Načítání…
Načítání…
Podlouhlé, modro-hnědé tobolky s černou značkou "CellCept 250" na čepičce tobolky a “Roche” na těle tobolky.
Přípravek CellCept je v kombinaci s cyklosporinem a kortikosteroidy indikován k profylaxi akutní rejekce transplantátu u dospělých a pediatrických (ve věku od 1 roku do 18 let) pacientů po alogenní transplantaci ledviny, srdce nebo jater.
Transplantace ledviny Léčbu je třeba zahájit během 72 hodin po transplantaci. Doporučená dávka u pacientů po transplantaci ledviny je 1 g podávaný dvakrát denně (denní dávka 2 g).
Transplantace srdce Léčbu je třeba zahájit během 5 dnů po transplantaci. Doporučená dávka u pacientů po transplantaci srdce je 1,5 g podávaná dvakrát denně (denní dávka 3 g).
Transplantace jater První 4 dny po transplantaci jater se podává intravenózní léčba mofetil-mykofenolátem, perorální léčba mofetil-mykofenolátem má být zahájena co nejdříve, jakmile ji pacient začne tolerovat. Doporučená perorální dávka u pacientů po transplantaci jater je 1,5 g podávaných dvakrát denně (denní dávka 3 g).
Pediatrická populace (ve věku od 1 roku do 18 let)
Informace o dávkování u pediatrických pacientů uvedené v tomto bodu se vztahují na všechny perorální formy mofetil-mykofenolátu. Různé perorální formy nemají být nahrazovány bez klinického dohledu.
Doporučená úvodní dávka u pediatrických pacientů po transplantaci ledvin, srdce a jater je 600 mg/m2 (plochy povrchu těla) perorální formy mofetil-mykofenolátu podávaná dvakrát denně (maximální úvodní denní dávka nesmí být vyšší než 2 g nebo 10 ml perorální suspenze).
Dávka a forma přípravku mají být individualizovány na základě klinického hodnocení. Pokud je doporučená úvodní dávka dobře tolerována, ale nevede u pediatrických pacientů po transplantací srdce a jater k adekvátní imunosupresi, může být dávka zvýšena na 900 mg/m2plochy povrchu těla dvakrát denně (maximální denní dávka 3 g nebo 15 ml perorální suspenze). Doporučená udržovací dávka pro pediatrické pacienty po transplantaci ledvin zůstává 600 mg/m2 dvakrát denně (maximální celková denní dávka 2 g nebo 10 ml perorální suspenze).
Mofetil-mykofenolát prášek pro perorální suspenzi má být používán pacienty, kteří nejsou schopni spolknout tobolky a tablety a/nebo mají plochu povrchu těla menší než 1,25 m2, a to z důvodu zvýšeného rizika udušení. Pacientům s plochou povrchu těla od 1,25 do 1,5 m2 můžou být tobolky mofetil-mykofenolátu předepsány v dávce 750 mg dvakrát denně (denní dávka 1,5 g). Pacientům s plochou povrchu těla větší než 1,5 m2můžou být předepsány tobolky nebo tablety mofetilmykofenolátu v dávce 1 g dvakrát denně (denní dávka 2 g). Vzhledem k tomu, že v této věkové skupině (viz bod 4.8) dochází k častějšímu výskytu některých nežádoucích účinků ve srovnání s dospělými, je v některých případech nezbytné přistoupit k dočasnému snížení dávky nebo k přerušení léčby; proto je třeba brát v úvahu příslušné klinické projevy včetně závažnosti účinků.
Použití u zvláštní populace Starší pacienti Doporučená dávka 1 g podávaný dvakrát denně po transplantaci ledvin a 1,5 g dvakrát denně po transplantaci srdce nebo jater je vhodná pro starší pacienty. Porucha funkce ledvin Pacienti po transplantaci ledvin s těžkým chronickým postižením ledvin (glomerulární filtrace < 25 ml/min/1,73 m2) po uplynutí akutního posttransplantačního období nemají překročit dávku 1 g podávanou dvakrát denně. Tyto pacienty je třeba také pečlivě sledovat. Při opoždění nástupu funkce transplantovaného orgánu není nutno zvláště upravovat dávkování (viz bod 5.2). K dispozici nejsou žádné údaje týkající se pacientů po transplantaci srdce nebo jater s těžkým chronickým postižením ledvin.
Léčba v průběhu rejekce transplantátu Dospělí Kyselina mykofenolová (MPA) je aktivním metabolitem mofetil-mykofenolátu. Rejekce renálního transplantátu nevede ke změnám farmakokinetiky MPA; redukce dávky nebo přerušení léčby není nutné. Podobně není také třeba úprava dávkování po rejekci transplantovaného srdce. K dispozici nejsou žádné farmakokinetické údaje týkající se pacientů s rejekcí transplantovaných jater.
Pediatrická populace Nejsou dostupné žádné údaje týkající se léčby pediatrické populace po první nebo refrakterní rejekci transplantátu.
Způsob podání Perorální podání. Opatření, která musí být provedena před manipulací nebo podáním léčivého přípravku Protože byl u mofetil-mykofenolátu prokázán teratogenní efekt u potkanů a králíků, nemají se tobolky otvírat nebo drtit, aby se zabránilo vdechování nebo přímému kontaktu prášku v tobolkách s kůží nebo sliznicemi. Pokud k takovému kontaktu dojde, důkladně omyjte zasažená místa mýdlem a vodou a vypláchněte oči čistou vodou.
Pacienti léčení imunosupresivy včetně kombinací léčivých přípravků zahrnujících přípravek CellCept jsou vystaveni zvýšenému riziku výskytu lymfomů a dalších malignit, především na kůži (viz bod
Pacienti léčení imunosupresivy, včetně mofetil-mykofenolátu, mají vyšší riziko vzniku oportunních infekcí (bakteriálních, mykotických, virových a protozoárních), fatálních infekcí a sepse (viz bod 4.8). Tyto infekce zahrnují reaktivaci latentních virů, jako je reaktivace viru hepatitidy B nebo hepatitidy C a infekce způsobené polyomaviry (s virem BK asociovaná nefropatie a s JC virem asociovaná progresivní multifokální leukoencefalopatie, PML). Případy hepatitidy v důsledku reaktivace hepatitidy B nebo hepatitidy C byly hlášeny u pacientů léčených imunosupresivy. Tyto infekce jsou často spojené s vyšší celkovou imunosupresivní zátěží a mohou vést k závažným, nebo fatálním stavům, které má lékař zvažovat v diferenciální diagnóze u imunosuprimovaných pacientů s poruchou renálních funkcí nebo neurologickými symptomy. Kyselina mykofenolová má cytostatické účinky na B- a T-lymfocyty, proto může dojít ke zhoršení závažnosti průběhu onemocnění covid-19 a má být zvážen vhodný klinický postup.
U pacientů, kteří užívali mofetil-mykofenolát v kombinaci s jinými imunosupresivy, byla hlášena hypogamaglobulinémie v souvislosti s opakujícími se infekcemi. V některých z těchto případů, vedla změna léčby z mofetil-mykofenolátu na alternativní imunosupresivum k návratu hladin IgG v séru do normálního referenčního rozpětí. U pacientů užívajících mofetil-mykofenolát, u kterých dochází ke
vzniku opakujících se infekcí, je třeba stanovovat hladiny imunoglobulinů v séru. V případě přetrvávající, klinicky významné hypogamaglobulinémie má být zvážen vhodný klinický postup s ohledem na silné cytostatické účinky, které má kyselina mykofenolová na T- a B-lymfocyty.
U dospělých a dětí, kteří užívali mofetil-mykofenolát v kombinaci s jinými imunosupresivy, byla publikována hlášení případů bronchiektázie. V některých případech vedla změna léčby z mofetilmykofenolátu na jiné imunosupresivum ke zlepšení respiračních příznaků. Riziko bronchiektázie může souviset s hypogamaglobulinémií nebo s přímým účinkem na plíce. Byly také hlášeny izolované případy intersticiální plicní nemoci a plicní fibrózy, některé končící úmrtím (viz bod 4.8). Je doporučeno, aby pacienti, u kterých dojde ke vzniku přetrvávajících plicních příznaků, jako je například kašel a dyspnoe, byli urychleně vyšetřeni.
Krevní a imunitní systém U pacientů léčených mofetil-mykofenolátem je třeba monitorovat možný rozvoj neutropenie. Rozvoj neutropenie může být důsledkem samotné léčby, další současné medikace, virových infekcí nebo kombinací těchto vlivů. Pacientům užívajícím mofetil-mykofenolát je třeba vyšetřit kompletní krevní obraz jednou týdně v průběhu prvního měsíce, dvakrát za měsíc ve druhém a třetím měsíci léčby a dále jednou za měsíc do konce prvního roku. Pokud dojde k rozvoji neutropenie (absolutní počet neutrofilů < 1,3 x 103/µl), může být vhodné přerušení nebo ukončení léčby mofetil-mykofenolátem. U pacientů léčených mofetil-mykofenolátem v kombinaci s dalšími imunosupresivy byly zaznamenány případy čisté aplazie červené řady (PRCA). Mechanismus, jakým mofetil-mykofenolát indukuje PRCA, není známý. PRCA může být zvrácena snížením dávek nebo přerušením terapie mofetil-mykofenolátem. Změny v léčbě mofetil-mykofenolátem u pacientů po transplantaci mají být prováděny pouze pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou takovýchto pacientů, aby se minimalizovalo riziko odloučení štěpu (viz bod 4.8). Pacienti užívající mofetil-mykofenolát musí být upozorněni, že je třeba okamžitě hlásit lékaři, pokud se objeví známky infekce, nečekané hematomy, krvácení nebo jakékoli další příznaky selhání kostní dřeně. Pacienti mají být poučeni, že v průběhu léčby mofetil-mykofenolátem může být vakcinace méně účinná a že nemá být prováděno očkování živými oslabenými vakcínami (viz bod 4.5). Očkování proti chřipce se může provádět. Lékař se má řídit národními směrnicemi vakcinace proti chřipce. Gastrointestinální trakt Podávání mofetil-mykofenolátu je spojeno se zvýšením incidence výskytu nežádoucích účinků v gastrointestinálním traktu, včetně velmi vzácných případů ulcerace, krvácení a perforace. Léčbu je nutno podávat velmi opatrně pacientům s vážným aktivním onemocněním gastrointestinálního traktu.
Mofetil-mykofenolát je inhibitor inosin monofosfátdehydrogenázy (IMPDH). Proto nemá být podáván pacientům se vzácným dědičným deficitem hypoxantin-guanin-fosforibosyltransferázy (HGPRT), jako je Leschův-Nyhanův syndrom a Kelley-Seegmillerův syndrom.
Interakce Je třeba dávat pozor při přechodu z režimu kombinované terapie, jejíž součástí jsou imunosupresiva, která ovlivňují enterohepatální recirkulaci MPA, např. z cyklosporinu na jiná imunosupresiva, která tento účinek postrádají, např. takrolimus, sirolimus, belatacept nebo naopak, což může vést ke změnám expozice MPA. Léky, které ovlivňují enterohepatální cyklus MPA, např. kolestyramin, mají být vzhledem k jejich potenciálnímu vlivu na snížení plazmatických hladin mykofenolátu a jeho účinnosti (viz též bod 4.5) používány s opatrností.
Je doporučeno, aby mofetil-mykofenolát nebyl podáván spolu s azathioprinem, protože tato kombinace dosud nebyla studována.
Poměr rizika k prospěchu současného podávání mofetil-mykofenolátu se sirolimem nebyl stanoven (viz též bod 4.5).
Sledování hladiny léků Sledování hladiny MPA během léčby může být vhodné při změně kombinované terapie (např. z cyklosporinu na takrolimus nebo naopak) nebo k zajištění adekvátní imunosuprese u pacientů s vysokým imunologickým rizikem (např. riziko rejekce transplantátu, léčba antibiotiky, přidání nebo vysazení interagujícího přípravku). Zvláštní populace Pediatrická populace Velmi omezené údaje z doby po uvedení na trh naznačují vyšší četnost výskytu následujících nežádoucích příhod u pacientů mladších 6 let ve srovnání se staršími pacienty:
Starší pacienti U starších pacientů může být, ve srovnání s osobami mladšími, zvýšené riziko nežádoucích účinků, jako jsou některé infekce (včetně invazivních onemocnění tkání způsobené cytomegalovirem) a gastrointestinální krvácení a plicní edém (viz bod 4.8).
Teratogenní účinky Mykofenolát je silný lidský teratogen. Spontánní potraty (četnost 45 % až 49 %) a vrozené malformace (odhadovaná četnost 23 % až 27 %) byly hlášeny následně po expozici mofetilmykofenolátu v průběhu těhotenství. Z tohoto důvodu je léčba kontraindikována během těhotenství s výjimkou případů, kdy není k dispozici jiná alternativní léčba k prevenci rejekce transplantovaného orgánu. Pacientky ve fertilním věku musí být upozorněny na rizika před, v průběhu a po ukončení léčby mofetil-mykofenolátem a musí být poučeny o doporučeních uvedených v bodě 4.6 (např. metody antikoncepce, těhotenský test). Lékaři se musí ujistit o tom, že ženy užívající mofetilmykofenolát rozumí rizikům poškození dítěte, nutnosti účinné antikoncepce a nutnosti informovat okamžitě lékaře, pokud je zde riziko otěhotnění. Antikoncepce (viz bod 4.6) Vzhledem k silným klinickým důkazům o vysokém riziku potratů a vrozených vad je třeba zabránit těhotenství během léčby. Ženy ve fertilním věku tak musí před zahájením léčby mofetilmykofenolátem, v průběhu léčby a po dobu šesti týdnů po ukončení léčby používat alespoň jednu spolehlivou formu antikoncepce (viz bod 4.3); pokud abstinence není zvolena jako metoda antikoncepce. Dvě spolehlivé formy antikoncepce současně jsou upřednostňovány, aby byla minimalizována možnost selhání antikoncepce a neúmyslného těhotenství.
Pokyny ohledně antikoncepce pro muže jsou uvedeny v bodě 4.6. Edukační materiály Z důvodu pomoci pacientům zabránit působení mofetil-mykofenolátu na plod a poskytnutí dalších důležitých informací o bezpečnosti bude držitel rozhodnutí o registraci poskytovat edukační materiály zdravotnickým pracovníkům. Edukační materiály zdůrazní upozornění týkající se teratogenity mofetilmykofenolátu, poskytnou doporučení týkající se způsobu antikoncepce před započetím léčby a nutnosti těhotenských testů. Souhrnná informace pro pacienta o teratogenním riziku a opatřeních k prevenci početí má být lékařem poskytnuta ženám ve fertilním věku a dle potřeby pacientům – mužům. Dodatečná opatření Pacienti nesmějí darovat krev v průběhu léčby a po dobu nejméně 6 týdnů po ukončení léčby mofetilmykofenolátem. Muži nesmějí darovat sperma v průběhu léčby a po dobu 90 dnů po ukončení léčby mofetil-mykofenolátem. Obsah sodíku Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tobolce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
Při podání mofetil-mykofenolátu spolu s acyklovirem byly pozorovány vyšší plazmatické koncentrace acykloviru oproti podání samotného acykloviru. Změny farmakokinetiky MPAG (fenolový glukuronid MPA) byly minimální (zvýšení koncentrace MPAG o 8 %) a nejsou považovány za klinicky významné. Protože plazmatické koncentrace MPAG stoupají při renálním postižení stejně tak jako koncentrace acykloviru, mohou obě látky nebo jejich prekursory, např. valacyklovir, kompetovat o tubulární sekreci a tím navzájem ještě zvyšovat svoje koncentrace.
Antacida a inhibitory protonové pumpy (PPIs) Pokud byly antacida, jako hydroxidy hliníku a hořčíku, a inhibitory protonové pumpy, včetně lansoprazolu a pantoprazolu, podávány současně s mofetil-mykofenolátem, byla pozorovaná snížená expozice MPA. Pokud byl srovnáván výskyt rejekce transplantátu nebo ztráty štěpu u pacientů užívajících mofetil-mykofenolát s inhibitory protonové pumpy s pacienty užívajícími pouze mofetilmykofenolát, nebyly zaznamenány významné rozdíly. Tyto údaje podporují extrapolaci tohoto nálezu na všechna antacida, neboť snížení expozice v případech, kdy byl mofetil-mykofenolát podáván společně s hydroxidy hliníku a hořčíku, je významně nižší v porovnání s podáváním mofetilmykofenolátu společně s inhibitory protonové pumpy. Léčivé přípravky interferující s enterohepatální recirkulací (např. kolestyramin, cyklosporin A, antibiotika) Při současném podávání mofetil-mykofenolátu s léčivými přípravky interferujícími s enterohepatální recirkulací je třeba zvýšené opatrnosti vzhledem k možnému snížení účinnosti mofetil-mykofenolátu.
Kolestyramin Při jednorázovém podání mofetil-mykofenolátu v dávce 1,5 g normálním zdravým subjektům léčeným po 4 dny dávkou 4 g kolestyraminu třikrát denně, došlo ke 40% redukci AUC MPA (viz bod 4.4 a bod 5.2). Při současném podávání obou látek je třeba zvýšené opatrnosti vzhledem k možnému snížení účinnosti mofetil-mykofenolátu.
Cyklosporin A Farmakokinetika cyklosporinu A (CsA) není ovlivněna podáním mofetil-mykofenolátu. Naopak, je-li souběžně podávaná léčba CsA ukončena, lze očekávat vzestup AUC MPA přibližně o 30 %. CsA ovlivňuje enterohepatální recirkulaci MPA, u pacientů po transplantaci ledvin vedlo souběžné podávání mofetil-mykofenolátu a CsA ke snížení expozice MPA o 30-50 % ve srovnání s pacienty, kteří dostávali kombinaci sirolimu a obdobných dávek mofetil-mykofenolátu (viz též bod 4.4). Naopak změny expozice MPA se očekávají při přechodu pacientů z CsA na některé z imunosupresiv, které neovlivňují enterohepatální cyklus MPA.
Antibiotika eliminující bakterie produkující β-glukuronidázu ve střevě (například skupiny aminoglykosidů, cefalosporinů, fluorochinolonů a antibiotik penicilinového typu) mohou reagovat s enterohepatální recirkulací MPAG / MPA, což vede ke snížení systémové expozice MPA. K dispozici jsou informace týkající se následujících antibiotik:
Ciprofloxacin nebo amoxicilin s kyselinou klavulanovou U příjemců renálního transplantátu bylo ve dnech bezprostředně následujících po zahájení perorální terapie ciprofloxacinem nebo amoxicilinem s kyselinou klavulanovou zaznamenáno snížení koncentrace (minimální koncentrace v rovnovážném stavu) MPA o přibližně 50 % ve srovnání s koncentracemi před zahájením léčby těmito antibiotiky. Při pokračování v terapii antibiotiky mají tyto účinky tendenci se snižovat a ustanou během několika dnů po jejím přerušení. Změny hladin nemusí přesně znázorňovat změny v celkové expozici MPA, proto změna dávkování mofetilmykofenolátu nemá být obvykle nutná v nepřítomnosti klinických známek dysfunkce štěpu. Nicméně během kombinované terapie a krátce po ukončení antibiotické terapie má být prováděno pečlivé klinické sledování.
Norfloxacin a metronidazol U zdravých dobrovolníků nebylo pozorováno žádné významné ovlivnění při podání mofetilmykofenolátu souběžně s norfloxacinem nebo metronidazolem. Při podávání kombinace norfloxacinu a metronidazolu byla po jedné dávce mofetil-mykofenolátu snížena expozice MPA přibližně o 30 %.
Trimethoprim/sulfamethoxazol Nebyl pozorován žádný vliv na biologickou dostupnost MPA. Léčivé přípravky, které ovlivňují glukuronidaci (např. isavukonazol, telmisartan) Současné podávání léků ovlivňujících glukuronidaci MPA může změnit expozici MPA. Při současném podávání těchto léků s mofetil-mykofenolátem je doporučeno postupovat s opatrností. Isavukonazol Při současném podávání isavukonazolu byl pozorován nárůst expozice MPA (AUC0-∞) o 35 % Telmisartan Souběžné podávání telmisartanu s mofetil-mykofenolátem vede ke snížení koncentrace MPA přibližně
Ganciklovir Na základě výsledků studie s podáním jednotlivých doporučených dávek perorálního mofetilmykofenolátu a intravenózního gancikloviru a na základě známého vlivu renálního poškození na farmakokinetiku mofetil-mykofenolátu (viz bod 4.2) a gancikloviru lze předpokládat, že současné podání obou látek (které kompetují o mechanismus renální tubulární sekrece) povede ke zvýšení koncentrace MPAG a gancikloviru. Žádné podstatné ovlivnění farmakokinetiky MPA se nepředpokládá a není nutná žádná úprava dávek mofetil-mykofenolátu. U pacientů s renálním postižením, kterým je současně podávána kombinace mofetil-mykofenolátu a gancikloviru nebo jejich prekursorů např. valgancikloviru, má být doporučené dávkování gancikloviru sledováno a pacienti mají být pečlivě monitorováni.
Perorální kontraceptiva Při současném podávání s mofetil-mykofenolátem nebyla farmakodynamika a farmakokinetika perorálních kontraceptiv ovlivněna v klinicky relevantní míře (viz bod 5.2).
Rifampicin U pacientů neužívajících současně cyklosporin, současné podávání mofetil-mykofenolátu a rifampicinu vedlo k poklesu expozice MPA (AUC0-12h) o 18 % až 70 %. Proto se doporučuje monitorovat hladiny MPA a upravit dávkování mofetil-mykofenolátu tak, aby při souběžném podávání
Sevelamer Při podávání mofetil-mykofenolátu souběžně se sevelamerem byl pozorován pokles Cmax a AUC0-12 h MPA o 30 %, resp. 25 % bez jakýchkoli klinických následků (tj. rejekce štěpu). Doporučuje se však podávat mofetil-mykofenolát aspoň hodinu před nebo tři hodiny po užití sevelameru, aby byl minimalizován vliv na absorpci MPA. Nejsou k dispozici žádné údaje o podávání mofetilmykofenolátu s jinými látkami vázajícími fosfát než je sevelamer.
Takrolimus U pacientů po transplantaci jater, u nichž byla zahájena léčba mofetil-mykofenolátem a takrolimem, nemělo podání takrolimu významný vliv na AUC ani na Cmax MPA, účinného metabolitu mofetilmykofenolátu. Naproti tomu při podání opakované dávky mofetil-mykofenolátu (1,5 g dvakrát denně) pacientům po transplantaci jater užívajícím takrolimus došlo ke zvýšení AUC takrolimu o přibližně 20 %. U pacientů po transplantaci ledvin se nezdály koncentrace takrolimu mofetil-mykofenolátem ovlivněny (viz též bod 4.4).
Živé vakcíny Pacientům se sníženou imunitní odpovědí nemají být podávány živé vakcíny. Protilátková odpověď na jiné typy vakcín může být snížena (viz též bod 4.4).
Pediatrická populace Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Potenciální interakce Podání probenecidu spolu s mofetil-mykofenolátem u opic zvýšilo hodnotu plasmatické AUC MPAG na trojnásobek. Další látky vylučované renální tubulární sekrecí mohou soutěžit s MPAG a tím zvyšovat plasmatickou koncentraci MPAG nebo jiných látek vylučovaných tubulární sekrecí.
Během užívání mofetil-mykofenolátu je třeba zabránit těhotenství. Ženy ve fertilním věku tak musí před zahájením léčby, v průběhu léčby a po dobu šesti týdnů po ukončení léčby používat alespoň jednu spolehlivou formu antikoncepce (viz bod 4.3); pokud abstinence není zvolena jako metoda antikoncepce. Dvě spolehlivé formy antikoncepce současně jsou upřednostňovány.
Těhotenství Mofetil-mykofenolát je kontraindikován v průběhu těhotenství s výjimkou případů, kdy není k dispozici jiná alternativní léčba k prevenci rejekce transplantovaného orgánu. Léčba nesmí být zahájena dříve, než bude proveden negativní těhotenský test k vyloučení použití v průběhu těhotenství
Ženy v reprodukčním věku si musí být na začátku léčby vědomy zvýšeného rizika potratu a vrozených malformací a musí být poučeny o prevenci těhotenství a jeho plánování.
Před zahájením léčby musí být u žen ve fertilním věku provedeny dva negativní těhotenské testy se
Mykofenolát je silný lidský teratogen se zvýšeným rizikem výskytu případu spontánních potratů a vrozených malformací v případě expozice během těhotenství:
U dětí žen, které byly během těhotenství vystaveny mykofenolátu v kombinaci s dalšími imunosupresivy, byly v postmarketingovém sledování zaznamenány kongenitální malformace, včetně hlášení vícečetných malformací. Nejčastěji byly hlášeny následující malformace:
Abnormality ucha (např. abnormálně tvarované nebo chybějící vnější ucho), atrézie zevního zvukovodu (střední ucho);
Malformace obličeje jako jsou rozštěp rtu, rozštěp patra, mikrognácie a hypertelorismus orbity;
Abnormality očí (např. kolobom);
Vrozená srdeční vada jako je defekt síňového a komorového septa;
Malformace prstů (např. polydaktylie, syndaktylie);
Tracheoezofageální malformace (např. atrézie jícnu);
Malformace nervového systému jako jsou spina bifida;
Renální abnormality. Kromě toho byla zaznamenána ojedinělá hlášení následujících malformací:
Mikroftalmie;
Vrozená cysta plexus chorioideus
Ageneze septum pellucidum
Ageneze čichového nervu Studie se zvířaty prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Kojení
Podle omezených údajů je kyselina mykofenolová vylučována do lidského mateřského mléka. Vzhledem k možnosti výskytu závažných nežádoucích účinků způsobených kyselinou mykofenolovou
Omezené dostupné klinické důkazy nepoukazují na zvýšené riziko vrozených vad nebo potratu po expozici otce mofetil-mykofenolátu.
MPA je silný teratogen. Není známo, zda je MPA přítomen ve spermatu. Výpočty na základě informací získaných od zvířat ukazují, že maximální množství MPA, které může být potenciálně přeneseno na ženu je tak nízké, že je nepravděpodobný jakýkoli účinek. Ukázalo se, že mykofenolát je ve studiích se zvířaty genotoxický při koncentracích překračujících expozice u lidí během léčby pouze o malé rozpětí, takže riziko genotoxických účinků na spermatické buňky nemůže být zcela vyloučeno.
Doporučuje se proto následující opatření: sexuálně aktivní muži nebo jejich partnerky mají během léčby pacienta a po dobu 90 dní po ukončení léčby mofetil-mykofenolátem užívat spolehlivou antikoncepci. Muži v reprodukčním věku mají být informováni kvalifikovaným zdravotnickým pracovníkem o možných rizicích při zplození dítěte.
Fertilita Mofetil-mykofenolát v perorálních dávkách do 20 mg/kg/den neměl žádný účinek na fertilitu samců potkanů. Systémová expozice při této dávce představuje 2 až 3násobek klinické expozice při
Mofetil-mykofenolát má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Léčba může vyvolávat ospalost, zmatenost, závrať, třes nebo nízký krevní tlak, pacientům se proto doporučuje opatrnost při řízení nebo obsluze strojů.
Nejčastějšími a/nebo nejzávažnějšími nežádoucími účinky v souvislosti s podáním mofetilmykofenolátu v kombinaci s cyklosporinem a kortikosteroidy byly průjem (až 52,6 %), leukopenie (až 45,8 %), bakteriální infekce (až 39,9 %) a zvracení (až 39,1 %). Také je průkazně zvýšená frekvence výskytu některých druhů infekcí (viz bod 4.4).
Shrnutí nežádoucích účinků do tabulky Nežádoucí účinky z klinických hodnocení a po uvedení přípravku na trh jsou uvedeny v tabulce 1 podle tříd orgánových systémů (SOC) MedDRA a kategorií četnosti. Četnost nežádoucích účinků se definuje následujícím způsobem: velmi časté (≥ 1/10 pacientů); časté (≥ 1/100 až < 1/10 pacientů); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100 pacientů); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000 pacientů) a velmi vzácné (< 1/10 000 pacientů). Četnost výskytu se uvádí zvlášť pro pacienty po transplantaci ledvin, jater a srdce kvůli velkým rozdílům v četnosti výskytu některých nežádoucích účinků v různých transplantačních indikacích.
Tabulka 1. Nežádoucí účinky ve studiích zkoumajících léčbu mofetil-mykofenolátem
u dospělých a dospívajících nebo během sledování v době po uvedení na trh
| Nežádoucí účinek (MedDRA) Třídy orgánových systémů | Transplantace ledvin | Transplantace jater | Transplantace srdce |
|---|---|---|---|
| Četnost | Četnost | Četnost | |
| Infekce a infestace | Infekce a infestace | Infekce a infestace | Infekce a infestace |
| Bakteriální infekce | Velmi časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Mykotické infekce | Časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Protozoární infekce | Méně časté | Méně časté | Méně časté |
| Virové infekce | Velmi časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) | Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) | Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) | Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) |
| Kožní benigní novotvar | Časté | Časté | Časté |
| Lymfom | Méně časté | Méně časté | Méně časté |
| Lymfoproliferativní porucha | Méně časté | Méně časté | Méně časté |
| Novotvar | Časté | Časté | Časté |
| Kožní nádorové onemocnění | Časté | Méně časté | Časté |
| Poruchy krve a lymfatického systému | Poruchy krve a lymfatického systému | Poruchy krve a lymfatického systému | Poruchy krve a lymfatického systému |
| Anemie | Velmi časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Čistá aplázie červené řady | Méně časté | Méně časté | Méně časté |
| Selhání kostní dřeně | Méně časté | Méně časté | Méně časté |
| Ekchymóza | Časté | Časté | Velmi časté |
| Leukocytóza | Časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Leukopenie | Velmi časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Pancytopenie | Časté | Časté | Méně časté |
| Pseudolymfom | Méně časté | Méně časté | Časté |
| Trombocytopenie | Časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Poruchy metabolismu a výživy | Poruchy metabolismu a výživy | Poruchy metabolismu a výživy | Poruchy metabolismu a výživy |
| Acidóza | Časté | Časté | Velmi časté |
| Hypercholesterolemie | Velmi časté | Časté | Velmi časté |
| Hyperglykemie | Časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Hyperkalemie | Časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Hyperlipidemie | Časté | Časté | Velmi časté |
| Hypokalcemie | Časté | Velmi časté | Časté |
| Nežádoucí účinek (MedDRA) Třídy orgánových systémů | Transplantace ledvin | Transplantace jater | Transplantace srdce |
|---|---|---|---|
| Hypokalemie | Časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Hypomagnesemie | Časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Hypofosfatemie | Velmi časté | Velmi časté | Časté |
| Hyperurikemie | Časté | Časté | Velmi časté |
| Dna | Časté | Časté | Velmi časté |
| Snížení tělesné hmotnosti | Časté | Časté | Časté |
| Psychiatrické poruchy | Psychiatrické poruchy | Psychiatrické poruchy | Psychiatrické poruchy |
| Zmatenost | Časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Deprese | Časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Nespavost | Časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Agitovanost | Méně časté | Časté | Velmi časté |
| Úzkost | Časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Abnormální myšlení | Méně časté | Časté | Časté |
| Poruchy nervového systému | Poruchy nervového systému | Poruchy nervového systému | Poruchy nervového systému |
| Závrať | Časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Bolest hlavy | Velmi časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Hypertonie | Časté | Časté | Velmi časté |
| Parestezie | Časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Somnolence | Časté | Časté | Velmi časté |
| Třes | Časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Křeče | Časté | Časté | Časté |
| Dysgeuzie | Méně časté | Méně časté | Časté |
| Srdeční poruchy | Srdeční poruchy | Srdeční poruchy | Srdeční poruchy |
| Tachykardie | Časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Cévní poruchy | Cévní poruchy | Cévní poruchy | Cévní poruchy |
| Hypertenze | Velmi časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Hypotenze | Časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Lymfokéla | Méně časté | Méně časté | Méně časté |
| Žilní trombóza | Časté | Časté | Časté |
| Vazodilatace | Časté | Časté | Velmi časté |
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | Respirační, hrudní a mediastinální poruchy |
| Bronchiektázie | Méně časté | Méně časté | Méně časté |
| Kašel | Velmi časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Dušnost | Velmi časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Intersticiální plicní onemocnění | Méně časté | Velmi vzácné | Velmi vzácné |
| Pleurální výpotek | Časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Plicní fibróza | Velmi vzácné | Méně časté | Méně časté |
| Gastrointestinální poruchy | Gastrointestinální poruchy | Gastrointestinální poruchy | Gastrointestinální poruchy |
| Břišní distenze | Časté | Velmi časté | Časté |
| Bolest břicha | Velmi časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Kolitida | Časté | Časté | Časté |
| Nežádoucí účinek (MedDRA) Třídy orgánových systémů | Transplantace ledvin | Transplantace jater | Transplantace srdce |
|---|---|---|---|
| Zácpa | Velmi časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Nechutenství | Časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Průjem | Velmi časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Dyspepsie | Velmi časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Ezofagitida | Časté | Časté | Časté |
| Říhání | Méně časté | Méně časté | Časté |
| Nadýmání | Časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Gastritida | Časté | Časté | Časté |
| Gastrointestinální krvácení | Časté | Časté | Časté |
| Gastrointestinální vřed | Časté | Časté | Časté |
| Hyperplazie dásně | Časté | Časté | Časté |
| Ileus | Časté | Časté | Časté |
| Vředy v ústech | Časté | Časté | Časté |
| Nauzea | Velmi časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Pankreatitida | Méně časté | Časté | Méně časté |
| Stomatitida | Časté | Časté | Časté |
| Zvracení | Velmi časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Poruchy imunitního systému | Poruchy imunitního systému | Poruchy imunitního systému | Poruchy imunitního systému |
| Hypersenzitivita | Méně časté | Časté | Časté |
| Hypogamaglobulinemie | Méně časté | Velmi vzácné | Velmi vzácné |
| Poruchy jater a žlučových cest | Poruchy jater a žlučových cest | Poruchy jater a žlučových cest | Poruchy jater a žlučových cest |
| Zvýšená koncentrace alkalické fosfatázy v krvi | Časté | Časté | Časté |
| Zvýšená hladina krevní laktátdehydrogenázy | Časté | Méně časté | Velmi časté |
| Zvýšené jaterní enzymy | Časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Hepatitida | Časté | Velmi časté | Méně časté |
| Hyperbilirubinemie | Časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Žloutenka | Méně časté | Časté | Časté |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Poruchy kůže a podkožní tkáně | Poruchy kůže a podkožní tkáně | Poruchy kůže a podkožní tkáně |
| Akné | Časté | Časté | Velmi časté |
| Alopecie | Časté | Časté | Časté |
| Vyrážka | Časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Hypertrofie kůže | Časté | Časté | Velmi časté |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně |
| Artralgie | Časté | Časté | Velmi časté |
| Svalová slabost | Časté | Časté | Velmi časté |
| Poruchy ledvin a močových cest | Poruchy ledvin a močových cest | Poruchy ledvin a močových cest | Poruchy ledvin a močových cest |
| Zvýšení hladiny kreatininu v krvi | Časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Zvýšení hladiny močoviny v krvi | Méně časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Nežádoucí účinek (MedDRA) Třídy orgánových systémů | Transplantace ledvin | Transplantace jater | Transplantace srdce |
|---|---|---|---|
| Hematurie | Velmi časté | Časté | Časté |
| Poškození ledvin | Časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Celkové poruchy a reakce v místě aplikace |
| Astenie | Velmi časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Mrazení | Časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Otok | Velmi časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Hernie | Časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Malátnost | Časté | Časté | Časté |
| Bolest | Časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Horečka | Velmi časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Akutní zánětlivý syndrom spojený s inhibitory de novo syntézy purinů | Méně časté | Méně časté | Méně časté |
Popis vybraných nežádoucích účinků Malignity Pacienti léčení imunosupresivy včetně kombinací léčivých přípravků zahrnujících mofetilmykofenolát jsou vystaveni zvýšenému riziku výskytu lymfomů a dalších malignit, především na kůži
Infekce Všichni pacienti léčení imunosupresivy jsou vystaveni vyššímu riziku vzniku bakteriální, virové a mykotické infekce (z nichž některé mohou vést k úmrtí) včetně infekcí způsobených oportunními agens a reaktivací latentních virů. Riziko se zvyšuje s celkovou imunosupresivní zátěží (viz bod 4.4). Nejzávažnějšími infekcemi byly sepse, peritonitida, meningitida, endokarditida, tuberkulóza a atypická mykobakteriální infekce. Nejčastější oportunní infekce zaznamenané u pacientů užívajících mofetil-mykofenolát (2 g nebo 3 g denně) s dalšími imunosupresivy v kontrolovaných klinických studiích u pacientů po transplantaci ledvin, transplantaci srdce nebo jater při sledování po dobu nejméně 1 roku byly kandidóza kůže a sliznic, CMV virémie/syndrom a herpes simplex. CMV virémie/syndrom byly zaznamenány u 13,5 % pacientů. U pacientů léčených imunosupresivy včetně mofetil-mykofenolátu byly hlášeny případy nefropatie spojené s infekcí BK virem a případy progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) spojené s infekcí JC virem.
Poruchy krve a lymfatického systému Známými riziky spojenými s mofetil-mykofenolátem, které mohou vést nebo přispívat ke vzniku infekcí a krvácení, jsou cytopenie včetně leukopenie, anemie, trombocytopenie a pancytopenie (viz bod 4.4). Byly hlášeny agranulocytóza a neutropenie; doporučuje se proto pravidelné sledování pacientů užívajících mofetil-mykofenolát (viz bod 4.4). U pacientů léčených mofetil-mykofenolátem byly hlášeny případy aplastické anemie a selhání kostní dřeně; některé případy končily úmrtím.
Ojedinělé případy abnormální morfologie neutrofilů, včetně získané Pelger-Huetovy anomálie, byly pozorovány u pacientů léčených mofetil-mykofenolátem. Tyto změny nejsou spojovány s poruchou
funkce neutrofilů. Tyto změny mohou připomínat posun doleva (left shift) zralosti neutrofilů při hematologických vyšetřeních, které pak mohou být chybně interpretovány jako příznaky infekce u imunosuprimovaných pacientů, mezi něž patří i pacienti užívající mofetil-mykofenolát.
Gastrointestinální poruchy
Nejzávažnějšími gastrointestinálními poruchami byly vředy a krvácení, která představují známá rizika spojená s mofetil-mykofenolátem. Během klíčových klinických hodnocení byly často hlášeny vředy
Hypersensitivita Byly hlášeny hypersensitivní reakce včetně angioneurotického edému a anafylaktické reakce.
Stavy spojené s těhotenstvím, šestinedělím a perinatálním obdobím Byly hlášeny případy spontánních potratů u pacientek vystavených mofetil-mykofenolátu, především
Kongenitální poruchy Po uvedení přípravku na trh byly pozorovány vrozené malformace u dětí žen, vystavených mykofenolátu v kombinaci s dalšími imunosupresivy, viz bod 4.6.
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
U pacientů léčených mofetil-mykofenolátem v kombinaci s dalšími imunosupresivy byly ojediněle hlášeny případy intersticiálního plicního onemocnění a plicní fibrózy, z nichž některé byly fatální.
U dětí a dospělých byla také hlášena bronchiektázie.
Poruchy imunitního systému Hypogamaglobulinémie byla hlášena u pacientů, kteří užívali mofetil-mykofenolát v kombinaci s jinými imunosupresivy.
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Během klíčových studií byl velmi často hlášen otok včetně periferního otoku, otoku obličeje a skrota. Dále byla velmi často hlášena bolest pohybového aparátu, jako je myalgie a bolest v zátylku a zádech.
Akutní zánětlivý syndrom spojený s inhibitory de novo syntézy purinů byl popsán v době po uvedení přípravku na trh jako paradoxní prozánětlivá reakce spojená s mofetil-mykofenolátem a kyselinou mykofenolovou, charakterizovaná horečkou, artralgií, artritidou, bolestí svalů a zvýšenými zánětlivými markery. Případy z literatury ukázaly rychlé zlepšení klinického stavu po ukončení léčby.
Zvláštní populace Pediatrická populace Druh a četnost výskytu nežádoucích účinků byly hodnoceny v dlouhodobé klinické studii, do které bylo zařazeno 33 pediatrických pacientů po transplantaci ledviny ve věku od 3 do 18 let, kterým bylo podáváno 23 mg/kg mofetil-mykofenolátu perorálně dvakrát denně. Celkově byl bezpečnostní profil u těchto 33 dětí a dospívajících podobný profilu pozorovanému u dospělých příjemců alograftů solidních orgánů.
Podobná pozorování byla provedena v další klinické studii, do které bylo zařazeno 100 pediatrických pacientů po transplantaci ledviny ve věku od 1 roku do 18 let. Druh a četnost nežádoucích účinků
mofetil-mykofenolátu dvakrát denně. Přehled častěji se vyskytujících nežádoucích účinků je uveden v
tabulce 2 níže:
Tabulka 2. Souhrn nežádoucích účinků pozorovaných častěji ve studii zkoumající mofetil-
mykofenolát u 100 pediatrických pacientů po transplantaci ledviny (dávkování podle věku/plochy povrchu těla [600 mg/m2, až 1 g/m2 dvakrát denně])
| Nežádoucí účinek (MedDRA) Třídy orgánových systémů | < 6 let (n = 33) | 6 – 11 let (n = 34) | 12 – 18 let (n = 33) |
|---|---|---|---|
| Infekce a infestace | Velmi časté (48,5 %) | Velmi časté (44,1 %) | Velmi časté (51,5 %) |
| Poruchy krve a lymfatického systému | Poruchy krve a lymfatického systému | Poruchy krve a lymfatického systému | Poruchy krve a lymfatického systému |
| Leukopenie | Velmi časté (30,3 %) | Velmi časté (29,4 %) | Velmi časté (12,1 %) Velmi časté (27,3 %)<br><br> |
| Anemie | Velmi časté (51,5 %) | Velmi časté (32,4 %) | Velmi časté (12,1 %) Velmi časté (27,3 %)<br><br> |
| Gastrointestinální poruchy | Gastrointestinální poruchy | Gastrointestinální poruchy | Gastrointestinální poruchy |
| Průjem | Velmi časté (87,9 %) | Velmi časté (67,6 %) | Velmi časté (30,3 %) |
| Zvracení | Velmi časté (69,7 %) | Velmi časté (44,1 %) | Velmi časté (36,4 %) |
Na základě omezených údajů z podskupiny pacientů (tj. 33 ze 100 pacientů) byla u dětí mladších 6 let zaznamenána vyšší četnost výskytu těžkých průjmů (časté; 9,1 %) a mukokutánní kandidózy (velmi časté; 21,2 %) ve srovnání se starší pediatrickou skupinou, u kterého nebyly hlášeny žádné případy
Na základě dostupné lékařské literatury o pediatrických pacientech po transplantaci jater a srdce odpovídá druh a četnost hlášených nežádoucích účinků těm, které byly pozorovány u pediatrických a dospělých pacientů po transplantaci ledvin.
Velmi omezené údaje z doby po uvedení na trh naznačují vyšší četnost výskytu následujících nežádoucích příhod u pacientů mladších 6 let ve srovnání se staršími pacienty (viz bod 4.4):
Pacienti ve věku do 2 let po transplantaci ledviny mohou být ve srovnání se staršími pacienty vystaveni vyššímu riziku infekcí a respiračních příhod. Tyto údaje však mají být interpretovány s opatrností vzhledem k velmi omezenému počtu hlášení z doby po uvedení na trh týkajících se stejných pacientů trpících vícečetnými infekcemi.
V případě výskytu nežádoucích účinků může být nutné dočasné snížení dávky nebo přerušení léčby dle klinické potřeby. Starší pacienti
U starších pacientů (≥ 65 let) je obecně zvýšené riziko rozvoje nežádoucích účinků v důsledku imunosuprese. Starší pacienti, a to především ti, kteří užívají mofetil-mykofenolát jako součást
imunosupresivní léčby, jsou ve srovnání s mladšími pacienty vystaveni zvýšenému riziku vzniku některých infekcí (včetně cytomegalovirových invazivních onemocnění tkání) a zvýšenému riziku krvácení do zažívacího traktu a plicního edému.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Předávkování mofetil-mykofenolátem bylo hlášeno v klinických studiích i po uvedení přípravku na trh. V naprosté většině těchto případů buď nebyly hlášeny nežádoucí příhody, nebo byly v souladu se známým bezpečnostním profilem léčivého přípravku a měly příznivý průběh. Po uvedení na trh však byly pozorovány ojedinělé závažné nežádoucí příhody včetně fatálního případu.
Lze předpokládat, že předávkování mofetil-mykofenolátem se může projevit nadměrnou supresí imunitního systému a zvýšením vnímavosti k infekcím a supresí kostní dřeně (viz bod 4.4). Dojde-li k výskytu neutropenie, má být podávání mofetil-mykofenolátu přerušeno nebo má být snížena dávka (viz bod 4.4).
Nelze očekávat, že je klinicky významné množství MPA nebo MPAG možno odstranit hemodialýzou. Sekvestranty žlučových kyselin, např. kolestyramin, mohou napomoci odstranění MPA snížením enterohepatální recirkulace léku (viz bod 5.2).
Mofetil-mykofenolát je 2-morpholinoethyl ester mykofenolové kyseliny (MPA). MPA je selektivní, nekompetitivní a reversibilní inhibitor IMPDH, který inhibuje de novo syntézu guanosinových nukleotidů, které tak nemohou být v dostatečné míře inkorporovány do molekuly DNA. Zatímco jiné buňky mohou využít tzv. záchrannou syntézu purinových nukleosidů, proliferace T a B lymfocytů je kriticky závislá na de novo syntéze purinů. Proto má MPA silnější cytostatický efekt na lymfocyty než na jiné buňky. MPA kromě blokování IMPDH a výsledné deprivace lymfocytů zároveň působí na kontrolní body buněk odpovědné za metabolické programování lymfocytů. Pomocí lidských CD4+
T lymfocytů bylo prokázáno, že MPA posouvá transkripční aktivity v lymfocytech z proliferativního stavu na katabolické procesy relevantní pro metabolismus a přežití vedoucí k anergnímu stavu
T lymfocytů, ve kterém buňky přestávají odpovídat na specifický antigen.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce
Po perorálním podání dochází k rychlé a intenzívní absorpci mofetil-mykofenolátu a úplné presystémové metabolizaci na aktivní metabolit, MPA. Jak prokazuje potlačení rejekce transplantátu po transplantaci ledvin, imunosupresivní aktivita mofetil-mykofenolátu odpovídá koncentraci MPA. Průměrná biologická dostupnost perorálně podaného mofetil-mykofenolátu počítaná z AUC MPA byla 94 % v porovnání s intravenózně podaným mofetil-mykofenolátem. Potrava neměla žádný vliv na míru absorpce (MPA AUC) mofetil-mykofenolátu, když byl podán v dávce 1,5 g dvakrát denně
pacientům po transplantaci ledvin. Hodnota Cmax MPA však poklesla v přítomnosti potravy o 40 %. Mofetil-mykofenolát není po perorálním podání měřitelný v systémovém oběhu.
Distribuce
V důsledku enterohepatální cirkulace se přibližně 6 - 12 hodin po podání zjišťují sekundární vzestupy plazmatické koncentrace MPA. Podání kolestyraminu (4 g 3krát denně) je spojeno s přibližně 40% snížením hodnoty AUC MPA. To svědčí o značné enterohepatální recirkulaci. MPA je v klinicky odpovídajících koncentracích vázána z 97 % na plazmatický albumin.
V době krátce po transplantaci (< 40 dnů po transplantaci) byly u pacientů po transplantaci ledvin, srdce nebo jater průměrné hodnoty MPA AUC přibližně o 30 % nižší a hodnoty Cmax o 40 % nižší ve srovnání s obdobím delším po transplantaci (3 – 6 měsíců po transplantaci). Biotransformace
MPA se metabolizuje především enzymem glukuronyl transferázou (izoforma UGT1A9) na inaktivní fenolový glukuronid MPA (MPAG). MPAG je in vivo konvertována zpět na volnou MPA enterohepatální recirkulací. Také se tvoří menší acylglukuronid (AcMPAG). AcMPAG je farmakologicky aktivní a předpokládá se, že je zodpovědný za některé nežádoucí účinky mofetilmykofenolát (průjem, leukopenie).
Eliminace Zanedbatelné množství látky je vylučováno močí jako MPA (méně než 1 % dávky). Při perorálním podání radioaktivně značeného mofetil-mykofenolátu, kdy bylo dosaženo kompletního záchytu látky, bylo zjištěno, že 93 % z podané dávky je vyloučeno v moči a 6 % stolicí. Většina (kolem 87 %) z podané dávky je vylučována močí ve formě MPAG.
Distribuce MPA závisí na několika transportérech. OATP (organic anion-transporting polypeptides) a MRP2 (multidrug resistance-associated protein 2) jsou zapojeny do distribuce MPA; OATP izoformy, MRP2 a protein rezistence karcinomu prsu (BCRP) jsou transportéry spojené s vylučováním glukoronidů žlučí. MDR1 (multidrug resistance protein 1) je také schopen transportovat MPA, ale jeho podíl se zdá být omezen na vstřebávání. MPA a jeho metabolity v ledvinách účinně interagují s renálními organickými transportními anionty.
Enterohepatická recirkulace brání přesnému určení dispozičních parametrů MPA; lze stanovit pouze zdánlivé hodnoty. U zdravých dobrovolníků a pacientů s autoimunitním onemocněním byly zjištěny přibližné hodnoty clearance 10,6 l/h, resp. 8,27 l/h a poločasy 17 h. U pacientů po transplantaci byly střední hodnoty clearance vyšší (rozmezí 11,9 – 34,9 l/h) a střední hodnoty poločasu kratší (5 – 11 h) s malým rozdílem mezi pacienty s transplantací ledvin, jater nebo srdce. U jednotlivých pacientů se tyto parametry eliminace liší podle typu souběžné léčby jinými imunosupresivy, doby po transplantaci, plazmatické koncentrace albuminu a funkcí ledvin. Tyto faktory vysvětlují sníženou expozici mykofenolátu při souběžném podání mofetil-mykofenolátu s cyklosporinem (viz bod 4.5) a tendenci plazmatických koncentrací k postupnému vzestupu ve srovnání s hodnotami bezprostředně po transplantaci.
Zvláštní populace Porucha funkce ledvin Ve studii s jednorázovým podáním (6 pacientů v každé skupině) byly průměrné hodnoty plazmatické AUC MPA u pacientů s těžkou chronickou poruchou funkce ledvin (glomerulární filtrace
< 25 ml/min/1,73 m2) vyšší o 28 - 75 % než u zdravých subjektů nebo u lehčího stupně poruchy funkce ledvin. AUC MPAG po jedné dávce byla 3 - 6krát vyšší u subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin, než u lehčích forem anebo u zdravých subjektů. Tento nález byl v souladu s předpokládaným mechanismem vylučování MPAG ledvinami. Opakované podávání u pacientů s těžkou chronickou poruchou funkce ledvin nebylo testováno. K dispozici nejsou žádné údaje týkající se pacientů po transplantaci srdce nebo jater s těžkou chronickou poruchou funkce ledvin.
Opožděný nástup funkce transplantátu
Porucha funkce jater
U dobrovolníků s cirhózou jater byla jaterní glukuronidace MPA relativně neovlivněna postižením jaterního parenchymu. Vliv jaterního onemocnění na tyto procesy závisí pravděpodobně na typu onemocnění. Jaterní onemocnění s poruchou tvorby a vylučování žluče, jako je např. primární biliární cirhóza, může mít na tento proces odlišný vliv. Pediatrická populace
U 33 pediatrických příjemců alograftu ledviny bylo zjištěno, že dávka, u níž se předpokládá, že zajistí AUC0-12hMPA nejblíže cílové expozici 27,2 h⋅mg/l, je 600 mg/m2 a že dávky vypočtené na základě odhadované plochy povrchu těla snižují interindividuální variabilitu (variační koeficient, CV) přibližně o 10 %. Proto se dávkování na základě plochy povrchu těla upřednostňuje před dávkováním na základě tělesné hmotnosti.
Farmakokinetické parametry byly vyhodnocovány až u 55 pediatrických pacientů po transplantaci ledviny (ve věku od 1 roku do 18 let), kterým byl perorálně podáván mofetil-mykofenolát v dávce 600 mg/m2, až 1 g/m2 dvakrát denně. Při této dávce bylo dosaženo hodnot AUC MPA podobných těm, které byly zaznamenány u dospělých pacientů po transplantaci ledviny, kteří dostávali mofetil-
mykofenolát v dávce 1 g dvakrát denně v časném a pozdějším období po transplantaci, jak je uvedeno
v tabulce 3 níže. Hodnoty AUC MPA vyhodnocované v rámci pediatrických věkových skupin byly podobné v časném i pozdějším období po transplantaci. Otevřená studie bezpečnosti, snášenlivosti a farmakokinetiky perorálního mofetil-mykofenolátu
u pediatrických pacientů po transplantaci jater zahrnovala 7 hodnotitelných pacientů, kteří byli současně léčeni cyklosporinem a kortikosteroidy. K dosažení expozice 58 h⋅mg/l byla odhadnuta dávka předpokládaná ve stabilním potransplantačním období. Průměrná hodnota ± SD AUC0-12 (upraveno na dávku 600 mg/m2) byla 47,0 ± 21,8 h⋅mg//l, upravené Cmax bylo 14,5± 4,21 mg/l, s mediánem doby do dosažení maximální koncentrace 0,75 h. K dosažení cílové AUC0-12 58 h⋅mg/l v pozdním posttransplantačním období by proto byla v hodnocené populaci nutná dávka v rozmezí 740-806 mg/m2 dvakrát denně.
Porovnání hodnot AUC MPA normalizovaných na dávku (na 600 mg/m2) u 12 pediatrických pacientů mladších 6 let 9 měsíců po transplantaci ledviny s hodnotami u 7 pediatrických pacientů [medián věku 17 měsíců (rozmezí: 10-60 měsíců při zařazení)] 6 měsíců a později po transplantaci jater odhalilo, že při stejné dávce byly hodnoty AUC v průměru o 23 % nižší u pediatrických pacientů po transplantaci jater ve srovnání s pediatrickými pacienty po transplantaci ledvin. To je v souladu s potřebou vyšších dávek u dospělých pacientů po transplantaci jater ve srovnání s dospělými pacienty po transplantaci ledviny k dosažení stejné expozice.
U dospělých pacientů po transplantaci, kterým byla podávána stejná dávka mofetil-mykofenolátu, je podobná expozice MPA u pacientů po transplantaci ledviny a srdce. V souladu se zjištěnou podobností
v expozici MPA u pediatrických pacientů po transplantaci ledviny a dospělými pacienty po
transplantaci ledviny v jejich příslušných schválených dávkách lze ze stávajících údajů vyvodit závěr, že expozice MPA v doporučeném dávkování bude podobná u pediatrických pacientů po transplantaci srdce a dospělých pacientů po transplantaci srdce.
Tabulka 3: Průměrné vypočtené PK parametry MPA podle věku a doby po transplantaci (ledvin)
| Věková skupina (n) Upravené Cmax mg/lA Průměrná hodnota ± SD<br><br>Upravené AUC0-12 h⋅mg/l Průměrná hodnota ± SD (CI)A<br><br> | Věková skupina (n) Upravené Cmax mg/lA Průměrná hodnota ± SD<br><br>Upravené AUC0-12 h⋅mg/l Průměrná hodnota ± SD (CI)A<br><br> | Věková skupina (n) Upravené Cmax mg/lA Průměrná hodnota ± SD<br><br>Upravené AUC0-12 h⋅mg/l Průměrná hodnota ± SD (CI)A<br><br> |
|---|---|---|
| Den 7<br><br> | ||
| <6 let (17)<br><br> | 13,2±7,16 | 27,4±9,54 (22,8-31,9) |
| 6 - <12 let (16)<br><br> | 13,1±6,30 | 33,2±12,1 (27,3-39,2) |
| 12-18 let (21)<br><br> | 11,7±10,7 | 26,3±9,14 (22,3-30,3)D |
| p-hodnotaB<br><br> | - | - |
| <2 rokyC (6)<br><br> | 10,3±5,80 | 22,5±6,68 (17,2-27,8) |
| > 18 let (141)<br><br> | 27,2±11,6 | |
| Měsíc 3<br><br> | ||
| <6 let (15)<br><br> | 22,7±10,1 | 49,7±18,2 |
| 6 - <12 let (14)E<br><br> | 27,8±14,3 | 61,9±19,6 |
| 12-18 let (17)<br><br> | 17,9±9,57 | 53,6±20,2F |
| p-hodnotaB<br><br> | - | - |
| <2 rokyC (4)<br><br> | 23,8±13,4 | 47,4±14,7 |
| > 18 let (104)<br><br> | 50,3±23,1 | |
| Měsíc 9<br><br> | ||
| <6 let (12)<br><br> | 30,4±9,16 | 60,9±10,7 |
| 6 - <12 let (11)<br><br> | 29,2±12,6 | 66,8±21,2 |
| 12-18 let (14)<br><br> | 18,1±7,29 | 56,7±14,0 |
| p-hodnotaB<br><br> | 0,004 | - |
| <2 rokyC (4)<br><br> | 25,6±4,25 | 55,8±11,6 |
| > 18 let (70)<br><br> | 53,5±18,3 |
AUC0-12h= plocha pod křivkou plazmatické koncentrace-čas od 0 h do 12 h; CI=interval spolehlivosti; Cmax=maximální koncentrace; MPA=kyselina mykofenolová; SD=standardní odchylka; n = počet pacientů.
Starší pacienti Nebyla zjištěna žádná změna farmakokinetiky mofetil-mykofenolátu a jeho metabolitů u starších pacientů (≥ 65 let) ve srovnání s mladšími pacienty po transplantaci.
Pacientky užívající perorální kontraceptiva
gestoden (0,05-0,10 mg). Výsledky této studie neprokázaly žádné klinicky významné ovlivnění funkce orálních kontraceptiv (suprese ovulace) mofetil-mykofenolátem. Sérové koncentrace LH, FSH a progesteronu nebyly významně ovlivněny. Farmakokinetika perorálních kontraceptiv nebyla společným podáváním s mofetil-mykofenolátem ovlivněna v klinicky relevantní míře (viz bod 4.5).
V experimentálních modelech nebyl u mofetil-mykofenolátu prokázán tumorogenní potenciál. Nejvyšší studovaná dávka v testech karcinogenity na zvířatech byla 2 až 3krát vyšší než systémová expozice (AUC a Cmax) pozorovaná u pacientů po transplantaci ledvin s klinickou dávkou 2 g denně a 1,3-2krát vyšší než systémová expozice (AUC a Cmax) pozorovaná u pacientů po transplantaci srdce doporučenou klinickou dávkou 3 g denně.
Dva testy genotoxicity (test in vitro za využití myšího lymfomu a test in vivo za využití jadérek myší kostní dřeně) prokázaly schopnost mofetil-mykofenolátu způsobit chromozomální aberace. Tyto účinky mohou být ve vztahu k farmakodynamickému mechanizmu účinku látky, tj. k inhibici syntézy nukleotidů v citlivých buňkách. Další in vitro testy pro určení možné genetické mutace neprokázaly genotoxickou aktivitu.
V teratologických studiích na potkanech a králících se vyskytly resorpce plodu a malformace u potkanů při dávkách 6 mg/kg/den (včetně anoftalmie, agnatie a hydrocefalu) a u králíků při dávkách 90 mg/kg/den (včetně anomálií kardiovaskulárního a renálního systému, jako jsou ektopie srdce, ektopie ledvin a diafragmatická a umbilikální hernie), bez příznaků mateřské toxicity. Systémová expozice při této dávce představuje zhruba polovinu nebo méně než polovinu klinické dávky při doporučené denní dávce 2 g u pacientů po transplantaci ledvin a přibližně třetinu klinické expozice při doporučené dávce 3 g denně u pacientů po transplantaci srdce (viz bod 4.6).
Orgány, které byly především ovlivněny v toxikologických studiích s mofetil-mykofenolátem na potkanech, myších, psech a opicích, byly hematopoetický a lymfatický systém. Ovlivnění těchto systémů bylo pozorováno při systémové expozici v dávkách ekvivalentních nebo nižších než je klinická expozice při doporučeném dávkování 2 g denně u příjemců renálního transplantátu. Účinky na gastrointestinální systém byly u psů pozorovány při systémové expozici ekvivalentní nebo nižší než je klinická expozice při doporučeném dávkování. Účinky na gastrointestinální a renální systém spojené s dehydratací byly pozorovány u opic při nejvyšších testovaných dávkách (hladina systémové expozice ekvivalentní nebo vyšší než hodnoty klinické expozice). Profil neklinické toxicity mofetilmykofenolátu je ve shodě s nežádoucími účinky pozorovanými v klinických studiích u lidí, jejichž výsledky nyní představují relevantnější data o bezpečnosti pro lidskou populaci (viz bod 4.8).
Posouzení rizika pro životní prostředí Studie posouzení rizika pro životní prostředí ukázaly, že léčivá látka MPA může představovat riziko pro podzemní vody prostřednictvím břehové filtrace.
předbobtnalý kukuřičný škrob sodná sůl kroskarmelózy povidon (K-90) magnesium-stearát
Obal tobolky želatina indigokarmín (E 132) žlutý oxid železitý (E 172) červený oxid železitý (E 172) oxid titaničitý (E 171) černý oxid železitý (E 172) hydroxid draselný šelak.
6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se
6.3 Doba použitelnosti
3 roky.
Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
Blistrové stripy z PVC/ hliníkové fólie CellCept tobolky 250 mg: 1 krabička obsahuje 100 tobolek (10 tobolek v jednom blistru)
1 krabička obsahuje 300 tobolek (10 tobolek v jednom blistru) vícenásobné balení obsahující 300 (3 balení po 100) tobolek
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Tento léčivý přípravek může představovat riziko pro životní prostředí (viz bod 5.3). Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zklikvidován v souladu s místními požadavky.
Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Německo
EU/1/96/005/001 CellCept (100 tobolek)
EU/1/96/005/003 CellCept (300 tobolek) EU/1/96/005/007 CellCept (300 (3x100) tobolek ve vícenásobném balení)
Datum první registrace: 14. února 1996 Datum posledního prodloužení registrace: 13. března 2006
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com
Přípravek CellCept 500 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok je v kombinaci s cyklosporinem a kortikosteroidy indikován k profylaxi akutní rejekce transplantátu u dospělých pacientů po transplantaci alogenní ledviny nebo po transplantaci jater.
UPOZORNĚNÍ: CELLCEPT INTRAVENÓZNÍ ROZTOK NESMÍ BÝT NIKDY PODÁVÁN FORMOU RYCHLÉ NEBO BOLUSOVÉ INTRAVENÓZNÍ INJEKCE.
Dávkování
CellCept 500 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok je alternativní lékovou formou k perorálním formám přípravku CellCept (tobolky, tablety a prášek pro perorální suspenzi), který může být podáván
Transplantace ledvin Doporučená dávka mofetil-mykofenolátu k infuznímu podání u pacientů po transplantaci ledvin je 1 g podávána dvakrát denně (denní dávka 2 g).
Transplantace jater U pacientů po transplantaci jater je doporučená dávka mofetil-mykofenolátu k infuznímu podání 1 g dvakrát denně (denní dávka 2 g). Intravenózně se mofetil-mykofenolát podává první 4 dny po transplantaci jater, poté má být co nejdříve zahájena perorální léčba mofetil-mykofenolátem, hned jakmile ji pacient začne tolerovat. Doporučená perorální dávka u pacientů po transplantaci jater je 1,5 g dvakrát denně (denní dávka 3 g).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost mofetil-mykofenolátu k infuznímu podání u pediatrické populace nebyly stanoveny. K dispozici nejsou žádné farmakokinetické údaje o použití mofetil-mykofenolátu k infuznímu podání po transplantaci ledvin a jater. Pro pediatrické indikace jsou proto určeny pouze perorální formy mofetil-mykofenolátu.
Použití u zvláštní populace Starší pacienti Doporučená dávka 1 g dvakrát denně je vhodná pro starší pacienty po transplantaci ledvin nebo jater. Porucha funkce ledvin U pacientů s těžkým chronickým selháním ledvin (glomerulární filtrace < 25 ml/min/1,73 m2) po uplynutí akutního posttransplantačního období nemá být překročena dávka 1 g dvakrát denně. Tito pacienti také mají být pečlivě sledováni. Při opoždění nástupu funkce transplantovaného orgánu není nutno zvláště upravovat dávkování (viz bod 5.2). K dispozici nejsou žádné údaje o použití přípravku u pacientů po transplantaci jater s těžkým chronickým renálním selháním.
Dospělí Kyselina mykofenolová (MPA) je aktivním metabolitem mofetil-mykofenolátu. Rejekce renálního transplantátu nevede ke změnám farmakokinetiky MPA, které vyžadují snížení dávkování nebo přerušení léčby. K dispozici nejsou žádné farmakokinetické údaje týkající se pacientů s rejekcí transplantovaných jater.
Pediatrická populace Nejsou dostupné žádné údaje týkající se léčby pediatrické populace po první nebo refrakterní rejekci transplantátu.
Způsob podání Po rekonstituci na koncentraci 6 mg/ml se mofetil-mykofenolát 500 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok musí podávat do periferní nebo centrální žíly formou pomalé intravenózní infuze po dobu 2 hodin (viz bod 6.6). Opatření, která musí být provedena před manipulací nebo podáním léčivého přípravku Protože byl u mofetil-mykofenolátu prokázán teratogenní efekt u potkanů a králíků, je třeba zabránit přímému kontaktu suchého prášku nebo připraveného roztoku mofetil-mykofenolátu 500 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok s kůží nebo sliznicemi. Pokud k takovému kontaktu dojde, důkladně omyjte zasažená místa mýdlem a vodou a vypláchněte oči čistou vodou. Návod k rekonstituci a naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.
Přípravek CellCept se nesmí podávat pacientům s hypersensitivitou na mofetil-mykofenolát, kyselinu mykofenolovou nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Byly zaznamenány hypersensitivní reakce na tento léčivý přípravek (viz bod 4.8).
Léčba se nesmí podávat pacientům s alergií na polysorbát 80.
Léčbu nesmějí užívat ženy ve fertilním věku, které nepoužívají vysoce účinné antikoncepční metody (viz bod 4.6).
Léčba nesmí být zahájena u žen ve fertilním věku bez provedení negativního výsledku těhotenského testu k vyloučení neúmyslného použití v průběhu těhotenství (viz bod 4.6).
Léčba se nesmí užívat během těhotenství s výjimkou případů, kdy není k dispozici jiná alternativní léčba pro zabránění rejekce transplantovaného orgánu (viz bod 4.6).
Léčba nesmí být podávána kojícím ženám (viz bod 4.6).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Novotvary
Pacienti léčení imunosupresivy včetně kombinací léčivých přípravků zahrnujících přípravek CellCept jsou vystaveni zvýšenému riziku výskytu lymfomů a dalších malignit, především na kůži (viz bod
Pacienti léčení imunosupresivy, včetně mofetil-mykofenolátu, mají vyšší riziko vzniku oportunních infekcí (bakteriálních, mykotických, virových a protozoárních), fatálních infekcí a sepse (viz bod 4.8). Tyto infekce zahrnují reaktivaci latentních virů, jako je reaktivace viru hepatitidy B nebo hepatitidy C a infekce způsobené polyomaviry (s virem BK asociovaná nefropatie a s JC virem asociovaná progresivní multifokální leukoencefalopatie, PML). Případy hepatitidy v důsledku reaktivace hepatitidy B nebo hepatitidy C byly hlášeny u pacientů léčených imunosupresivy. Tyto infekce jsou často spojené s vyšší celkovou imunosupresivní zátěží a mohou vést k závažným, nebo fatálním stavům, které má lékař zvažovat v diferenciální diagnóze u imunosuprimovaných pacientů s poruchou renálních funkcí nebo neurologickými symptomy. Kyselina mykofenolová má cytostatické účinky na B- a T-lymfocyty, proto může dojít ke zhoršení závažnosti průběhu onemocnění covid-19 a má být zvážen vhodný klinický postup.
U pacientů, kteří užívali mofetil-mykofenolát v kombinaci s jinými imunosupresivy, byla hlášena hypogamaglobulinémie v souvislosti s opakujícími se infekcemi. V některých z těchto případů, vedla změna léčby z mofetil-mykofenolátu na alternativní imunosupresivum k návratu hladin IgG v séru do normálního referenčního rozpětí. U pacientů užívajících mofetil-mykofenolát, u kterých dochází ke vzniku opakujících se infekcí, je třeba stanovovat hladiny imunoglobulinů v séru. V případě přetrvávající, klinicky významné hypogamaglobulinémie má být zvážen vhodný klinický postup s ohledem na silné cytostatické účinky, které má kyselina mykofenolová na T- a B-lymfocyty.
U dospělých a dětí, kteří užívali mofetil-mykofenolát v kombinaci s jinými imunosupresivy, byla publikována hlášení případů bronchiektázie. V některých případech vedla změna léčby z mofetilmykofenolátu na jiné imunosupresivum ke zlepšení respiračních příznaků. Riziko bronchiektázie může souviset s hypogamaglobulinémií nebo s přímým účinkem na plíce. Byly také hlášeny izolované případy intersticiální plicní nemoci a plicní fibrózy, některé končící úmrtím (viz bod 4.8). Je doporučeno, aby pacienti, u kterých dojde ke vzniku přetrvávajících plicních příznaků, jako je například kašel a dyspnoe, byli urychleně vyšetřeni.
Krevní a imunitní systém U pacientů léčených mofetil-mykofenolátem je třeba monitorovat možný rozvoj neutropenie. Rozvoj neutropenie může být důsledkem samotné léčby, další současné medikace, virových infekcí nebo kombinací těchto vlivů. Pacientům užívajícím mofetil-mykofenolát je třeba vyšetřit kompletní krevní obraz jednou týdně v průběhu prvního měsíce, dvakrát za měsíc ve druhém a třetím měsíci léčby a dále jednou za měsíc do konce prvního roku. Pokud dojde k rozvoji neutropenie (absolutní počet neutrofilů < 1,3 x 103/µl) může být vhodné přerušení nebo ukončení léčby mofetil-mykofenolátem. U pacientů léčených mofetil-mykofenolátem v kombinaci s dalšími imunosupresivy byly zaznamenány případy čisté aplazie červené řady (PRCA). Mechanismus, jakým mofetil-mykofenolát indukuje PRCA, není známý. PRCA může být zvrácena snížením dávek nebo přerušením terapie mofetil-mykofenolátem. Změny v léčbě mofetil-mykofenolátem u pacientů po transplantaci mají být prováděny pouze pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou takovýchto pacientů, aby se minimalizovalo riziko odloučení štěpu (viz bod 4.8). Pacienti užívající mofetil-mykofenolát musí být upozorněni, že je třeba okamžitě hlásit lékaři, pokud se objeví známky infekce, nečekané hematomy, krvácení nebo jakékoli další příznaky selhání kostní dřeně. Pacienti mají být poučeni, že v průběhu léčby mofetil-mykofenolátem může být vakcinace méně účinná a že nemá být prováděno očkování živými oslabenými vakcínami (viz bod 4.5). Očkování proti chřipce se může provádět. Lékař se má řídit národními směrnicemi vakcinace proti chřipce. Gastrointestinální trakt Podávání mofetil-mykofenolátu je spojeno se zvýšením incidence výskytu nežádoucích účinků v gastrointestinálním traktu, včetně velmi vzácných případů ulcerace, krvácení a perforace. Léčbu je nutno podávat velmi opatrně pacientům s vážným aktivním onemocněním gastrointestinálního traktu. Mykofenolát je inhibitor inosin monofosfátdehydrogenázy (IMPDH). Nemá být proto podáván pacientům se vzácným dědičným deficitem hypoxantin-guanin-fosforibozyltransferázy (HGPRT) jako je Leschův-Nyhanův syndrom a Kelley-Seegmillerův syndrom. Interakce Je třeba dávat pozor při přechodu z režimu kombinované terapie, jejíž součástí jsou imunosupresiva, která ovlivňují enterohepatální recirkulaci MPA, např. z cyklosporinu na jiná imunosupresiva, která tento účinek postrádají, např. takrolimus, sirolimus, belatacept nebo naopak, což může vést ke změnám expozice MPA. Léky, které ovlivňují enterohepatální cyklus MPA, např. kolestyramin, mají být vzhledem k jejich potenciálnímu vlivu na snížení plazmatických hladin mykofenolátu a jeho účinnosti (viz též bod 4.5) používány s opatrností. Po intravenózním podání mofetil-mykofenolátu se očekává určitý stupeň enterohepatální recirkulace. Je doporučeno, aby mofetil-mykofenolát nebyl podáván spolu s azathioprinem, protože tato kombinace dosud nebyla studována. Poměr rizika k prospěchu současného podávání mofetil-mykofenolátu se sirolimem nebyl stanoven (viz též bod 4.5). Sledování hladiny léků Sledování hladiny MPA během léčby může být vhodné při změně kombinované terapie (např. z cyklosporinu na takrolimus nebo naopak) nebo k zajištění adekvátní imunosuprese u pacientů s vysokým imunologickým rizikem (např. riziko rejekce transplantátu, léčba antibiotiky, přidání nebo vysazení interagujícího přípravku).
Zvláštní populace U starších pacientů může být, ve srovnání s osobami mladšími, zvýšené riziko nežádoucích účinků, jako jsou některé infekce (včetně invazivních onemocnění tkání způsobené cytomegalovirem) a gastrointestinální krvácení a plicní edém (viz bod 4.8). Teratogenní účinky Mykofenolát je silný lidský teratogen. Spontánní potraty (četnost 45 % až 49 %) a vrozené malformace (odhadovaná četnost 23 % až 27 %) byly hlášeny následně po expozici mofetilmykofenolátu v průběhu těhotenství. Z tohoto důvodu je léčba kontraindikována během těhotenství s výjimkou případů, kdy není k dispozici jiná alternativní léčba k prevenci rejekce transplantovaného orgánu. Pacientky v reprodukčním věku musí být upozorněny na rizika před, v průběhu a po ukončení léčby mofetil-mykofenolátem a musí být poučeny o doporučeních uvedených v bodě 4.6 (např. metody antikoncepce, těhotenský test). Lékaři se musí ujistit o tom, že ženy užívající mofetilmykofenolát rozumí rizikům poškození dítěte, nutnosti účinné antikoncepce a nutnosti informovat okamžitě lékaře, pokud je zde riziko otěhotnění. Antikoncepce (viz bod 4.6) Vzhledem k silným klinickým důkazům o vysokém riziku potratů a vrozených vadách je třeba zabránit těhotenství během léčby. Ženy ve fertilním věku tak musí před zahájením léčby mofetilmykofenolátem, v průběhu léčby a po dobu šesti týdnů po ukončení léčby používat aspoň jednu spolehlivou formu antikoncepce (viz bod 4.3); pokud abstinence není zvolena jako metoda antikoncepce. Dvě spolehlivé formy antikoncepce současně jsou upřednostňovány, aby byla minimalizována možnost selhání antikoncepce a neúmyslného těhotenství. Pokyny ohledně antikoncepce pro muže jsou uvedeny v bodě 4.6. Edukační materiály Z důvodu pomoci pacientům zabránit působení mofetil-mykofenolátu na plod a poskytnutí dalších důležitých informací o bezpečnosti bude držitel rozhodnutí o registraci poskytovat edukační materiály zdravotnickým pracovníkům. Edukační materiály zdůrazní upozornění týkající se teratogenity mofetilmykofenolátu, poskytnou doporučení týkající se způsobu antikoncepce před započetím léčby a nutnosti těhotenských testů. Souhrnná informace pro pacienta o teratogenním riziku a opatřeních k prevenci početí má být lékařem poskytnuta ženám ve fertilním věku a dle potřeby pacientům – mužům. Dodatečná opatření Pacienti nesmějí darovat krev v průběhu léčby a po dobu nejméně 6 týdnů po ukončení léčby mofetilmykofenolátem. Muži nesmějí darovat sperma v průběhu léčby a po dobu 90 dnů po ukončení léčby mofetil-mykofenolátem. Obsah polysorbátu Tento léčivý přípravek obahuje 25 mg polysorbátu 80 v jedné injekční lahvičce. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce. Obsah sodíku Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
Při podání mofetil-mykofenolátu spolu s acyklovirem byly pozorovány vyšší plazmatické koncentrace acykloviru oproti podání samotného acykloviru. Změny farmakokinetiky MPAG (fenolový glukuronid MPA) byly minimální (zvýšení koncentrace MPAG o 8 %) a nejsou považovány za klinicky významné. Protože plazmatické koncentrace MPAG stoupají při renálním postižení stejně tak jako koncentrace acykloviru, mohou obě látky nebo jejich prekursory, např. valacyklovir, kompetovat o tubulární sekreci a tím navzájem ještě zvyšovat svoje koncentrace.
Léčivé přípravky interferující s enterohepatální recirkulací (např. kolestyramin, cyklosporin A, antibiotika)
Při současném podávání mofetil-mykofenolátu s léčivými přípravky interferujícími s enterohepatální recirkulací je třeba zvýšené opatrnosti vzhledem k možnému snížení účinnosti mofetil-mykofenolátu.
Kolestyramin Při jednorázovém podání mofetil-mykofenolátu v dávce 1,5 g normálním zdravým subjektům léčeným po 4 dny dávkou 4 g kolestyraminu třikrát denně, došlo ke 40% redukci AUC MPA (viz bod 4.4 a
Cyklosporin A Farmakokinetika cyklosporinu A (CsA) není ovlivněna podáním mofetil-mykofenolátu. Naopak, je-li souběžně podávaná léčba CsA ukončena, lze očekávat vzestup AUC MPA přibližně o 30 %. CsA ovlivňuje enterohepatální recirkulaci MPA, u pacientů po transplantaci ledvin vedlo souběžné podávání mofetil-mykofenolátu a CsA ke snížení expozice MPA o 30-50 % ve srovnání s pacienty, kteří dostávali kombinaci sirolimu a obdobných dávek mofetil-mykofenolátu (viz též bod 4.4). Naopak změny expozice MPA se očekávají při přechodu pacientů z CsA na některé z imunosupresiv, které neovlivňují enterohepatální cyklus MPA.
Antibiotika eliminující bakterie produkující β-glukuronidázu ve střevě (například skupiny aminoglykosidů, cefalosporinů, fluorochinolonů a antibiotik penicilinového typu) mohou reagovat s enterohepatální recirkulací MPAG/MPA, což vede ke snížení systémové expozice MPA. K dispozici jsou informace týkající se následujících antibiotik:
Ciprofloxacin nebo amoxicilin s kyselinou klavulanovou U příjemců renálního transplantátu bylo ve dnech bezprostředně následujících po zahájení perorální terapie ciprofloxacinem nebo amoxicilinem s kyselinou klavulanovou zaznamenáno snížení koncentrace (minimální koncentrace v rovnovážném stavu) MPA o přibližně 50 % ve srovnání s koncentracemi před zahájením léčby těmito antibiotiky. Při pokračování v terapii antibiotiky mají tyto účinky tendenci se snižovat a ustanou během několika dnů po jejím přerušení. Změny hladin nemusí přesně znázorňovat změny v celkové expozici MPA, proto změna dávkování mofetilmykofenolátu nemá být obvykle nutná v nepřítomnosti klinických známek dysfunkce štěpu. Nicméně během kombinované terapie a krátce po ukončení antibiotické terapie má být prováděno pečlivé klinické sledování.
Norfloxacin a metronidazol U zdravých dobrovolníků nebylo pozorováno žádné významné ovlivnění při podání mofetilmykofenolátu souběžně s norfloxacinem nebo metronidazolem. Při podávání kombinace norfloxacinu a metronidazolu byla po jedné dávce mofetil-mykofenolátu snížena expozice MPA přibližně o 30 %.
Trimethoprim/sulfamethoxazol Nebyl pozorován žádný vliv na biologickou dostupnost MPA.
Léčivé přípravky, které ovlivňují glukuronidaci (např. isavukonazol, telmisartan) Současné podávání léků ovlivňujících glukuronidaci MPA může změnit expozici MPA. Při současném podávání těchto léků s mofetil-mykofenolátem je doporučeno postupovat s opatrností. Isavukonazol Při současném podávání isavukonazolu byl pozorován nárůst expozice MPA (AUC0-∞) o 35 % Telmisartan Souběžné podávání telmisartanu s mofetil-mykofenolátem vede ke snížení koncentrace MPA přibližně
Ganciklovir Na základě výsledků studie s podáním jednotlivých doporučených dávek perorálního mofetilmykofenolátu a intravenózního gancikloviru a na základě známého vlivu renálního poškození na farmakokinetiku mofetil-mykofenolátu (viz bod 4.2) a gancikloviru lze předpokládat, že současné podání obou látek (které kompetují o mechanismus renální tubulární sekrece) povede ke zvýšení koncentrace MPAG a gancikloviru. Žádné podstatné ovlivnění farmakokinetiky MPA se nepředpokládá a není nutná žádná úprava dávek mofetil-mykofenolátu. U pacientů s renálním postižením, kterým je současně podávána kombinace mofetil-mykofenolátu a gancikloviru nebo jejich prekurzorů např. valgancikloviru, má být doporučené dávkování gancikloviru sledováno a pacienti mají být pečlivě monitorováni.
Perorální kontraceptiva Při současném podávání s mofetil-mykofenolátu nebyla farmakodynamika a farmakokinetika perorálních kontraceptiv ovlivněna v klinicky relevantní míře (viz bod 5.2).
Rifampicin U pacientů neužívajících současně cyklosporin, současné podávání mofetil-mykofenolátu a rifampicinu vedlo k poklesu expozice MPA (AUC0-12h) o 18 % až 70 %. Proto se doporučuje monitorovat hladiny MPA a upravit dávkování mofetil-mykofenolátu tak, aby při souběžném podávání
Sevelamer Při podávání mofetil-mykofenolátu souběžně se sevelamerem byl pozorován pokles Cmax a AUC0-12h MPA o 30 %, resp. 25 % bez jakýchkoli klinických následků (tj. rejekce štěpu). Doporučuje se však podávat mofetil-mykofenolát aspoň hodinu před nebo tři hodiny po užití sevelameru, aby byl minimalizován vliv na absorpci MPA. Nejsou k dispozici údaje o podávání mofetil-mykofenolátu s jinými látkami vázajícími fosfát než je sevelamer.
Takrolimus U pacientů po transplantaci jater, u nichž byla zahájena léčba mofetil-mykofenolátem a takrolimem, nemělo podání takrolimu významný vliv na AUC ani na Cmax MPA, účinného metabolitu mofetilmykofenolátu. Naproti tomu při podání opakované dávky mofetil-mykofenolátu (1,5 g dvakrát denně) pacientům po transplantaci jater užívajícím takrolimus došlo ke zvýšení AUC takrolimu o přibližně 20 %. U pacientů po transplantaci ledvin se nezdály koncentrace takrolimu mofetil-mykofenolátem ovlivněny (viz též bod 4.4).
Živé vakcíny Pacientům se sníženou imunitní odpovědí nemají být podávány živé vakcíny. Protilátková odpověď na jiné typy vakcín může být snížena (viz též bod 4.4).
Pediatrická populace Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Potenciální interakce Podání probenecidu spolu s mofetil-mykofenolátem opicím zvýšilo hodnotu plasmatické AUC MPAG na trojnásobek. Další látky vylučované renální tubulární sekrecí mohou soutěžit s MPAG a tím zvyšovat plasmatickou koncentraci MPAG nebo jiných látek vylučovaných tubulární sekrecí.
Během užívání mofetil-mykofenolátu je třeba zabránit těhotenství. Ženy ve fertilním věku tak musí před zahájením léčby, v průběhu léčby a po dobu šesti týdnů po ukončení léčby používat alespoň jednu spolehlivou formu antikoncepce (viz bod 4.3); pokud abstinence není zvolena jako metoda antikoncepce. Dvě spolehlivé formy antikoncepce současně jsou upřednostňovány.
Těhotenství Mofetil-mykofenolát je kontraindikován v průběhu těhotenství s výjimkou případů, kdy není k dispozici jiná alternativní léčba k prevenci rejekce transplantovaného orgánu. Léčba nesmí být zahájena dříve, než bude proveden negativní těhotenský test k vyloučení použití v průběhu těhotenství
Ženy v reprodukčním věku si musí být na začátku léčby vědomy zvýšeného rizika potratu a vrozených malformací a musí být poučeny o prevenci těhotenství a jeho plánování.
Před zahájením léčby musí být u žen ve fertilním věku provedeny dva těhotenské testy se sérem nebo močí s citlivostí nejméně 25 mIU/ml s negativním výsledkem k vyloučení expozice embrya mykofenolátu. Je doporučeno provést druhý test 8 - 10 dní po prvním testování. U transplantací od zemřelých dárců, pokud není možné před zahájením léčby provést dva testy v rozmezí 8 - 10 dnů (kvůli načasování dostupnosti transplantačních orgánů), musí být bezprostředně před zahájením léčby proveden těhotenský test a další test o 8 - 10 dní později. Těhotenské testy mají být opakovaně prováděny dle klinické potřeby (např. po jakémkoli ohlášení selhání antikoncepce). Výsledky všech těhotenských testů mají být projednány s pacientkou. Pacientky mají být upozorněny, aby se v případě otěhotnění okamžitě poradily s ošetřujícím lékařem.
Mykofenolát je silný lidský teratogen se zvýšeným rizikem výskytu případu spontánních potratů a vrozených malformací v případě expozice během těhotenství:
U dětí žen, které byly během těhotenství vystaveny mykofenolátu v kombinaci s dalšími imunosupresivy, byly v post-marketingovém sledování zaznamenány kongenitální malformace, včetně hlášení vícečetných malformací. Nejčastěji byly hlášeny následující malformace:
Abnormality ucha (např. abnormálně tvarované nebo chybějící vnější ucho), atrézie zevního zvukovodu (střední ucho);
Malformace obličeje jako jsou rozštěp rtu, rozštěp patra, mikrognácie a hypertelorismus orbity;
Abnormality očí (např. kolobom);
Vrozená srdeční vada jako je defekt síňového a komorového septa;
Malformace prstů (např. polydaktylie, syndaktylie);
Tracheoezofageální malformace (např. atrézie jícnu);
Malformace nervového systému jako jsou spina bifida;
Renální abnormality. Kromě toho byla zaznamenána ojedinělá hlášení následujících malformací:
Mikroftalmie;
Vrozená cysta plexus chorioideus;
Ageneze septum pellucidum;
Ageneze čichového nervu. Studie se zvířaty prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Kojení
Podle omezených údajů je kyselina mykofenolová vylučována do lidského mateřského mléka. Vzhledem k možnosti výskytu závažných nežádoucích účinků způsobených kyselinou mykofenolovou
Omezené dostupné klinické důkazy nepoukazují na zvýšené riziko vrozených vad nebo potratu po expozici otce mofetil-mykofenolátu.
MPA je silný teratogen. Není známo, zda je MPA přítomen ve spermatu. Výpočty na základě informací získaných od zvířat ukazují, že maximální množství MPA, které může být potenciálně přeneseno na ženu je tak nízké, že je nepravděpodobný jakýkoli účinek. Ukázalo se, že mykofenolát je ve studiích se zvířaty genotoxický při koncentracích překračujících expozice u lidí během léčby pouze o malé rozpětí, takže riziko genotoxických účinků na spermatické buňky nemůže být zcela vyloučeno.
Doporučuje se proto následující opatření: sexuálně aktivní muži nebo jejich partnerky mají během léčby pacienta a po dobu 90 dní po ukončení léčby mofetil-mykofenolátem užívat spolehlivou antikoncepci. Muži v reprodukčním věku mají být informováni kvalifikovaným zdravotnickým pracovníkem o možných rizicích při zplození dítěte.
Fertilita Mofetil-mykofenolát v perorálních dávkách do 20 mg/kg/den neměl žádný účinek na fertilitu samců potkanů. Systémová expozice při této dávce představuje 2 až 3násobek klinické expozice při doporučované klinické dávce 2 g/den. Ve studii samičí fertility a reprodukce prováděné na potkanech způsobily perorální dávky 4,5 mg/kg/den malformace (včetně anoftalmie, agnatie a hydrocefalu)
Mofetil-mykofenolát má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Léčba může vyvolávat ospalost, zmatenost, závrať, třes nebo nízký krevní tlak, pacientům se proto doporučuje opatrnost při řízení nebo obsluze strojů.
Nejčastějšími a/nebo nejzávažnějšími nežádoucími účinky v souvislosti s podáním mofetilmykofenolátu v kombinaci s cyklosporinem a kortikosteroidy byly průjem (až 52,6 %), leukopenie (až 45,8 %), bakteriální infekce (až 39,9 %) a zvracení (až 39,1 %). Také je průkazně zvýšená frekvence výskytu některých druhů infekcí (viz bod 4.4).
Shrnutí nežádoucích účinků do tabulky Nežádoucí účinky z klinických hodnocení a po uvedení přípravku na trh jsou uvedeny v tabulce 1 podle tříd orgánových systémů (SOC) MedDRA a kategorií četnosti. Četnost nežádoucích účinků se definuje následujícím způsobem: velmi časté (≥ 1/10 pacientů); časté (≥ 1/100 až < 1/10 pacientů); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100 pacientů); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000 pacientů) a velmi vzácné (< 1/10 000 pacientů). Četnost výskytu se uvádí zvlášť pro pacienty po transplantaci ledvin a jater kvůli velkým rozdílům v četnosti výskytu některých nežádoucích účinků v různých transplantačních indikacích. Tabulka 1. Nežádoucí účinky ve studiích zkoumajících léčbu mofetil-mykofenolátem
| Nežádoucí účinek (MedDRA) Třídy orgánových systémů | Transplantace ledvin | Transplantace jater |
|---|---|---|
| Četnost | Četnost | |
| Infekce a infestace | Infekce a infestace | Infekce a infestace |
| Bakteriální infekce | Velmi časté | Velmi časté |
| Mykotické infekce | Časté | Velmi časté |
| Protozoární infekce | Méně časté | Méně časté |
| Virové infekce | Velmi časté | Velmi časté |
| Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) | Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) | Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) |
| Kožní benigní novotvar | Časté | Časté |
| Lymfom | Méně časté | Méně časté |
| Lymfoproliferativní porucha | Méně časté | Méně časté |
| Novotvar | Časté | Časté |
| Kožní nádorové onemocnění | Časté | Méně časté |
| Poruchy krve a lymfatického systému | Poruchy krve a lymfatického systému | Poruchy krve a lymfatického systému |
| Anemie | Velmi časté | Velmi časté |
| Čistá aplázie červené řady | Méně časté | Méně časté |
| Selhání kostní dřeně | Méně časté | Méně časté |
| Ekchymóza | Časté | Časté |
| Leukocytóza | Časté | Velmi časté |
| Leukopenie | Velmi časté | Velmi časté |
| Pancytopenie | Časté | Časté |
| Pseudolymfom | Méně časté | Méně časté |
| Nežádoucí účinek (MedDRA) Třídy orgánových systémů | Transplantace ledvin | Transplantace jater |
|---|---|---|
| Trombocytopenie | Časté | Velmi časté |
| Poruchy metabolismu a výživy | Poruchy metabolismu a výživy | Poruchy metabolismu a výživy |
| Acidóza | Časté | Časté |
| Hypercholesterolemie | Velmi časté | Časté |
| Hyperglykemie | Časté | Velmi časté |
| Hyperkalemie | Časté | Velmi časté |
| Hyperlipidemie | Časté | Časté |
| Hypokalcemie | Časté | Velmi časté |
| Hypokalemie | Časté | Velmi časté |
| Hypomagnesemie | Časté | Velmi časté |
| Hypofosfatemie | Velmi časté | Velmi časté |
| Hyperurikemie | Časté | Časté |
| Dna | Časté | Časté |
| Snížení tělesné hmotnosti | Časté | Časté |
| Psychiatrické poruchy | Psychiatrické poruchy | Psychiatrické poruchy |
| Zmatenost | Časté | Velmi časté |
| Deprese | Časté | Velmi časté |
| Nespavost | Časté | Velmi časté |
| Agitovanost | Méně časté | Časté |
| Úzkost | Časté | Velmi časté |
| Abnormální myšlení | Méně časté | Časté |
| Poruchy nervového systému | Poruchy nervového systému | Poruchy nervového systému |
| Závrať | Časté | Velmi časté |
| Bolest hlavy | Velmi časté | Velmi časté |
| Hypertonie | Časté | Časté |
| Parestezie | Časté | Velmi časté |
| Somnolence | Časté | Časté |
| Třes | Časté | Velmi časté |
| Křeče | Časté | Časté |
| Dysgeuzie | Méně časté | Méně časté |
| Srdeční poruchy | Srdeční poruchy | Srdeční poruchy |
| Tachykardie | Časté | Velmi časté |
| Cévní poruchy | Cévní poruchy | Cévní poruchy |
| Hypertenze | Velmi časté | Velmi časté |
| Hypotenze | Časté | Velmi časté |
| Lymfokéla | Méně časté | Méně časté |
| Žilní trombóza | Časté | Časté |
| Vazodilatace | Časté | Časté |
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | Respirační, hrudní a mediastinální poruchy |
| Bronchiektázie | Méně časté | Méně časté |
| Kašel | Velmi časté | Velmi časté |
| Dušnost | Velmi časté | Velmi časté |
| Nežádoucí účinek (MedDRA) Třídy orgánových systémů | Transplantace ledvin | Transplantace jater |
|---|---|---|
| Intersticiální plicní onemocnění | Méně časté | Velmi vzácné |
| Pleurální výpotek | Časté | Velmi časté |
| Plicní fibróza | Velmi vzácné | Méně časté |
| Gastrointestinální poruchy | Gastrointestinální poruchy | Gastrointestinální poruchy |
| Břišní distenze | Časté | Velmi časté |
| Bolest břicha | Velmi časté | Velmi časté |
| Kolitida | Časté | Časté |
| Zácpa | Velmi časté | Velmi časté |
| Nechutenství | Časté | Velmi časté |
| Průjem | Velmi časté | Velmi časté |
| Dyspepsie | Velmi časté | Velmi časté |
| Ezofagitida | Časté | Časté |
| Říhání | Méně časté | Méně časté |
| Nadýmání | Časté | Velmi časté |
| Gastritida | Časté | Časté |
| Gastrointestinální krvácení | Časté | Časté |
| Gastrointestinální vřed | Časté | Časté |
| Hyperplazie dásně | Časté | Časté |
| Ileus | Časté | Časté |
| Vředy v ústech | Časté | Časté |
| Nauzea | Velmi časté | Velmi časté |
| Pankreatitida | Méně časté | Časté |
| Stomatitida | Časté | Časté |
| Zvracení | Velmi časté | Velmi časté |
| Poruchy imunitního systému | Poruchy imunitního systému | Poruchy imunitního systému |
| Hypersenzitivita | Méně časté | Časté |
| Hypogamaglobulinemie | Méně časté | Velmi vzácné |
| Poruchy jater a žlučových cest | Poruchy jater a žlučových cest | Poruchy jater a žlučových cest |
| Zvýšená koncentrace alkalické fosfatázy v krvi | Časté | Časté |
| Zvýšená hladina krevní laktátdehydrogenázy | Časté | Méně časté |
| Zvýšené jaterní enzymy | Časté | Velmi časté |
| Hepatitida | Časté | Velmi časté |
| Hyperbilirubinemie | Časté | Velmi časté |
| Žloutenka | Méně časté | Časté |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Poruchy kůže a podkožní tkáně | Poruchy kůže a podkožní tkáně |
| Akné | Časté | Časté |
| Alopecie | Časté | Časté |
| Vyrážka | Časté | Velmi časté |
| Hypertrofie kůže | Časté | Časté |
| Nežádoucí účinek (MedDRA) Třídy orgánových systémů | Transplantace ledvin | Transplantace jater |
|---|---|---|
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně |
| Artralgie | Časté | Časté |
| Svalová slabost | Časté | Časté |
| Poruchy ledvin a močových cest | Poruchy ledvin a močových cest | Poruchy ledvin a močových cest |
| Zvýšení hladiny kreatininu v krvi | Časté | Velmi časté |
| Zvýšení hladiny močoviny v krvi | Méně časté | Velmi časté |
| Hematurie | Velmi časté | Časté |
| Poškození ledvin | Časté | Velmi časté |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Celkové poruchy a reakce v místě aplikace |
| Astenie | Velmi časté | Velmi časté |
| Mrazení | Časté | Velmi časté |
| Otok | Velmi časté | Velmi časté |
| Hernie | Časté | Velmi časté |
| Malátnost | Časté | Časté |
| Bolest | Časté | Velmi časté |
| Horečka | Velmi časté | Velmi časté |
| Akutní zánětlivý syndrom spojený s inhibitory de novo syntézy purinů | Méně časté | Méně časté |
Nežádoucími účinky spojovanými s infuzí do periferní žíly byly flebitida a trombóza, obě zjištěné u
Malignity Pacienti léčení imunosupresivy včetně kombinací léčiv zahrnující mofetil-mykofenolát jsou vystaveni zvýšenému riziku výskytu lymfomů a dalších malignit, především na kůži (viz bod 4.4). Údaje o bezpečnosti ze tříletého sledování u pacientů po transplantaci ledvin neprokázaly žádné neočekávané změny incidence malignit ve srovnání s údaji z ročního sledování. Pacienti po transplantaci jater byli sledováni déle než rok, ale méně než 3 roky.
Infekce Všichni pacienti léčení imunosupresivy jsou vystaveni vyššímu riziku vzniku bakteriální, virové a mykotické infekce (z nichž některé mohou vést k úmrtí) včetně infekcí způsobených oportunními agens a reaktivací latentních virů. Riziko se zvyšuje s celkovou imunosupresivní zátěží (viz bod 4.4). Nejzávažnějšími infekcemi byly sepse, peritonitida, meningitida, endokarditida, tuberkulóza a atypická mykobakteriální infekce. Nejčastější oportunní infekce zaznamenané u pacientů užívajících mofetil-mykofenolát (2 g nebo 3 g denně) s dalšími imunosupresivy v kontrolovaných klinických studiích u pacientů po transplantaci ledvin nebo jater při sledování po dobu nejméně 1 roku byly kandidóza kůže a sliznic, CMV virémie/syndrom a herpes simplex. CMV virémie/syndrom byly zaznamenány u 13,5 % pacientů. U pacientů léčených imunosupresivy včetně mofetil-mykofenolátu byly hlášeny případy nefropatie spojené s infekcí BK virem a případy progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) spojené s infekcí JC virem.
Poruchy krve a lymfatického systému Známými riziky spojenými s mofetil-mykofenolátem, které mohou vést nebo přispívat ke vzniku infekcí a krvácení, jsou cytopenie včetně leukopenie, anemie, trombocytopenie a pancytopenie
(viz bod 4.4). Byly hlášeny agranulocytóza a neutropenie; doporučuje se proto pravidelné sledování pacientů užívajících mofetil-mykofenolát (viz bod 4.4). U pacientů léčených mofetil-mykofenolátem byly hlášeny případy aplastické anemie a selhání kostní dřeně; některé případy končily úmrtím.
U pacientů léčených mofetil-mykofenolátem byly zaznamenány případy čisté aplazie červené řady (PRCA) (viz bod 4.4).
Ojedinělé případy abnormální morfologie neutrofilů, včetně získané Pelger-Huetovy anomálie, byly pozorovány u pacientů léčených mofetil-mykofenolátem. Tyto změny nejsou spojovány s poruchou funkce neutrofilů. Tyto změny mohou připomínat posun doleva (left shift) zralosti neutrofilů při hematologických vyšetřeních, které pak mohou být chybně interpretovány jako příznaky infekce u imunosuprimovaných pacientů, mezi něž patří i pacienti užívající mofetil-mykofenolát.
Gastrointestinální poruchy Nejzávažnějšími gastrointestinálními poruchami byly vředy a krvácení, která představují známá rizika spojená s mofetil-mykofenolátem. Během klíčových klinických hodnocení byly často hlášeny vředy
v ústech, jícnu, žaludku, dvanáctníku a střevech, často komplikované krvácením, a hemateméza, meléna a krvácivé formy gastritidy a kolitidy. Nejčastějšími gastrointestinálními poruchami byly ale
průjem, nauzea a zvracení. Při endoskopickém vyšetření pacientů s průjmem spojeným s mofetil-mykofenolátem byly zjištěny ojedinělé případy střevní vilózní atrofie (viz bod 4.4).
Hypersensitivita Byly hlášeny hypersensitivní reakce včetně angioneurotického edému a anafylaktické reakce.
Stavy spojené s těhotenstvím, šestinedělím a perinatálním obdobím Byly hlášeny případy spontánních potratů u pacientek vystavených mofetil-mykofenolátu, především v prvním trimestru, viz bod 4.6.
Kongenitální poruchy Po uvedení přípravku na trh byly pozorovány vrozené malformace u dětí žen, vystavených mykofenolátu v kombinaci s dalšími imunosupresivy, viz bod 4.6.
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Poruchy imunitního systému Hypogamaglobulinémie byla hlášena u pacientů, kteří užívali mofetil-mykofenolát v kombinaci s jinými imunosupresivy.
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Během klíčových studií byl velmi často hlášen otok včetně periferního otoku, otoku obličeje a skrota. Dále byla velmi často hlášena bolest pohybového aparátu, jako je myalgie a bolest v zátylku a zádech.
Akutní zánětlivý syndrom spojený s inhibitory de novo syntézy purinů byl popsán v době po uvedení přípravku na trh jako paradoxní prozánětlivá reakce spojená s mofetil-mykofenolátem a kyselinou mykofenolovou, charakterizovaná horečkou, artralgií, artritidou, bolestí svalů a zvýšenými zánětlivými markery. Případy z literatury ukázaly rychlé zlepšení klinického stavu po ukončení léčby.
Zvláštní populace Starší pacienti
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Předávkování mofetil-mykofenolátem bylo hlášeno v klinických studiích i po uvedení přípravku na trh. V mnoha případech nebylo spojeno s žádnými nežádoucími účinky. V případech, kdy byly při předávkování hlášeny nežádoucí účinky, nepřekračovaly známý bezpečnostní profil léčivého přípravku.
Lze předpokládat, že předávkování mofetil-mykofenolátem se může projevit nadměrnou supresí imunitního systému a zvýšením vnímavosti k infekcím a k supresi kostní dřeně (viz bod 4.4). Dojde-li k výskytu neutropenie, má být podávání mofetil-mykofenolátu přerušeno nebo má být snížena dávka (viz bod 4.4).
Nelze očekávat, že je klinicky významné množství MPA nebo MPAG možno odstranit hemodialýzou. Sekvestranty žlučových kyselin, např. kolestyramin, mohou napomoci odstranění MPA snížením enterohepatální recirkulace léku (viz bod 5.2).
Mofetil-mykofenolát je 2-morpholinoethylester mykofenolové kyseliny (MPA). MPA je selektivní, nekompetitivní a reversibilní inhibitor IMPDH, který inhibuje de novo syntézu guanosinových nukleotidů, které tak nemohou být v dostatečné míře inkorporovány do molekuly DNA. Zatímco jiné buňky mohou využít tzv. záchrannou syntézu purinových nukleosidů, proliferace T a B lymfocytů je kriticky závislá na de novo syntéze purinů. Proto má MPA silnější cytostatický efekt na lymfocyty než na jiné buňky. MPA kromě blokování IMPDH a výsledné deprivace lymfocytů zároveň působí na kontrolní body buněk odpovědné za metabolické programování lymfocytů. Pomocí lidských CD4+
T lymfocytů bylo prokázáno, že MPA posouvá transkripční aktivity v lymfocytech z proliferativního stavu na katabolické procesy relevantní pro metabolismus a přežití vedoucí k anergnímu stavu
T lymfocytů, ve kterém buňky přestávají odpovídat na specifický antigen.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti Distribuce
Po intravenózním podání je mofetil-mykofenolát rychle a úplně metabolizován na aktivní metabolit, MPA. Mateřská látka – mofetil-mykofenolát – může být měřen v systémové cirkulaci během podání intravenózní infuze. MPA je v klinicky odpovídajících koncentracích vázána z 97 % na plazmatický albumin.
V důsledku enterohepatální cirkulace se přibližně 6 - 12 hodin po podání zjišťují sekundární vzestupy plazmatické koncentrace MPA. Podání kolestyraminu (4 g 3krát denně) je spojeno s přibližně 40% snížením AUC MPA. To svědčí o značné enterohepatální recirkulaci.
V době krátce po transplantaci (< 40 dnů po transplantaci) byly u pacientů po transplantaci ledvin, srdce nebo jater průměrné hodnoty MPA AUC přibližně o 30 % nižší a hodnoty Cmax o 40 % nižší ve srovnání s obdobím delším po transplantaci (3 – 6 měsíců po transplantaci). Biotransformace
MPA se metabolizuje především enzymem glukuronyl transferázou (izoforma UGT1A9) na inaktivní fenolový glukuronid MPA (MPAG). MPAG je in vivo konvertována zpět na volnou MPA enterohepatální recirkulací. Také se tvoří menší acylglukuronid (AcMPAG). AcMPAG je farmakologicky aktivní a předpokládá se, že je zodpovědný za některé nežádoucí účinky mofetil-mykofenolátu (průjem, leukopenie).
Eliminace Zanedbatelné množství látky je vylučováno močí jako MPA (< 1 % dávky). Při perorálním podání radioaktivně značeného mofetil-mykofenolátu, kdy bylo dosaženo kompletního záchytu látky, bylo zjištěno, že 93 % z podané dávky je vyloučeno v moči a 6 % stolicí. Většina (kolem 87 %) z podané dávky je vylučována močí ve formě MPAG.
Enterohepatická recirkulace brání přesnému určení dispozičních parametrů MPA; lze stanovit pouze zdánlivé hodnoty. U zdravých dobrovolníků a pacientů s autoimunitním onemocněním byly zjištěny přibližné hodnoty clearance 10,6 l/h, resp. 8,27 l/h a poločasy 17 h. U pacientů po transplantaci byly střední hodnoty clearance vyšší (rozmezí 11,9 – 34,9 l/h) a střední hodnoty poločasu kratší (5 – 11 h) s malým rozdílem mezi pacienty s transplantací ledvin, jater nebo srdce. U jednotlivých pacientů se tyto parametry eliminace liší podle typu souběžné léčby jinými imunosupresivy, doby po transplantaci, plazmatické koncentrace albuminu a funkcí ledvin. Tyto faktory vysvětlují sníženou expozici mykofenolátu při souběžném podání mofetil-mykofenolátu s cyklosporinem (viz bod 4.5) a tendenci plazmatických koncentrací k postupnému vzestupu ve srovnání s hodnotami bezprostředně po transplantaci.
Ekvivalence u perorálních forem dávek Hodnota MPA AUC po intravenózním podání mofetil-mykofenolátu v dávce 1 g dvakrát denně pacientům v bezprostředním po transplantačním období po transplantaci ledvin byla srovnatelná
s hodnotami AUC po perorálním podání v dávce 1 g 2krát denně mofetil-mykofenolátu v dávce 1 g dvakrát denně. U pacientů po transplantaci jater byly hodnoty AUC MPA po intravenózním podání mofetil-mykofenolátu v dávce 1 g dvakrát denně s následným perorálním podáním mofetilmykofenolátu v dávce 1,5 g dvakrát denně podobné hodnotám naměřeným u pacientů po transplantaci ledvin, kterým byly podány dávky mofetil-mykofenolátu 1 g dvakrát denně.
Zvláštní populace Porucha funkce ledvin Ve studii s jednorázovým podáním (6 pacientů v každé skupině) byly průměrné hodnoty plazmatické AUC MPA u pacientů s těžkou chronickou poruchou funkce ledvin (glomerulární filtrace < 25 ml/min/1,73 m2) vyšší o 28 - 75 % než u zdravých subjektů nebo u lehčího stupně poruchy ledvin. AUC MPAG po jedné dávce byla 3 - 6krát vyšší u subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin, než u lehčích forem anebo u zdravých subjektů. Tento nález byl v souladu s předpokládaným mechanismem vylučování MPAG ledvinami. Opakované podávání u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebylo testováno. K dispozici nejsou žádné údaje týkající se pacientů po transplantaci jater s těžkou chronickou poruchou funkce ledvin. Opožděný nástup funkce transplantátu
U pacientů s opožděným nástupem funkce transplantátu byla průměrná MPA AUC0-12 h srovnatelná s hodnotou u normálního nástupu funkce u pacientů po transplantaci. Průměrná hodnota AUC0-12 h MPAG byla 2-3krát vyšší než u pacientů po transplantaci s normálním nástupem funkce transplantátu.
U pacientů s opožděným nástupem funkce transplantátu může dojít k přechodnému zvýšení volné frakce a plazmatických koncentrací MPA. Nezdá se však, že by byla úprava dávkování mofetil-mykofenolátu nutná. Porucha funkce jater
U dobrovolníků s alkoholickou cirhózou jater byla funkce jaterní glukuronidace MPA relativně neovlivněna nemocí jaterního parenchymu. Vliv jaterního onemocnění na tyto procesy závisí pravděpodobně na typu onemocnění. Jaterní onemocnění s poruchou tvorby a vylučování žluče, jako je primární biliární cirhóza, může mít na tento proces odlišný vliv.
Starší pacienti Nebyla zjištěna žádná změna farmakokinetiky mofetil-mykofenolátu a jeho metabolitů u starších pacientů (≥ 65 let) ve srovnání s mladšími pacienty po transplantaci.
Pacientky užívající perorální kontraceptiva
V klinické studii, do níž bylo zařazeno 18 žen (které nepodstoupily transplantaci a neužívaly žádná další imunosupresiva), prováděné po dobu 3 po sobě následujících menstruačních cyklů, byl současně podáván mofetil-mykofenolát (1 g dvakrát denně) a kombinovaná orální kontraceptiva obsahující ethinylestradiol (0,02 mg - 0,04 mg) a levonorgestrel (0,05 mg - 0,20 mg), desogestrel (0,15 mg) nebo gestoden (0,05 - 0,10 mg). Výsledky této studie neprokázaly žádné klinicky významné ovlivnění funkce orálních kontraceptiv mofetil-mykofenolátem. Sérové koncentrace LH, FSH a progesteronu nebyly významně ovlivněny. Farmakokinetika orálních kontraceptiv nebyla společným podáváním s mofetil-mykofenolátem ovlivněna v klinicky relevantní míře (viz bod 4.5).
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
V experimentálních modelech nebyl u mofetil-mykofenolátu prokázán tumorogenní potenciál. Nejvyšší studovaná dávka v testech karcinogenity na zvířatech byla 2 až 3krát vyšší než systémová expozice (AUC a Cmax) pozorovaná u pacientů po transplantaci ledvin s klinickou dávkou 2 g denně.
Dva testy genotoxicity (test in vitro za využití myšího lymfomu a test in vivo za využití jadérek myší kostní dřeně) prokázaly schopnost mofetil-mykofenolát způsobit chromozomální aberace. Tyto účinky mohou být ve vztahu k farmakodynamickému mechanizmu účinku látky, tj. k inhibici syntézy
nukleotidů v citlivých buňkách. Další in vitro testy pro určení možné genetické mutace neprokázaly genotoxickou aktivitu.
Orgány, které byly především ovlivněny v toxikologických studiích s mofetil-mykofenolátem na potkanech, myších, psech a opicích, byly hematopoetický a lymfatický systém. Ovlivnění těchto systémů bylo pozorováno při systémové expozici v dávkách ekvivalentních nebo nižších než je klinická expozice při doporučeném dávkování 2 g denně. Účinky na gastrointestinální systém byly u
Studie posouzení rizika pro životní prostředí ukázaly, že léčivá látka MPA může představovat riziko pro podzemní vody prostřednictvím břehové filtrace.
polysorbát 80 kyselina citronová kyselina chlorovodíková chlorid sodný
CellCept 500 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok se nemá míchat s dalšími intravenozními přípravky nebo infuzními roztoky a nemá být s těmito léčivými přípravky podáván současně stejným katetrem.
Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.
Pokud není infuzní roztok připraven těsně před podáním, má být započato s podáváním infuzního roztoku do 3 hodin od rekonstituce a zředění léčivého přípravku.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok: Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Rekonstituovaný roztok a infuzní roztok: Uchovávejte při teplotě 15 - 30 °C.
6.5 Druh obalu a obsah balení
20ml injekční lahvička z bezbarvého skla typu I s šedivou gumovou zátkou z butylové pryže, hliníkovým uzávěrem a plastikovým krytem. CellCept 500 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok se dodává v balení obsahujícím 4 injekční lahvičky.
CellCept 500 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok neobsahuje antibakteriální látky, proto musí být rekonstituce a ředění léčivého přípravku prováděno za aseptických podmínek.
Příprava přípravku CellCept je dvoufázová. První fáze zahrnuje rekonstituci 5% roztokem glukozy pro intravenózní infuzi a druhá fáze pak zředění 5% roztokem glukózy pro intravenózní infuzi. Podrobný popis přípravy je uveden níže:
Pokud není infuzní roztok připravován těsně před podáním, má být započato s podáváním nejpozději do 3 hodin od rekonstituce a zředění léčivého přípravku. Roztoky uchovávejte při teplotě 15 - 30 °C.
Tento léčivý přípravek může představovat riziko pro životní prostředí (viz bod 5.3). Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zklikvidován v souladu s místními požadavky.
Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Německo
Datum první registrace: 14. února 1996 Datum posledního prodloužení registrace: 13. března 2006
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com
Jedna lahvička obsahuje 35 g mofetil-mykofenolátu ve 110 g prášku pro perorální suspenzi. 5 ml připravené suspenze obsahuje 1 g mofetil-mykofenolátu.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
Přípravek CellCept 1 g/5 ml prášek pro perorální suspenzi je v kombinaci s cyklosporinem a kortikosteroidy indikován k profylaxi akutní rejekce u dospělých a pediatrických pacientů (od 1 roku do 18 let) po alogenní transplantaci ledviny, transplantaci srdce nebo transplantaci jater.
Transplantace ledviny Léčbu 1 g/5 ml práškem pro perorální suspenzi je třeba zahájit během 72 hodin po transplantaci. Doporučená dávka u pacientů po transplantaci ledviny je 1 g dvakrát denně (denní dávka 2 g), tj. 5 ml perorální suspenze dvakrát denně.
Transplantace srdce Léčbu je třeba zahájit během 5 dnů po transplantaci. Doporučená dávka u pacientů po transplantaci srdce je 1,5 g dvakrát denně (denní dávka 3 g).
Transplantace jater První 4 dny po transplantaci jater se léčba mofetil-mykofenolátem podává intravenózně, perorální léčba přípravkem mofetil-mykofenolátem má být zahájena co nejdříve, hned jakmile ji pacient začne tolerovat. Doporučená perorální dávka je u pacientů po transplantaci jater 1,5 g dvakrát denně (denní dávka 3 g).
Pediatrická populace (ve věku od 1 roku do 18 let)
Informace o dávkování u pediatrických pacientů uvedené v tomto bodu se vztahují na všechny perorální formy mofetil-mykofenolátu. Různé perorální formy nemají být nahrazovány bez klinického dohledu.
Doporučená úvodní dávka u pediatrických pacientů po transplantaci ledvin, srdce a jater je 600 mg/m2 (plochy povrchu těla) perorální formy mofetil-mykofenolátu podávaná dvakrát denně (maximální úvodní denní dávka nesmí být vyšší než 2 g nebo 10 ml perorální suspenze).
Dávka a forma přípravku mají být individualizovány na základě klinického hodnocení. Pokud je doporučená úvodní dávka dobře tolerována, ale nevede u pediatrických pacientů po transplantací srdce a jater k adekvátní imunosupresi, může být dávka zvýšena na 900 mg/m2plochy povrchu těla dvakrát denně (maximální denní dávka 3 g nebo 15 ml perorální suspenze). Doporučená udržovací dávka pro pediatrické pacienty po transplantaci ledvin zůstává 600 mg/m2 dvakrát denně (maximální celková denní dávka 2 g nebo 10 ml perorální suspenze).
Mofetil-mykofenolát prášek pro perorální suspenzi má být používán pacienty, kteří nejsou schopni spolknout tobolky a tablety a/nebo mají plochu povrchu těla menší než 1,25 m2, a to z důvodu zvýšeného rizika udušení. Pacientům s plochou povrchu těla od 1,25 do 1,5 m2 můžou být tobolky mofetil-mykofenolátu předepsány v dávce 750 mg dvakrát denně (denní dávka 1,5 g). Pacientům s plochou povrchu těla větší než 1,5 m2můžou být předepsány tobolky nebo tablety
Níže uvedená tabulka ukazuje převod dávky (mg) na objem (ml) podle plochy povrchu těla při použití perorálního dávkovače.
| Dávka 600 mg/m2 | Dávka 600 mg/m2 | Dávka 600 mg/m2 | Dávka 900 mg/m2 | Dávka 900 mg/m2 | Dávka 900 mg/m2 |
|---|---|---|---|---|---|
| Plocha povrchu těla dítěte (m2)A<br><br> | Celková dávka k podání dvakrát denně<br><br> | Celková dávka k podání dvakrát denně<br><br> | Plocha povrchu těla dítěte (m2)A<br><br> | Celková dávka k podání dvakrát denně<br><br> | Celková dávka k podání dvakrát denně<br><br> |
| Plocha povrchu těla dítěte (m2)A<br><br> | mg | ml (s perorálním dávkovačem)<br><br> | Plocha povrchu těla dítěte (m2)A<br><br> | mg | ml (s perorálním dávkovačem)<br><br> |
| 0,5 | 300 | 1,5 | 0,5 | 450 | 2,25 |
| 0,58 | 350 | 1,75 | 0,56 | 500 | 2,5 |
| 0,67 | 400 | 2,0 | 0,61 | 550 | 2,75 |
| 0,75 | 450 | 2,25 | 0,67 | 600 | 3,0 |
| 0,83 | 500 | 2,5 | 0,72 | 650 | 3,25 |
| 0,92 | 550 | 2,75 | 0,78 | 700 | 3,5 |
| 1,0 | 600 | 3,0 | 0,89 | 800 | 4,0 |
| 1,08 | 650 | 3,25 | 1,0 | 900 | 4,5 |
| 1,17 | 700 | 3,5 | 1,11 | 1000 | 5,0B |
| 1,25 | 750 | 3,75 | 1,22 | 1100 | 5,5B |
| 1,33 | 800 | 4,0 | 1,33 | 1200 | 6,0B |
Tabulka uvádí dávky a objemy vypočtené teoreticky pro dva dávkovací režimy. Protože dávkovač má dílky pouze po 0,25 ml (což odpovídá zvýšení dávky o 50 mg), objem v ml byl zaokrouhlen nahoru na nejbližší dílek.
Ana základě Mostellerova vzorce pro výpočet plochy povrchu těla: 𝑃𝑃𝑃𝑃𝑃𝑃𝑃𝑃ℎ𝑎𝑎 𝑝𝑝𝑃𝑃𝑝𝑝𝑝𝑝𝑃𝑃ℎ𝑢𝑢 𝑡𝑡ě𝑃𝑃𝑎𝑎 (𝑚𝑚2) = (Výška (cm) × váha (kg))/3600)
BDávky nad 5 ml se skládají ze dvou natažení, každé o objemu nejméně 1 ml. Pokud je to možné, přejděte na perorální pevnou dávkovou formu pro ty, kteří jsou schopni ji spolknout.
Použití u zvláštní populace Starší pacienti Doporučená dávka 1 g dvakrát denně po transplantaci ledvin a 1,5 g dvakrát denně po transplantaci srdce nebo jater je vhodná i pro starší pacienty. Porucha funkce ledvin Pacienti po transplantaci ledvin s těžkým chronickým selháním ledvin (glomerulární filtrace < 25 ml/min/1,73 m2) po uplynutí akutního potransplantačního období nemají překročit dávku 1 g dvakrát denně. Tyto pacienty je třeba pečlivě sledovat. Při opoždění nástupu funkce transplantovaného orgánu není nutno zvláště upravovat dávkování (viz bod 5.2). K dispozici nejsou žádné údaje týkající se pacientů po transplantaci srdce nebo jater s těžkým chronickým selháním ledvin.
Dospělí Kyselina mykofenolová (MPA) je účinným metabolitem mofetil-mykofenolátu. Rejekce renálního transplantátu nevede ke změnám farmakokinetiky MPA, které vyžadují snížení dávky nebo přerušení léčby. Podobně není také třeba úprava dávkování po rejekci transplantovaného srdce. K dispozici nejsou žádné údaje týkající se pacientů s rejekcí transplantovaných jater.
Pediatrická populace Nejsou dostupné žádné údaje týkající se léčby pediatrické populace po první nebo refrakterní rejekci transplantátu.
Způsob podání Perorální podání. Poznámka: V případě potřeby lze podávat přípravek CellCept 1 g/5 ml prášek pro perorální suspenzi nasogastrickou sondou o minimální velikosti 8 Frenchů (minimální vnitřní průměr 1,7 mm). Opatření, která musí být provedena před manipulací nebo podáním léčivého přípravku Protože byl u mofetil-mykofenolátu prokázán teratogenní efekt u potkanů a králíků, je třeba zabránit vdechování nebo přímému kontaktu suchého prášku s kůží nebo sliznicemi, stejně tak i přímému kontaktu rekonstituované suspenze s kůží. Pokud k takovému kontaktu dojde, důkladně omyjte zasažená místa mýdlem a vodou a vypláchněte oči čistou vodou. Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.
Přípravek CellCept se nesmí podávat pacientům s hypersensitivitou na mofetil-mykofenolát, kyselinu mykofenolovou nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Byly zaznamenány hypersensitivní reakce na tento léčivý přípravek (viz bod 4.8).
Léčbu nesmějí užívat ženy ve fertilním věku, které nepoužívají vysoce účinné antikoncepční metody (viz bod 4.6).
Léčba nesmí být zahájena u žen ve fertilním věku bez provedení negativního výsledku těhotenského testu k vyloučení neúmyslného použití v průběhu těhotenství (viz bod 4.6).
Léčba se nesmí užívat během těhotenství s výjimkou případů, kdy není k dispozici jiná alternativní léčba pro zabránění rejekce transplantovaného orgánu (viz bod 4.6).
Léčba nesmí být podávána kojícím ženám (viz bod 4.6).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Novotvary
Pacienti léčení imunosupresivy včetně kombinací léčivých přípravků zahrnujících přípravek CellCept jsou vystaveni zvýšenému riziku výskytu lymfomů a dalších malignit, především na kůži (viz bod
Pacienti léčení imunosupresivy, včetně mofetil-mykofenolátu, mají vyšší riziko vzniku oportunních infekcí (bakteriálních, mykotických, virových a protozoárních), fatálních infekcí a sepse (viz bod 4.8). Tyto infekce zahrnují reaktivaci latentních virů, jako je reaktivace viru hepatitidy B nebo hepatitidy C a infekce způsobené polyomarivy (s virem BK asociovaná nefropatie a s JC virem asociovaná progresivní multifokální leukoencefalopatie, PML). Případy hepatitidy v důsledku reaktivace hepatitidy B nebo hepatitidy C byly hlášeny u pacientů léčených imunosupresivy. Tyto infekce jsou často spojené s vyšší celkovou imunosupresivní zátěží a mohou vést k závažným, nebo fatálním stavům, které má lékař zvažovat v diferenciální diagnóze u imunosuprimovaných pacientů s poruchou renálních funkcí nebo neurologickými symptomy. Kyselina mykofenolová má cytostatické účinky na B- a T-lymfocyty, proto může dojít ke zhoršení závažnosti průběhu onemocnění covid-19 a má být zvážen vhodný klinický postup.
U pacientů, kteří užívali mofetil-mykofenolát v kombinaci s jinými imunosupresivy, byla hlášena hypogamaglobulinémie v souvislosti s opakujícími se infekcemi. V některých z těchto případů, vedla změna léčby z mofetil-mykofenolátu na alternativní imunosupresivum k návratu hladin IgG v séru do normálního referenčního rozpětí. U pacientů užívajících mofetil-mykofenolát, u kterých dochází ke vzniku opakujících se infekcí, je třeba stanovovat hladiny imunoglobulinů v séru. V případě přetrvávající, klinicky významné hypogamaglobulinémie má být zvážen vhodný klinický postup s ohledem na silné cytostatické účinky, které má kyselina mykofenolová na T- a B-lymfocyty.
U dospělých a dětí, kteří užívali mofetil-mykofenolát v kombinaci s jinými imunosupresivy, byla publikována hlášení případů bronchiektázie. V některých případech vedla změna léčby z mofetilmykofenolátu na jiné imunosupresivum ke zlepšení respiračních příznaků. Riziko bronchiektázie může souviset s hypogamaglobulinémií nebo s přímým účinkem na plíce. Byly také hlášeny izolované případy intersticiální plicní nemoci a plicní fibrózy, některé končící úmrtím (viz bod 4.8). Je doporučeno, aby pacienti, u kterých dojde ke vzniku přetrvávajících plicních příznaků, jako je například kašel a dyspnoe, byli urychleně vyšetřeni.
Krevní a imunitní systém U pacientů léčených mofetil-mykofenolátem je třeba monitorovat možný rozvoj neutropenie v důsledku léčby samotné, souběžné medikace, virových infekcí nebo kombinací těchto vlivů. Pacientům užívajícím mofetil-mykofenolát je třeba vyšetřit kompletní krevní obraz jednou týdně v průběhu prvního měsíce, dvakrát za měsíc ve druhém a třetím měsíci léčby a dále jednou za měsíc do konce prvního roku. Pokud dojde k rozvoji neutropenie (absolutní počet neutrofilů < 1,3 × 103/µl), může být nutné přerušení nebo ukončení léčby mofetil-mykofenolátem.
U pacientů léčených mofetil-mykofenolátem v kombinaci s dalšími imunosupresivy byly zaznamenány případy čisté aplazie červené rady (PRCA). Mechanismus, jakým mofetil-mykofenolát indukuje PRCA, není známý. PRCA může být zvrácena snížením dávek nebo přerušením terapie mofetil-mykofenolátem. Změny v léčbě mofetil-mykofenolátem u pacientů po transplantaci mají být prováděny pouze pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou takovýchto pacientů, aby se minimalizovalo riziko odloučení štěpu (viz bod 4.8).
Pacienti užívající mofetil-mykofenolát musí být upozorněni, že je třeba okamžitě hlásit lékaři, pokud se objeví známky infekce, hematomy, krvácení nebo jakékoli další příznaky selhání kostní dřeně.
Pacienti mají být poučeni, že v průběhu léčby mofetil-mykofenolátem může být vakcinace méně účinná a že u nich nemá být prováděno očkování živými oslabenými vakcínami (viz bod 4.5). Očkování proti chřipce se může provádět a bývá přínosné. Lékař se má řídit národními směrnicemi pro vakcinaci proti chřipce.
Gastrointestinální trakt Podávání mofetil-mykofenolátu je spojeno se zvýšením incidence výskytu nežádoucích účinků v gastrointestinálním traktu, včetně velmi vzácných případů ulcerace, krvácení a perforace. Léčbu je nutno podávat velmi opatrně pacientům s vážným aktivním onemocněním gastrointestinálního traktu. Mykofenolát je inhibitor inosin monofosfátdehydrogenázy (IMPDH). Nemá proto být podáván pacientům se vzácným dědičným deficitem hypoxantin-guanin-fosforibosyltransferázy (HGPRT), jako je Leschův-Nyhanův syndrom a Kelley-Seegmillerův syndrom. Interakce Je třeba dávat pozor při přechodu z režimu kombinované terapie, jejíž součástí jsou imunosupresiva, která ovlivňují enterohepatální recirkulaci MPA, např. z cyklosporinu na jiná imunosupresiva, která tento účinek postrádají, např. takrolimus, sirolimus, belatacept nebo naopak, což může vést ke změnám expozice MPA. Léky, které ovlivňují enterohepatální cyklus MPA, např. kolestyramin, mají být vzhledem k jejich potenciálnímu vlivu na snížení plazmatických hladin mykofenolátu a jeho účinnosti (viz též bod 4.5), používány s opatrností. Je doporučeno, aby mofetil-mykofenolát nebyl podáván spolu s azathioprinem, protože tato kombinace dosud nebyla studována. Přípravek CellCept 1 g/5 ml prášek pro perorální suspenzi obsahuje aspartam. Proto je třeba opatrnosti při podávání přípravku CellCept 1 g/5 ml prášku pro perorální suspenzi pacientům s fenylketonurií (viz bod 6.1). Poměr rizika k prospěchu současného podávání mofetil-mykofenolát se sirolimem nebyl stanoven (viz
Tento léčivý přípravek obsahuje sorbitol. Pacienti se vzácnými hereditárními problémy s intolerancí fruktózy nemají tento přípravek užívat.
Sledování hladiny léků Sledování hladiny MPA během léčby může být vhodné při změně kombinované terapie (např. z cyklosporinu na takrolimus nebo naopak) nebo k zajištění adekvátní imunosuprese u pacientů s vysokým imunologickým rizikem (např. riziko rejekce transplantátu, léčba antibiotiky, přidání nebo vysazení interagujícího přípravku).
Zvláštní populace Pediatrická populace Velmi omezené údaje z období po uvedení na trh naznačují vyšší četnost následujících nežádoucích účinků u pacientů mladších 6 let ve srovnání se staršími pacienty:
Starší pacienti U starších pacientů může být, ve srovnání s osobami mladšími, zvýšené riziko nežádoucích účinků, jako jsou některé infekce (včetně invazivních onemocnění tkání způsobené cytomegalovirem) a gastrointestinální krvácení a plicní edém (viz bod 4.8).
Teratogenní účinky Mykofenolát je silný lidský teratogen. Spontánní potraty (četnost 45 % až 49 %) a vrozené malformace (odhadovaná četnost 23 % až 27 %) byly hlášeny následně po expozici mofetilmykofenolátu v průběhu těhotenství. Z tohoto důvodu je léčba kontraindikována během těhotenství s výjimkou případů, kdy není k dispozici jiná alternativní léčba k prevenci rejekce transplantovaného orgánu. Pacientky v reprodukčním věku musí být upozorněny na rizika před, v průběhu a po ukončení léčby mofetil-mykofenolátem a musí být poučeny o doporučeních uvedených v bodě 4.6 (např. metody antikoncepce, těhotenský test). Lékaři se musí ujistit o tom, že ženy užívající mofetil-mykofenolát rozumí rizikům poškození dítěte, nutnosti účinné antikoncepce a nutnosti informovat okamžitě lékaře, pokud je zde riziko otěhotnění. Antikoncepce (viz bod 4.6) Vzhledem k silným klinickým důkazům o vysokém riziku potratů a vrozených vadách je třeba zabránit těhotenství během léčby. Ženy ve fertilním věku tak musí před zahájením léčby mofetil-mykofenolátem, v průběhu léčby a po dobu šesti týdnů po ukončení léčby používat alespoň jednu spolehlivou formu antikoncepce (viz bod 4.3); pokud abstinence není zvolena jako metoda antikoncepce. Dvě spolehlivé formy antikoncepce současně jsou upřednostňovány, aby byla minimalizována možnost selhání antikoncepce a neúmyslného těhotenství. Pokyny ohledně antikoncepce pro muže jsou uvedeny v bodě 4.6. Edukační materiály Z důvodu pomoci pacientům zabránit působení mykofenolátu na plod a poskytnutí dalších důležitých informací o bezpečnosti bude držitel rozhodnutí o registraci poskytovat edukační materiály zdravotnickým pracovníkům. Edukační materiály zdůrazní upozornění týkající se teratogenity mykofenolátu, poskytnou doporučení týkající se způsobu antikoncepce před započetím léčby a nutnosti těhotenských testů. Souhrnná informace pro pacienta o teratogenním riziku a opatřeních k prevenci početí má být lékařem poskytnuta ženám ve fertilním věku a dle potřeby pacientům – mužům.
Dodatečná opatření Pacienti nesmějí darovat krev v průběhu léčby a po dobu nejméně 6 týdnů po ukončení léčby mofetil-mykofenolátem. Muži nesmějí darovat sperma v průběhu léčby a po dobu 90 dnů po ukončení léčby mofetil-mykofenolátem. Obsah methyparabenu Tento léčivý přípravek obsahuje methylparaben (E 218), který může způsobit alergické reakce (pravděpodobně zpožděné). Obsah sodíku Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
Při podání mofetil-mykofenolát spolu s acyklovirem byly pozorovány vyšší plazmatické koncentrace acykloviru oproti podání samotného acykloviru. Změny farmakokinetiky MPAG (fenolový glukuronid MPA) byly minimální (zvýšení koncentrace MPAG o 8 %) a nejsou považovány za klinicky významné. Protože plazmatické koncentrace MPAG stoupají při renálním postižení stejně tak jako koncentrace acykloviru, mohou obě látky nebo jejich prekursory, např. valacyklovir, kompetovat o tubulární sekreci a tím navzájem ještě zvyšovat svoje koncentrace.
Antacida a inhibitory protonové pumpy (PPIs) Pokud byly antacida, jako hydroxidy hliníku a hořčíku, a inhibitory protonové pumpy, včetně lansoprazolu a pantoprazolu, podávány současně s mofetil-mykofenolátem, byla pozorovaná snížená expozice MPA. Pokud byl srovnáván výskyt rejekce transplantátu nebo ztráty štěpu u pacientů
Léčivé přípravky interferující s enterohepatální recirkulací (např. kolestyramin, cyklosporin A, antibiotika)
Při současném podávání mofetil-mykofenolátu s léčivými přípravky interferujícími s enterohepatální recirkulací je třeba zvýšené opatrnosti vzhledem k možnému snížení účinnosti mofetil-mykofenolátu.
Kolestyramin Při jednorázovém podání mofetil-mykofenolátu v dávce 1,5 g normálním zdravým subjektům léčeným po 4 dny dávkou 4 g kolestyraminu třikrát denně, došlo ke 40% redukci AUC MPA (viz body 4.4 a
Cyklosporin A Farmakokinetika cyklosporinu A (CsA) není ovlivněna podáním mofetil-mykofenolátu. Naopak, je-li souběžně podávaná léčba CsA ukončena, lze očekávat vzestup AUC MPA přibližně o 30 %. CsA ovlivňuje enterohepatální recirkulaci MPA, u pacientů po transplantaci ledvin vedlo souběžné podávání mofetil-mykofenolátu a CsA ke snížení expozice MPA o 30 – 50 % ve srovnání s pacienty, kteří dostávali kombinaci sirolimu a obdobných dávek mofetil-mykofenolátu (viz též bod 4.4). Naopak
změny expozice MPA se očekávají při přechodu pacientů z CsA na některé z imunosupresiv, které neovlivňují enterohepatální cyklus MPA.
Antibiotika eliminující bakterie produkující β-glukuronidázu ve střevě (například skupiny aminoglykosidů, cefalosporinů, fluorochinolonů a antibiotik penicilinového typu) mohou reagovat s enterohepatální recirkulací MPAG / MPA, což vede ke snížení systémové expozice MPA. K dispozici jsou informace týkající se následujících antibiotik:
Ciprofloxacin nebo amoxicilin s kyselinou klavulanovou U příjemců renálního transplantátu bylo ve dnech bezprostředně následujících po zahájení perorální terapie ciprofloxacinem nebo amoxicilinem s kyselinou klavulanovou zaznamenáno snížení koncentrace (minimální koncentrace v rovnovážném stavu) MPA o přibližně 50 % ve srovnání s koncentracemi před zahájením léčby těmito antibiotiky. Při pokračování v terapii antibiotiky mají tyto účinky tendenci se snižovat a ustanou během několika dnů po jejím přerušení. Změny hladin nemusí přesně znázorňovat změny v celkové expozici MPA, proto změna dávkování mofetil-mykofenolátu nemá být obvykle nutná v nepřítomnosti klinických známek dysfunkce štěpu. Nicméně během kombinované terapie a krátce po ukončení antibiotické terapie má být prováděno pečlivé klinické sledování.
Norfloxacin a metronidazol U zdravých dobrovolníků nebylo pozorováno žádné významné ovlivnění při podání mofetil-mykofenolátu souběžně s norfloxacinem nebo metronidazolem. Při podávání kombinace norfloxacinu a metronidazolu byla po jedné dávce mofetil-mykofenolátu snížena expozice MPA přibližně o 30 %.
Trimethoprim/sulfamethoxazol Nebyl pozorován žádný vliv na biologickou dostupnost MPA. Léčivé přípravky, které ovlivňují glukuronidaci (např. isavukonazol, telmisartan) Současné podávání léků ovlivňujících glukuronidaci MPA může změnit expozici MPA. Při současném podávání těchto léků s mofetil-mykofenolátem je doporučeno postupovat s opatrností. Isavukonazol Při současném podávání isavukonazolu byl pozorován nárůst expozice MPA (AUC0-∞) o 35 % Telmisartan Souběžné podávání telmisartanu s mofetil-mykofenolátem vede ke snížení koncentrace MPA přibližně
Ganciklovir Na základě výsledků studie s podáním jednotlivých doporučených dávek perorálního mofetilmykofenolátu a intravenózního gancikloviru a na základě známého vlivu renálního poškození na farmakokinetiku mofetil-mykofenolátu (viz bod 4.2) a gancikloviru lze předpokládat, že současné podání obou látek (které kompetují o mechanismus renální tubulární sekrece) povede ke zvýšení koncentrace MPAG a gancikloviru. Žádné podstatné ovlivnění farmakokinetiky MPA se nepředpokládá a není nutná žádná úprava dávek mofetil-mykofenolátu. U pacientů s renálním postižením, kterým je současně podávána kombinace mofetil-mykofenolátu a gancikloviru nebo jejich prekursorů např. valgancikloviru, má být doporučené dávkování gancikloviru sledováno a pacienti mají být pečlivě monitorováni.
Perorální kontraceptiva Při současném podávání s mofetil-mykofenolátem nebyla farmakodynamika a farmakokinetika perorálních kontraceptiv ovlivněna v klinicky relevantní míře (viz bod 5.2).
Rifampicin U pacientů neužívajících současně cyklosporin, současné podávání mofetil-mykofenolátu a rifampicinu vedlo k poklesu expozice MPA (AUC0-12h) o 18 % až 70 %. Proto se doporučuje monitorovat hladiny MPA a upravit dávkování mofetil-mykofenolátu tak, aby při souběžném podávání
Sevelamer Při podávání mofetil-mykofenolátu souběžně se sevelamerem byl pozorován pokles Cmax a AUC0-12h MPA o 30 %, resp. 25 % bez jakýchkoli klinických následků (tj. rejekce štěpu). Doporučuje se však podávat mofetil-mykofenolát aspoň hodinu před nebo tři hodiny po užití sevelameru, aby byl minimalizován vliv na absorpci MPA. Nejsou k dispozici žádné údaje o podávání mofetil-mykofenolátu s jinými látkami vázajícími fosfát než je sevelamer.
Takrolimus U pacientů po transplantaci jater, u nichž byla zahájena léčba mofetil-mykofenolátem a takrolimem, nemělo podání takrolimu významný vliv na AUC ani na Cmax MPA, účinného metabolitu mofetil-mykofenolátu. Naproti tomu při podání opakované dávky mofetil-mykofenolátu (1,5 g dvakrát denně) pacientům po transplantaci jater užívajícím takrolimus došlo ke zvýšení AUC takrolimu o přibližně 20 %. U pacientů po transplantaci ledvin se nezdály koncentrace takrolimu mofetil-mykofenolátem ovlivněny. (viz též bod 4.4).
Živé vakcíny Pacientům se sníženou imunitní odpovědí nemají být podávány živé vakcíny. Protilátková odpověď na jiné typy vakcín může být snížena (viz též bod 4.4).
Pediatrická populace Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Potenciální interakce Podání probenecidu spolu s mofetil-mykofenolátem opicím zvýšilo hodnotu plasmatické AUC MPAG na trojnásobek. Další látky vylučované renální tubulární sekrecí mohou soutěžit s MPAG a tím zvyšovat plasmatickou koncentraci MPAG nebo jiných látek vylučovaných tubulární sekrecí.
Během užívání mofetil-mykofenolátu je třeba zabránit těhotenství. Ženy ve fertilním věku tak musí před zahájením léčby, v průběhu léčby a po dobu šesti týdnů po ukončení léčby používat alespoň jednu spolehlivou formu antikoncepce (viz bod 4.3); pokud abstinence není zvolena jako metoda antikoncepce. Dvě spolehlivé formy antikoncepce současně jsou upřednostňovány.
Těhotenství Mofetil-mykofenolát je kontraindikován v průběhu těhotenství s výjimkou případů, kdy není k dispozici jiná alternativní léčba k prevenci rejekce transplantovaného orgánu. Léčba nesmí být zahájena dříve, než bude proveden negativní těhotenský test k vyloučení použití v průběhu těhotenství
Ženy v reprodukčním věku si musí být na začátku léčby vědomy zvýšeného rizika potratu a vrozených malformací a musí být poučeny o prevenci těhotenství a jeho plánování.
Před zahájením léčby musí být u žen ve fertilním věku provedeny dva těhotenské testy se sérem nebo močí s citlivostí nejméně 25 mIU/ml s negativním výsledkem k vyloučení expozice embrya mykofenolátu. Je doporučeno provést druhý test 8 - 10 dní po prvním testování. U transplantací od zemřelých dárců, pokud není možné před zahájením léčby provést dva testy v rozmezí 8 - 10 dnů (kvůli načasování dostupnosti transplantačních orgánů), musí být bezprostředně před zahájením léčby proveden těhotenský test a další test o 8 - 10 dní později. Těhotenské testy mají být opakovaně prováděny dle klinické potřeby (např. po jakémkoli ohlášení selhání antikoncepce). Výsledky všech těhotenských testů mají být projednány s pacientkou. Pacientky mají být upozorněny, aby se v případě otěhotnění okamžitě poradily s ošetřujícím lékařem.
Mykofenolát je silný lidský teratogen se zvýšeným rizikem výskytu případu spontánních potratů a vrozených malformací v případě expozice během těhotenství:
Bylo hlášeno 45 až 49 % spontánních potratů u těhotných žen po expozici mofetil-mykofenolátu ve srovnání s hlášenou četností mezi 12 a 33 % u pacientek po transplantaci orgánu léčených jinými imunosupresivy než je mofetil-mykofenolát.
Dle lékařské literatury byl výskyt malformací u 23 až 27 % živě narozených dětí žen po expozici mofetil-mykofenolátu v těhotenství (ve srovnání s 2 až 3 % živě narozených dětí z celkové populace a přibližně 4 až 5 % u pacientek po transplantaci orgánu léčených jinými imunosupresivy než je mofetil-mykofenolát).
U dětí žen, které byly během těhotenství vystaveny mykofenolátu v kombinaci s dalšími imunosupresivy, byly v postmarketingovém sledování zaznamenány kongenitální malformace, včetně hlášení vícečetných malformací. Nejčastěji byly hlášeny následující malformace:
Abnormality ucha (např. abnormálně tvarované nebo chybějící vnější ucho), atrézie zevního zvukovodu (střední ucho);
Malformace obličeje jako jsou rozštěp rtu, rozštěp patra, mikrognácie a hypertelorismus orbity;
Abnormality očí (např. kolobom);
Vrozená srdeční vada jako je defekt síňového a komorového septa;
Malformace prstů (např. polydaktylie, syndaktylie);
Tracheoezofageální malformace (např. atrézie jícnu);
Malformace nervového systému jako jsou spina bifida;
Renální abnormality. Kromě toho byla zaznamenána ojedinělá hlášení následujících malformací:
Mikroftalmie;
Vrozená cysta plexus chorioideus;
Ageneze septum pellucidum;
Ageneze čichového nervu. Studie se zvířaty prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Kojení
Podle omezených údajů je kyselina mykofenolová vylučována do lidského mateřského mléka. Vzhledem k možnosti výskytu závažných nežádoucích účinků způsobených kyselinou mykofenolovou
Muži Omezené dostupné klinické důkazy nepoukazují na zvýšené riziko vrozených vad nebo potratu po expozici otce mofetil-mykofenolátu. MPA je silný teratogen. Není známo, zda je MPA přítomen ve spermatu. Výpočty na základě informací získaných od zvířat ukazují, že maximální množství MPA, které může být potenciálně přeneseno na ženu je tak nízké, že je nepravděpodobný jakýkoli účinek. Ukázalo se, že mykofenolát je ve studiích se zvířaty genotoxický při koncentracích překračujících expozice u lidí během léčby pouze o malé rozpětí, takže riziko genotoxických účinků na spermatické buňky nemůže být zcela vyloučeno. Doporučuje se proto následující opatření: sexuálně aktivní muži nebo jejich partnerky mají během léčby pacienta a po dobu 90 dní po ukončení léčby mofetil-mykofenolátem užívat spolehlivou antikoncepci. Muži v reprodukčním věku mají být informováni kvalifikovaným zdravotnickým pracovníkem o možných rizicích při zplození dítěte. Fertilita Mofetil-mykofenolát v perorálních dávkách do 20 mg/kg/den neměl žádný účinek na fertilitu samců potkanů. Systémová expozice při této dávce představuje 2 až 3násobek klinické expozice při
Mofetil-mykofenolát má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Léčba může vyvolávat ospalost, zmatenost, závrať, třes nebo nízký krevní tlak, pacientům se proto doporučuje opatrnost při řízení nebo obsluze strojů.
Nejčastějšími a/nebo nejzávažnějšími nežádoucími účinky v souvislosti s podáním mofetil-mykofenolátu v kombinaci s cyklosporinem a kortikosteroidy byly průjem (až 52,6 %), leukopenie (až 45,8 %), bakteriální infekce (až 39,9 %) a zvracení (až 39,1 %). Také je průkazně zvýšená frekvence výskytu některých druhů infekcí (viz 4.4).
Shrnutí nežádoucích účinků do tabulky Nežádoucí účinky z klinických hodnocení a po uvedení přípravku na trh jsou uvedeny v tabulce 1 podle tříd orgánových systémů (SOC) MedDRA a kategorií četnosti. Četnost nežádoucích účinků se definuje následujícím způsobem: velmi časté (≥ 1/10 pacientů); časté (≥ 1/100 až < 1/10 pacientů); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100 pacientů); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000 pacientů) a velmi vzácné (< 1/10 000 pacientů). Četnost výskytu se uvádí zvlášť pro pacienty po transplantaci ledvin, jater a srdce kvůli velkým rozdílům v četnosti výskytu některých nežádoucích účinků v různých transplantačních indikacích.
| Nežádoucí účinek (MedDRA) Třídy orgánových systémů | Transplantace ledvin | Transplantace jater | Transplantace srdce |
|---|---|---|---|
| Četnost | Četnost | Četnost | |
| Infekce a infestace | Infekce a infestace | Infekce a infestace | Infekce a infestace |
| Bakteriální infekce | Velmi časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Mykotické infekce | Časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Protozoární infekce | Méně časté | Méně časté | Méně časté |
| Virové infekce | Velmi časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) | Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) | Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) | Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) |
| Kožní benigní novotvar | Časté | Časté | Časté |
| Lymfom | Méně časté | Méně časté | Méně časté |
| Lymfoproliferativní porucha | Méně časté | Méně časté | Méně časté |
| Novotvar | Časté | Časté | Časté |
| Kožní nádorové onemocnění | Časté | Méně časté | Časté |
| Poruchy krve a lymfatického systému | Poruchy krve a lymfatického systému | Poruchy krve a lymfatického systému | Poruchy krve a lymfatického systému |
| Anemie | Velmi časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Čistá aplázie červené řady | Méně časté | Méně časté | Méně časté |
| Selhání kostní dřeně | Méně časté | Méně časté | Méně časté |
| Ekchymóza | Časté | Časté | Velmi časté |
| Leukocytóza | Časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Leukopenie | Velmi časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Pancytopenie | Časté | Časté | Méně časté |
| Pseudolymfom | Méně časté | Méně časté | Časté |
| Trombocytopenie | Časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Poruchy metabolismu a výživy | Poruchy metabolismu a výživy | Poruchy metabolismu a výživy | Poruchy metabolismu a výživy |
| Acidóza | Časté | Časté | Velmi časté |
| Hypercholesterolemie | Velmi časté | Časté | Velmi časté |
| Hyperglykemie | Časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Hyperkalemie | Časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Hyperlipidemie | Časté | Časté | Velmi časté |
| Hypokalcemie | Časté | Velmi časté | Časté |
| Hypokalémie | Časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Hypomagnesemie | Časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Hypofosfatemie | Velmi časté | Velmi časté | Časté |
| Hyperurikemie | Časté | Časté | Velmi časté |
| Dna | Časté | Časté | Velmi časté |
| Snížení tělesné hmotnosti | Časté | Časté | Časté |
| Psychiatrické poruchy | Psychiatrické poruchy | Psychiatrické poruchy | Psychiatrické poruchy |
| Zmatenost | Časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Deprese | Časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Nežádoucí účinek (MedDRA) Třídy orgánových systémů | Transplantace ledvin | Transplantace jater | Transplantace srdce |
|---|---|---|---|
| Nespavost | Časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Agitovanost | Méně časté | Časté | Velmi časté |
| Úzkost | Časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Abnormální myšlení | Méně časté | Časté | Časté |
| Poruchy nervového systému | Poruchy nervového systému | Poruchy nervového systému | Poruchy nervového systému |
| Závrať | Časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Bolest hlavy | Velmi časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Hypertonie | Časté | Časté | Velmi časté |
| Parestezie | Časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Somnolence | Časté | Časté | Velmi časté |
| Třes | Časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Křeče | Časté | Časté | Časté |
| Dysgeuzie | Méně časté | Méně časté | Časté |
| Srdeční poruchy | Srdeční poruchy | Srdeční poruchy | Srdeční poruchy |
| Tachykardie | Časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Cévní poruchy | Cévní poruchy | Cévní poruchy | Cévní poruchy |
| Hypertenze | Velmi časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Hypotenze | Časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Lymfokéla | Méně časté | Méně časté | Méně časté |
| Žilní trombóza | Časté | Časté | Časté |
| Vazodilatace | Časté | Časté | Velmi časté |
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | Respirační, hrudní a mediastinální poruchy |
| Bronchiektázie | Méně časté | Méně časté | Méně časté |
| Kašel | Velmi časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Dušnost | Velmi časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Intersticiální plicní onemocnění | Méně časté | Velmi vzácné | Velmi vzácné |
| Pleurální výpotek | Časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Plicní fibróza | Velmi vzácné | Méně časté | Méně časté |
| Gastrointestinální poruchy | Gastrointestinální poruchy | Gastrointestinální poruchy | Gastrointestinální poruchy |
| Břišní distenze | Časté | Velmi časté | Časté |
| Bolest břicha | Velmi časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Kolitida | Časté | Časté | Časté |
| Zácpa | Velmi časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Nechutenství | Časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Průjem | Velmi časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Dyspepsie | Velmi časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Ezofagitida | Časté | Časté | Časté |
| Říhání | Méně časté | Méně časté | Časté |
| Nadýmání | Časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Gastritida | Časté | Časté | Časté |
| Nežádoucí účinek (MedDRA) Třídy orgánových systémů | Transplantace ledvin | Transplantace jater | Transplantace srdce |
|---|---|---|---|
| Gastrointestinální krvácení | Časté | Časté | Časté |
| Gastrointestinální vřed | Časté | Časté | Časté |
| Hyperplazie dásně | Časté | Časté | Časté |
| Ileus | Časté | Časté | Časté |
| Vředy v ústech | Časté | Časté | Časté |
| Nauzea | Velmi časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Pankreatitida | Méně časté | Časté | Méně časté |
| Stomatitida | Časté | Časté | Časté |
| Zvracení | Velmi časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Poruchy imunitního systému | Poruchy imunitního systému | Poruchy imunitního systému | Poruchy imunitního systému |
| Hypersenzitivita | Méně časté | Časté | Časté |
| Hypogamaglobulinemie | Méně časté | Velmi vzácné | Velmi vzácné |
| Poruchy jater a žlučových cest | Poruchy jater a žlučových cest | Poruchy jater a žlučových cest | Poruchy jater a žlučových cest |
| Zvýšená koncentrace alkalické fosfatázy v krvi | Časté | Časté | Časté |
| Zvýšená hladina krevní laktátdehydrogenázy | Časté | Méně časté | Velmi časté |
| Zvýšené jaterní enzymy | Časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Hepatitida | Časté | Velmi časté | Méně časté |
| Hyperbilirubinemie | Časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Žloutenka | Méně časté | Časté | Časté |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Poruchy kůže a podkožní tkáně | Poruchy kůže a podkožní tkáně | Poruchy kůže a podkožní tkáně |
| Akné | Časté | Časté | Velmi časté |
| Alopecie | Časté | Časté | Časté |
| Vyrážka | Časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Hypertrofie kůže | Časté | Časté | Velmi časté |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně |
| Artralgie | Časté | Časté | Velmi časté |
| Svalová slabost | Časté | Časté | Velmi časté |
| Poruchy ledvin a močových cest | Poruchy ledvin a močových cest | Poruchy ledvin a močových cest | Poruchy ledvin a močových cest |
| Zvýšení hladiny kreatininu v krvi | Časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Zvýšení hladiny močoviny v krvi | Méně časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Hematurie | Velmi časté | Časté | Časté |
| Poškození ledvin | Časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Celkové poruchy a reakce v místě aplikace |
| Astenie | Velmi časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Mrazení | Časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Otok | Velmi časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Hernie | Časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Malátnost | Časté | Časté | Časté |
| Nežádoucí účinek (MedDRA) Třídy orgánových systémů | Transplantace ledvin | Transplantace jater | Transplantace srdce |
|---|---|---|---|
| Bolest | Časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Horečka | Velmi časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Akutní zánětlivý syndrom spojený s inhibitory de novo syntézy purinů | Méně časté | Méně časté | Méně časté |
Popis vybraných nežádoucích účinků Malignity Pacienti léčení imunosupresivy včetně kombinací léčivých přípravků zahrnujících mofetil-mykofenolát jsou vystaveni zvýšenému riziku výskytu lymfomů a dalších malignit, především na kůži (viz bod 4.4). Údaje o bezpečnosti ze tříletého sledování u pacientů po transplantaci ledvin nebo srdce neprokázaly žádné neočekávané změny incidence malignit ve srovnání s údaji z ročního sledování. Pacienti po transplantaci jater byli sledováni déle než rok, ale méně než 3 roky. Infekce Všichni pacienti léčení imunosupresivy jsou vystaveni vyššímu riziku vzniku bakteriální, virové a mykotické infekce (z nichž některé mohou vést k úmrtí) včetně infekcí způsobených oportunními agens a reaktivací latentních virů. Riziko se zvyšuje s celkovou imunosupresivní zátěží (viz bod 4.4). Nejzávažnějšími infekcemi byly sepse, peritonitida, meningitida, endokarditida, tuberkulóza a atypická mykobakteriální infekce. Nejčastější oportunní infekce zaznamenané u pacientů užívajících mofetil-mykofenolát (2 g nebo 3 g denně) s dalšími imunosupresivy v kontrolovaných klinických studiích u pacientů po transplantaci ledvin, transplantaci srdce nebo jater při sledování po dobu nejméně 1 roku byly kandidóza kůže a sliznic, CMV virémie/syndrom a herpes simplex. CMV virémie/syndrom byly zaznamenány u 13,5 % pacientů. U pacientů léčených imunosupresivy včetně mofetil-mykofenolátu byly hlášeny případy nefropatie spojené s infekcí BK virem a případy progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) spojené s infekcí JC virem. Poruchy krve a lymfatického systému Známými riziky spojenými s mofetil-mykofenolátem, které mohou vést nebo přispívat ke vzniku infekcí a krvácení, jsou cytopenie včetně leukopenie, anemie, trombocytopenie a pancytopenie
(viz bod 4.4). Byly hlášeny agranulocytóza a neutropenie; doporučuje se proto pravidelné sledování pacientů užívajících mofetil-mykofenolát (viz bod 4.4). U pacientů léčených mofetil-mykofenolátem byly hlášeny případy aplastické anemie a selhání kostní dřeně; některé případy končily úmrtím.
U pacientů léčených mofetil-mykofenolátem byly zaznamenány případy čisté aplazie červené řady (PRCA) (viz bod 4.4).
Ojedinělé případy abnormální morfologie neutrofilů, včetně získané Pelger-Huetovy anomálie, byly pozorovány u pacientů léčených mofetil-mykofenolátem. Tyto změny nejsou spojovány s poruchou funkce neutrofilů. Tyto změny mohou připomínat posun doleva (left shift) zralosti neutrofilů při hematologických vyšetřeních, které pak mohou být chybně interpretovány jako příznaky infekce u imunosuprimovaných pacientů, mezi něž patří i pacienti užívající mofetil-mykofenolát.
Gastrointestinální poruchy Nejzávažnějšími gastrointestinálními poruchami byly vředy a krvácení, která představují známá rizika spojená s mofetil-mykofenolátem. Během klíčových klinických hodnocení byly často hlášeny vředy v ústech, jícnu, žaludku, dvanáctníku a střevech, často komplikované krvácením, a hemateméza, meléna a krvácivé formy gastritidy a kolitidy. Nejčastějšími gastrointestinálními poruchami byly ale
průjem, nauzea a zvracení. Při endoskopickém vyšetření pacientů s průjmem spojeným s mofetilmykofenolátem byly zjištěny ojedinělé případy střevní vilózní atrofie (viz bod 4.4).
Hypersensitivita Byly hlášeny hypersensitivní reakce včetně angioneurotického edému a anafylaktické reakce.
Stavy spojené s těhotenstvím, šestinedělím a perinatálním obdobím Byly hlášeny případy spontánních potratů u pacientek vystavených mofetil-mykofenolátu, především
Kongenitální poruchy Po uvedení přípravku na trh byly pozorovány vrozené malformace u dětí žen, vystavených mykofenolátu v kombinaci s dalšími imunosupresivy, viz bod 4.6.
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Poruchy imunitního systému Hypogamaglobulinemie byla hlášena u pacientů, kteří užívali mofetil-mykofenolát v kombinaci s jinými imunosupresivy.
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Během klíčových studií byl velmi často hlášen otok včetně periferního otoku, otoku obličeje a skrota. Dále byla velmi často hlášena bolest pohybového aparátu, jako je myalgie a bolest v zátylku a zádech.
Akutní zánětlivý syndrom spojený s inhibitory de novo syntézy purinů byl popsán v době po uvedení přípravku na trh jako paradoxní prozánětlivá reakce spojená s mofetil-mykofenolátem a kyselinou mykofenolovou, charakterizovaná horečkou, artralgií, artritidou, bolestí svalů a zvýšenými zánětlivými markery. Případy z literatury ukázaly rychlé zlepšení klinického stavu po ukončení léčby.
Zvláštní populace Pediatrická populace Druh a četnost výskytu nežádoucích účinků byly hodnoceny v dlouhodobé klinické studii, do které bylo zařazeno 33 pediatrických pacientů po transplantaci ledviny ve věku od 3 do 18 let, kterým bylo podáváno 23 mg/kg mofetil-mykofenolátu perorálně dvakrát denně. Celkově byl bezpečnostní profil u těchto 33 dětí a dospívajících podobný profilu pozorovanému u dospělých příjemců alograftů solidních orgánů.
Podobná pozorování byla provedena v další klinické studii, do které bylo zařazeno 100 pediatrických pacientů po transplantaci ledviny ve věku od 1 roku do 18 let. Druh a četnost nežádoucích účinků
u pacientů, kterým bylo podáváno 600 mg/m2, až 1 g/m2 mofetil-mykofenolátu perorálně dvakrát denně, byly srovnatelné s těmi, které byly pozorovány u dospělých pacientů, kterým byl podáván 1 g mofetil-mykofenolátu dvakrát denně. Přehled častěji se vyskytujících nežádoucích účinků je uveden v
tabulce 3 níže:
| Nežádoucí účinek (MedDRA) Třídy orgánových systémů | < 6 let (n = 33) | 6 – 11 let (n = 34) | 12 – 18 let (n = 33) |
|---|---|---|---|
| Infekce a infestace | Velmi časté (48,5 %) | Velmi časté (44,1 %) | Velmi časté (51,5 %) |
| Poruchy krve a lymfatického systému | Poruchy krve a lymfatického systému | Poruchy krve a lymfatického systému | Poruchy krve a lymfatického systému |
| Leukopenie | Velmi časté (30,3 %) | Velmi časté (29,4 %) | Velmi časté (12,1 %) Velmi časté (27,3 %) |
| Anemie | Velmi časté (51,5 %) | Velmi časté (32,4 %) | Velmi časté (12,1 %) Velmi časté (27,3 %) |
| Gastrointestinální poruchy | Gastrointestinální poruchy | Gastrointestinální poruchy | Gastrointestinální poruchy |
| Průjem | Velmi časté (87,9 %) | Velmi časté (67,6 %) | Velmi časté (30,3 %) |
| Zvracení | Velmi časté (69,7 %) | Velmi časté (44,1 %) | Velmi časté (36,4 %) |
Na základě omezených údajů z podskupiny pacientů (tj. 33 ze 100 pacientů) byla u dětí mladších 6 let zaznamenána vyšší četnost výskytu těžkých průjmů (časté, 9,1 %) a mukokutánní kandidózy (velmi časté, 21,2 %) ve srovnání se starší pediatrickou skupinou, u kterého nebyly hlášeny žádné případy
Na základě dostupné lékařské literatury o pediatrických pacientech po transplantaci jater a srdce odpovídá druh a četnost hlášených nežádoucích účinků těm, které byly pozorovány u pediatrických a dospělých pacientů po transplantaci ledvin.
Velmi omezené údaje z doby po uvedení na trh naznačují vyšší četnost výskytu následujících nežádoucích příhod u pacientů mladších 6 let ve srovnání se staršími pacienty (viz bod 4.4): − lymfomy a jiné malignity, zejména posttransplantační lymfoproliferativní poruchy u pacientů po
transplantaci srdce.
− poruchy krve a lymfatického systému včetně anemie a neutropenie u pacientů ve věku do 6 let ve srovnání se staršími pacienty po transplantaci srdce a ve srovnání s pediatrickými pacienty po transplantaci jater/ledvin.
− gastrointestinální poruchy včetně průjmu a zvracení.
Pacienti ve věku do 2 let po transplantaci ledviny mohou být ve srovnání se staršími pacienty vystaveni vyššímu riziku infekcí a respiračních příhod. Tyto údaje však mají být interpretovány s opatrností vzhledem k velmi omezenému počtu hlášení z doby po uvedení na trh týkajících se stejných pacientů trpících vícečetnými infekcemi.
V případě výskytu nežádoucích účinků může být nutné dočasné snížení dávky nebo přerušení léčby dle klinické potřeby. Starší pacienti
U starších pacientů (≥ 65 let) je obecně zvýšené riziko rozvoje nežádoucích účinků v důsledku imunosuprese. Starší pacienti, a to především ti, kteří užívají mofetil-mykofenolát jako součást imunosupresivní léčby, jsou ve srovnání s mladšími pacienty vystaveni zvýšenému riziku vzniku některých infekcí (včetně cytomegalovirových invazivních onemocnění tkání) a zvýšenému riziku krvácení do zažívacího traktu a plicního edému.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Předávkování mofetil-mykofenolátem bylo hlášeno v klinických studiích i po uvedení přípravku na trh. V naprosté většině těchto případů buď nebyly hlášeny nežádoucí příhody, nebo byly v souladu se známým bezpečnostním profilem léčivého přípravku a měly příznivý průběh. Po uvedení na trh však byly pozorovány ojedinělé závažné nežádoucí příhody včetně fatálního případu.
Lze předpokládat, že předávkování mofetil-mykofenolátem se může projevit nadměrnou supresí imunitního systému a zvýšením vnímavosti k infekcím a k supresi kostní dřeně (viz bod 4.4). Dojde-li k výskytu neutropenie, má být podávání mofetil-mykofenolátu přerušeno nebo má být snížena dávka (viz bod 4.4).
Nelze očekávat, že klinicky významné množství MPA nebo MPAG je možno odstranit hemodialýzou. Sekvestranty žlučových kyselin, např. kolestyramin, mohou napomoci odstranění MPA snížením enterohepatální recirkulace léku (viz bod 5.2).
Mechanismus účinku Mofetil-mykofenolát je 2-morpholinoethyl ester mykofenolové kyseliny (MPA). MPA je selektivní, nekompetitivní a reversibilní inhibitor IMPDH, který inhibuje de novo syntézu guanosinových nukleotidů, které tak nemohou být v dostatečné míře inkorporovány do molekuly DNA. Zatímco jiné buňky mohou využít tzv. záchrannou syntézu purinových nukleosidů, proliferace T a B lymfocytů je kriticky závislá na de novo syntéze purinů. Proto má MPA silnější cytostatický efekt na lymfocyty než na jiné buňky. MPA kromě blokování IMPDH a výsledné deprivace lymfocytů zároveň působí na kontrolní body buněk odpovědné za metabolické programování lymfocytů. Pomocí lidských CD4+ T lymfocytů bylo prokázáno, že MPA posouvá transkripční aktivity v lymfocytech z proliferativního stavu na katabolické procesy relevantní pro metabolismus a přežití vedoucí k anergnímu stavu T lymfocytů, ve kterém buňky přestávají odpovídat na specifický antigen.
Po perorálním podání dochází k rychlé a intenzívní absorpci mofetil-mykofenolátu a úplné presystémové metabolizaci na aktivní metabolit, MPA. Jak prokazuje potlačení rejekce transplantátu po transplantaci ledvin, imunosupresivní aktivita mofetil-mykofenolátu odpovídá koncentraci MPA. Průměrná biologická dostupnost perorálně podaného mofetil-mykofenolátu počítaná z AUC MPA byla 94 % v porovnání s intravenózně podaným mofetil-mykofenolátem. Potrava neměla žádný vliv na míru absorpce (MPA AUC) mofetil-mykofenolátu, když byl podán v dávce 1,5 g dvakrát denně pacientům s ledvinným transplantátem. Hodnota Cmax MPA však poklesla o 40 % v přítomnosti potravy. Mofetil-mykofenolát není po perorálním podání měřitelný v systémovém oběhu.
Distribuce
V důsledku enterohepatální cirkulace se přibližně 6 - 12 hodin po podání zjišťují sekundární vzestupy plazmatické koncentrace MPA. Podání kolestyraminu (4 g třikrát denně) je spojeno s přibližně 40 % snížením hodnoty AUC MPA. To svědčí o značné enterohepatální recirkulaci. MPA je v klinicky odpovídajících koncentracích vázána z 97 % na plazmatický albumin.
V době krátce po transplantaci (< 40 dnů po transplantaci) byly u pacientů po transplantaci ledvin, srdce nebo jater průměrné hodnoty MPA AUC přibližně o 30 % nižší a hodnoty Cmax o 40 % nižší ve srovnání s obdobím delším po transplantaci (3 – 6 měsíců po transplantaci). Biotransformace
MPA se metabolizuje především enzymem glukuronyl transferázou (izoforma UGT1A9) na inaktviní fenolový glukuronid MPA (MPAG). MPAG in vivo je konvertována zpět na volnou MPA enterohepatální recirkulací. Také se tvoří menší acylglukuronid (AcMPAG). AcMPAG je farmakologicky aktivní a předpokládá se, že je zodpovědný za některé nežádoucí účinky mofetil-mykofenolát (průjem, leukopenie).
Eliminace Zanedbatelné množství látky je vylučováno močí jako MPA (méně než 1 % dávky). Při perorálním podání radioaktivně značeného mofetil-mykofenolátu, kdy bylo dosaženo kompletního záchytu látky, bylo zjištěno, že 93 % z podané dávky je vyloučeno v moči a 6 % stolicí. Většina (kolem 87 %) z podané dávky je vylučována močí ve formě MPAG.
Distribuce MPA závisí na několika transportérech. OATP (organic anion-transporting polypeptides) a MRP2 (multidrug resistance-associated protein 2) jsou zapojeny do distribuce MPA; OATP izoformy, MRP2 a protein rezistence karcinomu prsu (BCRP) jsou transportéry spojené s vylučováním glukoronidů žlučí. MDR1 (multidrug resistance protein 1) je také schopen transportovat MPA, ale jeho podíl se zdá být omezen na vstřebávání. MPA a jeho metabolity v ledvinách účinně interagují s renálními organickými transportními anionty.
Enterohepatická recirkulace brání přesnému určení dispozičních parametrů MPA; lze stanovit pouze zdánlivé hodnoty. U zdravých dobrovolníků a pacientů s autoimunitním onemocněním byly zjištěny přibližné hodnoty clearance 10,6 l/h, resp. 8,27 l/h a poločasy 17 h. U pacientů po transplantaci byly střední hodnoty clearance vyšší (rozmezí 11,9 – 34,9 l/h) a střední hodnoty poločasu kratší (5 – 11 h) s malým rozdílem mezi pacienty s transplantací ledvin, jater nebo srdce. U jednotlivých pacientů se tyto parametry eliminace liší podle typu souběžné léčby jinými imunosupresivy, doby po transplantaci, plazmatické koncentrace albuminu a funkcí ledvin. Tyto faktory vysvětlují sníženou expozici mykofenolátu při souběžném podání mofetil-mykofenolátu s cyklosporinem (viz bod 4.5) a tendenci plazmatických koncentrací k postupnému vzestupu ve srovnání s hodnotami bezprostředně po transplantaci.
Zvláštní populace Porucha funkce ledvin Ve studii s jednorázovým podáním (6 pacientů v každé skupině) byly průměrné hodnoty plazmatické AUC MPA u pacientů s těžkou chronickou poruchou funkce ledvin (glomerulární filtrace < 25 ml/min1/1,73 m2) vyšší o 28 - 75 % než u zdravých subjektů nebo u lehčího stupně poruchy ledvin. AUC MPAG po jedné dávce byla 3 - 6 krát vyšší u subjektů s těžkou renální poruchou, než
Opožděný nástup funkce transplantátu U pacientů s opožděným nástupem funkce transplantátu byla průměrná AUC0-12h MPA srovnatelná s hodnotou u normálního nástupu funkce u pacientů po transplantaci. Průměrná hodnota AUC0-12h MPAG byla 2-3krát vyšší než u pacientů po transplantaci s normálním nástupem funkce transplantátu.
U pacientů s opožděným nástupem funkce transplantátu může dojít k přechodnému zvýšení volné frakce a plazmatických koncentrací MPA. Nezdá se však, že by byla úprava dávkování mofetil-mykofenolátu nutná. Porucha funkce jater
U dobrovolníků s cirhózou jater byla funkce jaterní glukuronidace MPA relativně neovlivněna postižením jaterního parenchymu. Vliv jaterního onemocnění na tyto procesy závisí pravděpodobně na typu onemocnění. Jaterní onemocnění s poruchou tvorby a vylučování žluče, jako je primární biliární cirhóza, může mít na tento proces odlišný vliv. Pediatrická populace
U 33 pediatrických příjemců alograftu ledviny bylo zjištěno, že dávka, u níž se předpokládá, že zajistí AUC0-12hMPA nejblíže cílové expozici 27,2 h⋅mg/l, je 600 mg/m2 a že dávky vypočtené na základě odhadované plochy povrchu těla snižují interindividuální variabilitu (variační koeficient, CV) přibližně o 10 %. Proto se dávkování na základě plochy povrchu těla upřednostňuje před dávkováním na základě tělesné hmotnosti.
Farmakokinetické parametry byly vyhodnocovány až u 55 pediatrických pacientů (ve věku od 1 roku do 18 let) po transplantaci ledviny, kterým byl perorálně podáván mofetil-mykofenolát v dávce 600 mg/m2, až 1 g/m2 dvakrát denně. Při této dávce bylo dosaženo hodnot AUC MPA podobných těm, které byly zaznamenány u dospělých pacientů po transplantaci ledviny, kteří dostávali mofetil-mykofenolát v dávce 1 g dvakrát denně v časném a pozdějším období po transplantaci, jak je uvedeno v tabulce 4 níže. Hodnoty AUC MPA vyhodnocované v rámci pediatrických věkových skupin byly podobné v časném i pozdějším období po transplantaci.
Otevřená studie bezpečnosti, snášenlivosti a farmakokinetiky perorálního mofetil-mykofenolátu
Porovnání hodnot AUC MPA normalizovaných na dávku (na 600 mg/m2) u 12 pediatrických pacientů mladších 6 let 9 měsíců po transplantaci ledviny s hodnotami u 7 pediatrických pacientů [medián věku 17 měsíců (rozmezí: 10 - 60 měsíců při zařazení)] 6 měsíců a později po transplantaci jater odhalilo, že při stejné dávce byly hodnoty AUC v průměru o 23 % nižší u pediatrických pacientů po transplantaci jater ve srovnání s pediatrickými pacienty po transplantaci ledvin. To je v souladu s potřebou vyšších dávek u dospělých pacientů po transplantaci jater ve srovnání s dospělými pacienty po transplantaci ledviny k dosažení stejné expozice.
U dospělých pacientů po transplantaci, kterým byla podávána stejná dávka mofetil-mykofenolátu, je podobná expozice MPA u pacientů po transplantaci ledviny a srdce. V souladu se zjištěnou podobností
v expozici MPA u pediatrických pacientů po transplantaci ledviny a dospělými pacienty po transplantaci ledviny v jejich příslušných schválených dávkách lze ze stávajících údajů vyvodit závěr,
že expozice MPA v doporučeném dávkování bude podobná u pediatrických pacientů po transplantaci srdce a dospělých pacientů po transplantaci srdce.
Tabulka 43: Průměrné vypočtené PK parametry MPA podle věku a doby po transplantaci (ledvin)
| Věková skupina (n) Upravené Cmax mg/lA Průměrná hodnota ± SD<br><br>Upravené AUC0-12 h⋅mg/l Průměrná hodnota ± SD (CI)A<br><br> | Věková skupina (n) Upravené Cmax mg/lA Průměrná hodnota ± SD<br><br>Upravené AUC0-12 h⋅mg/l Průměrná hodnota ± SD (CI)A<br><br> | Věková skupina (n) Upravené Cmax mg/lA Průměrná hodnota ± SD<br><br>Upravené AUC0-12 h⋅mg/l Průměrná hodnota ± SD (CI)A<br><br> |
|---|---|---|
| Den 7<br><br> | ||
| <6 let (17)<br><br> | 13,2±7,16 | 27,4±9,54 (22,8-31,9) |
| 6 - <12 let (16)<br><br> | 13,1±6,30 | 33,2±12,1 (27,3-39,2) |
| 12-18 let (21)<br><br> | 11,7±10,7 | 26,3±9,14 (22,3-30,3)D |
| p-hodnotaB<br><br> | - | - |
| <2 rokyC (6)<br><br> | 10,3±5,80 | 22,5±6,68 (17,2-27,8) |
| >18 let (141)<br><br> | 27,2±11,6 | |
| Měsíc 3<br><br> | ||
| <6 let (15)<br><br> | 22,7±10,1 | 49,7±18,2 |
| 6 - <12 let (14)E<br><br> | 27,8±14,3 | 61,9±19,6 |
| 12-18 let (17)<br><br> | 17,9±9,57 | 53,6±20,2F |
| p-hodnotaB<br><br> | - | - |
| <2 rokyC (4)<br><br> | 23,8±13,4 | 47,4±14,7 |
| > 18 let (104)<br><br> | 50,3±23,1 | |
| Měsíc 9<br><br> | ||
| <6 let (12)<br><br> | 30,4±9,16 | 60,9±10,7 |
| 6 - <12 let (11)<br><br> | 29,2±12,6 | 66,8±21,2 |
| 12-18 let (14)<br><br> | 18,1±7,29 | 56,7±14,0 |
| p-hodnotaB<br><br> | 0,004 | - |
| <2 rokyC (4)<br><br> | 25,6±4,25 | 55,8±11,6 |
| > 18 let (70)<br><br> | 53,5±18,3 |
AUC0-12h= plocha pod křivkou plazmatické koncentrace-čas od 0 h do 12 h; CI=interval spolehlivosti; Cmax=maximální koncentrace; MPA=kyselina mykofenolová; SD=standardní odchylka; n = počet pacientů.
Starší pacienti Nebyla zjištěna žádná změna farmakokinetiky mofetil-mykofenolátu a jeho metabolitů u starších pacientů (≥ 65 let) ve srovnání s mladšími pacienty po transplantaci.
Pacientky užívající perorální kontraceptiva
funkce orálních kontraceptiv (suprese ovulace) mofetil-mykofenolátem. Sérové koncentrace LH, FSH a progesteronu nebyly významně ovlivněny. Farmakokinetika perorálních kontraceptiv nebyla společným podáváním s mofetil-mykofenolátem ovlivněna v klinicky relevantní míře (viz bod 4.5).
V experimentálních modelech nebyl u mofetil-mykofenolát prokázán tumorogenní potenciál. Nejvyšší studovaná dávka v testech karcinogenity na zvířatech byla 2 až 3krát vyšší než systémová expozice (AUC nebo Cmax) pozorovaná u pacientů po transplantaci ledvin s klinickou dávkou 2 g denně a 1,3-2krát vyšší než systémová expozice (AUC nebo Cmax) pozorovaná u pacientů po transplantaci srdce s doporučenou klinickou dávkou 3 g denně.
Dva testy genotoxicity (test in vitro za využití myšího lymfomu a test in vivo za využití jadérek myší kostní dřeně) prokázaly schopnost mofetil-mykofenolát způsobit chromozomální aberace. Tyto účinky mohou být ve vztahu k farmakodynamickému mechanizmu účinku látky, tj. k inhibici syntézy nukleotidů v citlivých buňkách. Další in vitro testy pro určení možné genetické mutace neprokázaly genotoxickou aktivitu.
V teratologických studiích na potkanech a králících se vyskytly resorpce plodu a malformace u potkanů při dávkách 6 mg/kg/den (včetně anoftalmie, agnatie a hydrocefalu) a u králíků při dávkách 90 mg/kg/den (včetně anomálií kardiovaskulárního a renálního systému jako jsou ektopie srdce, ektopie ledvin a diafragmatická a umbilikální hernie), bez příznaků mateřské toxicity. Systémová expozice při této dávce představuje zhruba polovinu nebo méně než polovinu klinické dávky při doporučené denní dávce 2 g u pacientů po transplantaci ledvin a přibližně třetinu klinické expozice při doporučené dávce 3 g denně u pacientů po transplantaci srdce (viz bod 4.6).
Orgány, které byly především ovlivněny v toxikologických studiích s mofetil-mykofenolátem na potkanech, myších, psech a opicích, byly hematopoetický a lymfatický systém. Ovlivnění těchto systémů bylo pozorováno při systémové expozici v dávkách ekvivalentních nebo nižších než je klinická expozice při doporučeném dávkování 2 g denně u příjemců renálního transplantátu. Účinky na gastrointestinální systém byly u psů pozorovány při systémové expozici ekvivalentní nebo nižší než je klinická expozice při doporučeném dávkování. Účinky na gastrointestinální a renální systém spojené s dehydratací byly pozorovány u opic při nejvyšších testovaných dávkách (hladina systémové expozice ekvivalentní nebo vyšší než hodnoty klinické expozice). Profil neklinické toxicity mofetilmykofenolátu je ve shodě s nežádoucími účinky pozorovanými v klinických studiích u lidí, jejichž výsledky nyní představují relevantnější data o bezpečnosti pro lidskou populaci (viz bod 4.8).
Posouzení rizika pro životní prostředí Studie posouzení rizika pro životní prostředí ukázaly, že léčivá látka MPA může představovat riziko pro podzemní vody prostřednictvím břehové filtrace.
sorbitol koloidní bezvodý oxid křemičitý dihydrát natrium-citrátu sójový lecithin ovocné aroma xanthanová klovatina aspartam* (E 951) methylparaben (E 218)
kyselina citronová
*obsahuje ekvivalent fenylalaninu v množství 2,78 mg/5 ml suspenze.
Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.
Doba použitelnosti prášku pro perorální suspenzi jsou 2 roky. Doba použitelnosti rekonstituované suspenze jsou 2 měsíce.
Každá lahvička obsahuje 35 g mofetil-mykofenolátu ve 110 g prášku pro perorální suspenzi. Po přípravě je objem roztoku 175 ml, využitelný objem je 160-165 ml. 5 ml rekonstituované suspenze obsahuje 1 g mofetil-mykofenolátu. V balení obsahuje také adaptér na láhev a dvě odměrky pro perorální dávkování.
Přípravu suspenze CellCept 1 g/5 ml z prášku má provádět lékárník před výdejem přípravku pacientovi. Během rekonstituce a otírání vnějšího povrchu lahvičky/uzávěru a stolu po rekonstituci se doporučuje používat jednorázové rukavice.
Příprava suspenze
Tento léčivý přípravek může představovat riziko pro životní prostředí (viz bod 5.3). Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Německo
EU/1/96/005/006 CellCept (1 lahvička 110 g)
Datum první registrace: 14. února 1996 Datum posledního prodloužení registrace: 13. března 2006
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com
Oválné tablety levandulové barvy, s vyraženým „CellCept 500“ na jedné straně a „Roche“ na druhé straně.
Přípravek CellCept je v kombinaci s cyklosporinem a kortikosteroidy indikován k profylaxi akutní rejekce u dospělých a pediatrických pacientů (ve věku od 1 roku do 18 let) po alogenní transplantaci ledviny, transplantaci srdce nebo transplantaci jater.
Transplantace ledviny Léčbu je třeba zahájit během 72 hodin po transplantaci. Doporučená dávka u pacientů po transplantaci ledviny je 1 g dvakrát denně (denní dávka 2 g).
Transplantace srdce Léčbu je třeba zahájit během 5 dnů po transplantaci. Doporučená dávka u pacientů po transplantaci srdce je 1,5 g podávaná dvakrát denně (denní dávka 3 g).
Transplantace jater První 4 dny po transplantaci jater se podává léčba mofetil-mykofenolátem intravenózně, perorální léčba mofetil-mykofenolátem má být zahájena co nejdříve, jakmile ji pacient začne tolerovat. Doporučená perorální dávka je u pacientů po transplantaci jater 1,5 g podávaných dvakrát denně (denní dávka 3 g).
Pediatrická populace (ve věku od 1 roku do 18 let)
Informace o dávkování u pediatrických pacientů uvedené v tomto bodu se vztahují na všechny perorální formy mofetil-mykofenolátu. Různé perorální formy nemají být nahrazovány bez klinického dohledu.
Doporučená úvodní dávka u pediatrických pacientů po transplantaci ledvin, srdce a jater je 600 mg/m2 (plochy povrchu těla) perorální formy mofetil-mykofenolátu podávaná dvakrát denně (maximální úvodní denní dávka nesmí být vyšší než 2 g nebo 10 ml perorální suspenze).
Dávka a forma přípravku mají být individualizovány na základě klinického hodnocení. Pokud je doporučená úvodní dávka dobře tolerována, ale nevede u pediatrických pacientů po transplantací srdce a jater k adekvátní imunosupresi, může být dávka zvýšena na 900 mg/m2plochy povrchu těla dvakrát denně (maximální celková denní dávka 3 g nebo 15 ml perorální suspenze). Doporučená udržovací dávka pro pediatrické pacienty po transplantaci ledvin zůstává 600 mg/m2 dvakrát denně (maximální celková denní dávka 2 g nebo 10 ml perorální suspenze).
Mofetil-mykofenolát prášek pro perorální suspenzi má být používán pacienty, kteří nejsou schopni spolknout tobolky a tablety a/nebo mají plochu povrchu těla menší než 1,25 m2, a to z důvodu zvýšeného rizika udušení. Pacientům s plochou povrchu těla od 1,25 do 1,5 m2 můžou být tobolky mofetil-mykofenolátu předepsány v dávce 750 mg dvakrát denně (denní dávka 1,5 g). Pacientům s plochou povrchu těla větší než 1,5 m2můžou být předepsány tobolky nebo tablety
Starší pacienti Doporučená dávka 1 g dvakrát denně po transplantaci ledvin a 1,5 g dvakrát denně po transplantaci srdce nebo jater je vhodná pro starší pacienty.
Porucha funkce ledvin Pacienti po transplantaci ledvin s těžkým chronickým selháním ledvin (glomerulární filtrace < 25 ml/min/1,73 m2) po uplynutí akutního potransplantačního období nemají překročit dávku 1 g dvakrát denně. Tyto pacienty je třeba pečlivě sledovat. Při opoždění nástupu funkce transplantovaného orgánu není nutno zvláště upravovat dávkování (viz bod 5.2). K dispozici nejsou žádné údaje týkající se pacientů po transplantaci srdce nebo jater s těžkým chronickým selháním ledvin.
Dospělí Kyselina mykofenolová (MPA) je účinným metabolitem mofetil-mykofenolátu. Rejekce renálního transplantátu nevede ke změnám farmakokinetiky MPA, které vyžadují snížení dávky nebo přerušení léčby mofetil-mykofenolátem. Podobně není také třeba úprava dávkování po rejekci transplantovaného srdce. K dispozici nejsou žádné údaje týkající se pacientů s rejekcí transplantovaných jater.
Pediatrická populace Nejsou dostupné žádné údaje týkající se léčby pediatrické populace po první nebo refrakterní rejekci transplantátu.
Způsob podání Perorální podání. Opatření, která musí být provedena před manipulací nebo podáním léčivého přípravku Protože byl u mofetil-mykofenolátu prokázán teratogenní efekt u potkanů a králíků, nemají se tablety drtit, aby se zabránilo vdechnutí nebo přímému kontaktu prášku s kůží nebo sliznicemi. Pokud k takovému kontaktu dojde, důkladně je omyjte vodou a mýdlem; oči vypláchněte čistou vodou.
Pacienti léčení imunosupresivy včetně kombinací léčivých přípravků zahrnujících přípravek CellCept jsou vystaveni zvýšenému riziku výskytu lymfomů a dalších malignit, především na kůži (viz bod
Pacienti léčení imunosupresivy, včetně mofetil-mykofenolátu, mají vyšší riziko vzniku oportunních infekcí (bakteriálních, mykotických, virových a protozoárních), fatálních infekcí a sepse (viz bod 4.8). Tyto infekce zahrnují reaktivaci latentních virů, jako je reaktivace viru hepatitidy B nebo hepatitidy C a infekce způsobené polyomaviry (s virem BK asociovaná nefropatie a s JC virem asociovaná progresivní multifokální leukoencefalopatie, PML). Případy hepatitidy v důsledku reaktivace hepatitidy B nebo hepatitidy C byly hlášeny u pacientů léčených imunosupresivy. Tyto infekce jsou často spojené s vyšší celkovou imunosupresivní zátěží a mohou vést k závažným, nebo fatálním stavům, které má lékař zvažovat v diferenciální diagnóze u imunosuprimovaných pacientů s poruchou renálních funkcí nebo neurologickými symptomy. Kyselina mykofenolová má cytostatické účinky na B- a T-lymfocyty, proto může dojít ke zhoršení závažnosti průběhu onemocnění covid-19 a má být zvážen vhodný klinický postup.
U pacientů, kteří užívali mofetil-mykofenolát v kombinaci s jinými imunosupresivy, byla hlášena hypogamaglobulinémie v souvislosti s opakujícími se infekcemi. V některých z těchto případů, vedla změna léčby z mofetil-mykofenolátu na alternativní imunosupresivum k návratu hladin IgG v séru do normálního referenčního rozpětí. U pacientů užívajících mofetil-mykofenolát, u kterých dochází ke
vzniku opakujících se infekcí, je třeba stanovovat hladiny imunoglobulinů v séru. V případě přetrvávající, klinicky významné hypogamaglobulinémie má být zvážen vhodný klinický postup s ohledem na silné cytostatické účinky, které má kyselina mykofenolová na T- a B-lymfocyty.
U dospělých a dětí, kteří užívali mofetil-mykofenolát v kombinaci s jinými imunosupresivy, byla publikována hlášení případů bronchiektázie. V některých případech vedla změna léčby z mofetilmykofenolátu na jiné imunosupresivum ke zlepšení respiračních příznaků. Riziko bronchiektázie může souviset s hypogamaglobulinémií nebo s přímým účinkem na plíce. Byly také hlášeny izolované případy intersticiální plicní nemoci a plicní fibrózy, některé končící úmrtím (viz bod 4.8). Je doporučeno, aby pacienti, u kterých dojde ke vzniku přetrvávajících plicních příznaků, jako je například kašel a dyspnoe, byli urychleně vyšetřeni.
Krevní a imunitní systém U pacientů léčených mofetil-mykofenolátem je třeba monitorovat možný rozvoj neutropenie. Rozvoj neutropenie může být důsledkem samotné léčby, další současné medikace, virových infekcí nebo kombinací těchto vlivů. Pacientům užívajícím mofetil-mykofenolát je třeba vyšetřit kompletní krevní obraz jednou týdně v průběhu prvního měsíce, dvakrát za měsíc ve druhém a třetím měsíci léčby a dále jednou za měsíc do konce prvního roku. Pokud dojde k rozvoji neutropenie (absolutní počet neutrofilů < 1,3 × 103/µl), může být vhodné přerušení nebo ukončení léčby mofetil-mykofenolátem. U pacientů léčených mofetil-mykofenolátem v kombinaci s dalšími imunosupresivy byly zaznamenány případy čisté aplazie červené řady (PRCA). Mechanismus, jakým mofetilmykofenolát indukuje PRCA, není známý. PRCA může být zvrácena snížením dávek nebo přerušením terapie mofetil-mykofenolátem. Změny v léčbě mofetil-mykofenolátem mají být u pacientů po transplantaci prováděny pouze pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou takovýchto pacientů, aby se minimalizovalo riziko odloučení štěpu (viz bod 4.8). Pacienti užívající mofetil-mykofenolát musí být upozorněni, že je třeba okamžitě hlásit lékaři, pokud se objeví známky infekce, nečekané hematomy, krvácení nebo jakékoli další příznaky selhání kostní dřeně. Pacienti mají být poučeni, že v průběhu léčby mofetil-mykofenolátem může být vakcinace méně účinná a že nemá být prováděno očkování živými oslabenými vakcínami (viz bod 4.5). Očkování proti chřipce se může provádět. Lékař se má řídit národními směrnicemi vakcinace proti chřipce. Gastrointestinální trakt Podávání mofetil-mykofenolátu je spojeno se zvýšením incidence výskytu nežádoucích účinků v gastrointestinálním traktu, včetně velmi vzácných případů ulcerace, krvácení a perforace. Léčbu je nutno podávat velmi opatrně pacientům s vážným aktivním onemocněním gastrointestinálního traktu. Mykofenolát je inhibitor inosin monofosfátdehydrogenázy (IMPDH). Nemá proto být podáván pacientům se vzácným dědičným deficitem hypoxantin-guanin-fosforibosyltransferázy (HGPRT) jako je Leschův-Nyhanův syndrom a Kelley-Seegmillerův syndrom. Interakce Je třeba dávat pozor při přechodu z režimu kombinované terapie, jejíž součástí jsou imunosupresiva, která ovlivňují enterohepatální recirkulaci MPA, např. z cyklosporinu na jiná imunosupresiva, která tento účinek postrádají, např. takrolimus, sirolimus, belatacept nebo naopak, což může vést ke změnám expozice MPA. Léky, které ovlivňují enterohepatální cyklus MPA, např. kolestyramin, mají být vzhledem k jejich potenciálnímu vlivu na snížení plazmatických hladin mykofenolátu a jeho účinnosti (viz též bod 4.5), používány s opatrností. Je doporučeno, aby mofetil-mykofenolát nebyl podáván spolu s azathioprinem, protože tato kombinace dosud nebyla studována.
Poměr rizika k prospěchu současného podávání mofetil-mykofenolátu se sirolimem nebyl stanoven (viz též bod 4.5).
Sledování hladiny léků Sledování hladiny MPA během léčby může být vhodné při změně kombinované terapie (např. z cyklosporinu na takrolimus nebo naopak) nebo k zajištění adekvátní imunosuprese u pacientů s vysokým imunologickým rizikem (např. riziko rejekce transplantátu, léčba antibiotiky, přidání nebo vysazení interagujícího přípravku). Zvláštní populace Pediatrická populace Velmi omezené údaje z doby po uvedení na trh naznačují vyšší četnost výskytu následujících nežádoucích příhod u pacientů mladších 6 let ve srovnání se staršími pacienty:
Starší pacienti U starších pacientů může být, ve srovnání s osobami mladšími, zvýšené riziko nežádoucích účinků, jako jsou některé infekce (včetně invazivních onemocnění tkání způsobené cytomegalovirem) a gastrointestinální krvácení a plicní edém (viz bod 4.8).
Teratogenní účinky Mykofenolát je silný lidský teratogen. Spontánní potraty (četnost 45 % až 49 %) a vrozené malformace (odhadovaná četnost 23 % až 27 %) byly hlášeny následně po expozici mofetilmykofenolátu v průběhu těhotenství. Z tohoto důvodu je léčba kontraindikována během těhotenství s výjimkou případů, kdy není k dispozici jiná alternativní léčba k prevenci rejekce transplantovaného orgánu. Pacientky ve fertilním věku musí být upozorněny na rizika před, v průběhu a po ukončení léčby mofetil-mykofenolátem a musí být poučeny o doporučeních uvedených v bodě 4.6 (např. metody antikoncepce, těhotenský test). Lékaři se musí ujistit o tom, že ženy užívající mofetilmykofenolát rozumí rizikům poškození dítěte, nutnosti účinné antikoncepce a nutnosti informovat okamžitě lékaře, pokud je zde riziko otěhotnění. Antikoncepce (viz bod 4.6) Vzhledem k silným klinickým důkazům o vysokém riziku potratů a vrozených vadách je třeba zabránit těhotenství během léčby. Ženy ve fertilním věku tak musí před zahájením léčby mofetilmykofenolátem, v průběhu léčby a po dobu šesti týdnů po ukončení léčby používat alespoň jednu spolehlivou formu antikoncepce (viz bod 4.3); pokud abstinence není zvolena jako metoda antikoncepce. Dvě spolehlivé formy antikoncepce současně jsou upřednostňovány, aby byla minimalizována možnost selhání antikoncepce a neúmyslného těhotenství.
Pokyny ohledně antikoncepce pro muže jsou uvedeny v bodě 4.6. Edukační materiály Z důvodu pomoci pacientům zabránit působení mykofenolátu na plod a poskytnutí dalších důležitých informací o bezpečnosti bude držitel rozhodnutí o registraci poskytovat edukační materiály zdravotnickým pracovníkům. Edukační materiály zdůrazní upozornění týkající se teratogenity mykofenolátu, poskytnou doporučení týkající se způsobu antikoncepce před započetím léčby a nutnosti těhotenských testů. Souhrnná informace pro pacienta o teratogenním riziku a opatřeních k prevenci početí má být lékařem poskytnuta ženám ve fertilním věku a dle potřeby pacientům – mužům. Dodatečná opatření Pacienti nesmějí darovat krev v průběhu léčby a po dobu nejméně 6 týdnů po ukončení léčby mofetilmykofenolátem. Muži nesmějí darovat sperma v průběhu léčby a po dobu 90 dnů po ukončení léčby mofetil-mykofenolátem. Obsah sodíku Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Acyklovir
Při podání mofetil-mykofenolátu spolu s acyklovirem byly pozorovány vyšší plazmatické koncentrace acykloviru oproti podání samotného acykloviru. Změny farmakokinetiky MPAG byly minimální (zvýšení koncentrace MPAG o 8 %) a nejsou považovány za klinicky významné. Protože plazmatické koncentrace MPAG (fenolový glukuronid MPA) stoupají při renálním postižením stejně tak jako koncentrace acykloviru, mohou obě látky nebo jejich prekursory, např. valacyklovir, kompetovat o tubulární sekreci a tím navzájem ještě zvyšovat svoje koncentrace.
Antacida a inhibitory protonové pumpy (PPIs) Pokud byly antacida, jako hydroxidy hliníku a hořčíku, a inhibitory protonové pumpy, včetně lansoprazolu a pantoprazolu, podávány současně s mofetil-mykofenolátem, byla pozorovaná snížená expozice MPA. Pokud byl srovnáván výskyt rejekce transplantátu nebo ztráty štěpu u pacientů
Léčivé přípravky interferující s enterohepatální recirkulací (např. kolestyramin, cyklosporin A, antibiotika)
Při současném podávání mofetil-mykofenolátu s léčivými přípravky interferujícími s enterohepatální recirkulací je třeba zvýšené opatrnosti vzhledem k možnému snížení účinnosti mofetil-mykofenolátu.
Kolestyramin Při jednorázovém podání mofetil-mykofenolátu v dávce 1,5 g normálním zdravým subjektům léčeným po 4 dny dávkou 4 g kolestyraminu třikrát denně, došlo ke 40% redukci AUC MPA (viz bod 4.4 a
Cyklosporin A Farmakokinetika cyklosporinu A (CsA) není ovlivněna podáním mofetil-mykofenolátu. Naopak, je-li souběžně podávaná léčba CsA ukončena, lze očekávat vzestup AUC MPA přibližně o 30 %. CsA ovlivňuje enterohepatální recirkulaci MPA, u pacientů po transplantaci ledvin vedlo souběžné podávání mofetil-mykofenolátu a CsA ke snížení expozice MPA o 30-50 % ve srovnání s pacienty, kteří dostávali kombinaci sirolimu a obdobných dávek mofetil-mykofenolátu (viz též bod
Antibiotika eliminující bakterie produkující β-glukuronidázu ve střevě (například skupiny aminoglykosidů, cefalosporinů, fluorochinolonů a antibiotik penicilinového typu) mohou reagovat s enterohepatální recirkulací MPAG / MPA, což vede ke snížení systémové expozice MPA. K dispozici jsou informace týkající se následujících antibiotik:
Ciprofloxacin nebo amoxicilin s kyselinou klavulanovou U příjemců renálního transplantátu bylo ve dnech bezprostředně následujících po zahájení perorální terapie ciprofloxacinem nebo amoxicilinem s kyselinou klavulanovou zaznamenáno snížení koncentrace (minimální koncentrace v rovnovážném stavu) MPA o přibližně 50 % ve srovnání s koncentracemi před zahájením léčby těmito antibiotiky. Při pokračování v terapii antibiotiky mají tyto účinky tendenci se snižovat a ustanou během několika dnů po jejím přerušení. Změny hladin nemusí přesně znázorňovat změny v celkové expozici MPA, proto změna dávkování mofetil-mykofenolátu nemá být obvykle nutná v nepřítomnosti klinických známek dysfunkce štěpu. Nicméně během kombinované terapie a krátce po ukončení antibiotické terapie má být prováděno pečlivé klinické sledování.
Norfloxacin a metronidazol U zdravých dobrovolníků nebylo pozorováno žádné významné ovlivnění při podání mofetilmykofenolátu souběžně s norfloxacinem nebo metronidazolem. Při podávání kombinace norfloxacinu a metronidazolu byla po jedné dávce mofetil-mykofenolátu snížena expozice MPA přibližně o 30 %.
Trimethoprim/sulfamethoxazol Nebyl pozorován žádný vliv na biologickou dostupnost MPA. Léčivé přípravky, které ovlivňují glukuronidaci (např. isavukonazol, telmisartan) Současné podávání léků ovlivňujících glukuronidaci MPA může změnit expozici MPA. Při současném podávání těchto léků s mofetil-mykofenolátem je doporučeno postupovat s opatrností. Isavukonazol Při současném podávání isavukonazolu byl pozorován nárůst expozice MPA (AUC0-∞) o 35 % Telmisartan Souběžné podávání telmisartanu s mofetil-mykofenolátem vede ke snížení koncentrace MPA přibližně o 30 %. Telmisartan mění eliminaci MPA zvýšením exprese PPAR gama (peroxisome proliferator-activated receptor gamma), což vede ke zvýšené expresi a aktivitě uridin-5´-difosfoglukuronosyltransferázy 1A9 (UGT1A9). Při porovnání míry odmítnutí transplantátu, ztráty štěpu nebo profilu nežádoucích účinků mezi pacienty léčenými mofetil-mykofenolátem s nebo bez souběžného podávání telmisartanu, nebyly pozorovány žádné klinické následky na farmakokinetiku lékové interakce.
Ganciklovir Na základě výsledků studie s podáním jednotlivých doporučených dávek perorálního mofetilmykofenolátu a intravenózního gancikloviru a na základě známého vlivu renálního poškození na farmakokinetiku mofetil-mykofenolátu (viz bod 4.2) a gancikloviru lze předpokládat, že současné podání obou látek (které kompetují o mechanismus renální tubulární sekrece) povede ke zvýšení koncentrace MPAG a gancikloviru. Žádné podstatné ovlivnění farmakokinetiky MPA se nepředpokládá a není nutná žádná úprava dávek mofetil-mykofenolátu. U pacientů s renálním postižením, kterým je současně podávána kombinace mofetil-mykofenolátu a gancikloviru nebo jejich prekursorů např. valgancikloviru, má být doporučené dávkování gancikloviru zachováno a pacienti mají být pečlivě monitorováni.
Perorální kontraceptiva Při současném podávání s mofetil-mykofenolátem nebyla farmakodynamika a farmakokinetika perorálních kontraceptiv ovlivněna v klinicky relevantní míře (viz též bod 5.2).
Rifampicin U pacientů neužívajících současně cyklosporin, současné podávání mofetil-mykofenolátu a rifampicinu vedlo k poklesu expozice MPA (AUC0-12h) o 18 % až 70 %. Proto se doporučuje monitorovat hladiny MPA a upravit dávkování mofetil-mykofenolátu tak, aby při souběžném podávání obou léčivých látek byla zachována klinická účinnost.
Sevelamer Při podávání mofetil-mykofenolátu souběžně se sevelamerem byl pozorován pokles Cmax a AUC0-12h MPA o 30 %, resp. 25 % bez jakýchkoli klinických následků (tj. rejekce štěpu). Doporučuje se však podávat mofetil-mykofenolát aspoň hodinu před nebo tři hodiny po užití sevelameru, aby byl minimalizován vliv na absorpci MPA. Nejsou k dispozici žádné údaje o podávání mofetil-mykofenolátu s jinými látkami vázajícími fosfát než je sevelamer.
Takrolimus U pacientů po transplantaci jater, u nichž byla zahájena léčba mofetil-mykofenolátem a takrolimem, nemělo podání takrolimu významný vliv na AUC ani na Cmax MPA, účinného metabolitu mofetilmykofenolátu. Naproti tomu při podávání opakované dávky mofetil-mykofenolátu (1,5 g dvakrát denně) pacientům po transplantaci jater užívajícím takrolimus došlo ke zvýšení AUC takrolimu o přibližně 20 %. U pacientů po transplantaci ledvin se nezdály koncentrace takrolimu mofetilmykofenolátem ovlivněny (viz též bod 4.4).
Živé vakcíny Pacientům se sníženou imunitní odpovědí nemají být podávány živé vakcíny. Protilátková odpověď na jiné typy vakcín může být snížena (viz též bod 4.4).
Pediatrická populace Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Potenciální interakce Podání probenecidu spolu s mofetil-mykofenolátem opicím zvýšilo hodnotu plasmatické AUC MPAG na trojnásobek. Další látky vylučované renální tubulární sekrecí mohou soutěžit s MPAG a tím zvyšovat plasmatickou koncentraci MPAG nebo jiných látek vylučovaných tubulární sekrecí.
Během užívání mofetil-mykofenolátu je třeba zabránit těhotenství. Ženy ve fertilním věku tak musí před zahájením léčby, v průběhu léčby a po dobu šesti týdnů po ukončení léčby používat alespoň
jednu spolehlivou formu antikoncepce (viz bod 4.3); pokud abstinence není zvolena jako metoda antikoncepce. Dvě spolehlivé formy antikoncepce současně jsou upřednostňovány.
Těhotenství Mofetil-mykofenolát je kontraindikován v průběhu těhotenství s výjimkou případů, kdy není k dispozici jiná alternativní léčba k prevenci rejekce transplantovaného orgánu. Léčba nesmí být zahájena dříve, než bude proveden negativní těhotenský test k vyloučení použití v průběhu těhotenství
Ženy v reprodukčním věku si musí být na začátku léčby vědomy zvýšeného rizika potratu a vrozených malformací a musí být poučeny o prevenci těhotenství a jeho plánování.
Před zahájením léčby musí být u žen ve fertilním věku provedeny dva těhotenské testy se sérem nebo močí s citlivostí nejméně 25 mIU/ml s negativním výsledkem k vyloučení expozice embrya mykofenolátu. Je doporučeno provést druhý test 8 - 10 dní po prvním testování. U transplantací od zemřelých dárců, pokud není možné před zahájením léčby provést dva testy v rozmezí 8 - 10 dnů (kvůli načasování dostupnosti transplantačních orgánů), musí být bezprostředně před zahájením léčby proveden těhotenský test a další test o 8 - 10 dní později. Těhotenské testy mají být opakovaně prováděny dle klinické potřeby (např. po jakémkoli ohlášení selhání antikoncepce). Výsledky všech těhotenských testů mají být projednány s pacientkou. Pacientky mají být upozorněny, aby se v případě otěhotnění okamžitě poradily s ošetřujícím lékařem.
Mykofenolát je silný lidský teratogen se zvýšeným rizikem výskytu případu spontánních potratů a vrozených malformací v případě expozice během těhotenství:
U dětí žen, které byly během těhotenství vystaveny mykofenolátu v kombinaci s dalšími imunosupresivy, byly v postmarketingovém sledování zaznamenány kongenitální malformace, včetně hlášení vícečetných malformací. Nejčastěji byly hlášeny následující malformace:
Kojení Podle omezených údajů je kyselina mykofenolová vylučována do lidského mateřského mléka. Vzhledem k možnosti výskytu závažných nežádoucích účinků způsobených kyselinou mykofenolovou
Omezené dostupné klinické důkazy nepoukazují na zvýšené riziko vrozených vad nebo potratu po expozici otce mofetil-mykofenolátu.
MPA je silný teratogen. Není známo, zda je MPA přítomen ve spermatu. Výpočty na základě informací získaných od zvířat ukazují, že maximální množství MPA, které může být potenciálně přeneseno na ženu je tak nízké, že je nepravděpodobný jakýkoli účinek. Ukázalo se, že mykofenolát je ve studiích se zvířaty genotoxický při koncentracích překračujících expozice u lidí během léčby pouze o malé rozpětí, takže riziko genotoxických účinků na spermatické buňky nemůže být zcela vyloučeno.
Doporučuje se proto následující opatření: sexuálně aktivní muži nebo jejich partnerky mají během léčby pacienta a po dobu 90 dní po ukončení léčby mofetil-mykofenolátem užívat spolehlivou antikoncepci. Muži v reprodukčním věku mají být informováni kvalifikovaným zdravotnickým pracovníkem o možných rizicích při zplození dítěte.
Fertilita Mofetil-mykofenolát v perorálních dávkách do 20 mg/kg/den neměl žádný účinek na fertilitu samců potkanů. Systémová expozice při této dávce představuje 2 až 3násobek klinické expozice při
Mofetil-mykofenolát má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Léčba může vyvolávat ospalost, zmatenost, závrať, třes nebo nízký krevní tlak, pacientům se proto doporučuje opatrnost při řízení nebo obsluze strojů.
Nejčastějšími a/nebo nejzávažnějšími nežádoucími účinky v souvislosti s podáním mofetil-mykofenolátu v kombinaci s cyklosporinem a kortikosteroidy byly průjem (až 52,6 %), leukopenie (až 45,8 %), bakteriální infekce (až 39,9 %) a zvracení (až 39,1 %). Také je průkazně zvýšená četnost výskytu některých druhů infekcí (viz bod 4.4).
Shrnutí nežádoucích účinků do tabulky Nežádoucí účinky z klinických hodnocení a po uvedení přípravku na trh jsou uvedeny v tabulce 1 podle tříd orgánových systémů (SOC) MedDRA a kategorií četnosti. Četnost nežádoucích účinků se definuje následujícím způsobem: velmi časté (≥ 1/10 pacientů); časté (≥ 1/100 až < 1/10 pacientů); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100 pacientů); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000 pacientů) a velmi vzácné (< 1/10 000 pacientů). Četnost výskytu se uvádí zvlášť pro pacienty po transplantaci ledvin, jater a
srdce kvůli velkým rozdílům v četnosti výskytu některých nežádoucích účinků v různých transplantačních indikacích.
Tabulka 1. Nežádoucí účinky ve studiích zkoumajících léčbu mofetil-mykofenolátem
u dospělých a dospívajících nebo během sledování v době po uvedení na trh
| Nežádoucí účinek (MedDRA) Třídy orgánových systémů | Transplantace ledvin | Transplantace jater | Transplantace srdce |
|---|---|---|---|
| Četnost | Četnost | Četnost | |
| Infekce a infestace | Infekce a infestace | Infekce a infestace | Infekce a infestace |
| Bakteriální infekce | Velmi časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Mykotické infekce | Časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Protozoární infekce | Méně časté | Méně časté | Méně časté |
| Virové infekce | Velmi časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) | Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) | Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) | Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) |
| Kožní benigní novotvar | Časté | Časté | Časté |
| Lymfom | Méně časté | Méně časté | Méně časté |
| Lymfoproliferativní porucha | Méně časté | Méně časté | Méně časté |
| Novotvar | Časté | Časté | Časté |
| Kožní nádorové onemocnění | Časté | Méně časté | Časté |
| Poruchy krve a lymfatického systému | Poruchy krve a lymfatického systému | Poruchy krve a lymfatického systému | Poruchy krve a lymfatického systému |
| Anemie | Velmi časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Čistá aplázie červené řady | Méně časté | Méně časté | Méně časté |
| Selhání kostní dřeně | Méně časté | Méně časté | Méně časté |
| Ekchymóza | Časté | Časté | Velmi časté |
| Leukocytóza | Časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Leukopenie | Velmi časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Pancytopenie | Časté | Časté | Méně časté |
| Pseudolymfom | Méně časté | Méně časté | Časté |
| Trombocytopenie | Časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Poruchy metabolismu a výživy | Poruchy metabolismu a výživy | Poruchy metabolismu a výživy | Poruchy metabolismu a výživy |
| Acidóza | Časté | Časté | Velmi časté |
| Hypercholesterolemie | Velmi časté | Časté | Velmi časté |
| Hyperglykemie | Časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Hyperkalemie | Časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Hyperlipidemie | Časté | Časté | Velmi časté |
| Hypokalcemie | Časté | Velmi časté | Časté |
| Hypokalémie | Časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Hypomagnesemie | Časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Hypofosfatemie | Velmi časté | Velmi časté | Časté |
| Hyperurikemie | Časté | Časté | Velmi časté |
| Dna | Časté | Časté | Velmi časté |
| Snížení tělesné hmotnosti | Časté | Časté | Časté |
| Nežádoucí účinek (MedDRA) Třídy orgánových systémů | Transplantace ledvin | Transplantace jater | Transplantace srdce |
|---|---|---|---|
| Psychiatrické poruchy | Psychiatrické poruchy | Psychiatrické poruchy | Psychiatrické poruchy |
| Zmatenost | Časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Deprese | Časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Nespavost | Časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Agitovanost | Méně časté | Časté | Velmi časté |
| Úzkost | Časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Abnormální myšlení | Méně časté | Časté | Časté |
| Poruchy nervového systému | Poruchy nervového systému | Poruchy nervového systému | Poruchy nervového systému |
| Závrať | Časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Bolest hlavy | Velmi časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Hypertonie | Časté | Časté | Velmi časté |
| Parestezie | Časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Somnolence | Časté | Časté | Velmi časté |
| Třes | Časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Křeče | Časté | Časté | Časté |
| Dysgeuzie | Méně časté | Méně časté | Časté |
| Srdeční poruchy | Srdeční poruchy | Srdeční poruchy | Srdeční poruchy |
| Tachykardie | Časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Cévní poruchy | Cévní poruchy | Cévní poruchy | Cévní poruchy |
| Hypertenze | Velmi časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Hypotenze | Časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Lymfokéla | Méně časté | Méně časté | Méně časté |
| Žilní trombóza | Časté | Časté | Časté |
| Vazodilatace | Časté | Časté | Velmi časté |
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | Respirační, hrudní a mediastinální poruchy |
| Bronchiektázie | Méně časté | Méně časté | Méně časté |
| Kašel | Velmi časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Dušnost | Velmi časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Intersticiální plicní onemocnění | Méně časté | Velmi vzácné | Velmi vzácné |
| Pleurální výpotek | Časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Plicní fibróza | Velmi vzácné | Méně časté | Méně časté |
| Gastrointestinální poruchy | Gastrointestinální poruchy | Gastrointestinální poruchy | Gastrointestinální poruchy |
| Břišní distenze | Časté | Velmi časté | Časté |
| Bolest břicha | Velmi časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Kolitida | Časté | Časté | Časté |
| Zácpa | Velmi časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Nechutenství | Časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Průjem | Velmi časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Dyspepsie | Velmi časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Ezofagitida | Časté | Časté | Časté |
| Říhání | Méně časté | Méně časté | Časté |
| Nežádoucí účinek (MedDRA) Třídy orgánových systémů | Transplantace ledvin | Transplantace jater | Transplantace srdce |
|---|---|---|---|
| Nadýmání | Časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Gastritida | Časté | Časté | Časté |
| Gastrointestinální krvácení | Časté | Časté | Časté |
| Gastrointestinální vřed | Časté | Časté | Časté |
| Hyperplazie dásně | Časté | Časté | Časté |
| Ileus | Časté | Časté | Časté |
| Vředy v ústech | Časté | Časté | Časté |
| Nauzea | Velmi časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Pankreatitida | Méně časté | Časté | Méně časté |
| Stomatitida | Časté | Časté | Časté |
| Zvracení | Velmi časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Poruchy imunitního systému | Poruchy imunitního systému | Poruchy imunitního systému | Poruchy imunitního systému |
| Hypersenzitivita | Méně časté | Časté | Časté |
| Hypogamaglobulinemie | Méně časté | Velmi vzácné | Velmi vzácné |
| Poruchy jater a žlučových cest | Poruchy jater a žlučových cest | Poruchy jater a žlučových cest | Poruchy jater a žlučových cest |
| Zvýšená koncentrace alkalické fosfatázy v krvi | Časté | Časté | Časté |
| Zvýšená hladina krevní laktátdehydrogenázy | Časté | Méně časté | Velmi časté |
| Zvýšené jaterní enzymy | Časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Hepatitida | Časté | Velmi časté | Méně časté |
| Hyperbilirubinemie | Časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Žloutenka | Méně časté | Časté | Časté |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Poruchy kůže a podkožní tkáně | Poruchy kůže a podkožní tkáně | Poruchy kůže a podkožní tkáně |
| Akné | Časté | Časté | Velmi časté |
| Alopecie | Časté | Časté | Časté |
| Vyrážka | Časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Hypertrofie kůže | Časté | Časté | Velmi časté |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně |
| Artralgie | Časté | Časté | Velmi časté |
| Svalová slabost | Časté | Časté | Velmi časté |
| Poruchy ledvin a močových cest | Poruchy ledvin a močových cest | Poruchy ledvin a močových cest | Poruchy ledvin a močových cest |
| Zvýšení hladiny kreatininu v krvi | Časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Zvýšení hladiny močoviny v krvi | Méně časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Hematurie | Velmi časté | Časté | Časté |
| Poškození ledvin | Časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Nežádoucí účinek (MedDRA) Třídy orgánových systémů | Transplantace ledvin | Transplantace jater | Transplantace srdce |
|---|---|---|---|
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Celkové poruchy a reakce v místě aplikace |
| Astenie | Velmi časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Mrazení | Časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Otok | Velmi časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Hernie | Časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Malátnost | Časté | Časté | Časté |
| Bolest | Časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Horečka | Velmi časté | Velmi časté | Velmi časté |
| Akutní zánětlivý syndrom spojený s inhibitory de novo syntézy purinů | Méně časté | Méně časté | Méně časté |
Popis vybraných nežádoucích účinků Malignity Pacienti léčení imunosupresivy včetně kombinací léčivých přípravků zahrnujících mofetil-mykofenolát jsou vystaveni zvýšenému riziku výskytu lymfomů a dalších malignit, především na kůži (viz bod 4.4). Údaje o bezpečnosti ze tříletého sledování u pacientů po transplantaci ledvin nebo srdce neprokázaly žádné neočekávané změny incidence malignit ve srovnání s údaji z ročního sledování. Pacienti po transplantaci jater byli sledováni déle než rok, ale méně než 3 roky. Infekce Všichni pacienti léčení imunosupresivy jsou vystaveni vyššímu riziku vzniku bakteriální, virové a mykotické infekce (z nichž některé mohou vést k úmrtí) včetně infekcí způsobených oportunními agens a reaktivací latentních virů. Riziko se zvyšuje s celkovou imunosupresivní zátěží (viz bod 4.4). Nejzávažnějšími infekcemi byly sepse, peritonitida, meningitida, endokarditida, tuberkulóza a atypická mykobakteriální infekce. Nejčastější oportunní infekce zaznamenané u pacientů užívajících mofetil-mykofenolát (2 g nebo 3 g denně) s dalšími imunosupresivy v kontrolovaných klinických studiích u pacientů po transplantaci ledvin, transplantaci srdce nebo jater při sledování po dobu nejméně 1 roku byly kandidóza kůže a sliznic, CMV virémie/syndrom a herpes simplex. CMV virémie/syndrom byly zaznamenány u 13,5 % pacientů. U pacientů léčených imunosupresivy včetně mofetil-mykofenolátu byly hlášeny případy nefropatie spojené s infekcí BK virem a případy progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) spojené s infekcí JC virem. Poruchy krve a lymfatického systému Známými riziky spojenými s mofetil-mykofenolátem, které mohou vést nebo přispívat ke vzniku infekcí a krvácení, jsou cytopenie včetně leukopenie, anemie, trombocytopenie a pancytopenie (viz bod 4.4). Byly hlášeny agranulocytóza a neutropenie; doporučuje se proto pravidelné sledování pacientů užívajících mofetil-mykofenolát (viz bod 4.4). U pacientů léčených mofetil-mykofenolátem byly hlášeny případy aplastické anemie a selhání kostní dřeně; některé případy končily úmrtím.
U pacientů léčených mofetil-mykofenolátem byly zaznamenány případy čisté aplazie červené řady (PRCA) (viz bod 4.4).
Ojedinělé případy abnormální morfologie neutrofilů, včetně získané Pelger-Huetovy anomálie, byly pozorovány u pacientů léčených mofetil-mykofenolátem. Tyto změny nejsou spojovány s poruchou funkce neutrofilů. Tyto změny mohou připomínat posun doleva (left shift) zralosti neutrofilů při
hematologických vyšetřeních, které pak mohou být chybně interpretovány jako příznaky infekce u imunosuprimovaných pacientů, mezi něž patří i pacienti užívající mofetil-mykofenolát.
Gastrointestinální poruchy Nejzávažnějšími gastrointestinálními poruchami byly vředy a krvácení, která představují známá rizika spojená s mofetil-mykofenolátem. Během klíčových klinických hodnocení byly často hlášeny vředy
Hypersensitivita Byly hlášeny hypersensitivní reakce včetně angioneurotického edému a anafylaktické reakce.
Stavy spojené s těhotenstvím, šestinedělím a perinatálním obdobím Byly hlášeny případy spontánních potratů u pacientek vystavených mofetil-mykofenolátu, především
Kongenitální poruchy Po uvedení přípravku na trh byly pozorovány vrozené malformace u dětí žen vystavených mykofenolátu v kombinaci s dalšími imunosupresivy, viz bod 4.6.
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
U pacientů léčených mofetil-mykofenolátem v kombinaci s dalšími imunosupresivy byly ojediněle hlášeny případy intersticiálního plicního onemocnění a plicní fibrózy, z nichž některé byly fatální.
U dětí a dospělých byla také hlášena bronchiektázie.
Poruchy imunitního systému Hypogamaglobulinémie byla hlášena u pacientů, kteří užívali mofetil-mykofenolát v kombinaci s jinými imunosupresivy.
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Během klíčových studií byl velmi často hlášen otok včetně periferního otoku, otoku obličeje a skrota. Dále byla velmi často hlášena bolest pohybového aparátu, jako je myalgie a bolest v zátylku a zádech.
Akutní zánětlivý syndrom spojený s inhibitory de novo syntézy purinů byl popsán v době po uvedení přípravku na trh jako paradoxní prozánětlivá reakce spojená s mofetil-mykofenolátem a kyselinou mykofenolovou, charakterizovaná horečkou, artralgií, artritidou, bolestí svalů a zvýšenými zánětlivými markery. Případy z literatury ukázaly rychlé zlepšení klinického stavu po ukončení léčby.
Zvláštní populace Pediatrická populace Druh a četnost výskytu nežádoucích účinků byly hodnoceny v dlouhodobé klinické studii, do které bylo zařazeno 33 pediatrických pacientů po transplantaci ledviny ve věku od 3 do 18 let, kterým bylo podáváno 23 mg/kg mofetil-mykofenolátu perorálně dvakrát denně. Celkově byl bezpečnostní profil u těchto 33 dětí a dospívajících podobný profilu pozorovanému u dospělých příjemců alograftů solidních orgánů.
Podobná pozorování byla provedena v další klinické studii, do které bylo zařazeno 100 pediatrických pacientů po transplantaci ledviny ve věku od 1 roku do 18 let. Druh a četnost nežádoucích účinků
| Nežádoucí účinek (MedDRA) Třídy orgánových systémů | < 6 let (n = 33) | 6 – 11 let (n = 34) | 12 – 18 let (n = 33) |
|---|---|---|---|
| Infekce a infestace | Velmi časté (48,5 %) | Velmi časté (44,1 %) | Velmi časté (51,5 %) |
| Poruchy krve a lymfatického systému | Poruchy krve a lymfatického systému | Poruchy krve a lymfatického systému | Poruchy krve a lymfatického systému |
| Leukopenie | Velmi časté (30,3 %) | Velmi časté (29,4 %) | Velmi časté (12,1 %) Velmi časté (27,3 %) |
| Anemie | Velmi časté (51,5 %) | Velmi časté (32,4 %) | Velmi časté (12,1 %) Velmi časté (27,3 %) |
| Gastrointestinální poruchy | Gastrointestinální poruchy | Gastrointestinální poruchy | Gastrointestinální poruchy |
| Průjem | Velmi časté (87,9 %) | Velmi časté (67,6 %) | Velmi časté (30,3 %) |
| Zvracení | Velmi časté (69,7 %) | Velmi časté (44,1 %) | Velmi časté (36,4 %) |
Na základě omezených údajů z podskupiny pacientů (tj. 33 ze 100 pacientů) byla u dětí mladších 6 let zaznamenána vyšší četnost výskytu těžkých průjmů (časté, 9,1 %) a mukokutánní kandidózy (velmi časté, 21,2 %) ve srovnání se starší pediatrickou skupinou, u kterého nebyly hlášeny žádné případy
Na základě dostupné lékařské literatury o pediatrických pacientech po transplantaci jater a srdce odpovídá druh a četnost hlášených nežádoucích účinků těm, které byly pozorovány u pediatrických a dospělých pacientů po transplantaci ledvin.
Velmi omezené údaje z doby po uvedení na trh naznačují vyšší četnost výskytu následujících nežádoucích příhod u pacientů mladších 6 let ve srovnání se staršími pacienty (viz bod 4.4): − lymfomy a jiné malignity, zejména posttransplantační lymfoproliferativní poruchy u pacientů po
transplantaci srdce.
− poruchy krve a lymfatického systému včetně anemie a neutropenie u pacientů ve věku do 6 let ve srovnání se staršími pacienty po transplantaci srdce a ve srovnání s pediatrickými pacienty po transplantaci jater/ledvin.
− gastrointestinální poruchy včetně průjmu a zvracení.
Pacienti ve věku do 2 let po transplantaci ledviny mohou být ve srovnání se staršími pacienty vystaveni vyššímu riziku infekcí a respiračních příhod. Tyto údaje však mají být interpretovány s opatrností vzhledem k velmi omezenému počtu hlášení z doby po uvedení na trh týkajících se stejných pacientů trpících vícečetnými infekcemi.
V případě výskytu nežádoucích účinků může být nutné dočasné snížení dávky nebo přerušení léčby dle klinické potřeby. Starší pacienti
U starších pacientů (≥ 65 let) je obecně zvýšené riziko rozvoje nežádoucích účinků v důsledku imunosuprese. Starší pacienti, a to především ti, kteří užívají mofetil-mykofenolát jako součást imunosupresivní léčby, jsou ve srovnání s mladšími pacienty vystaveni zvýšenému riziku vzniku některých infekcí (včetně cytomegalovirových invazivních onemocnění tkání) a zvýšenému riziku krvácení do zažívacího traktu a plicního edému.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Předávkování mofetil-mykofenolátem bylo hlášeno v klinických studiích i po uvedení přípravku na trh. V naprosté většině těchto případů buď nebyly hlášeny nežádoucí příhody, nebo byly v souladu se známým bezpečnostním profilem léčivého přípravku a měly příznivý průběh. Po uvedení na trh však byly pozorovány ojedinělé závažné nežádoucí příhody včetně fatálního případu.
Lze předpokládat, že předávkování mofetil-mykofenolátem se může projevit nadměrnou supresí imunitního systému a zvýšením vnímavosti k infekcím a k supresi kostní dřeně (viz bod 4.4). Dojde-li k výskytu neutropenie, má být podávání mofetil-mykofenolátu přerušeno nebo má být snížena dávka
Nelze očekávat, že klinicky významné množství MPA nebo MPAG je možno odstranit hemodialýzou. Sekvestranty žlučových kyselin, např. kolestyramin, mohou napomoci odstranění MPA snížením enterohepatální recirkulace léku (viz bod 5.2).
Mofetil-mykofenolát je 2-morpholinoethyl ester mykofenolové kyseliny (MPA). MPA je selektivní, nekompetitivní a reversibilní inhibitor IMPDH, který inhibuje de novo syntézu guanosinových nukleotidů, které tak nemohou být v dostatečné míře inkorporovány do molekuly DNA. Zatímco jiné buňky mohou využít tzv. záchrannou syntézu purinových nukleosidů, proliferace T a B lymfocytů je kriticky závislá na de novo syntéze purinů. Proto má MPA silnější cytostatický efekt na lymfocyty než na jiné buňky.
MPA kromě blokování IMPDH a výsledné deprivace lymfocytů zároveň působí na kontrolní body buněk odpovědné za metabolické programování lymfocytů. Pomocí lidských CD4+ T lymfocytů bylo prokázáno, že MPA posouvá transkripční aktivity v lymfocytech z proliferativního stavu na katabolické procesy relevantní pro metabolismus a přežití vedoucí k anergnímu stavu T lymfocytů, ve kterém buňky přestávají odpovídat na specifický antigen.
Po perorálním podání dochází k rychlé a intenzívní absorpci mofetil-mykofenolátu a úplné presystémové metabolizaci na aktivní metabolit, MPA. Jak prokazuje potlačení rejekce transplantátu po transplantaci ledvin, imunosupresivní aktivita mofetil-mykofenolátu odpovídá koncentraci MPA. Průměrná biologická dostupnost perorálně podaného mofetil-mykofenolátu počítaná z AUC MPA byla 94 % v porovnání s intravenózně podaným mofetil-mykofenolátem. Potrava neměla žádný vliv na míru absorpce (MPA AUC) mofetil-mykofenolátu, když byl podán v dávce 1,5 g dvakrát denně
pacientům s ledvinným transplantátem. Hodnota Cmax MPA však poklesla o 40 % v přítomnosti potravy. Mofetil-mykofenolát není po orálním podání měřitelný v systémovém oběhu.
Distribuce
V důsledku enterohepatální cirkulace se přibližně 6 – 12 hodin po podání zjišťují sekundární vzestupy plazmatické koncentrace MPA. Podání kolestyraminu (4 g třikrát denně) je spojeno s přibližně 40% snížením hodnoty AUC MPA. To svědčí o značné enterohepatální recirkulaci. MPA je v klinicky odpovídajících koncentracích vázána z 97 % na plazmatický albumin.
V době krátce po transplantaci (< 40 dnů po transplantaci) byly u pacientů po transplantaci ledvin, srdce nebo jater průměrné hodnoty MPA AUC přibližně o 30 % nižší a hodnoty Cmax o 40 % nižší ve srovnání s obdobím delším po transplantaci (3 – 6 měsíců po transplantaci). Biotransformace
MPA se metabolizuje především enzymem glukuronyl transferázou (izoforma UGT1A9) na inaktivní fenolový glukuronid MPA (MPAG). MPAG je in vivo konvertována zpět na volnou MPA enterohepatální recirkulací. Také se tvoří menší acylglukuronid (AcMPAG). AcMPAG je farmakologicky aktivní a předpokládá se, že je zodpovědný za některé nežádoucí účinky mofetil-mykofenolát (průjem, leukopenie).
Eliminace Zanedbatelné množství látky je vylučováno močí jako MPA (méně než 1 % dávky). Při perorálním podání radioaktivně značeného mofetil-mykofenolátu, kdy bylo dosaženo kompletního záchytu látky, bylo zjištěno, že 93 % z podané dávky je vyloučeno v moči a 6 % stolicí. Většina (kolem 87 %) z podané dávky je vylučována močí ve formě MPAG. V klinických koncentracích nejsou MPA a MPAG odstranitelné hemodialýzou. Při velmi vysokých plazmatických koncentracích MPAG (> 100 µg/ml) však lze malé množství MPAG hemodialýzou odstranit. Sekvestranty žlučových kyselin, např. kolestyramin, snižují AUC MPA (viz bod 4.9) ovlivněním enterohepatální recirkulace léku.
Distribuce MPA závisí na několika transportérech. OATP (organic anion-transporting polypeptides) a MRP2 (multidrug resistance-associated protein 2) jsou zapojeny do distribuce MPA; OATP izoformy, MRP2 a protein rezistence karcinomu prsu (BCRP) jsou transportéry spojené s vylučováním glukoronidů žlučí. MDR1 (multidrug resistance protein 1) je také schopen transportovat MPA, ale jeho podíl se zdá být omezen na vstřebávání. MPA a jeho metabolity v ledvinách účinně interagují s renálními organickými transportními anionty.
Enterohepatická recirkulace brání přesnému určení dispozičních parametrů MPA; lze stanovit pouze zdánlivé hodnoty. U zdravých dobrovolníků a pacientů s autoimunitním onemocněním byly zjištěny přibližné hodnoty clearance 10,6 l/h, resp. 8,27 l/h a poločasy 17 h. U pacientů po transplantaci byly střední hodnoty clearance vyšší (rozmezí 11,9 – 34,9 l/h) a střední hodnoty poločasu kratší (5 – 11 h) s malým rozdílem mezi pacienty s transplantací ledvin, jater nebo srdce. U jednotlivých pacientů se tyto parametry eliminace liší podle typu souběžné léčby jinými imunosupresivy, doby po transplantaci, plazmatické koncentrace albuminu a funkcí ledvin. Tyto faktory vysvětlují sníženou expozici mykofenolátu při souběžném podání mofetil-mykofenolátu s cyklosporinem (viz bod 4.5) a tendenci plazmatických koncentrací k postupnému zvyšování ve srovnání s hodnotami bezprostředně po transplantaci.
Zvláštní populace Porucha funkce ledvin Ve studii s jednorázovým podáním (6 pacientů v každé skupině) byly průměrné hodnoty plazmatické AUC MPA u pacientů s těžkou chronickou poruchou funkce ledvin (glomerulární filtrace
< 25 ml/min1/1,73 m2) vyšší o 28 - 75 % než u zdravých subjektů nebo u lehčího stupně postižení ledvin. AUC MPAG po jedné dávce byla 3 - 6krát vyšší u subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin, než u lehčích forem anebo u zdravých subjektů. Tento nález byl v souladu s předpokládaným mechanismem vylučování MPAG ledvinami. Opakované podávání u pacientů s těžkou chronickou poruchou funkce ledvin nebylo testováno. K dispozici nejsou žádné údaje týkající se pacientů po transplantaci srdce nebo jater s těžkou chronickou poruchou funkce ledvin.
Opožděný nástup funkce transplantátu U pacientů s opožděným nástupem funkce transplantátu byla průměrná AUC0-12h MPA srovnatelná s hodnotou u normálního nástupu funkce u pacientů po transplantaci. Průměrná hodnota AUC0-12h MPAG byla 2-3krát vyšší než u pacientů po transplantaci s normálním nástupem funkce transplantátu.
U pacientů s opožděným nástupem funkce transplantátu může dojít k přechodnému zvýšení volné frakce a plazmatických koncentrací MPA. Nezdá se však, že by byla úprava dávkování mofetil-mykofenolátu nutná. Porucha funkce jater
U dobrovolníků s cirhózou jater byla funkce jaterní glukuronidace MPA relativně neovlivněna postižením jaterního parenchymu. Vliv jaterního onemocnění na tyto procesy závisí pravděpodobně na typu onemocnění. Jaterní onemocnění s poruchou tvorby a vylučování žluče, jako je primární biliární cirhóza, může mít na tento proces odlišný vliv.
Pediatrická populace U 33 pediatrických příjemců alograftu ledviny bylo zjištěno, že dávka, u níž se předpokládá, že zajistí AUC0-12hMPA nejblíže cílové expozici 27,2 h⋅mg/l, je 600 mg/m2 a že dávky vypočtené na základě odhadované plochy povrchu těla snižují interindividuální variabilitu (variační koeficient, CV) přibližně o 10 %. Proto se dávkování na základě plochy povrchu těla upřednostňuje před dávkováním na základě tělesné hmotnosti.
Farmakokinetické parametry byly vyhodnocovány až u 55 pediatrických pacientů (ve věku od 1 roku do 18 let) po transplantaci ledviny, kterým byl perorálně podáván mofetil-mykofenolát v dávce 600 mg/m2, až 1 g/m2 dvakrát denně. Při této dávce bylo dosaženo hodnot AUC MPA podobných těm, které byly zaznamenány u dospělých pacientů po transplantaci ledviny, kteří dostávali mofetil-mykofenolát v dávce 1 g dvakrát denně v časném a pozdějším období po transplantaci, jak je uvedeno v tabulce 3 níže. Hodnoty AUC MPA vyhodnocované v rámci pediatrických věkových skupin byly podobné v časném i pozdějším období po transplantaci.
Otevřená studie bezpečnosti, snášenlivosti a farmakokinetiky perorálního mofetil-mykofenolátu u pediatrických pacientů po transplantaci jater zahrnovala 7 hodnotitelných pacientů, kteří byli současně léčeni cyklosporinem a kortikosteroidy. K dosažení expozice 58 h⋅mg/l byla odhadnuta dávka předpokládaná ve stabilním potransplantačním období. Průměrná hodnota ± SD AUC0-12 (upraveno na dávku 600 mg/m2) byla 47,0 ± 21,8 h⋅mg/l, upravené Cmax bylo 14,5± 4,21 mg/l, s mediánem doby do dosažení maximální koncentrace 0,75 h. K dosažení cílové AUC0-12 58 h⋅mg/l v pozdním posttransplantačním období by proto byla v hodnocené populaci nutná dávka v rozmezí 740-806 mg/m2 dvakrát denně.
Porovnání hodnot AUC MPA normalizovaných na dávku (na 600 mg/m2) u 12 pediatrických pacientů mladších 6 let 9 měsíců po transplantaci ledviny s hodnotami u 7 pediatrických pacientů [medián věku 17 měsíců (rozmezí: 10-60 měsíců při zařazení)] 6 měsíců a později po transplantaci jater odhalilo, že při stejné dávce byly hodnoty AUC v průměru o 23 % nižší u pediatrických pacientů po transplantaci jater ve srovnání s pediatrickými pacienty po transplantaci ledvin. To je v souladu s potřebou vyšších
U dospělých pacientů po transplantaci, kterým byla podávána stejná dávka mofetil-mykofenolátu, je podobná expozice MPA u pacientů po transplantaci ledviny a srdce. V souladu se zjištěnou podobností v expozici MPA u pediatrických pacientů po transplantaci ledviny a dospělými pacienty po
transplantaci ledviny v jejich příslušných schválených dávkách lze ze stávajících údajů vyvodit závěr, že expozice MPA v doporučeném dávkování bude podobná u pediatrických pacientů po transplantaci srdce a dospělých pacientů po transplantaci srdce.
Tabulka 3: Průměrné vypočtené PK parametry MPA podle věku a doby po transplantaci (ledvin)
| Věková skupina (n) Upravené Cmax mg/lA Průměrná hodnota ± SD<br><br>Upravené AUC0-12 h⋅mg/l Průměrná hodnota ± SD (CI)A<br><br> | Věková skupina (n) Upravené Cmax mg/lA Průměrná hodnota ± SD<br><br>Upravené AUC0-12 h⋅mg/l Průměrná hodnota ± SD (CI)A<br><br> | Věková skupina (n) Upravené Cmax mg/lA Průměrná hodnota ± SD<br><br>Upravené AUC0-12 h⋅mg/l Průměrná hodnota ± SD (CI)A<br><br> |
|---|---|---|
| Den 7<br><br> | ||
| <6 let (17)<br><br> | 13,2±7,16 | 27,4±9,54 (22,8-31,9) |
| 6 - <12 let (16)<br><br> | 13,1±6,30 | 33,2±12,1 (27,3-39,2) |
| 12-18 let (21)<br><br> | 11,7±10,7 | 26,3±9,14 (22,3-30,3)D |
| p-hodnotaB<br><br> | - | - |
| <2 rokyC (6)<br><br> | 10,3±5,80 | 22,5±6,68 (17,2-27,8) |
| > 18 let (141)<br><br> | 27,2±11,6 | |
| Měsíc 3<br><br> | ||
| <6 let (15)<br><br> | 22,7±10,1 | 49,7±18,2 |
| 6 - <12 let (14)E<br><br> | 27,8±14,3 | 61,9±19,6 |
| 12-18 let (17)<br><br> | 17,9±9,57 | 53,6±20,2F |
| p-hodnotaB<br><br> | - | - |
| <2 rokyC (4)<br><br> | 23,8±13,4 | 47,4±14,7 |
| > 18 let (104)<br><br> | 50,3±23,1 | |
| Měsíc 9<br><br> | ||
| <6 let (12)<br><br> | 30,4±9,16 | 60,9±10,7 |
| 6 - <12 let (11)<br><br> | 29,2±12,6 | 66,8±21,2 |
| 12-18 let (14)<br><br> | 18,1±7,29 | 56,7±14,0 |
| p-hodnotaB<br><br> | 0,004 | - |
| <2 rokyC (4)<br><br> | 25,6±4,25 | 55,8±11,6 |
| > 18 let (70)<br><br> | 53,5±18,3 |
AUC0-12h= plocha pod křivkou plazmatické koncentrace-čas od 0 h do 12 h; CI=interval spolehlivosti; Cmax=maximální koncentrace; MPA=kyselina mykofenolová; SD=standardní odchylka; n = počet pacientů.
A U pediatrických věkových skupin jsou Cmax a AUC0-12h upraveny na dávku 600 mg/m2: (95% intervaly spolehlivosti pro AUC0-12h pouze pro den 7); ve skupině dospělých je AUC0-12h upraveno na dávku 1 g. B p-hodnota představuje kombinované p-hodnoty pro tři hlavní pediatrické věkové skupiny a je uvedena pouze v případě, že
je signifikantní (p <0,05). C Věková skupina <2 roky je podskupinou věkové skupiny <6 let: nebyla provedena statistická srovnání. D n=20. E Data jednoho pacienta nebyla k dispozici kvůli výběrové chybě. F n=16.
Starší pacienti Nebyla zjištěna žádná změna farmakokinetiky mofetil-mykofenolátu a jeho metabolitů u starších pacientů (≥ 65 let) ve srovnání s mladšími pacienty po transplantaci.
Pacientky užívající perorální kontraceptiva V klinické studii, do níž bylo zařazeno 18 žen (které nepodstoupily transplantaci a neužívaly žádná další imunosupresiva), prováděné po dobu 3 po sobě následujících menstruačních cyklů, byl současně podáván mofetil-mykofenolát (1 g dvakrát denně) a kombinovaná perorální kontraceptiva obsahující ethinylestradiol (0,02 mg - 0,04 mg) a levonorgestrel (0,05 mg - 0,20 mg), desogestrel (0,15 mg) nebo
gestoden (0,05 - 0,10 mg). Výsledky této studie neprokázaly žádné klinicky významné ovlivnění funkce orálních kontraceptiv (suprese ovulace) mofetil-mykofenolátem. Sérové koncentrace LH, FSH a progesteronu nebyly významně ovlivněny. Farmakokinetika perorálních kontraceptiv nebyla společným podáváním s mofetil-mykofenolátem ovlivněna v klinicky relevantní míře (viz bod 4.5).
V experimentálních modelech nebyl u mofetil-mykofenolátu prokázán tumorigenní potenciál. Nejvyšší studovaná dávka v testech karcinogenity na zvířatech byla 2 až 3krát vyšší než systémová expozice (AUC nebo Cmax) pozorovaná u pacientů po transplantaci ledvin s klinickou dávkou 2 g denně a 1,3-2krát vyšší než systémová expozice (AUC nebo Cmax) pozorovaná u pacientů po transplantaci srdce s doporučenou klinickou dávkou 3 g denně.
Dva testy genotoxicity (test in vitro za využití myšího lymfomu a test in vivo za využití jadérek myší kostní dřeně) prokázaly schopnost mofetil-mykofenolátu způsobit chromozomální aberace. Tyto účinky mohou být ve vztahu k farmakodynamickému mechanizmu účinku látky, tj. k inhibici syntézy nukleotidů v citlivých buňkách. Další in vitro testy pro určení možné genetické mutace neprokázaly genotoxickou aktivitu.
Orgány, které byly především ovlivněny v toxikologických studiích s mofetil-mykofenolátem na potkanech, myších, psech a opicích, byly hematopoetický a lymfatický systém. Ovlivnění těchto systémů bylo pozorováno při systémové expozici v dávkách ekvivalentních nebo nižších než je klinická expozice při doporučeném dávkování 2 g denně u příjemců renálního transplantátu. Účinky na gastrointestinální systém byly u psů pozorovány při systémové expozici ekvivalentní nebo nižší než je klinická expozice při doporučeném dávkování. Účinky na gastrointestinální a renální systém spojené s dehydratací byly pozorovány u opic při nejvyšších testovaných dávkách (hladina systémová expozice ekvivalentní nebo vyšší než hodnoty klinické expozice). Profil neklinické toxicity mofetilmykofenolátu je ve shodě s nežádoucími účinky pozorovanými v klinických studiích, jejichž výsledky nyní představují relevantnější data o bezpečnosti pro lidskou populaci (viz bod 4.8).
Posouzení rizika pro životní prostředí Studie posouzení rizika pro životní prostředí ukázaly, že léčivá látka MPA může představovat riziko pro podzemní vody prostřednictvím břehové filtrace.
mikrokrystalická celulóza povidon (K-90) sodná sůl kroskarmelózy magnesium-stearát
Potah tablety hypromelóza hyprolóza oxid titaničitý (E 171) makrogol 400 hlinitý lak indigokarmínu (E 132) červený oxid železitý (E 172)
6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se
6.3 Doba použitelnosti
3 roky.
Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
Blistrové stripy z PVC/ hliníkové fólie CellCept 500 mg potahované tablety: 1 krabička obsahuje 50 tablet (10 tablet v jednom blistru)
vícenásobné balení obsahující 150 (3 balení po 50) tablet Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Tento léčivý přípravek může představovat riziko pro životní prostředí (viz bod 5.3). Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Německo
EU/1/96/005/002 CellCept (50 tablet) EU/1/96/005/004 CellCept (150 (3x50) tablet ve vícenásobném balení)
Datum první registrace: 14. února 1996 Datum posledního prodloužení registrace: 13. března 2006
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com
PŘÍLOHA II
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží
CellCept 500 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
CellCept 1 g/5 ml prášek pro perorální suspenzi: Roche Pharma AG, Emil-Barell-Strasse 1, D-79639 Grenzach-Wyhlen, Německo. Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží
CellCept 250 mg tobolky
CellCept 500 mg potahované tablety Roche Pharma AG, Emil-Barell-Strasse 1, D-79639 Grenzach-Wyhlen, Německo.
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz Příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2)
• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Plán řízení rizik (RMP)
Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
Držitel rozhodnutí o registraci musí ve spolupráci s národní autoritou odsouhlasit obsah a formát edukačního programu a navazujícího dotazníku týkajícího se těhotenství, včetně způsobu zveřejnění, metod distribuce a dalších aspektů programu.
Edukační program je zaveden s cílem zajistit, aby si lékaři a pacienti byli vědomi rizika teratogenity a mutagenity, nutnosti provedení těhotenských testů před zahájením léčby přípravkem CellCept, požadavků na antikoncepci jak u pacientů mužů, tak žen, a co je třeba učinit v případě, že dojde k otěhotnění v průběhu léčby přípravkem CellCept.
Držitel rozhodnutí o registraci zajistí, že v každém členském státě, kde je přípravek CellCept dostupný na trhu, všichni lékaři a pacienti, u kterých je předpoklad předepsání, vydání nebo užívání přípravku CellCept, obdrží následující balíček edukačních materiálů: · Edukační materiál pro lékaře · Informační balíček pro pacienta
Edukační materiál pro lékaře má obsahovat: · Souhrn údajů o přípravku · Příručku pro lékaře
Informační balíček pro pacienta má obsahovat · Příbalovou informaci · Příručku pro pacienta
Edukační materiály musí obsahovat následující klíčové součásti:
Musí být poskytnuty zvlášť materiály pro lékaře a zvlášť pro pacienty. Text určený pacientům musí být odpovídajícím způsobem rozdělen na text pro muže a pro ženy. V těchto příručkách musí být zahrnuty následující oblasti:
Úvodní část každé příručky bude čtenáře informovat, že účelem příručky je informovat o nutnosti zabránit expozici plodu a minimalizaci rizika vrozených vad a potratu, která jsou spojena s mofetilmykofenolátem. Bude vysvětleno, že ačkoliv text této příručky je velmi důležitý, neposkytuje úplné informace o mofetil-mykofenolátu a že SmPC (lékaři) a příbalová informace (pacienti), které jsou poskytovány s lékem, musí být také velmi pečlivě přečteny.
Základní informace o teratogenitě a mutagenitě mofetil-mykofenolátu u lidí. Tento bod poskytne důležité základní informace týkající se teratogenity a mutagenity mofetil-mykofenolátu. Poskytne detaily o podstatě a rozsahu rizika v souladu s informacemi uvedenými v SmPC. Informace uvedené v tomto bodě umožní správné porozumění riziku a zdůvodní nutnost opatření k prevenci početí.
V edukačním materiálu musí být také zmíněno, že pacienti nesmí poskytnout lék žádné další osobě.
Poradenství pacientů: Tento bod zdůrazní význam průběžného dialogu mezi pacientem a lékařem o rizicích těhotenství spojených s mofetil-mykofenolátem a o relevantní strategii k minimalizaci rizika, včetně alternativních výběrů léčby, pokud to bude nutné. Bude zdůrazněna nezbytnost těhotenství plánovat.
Nezbytnost zabránit expozici plodu: Požadavky na antikoncepci u pacientů v reprodukčním věku před, v průběhu a po ukončení léčby mofetil-mykofenolátem. Budou vysvětleny požadavky na antikoncepci u sexuálně aktivních pacientů – mužů (včetně mužů po vazektomii) a pacientek ve fertilním věku. Bude zřetelně uvedena nutnost antikoncepce před, v průběhu a po ukončení léčby mofetilmykofenolátem, včetně podrobností o době, po kterou je třeba antikoncepci užívat po skončení léčby.
Kromě toho text vztahující se k ženám musí vysvětlit požadavky týkající se těhotenských testů před a v průběhu léčby mofetil-mykofenolátem; včetně doporučení na provedení dvou těhotenských testů s negativním výsledkem před zahájením léčby a významu včasného provedení těchto testů. Bude také vysvětlena následná potřeba dalších těhotenských testů.
| ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU KRABIČKA |
|---|
| 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU |
|---|
CellCept 250 mg tvrdé tobolky mofetil-mykofenolát
| 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/ LÉČIVÝCH LÁTEK |
|---|
Jedna tobolka obsahuje 250 mg mofetil-mykofenolátu.
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
100 tvrdých tobolek 300 tvrdých tobolek
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci Perorální podání
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
S tobolkami zacházejte opatrně Tobolky neotvírejte a nedrťte Prášek, který je uvnitř, nesmí být vdechnut a nesmí přijít do kontaktu s Vaší pokožkou
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
EU/1/96/005/001 100 tvrdých tobolek
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
cellcept 250 mg
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
Vícenásobné balení: 300 (3 balení po 100) tvrdých tobolek
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci Perorální podání
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
S tobolkami zacházejte opatrně Tobolky neotvírejte a nedrťte Prášek, který je uvnitř, nesmí být vdechnut a nesmí přijít do kontaktu s Vaší pokožkou
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
cellcept 250 mg
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
100 tvrdých tobolek. Součást vícenásobného balení, nelze prodávat jednotlivě
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci Perorální podání
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
S tobolkami zacházejte opatrně Tobolky neotvírejte a nedrťte Prášek, který je uvnitř, nesmí být vdechnut a nesmí přijít do kontaktu s Vaší pokožkou
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
cellcept 250 mg
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
CellCept 250 mg tobolky mofetil-mykofenolát
| 2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Roche Registration GmbH
| 3. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 4. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 5. JINÉ |
|---|
| 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK |
|---|
Jedna injekční lahvička obsahuje 500 mg mofetil-mykofenolátu ve formě hydrochloridu.
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
Přípravek dále obsahuje polysorbát 80, kyselinu citronovou, kyselinu chlorovodíkovou a chlorid sodný. Další informace naleznete v příbalové informaci.
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci Pouze pro intravenózní infuzi Před použitím je nutno přípravek rozpustit a naředit
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
Připravený infuzní roztok nesmí být v kontaktu s pokožkou
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP Doba použitelnosti po naředění: 3 hodiny
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
Uchovávejte při teplotě do 30 °C
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ |
|---|
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Německo
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA |
|---|
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
PC SN NN
Pouze pro intravenózní infuzi
| 2. ZPŮSOB PODÁNÍ |
|---|
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci
| 3. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 4. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET DÁVEK |
|---|
| 6. JINÉ |
|---|
| 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK |
|---|
Jedna lahev obsahuje 35 g mofetil-mykofenolátu ve 110 g prášku pro perorální suspenzi.
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
Přípravek také obsahuje aspartam (E 951) a methylparaben (E 218). Další informace naleznete v příbalové informaci.
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
Prášek pro perorální suspenzi
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci Pro perorální podání po rozpuštění
Před použitím dobře protřepte Doporučuje se, aby suspenze byla připravena lékárníkem před výdejem přípravku pacientovi
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
Prášek pro přípravu suspenze nesmí být vdechnut a nesmí přijít do kontaktu s Vaší pokožkou Zabraňte kontaktu pokožky s připravenou suspenzí
EXP Doba použitelnosti po naředění: 2 měsíce
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
Uchovávejte při teplotě do 30 °C
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ |
|---|
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Německo
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA |
|---|
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
cellcept 1 g/5 ml
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
PC SN NN
| 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK |
|---|
Jedna lahev obsahuje 35 g mofetil-mykofenolátu ve 110 g prášku pro perorální suspenzi.
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
Přípravek také obsahuje aspartam (E 951) a methylparaben (E 218). Další informace naleznete v příbalové informaci.
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
Prášek pro perorální suspenzi
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci Pro perorální podání po rozpuštění
Před použitím dobře protřepte
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
Prášek pro přípravu suspenze nesmí být vdechnut a nesmí přijít do kontaktu s Vaší pokožkou Zabraňte kontaktu pokožky s připravenou suspenzí
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP Doba použitelnosti po naředění: 2 měsíce Použijte do
Uchovávejte při teplotě do 30 °C
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ |
|---|
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Německo
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA |
|---|
EU/1/96/005/006
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
| 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK |
|---|
Jedna tableta obsahuje 500 mg mofetil-mykofenolátu.
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
50 tablet
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci Perorální podání Tablety nedrťte
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
S tabletami zacházejte opatrně
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
cellcept 500 mg
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
Vícenásobné balení: 150 (3 balení po 50) potahovaných tablet
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci Perorální podání Tablety nedrťte
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
cellcept 500 mg
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
50 potahovaných tablet. Součást vícenásobného balení, nelze prodávat jednotlivě
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci Perorální podání Tablety nedrťte
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
cellcept 500 mg
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
CellCept 500 mg tablety mofetil-mykofenolát
| 2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Roche (logo)
| 3. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 4. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 5. JINÉ |
|---|
Příbalová informace: informace pro pacienta CellCept 250 mg tvrdé tobolky mofetil-mykofenolát
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
Přípravek CellCept obsahuje mofetil-mykofenolát:
Přípravek CellCept se používá k zabránění odloučení (rejekce) transplantovaného orgánu u dospělých, dětí a dospívajících:
UPOZORNĚNÍ Mofetil-mykofenolát způsobuje vrozené vady a úmrtí plodu. Pokud jste žena, která může otěhotnět, musíte mít provedený negativní těhotenský test před započetím léčby a musíte dodržovat doporučení Vašeho lékaře týkající se antikoncepce.
Váš lékař Vás bude informovat a poskytne Vám písemnou informaci týkající se především účinků mofetil-mykofenolátu na nenarozené děti. Přečtěte si informaci pečlivě a řiďte se instrukcemi. Pokud těmto instrukcím zcela nerozumíte, prosím, požádejte svého lékaře znovu o vysvětlení předtím, než začnete mykofenolát užívat. Přečtěte si také další informace v tomto bodě uvedené pod nadpisy „Upozornění a opatření“, „Antikoncepce“ a „Těhotenství a kojení“.
Upozornění a opatření Promluvte si přímo se svým lékařem před zahájením léčby přípravkem CellCept:
Pokud se Vás cokoli z výše zmíněného týká (nebo pokud si nejste jistý(jistá)), promluvte si přímo se svým lékařem dříve, než u Vás bude zahájena léčba přípravkem CellCept.
Přípravek CellCept snižuje tělesnou obranyschopnost. Důsledkem je zvýšené nebezpečí vzniku rakoviny kůže. Omezte množství slunečního a UV záření, kterému jste vystaven(a). Udělejte to následujícím způsobem:
nošením ochranného oblečení, které zakrývá i hlavu, krk, paže a nohy
používáním opalovacích krémů s vysokým ochranným faktorem. Děti a dospívající
U dětí, zejména u těch mladších 6 let, může být oproti dospělým pravděpodobnější výskyt některých nežádoucích účinků, včetně průjmu, zvracení, infekcí, úbytku červených krvinek a úbytku bílých krvinek v krvi a případně rakoviny lymfatických uzlin nebo kůže.
Tobolky jsou vhodné pouze pro děti, které jsou schopné polykat pevné léky bez rizika udušení. Tento léčivý přípravek má tedy být podáván pouze v souladu s lékařským předpisem.
Pokud si nejste čímkoli ohledně léčby Vašeho dítěte jistý(jistá), poraďte se před užitím se svým lékařem nebo lékárníkem.
Další léčivé přípravky a přípravek CellCept Řekněte svému lékaři nebo lékárníkovi, pokud užíváte nebo jste v nedávné době užíval(a) jakékoli další léky. To se týká i léků, které jsou dostupné bez lékařského předpisu, jako jsou rostlinné léčivé přípravky. To je proto, že přípravek CellCept může ovlivňovat způsob, jakým ostatní léky účinkují. A rovněž ostatní léky mohou mít vliv na způsob, jakým účinkuje přípravek CellCept.
Zejména pokud užíváte jakýkoli z následujících léčivých přípravků, řekněte to svému lékaři nebo lékárníkovi dříve, než začnete užívat přípravek CellCept:
azathioprin nebo další léky, které potlačují imunitní systém – podávané po transplantaci orgánů
kolestyramin – užívá se k léčbě vysokého cholesterolu
rifampicin – antibiotikum užívané k prevenci a léčbě infekcí, jako je tuberkulóza (TBC)
antacida nebo inhibitory protonové pumpy – užívané při překyselení žaludku, jako je porucha trávení
léky vázající fosfáty – užívané osobami, které trpí chronickým selháním ledvin, ke snížení množství fosfátů, které se vstřebává do krve
antibiotika – užívaná k léčbě bakteriálních infekcí
isavukonazol – užívaný k léčbě plísňových a houbových infekcí
telmisartan – užívaný k léčbě vysokého krevního tlaku.
Očkování Pokud potřebujete být očkován(a) (živou očkovací látkou) během užívání přípravku CellCept, promluvte si nejprve se svým lékařem nebo lékárníkem. Váš lékař Vám poradí, jakou očkovací látkou můžete být očkován(a).
V průběhu léčby přípravkem CellCept a po dobu nejméně 6 týdnů po ukončení léčby nesmíte darovat krev. Muži nesmějí darovat sperma v průběhu léčby přípravkem CellCept a po dobu nejméně 90 dnů po ukončení léčby.
Přípravek CellCept s jídlem a pitím
Užití jídla nebo nápojů nemá žádný vliv na Vaši léčbu přípravkem CellCept.
Antikoncepce u žen, které užívají přípravek CellCept Pokud jste žena, která může otěhotnět, musíte při užívání přípravku CellCept používat účinnou metodu antikoncepce. To znamená:
před zahájením léčby přípravkem CellCept
během celé léčby přípravkem CellCept
po dobu 6 týdnů po ukončení léčby přípravkem CellCept. O nejvhodnější antikoncepci se poraďte se svým lékařem. Bude záležet na Vaší individuální situaci. Dvě spolehlivé formy antikoncepce současně jsou upřednostňovány, aby bylo sníženo riziko neúmyslného těhotenství. Kontaktujte svého lékaře ihned, jak je to možné, pokud se domníváte, že došlo k selhání antikoncepce nebo jste si zapomněla vzít antikoncepční pilulku. Pokud pro Vás platí některá z následujících skutečností, nemůžete otěhotnět:
jste již po menopauze, tzn. je Vám alespoň 50 let a poslední menstruaci jste měla před více než jedním rokem (pokud Vám menstruace skončila, protože jste byla léčena z důvodu nádorového onemocnění, je zde stále možnost, že můžete otěhotnět)
byly Vám chirurgicky odstraněny vejcovody a oba vaječníky (oboustranné odnětí vejcovodů a vaječníků)
byla Vám chirurgicky odstraněna děloha (hysterektomie)
Vaše vaječníky již nefungují (předčasné selhání vaječníků potvrzené gynekologem)
narodila jste se s jedním z následujících vzácných stavů, které znemožňují otěhotnění: genotyp XY, Turnerův syndrom nebo vrozené nevyvinutí dělohy
jste dítě nebo dospívající dívka, která zatím nemá menstruaci.
Antikoncepce u mužů, kteří užívají přípravek CellCept Dostupné důkazy nenaznačují zvýšené riziko vrozených vad nebo potratů v případě, že otec užívá mykofenolát. Riziko však nemůže být s jistotou vyloučeno. Jako prevence je doporučeno, abyste Vy nebo Vaše partnerka používali spolehlivou antikoncepci během léčby a 90 dní po ukončení léčby přípravkem CellCept.
Pokud plánujete mít dítě, promluvte si se svým lékařem o potenciálních rizicích a alternativních léčbách.
Těhotenství a kojení Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, požádejte svého lékaře nebo lékárníka o doporučení dříve, než začnete tento přípravek užívat. Váš
lékař Vás bude informovat o rizicích v případě otěhotnění a o alternativních lécích, které můžete
užívat k prevenci odmítnutí orgánu, který Vám byl transplantován, pokud:
plánujete otěhotnět.
u Vás nedošlo k menstruaci nebo máte neobvyklé menstruační krvácení nebo předpokládáte, že jste těhotná.
jste měla intimní styk bez užití účinných způsobů antikoncepce. Pokud otěhotníte v průběhu léčby mykofenolátem, musíte okamžitě informovat svého lékaře. Nicméně nadále užívejte přípravek CellCept až do doby návštěvy lékaře.
Těhotenství Mykofenolát způsobuje velmi časté potraty (50 %) a závažné vrozené vady (23-27 %) u nenarozeného dítěte. Vrozené vady, které byly hlášeny, zahrnovaly anomálie uší, očí, obličeje (rozštěp rtu/patra), vývoje prstů, srdce, jícnu (trubice spojující krk se žaludkem), ledvin a nervového systému (např. spina bifida (kdy nedojde ke správnému vývoji kostí páteře)). Vaše dítě může být zasaženo jedním nebo více z těchto poškození.
Pokud jste žena, která může otěhotnět, musíte mít negativní těhotenský test před započetím léčby a musíte dodržovat doporučení Vašeho lékaře týkající se antikoncepce. Váš lékař může vyžadovat více než jeden test před započetím léčby, aby se ujistil, že nejste těhotná.
Kojení Pokud kojíte, neužívejte přípravek CellCept. To je proto, že malé množství léku může procházet do mateřského mléka.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Přípravek CellCept má mírný vliv na schopnost řídit, používat jakékoli nástroje nebo obsluhovat stroje. Máte-li pocit ospalosti, necitlivosti nebo zmatenosti, obraťte se na lékaře nebo zdravotní sestru, a dokud se Vám neudělá lépe, neřiďte, nepoužívejte žádné nástroje ani neobsluhujte stroje.
Přípravek CellCept obsahuje sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tobolce, to znamená, že je v podstatě ,,bez sodíku“.
Kolik se užívá Množství, které budete užívat, záleží na typu transplantace, kterou jste prodělal(a). Obvyklé dávky jsou shrnuty níže. V léčbě se pokračuje tak dlouho, dokud je nutné bránit v odloučení transplantovaného orgánu.
Transplantace ledvin Dospělí
První dávka se podává během 3 dnů po transplantaci.
Denní dávka je 8 tobolek (2 g léku) a užívá se ve 2 oddělených dávkách.
Užijte 4 tobolky ráno a poté 4 tobolky večer. Děti a dospívající
Tobolky jsou vhodné pouze pro děti, které jsou schopné polykat pevné léky bez rizika udušení. Tento léčivý přípravek má tedy být podáván pouze v souladu s lékařským předpisem. Pokud si nejste jistý(jistá), poraďte se před užitím se svým lékařem nebo lékárníkem.
Dávka přípravku bude odlišná v závislosti na velikosti dítěte.
Lékař Vašeho dítěte rozhodne o nejvhodnější výši dávky na základě výšky a tělesné hmotnosti dítěte (plocha povrchu těla – měří se v metrech čtverečních nebo „m2“). Doporučená úvodní dávka je 600 mg/m2 užívaná dvakrát denně. Doporučená udržovací dávka zůstává 600 mg/m2 dvakrát denně (maximální celková denní dávka 2 g). Dávka má být individualizována na základě klinického hodnocení. Transplantace srdce Dospělí
První dávka se podává během 5 dnů po transplantaci srdce.
Denní dávka je 12 tobolek (3 g léku) a užívá se ve 2 oddělených dávkách.
Užijte 6 tobolek ráno a poté 6 tobolek večer. Děti a dospívající
Tobolky jsou vhodné pouze pro děti, které jsou schopné polykat pevné léky bez rizika udušení. Tento léčivý přípravek má tedy být podáván pouze v souladu s lékařským předpisem. Pokud si nejste jistý(jistá), poraďte se před užitím se svým lékařem nebo lékárníkem.
Dávka přípravku bude odlišná v závislosti na velikosti dítěte.
Lékař Vašeho dítěte rozhodne o nejvhodnější dávce na základě výšky a tělesné hmotnosti Vašeho dítěte (plocha povrchu těla - měří se v metrech čtverečních nebo „m2“). Doporučená úvodní dávka je 600 mg/m² užívaná dvakrát denně. Dávka má být individualizována na základě klinického hodnocení. Pokud je dávka dobře snášena, může být v případě potřeby zvýšena na dávku 900 mg/m2 dvakrát denně (maximální denní dávka 3 g).
Transplantace jater Dospělí
První dávka perorálního přípravku CellCept Vám bude podána nejdříve 4 dny po transplantaci, a to teprve tehdy, až budete schopen(a) léky užívané ústy spolknout.
Denní dávka je 12 tobolek (3 g léku) a užívá se ve 2 oddělených dávkách.
Užijte 6 tobolek ráno a poté 6 tobolek večer. Děti a dospívající
Tobolky jsou vhodné pouze pro děti, které jsou schopné polykat pevné léky bez rizika udušení. Tento léčivý přípravek má tedy být podáván pouze v souladu s lékařským předpisem. Pokud si nejste jistý(jistá), poraďte se před užitím se svým lékařem nebo lékárníkem.
Dávka přípravku bude odlišná v závislosti na velikosti dítěte.
Lékař Vašeho dítěte rozhodne o nejvhodnější dávce na základě výšky a tělesné hmotnosti Vašeho dítěte (plocha povrchu těla - měří se v metrech čtverečních nebo „m2“). Doporučená úvodní dávka je 600 mg/m² užívaná dvakrát denně. Dávka má být individualizována na základě klinického hodnocení lékaře. Pokud je dávka dobře snášena, může být v případě potřeby zvýšena na dávku 900 mg/m2 dvakrát denně (maximální denní dávka 3 g).
Užívání léku Tobolky polykejte vcelku a zapijte sklenicí vody.
Tobolky nerozlamujte ani nedrťte.
Neužívejte tobolky, které jsou rozbité nebo prasklé. Dávejte pozor, aby se Vám žádný prášek z poškozené tobolky nedostal do očí nebo úst.
Pokud k tomu přesto dojde, vypláchněte je velkým množstvím čisté vody. Dávejte pozor, aby žádný prášek z poškozené tobolky nepřišel do kontaktu s kůží.
Pokud k tomu přesto dojde, důkladně omyjte postiženou oblast mýdlem a vodou.
Jestliže jste užil(a) více tobolek přípravku CellCept, než jste měl(a) Jestliže jste užil(a) více tobolek přípravku CellCept, než jste měl(a), poraďte se okamžitě se svým lékařem nebo jděte do nejbližší nemocnice. Totéž udělejte, pokud někdo jiný náhodně užije Váš lék. Vezměte s sebou balení léku.
Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek CellCept Zapomenete-li užít dávku, užijte ji, jakmile si vzpomenete. Pak pokračujte v užívání dalších dávek v obvyklém čase. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku.
Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek CellCept Bez doporučení lékaře nepřerušujte léčbu přípravkem CellCept. Pokud léčbu ukončíte, může se zvýšit riziko odloučení transplantovaného orgánu.
Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.
Pokud zaznamenáte jakýkoli z následujících závažných nežádoucích účinků, sdělte to neprodleně svému lékaři – je možné, že budete potřebovat neodkladnou lékařskou péči:
Obvyklé problémy Častěji se může vyskytnout průjem, snížení počtu bílých nebo červených krvinek, infekce a zvracení. Lékař Vám bude pravidelně provádět krevní testy ke kontrole možných změn:
• počtu krevních buněk nebo známek infekce. Boj s infekcí Přípravek CellCept snižuje obranyschopnost těla. To je proto, aby se zabránilo odloučení transplantovaného orgánu. Výsledkem však je, že organismus zároveň není tak úspěšný v potlačování
Rakovina lymfatických uzlin a kůže Zcela ojediněle se může při léčbě přípravkem CellCept, stejně jako u pacientů, kteří jsou léčeni přípravky této terapeutické skupiny (imunosupresiva), vyskytnout nádorové onemocnění lymfatických tkání a kůže.
Celkové nežádoucí účinky Mohou se u Vás objevit celkové nežádoucí účinky, které ovlivňují tělo jako celek. Ty zahrnují závažné alergické reakce (jako jsou anafylaxe, angioedém), horečku, pocit výrazné únavy, poruchy spánku, bolest (jako např. žaludku, hrudníku, kloubů nebo svalů), bolest hlavy, chřipkovité příznaky a otoky.
Další nežádoucí účinky mohou zahrnovat: Poruchy kůže, jako jsou:
akné, opary na rtech, pásový opar, zhrubění kůže, ztráta vlasů, vyrážky a svědění kůže. Poruchy močového ústrojí, jako jsou:
krev v moči.
Poruchy zažívacího systému a úst, jako jsou:
otoky dásní a vředy v ústech,
zánět slinivky břišní, tlustého střeva nebo žaludku,
gastrointestinální poruchy (poruchy týkající se žaludku a střeva) včetně krvácení,
jaterní poruchy,
průjem, zácpa, pocit na zvracení (nevolnost), poruchy trávení, ztráta chuti k jídlu, nadýmání. Poruchy nervového systému, jako jsou:
pocit závrati, ospalost nebo necitlivost,
třes, svalové křeče, křeče,
pocit úzkosti nebo deprese, změny nálady nebo myšlení. Poruchy srdce a krevních cév, jako jsou:
změny krevního tlaku, zrychlený srdeční rytmus a rozšíření krevních cév. Poruchy plic, jako jsou:
záněty plic, průdušek,
dušnost, kašel, které mohou být způsobeny bronchiektázií (abnormální rozšíření průdušek) nebo plicní fibrózou (zjizvení plic). Poraďte se se svým lékařem, pokud se u Vás rozvine trvalý kašel nebo dušnost,
výpotek na plicích nebo v hrudníku,
onemocnění vedlejších nosních dutin. Další poruchy, jako jsou:
pokles tělesné hmotnosti, dna, vysoká hladina krevního cukru, krvácení, tvorba modřin. Další nežádoucí účinky u dětí a dospívajících
U dětí, zejména u těch mladších 6 let, může být oproti dospělým pravděpodobnější výskyt některých nežádoucích účinků, včetně průjmu, zvracení, infekcí, úbytku červených krvinek a úbytku bílých krvinek v krvi a případně rakoviny lymfatických uzlin nebo kůže.
Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
Co přípravek CellCept obsahuje
– Léčivou látkou je mofetil-mykofenolát. Jedna tobolka obsahuje 250 mg mofetil-mykofenolátu.
– Pomocnými látkami jsou:
CellCept tobolky: předbobtnalý kukuřičný škrob, sodná sůl kroskarmelózy, povidon (K-90), magnesium-stearát (viz bod 2: „Přípravek CellCept obsahuje sodík“).
Obal tobolky: želatina, indigokarmín (E 132), žlutý oxid železitý (E 172), červený oxid železitý (E 172), oxid titaničitý (E 171), černý oxid železitý (E 172), hydroxid draselný, šelak.
Držitel rozhodnutí o registraci Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Německo Výrobce Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Německo Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:
België/Belgique/Belgien, Luxembourg/Luxemburg N.V. Roche S.A. België/Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11
Рош България ЕООД Тел: +359 2 474 5444
Česká republika Roche s. r. o. Tel: +420 - 2 20382111
Latvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 6 7039831
Lietuva UAB “Roche Lietuva” Tel: +370 5 2546799
Magyarország Roche (Magyarország) Kft. Tel: +36 - 1 279 4500
Danmark Roche Pharmaceuticals A/S Tlf: +45 - 36 39 99 99
Nederland Roche Nederland B.V. Tel: +31 (0) 348 438000
Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140
Norge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00
Eesti Roche Eesti OÜ Tel: + 372 - 6 177 380
Ελλάδα, Kύπρος Roche (Hellas) A.E. Ελλάδα Τηλ: +30 210 61 66 100
España Roche Farma S.A. Tel: +34 - 91 324 81 00
France Roche Tél: +33 (0) 1 47 61 40 00
Hrvatska Roche d.o.o. Tel: + 385 1 47 22 333
Ireland, Malta Roche Products (Ireland) Ltd. Ireland/L-Irlanda Tel: +353 (0) 1 469 0700
Ísland Roche Pharmaceuticals A/S c/o Icepharma hf Sími: +354 540 8000
Italia Roche S.p.A. Tel: +39 - 039 2471
Österreich Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739
Polska Roche Polska Sp.z o.o. Tel: +48 - 22 345 18 88
Portugal Roche Farmacêutica Química, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00
România Roche România S.R.L. Tel: +40 21 206 47 01
Slovenija Roche farmacevtska družba d.o.o. Tel: +386 - 1 360 26 00
Roche Slovensko, s.r.o. Tel: +421 - 2 52638201
Suomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500
Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200
Tato příbalová informace byla naposledy revidována . Další zdroje informací Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com
Příbalová informace: informace pro pacienta CellCept 500 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok mofetil-mykofenolát
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
Přípravek CellCept obsahuje mofetil-mykofenolát:
UPOZORNĚNÍ Mofetil-mykofenolát způsobuje vrozené vady a úmrtí plodu. Pokud jste žena, která může otěhotnět, musíte mít provedený negativní těhotenský test před započetím léčby a musíte dodržovat doporučení Vašeho lékaře týkající se antikoncepce.
Váš lékař Vás bude informovat a poskytne Vám písemnou informaci týkající se především účinků mofetil-mykofenolátu na nenarozené děti. Přečtěte si informaci pečlivě a řiďte se instrukcemi. Pokud těmto instrukcím zcela nerozumíte, prosím, požádejte svého lékaře znovu o vysvětlení předtím, než začnete mykofenolát používat. Přečtěte si také další informace v tomto bodě uvedené pod nadpisy „Upozornění a opatření“ „Antikoncepce“ a „Těhotenství a kojení“.
pokud jste alergický(á) na mofetil-mykofenolát, mykofenolovou kyselinu, polysorbát 80 nebo na kteroukoli další složku tohoto léčivého přípravku (uvedenou v bodě 6).
pokud jste žena, která může otěhotnět a nebyl u Vás proveden negativní těhotenský test před prvním předepsáním léku, neboť mofetil-mykofenolát způsobuje vrozené vady a potrat.
pokud jste těhotná nebo plánujete otěhotnět nebo se domníváte, že můžete být těhotná.
pokud neužíváte účinnou antikoncepci (viz antikoncepce, těhotenství a kojení).
pokud kojíte. Pokud se Vás cokoli z výše zmíněného týká, nepoužívejte tento lék. Pokud si nejste jistý(jistá), promluvte si se svým lékařem nebo zdravotní sestrou dříve, než začnete přípravek CellCept používat.
Upozornění a opatření Promluvte si přímo se svým lékařem nebo zdravotní sestrou před zahájením léčby přípravkem CellCept:
Pokud se Vás cokoli z výše zmíněného týká (nebo pokud si nejste jistý(jistá)), promluvte si přímo se svým lékařem nebo zdravotní sestrou dříve, než u Vás bude zahájena léčba přípravkem CellCept.
Přípravek CellCept snižuje tělesnou obranyschopnost. Důsledkem je zvýšené nebezpečí vzniku rakoviny kůže. Omezte množství slunečního a UV záření, kterému jste vystaven(a). Udělejte to následujícím způsobem:
Děti a dospívající Nepodávejte tento léčivý přípravek dětem a dospívajícím, protože bezpečnost a účinnost infuzí nebyly
Další léčivé přípravky a přípravek CellCept Řekněte svému lékaři nebo zdravotní sestře, pokud užíváte nebo jste v nedávné době užíval(a) jakékoli další léky. To se týká i léků, které jsou dostupné bez lékařského předpisu, jako jsou rostlinné léčivé přípravky. To je proto, že přípravek CellCept může ovlivňovat způsob, jakým ostatní léky účinkují. A rovněž ostatní léky mohou mít vliv na způsob, jakým účinkuje přípravek CellCept.
Zejména pokud užíváte jakýkoli z následujících léčivých přípravků, řekněte to svému lékaři nebo zdravotní sestře dříve, než začnete používat přípravek CellCept:
Očkování Pokud potřebujete být očkován(a) (živou očkovací látkou) během používání přípravku CellCept, promluvte si nejprve se svým lékařem nebo lékárníkem. Váš lékař Vám poradí, jakou očkovací látkou můžete být očkován(a).
Antikoncepce u žen, které používají přípravek CellCept Pokud jste žena, která může otěhotnět, musíte při používání přípravku CellCept používat účinnou metodu antikoncepce. To znamená:
před zahájením léčby přípravkem CellCept
během celé léčby přípravkem CellCept
po dobu 6 týdnů po ukončení léčby přípravkem CellCept. O nejvhodnější antikoncepci se poraďte se svým lékařem. Bude záležet na Vaší individuální situaci. Dvě spolehlivé formy antikoncepce současně jsou upřednostňovány, aby bylo sníženo riziko neúmyslného těhotenství. Kontaktujte svého lékaře ihned, jak je to možné, pokud se domníváte, že došlo k selhání antikoncepce, nebo jste si zapomněla vzít antikoncepční pilulku. Pokud pro Vás platí některá z následujících skutečností, nemůžete otěhotnět:
jste již po menopauze, tzn. je Vám alespoň 50 let a poslední menstruaci jste měla před více než jedním rokem (pokud Vám menstruace skončila, protože jste byla léčena z důvodu nádorového onemocnění, je zde stále možnost, že můžete otěhotnět)
byly Vám chirurgicky odstraněny vejcovody a oba vaječníky (oboustranné odnětí vejcovodů a vaječníků)
byla Vám chirurgicky odstraněna děloha (hysterektomie)
Vaše vaječníky již nefungují (předčasné selhání vaječníků potvrzené gynekologem)
narodila jste se s jedním z následujících vzácných stavů, které znemožňují otěhotnění: genotyp XY, Turnerův syndrom nebo vrozené nevyvinutí dělohy
jste dítě nebo dospívající dívka, která zatím nemá menstruaci.
Antikoncepce u mužů, kteří používají přípravek CellCept Dostupné důkazy nenaznačují zvýšené riziko vrozených vad nebo potratů v případě, že otec používá mykofenolát. Riziko však nemůže být s jistotou vyloučeno. Jako prevence je doporučeno, abyste Vy nebo Vaše partnerka používali spolehlivou antikoncepci během léčby a 90 dní po ukončení léčby přípravkem CellCept.
Pokud plánujete mít dítě, promluvte si se svým lékařem o potenciálních rizicích a alternativních léčbách.
Těhotenství a kojení Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, požádejte svého lékaře nebo lékárníka o doporučení dříve, než začnete tento přípravek používat. Váš lékař Vás bude informovat o rizicích v případě otěhotnění a o alternativních lécích, které můžete
užívat k prevenci odmítnutí orgánu, který Vám byl transplantován, pokud:
plánujete otěhotnět.
u Vás nedošlo k menstruaci nebo máte neobvyklé menstruační krvácení nebo předpokládáte, že jste těhotná.
jste měla intimní styk bez užití účinných způsobů antikoncepce. Pokud otěhotníte v průběhu léčby mykofenolátem, musíte okamžitě informovat svého lékaře. Nicméně nadále používejte přípravek CellCept až do doby návštěvy lékaře.
Těhotenství Mykofenolát způsobuje velmi časté potraty (50 %) a závažné vrozené vady (23-27 %) u nenarozeného dítěte. Vrozené vady, které byly hlášeny, zahrnovaly anomálie uší, očí, obličeje (rozštěp rtu/patra), vývoje prstů, srdce, jícnu (trubice spojující krk se žaludkem), ledvin a nervového systému (např. spina bifida (kdy nedojde ke správnému vývoji kostí páteře)). Vaše dítě může být zasaženo jedním nebo více z těchto poškození.
Pokud jste žena, která může otěhotnět, musíte mít negativní těhotenský test před započetím léčby a musíte dodržovat doporučení Vašeho lékaře týkající se antikoncepce. Váš lékař může vyžadovat více než jeden test před započetím léčby, aby se ujistil, že nejste těhotná.
Kojení Pokud kojíte, nepoužívejte přípravek CellCept. To je proto, že malé množství léku může procházet do mateřského mléka.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Přípravek CellCept má mírný vliv na schopnost řídit, používat jakékoli nástroje nebo obsluhovat stroje. Máte-li pocit ospalosti, necitlivosti nebo zmatenosti, obraťte se na lékaře nebo zdravotní sestru, a dokud se Vám neudělá lépe, neřiďte, nepoužívejte žádné nástroje ani neobsluhujte stroje.
Přípravek CellCept obsahuje polysorbát Tento léčivý přípravek obsahuje 25 mg polysorbátu 80 v jedné injekční lahvičce. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce. Informujte svého lékaře, pokud máte jakékoli alergie.
Přípravek CellCept obsahuje sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je
Přípravek CellCept je obvykle podáván lékařem nebo zdravotní sestrou v nemocnici. Podává se pomalou infuzí (kapačkou) do žíly.
Kolik se podává Množství, které budete dostávat, záleží na typu transplantace, kterou jste prodělal(a). Obvyklé dávky jsou shrnuty níže. V léčbě se pokračuje tak dlouho, dokud je nutné bránit v odloučení transplantovaného orgánu.
Transplantace ledvin Dospělí
Transplantace jater Dospělí
Příprava léku Tento lék se dodává ve formě prášku. To vyžaduje smísení s glukózou před použitím. Váš lékař nebo zdravotní sestra Vám lék připraví a podají. Budou postupovat podle instrukcí v bodě 7 „Příprava léku“.
Jestliže jste použil(a) více přípravku CellCept, než jste měl(a) Pokud si myslíte, že jste dostal(a) příliš mnoho léku, sdělte to ihned svému lékaři nebo zdravotní sestře.
Jestliže jste zapomněl(a) použít přípravek CellCept Pokud bude dávka přípravku CellCept vynechána, dostanete ji, jak nejdříve to bude možné. Vaše léčba pak bude pokračovat v obvyklém čase.
Jestliže jste přestal(a) používat přípravek CellCept Nepřestávejte používat přípravek CellCept, pokud Vám tak neřekne lékař. Pokud ukončíte svou léčbu, může dojít ke zvýšení rizika odloučení transplantovaného orgánu.
Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo zdravotní sestry.
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.
Pokud zaznamenáte jakýkoli z následujících závažných nežádoucích účinků, sdělte to neprodleně svému lékaři nebo zdravotní sestře – je možné, že budete potřebovat neodkladnou lékařskou péči:
Boj s infekcí Přípravek CellCept snižuje obranyschopnost těla. To je proto, aby se zabránilo odloučení transplantovaného orgánu. Výsledkem však je, že organismus zároveň není tak úspěšný v potlačování běžných infekcí. To znamená, že můžete snáze onemocnět infekčním onemocněním. Ta zahrnují infekce mozku, kůže, úst, žaludeční nebo střevní infekce, plicní infekce, infekce močového systému.
Rakovina lymfatických uzlin a kůže Zcela ojediněle se může při léčbě přípravkem CellCept, stejně jako u pacientů, kteří jsou léčeni přípravky této terapeutické skupiny (imunosupresiva), vyskytnout nádorové onemocnění lymfatických tkání a kůže.
Celkové nežádoucí účinky Mohou se u Vás objevit celkové nežádoucí účinky, které ovlivňují tělo jako celek. Ty zahrnují závažné alergické reakce (jako jsou anafylaxe, angioedém), horečku, pocit výrazné únavy, poruchy spánku, bolest (jako např. žaludku, hrudníku, kloubů nebo svalů), bolest hlavy, chřipkovité příznaky a otoky.
Další nežádoucí účinky mohou zahrnovat: Poruchy kůže, jako jsou:
akné, opary na rtech, zhrubění kůže, pásový opar, ztráta vlasů, vyrážky a svědění kůže. Poruchy močového ústrojí, jako jsou:
krev v moči.
Poruchy zažívacího systému a úst, jako jsou:
otoky dásní a vředy v ústech,
zánět slinivky břišní, tlustého střeva nebo žaludku,
gastrointestinální poruchy (poruchy týkající se žaludku a střeva) včetně krvácení,
jaterní poruchy,
průjem, zácpa, pocit na zvracení (nevolnost), poruchy trávení, ztráta chuti k jídlu, nadýmání. Poruchy nervového systému, jako jsou:
pocit ospalosti nebo necitlivost,
třes, svalové křeče, křeče,
pocit úzkosti nebo deprese, změny nálady nebo myšlení. Poruchy srdce a krevních cév, jako jsou:
změny krevního tlaku, krevní sraženiny, zrychlený srdeční rytmus,
bolest, zarudnutí a rozšíření krevních cév v místě infuze. Poruchy plic, jako jsou:
záněty plic, průdušek,
dušnost, kašel, které mohou být způsobeny bronchiektázií (abnormální rozšíření průdušek) nebo plicní fibrózou (zjizvení plic). Poraďte se se svým lékařem, pokud se u Vás rozvine trvalý kašel nebo dušnost,
výpotek na plicích nebo v hrudníku,
onemocnění vedlejších nosních dutin. Další poruchy, jako jsou:
pokles tělesné hmotnosti, dna, vysoká hladina krevního cukru, krvácení, tvorba modřin.
Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
Co přípravek CellCept obsahuje
Způsob a cesta podání CellCept 500 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok neobsahuje antibakteriální ochrannou látku. Z tohoto důvodu musí být rozpuštění a ředění přípravku prováděno za aseptických podmínek.
Obsah jedné lahvičky přípravku CellCept 500 mg prášku pro koncentrát pro infuzní roztok se rozpustí ve 14 ml 5% roztoku glukózy určené k intravenózní infuzi. K získání konečné koncentrace 6 mg/ml je třeba dalšího zředění 5% roztokem glukózy k intravenózní infuzi. K přípravě 1 g mofetilmykofenolátu je tedy třeba obsah dvou lahviček s rozpuštěným naředěným obsahem (přibližně 2 x 15 ml) dále zředit, a to přidáním do 140 ml 5% roztoku glukózy k intravenózní infuzi. Pokud není infuzní roztok připraven těsně před podáním, je třeba zahájit jeho podávání nejpozději do 3 hodin od rozpuštění a zředění léčivého přípravku.
Dbejte na to, aby se připravený lék nedostal do Vašich očí.
CellCept 500 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok se musí podávat formou intravenózní infuze. Rychlost infuze by měla být kontrolována tak, aby podávání trvalo 2 hodiny.
CellCept intravenózní roztok nesmí být nikdy podán formou rychlé nebo nárazové (bolusové) intravenózní injekce.
Držitel rozhodnutí o registraci Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Německo Výrobce Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Německo
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:
België/Belgique/Belgien, Luxembourg/Luxemburg N.V. Roche S.A. België/Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11
Рош България ЕООД Тел: +359 2 474 5444
Česká republika Roche s. r. o. Tel: +420 - 2 20382111
Danmark Roche Pharmaceuticals A/S Tlf: +45 - 36 39 99 99
Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140
Eesti Roche Eesti OÜ Tel: + 372 - 6 177 380
Ελλάδα, Kύπρος Roche (Hellas) A.E. Ελλάδα Τηλ: +30 210 61 66 100
Latvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 6 7039831
Lietuva UAB “Roche Lietuva” Tel: +370 5 2546799
Magyarország Roche (Magyarország) Kft. Tel: +36 - 1 279 4500
Nederland Roche Nederland B.V. Tel: +31 (0) 348 438000
Norge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00
Österreich Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739
Polska Roche Polska Sp.z o.o. Tel: +48 - 22 345 18 88
España Roche Farma S.A. Tel: +34 - 91 324 81 00
Portugal Roche Farmacêutica Química, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00
France Roche Tél: +33 (0) 1 47 61 40 00
Hrvatska Roche d.o.o. Tel: + 385 1 47 22 333
Ireland, Malta Roche Products (Ireland) Ltd. Ireland/L-Irlanda Tel: +353 (0) 1 469 0700
România Roche România S.R.L. Tel: +40 21 206 47 01
Slovenija Roche farmacevtska družba d.o.o. Tel: +386 - 1 360 26 00
Slovenská republika Roche Slovensko, s.r.o.
Tel: +421 - 2 52638201
Ísland Roche Pharmaceuticals A/S c/o Icepharma hf
Sími: +354 540 8000
Italia Roche S.p.A. Tel: +39 - 039 2471
Suomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500
Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200
Tato příbalová informace byla naposledy revidována . Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com
Příbalová informace: informace pro pacienta CellCept 1 g/5 ml prášek pro perorální suspenzi mofetil-mykofenolát
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
Přípravek CellCept obsahuje mofetil-mykofenolát:
Přípravek CellCept se používá k zabránění odloučení (rejekce) transplantovaného orgánu u dospělých, dětí a dospívajících:
UPOZORNĚNÍ Mofetil-mykofenolát způsobuje vrozené vady a úmrtí plodu. Pokud jste žena, která může otěhotnět, musíte mít provedený negativní těhotenský test před započetím léčby a musíte dodržovat doporučení Vašeho lékaře týkající se antikoncepce.
Váš lékař Vás bude informovat a poskytne Vám písemnou informaci týkající se především účinků mofetil-mykofenolátu na nenarozené děti. Přečtěte si informaci pečlivě a řiďte se instrukcemi. Pokud těmto instrukcím zcela nerozumíte, prosím, požádejte svého lékaře znovu o vysvětlení předtím, než začnete mykofenolát užívat. Přečtěte si také další informace v tomto bodě uvedené pod nadpisy „Upozornění a opatření“, „Antikoncepce“ a „Těhotenství a kojení“.
Upozornění a opatření Promluvte si přímo se svým lékařem před zahájením léčby přípravkem CellCept:
Pokud se Vás cokoli z výše zmíněného týká (nebo pokud si nejste jistý(jistá)), promluvte si přímo se svým lékařem dříve, než u Vás bude zahájena léčba přípravkem CellCept.
Přípravek CellCept snižuje tělesnou obranyschopnost. Důsledkem je zvýšené nebezpečí vzniku rakoviny kůže. Omezte množství slunečního a UV záření, kterému jste vystaven(a). Udělejte to následujícím způsobem:
nošením ochranného oblečení, které zakrývá i hlavu, krk, paže a nohy
používáním opalovacích krémů s vysokým ochranným faktorem. Děti a dospívající
U dětí, zejména u těch mladších 6 let, může být oproti dospělým pravděpodobnější výskyt některých nežádoucích účinků, včetně průjmu, zvracení, infekcí, úbytku červených krvinek a úbytku bílých krvinek v krvi a případně rakoviny lymfatických uzlin nebo kůže.
Nepodávejte tento léčivý přípravek dětem mladším 1 roku, protože z dostupných údajů o bezpečnosti a účinnosti nelze určit doporučené dávkování pro tuto věkovou skupinu.
Pokud si nejste čímkoli ohledně léčby Vašeho dítěte jistý(jistá), poraďte se před užitím se svým lékařem nebo lékárníkem.
Další léčivé přípravky a přípravek CellCept Řekněte svému lékaři nebo lékárníkovi, pokud užíváte nebo jste v nedávné době užíval(a) jakékoli další léky. To se týká i léků, které jsou dostupné bez lékařského předpisu, jako jsou rostlinné léčivé přípravky. To je proto, že přípravek CellCept může ovlivňovat způsob, jakým ostatní léky účinkují. A rovněž ostatní léky mohou mít vliv na způsob, jakým účinkuje přípravek CellCept.
Zejména pokud užíváte jakýkoli z následujících léčivých přípravků, řekněte to svému lékaři nebo lékárníkovi dříve, než začnete užívat přípravek CellCept:
azathioprin nebo další léky, které potlačují imunitní systém – podávané po transplantaci orgánů
kolestyramin – užívá se k léčbě vysokého cholesterolu
rifampicin – antibiotikum užívané k prevenci a léčbě infekcí, jako je tuberkulóza (TBC)
antacida nebo inhibitory protonové pumpy – užívané při překyselení žaludku, jako je porucha trávení
léky vázající fosfáty – užívané osobami, které trpí chronickým selháním ledvin, ke snížení množství fosfátů, které se vstřebává do krve
antibiotika – užívaná k léčbě bakteriálních infekcí
isavukonazol – užívaný k léčbě plísňových a houbových infekcí
telmisartan – užívaný k léčbě vysokého krevního tlaku.
Očkování Pokud potřebujete být očkován(a) (živou očkovací látkou) během užívání přípravku CellCept, promluvte si nejprve se svým lékařem nebo lékárníkem. Váš lékař Vám poradí, jakou očkovací látkou můžete být očkován(a).
V průběhu léčby přípravkem CellCept a po dobu nejméně 6 týdnů po ukončení léčby nesmíte darovat krev. Muži nesmějí darovat sperma v průběhu léčby přípravkem CellCept a po dobu nejméně 90 dnů po ukončení léčby.
Přípravek CellCept s jídlem a pitím
Užití jídla nebo nápojů nemá žádný vliv na Vaši léčbu přípravkem CellCept.
Antikoncepce u žen, které užívají přípravek CellCept Pokud jste žena, která může otěhotnět, musíte při užívání přípravku CellCept používat účinnou metodu antikoncepce. To znamená:
před zahájením léčby přípravkem CellCept
během celé léčby přípravkem CellCept
po dobu 6 týdnů po ukončení léčby přípravkem CellCept. O nejvhodnější antikoncepci se poraďte se svým lékařem. Bude záležet na Vaší individuální situaci. Dvě spolehlivé formy antikoncepce současně jsou upřednostňovány, aby bylo sníženo riziko neúmyslného těhotenství. Kontaktujte svého lékaře ihned, jak je to možné, pokud se domníváte, že došlo k selhání antikoncepce, nebo jste si zapomněla vzít antikoncepční pilulku. Pokud pro Vás platí některá z následujících skutečností, nemůžete otěhotnět:
jste již po menopauze, tzn. je Vám alespoň 50 let a poslední menstruaci jste měla před více než jedním rokem (pokud Vám menstruace skončila, protože jste byla léčena z důvodu nádorového onemocnění, je zde stále možnost, že můžete otěhotnět)
byly Vám chirurgicky odstraněny vejcovody a oba vaječníky (oboustranné odnětí vejcovodů a vaječníků)
byla Vám chirurgicky odstraněna děloha (hysterektomie)
Vaše vaječníky již nefungují (předčasné selhání vaječníků potvrzené gynekologem)
narodila jste se s jedním z následujících vzácných stavů, které znemožňují otěhotnění: genotyp XY, Turnerův syndrom nebo vrozené nevyvinutí dělohy
jste dítě nebo dospívající dívka, která zatím nemá menstruaci.
Antikoncepce u mužů, kteří užívají přípravek CellCept Dostupné důkazy nenaznačují zvýšené riziko vrozených vad nebo potratů v případě, že otec užívá mykofenolát. Riziko však nemůže být s jistotou vyloučeno. Jako prevence je doporučeno, abyste Vy nebo Vaše partnerka používali spolehlivou antikoncepci během léčby a 90 dní po ukončení léčby přípravkem CellCept.
Pokud plánujete mít dítě, promluvte si se svým lékařem o potenciálních rizicích a alternativních léčbách.
Těhotenství a kojení Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, požádejte svého lékaře nebo lékárníka o doporučení dříve, než začnete tento přípravek užívat. Váš
lékař Vás bude informovat o rizicích v případě otěhotnění a o alternativních lécích, které můžete užívat k prevenci odmítnutí orgánu, který Vám byl transplantován, pokud:
Těhotenství Mykofenolát způsobuje velmi časté potraty (50 %) a závažné vrozené vady (23-27 %) u nenarozeného dítěte. Vrozené vady, které byly hlášeny, zahrnovaly anomálie uší, očí, obličeje (rozštěp rtu/patra), vývoje prstů, srdce, jícnu (trubice spojující krk se žaludkem), ledvin a nervového systému (např. spina bifida (kdy nedojde ke správnému vývoji kostí páteře)). Vaše dítě může být zasaženo jedním nebo více z těchto poškození.
Pokud jste žena, která může otěhotnět, musíte mít negativní těhotenský test před započetím léčby a musíte dodržovat doporučení Vašeho lékaře týkající se antikoncepce. Váš lékař může vyžadovat více než jeden test před započetím léčby, aby se ujistil, že nejste těhotná.
Kojení Pokud kojíte, neužívejte přípravek CellCept. To je proto, že malé množství léku může procházet do mateřského mléka.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Přípravek CellCept má mírný vliv na schopnost řídit, používat jakékoli nástroje nebo obsluhovat stroje. Máte-li pocit ospalosti, necitlivosti nebo zmatenosti, obraťte se na lékaře nebo zdravotní sestru, a dokud se Vám neudělá lépe, neřiďte, nepoužívejte žádné nástroje ani neobsluhujte stroje.
Důležité informace o některých složkách přípravku CellCept
Přípravek CellCept obsahuje methylaparaben Tento léčivý přípravek obsahuje methylparaben (E 218), který může způsobit alergické reakce (pravděpodobně zpožděné).
Přípravek CellCept obsahuje sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je podstatě „bez sodíku“.
Kolik se užívá Množství, které budete užívat, záleží na typu transplantace, kterou jste prodělal(a). Obvyklé dávky jsou shrnuty níže. V léčbě se pokračuje tak dlouho, dokud je nutné bránit v odloučení transplantovaného orgánu.
Transplantace ledvin Dospělí
Transplantace jater Dospělí
Příprava léku Tento lék se dodává ve formě prášku. Ten je nutné před použitím promíchat s purifikovanou (čištěnou) vodou. Lékárník Vám obvykle lék připraví. Pokud si jej potřebujete připravit sám(sama), přečtěte si bod 7 “Příprava léku”.
Podávání léku Budete potřebovat:
Nepoužívejte, pokud je obal poškozený nebo chybí či je poškozený dodaný spotřební materiál.
• Pokud obě odměrky pro perorální dávkování chybí nebo jsou poškozené (např. označení dávkování již není jasně viditelné nebo se obtížně používají), kontaktujte svého lékaře nebo lékárníka. Poradí Vám, jak pokračovat v užívání léku.
Odměrku pro perorální dávkování používejte a čistěte tak, jak je popsáno v tomto návodu, abyste zabránili případné kontaminaci. Před použitím a po použití si umyjte ruce.
Zabraňte, aby se Vám suspenze dostala na kůži nebo do nosu. Dbejte na to, aby se Vám připravený lék nedostal do očí.
Víčko s dětskou pojistkou
Adaptér na lahev
ODMĚRKA
Koncovka
Píst
• Pokračujte ve vytahování, dokud není v odměrce požadované množství léku. Zastavte se na označení, které ukazuje potřebnou dávku.
• Odměrku držte za její tělo a opatrně ji vytáhněte z adaptéru na lahev. Adaptér na lahev má na lahvi zůstat.
• Při spolknutí nemíchejte lék s žádnou další tekutinou. Po každém použití uzavřete lahev pevně víčkem s dětskou pojistkou.
• Abyste se vyhnuli dušení/zvracení, zajistěte vzpřímenou polohu těla, vložte odměrku k perorální dávkování do úst koncovkou podél obou tváří, pomalu tlačte píst až dolů a nestříkejte silou do zadní části krku.
Jestliže jste užil(a) více přípravku CellCept, než jste měl(a) Pokud užijete více přípravku CellCept, než jste měl(a), poraďte se okamžitě se svým lékařem nebo jděte do nejbližší nemocnice. Totéž udělejte, pokud někdo jiný náhodou užije Váš lék. Vezměte s sebou balení léku.
Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek CellCept Zapomenete-li užít dávku, užijte ji ihned, jakmile si vzpomenete. Pak pokračujte v užívání dalších
Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek CellCept Bez doporučení lékaře léčbu přípravkem CellCept nepřerušujte. Pokud Vaši léčbu ukončíte, může dojít ke zvýšení rizika odloučení Vašeho transplantovaného orgánu.
Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.
Pokud zaznamenáte jakýkoli z následujících závažných nežádoucích účinků, sdělte to neprodleně svému lékaři – je možné, že budete potřebovat neodkladnou lékařskou péči:
Boj s infekcí Přípravek CellCept snižuje obranyschopnost těla. To je proto, aby se zabránilo odloučení transplantovaného orgánu. Výsledkem však je, že organismus zároveň není tak úspěšný v potlačování běžných infekcí. To znamená, že můžete snáze onemocnět infekčním onemocněním. Ta zahrnují infekce mozku, kůže, úst, žaludeční nebo střevní infekce, plicní infekce, infekce močového systému.
Rakovina lymfatických uzlin a kůže Zcela ojediněle se může při léčbě přípravkem CellCept, stejně jako u pacientů, kteří jsou léčeni přípravky této terapeutické skupiny (imunosupresiva), vyskytnout nádorové onemocnění lymfatických tkání a kůže.
Celkové nežádoucí účinky Mohou se u Vás objevit celkové nežádoucí účinky, které ovlivňují tělo jako celek. Ty zahrnují závažné alergické reakce (jako jsou anafylaxe, angioedém), horečku, pocit výrazné únavy, poruchy spánku, bolest (jako např. žaludku, hrudníku, kloubů nebo svalů), bolest hlavy, chřipkovité příznaky a otoky.
Další nežádoucí účinky mohou zahrnovat: Poruchy kůže, jako jsou:
Další nežádoucí účinky u dětí a dospívajících U dětí, zejména u těch mladších 6 let, může být oproti dospělým pravděpodobnější výskyt některých nežádoucích účinků, včetně průjmu, zvracení, infekcí, úbytku červených krvinek a úbytku bílých krvinek v krvi a případně rakoviny lymfatických uzlin nebo kůže.
Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
Co přípravek CellCept obsahuje
*obsahuje ekvivalent fenylalaninu v množství 2,78 mg/5 ml suspenze. Jak přípravek CellCept vypadá a co obsahuje toto balení
Lék Vám obvykle připraví Váš lékárník. Pokud si jej potřebujete připravit sám (sama), postupujte podle následujících instrukcí:
Zabraňte vdechnutí prášku. Rovněž zabraňte, aby se Vám nedostal na kůži, nebo do úst či nosu. Dbejte na to, aby se Vám připravený lék nedostal do očí.
• Poté uzavřenou lahev dobře protřepejte po dobu asi 1 minuty.
• Poté uzavřenou lahev opět dobře protřepejte po dobu další minuty.
• To zajistí správnou pozici adaptéru a víčka s dětskou pojistkou na lahvi.
• Připravený lék lze použít do 2 měsíců. Držitel rozhodnutí o registraci Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Německo Výrobce Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Německo Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:
België/Belgique/Belgien, Luxembourg/Luxemburg N.V. Roche S.A. België/Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11
Latvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 6 7039831
Рош България ЕООД Тел: +359 2 474 5444
Lietuva UAB “Roche Lietuva” Tel: +370 5 2546799
Česká republika Roche s. r. o. Tel: +420 - 2 20382111
Danmark Roche Pharmaceuticals A/S Tlf: +45 - 36 39 99 99
Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140
Eesti Roche Eesti OÜ Tel: + 372 - 6 177 380
Ελλάδα, Kύπρος Roche (Hellas) A.E. Ελλάδα Τηλ: +30 210 61 66 100
España Roche Farma S.A. Tel: +34 - 91 324 81 00
Magyarország Roche (Magyarország) Kft. Tel: +36 - 1 279 4500
Nederland Roche Nederland B.V. Tel: +31 (0) 348 438000
Norge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00
Österreich Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739
Polska Roche Polska Sp.z o.o. Tel: +48 - 22 345 18 88
Portugal Roche Farmacêutica Química, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00
France Roche Tél: +33 (0) 1 47 61 40 00
Hrvatska Roche d.o.o. Tel: + 385 1 47 22 333
Ireland, Malta Roche Products (Ireland) Ltd. Ireland/L-Irlanda Tel: +353 (0) 1 469 0700
Ísland Roche Pharmaceuticals A/S c/o Icepharma hf Sími: +354 540 8000
Italia Roche S.p.A. Tel: +39 - 039 2471
România Roche România S.R.L. Tel: +40 21 206 47 01
Slovenija Roche farmacevtska družba d.o.o. Tel: +386 - 1 360 26 00
Roche Slovensko, s.r.o. Tel: +421 - 2 52638201
Suomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500
Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200
Tato příbalová informace byla naposledy revidována . Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com
Příbalová informace: informace pro pacienta CellCept 500 mg potahované tablety mofetil-mykofenolát
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
Přípravek CellCept obsahuje mofetil-mykofenolát:
UPOZORNĚNÍ Mofetil-mykofenolát způsobuje vrozené vady a úmrtí plodu. Pokud jste žena, která může otěhotnět, musíte mít provedený negativní těhotenský test před započetím léčby a musíte dodržovat doporučení Vašeho lékaře týkající se antikoncepce.
Váš lékař Vás bude informovat a poskytne Vám písemnou informaci týkající se především účinků mofetil-mykofenolátu na nenarozené děti. Přečtěte si informaci pečlivě a řiďte se instrukcemi. Pokud těmto instrukcím zcela nerozumíte, prosím, požádejte svého lékaře znovu o vysvětlení předtím, než začnete mykofenolát užívat. Přečtěte si také další informace v tomto bodě uvedené pod nadpisy „Upozornění a opatření“, „Antikoncepce“ a „Těhotenství a kojení“.
pokud jste alergický(á) na mofetil-mykofenolát, mykofenolovou kyselinu nebo na kteroukoli další složku tohoto léčivého přípravku (uvedenou v bodě 6).
pokud jste žena, která může otěhotnět a nebyl u Vás proveden negativní těhotenský test před prvním předepsáním léku, neboť mofetil-mykofenolát způsobuje vrozené vady a potrat.
pokud jste těhotná nebo plánujete otěhotnět nebo se domníváte, že můžete být těhotná.
pokud neužíváte účinnou antikoncepci (viz Antikoncepce, těhotenství a kojení).
pokud kojíte. Pokud se Vás cokoli z výše zmíněného týká, neužívejte tento lék. Pokud si nejste jistý(jistá), promluvte si se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete přípravek CellCept užívat.
Upozornění a opatření Promluvte si přímo se svým lékařem před zahájením léčby přípravkem CellCept:
Pokud se Vás cokoli z výše zmíněného týká (nebo pokud si nejste jistý(jistá)), promluvte si přímo se svým lékařem dříve, než u Vás bude zahájena léčba přípravkem CellCept.
Přípravek CellCept snižuje tělesnou obranyschopnost. Důsledkem je zvýšené nebezpečí vzniku rakoviny kůže. Omezte množství slunečního a UV záření, kterému jste vystaven(a). Udělejte to následujícím způsobem:
nošením ochranného oblečení, které zakrývá i hlavu, krk, paže a nohy
používáním opalovacích krémů s vysokým ochranným faktorem. Děti a dospívající
U dětí, zejména u těch mladších 6 let, může být oproti dospělým pravděpodobnější výskyt některých nežádoucích účinků, včetně průjmu, zvracení, infekcí, úbytku červených krvinek a úbytku bílých krvinek v krvi a případně rakoviny lymfatických uzlin nebo kůže.
Tablety jsou vhodné pouze pro děti, které jsou schopné polykat pevné léky bez rizika udušení. Tento léčivý přípravek má tedy být podáván pouze v souladu s lékařským předpisem.
Pokud si nejste něčím ohledně léčby Vašeho dítěte jistý(jistá), poraďte se před užitím se svým lékařem nebo lékárníkem.
Další léčivé přípravky a přípravek CellCept Řekněte svému lékaři nebo lékárníkovi, pokud užíváte nebo jste v nedávné době užíval(a) jakékoli další léky. To se týká i léků, které jsou dostupné bez lékařského předpisu, jako jsou rostlinné léčivé přípravky. To je proto, že přípravek CellCept může ovlivňovat způsob, jakým ostatní léky účinkují. A rovněž ostatní léky mohou mít vliv na způsob, jakým účinkuje přípravek CellCept.
Zejména pokud užíváte jakýkoli z následujících léčivých přípravků, řekněte to svému lékaři nebo lékárníkovi dříve, než začnete užívat přípravek CellCept:
azathioprin nebo další léky, které potlačují imunitní systém – podávané po transplantaci orgánů
kolestyramin – užívá se k léčbě vysokého cholesterolu
rifampicin – antibiotikum užívané k prevenci a léčbě infekcí, jako je tuberkulóza (TBC)
antacida nebo inhibitory protonové pumpy – užívané při překyselení žaludku, jako je porucha trávení
léky vázající fosfáty – užívané osobami, které trpí chronickým selháním ledvin, ke snížení množství fosfátů, které se vstřebává do krve
antibiotika – užívaná k léčbě bakteriálních infekcí
isavukonazol – užívaný k léčbě plísňových a houbových infekcí
telmisartan – užívaný k léčbě vysokého krevního tlaku.
Očkování Pokud potřebujete být očkován(a) (živou očkovací látkou) během užívání přípravku CellCept, promluvte si nejprve se svým lékařem nebo lékárníkem. Váš lékař Vám poradí, jakou očkovací látkou můžete být očkován(a).
V průběhu léčby přípravkem CellCept a po dobu nejméně 6 týdnů po ukončení léčby nesmíte darovat krev. Muži nesmějí darovat sperma v průběhu léčby přípravkem CellCept a po dobu nejméně 90 dnů po ukončení léčby.
Přípravek CellCept s jídlem a pitím
Užití jídla nebo nápojů nemá žádný vliv na Vaši léčbu přípravkem CellCept.
Antikoncepce u žen, které užívají přípravek CellCept Pokud jste žena, která může otěhotnět, musíte při užívání přípravku CellCept používat účinnou metodu antikoncepce. To znamená:
před zahájením léčby přípravkem CellCept
během celé léčby přípravkem CellCept
po dobu 6 týdnů po ukončení léčby přípravkem CellCept. O nejvhodnější antikoncepci se poraďte se svým lékařem. Bude záležet na Vaší individuální situaci. Dvě spolehlivé formy antikoncepce současně jsou upřednostňovány, aby bylo sníženo riziko neúmyslného těhotenství. Kontaktujte svého lékaře ihned, jak je to možné, pokud se domníváte, že došlo k selhání antikoncepce, nebo jste si zapomněla vzít antikoncepční pilulku. Pokud pro Vás platí některá z následujících skutečností, nemůžete otěhotnět:
jste již po menopauze, tzn. je Vám alespoň 50 let a poslední menstruaci jste měla před více než jedním rokem (pokud Vám menstruace skončila, protože jste byla léčena z důvodu nádorového onemocnění, je zde stále možnost, že můžete otěhotnět)
byly Vám chirurgicky odstraněny vejcovody a oba vaječníky (oboustranné odnětí vejcovodů a vaječníků)
byla Vám chirurgicky odstraněna děloha (hysterektomie)
Vaše vaječníky již nefungují (předčasné selhání vaječníků potvrzené gynekologem)
narodila jste se s jedním z následujících vzácných stavů, které znemožňují otěhotnění: genotyp XY, Turnerův syndrom nebo vrozené nevyvinutí dělohy
jste dítě nebo dospívající dívka, která zatím nemá menstruaci.
Antikoncepce u mužů, kteří užívají přípravek CellCept Dostupné důkazy nenaznačují zvýšené riziko vrozených vad nebo potratů v případě, že otec užívá mykofenolát. Riziko však nemůže být s jistotou vyloučeno. Jako prevence je doporučeno, abyste Vy nebo Vaše partnerka používali spolehlivou antikoncepci během léčby a 90 dní po ukončení léčby přípravkem CellCept.
Pokud plánujete mít dítě, promluvte si se svým lékařem o potenciálních rizicích a alternativních léčbách.
Těhotenství a kojení Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, požádejte svého lékaře nebo lékárníka o doporučení dříve, než začnete tento přípravek užívat. Váš lékař Vás bude informovat o rizicích v případě otěhotnění a o alternativních lécích, které můžete užívat k prevenci odmítnutí orgánu, který Vám byl transplantován, pokud:
Těhotenství Mykofenolát způsobuje velmi časté potraty (50 %) a závažné vrozené vady (23-27 %) u nenarozeného dítěte. Vrozené vady, které byly hlášeny, zahrnovaly anomálie uší, očí, obličeje (rozštěp rtu/patra), vývoje prstů, srdce, jícnu (trubice spojující krk se žaludkem), ledvin a nervového systému (např. spina bifida (kdy nedojde ke správnému vývoji kostí páteře)). Vaše dítě může být zasaženo jedním nebo více z těchto poškození.
Pokud jste žena, která může otěhotnět, musíte mít negativní těhotenský test před započetím léčby a musíte dodržovat doporučení Vašeho lékaře týkající se antikoncepce. Váš lékař může vyžadovat více než jeden test před započetím léčby, aby se ujistil, že nejste těhotná.
Kojení Pokud kojíte, neužívejte přípravek CellCept. To je proto, že malé množství léku může procházet do mateřského mléka.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Přípravek CellCept má mírný vliv na schopnost řídit, používat jakékoli nástroje nebo obsluhovat stroje. Máte-li pocit ospalosti, necitlivosti nebo zmatenosti, obraťte se na lékaře nebo zdravotní sestru, a dokud se Vám neudělá lépe, neřiďte, nepoužívejte žádné nástroje ani neobsluhujte stroje.
Přípravek CellCept obsahuje sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
Kolik se užívá Množství, které budete užívat, záleží na typu transplantace, kterou jste prodělal(a). Obvyklé dávky jsou shrnuty níže. V léčbě se pokračuje tak dlouho, dokud je nutné bránit v odloučení transplantovaného orgánu.
Transplantace ledvin Dospělí
První dávka se podává během 3 dnů po transplantaci.
Denní dávka je 4 tablety (2 g léku) a užívá se ve 2 oddělených dávkách.
Užijte 2 tablety ráno a poté 2 tablety večer. Děti a dospívající
Tablety jsou vhodné pouze pro děti, které jsou schopné polykat pevné léky bez rizika udušení. Tento léčivý přípravek má tedy být podáván pouze v souladu s lékařským předpisem. Pokud si nejste jistý(jistá), poraďte se před užitím se svým lékařem nebo lékárníkem.
Dávka přípravku bude odlišná v závislosti na velikosti dítěte.
Lékař Vašeho dítěte rozhodne o nejvhodnější výši dávky na základě výšky a tělesné hmotnosti dítěte (plocha povrchu těla – měří se v metrech čtverečních nebo „m2“). Doporučená udržovací dávka zůstává 600 mg/m2 dvakrát denně (maximální celková denní dávka 2 g). Dávka má být individualizována na základě klinického hodnocení lékaře.
Transplantace srdce Dospělí
První dávka se podává během 5 dnů po transplantaci.
Denní dávka je 6 tablet (3 g léku) a užívá se ve 2 oddělených dávkách.
Užijte 3 tablety ráno a poté 3 tablety večer. Děti a dospívající
Tablety jsou vhodné pouze pro děti, které jsou schopné polykat pevné léky bez rizika udušení. Tento léčivý přípravek má tedy být podáván pouze v souladu s lékařským předpisem. Pokud si nejste jistý(jistá), poraďte se před užitím se svým lékařem nebo lékárníkem.
Dávka přípravku bude odlišná v závislosti na velikosti dítěte.
Lékař Vašeho dítěte rozhodne o nejvhodnější výši dávky na základě výšky a tělesné hmotnosti dítěte (plocha povrchu těla – měří se v metrech čtverečních nebo „m2“). Doporučená úvodní dávka je 600 mg/m2 užívaná dvakrát denně. Dávka má být individualizována na základě klinického hodnocení lékaře. Pokud je dávka dobře snášena, může být v případě potřeby zvýšena na dávku 900 mg/m2 dvakrát denně (maximální denní dávka 3 g).
Transplantace jater Dospělí
Jestliže jste užil(a) více tablet přípravku CellCept, než jste měl(a) Jestliže jste užil(a) více tablet přípravku CellCept, než jste měl(a), poraďte se okamžitě se svým lékařem nebo jděte do nejbližší nemocnice. Totéž udělejte, pokud někdo jiný náhodně užije Váš lék. Vezměte s sebou balení léku.
Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek CellCept Zapomenete-li užít dávku, užijte ji, jakmile si vzpomenete. Pak pokračujte v užívání dalších dávek v obvyklém čase. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku.
Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek CellCept Bez doporučení lékaře nepřerušujte léčbu přípravkem CellCept. Pokud léčbu ukončíte, může se zvýšit riziko odloučení transplantovaného orgánu.
Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.
Pokud zaznamenáte jakýkoli z následujících závažných nežádoucích účinků, sdělte to neprodleně svému lékaři – je možné, že budete potřebovat neodkladnou lékařskou péči:
Boj s infekcí Přípravek CellCept snižuje obranyschopnost těla. To je proto, aby se zabránilo odloučení transplantovaného orgánu. Výsledkem však je, že organismus zároveň není tak úspěšný v potlačování běžných infekcí. To znamená, že můžete snáze onemocnět infekčním onemocněním. Ta zahrnují infekce mozku, kůže, úst, žaludeční nebo střevní infekce, plicní infekce, infekce močového systému.
Rakovina lymfatických uzlin a kůže Zcela ojediněle se může při léčbě přípravkem CellCept, stejně jako u pacientů, kteří jsou léčeni přípravky této terapeutické skupiny (imunosupresiva), vyskytnout nádorové onemocnění lymfatických tkání a kůže.
Celkové nežádoucí účinky Mohou se u Vás objevit obvyklé nežádoucí účinky, které ovlivňují tělo jako celek. Ty zahrnují závažné alergické reakce (jako jsou anafylaxe, angioedém), horečku, pocit výrazné únavy, poruchy spánku, bolest (jako např. žaludku, hrudníku, kloubů nebo svalů), bolest hlavy, chřipkovité příznaky a otoky.
Další nežádoucí účinky mohou zahrnovat: Poruchy kůže, jako jsou:
akné, opary na rtech, pásový opar, zhrubění kůže, ztráta vlasů, vyrážky a svědění kůže. Poruchy močového ústrojí, jako jsou:
krev v moči. Poruchy zažívacího systému a úst, jako jsou:
otoky dásní a vředy v ústech,
zánět slinivky břišní, tlustého střeva nebo žaludku,
gastrointestinální poruchy (poruchy týkající se žaludku a střeva) včetně krvácení,
jaterní poruchy,
průjem, zácpa, pocit na zvracení (nevolnost), poruchy trávení, ztráta chuti k jídlu, nadýmání. Poruchy nervového systému, jako jsou:
pocit závrati, ospalost nebo necitlivost,
třes, svalové křeče, křeče,
pocit úzkosti nebo deprese, změny nálady nebo myšlení.
Poruchy srdce a krevních cév, jako jsou:
změny krevního tlaku, zrychlený srdeční rytmus a rozšíření krevních cév. Poruchy plic, jako jsou:
záněty plic, průdušek,
dušnost, kašel, které mohou být způsobeny bronchiektázií (abnormální rozšíření průdušek) nebo plicní fibrózou (zjizvení plic). Poraďte se se svým lékařem, pokud se u Vás rozvine trvalý kašel nebo dušnost,
výpotek na plicích nebo v hrudníku,
onemocnění vedlejších nosních dutin. Další poruchy, jako jsou:
pokles tělesné hmotnosti, dna, vysoká hladina krevního cukru, krvácení, tvorba modřin.
Další nežádoucí účinky u dětí a dospívajících U dětí, zejména u těch mladších 6 let, může být oproti dospělým pravděpodobnější výskyt některých nežádoucích účinků, včetně průjmu, zvracení, infekcí, úbytku červených krvinek a úbytku bílých krvinek v krvi a případně rakoviny lymfatických uzlin nebo kůže.
Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
– Léčivou látkou je mofetil-mykofenolát. Jedna tableta obsahuje 500 mg mofetil-mykofenolátu.
– Pomocnými látkami jsou:
CellCept tablety: mikrokrystalická celulóza, povidon (K-90), sodná sůl kroskarmelózy, magnesium-stearát (viz bod 2: „Přípravek CellCept obsahuje sodík“).
Potah tablety: hypromelóza, hyprolóza, oxid titaničitý (E 171), makrogol 400, hlinitý lak indigokarmínu (E 132), červený oxid železitý (E 172).
Držitel rozhodnutí o registraci Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Německo Výrobce Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Německo Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:
België/Belgique/Belgien, Luxembourg/Luxemburg N.V. Roche S.A. België/Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11
Рош България ЕООД Тел: +359 2 474 5444
Latvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 6 7039831
Lietuva UAB “Roche Lietuva” Tel: +370 5 2546799
Česká republika Roche s. r. o. Tel: +420 - 2 20382111
Danmark Roche Pharmaceuticals A/S Tlf: +45 - 36 39 99 99
Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140
Eesti Roche Eesti OÜ Tel: + 372 - 6 177 380
Ελλάδα, Kύπρος Roche (Hellas) A.E. Ελλάδα Τηλ: +30 210 61 66 100
Magyarország Roche (Magyarország) Kft. Tel: +36 - 1 279 4500
Nederland Roche Nederland B.V. Tel: +31 (0) 348 438000
Norge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00
Österreich Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739
Polska Roche Polska Sp.z o.o. Tel: +48 - 22 345 18 88
España Roche Farma S.A. Tel: +34 - 91 324 81 00
France Roche Tél: +33 (0) 1 47 61 40 00
Portugal Roche Farmacêutica Química, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00
România Roche România S.R.L. Tel: +40 21 206 47 01
Hrvatska Roche d.o.o. Tel: + 385 1 47 22 333
Ireland, Malta Roche Products (Ireland) Ltd. Ireland/L-Irlanda Tel: +353 (0) 1 469 0700
Ísland Roche Pharmaceuticals A/S c/o Icepharma hf Sími: +354 540 8000
Italia Roche S.p.A. Tel: +39 - 039 2471
Slovenija Roche farmacevtska družba d.o.o. Tel: +386 - 1 360 26 00
Roche Slovensko, s.r.o. Tel: +421 - 2 52638201
Suomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500
Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200
Tato příbalová informace byla naposledy revidována . Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com