PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU CHAMPIX 0,5 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna potahovaná tableta obsahuje vareniclinum 0,5 mg (ve formě vareniclini tartras). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA

• Potahovaná tableta o velikosti 4 mm × 8 mm

Bílé bikonvexní tablety ve tvaru tobolky s vyraženým nápisem „Pfizer“ na jedné straně a „CHX 0.5“ na druhé straně.

• 4.2 KLINICKÉ ÚDAJE

• 4.1. Terapeutické indikace Přípravek CHAMPIX je indikován pro odvykací léčbu kouření u dospělých.

• 4.2. Dávkování a způsob podání Dávkování Doporučená dávka je 1 mg vareniklinu 2x denně v návaznosti na jednotýdenní titraci uvedenou níže:

Pacient si stanoví datum, kdy chce přestat kouřit. Dávkování přípravku CHAMPIX má obvykle začít 1–2 týdny před tímto datem (viz bod 5.1). Pacienti mají být přípravkem CHAMPIX léčeni po dobu 12 týdnů.

U pacientů, kterým se podařilo přestat kouřit do konce 12. týdne, lze zvážit následnou 12týdenní léčbu přípravkem CHAMPIX v dávce 1 mg 2x denně k udržení abstinence (viz bod 5.1).

• U pacientů, kteří nejsou schopni nebo ochotni přestat kouřit náhle, by se mělo zvážit postupné odvykání kouření s pomocí přípravku CHAMPIX. Pacienti by měli během prvních 12 týdnů léčby kouření omezovat a do konce daného léčebného období s ním přestat úplně. Poté by měli pacienti pokračovat v užívání přípravku CHAMPIX po dalších 12 týdnů, celkem tak léčba trvá 24 týdnů (viz bod 5.1).

Pacienti, kteří jsou motivováni přestat kouřit a kterým se nepodařilo přestat kouřit během předcházející léčby přípravkem CHAMPIX nebo kteří po léčbě znovu začali kouřit, mohou odvykací léčbu přípravkem CHAMPIX zkusit znovu (viz bod 5.1).

Pacientům, kteří netolerují nežádoucí účinky přípravku CHAMPIX, je možné dočasně nebo trvale snížit dávku na 0,5 mg 2x denně.

• V léčbě odvykání kouření je riziko návratu ke kouření vyšší v období bezprostředně po ukončení léčby. U pacientů se zvýšeným rizikem návratu ke kouření je vhodné zvážit postupné snižování dávky (viz bod 4.4). Starší pacienti

• U starších pacientů není třeba dávku upravovat (viz bod 5.2). Vzhledem k tomu, že u starších pacientů je větší pravděpodobnost snížení funkce ledvin, musí lékař u staršího pacienta posoudit stav ledvin. Porucha funkce ledvin

• U pacientů s mírnou (stanovená clearance kreatininu > 50 ml/min. a  80 ml/min.) až středně závažnou (stanovená clearance kreatininu  30 ml/min a  50 ml/min) poruchou funkce ledvin není třeba dávku upravovat.

• U pacientů se středně závažnou poruchou funkce ledvin, kteří zaznamenají nežádoucí účinky, které špatně snášejí, je možné dávku snížit na 1 mg 1x denně.

• U pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (stanovená clearance kreatininu < 30 ml/min.) je doporučená dávka přípravku CHAMPIX 1 mg 1x denně. Je třeba začít s dávkou 0,5 mg 1x denně po dobu prvních 3 dnů a pak dávku zvýšit na 1 mg 1x denně. U pacientů v terminálním stádiu onemocnění ledvin není léčba přípravkem CHAMPIX doporučena vzhledem k nedostatečným klinickým zkušenostem u této populace (viz bod 5.2). Porucha funkce jater

• U pacientů s poruchou funkce jater není třeba dávku upravovat (viz bod 5.2).

Pediatrická populace Použití přípravku CHAMPIX se nedoporučuje u pediatrických pacientů, protože jeho účinnost u této populace nebyla prokázána (viz body 5.1 a 5.2).

Způsob podání Přípravek CHAMPIX je určen k perorálnímu podání a tablety se polykají celé a zapíjejí se vodou. Přípravek CHAMPIX se užívá s jídlem i bez jídla.

• 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Účinky zanechání kouření

Fyziologické změny vyvolané zanecháním kouření, při léčbě přípravkem CHAMPIX nebo bez ní, mohou ovlivnit farmakokinetiku nebo farmakodynamiku některých léčivých přípravků, jejichž dávku bude možná nutné upravit (např. theofylin, warfarin a inzulin). Protože kouření indukuje CYP1A2, může zanechání kouření způsobit zvýšení plazmatických hladin substrátů CYP1A2.

Neuropsychiatrické symptomy Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů podstupujících odvykací léčbu kouření pomocí přípravku CHAMPIX hlášeny změny v chování nebo myšlení, úzkost, psychóza, změny nálady, agresivní chování, deprese, sebevražedné myšlenky a chování a sebevražedné pokusy. Byla provedena rozsáhlá randomizovaná, dvojitě zaslepená studie kontrolovaná placebem a aktivní léčbou k porovnání rizika závažných neuropsychiatrických příhod u pacientů s psychiatrickou poruchou v anamnéze či bez ní, kteří byli léčeni kvůli zanechání kouření vareniklinem, bupropionem, nikotinovou substituční terapií (NRT) ve formě náplasti nebo placebem. Primárním cílovým

parametrem bezpečnosti byl soubor neuropsychiatrických nežádoucích příhod, které byly hlášeny po uvedení přípravku na trh.

Použití vareniklinu u pacientů s psychiatrickou poruchou v anamnéze či bez ní nebylo spojeno se zvýšeným rizikem závažných neuropsychiatrických nežádoucích příhod v souhrnném primárním cílovém parametru v porovnání s placebem (viz bod 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Studie u subjektů s psychiatrickou poruchou v anamnéze či bez ní).

Depresivní nálada, zahrnující vzácně sebevražedné myšlenky a pokusy, může být příznakem vysazení nikotinu.

Lékaři si musí být vědomi možného vývoje závažných neuropsychiatrických symptomů u pacientů, kteří se pokouší přestat kouřit s léčbou nebo bez ní. Pokud se v průběhu léčby vareniklinem objeví závažné neuropsychiatrické symptomy, pacienti musí okamžitě přestat vareniklin užívat a musí neprodleně kontaktovat zdravotnického pracovníka s žádostí o přehodnocení léčby.

Psychiatrické onemocnění v anamnéze Zanechání kouření s farmakoterapií i bez ní je také spojováno se zhoršením základního psychiatrického onemocnění (např. deprese). Studie s odvykáním kouření zaměřené na přípravek CHAMPIX poskytly data u pacientů s psychiatrickými poruchami v anamnéze (viz bod 5.1).

• V klinickém hodnocení s odvykáním kouření byly bez ohledu na léčbu častěji hlášeny neuropsychiatrické nežádoucí příhody u pacientů s psychiatrickými poruchami v anamnéze v porovnání s pacienty bez psychiatrických poruch v anamnéze (viz bod 5.1).

• U pacientů s anamnézou psychiatrického onemocnění je třeba postupovat s opatrností a pacienta náležitě poučit. Epileptické záchvaty

Z klinických studií a ze zkušeností po uvedení na trh existují v souvislosti s léčbou přípravkem CHAMPIX hlášení výskytu záchvatů u pacientů s předchozí anamnézou epileptických záchvatů i bez ní. Přípravek CHAMPIX je třeba u pacientů s anamnézou epileptických záchvatů nebo jiných onemocnění, které doprovází riziko sníženého prahu rozvoje epileptických záchvatů, užívat opatrně.

Ukončení léčby Na konci léčby bylo vysazení přípravku CHAMPIX spojeno se zvýšenou podrážděností, touhou po kouření, depresí anebo nespavostí až u 3 % pacientů. Lékař by měl pacienta patřičně poučit a projednat nebo zvážit potřebu postupného snižování dávky. Kardiovaskulární příhody Pacienti užívající přípravek CHAMPIX musí být poučeni, aby informovali svého lékaře o nově zaznamenaných nebo zhoršených kardiovaskulárních symptomech a aby vyhledali okamžitou lékařskou pomoc při výskytu příznaků infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody (viz bod 5.1). Reakce přecitlivělosti Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů léčených přípravkem CHAMPIX hlášeny případy reakcí z přecitlivělosti včetně angioedému. Klinické příznaky zahrnovaly otok obličeje, úst (jazyka, rtů a dásní), krku (hrdla a hrtanu) a končetin. Vzácně byly hlášeny případy život ohrožujícího angioedému vyžadujícího akutní lékařské ošetření z důvodu dýchacích obtíží. Pacienti, kteří zaznamenají tyto příznaky, musí vareniklin vysadit a neprodleně kontaktovat lékaře.

Kožní reakce Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů, kterým byl podáván přípravek CHAMPIX, také vzácně hlášeny případy těžkých kožních reakcí, včetně Stevensova-Johnsonova syndromu a erythema multiforme. Vzhledem k tomu, že tyto kožní reakce mohou být život ohrožující, pacient musí přípravek vysadit při prvních známkách vyrážky nebo jiné kožní reakce a neprodleně kontaktovat lékaře. Informace o pomocných látkách Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

S ohledem na vlastnosti vareniklinu a dosavadní klinické zkušenosti, nemá přípravek CHAMPIX žádné klinicky významné lékové interakce. Žádná úprava dávkování přípravku CHAMPIX nebo současně podávaných léčivých přípravků uvedených níže se nedoporučuje.

In vitro studie nenaznačují, že by vareniklin ovlivňoval farmakokinetiku látek, které jsou primárně metabolizovány enzymy cytochromu P450. Navíc vzhledem k tomu, že metabolizmus vareniklinu představuje méně než 10 % jeho clearance, léčivé látky ovlivňující systém cytochromu P450 pravděpodobně neovlivňují farmakokinetiku vareniklinu (viz bod 5.2), a proto úprava dávky přípravku CHAMPIX není nutná. Studie in vitro ukázaly, že vareniklin v terapeutických koncentracích neinhibuje humánní renální transportní proteiny. Proto léčivé látky vylučované renální sekrecí (např. metformin – viz níže) pravděpodobně nejsou vareniklinem ovlivněny. Metformin Vareniklin neovlivňoval farmakokinetiku metforminu. Metformin neměl žádný vliv na farmakokinetiku vareniklinu. Cimetidin Současné podávání cimetidinu a vareniklinu zvyšovalo systémovou expozici vareniklinu o 29 % z důvodu snížení renální clearance vareniklinu. Na základě těchto údajů se u pacientů s normální funkcí ledvin nebo u pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin nedoporučuje dávku přípravku při souběžném podávání cimetidinu upravovat. U pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin je nutné se souběžné léčby cimetidinem a vareniklinem vyvarovat. Digoxin Vareniklin neovlivňoval farmakokinetiku digoxinu v rovnovážném stavu. Warfarin Vareniklin neměnil farmakokinetiku warfarinu. Protrombinový čas (INR) nebyl vareniklinem ovlivněn. Zanechání kouření samo o sobě může způsobovat změny farmakokinetiky warfarinu (viz

• bod 4.4).

Alkohol Údaje o případných interakcích mezi alkoholem a vareniklinem jsou omezené. Některá hlášení po uvedení na trh uvádí u pacientů léčených vareniklinem zvýšené intoxikační účinky alkoholu. Kauzální vztah mezi těmito událostmi a vareniklinem nebyl stanoven. Použití s jinými léčivými přípravky pro odvykání kouření Bupropion Vareniklin neovlivňoval farmakokinetiku bupropionu v rovnovážném stavu. Nikotinová substituční terapie (NRT – Nicotine replacement therapy) Při souběžném podávání vareniklinu a transdermální nikotinové substituce kuřákům po dobu 12 dnů, došlo ke statisticky významnému poklesu systolického krevního tlaku (průměr o 2,6 mmHg) měřeného v poslední den studie. V této studii byla incidence nauzey, bolesti hlavy, zvracení, závratí, dyspepsie a únavy vyšší u kombinace než u samotné NRT.

Bezpečnost a účinnost přípravku CHAMPIX v kombinaci s dalšími přípravky pro odvykání kouření nebyla zjišťována.

• 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství

Údaje získané ze středně velkého souboru těhotných žen nenaznačují žádné malformační účinky nebo fetální/neonatální toxicitu vareniklinu (viz bod 5.1).

Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Podávání vareniklinu v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje (viz bod 5.1).

Kojení Není známo, zda se vareniklin vylučuje do lidského mateřského mléka u člověka. Studie na zvířatech naznačují, že je vareniklin vylučován do lidského mateřského mléka. Pro rozhodnutí, zda pokračovat/ukončit kojení nebo pokračovat/ukončit léčbu přípravkem CHAMPIX, je třeba vzít v úvahu prospěšnost kojení pro dítě a prospěšnost léčby přípravkem CHAMPIX pro matku. Fertilita Nejsou k dispozici žádné údaje o účinku vareniklinu na fertilitu. Neklinické údaje získané ze standardních studií samčí a samičí fertility u potkanů neodhalily žádné riziko pro člověka (viz bod 5.3).

• 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek CHAMPIX může mít malý nebo střední vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Přípravek CHAMPIX může způsobovat závratě a somnolenci a přechodnou ztrátu vědomí, a tím ovlivňovat schopnost řídit a obsluhovat stroje. Pacientům se nedoporučuje řídit, obsluhovat složitá zařízení nebo se věnovat jiným potenciálně nebezpečným činnostem, dokud si neověří, jestli tento léčivý přípravek neovlivňuje jejich schopnost tyto činnosti provádět.

• 4.8 Nežádoucí účinky Souhrn bezpečnostního profilu

Odvykání kouření, s léčbou nebo bez ní, je spojeno s různými příznaky. U pacientů pokoušejících se přestat kouřit, byly hlášeny například: dysforická či depresivní nálada; nespavost, podrážděnost, frustrace nebo hněv; úzkost; potíže s koncentrací; neklid; pokles srdeční frekvence; zvýšená chuť k jídlu nebo nárůst tělesné hmotnosti. Design ani analýzy studií s přípravkem CHAMPIX se nezaměřovaly na rozlišení mezi nežádoucími účinky spojenými se zkoumaným lékem a s těmi, které mohou být způsobeny odnětím nikotinu. Nežádoucí účinky léčivého přípravku jsou založeny na hodnocení údajů ze studií fází II a III prováděných před uvedením přípravku na trh a na jejich aktualizaci na základě souhrnných údajů z 18 placebem kontrolovaných studií provedených před a po uvedení přípravku na trh, zahrnujících přibližně 5000 pacientů léčených vareniklinem.

• U pacientů léčených doporučenou dávkou 1 mg 2x denně po ukončení úvodního titračního období byla jako nejčastější nežádoucí účinek hlášena nauzea (28,6 %). Ve většině případů se nauzea objevila v počátku léčby, byla mírně až středně těžká a výjimečně vedla k ukončení léčby. Tabulkový souhrn nežádoucích účinků

• V následující tabulce jsou všechny nežádoucí účinky, které byly častější než u placeba, seřazeny podle tříd orgánových systémů a četnosti (velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100) a vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000)). V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Třída orgánových systémů

Nežádoucí účinky

Infekce a infestace Velmi časté Časté Méně časté

Nazofaryngitida Bronchitida, sinusitida Mykotická infekce, virová infekce

Poruchy krve a lymfatického systému Vzácné Snížený počet trombocytů Poruchy metabolismu a výživy Časté Zvýšení tělesné hmotnosti, snížená chuť k jídlu, zvýšená chuť k jídlu Méně časté Vzácné

Hyperglykemie Diabetes mellitus, polydipsie

Psychiatrické poruchy Velmi časté Neobvyklé sny, nespavost Méně časté

Sebevražedné myšlenky, agrese, panické reakce, poruchy myšlení, neklid, změny nálad, deprese*, úzkost*, halucinace*, zvýšení libida, snížení libida Psychózy, somnambulizmus, abnormální chování, dysforie, zpomalené myšlení

Vzácné

Poruchy nervového systému Velmi časté Bolest hlavy Časté Ospalost, závratě, poruchy chuti Méně časté Vzácné

Epileptický záchvat, třes, letargie, hypestezie Cerebrovaskulární příhoda, hypertonie, porucha řeči, poruchy koordinace, hypogeuzie, porucha cirkadiánního spánkového rytmu Přechodná ztráta vědomí

Není známo

Poruchy oka Méně časté Vzácné

Konjunktivitida, bolest očí Skotom, zbarvení sklér, mydriáza, fotofobie, myopie, zvýšené slzení

Poruchy ucha a labyrintu Méně časté Tinnitus Srdeční poruchy

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

• V klinických hodnoceních před uvedením na trh nebyl hlášen žádný případ předávkování.

• V případě předávkování je nutné podle potřeby zajistit standardní podpůrná opatření.

• U pacientů v terminálním stádiu onemocnění ledvin byl vareniklin vyloučen dialýzou (viz bod 5.2), ale nejsou zkušenosti s dialýzou po předávkování.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiná léčiva nervového systému; léčiva k terapii závislostí; léčiva k terapii závislosti na nikotinu, ATC kód: N07BA03

Mechanismus účinku Vareniklin se váže s vysokou afinitou a selektivitou k α4β2 neuronálním nikotinovým acetylcholinovým receptorům, kde působí jako částečný agonista – sloučenina, která působí jednak jako agonista, ale s nižší účinností než nikotin, a v přítomnosti nikotinu pak jako antagonista. Elektrofyziologické studie in vitro a neurochemické studie in vivo prokázaly, že se vareniklin váže na α4β2 neuronální nikotinové acetylcholinové receptory a stimuluje aktivitu zprostředkovanou receptory, ovšem na významně nižší úrovni než nikotin. Nikotin soutěží o stejná α4β2 nAChR vazebná místa, ke kterým má vareniklin vyšší afinitu. Proto může vareniklin účinně blokovat schopnost nikotinu plně aktivovat α4β2 receptory a mezolimbický dopaminergní systém, což je neuronální mechanismus, který je podkladem pro upevnění návyku a pocit odměny prožívané při kouření. Vareniklin je vysoce selektivní a váže se silněji na α4β2 subtyp receptorů (Ki=0,15 nM) než na jiné běžné nikotinové receptory (α3β4 Ki=84 nM, α7 Ki= 620 nM, α1βγδ Ki= 3400 nM) nebo na nenikotinové receptory a transportéry (Ki > 1μM, kromě 5-HT3 receptorů: Ki=350 nM). Farmakodynamické účinky Předpokládá se, že účinnost přípravku CHAMPIX při odvykání kouření je dána částečným agonistickým účinkem vareniklinu na α4β2 nikotinovém receptoru, kde jeho navázání vyvolává účinek dostatečný k úlevě od symptomů z vysazení (agonistická aktivita), a zároveň snižuje odměňující a posilující účinky kouření tím, že zabraňuje navázání nikotinu na α4β2 receptory (antagonistická aktivita). Klinická účinnost a bezpečnost Přípravky pro odvykání kouření budou s větší pravděpodobností účinné u pacientů, kteří jsou motivováni přestat kouřit a kteří mají k dispozici další poradenství a podporu. Účinnost přípravku CHAMPIX při odvykání kouření byla demonstrována ve 3 klinických hodnoceních s chronickými kuřáky cigaret ( 10 cigaret denně); Dva tisíce šest set devatenáct (2619) pacientů užívalo přípravek CHAMPIX v dávce 1 mg 2x denně (titrované během 1. týdne), 669 pacientů užívalo bupropion 150 mg 2x denně (také titrováno) a 684 pacientů užívalo placebo. Srovnávací klinické studie Dvě identické dvojitě zaslepené studie prospektivně porovnávaly účinnost přípravku CHAMPIX (1 mg 2x denně), postupně uvolňovaného bupropionu (150 mg 2x denně) a placeba při odvykání kouření. V těchto 52týdenních studiích pacienti užívali přípravek po dobu 12 týdnů a poté následovala 40týdenní fáze bez léčby.

Primárním cílovým parametrem obou studií bylo prokázání oxidu uhelnatého (CO), 4týdenní míra nepřetržitého nekouření (4W-CQR: 4-week continuous quit rate) od 9.-12. týdne. Primární cílový parametr přípravku CHAMPIX prokázal statistickou superioritu nad bupropionem a placebem.

Po 40týdenní fázi bez léčby byla klíčovým sekundárním cílovým parametrem v obou studiích míra nepřetržité abstinence (CA – Continuous Abstinence) v 52. týdnu. CA byla definována jako procento všech léčených subjektů, kteří nekouřili (ani jediný vdech z cigarety) od 9.-52. týdne a naměřený exhalovaný CO nepřesahoval 10 ppm.

Míra 4týdenní CQR (9.-12. týden) a míra CA (9.-52. týden) z první i druhé studie jsou znázorněné v tabulce:

Touha po kouření, abstinenční a návykové účinky kouření hlášené pacienty

• V obou studiích byla v období aktivní léčby významně snížena touha po kouření a abstinenční příznaky u pacientů užívajících přípravek CHAMPIX ve srovnání s placebem. Přípravek CHAMPIX, ve srovnání s placebem, také významně snižoval návyk posilující účinky kouření, díky kterým kouření nezanechali ti pacienti, kteří během léčby kouřili. Účinek vareniklinu na touhu po kouření, abstinenční a návykové účinky kouření nebyly během dlouhodobé fáze následného sledování bez léčby měřeny.

Studie udržení abstinence Třetí studie vyhodnocovala prospěšnost dalších 12 týdnů léčby přípravkem CHAMPIX na udržení abstinence. Pacienti v této studii (n=1927) dostávali nezaslepeně přípravek CHAMPIX 1 mg 2x denně po dobu 12 týdnů. Pacienti, kteří přestali do 12. týdne kouřit, byli poté randomizováni a užívali buď přípravek CHAMPIX (1 mg 2x denně) nebo placebo dalších 12 týdnů po celkovou dobu trvání studie 52 týdnů.

Primárním cílovým parametrem studie byla míra nepřetržitého nekouření od 13.-24. týdne ve dvojitě zaslepené fázi studie, potvrzená vyšetřením CO. Klíčovým sekundárním cílovým parametrem byla míra nepřetržité abstinence (CA) v týdnech 13.-52.

Tato studie prokázala prospěšnost doplňkové 12týdenní léčby přípravkem CHAMPIX v dávce 1 mg 2x denně pro udržení abstinence v porovnání s placebem: lepší výsledky pro kontinuální abstinenci oproti placebu byly zachovány až do 52. týdne. Nejdůležitější výsledky jsou shrnuty v tabulce níže:

Míra nepřetržité abstinence u subjektů léčených přípravkem CHAMPIX vs. placebo CHAMPIX n=602

Placebo n=604

Rozdíl (95% IS)

Pravděpodobnost (95% IS)

CA* 13.-24. týden

70,6 % 49,8 % 20,8 % (15,4 %; 26,2 %)

2,47 (1,95; 3,15)

CA* 13.-52. týden

44,0 % 37,1 % 6,9 % (1,4 %; 12,5 %)

1,35 (1,07; 1,70)

*CA: míra nepřetržité abstinence

Vzhledem k omezené klinické zkušenosti užívání přípravku CHAMPIX u černošské populace nebyla klinická účinnost u této populace stanovena.

Flexibilní stanovení data zanechání kouření v 1.-5. týdnu Účinnost a bezpečnost vareniklinu byla zjišťována u kuřáků, kteří se mohli rozhodnout, kdy mezi 1. a

5. týdnem léčby zanechají kouření. V této 24týdenní studii byli pacienti léčeni po dobu 12 týdnů, s následnou 12týdenní fázi bez léčby. 4týdenní míra nepřetržitého nekouření (CQR) (9.-12. týden) byla u vareniklinu 53,9 % a u placeba 19,4 % (rozdíl=34,5 %, 95 % IS: 27%-42 %) a míra nepřetržité

abstinence (CA) v 9.-24. týdnu byla 35,2 % u vareniklinu a 12,7 % u placeba (rozdíl=22,5 %, 95 % IS: 15,8 %-29,1 %). Pacienti, kteří nechtějí, nebo si nejsou schopni stanovit datum, kdy chtějí přestat kouřit, během 1-2 týdnů léčby, mohou zahájit léčbu a poté si stanovit datum, kdy odvykání zahájí, v průběhu 5 týdnů.

Studie u subjektů znovu léčených přípravkem CHAMPIX Přípravek CHAMPIX byl hodnocen v dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii u 494 pacientů, kteří se již pokoušeli přestat kouřit s přípravkem CHAMPIX, a buď byl jejich pokus neúspěšný, nebo po léčbě znovu začali kouřit. Subjekty, které během předcházející léčby zaznamenaly nějaký nežádoucí účinek, byly vyloučeny. Subjekty byly randomizovány v poměru 1 : 1 do skupiny léčené přípravkem CHAMPIX 1 mg 2x denně (N=249) nebo užívající placebo (N=245) na 12 týdnů léčby a poté absolvovaly až 40týdenní sledování po ukončení léčby. Pacienti zahrnutí do této studie již v minulosti užívali přípravek CHAMPIX, když se pokoušeli přestat kouřit, (celková doba léčby alespoň dva týdny) nejméně tři měsíce před vstupem do studie a kouřili nejméně čtyři týdny.

Pacienti léčení přípravkem CHAMPIX dosahovali superiorní výskyt abstinence potvrzené vyšetřením CO od 9. do 12. týdne a od 9. týdne do 52. týdne oproti pacientům léčeným placebem. Nejdůležitější výsledky jsou shrnuty v tabulce níže:

Míra nepřetržité abstinence u subjektů léčených přípravkem CHAMPIX vs. placebo

CHAMPIX n=249

Placebo n=245

Pravděpodobnost (95% IS), hodnota p

CA* 9.–12. týden 45,0 % 11,8 % 7,08 (4,34; 11,55) p < 0,0001 CA* 9.–52. týden 20,1 % 3,3 % 9,00 (3,97; 20,41) p < 0,0001

*CA: míra nepřetržité abstinence

Postupné odvykání kouření Přípravek CHAMPIX byl hodnocen v 52týdenní, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii u 1 510 subjektů, které nebyly schopny nebo ochotny přestat kouřit během čtyř týdnů, avšak byly ochotny postupně omezit své kouření během 12týdenního období před ukončením kouření. Subjekty byly randomizovány buď do skupiny užívající přípravek CHAMPIX 1 mg 2x denně (n=760), nebo placebo (n=750) po dobu 24 týdnů a po léčbě byly sledovány až do 52. týdne. Subjekty dostaly pokyny, aby snížily počet vykouřených cigaret alespoň o 50 % do konce prvních čtyř týdnů léčby, po čemž následovalo další 50 % snížení od čtvrtého do osmého týdne léčby s cílem dosáhnout úplné abstinence do 12 týdnů. Po počáteční 12týdenní fázi omezování kouření pokračovaly subjekty v léčbě po dalších 12 týdnů. Subjekty léčené přípravkem CHAMPIX měly významně vyšší míru nepřetržité abstinence v porovnání s placebem: nejdůležitější výsledky jsou shrnuty v tabulce níže:

Míra nepřetržité abstinence u subjektů léčených přípravkem CHAMPIX vs. placebo

CHAMPIX n=760

Placebo n=750

Pravděpodobnost (95% IS), hodnota p

CA* 15.–24. týden 32,1 % 6,9 % 8,74 (6,09; 12,53) p < 0,0001 CA* 21.–52. týden 27,0 % 9,9 % 4,02 (2,94; 5,50) p < 0,0001

*CA: míra nepřetržité abstinence

Bezpečnostní profil přípravku CHAMPIX v této studii byl ve shodě se studiemi před uvedením přípravku na trh.

Subjekty s kardiovaskulárním onemocněním Přípravek CHAMPIX byl hodnocen v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii u pacientů se stabilním kardiovaskulárním onemocněním (jiným než je hypertenze, nebo navíc k hypertenzi), které bylo diagnostikováno déle než 2 měsíce. Subjekty byly randomizovány do skupiny léčené přípravkem CHAMPIX 1 mg 2x denně (n=353) nebo užívající placebo (n=350) na 12

týdnů a poté absolvovaly 40týdenní sledování po ukončení léčby. 4týdenní míra nepřetržitého nekouření (CQR) byla u vareniklinu 47,3 % a u placeba 14,3 % a míra nepřetržité abstinence (CA) v 9.-52. týdnu byla 19,8 % u vareniklinu vs. 7,4 % u placeba.

Úmrtí a závažné kardiovaskulární příhody byly zaslepeně posuzovány komisí. Následující příhody se objevily s četností ≥1% v obou léčebných skupinách během léčby (nebo v průběhu 30 dnů po ukončení léčby): nefatální infarkt myokardu (1,1 % u přípravku CHAMPIX vs. 0,3 % u placeba) a hospitalizace kvůli angině pectoris (0,6 % vs. 1,1 %). Během období bez léčby až do 52. týdne příhody zahrnovaly potřebu koronární revaskularizace (2 % vs. 0,6 %), hospitalizaci kvůli angině pectoris (1,7 % vs. 1,1 %) a nově diagnostikovanou ischemickou chorobu dolních končetin (ICHDK) nebo příjem k výkonu ICHDK (1,4 % vs. 0,6 %). Někteří z pacientů, kteří vyžadovali koronární revaskularizaci, podstoupili výkon jako součást léčby nefatálního infarktu myokardu a hospitalizace kvůli angině pectoris. Kardiovaskulární smrt se během 52týdenní studie vyskytla u 0,3 % pacientů léčených přípravkem CHAMPIX a 0,6 % pacientů užívajících placebo.

K systematickému vyhodnocení kardiovaskulární bezpečnosti přípravku CHAMPIX byla provedena meta-analýza 15 klinických studií v délce trvání léčby ≥ 12 týdnů, která zahrnovala 7002 pacienty (4190 užívajících přípravek CHAMPIX a 2812 užívajících placebo). Studie s pacienty se stabilním kardiovaskulárním onemocněním popsaná výše byla rovněž v meta-analýze zahrnuta.

Klíčová analýza kardiovaskulární bezpečnosti zahrnovala výskyt a časové rozvržení souhrnného cílového parametru závažných kardiovaskulárních příhod (MACE - Major Adverse Cardiovascular Events), definovaných jako kardiovaskulární úmrtí, nefatální infarkt myokardu a nefatální cévní mozková příhoda. Tyto příhody zahrnuté v cílovém parametru byly uznané nezávislou komisí. Souhrnem: ve studiích zahrnutých do meta-analýzy se během léčby vyskytl malý počet závažných kardiovaskulárních příhod – MACE (CHAMPIX 7 [0,17 %]; placebo 2 [0,07 %]). Dále se vyskytl malý počet MACE do 30 dnů od ukončení léčby (CHAMPIX 13 [0,31 %]; placebo 6 [0,21 %]).

Meta-analýza ukázala, že expozice přípravku CHAMPIX měla pro pacienty za následek poměr rizik pro MACE 2,83 (95 % interval spolehlivosti 0,76 – 10,55, p=0,12) u pacientů během léčby a 1,95 (95% interval spolehlivosti 0,79 – 4,82, p=0,15) u pacientů až 30 dnů po ukončení léčby. To se shoduje s odhadovaným nárůstem o 6,5 MACE resp. 6,3 MACE na expozici 1000 pacientoroků. Poměr rizik pro MACE byl vyšší u pacientů s kardiovaskulárními rizikovými faktory navíc ke kouření, v porovnání s poměrem rizik u pacientů bez kardiovaskulárních rizikových faktorů jiných než je kouření. Dle výsledků meta-analýzy byly ve skupině užívající přípravek CHAMPIX podobné četnosti úmrtí ze všech příčin (CHAMPIX 6 [0,14 %]; placebo 7 [0,25 %]) a kardiovaskulární mortalita (CHAMPIX 2 [0,05 %]; placebo 2 [0,07 %]) ve srovnání se skupinou užívající placebo.

Studie k vyhodnocení kardiovaskulární bezpečnosti u pacientů s psychiatrickou poruchou v anamnéze a bez ní Kardiovaskulární bezpečnost přípravku CHAMPIX byla hodnocena ve studii se subjekty s psychiatrickou poruchou v anamnéze a bez ní (mateřská studie; viz bod 5.1 – Neuropsychiatrická bezpečnost) a v jejím neléčebném prodloužení, tj. studii k vyhodnocení kardiovaskulární bezpečnosti, do které bylo zařazeno 4595 ze 6293 subjektů, které dokončily mateřskou studii (N=8058), a v rámci které byly tyto subjekty sledovány až do 52. týdne. Mezi všemi subjekty léčenými v mateřské studii mělo 1749 (21,7 %) střední kardiovaskulární riziko a 644 (8,0 %) mělo vysoké kardiovaskulární riziko definované podle Framinghamova skóre.

Primárním cílovým kardiovaskulárním parametrem byla doba do závažné kardiovaskulární příhody (MACE) definované jako kardiovaskulární úmrtí, nefatální infarkt myokardu nebo nefatální cévní mozková příhoda během léčby. Úmrtí a kardiovaskulární příhody byly zaslepeně posuzovány nezávislou komisí.

• V následující tabulce je uvedena incidence MACE a poměry rizik v porovnání s placebem pro všechny léčebné skupiny během léčby a kumulativní výsledky pro léčbu plus 30 dní poté a pro celou dobu studie (až do konce).

Užívání přípravku CHAMPIX, bupropionu a NRT nebylo asociováno se zvýšeným rizikem nežádoucích kardiovaskulárních příhod u kuřáků léčených po dobu až 12 týdnů a sledovaných po dobu až 1 roku v porovnání s placebem. Vzhledem k relativně nízkému celkovému počtu příhod však nelze souvislost zcela vyloučit.

Subjekty s mírnou až středně těžkou chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN) Účinnost a bezpečnost přípravku CHAMPIX (1 mg 2x denně) při odvykání kouření u subjektů s

• mírnou až středně těžkou CHOPN byla prokázána v randomizované dvojitě slepé studii kontrolované placebem. Ve studii trvající 52 týdnů byli pacienti léčeni po dobu 12 týdnů, poté následovala 40týdenní fáze bez léčby. Primárním cílovým parametrem studie byla 4týdenní míra nepřetržitého nekouření (CQR) v 9.-12. týdnu, potvrzená vyšetřením CO, a hlavním sekundárním cílovým parametrem byla míra nepřetržité abstinence (CA) v 9.-52. týdnu. Bezpečnostní profil vareniklinu byl srovnatelný s profilem pozorovaným v jiných studiích s běžnou populací, včetně pulmonární bezpečnosti. Výsledky 4týdenní CQR (9.-12. týden) a míry CA (9.-52. týden) jsou uvedeny v tabulce níže:

Studie u pacientů s depresivní poruchou v anamnéze Účinnost vareniklinu byla potvrzena v randomizované, placebem kontrolované studii s 525 pacienty, s anamnézou deprese v posledních 2 letech nebo stabilně užívajících antidepresiva. Míra ukončení kouření u této populace byla obdobná jako u běžné populace. Míra nepřetržité abstinence v 9.-12. týdnu byla 35,9 % u skupiny léčené vareniklinem vs. 15,6 % u skupiny užívající placebo (pravděpodobnost = 3,35 (95% CI 2,16-5,21)) a v 9.-52. týdnu byla 20,3 % u skupiny léčené vareniklinem vs. 10,4 % u skupiny užívající placebo (pravděpodobnost = 2,36 (95% CI 1,40-3,98)). Nejčastějšími nežádoucími účinky (≥ 10 %) u subjektů užívajících vareniklin byly nauzea (27,0 % vs. 10,4 % při užívání placeba), bolest hlavy (16,8 % vs. 11,2 %), abnormální sny (11,3 % vs. 8,2 %), nespavost (10,9 % vs. 4,8 %) a podrážděnost (10,9 % vs. 8,2 %). Psychiatrické stupnice neukázaly během studie žádné rozdíly mezi skupinami léčenými vareniklinem a placebem, ani žádné celkové zhoršení deprese nebo jiných psychiatrických symptomů, v žádné skupině léčby.

Studie u subjektů se stabilní schizofrenií nebo schizoafektivní poruchou Bezpečnost a snášenlivost vareniklinu byla hodnocena ve dvojitě zaslepené studii u 128 kuřáků se stabilní schizofrenií nebo schizoafektivní poruchou, kteří dále užívali antipsychotika. Pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 do skupiny užívající vareniklin (1 mg 2x denně) nebo placebo po dobu 12 týdnů s následnou 12týdenní fází bez léčby.

Nejčastějšími nežádoucími účinky u subjektů užívajících vareniklin byly nauzea (23,8 % vs. 14 % při užívání placeba), bolest hlavy (10,7 % vs. 18,6 % při užívání placeba), a zvracení (10,7 % vs. 9,3 % při užívání placeba). Mezi neuropsychiatrickými nežádoucími účinky byla nespavost jediným účinkem hlášeným v obou skupinách u ≥ 5 % subjektů s četností vyšší ve skupině léčené vareniklinem než u skupiny užívající placebo (9,5 % vs. 4,7 %).

Souhrnně nedošlo v obou léčebných skupinách ke zhoršení schizofrenie, podle psychiatrických měřítek, a nedošlo k celkové změně extrapyramidových příznaků. Ve skupině léčené vareniklinem, ve srovnání s placebem, byly u většího počtu subjektů před zařazením do studie (v anamnéze) a po ukončení aktivní léčebné periody hlášeny sebevražedné myšlenky nebo chování (v 33. až 85. dni po podání poslední léčebné dávky). Během aktivní léčebné periody byla incidence nežádoucích účinků souvisejících se sebevraždou obdobná u skupin léčených vareniklinem i placebem (11 % vs. 9,3 %). Podíl subjektů s nežádoucími účinky souvisejícími se sebevraždou byl během aktivní léčebné periody, v porovnání s fází po léčbě ve skupině léčebné vareniklinem, nezměněn, ve skupině užívající placebo byl ve fázi po léčbě nižší. Přestože žádné sebevraždy nebyly dokonány, ve skupině léčené vareniklinem byl zaznamenán pokus o sebevraždu u subjektu, který již dříve několik podobných pokusů o sebevraždu prodělal. Tyto pouze omezené údaje z jediné studie s odvykáním kouření nejsou dostatečné pro definitivní rozhodnutí o bezpečnosti u pacientů se schizofrenií nebo schizoafektivní poruchou.

Neuropsychiatrická studie bezpečnosti u subjektů s psychiatrickou poruchou v anamnéze a bez ní Vareniklin byl hodnocen v randomizované, dvojitě zaslepené studii kontrolované placebem a aktivní léčbou, která zahrnovala subjekty s psychiatrickou poruchou v anamnéze (psychiatrická kohorta, N = 4074) a subjekty bez psychiatrické poruchy v anamnéze (nepsychiatrická kohorta, N = 3984). Subjekty ve věku 18-75 let, které kouří 10 nebo více cigaret denně, byly randomizovány v poměru

• 1 : 1 : 1 : 1 k léčbě vareniklinem 1 mg dvakrát denně, bupropionem SR 150 mg dvakrát denně, nikotinovou substituční terapii (NRT) 21 mg/den ve formě náplasti se snižující se dávkou nebo placebem po léčebné období 12 týdnů; subjekty byly poté sledovány dalších 12 týdnů po léčbě.

Primárním bezpečnostním cílovým parametrem byl soubor následujících nežádoucích neuropsychiatrických příhod (NPS): závažné příhody úzkosti, deprese, abnormálního pocitu či hostility a/nebo středně závažné či závažné příhody agitovanosti, agrese, bludů, halucinací, vražedných myšlenek, mánie, paniky, paranoie, psychózy, sebevražedných myšlenek, sebevražedného chování nebo dokonané sebevraždy.

Následující tabulka ukazuje četnosti výskytu souhrnného primárního cílového parametru nežádoucích příhod NPS podle léčebné skupiny a rozdílů rizika (RD) (95% CI) v porovnání s placebem u nepsychiatrické kohorty.

Kromě toho tabulka ukazuje souhrnný cílový parametr neuropsychiatrických nežádoucích příhod (AE NPS) závažné intenzity:

AE = nežádoucí příhoda, NRT = nikotinová substituční terapie ve formě náplasti Četnosti výskytu příhod souhrnného cílového parametru byly nízké ve všech léčebných skupinách a byly podobné nebo nižší u každé z aktivních léčebných metod v porovnání s placebem. Použití vareniklinu, bupropionu a NRT v nepsychiatrické kohortě nebylo spojeno s významně zvýšeným rizikem nežádoucích příhod NPS souhrnného primárního cílového parametru v porovnání s placebem (95% CI byly nižší než nebo se rovnaly 0). Procentuální podíl subjektů se sebevražednými myšlenkami a/nebo chováním podle škály hodnocení závažnosti sebevražedného jednání Columbia (C-SSRS – Columbia-Suicide Severity Rating Scale) byl podobný u skupin s vareniklinem a placebem během léčby i během následného sledování bez léčby, jak je patrné z následující tabulky:

NRT = nikotinová substituční terapie ve formě náplasti

Došlo k jedné dokonané sebevraždě, která se vyskytla během léčby u subjektu léčeného placebem v nepsychiatrické kohortě.

Následující tabulka ukazuje četnosti výskytu souhrnného primárního cílového parametru nežádoucích příhod NPS podle léčebné skupiny a RD (95% CI) v porovnání s placebem u psychiatrické kohorty. Rovněž jsou uvedeny jednotlivé součásti cílového parametru.

Kromě toho tabulka ukazuje souhrnný cílový parametr AE NPS závažné intenzity:

AE = nežádoucí příhoda; astupeň = závažná intenzita AE; bstupeň = středně závažná nebo závažná intenzita AE; NRT = nikotinová substituční terapie ve formě náplasti

• U pacientů v psychiatrické kohortě v každé léčebné skupině bylo hlášeno více příhod v porovnání s nepsychiatrickou kohortou a incidence příhod v souhrnném cílovém parametru v porovnání s placebem byla vyšší pro každou aktivní léčbu. Avšak použití vareniklinu, bupropionu a NRT v psychiatrické kohortě nebylo spojeno s významně zvýšeným rizikem nežádoucích příhod NPS v souhrnném primárním cílovém parametru v porovnání s placebem (95% CI zahrnovala 0).
• V psychiatrické kohortě byl procentuální podíl subjektů se sebevražednými myšlenkami a/nebo chováním podle škály hodnocení závažnosti sebevražedného chování Columbia (C-SSRS –

Columbia-Suicide Severity Rating Scale) podobný u skupin s vareniklinem a placebem během léčby i během následného sledování bez léčby, jak je patrné z následující tabulky:

NRT = nikotinová substituční terapie ve formě náplasti

• V psychiatrické kohortě nebyly hlášeny žádné dokonané sebevraždy.

Nejčastěji hlášené nežádoucí příhody u subjektů léčených vareniklinem v této studii byly podobné jako příhody, které byly pozorovány ve studiích před uvedením přípravku na trh.

• V obou kohortách subjekty léčené vareniklinem prokázaly statistickou superioritu abstinence potvrzené vyšetřením CO během týdnů 9 až 12 a 9 až 24 v porovnání se subjekty léčenými bupropionem, nikotinovou náplastí a placebem (viz následující tabulka). Klíčové výsledky účinnosti jsou shrnuty v následující tabulce:

Nepsychiatrická kohorta Psychiatrická kohorta CA 9–12 n/N (%)

Vareniklin 382/1005 (38,0 %) 301/1032 (29,2 %) Bupropion 261/1001 (26,1 %) 199/1033 (19,3 %) NRT 267/1013 (26,4 %) 209/1025 (20,4 %) Placebo 138/1009 (13,7 %) 117/1026 (11,4 %)

Porovnání léčby: pravděpodobnost (95% CI), hodnota p

Vareniklin vs. placebo 4,00 (3,20, 5,00), p < 0,0001 3,24 (2,56, 4,11), p < 0,0001 Bupropion vs. placebo 2,26 (1,80, 2,85), p < 0,0001 1,87 (1,46, 2,39), p < 0,0001 NRT vs. placebo 2,30 (1,83, 2,90), p < 0,0001 2,00 (1,56, 2,55), p < 0,0001 Vareniklin vs. bupropion 1,77 (1,46, 2,14), p < 0,0001 1,74 (1,41, 2,14), p < 0,0001 Vareniklin vs. NRT 1,74 (1,43, 2,10), p < 0,0001 1,62 (1,32, 1,99), p < 0,0001

CA 9–24 n/N (%)

Vareniklin 256/1005 (25,5 %) 189/1032 (18,3 %) Bupropion 188/1001 (18,8 %) 142/1033 (13,7 %) NRT 187/1013 (18,5 %) 133/1025 (13,0 %) Placebo 106/1009 (10,5 %) 85/1026 (8,3 %)

Nepsychiatrická kohorta Psychiatrická kohorta Porovnání léčby: pravděpodobnost (95% CI), hodnota p

Vareniklin vs. placebo 2,99 (2,33, 3,83), p < 0,0001 2,50 (1,90, 3,29), p < 0,0001 Bupropion vs. placebo 2,00 (1,54, 2,59), p < 0,0001 1,77 (1,33, 2,36), p < 0,0001 NRT vs. placebo 1,96 (1,51, 2,54), p < 0,0001 1,65 (1,24, 2,20), p = 0,0007 Vareniklin vs. bupropion 1,49 (1,20, 1,85), p = 0,0003 1,41 (1,11, 1,79), p = 0,0047 Vareniklin vs. NRT 1,52 (1,23, 1,89), p = 0,0001 1,51 (1,19, 1,93), p = 0,0008

CA = míra nepřetržité abstinence; CI = interval spolehlivosti; NRT = nikotinová substituční terapie ve formě náplasti

Metaanalýzy a observační studie neuropsychiatrické bezpečnosti

Analýza údajů z klinických studií neprokázala zvýšené riziko závažných neuropsychiatrických příhod ve spojitosti s vareniklinem ve srovnání s placebem. Kromě toho nezávislé observační studie nesvědčí

• o zvýšeném riziku závažných neuropsychiatrických příhod u pacientů léčených vareniklinem ve srovnání s pacienty na nikotinové substituční terapii (NRT) nebo bupropionu.

Přerušení léčby Četnost přerušení léčby kvůli nežádoucím účinkům byla 11,4 % u vareniklinu oproti 9,7 % u placeba. Četnosti přerušení léčby kvůli nejčastějším nežádoucím účinkům byly v této skupině následující: nauzea (2,7 % oproti 0,6 % u placeba), bolest hlavy (0,6 % oproti 1,0 % u placeba), nespavost (1,3 %

• oproti 1,2 % u placeba) a neobvyklé sny (0,2 % oproti 0,2 % u placeba). Analýza klinických studií:

Byla provedena metaanalýza 5 randomizovaných dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných studií zahrnujících celkem 1 907 pacientů (1 130 vareniklin, 777 placebo), jejímž cílem bylo vyhodnotit sebevražedné myšlenky a chování dle škály C-SSRS (Kolumbijská škála k hodnocení závažnosti sebevražedných tendencí). Tato metaanalýza zahrnovala jednu studii (N = 127) u pacientů s anamnézou schizofrenie nebo schizoafektivní poruchy a jinou studii (N = 525) u pacientů s anamnézou deprese. Výsledky neprokázaly žádný nárůst incidence sebevražedných myšlenek a/nebo chování u pacientů léčených vareniklinem ve srovnání s pacienty léčenými placebem, jak dokládá tabulka níže. Z 55 pacientů, kteří uváděli sebevražedné myšlenky nebo chování, patřilo 48 (24 vareniklin, 24 placebo) do dvou studií zařazujících pacienty s anamnézou schizofrenie / schizoafektivní poruchy nebo deprese. V dalších třech studiích uváděl tyto příhody pouze malý počet pacientů (4 vareniklin, 3 placebo).

Počet pacientů a poměr rizik sebevražedných myšlenek a/nebo chování dle C-SSRS z metaanalýzy 5 klinických studií srovnávajících vareniklin s placebem

• • Z této skupiny uváděl jeden pacient v každém léčebném rameni sebevražedné chování
• ** Pacienti s příhodami až 30 dnů po léčbě; % nejsou vážena dle studie # RR incidencí na 100 pacientských let

Byla provedena metaanalýza 18 dvojitě zaslepených randomizovaných placebem kontrolovaných klinických studií, jejímž cílem bylo zhodnotit neuropsychiatrickou bezpečnost vareniklinu. Mezi tyto studie patřilo 5 studií popsaných výše, které používaly C-SSRS. Do analýzy bylo zahrnuto celkem 8 521 pacientů (5 072 vareniklin, 3 449 placebo). Někteří z nich trpěli psychiatrickými onemocněními. Výsledky vykazují podobnou incidenci kombinovaných neuropsychiatrických nežádoucích příhod jiného charakteru než poruchy spánku u pacientů léčených vareniklinem ve srovnání s placebem, s poměrem rizik (RR) na úrovni 1,01 (95 % CI: 0,89–1,15). Souhrnné údaje z těchto 18 studií vykazují podobnou incidenci individuálních kategorií psychiatrických příhod u pacientů léčených vareniklinem ve srovnání s pacienty léčenými placebem. Následující tabulka uvádí nejčastěji (≥1 %) hlášené

kategorie nežádoucích příhod spojených s psychiatrickou bezpečností jiného charakteru než poruchy spánku.

Psychiatrické nežádoucí příhody s výskytem ≥ 1 % u pacientů ze souhrnných údajů z 18 klinických studií:

• NEC = jinde neklasifikované Počty (procentuální poměry) odpovídají počtu pacientů uvádějících danou příhodu

Observační studie Čtyři observační studie, každá zahrnovala 10 000 až 30 000 pacientů užívajících vareniklin v adjustovaných analýzách, srovnávaly riziko rozvoje závažných neuropsychiatrických příhod, včetně neuropsychiatrických hospitalizací a fatálního a nefatálního sebepoškozování, u pacientů léčených vareniklinem ve srovnání s pacienty na NRT nebo bupropionu. Všechny studie byly retrospektivního kohortového charakteru a zahrnovaly pacienty s psychiatrickou anamnézou nebo bez ní. Všechny studie používaly statistické metody kontrolující zavádějící faktory, včetně preferenční preskripce

• vareniklinu u zdravějších pacientů. Nelze však vyloučit reziduální zavádějící faktory.

Dvě ze studií nenalezly žádný rozdíl v riziku neuropsychiatrických hospitalizací mezi uživateli vareniklinu a nikotinové náplasti (poměr rizik [HR] 1,14; 95 % interval spolehlivosti [CI]: 0,56–2,34 v první studii a 0,76; 95 % CI: 0,40–1,46 v druhé studii). Síla detekce rozdílů v těchto dvou studiích byla omezená. Třetí studie neuváděla žádný rozdíl v riziku rozvoje psychiatrických nežádoucích příhod diagnostikovaných během návštěv na akutním centrálním příjmovém oddělení nebo hospitalizací mezi uživateli vareniklinu a uživateli bupropionu (HR 0,85; 95 % CI: 0,55–1,30). Na základě hlášení po uvedení na trh může být bupropion spojen s neuropsychiatrickými nežádoucími příhodami.

Čtvrtá studie neprokázala vyšší riziko fatálního a nefatálního sebepoškozování (HR 0,88; 95 % CI: 0,52–1,49) u pacientů léčených vareniklinem ve srovnání s pacienty na NRT. Výskyt detekovaných sebevražd byl během tří měsíců od zahájení jakékoli medikamentózní léčby vzácný (dva případy u 31 260 uživatelů vareniklinu a šest případů u 81 545 uživatelů NRT).

Kohortová studie v těhotenství Populační kohortová studie srovnávala děti vystavené přípravku CHAMPIX in utero (N = 335) s dětmi narozenými matkám, které během těhotenství kouřily, (N = 78 412) a dětmi narozenými matkám nekuřačkám (N = 806 438). V této studii byl mezi dětmi vystavenými přípravku CHAMPIX in utero v porovnání s dětmi narozenými matkám, které během těhotenství kouřily, nižší výskyt vrozených malformací (3,6 % vs. 4,3 %), porodu mrtvého plodu (0,3 % vs. 0,5 %), předčasného porodu (7,5 % vs. 7,9 %), hypotrofie (12,5 % vs. 17,1 %) a předčasného odtoku plodové vody (3,6 % vs. 5,4 %). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost vareniklinu byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii u 312 pacientů ve věku 12 až 19 let, kteří kouřili průměrně alespoň 5 cigaret denně v době 30 dní před náborem a jejichž skóre ve Fagerströmově testu závislosti na nikotinu bylo nejméně 4. Pacienti byli stratifikováni podle věku (12–16 let a 17–19 let) a podle tělesné hmotnosti (≤ 55 kg a > 55 kg). Po dvoutýdenní titraci byl pacientům randomizovaným do skupiny užívající vareniklin s tělesnou hmotností > 55 kg podáván 1 mg 2x denně (skupina s vysokou dávkou) nebo 0,5 mg 2x denně (skupina s nízkou dávkou) a pacientům s tělesnou hmotností ≤ 55 kg bylo podáváno 0,5 mg 2x denně (skupina s vysokou dávkou) nebo 0,5 mg 1x denně (skupina s nízkou dávkou).

Pacienti byli léčeni po dobu 12 týdnů, poté následovala 40týdenní fáze bez léčby a po celou dobu studie bylo pacientům poskytováno poradenství odpovídající jejich věku.

Následující tabulka z výše uvedené pediatrické studie ukazuje porovnání míry nepřetržité abstinence (CAR) v 9.–12. týdnu, která byla potvrzena testem kotininu v moči, u úplného analyzovaného souboru celkové populace studie a u populace ve věku 12–17 let.

Porovnání léčby Pravděpodobnost CAR 9–12 (95% CI) [hodnota p] Vareniklin, vysoká dávka vs. placebo 1,18 (0,59; 2,37) [0,6337] 1,13 (0,50; 2,56) [0,7753] Vareniklin, nízká dávka vs. placebo 1,73 (0,88; 3,39) [0,1114] 2,28 (1,06; 4,89) [0,0347]*

• Tato hodnota p není považována za statisticky významnou. Předem stanovené statistické testovací postupy byly ukončeny poté, co porovnání léčby vareniklinu ve vysoké dávce vs. placebo v celkové studii nedosáhlo statistické významnosti.

CI = interval spolehlivosti; N = počet randomizovaných subjektů; n = počet subjektů, které při každé návštěvě v 9. až

12. týdnu (včetně) uvedly (v deníku užívání nikotinu), že od poslední návštěvy v rámci studie / od posledního kontaktu nekouřily a neužívaly jiné výrobky obsahující nikotin, a u kterých bylo při každé této návštěvě potvrzeno nekouření testem kotininu v moči. CAR – míra nepřetržité abstinence

• 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce

Maximální plazmatické koncentrace vareniklinu je dosaženo obvykle během 3-4 hodin po perorálním podání. Při opakovaném podávání zdravým dobrovolníkům bylo rovnovážného stavu dosaženo během

• 4 dnů. Absorpce je po perorálním podání téměř úplná a systémová dostupnost je vysoká. Na perorální biologickou dostupnost vareniklinu nemá vliv jídlo ani denní doba, kdy je dávka podána. Distribuce

Vareniklin je distribuován do tkání, včetně mozku. Zdánlivý distribuční objem je v rovnovážném stavu průměrně 415 litrů (% CV=50). Vazba vareniklinu na plazmatické bílkoviny je nízká (≤ 20 %) a nezávisí na věku ani na funkci ledvin. U hlodavců vareniklin prochází placentou a je vylučován do mléka.

Biotransformace Pouze malá část vareniklinu je metabolizována, 92 % se v nezměněné podobě vylučuje močí a méně než 10 % se vylučuje v podobě metabolitů. Méně významné metabolity v moči zahrnují Nkarbamoylglukuronid a hydroxyvareniklin. V oběhu je 91 % vareniklinu v nezměněné podobě. Méně významné metabolity v oběhu zahrnují vareniklin N-karbamoylglukuronid a N-glukosylvareniklin. In vitro studie prokázaly, že vareniklin neinhibuje enzymy cytochromu P450 (IC50> 6400 ng/ml). Mezi testované enzymy P450 patřily: 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4/5. Taktéž indukční vliv vareniklinu na aktivitu enzymů 1A2 a 3A4 cytochromu P450 nebyl v in vitro studiích na lidských hepatocytech prokázán. Proto vareniklin pravděpodobně neovlivňuje farmakokinetiku látek, které jsou primárně metabolizovány enzymy cytochromu P450. Eliminace Eliminační poločas vareniklinu je přibližně 24 hodin. Renální eliminace vareniklinu se uskutečňuje primárně glomerulární filtrací zároveň s aktivní tubulární sekrecí prostřednictvím transportéru organických kationtů OCT2 (viz bod 4.5).

Linearita/nelinearita Vareniklin vykazuje po jedné (0,1-3 mg) nebo opakovaných (1-3 mg/den) dávkách lineární kinetiku. Farmakokinetika u zvláštních populací pacientů Nejsou žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice vareniklinu s ohledem na věk, rasu, pohlaví, statut kouření či souběžné užívání léčivých přípravků, jak se ukázalo ve zvláštních farmakokinetických studiích a v populačních farmakokinetických analýzách. Porucha funkce jater Vzhledem k absenci významného jaterního metabolismu by neměla být farmakokinetika vareniklinu u pacientů s poruchou funkce jater ovlivněna (viz bod 4.2). Porucha funkce ledvin U osob s mírnou poruchou funkce ledvin byla farmakokinetika vareniklinu nezměněna (clearance kreatininu > 50 ml/min. a ≤ 80 ml/min.). U pacientů se středně závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu ≥ 30 ml/min., a ≤ 50 ml/min.) se expozice vareniklinu zvyšovala 1,5krát ve srovnání s osobami s normální funkcí ledvin (clearance kreatininu > 80 ml/min). U osob se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min.) stoupla expozice vareniklinu 2,1krát. U osob v terminálním stádiu onemocnění ledvin (end-stage-renal disease, ESRD) byl vareniklin účinně odstraněn hemodialýzou (viz bod 4.2). Starší pacienti Farmakokinetika vareniklinu u starších pacientů s normální funkcí ledvin (ve věku 65-75 let) je podobná farmakokinetice u mladších dospělých subjektů (viz bod 4.2). Informace o dávkování u starších pacientů se sníženou funkcí ledvin viz bod 4.2. Pediatrická populace U pediatrických pacientů ve věku 12-17 let (včetně) byly zjišťovány farmakokinetické hodnoty vareniklinu po jednorázové i vícenásobných dávkách; hodnoty byly přibližně úměrné sledované dávce v rozmezí 0,5-2 mg denně. Systémová expozice v rovnovážném stavu u dospívajících pacientů s tělesnou hmotností > 55 kg měřená pomocí AUC (0-24), byla srovnatelná s expozicí pozorovanou po podání stejných dávek u dospělé populace. Po podání dávky 0,5 mg 2x denně byla expozice

• vareniklinu v rovnovážném stavu u dospívajících pacientů s tělesnou hmotností ≤ 55 kg v průměru vyšší (přibližně o 40 %), v porovnání s expozicí pozorovanou u dospělé populace. Přípravek CHAMPIX se u pediatrických pacientů nedoporučuje, protože jeho účinnost u této populace nebyla prokázána (viz body 4.2 a 5.1).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje z konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podání, genotoxicity, fertility a embryofetálního vývoje neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. U samců potkanů, kterým byl podáván vareniklin po dobu 2 let se objevil nárůst incidence hibernomu (benigní tumor z hnědé tukové tkáně) závislý na dávce. U potomků březích potkanů léčených vareniklinem byl pozorován pokles plodnosti a nárůst úlekové reakce na zvuky (viz bod 4.6). Tyto účinky byly pozorovány pouze při expozicích dostatečně vyšších než je maximální expozice pro člověka, což naznačuje nízkou relevanci pro klinické použití. Neklinické údaje ukazují, že vareniklin má návykové účinky, i když nižší než nikotin. V klinických studiích u lidí se ukázalo, že pravděpodobnost potenciálního zneužívání vareniklinu je malá.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

• 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablet

Mikrokrystalická celulosa Hydrogenfosforečnan vápenatý Sodná sůl kroskarmelosy Koloidní bezvodý oxid křemičitý Magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety Hypromelosa Oxid titaničitý (E 171) Makrogol 400 Triacetin

• 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.
• 6.3 Doba použitelnosti

Lahvičky: 2 roky Blistry: 3 roky

• 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Blistr: Uchovávejte při teplotě do 30 °C. HDPE lahvička: Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádná zvláštní podmínky uchovávání.

• 6.5 Druh obalu a obsah balení Balení pro udržovací léčbu

PCTFE/PVC blistry s hliníkovou krycí fólií v balení obsahujícím 28 x 0,5 mg potahovaných tablet v zataveném papírovém obalu.

PCTFE/PVC blistry s hliníkovou krycí fólií v balení obsahujícím 56 x 0,5 mg potahovaných tablet v zataveném papírovém obalu.

Lahvička z polyethylenu vysoké hustoty (HDPE) s polypropylenovým dětským bezpečnostním uzávěrem zapečetěná hliníkovou fólií/polyethylenem obsahující 56 x 0,5 mg potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

• 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA

• EU/1/06/360/001

• EU/1/06/360/006

• EU/1/06/360/007

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 26. září 2006 Datum posledního prodloužení registrace: 29. června 2016

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky: https://example.com

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU CHAMPIX 1 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna potahovaná tableta obsahuje vareniclinum 1 mg (ve formě vareniclini tartras). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta o velikosti 5 mm × 10 mm Světle modré bikonvexní tablety ve tvaru tobolky s vyraženým nápisem „Pfizer“ na jedné straně a „CHX 1.0“ na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Přípravek CHAMPIX je indikován pro odvykací léčbu kouření u dospělých. 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování Doporučená dávka je 1 mg vareniklinu 2x denně v návaznosti na jednotýdenní titraci uvedenou níže:

Pacient si stanoví datum, kdy chce přestat kouřit. Dávkování přípravku CHAMPIX má obvykle začít 1–2 týdny před tímto datem (viz bod 5.1). Pacienti mají být přípravkem CHAMPIX léčeni po dobu 12 týdnů.

U pacientů, kterým se podařilo přestat kouřit do konce 12. týdne, lze zvážit následnou 12týdenní léčbu přípravkem CHAMPIX v dávce 1 mg 2x denně k udržení abstinence (viz bod 5.1).

U pacientů, kteří nejsou schopni nebo ochotni přestat kouřit náhle, by se mělo zvážit postupné odvykání kouření s pomocí přípravku CHAMPIX. Pacienti by měli během prvních 12 týdnů léčby kouření omezovat a do konce daného léčebného období s ním přestat úplně. Poté by měli pacienti pokračovat v užívání přípravku CHAMPIX po dalších 12 týdnů, celkem tak léčba trvá 24 týdnů (viz

• bod 5.1).

Pacienti, kteří jsou motivováni přestat kouřit a kterým se nepodařilo přestat kouřit během předcházející léčby přípravkem CHAMPIX nebo kteří po léčbě znovu začali kouřit, mohou odvykací léčbu přípravkem CHAMPIX zkusit znovu (viz bod 5.1).

Pacientům, kteří netolerují nežádoucí účinky přípravku CHAMPIX, je možné dočasně nebo trvale snížit dávku na 0,5 mg 2x denně.

V léčbě odvykání kouření je riziko návratu ke kouření vyšší v období bezprostředně po ukončení léčby. U pacientů se zvýšeným rizikem návratu ke kouření je vhodné zvážit postupné snižování dávky (viz bod 4.4).

Starší pacienti U starších pacientů není třeba dávku upravovat (viz bod 5.2). Vzhledem k tomu, že u starších pacientů je větší pravděpodobnost snížení funkce ledvin, musí lékař u staršího pacienta posoudit stav ledvin.

Porucha funkce ledvin U pacientů s mírnou (stanovená clearance kreatininu > 50 ml/min. a  80 ml/min.) až středně závažnou (stanovená clearance kreatininu  30 ml/min. a  50 ml/min.) poruchou funkce ledvin není třeba dávku upravovat.

• U pacientů se středně závažnou poruchou funkce ledvin, kteří zaznamenají nežádoucí účinky, které špatně snášejí, je možné dávku snížit na 1 mg 1x denně.

U pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (stanovená clearance kreatininu < 30 ml/min.) je doporučená dávka přípravku CHAMPIX 1 mg 1x denně. Je třeba začít s dávkou 0,5 mg 1x denně po dobu prvních 3 dnů a pak dávku zvýšit na 1 mg 1x denně. U pacientů v terminálním stádiu onemocnění ledvin není léčba přípravkem CHAMPIX doporučena vzhledem k nedostatečným klinickým zkušenostem u této populace (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater U pacientů s poruchou funkce jater není třeba dávku upravovat (viz bod 5.2).

Pediatrická populace Použití přípravku CHAMPIX se nedoporučuje u pediatrických pacientů, protože jeho účinnost u této populace nebyla prokázána (viz body 5.1 a 5.2).

Způsob podání Přípravek CHAMPIX je určen k perorálnímu podání a tablety se polykají celé a zapíjejí se vodou. Přípravek CHAMPIX se užívá s jídlem i bez jídla. 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Účinky zanechání kouření Fyziologické změny vyvolané zanecháním kouření, při léčbě přípravkem CHAMPIX nebo bez ní, mohou ovlivnit farmakokinetiku nebo farmakodynamiku některých léčivých přípravků, jejichž dávku bude možná nutné upravit (např. theofylin, warfarin a inzulin). Protože kouření indukuje CYP1A2, může zanechání kouření způsobit zvýšení plazmatických hladin substrátů CYP1A2. Neuropsychiatrické symptomy Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů podstupujících odvykací léčbu kouření pomocí přípravku CHAMPIX hlášeny změny v chování nebo myšlení, úzkost, psychóza, změny nálady, agresivní chování, deprese, sebevražedné myšlenky a chování a sebevražedné pokusy. Byla provedena rozsáhlá randomizovaná, dvojitě zaslepená studie kontrolovaná placebem a aktivní léčbou k porovnání rizika závažných neuropsychiatrických příhod u pacientů s psychiatrickou poruchou v anamnéze či bez ní, kteří byli léčeni kvůli zanechání kouření vareniklinem, bupropionem, nikotinovou substituční terapií (NRT) ve formě náplasti nebo placebem. Primárním cílovým

parametrem bezpečnosti byl soubor neuropsychiatrických nežádoucích příhod, které byly hlášeny po uvedení přípravku na trh.

Použití vareniklinu u pacientů s psychiatrickou poruchou v anamnéze či bez ní nebylo spojeno se zvýšeným rizikem závažných neuropsychiatrických nežádoucích příhod v souhrnném primárním cílovém parametru v porovnání s placebem (viz bod 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Studie u subjektů s psychiatrickou poruchou v anamnéze či bez ní).

Depresivní nálada, zahrnující vzácně sebevražedné myšlenky a pokusy, může být příznakem vysazení nikotinu.

Lékaři si musí být vědomi možného vývoje závažných neuropsychiatrických symptomů u pacientů, kteří se pokouší přestat kouřit s léčbou nebo bez ní. Pokud se v průběhu léčby vareniklinem objeví závažné neuropsychiatrické symptomy, pacienti musí okamžitě přestat vareniklin užívat a musí neprodleně kontaktovat zdravotnického pracovníka s žádostí o přehodnocení léčby.

Psychiatrické onemocnění v anamnéze Zanechání kouření s farmakoterapií i bez ní je také spojováno se zhoršením základního psychiatrického onemocnění (např. deprese). Studie s odvykáním kouření zaměřené na přípravek CHAMPIX poskytly data u pacientů s psychiatrickými poruchami v anamnéze (viz bod 5.1). V klinickém hodnocení s odvykáním kouření byly častěji bez ohledu na léčbu hlášeny neuropsychiatrické nežádoucí příhody u pacientů s psychiatrickými poruchami v anamnéze v porovnání s pacienty bez psychiatrických poruch v anamnéze (viz bod 5.1). U pacientů s anamnézou psychiatrického onemocnění je třeba postupovat s opatrností a pacienta náležitě poučit. Epileptické záchvaty Z klinických studií a ze zkušeností po uvedení na trh existují v souvislosti s léčbou přípravkem CHAMPIX hlášení výskytu záchvatů u pacientů s předchozí anamnézou epileptických záchvatů i bez

• ní. Přípravek CHAMPIX je třeba u pacientů s anamnézou epileptických záchvatů nebo jiných onemocnění, které doprovází riziko sníženého prahu rozvoje epileptických záchvatů, užívat opatrně. Ukončení léčby

Na konci léčby bylo vysazení přípravku CHAMPIX spojeno se zvýšenou podrážděností, touhou po kouření, depresí anebo nespavostí až u 3 % pacientů. Lékař by měl pacienta patřičně poučit a projednat nebo zvážit potřebu postupného snižování dávky.

Kardiovaskulární příhody Pacienti užívající přípravek CHAMPIX musí být poučeni, aby informovali svého lékaře o nově zaznamenaných nebo zhoršených kardiovaskulárních symptomech a aby vyhledali okamžitou lékařskou pomoc při výskytu příznaků infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody (viz bod 5.1). Reakce přecitlivělosti Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů léčených přípravkem CHAMPIX hlášeny případy reakcí z přecitlivělosti včetně angioedému. Klinické příznaky zahrnovaly otok obličeje, úst (jazyka, rtů a dásní), krku (hrdla a hrtanu) a končetin. Vzácně byly hlášeny případy život ohrožujícího angioedému vyžadujícího akutní lékařské ošetření z důvodu dýchacích obtíží. Pacienti, kteří zaznamenají tyto příznaky, musí vareniklin vysadit a neprodleně kontaktovat lékaře.

Kožní reakce Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů, kterým byl podáván přípravek CHAMPIX, také vzácně hlášeny případy těžkých kožních reakcí, včetně Stevensova-Johnsonova syndromu a erythema multiforme. Vzhledem k tomu, že tyto kožní reakce mohou být život ohrožující, pacient musí přípravek vysadit při prvních známkách vyrážky nebo jiné kožní reakce a neprodleně kontaktovat lékaře. Informace o pomocných látkách Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

S ohledem na vlastnosti vareniklinu a dosavadní klinické zkušenosti, nemá přípravek CHAMPIX žádné klinicky významné lékové interakce. Žádná úprava dávkování přípravku CHAMPIX nebo současně podávaných léčivých přípravků uvedených níže se nedoporučuje.

In vitro studie nenaznačují, že by vareniklin ovlivňoval farmakokinetiku látek, které jsou primárně metabolizovány enzymy cytochromu P450. Navíc vzhledem k tomu, že metabolizmus vareniklinu představuje méně než 10% jeho clearance, léčivé látky ovlivňující systém cytochromu P450 pravděpodobně neovlivňují farmakokinetiku vareniklinu (viz bod 5.2) a proto úprava dávky přípravku CHAMPIX není nutná. Studie in vitro ukázaly, že vareniklin v terapeutických koncentracích neinhibuje humánní renální transportní proteiny. Proto léčivé látky vylučované renální sekrecí (např. metformin – viz níže) pravděpodobně nejsou vareniklinem ovlivněny. Metformin Vareniklin neovlivňoval farmakokinetiku metforminu. Metformin neměl žádný vliv na farmakokinetiku vareniklinu. Cimetidin Současné podávání cimetidinu a vareniklinu zvyšovalo systémovou expozici vareniklinu o 29 % z důvodu snížení renální clearance vareniklinu. Na základě těchto údajů se u pacientů s normální funkcí ledvin nebo u pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin nedoporučuje dávku přípravku při souběžném podávání cimetidinu upravovat. U pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin je nutné se souběžné léčby cimetidinem a vareniklinem vyvarovat. Digoxin Vareniklin neovlivňoval farmakokinetiku digoxinu v rovnovážném stavu. Warfarin Vareniklin neměnil farmakokinetiku warfarinu. Protrombinový čas (INR) nebyl vareniklinem ovlivněn. Zanechání kouření samo o sobě může způsobovat změny farmakokinetiky warfarinu (viz

• bod 4.4).

Alkohol Údaje o případných interakcích mezi alkoholem a vareniklinem jsou omezené. Některá hlášení po uvedení na trh uvádí u pacientů léčených vareniklinem zvýšené intoxikační účinky alkoholu. Kauzální vztah mezi těmito událostmi a vareniklinem nebyl stanoven. Použití s jinými léčivými přípravky pro odvykání kouření Bupropion Vareniklin neovlivňoval farmakokinetiku bupropionu v rovnovážném stavu. Nikotinová substituční terapie (NRT – Nicotine replacement therapy) Při souběžném podávání vareniklinu a transdermální nikotinové substituce kuřákům po dobu 12 dnů, došlo ke statisticky významnému poklesu systolického krevního tlaku (průměr o 2,6 mmHg) měřeného v poslední den studie. V této studii byla incidence nauzey, bolesti hlavy, zvracení, závratí, dyspepsie a únavy vyšší u kombinace než u samotné NRT.

Bezpečnost a účinnost přípravku CHAMPIX v kombinaci s dalšími přípravky pro odvykání kouření nebyla zjišťována.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Údaje získané ze středně velkého souboru těhotných žen nenaznačují žádné malformační účinky nebo fetální/neonatální toxicitu vareniklinu (viz bod 5.1). Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Podávání vareniklinu v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje (viz bod 5.1). Kojení Není známo, zda se vareniklin vylučuje do lidského mateřského mléka u člověka. Studie na zvířatech naznačují, že je vareniklin vylučován do lidského mateřského mléka. Pro rozhodnutí, zda pokračovat/ukončit kojení nebo pokračovat/ukončit léčbu přípravkem CHAMPIX, je třeba vzít v úvahu prospěšnost kojení pro dítě a prospěšnost léčby přípravkem CHAMPIX pro matku. Fertilita Nejsou k dispozici žádné údaje o účinku vareniklinu na fertilitu. Neklinické údaje, získané ze standardních studií samčí a samičí fertility u potkanů, neodhalily žádné riziko pro člověka (viz bod 5.3). 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek CHAMPIX může mít malý nebo střední vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Přípravek CHAMPIX může způsobovat závratě a somnolenci a přechodnou ztrátu vědomí, a tím ovlivňovat schopnost řídit a obsluhovat stroje. Pacientům se nedoporučuje řídit, obsluhovat složitá zařízení nebo se věnovat jiným potenciálně nebezpečným činnostem, dokud si neověří, jestli tento léčivý přípravek neovlivňuje jejich schopnost tyto činnosti provádět.

4.8 Nežádoucí účinky Souhrn bezpečnostního profilu Odvykání kouření, s léčbou nebo bez ní, je spojeno s různými příznaky. U pacientů pokoušejících se přestat kouřit, byly hlášeny například: dysforická či depresivní nálada; nespavost, podrážděnost, frustrace nebo hněv; úzkost; potíže s koncentrací; neklid; pokles srdeční frekvence; zvýšená chuť k jídlu nebo nárůst tělesné hmotnosti. Design ani analýzy studií s přípravkem CHAMPIX se nezaměřovaly na rozlišení mezi nežádoucími účinky spojenými se zkoumaným lékem a s těmi, které mohou být způsobeny odnětím nikotinu. Nežádoucí účinky léčivého přípravku jsou založeny na hodnocení údajů ze studií fází II a III prováděných před uvedením přípravku na trh a na jejich aktualizaci na základě souhrnných údajů z 18 placebem kontrolovaných studií provedených před a po uvedení přípravku na trh, zahrnujících přibližně 5000 pacientů léčených vareniklinem. U pacientů léčených doporučenou dávkou 1 mg 2x denně po ukončení úvodního titračního období byla jako nejčastější nežádoucí účinek hlášena nauzea (28,6 %). Ve většině případů se nauzea objevila v počátku léčby, byla mírně až středně těžká a výjimečně vedla k ukončení léčby. Tabulkový souhrn nežádoucích účinků V následující tabulce jsou všechny nežádoucí účinky, které byly častější než u placeba, seřazeny podle tříd orgánových systémů a četnosti (velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100) a vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000)). V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Třída orgánových systémů

Nežádoucí účinky

Infekce a infestace Velmi časté Časté Méně časté

Nazofaryngitida Bronchitida, sinusitida Mykotická infekce, virová infekce

Poruchy krve a lymfatického systému Vzácné Snížený počet trombocytů Poruchy metabolismu a výživy Časté Zvýšení tělesné hmotnosti, snížená chuť k jídlu, zvýšená chuť k jídlu Méně časté Vzácné

Hyperglykemie Diabetes mellitus, polydipsie

Psychiatrické poruchy Velmi časté Neobvyklé sny, nespavost Méně časté

Sebevražedné myšlenky, agrese, panické reakce, poruchy myšlení, neklid, změny nálad, deprese*, úzkost*, halucinace*, zvýšení libida, snížení libida Psychózy, somnambulizmus, abnormální chování, dysforie, zpomalené myšlení Přechodná ztráta vědomí

Vzácné Není známo

Poruchy nervového systému Velmi časté Bolest hlavy Časté Ospalost, závratě, poruchy chuti Méně časté Vzácné

Epileptický záchvat, třes, letargie, hypestezie Cerebrovaskulární příhoda, hypertonie, porucha řeči, poruchy koordinace, hypogeuzie, porucha cirkadiánního spánkového rytmu

Poruchy oka Méně časté Vzácné

Konjunktivitida, bolest očí Skotom, zbarvení sklér, mydriáza, fotofobie, myopie, zvýšené slzení

Poruchy ucha a labyrintu Méně časté Tinitus Srdeční poruchy

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování V klinických hodnoceních před uvedením na trh nebyl hlášen žádný případ předávkování.

V případě předávkování je nutné podle potřeby zajistit standardní podpůrná opatření. U pacientů v terminálním stádiu onemocnění ledvin byl vareniklin vyloučen dialýzou (viz bod 5.2), ale nejsou zkušenosti s dialýzou po předávkování.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiná léčiva nervového systému; léčiva k terapii závislostí; léčiva k terapii závislosti na nikotinu, ATC kód: N07BA03

Mechanismus účinku Vareniklin se váže s vysokou afinitou a selektivitou k α4β2 neuronálním nikotinovým acetylcholinovým receptorům, kde působí jako částečný agonista – sloučenina, která působí jednak jako agonista, ale s nižší účinností než nikotin, a v přítomnosti nikotinu pak jako antagonista. Elektrofyziologické studie in vitro a neurochemické studie in vivo prokázaly, že se vareniklin váže na α4β2 neuronální nikotinové acetylcholinové receptory a stimuluje aktivitu zprostředkovanou receptory, ovšem na významně nižší úrovni než nikotin. Nikotin soutěží o stejná α4β2 nAChR vazebná místa, ke kterým má vareniklin vyšší afinitu. Proto může vareniklin účinně blokovat schopnost nikotinu plně aktivovat α4β2 receptory a mezolimbický dopaminergní systém, což je neuronální mechanismus, který je podkladem pro upevnění návyku a pocit odměny prožívané při kouření. Vareniklin je vysoce selektivní a váže se silněji na α4β2 subtyp receptorů (Ki=0,15 nM) než na jiné běžné nikotinové receptory (α3β4 Ki=84 nM, α7 Ki= 620 nM, α1βγδ Ki= 3400 nM) nebo na nenikotinové receptory a transportéry (Ki > 1μM, kromě 5-HT3 receptorů: Ki=350 nM). Farmakodynamické účinky Předpokládá se, že účinnost přípravku CHAMPIX při odvykání kouření je dána částečným agonistickým účinkem vareniklinu na α4β2 nikotinovém receptoru, kde jeho navázání vyvolává účinek dostatečný k úlevě od symptomů z vysazení (agonistická aktivita), a zároveň snižuje odměňující a posilující účinky kouření tím, že zabraňuje navázání nikotinu na α4β2 receptory (antagonistická aktivita). Klinická účinnost a bezpečnost Přípravky pro odvykání kouření budou s větší pravděpodobností účinné u pacientů, kteří jsou motivováni přestat kouřit a kteří mají k dispozici další poradenství a podporu. Účinnost přípravku CHAMPIX při odvykání kouření byla demonstrována ve 3 klinických hodnoceních s chronickými kuřáky cigaret ( 10 cigaret denně). Dva tisíce šest set devatenáct (2619) pacientů užívalo přípravek CHAMPIX v dávce 1 mg 2x denně (titrované během 1. týdne), 669 pacientů užívalo bupropion 150 mg 2x denně (také titrováno) a 684 pacientů užívalo placebo. Srovnávací klinické studie Dvě identické dvojitě zaslepené studie prospektivně porovnávaly účinnost přípravku CHAMPIX (1 mg 2x denně), postupně uvolňovaného bupropionu (150 mg 2x denně) a placeba při odvykání kouření. V těchto 52týdenních studiích pacienti užívali přípravek po dobu 12 týdnů a poté následovala 40týdenní fáze bez léčby.

Primárním cílovým parametrem obou studií bylo prokázání oxidu uhelnatého (CO), 4týdenní míra nepřetržitého nekouření (4W-CQR: 4-week continuous quit rate) od 9.-12. týdne. Primární cílový parametr přípravku CHAMPIX prokázal statistickou superioritu nad bupropionem a placebem.

Po 40týdenní fázi bez léčby byla klíčovým sekundárním cílovým parametrem v obou studiích míra nepřetržité abstinence (CA – Continuous Abstinence) v 52. týdnu. CA byla definována jako procento všech léčených subjektů, kteří nekouřili (ani jediný vdech z cigarety) od 9.-52. týdne a naměřený exhalovaný CO nepřesahoval 10 ppm.

Míra 4týdenní CQR (9.-12. týden) a míra CA (9.-52. týden) z první i druhé studie jsou znázorněné v tabulce:

Touha po kouření, abstinenční a návykové účinky kouření hlášené pacienty V obou studiích byla v období aktivní léčby významně snížena touha po kouření a abstinenční příznaky u pacientů užívajících přípravek CHAMPIX ve srovnání s placebem. Přípravek CHAMPIX ve srovnání s placebem, také významně snižoval návyk posilující účinky kouření, díky kterým kouření nezanechali ti pacienti, kteří během léčby kouřili. Účinek vareniklinu na touhu po kouření, abstinenční a návykové účinky kouření nebyly během dlouhodobé fáze následného sledování bez léčby měřeny.

Studie udržení abstinence Třetí studie vyhodnocovala prospěšnost dalších 12 týdnů léčby přípravkem CHAMPIX na udržení abstinence. Pacienti v této studii (n=1927) dostávali nezaslepeně přípravek CHAMPIX 1 mg 2x denně po dobu 12 týdnů. Pacienti, kteří přestali do 12. týdne kouřit, byli poté randomizováni a užívali buď přípravek CHAMPIX (1 mg 2x denně), nebo placebo dalších 12 týdnů po celkovou dobu trvání studie 52 týdnů.

Primárním cílovým parametrem studie byla míra nepřetržitého nekouření od 13.-24. týdne ve dvojitě zaslepené fázi studie, potvrzená vyšetřením CO. Klíčovým sekundárním cílovým parametrem byla

• míra nepřetržité abstinence (CA) v týdnech 13.-52.

Tato studie prokázala prospěšnost doplňkové 12týdenní léčby přípravkem CHAMPIX v dávce 1 mg

• 2x denně pro udržení abstinence v porovnání s placebem: lepší výsledky pro kontinuální abstinenci oproti placebu byly zachovány až do 52. týdne. Nejdůležitější výsledky jsou shrnuty v tabulce níže:

Míra nepřetržité abstinence u subjektů léčených přípravkem CHAMPIX vs. placebo CHAMPIX n=602

Placebo n=604

Rozdíl (95 % IS)

Pravděpodobnost (95 % IS)

CA* 13.-24. týden

70,6 % 49,8 % 20,8 % (15,4%; 26,2 %)

2,47 (1,95; 3,15)

CA* 13.-52. týden

44,0 % 37,1 % 6,9 % (1,4 %; 12,5 %)

1,35 (1,07; 1,70)

*CA: míra nepřetržité abstinence

Vzhledem k omezené klinické zkušenosti užívání přípravku CHAMPIX u černošské populace nebyla klinická účinnost u této populace stanovena.

Flexibilní stanovení data zanechání kouření v 1.-5. týdnu Účinnost a bezpečnost vareniklinu byla zjišťována u kuřáků, kteří se mohli rozhodnout, kdy mezi 1. a

5. týdnem léčby zanechají kouření. V této 24týdenní studii byli pacienti léčeni po dobu 12 týdnů, s následnou 12týdenní fázi bez léčby. 4týdenní míra nepřetržitého nekouření (CQR) (9.-12. týden) byla u vareniklinu 53,9 % a u placeba 19,4% (rozdíl=34,5 %, 95 % IS: 27%-42 %) a míra nepřetržité

abstinence (CA) v 9.-24. týdnu byla 35,2 % u vareniklinu a 12,7 % u placeba (rozdíl=22,5 %, 95 % IS: 15,8 %-29,1 %). Pacienti, kteří nechtějí, nebo si nejsou schopni stanovit datum, kdy chtějí přestat kouřit, během 1-2 týdnů léčby, mohou zahájit léčbu a potom si stanovit datum, kdy odvykání zahájí v průběhu 5 týdnů.

Studie u subjektů znovu léčených přípravkem CHAMPIX Přípravek CHAMPIX byl hodnocen v dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii u 494 pacientů, kteří se již pokoušeli přestat kouřit s přípravkem CHAMPIX, a buď byl jejich pokus neúspěšný, nebo po léčbě znovu začali kouřit. Subjekty, které během předcházející léčby zaznamenaly nějaký nežádoucí účinek, byly vyloučeny. Subjekty byly randomizovány v poměru 1 : 1 do skupiny léčené přípravkem CHAMPIX 1 mg 2x denně (N=249) nebo užívající placebo (N=245) na 12 týdnů léčby a poté absolvovaly až 40týdenní sledování po ukončení léčby. Pacienti zahrnutí do této studie již v minulosti užívali přípravek CHAMPIX, když se pokoušeli přestat kouřit, (celková doba léčby alespoň dva týdny) nejméně tři měsíce před vstupem do studie a kouřili nejméně čtyři týdny.

Pacienti léčení přípravkem CHAMPIX dosahovali superiorní výskyt abstinence potvrzené vyšetřením CO, od 9. do 12. týdne a od 9. týdne do 52. týdne oproti pacientům léčeným placebem. Nejdůležitější výsledky jsou shrnuty v tabulce níže:

Míra nepřetržité abstinence u subjektů léčených přípravkem CHAMPIX vs. placebo CHAMPIX n=249

Placebo n=245

Pravděpodobnost (95 % IS), hodnota p

CA 9.–12. týden 45,0 % 11,8 % 7,08 (4,34; 11,55), p < 0,0001 CA 9.–52. týden 20,1 % 3,3 % 9,00 (3,97; 20,41), p < 0,0001

Postupné odvykání kouření Přípravek CHAMPIX byl hodnocen v 52týdenní, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii u 1 510 subjektů, které nebyly schopny nebo ochotny přestat kouřit během čtyř týdnů, avšak byly ochotny postupně omezit své kouření během 12týdenního období před ukončením kouření. Subjekty byly randomizovány buď do skupiny užívající přípravek CHAMPIX 1 mg 2x denně (n=760), nebo placebo (n=750) po dobu 24 týdnů a po léčbě byly sledovány až do 52. týdne. Subjekty dostaly pokyny, aby snížily počet vykouřených cigaret alespoň o 50 % do konce prvních čtyř týdnů léčby, po čemž následovalo další 50% snížení od čtvrtého do osmého týdne léčby s cílem dosáhnout úplné abstinence do 12 týdnů. Po počáteční 12týdenní fázi omezování kouření pokračovaly subjekty v léčbě po dalších 12 týdnů. Subjekty léčené přípravkem CHAMPIX měly významně vyšší míru nepřetržité abstinence v porovnání s placebem; nejdůležitější výsledky jsou shrnuty v tabulce níže:

Míra nepřetržité abstinence u subjektů léčených přípravkem CHAMPIX vs. placebo

CHAMPIX n=760

Placebo n=750

Pravděpodobnost (95% IS), hodnota p

CA* 15.–24. týden 32,1 % 6,9 % 8,74 (6,09; 12,53) p < 0,0001 CA* 21.–52. týden 27,0 % 9,9 % 4,02 (2,94; 5,50) p < 0,0001

*CA: míra nepřetržité abstinence

Bezpečnostní profil přípravku CHAMPIX v této studii byl ve shodě se studiemi před uvedením přípravku na trh.

Subjekty s kardiovaskulárním onemocněním Přípravek CHAMPIX byl hodnocen v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii u pacientů se stabilním kardiovaskulárním onemocněním (jiným než je hypertenze, nebo navíc k hypertenzi), které bylo diagnostikováno déle než 2 měsíce. Subjekty byly randomizovány do skupiny léčené přípravkem CHAMPIX 1 mg 2x denně (n=353) nebo užívající placebo (n=350) na 12 týdnů a poté absolvovaly 40 týdenní sledování po ukončení léčby. 4týdenní míra nepřetržitého

nekouření (CQR) byla u vareniklinu 47,3 % a u placeba 14,3 % a míra nepřetržité abstinence (CA) v 9.-52. týdnu byla 19,8 % u vareniklinu vs. 7,4 % u placeba.

Úmrtí a závažné kardiovaskulární příhody byly zaslepeně posuzovány komisí. Následující příhody se objevily s četností ≥ 1 % v obou léčebných skupinách během léčby (nebo v průběhu 30 dnů po ukončení léčby): nefatální infarkt myokardu (1,1 % u přípravku CHAMPIX vs. 0,3 % u placeba) a hospitalizace kvůli angině pectoris (0,6 % vs. 1,1 %). Během období bez léčby až do 52. týdne příhody zahrnovaly potřebu koronární revaskularizace (2% vs. 0,6%), hospitalizaci kvůli angině pectoris (1,7 % vs. 1,1%) a nově diagnostikovanou ischemickou chorobu dolních končetin (ICHDK) nebo příjem k výkonu ICHDK (1,4 % vs. 0,6 %). Někteří z pacientů, kteří vyžadovali koronární revaskularizaci, podstoupili výkon jako součást léčby nefatálního infarktu myokardu a hospitalizace kvůli angině pectoris. Kardiovaskulární smrt se během 52týdenní studie vyskytla u 0,3 % pacientů léčených přípravkem CHAMPIX a 0,6 % pacientů užívajících placebo.

K systematickému vyhodnocení kardiovaskulární bezpečnosti přípravku CHAMPIX byla provedena meta-analýza 15 klinických studií v délce trvání léčby ≥ 12 týdnů, která zahrnovala 7002 pacienty (4190 užívajících přípravek CHAMPIX a 2812 užívajících placebo). Studie s pacienty se stabilním kardiovaskulárním onemocněním popsaná výše byla rovněž v meta-analýze zahrnuta.

Klíčová analýza kardiovaskulární bezpečnosti zahrnovala výskyt a časové rozvržení souhrnného cílového parametru závažných kardiovaskulárních příhod (MACE - Major Adverse Cardiovascular Events), definovaných jako kardiovaskulární úmrtí, nefatální infarkt myokardu a nefatální cévní mozková příhoda. Tyto příhody zahrnuté v cílovém parametru byly uznané nezávislou komisí. Souhrnem: ve studiích zahrnutých do meta-analýzy se během léčby vyskytl malý počet závažných kardiovaskulárních příhod – MACE (CHAMPIX 7 [0,17 %]; placebo 2 [0,07 %]). Dále se vyskytl malý počet MACE do 30 dnů od ukončení léčby (CHAMPIX 13 [0,31 %]; placebo 6 [0,21 %]).

Meta-analýza ukázala, že expozice přípravku CHAMPIX měla pro pacienty za následek poměr rizik pro MACE 2,83 (95 % interval spolehlivosti 0,76 – 10,55, p=0,12) u pacientů během léčby a 1,95 (95% interval spolehlivosti 0,79 – 4,82, p=0,15) u pacientů až 30 dnů po ukončení léčby. To se shoduje s odhadovaným nárůstem o 6,5 MACE resp. 6,3 MACE na expozici 1000 pacientoroků. Poměr rizik pro MACE byl vyšší u pacientů s kardiovaskulárními rizikovými faktory navíc ke kouření, v porovnání s poměrem rizik u pacientů bez kardiovaskulárních rizikových faktorů jiných než je kouření. Podle výsledků meta-analýzy byly ve skupině užívající přípravek CHAMPIX podobné četnosti úmrtí ze všech příčin (CHAMPIX 6 [0,14 %]; placebo 7 [0,25 %]) a kardiovaskulární mortalita (CHAMPIX 2 [0,05 %]; placebo 2 [0,07 %]) ve srovnání se skupinou užívající placebo.

Studie k vyhodnocení kardiovaskulární bezpečnosti u pacientů s psychiatrickou poruchou v anamnéze a bez ní Kardiovaskulární bezpečnost přípravku CHAMPIX byla hodnocena ve studii se subjekty s psychiatrickou poruchou v anamnéze a bez ní (mateřská studie; viz bod 5.1 – Neuropsychiatrická bezpečnost) a v jejím neléčebném prodloužení, tj. studii k vyhodnocení kardiovaskulární bezpečnosti, do které bylo zařazeno 4595 ze 6293 subjektů, které dokončily mateřskou studii (N=8058), a v rámci které byly tyto subjekty sledovány až do 52. týdne. Mezi všemi subjekty léčenými v mateřské studii mělo 1749 (21,7 %) střední kardiovaskulární riziko a 644 (8,0 %) mělo vysoké kardiovaskulární riziko definované podle Framinghamova skóre.

Primárním cílovým kardiovaskulárním parametrem byla doba do závažné kardiovaskulární příhody (MACE) definované jako kardiovaskulární úmrtí, nefatální infarkt myokardu nebo nefatální cévní mozková příhoda během léčby. Úmrtí a kardiovaskulární příhody byly zaslepeně posuzovány nezávislou komisí.

• V následující tabulce je uvedena incidence MACE a poměry rizik v porovnání s placebem pro všechny léčebné skupiny během léčby a kumulativní výsledky pro léčbu plus 30 dní poté a pro celou dobu studie (až do konce).

Užívání přípravku CHAMPIX, bupropionu a NRT nebylo asociováno se zvýšeným rizikem nežádoucích kardiovaskulárních příhod u kuřáků léčených po dobu až 12 týdnů a sledovaných po dobu až 1 roku v porovnání s placebem. Vzhledem k relativně nízkému celkovému počtu příhod však nelze souvislost zcela vyloučit.

Subjekty s mírnou až středně těžkou chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN) Účinnost a bezpečnost přípravku CHAMPIX (1 mg 2x denně) při odvykání kouření u subjektů s

• mírnou až středně těžkou CHOPN byla prokázána v randomizované dvojitě slepé studii kontrolované placebem. Ve studii trvající 52 týdnů byli pacienti léčeni po dobu 12 týdnů, poté následovala 40týdenní fáze bez léčby. Primárním cílovým parametrem studie byla 4týdenní míra nepřetržitého nekouření (CQR) v 9.-12. týdnu, potvrzená vyšetřením CO, a hlavním sekundárním cílovým parametrem byla míra nepřetržité abstinence (CA) v 9.-52. týdnu. Bezpečnostní profil vareniklinu byl srovnatelný s profilem pozorovaným v jiných studiích s běžnou populací, včetně pulmonární bezpečnosti. Výsledky 4týdenní CQR (9.-12. týden) a míry CA (9.-52. týden) jsou uvedeny v tabulce
• níže:

Studie u pacientů s depresivní poruchou v anamnéze Účinnost vareniklinu byla potvrzena v randomizované, placebem kontrolované studii s 525 pacienty, s anamnézou deprese v posledních 2 letech nebo stabilně užívajících antidepresiva. Míra ukončení kouření u této populace byla obdobná jako u běžné populace. Míra nepřetržité abstinence v 9.-12. týdnu byla 35,9 % u skupiny léčené vareniklinem vs. 15,6 % u skupiny užívající placebo (pravděpodobnost = 3,35 (95% CI 2,16-5,21)) a v 9.-52. týdnu byla 20,3 % u skupiny léčené vareniklinem vs. 10,4 % u skupiny užívající placebo (pravděpodobnost = 2,36 (95% CI 1,40-3,98)). Nejčastějšími nežádoucími účinky (≥ 10 %) u subjektů užívajících vareniklin byly nauzea (27,0 % vs. 10,4 % při užívání placeba), bolest hlavy (16,8 % vs. 11,2 %), abnormální sny (11,3 % vs. 8,2 %), nespavost (10,9 % vs. 4,8 %) a podrážděnost (10,9 % vs. 8,2 %). Psychiatrické stupnice neukázaly během studie žádné rozdíly mezi skupinami léčenými vareniklinem a placebem, ani žádné celkové zhoršení deprese nebo jiných psychiatrických symptomů, v žádné skupině léčby.

Studie u subjektů se stabilní schizofrenií nebo schizoafektivní poruchou Bezpečnost a snášenlivost vareniklinu byla hodnocena ve dvojitě zaslepené studii u 128 kuřáků se stabilní schizofrenií nebo schizoafektivní poruchou, kteří dále užívali antipsychotika. Pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 do skupiny užívající vareniklin (1 mg 2x denně) nebo placebo po dobu 12 týdnů s následnou 12týdenní fází bez léčby.

Nejčastějšími nežádoucími účinky u subjektů užívajících vareniklin byly nauzea (23,8 % vs. 14 % při užívání placeba), bolest hlavy (10,7 % vs. 18,6 % při užívání placeba), a zvracení (10,7 % vs. 9,3 % při užívání placeba). Mezi neuropsychiatrickými nežádoucími účinky byla nespavost jediným účinkem hlášeným v obou skupinách u ≥ 5 % subjektů s četností vyšší ve skupině léčené vareniklinem než u skupiny užívající placebo (9,5 % vs. 4,7 %).

Souhrnně nedošlo v obou léčebných skupinách ke zhoršení schizofrenie, podle psychiatrických měřítek, a nedošlo k celkové změně extrapyramidových příznaků. Ve skupině léčené vareniklinem, ve srovnání s placebem, byly u většího počtu subjektů před zařazením do studie (v anamnéze) a po ukončení aktivní léčebné periody hlášeny sebevražedné myšlenky nebo chování (v 33. až 85. dni po podání poslední léčebné dávky). Během aktivní léčebné periody byla incidence nežádoucích účinků souvisejících se sebevraždou obdobná u skupin léčených vareniklinem i placebem (11 % vs. 9,3 %). Podíl subjektů s nežádoucími účinky souvisejícími se sebevraždou byl během aktivní léčebné periody, v porovnání s fází po léčbě ve skupině léčebné vareniklinem, nezměněn, ve skupině užívající placebo byl ve fázi po léčbě nižší. Přestože žádné sebevraždy nebyly dokonány, ve skupině léčené vareniklinem byl zaznamenán pokus o sebevraždu u subjektu, který již dříve několik podobných pokusů o sebevraždu prodělal. Tyto pouze omezené údaje z jediné studie s odvykáním kouření nejsou dostatečné pro definitivní rozhodnutí o bezpečnosti u pacientů se schizofrenií nebo schizoafektivní poruchou.

Neuropsychiatrická studie bezpečnosti u subjektů s psychiatrickou poruchou v anamnéze a bez ní Vareniklin byl hodnocen v randomizované, dvojitě zaslepené studii kontrolované placebem a aktivní léčbou, která zahrnovala subjekty s psychiatrickou poruchou v anamnéze (psychiatrická kohorta, N = 4074) a subjekty bez psychiatrické poruchy v anamnéze (nepsychiatrická kohorta, N = 3984). Subjekty ve věku 18-75 let, které kouří 10 nebo více cigaret denně, byly randomizovány v poměru

• 1 : 1 : 1 : 1 k léčbě vareniklinem 1 mg dvakrát denně, bupropionem SR 150 mg dvakrát denně, nikotinovou substituční terapii (NRT) 21 mg/den ve formě náplasti se snižující se dávkou nebo placebem po léčebné období 12 týdnů; subjekty byly poté sledovány dalších 12 týdnů po léčbě. Primárním bezpečnostním cílovým parametrem byl soubor následujících nežádoucích neuropsychiatrických příhod (NPS): závažné příhody úzkosti, deprese, abnormálního pocitu či hostility a/nebo středně závažné či závažné příhody agitovanosti, agrese, bludů, halucinací, vražedných myšlenek, mánie, paniky, paranoie, psychózy, sebevražedných myšlenek, sebevražedného chování nebo dokonané sebevraždy.

Následující tabulka ukazuje četnosti výskytu souhrnného primárního cílového parametru nežádoucích příhod NPS podle léčebné skupiny a rozdílů rizika (RD) (95% CI) v porovnání s placebem u nepsychiatrické kohorty.

Kromě toho tabulka ukazuje souhrnný cílový parametr neuropsychiatrických nežádoucích příhod (AE NPS) závažné intenzity:

AE = nežádoucí příhoda, NRT = nikotinová substituční terapie ve formě náplasti Četnosti výskytu příhod souhrnného cílového parametru byly nízké ve všech léčebných skupinách a byly podobné nebo nižší u každé z aktivních léčebných metod v porovnání s placebem. Použití vareniklinu, bupropionu a NRT v nepsychiatrické kohortě nebylo spojeno s významně zvýšeným rizikem nežádoucích příhod NPS souhrnného primárního cílového parametru v porovnání s placebem (95% CI byly nižší než nebo se rovnaly 0). Procentuální podíl subjektů se sebevražednými myšlenkami a/nebo chováním podle škály hodnocení závažnosti sebevražedného jednání Columbia (C-SSRS – Columbia-Suicide Severity Rating Scale) byl podobný u skupin s vareniklinem a placebem během léčby i během následného sledování bez léčby, jak je patrné z následující tabulky:

NRT = nikotinová substituční terapie ve formě náplasti

Došlo k jedné dokonané sebevraždě, která se vyskytla během léčby u subjektu léčeného placebem v nepsychiatrické kohortě.

Následující tabulka ukazuje četnosti výskytu souhrnného primárního cílového parametru nežádoucích příhod NPS podle léčebné skupiny a RD (95% CI) v porovnání s placebem u psychiatrické kohorty. Rovněž jsou uvedeny jednotlivé součásti cílového parametru.

Kromě toho tabulka ukazuje souhrnný cílový parametr AE NPS závažné intenzity:

AE = nežádoucí příhoda; astupeň = závažná intenzita AE; bstupeň = středně závažná nebo závažná intenzita AE; NRT = nikotinová substituční terapie ve formě náplasti

• U pacientů v psychiatrické kohortě v každé léčebné skupině bylo hlášeno více příhod v porovnání s nepsychiatrickou kohortou a incidence příhod v souhrnném cílovém parametru v porovnání s placebem byla vyšší pro každou aktivní léčbu. Avšak použití vareniklinu, bupropionu a NRT v psychiatrické kohortě nebylo spojeno s významně zvýšeným rizikem nežádoucích příhod NPS v souhrnném primárním cílovém parametru v porovnání s placebem (95% CI zahrnovala 0).
• V psychiatrické kohortě byl procentuální podíl subjektů se sebevražednými myšlenkami a/nebo chováním podle škály hodnocení závažnosti sebevražedného chování Columbia (C-SSRS –

Columbia-Suicide Severity Rating Scale) podobný u skupin s vareniklinem a placebem během léčby i během následného sledování bez léčby, jak je patrné z následující tabulky:

NRT = nikotinová substituční terapie ve formě náplasti V psychiatrické kohortě nebyly hlášeny žádné dokonané sebevraždy. Nejčastěji hlášené nežádoucí příhody u subjektů léčených vareniklinem v této studii byly podobné jako příhody, které byly pozorovány ve studiích před uvedením přípravku na trh. V obou kohortách subjekty léčené vareniklinem prokázaly statistickou superioritu abstinence potvrzené vyšetřením CO během týdnů 9 až 12 a 9 až 24 v porovnání se subjekty léčenými bupropionem, nikotinovou náplastí a placebem (viz následující tabulka). Klíčové výsledky účinnosti jsou shrnuty v následující tabulce:

Nepsychiatrická kohorta Psychiatrická kohorta CA 9–12 n/N (%)

Vareniklin 382/1005 (38,0 %) 301/1032 (29,2 %) Bupropion 261/1001 (26,1 %) 199/1033 (19,3 %) NRT 267/1013 (26,4 %) 209/1025 (20,4 %) Placebo 138/1009 (13,7 %) 117/1026 (11,4 %)

Porovnání léčby: pravděpodobnost (95% CI), hodnota p

Vareniklin vs. placebo 4,00 (3,20, 5,00), p < 0,0001 3,24 (2,56, 4,11), p < 0,0001 Bupropion vs. placebo 2,26 (1,80, 2,85), p < 0,0001 1,87 (1,46, 2,39), p < 0,0001 NRT vs. placebo 2,30 (1,83, 2,90), p < 0,0001 2,00 (1,56, 2,55), p < 0,0001 Vareniklin vs. bupropion 1,77 (1,46, 2,14), p < 0,0001 1,74 (1,41, 2,14), p < 0,0001 Vareniklin vs. NRT 1,74 (1,43, 2,10), p < 0,0001 1,62 (1,32, 1,99), p < 0,0001

CA 9–24 n/N (%)

Vareniklin 256/1005 (25,5 %) 189/1032 (18,3 %) Bupropion 188/1001 (18,8 %) 142/1033 (13,7 %) NRT 187/1013 (18,5 %) 133/1025 (13,0 %) Placebo 106/1009 (10,5 %) 85/1026 (8,3 %)

Porovnání léčby: pravděpodobnost (95% CI), hodnota p

Vareniklin vs. placebo 2,99 (2,33, 3,83), p < 0,0001 2,50 (1,90, 3,29), p < 0,0001 Bupropion vs. placebo 2,00 (1,54, 2,59), p < 0,0001 1,77 (1,33, 2,36), p < 0,0001 NRT vs. placebo 1,96 (1,51, 2,54), p < 0,0001 1,65 (1,24, 2,20), p = 0,0007

Nepsychiatrická kohorta Psychiatrická kohorta

Vareniklin vs. bupropion 1,49 (1,20, 1,85), p = 0,0003 1,41 (1,11, 1,79), p = 0,0047 Vareniklin vs. NRT 1,52 (1,23, 1,89), p = 0,0001 1,51 (1,19, 1,93), p = 0,0008

CA = míra nepřetržité abstinence; CI = interval spolehlivosti; NRT = nikotinová substituční terapie ve formě náplasti

Metaanalýzy a observační studie neuropsychiatrické bezpečnosti

Analýza údajů z klinických studií neprokázala zvýšené riziko závažných neuropsychiatrických příhod ve spojitosti s vareniklinem ve srovnání s placebem. Kromě toho nezávislé observační studie nesvědčí

• o zvýšeném riziku závažných neuropsychiatrických příhod u pacientů léčených vareniklinem ve srovnání s pacienty na nikotinové substituční terapii (NRT) nebo bupropionu.

Přerušení léčby Četnost přerušení léčby kvůli nežádoucím účinkům byla 11,4 % u vareniklinu oproti 9,7 % u placeba. Četnosti přerušení léčby kvůli nejčastějším nežádoucím účinkům byly v této skupině následující: nauzea (2,7 % oproti 0,6 % u placeba), bolest hlavy (0,6 % oproti 1,0 % u placeba), nespavost (1,3 %

• oproti 1,2 % u placeba) a neobvyklé sny (0,2 % oproti 0,2 % u placeba). Analýza klinických studií:

Byla provedena metaanalýza 5 randomizovaných dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných studií zahrnujících celkem 1 907 pacientů (1 130 vareniklin, 777 placebo), jejímž cílem bylo vyhodnotit sebevražedné myšlenky a chování dle škály C-SSRS (Kolumbijská škála k hodnocení závažnosti sebevražedných tendencí). Tato metaanalýza zahrnovala jednu studii (N = 127) u pacientů s anamnézou schizofrenie nebo schizoafektivní poruchy a jinou studii (N = 525) u pacientů s anamnézou deprese. Výsledky neprokázaly žádný nárůst incidence sebevražedných myšlenek a/nebo chování u pacientů léčených vareniklinem ve srovnání s pacienty léčenými placebem, jak dokládá tabulka níže. Z 55 pacientů, kteří uváděli sebevražedné myšlenky nebo chování, patřilo 48 (24 vareniklin, 24 placebo) do dvou studií zařazujících pacienty s anamnézou schizofrenie / schizoafektivní poruchy nebo deprese. V dalších třech studiích uváděl tyto příhody pouze malý počet pacientů (4 vareniklin, 3 placebo).

Počet pacientů a poměr rizik sebevražedných myšlenek a/nebo chování dle C-SSRS z metaanalýzy 5 klinických studií srovnávajících vareniklin s placebem

• • Z této skupiny uváděl jeden pacient v každém léčebném rameni sebevražedné chování
• ** Pacienti s příhodami až 30 dnů po léčbě; % nejsou vážena dle studie # RR incidencí na 100 pacientských let

Byla provedena metaanalýza 18 dvojitě zaslepených randomizovaných placebem kontrolovaných klinických studií, jejímž cílem bylo zhodnotit neuropsychiatrickou bezpečnost vareniklinu. Mezi tyto studie patřilo 5 studií popsaných výše, které používaly C-SSRS. Do analýzy bylo zahrnuto celkem

• 8 521 pacientů (5 072 vareniklin, 3 449 placebo). Někteří z nich trpěli psychiatrickými onemocněními. Výsledky vykazují podobnou incidenci kombinovaných neuropsychiatrických nežádoucích příhod jiného charakteru než poruchy spánku u pacientů léčených vareniklinem ve srovnání s placebem, s poměrem rizik (RR) na úrovni 1,01 (95 % CI: 0,89–1,15). Souhrnné údaje z těchto 18 studií vykazují podobnou incidenci individuálních kategorií psychiatrických příhod u pacientů léčených vareniklinem ve srovnání s pacienty léčenými placebem. Následující tabulka uvádí nejčastěji (≥1 %) hlášené kategorie nežádoucích příhod spojených s psychiatrickou bezpečností jiného charakteru než poruchy spánku.

Psychiatrické nežádoucí příhody s výskytem ≥ 1 % u pacientů ze souhrnných údajů z 18 klinických studií:

• NEC = jinde neklasifikované Počty (procentuální poměry) odpovídají počtu pacientů uvádějících danou příhodu

Observační studie Čtyři observační studie, každá zahrnovala 10 000 až 30 000 pacientů užívajících vareniklin v adjustovaných analýzách, srovnávaly riziko rozvoje závažných neuropsychiatrických příhod, včetně neuropsychiatrických hospitalizací a fatálního a nefatálního sebepoškozování, u pacientů léčených vareniklinem ve srovnání s pacienty na NRT nebo bupropionu. Všechny studie byly retrospektivního kohortového charakteru a zahrnovaly pacienty s psychiatrickou anamnézou nebo bez ní. Všechny studie používaly statistické metody kontrolující zavádějící faktory, včetně preferenční preskripce

• vareniklinu u zdravějších pacientů. Nelze však vyloučit reziduální zavádějící faktory.

Dvě ze studií nenalezly žádný rozdíl v riziku neuropsychiatrických hospitalizací mezi uživateli vareniklinu a nikotinové náplasti (poměr rizik [HR] 1,14; 95 % interval spolehlivosti [CI]: 0,56–2,34 v první studii a 0,76; 95 % CI: 0,40–1,46 v druhé studii). Síla detekce rozdílů v těchto dvou studiích byla omezená. Třetí studie neuváděla žádný rozdíl v riziku rozvoje psychiatrických nežádoucích příhod diagnostikovaných během návštěv na akutním centrálním příjmovém oddělení nebo hospitalizací mezi uživateli vareniklinu a uživateli bupropionu (HR 0,85; 95 % CI: 0,55–1,30). Na základě hlášení po uvedení na trh může být bupropion spojen s neuropsychiatrickými nežádoucími příhodami.

Čtvrtá studie neprokázala vyšší riziko fatálního a nefatálního sebepoškozování (HR 0,88; 95 % CI: 0,52–1,49) u pacientů léčených vareniklinem ve srovnání s pacienty na NRT. Výskyt detekovaných sebevražd byl během tří měsíců od zahájení jakékoli medikamentózní léčby vzácný (dva případy u 31 260 uživatelů vareniklinu a šest případů u 81 545 uživatelů NRT).

Kohortová studie v těhotenství Populační kohortová studie srovnávala děti vystavené přípravku CHAMPIX in utero (N = 335) s dětmi narozenými matkám, které během těhotenství kouřily, (N = 78 412) a dětmi narozenými matkám nekuřačkám (N = 806 438). V této studii byl mezi dětmi vystavenými přípravku CHAMPIX in utero v porovnání s dětmi narozenými matkám, které během těhotenství kouřily, nižší výskyt vrozených malformací (3,6 % vs. 4,3 %), porodu mrtvého plodu (0,3 % vs. 0,5 %), předčasného porodu (7,5 % vs. 7,9 %), hypotrofie (12,5 % vs. 17,1 %) a předčasného odtoku plodové vody (3,6 % vs. 5,4 %). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost vareniklinu byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii u 312 pacientů ve věku 12 až 19 let, kteří kouřili průměrně alespoň 5 cigaret denně v době 30 dní před náborem a jejichž skóre ve Fagerströmově testu závislosti na nikotinu bylo nejméně 4. Pacienti byli stratifikováni podle věku (12–16 let a 17–19 let) a podle tělesné hmotnosti (≤ 55 kg a > 55 kg). Po dvoutýdenní titraci byl pacientům randomizovaným do skupiny užívající vareniklin s tělesnou hmotností > 55 kg podáván 1 mg 2x denně (skupina s vysokou dávkou) nebo 0,5 mg 2x denně (skupina s nízkou dávkou) a pacientům s tělesnou hmotností ≤ 55 kg bylo podáváno 0,5 mg 2x denně (skupina s vysokou dávkou) nebo 0,5 mg 1x denně (skupina s nízkou dávkou). Pacienti byli léčeni po dobu 12 týdnů, poté následovala 40týdenní fáze bez léčby a po celou dobu studie bylo pacientům poskytováno poradenství odpovídající jejich věku.

Následující tabulka z výše uvedené pediatrické studie ukazuje porovnání míry nepřetržité abstinence (CAR) v 9.–12. týdnu, která byla potvrzena testem kotininu v moči, u úplného analyzovaného souboru celkové populace studie a u populace ve věku 12–17 let.

Porovnání léčby Pravděpodobnost u CAR 9–12 (95% CI) [hodnota p] Vareniklin, vysoká dávka vs. placebo 1,18 (0,59; 2,37) [0,6337] 1,13 (0,50; 2,56) [0,7753] Vareniklin, nízká dávka vs. placebo 1,73 (0,88; 3,39) [0,1114] 2,28 (1,06; 4,89) [0,0347]*

• Tato hodnota p není považována za statisticky významnou. Předem stanovené statistické testovací postupy byly ukončeny poté, co porovnání léčby vareniklinu ve vysoké dávce vs placebo v celkové studii nedosáhlo statistické významnosti.

CI = interval spolehlivosti; N = počet randomizovaných subjektů; n = počet subjektů, které při každé návštěvě v 9. až

12. týdnu (včetně) uvedly (v deníku užívání nikotinu), že od poslední návštěvy v rámci studie / od posledního kontaktu nekouřily a neužívaly jiné výrobky obsahující nikotin, a u kterých bylo při každé této návštěvě potvrzeno nekouření testem kotininu v moči. CAR – míra nepřetržité abstinence

• 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce

Maximální plazmatické koncentrace vareniklinu je dosaženo obvykle během 3-4 hodin po perorálním podání. Při opakovaném podávání zdravým dobrovolníkům bylo rovnovážného stavu dosaženo během

• 4 dnů. Absorpce je po perorálním podání téměř úplná a systémová dostupnost je vysoká. Na perorální biologickou dostupnost vareniklinu nemá vliv jídlo ani denní doba, kdy je dávka podána. Distribuce

Vareniklin je distribuován do tkání, včetně mozku. Zdánlivý distribuční objem je v rovnovážném stavu průměrně 415 litrů (% CV=50). Vazba vareniklinu na plazmatické bílkoviny je nízká (≤ 20 %) a nezávisí na věku ani na funkci ledvin. U hlodavců vareniklin prochází placentou a je vylučován do mléka.

Biotransformace Pouze malá část vareniklinu je metabolizována, 92 % se v nezměněné podobě vylučuje močí a méně než 10 % se vylučuje v podobě metabolitů. Méně významné metabolity v moči zahrnují Nkarbamoylglukuronid a hydroxyvareniklin. V oběhu je 91 % vareniklinu v nezměněné podobě. Méně významné metabolity v oběhu zahrnují vareniklin N-karbamoylglukuronid a N-glukosylvareniklin.

In vitro studie prokázaly, že vareniklin neinhibuje enzymy cytochromu P450 (IC50> 6400 ng/ml). Mezi testované enzymy P450 patřily: 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4/5. Taktéž indukční vliv vareniklinu na aktivitu enzymů 1A2 a 3A4 cytochromu P450 nebyl v in vitro studiích na lidských hepatocytech prokázán. Proto vareniklin pravděpodobně neovlivňuje farmakokinetiku látek, které jsou primárně metabolizovány enzymy cytochromu P450.

Eliminace Eliminační poločas vareniklinu je přibližně 24 hodin. Renální eliminace vareniklinu se uskutečňuje primárně glomerulární filtrací zároveň s aktivní tubulární sekrecí prostřednictvím transportéru organických kationtů OCT2 (viz bod 4.5). Linearita/nelinearita Vareniklin vykazuje po jedné (0,1-3 mg) nebo opakovaných (1-3 mg/den) dávkách lineární kinetiku.

Farmakokinetika u zvláštních populací pacientů Nejsou žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice vareniklinu s ohledem na věk, rasu, pohlaví, statut kouření či souběžné užívání léčivých přípravků, jak se ukázalo ve zvláštních farmakokinetických studiích a v populačních farmakokinetických analýzách. Porucha funkce jater Vzhledem k absenci významného jaterního metabolismu by neměla být farmakokinetika vareniklinu u pacientů s poruchou funkce jater ovlivněna (viz bod 4.2). Porucha funkce ledvin U osob s mírnou poruchou funkce ledvin byla farmakokinetika vareniklinu nezměněna (clearance kreatininu > 50 ml/min., a ≤ 80 ml/min.). U pacientů se středně závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu ≥ 30 ml/min., a ≤ 50 ml/min.) se expozice vareniklinu zvyšovala 1,5krát ve srovnání s osobami s normální funkcí ledvin (clearance kreatininu > 80 ml/min.). U osob se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min.) stoupla expozice vareniklinu 2,1krát. U osob v terminálním stádiu onemocnění ledvin (end-stage-renal disease, ESRD) byl vareniklin účinně odstraněn hemodialýzou (viz bod 4.2). Starší pacienti Farmakokinetika vareniklinu u starších pacientů s normální funkcí ledvin (ve věku 65-75 let) je podobná farmakokinetice u mladších dospělých subjektů (viz bod 4.2). Informace o dávkování u starších pacientů se sníženou funkcí ledvin viz bod 4.2. Pediatrická populace U pediatrických pacientů ve věku 12-17 let (včetně) byly zjišťovány farmakokinetické hodnoty vareniklinu po jednorázové i vícenásobných dávkách; hodnoty byly přibližně úměrné sledované dávce v rozmezí 0,5-2 mg denně. Systémová expozice v rovnovážném stavu u dospívajících pacientů s tělesnou hmotností >55 kg měřená pomocí AUC (0-24), byla srovnatelná s expozicí pozorovanou po podání stejných dávek u dospělé populace. Po podání dávky 0,5 mg 2x denně byla expozice

• vareniklinu v rovnovážném stavu u dospívajících pacientů s tělesnou hmotností ≤ 55 kg v průměru vyšší (přibližně o 40 %), v porovnání s expozicí pozorovanou u dospělé populace. Přípravek CHAMPIX se u pediatrických pacientů nedoporučuje, protože jeho účinnost u této populace nebyla prokázána (viz body 4.2 a 5.1).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje z konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podání, genotoxicity, fertility a embryofetálního vývoje neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. U samců potkanů, kterým byl podáván vareniklin po dobu 2 let se objevil nárůst incidence hibernomu (benigní tumor z hnědé tukové tkáně) závislý na dávce. U potomků březích potkanů léčených vareniklinem byl pozorován pokles plodnosti a nárůst úlekové reakce na zvuky (viz bod 4.6). Tyto účinky byly pozorovány pouze při expozicích dostatečně vyšších než je maximální expozice pro člověka, což naznačuje nízkou relevanci pro klinické použití. Neklinické údaje ukazují, že vareniklin má návykové účinky, i když nižší než nikotin. V klinických studiích u lidí se ukázalo, že pravděpodobnost potenciálního zneužívání vareniklinu je malá.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

• 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablet

Mikrokrystalická celulosa Hydrogenfosforečnan vápenatý

Sodná sůl kroskarmelosy Koloidní bezvodý oxid křemičitý Magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety Hypromelosa Oxid titaničitý (E 171) Makrogol 400 Hlinitý lak indigokarmínu (E 132) Triacetin

• 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.
• 6.3 Doba použitelnosti

Lahvičky: 2 roky Blistry: 3 roky

• 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Blistr: Uchovávejte při teplotě do 30 °C. HDPE lahvička: Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádná zvláštní podmínky uchovávání.

• 6.5 Druh obalu a obsah balení Balení pro udržovací léčbu

PCTFE/PVC blistry s hliníkovou krycí fólií v balení obsahujícím 28 x 1 mg potahovaných tablet v zataveném papírovém obalu.

PCTFE/PVC blistry s hliníkovou krycí fólií v balení obsahujícím 56 x 1 mg potahovaných tablet v zataveném papírovém obalu.

PCTFE/PVC blistry s hliníkovou krycí fólií v balení obsahujícím 28 x 1 mg potahovaných tablet v krabičce.

PCTFE/PVC blistry s hliníkovou krycí fólií v balení obsahujícím 56 x 1 mg potahovaných tablet v krabičce.

PCTFE/PVC blistry s hliníkovou krycí fólií v balení obsahujícím 112 x 1 mg potahovaných tablet v krabičce.

PCTFE/PVC blistry s hliníkovou krycí fólií v balení obsahujícím 140 x 1 mg potahovaných tablet v krabičce.

Lahvička z polyetylenu vysoké hustoty (HDPE) s polypropylenovým dětským bezpečnostním uzávěrem zapečetěná hliníkovou fólií / polyetylenem obsahující 56 x 1 mg potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

• 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/06/360/002

• EU/1/06/360/004

• EU/1/06/360/005

• EU/1/06/360/009

• EU/1/06/360/010

• EU/1/06/360/011 EU/1/06/360/013

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 26. září 2006 Datum posledního prodloužení registrace: 29. června 2016

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky: https://example.com

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

CHAMPIX 0,5 mg potahované tablety CHAMPIX 1 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje vareniclinum 0,5 mg (ve formě vareniclini tartras). Jedna potahovaná tableta obsahuje vareniclinum 1 mg (ve formě vareniclini tartras).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMAPotahovaná tableta0,5 mg potahované tablety o velikosti 4 mm × 8 mm: Bílé bikonvexní tablety ve tvaru tobolky s

• vyraženým nápisem „Pfizer“ na jedné straně a „CHX 0.5“ na druhé straně.

• 1 mg potahované tablety o velikosti 5 mm × 10 mm: Bílé bikonvexní tablety ve tvaru tobolky s

• vyraženým nápisem „Pfizer“ na jedné straně a „CHX 1.0“ na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

• 4.1 Terapeutické indikace Přípravek CHAMPIX je indikován pro odvykací léčbu kouření u dospělých.
• 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování Doporučená dávka je 1 mg vareniklinu 2x denně v návaznosti na jednotýdenní titraci uvedenou níže:

Pacient si stanoví datum, kdy chce přestat kouřit. Dávkování přípravku CHAMPIX má obvykle začít 1–2 týdny před tímto datem (viz bod 5.1). Pacienti mají být přípravkem CHAMPIX léčeni po dobu 12 týdnů.

U pacientů, kterým se podařilo přestat kouřit do konce 12. týdne, lze zvážit následnou 12týdenní léčbu přípravkem CHAMPIX v dávce 1 mg 2x denně k udržení abstinence (viz bod 5.1).

• U pacientů, kteří nejsou schopni nebo ochotni přestat kouřit náhle, by se mělo zvážit postupné odvykání kouření s pomocí přípravku CHAMPIX. Pacienti by měli během prvních 12 týdnů léčby kouření omezovat a do konce daného léčebného období s ním přestat úplně. Poté by měli pacienti pokračovat v užívání přípravku CHAMPIX po dalších 12 týdnů, celkem tak léčba trvá 24 týdnů (viz

• bod 5.1).

Pacienti, kteří jsou motivováni přestat kouřit a kterým se nepodařilo přestat kouřit během předcházející léčby přípravkem CHAMPIX nebo kteří po léčbě znovu začali kouřit, mohou odvykací léčbu přípravkem CHAMPIX zkusit znovu (viz bod 5.1).

Pacientům, kteří netolerují nežádoucí účinky přípravku CHAMPIX, je možné dočasně nebo trvale snížit dávku na 0,5 mg 2x denně.

• V léčbě odvykání kouření je riziko návratu ke kouření vyšší v období bezprostředně po ukončení léčby. U pacientů se zvýšeným rizikem návratu ke kouření je vhodné zvážit postupné snižování dávky (viz bod 4.4). Starší pacienti

• U starších pacientů není třeba dávku upravovat (viz bod 5.2). Vzhledem k tomu, že u starších pacientů je větší pravděpodobnost snížení funkce ledvin, musí lékař u staršího pacienta posoudit stav ledvin. Porucha funkce ledvin

• U pacientů s mírnou (stanovená clearance kreatininu > 50 ml/min. a  80 ml/min.) až středně závažnou (stanovená clearance kreatininu  30 ml/min. a  50 ml/min.) poruchou funkce ledvin není třeba dávku upravovat.

U pacientů se středně závažnou poruchou funkce ledvin, kteří zaznamenají nežádoucí účinky, které špatně snášejí, je možné dávku snížit na 1 mg 1x denně.

• U pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (stanovená clearance kreatininu < 30 ml/min.) je doporučená dávka přípravku CHAMPIX 1 mg 1x denně. Je třeba začít s dávkou 0,5 mg 1x denně po dobu prvních 3 dnů a pak dávku zvýšit na 1 mg 1x denně. U pacientů v terminálním stádiu onemocnění ledvin není léčba přípravkem CHAMPIX doporučena vzhledem k nedostatečným klinickým zkušenostem u této populace (viz bod 5.2). Porucha funkce jater

• U pacientů s poruchou funkce jater není třeba dávku upravovat (viz bod 5.2).

Pediatrická populace Použití přípravku CHAMPIX se nedoporučuje u pediatrických pacientů, protože jeho účinnost u této populace nebyla prokázána (viz body 5.1 a 5.2).

Způsob podání Přípravek CHAMPIX je určen k perorálnímu podání a tablety se polykají celé a zapíjejí se vodou. Přípravek CHAMPIX se užívá s jídlem i bez jídla.

• 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Účinky zanechání kouření

Fyziologické změny vyvolané zanecháním kouření, při léčbě přípravkem CHAMPIX nebo bez ní, mohou ovlivnit farmakokinetiku nebo farmakodynamiku některých léčivých přípravků, jejichž dávku bude možná nutné upravit (např. theofylin, warfarin a inzulin). Protože kouření indukuje CYP1A2, může zanechání kouření způsobit zvýšení plazmatických hladin substrátů CYP1A2.

Neuropsychiatrické symptomy Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů podstupujících odvykací léčbu kouření pomocí přípravku CHAMPIX hlášeny změny v chování nebo myšlení, úzkost, psychóza, změny nálady, agresivní chování, deprese, sebevražedné myšlenky a chování a sebevražedné pokusy

Byla provedena rozsáhlá randomizovaná, dvojitě zaslepená studie kontrolovaná placebem a aktivní léčbou k porovnání rizika závažných neuropsychiatrických příhod u pacientů s psychiatrickou poruchou v anamnéze či bez ní, kteří byli léčeni kvůli zanechání kouření vareniklinem, bupropionem, nikotinovou substituční terapií (NRT) ve formě náplasti nebo placebem. Primárním cílovým parametrem bezpečnosti byl soubor neuropsychiatrických nežádoucích příhod, které byly hlášeny po uvedení přípravku na trh.

Použití vareniklinu u pacientů s psychiatrickou poruchou v anamnéze či bez ní nebylo spojeno se zvýšeným rizikem závažných neuropsychiatrických nežádoucích příhod v souhrnném primárním cílovém parametru v porovnání s placebem (viz bod 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Studie u subjektů s psychiatrickou poruchou v anamnéze či bez ní).

Depresivní nálada, zahrnující vzácně sebevražedné myšlenky a pokusy, může být příznakem vysazení nikotinu.

Lékaři si musí být vědomi možného vývoje závažných neuropsychiatrických symptomů u pacientů, kteří se pokouší přestat kouřit s léčbou nebo bez ní. Pokud se v průběhu léčby vareniklinem objeví závažné neuropsychiatrické symptomy, pacienti musí okamžitě přestat vareniklin užívat a musí neprodleně kontaktovat zdravotnického pracovníka s žádostí o přehodnocení léčby.

Psychiatrické onemocnění v anamnéze Zanechání kouření s farmakoterapií i bez ní je také spojováno se zhoršením základního psychiatrického onemocnění (např. deprese). Studie s odvykáním kouření zaměřené na přípravek CHAMPIX poskytly data u pacientů s psychiatrickými poruchami v anamnéze (viz bod 5.1).

• V klinickém hodnocení s odvykáním kouření byly častěji bez ohledu na léčbu hlášeny neuropsychiatrické nežádoucí příhody u pacientů s psychiatrickými poruchami v anamnéze v porovnání s pacienty bez psychiatrických poruch v anamnéze (viz bod 5.1).

• U pacientů s anamnézou psychiatrického onemocnění je třeba postupovat s opatrností a pacienta náležitě poučit. Epileptické záchvaty

Z klinických studií a ze zkušeností po uvedení na trh existují v souvislosti s léčbou přípravkem CHAMPIX hlášení výskytu záchvatů u pacientů s předchozí anamnézou epileptických záchvatů i bez

• ní. Přípravek CHAMPIX je třeba u pacientů s anamnézou epileptických záchvatů nebo jiných onemocnění, které doprovází riziko sníženého prahu rozvoje epileptických záchvatů, užívat opatrně. Ukončení léčby

Na konci léčby bylo vysazení přípravku CHAMPIX spojeno se zvýšenou podrážděností, touhou po kouření, depresí anebo nespavostí až u 3 % pacientů. Lékař by měl pacienta patřičně poučit a projednat nebo zvážit potřebu postupného snižování dávky.

Kardiovaskulární příhody Pacienti užívající přípravek CHAMPIX musí být poučeni, aby informovali svého lékaře o nově zaznamenaných nebo zhoršených kardiovaskulárních symptomech a aby vyhledali okamžitou lékařskou pomoc při výskytu příznaků infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody (viz bod 5.1). Reakce přecitlivělosti Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů léčených přípravkem CHAMPIX hlášeny případy reakcí

z přecitlivělosti včetně angioedému. Klinické příznaky zahrnovaly otok obličeje, úst (jazyka, rtů a dásní), krku (hrdla a hrtanu) a končetin. Vzácně byly hlášeny případy život ohrožujícího angioedému vyžadujícího akutní lékařské ošetření z důvodu dýchacích obtíží. Pacienti, kteří zaznamenají tyto příznaky, musí vareniklin vysadit a neprodleně kontaktovat lékaře.

Kožní reakce Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů, kterým byl podáván přípravek CHAMPIX, také vzácně hlášeny případy těžkých kožních reakcí, včetně Stevensova-Johnsonova syndromu a erythema multiforme. Vzhledem k tomu, že tyto kožní reakce mohou být život ohrožující, pacient musí přípravek vysadit při prvních známkách vyrážky nebo jiné kožní reakce a neprodleně kontaktovat lékaře. Informace o pomocných látkách Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

S ohledem na vlastnosti vareniklinu a dosavadní klinické zkušenosti, nemá přípravek CHAMPIX žádné klinicky významné lékové interakce. Žádná úprava dávkování přípravku CHAMPIX nebo současně podávaných léčivých přípravků uvedených níže se nedoporučuje.

In vitro studie nenaznačují, že by vareniklin ovlivňoval farmakokinetiku látek, které jsou primárně metabolizovány enzymy cytochromu P450. Navíc vzhledem k tomu, že metabolizmus vareniklinu představuje méně než 10 % jeho clearance, léčivé látky ovlivňující systém cytochromu P450 pravděpodobně neovlivňují farmakokinetiku vareniklinu (viz bod 5.2), a proto úprava dávky přípravku CHAMPIX není nutná. Studie in vitro ukázaly, že vareniklin v terapeutických koncentracích neinhibuje humánní renální transportní proteiny. Proto léčivé látky vylučované renální sekrecí (např. metformin – viz níže) pravděpodobně nejsou vareniklinem ovlivněny. Metformin Vareniklin neovlivňoval farmakokinetiku metforminu. Metformin neměl žádný vliv na farmakokinetiku vareniklinu. Cimetidin Současné podávání cimetidinu a vareniklinu zvyšovalo systémovou expozici vareniklinu o 29 % z důvodu snížení renální clearance vareniklinu. Na základě těchto údajů se u pacientů s normální funkcí ledvin nebo u pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin nedoporučuje dávku přípravku při souběžném podávání cimetidinu upravovat. U pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin je nutné se souběžné léčby cimetidinem a vareniklinem vyvarovat. Digoxin Vareniklin neovlivňoval farmakokinetiku digoxinu v rovnovážném stavu. Warfarin Vareniklin neměnil farmakokinetiku warfarinu. Protrombinový čas (INR) nebyl vareniklinem ovlivněn. Zanechání kouření samo o sobě může způsobovat změny farmakokinetiky warfarinu (viz bod 4.4).

Alkohol Údaje o případných interakcích mezi alkoholem a vareniklinem jsou omezené. Některá hlášení po uvedení na trh uvádí u pacientů léčených vareniklinem zvýšené intoxikační účinky alkoholu. Kauzální vztah mezi těmito událostmi a vareniklinem nebyl stanoven. Použití s jinými léčivými přípravky pro odvykání kouření Bupropion Vareniklin neovlivňoval farmakokinetiku bupropionu v rovnovážném stavu. Nikotinová substituční terapie (NRT – Nicotine replacement therapy) Při souběžném podávání vareniklinu a transdermální nikotinové substituce kuřákům po dobu 12 dnů, došlo ke statisticky významnému poklesu systolického krevního tlaku (průměr o 2,6 mmHg) měřeného v poslední den studie. V této studii byla incidence nauzey, bolesti hlavy, zvracení, závratí, dyspepsie a únavy vyšší u kombinace než u samotné NRT.

Bezpečnost a účinnost přípravku CHAMPIX v kombinaci s dalšími přípravky pro odvykání kouření nebyla zjišťována.

• 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství

Údaje získané ze středně velkého souboru těhotných žen nenaznačují žádné malformační účinky nebo fetální/neonatální toxicitu vareniklinu (viz bod 5.1).

Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Podávání vareniklinu v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje (viz bod 5.1).

Kojení Není známo, zda se vareniklin vylučuje do lidského mateřského mléka u člověka. Studie na zvířatech naznačují, že je vareniklin vylučován do lidského mateřského mléka. Pro rozhodnutí, zda pokračovat/ukončit kojení nebo pokračovat/ukončit léčbu přípravkem CHAMPIX, je třeba vzít v úvahu prospěšnost kojení pro dítě a prospěšnost léčby přípravkem CHAMPIX pro matku. Fertilita Nejsou k dispozici žádné údaje o účinku vareniklinu na fertilitu. Neklinické údaje, získané ze standardních studií samčí a samičí fertility u potkanů, neodhalily žádné riziko pro člověka (viz bod 5.3).

• 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek CHAMPIX může mít malý nebo střední vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Přípravek CHAMPIX může způsobovat závratě a somnolenci a přechodnou ztrátu vědomí, a tím ovlivňovat schopnost řídit a obsluhovat stroje. Pacientům se nedoporučuje řídit, obsluhovat složitá zařízení nebo se věnovat jiným potenciálně nebezpečným činnostem, dokud si neověří, jestli tento léčivý přípravek neovlivňuje jejich schopnost tyto činnosti provádět.

• 4.8 Nežádoucí účinky Souhrn bezpečnostního profilu

Odvykání kouření, s léčbou nebo bez ní, je spojeno s různými příznaky. U pacientů pokoušejících se přestat kouřit, byly hlášeny například: dysforická či depresivní nálada; nespavost, podrážděnost, frustrace nebo hněv; úzkost; potíže s koncentrací; neklid; pokles srdeční frekvence; zvýšená chuť k jídlu nebo nárůst tělesné hmotnosti. Design ani analýzy studií s přípravkem CHAMPIX se nezaměřovaly na rozlišení mezi nežádoucími účinky spojenými se zkoumaným lékem a s těmi, které mohou být způsobeny odnětím nikotinu. Nežádoucí účinky léčivého přípravku jsou založeny na hodnocení údajů ze studií fází II a III prováděných před uvedením přípravku na trh a na jejich aktualizaci na základě souhrnných údajů z 18 placebem kontrolovaných studií provedených před a po uvedení přípravku na trh, zahrnujících přibližně 5000 pacientů léčených vareniklinem.

U pacientů léčených doporučenou dávkou 1 mg 2x denně po ukončení úvodního titračního období byla jako nejčastější nežádoucí účinek hlášena nauzea (28,6 %). Ve většině případů se nauzea objevila v počátku léčby, byla mírně až středně těžká a výjimečně vedla k ukončení léčby.

Tabulkový souhrn nežádoucích účinků V následující tabulce jsou všechny nežádoucí účinky, které byly častější než u placeba, seřazeny podle tříd orgánových systémů a četnosti (velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až <1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100) a vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000)). V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

• V klinických hodnoceních před uvedením na trh nebyl hlášen žádný případ předávkování.

• V případě předávkování je nutné podle potřeby zajistit standardní podpůrná opatření.

U pacientů v terminálním stádiu onemocnění ledvin byl vareniklin vyloučen dialýzou (viz bod 5.2), ale nejsou zkušenosti s dialýzou po předávkování.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiná léčiva nervového systému; léčiva k terapii závislostí; léčiva k terapii závislosti na nikotinu, ATC kód: N07BA03

Mechanismus účinku Vareniklin se váže s vysokou afinitou a selektivitou k α4β2 neuronálním nikotinovým acetylcholinovým receptorům, kde působí jako částečný agonista – sloučenina, která působí jednak jako agonista, ale s nižší účinností než nikotin, a v přítomnosti nikotinu pak jako antagonista. Elektrofyziologické studie in vitro a neurochemické studie in vivo prokázaly, že se vareniklin váže na α4β2 neuronální nikotinové acetylcholinové receptory a stimuluje aktivitu zprostředkovanou receptory, ovšem na významně nižší úrovni než nikotin. Nikotin soutěží o stejná α4β2 nAChR vazebná místa, ke kterým má vareniklin vyšší afinitu. Proto může vareniklin účinně blokovat schopnost nikotinu plně aktivovat α4β2 receptory a mezolimbický dopaminergní systém, což je neuronální mechanismus, který je podkladem pro upevnění návyku a pocit odměny prožívané při kouření. Vareniklin je vysoce selektivní a váže se silněji na α4β2 subtyp receptorů (Ki=0,15 nM) než na jiné běžné nikotinové receptory (α3β4 Ki=84 nM, α7 Ki= 620 nM, α1βγδ Ki= 3400 nM) nebo na nenikotinové receptory a transportéry (Ki > 1μM, kromě 5-HT3 receptorů: Ki=350 nM). Farmakodynamické účinky Předpokládá se, že účinnost přípravku CHAMPIX při odvykání kouření je dána částečným agonistickým účinkem vareniklinu na α4β2 nikotinovém receptoru, kde jeho navázání vyvolává účinek dostatečný k úlevě od symptomů z vysazení (agonistická aktivita), a zároveň snižuje odměňující a posilující účinky kouření tím, že zabraňuje navázání nikotinu na α4β2 receptory (antagonistická aktivita). Klinická účinnost a bezpečnost Přípravky pro odvykání kouření budou s větší pravděpodobností účinné u pacientů, kteří jsou motivováni přestat kouřit a kteří mají k dispozici další poradenství a podporu. Účinnost přípravku CHAMPIX při odvykání kouření byla demonstrována ve 3 klinických hodnoceních s chronickými kuřáky cigaret (10 cigaret denně); Dva tisíce šest set devatenáct (2619) pacientů užívalo přípravek CHAMPIX v dávce 1 mg 2x denně (titrované během 1. týdne), 669 pacientů užívalo bupropion 150 mg 2x denně (také titrováno) a 684 pacientů užívalo placebo. Srovnávací klinické studie Dvě identické dvojitě zaslepené studie prospektivně porovnávaly účinnost přípravku CHAMPIX (1 mg 2x denně), postupně uvolňovaného bupropionu (150 mg 2x denně) a placeba při odvykání kouření. V těchto 52týdenních studiích pacienti užívali přípravek po dobu 12 týdnů a poté následovala 40týdenní fáze bez léčby.

Primárním cílovým parametrem obou studií bylo prokázání oxidu uhelnatého (CO), 4týdenní míra nepřetržitého nekouření (4W-CQR: 4-week continuous quit rate) od 9.-12. týdne. Primární cílový parametr přípravku CHAMPIX prokázal statistickou superioritu nad bupropionem a placebem.

Po 40týdenní fázi bez léčby byla klíčovým sekundárním cílovým parametrem v obou studiích míra nepřetržité abstinence (CA – Continuous Abstinence) v 52. týdnu. CA byla definována jako procento všech léčených subjektů, kteří nekouřili (ani jediný vdech z cigarety) od 9.-52. týdne a naměřený exhalovaný CO nepřesahoval 10 ppm.

Míra 4týdenní CQR (9.-12. týden) a míra CA (9.-52. týden) z první i druhé studie jsou znázorněné v tabulce:

Touha po kouření, abstinenční a návykové účinky kouření hlášené pacienty V obou studiích byla v období aktivní léčby významně snížena touha po kouření a abstinenční příznaky u pacientů užívajících přípravek CHAMPIX ve srovnání s placebem. Přípravek CHAMPIX, ve srovnání s placebem, také významně snižoval návyk posilující účinky kouření, díky kterým kouření nezanechali ti pacienti, kteří během léčby kouřili. Účinek vareniklinu na touhu po kouření, abstinenční a návykové účinky kouření nebyly během dlouhodobé fáze následného sledování bez léčby měřeny.

Studie udržení abstinence Třetí studie vyhodnocovala prospěšnost dalších 12 týdnů léčby přípravkem CHAMPIX na udržení abstinence. Pacienti v této studii (n=1927) dostávali nezaslepeně přípravek CHAMPIX 1 mg 2x denně po dobu 12 týdnů. Pacienti, kteří přestali do 12. týdne kouřit, byli poté randomizováni a užívali buď přípravek CHAMPIX (1 mg 2x denně) nebo placebo dalších 12 týdnů po celkovou dobu trvání studie 52 týdnů.

Primárním cílovým parametrem studie byla míra nepřetržitého nekouření od 13.-24. týdne ve dvojitě zaslepené fázi studie, potvrzená vyšetřením CO. Klíčovým sekundárním cílovým parametrem byla míra nepřetržité abstinence (CA) v týdnech 13.-52.

Tato studie prokázala prospěšnost doplňkové 12týdenní léčby přípravkem CHAMPIX v dávce 1 mg

• 2x denně pro udržení abstinence v porovnání s placebem: lepší výsledky pro kontinuální abstinenci oproti placebu byly zachovány až do 52. týdne. Nejdůležitější výsledky jsou shrnuty v tabulce níže:

Míra nepřetržité abstinence u subjektů léčených přípravkem CHAMPIX vs. placebo CHAMPIX n=602

Placebo n=604

Rozdíl (95% IS)

Pravděpodobnost (95% IS)

CA* 13.-24. týden

70,6 % 49,8 % 20,8 % (15,4 %; 26,2 %)

2,47 (1,95; 3,15)

CA* 13.-52. týden

44,0 % 37,1 % 6,9 % (1,4 %; 12,5 %)

1,35 (1,07; 1,70)

*CA: míra nepřetržité abstinence

Vzhledem k omezené klinické zkušenosti užívání přípravku CHAMPIX u černošské populace nebyla klinická účinnost u této populace stanovena.

Flexibilní stanovení data zanechání kouření v 1.-5. týdnu Účinnost a bezpečnost vareniklinu byla zjišťována u kuřáků, kteří se mohli rozhodnout, kdy mezi 1. a

5. týdnem léčby zanechají kouření. V této 24týdenní studii byli pacienti léčeni po dobu 12 týdnů, s následnou 12týdenní fázi bez léčby. 4týdenní míra nepřetržitého nekouření (CQR) (9.-12. týden) byla u vareniklinu 53,9 % a u placeba 19,4 % (rozdíl=34,5 %, 95 % IS: 27%-42 %) a míra nepřetržité

abstinence (CA) v 9.-24. týdnu byla 35,2 % u vareniklinu a 12,7 % u placeba (rozdíl=22,5 %, 95 % IS: 15,8 %-29,1 %). Pacienti, kteří nechtějí, nebo si nejsou schopni stanovit datum, kdy chtějí přestat kouřit, během 1-2 týdnů léčby, mohou zahájit léčbu a poté si stanovit datum, kdy odvykání zahájí, v průběhu 5 týdnů.

Studie u subjektů znovu léčených přípravkem CHAMPIX Přípravek CHAMPIX byl hodnocen v dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii u 494 pacientů, kteří se již pokoušeli přestat kouřit s přípravkem CHAMPIX, a buď byl jejich pokus neúspěšný, nebo po léčbě znovu začali kouřit. Subjekty, které během předcházející léčby zaznamenaly nějaký nežádoucí účinek, byly vyloučeny. Subjekty byly randomizovány v poměru 1 : 1 do skupiny léčené přípravkem CHAMPIX 1 mg 2x denně (N=249) nebo užívající placebo (N=245) na 12 týdnů léčby a poté absolvovaly až 40týdenní sledování po ukončení léčby. Pacienti zahrnutí do této studie již v minulosti užívali přípravek CHAMPIX, když se pokoušeli přestat kouřit, (celková doba léčby alespoň dva týdny) nejméně tři měsíce před vstupem do studie a kouřili nejméně čtyři týdny.

Pacienti léčení přípravkem CHAMPIX dosahovali superiorní výskyt abstinence potvrzené vyšetřením CO od 9. do 12. týdne a od 9. týdne do 52. týdne oproti pacientům léčeným placebem. Nejdůležitější výsledky jsou shrnuty v tabulce níže:

Míra nepřetržité abstinence u subjektů léčených přípravkem CHAMPIX vs. placebo CHAMPIX n=249

Placebo n=245

Pravděpodobnost (95% IS), hodnota p

CA* 9.–12. týden 45,0 % 11,8 % 7,08 (4,34; 11,55), p < 0,0001 CA* 9.–52. týden 20,1 % 3,3 % 9,00 (3,97; 20,41), p < 0,0001

*CA: míra nepřetržité abstinence

Postupné odvykání kouření Přípravek CHAMPIX byl hodnocen v 52týdenní, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii u

• 1 510 subjektů, které nebyly schopny nebo ochotny přestat kouřit během čtyř týdnů, avšak byly ochotny postupně omezit své kouření během 12týdenního období před ukončením kouření. Subjekty byly randomizovány buď do skupiny užívající přípravek CHAMPIX 1 mg 2x denně (n=760), nebo placebo (n=750) po dobu 24 týdnů a po léčbě byly sledovány až do 52. týdne. Subjekty dostaly pokyny, aby snížily počet vykouřených cigaret alespoň o 50 % do konce prvních čtyř týdnů léčby, po čemž následovalo další 50% snížení od čtvrtého do osmého týdne léčby s cílem dosáhnout úplné abstinence do 12 týdnů. Po počáteční 12týdenní fázi omezování kouření pokračovaly subjekty v léčbě po dalších 12 týdnů. Subjekty léčené přípravkem CHAMPIX měly významně vyšší míru nepřetržité abstinence v porovnání s placebem; nejdůležitější výsledky jsou shrnuty v tabulce níže:

Míra nepřetržité abstinence u subjektů léčených přípravkem CHAMPIX vs. placebo

CHAMPIX n=760

Placebo n=750

Pravděpodobnost (95% IS), hodnota p

CA* 15.–24. týden 32,1 % 6,9 % 8,74 (6,09; 12,53) p < 0,0001 CA* 21.–52. týden 27,0 % 9,9 % 4,02 (2,94; 5,50) p < 0,0001

*CA: míra nepřetržité abstinence

Bezpečnostní profil přípravku CHAMPIX v této studii byl ve shodě se studiemi před uvedením přípravku na trh.

Subjekty s kardiovaskulárním onemocněním Přípravek CHAMPIX byl hodnocen v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii u pacientů se stabilním kardiovaskulárním onemocněním (jiným než je hypertenze, nebo navíc k hypertenzi), které bylo diagnostikováno déle než 2 měsíce. Subjekty byly randomizovány do skupiny léčené přípravkem CHAMPIX 1 mg 2x denně (n=353) nebo užívající placebo (n=350) na 12

týdnů a poté absolvovaly 40 týdenní sledování po ukončení léčby. 4týdenní míra nepřetržitého nekouření (CQR) byla u vareniklinu 47,3 % a u placeba 14,3 % a míra nepřetržité abstinence (CA) v 9.-52. týdnu byla 19,8 % u vareniklinu vs. 7,4 % u placeba.

Úmrtí a závažné kardiovaskulární příhody byly zaslepeně posuzovány komisí. Následující příhody se objevily s četností ≥ 1% v obou léčebných skupinách během léčby (nebo v průběhu 30 dnů po ukončení léčby): nefatální infarkt myokardu (1,1 % u přípravku CHAMPIX vs. 0,3 % u placeba) a hospitalizace kvůli angině pectoris (0,6 % vs. 1,1 %). Během období bez léčby až do 52. týdne příhody zahrnovaly potřebu koronární revaskularizace (2 % vs. 0,6 %), hospitalizaci kvůli angině pectoris (1,7% vs. 1,1%) a nově diagnostikovanou ischemickou chorobu dolních končetin (ICHDK) nebo příjem k výkonu ICHDK (1,4 % vs. 0,6 %). Někteří z pacientů, kteří vyžadovali koronární revaskularizaci, podstoupili výkon jako součást léčby nefatálního infarktu myokardu a hospitalizace kvůli angině pectoris. Kardiovaskulární smrt se během 52týdenní studie vyskytla u 0,3 % pacientů léčených přípravkem CHAMPIX a 0,6 % pacientů užívajících placebo.

K systematickému vyhodnocení kardiovaskulární bezpečnosti přípravku CHAMPIX byla provedena meta-analýza 15 klinických studií v délce trvání léčby ≥ 12 týdnů, která zahrnovala 7002 pacienty (4190 užívajících přípravek CHAMPIX a 2812 užívajících placebo). Studie s pacienty se stabilním kardiovaskulárním onemocněním popsaná výše byla rovněž v meta-analýze zahrnuta.

Klíčová analýza kardiovaskulární bezpečnosti zahrnovala výskyt a časové rozvržení souhrnného cílového parametru závažných kardiovaskulárních příhod (MACE - Major Adverse Cardiovascular Events), definovaných jako kardiovaskulární úmrtí, nefatální infarkt myokardu a nefatální cévní mozková příhoda. Tyto příhody zahrnuté v cílovém parametru byly uznané nezávislou komisí. Souhrnem: ve studiích zahrnutých do meta-analýzy se během léčby vyskytl malý počet závažných kardiovaskulárních příhod – MACE (CHAMPIX 7 [0,17 %]; placebo 2 [0,07 %]). Dále se vyskytl malý počet MACE do 30 dnů od ukončení léčby (CHAMPIX 13 [0,31 %]; placebo 6 [0,21 %]).

Meta-analýza ukázala, že expozice přípravku CHAMPIX měla pro pacienty za následek poměr rizik pro MACE 2,83 (95% interval spolehlivosti 0,76 – 10,55, p=0,12) u pacientů během léčby a 1,95 (95% interval spolehlivosti 0,79 – 4,82, p=0,15) u pacientů až 30 dnů po ukončení léčby. To se shoduje s odhadovaným nárůstem o 6,5 MACE resp. 6,3 MACE na expozici 1000 pacientoroků. Poměr rizik pro MACE byl vyšší u pacientů s kardiovaskulárními rizikovými faktory navíc ke kouření, v porovnání s poměrem rizik u pacientů bez kardiovaskulárních rizikových faktorů jiných než je kouření. Dle výsledků meta-analýzy byly ve skupině užívající přípravek CHAMPIX podobné četnosti úmrtí ze všech příčin (CHAMPIX 6 [0,14 %]; placebo 7 [0,25 %]) a kardiovaskulární mortalita (CHAMPIX 2 [0,05 %]; placebo 2 [0,07 %]) ve srovnání se skupinou užívající placebo.

Studie k vyhodnocení kardiovaskulární bezpečnosti u pacientů s psychiatrickou poruchou v anamnéze a bez ní Kardiovaskulární bezpečnost přípravku CHAMPIX byla hodnocena ve studii se subjekty s psychiatrickou poruchou v anamnéze a bez ní (mateřská studie; viz bod 5.1 – Neuropsychiatrická bezpečnost) a v jejím neléčebném prodloužení, tj. studii k vyhodnocení kardiovaskulární bezpečnosti, do které bylo zařazeno 4595 ze 6293 subjektů, které dokončily mateřskou studii (N=8058), a v rámci které byly tyto subjekty sledovány až do 52. týdne. Mezi všemi subjekty léčenými v mateřské studii mělo 1749 (21,7 %) střední kardiovaskulární riziko a 644 (8,0 %) mělo vysoké kardiovaskulární riziko definované podle Framinghamova skóre.

Primárním cílovým kardiovaskulárním parametrem byla doba do závažné kardiovaskulární příhody (MACE) definované jako kardiovaskulární úmrtí, nefatální infarkt myokardu nebo nefatální cévní mozková příhoda během léčby. Úmrtí a kardiovaskulární příhody byly zaslepeně posuzovány nezávislou komisí.

V následující tabulce je uvedena incidence MACE a poměry rizik v porovnání s placebem pro všechny léčebné skupiny během léčby a kumulativní výsledky pro léčbu plus 30 dní poté a pro celou dobu studie (až do konce).

Užívání přípravku CHAMPIX, bupropionu a NRT nebylo asociováno se zvýšeným rizikem nežádoucích kardiovaskulárních příhod u kuřáků léčených po dobu až 12 týdnů a sledovaných po dobu až 1 roku v porovnání s placebem. Vzhledem k relativně nízkému celkovému počtu příhod však nelze souvislost zcela vyloučit.

Subjekty s mírnou až středně těžkou chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN) Účinnost a bezpečnost přípravku CHAMPIX (1 mg 2x denně) při odvykání kouření u subjektů s

• mírnou až středně těžkou CHOPN byla prokázána v randomizované dvojitě slepé studii kontrolované placebem. Ve studii trvající 52 týdnů byli pacienti léčeni po dobu 12 týdnů, poté následovala 40týdenní fáze bez léčby. Primárním cílovým parametrem studie byla 4týdenní míra nepřetržitého nekouření (CQR) v 9.-12. týdnu, potvrzená vyšetřením CO, a hlavním sekundárním cílovým parametrem byla míra nepřetržité abstinence (CA) v 9.-52. týdnu. Bezpečnostní profil vareniklinu byl srovnatelný s profilem pozorovaným v jiných studiích s běžnou populací, včetně pulmonární bezpečnosti. Výsledky 4týdenní CQR (9.-12. týden) a míry CA (9.-52. týden) jsou uvedeny v tabulce
• níže:

Studie u pacientů s depresivní poruchou v anamnéze Účinnost vareniklinu byla potvrzena v randomizované, placebem kontrolované studii s 525 pacienty, s anamnézou deprese v posledních 2 letech nebo stabilně užívajících antidepresiva. Míra ukončení kouření u této populace byla obdobná jako u běžné populace. Míra nepřetržité abstinence v 9.-12. týdnu byla 35,9 % u skupiny léčené vareniklinem vs. 15,6 % u skupiny užívající placebo (pravděpodobnost = 3,35 (95% CI 2,16-5,21)) a v 9.-52. týdnu byla 20,3 % u skupiny léčené vareniklinem vs. 10,4 % u skupiny užívající placebo (pravděpodobnost = 2,36 (95% CI 1,40-3,98)). Nejčastějšími nežádoucími účinky (≥ 10 %) u subjektů užívajících vareniklin byly nauzea (27,0 % vs. 10,4 % při užívání placeba), bolest hlavy (16,8 % vs. 11,2 %), abnormální sny (11,3 % vs. 8,2 %),

nespavost (10,9 % vs. 4,8 %) a podrážděnost (10,9 % vs. 8,2 %). Psychiatrické stupnice neukázaly během studie žádné rozdíly mezi skupinami léčenými vareniklinem a placebem, ani žádné celkové zhoršení deprese nebo jiných psychiatrických symptomů, v žádné skupině léčby.

Studie u subjektů se stabilní schizofrenií nebo schizoafektivní poruchou

Bezpečnost a snášenlivost vareniklinu byla hodnocena ve dvojitě zaslepené studii u 128 kuřáků se stabilní schizofrenií nebo schizoafektivní poruchou, kteří dále užívali antipsychotika. Pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 do skupiny užívající vareniklin (1 mg 2x denně) nebo placebo po dobu

• 12 týdnů s následnou 12týdenní fází bez léčby.

Nejčastějšími nežádoucími účinky u subjektů užívajících vareniklin byly nauzea (23,8 % vs. 14 % při užívání placeba), bolest hlavy (10,7 % vs. 18,6 % při užívání placeba), a zvracení (10,7 % vs. 9,3 % při užívání placeba). Mezi neuropsychiatrickými nežádoucími účinky byla nespavost jediným účinkem hlášeným v obou skupinách u ≥ 5 % subjektů s četností vyšší ve skupině léčené vareniklinem než u skupiny užívající placebo (9,5 % vs. 4,7 %).

Souhrnně nedošlo v obou léčebných skupinách ke zhoršení schizofrenie, podle psychiatrických měřítek, a nedošlo k celkové změně extrapyramidových příznaků. Ve skupině léčené vareniklinem, ve srovnání s placebem, byly u většího počtu subjektů před zařazením do studie (v anamnéze) a po ukončení aktivní léčebné periody hlášeny sebevražedné myšlenky nebo chování (v 33. až 85. dni po podání poslední léčebné dávky). Během aktivní léčebné periody byla incidence nežádoucích účinků souvisejících se sebevraždou obdobná u skupin léčených vareniklinem i placebem (11 % vs. 9,3 %). Podíl subjektů s nežádoucími účinky souvisejícími se sebevraždou byl během aktivní léčebné periody, v porovnání s fází po léčbě ve skupině léčebné vareniklinem, nezměněn, ve skupině užívající placebo byl ve fázi po léčbě nižší. Přestože žádné sebevraždy nebyly dokonány, ve skupině léčené vareniklinem byl zaznamenán pokus o sebevraždu u subjektu, který již dříve několik podobných pokusů o sebevraždu prodělal. Tyto pouze omezené údaje z jediné studie s odvykáním kouření nejsou dostatečné pro definitivní rozhodnutí o bezpečnosti u pacientů se schizofrenií nebo schizoafektivní poruchou.

Neuropsychiatrická studie bezpečnosti u subjektů s psychiatrickou poruchou v anamnéze a bez ní Vareniklin byl hodnocen v randomizované, dvojitě zaslepené studii kontrolované placebem a aktivní léčbou, která zahrnovala subjekty s psychiatrickou poruchou v anamnéze (psychiatrická kohorta, N = 4074) a subjekty bez psychiatrické poruchy v anamnéze (nepsychiatrická kohorta, N = 3984). Subjekty ve věku 18-75 let, které kouří 10 nebo více cigaret denně, byly randomizovány v poměru

• 1 : 1 : 1 : 1 k léčbě vareniklinem 1 mg dvakrát denně, bupropionem SR 150 mg dvakrát denně, nikotinovou substituční terapii (NRT) 21 mg/den ve formě náplasti se snižující se dávkou nebo placebem po léčebné období 12 týdnů; subjekty byly poté sledovány dalších 12 týdnů po léčbě.

Primárním bezpečnostním cílovým parametrem byl soubor následujících nežádoucích neuropsychiatrických příhod (NPS): závažné příhody úzkosti, deprese, abnormálního pocitu či hostility a/nebo středně závažné či závažné příhody agitovanosti, agrese, bludů, halucinací, vražedných myšlenek, mánie, paniky, paranoie, psychózy, sebevražedných myšlenek, sebevražedného chování nebo dokonané sebevraždy.

Následující tabulka ukazuje četnosti výskytu souhrnného primárního cílového parametru nežádoucích příhod NPS podle léčebné skupiny a rozdílů rizika (RD) (95% CI) v porovnání s placebem u nepsychiatrické kohorty.

Kromě toho tabulka ukazuje souhrnný cílový parametr neuropsychiatrických nežádoucích příhod (AE NPS) závažné intenzity:

AE = nežádoucí příhoda, NRT = nikotinová substituční terapie ve formě náplasti Četnosti výskytu příhod souhrnného cílového parametru byly nízké ve všech léčebných skupinách a byly podobné nebo nižší u každé z aktivních léčebných metod v porovnání s placebem. Použití vareniklinu, bupropionu a NRT v nepsychiatrické kohortě nebylo spojeno s významně zvýšeným rizikem nežádoucích příhod NPS souhrnného primárního cílového parametru v porovnání s placebem (95% CI byly nižší než nebo se rovnaly 0). Procentuální podíl subjektů se sebevražednými myšlenkami a/nebo chováním podle škály hodnocení závažnosti sebevražedného jednání Columbia (C-SSRS – Columbia-Suicide Severity Rating Scale) byl podobný u skupin s vareniklinem a placebem během léčby i během následného sledování bez léčby, jak je patrné z následující tabulky:

NRT = nikotinová substituční terapie ve formě náplasti

Došlo k jedné dokonané sebevraždě, která se vyskytla během léčby u subjektu léčeného placebem v nepsychiatrické kohortě. Následující tabulka ukazuje četnosti výskytu souhrnného primárního cílového parametru nežádoucích příhod NPS podle léčebné skupiny a RD (95% CI) v porovnání s placebem u psychiatrické kohorty. Rovněž jsou uvedeny jednotlivé součásti cílového parametru.

Kromě toho tabulka ukazuje souhrnný cílový parametr AE NPS závažné intenzity:

AE = nežádoucí příhoda; astupeň = závažná intenzita AE; bstupeň = středně závažná nebo závažná intenzita AE; NRT = nikotinová substituční terapie ve formě náplasti

• U pacientů v psychiatrické kohortě v každé léčebné skupině bylo hlášeno více příhod v porovnání s nepsychiatrickou kohortou a incidence příhod v souhrnném cílovém parametru v porovnání s placebem byla vyšší pro každou aktivní léčbu. Avšak použití vareniklinu, bupropionu a NRT v psychiatrické kohortě nebylo spojeno s významně zvýšeným rizikem nežádoucích příhod NPS v souhrnném primárním cílovém parametru v porovnání s placebem (95% CI zahrnovala 0).
• V psychiatrické kohortě byl procentuální podíl subjektů se sebevražednými myšlenkami a/nebo chováním podle škály hodnocení závažnosti sebevražedného chování Columbia (C-SSRS –

Columbia-Suicide Severity Rating Scale) podobný u skupin s vareniklinem a placebem během léčby i během následného sledování bez léčby, jak je patrné z následující tabulky:

NRT = nikotinová substituční terapie ve formě náplasti

• V psychiatrické kohortě nebyly hlášeny žádné dokonané sebevraždy.

Nejčastěji hlášené nežádoucí příhody u subjektů léčených vareniklinem v této studii byly podobné jako příhody, které byly pozorovány ve studiích před uvedením přípravku na trh.

• V obou kohortách subjekty léčené vareniklinem prokázaly statistickou superioritu abstinence potvrzené vyšetřením CO během týdnů 9 až 12 a 9 až 24 v porovnání se subjekty léčenými bupropionem, nikotinovou náplastí a placebem (viz následující tabulka). Klíčové výsledky účinnosti jsou shrnuty v následující tabulce:

Nepsychiatrická kohorta Psychiatrická kohorta CA 9–12 n/N (%)

Vareniklin 382/1005 (38,0 %) 301/1032 (29,2 %) Bupropion 261/1001 (26,1 %) 199/1033 (19,3 %) NRT 267/1013 (26,4 %) 209/1025 (20,4 %) Placebo 138/1009 (13,7 %) 117/1026 (11,4 %)

Porovnání léčby: pravděpodobnost (95% CI), hodnota p

Vareniklin vs. placebo 4,00 (3,20, 5,00), p < 0,0001 3,24 (2,56, 4,11), p < 0,0001 Bupropion vs. placebo 2,26 (1,80, 2,85), p < 0,0001 1,87 (1,46, 2,39), p < 0,0001 NRT vs. placebo 2,30 (1,83, 2,90), p < 0,0001 2,00 (1,56, 2,55), p < 0,0001 Vareniklin vs. bupropion 1,77 (1,46, 2,14), p < 0,0001 1,74 (1,41, 2,14), p < 0,0001 Vareniklin vs. NRT 1,74 (1,43, 2,10), p < 0,0001 1,62 (1,32, 1,99), p < 0,0001

CA 9–24 n/N (%)

Vareniklin 256/1005 (25,5 %) 189/1032 (18,3 %) Bupropion 188/1001 (18,8 %) 142/1033 (13,7 %) NRT 187/1013 (18,5 %) 133/1025 (13,0 %) Placebo 106/1009 (10,5 %) 85/1026 (8,3 %)

Nepsychiatrická kohorta Psychiatrická kohorta Porovnání léčby: pravděpodobnost (95% CI), hodnota p

Vareniklin vs. placebo 2,99 (2,33, 3,83), p < 0,0001 2,50 (1,90, 3,29), p < 0,0001 Bupropion vs. placebo 2,00 (1,54, 2,59), p < 0,0001 1,77 (1,33, 2,36), p < 0,0001 NRT vs. placebo 1,96 (1,51, 2,54), p < 0,0001 1,65 (1,24, 2,20), p = 0,0007 Vareniklin vs. bupropion 1,49 (1,20, 1,85), p = 0,0003 1,41 (1,11, 1,79), p = 0,0047 Vareniklin vs. NRT 1,52 (1,23, 1,89), p = 0,0001 1,51 (1,19, 1,93), p = 0,0008

CA = míra nepřetržité abstinence; CI = interval spolehlivosti; NRT = nikotinová substituční terapie ve formě náplasti

Metaanalýzy a observační studie neuropsychiatrické bezpečnosti Analýza údajů z klinických studií neprokázala zvýšené riziko závažných neuropsychiatrických příhod ve spojitosti s vareniklinem ve srovnání s placebem. Kromě toho nezávislé observační studie nesvědčí o zvýšeném riziku závažných neuropsychiatrických příhod u pacientů léčených vareniklinem ve srovnání s pacienty na nikotinové substituční terapii (NRT) nebo bupropionu.

Přerušení léčby Četnost přerušení léčby kvůli nežádoucím účinkům byla 11,4 % u vareniklinu oproti 9,7 % u placeba. Četnosti přerušení léčby kvůli nejčastějším nežádoucím účinkům byly v této skupině následující: nauzea (2,7 % oproti 0,6 % u placeba), bolest hlavy (0,6 % oproti 1,0 % u placeba), nespavost (1,3 % oproti 1,2 % u placeba) a neobvyklé sny (0,2 % oproti 0,2 % u placeba).

Analýza klinických studií Byla provedena metaanalýza 5 randomizovaných dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných studií zahrnujících celkem 1 907 pacientů (1 130 vareniklin, 777 placebo), jejímž cílem bylo vyhodnotit sebevražedné myšlenky a chování dle škály C-SSRS (Kolumbijská škála k hodnocení závažnosti sebevražedných tendencí). Tato metaanalýza zahrnovala jednu studii (N = 127) u pacientů s anamnézou schizofrenie nebo schizoafektivní poruchy a jinou studii (N = 525) u pacientů s anamnézou deprese. Výsledky neprokázaly žádný nárůst incidence sebevražedných myšlenek a/nebo chování u pacientů léčených vareniklinem ve srovnání s pacienty léčenými placebem, jak dokládá tabulka níže. Z 55 pacientů, kteří uváděli sebevražedné myšlenky nebo chování, patřilo 48 (24 vareniklin, 24 placebo) do dvou studií zařazujících pacienty s anamnézou schizofrenie / schizoafektivní poruchy nebo deprese. V dalších třech studiích uváděl tyto příhody pouze malý počet pacientů (4 vareniklin, 3 placebo).

Počet pacientů a poměr rizik sebevražedných myšlenek a/nebo chování dle C-SSRS z metaanalýzy 5 klinických studií srovnávajících vareniklin s placebem

• • Z této skupiny uváděl jeden pacient v každém léčebném rameni sebevražedné chování
• ** Pacienti s příhodami až 30 dnů po léčbě; % nejsou vážena dle studie # RR incidencí na 100 pacientských let

Byla provedena metaanalýza 18 dvojitě zaslepených randomizovaných placebem kontrolovaných klinických studií, jejímž cílem bylo zhodnotit neuropsychiatrickou bezpečnost vareniklinu. Mezi tyto studie patřilo 5 studií popsaných výše, které používaly C-SSRS. Do analýzy bylo zahrnuto celkem 8 521 pacientů (5 072 vareniklin, 3 449 placebo). Někteří z nich trpěli psychiatrickými onemocněními. Výsledky vykazují podobnou incidenci kombinovaných neuropsychiatrických nežádoucích příhod jiného charakteru než poruchy spánku u pacientů léčených vareniklinem ve srovnání s placebem, s poměrem rizik (RR) na úrovni 1,01 (95 % CI: 0,89–1,15). Souhrnné údaje z těchto 18 studií vykazují podobnou incidenci individuálních kategorií psychiatrických příhod u pacientů léčených vareniklinem ve srovnání s pacienty léčenými placebem. Následující tabulka uvádí nejčastěji (≥1 %) hlášené

kategorie nežádoucích příhod spojených s psychiatrickou bezpečností jiného charakteru než poruchy spánku.

Psychiatrické nežádoucí příhody s výskytem ≥ 1 % u pacientů ze souhrnných údajů z 18 klinických studií:

• NEC = jinde neklasifikované Počty (procentuální poměry) odpovídají počtu pacientů uvádějících danou příhodu

Observační studie Čtyři observační studie, každá zahrnovala 10 000 až 30 000 pacientů užívajících vareniklin v adjustovaných analýzách, srovnávaly riziko rozvoje závažných neuropsychiatrických příhod, včetně neuropsychiatrických hospitalizací a fatálního a nefatálního sebepoškozování, u pacientů léčených vareniklinem ve srovnání s pacienty na NRT nebo bupropionu. Všechny studie byly retrospektivního kohortového charakteru a zahrnovaly pacienty s psychiatrickou anamnézou nebo bez ní. Všechny studie používaly statistické metody kontrolující zavádějící faktory, včetně preferenční preskripce vareniklinu u zdravějších pacientů. Nelze však vyloučit reziduální zavádějící faktory. Dvě ze studií nenalezly žádný rozdíl v riziku neuropsychiatrických hospitalizací mezi uživateli vareniklinu a nikotinové náplasti (poměr rizik [HR] 1,14; 95 % interval spolehlivosti [CI]: 0,56–2,34 v první studii a 0,76; 95 % CI: 0,40–1,46 v druhé studii). Síla detekce rozdílů v těchto dvou studiích byla omezená. Třetí studie neuváděla žádný rozdíl v riziku rozvoje psychiatrických nežádoucích příhod diagnostikovaných během návštěv na akutním centrálním příjmovém oddělení nebo hospitalizací mezi uživateli vareniklinu a uživateli bupropionu (HR 0,85; 95 % CI: 0,55–1,30). Na základě hlášení po uvedení na trh může být bupropion spojen s neuropsychiatrickými nežádoucími příhodami. Čtvrtá studie neprokázala vyšší riziko fatálního a nefatálního sebepoškozování (HR 0,88; 95 % CI: 0,52–1,49) u pacientů léčených vareniklinem ve srovnání s pacienty na NRT. Výskyt detekovaných sebevražd byl během tří měsíců od zahájení jakékoli medikamentózní léčby vzácný (dva případy u 31 260 uživatelů vareniklinu a šest případů u 81 545 uživatelů NRT). Kohortová studie v těhotenství Populační kohortová studie srovnávala děti vystavené přípravku CHAMPIX in utero (N = 335) s dětmi narozenými matkám, které během těhotenství kouřily, (N = 78 412) a dětmi narozenými matkám nekuřačkám (N = 806 438). V této studii byl mezi dětmi vystavenými přípravku CHAMPIX in utero v porovnání s dětmi narozenými matkám, které během těhotenství kouřily, nižší výskyt vrozených malformací (3,6 % vs. 4,3 %), porodu mrtvého plodu (0,3 % vs. 0,5 %), předčasného porodu (7,5 % vs. 7,9 %), hypotrofie (12,5 % vs. 17,1 %) a předčasného odtoku plodové vody (3,6 % vs. 5,4 %). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost vareniklinu byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii u 312 pacientů ve věku 12 až 19 let, kteří kouřili průměrně alespoň 5 cigaret denně v době 30 dní před náborem a jejichž skóre ve Fagerströmově testu závislosti na nikotinu bylo nejméně 4. Pacienti byli stratifikováni podle věku (12–16 let a 17–19 let) a podle tělesné hmotnosti (≤ 55 kg a > 55 kg). Po dvoutýdenní titraci byl pacientům randomizovaným do skupiny užívající vareniklin s tělesnou hmotností > 55 kg podáván 1 mg 2x denně (skupina s vysokou dávkou) nebo 0,5 mg 2x denně (skupina s nízkou dávkou) a pacientům s tělesnou hmotností ≤ 55 kg bylo podáváno 0,5 mg 2x denně (skupina s vysokou dávkou) nebo 0,5 mg 1x denně (skupina s nízkou dávkou).

Pacienti byli léčeni po dobu 12 týdnů, poté následovala 40týdenní fáze bez léčby a po celou dobu studie bylo pacientům poskytováno poradenství odpovídající jejich věku.

Následující tabulka z výše uvedené pediatrické studie ukazuje porovnání míry nepřetržité abstinence (CAR) v 9.–12. týdnu, která byla potvrzena testem kotininu v moči, u úplného analyzovaného souboru celkové populace studie a u populace ve věku 12–17 let.

Porovnání léčby Pravděpodobnost u CAR 9–12 (95% CI) [hodnota p] Vareniklin, vysoká dávka vs. placebo 1,18 (0,59; 2,37) [0,6337] 1,13 (0,50; 2,56) [0,7753] Vareniklin, nízká dávka vs. placebo 1,73 (0,88; 3,39) [0,1114] 2,28 (1,06; 4,89) [0,0347]*

• Tato hodnota p není považována za statisticky významnou. Předem stanovené statistické testovací postupy byly ukončeny poté, co porovnání léčby vareniklinu ve vysoké dávce vs placebo v celkové studii nedosáhlo statistické významnosti.

CI = interval spolehlivosti; N = počet randomizovaných subjektů; n = počet subjektů, které při každé návštěvě v 9. až

12. týdnu (včetně) uvedly (v deníku užívání nikotinu), že od poslední návštěvy v rámci studie / od posledního kontaktu nekouřily a neužívaly jiné výrobky obsahující nikotin, a u kterých bylo při každé této návštěvě potvrzeno nekouření testem kotininu v moči. CAR – míra nepřetržité abstinence

• 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce

Maximální plazmatické koncentrace vareniklinu je dosaženo obvykle během 3-4 hodin po perorálním podání. Při opakovaném podávání zdravým dobrovolníkům bylo rovnovážného stavu dosaženo během

• 4 dnů. Absorpce je po perorálním podání téměř úplná a systémová dostupnost je vysoká. Na perorální biologickou dostupnost vareniklinu nemá vliv jídlo ani denní doba, kdy je dávka podána. Distribuce

Vareniklin je distribuován do tkání, včetně mozku. Zdánlivý distribuční objem je v rovnovážném stavu průměrně 415 litrů (% CV=50). Vazba vareniklinu na plazmatické bílkoviny je nízká (≤ 20 %) a nezávisí na věku ani na funkci ledvin. U hlodavců vareniklin prochází placentou a je vylučován do mléka.

Biotransformace Pouze malá část vareniklinu je metabolizována, 92 % se v nezměněné podobě vylučuje močí a méně než 10 % se vylučuje v podobě metabolitů. Méně významné metabolity v moči zahrnují Nkarbamoylglukuronid a hydroxyvareniklin. V oběhu je 91 % vareniklinu v nezměněné podobě. Méně významné metabolity v oběhu zahrnují vareniklin N-karbamoylglukuronid a N-glukosylvareniklin. In vitro studie prokázaly, že vareniklin neinhibuje enzymy cytochromu P450 (IC50 > 6400 ng/ml). Mezi testované enzymy P450 patřily: 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4/5. Taktéž indukční vliv vareniklinu na aktivitu enzymů 1A2 a 3A4 cytochromu P450 nebyl v in vitro studiích na lidských hepatocytech prokázán. Proto vareniklin pravděpodobně neovlivňuje farmakokinetiku látek, které jsou primárně metabolizovány enzymy cytochromu P450. Eliminace Eliminační poločas vareniklinu je přibližně 24 hodin. Renální eliminace vareniklinu se uskutečňuje primárně glomerulární filtrací zároveň s aktivní tubulární sekrecí prostřednictvím transportéru organických kationtů OCT2 (viz bod 4.5).

Linearita/nelinearita Vareniklin vykazuje po jedné (0,1-3 mg) nebo opakovaných (1-3 mg/den) dávkách lineární kinetiku. Farmakokinetika u zvláštních populací pacientů Nejsou žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice vareniklinu s ohledem na věk, rasu, pohlaví, statut kouření či souběžné užívání léčivých přípravků, jak se ukázalo ve zvláštních farmakokinetických studiích a v populačních farmakokinetických analýzách. Porucha funkce jater Vzhledem k absenci významného jaterního metabolismu by neměla být farmakokinetika vareniklinu u pacientů s poruchou funkce jater ovlivněna (viz bod 4.2). Porucha funkce ledvin U osob s mírnou poruchou funkce ledvin byla farmakokinetika vareniklinu nezměněna (clearance kreatininu > 50 ml/min. a ≤ 80 ml/min.). U pacientů se středně závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu ≥ 30 ml/min., a ≤ 50 ml/min.) se expozice vareniklinu zvyšovala 1,5krát ve srovnání s osobami s normální funkcí ledvin (clearance kreatininu > 80 ml/min.). U osob se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min.) stoupla expozice vareniklinu 2,1krát.

• U osob v terminálním stádiu onemocnění ledvin (end-stage-renal disease, ESRD) byl vareniklin účinně odstraněn hemodialýzou (viz bod 4.2).

Starší pacienti Farmakokinetika vareniklinu u starších pacientů s normální funkcí ledvin (ve věku 65-75 let) je podobná farmakokinetice u mladších dospělých subjektů (viz bod 4.2). Informace o dávkování u starších pacientů se sníženou funkcí ledvin viz bod 4.2.

Pediatrická populace

• U pediatrických pacientů ve věku 12-17 let (včetně) byly zjišťovány farmakokinetické hodnoty vareniklinu po jednorázové i vícenásobných dávkách; hodnoty byly přibližně úměrné sledované dávce v rozmezí 0,5-2 mg denně. Systémová expozice v rovnovážném stavu u dospívajících pacientů s tělesnou hmotností >55 kg měřená pomocí AUC (0-24), byla srovnatelná s expozicí pozorovanou po podání stejných dávek u dospělé populace. Po podání dávky 0,5 mg 2x denně byla expozice vareniklinu v rovnovážném stavu u dospívajících pacientů s tělesnou hmotností ≤ 55 kg v průměru vyšší (přibližně o 40 %), v porovnání s expozicí pozorovanou u dospělé populace. Přípravek CHAMPIX se u pediatrických pacientů nedoporučuje, protože jeho účinnost u této populace nebyla prokázána (viz body 4.2 a 5.1).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje z konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podání, genotoxicity, fertility a embryofetálního vývoje neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. U samců potkanů, kterým byl podáván vareniklin po dobu 2 let se objevil nárůst incidence hibernomu (benigní tumor z hnědé tukové tkáně) závislý na dávce. U potomků březích potkanů léčených vareniklinem byl pozorován pokles plodnosti a nárůst úlekové reakce na zvuky (viz bod 4.6). Tyto účinky byly pozorovány pouze při expozicích dostatečně vyšších než je maximální expozice pro člověka, což naznačuje nízkou relevanci pro klinické použití. Neklinické údaje ukazují, že vareniklin má návykové účinky, i když nižší než nikotin. V klinických studiích u lidí se ukázalo, že pravděpodobnost potenciálního zneužívání vareniklinu je malá.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

• 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablet

0,5 mg a 1 mg tablety Mikrokrystalická celulosa Hydrogenfosforečnan vápenatý Sodná sůl kroskarmelosy Koloidní bezvodý oxid křemičitý Magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety 0,5 mg tableta Hypromelosa Oxid titaničitý (E 171) Makrogol 400 Triacetin

• 1 mg tableta Hypromelosa Oxid titaničitý (E 171) Hlinitý lak indigokarmínu (E 132) Makrogol 400 Triacetin

• 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.

• 6.3 Doba použitelnosti Blistry: 3 roky

• 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

• 6.5 Druh obalu a obsah balení Balení pro zahájení léčby

PCTFE/PVC blistry s hliníkovou krycí fólií obsahující 1 průhledný blistr s 11 x 0,5 mg potahovanými tabletami a druhý průhledný blistr se 14 x 1 mg potahovanými tabletami v zataveném papírovém obalu.

PCTFE/PVC blistry s hliníkovou krycí fólií obsahující 1 průhledný blistr s 11 x 0,5 mg potahovanými tabletami a druhý průhledný blistr se 14 x 1 mg potahovanými tabletami v krabičce.

PCTFE/PVC blistry s hliníkovou krycí fólií obsahující 1 průhledný blistr s 11 x 0,5 mg a 14 x 1 mg potahovanými tabletami a 1 průhledný blistr s 28 nebo 2 průhledné blistry se 14 x 1 mg potahovanými tabletami v zataveném papírovém obalu.

Jedna vnější krabička obsahuje:

PCTFE/PVC blistry s hliníkovou krycí fólií obsahující jeden průhledný blistr s 11 x 0,5 mg a 14 x 1 mg potahovanými tabletami a 1 průhledný blistr s 28 nebo 2 průhledné blistry se 14 x 1 mg potahovanými tabletami v jednom zataveném papírovém obalu a PCTFE/PVC blistry s hliníkovou krycí fólií ve dvou zatavených papírových obalech po 56 x 1 mg potahovaných tabletách.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

• 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA Balení pro zahájení léčby:

EU/1/06/360/003

• EU/1/06/360/008

• EU/1/06/360/012 EU/1/06/360/025

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 26. září 2006 Datum posledního prodloužení registrace: 29. června 2016

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky: https://example.com

PŘÍLOHA II

• A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH Mooswaldallee 1 79108 Freiburg Im Breisgau Německo

Pfizer Italia S.r.l. Località Marino del Tronto, 63100 Ascoli Piceno (AP) Itálie

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za propouštění dané šarže.

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis.
• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE  Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)

Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

•  Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

•  na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
•  při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).
•  Povinnost uskutečnit poregistrační opatření Neuplatňuje se.

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

CHAMPIX 0,5 mg potahované tablety vareniclinum

Jedna tableta obsahuje vareniclinum 0,5 mg (ve formě vareniclini tartras).

Balení pro udržovací léčbu 28 potahovaných tablet 56 potahovaných tablet

Perorální podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Čísla 1-14 Čísla 1-28 Symbol slunce Symbol měsíce

Neužívejte, pokud je obal porušen. Udržujte balení neporušené.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

Použitelné do:

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgie

• EU/1/06/360/006
• EU/1/06/360/007

č.š.:

CHAMPIX 0,5 mg

• 2D čárový kód s jedinečným identifikátorem

PC SN

CHAMPIX 0,5 mg vareniclinum

Pfizer Europe MA EEIG (Logo držitele rozhodnutí o registraci)

EXP:

č.š.:

CHAMPIX 1 mg potahované tablety vareniclinum

Jedna tableta obsahuje vareniclinum 1 mg (ve formě vareniclini tartras).

Balení pro udržovací léčbu 28 potahovaných tablet 56 potahovaných tablet

Perorální podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Čísla 1-14 Čísla 1-28 Symbol slunce Symbol měsíce

Neužívejte, pokud je obal porušen. Udržujte balení neporušené.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

Použitelné do:

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgie

• EU/1/06/360/004
• EU/1/06/360/005

č.š:

CHAMPIX 1 mg

• 2D čárový kód s jedinečným identifikátorem

PC SN

CHAMPIX 1 mg vareniclinum

Pfizer Europe MA EEIG (Logo držitele rozhodnutí o registraci)

EXP:

č.š.:

CHAMPIX 1 mg potahované tablety vareniclinum

Jedna tableta obsahuje vareniclinum 1 mg (ve formě vareniclini tartras).

28 potahovaných tablet 56 potahovaných tablet 112 potahovaných tablet 140 potahovaných tablet

Perorální podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Neužívejte, pokud je obal porušen.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

Použitelné do:

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgie

• EU/1/06/360/009

• EU/1/06/360/010

• EU/1/06/360/011

• EU/1/06/360/013

č.š.:

CHAMPIX 1 mg

• 2D čárový kód s jedinečným identifikátorem

PC SN

CHAMPIX 1 mg vareniclinum

Pfizer Europe MA EEIG (Logo držitele rozhodnutí o registraci)

EXP:

č.š.:

Symbol slunce Symbol měsíce

CHAMPIX 0,5 mg CHAMPIX 1 mg potahované tablety vareniclinum

Jedna tableta obsahuje vareniclinum 0,5 mg nebo 1 mg (ve formě vareniclini tartras).

Balení pro zahájení léčby obsahuje Potahované tablety

• 11 x 0,5 mg a 14 x 1 mg

Perorální podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Zahájení 1. den Den, kdy přestanete kouřit, by se měl obvykle nacházet mezi 8. a 14. dnem. Pro postupné zanechání kouření si přečtěte pokyny pro dávkování v příbalové informaci.

1. týden
2. týden

Čísla 1-14 Symbol slunce Symbol měsíce

Neužívejte, pokud je obal porušen. Udržujte balení neporušené.Neobsahuje tabletu

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

Použitelné do:

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgie

EU/1/06/360/003

č.š.:

CHAMPIX 0,5 mg

• 1 mg

• 2D čárový kód s jedinečným identifikátorem

PC SN

CHAMPIX 0,5 mg vareniclinum

Pfizer Europe MA EEIG (Logo držitele rozhodnutí o registraci)

EXP:

č.š.:

CHAMPIX 1 mg vareniclinum

Pfizer Europe MA EEIG (Logo držitele rozhodnutí o registraci)

EXP:

č.š.:

CHAMPIX 0,5 mg CHAMPIX 1 mg potahované tablety vareniclinum

Jedna tableta obsahuje vareniclinum 0,5 mg nebo 1 mg (ve formě vareniclini tartras).

Potahované tablety

• 11 x 0,5 mg a 14 x 1 mg

Perorální podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Neužívejte, pokud je obal porušen.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

Použitelné do:

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgie

• EU/1/06/360/008

č.š:

CHAMPIX 0,5 mg

• 1 mg

• 2D čárový kód s jedinečným identifikátorem

PC SN

CHAMPIX 0,5 mg vareniclinum

Pfizer Europe MA EEIG (Logo držitele rozhodnutí o registraci)

EXP:

č.š.:

Symbol slunce Symbol měsíce

CHAMPIX 1 mg vareniclinum

Pfizer Europe MA EEIG (Logo držitele rozhodnutí o registraci)

EXP:

č.š.:

Symbol slunce Symbol měsíce

CHAMPIX 0,5 mg CHAMPIX 1 mg Potahované tablety vareniclinum

Jedna tableta obsahuje vareniclinum 0,5 mg nebo 1 mg (ve formě vareniclini tartras).

Balení pro zahájení 4-týdenní léčby obsahuje:

• 11 x 0,5 mg potahované tablety a 42 x 1 mg potahované tablety

Perorální podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Zahájení 1. den Den, kdy přestanete kouřit, by se měl obvykle nacházet mezi 8. a 14. dnem. Pro postupné zanechání kouření si přečtěte pokyny pro dávkování v příbalové informaci.

1. týden
2. – 4. týden

Čísla 1-28 Symbol slunce Symbol měsíce

Neužívejte, pokud je obal porušen. Udržujte balení neporušené.Neobsahuje tabletu

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

Použitelné do:

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgie

• EU/1/06/360/012

č.š.:

CHAMPIX 0,5 mg

• 1 mg

• 2D čárový kód s jedinečným identifikátorem

PC SN

CHAMPIX 0,5 mg CHAMPIX 1 mg vareniclinum

Pfizer Europe MA EEIG (Logo držitele rozhodnutí o registraci)

EXP:

č.š.:

CHAMPIX 1 mg vareniclinum

Pfizer Europe MA EEIG (Logo držitele rozhodnutí o registraci)

EXP:

č.š.:

CHAMPIX 0,5 mg CHAMPIX 1 mg Potahované tablety vareniclinum

Jedna tableta obsahuje vareniclinum 0,5 mg nebo 1 mg (ve formě vareniclini tartras).

Balení pro zahájení 12týdenní léčby obsahuje: 11 x 0,5 mg potahované tablety a 154 x 1 mg potahované tablety

Perorální podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Zahájení 1. den Den, kdy přestanete kouřit, by se měl obvykle nacházet mezi 8. a 14. dnem. Pro postupné zanechání kouření si přečtěte pokyny pro dávkování v příbalové informaci.

Neužívejte, pokud je obal porušen. Udržujte balení neporušené.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

Použitelné do:

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgie

EU/1/06/360/025

č.š.:

CHAMPIX 0,5 mg 1 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN

CHAMPIX 0,5 mg CHAMPIX 1 mg Potahované tablety vareniclinum

Jedna tableta obsahuje vareniclinum 0,5 mg nebo 1 mg (ve formě vareniclini tartras).

Balení pro zahájení 4týdenní léčby obsahuje:

• 11 x 0,5 mg potahované tablety a 42 x 1 mg potahované tablety Nelze prodávat samostatně.

Perorální podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Zahájení 1. den Den, kdy přestanete kouřit, by se měl obvykle nacházet mezi 8. a 14. dnem. Pro postupné zanechání kouření si přečtěte pokyny pro dávkování v příbalové informaci.

1. týden
2. – 4. týden

Čísla 1-28 Symbol slunce Symbol měsíce

Neužívejte, pokud je obal porušen. Udržujte balení neporušené.

Neobsahuje tabletu.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

Použitelné do:

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgie

EU/1/06/360/025

č.š.:

CHAMPIX 0,5 mg

• 1 mg

CHAMPIX 0,5 mg CHAMPIX 1 mg vareniclinum

Pfizer Europe MA EEIG (Logo držitele rozhodnutí o registraci)

EXP:

č.š.:

CHAMPIX 1 mg vareniclinum

Pfizer Europe MA EEIG (Logo držitele rozhodnutí o registraci)

EXP:

č.š.:

CHAMPIX 1 mg potahované tablety vareniclinum

Jedna tableta obsahuje vareniclinum 1 mg (ve formě vareniclini tartras).

Balení pro udržovací léčbu obsahuje 56 potahovaných tablet

Nelze prodávat samostatně.

Perorální podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Čísla 1-14 Čísla 1-28 Symbol slunce Symbol měsíce

Neužívejte, pokud je obal porušen. Udržujte balení neporušené.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

Použitelné do:

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgie

EU/1/06/360/025

č.š.:

CHAMPIX 1 mg

CHAMPIX 1 mg vareniclinum

Pfizer Europe MA EEIG (Logo držitele rozhodnutí o registraci)

EXP:

č.š.:

CHAMPIX 0,5 mg potahované tablety vareniclinum

Jedna tableta obsahuje vareniclinum 0,5 mg (ve formě vareniclini tartras).

56 potahovaných tablet

Perorální podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

Použitelné do:

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgie

• EU/1/06/360/001

č.š:

CHAMPIX 0.5 mg

• 2D čárový kód s jedinečným identifikátorem

PC SN

CHAMPIX 0,5 mg potahované tablety vareniclinum

Jedna tableta obsahuje vareniclinum 0,5 mg (ve formě vareniclini tartras).

56 potahovaných tablet

Perorální podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

Použitelné do:

Pfizer Europe MA EEIG (Logo držitele rozhodnutí o registraci)

• EU/1/06/360/001

č.š:

CHAMPIX 1 mg potahované tablety vareniclinum

Jedna tableta obsahuje vareniclinum 1 mg (ve formě vareniclini tartras).

56 potahovaných tablet

Perorální podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

Použitelné do: MM/RRRR

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgie

• EU/1/06/360/002

č.š:

CHAMPIX 1 mg

• 2D čárový kód s jedinečným identifikátorem

PC SN

CHAMPIX 1 mg potahované tablety vareniclinum

Jedna tableta obsahuje vareniclinum 1 mg (ve formě vareniclini tartras).

56 potahovaných tablet

Perorální podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

Použitelné do:

Pfizer Europe MA EEIG (Logo držitele rozhodnutí o registraci)

• EU/1/06/360/002

č.š:

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro uživatele CHAMPIX 0,5 mg potahované tablety CHAMPIX 1 mg potahované tablety vareniclinum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
• Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci:

1. Co je přípravek CHAMPIX a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek CHAMPIX užívat
3. Jak se přípravek CHAMPIX užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek CHAMPIX uchovávat
6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek CHAMPIX a k čemu se používá

Přípravek CHAMPIX obsahuje léčivou látku vareniklin. Přípravek CHAMPIX je lék, který se používá

• u dospělých jako pomoc pro zanechání kouření.

Přípravek CHAMPIX může zmírnit touhu po kouření a příznaky z vysazení, související s odvykáním kouření.

Přípravek CHAMPIX může také snížit potěšení z kouření, pokud během léčby kouříte.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek CHAMPIX užívat

Neužívejte přípravek CHAMPIX

• jestliže jste alergický(á) na vareniklin nebo na kteroukoli jinou složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).

Upozornění a opatření Před užitím přípravku CHAMPIX se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem.

• U pacientů užívajících přípravek CHAMPIX byly hlášeny případy deprese, sebevražedných myšlenek a chování a pokusů o sebevraždu. Pokud se u Vás během užívání přípravku CHAMPIX objeví neklid, depresivní nálada, změny v chování, které Vás, Vaši rodinu znepokojují nebo pokud se u Vás objeví myšlenky na sebevraždu nebo sebevražedné chování, přestaňte přípravek CHAMPIX užívat, vyhledejte ihned svého lékaře a požádejte o vyhodnocení léčby.

Účinky zanechání kouření Následky změn ve Vašem těle, vyvolaných zanecháním kouření, ať už při léčbě přípravkem CHAMPIX, nebo bez ní, mohou ovlivnit působení jiných léků. Proto může být v některých případech nutná změna dávkování. Viz níže odstavec „Další léčivé přípravky a přípravek CHAMPIX“.

• U některých pacientů se při odvykání kouření, s léčbou nebo bez léčby, zvýšilo riziko změn v myšlení či chování, pocitů deprese nebo úzkosti a může být spojeno se zhoršením psychiatrické poruchy. Pokud jste v minulosti měl(a) psychiatrickou poruchu, konzultujte tuto skutečnost se svým lékařem.

Srdeční příznaky Především u pacientů, kteří již prodělali srdečně-cévní onemocnění, byly hlášeny nové potíže se srdcem nebo cévami, nebo jejich zhoršení. Informujte svého lékaře, pokud během léčby přípravkem CHAMPIX zaznamenáte nějakou změnu v příznacích. Pokud zaznamenáte příznaky srdečního infarktu nebo cévní mozkové mrtvice, vyhledejte neodkladně lékařskou pomoc.

Epileptické záchvaty Před zahájením léčby přípravkem CHAMPIX informujte svého lékaře, pokud trpíte epilepsií nebo jste v minulosti měl(a) záchvaty. Někteří lidé hlásili epileptické záchvaty v průběhu užívání přípravku CHAMPIX.

Reakce přecitlivělosti Přestaňte užívat přípravek CHAMPIX a neprodleně informujte svého lékaře, jestliže zaznamenáte jakékoli z následujících známek a příznaků, které mohou poukazovat na závažnou alergickou reakci: otok obličeje, rtů, jazyka, dásní, hrdla nebo těla a/nebo obtížné dýchání, sípání.

Kožní reakce Při užívání přípravku CHAMPIX byly hlášeny potenciálně život ohrožující kožní vyrážky (StevensůvJohnsonův syndrom a erythema multiforme). Jestliže se u Vás rozvine vyrážka, začne se Vám olupovat kůže nebo se na kůži objeví puchýřky, přestaňte užívat přípravek CHAMPIX a vyhledejte lékařskou pomoc.

Děti a dospívající

• Užívání přípravku CHAMPIX se u dětských pacientů nedoporučuje, protože jeho účinnost nebyla prokázána.

Další léčivé přípravky a přípravek CHAMPIX Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat.

• V důsledku zanechání kouření, s přípravkem CHAMPIX či bez něj, může být v některých případech nutné upravit dávkování jiných léků. Například se jedná o theofylin (lék na potíže s dýcháním), warfarin (lék na snížení srážlivosti krve) a inzulin (lék k léčbě cukrovky). V případě pochybností se poraďte s lékařem nebo lékárníkem.

Trpíte-li závažným onemocněním ledvin, neužívejte cimetidin (lék k léčbě žaludečních obtíží) současně s přípravkem CHAMPIX, protože může způsobit zvýšení hladiny přípravku CHAMPIX v krvi.

Použití přípravku CHAMPIX současně s dalšími léky pro zanechání kouření Před použitím přípravku CHAMPIX v kombinaci s jinými léky pro odvykání kouření se poraďte se svým lékařem.

Přípravek CHAMPIX s jídlem a pitím Byly hlášeny některé případy zvýšených intoxikačních účinků alkoholu u pacientů užívajících přípravek CHAMPIX. Není však známo, zda přípravek CHAMPIX skutečně zvyšuje intoxikaci alkoholem.

Těhotenství a kojení Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Podávání přípravku CHAMPIX v těhotenství se nedoporučuje. Pokud plánujete otěhotnět, sdělte to svému lékaři.

Přestože to nebylo zkoumáno, přípravek CHAMPIX se může vylučovat do mateřského mléka. Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem, než začnete přípravek CHAMPIX užívat.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Závratě, ospalost a přechodná ztráta vědomí mohou mít souvislost s užíváním přípravku CHAMPIX. Neřiďte, neobsluhujte složitá zařízení nebo se nevěnujte jiným potenciálně nebezpečným činnostem, dokud si neověříte, že tento přípravek neovlivňuje Vaši schopnost tyto činnosti provádět.

Přípravek CHAMPIX obsahuje sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

3. Jak se přípravek CHAMPIX užívá

• Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Je pravděpodobnější, že přestanete kouřit, pokud máte k zanechání kouření motivaci. Váš lékař a lékárník Vám může poradit, podpořit Vás a podat Vám další informace potřebné k tomu, abyste vydržel(a) nekouřit.

Než zahájíte svou léčbu přípravkem CHAMPIX, určete si datum v průběhu druhého týdne léčby (mezi

8. a 14. dnem), kdy přestanete kouřit. Pokud nechcete, nebo nejste schopen/schopna si toto datum určit, můžete si ho dle vlastního uvážení stanovit kdykoliv v průběhu 5 týdnů od zahájení léčby. Toto datum si zapište na určené místo uvnitř balení jako připomínku.

Přípravek CHAMPIX je k dispozici ve formě bílých (0,5 mg) a světle modrých (1 mg) tablet. Léčba se zahajuje bílou tabletou a poté se obvykle přejde na světle modré tablety. Níže naleznete tabulku s obvyklým doporučením pro dávkování od 1. dne léčby.

Pokud jste po 12 týdnech léčby přestal(a) kouřit, může Vám Váš lékař doporučit dodatečnou léčbu přípravkem CHAMPIX 1 mg potahované tablety 2x denně po dobu dalších 12 týdnů, která Vám pomůže, abyste se nevrátil(a) ke kouření.

Pokud nejste schopen/schopna nebo ochoten/ochotna přestat kouřit okamžitě, omezujte kouření postupně během prvních 12 týdnů léčby a do konce daného léčebného období s ním přestat úplně. Poté

pokračujte v užívání přípravku CHAMPIX 1 mg potahované tablety 2x denně po dobu dalších

• 12 týdnů, což činí celkem 24 týdnů léčby.

Pokud zaznamenáte nežádoucí účinky, které nejste schopen/schopna snášet, může Vám Váš lékař dočasně nebo na celou dobu léčby snížit dávku na 0,5 mg 2x denně.

Máte-li poruchu funkce ledvin, poraďte se svým lékařem dříve, než začnete užívat přípravek CHAMPIX. Je možné, že budete muset užívat nižší dávku.

Přípravek CHAMPIX je určen k perorálnímu podání (podání ústy). Tablety se polykají celé a zapíjejí se vodou. Lze je užívat s jídlem nebo bez jídla.

Jestliže jste užil(a) více přípravku CHAMPIX, než jste mě(a) Jestliže jste omylem užil(a) více přípravku CHAMPIX, než Vám předepsal lékař, vyhledejte ihned lékařskou pomoc nebo nejbližší nemocniční zařízení. Krabičku s tabletami si vezměte s sebou.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek CHAMPIX Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou tabletu. Je důležité, abyste užíval(a) přípravek CHAMPIX pravidelně každý den ve stejnou denní dobu. Jestliže zapomenete užít dávku, užijte ji co nejdříve, jakmile si vzpomenete. Jestliže je to 3–4 hodiny před další dávkou, neužívejte vynechanou tabletu.

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek CHAMPIX

• V klinických hodnoceních se ukázalo, že pravděpodobnost, že přestanete kouřit, je vyšší, pokud užijete všechny dávky svého léku v určeném čase a po celou doporučovanou dobu léčby, jak je popsáno výše. Proto, pokud Vám lékař nedoporučí léčbu přerušit, je důležité pokračovat v užívání přípravku CHAMPIX podle instrukcí ve výše uvedené tabulce.

• V léčbě odvykání kouření může být riziko návratu ke kouření vyšší v období bezprostředně po ukončení léčby. Když přestanete užívat přípravek CHAMPIX, můžete přechodně pociťovat zvýšenou podrážděnost, nutkání kouřit, depresi a/nebo poruchy spánku. Váš lékař se může rozhodnout, že Vám na konci léčby bude dávku přípravku CHAMPIX snižovat postupně.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Zanechání kouření s léčbou i bez léčby může vyvolat různé příznaky. Ty mohou zahrnovat změny nálady (např. pocit deprese, podrážděnosti, frustrace nebo úzkosti), nespavost, obtížné soustředění, zpomalení srdeční činnosti a zvýšenou chuť k jídlu nebo přírůstek hmotnosti.

• Měl(a) byste si být vědom(a) možného vývoje závažných neuropsychiatrických příznaků, jako jsou agitovanost (neklid s potřebou pohybu), depresivní nálada nebo změny chování během pokusu o zanechání kouření s přípravkem CHAMPIX nebo bez něj a měl(a) byste kontaktovat svého lékaře či lékárníka, pokud se u Vás takové příznaky objeví.

Závažné nežádoucí účinky, ať již méně časté, nebo vzácné, byly zaznamenány u osob, které se pokoušely přestat kouřit pomocí přípravku CHAMPIX: epileptický záchvat, mrtvice, srdeční infarkt, sebevražedné myšlenky, ztráta kontaktu s realitou a neschopnost jasného myšlení či uvažování (psychóza), změny v myšlení či chování (např. agrese a abnormální chování). Byly též hlášeny případy závažných kožních reakcí včetně erythema multiforme (typ vyrážky) a Stevensova-

Johnsonova syndromu (závažné onemocnění s tvorbou puchýřů na kůži, v ústech, v okolí očí či genitálií) a závažných alergických účinků včetně angioedému (otok obličeje, úst nebo hrdla).

• Velmi časté: mohou se vyskytnout u více než 1 pacienta z 10:

• o Zánět nosu a krku, neobvyklé sny, potíže se spánkem, bolest hlavy

• o Pocit na zvracení

• Časté: mohou se vyskytnout až u 1 pacienta z 10:

• o Infekce hrudníku, zánět dutin

• o Zvýšení tělesné hmotnosti, snížená chuť k jídlu, zvýšená chuť k jídlu

• o Ospalost, závratě, změny chuti

• o Dušnost, kašel

• o Pálení žáhy, zvracení, zácpa, průjem, pocit plnosti, bolesti břicha, bolest zubů, trávicí potíže, plynatost, sucho v ústech

• o Kožní vyrážka, svědění

• o Bolest kloubů, bolest svalů, bolest zad

• o Bolest hrudníku, únava

• Méně časté: mohou se vyskytnout až u 1 pacienta ze 100:

• o Plísňová infekce, virová infekce

• o Pocity paniky, potíže s přemýšlením, neklid, změny nálad, deprese, úzkost, halucinace, změny sexuální touhy

• o Epileptický záchvat, třes, malátnost, snížení citlivosti na dotyk

• o Zánět spojivek, bolest očí

• o Zvonění v uších

• o Angina pectoris (bolest na hrudi, zejména při zátěži), rychlá srdeční akce, bušení srdce, zrychlená srdeční činnost

• o Zvýšený krevní tlak, nával horka

• o Zánět nosu, dutin a krku, překrvení nosu, krku a hrudníku, chrapot, senná rýma, podráždění v krku, překrvení dutin, nadměrné množství hlenu z nosu způsobující kašel, výtok z nosu

• o Červená krev ve stolici, podráždění žaludku, změna pravidelnosti stolice, říhání, vředy v ústech, bolest dásní

• o Zarudnutí kůže, akné, zvýšené pocení, noční pocení

• o Svalové křeče, bolesti hrudní stěny

• o Abnormálně časté močení, močení v noci

• o Zvýšené menstruační krvácení

• o Tíseň na hrudi, onemocnění podobající se chřipce, horečka, pocit slabosti nebo nemoci

• o Vysoká hladina cukru v krvi

• o Srdeční infarkt

• o Sebevražedné myšlenky

• o Změny v myšlení či chování (např. agrese)

• Vzácné: mohou se vyskytnout až u 1 pacienta z 1000:

• o Nadměrná žízeň

• o Pocit nemoci nebo nespokojenosti, pomalé myšlení

• o Mrtvice

• o Zvýšení svalového napětí, obtížná řeč, problémy s koordinací, zhoršená chuť, změna spánkového režimu

• o Poruchy vidění, změny barvy očních bulbů, rozšíření zornic, přecitlivělost očí na světlo, krátkozrakost, slzení očí

• o Nepravidelný srdeční tep nebo poruchy srdečního rytmu

• o Bolest v krku, chrápání

• o Zvracení s příměsí krve, nepravidelná stolice, povleklý jazyk

• o Ztuhlost kloubů, bolest žeber

• o Glukóza v moči, zvýšené množství moči a častější močení

• o Poševní výtok, změny sexuální funkce

• o Pocit chladu, cysty

• o Cukrovka

• o Náměsíčnost

• o Ztráta kontaktu s realitou a neschopnost jasného myšlení či uvažování (psychóza)

• o Abnormální chování

• o Závažné kožní reakce včetně erythema multiforme (typ vyrážky) a StevensovaJohnsonova syndromu (závažné onemocnění s tvorbou puchýřů na kůži, v ústech, v okolí očí či genitálií)

• o Závažné alergické účinky včetně angioedému (otok obličeje, úst nebo hrdla)

• Není známo: o Přechodná ztráta vědomí

Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek CHAMPIX uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na papírovém obalu nebo na krabičce. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Blistr: Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Lahvička: Tento přípravek nevyžaduje žádná zvláštní podmínky uchovávání.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek CHAMPIX obsahuje

• Léčivou látkou je vareniclinum.

• Jedna potahovaná tableta 0,5mg obsahuje vareniclinum 0,5 mg (ve formě vareniclini tartras).

• Jedna potahovaná tableta 1mg obsahuje vareniclinum 1 mg (ve formě vareniclini tartras).

• Dalšími složkami jsou:

Jak přípravek CHAMPIX vypadá a co obsahuje toto balení

• CHAMPIX 0,5 mg jsou bílé, potahované tablety ve tvaru tobolky s označením „Pfizer“ a „CHX 0,5“
• CHAMPIX 1 mg jsou světle modré, potahované tablety ve tvaru tobolky s označením „Pfizer“ a „CHX 1,0“

Přípravek CHAMPIX je dostupný v následujících baleních:

• Balení pro zahájení léčby obsahující 2 blistry; 1 průhledný blistr s 11 tabletami přípravku CHAMPIX 0,5 mg potahované tablety a 1 průhledný blistr se 14 tabletami přípravku CHAMPIX 1 mg potahované tablety v papírovém obalu.
• Balení pro zahájení léčby obsahující 2 blistry; 1 průhledný blistr s 11 tabletami přípravku CHAMPIX 0,5 mg potahované tablety a 14 x 1 mg potahované tablety a 1 průhledný blistr s 28 tabletami nebo 2 průhledné blistry se 14 tabletami přípravku CHAMPIX 1 mg potahované tablety v papírovém obalu.
• Balení pro zahájení léčby v krabičce obsahující 1 balení s 1 průhledným blistrem s 11 tabletami přípravku CHAMPIX 0,5 mg potahované tablety a 14 tabletami přípravku CHAMPIX 1 mg potahované tablety a 1 průhledný blistr se 28 tabletami nebo 2 průhledné blistry se 14 tabletami přípravku CHAMPIX 1 mg potahované tablety v papírovém obalu a 2 balení po 28 tabletách v blistru nebo se 4 průhlednými blistry po 14 tabletách přípravku CHAMPIX 1 mg potahované tablety v papírovém obalu.
• Pokračovací (udržovací) balení obsahující 2 nebo 4 průhledné blistry po 14 tabletách nebo 2 průhledné blistry po 28 tabletách přípravku CHAMPIX 1 mg potahované tablety v papírovém obalu.
• Pokračovací (udržovací) balení obsahující 2 nebo 4 průhledné blistry po 14 tabletách nebo 2 průhledné blistry po 28 tabletách přípravku CHAMPIX 0,5 mg potahované tablety v papírovém obalu.
• Balení pro zahájení léčby obsahující 2 blistry; 1 průhledný blistr s 11 tabletami přípravku CHAMPIX 0,5 mg potahované tablety a 1 průhledný blistr se 14 tabletami přípravku CHAMPIX 1 mg potahované tablety v krabičce.
• Pokračovací (udržovací) balení obsahující 2, 4, 8 nebo 10 průhledných blistrů po 14 tabletách přípravku CHAMPIX 1 mg potahované tablety v krabičce.
• Balení se zapečetěnou bílou HDPE lahvičkou s dětským bezpečnostním uzávěrem, v krabičce, obsahující 56 tablet přípravku CHAMPIX 1 mg potahované tablety.
• Balení se zapečetěnou bílou HDPE lahvičkou s dětským bezpečnostním uzávěrem, v krabičce, obsahující 56 tablet přípravku CHAMPIX 0,5 mg potahované tablety.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgie

Výrobce Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH Mooswaldallee 1 79108 Freiburg Im Breisgau

• Německo nebo

Pfizer Italia S.r.l. Località Marino del Tronto, 63100 Ascoli Piceno (AP) Itálie

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien Pfizer S.A./N.V. Tél/Tel: + 32 (0)2 554 62 11

България Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България Тел.: +359 2 970 4333

Česká republika Pfizer, spol. s r.o. Tel: + 420 283 004 111

Danmark Pfizer ApS Tlf.: + 45 44 20 11 00

Deutschland Pfizer Pharma GmbH Tel: +49 (0)30 550055-51000

Eesti Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Tel: +372 666 7500

Ελλάδα PFIZER ΕΛΛΑΣ Α.Ε., Τηλ.: +30 210 67 85 800

España Pfizer, S.L. Tel: + 34 91 490 99 00

Lietuva Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel. +3705 2514000

Luxembourg/Luxemburg Pfizer S.A. Tél/Tel: + 32 (0)2 554 62 11

Magyarország Pfizer Kft. Tel.: +36 1 488 37 00

Malta Vivian Corporation Ltd. Tel: +356 21344610

Nederland Pfizer bv Tel: +31 (0)10 406 43 01

Norge Pfizer AS Tlf: +47 67 52 61 00

Österreich Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel.: +43 (0)1 521 15-0

Polska

Pfizer Polska Sp. z o.o. Tel.: + 48 22 335 61 00

France Pfizer Tél: + 33 (0)1 58 07 34 40

Portugal Laboratórios Pfizer, Lda. Tel: +351 21 423 5500

Hrvatska Pfizer Croatia d.o.o. Tel: + 385 1 3908 777

România Pfizer România S.R.L. Tel: +40 (0)21 207 28 00

Ireland Pfizer Healthcare Ireland Unlimited Company Tel: 1800 633 363 (toll free)

+44 (0) 1304 616161

Slovenija Pfizer Luxembourg SARL, Pfizer, podružnica za svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana Tel: + 386 (0) 1 52 11 400

Ísland Icepharma hf. Simi: +354 540 8000

Slovenská republika Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Tel: +00-0000-0000 5500

Italia Pfizer S.r.l. Tel: +39 06 33 18 21

Κύπρος PFIZER ΕΛΛΑΣ Α.Ε. (CYPRUS BRANCH), Τηλ: +357 22 817690

Latvija Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā Tel: + 371 670 35 775

Suomi/Finland Pfizer Oy Puh/Tel: + 358 (0)9 43 00 40

Sverige Pfizer AB Tel: + 46 (0)8 550 520 00

Tato příbalová informace byla naposledy revidována. Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky: https://example.com