nebo tuhá stolice), průjem (častá nebo řídká stolice)

• snížený počet červených krvinek, snížený počet neutrofilů (druh bílých krvinek) nebo snížený počet buněk, které pomáhají srážet krev (krevní destičky).

• vysoký krevní tlak

• závrať

• bolest hlavy, tlak v očích, nose nebo v oblasti lící (zánět vedlejších nosních dutin)

• bolest v krku a rýma (zánět nosohltanu)

• infekce horních cest dýchacích

• infekce močových cest (bolest nebo pálení při močení)

• během léčby přípravkem Calquence se může objevit nový druh rakoviny, včetně rakoviny kůže (viz bod 2 - „Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Calquence užívat“)

• pásový opar Časté (mohou se vyskytnout až u 1 z 10 osob):

• zvýšená hladina jaterních enzymů (aspartátaminotransferáza a alaninaminotransferáza) v krevních testech (při použití v kombinaci s určitými léky k léčbě lymfomu z plášťových buněk (MCL).

• zánět průdušek

• horečka, zimnice, slabost, zmatenost, pocit na zvracení a zežloutnutí kůže nebo očního bělma (žloutenka) - to mohou být známky opětovné aktivace hepatitidy B (infekčního zánětu jater).

• Zánět plic (pneumonitida) Méně časté (mohou se vyskytnout až u 1 ze 100 osob)

• ztráta paměti, potíže s myšlením, potíže s chůzí nebo ztráta zraku - to mohou být příznaky závažné infekce mozku (progresivní multifokální leukoencefalopatie neboli PML)

• lymfocytóza (vyšší než běžné množství lymfocytů (typ bílých krvinek) v krvi).

Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Calquence uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na blistru a krabičce za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Calquence obsahuje Léčivou látkou je acalabrutinibum. Jedna tvrdá tobolka obsahuje 100 mg acalabrutinibum. Dalšími složkami jsou:

• Jádro tablety: mikrokrystalická celulosa, koloidní bezvodý oxid křemičitý, částečně předbobtnalý kukuřičný škrob, magnesium-stearát (E 470b) a sodná sůl karboxymethylškrobu (viz bod 2 „Přípravek Calquence obsahuje sodík“)
• Tobolka: želatina, oxid titaničitý (E 171), žlutý oxid železitý (E 172), indigokarmín (E 132)
• Potiskový inkoust: šelak, černý oxid železitý (E 172), propylenglykol (E1520) a koncentrovaný roztok amoniaku.

Jak přípravek Calquence vypadá a co obsahuje toto balení Přípravek Calquence je tvrdá želatinová tobolka se žlutým tělem a modrým víčkem o velikosti 20 mm s označením „ACA 100 mg“ černým inkoustem.

Přípravek Calquence se dodává v hliníkových blistrech po 6 nebo 8 tvrdých tobolkách. Krabička obsahuje 56 nebo 60 tvrdých tobolek.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Švédsko Výrobce AstraZeneca AB Gärtunavägen SE-152 57 Södertälje Švédsko Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien AstraZeneca S.A./N.V. Tel: +32 2 370 48 11

България АстраЗенека България ЕООД Тел: +359 24455000

Lietuva UAB AstraZeneca Lietuva Tel: +370 5 2660550

Luxembourg/Luxemburg AstraZeneca S.A./N.V. Tél/Tel: +32 2 370 48 11

Česká republika AstraZeneca Czech Republic s.r.o. Tel: +420 222 807 111

Magyarország AstraZeneca Kft. Tel: +36 1 883 6500

Danmark AstraZeneca A/S Tlf: +45 43 66 64 62

Deutschland AstraZeneca GmbH Tel: +49 40 809034100

Eesti AstraZeneca Tel: +372 6549 600

Malta Associated Drug Co. Ltd Tel: +356 2277 8000

Nederland AstraZeneca BV Tel: +31 85 808 9900

Norge AstraZeneca AS Tlf: +47 21 00 64 00

Ελλάδα AstraZeneca A.E. Τηλ: +30 210 6871500

España AstraZeneca Farmacéutica Spain, S.A. Tel: +34 91 301 91 00

France AstraZeneca Tél: +33 1 41 29 40 00

Hrvatska AstraZeneca d.o.o. Tel: +385 1 4628 000

Österreich AstraZeneca Österreich GmbH Tel: +43 1 711 31 0

Polska AstraZeneca Pharma Poland Sp. z o.o. Tel: +48 22 245 73 00

Portugal AstraZeneca Produtos Farmacêuticos, Lda. Tel: +351 21 434 61 00

România AstraZeneca Pharma SRL Tel: +40 21 317 60 41

Ireland AstraZeneca Pharmaceuticals (Ireland) DAC Tel: +353 1609 7100

Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000

Slovenija AstraZeneca UK Limited Tel: +386 1 51 35 600

Slovenská republika AstraZeneca AB, o.z. Tel: +421 2 5737 7777

Italia AstraZeneca S.p.A. Tel: +39 02 00704500

Κύπρος Αλέκτωρ Φαρµακευτική Λτδ Τηλ: +357 22490305

Suomi/Finland AstraZeneca Oy Puh/Tel: +358 10 23 010

Sverige AstraZeneca AB Tel: +46 8 553 26 000

Latvija SIA AstraZeneca Latvija Tel: +371 67377100

Tato příbalová informace byla naposledy revidována Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

Příbalová informace: informace pro pacienta Calquence 100 mg potahované tablety akalabrutinib

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
• Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Calquence a k čemu se používá

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Calquence užívat

3. Jak se přípravek Calquence užívá

4. Možné nežádoucí účinky

5 Jak přípravek Calquence uchovávat

6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Calquence a k čemu se používá

• Přípravek Calquence obsahuje léčivou látku akalabrutinib.
• Patří do skupiny léčivých přípravků nazývaných inhibitory Brutonovy tyrosinkinázy (BTK). K čemu se přípravek Calquence používá Přípravek Calquence se používá k léčbě dospělých pacientů s chronickou lymfocytární leukemií (CLL).

CLL je rakovina bílých krvinek zvané B-lymfocyty (nebo B-buňky). Tyto buňky jsou součástí imunitního systému (obranyschopnosti těla).

Přípravek Calquence se používá k léčbě dospělých pacientů s lymfomem z plášťových buněk (MCL). MCL je druh rakoviny krve postihující lymfatické uzliny. Přípravek Calquence se používá k léčbě dospělých pacientů s lymfomem z plášťových buněk (MCL). MCL je druh zhoubného nádorového onemocnění krve postihující lymfatické uzliny. Jak přípravek Calquence působí Přípravek Calquence blokuje BTK, bílkovinu v těle, která pomáhá rakovinným buňkám růst a přežívat. Blokováním BTK pomáhá přípravek Calquence ničit a snižovat počet rakovinných buněk a zpomalovat rychlost onemocnění.

Jestliže máte otázky, jak přípravek Calquence působí nebo proč Vám byl tento léčivý přípravek předepsán, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Calquence užívat

Neužívejte přípravek Calquence jestliže:

• jste alergický(á) na akalabrutinib nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou

v bodě 6). Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou. Upozornění a opatření Před užitím přípravku Calaquence se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou:

• jestliže už jste někdy měl(a) neobvyklé modřiny nebo krvácení nebo užíváte nějaké léky, které zvyšují riziko krvácení (viz bod 4 „Možné nežádoucí účinky“).
• jestliže máte infekci (viz bod 4 „Možné nežádoucí účinky“).
• jestliže jste nedávno podstoupil(a) nebo se chystáte podstoupit chirurgický zákrok (operaci). Lékař může před chirurgickým nebo stomatologickým zákrokem léčbu přípravkem Calquence ukončit.
• jestliže jste někdy měl(a) hepatitidu B (infekční zánět jater) – protože přípravek Calquence může způsobit opětovnou aktivaci hepatitidy B. Lékař bude sledovat známky této infekce (viz bod 4 „Možné nežádoucí účinky“).
• jestliže máte nebo jste měl(a) nepravidelný srdeční rytmus (viz bod 4 „Možné nežádoucí účinky).

Poraďte se s lékařem, jestliže se objevila nová léze nebo místní změna ve vzhledu kůže, protože existuje vysoké riziko vzniku rakoviny kůže, viz bod 4. Používejte ochranné prostředky proti slunečnímu záření a pravidelně si kontrolujte kůži.

Lékař Vám během léčby bude podle potřeby kontrolovat krevní obraz. Děti a dospívající Tento léčivý přípravek nepodávejte dětem nebo dospívajícím do 18 let, protože nebyl v této věkové skupině studován. Další léčivé přípravky a přípravek Calquence Informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat, zvláště jestliže užíváte některé z následujících přípravků:

• antibiotika k léčbě bakteriálních infekcí – např. klarithromycin
• přípravky k léčbě plísňových infekcí – např. posakonazol, itrakonazol, vorikonazol
• ketokonazol – přípravek k léčbě Cushingova syndromu (stav, kdy tělo produkuje příliš mnoho hormonu kortizolu)
• přípravky k léčbě infekce virem HIV – např. indinavir a ritonavir
• přípravky k léčbě hepatitidy C (žloutenka typu C) – např. telaprevir
• rifampicin - antibiotikum k léčbě bakteriálních infekcí (tuberkulóza)
• ergotamin - přípravek k léčbě migrény
• konivaptan - přípravek k léčbě nízké hladiny sodíku v krvi
• metformin - přípravek k léčbě vysoké hladiny cukru v krvi
• cyklosporin - přípravky k prevenci odmítnutí orgánů po transplantaci-
• přípravky k léčbě záchvatů (křečí) nebo k léčbě epilepsie – např. karbamazepin a fenytoin
• pimozid - přípravek používaný k léčbě Touretteova syndromu (stav, který se projevuje nekontrolovatelnými pohybovými a zvukovými projevy)
• třezalka tečkovaná - rostlinný přípravek k léčbě deprese
• theofylin - přípravek používaný při sípotu, dušnosti a tlaku na hrudi
• methotrexát - přípravek k léčbě revmatoidní artritidy, lupénky a ulcerózní kolitidy, tj. onemocnění, která jsou způsobena nesprávným fungováním imunitního systému.

• Tento léčivý přípravek má být užíván nejméně 6 hodin před nebo po užití přípravku Calquence.

Spolu s tabletami přípravku Calquence můžete užívat léky snižující tvorbu žaludeční kyseliny, jako jsou antacida (uhličitan vápenatý), antagonisté H2- receptoru (ranitidin a famotidin) a inhibitory protonové pumpy (omeprazol).

Léky, které zvyšují riziko krvácení Při užívání přípravku Calquence můžete snadněji krvácet. Informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru, jestliže užíváte jiné přípravky, které zvyšují riziko krvácení:

• o Protidestičkové léky (léky, které působí proti srážení krve), např. kyselina acetylsalicylová a klopidogrel.
• o Antikogulační léky (léky na ředění krve), např. warfarin nebo enoxaparin.

Těhotenství Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete přípravek Calquence užívat. Je to proto, že přípravek Calquence může poškodit nenarozené dítě.

Kojení

Během léčby přípravkem Calquence a 2 dny po podání poslední dávky přípravku Calquence nekojte. Není známo, zda je přípravek Calquence vylučován do mateřského mléka.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Není pravděpodobné, že přípravek Calquence ovlivňuje schopnost řídit a obsluhovat stroje. Pokud však pociťujete závrať, slabost nebo únavu během léčby přípravkem Calquence, nesmíte řídit ani používat nástroje nebo stroje.

Příravek Calquence obsahuje sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

3. Jak se přípravek Calquence užívá

Přípravek Calquence Vám předepíše lékař, který má zkušenosti s používáním přípravků k léčbě rakoviny. Vždy užívejte přípravek Calquence přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou.

Přípravek Calquence Vám může být předepsán v kombinaci s jinou protinádorovou léčbou, v závislosti na druhu nádorového onemocnění, kterým trpíte.

Jakou dávku přípravku užívat

• Obvyklá dávka je jedna tableta (100 mg) dvakrát denně. Dávku užijte s odstupem přibližně

12 hodin. Jak přípravek užívat

• Tabletu spolkněte celou a zapijte vodou v přibližně stejný čas každý den.
• Tabletu nekousejte, nedrťte, nerozpouštějte ani nerozdělujte.
• Přípravek Calquence můžete užívat s jídlem nebo mezi jídly.
• Na blistru si můžete zkontrolovat, kdy jste naposledy užil(a) tabletu přípravku Calquence. Obrázky na blistru Vám pomohou užít přípravek ve správný čas – symbol slunce pro ranní dávku a symbol měsíce pro večerní dávku.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Calquence, než jste měl(a)

Jestliže jste užil(a) více přípravku Calquence než jste měl(a), kontaktujte svého lékaře nebo ihned navštivte nejbližší nemocnici. Vezměte si s sebou tablety a tuto příbalovou informaci.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Calquence

• Pokud jste zapomněl(a) užít dávku a neuběhly ještě 3 hodiny od této doby, užijte dávku, jakmile si vzpomenete. Další dávku užijte v pravidelnou dobu.
• Pokud uplynuly více než 3 hodiny od doby pro pravidelnou dávku, vynechte zapomenutou dávku. Další dávku užijte v pravidelnou dobu.
• Nezdvojnásobujte následující dávku přípravku Calquence, abyste nahradil(a) vynechanou dávku.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Přestaňte užívat přípravek Calquence a ihned kontaktujte lékaře nebo navštivte nejbližší nemocnici, jestliže se u Vás vyskytne kterýkoli z následujících příznaků:

Velmi časté závažné nežádoucí účinky (mohou se vyskytnout u více než 1 z 10 osob)

• Krvácení na různých místech, včetně kůže, střev a mozku. Příznaky mohou zahrnovat černou stolici nebo stolici s krví, růžovou nebo hnědou moč, krvácení z nosu, modřiny, neočekávané krvácení, zvracení nebo vykašlávání krve, závratě, slabost, zmatenost.
• Infekce. Příznaky mohou zahrnovat horečku, zimnici, pocit slabosti nebo zmatenosti, kašel, dušnost [zápal plic, velmi častý nežádoucí účinek (může se vyskytnout u více než 1 z 10 lidí) nebo infekce plísní rodu Aspergillus, méně častý nežádoucí účinek (může se vyskytnout u 1 ze 100 osob)].

Časté nežádoucí účinky (mohou se vyskytnout až u 1 z 10 osob)

• rychlý srdeční rytmus, vynechávání srdečního rytmu, slabý nebo nepravidelný tep, závratě, pocit slabosti, nepříjemné pocity na hrudi nebo dušnost (známky problémů se srdečním rytmem, známých jako fibrilace síní a flutter síní).
• horečka, zimnice, pocit na zvracení, zvracení, zmatenost, dušnost, epileptické záchvaty, nepravidelný srdeční rytmus, tmavá nebo kalná moč, neobvyklá únava, bolest svalů nebo kloubů. To mohou být příznaky syndromu nádorového rozpadu - stav způsobený rychlým rozpadem nádorových buněk.

Další nežádoucí účinky: Velmi časté (mohou se vyskytnout u více než 1 z 10 osob):

• bolest svalů nebo kloubů

• bolest hlavy

• vyrážka

• únava, slabost nebo ztráta energie

• pocit na zvracení (nauzea), zvracení, bolest břicha, zácpa (nepravidelná nebo tuhá stolice), průjem (častá nebo řídká stolice)

• snížený počet červených krvinek, snížený počet neutrofilů (druh bílých krvinek) nebo snížený počet buněk, které pomáhají srážet krev (krevní destičky).

• vysoký krevní tlak

• závrať

• bolest hlavy, tlak v očích, nose nebo v oblasti lící (zánět vedlejších nosních dutin)

• bolest v krku a rýma (zánět nosohltanu)

• infekce horních cest dýchacích

• infekce močových cest (bolest nebo pálení při močení)

• během léčby přípravkem Calquence se může objevit nový druh rakoviny, včetně rakoviny kůže (viz bod 2 - „Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Calquence užívat“)

• pásový opar Časté (mohou se vyskytnout až u 1 z 10 osob):

• zvýšená hladina jaterních enzymů (aspartátaminotransferáza a alaninaminotransferáza) v krevních testech (při použití v kombinaci s určitými léky k léčbě lymfomu z plášťových buněk (MCL).

• zánět průdušek

• horečka, zimnice, slabost, zmatenost, pocit na zvracení a zežloutnutí kůže nebo očního bělma (žloutenka) - to mohou být známky opětovné aktivace hepatitidy B (infekčního zánětu jater).

• Zánět plic (pneumonitida) Méně časté (mohou se vyskytnout až u 1 ze 100 osob)

• ztráta paměti, potíže s myšlením, potíže s chůzí nebo ztráta zraku - to mohou být známky závažné infekce mozku (progresivní multifokální leukoencefalopatie neboli PML)

• lymfocytóza (vyšší než běžné množství lymfocytů (typ bílých krvinek) v krvi).

Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Calquence uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na blistru a krabičce za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Calquence obsahuje Léčivou látkou je akalabrutinib. Jedna potahovaná tableta obsahuje 100 mg akalabrutinibu (jako akalabrutinib-maleinát).

Dalšími složkami jsou:

• jádro tablety: mannitol (E 421), mikrokrystalická celulosa (E 460), částečně substituovaná

hyprolosa (E 463), natrium-stearyl-fumarát (viz bod 2 „Přípravek Calquence obsahuje sodík“) potahová vrstva: hypromelosa (E 464), kopovidon, oxid titaničitý (E 171), makrogol, triacylglyceroly se středním řetězcem, žlutý oxid železitý (E 172) a černý oxid železitý (E 172)

Jak přípravek Calquence vypadá a co obsahuje toto balení

Přípravek Calquence je oranžová, 7,5 x 13 mm oválná, bikonvexní tableta s vyraženým „ACA 100“ na jedné straně a hladká na druhé straně.

Přípravek Calquence se dodává v hliníkových blistrech po 8 nebo 10 potahovaných tablet. Na každém blistru jsou symboly slunce/měsíce, které Vám pomohou užít dávku ve správný čas – slunce pro ranní dávku a měsíc pro večerní dávku. Blistr se symbolem slunce i měsíce obsahuje stejný přípravek. Balení obsahuje buď 56, nebo 60 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci AstraZeneca AB

• SE-151 85 Södertälje Švédsko

Výrobce AstraZeneca AB Gärtunavägen

• SE-152 57 Södertälje Švédsko Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien AstraZeneca S.A./N.V. Tel: +32 2 370 48 11

България АстраЗенека България ЕООД Тел: +359 24455000

Lietuva UAB AstraZeneca Lietuva Tel: +370 5 2660550

Luxembourg/Luxemburg AstraZeneca S.A./N.V. Tél/Tel: +32 2 370 48 11

Česká republika AstraZeneca Czech Republic s.r.o. Tel: +420 222 807 111

Magyarország AstraZeneca Kft. Tel: +36 1 883 6500

Danmark AstraZeneca A/S Tlf: +45 43 66 64 62

Deutschland AstraZeneca GmbH Tel: +49 40 809034100

Eesti AstraZeneca Tel: +372 6549 600

Ελλάδα AstraZeneca A.E. Τηλ: +30 210 6871500

España AstraZeneca Farmacéutica Spain, S.A. Tel: +34 91 301 91 00

Malta Associated Drug Co. Ltd Tel: +356 2277 8000

Nederland AstraZeneca BV Tel: +31 85 808 9900

Norge AstraZeneca AS Tlf: +47 21 00 64 00

Österreich AstraZeneca Österreich GmbH Tel: +43 1 711 31 0

Polska AstraZeneca Pharma Poland Sp. z o.o. Tel: +48 22 245 73 00

France AstraZeneca Tél: +33 1 41 29 40 00

Hrvatska AstraZeneca d.o.o. Tel: +385 1 4628 000

Portugal AstraZeneca Produtos Farmacêuticos, Lda. Tel: +351 21 434 61 00

România AstraZeneca Pharma SRL Tel: +40 21 317 60 41

Ireland AstraZeneca Pharmaceuticals (Ireland) DAC Tel: +353 1609 7100

Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000

Slovenija AstraZeneca UK Limited Tel: +386 1 51 35 600

Slovenská republika AstraZeneca AB, o.z. Tel: +421 2 5737 7777

Italia AstraZeneca S.p.A. Tel: +39 02 00704500

Κύπρος Αλέκτωρ Φαρµακευτική Λτδ Τηλ: +357 22490305

Suomi/Finland AstraZeneca Oy Puh/Tel: +358 10 23 010

Sverige AstraZeneca AB Tel: +46 8 553 26 000

Latvija SIA AstraZeneca Latvija Tel: +371 67377100

Tato příbalová informace byla naposledy revidována Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com