PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Capecitabine Accord 150 mg potahované tablety. Capecitabine Accord 300 mg potahované tablety. Capecitabine Accord 500 mg potahované tablety.

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Capecitabine Accord 150 mg potahované tablety. Jedna potahovaná tableta obsahuje capecitabinum 150 mg.

Capecitabine Accord 300 mg potahované tablety. Jedna potahovaná tableta obsahuje capecitabinum 300 mg.

Capecitabine Accord 500 mg potahované tablety. Jedna potahovaná tableta obsahuje capecitabinum 500 mg.

Pomocná látka se známým účinkem Capecitabine Accord 150 mg potahované tablety. jedna potahovaná tableta obsahuje 7 mg bezvodé laktózy. Capecitabine Accord 300 mg potahované tablety. jedna potahovaná tableta obsahuje 15 mg bezvodé laktózy. Capecitabine Accord 500 mg potahované tablety. jedna potahovaná tableta obsahuje 25 mg bezvodé laktózy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMAPotahované tablety

Capecitabine Accord 150 mg potahované tabletyPotahované tablety jsou bikonvexní tablety světle broskvové barvy, oválného tvaru o délce 11,4 mm a šířce 5,3 mm a s vyraženým ‘150’ na jedné straně a hladké na druhé straně.

Capecitabine Accord 300 mg potahované tablety

• Potahované tablety jsou bikonvexní tablety světle broskvové barvy, oválného tvaru o délce 14,6 mm a šířce 6,7 mm a s vyraženým ‘300’ na jedné straně a hladké na druhé straně. Capecitabine Accord 500 mg potahované tablety
• Potahované tablety jsou bikonvexní tablety světle broskvové barvy, oválného tvaru o délce 15,9 mm a šířce 8,4 mm a s vyraženým ‘500’ na jedné straně a hladké na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Capecitabine Accord je indikován k léčbě: pacientů po operaci karcinomu tlustého střeva stadia III (stadia C podle Dukese) (viz bod 5.1).

metastatického kolorektálního karcinomu (viz bod 5.1).

první linie pokročilého karcinomu žaludku v kombinaci s režimem obsahujícím platinu (viz bod 5.1).

v kombinaci s docetaxelem (viz bod 5.1)k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu po selhání cytotoxické chemoterapie. Předchozí terapie mázahrnovat antracyklin. v monoterapii k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu po selhání chemoterapeutického režimu zahrnujícího taxany a antracykliny nebo pacientů, u kterých není další léčba antracykliny indikována.

4.2 Dávkování a způsob podání

Capecitabine Accord má být předepisován pouze kvalifikovaným lékařem, který má dostatečné zkušenosti s používáním protinádorových léčivých přípravků. Doporučuje se pečlivé sledování všech pacientů během prvního cyklu léčby.

V případě progrese onemocnění nebo netolerovatelné toxicity přípravku má být léčba přerušena. V tabulce 1 a 2 je uveden výpočet standardní a snížené dávky, který vychází z plochy povrchu těla při úvodních dávkách přípravku Capecitabine Accord 1250 mg/m2 a 1000 mg/m2.

Dávkování Doporučené dávkování (viz bod 5.1):

Monoterapie Karcinom tlustého střeva, konečníku a karcinom prsu Při monoterapii kapecitabinem v adjuvantní léčbě karcinomu tlustého střeva, v léčbě metastatického kolorektálního karcinomu nebo lokálně pokročilého nebo metastatického karcinomu prsu je doporučena úvodní dávka 1250 mg/m2 užívaná dvakrát denně (ráno a večer; to odpovídá celkové denní dávce 2500 mg/m2) po dobu 14 dnů s následující 7 denní přestávkou bez podávání přípravku. Při adjuvantní léčbě pacientů s karcinomem tlustého střeva ve stádiu III se doporučuje délka léčby 6 měsíců.

Kombinovaná léčba Karcinom tlustého střeva, kolorekta a karcinom žaludku Při kombinované léčbě by doporučená úvodní dávka kapecitabinu má být snížena na 800-1000 mg/m2 při podávání 2x denně po dobu 14 dnů s následnou přestávkou 7 dní nebo na 625 mg/m2 dvakrát denně při kontinuálním podávání (viz bod 5.1). V kombinaci s irinotekanem je doporučená úvodní dávka 800 mg/m2 při podávání 2x denně po dobu 14 dnů s následnou přestávkou 7 dnů, irinotekan se podává v dávce 200 mg/m2 v den 1. Přidání bevacizumabu do kombinovaného režimu úvodní dávku kapecitabinu neovlivňuje. Podle souhrnu údajů o přípravku pro cisplatinu má být u pacientů užívajících kapecitabin v kombinaci s cisplatinou podán před zahájením léčby cisplatinou premedikace k udržení odpovídající hydratace a premedikace antiemetiky. U nemocných léčených kombinací kapecitabin + oxaliplatina je doporučena premedikace antiemetiky dle Souhrnu údajů o přípravku oxaliplatina.

Adjuvantní léčba nemocných s nádorem tlustého střeva stádia III je doporučena v trvání 6 měsíců. Karcinom prsu V kombinaci s docetaxelem je doporučená úvodní dávka kapecitabinu v léčbě metastatického karcinomu prsu 1250 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dnů s následující 7denní přestávkou bez podávání přípravku, docetaxel se podává v dávce 75 mg/m2 ve formě intravenózní infuze trvající 1 hodinu každé tři týdny. U pacientů užívajících kapecitabin v kombinaci s docetaxelem má být před zahájením léčby docetaxelem premedikace perorálními kortikosteroidy, např. dexamethasonem, podle instrukcí uvedených v souhrnu údajů o přípravku pro docetaxel. Výpočet dávky přípravku Capecitabine Accord

• Tabulka 1 Výpočet standardní a snížené dávky kapecitabinu provedený na základě plochy povrchu těla při úvodní dávce 1250 mg/m2

• Tabulka 2 Výpočet standardní a snížené dávky kapecitabinu provedený na základě plochy povrchu těla při úvodní dávce 1000 mg/m2

Úprava dávkování během léčby: Obecně Projevy toxicity v důsledku podávání kapecitabinu mohou být řešeny symptomatickou léčbou a/nebo úpravou dávek (přerušením léčby nebo snížením dávky). Jakmile dojde ke snížení dávky, nemá být dávka již později zvyšována. V případě toxicity, která dle mínění lékaře nebude závažná nebo život ohrožující, jako jsou například alopecie, změna chuti, změny nehtů, je možno v léčbě pokračovat stejnou dávkou bez redukce nebo přerušení. Pacienty léčené kapecitabinem je třeba informovat, že v případě výskytu středně závažných nebo závažných nežádoucích účinků je nutno okamžitě přerušit

léčbu. Dávky kapecitabinu vynechané z důvodu toxicity se nenahrazují. Dále je uvedena doporučená úprava dávkování při projevech toxicity přípravku.

Capecitabine Accord 150 mg a 500 mg potahované tablety

• Tabulka 3 Schéma snížení dávky kapecitabinu (třítýdenní cyklus nebo kontinuální léčba)

Capecitabine Accord 300 mg potahované tablety

• Tabulka 4 Schéma snížení dávky kapecitabinu (třítýdenní cyklus nebo kontinuální léčba)

*Podle obecných kritérií toxicity skupiny pro klinická hodnocení Národního onkologického ústavu Kanady (National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group, NCIC CTG) (verze 1) nebo obecných terminologických kritérií pro nežádoucí příhody (Common Terminology Criteria for Adverse, CTCAE) programu hodnocení protinádorové léčby amerického Národního ústavu pro výzkum rakoviny, verze 4.0. Plantopalmární erytrodysestézie ( “hand-foot“ syndrom) a hyperbilirubinemie viz bod 4.4.

Hematologie Nemocní se vstupním počtem neutrofilů <1,5 x 109/l a/nebo počtem trombocytů <100 x 109/l nemají být kapecitabinem léčeni. V případě, že neplánované laboratorní vyšetření v průběhu léčebného cyklu ukáže, že počet neutrofilů klesl pod 1,0 x 109/l nebo počet trombocytů klesl pod 75 x 109/l, má být léčba kapecitabinem přerušena.

Úprava dávky z důvodu toxicity v případě, kdy je kapecitabin užíván v kombinaci s dalšími léčivými přípravky v třítýdenním cyklu Jestliže je kapecitabin užíván v kombinaci s dalšími léčivými přípravky v třítýdenním cyklu, má být úprava dávky z důvodu toxicity prováděna podle tabulky 3, pokud jde o kapecitabin, a podle příslušného souhrnu údajů o přípravku, pokud jde o další léčivý přípravek (léčivými přípravky). V případě, kdy je na začátku léčebného cyklu indikováno odložení léčby kapecitabinem nebo se odložení léčby týká dalšího léčivého přípravku (dalších léčivých přípravků), má být odloženo podávání všech léčivých přípravků až do doby, dokud nejsou splněny požadavky ke znovuzahájení léčby všemi přípravky. Pokud se v průběhu léčebného cyklu projeví toxicita, která podle ošetřujícího lékaře není způsobena kapecitabinem, je možno v léčbě kapecitabinem pokračovat a dávku dalšího léčivého přípravku upravit v souladu s příslušným souhrnem údajů o přípravku. Pokud je nutné léčbu dalším léčivým přípravkem (dalšími léčivými přípravky) trvale ukončit, je možné po splnění kritérií pokračovat v léčbě kapecitabinem. Toto doporučení platí pro všechny indikace a pro všechny zvláštní skupiny pacientů.

Úprava dávky z důvodu toxicity v případě, kdy je kapecitabin užíván kontinuálně v kombinaci s dalšími léčivými přípravky Jestliže je kapecitabin užíván nepřetržitě v kombinaci s dalšími léčivými přípravky, má být úprava dávky z důvodu toxicity prováděna podle tabulky 3, pokud jde o kapecitabin, a podle příslušného souhrnu údajů o přípravku, pokud jde o další léčivý přípravek (léčivé přípravky).

Úprava dávkování u zvláštních skupin pacientů Jaterní poškození¨

• U pacientů s jaterním poškozením nejsou k dispozici dostatečná data týkající se bezpečnosti a účinnosti, tak aby mohla být doporučena vhodná úprava dávkování. Neexistují žádné informace týkající se použití přípravku u pacientů s jaterním poškozením v důsledku cirhózy nebo hepatitidy.

Renální poškození Kapecitabin je kontraindikován u pacientů s těžkým renálním poškozením (clearance kreatininu méně než 30 ml/min [Crockroft a Gault] před zahájením léčby). U pacientů se středně závažným renálním poškozením (clearance kreatininu 30 – 50 ml/min před zahájením léčby) je incidence nežádoucích účinků 3. nebo 4. stupně zvýšena ve srovnání s celkovou populací. U pacientů s renálním poškozením středního stupně před zahájením léčby se doporučuje snížení úvodní dávky na 75 % z úvodní dávky 1250 mg/m2. Při úvodní dávce 1000 mg/m2 není u pacientů se středně závažným renálním poškozením před zahájením léčby nutná redukce dávky. U pacientů s mírným renálním poškozením (clearance kreatininu 51 – 80 ml/min před zahájením léčby) se nedoporučuje žádná úprava úvodní dávky. Pokud

dojde u pacientů v průběhu léčby k rozvoji nežádoucích účinků 2., 3. nebo 4. stupně, je nutná pečlivá monitorace a okamžité přerušení léčby s následnou úpravou dávek podle výše uvedené tabulky 3. Pokud vypočtená clearance kreatininu v průběhu léčby klesne pod hodnotu 30 ml/min, má být léčba přípravkem Capecitabine Accord ukončena. Tato doporučení úpravy dávkování při renálním poškození platí jak pro monoterapii, tak pro kombinovanou léčbu (viz též níže bod „Starší pacienti“).

Starší pacienti Při monoterapii kapecitabinem není nutná žádná úprava úvodní dávky. Ve srovnání s mladšími pacienty však byly u pacientů  60 let pozorovány častěji nežádoucí účinky 3. nebo 4. stupně vznikající v souvislosti s léčbou. Pokud byl kapecitabin použit v kombinaci s jinými léčivými přípravky, byl u starších nemocných (≥ 65 let) ve srovnání s mladšími nemocnými pozorován vyšší výskyt nežádoucích účinků stupně 3 a 4, včetně těch, které vedly k ukončení léčby. U pacientů  60 let se doporučuje pečlivé monitorování.

• V kombinaci s docetaxelem: u pacientů ve věku 60 let a starších byla zaznamenána zvýšená incidence nežádoucích účinků 3. nebo 4. stupně vznikajících v souvislosti s léčbou a závažných nežádoucích účinků vznikajících v souvislosti s léčbou (viz bod 5.1). U pacientů ve věku 60 let a starších se doporučuje snížení počáteční dávky kapecitabinu na 75 % (950 mg/m2 2x denně). Pokud u pacientů  60 let léčených sníženou počáteční dávkou kapecitabinu v kombinaci s docetaxelem není pozorováno žádné zvýšení toxicity, dávka kapecitabinu může být opatrně zvyšována na 1250 mg/m2 dvakrát denně.

Pediatrická populace

• V indikacích karcinom kolorektální karcinom, karcinom žaludku a prsu není žádné relevantní užívání kapecitabinu v pediatrické populaci.

Způsob podání Capecitabine Accord potahované tablety se mají polykat celé a zapíjet vodou během 30 minut po jídle. Tablety přípravku Capecitabine Accord se nemají drtit ani krájet.

4.3 Kontraindikace

• Těžké a neočekávané reakce na léčbu fluoropyrimidiny v anamnéze.
• Přecitlivělost na kapecitabin nebo na některou z pomocných látek uvedených v bodě 6.1 nebo na fluorouracil.
• Známý úplný deficit dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD) (viz bod 4.4).
• V průběhu těhotenství a kojení.
• U pacientů s těžkou leukopenií, neutropenií nebo trombocytopenií.
• U pacientů s těžkým jaterním poškozením.
• U pacientů s těžkým renálním poškozením (clearance kreatininu méně než 30 ml/min).
• Léčba sorivudinem nebo chemicky příbuznými látkami, např. brivudinem (viz bod 4.5).
• Při existenci kontraindikace pro použití některého léčivého přípravku v kombinovaném režimu nelze příslušný léčivý přípravek použít.
• Nedávná nebo souběžná léčba brivudinem (viz body 4.4 a 4.5 pro lékové interakce).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Dávku limitující toxicita Dávku limitující toxicita zahrnuje průjem, bolesti břicha, nauzeu, stomatitidu a syndrom ruka – noha (kožní reakce ruka – noha, palmárně-plantární erytrodysestézie). Většina nežádoucích účinků je reverzibilní a nevyžaduje trvalé přerušení léčby, někdy však může být nutné vynechání nebo snížení dávek.

Průjem Pacienti s těžkými průjmy musí být pečlivě monitorováni a v případě dehydratace je třeba doplnit tekutiny a elektrolyty. Může být použita standardní protiprůjmová léčba (např. loperamid). Průjem

2. stupně dle NCIC CTC je definován jako zvýšení počtu stolic na 4-6 během dne nebo noční průjmovitá stolice, průjem 3. stupně jako zvýšení počtu stolic na 7-9 během dne nebo inkontinence a malabsorpce. Průjem 4. stupně je definován jako zvýšení počtu stolic > 10 za den, makroskopicky krvavý průjem nebo nutnost parenterální podpůrné léčby. Dle potřeby by měla být dávka redukována (viz bod 4.2).

Dehydratace Dehydrataci je nutno předcházet a v případě výskytu je nutno ji korigovat. Nemocní s anorexií, astenií, nauseou, zvracením nebo průjmem mohou být rychle dehydratováni. Dehydratace může způsobit akutní selhání ledvin, zvláště u pacientů se sníženou funkcí ledvin nebo při souběžném podávání kapecitabinu s léky se známým nefrotoxickým účinkem. Akutní selhání ledvin následně po dehydrataci může vést potenciálně i k úmrtí. Při výskytu dehydratace stupně 2 (či vyššího) má být léčba kapecitabinem okamžitě přerušena a dehydratace upravena. Léčba nemá být znovu zahájena, dokud nemocný není rehydratován a všechny vyvolávající příčiny nejsou upraveny nebo pod kontrolou. V případě potřeby se má upravit dávka s ohledem na vyvolávající nežádoucí příhodu (viz bod 4.2).

Syndrom ruka-noha Syndrom ruka-noha (také známý jako kožní reakce ruka-noha, palmárně-plantární erytrodysestézie nebo chemoterapií navozený akrální erytém). Syndrom ruka-noha 1. stupně je definován jako pocit necitlivosti, dysestézie/parestézie, mravenčení, nebolestivý otok nebo erytém na rukou a/nebo nohou a/nebo pocit diskomfortu, který nenarušuje pacientovy běžné denní aktivity.

• Syndrom ruka-noha 2. stupně je definován jako bolestivý erytém a otok na rukou a/nebo nohou a/ nebo pocit diskomfortu, který ovlivňuje pacientovy běžné denní aktivity.
• Syndrom ruka-noha 3. stupně je charakterizován mokvajícími deskvamacemi, ulceracemi, tvorbou puchýřů a výraznou bolestí rukou a/nebo nohou a/nebo těžkým diskomfortem znemožňujícím pacientovi vykonávat práci nebo běžné denní aktivity. Přetrvávající nebo závažný syndrom ruka-noha (stupně 2 a výše) může nakonec vést ke ztrátě otisků prstů, což může mít dopad na identifikaci pacienta. Pokud se objeví syndrom ruka-noha 2. nebo 3. stupně, má být podávání kapecitabinu přerušeno, dokud příznaky nevymizí nebo se jejich intenzita nesníží na úroveň 1. stupně. Po proběhlém syndromu ruka-noha 3. stupně mají být následné dávky kapecitabinu sníženy. Je-li kapecitabin užíván v kombinaci s cisplatinou, nedoporučuje se k symptomatické nebo k sekundární profylaktické léčbě syndromu ruka-noha používat vitamín B6 (pyridoxin), který podle publikovaných údajů může snižovat účinnost cisplatiny. Je prokázáno, že v profylaxi syndromu ruka-noha u pacientů léčených přípravkem Capecitabine Accord je účinný dexpanthenol.

Kardiotoxicita S léčbou fluoropyrimidiny byly spojeny projevy kardiotoxicity zahrnující akutní infarkt myokardu, anginu pectoris, arytmie, kardiogenní šok, náhlou smrt a elektrokardiografické změny (včetně velmi vzácných případů prodloužení QT intervalu). Tyto nežádoucí účinky mohou být častější u pacientů s předchozí anamnézou ischemické choroby srdeční. U pacientů užívajících kapecitabin byly zaznamenány srdeční arytmie (včetně fibrilace komor, torsade de pointes a bradykardie), angina pectoris, akutní infarkt myokardu, srdeční selhání a kardiomyopatie. Opatrnosti je třeba u pacientů s anamnézou významného srdečního onemocnění, arytmií nebo anginou pectoris (viz bod 4.8).

Hypo- nebo hyperkalcemie V průběhu léčby kapecitabinem byla zaznamenána hypo- nebo hyperkalcemie. Opatrnosti je třeba u pacientů s preexistující hypo- nebo hyperkalcemií (viz bod 4.8).

Centrální nebo periferní nervový systém Opatrnosti je třeba u pacientů s onemocněním centrálního nebo periferního nervového systému, např. mozkovými metastázami nebo neuropatií (viz bod 4.8).

Diabetes mellitus nebo poruchy elektrolytové rovnováhy Opatrnost je nutná u pacientů s diabetem mellitem nebo s poruchami elektrolytové rovnováhy, neboť v průběhu léčby kapecitabinem může dojít ke zhoršení těchto stavů.

Antikoagulační léčba kumarinovými deriváty V lékové interakční studii s podáním jednotlivé dávky warfarinu došlo k signifikantnímu zvýšení průměrné AUC (+ 57 %) S-warfarinu. Tyto výsledky naznačují interakci vznikající pravděpodobně v důsledku inhibice isoenzymatického systému 2C9 cytochromu P450 kapecitabinem. U pacientů užívajících kapecitabin zároveň s perorální antikoagulační léčbou kumarinovými deriváty by měla být antikoagulační odpověď (INR nebo protrombinový čas) pečlivě monitorována a dávka antikoagulancia přiměřeně upravena (viz bod 4.5).

Brivudin Brivudin nesmí být podáván současně s kapecitabinem. Po této lékové interakci byly hlášeny případy končící úmrtím. Mezi ukončením léčby brivudinem a zahájením léčby kapecitabinem musí být alespoň 4týdenní odstup. Léčba brivudinem může být zahájena 24 hodin po poslední dávce kapecitabinu (viz body 4.3 a 4.5). V případě náhodného podání brivudinu pacientům, kteří jsou léčeni kapecitabinem, mají být provedena účinná opatření ke snížení toxicity kapecitabinu. Doporučuje se okamžitý nástup do nemocnice. Všechna opatření mají být zahájena k zabránění systémových infekcí a dehydratace.

Jaterní poškození Vzhledem k nedostatku údajů o bezpečnosti a účinnosti podávání kapecitabinu u pacientů s jaterním poškozením by měli být pacienti s mírnou až středně těžkou poruchou jater pečlivě monitorováni, a to bez ohledu na přítomnost či nepřítomnost jaterních metastáz. Pokud dojde v důsledku léčby ke zvýšení bilirubinu na > 3,0 x horní hranice normy nebo ke zvýšení jaterních aminotransferáz (ALT, AST) na > 2,5 x horní hranice normy, má být podávání kapecitabinu přerušeno. Monoterapie kapecitabinem může být znovu zahájena při poklesu bilirubinu na  3,0 x horní hranice normy nebo při snížení jaterních aminotransferáz na  2,5 x horní hranice normy.

Renální poškození

• U pacientů se středně závažným renálním poškozením (clearance kreatininu 30-50 ml/ min) je incidence nežádoucích účinků 3. nebo 4. stupně ve srovnání s celkovou populací zvýšena (viz body

• 4.2 a 4.3).

Deficit dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD):

Aktivita DPD je limitující pro rychlost katabolismu fluoruracilu (viz bod 5.2). Pacienti s deficitem DPD jsou proto vystaveni zvýšenému riziku toxicity související s fluorpyrimidiny, včetně např. stomatitidy, průjmu, zánětu sliznic, neutropenie a neurotoxicity.

K rozvoji toxicity související s deficitem DPD zpravidla dochází během prvního léčebného cyklu nebo po zvýšení dávky.

Úplný deficit DPD

Úplný deficit DPD je vzácný (0,01 – 0,5 % bělochů). Pacienti s úplným deficitem DPD jsou vystaveni vysokému riziku život ohrožující nebo fatální toxicity a nesmí být přípravkem Capecitabine Accord léčeni (viz bod 4.3).

Částečný deficit DPD

Částečný deficit DPD postihuje odhadem 3 – 9 % bělošské populace. Pacienti s částečným deficitem DPD jsou vystaveni zvýšenému riziku těžké a potenciálně život ohrožující toxicity. K omezení této toxicity je třeba zvážit nižší počáteční dávku. Deficit DPD je třeba považovat za parametr, který je nutné brát v úvahu spolu s dalšími rutinními opatřeními při snižování dávky. Nižší počáteční dávka může mít vliv na účinnost léčby. Nedojde-li k výskytu závažné toxicity, lze za podmínky pečlivého sledování pacienta následné dávky zvýšit.

Testování ke stanovení deficitu DPD

Před zahájením léčby přípravkem Capecitabine Accord se doporučuje provést vyšetření fenotypu a/nebo genotypu, ačkoliv optimální metodika vyšetření před léčbou není jednoznačně určena. Je třeba zohlednit příslušná klinická doporučení.

Zhoršená funkce ledvin může vést ke zvýšení hladin uracilu v krvi s rizikem nesprávné diagnózy deficitu DPD u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin. Kapecitabin je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (viz bod 4.3).

Genotypová charakterizace deficitu DPD Testováním vzácných mutací genu DPYD před léčbou lze identifikovat pacienty s deficitem DPD. Úplnou absenci nebo částečné snížení enzymatické aktivity DPD mohou vyvolat čtyři varianty DPYD c.1905+1G>A (označovaná také jako DPYD2A), c.1679T>G (DPYD13), c.2846A>T a c.1236G>A/HapB3. Se zvýšeným rizikem závažné nebo život ohrožující toxicity mohou souviset i další vzácné varianty. Některé homozygotní a složené heterozygotní mutace v místě genu DPYD (např. kombinace uvedených čtyř variant s alespoň jednou alelou c.1905+1G>A nebo c.1679T>G) prokazatelně způsobují úplnou nebo téměř úplnou absenci enzymatické aktivity DPD. Pacienti s některými heterozygotními variantami DPYD (včetně variant c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T a c.1236G>A/HapB3) mají zvýšené riziko závažné toxicity při léčbě fluorpyrimidiny. Četnost výskytu heterozygotního genotypu c.1905+1G>A v genu DPYD u pacientů bělošské rasy je kolem 1 %, u c.2846A>T 1,1 %, u c.1236G>A/HapB3 2,6 – 6,3 % a u c.1679T>G 0,07 – 0,1 %. Údaje o četnosti výskytu uvedených čtyř variant DPYD u jiných populací, než je bělošská, jsou omezené. V současnosti se má za to, že se uvedené čtyři varianty DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T a c.1236G>A/HapB3) prakticky nevyskytují v populacích afrického (afroamerického) nebo asijského původu. Fenotypová charakterizace deficitu DPD

K fenotypové charakterizaci deficitu DPD se doporučuje měření hladin endogenního substrátu DPD uracilu (U) v krevní plazmě před léčbou.

Zvýšené koncentrace uracilu před léčbou jsou spojeny se zvýšeným rizikem toxicity. Ačkoli hraniční hodnoty uracilu pro určení úplného a částečného deficitu DPD nejsou jednoznačně stanoveny, hladiny uracilu v krvi ≥ 16 ng/ml a < 150 ng/ml je třeba považovat za ukazatel částečného deficitu DPD spojeného se zvýšeným rizikem toxicity při léčbě fluorpyrimidiny. Hladinu uracilu v krvi ≥ 150 ng/ml je třeba považovat za ukazatel úplného deficitu DPD spojeného s rizikem život ohrožující nebo fatální toxicity při léčbě fluorpyrimidiny. Hladiny uracilu v krvi majíby měly být interpretovány s opatrností

• u pacientů s poruchou funkce ledvin (viz bod „Testování ke stanovenína deficitu DPD“ výše).

Oftalmologické komplikace Pacienti mají být pečlivě sledováni z důvodu oftalmologických komplikací, jako jsou keratitida a onemocnění rohovky, zvláště pokud mají oční onemocnění v anamnéze. Léčba očních onemocnění má být zahájena dle klinických potřeb.

Závažné kožní reakce Přípravek Capecitabine Accord může vyvolat závažné kožní reakce, jako jsou Stevens-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza. Podávání přípravku Capecitabine Accord má být trvale ukončeno u pacientů, u kterých se v průběhu léčby vyskytne závažná kožní reakce.

Pomocné látky

Vzhledem k tomu, že tento léčivý přípravek obsahuje bezvodou laktózu jako pomocnou látku, neměli by pacienti se vzácnými dědičnými poruchami, jako jsou intolerance galaktózy, vrozený deficit laktázy nebo malabsorpce glukózy a galaktózy, tento lék užívat.

Sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Tablety přípravku Capecitabine Accord se nemají drtit ani krájet. V případě expozice buď pacienta, nebo pečovatele rozdrceným nebo rozkrojeným tabletám přípravku Capecitabine Accord se mohou objevit nežádoucí účinky (viz bod 4.8).

• 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Interakce s dalšími léčivými přípravky

Brivudin Byly popsány klinicky významné interakce mezi brivudinem a fluoropyrimidiny (např. kapecitabin, fluoruracil, tegafur) vznikající v důsledku inhibice dihydropyrimidindehydrogenázy brivudinem. Tato interakce vedoucí ke zvýšení fluoropyrimidinové toxicity je potenciálně fatální. Z tohoto důvodu nesmí být brivudin podáván současně s kapecitabinem (viz body 4.3 a 4.4). Mezi ukončením léčby brivudinem a zahájením léčby kapecitabinem musí být alespoň 4týdenní odstup. Léčba brivudinem může být zahájena 24 hodin po poslední dávce kapecitabinu.

Substráty cytochromu P450 2C9: Kromě warfarinu nebyly provedeny studie mezilékových interakcí mezi kapecitabinem a dalšími substráty CYP2C9. Při současném podávání kapecitabinu a substrátů 2C9 (např. fenytoinu) je nutno postupovat opatrně. Viz též níže interakce s antikoagulancii s obsahem derivátů kumarinu a bod 4.4.

Antikoagulační léčba kumarinovými deriváty

• u pacientů užívajících zároveň s kapecitabinem kumarinová antikoagulancia, jako jsou warfarin nebo fenprokumon, byly zaznamenány poruchy koagulačních parametrů a/nebo krvácení. Tyto nežádoucí účinky se objevily během několika dnů až několika měsíců po zahájení léčby kapecitabinem a

• v několika případech v průběhu 1 měsíce po ukončení léčby kapecitabinem.

• V klinické farmakokinetické interakční studii došlo při léčbě kapecitabinem po podání jednotlivé dávky 20 mg warfarinu ke zvýšení AUC S-warfarinu o 57 % a zároveň k 91% zvýšení hodnot INR. Vzhledem k tomu, že metabolizmus R-warfarinu nebyl ovlivněn, tyto výsledky naznačují, že kapecitabin působí „down regulaci“ isoenzymu 2C9, ale nemá žádný vliv na isoenzymy 1A2 a 3A4. Pacienti užívající kumarinová antikoagulancia zároveň s kapecitabinem mají být pravidelně monitorováni s ohledem na možnost změn koagulačních parametrů (PT nebo INR) a dávka antikoagulancia má být odpovídajícím způsobem upravena.

Fenytoin Při současném užívání kapecitabinu s fenytoinem byly zaznamenány zvýšené plazmatické koncentrace fenytoinu, které v jednotlivých případech vyústily v symptomy fenytoinové intoxikace. Pacienti

• užívající fenytoin zároveň s kapecitabinem mají být pravidelně monitorováni s ohledem na možnost zvýšené plazmatické koncentrace fenytoinu.

Kyselina folinová/kyselina listová Studie s kombinací kapecitabinu a kyseliny folinové ukázala, že kyselina folinová nemá žádný větší vliv na farmakokinetiku kapecitabinu ani jeho metabolitů. Kyselina folinová však ovlivňuje farmakodynamiku kapecitabinu, jehož toxicita může být kyselinou folinovou zvýšena: maximální

tolerovaná dávka (MTD) kapecitabinu užívaná samostatně při intermitentním režimu podávání je 3000 mg/m2za den, zatímco při užívání zároveň s kyselinou folinovou (30 mg perorálně 2x denně) je tato maximální tolerovaná dávka kapecitabinu jen 2000 mg/m2 za den. Zvýšení toxicity může být významné při přechodu z 5-FU/LV na režim s kapecitabinem. K významnému zvýšení toxicity může také dojít při doplnění nedostatku folátu kyselinou listovou v důsledku podobnosti kyseliny folinové s kyselinou listovou.

Antacida Byl hodnocen vliv antacid s obsahem hydroxidu hlinitého a hydroxidu hořečnatého na farmakokinetiku kapecitabinu. Pozorováno bylo mírné zvýšení plazmatických koncentrací kapecitabinu a jednoho metabolitu (5´- DFCR); nebyl zaznamenán žádný vliv na další 3 velké metabolity (5´- DFUR, 5-FU a FBAL).

Allopurinol

• U 5-FU byly zaznamenány interakce s allopurinolem vedoucí k možnému snížení účinnosti 5-FU. Současné užívání allopurinolu a kapecitabinu má být vyloučeno. Interferon alfa Maximální tolerovaná dávka (MTD) kapecitabinu byla při podávání zároveň s interferonem alfa-

• 2a (3 MIU/m2/den) 2000 mg/m2 ve srovnání s 3000 mg/m2při užívání samotného kapecitabinu.

Radioterapie Maximální tolerovaná dávka (MTD) kapecitabinu byla 3000 mg/m2 denně při podávání samotného kapecitabinu, zatímco v kombinaci s radioterapií při léčbě karcinomu rekta byla MTD kapecitabinu 2000 mg/m2 denně, a to jak při kontinuálním podávání, tak při podávání od pondělí do pátku v průběhu šestitýdenní léčebné kůry s radioterapií.

Oxaliplatina Pokud byl kapecitabin podáván v kombinaci s oxaliplatinou nebo v kombinaci s oxaliplatinou a bevacizumabem, neobjevily se klinicky významné rozdíly v expozici kapecitabinu nebo jeho metabolitů, volné ani celkové platiny.

Bevacizumab Bevacizumab neměl za přítomnosti oxaliplatiny klinicky významný vliv na farmakokinetické parametry kapecitabinu ani jeho metabolitů.

Interakce s potravinami

• V průběhu všech klinických studií byli pacienti instruováni, aby užívali kapecitabin během 30 minut po jídle. Vzhledem k tomu, že všechny současné údaje o účinnosti a bezpečnosti vycházejí z podávání kapecitabinu s jídlem, doporučuje se, aby byl kapecitabin užíván s jídlem. Užívání s jídlem snižuje míru absorpce kapecitabinu (viz bod 5.2).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy v reprodukčním věku/Antikoncepce u mužů a žen Ženám v reprodukčním věku je třeba doporučit, aby předcházely otěhotnění v průběhu léčby kapecitabinem. V případě otěhotnění v průběhu léčby kapecitabinem musí být pacientce objasněno potenciální riziko pro plod. Během léčby a po dobu 6 měsíců po poslední dávce kapecitabinu má být používána účinná metoda antikoncepce. Na základě nálezů genetické toxicity mají pacienti mužského pohlaví s partnerkami v reprodukčním věku během léčby a po dobu 3 měsíců po poslední dávce kapecitabinu používat účinnou antikoncepci. Těhotenství Nebyly provedeny žádné studie u těhotných žen užívajících kapecitabin. Lze však předpokládat, že by v případě podávání těhotným ženám mohl kapecitabin způsobit poškození plodu. Ve studiích reprodukční toxicity u zvířat způsobovalo podávání kapecitabinu embryoletalitu a teratogenitu. Tyto nálezy jsou očekávanými účinky fluoropyrimidinových derivátů. Kapecitabin je kontraindikován v průběhu těhotenství.

Kojení Není známo, zda je kapecitabin vylučován do do lidského mateřského mléka. Nebyly provedeny žádné studie k posouzení vlivu kapecitabinu na tvorbu mléka nebo jeho přítomnosti v lidském mateřském mléce. U kojících myší bylo v mléce nalezeno značné množství kapecitabinu a jeho metabolitů. Vzhledem k tomu, že potenciální riziko poškození kojeného dítěte není známo, kojení musí být během léčby kapecitabinem a po dobu 2 týdnů po poslední dávce přerušeno.

Fertilita Nejsou k dispozici žádné údaje o vlivu kapecitabinu na fertilitu. Ženy v reprodukčním věku a muži byli zařazeni do klíčových studií s kapecitabinem, pouze pokud souhlasili s použitím přijatelných antikoncepčních metod, aby se zabránilo těhotenství po dobu trvání studie a přiměřenou dobu po jejím ukončení. Ve studiích na zvířatech byl pozorován vliv na fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Kapecitabin má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Kapecitabin může vyvolat závratě, únavu a nauzeu.

4.8 Nežádoucí účinkyShrnutí bezpečnostního profilu

Celkový bezpečnostní profil kapecitabinu je založený na údajích od více než 3000 pacientů léčených kapecitabinem v monoterapii, nebo léčených kapecitabinem v kombinaci s různými režimy chemoterapie v rozličných indikacích. Bezpečnostní profil kapecitabinu v monoterapii metastatického karcinomu prsu, metastatického kolorektálního karcinomu a při adjuvantní terapii různých karcinomů tlustého střeva je srovnatelný. Podrobnosti o hlavních studiích, včetně popisů studií a hlavních výsledků týkajících se účinnosti, jsou uvedeny v bodě 5.1.

Nejčastěji hlášenými a/nebo klinicky relevantními nežádoucími účinky léčiva byly gastrointestinální obtíže (zejména průjem, nauzea, zvracení, bolesti břicha a stomatitida), syndrom ruka-noha (palmárněplantární erytrodysestézie), únava, astenie, anorexie, kardiotoxicita, zhoršení renální dysfunkce u preexistující poruchy renálních funkcí a tromboembolismus.

Shrnutí nežádoucích účinků do tabulky Nežádoucí účinky považované zkoušejícími za možná, pravděpodobně nebo vzdáleně související s podáváním kapecitabinu jsou shrnuty v tabulce 5 pro kapecitabin podávaný v monoterapii a v tabulce 6 pro kapecitabin podávaný v kombinaci s různými režimy chemoterapie v rozličných indikacích. Nežádoucí účinky jsou dále uspořádány podle četnosti výskytu: velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100,< 1/10), méně časté ( 1/1 000,< 1/100), vzácné (>1/10 000, <1/1 000) a velmi vzácné (<1/10

• 000). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Monoterapie kapecitabinem:

• Tabulka 5 ukazuje nežádoucí účinky související s podáváním kapecitabinu v monoterapii založené na shromážděných analýzách bezpečnostních dat ze tří hlavních studií zahrnujících více jak 1900 pacientů (studie M66001, SO14695 a SO14796). Nežádoucí účinky jsou podle frekvence výskytu zařazeny do příslušné skupiny, a to podle celkové incidence zjištěné shrnutím analýz.

Tabulka 5 Souhrn nežádoucích účinků souvisejících s léčbou při monoterapii kapecitabinem

** Na základě postmarketingových zkušeností může přetrvávající nebo závažný syndrom palmoplantární erytrodysestezie vést nakonec ke ztrátě otisků prstů (viz bod 4.4).

Kapecitabin v kombinované léčbě:

• Tabulka 6 shrnuje nežádoucí účinky spojené s užíváním kapecitabinu v kombinaci s různými režimy chemoterapie v rozličných indikacích vycházející z bezpečnostních dat od více než 3000 pacientů. Nežádoucí účinky jsou přiřazeny do příslušných skupin frekvence (velmi časté nebo časté) podle své nejvyšší incidence pozorované v jakékoli z hlavních klinických studiích a jsou pouze přiřazeny, pokud se vyskytly navíc ve srovnání s nežádoucími účinky při monoterapii kapecitabinem nebo které se vyskytly s vyšší frekvencí v porovnání s monoterapií kapecitabinem (viz tabulka 5). Méně časté nežádoucí účinky zaznamenané u kapecitabinu v kombinované terapii jsou shodné s nežádoucími účinky zaznamenanými u kapecitabinu v monoterapii nebo zaznamenané při monoterapii

• u kombinovaných léčivých přípravků (v literatuře a/nebo v příslušném SPC).

Některé z nežádoucích účinků jsou běžně pozorované reakce pro kombinované léčivé přípravky (např. periferní senzorická neuropatie u docetaxelu nebo oxaliplatiny, hypertenze pozorovaná u bevacizumabu); nicméně jejich zhoršení v průběhu terapie kapecitabinem nemůže být vyloučeno.

• Tabulka 6 Souhrn s léčbou souvisejících nežádoucích účinků hlášených u pacientů léčených kapecitabinem v kombinaci, které byly pozorovány navíc oproti nežádoucím účinkům zjištěným při léčbě kapecitabinem v monoterapii, nebo které se při srovnání s monoterapií kapecitabinem vyskytovaly častěji

+Pro každý nežádoucí účinek byla frekvence založena na nežádoucích účincích všech stupňů. Pro výrazy označené “+” byla frekvence založena na nežádoucích účincích stupně 3 a 4. Nežádoucí účinky jsou přiřazeny podle nejvyšší incidence pozorované při kterékoli z hlavních kombinovaných studií.

Popis vybraných nežádoucích účinků Syndrom ruka-noha (HFS) (viz bod 4.4) Ve studiích při monoterapii s kapecitabinem v dávce 1250 mg/m2 2x denně ve dnech 1 až 14 každé

• 3 týdny (zahrnující studie s adjuvantní terapií u karcinomu tlustého střeva, s léčbou metastatického kolorektálního karcinomu a léčbou karcinomu prsu) byly pozorovány všechny stupně syndromu rukanoha s frekvencí 53 % až 60 % a s frekvencí 63 % v rameni kapecitabin/docetaxel při léčbě metastatického karcinomu prsu. Při kombinované terapii s dávkou kapecitabinu 1000 mg/m2 2x denně ve dnech 1 až 14 každé 3 týdny byl pozorován syndrom ruka-noha všech stupňů závažnosti s frekvencí 22 % až 30 %. Metaanalýza 14 klinických hodnocení s daty od více než 4700 pacientů léčených kapecitabinem

• v monoterapii nebo kapecitabinem v kombinaci s různými režimy chemoterapie v mnohých indikacích (karcinom tlustého střeva, kolorektální karcinom, karcinom prsu) ukázala, že syndrom ruka-noha (všechny stupně) se vyskytl u 2066 (43 %) pacientů po středním čase 239 [95% CI 201, 288] dní po začátku léčby kapecitabinem. Ve všech kombinovaných studiích byly následující proměnné statisticky

významně spojeny se zvýšeným rizikem vzniku syndromu ruka-noha: zvýšení počáteční dávky kapecitabinu (gram), snížení kumulativní dávky kapecitabinu (0,1*kg), zvýšení relativní intensity dávky v prvních šesti týdnech, prodloužení trvání léčby (týdny), stoupající věk (v přírůstcích 10 let), ženské pohlaví a dobrý výkonnostní stav ECOG na začátku (0 versus 1).

Průjem (viz bod 4.4) Kapecitabin může způsobovat průjem, což bylo pozorováno až u 50 % pacientů. Výsledky metaanalýzy 14 klinických hodnocení s daty od více než 4700 pacientů léčených kapecitabinem ukázaly, že ve všech kombinovaných studiích byly následující proměnné statisticky významně spojeny se zvýšeným rizikem vzniku průjmu: zvýšení počáteční dávky kapecitabinu (gram), prodloužení trvání léčby (týdny), stoupající věk (v přírůstcích 10 let) a ženské pohlaví. Následující proměnné byly statisticky významně spojeny se sníženým rizikem vzniku průjmu: zvýšení kumulativní dávky kapecitabinu (0,1*kg) a zvýšení relativní intensity dávky v prvních šesti týdnech. Kardiotoxicita (viz bod 4.4)

• U kapecitabinu v monoterapii byly podle shrnutí analýz z klinických bezpečnostních dat ze 7 klinických studií zahrnujících 949 pacientů (2 klinické studie fáze III a 5 klinických studií fáze II u metastatického kolorektálního karcinomu a metastatického karcinomu prsu) navíc k nežádoucím účinkům popsaným v tabulce 4 a 5 pozorovány další nežádoucí účinky s incidencí menší než 0,1 %: kardiomyopatie, srdeční selhání, náhlá smrt a ventrikulární extrasystoly. Encefalopatie Navíc k nežádoucím účinkům popsaným v tabulce 4 a 5 byla na základě výše zmíněné analýzy z klinických bezpečnostních dat ze 7 klinických studií s užitím kapecitabinu v monoterapii spojena také encefalopatie, a to s incidencí nižší než 0,1 %. Expozice rozdrceným nebo rozkrojeným tabletám kapecitabinu:

• V případě expozice rozdrceným nebo rozkrojeným tabletám kapecitabinu byly hlášeny následující nežádoucí účinky: podráždění očí, otok očí, kožní vyrážka, bolest hlavy, parestezie, průjem, nauzea, podrážděný žaludek a zvracení.

Zvláštní skupiny pacientů Starší pacienti (viz bod 4.2) Analýza bezpečnostních dat od pacientů starých ≥60 let a více léčených kapecitabinem v monoterapii a analýza pacientů léčených kapecitabinem spolu s docetaxelem v kombinované terapii ukazují zvýšení incidence k léčbě vztažených nežádoucích účinků stupně 3 a 4 a k léčbě vztažených závažných nežádoucích účinků v porovnání s pacienty mladšími <60 let. Pacienti staří ≥60 let a více léčení kapecitabinem spolu s docetaxelem také časněji přerušovali léčbu kvůli nežádoucím účinkům v porovnání s pacienty mladšími <60 let.

Výsledky metaanalýzy 14 klinických hodnocení s daty od více než 4700 pacientů léčených kapecitabinem ukázaly, že ve všech kombinovaných studiích byl stoupající věk (v přírůstcích 10 let) statisticky významně spojen se zvýšeným rizikem vzniku syndromu ruka-noha a průjmu a se sníženým rizikem vzniku neutropenie.

Pohlaví Výsledky metaanalýzy 14 klinických hodnocení s daty od více než 4700 pacientů léčených kapecitabinem ukázaly, že ve všech kombinovaných studiích bylo ženské pohlaví statisticky významně spojeno se zvýšeným rizikem vzniku syndromu ruka-noha a průjmu a se sníženým rizikem vzniku neutropenie.

Pacienti s porušenou funkcí ledvin (viz body 4.2, 4.4 a 5.2): Analýza bezpečnostních dat od pacientů léčených kapecitabinem v monoterapii (kolorektální karcinom) s výchozím renálním poškozením ukázala zvýšení incidence k léčbě vztažených

nežádoucích účinků stupně 3 a 4 v porovnání s pacienty s normálními renálními funkcemi (36 % pacientů bez renálního poškození n=268, oproti 41 % s mírným poškozením, n=257 a 54 % se středně závažným poškozením, n=59) (viz bod 5.2). Pacienti se středně závažným poškozením renálních funkcí vykazují zvýšení incidence snížení dávky (44 %) oproti 33 % u pacientů bez renálního poškození a 32 % u pacientů s mírnou poruchou renálních funkcí a zvýšení incidence časného přerušení léčby (21 % přerušení během prvních dvou cyklů) oproti 5 % u pacientů bez renálního poškození a 8 % u pacientů mírným renálním poškozením.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Akutní předávkování se projevuje nauzeou, zvracením, průjmem, mukositidou, gastrointestinální iritací a krvácením a útlumem kostní dřeně. Léčebná opatření při předávkování mají zahrnovat obvyklé terapeutické a podpůrné postupy k úpravě stávajícího klinického stavu a předcházení dalších možných komplikací.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

• 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, antimetabolity, analogy pyrimidinu, ATC kód: L01BC06

Kapecitabin je necytotoxický fluoropyrimidinkarbamát, který působí jako perorálně podávaný prekurzor cytotoxické látky 5-fluorouracilu (5-FU). Kapecitabin je aktivován cestou několika enzymatických kroků (viz bod 5.2). Enzym podílející se na konečné konverzi na 5-FU, tymidin fosforyláza (ThyPase), se nachází v nádorových tkáních, ale také v malém množství i ve tkáních nenádorových. V humánních rakovinových modelech s xenoimplantáty vykazoval kapecitabin v kombinaci s docetaxelem synergický účinek, který se může vztahovat k “up regulaci” tymidin fosforylázy způsobené docetaxelem.

Je prokázáno, že metabolizmus 5-FU v anabolické cestě blokuje metylaci deoxyuridinové kyseliny na kyselinu thymidilovou a interferuje tak se syntézou deoxyribonukleové kyseliny (DNA). Inkorporace 5-FU vede taktéž k inhibici RNA a proteinové syntézy. Vzhledem k tomu, že DNA a RNA jsou nezbytné pro buněčné dělení a růst, účinek 5-FU způsobující deficit tymidinu vyvolává nevyvážený růst a úmrtí buněk. Vliv na deprivaci DNA a RNA je výraznější u těch buněk, které rychleji proliferují a které rychleji metabolizují 5-FU.

Karcinom tlustého střeva a kolorektální karcinom: Monoterapie kapecitabinem při adjuvantní léčbě karcinomu tlustého střeva Údaje z jedné multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie fáze III u pacientů s karcinomem tlustého střeva III. stádia (stadium C podle Dukese) opravňují použití kapecitabinem v adjuvantní léčbě u pacientů s karcinomem tlustého střeva (studie XACT; M66001). V této studii bylo 1987 pacientů náhodně rozděleno do skupiny léčené kapecitabinem (1250 mg/m2/den po dobu dvou týdnů s následnou týdenní přestávkou; podáváno ve 3týdenních cyklech po dobu 24 týdnů) nebo do skupiny léčené 5-FU a leukovorinem (režim Mayo Clinic: 20 mg/m2 intravenózního leukovorinu s následným intravenózním bolusem 5-FU v dávce 425 mg/m2 1. až 5. den léčby, každých 28 dní po dobu 24 týdnů). Kapecitabin byl přinejmenším rovnocenný intravenózním 5-FU/LV, pokud jde o délku přežití bez známek onemocnění u populace, léčené podle protokolu (poměr rizik 0,92; 95% CI 0,80-1,06). V populaci všech randomizovaných pacientů vykázaly testy rozdílů mezi kapecitabinem a 5-FU/LV, pokud jde o délku přežití bez známek onemocnění a o délku celkového přežití, poměr rizik

0,88 (95% CI 0,77 – 1,01; p = 0,068), respektive 0,86 (95% CI 0,74 – 1,01; p = 0,060). Medián doby sledování pacientů byl v době analýzy 6,9 roku. V předem plánované multivariační Coxově analýze byla prokázána superiorita kapecitabinu ve srovnání s bolusovým 5-FU/LV. V plánu statistické analýzy byly předem definovány následující faktory zahrnuté do modelu: věk, doba od operace do randomizace, pohlaví, vstupní hladina CEA, vstupní stav lymfatických uzlin a stát. V celé randomizované populaci byl kapecitabin lepší ve srovnání s 5-FU/LV při hodnocení přežití bez nemoci (poměr rizik 0,849; 95% CI 0,739 - 0,976; p = 0,0212), stejně jako při hodnocení celkového přežití (poměr rizik 0,828; 95% CI 0,705 - 0,971; p = 0,0203).

Kombinovaná léčba v adjuvantní terapii karcinomu tlustého střeva Data z multicentrické randomizované kontrolované studie fáze III u nemocných s karcinomem tlustého střeva stádia III (Dukes C) podporují použití kapecitabinu v kombinaci s oxaliplatinou (XELOX) k adjuvantní léčbě nemocných s karcinomem tlustého střeva (studie NO16968). V této studii bylo 944 nemocných randomizováno k 24 týdnů trvající léčbě kapecitabinem v třítýdenních cyklech (1000 mg/m2 dvakrát denně po dobu dvou týdnů s následnou týdenní přestávkou) v kombinaci s oxaliplatinou (130 mg/m2 v intravenózní infuzi podávané po dobu 2 hodin v den 1 každé 3 týdny); 942 nemocných bylo randomizováno k léčbě 5-FU bolus + leukovorin. Při primárním hodnocení doby přežití bez nemoci v celé populaci nemocných („ITT“) byl režim XELOX významně lepší než 5FU/leukovorin (poměr rizik 0,80, 95% interval spolehlivosti [0,69-0,93]; p=0,0045). Četnost tříletého přežití bez nemoci byla 71 % při léčbě režimem XELOX versus 67 % při léčbě 5-FU/leukovorin. Výsledky hodnocení druhotného cíle, přežití bez relapsu, tyto výsledky podporují při poměru rizik

• 0,78 (95% interval spolehlivosti [0,67-0,92]; p=0,0024) pro XELOX versus 5-FU/leukovorin. Při léčbě režimem XELOX byl pozorován trend lepšího celkového přežití s poměrem rizik 0,87 (95% interval spolehlivosti [0,72-1,05]; p=0,1486), což znamená 13% redukci rizika úmrtí. Četnost pětiletého celkového přežití byla 78 % pro XELOX versus 74 % pro 5-FU/leukovorin. Data o účinnosti byla získána při střední době sledování 59 měsíců pro celkové přežití a 57 měsíců pro přežití bez nemoci. Četnost ukončení léčby z důvodu nežádoucích účinků byla vyšší v rameni XELOX v kombinované terapii (21 %) ve srovnání s ramenem s 5-FU/LV v monoterapii (9 %) při hodnocení všech zařazených nemocných („ITT“).

Monoterapie kapecitabinem při léčbě metastatického kolorektálního karcinomu Údaje ze dvou multicentrických, randomizovaných, kontrolovaných klinických studií fáze III s identickým designem (SO14695; SO14796) opravňují použití kapecitabinu jako léku první linie k léčbě metastatického kolorektálního karcinomu. V těchto studiích bylo 603 pacientů randomizováno k léčbě kapecitabinem (1250 mg/m2/den po dobu dvou týdnů s následnou týdenní přestávkou; podáváno ve 3týdenních cyklech). Celkem 604 pacientů bylo randomizováno k léčbě 5-FU a leukovorinem (režim Mayo: 20 mg/m2 leukovorinu intravenózně s následným intravenózním bolusem 5-FU v dávce 425 mg/m2 1. až 5. den léčby, každých 28 dní). Celková míra objektivní odpovědi v celé randomizované populaci (dle posouzení zkoušejícího) byla 25,7 % (kapecitabin) oproti 16,7 % (režim Mayo); p < 0,0002. Medián doby do progrese onemocnění byl 140 dní (kapecitabin) oproti 144 dnům (režim Mayo). Medián doby přežití byl 392 dní (kapecitabin) oproti 391 dnům (režim Mayo). V současné době nejsou k dispozici komparativní data srovnávající monoterapii kapecitabinem při kolorektálním karcinomu s kombinovanými režimy v první linii.

Kombinovaná léčba v první linii u metastatického karcinomu tlustého střeva a konečníku Data z multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie fáze III (NO16966) podporují použití kapecitabinu v kombinaci s oxaliplatinou nebo v kombinaci s oxaliplatinou a bevacizumabem v první linii léčby metastatického karcinomu tlustého střeva a konečníku. Studie měla dvě části: iniciální část se dvěma rameny, ve které bylo randomizováno 643 nemocných do dvou různých léčebných skupin zahrnujících léčbu režimy XELOX nebo FOLFOX-4. V následující části se schématem 2x2 faktoriál bylo randomizováno 1401 nemocných do 4 různých skupin zahrnujících léčbu XELOX plus placebo, FOLFOX-4 plus placebo, XELOX plus bevacizumab a FOLFOX-4 plus bevacizumab. Léčebné režimy jsou uvedeny v tabulce 7.

• Tabulka7 Léčebné režimy ve studii NO16966 (metastatický karcinom tlustého střeva a konečníku)

Při porovnání režimů s kombinací XELOX proti režimům s kombinací FOLFOX-4 byla u populace nemocných splňujících kritéria zařazení prokázána non-inferiorita režimu XELOX ve smyslu doby přežití bez známek progrese (viz tabulka 8). Výsledky naznačují, že z hlediska celkové doby přežití jsou režimy XELOX i FOLFOX rovnocenné (viz tabulka 8). Porovnání režimu XELOX plus bevacizumab versus FOLFOX-4 plus bevacizumab bylo předem specifikovanou exploratorní analýzou. Při tomto porovnání léčebných podskupin byl režim XELOX plus bevacizumab podobný ve srovnání s režimem FOLFOX-4 + bevacizumab z hlediska doby přežití bez progrese (poměr rizik

• 1,01; 97,5% interval spolehlivosti 0,84 - 1,22). Medián doby sledování v době primární analýzy všech zařazených nemocných (populace „intent-to-treat“) byl 1,5 roku.; v tabulce 8 jsou rovněž zahrnuta data z analýzy po dalším roce sledování. Analýza doby přežití na léčbě však nepotvrdila celkové výsledky analýzy doby přežití do progrese a celkové doby přežití: poměr rizik XELOX versus FOLFOX-4 byl 1,24 s 97,5% intervalem spolehlivosti 1,07 - 1,44. I když analýzy citlivosti ukazují, že rozdíly ve schématu režimů a časování hodnocení nádoru mají vliv na analýzu doby přežití bez progrese na léčbě, úplné vysvětlení těchto výsledků nebylo nalezeno.

• Tabulka 8 Klíčové výsledky účinnosti v analýze non-inferiority ve studii NO16966

*EPP=nemocní splňující vstupní kritéria (eligible patient population); **ITT=všichni zařazení nemocní (intent-to-treat population)

V randomizované, kontrolované studii fáze III (CAIRO) byl studován účinek použití kapecitabinu v úvodní dávce 1000 mg/m2 po dobu 2 týdnů každé 3 týdny v kombinaci s irinotekanem v první linii léčby nemocných s metastatickým karcinomem tlustého střeva a konečníku. 820 pacientů bylo randomizováno buď k léčbě sekvenční (n=410), nebo k léčbě kombinované (n=410). Sekvenční léčba sestávala z první linie léčby kapecitabinem (1250 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dnů), druhé linie léčby irinotekanem (350 mg/m2 v den 1) a třetí linie léčby kombinací kapecitabinu (1000 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dnů) s oxaliplatinou (130 mg/m2 v den 1). Kombinovaná léčba sestávala z první linie léčby kapecitabinem (1000 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dnů) v kombinaci s irinotekanem (250 mg/m2 v den 1) a druhé linie léčby kombinací kapecitabinu (1000 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dnů) s oxaliplatinou (130 mg/m2 v den 1). Všechny léčebné cykly byly podávány v intervalu 3 týdnů. V první linii léčby byla v populaci intent-to-treat střední doba přežití bez progrese při monoterapii kapecitabinem 5,8 měsíce (95% interval spolehlivosti 5,1- 6,2 měsíce) a 7,8 měsíce (95% interval spolehlivosti 7,0 - 8,3 měsíce; p=0,0002) pro XELIRI. Nicméně to bylo spojeno se zvýšeným výskytem gastrointestinální toxicity a neutropenie v průběhu první linie léčby s XELIRI (26 % s XELIRI a 11 % v první linii s kapecitabinem).

• U pacientů s metastatickým karcinomem tlustého střeva a konečníku bylo provedeno porovnání XELIRI s 5-fluorouracil + irinotekan (FOLFIRI) ve třech randomizovaných studiích. Režimy XELIRI zahrnovaly kapecitabin 1000 mg/m2 dvakrát denně ve dnech 1 až 14 v 3týdenním cyklu v kombinaci s irinotekanem 250 mg/m2 v den 1. V největší studii (BICC-C) byli pacienti randomizováni buď k otevřené léčbě FOLFIRI (n=144), bolusem 5-fluorouracilu (mIFL) (n=145) nebo XELIRI (n=141) a byli dále randomizováni buď k dvojitě zaslepené léčbě celekoxibem nebo placebem. Medián PFS byl 7,6 měsíce u FOLFIRI, 5,9 měsíce u mIFL (p=0,004 ve srovnání s FOLFIRI) a 5,8 měsíce u XELIRI (p=0,015). Medián OS byl 23,1 měsíce u FOLFIRI, 17,6 měsíce u mIFL (p=0,09) a 18,9 měsíce u XELIRI (p=0,27). U pacientů léčených XELIRI byla zaznamenána nadměrná gastrointestinální toxicita v porovnání s FOLFIRI (průjem 48 % u XELIRI a 14 % u FOLFIRI).

Ve studii EORTC byli pacienti randomizováni buď k otevřené léčbě FOLFIRI (n=41), nebo XELIRI (n=44) s dodatečnou randomizací buď k dvojitě zaslepené léčbě celekoxibem, nebo placebem. Medián PFS a doba celkového přežití (OS) byly kratší u XELIRI ve srovnání s FOLFIRI (PFS 5,9 vs. 9,6 měsíce a OS 14,8 vs. 19,9 měsíce), kromě toho byla hlášena zvýšená míra výskytu průjmu u pacientů s XELIRI režimy (41 % XELIRI, 5,1 % FOLFIRI).

Ve studii publikované Skofem a kol. byli pacienti randomizováni k léčbě FOLFIRI nebo XELIRI. Celkový výskyt odpovědi byl 49 % v rameni XELIRI a 48 % v rameni FOLFIRI (p=0,76). Na konci léčby bylo bez průkazu onemocnění 37 % pacientů z ramene XELIRI a 26 % pacientů z ramene FOLFIRI (p=0,56). Toxicita byla podobná mezi jednotlivými režimy léčby s výjimkou výskytu neutropenie, která byla hlášena častěji u pacientů léčených FOLFIRI.

Monatgnani a kol. použili výsledky z výše uvedených tří studií, aby provedli souhrnnou analýzu randomizovaných studií porovnávajících léčebné režimy FOLFIRI a XELIRI v léčbě metastatického karcinomu tlustého střeva a konečníku.

S FOLFIRI bylo spojováno výrazné snížení rizika progrese onemocnění (HR, 0,76; 95% CI, 0,620,95; p <0,01), tento výsledek byl dosažen částečně díky nízké toleranci použitých režimů XELIRI.

Údaje z randomizované klinické studie (Souglakos a kol., 2012) porovnávající FOLFIRI + bevacizumab s XELIRI + bevacizumab neprokázaly výrazný rozdíl v PFS ani OS mezi jednotlivými režimy léčby. Pacienti byli randomizováni buď k léčbě FOLFIRI plus bevacizumab (rameno-A, n=167), nebo XELIRI plus bevacizumab (rameno-B, n=166). V rameni B byl v režimu XELIRI použit kapecitabin 1000 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dnů + irinotekan 250 mg/m2 v den 1. Medián PFS (progression-free survival) byl 10,0 měsíců u FOLFIRI-Bev a 8,9 měsíce u XELIRI-Bev (p=0,64), celkové přežití 25,7 měsíce u FOLFIRI-Bev a 27,5 měsíce u XELIRI-Bev (p=0,55) a výskyt odpovědi 45,5 % v FOLFIRI-Bev a 39,8 % u XELIRI-Bev (p=0,32). U pacientů léčených XELIRI + bevacizumab byl hlášen výrazně vyšší výskyt průjmu, febrilní neutropenie a kožních reakcí ruka-noha než u pacientů léčených FOLFIRI + bevacizumab s výrazným nárůstem zpoždění léčby, redukcí dávek a přerušení léčby.

Data multicentrické, randomizované, kontrolované studie fáze II (AIO KRK 0604) podporují užití kapecitabinu v úvodní dávce 800 mg/m2 po dobu dvou týdnů každé 3 týdny v kombinaci s irinotekanem a bevacizumabem v první linii léčby nemocných s metastatickým karcinomem tlustého střeva a konečníku. 120 pacientů bylo randomizováno k modifikované léčbě XELIRI s kapecitabinem (800 mg/m2 dvakrát denně po dobu 2 týdnů s následnou 7denní přestávkou), s irinotekanem (200 mg/m2 v 30minutové infuzi v den 1 každé 3 týdny) a bevacizumabem (7,5 mg/kg v 30 až 90minutové infuzi v den 1 každé 3 týdny); 127 pacientů bylo randomizováno k léčbě kapecitabinem (1000 mg/m2 dvakrát denně po dobu dvou týdnů s následnou 7denní přestávkou), oxaliplatinou (130 mg/m2 ve dvouhodinové infuzi v den 1 každé 3 týdny) a bevacizumabem (7,5 mg/kg v 30 až 90minutové infuzi v den 1 každé 3 týdny). Následná střední doba dalšího sledování pacientů této studie byla 26,2 měsíců, odpovědi na léčbu jsou zaznamenány v tabulce níže.

• Tabulka 9 Klíčové výsledky účinnosti studie AIO KRK

Kombinovaná léčba ve druhé linii u metastatického karcinomu tlustého střeva a konečníku Data z multicentrické randomizované kontrolované studie fáze III (NO16967) podporují použití kapecitabinu v kombinaci s oxaliplatinou ve druhé linii léčby metastatického karcinomu tlustého střeva a konečníku. V této studii bylo 627 nemocných s metastatickým kolorektálním karcinomem, kteří byli v první linii léčeni irinotekanem v kombinaci s fluoropyrimidinovým režimem, randomizováno k léčbě režimem XELOX nebo FOLFOX-4. Dávkovací schéma režimů XELOX a FOLFOX-4 (bez přidání placeba nebo bevacizumabu) je uvedeno v tabulce 7. Bylo prokázáno, že v populaci intent-to-treat ani v populaci per protokol není režim XELOX horší než režim FOLFOX-4 při hodnocení doby přežití bez progrese (viz tabulka 10). Výsledky ukazují, že při hodnocení celkového přežití je režim XELOX rovnocenný režimu FOLFOX-4 (viz tabulka 10). Medián doby sledování v populaci intent-to-treat v době primární analýzy činil 2,1 roku; v tabulce 10 jsou uvedena rovněž data z analýz po dalších 6 měsících sledování.

• Tabulka 10 Klíčové výsledky účinnosti v analýze non-inferiority ve studii NO16967

*PPP=nemocní léčení dle protokolu (per-protocol population); **ITT=všichni zařazení nemocní (intent-to-treat population)

Pokročilý karcinom žaludku: Údaje z multicentrické randomizované kontrolované klinické studie fáze III (ML17032) u pacientů s pokročilým karcinomem žaludku podporují použití kapecitabinu jako léčby první linie u pokročilého karcinomu žaludku. V této klinické studii bylo 160 pacientů randomizováno do skupiny léčené kapecitabinem (1000 mg/m2 dvakrát denně po dobu dvou týdnů s následující 7-denní přestávkou) a cisplatinou (80 mg/m2 ve formě dvouhodinové infuze každé 3 týdny). Celkem 156 pacientů bylo randomizováno do skupiny léčené 5-FU (800 mg/m2 denně, kontinuální infuze ve dnech 1 až 5 každé

• 3 týdny) a cisplatinou (80 mg/m2 ve formě infuze trvající 2 hodiny podané v den 1 každé 3 týdny). Z hlediska doby přežití bez známek progrese byla v analýze per protokol prokázána non-inferiorita léčby kapecitabinem v kombinaci s cisplatinou proti léčbě 5-FU v kombinaci s cisplatinou (poměr rizik 0,81; 95% CI 0,63 - 1,04). Střední doba přežití bez progrese činila 5,6 měsíce (kapecitabin + cisplatina) versus 5,0 měsíce (5-FU + cisplatina). Poměr rizik týkající se doby přežití (doba celkového přežití) byl podobný výsledkům doby přežití bez známek progrese onemocnění (poměr rizik 0,85; 95% CI 0,64 – 1,13). Střední doba přežití činila 10,5 měsíce (kapecitabin + cisplatina) versus 9,3 měsíce (5-FU + cisplatina).

Údaje získané v randomizované multicentrické klinické studii fáze III, která byla prováděna za účelem srovnání kapecitabinu oproti 5-FU a oxaliplatiny oproti cisplatině u pacientů s pokročilým karcinomem žaludku, podporují používání kapecitabinu jako léčby první linie u pokročilého karcinomu žaludku (REAL-2). V tomto klinickém hodnocení bylo v uspořádání 2x2 faktoriál randomizováno 1002 pacientů do jedné ze 4 z níže uvedených léčebných skupin:

• ECF: epirubicin (50 mg/m2 jako bolus vždy v den 1 každé 3 týdny), cisplatina (60 mg/m2 ve formě infuze trvající 2 hodiny vždy v den 1 každé 3 týdny) a 5-FU (200 mg/m2 denně ve formě kontinuální infuze využívající centrální žilní přístup).
• ECX: epirubicin (50 mg/m2 jako bolus vždy v den 1 každé 3 týdny), cisplatina (60 mg/m2 ve formě infuze trvající 2 hodiny vždy v den 1 každé 3 týdny) a kapecitabin (625 mg/m2 dvakrát denně kontinuálně).
• EOF: epirubicin (50 mg/m2 jako bolus vždy v den 1 každé 3 týdny), oxaliplatina (130 mg/m2 formou infuze trvající 2 hodiny vždy v den 1 každé tři týdny) a 5-FU (200 mg/m2 denně ve formě kontinuální infuze využívající centrální žilní přístup).
• EOX: epirubicin (50 mg/m2 jako bolus vždy v den 1 každé 3 týdny), oxaliplatina (130 mg/m2 formou infuze trvající 2 hodiny vždy v den 1 každé tři týdny) a kapecitabin (625 mg/m2 dvakrát denně kontinuálně).

Primární analýzy účinnosti v populaci per protokol prokázaly neinferioritu celkového přežití v léčebných režimech s kapecitabinem při srovnání s režimy založenými na 5-FU (poměr rizik 0,86; 95% CI: 0,8 - 0,99) stejně jako při srovnání režimů s oxaliplatinou a režimů s cisplatinou (poměr rizik 0,92; 95% CI: 0,80 - 1,1). Střední doba celkového přežití činila 10,9 měsíce pro režimy s kapecitabinem a 9,6 měsíce pro režimy s 5-FU. Střední doba celkového přežití činila 10,0 měsíce pro režimy s cisplatinou a 10,4 měsíce pro režimy s oxaliplatinou.

Kapecitabin byl také používán v kombinaci s oxaliplatinou v léčbě pokročilého karcinomu žaludku. Studie monoterapie kapecitabinem naznačují, že u pokročilého karcinomu žaludku je kapecitabin aktivní.

Karcinom tlustého střeva a konečníku a karcinom žaludku: metaanalýza Metaanalýza šesti klinických studií (studie SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) podporuje nahrazení 5-FU kapecitabinem v monoterapii i kombinované léčbě gastrointestinálních nádorů. Společná analýza zahrnuje 3097 nemocných léčených režimy s kapecitabinem a 3074 nemocných léčených režimy s 5-FU. Střední doba celkového přežití činila 703 dní (95% interval spolehlivosti 671; 745) u nemocných léčených režimem s kapecitabinem a 683 dní (95% interval spolehlivosti 646; 715) u nemocných léčených režimem s 5-FU. Poměr rizik pro celkové přežití měl hodnotu 0,94 (95% interval spolehlivosti 0,89; 1,0, p = 0,0489), což ukazuje, že režimy s kapecitabinem nejsou podřízené režimům s 5-FU.

Karcinom prsu:

Kombinovaná terapie s kapecitabinem a docetaxelem v léčbě lokálně pokročilého nebo metastatického karcinomu prsu Údaje z jedné multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie fáze III podporují užití kapecitabinu v kombinaci s docetaxelem v léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu po selhání cytotoxické chemoterapie, zahrnující antracyklin. V této studii bylo k léčbě kapecitabinem randomizováno 255 pacientů (1250 mg/m2 2x denně po dobu dvou týdnů s následující týdenní přestávkou a docetaxel 75 mg/m2 ve formě intravenózní infuze trvající 1 hodinu každé 3 týdny). Celkem 256 pacientů bylo randomizováno k léčbě samotným docetaxelem (100 mg/m2 ve formě intravenózní infuze trvající 1 hodinu každé 3 týdny). Doba přežití byla delší ve větvi s kombinovanou léčbou kapecitabinem + docetaxelem (p=0,0126). Medián doby přežití byl 442 dní (kapecitabin + docetaxel) oproti 352 dnům (samotný docetaxel). Celková míra objektivní odpovědi v celé randomizované populaci (dle posouzení zkoušejícího) byla 41,6 % (kapecitabin + docetaxel) oproti 29,7 % (samotný docetaxel); p=0,0058. Doba do progrese onemocnění byla delší ve větvi s kombinovanou léčbou kapecitabinem a docetaxelem (p< 0,0001). Medián doby do progrese onemocnění byl 186 dní (kapecitabin + docetaxel) oproti 128 dnům (samotný docetaxel).

Monoterapie kapecitabinem u pacientů po selhání chemoterapeutického režimu zahrnujícího taxany a antracykliny nebo u pacientů, u kterých není léčba antracykliny indikována Údaje ze dvou multicentrických klinických studií II. fáze podporují užití kapecitabinu v monoterapii k léčbě pacientů po selhání chemoterapeutického režimu zahrnujícího taxany a antracykliny nebo pacientů, u kterých není další léčba antracykliny indikována. V těchto studiích bylo celkem 236 pacientů léčených kapecitabinem (1250 mg/m2 2 x denně po dobu 2 týdnů s následující týdenní přestávkou). Celková míra objektivní odpovědi (dle posouzení zkoušejícího) byla 20 % (první studie) a 25 % (druhá studie). Medián doby do progrese onemocnění byl 93 a 98 dní. Medián doby přežití byl 384 a 373 dní.

Všechny indikace Metaanalýza 14 klinických hodnocení s daty od více než 4700 pacientů léčených kapecitabinem v monoterapii nebo kapecitabinem v kombinaci s různými režimy chemoterapie v mnohých indikacích (karcinom tlustého střeva, kolorektální karcinom, karcinom prsu) ukázala, že pacienti léčení kapecitabinem, u nichž se vyvinul syndrom ruka-noha, měli delší celkové přežití ve srovnání s pacienty, u kterých ke vzniku syndromu ruka-noha nedošlo: medián celkového přežití 1100 dnů (95% CI 1007; 1200) vs 691 dnů (95% CI 638; 754) s poměrem rizik 0,61 (95% CI 0,56; 0,66). Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky se vzdala povinnosti předkládat výsledky studií s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím kapecitabin ve všech podskupinách pediatrické populace u adenokarcinomu tlustého střeva a konečníku, žaludečního adenokarcinomu a karcinomu prsu (informace o použití u dětí viz bod 4.2). ).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika kapecitabinu byla hodnocena v rozmezí dávek 502-3514 mg/m2/den. Parametry kapecitabinu, 5´-deoxy-5-fluorocytidinu (5´-DFCR) a 5´-deoxy-5-fluorouridinu (5´-DFUR) měřené

1. a 14. den byly obdobné. AUC 5-FU byla o 30-35 % vyšší 14. den. Vzhledem k nelineární farmakokinetice účinného metabolitu vede redukce dávek kapecitabinu ke snížení systémové expozice 5-FU více než proporcionálně vzhledem k dávce.

Absorpce Po perorálním podání je kapecitabin rychle a rozsáhle absorbován s následnou výraznou konverzí na metabolity 5´-DFCR a 5´-DFUR. Podávání zároveň s jídlem snižuje míru absorpce kapecitabinu, což však vede pouze k malému ovlivnění AUC 5´- DFUR a AUC následného metabolitu 5 -FU. Čtrnáctý den při podávání dávek 1250 mg/m2 po jídle byly vrcholové plazmatické koncentrace (Cmax v g/ml) pro kapecitabin, 5´- DFCR, 5´-DFUR, 5-FU a FBAL 4,67; 3,05; 12,1; 0,95 a 5,46. Čas k dosažení vrcholové plazmatické koncentrace (Tmax v hodinách) byl 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 a 3,34. AUC 0- v g/h/ml byla 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 a 36,3.

Distribuce Ve studiích in vitro s lidskou plazmou bylo prokázáno, že se kapecitabin, 5´-DFCR, 5´- DFUR a 5 -FU

• váží z 54 %, 10 %, 62 % a 10 % na plazmatické bílkoviny, zejména na albumin.

Biotransformace Kapecitabin je nejdříve metabolizován hepatální karboxylesterázou na 5´-DFCR, který je dále přeměňován na 5´-DFUR cytidindeaminázou lokalizovanou zejména v játrech a nádorových tkáních. K další katalytické aktivaci 5´-DFUR dochází pomocí thymidinfosforylázy (ThyPase). Enzymy podílející se na katalytické aktivaci se nacházejí v nádorových tkáních, ale v menší míře též ve tkáních nenádorových. Postupná enzymatická biotransformace kapecitabinu na 5-FU vede k vyšším koncentracím v nádorových tkáních. Zdá se, že u kolorektálního karcinomu je tvorba 5-FU nejvíce lokalizována do buněk nádorového stromatu. Po perorálním podání kapecitabinu pacientům s kolorektálním karcinomem byl poměr koncentrace 5-FU v kolorektálním karcinomu ke koncentraci

5-FU v přilehlých tkáních 3,2 (rozmezí 0,9 - 8,0). Poměr koncentrace 5-FU v nádoru ke koncentraci v plazmě byl 21,4 (rozmezí 3,9 - 59,9, n=8), zatímco poměr koncentrace 5-FU ve zdravých tkáních ke koncentraci v plazmě byl 8,9 (rozmezí 3 – 25,8, n=8). Měřením aktivity thymidinfosforylázy bylo zjištěno, že je tato aktivita 4x vyšší v primárním kolorektálním nádoru než v přilehlých nenádorových tkáních. Na základě imunohistochemických studií se zdá být thymidinfosforyláza z největší části lokalizována v buňkách nádorového stromatu.

5-FU je dále katabolizován enzymem dihydropyrimidindehydrogenázou (DPD) na mnohem méně toxický dihydro-5-fluorouracil (FUH2). Dihydropyrimidináza štěpí pyrimidinový kruh za vzniku 5fluoro-ureidopropionové kyseliny (FUPA). Nakonec ß-ureido-propionáza rozkládá FUPA na -fluoroß-alanin (FBAL), který je vylučován močí. Aktivita dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD) je omezujícím faktorem. Deficit DPD může vést ke zvýšené toxicitě kapecitabinu (viz bod 4.3 a 4.4).

Eliminace Eliminační poločas (t 1/2 v hodinách) kapecitabinu, 5´-DFCR, 5´-DFUR, 5 -FU a FBAL byl 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 a 3,23. Kapecitabin a jeho metabolity jsou vylučovány v převládající míře močí; 95,5 % podané dávky kapecitabinu je nalezeno v moči. Vylučování stolicí je minimální (2,6 %). Hlavním metabolitem vyloučeným do moči je FBAL, který představuje 57 % podané dávky. Asi 3 % podané dávky se vyloučí močí v nezměněné formě.

Kombinovaná léčba Studie fáze I hodnotící vliv kapecitabinu na farmakokinetiku docetaxelu nebo paklitaxelu a naopak neprokázaly žádný účinek kapecitabinu na farmakokinetiku docetaxelu ani paklitaxelu (Cmax a AUC) a taktéž žádný účinek docetaxelu nebo paklitaxelu na farmakokinetiku 5´-DFUR.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů

• U 505 pacientů s kolorektálním karcinomem po léčbě kapecitabinem v dávce 1250 mg/m2 2x denně byla provedena populační farmakokinetická analýza. Pohlaví, přítomnost nebo absence jaterních metastáz před léčbou, stav výkonnosti dle Karnofského, celkový bilirubin, sérový albumin, AST ani ALT neměly statisticky významný vliv na farmakokinetiku 5´-DFUR, 5-FU a FBAL.

Pacienti s jaterním poškozením v důsledku metastáz v játrech: podle farmakokinetických studií u pacientů s karcinomem a s mírným až středně závažným jaterním poškozením v důsledku jaterních metastáz může biologická dostupnost kapecitabinu a expozice 5-FU vzrůstat ve srovnání s pacienty bez jaterního poškození. Nejsou žádné farmakokinetické údaje týkající se použití u pacientů s těžkým jaterním poškozením.

Pacienti s renálním poškozením: ve farmakokinetických studiích u pacientů s karcinomem a s mírným až těžkým renálním poškozením nebyl prokázán vliv clearance kreatininu na farmakokinetiku intaktní látky a 5-FU. Bylo zjištěno, že clearance kreatininu ovlivňuje systémovou expozici 5´- DFUR (35% zvýšení AUC při snížení clearance kreatininu o 50 %) a FBAL (114% zvýšení AUC při snížení clearance kreatininu o 50 %). FBAL je metabolit bez antiproliferativní aktivity.

Starší pacienti: z populační farmakokinetické analýzy zahrnující pacienty různého věku (27 – 86 let) včetně 234 (46 %) pacientů ve věku 65 let a starších vyplynulo, že věk nemá žádný vliv na farmakokinetiku 5´-DFUR a 5-FU. AUC pro FBAL se zvyšuje s věkem (při 20% zvýšení věku pacienta dochází k 15% zvýšení AUC pro FBAL). K tomuto zvýšení dochází pravděpodobně v důsledku změn renální funkce.

Etnické faktory: Hodnoty Cmax a AUC kapecitabinu byly následně po perorálním podání v dávce 825 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dnů o 36 % respektive 24 % nižší u japonských pacientů (n=18) ve srovnání s hodnotami u pacientů bílé rasy (n=22). Japonští pacienti měli také o 25 % nižší hodnoty Cmaxa o 34 % nižší hodnoty AUC FBAL než pacienti bílé rasy. Klinický význam těchto rozdílů je neznámý. K žádným významným odchylkám nedošlo v expozici vůči ostatním metabolitům (5´DFCR, 5´-DFUR a 5-FU).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích toxicity opakovaných dávek vedlo perorální denní podávání kapecitabinu opicím rodu cynomolgus a myším k toxickým účinkům na gastrointestinální, lymfatický a hemopoetický systém, což je pro fluoropyrimidiny typické. Tyto toxické účinky byly reverzibilní. Dále byly po podání kapecitabinu pozorovány toxické účinky na kůži charakterizované degenerativními/regresivními změnami. Kapecitabin neměl toxické účinky na játra a CNS. Kardiovaskulární toxicita (např. prodloužení intervalu PR a QT) byla zaznamenána u opic rodu cynomolgus po intravenózním podání (100 mg/kg), nikoli však po opakovaných perorálních dávkách (1379 mg/m2/den).

Dvouletá studie kancerogenity u myší neprokázala žádné kancerogenní účinky kapecitabinu. Ve standardních studiích fertility bylo pozorováno poškození fertility u myších samic dostávajících kapecitabin; toto ovlivnění fertility však bylo po určitém období bez podávání látky reverzibilní. Dále byly v průběhu 13 týdenní studie pozorovány atrofické a degenerativní změny reprodukčních orgánů u myších samců; také tyto změny byly po období bez podávání látky reverzibilní (viz bod 4.6). Ve studiích embryotoxicity a teratogenity u myší bylo pozorováno zvýšení fetální resorpce a teratogenity závislé na velikosti dávky. U opic byly při vysokých dávkách pozorovány aborty a embryoletalita, ale nebyla zaznamenána teratogenita. Kapecitabin neměl mutagenní účinky ve studiích in vitro na bakteriích (Amesův test) ani na savčích buňkách (test V79/HPRT genové mutace na buňkách čínského křečka). Kapecitabin však měl, podobně jako další nukleosidové analogy (např. 5-FU), klastogenní účinky na lidské lymfocyty (in vitro) a byl zaznamenán pozitivní trend v mikronukleovém testu s myší kostní dření (in vivo).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

• 6.1 Seznam pomocných látek Capecitabine Accord 150 mg a 500 mg potahované tablety

Jádro tablety: laktóza, mikrokrystalická celulóza, sodná sůl kroskarmelózy, hypromelóza (E5), magnesium-stearát.

Potahová vrstva tablety: Hypromelóza (6 cps), mastek, oxid titaničitý (E171), červený oxid železitý (E172), žlutý oxid železitý (E172).

Capecitabine Accord 300 mg potahované tablety Jádro tablety: bezvodá laktóza, mikrokrystalická celulóza (E460), sodná sůl kroskarmelózy, hypromelóza (E5), magnesium-stearát. Potahová vrstva tablety:

Hypromelóza (6 cps), mastek, oxid titaničitý (E171)

• 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.
• 6.3 Doba použitelnosti 3 roky
• 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání A/Al blistryTento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

PVC/PVdC/Al blistry Neuchovávejte při teplotě nad 30 C. Uchovávejte v originálním balení, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

• 6.5 Druh obalu a velikost balení

Al/Al nebo PVC/PVdC/Al blistr obsahující 30, 60 nebo 120 potahovaných tablet. Každé balení obsahuje 30, 60 nebo 120 potahovaných tablet. PVC/PVdC/Al perforované jednodávkové blistry obsahující 30, 60 nebo 120 potahovaných tablet. Každé balení obsahuje 30 x 1, 60 x 1 nebo 120 x 1 potahovanou tabletu.

Ne všechny velikosti balení musí být uvedeny na trh.

• 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Mají být dodrženy postupy pro bezpečné zacházení s cytotoxickými léčivy

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Španělsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/12/762/001-003 EU/1/12/762/004-006 EU/1/12/762/019-021 EU/1/12/762/007-009 EU/1/12/762/010-012 EU/1/12/762/022-024 EU/1/12/762/013-015 EU/1/12/762/016-018 EU/1/12/762/025-027

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 20. duben 2012 Datum nejnovějšího prodloužení registrace: 09. ledna 2017

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

PŘÍLOHA II

• A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

Accord Healthcare Polska Sp.z o.o., ul. Lutomierska 50,95-200 Pabianice, Polsko

Accord Healthcare B.V., Winthontlaan 200, 3526 KV Utrecht, Nizozemsko

Accord Healthcare Single Member S.A. 64th Km National Road Athens, Lamia, 32009, Řecko

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za propouštění dané šarže.

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti

Držitel rozhodnutí o registraci předkládá pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek v souladu s požadavky uvedenými v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a zveřejněném na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

Capecitabine Accord 150 mg potahované tablety. Capecitabinum

|Jedna potahovaná tableta obsahuje capecitabinum 150 mg.

Obsahuje laktózu. Další informace získáte v příbalové informaci.

30 potahovaných tablet. 60 potahovaných tablet. 120 potahovaných tablet. 30 x 1 potahovaných tablet. 60 x 1 potahovaných tablet. 120 x 1 potahovaných tablet.

Perorální podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

PVC/PVdC/Al blistry Neuchovávejte při teplotě nad 30 C.

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Španělsko

• EU/1/12/762/001

• EU/1/12/762/002

• EU/1/12/762/003

• EU/1/12/762/004

• EU/1/12/762/005

• EU/1/12/762/006

• EU/1/12/762/019

• EU/1/12/762/020

• EU/1/12/762/021

Lot

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

Capecitabine Accord 150 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC: SN: NN:

Capecitabine Accord 150 mg potahované tablety capecitabinum

Accord

EXP

Lot

Perorální podání

Capecitabine Accord 300 mg potahované tablety. Capecitabinum

Jedna potahovaná tableta obsahuje capecitabinum 300 mg.

Obsahuje laktózu. Další informace získáte v příbalové informaci.

30 potahovaných tablet. 60 potahovaných tablet. 120 potahovaných tablet. 30 x 1 potahovaných tablet. 60 x 1 potahovaných tablet. 120 x 1 potahovaných tablet.

Perorální podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

PVC/PVdC/Al blistry Neuchovávejte při teplotě nad 30 C.

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Španělsko

• EU/1/12/762/007

• EU/1/12/762/008

• EU/1/12/762/009

• EU/1/12/762/010

• EU/1/12/762/011

• EU/1/12/762/012

• EU/1/12/762/022

• EU/1/12/762/023

• EU/1/12/762/024

Lot

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

Capecitabine Accord 300 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC: SN: NN:

Capecitabine Accord 300 mg potahované tablety Capecitabinum

Accord

EXP

Lot

Perorální podání

Capecitabine Accord 500 mg potahované tablety. Capecitabinum

Jedna potahovaná tableta obsahuje capecitabinum 500 mg.

Obsahuje laktózu. Další informace získáte v příbalové informaci.

30 potahovaných tablet. 60 potahovaných tablet. 120 potahovaných tablet. 30 x 1 potahovaných tablet. 60 x 1 potahovaných tablet. 120 x 1 potahovaných tablet.

Perorální podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

PVC/PVdC/AL blistry Neuchovávejte při teplotě nad 30 C.

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Španělsko

• EU/1/12/762/013

• EU/1/12/762/014

• EU/1/12/762/015

• EU/1/12/762/016

• EU/1/12/762/017

• EU/1/12/762/018

• EU/1/12/762/025

• EU/1/12/762/026

• EU/1/12/762/027

Lot

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

Capecitabine Accord 500 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC: SN: NN:

Capecitabine Accord 500 mg potahované tablety Capecitabinum

Accord

EXP

Lot

Perorální podání

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace - informace pro uživatele

Capecitabine Accord 150 mg potahované tablety Capecitabine Accord 300 mg potahované tablety Capecitabine Accord 500 mg potahované tablety capecitabinum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
• Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci (viz bod 4).

Co naleznete v této příbalové informaci:

1. Co je přípravek Capecitabine Accord a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Capecitabine Accord užívat
3. Jak se přípravek Capecitabine Accord užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Capecitabine Accord uchovávat
6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Capecitabine Accord a k čemu se používá

Přípravek Capecitabine Accord patří do skupiny léčiv nazývaných „cytostatické léky“, které zabraňují růstu nádorových buněk. Přípravek Capecitabine Accord obsahuje kapecitabin, který sám o sobě není cytostatickým lékem. Kapecitabin se přeměňuje na vlastní účinný protinádorový lék až po vstřebání v těle (k této přeměně dochází ve větší míře v nádorové tkáni než ve tkáni zdravé).

Přípravek Capecitabine Accord je se používá k léčbě nádorového onemocnění tlustého střeva, konečníku, žaludku nebo prsu. Dále se přípravek Capecitabine Accord používá k prevenci nového výskytu nádorového onemocnění tlustého střeva u pacientů, kterým byl nádor chirurgicky odstraněn.

Přípravek Capecitabine Accord může být užíván samostatně nebo v kombinaci s jinými léčivými přípravky.

Capecitabine Accord obsahuje sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Capecitabine Accord užívat

Neužívejte přípravek Capecitabine Accord:

• jestliže jste alergický(á) na kapecitabin nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6). Informujte svého lékaře, pokud je Vám známo, že máte alergii nebo zvýšenou reakci na tento přípravek,

• jestliže jste v minulosti měl(a) závažné reakce na léčbu fluoropyrimidinem (skupina protinádorových léků, jako je fluorouracil),

• jestliže jste těhotná nebo pokud kojíte,

• jestliže máte kriticky nízký počet bílých krvinek nebo krevních destiček v krvi (leukopenie, neutropenie nebo trombocytopenie)

• jestliže máte závažné onemocnění jater nebo ledvin,

• jestliže víte, že nemáte žádnou aktivitu enzymu dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD) (úplný deficit DPD)

• jestliže jste nyní nebo jste byl(a) léčen(a) v posledních 4 týdnech brivudinempři léčbě pásového oparu (herpes zoster, plané neštovice).

Upozornění a opatření Před užitím přípravku Capecitabine Accord se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem, jestliže

• víte, že máte částečný deficit aktivity enzymu dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD)
• se u někoho z Vaší rodiny vyskytuje částečný nebo úplný deficit enzymu dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD) máte onemocnění jater nebo ledvin
• máte nebo jste v minulosti měl(a) srdeční potíže (např. nepravidelný tlukot srdce nebo bolesti vystřelující z hrudníku k čelisti a zpět při fyzické námaze a při problému s krevním zásobením srdce)
• máte mozkové onemocnění (např. při rozšíření nádoru do mozku, nebo poškození nervů – neuropatie)
• máte poruchu vápníkové rovnováhy (zjištěnou při vyšetření krve)
• máte cukrovku
• nejste schopni udržet jídlo nebo vodu v těle z důvodu závažné nevolnosti a zvracení
• máte průjem
• jste dehydratován(a)
• máte nerovnováhu minerálů v krvi (elektrolytová nerovnováha zjištěná při testech)
• jste měl(a) v minulosti problémy s očima, bude možná třeba navíc sledování Vašich očí
• máte závažné kožní reakce

Deficit DPD

Deficit DPD je genetický stav, který obvykle není doprovázen zdravotními potížemi, pokud neužíváte určité léky. Pokud máte deficit DPD a používáte přípravek Capecitabine Accord, jste vystaven(a) zvýšenému riziku závažných nežádoucích účinků (uvedených v bodě 4 Možné nežádoucí účinky). Před zahájením léčby se doporučuje provést vyšetření na deficit DPD. Při nulové aktivitě enzymu nesmíte přípravek Capecitabine Accord používat. Při snížené aktivitě enzymu (částečný deficit) Vám lékař může předepsat nižší dávku. K výskytu závažných a život ohrožujících nežádoucích účinků ale může dojít i při negativním výsledku vyšetření na deficit DPD.

Děti a dospívající Přípravek Capecitabine Accord není určen dětem a dospívajícím. Nedávejte přípravek Capecitabine Accord dětem a dospívajícím.

Další léčivé přípravky a Capecitabine Accord Před zahájením léčby informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat. To je velice důležité, neboť současné užívání několika léčiv může vést ke zvýšení nebo naopak ke snížení jejich účinku.

Zvýšené opatrnosti je třeba také zejména, jestliže užíváte některé z následujících léků:

• léky k léčbě dny (alopurinol),

• léky snižující srážlivost krve (kumarin, warfarin),

• léky užívané k léčbě záchvatových onemocnění nebo třesu (fenytoin),

• léky k léčbě rakoviny (interferon alfa)

• radioterapii a určité léky k léčbě nádoru (kyselinu listovou, oxaliplatinu, bevacizumab, cisplatinu, irinotekan).

• léky užívané k léčbě nedostatku kyseliny listové. Přípravek Capecitabine Accord s jídlem a pitím

• Užívejte přípravek Capecitabine Accord nejpozději 30 minut po jídle.

Těhotenství, kojení a fertilita Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat. Pokud jste těhotná nebo se domníváte, že můžete být těhotná, nesmíte přípravek Capecitabine Accord užívat. Během léčbypřípravkem Capecitabine Accord a po dobu 2 týdnů po poslední dávce, nesmíte kojit. Pokud jste žena, která může otěhotnět, musíte během léčby přípravkem Capecitabine Accord a po dobu 6 měsíců po poslední dávce používat účinnou antikoncepci. Pokud jste pacient mužského pohlaví a Vaše partnerka může otěhotnět, musíte během léčby přípravkem Capecitabine Accord a po dobu 3 měsíců po poslední dávce používat účinnou antikoncepci.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Přípravek Capecitabine Accord může vyvolat pocit závratě, nevolnosti nebo únavy. Přípravek Capecitabine Accord tedy může ovlivnit Vaši schopnost řídit motorová vozidla nebo obsluhovat stroje. Neřiďte motorová vozidla, pokud máte pocit závratě, nevolnosti nebo únavy po užití tohoto léku.

Přípravek Capecitabine Accord obsahuje laktózu Tento léčivý přípravek obsahuje bezvodou laktózu. Pokud Vás lékař informoval, že trpíte nesnášenlivostí některých cukrů, kontaktujte svého lékaře předtím, než začnete tento přípravek užívat.

3. Jak se přípravek Capecitabine Accord užívá

• Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Přípravek Capecitabine Accord má předepisovat pouze lékař se zkušenostmi v používání protinádorových léků.

Váš lékař určí dávku a léčebný režim vhodný právě pro Vás. Dávka přípravku Capecitabine Accord je závislá na velikosti Vašeho tělesného povrchu. Velikost povrchu těla se vypočítá na základě údajů o Vaší výšce a tělesné hmotnosti. Obvyklá dávka pro dospělé je 1250 mg/m2 tělesného povrchu, která se užívá dvakrát denně (ráno a večer). Zde jsou uvedeny dva příklady: osoba, jejíž tělesná hmotnost je 64 kg a výška je 1,64 m, má tělesný povrch o velikosti 1,7 m2 a má dvakrát denně užívat 4 tablety o síle 500 mg a 1 tabletu o síle 150 mg. Osoba, jejíž tělesná hmotnost je 80 kg a výška je 1,80 m, má tělesný povrch o velikosti 2,0 m2, má dvakrát denně užívat 5 tablet o síle 500 mg.

Lékař Vám sdělí, jakou dávku přípravku budete potřebovat, kdy ji máte užívat a jak dlouhou dobu bude užívání trvat.

Lékař Vám možná určí pro jednotlivou dávku kombinaci tablet o síle 150 mg a 500 mg.

• Užívejte tablety ráno a večer, jak Vám předepsal Váš lékař.

• Tablety se polykají celé a zapíjejí vodou do 30 minut po jídle (po snídani a večeři). Tablety nedrťte ani nekrájejte. Pokud nemůžete tablety přípravku Capecitabine Accord spolknout celé, řekněte to zdravotnickému pracovníkovi.

• Je důležité, abyste užíval(a) přípravek přesně podle doporučení lékaře.

Tablety přípravku Capecitabine Accord se obvykle užívají po dobu 14 dnů s následující sedmidenní přestávkou (kdy nejsou užívány žádné tablety). Toto období 21 dnů představuje jeden léčebný cyklus.

• V kombinaci s dalšími léčivými přípravky může být u dospělých obvyklá dávka nižší než 1250 mg/m2 tělesného povrchu a může být zapotřebí užívat tablety v různých časových intervalech (např. každodenně, bez přestávky v užívání).

Jestliže jste užil(a) více přípravku Capecitabine Accord, než jste měl(a) Jestliže jste užil(a) více přípravku Capecitabine Accord, než jste měl(a), kontaktujte svého lékaře co nejdříve, než užijete další dávku. Mohou se projevit následující nežádoucí účinky, jestliže jste užil(a) mnohem více kapecitabinu, než jste měl(a): pocit nevolnosti nebo nevolnost, průjem, zánět nebo vřídky ve střevu nebo v ústech, bolest nebo krvácení ze střeva nebo žaludku, snížení funkce kostní dřeně (pokles počtu některých krvinek). Pokud budete pozorovat jakýkoli z těchto příznaků, ihned informujte svého lékaře.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Capecitabine Accord Zapomenutou dávku již neužívejte. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku. Pokračujte v užívání přípravku podle běžného dávkového schématu a poraďte se se svým lékařem.

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Capecitabine Accord Ukončení léčby kapecitabinem nevede k žádným nežádoucím účinkům. Pokud užíváte kumarinová antikoagulancia (léky snižující krevní srážlivost – obsahující např. fenprokumon), může vést přerušení léčby kapecitabinem k nutnosti úpravy dávky antikoagulancia Vaším lékařem.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto léčivého přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Okamžitě PŘESTAŇTE užívat přípravek Capecitabine Accord a vyhledejte svého lékaře, pokud se u Vás objeví jakýkoli z těchto příznaků:

• Průjem: pokud máte o 4 nebo více průjmovitých stolic za den oproti Vašemu normálnímu počtu nebo pokud máte průjem v noci.

• Zvracení: pokud zvracíte více než jednou za 24 hodin.

• Nevolnost: pokud ztrácíte chuť k jídlu a denně jíte mnohem méně než obvykle.

• Zánět ústní dutiny: pokud máte bolestivá, zarudlá nebo oteklá místa v ústech a/nebo hrdle.

• Kožní reakce na rukou a nohou: pokud máte bolestivé, oteklé, zarudlé nebo brnící ruce a/nebo chodidla.

• Horečka: pokud máte tělesnou teplotu 38 °C nebo vyšší.

• Infekce: pokud zaznamenáte známky infekce způsobené bakteriemi nebo viry nebo jinými organismy.

• Bolest na hrudi: pocítíte-li bolest uprostřed hrudníku, zejména v průběhu fyzické námahy.

• Stevens-Johnsonův syndrom: pokud zaznamenáte bolestivou červenou nebo nafialovělou kožní vyrážku, která se šíří a tvoří puchýře, a/nebo jiná poškození kožní tkáně začínající se

• objevovat na sliznici (např. ústa a rty), obzvlášť, pokud jste měl(a) předtím citlivost na světlo, infekce dýchacího systému (např. bronchitida) a/nebo horečku

• Angioedém: Okamžitě vyhledejte lékařskou pomoc, jestliže zaznamenáte jakýkoli z těchto příznaků (- můžete potřebovat okamžité lékařské ošetření: otok převážně obličeje, rtů, jazyka nebo hrdla, který ztěžuje polykání nebo dýchání, svědění a vyrážka. Může se jednat o známku angioedému.

Pokud jsou tyto nežádoucí účinky zachyceny včas, obvykle dojde k jejich zlepšení během 2-3 dnů po ukončení léčby. Pokud však přesto tyto nežádoucí účinky přetrvávají, vyhledejte neprodleně svého lékaře. Váš lékař možná pro další léčbu dávku přípravku Capecitabine Accord sníží.

Deficit DPD se může podílet na rozvoji těžké stomatitidy (boláky v ústech a/nebo krku), zánětu sliznic, průjmu, neutropenie (zvýšené riziko infekcí) nebo neurotoxicity v průběhu prvního léčebného cyklu (viz bod 2 Upozornění a opatření).

Kromě výše uvedených, pokud je kapecitabin užíván samostatně, velmi častými nežádoucími účinky, které mohou postihnout více než 1 osobu z 10, jsou:

• bolesti břicha
• vyrážka, suchost nebo svědění kůže
• únava
• ztráta chuti k jídlu (anorexie)

Tyto nežádoucí účinky mohou být závažné; je proto velmi důležité, abyste okamžitě kontaktoval(a) svého lékaře v případě, že se u Vás objeví nežádoucí účinky. Váš lékař Vám možná sníží dávku nebo léčbu přípravkem Capecitabine Accord dočasně přeruší. Sníží se tak pravděpodobnost, že budou nežádoucí účinky dále pokračovat nebo že se budou zhoršovat.

Kožní reakce na rukou a nohou může vést ke ztrátě otisku prstu, což by mohlo mít dopad na Vaši identifikaci pomocí otisku prstu.

Další nežádoucí účinky: Časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 10 osob):

• pokles počtu bílých nebo červených krvinek (zjištěný při testech)
• dehydratace, pokles tělesné hmotnosti
• nespavost (insomnie), deprese
• bolest hlavy, ospalost, závratě, abnormální pocity na kůži (necitlivost nebo pocity brnění), změny chuti
• podráždění očí, zvýšené slzení, zarudnutí oka (zánět spojivek)
• zánět žil (tromboflebitida)
• dušnost, krvácení z nosu, kašel, příznaky rýmy
• opar nebo jiná podobná infekce
• infekce plic nebo dýchacích cest (např. zápal plic nebo zánět průdušek)
• krvácení ze střeva, zácpa, bolest horní části břicha, zažívací obtíže, plynatost, sucho v ústech
• kožní vyrážka, ztráta vlasů (alopecie), zarudnutí kůže, suchost kůže, svědění (pruritus), změna barvy kůže, ztráta kůže, zánět kůže, změny nehtů
• bolesti kloubů, končetin, hrudníku nebo zad
• horečka, otoky končetin, celkově špatný pocit
• problémy s funkcí jater (zjištěné při vyšetření krve) a zvýšení hladiny bilirubinu (vylučovaného játry) v krvi

Méně časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 ze 100 osob):

• krevní infekce, infekce močových cest, infekce kůže, infekce nosu a hrdla, infekce způsobené kvasinkami (včetně postižení úst), chřipka, zánět žaludku a střev, absces kolem zubů

• bulky pod kůží (lipom)

• pokles počtu krevních buněk včetně krevních destiček, ředění krve (zjištěné při testech)

• alergie

• cukrovka, snížení hladiny draslíku v krvi, podvýživa, vzestup hladiny triglyceridů v krvi

• stav zmatenosti, záchvaty paniky, depresivní nálada, pokles libida

• obtížné vyjadřování, zhoršená paměť, ztráta koordinace pohybů, poruchy rovnováhy, slabost, poškození nervů (neuropatie) a problémy s vnímáním

• zamlžené nebo dvojité vidění

• závratě, bolest ucha

• nepravidelný tlukot srdce a palpitace (srdeční arytmie), bolest na hrudníku a srdeční záchvat (infarkt)

• krevní sraženiny v hlubokých žilách, vysoký nebo nízký krevní tlak, návaly horka, chladné končetiny, nachové skvrny na kůži

• krevní sraženiny v plicních cévách (embolie plic), kolaps plíce, vykašlávání krve, astma, dušnost při námaze

• obstrukce („ucpání“) střeva, hromadění tekutiny v břišní dutině, zánět tenkého nebo tlustého střeva, žaludku nebo jícnu, bolest v dolní části břicha, nepříjemné pocity v břiše, pálení žáhy (při návratu obsahu žaludku do jícnu), krev ve stolici

• žloutenka (zežloutnutí kůže a očí)

• kožní vředy a puchýře, reakce kůže na sluneční záření, zarudnutí dlaní, otok nebo bolest v obličeji

• otok nebo ztuhlost kloubů, bolest kostí, slabost nebo ztuhlost svalů

• hromadění tekutiny v ledvinách, častější močení v noci, neschopnost udržet moč (inkontinence), krev v moči, zvýšená hladina kreatininu v krvi (známky poruchy funkce ledvin)

• neobvyklé krvácení z pochvy

• otoky (edémy), třesavka Vzácné nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 1000 osob):

• zúžení nebo uzavření slzných kanálků (stenóza slzovodů)

• selhání jater

• zánět vedoucí k poruchám vylučování žluči (cholestatický zánět jater)

• specifické změny na elektrokardiogramu (prodloužení QT intervalu)

• určité typy arytmií (včetně fibrilace komor, torsade de pointes a bradykardie)

• zánět oka způsobující bolest oka a možné problémy se zrakem

• zánět kůže způsobující olupující se červené skvrny z důvodu onemocnění imunitního systému

• angioedém (otok převážně obličeje, rtů, jazyka nebo hrdla, svědění a vyrážka)

Velmi vzácné nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 10000 osob):

• závažná kožní reakce, jako je například kožní vyrážka, vředy a tvorba puchýřů, které mohouzahrnovat vředy v ústech, v nose, na genitáliích, na rukách, na nohou a v oblasti očí (červené a nateklé oči)

Některé nežádoucí účinky jsou častější, pokud se při léčbě nádorů používá kapecitabin v kombinaci s jinými léky. Další nežádoucí účinky při tomto způsobu podávání jsou následující:

Časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 10 osob):

• pokles hladiny sodíku, hořčíku nebo vápníku v krvi, vzestup hladiny cukru v krvi

• bolest nervů
• zvonění nebo hučení v uších (tinnitus), ztráta sluchu
• zánět žil
• škytavka, změna hlasu
• bolest nebo změněné/abnormální pocity v ústech, bolest čelisti
• pocení, noční poty
• svalové křeče
• obtíže při močení, krev nebo bílkovina v moči
• podlitina nebo reakce v místě vpichu injekce (při souběžném podávání jiných léků v injekcích)

Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Capecitabine Accord uchovávat

přípravkuUchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a blistru za zkratkou EXP.

Pro Al/Al blistry Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Pro PVC/PVdC-Al blistry (jednotlivé dávky oddělené perforací) Neuchovávejte při teplotě nad 30 °C.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Capecitabine Accord obsahuje

• Léčivou látkou je capecitabinum. Jedna potahovaná tableta obsahuje capecitabinum150 mg. Jedna potahovaná tableta obsahuje capecitabinum 300 mg. Jedna potahovaná tableta obsahuje capecitabinum 500 mg.
• Dalšími složkami jsou:
• Jádro tablety: laktóza, sodná sůl kroskarmelózy, hypromelóza, mikrokrystalická celulóza, magnesium-stearát.
• Potahová vrstva tablety (pro 150 mg): hypromelóza, oxid titaničitý (E171), žlutý oxid železitý, červený oxid železitý (E172), mastek.
• Potahová vrstva (pro 300 mg): hypromelóza, oxid titaničitý (E171), mastek
• Potahová vrstva (pro 500 mg): hypromelóza, oxid titaničitý (E171), žlutý oxid železitý, červený oxid železitý (E172), mastek

Jak přípravek Capecitabine Accord vypadá a co obsahuje toto balení

Přípravek Capecitabine Accord 150 mg jsou bikonvexní potahované tablety světle broskvové barvy, oválného tvaru, dlouhé 11,4 mm a široké 5,3 mm, s vyraženým ‘150’ na jedné straně a hladké na druhé straně.

Přípravek Capecitabine Accord 300 mg jsou bikonvexní potahované tablety bílé nebo bělavé barvy,

• oválného tvaru, dlouhé 14,6 mm a široké 6,7 mm, s vyraženým ‘300’ na jedné straně a hladké na druhé straně.

• Přípravek Capecitabine Accord 500 mg jsou bikonvexní potahované tablety broskvové barvy,

• oválného tvaru, dlouhé 15,9 mm a široké 8,4 mm, s vyraženým ‘500’ na jedné straně a hladké na druhé straně.

Přípravek Capecitabine Accord je k dispozici v blistrech obsahujících 30, 60 nebo 120 potahovaných tablet nebo v perforovaných jednodávkových blistrech obsahujících 30 x 1, 60 x 1 nebo 120 x 1 potahovanou tabletu.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Španělsko

Výrobce

Accord Healthcare Polska Sp.z o.o., ul. Lutomierska 50,95-200 Pabianice, Polsko

Accord Healthcare B.V., Winthontlaan 200, 3526 KV Utrecht, Nizozemsko

Accord Healthcare Single Member S.A. 64th Km National Road Athens, Lamia, 32009, Řecko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci: AT / BE / BG / CY / CZ / DE / DK / EE / FI / FR / HR / HU / IE / IS / IT / LT / LV / LX / MT / NL / NO / PT / PL / RO / SE / SI / SK / ES Accord Healthcare S.L.U. Tel: +34 93 301 00 64 Řecko Win Medica Pharmaceutical S.A. Tel: +30 210 7488 821 Tato příbalová informace byla naposledy revidována {MM/RRRR}.

Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky: https://example.com

PŘÍLOHA IV VĚDECKÉ ZÁVĚRY A ZDŮVODNĚNÍ ZMĚNY V REGISTRACI

Vědecké závěry S ohledem na hodnotící zprávu výboru PRAC týkající se pravidelně aktualizované zprávy / aktualizovaných zpráv o bezpečnosti (PSUR) kapecitabinu dospěl výbor PRAC k těmto vědeckým závěrům:

S ohledem na dostupné údaje z literatury, které ukazují, že zhoršená funkce ledvin je spojena se zvýšenými hladinami uracilu v krvi, což by mohlo vést k chybné diagnóze deficitu DPD a následně k poddávkování kapecitabinu, dospěl výbor PRAC k závěru, že informace o přípravcích obsahujících kapecitabin mají být odpovídajícím způsobem změněny.

Po přezkoumání doporučení výboru PRAC výbor CHMP souhlasí s jeho celkovými závěry a zdůvodněním.

Zdůvodnění změny v registraci

Na základě vědeckých závěrů týkajících se kapecitabinu výbor CHMP zastává stanovisko, že poměr přínosů a rizik léčivého přípravku obsahujícího / léčivých přípravků obsahujících kapecitabin zůstává nezměněný, a to pod podmínkou, že v informacích o přípravku budou provedeny navrhované změny. Výbor CHMP doporučuje změnu v registraci.