PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Cimzia 200 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 200 mg certolizumabu pegolu v 1 ml.

Certolizumab pegol je rekombinantní humanizovaný Fab fragment protilátky proti tumor nekrotizujícímu faktoru alfa (TNFα) produkovaný Escherichia coli a konjugovaný s polyethylenglykolem (PEG).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA Injekční roztok (injekce). Čirý až opalizující, bezbarvý až žlutý roztok. pH roztoku je přibližně 4,7.
4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Revmatoidní artritida Přípravek Cimzia je, v kombinaci s methotrexátem (MTX), indikován k:

• léčbě středně závažné až závažné formy aktivní revmatoidní artritidy (RA) u dospělých

pacientů, u kterých je odpověď na léčbu chorobu modifikujícími antirevmatickými léky (Disease-Modifying Antirheumatic Drugs, DMARD), včetně MTX, nedostatečná. Přípravek Cimzia lze podávat v monoterapii v případě nesnášenlivosti MTX nebo je-li pokračování léčby MTX nevhodné.

• léčbě závažné, aktivní a progresivní formy RA u dospělých pacientů dosud neléčených MTX

nebo jinými DMARD.

Bylo zjištěno, že přípravek Cimzia snižuje rychlost progrese poškození kloubu hodnocené rentgenem a zlepšuje fyzickou funkci při podávání v kombinaci s MTX.

Axiální spondylartritida Přípravek Cimzia je indikován k léčbě dospělých pacientů se závažnou aktivní axiální spondylartritidou, kterou tvoří:

Ankylozující spondylitida (AS) (též známá jako rentgenová axiální spondylartritida) Dospělí se závažnou aktivní ankylozující spondylitidou, u kterých zatím nedošlo při léčbě nesteroidními protizánětlivými léky (NSAID) k přiměřené odpovědi nebo kteří tyto léky netolerují.

Axiální spondylartritida bez radiografického průkazu AS (též známá jako neradiografická axiální spondylartritida) Dospělí se závažnou aktivní axiální spondylartritidou bez radiografického průkazu AS, ale s objektivními známkami zánětu podle zvýšení C-reaktivního proteinu (CRP) a/nebo podle magnetické rezonance, u kterých při léčbě NSAID zatím nedošlo k přiměřené odpovědi nebo kteří tyto léky netolerují.

Psoriatická artritida Přípravek Cimzia je, v kombinaci s MTX, indikován k léčbě dospělých pacientů s aktivní psoriatickou artritidou, u kterých je odpověď na předchozí léčbu DMARD nedostatečná.

Přípravek Cimzia lze podávat v monoterapii v případě nesnášenlivosti methotrexátu nebo je-li pokračování léčby methotrexátem nevhodné.

Ložisková psoriáza Přípravek Cimzia je indikován k léčbě středně závažné až závažné formy ložiskové psoriázy

• u dospělých, u nichž je indikována systémová léčba. Podrobnosti o terapeutické účinnosti viz bod 5.1.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu přípravkem Cimzia má zahajovat a sledovat odborný lékař se zkušenostmi v diagnostice a léčbě nemocí, k jejichž léčbě je přípravek Cimzia indikován. Pacienti léčení přípravkem Cimzia mají být vybaveni kartou pacienta.

Dávkování Revmatoidní artritida, psoriatická artritida, axiální spondylartritida, ložisková psoriáza Zaváděcí dávka Doporučená úvodní dávka přípravku Cimzia u dospělých pacientů je 400 mg (podaná jako 2 subkutánní injekce, každá po 200 mg) v 0., 2. a 4. týdnu. Pokud je to vhodné, nemá se podávání MTX v průběhu léčby revmatoidní artritidy a psoriatické artritidy přípravkem Cimzia přerušovat.

Udržovací dávka Revmatoidní artritida Po úvodní dávce je doporučená udržovací dávka přípravku Cimzia pro dospělé pacienty s revmatoidní artritidou 200 mg každé 2 týdny. Jakmile je potvrzena klinická odpověď, může být zvážena alternativní udržovací dávka 400 mg každé 4 týdny. Pokud je to vhodné, nemá se podávání MTX

• v průběhu léčby přípravkem Cimzia přerušovat.

Axiální spondylartritida Po úvodní dávce je doporučená udržovací dávka přípravku Cimzia pro dospělé pacienty s axiální spondylartritidou 200 mg každé 2 týdny, nebo 400 mg každé 4 týdny. Po alespoň 1 roce léčby přípravkem Cimzia může být u pacientů s trvalou remisí zváženo snížení udržovací dávky na 200 mg každé 4 týdny (viz bod 5.1).

Psoriatická artritida Po úvodní dávce je doporučená udržovací dávka přípravku Cimzia pro dospělé pacienty s psoriatickou artritidou 200 mg každé 2 týdny. Jakmile je potvrzena klinická odpověď, může být zvážena alternativní udržovací dávka 400 mg každé 4 týdny. Pokud je to vhodné, nemá se podávání MTX v průběhu léčby přípravkem Cimzia přerušovat.

Dostupné údaje pro výše uvedené indikace naznačují, že klinické odpovědi je obvykle dosaženo během 12 týdnů léčby. Pokračování léčby je třeba pečlivě znovu zvážit u pacientů, kteří nevykazují žádné známky terapeutického přínosu během prvních 12 týdnů léčby.

Ložisková psoriáza Po úvodní dávce je doporučená udržovací dávka přípravku Cimzia pro dospělé pacienty s ložiskovou psoriázou 200 mg každé 2 týdny. U pacientů s nedostatečnou odpovědí lze zvážit dávku 400 mg každé 2 týdny (viz bod 5.1).

Dostupné údaje u dospělých s ložiskovou psoriázou naznačují, že klinické odpovědi se obvykle dosáhne během 16 týdnů léčby. Pokračování léčby je třeba pečlivě zvážit u pacientů, kteří nevykazují žádné známky terapeutického přínosu během prvních 16 týdnů léčby. Někteří pacienti s úvodní částečnou odpovědí se mohou následně zlepšit při pokračování léčby po 16 týdnech.

Vynechaná dávka Pacienti, kteří si zapomenou podat dávku, musí být poučeni, že si mají aplikovat injekci s další dávkou přípravku Cimzia ihned, jakmile si na ni vzpomenou, a v injekcích následujících dávek poté pokračovat tak, jak byli instruováni.

Zvláštní populace Pediatrická populace (< 18 let) Bezpečnost a účinnost přípravku Cimzia u dětí a dospívajících ve věku pod 18 let nebyly ještě stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.

Starší pacienti (≥65 let) Úprava dávky není nutná. Analýzy populační farmakokinetiky neprokázaly žádný vliv věku (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin a jater

• U těchto pacientů nebylo podávání přípravku Cimzia hodnoceno. Nelze učinit žádné doporučení, pokud jde o dávkování (viz bod 5.2).

Způsob podání Celý obsah předplněné injekční stříkačky (1 ml) je nutno podat výlučně subkutánní injekcí. Mezi vhodná místa pro aplikaci injekce patří stehno nebo břicho.

Po řádném proškolení v technice aplikace injekce si pacienti mohou předplněnou injekci přípravku Cimzia aplikovat sami, pokud jejich lékař rozhodne, že je to vhodné a podle potřeby mohou absolvovat lékařské kontroly. Předplněná injekční stříkačka s chráničem jehly smí být použita pouze zdravotnickými pracovníky. Lékař má prodiskutovat s pacientem, která forma balení injekčního roztoku je nejvhodnější.

• 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Aktivní tuberkulóza nebo jiné závažné infekce jako sepse nebo oportunní infekce (viz bod 4.4). Středně závažné až závažné srdeční selhání (NYHA třída III/IV) (viz bod 4.4).
• 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.

Infekce

• U pacientů musí být pečlivě monitorovány známky a příznaky infekcí včetně tuberkulózy před, během a po léčbě přípravkem Cimzia. Protože eliminace certolizumabu pegolu trvá až 5 měsíců, monitoring

• má pokračovat po celou tuto dobu (viz bod 4.3).

Léčba přípravkem Cimzia nesmí být zahájena u pacientů s klinicky významnou aktivní infekcí, včetně chronických nebo lokalizovaných infekcí, dokud infekce není pod kontrolou (viz bod 4.3).

Pacienty, u kterých se vyvine během léčby přípravkem Cimzia nová infekce, je třeba pečlivě sledovat. Pokud se u pacienta vyvine nová závažná infekce, je nutno podávání přípravku Cimzia přerušit, dokud

není infekce pod kontrolou. Lékaři musí být opatrní při zvažování použití přípravku Cimzia u pacientů s anamnézou rekurentní nebo oportunní infekce nebo u pacientů se základním onemocněním, které může pacienta ke vzniku infekcí predisponovat, včetně současného použití imunosupresivních léků.

• U pacientů s revmatoidní artritidou se nemusí objevit typické příznaky infekce včetně horečky, a to vzhledem k jejich základnímu onemocnění a současně podávaným léčivým přípravkům. Z tohoto důvodu je důležité časné zjištění jakékoli infekce, zejména časné zjištění atypických klinických projevů závažné infekce, aby bylo minimalizováno zpoždění diagnózy a zahájení léčby.

• U pacientů léčených přípravkem Cimzia byly hlášeny závažné infekce, včetně sepse a tuberkulózy (včetně tuberkulózy miliární, diseminované a extrapulmonální), a oportunní infekce (např. histoplazmóza, nokardie, kandidiáza). Některé z těchto případů byly fatální. Tuberkulóza Před zahájením léčby přípravkem Cimzia musí být všichni pacienti vyšetřeni na přítomnost aktivní i neaktivní (latentní) tuberkulózní infekce. Toto vyšetření musí zahrnovat detailní anamnézu

• u pacientů s osobní anamnézou tuberkulózy, u pacientů s možným předchozím kontaktem s jinými jedinci s aktivní tuberkulózou, u pacientů užívajících dříve a/nebo v současnosti imunosupresivní léčbu. Vhodné screeningové testy, např. tuberkulinový kožní test a rentgen plic, je třeba provést

• u všech pacientů (mohou platit místní doporučení). Doporučuje se, aby provedení těchto testů bylo zaznamenáno v kartě pacienta. Předepisujícím lékařům je nutno připomenout riziko falešné negativity výsledku tuberkulinového kožního testu zejména u pacientů, kteří jsou vážně nemocní nebo imunokompromitovaní.

Pokud je diagnostikována aktivní tuberkulóza před zahájením léčby nebo během ní, terapie přípravkem Cimzia nesmí být zahájena, respektive je nutno ji přerušit (viz bod 4.3).

Pokud existuje podezření na inaktivní (latentní) tuberkulózu, je nutno konzultovat lékaře, specializujícího se na léčbu tuberkulózy. Za všech situací, které jsou popsány níže, je nutno velmi pečlivě zvážit poměr přínosu a rizika léčby přípravkem Cimzia.

Pokud je diagnostikována latentní tuberkulóza, je nutno před zahájením léčby přípravkem Cimzia zahájit příslušnou terapii antituberkulotiky v souladu s místními doporučeními. Podávání antituberkulotik je nutno zvážit před zahájením léčby přípravkem Cimzia také u pacientů s anamnézou latentní nebo aktivní tuberkulózy, u kterých nelze potvrdit odpovídající léčebnou kúru, a též u pacientů, u kterých jsou přítomny významné rizikové faktory tuberkulózy i při negativitě testu na latentní tuberkulózu. Pokud je potenciálně přítomna jakákoli latentní tuberkulózní infekce, je nutno zvážit biologické testy pro screening tuberkulózy před zahájením léčby přípravkem Cimzia, a to bez ohledu na BCG vakcinaci.

Přes dřívější nebo souběžnou profylaktickou léčbu tuberkulózy se případy aktivní tuberkulózy vyskytly u pacientů léčených antagonisty TNF, včetně přípravku Cimzia. U některých pacientů, kteří byli úspěšně léčeni na aktivní tuberkulózu, se během léčby přípravkem Cimzia tuberkulóza opětně vyvinula.

Pacienti musí být poučeni o nutnosti vyhledat lékaře, pokud se u nich během léčby přípravkem Cimzia nebo po ní vyskytnou příznaky a projevy, které naznačují tuberkulózní infekci (např. přetrvávající kašel, úbytek na hmotnosti, zvýšená teplota, netečnost).

Reaktivace viru hepatitidy B (HBV) Reaktivace hepatitidy B se objevovala u pacientů, kterým byl podáván antagonista TNF, včetně certolizumabu pegolu, kteří jsou chronickými přenašeči viru (tj. s pozitivitou povrchového antigenu).

• V některých případech došlo k fatálnímu průběhu.

Pacienti mají být před zahájením léčby přípravkem Cimzia vyšetřeni na HBV infekci. U pacientů s pozitivním výsledkem testu na HBV infekci se doporučuje konzultace s lékařem se zkušenostmi s léčbou hepatitidy B.

Pacienty, kteří jsou přenašeči HBV a vyžadují léčbu přípravkem Cimzia, je nutno pečlivě sledovat na známky a příznaky aktivní HBV infekce v průběhu léčby a několik měsíců následujících po jejím ukončení. Adekvátní údaje o léčbě pacientů, kteří jsou přenašeči HBV a užívají spolu s terapií antagonistou TNF antivirovou léčbu jako prevenci reaktivace HBV, nejsou k dispozici. U pacientů,

• u kterých dojde k reaktivaci HBV, se má podávání přípravku Cimzia ukončit a má být zahájena účinná antivirová terapie s vhodnou podpůrnou léčbou. Malignity a lymfoproliferativní onemocnění Potenciální role léčby antagonisty TNF ve vývoji malignit není známa. Je nutná opatrnost při zvažování léčby antagonisty TNF u pacientů s anamnézou malignity, nebo při zvažování pokračování léčby u pacientů, u kterých se malignita rozvinula.

Podle současných znalostí u pacientů léčených antagonisty TNF nelze vyloučit možné riziko vývoje lymfomů, leukemie nebo jiných malignit.

V klinických studiích s přípravkem Cimzia a s jinými antagonisty TNF bylo mezi pacienty léčenými antagonisty TNF hlášeno více případů lymfomů a jiných malignit než u kontrolních pacientů, kteří dostávali placebo (viz bod 4.8). Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy leukemie u pacientů léčených antagonisty TNF. Existuje zvýšené riziko vzniku lymfomu a leukemie u pacientů s revmatoidní artritidou s dlouhotrvajícím vysoce aktivním zánětlivým onemocněním, což komplikuje odhad rizika.

Nebyly provedeny žádné studie s pacienty s anamnézou malignity nebo u pacientů, kteří pokračovali

• v léčbě při vývoji malignity během podávání přípravku Cimzia. Kožní karcinomy

• U pacientů léčených antagonisty TNF včetně certolizumabu pegolu byly hlášeny melanom a karcinom z Merkelových buněk (viz bod 4.8). Doporučuje se periodické vyšetření kůže, zvláště u pacientů s rizikovými faktory pro karcinom kůže.

Pediatrická malignita Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny malignity, některé fatální, u dětí, dospívajících a mladých dospělých (ve věku do 22 let), kterým byly podávány antagonisté TNF (zahájení léčby ve věku ≤ 18 let). Asi polovina hlášených případů byly lymfomy. Ostatní případy odpovídaly různým druhům malignit a zahrnovaly vzácné malignity obvykle spojované s imunosupresí. Riziko vývoje malignit

• u dětí a dospívajících léčených antagonisty TNF nemůže být vyloučeno.

Z postmarketingové praxe u pacientů léčených antagonisty TNF byly hlášeny případy hepatosplenického T-buněčného lymfomu. Tento vzácný typ T-buněčného lymfomu se vyznačuje velmi agresivním průběhem onemocnění a je obvykle fatální. Nejvíce z těchto hlášených případů

• u antagonistů TNF se vyskytlo u dospívajících a mladých pacientů mužského pohlaví s Crohnovou chorobou nebo s ulcerózní kolitidou. Většina z těchto pacientů byla při nebo před diagnózou léčena imunosupresivy azathioprinem a/nebo 6-merkaptopurinem současně s antagonisty TNF. Riziko rozvoje hepatosplenického T-buněčného lymfomu nelze u pacientů léčených přípravkem Cimzia vyloučit.

Chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN)

• V ověřovací klinické studii hodnotící podávání jiného antagonisty TNF, infliximabu, bylo hlášeno

• u pacientů se středně závažnou až závažnou chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN) více malignit, většinou malignit plic a hlavy nebo krku, u pacientů léčených infliximabem oproti pacientům kontrolním. Všichni pacienti měli anamnézu těžkého kuřáctví. Proto je nutná opatrnost při podávání jakéhokoliv antagonisty TNF u pacientů s CHOPN, stejně jako u pacientů se zvýšeným rizikem malignity, daným těžkým kuřáctvím.

Městnavé srdeční selhání Přípravek Cimzia je kontraindikován u středně závažného až závažného srdečního selhání (viz

• bod 4.3). V klinické studii s jiným antagonistou TNF bylo pozorováno zhoršení městnavého srdečního selhání a zvýšená úmrtnost z důvodu městnavého srdečního selhání. Případy městnavého srdečního selhání byly hlášeny také u pacientů s revmatoidní artritidou, léčených přípravkem Cimzia. Přípravek Cimzia je nutno používat opatrně u pacientů s mírným stupněm srdečního selhání (NYHA třída I/II). Léčbu přípravkem Cimzia je nutno přerušit u pacientů, u kterých příznaky městnavého srdečního selhání nově vzniknou nebo se tyto příznaky zhorší.

Hematologické reakce Hlášení pancytopenie, včetně aplastické anemie, byla u podávání antagonistů TNF vzácná. Při léčbě přípravkem Cimzia byly hlášeny nežádoucí účinky v hematologické oblasti, včetně významné cytopenie (např. leukopenie, pancytopenie, trombocytopenie) (viz bod 4.8). Všem pacientům má být doporučeno okamžitě vyhledat pomoc lékaře, jestliže se u nich během léčby přípravkem Cimzia objeví projevy a příznaky naznačující krevní dyskrazii nebo infekci (např. přetrvávající horečka, podlitiny, krvácení, bledost). U pacientů s potvrzenými významnými hematologickými abnormalitami je nutno zvážit přerušení léčby přípravkem Cimzia.

Neurologické příhody Použití antagonistů TNF bylo spojeno se vzácnými případy nového vypuknutí nebo exacerbace klinických příznaků a/nebo radiografických důkazů demyelinizačního onemocnění, včetně roztroušené sklerózy. U pacientů s preexistujícím nebo aktuálně vzniklým demyelinizačním onemocněním je nutno pečlivě zvážit přínos a riziko léčby antagonisty TNF před zahájením léčby přípravkem Cimzia.

• U pacientů léčených přípravkem Cimzia byly hlášeny vzácné případy neurologických poruch, včetně křečových onemocnění, neuritid a periferních neuropatií.

Hypersenzitivita Závažné hypersenzitivní reakce byly po podání přípravku Cimzia hlášeny vzácně. Některé z těchto reakcí se vyskytly po prvním podání přípravku Cimzia. Jestliže dojde k závažné reakci, je nutno podávání přípravku Cimzia ihned přerušit a zahájit vhodnou léčbu.

Jsou k dispozici omezené údaje o použití přípravku Cimzia u pacientů, kteří prodělali závažnou reakci hypersenzitivity po podání jiného antagonisty TNF; u těchto pacientů je nutná opatrnost.

Citlivost na latex Ochranný kryt jehly uvnitř snímatelného krytu předplněné injekční stříkačky Cimzia obsahuje derivát latexu z přírodního kaučuku (viz bod 6.5). Kontakt s latexem z přírodního kaučuku může způsobit vážné alergické reakce u osob citlivých na latex. Dosud nebyl ve vyjímatelném ochranném krytu jehly předplněné injekční stříkačky Cimzia zjištěn žádný proteinový antigen latexu. Přesto u osob citlivých na latex nelze zcela vyloučit případné riziko hypersenzitivní reakce.

Imunosuprese Protože tumor nekrotizující faktor (TNF) zprostředkuje zánět a moduluje buněčnou imunitní odpověď, existuje u léčby antagonisty TNF (včetně přípravku Cimzia) možnost navození imunosuprese, která ovlivňuje obranu hostitele proti infekcím a malignitám.

Autoimunita Léčba přípravkem Cimzia může vést ke vzniku antinukleárních protilátek (ANA), méně často k vývoji syndromu připomínajícího klinicky systémový lupus (lupus-like syndrom) (viz bod 4.8). Vliv dlouhotrvající léčby přípravkem Cimzia na vývoj autoimunitních onemocnění není znám. Pokud se

• u pacienta při léčbě přípravkem Cimzia rozvinou příznaky připomínající klinicky systémový lupus, musí se léčba přerušit. Přípravek Cimzia nebyl specificky zkoumán u populace pacientů s diagnózou systémového lupusu (viz bod 4.8).

Vakcinace Pacienti léčení přípravkem Cimzia mohou být očkováni s výjimkou očkování živou vakcínou. Nejsou k dispozici žádné údaje o odpovědi na očkování živou vakcínou nebo o sekundárním přenosu infekce

živými vakcínami u pacientů léčených přípravkem Cimzia. Živé vakcíny nemají být současně s přípravkem Cimzia podávány.

• V placebem kontrolované klinické studii u pacientů s revmatoidní artritidou byla pozorována stejná protilátková odpověď mezi skupinami léčenými přípravkem Cimzia a placebem při podávání pneumokokové polysacharidové vakcíny a chřipkové vakcíny současně s přípravkem Cimzia. Pacienti léčení přípravkem Cimzia a souběžně methotrexátem měli nižší humorální odpověď ve srovnání s pacienty léčenými samotným přípravkem Cimzia. Klinická významnost je u toho neznámá.

Současné podávání s jinými biologickými léky

• V klinických studiích byly hlášeny závažné infekce a neutropenie při souběžném podávání léčivé látky anakinra (antagonista interleukinu-1) nebo abataceptu (modulátor CD28), a dalšího antagonisty TNF, etanerceptu, při nulovém přídatném přínosu ve srovnání se samotnou léčbou antagonistou TNF. Vzhledem k povaze nežádoucích účinků pozorovaných při léčebné kombinaci jiného antagonisty TNF s abataceptem nebo anakinrou může podobná toxicita vyplývat také z kombinace anakinry nebo abataceptu a dalších antagonistů TNF. Proto se podávání certolizumabu pegolu v kombinaci s anakinrou nebo abataceptem nedoporučuje (viz bod 4.5).

Chirurgické zákroky Bezpečnostní informace ohledně chirurgických zákroků u pacientů léčených přípravkem Cimzia jsou omezené. Má být brán do úvahy 14denní poločas certolizumabu pegolu v případě plánovaného chirurgického zákroku. Pacienti, u kterých je požadována operace při léčbě přípravkem Cimzia, mají být pečlivě sledováni na výskyt infekcí a musí být učiněna patřičná opatření.

Test aktivovaného parciálního tromboplastinového času (aPTT)

• U pacientů léčených přípravkem Cimzia byla zjištěna interference s některými testy koagulace. Cimzia může způsobit chybné zvýšení výsledků v testu aPTT u pacientů bez abnormalit koagulace. Tento účinek byl pozorován u testu PTT-Lupus Anticoagulant (LA) a Standard Target Activated Partial Thromboplastin Time (STA-PTT) Automate, testů firmy Diagnostica Stago, a u testu HemosIL APTT-SP liquid a testu HemosIL lyophylized silica, testů firmy Instrumentation Laboratories. Podobně mohou být ovlivněny také jiné testy aPTT. Nejsou k dispozici žádné důkazy o tom, že má léčba přípravkem Cimzia vliv na koagulaci in vivo. Poté, co pacienti dostanou přípravek Cimzia, je nutno věnovat pečlivou pozornost interpretaci abnormálních výsledků koagulace. Nebyla pozorována interference s výsledky testů trombinového času (TT) a protrombinového času (PT).

Starší pacienti Z klinických studií je ve srovnání s mladšími pacienty zřejmý výrazně vyšší výskyt infekcí u pacientů ≥ 65 let, ačkoli zkušenosti jsou omezené. Pozornost při léčbě je třeba věnovat starším pacientům a zvláštní pozornost platí při výskytu infekcí.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Současná léčba methotrexátem, kortikosteroidy, nesteroidními protizánětlivými léky (NSAID) a analgetiky neměla žádný vliv na farmakokinetiku certolizumabu pegolu, založené na souboru farmakokinetických analýz.

Kombinace certolizumabu pegolu a anakinry nebo abataceptu se nedoporučuje (viz bod 4.4). Současné podávání přípravku Cimzia spolu s methotrexátem nemělo žádný významný účinek na farmakokinetiku methotrexátu, přičemž farmakokinetika certolizumabu pegolu se jevila podobná farmakokinetice pozorované dříve u zdravých jedinců.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojeníŽeny ve fertilním věku

• U žen ve fertilním věku používajících přípravek Cimzia se má zvážit používání vhodné antikoncepce.

• U žen plánujících těhotenství má být posouzena klinická potřeba probíhající léčby přípravkem Cimzia.

Pokud má být přípravek Cimzia z těla před početím zcela odstraněn, je nutné v používání antikoncepce pokračovat 5 měsíců po poslední dávce přípravku Cimzia (viz bod 5.2).

Těhotenství Údaje o použití u lidí Údaje získané z rozsáhlého souboru těhotných žen (více než 1 500 ukončených těhotenství vystavených přípravku Cimzia během prvního trimestru) z prospektivně hlášených těhotenství se známými výsledky těhotenství nenaznačují žádné malformační účinky nebo fetální/neonatální toxicitu. Průběžně probíhá sběr dat pomocí farmakovigilančního hlášení případů a registru těhotenství.

• V těhotenském registru (studie OTIS) byl podíl závažných vrozených vad u živých narozených dětí 15/132 (11,4 %) u žen léčených přípravkem Cimzia alespoň během prvního trimestru a 8/126 (6,3 %)

• u žen se stejnými indikovanými onemocněními, ale neléčených přípravkem Cimzia (relativní riziko 1,85; 95% CI 0,74 až 4,60). Podobná souvislost byla pozorována při srovnání žen léčených přípravkem Cimzia s ženami, které neměly onemocnění odpovídající schváleným indikacím přípravku Cimzia (podíl 10/126 [7,9 %] a relativní riziko 1,65; 95% CI 0,75 až 3,64). Nebyl zjištěn žádný vzorec výskytu větších nebo menších vad.

• U dětí, které byly sledovány až do 5 let věku, nebyly zjištěny žádné výrazné rozdíly mezi skupinou léčenou přípravkem Cimzia a oběma srovnávacími skupinami, pokud jde o spontánní potraty, závažné nebo oportunní infekce, hospitalizace, nežádoucí reakce na vakcíny. Ve skupině léčené přípravkem Cimzia nebylo hlášeno žádné narození mrtvého plodu ani ukončení těhotenství, zatímco ve skupině neexponované onemocněním byla hlášena 2 narození mrtvého plodu a 3 ukončení těhotenství. Interpretace údajů může být ovlivněna metodologickými omezeními studie, včetně malé velikosti vzorku a nerandomizovaným designem.

• V klinické studii s 21 ženami, které dostávaly přípravek Cimzia během těhotenství, byly plazmatické koncentrace certolizumabu pegolu v rozmezí koncentrací pozorovaných u netěhotných dospělých pacientek (viz bod 5.2).

• V klinické studii bylo 16 žen léčeno certolizumabem pegolem (200 mg každé 2 týdny nebo 400 mg každé 4 týdny) během těhotenství. Plazmatické koncentrace certolizumabu pegolu naměřené

• u 14 novorozenců při porodu byly u 13 vzorků pod hranicí stanovitelnosti (Below the Limit of Quantification, BLQ): jedna byla 0,042 µg/ml s poměrem plazmatických koncentrací novorozenec/matka 0,09 %. Ve 4. a v 8. týdnu byly všechny hodnoty u novorozenců pod hranicí stanovitelnosti. Klinický význam nízkých hladin certolizumabu pegolu u novorozenců není znám. S podáním živých nebo živých atenuovaných vakcín (např. vakcíny BCG) se doporučuje počkat alespoň 5 měsíců po posledním podání přípravku Cimzia matce během těhotenství, pokud výhody vakcinace jasně nepřevažují nad teoretickými riziky spojenými s podáním živých nebo živých atenuovaných vakcín kojencům.

Údaje o použití u zvířat Studie na zvířatech s použitím hlodavčího anti-TNFα u potkanů neodhalilo důkazy o narušení fertility nebo poškození plodu. Tyto studie jsou však nedostatečné s ohledem na lidskou reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Díky inhibici TNFα by mohl přípravek Cimzia podávaný během těhotenství ovlivnit normální imunitní odpověď u novorozence.

Neklinické studie naznačují nízkou nebo zanedbatelnou úroveň placentárního přenosu homologu Fabfragmentu certolizumabu pegolu (bez Fc oblasti) (viz bod 5.3).

Přípravek Cimzia může být v těhotenství používán pouze pokud je to klinicky nutné. Úprava dávky není nutná.

Kojení Přípravek Cimzia lze podávat v období kojení.

• V klinické studii u 17 kojících žen léčených přípravkem Cimzia byl pozorován pouze minimální přenos certolizumabu pegolu z plazmy do mateřského mléka. Procentuální podíl dávky certolizumabu pegolu, užívaného matkou, který se během 24 hodin přenesl na kojence, byl odhadnut na 0,04 % až 0,3 %. Navíc, protože certolizumab pegol je protein, který se po perorálním podání v zažívacím traktu degraduje, lze předpokládat, že je jeho biologická dostupnost u kojených dětí velmi nízká.

Fertilita Byl pozorován vliv na měřítka motility spermií a trend snížení počtu spermií u samců hlodavců bez nějakého zjevného účinku na fertilitu (viz bod 5.3).

• V klinické studii, ve které měl být posouzen účinek certolizumabu pegolu na kvalitativní parametry spermatu, byla 20 zdravým randomizovaným mužům podána jednotlivá subkutánní dávka 400 mg certolizumabu pegolu nebo placeba. Během 14 týdnů následného sledování nebyly pozorovány žádné účinky léčby certolizumabem pegolem na kvalitativní parametry spermatu ve srovnání s placebem.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Cimzia může mít malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Po podávání přípravku Cimzia se může objevit závrať (včetně vertiga, poruchy zraku a únavy) (viz bod 4.8).

4.8 Nežádoucí účinkySouhrnný bezpečnostní profil

Revmatoidní artritida Přípravek Cimzia byl studován u 4 049 pacientů s revmatoidní artritidou v kontrolovaných a otevřených studiích po dobu až 92 měsíců.

V placebem kontrolovaných studiích byla u pacientů léčených přípravkem Cimzia expozice přibližně 4× delší ve srovnání se skupinou placeba. Tento rozdíl v expozici je dán především tím, že pacienti ve skupině placeba odstupovali ze studie časně s vyšší pravděpodobností. Vedle toho ve studii RA-I a RA-II bylo pro non-respondéry odstoupení v 16. týdnu závazné, přičemž většina z nich byla léčena placebem.

Podíl pacientů, kteří přestali užívat léčbu z důvodu nežádoucích účinků během kontrolovaných studií, byl 4,4 % pacientů léčených přípravkem Cimzia a 2,7 % pacientů léčených placebem.

V placebem kontrolovaných studiích revmatoidní artritidy patřily nejčastější nežádoucí účinky do třídy orgánových systémů Infekce a infestace, které byly hlášeny u 14,4 % pacientů léčených přípravkem Cimzia a 8,0 % pacientů léčených placebem, do Celkových poruch a reakcí v místě aplikace, které byly hlášeny u 8,8 % pacientů léčených přípravkem Cimzia a 7,4 % pacientů léčených placebem a do Poruchy kůže a podkožní tkáně, které byly hlášeny u 7,0 % pacientů léčených přípravkem Cimzia a 2,4 % pacientů léčených placebem.

Axiální spondylartritida (axSpA) Přípravek Cimzia byl nejprve studován u 325 pacientů s aktivní axiální spondylartritidou (zahrnující ankylozující spondylitidu a axiální spondylartritidu neprokázanou radiograficky) v klinické studii AS001 po dobu až 4 let, což zahrnovalo 24 týdnů trvající fázi s placebem, která byla

• následována 24 týdnů trvající zaslepenou fází a poté 156 týdnů trvající otevřenou fází. Přípravek Cimzia byl následně studován u 317 pacientů s axiální spondylartritidou neprokázanou radiograficky

• v placebem kontrolované studii po dobu 52 týdnů (AS0006). Přípravek Cimzia byl rovněž studován

• u pacientů s axiální spondylartritidou (včetně ankylozující spondylitidy a axiální spondylartritidy neprokázané radiograficky) v klinické studii po dobu až 96 týdnů, která zahrnovala 48týdenní otevřenou úvodní fázi (n = 736), po níž následovala 48týdenní placebem kontrolovaná fáze (n = 313)

• u pacientů s trvalou remisí (klidovou fází) (C-OPTIMISE). Přípravek Cimzia byl rovněž studován

• v 96týdenní otevřené studii u 89 pacientů s axSpA s anamnézou zdokumentovaných vzplanutí přední

uveitidy. Ve všech 4 studiích se bezpečnostní profil u těchto pacientů shodoval s bezpečnostním profilem u revmatoidní artritidy a s předchozí zkušeností s přípravkem Cimzia.

Psoriatická artritida Přípravek Cimzia byl studován u 409 pacientů s psoriatickou artritidou v klinické studii PsA001 po dobu až 4 let, což zahrnovalo 24 týdnů trvající fázi s placebem, která byla následována 24 týdnů trvající zaslepenou fází a poté 168 týdnů trvající otevřenou fází. Bezpečnostní profil u pacientů s psoriatickou artritidou léčených přípravkem Cimzia se shodoval s bezpečnostním profilem

• u revmatoidní artritidy a s předchozí zkušeností s přípravkem Cimzia.

Ložisková psoriáza Přípravek Cimzia byl studován u 1 112 pacientů s psoriázou v kontrolovaných a otevřených studiích po dobu až 3 let. V programu fáze III následovalo po počátečním a udržovacím období 96 týdnů trvající otevřené období (viz bod 5.1). Dlouhodobý bezpečnostní profil přípravku Cimzia 400 mg podávané každé 2 týdny a přípravku Cimzia 200 mg podávané každé 2 týdny byl obecně podobný a odpovídající předchozím zkušenostem s přípravkem Cimzia.

Během placebem kontrolovaných klinických studií do 16. týdne byl podíl pacientů se závažnými nežádoucími účinky 3,5 % pro přípravek Cimzia a 3,7 % pro placebo. Podíl pacientů, kteří ukončili léčbu z důvodu nežádoucích účinků během kontrolovaných klinických studií, byl 1,5 % u pacientů léčených přípravkem Cimzia a 1,4 % u pacientů léčených placebem.

Nejčastější nežádoucí účinky hlášené do 16. týdne, které patří do třídy orgánových systémů Infekce a infestace, které byly hlášeny u 6,1 % pacientů léčených přípravkem Cimzia a u 7 % pacientů léčených placebem. Celkové poruchy a reakce v místě aplikace byly hlášeny u 4,1 % pacientů léčených přípravkem Cimzia a u 2,3 % pacientů léčených placebem a Poruchy kůže a podkožní tkáně byly hlášeny u 3,5 % pacientů léčených přípravkem Cimzia a u 2,8 % pacientů léčených placebem.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce Nežádoucí účinky založené primárně na zkušenostech získaných v placebem kontrolovaných klinických studiích a po uvedení přípravku na trh přinejmenším případně související s přípravkem Cimzia, jsou uvedeny v tabulce 1 níže podle četnosti a třídy orgánových systémů. Kategorie četností jsou definovány následovně: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až

< 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky řazeny za sebou podle klesající závažnosti.

Tabulka 1 Nežádoucí účinky v klinických studiích a po uvedení přípravku na trh

• *Tyto účinky souvisí s třídou antagonistů TNF, frekvence jejich výskytu u přípravku Cimzia není známa.
• **Tyto příhody souvisejí s podáváním skupiny antagonistů TNF.

Další následující nežádoucí účinky léku byly pozorovány u přípravku Cimzia méně často v jiných indikacích: gastrointestinální stenózy a obstrukce, zhoršení celkového zdravotního stavu, spontánní potrat a azoospermie.

Popis vybraných nežádoucích účinků Infekce Incidence nových případů infekcí v placebem kontrolovaných klinických studiích revmatoidní artritidy byla 1,03 pacientoroků pro všechny pacienty léčené přípravkem Cimzia a 0,92 pacientoroků pro placebem léčené pacienty. Infekce představovaly v první řadě infekce horních cest dýchacích, infekce močových cest, infekce dolních cest dýchacích a herpetické virové infekce (viz body 4.3 a 4.4). V placebem kontrolovaných klinických studiích revmatoidní artritidy bylo více nových případů nežádoucích účinků závažných infekcí ve skupinách léčených přípravkem Cimzia (0,07 pacientoroků pro všechny dávky) oproti skupinám léčeným placebem (0,02 pacientoroků). Nejčastější závažné infekce zahrnovaly pneumonii, tuberkulózní infekce. Závažné infekce také zahrnují invazivní oportunní infekce (např. pneumocystóza, mykotická ezofagitida, nokardióza a generalizovaný herpes zooster). Nejsou k dispozici důkazy o zvýšeném riziku infekcí s trvající expozicí v průběhu času (viz

• bod 4.4).

Incidence nových případů infekcí v placebem kontrolovaných klinických studiích u psoriázy byla 1,37 pacientoroků pro všechny pacienty léčené přípravkem Cimzia a 1,59 pacientoroků pro pacienty léčené placebem. Infekce zahrnovaly primárně infekce horních cest dýchacích a virové infekce (včetně herpetických infekcí). Incidence závažných infekcí byla 0,02 pacientoroků u pacientů léčených přípravkem Cimzia. U pacientů léčených placebem nebyly hlášeny žádné závažné infekce. Nejsou dostupné žádné důkazy o zvýšeném riziku infekcí s pokračující expozicí v průběhu času.

Malignity a lymfoproliferativní onemocnění V klinických studiích přípravku Cimzia u pacientů s revmatoidní artritidou, ve kterých bylo léčeno celkem 4 049 pacientů, což představuje 9 277 pacientoroků, bylo s výjimkou nemelanomových nádorů

kůže pozorováno 121 malignit včetně 5 případů lymfomu. Případy lymfomu se objevovaly s incidencí 0,05 na 100 pacientoroků a melanomu s incidencí 0,08 na 100 pacientoroků v klinických studiích revmatoidní artritidy s přípravkem Cimzia (viz bod 4.4). Jeden případ lymfomu byl také pozorován v klinické studii fáze III psoriatické artritidy.

Kromě karcinomu kůže jiného typu, než je melanom, bylo v klinických studiích hodnotících přípravek Cimzia u psoriázy, ve kterých bylo léčeno celkem 1 112 pacientů, což představuje 2 300 pacientoroků, pozorováno 11 malignit, včetně 1 případu lymfomu.

Autoimunita V pivotních studiích revmatoidní artritidy jedinci, kteří byli na počátku studie ANA negativní, 16,7 % léčených přípravkem Cimzia vyvinulo pozitivitu titru ANA ve srovnání s 12,0 % jedinců ve skupině placeba.

• U jedinců, kteří byli ve výchozím stavu negativní na protilátky anti-dsDNA, 2,2 % léčených přípravkem Cimzia vyvinulo pozitivní titry anti-dsDNA protilátek v porovnání s 1 % jedinců ve skupině placeba. Méně často byly v placebem kontrolovaných i v otevřených klinických studiích revmatoidní artritidy hlášeny případy syndromu napodobujícího lupus (lupus-like syndrom). Objevily se vzácně zprávy o jiných imunitně podmíněných stavech; příčinná souvislost s přípravkem Cimzia není známa. Dopad dlouhodobé léčby přípravkem Cimzia na vývoj autoimunitních chorob není znám. Reakce v místě aplikace

• V placebem kontrolovaných klinických studiích revmatoidní artritidy se vyvinula reakce v místě aplikace u 5,8 % pacientů léčených přípravkem Cimzia jako erytém, svědění, hematom, bolest, otok nebo podlitina, ve srovnání s tím u 4,8 % pacientů léčených placebem. Především bolest v místě injekce byla pozorována u 1,5 % pacientů léčených přípravkem Cimzia v placebem kontrolovaných studiích revmatoidní artritidy, přičemž žádný případ nevedl k odstoupení ze studie.

Zvýšení hodnot kreatinfosfokinázy Frekvence zvýšení hodnot kreatinfosfokinázy (CPK) byla obecně vyšší u populace pacientů s axSpA ve srovnání s populací pacientů s RA. Frekvence byla zvýšená jak u pacientů léčených placebem (2,8 % oproti 0,4 % u pacientů s axSpA resp. s RA), stejně jako u pacientů léčených přípravkem Cimzia (4,7 % oproti 0,8 % u pacientů s axSpA resp. s RA). Zvýšení CPK ve studii axSpA byla většinou mírná až středně závažná, svou povahou přechodná a s nezjištěným klinickým významem, přičemž žádný případ nevedl k odstoupení ze studie.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Během klinických studií nebyla pozorována žádná toxicita omezující dávku. Byly podávány a dobře tolerovány opakované dávky až 800 mg subkutánně a 20 mg/kg intravenózně. V případě předávkování se doporučuje u pacientů pečlivě sledovat výskyt jakýchkoli nežádoucích účinků nebo reakcí a okamžitě zahájit příslušnou symptomatickou léčbu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNFα), ATC kód: L04AB05

Mechanismus účinku Cimzia má vysokou afinitu k humánnímu TNFα a váže jej s disociační konstantou (KD) 90 pM. TNFα je klíčový prozánětlivý cytokin s ústřední rolí v procesech zánětu. Cimzia selektivně neutralizuje TNFα (IC90 4 ng/ml pro inhibici humánního TNFα v in vitro testu cytotoxicity s fibrosarkomem myší L929), ale nevede k neutralizaci lymfotoxinu α (TNFβ). Bylo prokázáno, že Cimzia neutralizuje s membránami asociovaný i solubilní humánní TNFα

• v závislosti na dávce. Inkubace monocytů s přípravkem Cimzia měla za následek na dávce závislou inhibici lipopolysaccharidem (LPS) indukované produkce TNFα a IL1β v humánních monocytech.

Cimzia neobsahuje oblast krystalizovatelného fragmentu (Fc), která je normálně součástí kompletní protilátky, a proto nevede k fixaci komplementu a k projevům na protilátkách závislé buňkami zprostředkované cytotoxicity in vitro. Nenavozuje apoptózu in vitro u humánních monocytů nebo lymfocytů z periferní krve, nebo degranulaci neutrofilů.

Klinická účinnost Revmatoidní artritida Účinnost a bezpečnost přípravku Cimzia byly hodnoceny ve 2 randomizovaných placebem

kontrolovaných dvojitě zaslepených klinických studiích u pacientů ve věku ≥ 18 let s aktivní revmatoidní artritidou diagnostikovanou podle kritérií Americké revmatologické společnosti (American College of Rheumatology, ACR), RA-I (RAPID 1), RA-II (RAPID 2). Pacienti

měli ≥ 9 oteklých a bolestivých kloubů a měli aktivní revmatoidní artritidu nejméně 6 měsíců před začátkem studií. Přípravek Cimzia byl podáván subkutánně v kombinaci s perorálním MTX ve stálých dávkách nejméně 10 mg týdně po dobu minimálně 6 měsíců v obou studiích. Nejsou žádné zkušenosti s přípravkem Cimzia v kombinaci s jinými léky ze skupiny DMARD mimo MTX.

• Účinnost a bezpečnost přípravku Cimzia byly hodnoceny u dospělých pacientů dosud neléčených léky ze skupiny DMARD (tzv. DMARD-naivní pacienti) s aktivní revmatoidní artritidou v randomizované, placebem kontrolované, dvojitě zaslepené klinické studii (C-EARLY). Ve studii C-EARLY byli pacienti ve věku ≥ 18 let, kteří měli ≥ 4 oteklé a citlivé klouby, a diagnóza středně závažné až závažné progresivní revmatoidní artritidy u nich musela být stanovena během 1 roku (podle definice klasifikačních kritérií ACR/EULAR (European League Against Rheumatism) z roku 2010). Průměrný čas od diagnózy byl u pacientů ve výchozím bodě 2,9 měsíce a nebyli dosud léčeni pomocí DMARD (včetně MTX). V rameni s přípravkem Cimzia i v rameni s placebem byl MTX zahájen od 0. týdne (10 mg/týden), byl titrován až do maximálně tolerované dávky v 8. týdnu (povoleno min. 15 mg/týden, max. 25 mg/týden), a udržován v průběhu studie (průměrná dávka MTX po 8. týdnu byla

• u placeba 22,3 mg/týden, u přípravku Cimzia 21,1 mg/týden).

Tabulka 2 Popis klinických studií

mTSS: modifikovaný Total Sharp Score

*Trvající remise v 52. týdnu je definována jako DAS28[ESR] < 2,6 ve 40. týdnu i v 52. týdnu.

Projevy a příznaky Výsledky studií RA-I a RA-II jsou srovnatelné a jsou uvedeny v tabulce 3. Statisticky významně vyšší odpovědi ACR 20 a ACR 50 byly dosaženy od 1.a 2. týdne v obou klinických studiích ve srovnání s placebem. Odpovědi se udržovaly do 52. týdne (RA-I) a 24. týdne (RA-II).783 pacientů na počátku léčby randomizovaných k aktivní léčbě ve studii RA-I ukončilo 52 týdnů trvající placebem kontrolovanou léčbu a započalo otevřenou prodlouženou studii. Z těchto pacientů 427 ukončilo 2letou otevřenou studii, což znamená celkovou léčbu přípravkem Cimzia po dobu 148 týdnů. Pozorované ACR skóre v tomto časovém bodě bylo 91 %. Snížení skóre DAS28 (ESR) bylo také významně vyšší oproti výchozímu stavu (p < 0,001) v 52. týdnu (RA-I) a ve 24. týdnu ve srovnání s placebem a bylo stálé po dobu 2 let v otevřené studii k RA-I.

Tabulka 3 Odpověď ACR v klinických studiích RA-I a RA-II

Cimzia vs. placebo: *p ≤ 0,01, **p < 0,001 a Hlavní klinická odpověď je definována jako dosažení odpovědi ACR 70 ve všech složkách po dobu

trvání 6 měsíců Waldovy p-hodnoty jsou počítány pro porovnání léčby používající logistickou regresi s faktory pro léčbu a region. Procentuální odpověď je založena na počtu subjektů přispívajících dat k finálnímu časovému bodu, který se může lišit od n.

Studie C-EARLY splnila své primární a klíčové sekundární výsledné ukazatele. Klíčové výsledky ze studie jsou uvedeny v tabulce 4.

Tabulka 4 Studie C-EARLY: procento pacientů s trvající remisí a trvající nízkou aktivitounemoci v 52. týdnu

• *Primární výsledný ukazatel studie C-EARLY (do 52. týdne) Sestava úplné analýzy, připočítání non-respondérů pro chybějící hodnoty.

• **Cimzia+MTX vs. placebo+MTX: p < 0,001 Hodnota p byla odhadnuta z logistického regresního modelu s faktory pro léčbu, region a čas od diagnózy RA ve výchozím stavu (≤ 4 měsíce vs.> 4 měsíce)

• U pacientů ve skupině Cimzia+MTX došlo k výraznější redukci od výchozího stavu v DAS 28 (ESR) ve srovnání se skupinou placebo+MTX, která byla pozorována časně již od 2. týdne a která pokračovala do 52. týdne (p < 0,001 při každé kontrole). Hodnocení remise (DAS 28 (ESR) < 2,6), stav nízké aktivity nemoci (DAS 28 (ESR) ≤ 3,2), a ACR 50 a ACR 70 dle kontrol ukázaly, že léčba Cimzia+MTX vedla k rychlejší a výraznější odpovědi než léčba PBO+MTX. Tyto výsledky

• u DMARD-naivních subjektů přetrvávaly po dobu 52 týdnů léčby.

Radiografická odpověď

• V RA-I byl radiograficky hodnocen stupeň strukturálního kloubního poškození v 52. týdnu oproti výchozímu stavu, a byl vyjádřen jako změna mTSS a jeho komponent, erozního skóre a skóre zúžení kloubní štěrbiny (joint space narrowing score, skóre JSN). Ve 24. týdnu a 52. týdnu prokázali

pacienti používající přípravek Cimzia významně menší radiografickou progresi než pacienti používající placebo (viz tabulka 5). V 52. týdnu nevykazovalo ve skupině placeba 52 % pacientů žádnou radiografickou progresi (mTSS ≤ 0,0) ve srovnání s 69 % pacientů ve skupině léčených přípravkem Cimzia 200 mg.

Tabulka 5 Změny během 12 měsíců studie RA-I

p-hodnoty byly < 0,001 pro skóre mTSS a erozní skóre, a ≤ 0,01 v obou časových bodech pro skóre JSN. Byla určena ANCOVA k řazeným změnám od hodnot výchozích pro každé měřítko s regionem a léčbou jako faktory, a řazenou výchozí hodnotou jako kovariantou.

Z 783 pacientů na počátku randomizovaných k aktivní léčbě ve studii RA-I, 508 dokončilo 52 týdnů placebem kontrolovanou léčbu a započalo otevřenou prodlouženou klinickou studii. Setrvalá inhibice progrese strukturálního poškození byla pozorována ve skupině 449 pacientů, kteří dokončili 2letou léčbu přípravkem Cimzia (studie RA-I a otevřená prodloužená studie) a pro které byla po 2 letech k dispozici hodnotící data.

Ve studii C-EARLY vedla kombinace Cimzia+MTX k inhibici radiografické progrese ve srovnání s kombinací placebo+MTX v 52. týdnu (viz tabulka 6). Ve skupině placebo+MTX u 49,7 % pacientů nedošlo k žádné radiografické progresi (změna mTSS ≤ 0,5) v 52. týdnu ve srovnání s 70,3 % ve skupině Cimzia+MTX (p < 0,001).

Tabulka 6 Radiografické změny v 52. týdnu ve studii C-EARLY

Radiografická sestava s lineární extrapolací.

• *Hodgesův-Lehmannův bodový odhad posunu a 95% asymptotický (Moses) interval spolehlivosti.
• **Cimzia+MTX vs. placebo+MTX p < 0,001. Hodnota p byla odhadnuta z ANCOVA modelu hodnocení léčby, místa a doby od diagnózy RA ve výchozím stavu (≤ 4 měsíce vs > 4 měsíce) jako faktory a hodnoty ve výchozím stavu jako kovariance.

Fyzická funkční odpověď a výsledky související se zdravotním stavem Ve studiích RA-I a RA-II pacienti léčení přípravkem Cimzia hlásili významné zlepšení fyzických funkcí při hodnocení pomocí dotazníku hodnocení zdraví - indexu zneschopnění (Health Assessment Questionnaire - Disability Index, HAQ-DI) a v únavnosti (únavě) podle hlášení ze Škály k hodnocení únavy (Fatigue Assessment Scale, FAS), od 1.týdne dále až do konce studií v porovnání s placebem. V obou klinických studiích významně více pacientů léčených přípravkem Cimzia ve srovnání s pacienty léčenými placebem hlásilo významně vyšší zlepšení podle Souhrnu fyzické a mentální komponenty dotazníku SF-36, a ve skóre všech domén. Zlepšení fyzického fungování a kvality života

• v souvislosti se zdravím (HRQoL) se udržovalo po celé 2 roky v otevřené prodloužené studii k RA-I. Pacienti léčení přípravkem Cimzia hlásili v porovnání s placebem statisticky významná zlepšení produktivity podle hodnocení Přehledu produktivity práce (Work Productivity Survey).

Ve studii C-EARLY pacienti léčení kombinací Cimzia+MTX hlásili významná zlepšení v 52. týdnu ve srovnání s kombinací placebo+MTX v bolesti hodnocené pomocí nástroje Hodnocení artritické bolesti pacientem (Patient Assessment of Arthritis Pain, PAAP) –48,5 vs. –44,0 (průměr nejmenších čtverců) (p < 0,05).

Klinická studie DoseFlex Účinnost a bezpečnost režimů s 2 dávkami přípravku Cimzia (200 mg každé 2 týdny a 400 mg každé 4 týdny) versus placebo byly hodnoceny v 18týdenní otevřené předrandomizační (run-in) a 16týdenní randomizované dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii u dospělých pacientů s aktivní revmatoidní artritidou diagnostikovanou podle kritérií ACR, kteří neměli adekvátní odpověď na MTX.

Pacienti dostávali zaváděcí dávky přípravku Cimzia 400 mg v 0., 2. a 4. týdnu následované přípravkem Cimzia 200 mg každé 2 týdny během počáteční otevřené fáze. Respondéři (ACR 20 dosaženo) v 16.týdnu byli randomizováni v 18.týdnu k dávkám přípravku Cimzia 200 mg každé 2 týdny, přípravku Cimzia 400 mg každé 4 týdny nebo placebo v kombinaci s MTX po dobu dalších 16 týdnů (celková délka studie: 34 týdnů). Tyto 3 skupiny byly dobře vyvážené s ohledem ke klinické odpovědi následující po aktivní zařazovací fázi (ACR 20: 83−84 % v 18. týdnu).

Primárním cílovým parametrem studie bylo dosažení ACR 20 odpovědi ve 34. týdnu. Výsledky ve 34. týdnu jsou znázorněny v tabulce 7. Oba dávkovací režimy přípravku Cimzia prokázaly přetrvávající klinickou odpověď a byly statisticky významné ve srovnání s placebem ve 34. týdnu. Výsledku ACR 20 bylo dosaženo pro oba režimy přípravku Cimzia 200 mg každé 2 týdny i 400 mg každé 4 týdny.

Tabulka 7 ACR odpověď v klinické studii DoseFlex ve 34. týdnu

*Waldovy p-hodnoty pro porovnání přípravku Cimzia 200 mg vs. placebo a přípravku Cimzia 400 mg vs. placebo jsou odhadnuty z logistického regresního modelu s faktory pro léčbu.

Axiální spondylartritida (subpopulace s axiální spondylartritidou neprokázanou radiograficky a s ankylozující spondylitidou)

AS001

• Účinnost a bezpečnost přípravku Cimzia byly hodnoceny v jedné multicentrické randomizované dvojitě zaslepené studii kontrolované placebem (AS001) u 325 pacientů ve věku ≥ 18 let s aktivní axiální spondylartritidou, která začala v dospělém věku a trvala nejméně 3 měsíce, definovanou podle klasifikačních kritérií pro axiální spondylartritidu ASAS (the Assessment of Spondyloarthritis International Society). Celková populace pacientů s axiální spondylartritidou zahrnovala subpopulace,

• u kterých byly přítomny radiografické známky ankylozující spondylitidy (AS) (také známé jako rentgenová axiální spondylartritida), nebo přítomny nebyly (axiální spondylartritida neprokázaná radiograficky [nr-axSpA]). Pacienti měli aktivní onemocnění definované indexem BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) ≥ 4, bolesti páteře ≥ 4 na stupnici NRS (Numerical Rating Scale) s rozsahem 0 až 10, a zvýšené CRP nebo aktuální průkaz sakroiliitidy při zobrazení

magnetickou rezonancí (MRI). Pacienti museli mít projevy nesnášenlivosti vůči alespoň jednomu léku ze skupiny nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID) nebo jejich odpověď na léčbu alespoň jedním nesteroidním protizánětlivým lékem musela být nepřiměřená. Celkově 16 % pacientů mělo anamnézu léčby pomocí antagonisty TNF. Pacienti byli léčeni zaváděcí dávkou přípravku Cimzia 400 mg v 0., 2. a 4. týdnu (v obou léčebných ramenech) nebo placebem následovanou buď 200 mg přípravku Cimzia každé 2 týdny, nebo 400 mg přípravku Cimzia každé 4 týdny, nebo placebem. 87,7 % pacientů dostávalo průvodní léčbu pomocí NSAID. Primárním výsledným ukazatelem účinnosti byla frekvence odpovědi podle ASAS20 ve 12. týdnu. 24 týdnů trvající dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná fáze studie byla následována 24 týdnů trvající zaslepenou fází a poté 156 týdnů trvající otevřenou fází. Maximální délka trvání studie byla 204 týdnů. Všichni pacienti dostávali přípravek Cimzia jak

• v zaslepené fázi, tak i v následné otevřené fázi. Celkem 199 subjektů (61,2 % z randomizovaných subjektů) dokončilo studii do týdne 204.

Klíčové výsledky účinnosti V klinické studii AS001 bylo dosaženo ve 12. týdnu odpovědi ASAS20 u 58 % pacientů, kteří dostávali přípravek Cimzia 200 mg každé 2 týdny, a u 64 % pacientů léčených přípravkem Cimzia 400 mg každé 4 týdny, a to ve srovnání s 38 % pacientů užívajících placebo (p < 0,01). V celkové populaci bylo procento na léčbu ASAS20 reagujících respondérů klinicky významné, a významně vyšší u léčebných skupin s přípravkem Cimzia 200 mg každé 2 týdny a přípravkem Cimzia 400 mg každé 4 týdny ve srovnání se skupinou placeba při každé kontrole od 1. týdne do 24. týdne (p ≤ 0,001 při každé kontrole). Ve 12. a 24. týdnu bylo procento subjektů s odpovědí ASAS40 vyšší ve skupinách léčených přípravkem Cimzia oproti skupině s placebem.

• U obou populací pacientů s ankylozující spondylitidou a s axiální spondylartritidou radiograficky neprokázanou bylo dosaženo podobných výsledků. Odpovědi ASAS20 u žen se statisticky významně nelišily od placeba až do 12.týdne.

Zlepšení v ASAS 5/6, v Částečné remisi (Partial Remission) a v BASDAI-50 bylo statisticky významné ve 12.týdnu i ve 24. týdnu, a udrželo se až do 48. týdne v celkové populaci, stejně jako

• v subpopulacích. Klíčové výsledky účinnosti z klinické studie AS001 jsou uvedeny v tabulce 8. Mezi pacienty, kteří setrvávali ve studii, se zlepšení ve všech výše uvedených klíčových výsledcích účinnosti udrželo do týdne 204, a to jak v celkové populaci, tak i v subpopulacích.

Tabulka 8 Klíčové výsledky účinnosti v klinické studii AS001 (procento pacientů)

• (a) Cimzia všechny dávkovací režimy = údaje přípravku Cimzia v dávce 200 mg podávané každé 2 týdny s předcházející zaváděcí dávkou 400 mg v 0., 2. a 4. týdnu, plus Cimzia v dávce 400 mg podávané každé 4 týdny s předcházející zaváděcí dávkou 400 mg v 0., 2. a 4. týdnu

• (b) Výsledky jsou z randomizované sestavy

• (c)Waldovy p-hodnoty podle jsou uvedeny pro srovnání léčby za použití logistické regrese s faktory pro léčbu a oblast.

• (d) Sestava úplné analýzy N/A = nejsou k dispozici

• *p ≤ 0,05, Cimzia vs. placebo

• **p < 0,001, Cimzia vs. placebo

Pohyblivost páteře Pohyblivost páteře byla zhodnocena ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované fázi pomocí BASMI

• v několika časových okamžicích - ve výchozím stavu, ve 12. a ve 24. týdnu. Klinicky podstatné a statisticky významné rozdíly u pacientů léčených přípravkem Cimzia ve srovnání s pacienty léčenými placebem byly prokázány při každé kontrole od výchozího stavu. Existovala tendence k většímu rozdílu vůči placebu v subpopulaci s axiální spondylartritidou neprokázanou radiograficky (nr-axSpA) oproti subpopulaci s ankylozující spondylitidou (AS), který může být dán menším chronickým strukturálním poškozením u pacientů s nr-axSpA. Zlepšení v lineárním skóre BASMI dosažené v týdnu 24 se u pacientů, kteří ve studii setrvali, udrželo až do týdne 204.

Fyzická funkční odpověď a výsledky související se zdravotním stavem Ve srovnání s placebem v klinické studii AS001 pacienti léčení přípravkem Cimzia hlásili významné zlepšení fyzických funkcí při hodnocení pomocí BASFI a zlepšení bolesti při hodnocení podle stupnice pro celkovou a noční bolest páteře NRS (the Total and Nocturnal Back Pain Numerical Rating Scales). Ve srovnání s placebem pacienti léčení přípravkem Cimzia hlásili významné zlepšení únavy podle hodnocení položky týkající se únavy v rámci indexu BASDAI a kvality života související se zdravotním stavem podle dotazníku Kvalita života při ankylozující spondylitidě (ASQoL) a podle Souhrnu fyzické a mentální komponenty dotazníku SF-36, a ve skóre všech domén. Ve srovnání s placebem pacienti léčení přípravkem Cimzia hlásili významné zlepšení produktivity v práci

a v domácnosti ve vztahu k axiální spondylartritidě, což bylo hlášeno pomocí Přehledu produktivity práce (the Work Productivity Survey). U pacientů setrvávajících ve studii se zlepšení ve všech výše uvedených výsledcích ve značné míře udrželo až do týdne 204.

Inhibice zánětu podle zobrazení magnetickou rezonancí (MRI)

• V zobrazovací podstudii, která zahrnovala 153 pacientů, byly hodnoceny známky zánětu pomocí MRI ve 12. týdnu a byly vyjádřeny jako změna ve skóre SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) od výchozího stavu pro sakroiliakální klouby a ve skóre ASspiMRI-a v berlínských modifikacích pro páteř. Ve 12. týdnu byla u pacientů léčených přípravkem Cimzia (u všech dávek) pozorována významná inhibice zánětlivých příznaků jak v sakroiliakálních kloubech, tak v páteři, a to

• v celkové populaci axiální spondylartritidy, stejně jako v subpopulacích ankylozující spondylitidy a axiální spondylartritidy neprokázané radiograficky.

• U pacientů setrvávajících ve studii, u kterých byly k dispozici hodnoty výchozí i hodnoty z týdne 204, se ve značné míře až do týdne 204 udržela inhibice známek zánětu jak v sakroiliakálních kloubech (n = 72), tak i v páteři (n = 82), a to v celkové populaci axiální spondylartritidy, stejně jako

• v subpopulacích ankylozující spondylitidy a axiální spondylartritidy neprokázané radiograficky.

C-OPTIMISE Účinnost a bezpečnost snižování dávky a ukončení léčby u pacientů s trvalou remisí byly hodnoceny

• u dospělých pacientů (ve věku 18–45 let) s předčasně aktivní axSpA (trvání symptomů méně než 5 let), u pacientů se skóre ASDAS ≥ 2,1 (a podobná kritéria pro zařazení do nemoci jako ve studii AS001) a u pacientů, kteří neměli dostatečnou odpověď na alespoň 2 NSAID nebo nesnášenlivost nebo kontraindikaci pro NSAID. Pacienti tvořili jak subpopulaci AS, tak i subpopulaci nr-axSpA ze skupiny axSpA a byli zařazeni do otevřeného úvodního období 48 týdnů (část A), během kterého všichni dostávali 3 zaváděcí dávky přípravku Cimzia 400 mg v týdnech 0, 2, a 4 následované přípravkem Cimzia 200 mg každé 2 týdny od 6. do 46. týdne. Pacienti, kteří dosáhli trvalé remise (definovaní jako pacienti s inaktivním onemocněním [ASDAS

• < 1,3] po dobu nejméně 12 týdnů) a zůstali v remisi ve 48. týdnu, byli randomizováni do části B a dostávali buď přípravek Cimzia 200 mg každé 2 týdny (n = 104), Cimzia 200 mg každé 4 týdny (snížení dávky, n = 105), nebo placebo (ukončení léčby, n = 104) po dobu 48 týdnů.

Primární proměnnou účinnosti bylo procento pacientů, u kterých nedošlo ke vzplanutí choroby neboli flar během části B.

Pacienti, u kterých došlo ke vzplanutí choroby v části B, tj. měli ASDAS ≥ 2,1 při 2 po sobě následujících návštěvách nebo ASDAS > 3,5 při jakékoli návštěvě během části B, obdrželi ukončující léčebnou dávku přípravku Cimzia 200 mg každé 2 týdny po dobu nejméně 12 týdnů (se zaváděcí dávkou přípravku Cimzia 400 mg v týdnu 0, 2 a 4 u pacientů léčených placebem).

Klinická odpověď Procentuální hodnota pacientů, kteří dosáhli trvalé remise v 48. týdnu v části A, byla 43,9 % pro celkovou populaci axSpA a byla podobná v subpopulacích nr-axSpA (45,3 %) a AS (42,8 %).

Mezi pacienty, kteří byli randomizováni v části B (n = 313), nezaznamenal statisticky významný (p < 0,001, NRI) větší podíl pacientů vzplanutí choroby během pokračování léčby přípravkem Cimzia 200 mg každé 2 týdny (83,7 %) nebo přípravkem Cimzia 200 mg každé 4 týdny (79,0 %) ve srovnání s ukončením léčby (20,2 %).

Rozdíl v čase do vzplanutí choroby mezi skupinou, která ukončila léčbu a skupinami léčenými přípravkem Cimzia byl statisticky (p < 0,001 pro každé srovnání) a klinicky významný. Ve skupině s placebem došlo ke vzplanutí choroby přibližně 8 týdnů po vysazení přípravku Cimzia, přičemž vrchol vzplanutí choroby se objevil do 24 týdnů od ukončení léčby (obrázek 1).

Obrázek 1 Kaplanova-Meierova křivka času do vzplanutí choroby

1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0

Pravděpodobnost, kdy nedojde ke

vzplanutí choroby

Čas (týdny)

CERTOLIZUMAB PEGOL 200 mg KAŽDÉ 4 TÝDNY

PLACEBO CERTOLIZUMAB PEGOL 200 mg KAŽDÉ 2 TÝDNY

Bylo použito připočítání non-respondérů (NRI); výsledky jsou vztaženy na randomizované sestavy Poznámka: čas do vzplanutí choroby byl definován jako čas od data randomizace do data vzplanutí choroby. Pro účastníky studie, u kterých nedošlo k vzplanutí choroby, byl čas do vzplanutí choroby cenzurován v den návštěvy v 96. týdnu. Kaplanův-Meierův graf byl zkrácen na 97 týdnů, když ve studii zůstalo < 5 % účastníků.

Výsledky pro část B jsou uvedeny v tabulce 9.

Tabulka 9 Zachování klinické odpovědi v části B v 96. týdnu

1Bylo použito připočítání non-respondérů (NRI); výsledky jsou vztaženy na randomizované sestavy 2byl použit smíšený model s opakovanými měřeními (MMRM); výsledky jsou vztaženy na randomizované sestavy ASDAS-MI = velké zlepšení skóre aktivity onemocnění ankylozující spondylitidou; ASAS: klasifikační kritéria pro axiální spondylartritidu; ASAS40 = kritérium odpovědi ASAS40%; SE = standardní chyba; Poznámka: velké zlepšení ASDAS definováno jako pokles oproti výchozímu stavu o ≥ 2,0. Poznámka: výchozí stav pro část A byl použit jako odkaz za účelem definování proměnných klinického zlepšení ASDAS a proměnných ASAS

• Jmenovité p < 0,001, Cimzia versus placebo

Inhibice zánětu podle zobrazení magnetickou rezonancí (MRI)

• V části B byly příznaky zánětu vyhodnoceny pomocí MRI ve 48. týdnu a v 96. týdnu a dále byly vyjádřeny jako změna oproti výchozímu stavu v SIJ SPARCC a skóre ASspiMRI-a v berlínských modifikacích. Pacienti, kteří byli v 48. týdnu v trvalé remisi, neměli žádný nebo velmi nízký výskyt

zánětu a v 96. týdnu nebylo pozorováno žádné významné zvýšení výskytu zánětu bez ohledu na léčenou skupinu.

Opakovaná léčba u pacientů se vzplanutím choroby V části B došlo u 70 % (73/104) pacientů léčených placebem, u 14 % (15/105) pacientů léčených přípravkem Cimzia 200 mg každé 4 týdny a u 6,7 % (7/104) pacientů léčených přípravkem Cimzia 200 mg každé 2 týdny ke vzplanutí choroby a tito byly následně léčeni přípravkem Cimzia 200 mg každé 2 týdny.

• U 15 pacientů, u kterých došlo ve skupině ke vzplanutí choroby a byl jim podáván přípravek Cimzia

• v dávce 200 mg každé 4 týdny, absolvovali všichni pacienti 12týdenní záchrannou terapii s přípravkem Cimzia a měli k dispozici data ASDAS, z nichž 12 (80 %) mělo nízké ASDAS nebo neaktivní onemocnění (tj. všichni měli ASDAS < 2,1) po 12 týdnech od opětovného zahájení otevřené léčby.

• U 73 pacientů, u kterých došlo ve skupině ke vzplanutí choroby a byla u nich ukončena léčba, absolvovalo 71 pacientů 12týdenní záchrannou terapii s přípravkem Cimzia a měli k dispozici data ASDAS, z nichž 64 (90 %) mělo nízké ASDAS nebo neaktivní onemocnění (tj. všichni měli ASDAS

< 2,1) po 12 týdnech od opětovného zahájení otevřené léčby. Na základě výsledků z C-OPTIMISE lze zvážit snížení dávky u pacientů s trvalou remisí po jednom roce léčby přípravkem Cimzia (viz bod 4.2). Ukončení léčby přípravkem Cimzia je spojeno s vysokým rizikem vzplanutí choroby. Axiální spondylartritida bez radiografického průkazu (nr-axSpA) Účinnost a bezpečnost přípravku Cimzia byly hodnoceny v 52týdenní multicentrické randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii (AS0006) u 317 pacientů ve věku ≥ 18 let s axiální spondylartritidou, která začala v dospělém věku, a bolestí zad trvající nejméně 12 měsíců. Pacienti museli splňovat kritéria ASAS pro nr- axSpA (kromě rodinné anamnézy a dobré odpovědi na NSAID) a mít objektivní známky zánětu, indikované hladinami C-reaktivního proteinu (CRP) nad horní hranici normy a/nebo sakroiliitidou podle magnetické rezonance (MRI), což byly známky přítomnosti zánětlivého onemocnění [pozitivní CRP (> HHN) a/nebo pozitivní MRI], ale bez definitivního radiografického průkazu strukturálního poškození na sakroiliakálních kloubech. Pacienti měli aktivní onemocnění definované jako BASDAI ≥ 4 a bolesti páteře stupně ≥ 4 na stupnici NRS od 0 do

10. Pacienti museli mít projevy nesnášenlivosti nebo museli mít nedostatečnou odpověď vůči alespoň dvěma NSAID. Pacienti byli léčeni placebem nebo zaváděcí dávkou přípravku Cimzia 400 mg v 0., 2. a 4. týdnu následovanou dávkou 200 mg přípravku Cimzia každé 2 týdny. Užívání a úprava dávek léků používaných ve standardní léčbě (standard of care, SC) (např. NSAID, DMARD, kortikosteroidy, analgetika) byly kdykoli povoleny. Primární proměnnou účinnosti byla odpověď podle kritérií velkého zlepšení skóre aktivity onemocnění ankylozující spondylitidou (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score major improvement, ASDAS-MI) v 52. týdnu. Odpověď podle ASDAS-MI byla definována jako snížení hodnoty skóre ASDAS (zlepšení) ≥ 2,0 oproti výchozí hodnotě nebo dosažení nejnižšího možného skóre. Sekundárním výsledným ukazatelem bylo skóre ASAS 40. Ve výchozím stavu mělo 37 %, resp. 41 % pacientů ve skupině CIMZIA resp. s placebem, vysokou aktivitu onemocnění (ASDAS ≥ 2,1, ≤ 3,5) a 62 %, resp. 58 % pacientů mělo velmi vysokou aktivitu onemocnění (ASDAS > 3,5).

Klinická odpověď Studie AS0006, provedená u pacientů bez radiografických známek zánětu SI kloubů, potvrdila účinek, který byl v této podskupině dříve prokázán ve studii AS001.

• V 52. týdnu dosáhl odpovědi podle ASDAS-MI statisticky významný vyšší podíl pacientů léčených přípravkem Cimzia ve srovnání s pacienty léčenými placebem. Pacienti léčení přípravkem Cimzia také vykazovali zlepšení ve srovnání s placebem ve více komponentách aktivity onemocnění axiální spondylartritidou, včetně CRP. Ve 12. i 52. týdnu byly odpovědi podle ASAS 40 významně vyšší než

• u placeba. Hlavní výsledky jsou uvedeny v tabulce 10.

Tabulka 10 Odpovědi podle ASDAS-MI a ASAS 40 ve studii AS0006 (procento pacientů)

a Přípravek Cimzia podávaný každé 2 týdny s předcházející zaváděcí dávkou 400 mg v 0., 2. a 4. týdnu

• p < 0,001 Všechny procentuální hodnoty odpovídají podílu pacientů, kteří v sestavě úplné analýzy odpověděli na léčbu.

• V 52. týdnu procento pacientů, kteří dosáhli skóre ASDAS pro neaktivní onemocnění (ASDAS < 1,3), bylo 36,4 % ve skupině s přípravkem Cimzia ve srovnání s 11,8 % ve skupině s placebem.

V 52. týdnu pacienti léčení přípravkem Cimzia vykazovali klinicky významné zlepšení ve skóre MASES ve srovnání s placebem (průměrná změna LS oproti výchozímu stavu činila −2,4, resp. −0,2).

Psoriatická artritida Účinnost a bezpečnost přípravku Cimzia byly hodnoceny v jedné multicentrické randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii (PsA001) u 409 pacientů ve věku ≥ 18 let s aktivní psoriatickou artritidou, která začala v dospělém věku a trvala nejméně 6 měsíců, definovanou podle Klasifikačních kritérií pro psoriatickou artritidu (Classification Criteria for Psoriatic Arthritis, CASPAR). Pacienti měli ≥ 3 oteklé a bolestivé klouby a zvýšené hodnoty markerů akutní fáze zánětu. Pacienti také měli aktivní psoriatické kožní léze nebo anamnesticky prokázanou psoriázu a selhal jeden nebo více DMARD. Předchozí léčba jedním antagonistou TNF byla povolena a 20 % pacientů mělo předchozí anti-TNF léčbu. Pacienti dostávali zaváděcí dávku přípravku Cimzia 400 mg v 0., 2. a 4. týdnu (v obou léčebných ramenech) nebo placebo, následované dávkou přípravku Cimzia 200 mg každé 2 týdny nebo 400 mg každé 4 týdny nebo placebem každé 2 týdny. Pacientů užívajících souběžně NSAID a konvenční DMARD bylo 72,6 %, resp.70,2 %. Studie měla 2 primární cílové parametry, z nichž prvním bylo procento pacientů, kteří dosáhli ACR20 odpovědi v 12.týdnu a druhým byla změna modifikovaného Total Sharp Score (mTSS) ve 24. týdnu oproti výchozím hodnotám. Účinnost a bezpečnost přípravku Cimzia u pacientů s PsA, u nichž převládaly symptomy sakroiliitidy nebo axiální spondyloartritidy, nebyly odděleně analyzovány. 24 týdnů trvající dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná fáze studie byla následována 24 týdnů trvající zaslepenou fází a poté 168 týdnů trvající otevřenou fází. Maximální délka trvání studie byla 216 týdnů. Všichni pacienti dostávali přípravek Cimzia jak v zaslepené fázi, tak i v následné otevřené fázi. Celkem 264 subjektů (64,5 %) dokončilo studii do týdne 216. ACR odpověď Pacienti léčení přípravkem Cimzia měli statisticky významně vyšší odpověď ACR20 v 12. týdnu a v 24. týdnu v porovnání s pacienty léčnými placebem (p < 0,001). Procento ACR 20 respondérů bylo klinicky významné pro skupiny léčené přípravkem Cimzia 200 mg každé 2 týdny a přípravkem Cimzia 400 mg každé 4 týdny ve srovnání s placebem při každé návštěvě po počáteční až do 24. týdne (nominální p ≤ 0,001 při každé návštěvě). Pacienti léčení přípravkem Cimzia měli také významně vyšší zlepšení odpovědí ACR 50 a 70. V 12. a 24. týdnu bylo u pacientů léčených přípravkem Cimzia pozorováno zlepšení v parametrech periferní aktivity psoriatické artritidy, např. počet oteklých kloubů, počet bolestivých/citlivých kloubů, daktylitida a enthesitida, (nominální hodnota p < 0,01). Klíčové výsledky účinnosti z klinické studie PsA001 jsou znázorněny v tabulce 11.

Tabulka 11 Klíčové výsledky účinnosti v klinické studii PsA001 (procento pacientů)

• (a)Přípravek Cimzia podávaný každé 2 týdny s předcházející zaváděcí dávkou 400 mg

v 0., 2. a 4. týdnu

• (b)Přípravek Cimzia podávaný každé 4 týdny s předcházející zaváděcí dávkou 400 mg v 0., 2. a 4. týdnu

• (c)U pacientů s nejméně 3 % psoriázy BSA ve výchozím stavu

• *p < 0,01, Cimzia vs. placebo

• **p < 0,001, Cimzia vs. placebo

***p < 0,001(nominální), Cimzia vs. placebo Výsledky jsou z randomizovaného souboru. Rozdíly léčby: Cimzia 200 mg-placebo, Cimzia 400 mgplacebo (a odpovídající 95% interval spolehlivosti a hodnota p) byly posuzovány pomocí standardního oboustranného Waldova testu asymtotických standardních chyb. Systém Non-responder Imputation (NRI) je používán u pacientů, kteří přerušili terapii nebo u nich chybí údaje.

Z původních 273 pacientů randomizovaných k léčbě přípravkem Cimzia 200 mg každé 2 týdny a přípravkem Cimzia 400 mg každé 4 týdny zůstalo na léčbě až do 48. týdne 237 pacientů (86,8 %). Ze 138 pacientů randomizovaných k léčbě přípravkem Cimzia 200 mg každé 2 týdny dosáhlo

• v týdnu 48 ACR 20/50/70 odpovědi 92, 68 a 48 pacientů. Ze 135 pacientů randomizovaných k léčbě přípravkem Cimzia 400 mg každé 4 týdny dosáhlo ACR 20/50/70 odpovědi 89, 62 a 41 pacientů.

Mezi pacienty setrvávajícími ve studii se odpovědi ACR 20, 50 a 70 udržely až do týdne 216. To platilo též pro další parametry periferní aktivity (např. počet oteklých kloubů, počet bolestivých/citlivých kloubů, daktylitida a entezitida).

Radiografická odpověď V klinické studii PsA001 byla inhibice progrese strukturálního poškození hodnocena radiograficky a vyjádřena jako změna modifikovaného Total Sharp Score (mTSS) a jeho komponent,erozního skóre (ES) a skóre zúžení kloubní štěrbiny (Joint Space Narrowing score, skóre JSN) ve 24. týdnu, ve srovnání s výchozími hodnotami. Modifikované Total Sharp Score (mTSS) hodnocení bylo upraveno pro psoriatickou artritidu přidáním distálních interfalangeálních kloubů ruky. Léčba přípravkem Cimzia inhibovala radiografickou progresi v porovnání s léčbou placebem ve 24. týdnu měřeno jako změna oproti výchozím hodnotám celkového skóre mTSS (LS průměrné [± SE] skóre 0,28 [± 0,07]

• v placebo skupině ve srovnání s 0,06 [± 0,06] ve skupině léčených přípravkem Cimzia ve všech dávkách; p = 0,007). Inhibice radiografické progrese byla udržována při léčbě přípravkem Cimzia až do 48. týdne v podskupině pacientů s vyšším rizikem radiografické progrese (pacienti s výchozím skóre mTSS > 6). U pacientů setrvávajících ve studii se inhibice radiografické progrese dále udržela až do týdne 216.

Fyzická funkční odpověď a výsledky související se zdravotním stavem V klinické studii PsA001 vykazovali pacienti léčení přípravkem Cimzia ve srovnání s placebem významné zlepšení fyzických funkcí při hodnocení pomocí dotazníku hodnocení zdraví - indexu zneschopnění (Health Assessment Questionnaire - Disability Index, HAQ-DI), bolesti hodnocené dle Hodnocení artritické bolesti pacientem (Patient Assessment of Arthritis Pain, PAAP) a únavnosti (únavy), jak prokázáno dle Škály hodnocení únavy (Fatigue Assessment Scale, FAS). Pacienti léčení přípravkem Cimzia hlásili v porovnání s placebem významné zlepšení celkového stavu v souvislosti s kvalitou života na základě dotazníku Kvality života u psoriatické artritidy (PsAQoL) a SF36 (fyzické a mentální komponenty) a při psoriatické artritidě v zaměstnání a v domácnosti, jak prokázal Přehled produktivity práce (Work Productivity Survey). Zlepšení ve všech výše uvedených výsledcích přetrvávala až do týdne 216.

Ložisková psoriáza Účinnost a bezpečnost přípravku Cimzia byly hodnoceny ve dvou placebem kontrolovaných studiích (CIMPASI-1 a CIMPASI-2) a v jedné placebem a aktivně kontrolované studii (CIMPACT) u pacientů ve věku ≥ 18 let se středně závažnou až závažnou chronickou ložiskovou psoriázou trvající nejméně 6 měsíců. Pacienti měli skóre indexu postižení a závažnosti psoriázy (PASI) ≥ 12, postižení tělesného povrchu (BSA) ≥ 10 %, globální hodnocení lékařem (PGA) ≥ 3 a byla u nich indikována systémová léčba anebo fototerapie anebo chemofototerapie. Pacienti, kteří byli „primárními“ nonrespondéry na jakoukoli předchozí biologickou léčbu (definovaní jako pacienti bez odpovědi během prvních 12 týdnů léčby), byli vyřazeni ze studií fáze III (CIMPASI-1, CIMPASI-2 a CIMPACT). Účinnost a bezpečnost přípravku Cimzia byla hodnocena oproti etanerceptu ve studii CIMPACT. Ve studiích CIMPASI-1 a CIMPASI-2 byl složený primární cílový ukazatel účinnosti podíl pacientů, kteří dosáhli PASI 75 a PGA „čistý“ nebo „téměř čistý“ (s nejméně 2bodovým snížením od výchozího stavu) v 16. týdnu. Ve studii CIMPACT byl primární cílový ukazatel účinnosti podíl pacientů, kteří dosáhli PASI 75 ve 12. týdnu. PASI 75 a PGA v 16. týdnu byly klíčové sekundární cílové ukazatele. PASI 90 v 16. týdnu bylo klíčovým sekundárním cílovým ukazatelem ve všech 3 studiích. Studie CIMPASI-1 a CIMPASI-2 hodnotily 234 pacientů, respektive 227 pacientů. V obou studiích byli pacienti randomizováni k podávání placeba nebo přípravku Cimzia 200 mg každé 2 týdny (po zaváděcí dávce přípravku Cimzia 400 mg v 0., 2. a 4. týdnu) nebo do skupiny s přípravkem Cimzia 400 mg každé 2 týdny. V 16. týdnu pokračovali pacienti randomizovaní do skupiny s přípravkem Cimzia, kteří dosáhli odpovědi PASI 50, v léčbě přípravkem Cimzia až do 48. týdne se stejnou randomizovanou dávkou. Pacienti, kteří byli původně randomizovaní do skupiny s placebem a dosáhli odpovědi PASI 50, ale nikoli PASI 75 v 16. týdnu, dostávali přípravek Cimzia 200 mg každé 2 týdny (se zaváděcí dávkou přípravku Cimzia 400 mg v 16., 18. a 20. týdnu). Pacienti s nedostatečnou odpovědí v 16. týdnu (PASI 50 non-respondéři) byli způsobilí pro podávání přípravku Cimzia 400 mg každé 2 týdny v otevřeném podávání po dobu maximálně 128 týdnů.

Ve studii CIMPACT bylo hodnoceno 559 pacientů. Pacienti byli randomizováni k podávání placeba nebo přípravku Cimzia 200 mg každé 2 týdny (po zaváděcí dávce přípravku Cimzia 400 mg v 0., 2. a 4. týdnu) nebo přípravku Cimzia 400 mg každé 2 týdny až do 16. týdne nebo etanerceptu 50 mg dvakrát týdně až do 12. týdne. Pacienti původně randomizovaní k podávání přípravku Cimzia, kteří dosáhli odpovědi PASI 75 v 16. týdnu, byli opakovaně randomizováni podle jejich původního plánu dávkování. Pacienti používající přípravek Cimzia 200 mg každé 2 týdny byli znovu randomizováni k podávání přípravku Cimzia 200 mg každé 2 týdny, přípravku Cimzia 400 mg každé 4 týdny nebo podávání placeba. Pacienti používající přípravek Cimzia 400 mg každé 2 týdny byli znovu randomizováni k podávání přípravku Cimzia 400 mg každé 2 týdny, přípravku Cimzia 200 mg každé 2 týdny nebo placeba. Pacienti byli hodnoceni dvojitě zaslepeným způsobem kontrolovaným placebem až do 48. týdne. Všichni pacienti, kteří nedosáhli odpovědi PASI 75 v 16. týdnu, vstoupili do výstupního ramena a dostávali přípravek Cimzia 400 mg každé 2 týdny v otevřeném podávání po dobu maximálně 128 týdnů.

Ve všech třech studiích po zaslepeném 48týdenním období udržovací léčby následovalo 96týdenní otevřené léčebné období u pacientů, kteří byli PASI 50 respondéři ve 48. týdnu. Všichni tito pacienti, včetně těch, kteří dostávali přípravek Cimzia 400 mg každé 2 týdny, začali otevřenou fázi podáváním přípravku Cimzia 200 mg každé 2 týdny.

Pacienti byli převážně muži (64 %) a kavkazského typu (94 %), průměrný věk byl 45,7 roku (18 až 80 let); z toho 7,2 % bylo ve věku ≥ 65 let. Z 850 pacientů randomizovaných k užívání placeba nebo přípravku Cimzia v těchto placebem kontrolovaných studiích nedostávalo 29 % pacientů dosud systémovou léčbu psoriázy. 47 % dostalo předchozí fototerapii nebo chemofototerapii a 30 % dostalo předchozí biologickou léčbu psoriázy. Z 850 pacientů dostalo 14 % nejméně jednoho antagonistu TNF, 13 % dostalo anti-IL-17 a 5 % dostalo anti-IL12/23. Osmnáct procent pacientů udávalo anamnézu psoriatické artritidy při výchozím stavu. Průměrné skóre PASI při výchozím stavu bylo 20 a pohybovalo se od 12 do 69. Výchozí skóre PGA se pohybovalo od středně závažného (70 %) do závažného (30 %). Průměrná výchozí BSA byla 25 % a pohybovala se od 10 % do 96 %.

Klinická odpověď v 16. a 48. týdnu Klíčové výsledky ve studiích CIMPASI-1 a CIMPASI-2 jsou uvedeny v tabulce 12.

Tabulka 12 Klinická odpověď ve studiích CIMPASI-1 a CIMPASI-2 v 16. a 48. týdnu

• a) Přípravek Cimzia 200 mg podávaný každé 2 týdny s předchozím podáváním zaváděcí dávky 400 mg

v 0., 2., 4. týdnu.

• b) Škála kategorie PGA 5. Úspěch léčby „čistý“ (0) nebo „téměř čistý“ (1) zahrnoval žádné známky psoriázy nebo normální až růžovou barvu lézí, žádné ztluštění ložiska a žádnou až minimální lokální tvorbu šupin.

• Cimzia vs. placebo: p < 0,0001. Četnosti odpovědi a p-hodnoty pro PASI a PGA byly odhadnuty na základě modelu logistické regrese, kam byla chybějící data vložena vícečetným vkládáním podle metody MCMC. Pacienti, kteří byli vyřazeni nebo odstoupili (na základě nedosažení odpovědi PASI 50), byli posuzováni za nonrespondéry ve 48. týdnu. Výsledky jsou z randomizovaného souboru.

Klíčové výsledky studie CIMPACT jsou uvedeny v tabulce 13.

Tabulka 13 Klinická odpověď ve studii CIMPACT v 12. a 16. týdnu

• a) Přípravek Cimzia 200 mg podávaný každé 2 týdny s předchozím podáváním zaváděcí dávky 400 mg

v 0., 2., 4. týdnu.

• b) Škála kategorie PGA 5. Úspěch léčby „čistý“ (0) nebo „téměř čistý“ (1) zahrnoval žádné známky psoriázy nebo normální až růžovou barvu lézí, žádné ztluštění ložiska a žádnou až minimální lokální tvorbu šupin.

• • Cimzia vs. placebo: p < 0,0001. §Přípravek Cimzia 200 mg podávaný každé 2 týdny oproti etanerceptu 50 mg podávanému dvakrát týdně vykazoval non-inferioritu (rozdíl mezi etanerceptem a přípravkem Cimzia 200 mg podávaným každé 2 týdny byl 8,0 %, 95% CI −2,9; 18,9, podle předem specifikované hranice noninferiority 10 %). §§Připravek Cimzia 400 mg podávaný každé 2 týdny oproti etanerceptu 50 mg podávanému dvakrát týdně vykazoval superioritu (p < 0,05).

• ** Cimzia vs. placebo p < 0,001. Četnosti odpovědí a p-hodnoty podle modelu logistické regrese. Chybějící data byla vložena pomocí vícečetného vkládání s využitím MCMC metody. Výsledky jsou z randomizovaného souboru.

Ve všech 3 studiích byly četnosti odpovědi PASI 75 významně vyšší pro přípravek Cimzia

• v porovnání s placebem zahájeným ve 4. týdnu.

Obě dávky přípravku Cimzia prokázaly účinnost v porovnání s placebem bez ohledu na věk, pohlaví, tělesnou hmotnost, BMI, dobu trvání psoriázy, předchozí léčbu systémovými léčbami a předchozí biologickou léčbu.

Udržení odpovědi V integrované analýze studií CIMPASI-1 a CIMPASI-2 bylo mezi pacienty, kteří byli PASI 75 respondéři v 16. týdnu a dostávali přípravek Cimzia 400 mg každé 2 týdny (n = 134 ze 175 randomizovaných subjektů) nebo přípravek Cimzia 200 mg každé 2 týdny (n = 132 ze 186 randomizovaných subjektů), udržení odpovědi ve 48. týdnu 98,0 %, respektive 87,5 %. Mezi pacienty, kteří měli hodnocení PGA čisté nebo téměř čisté v 16. týdnu a kteří dostávali přípravek Cimzia 400 mg každé 2 týdny (n = 103 ze 175) nebo přípravek Cimzia 200 mg každé 2 týdny (n = 95 ze 186), bylo udržení odpovědi ve 48. týdnu 85,9 %, respektive 84,3 %.

Po dalších 96 týdnech otevřené léčby (144. týden) bylo hodnoceno udržení odpovědi. Do 144. týdne nebylo možné sledovat 21 % všech randomizovaných subjektů z důvodu ztráty kontaktu s pacientem. Přibližně u 27 % subjektů, které studii dokončily a vstoupily do otevřené fáze léčby od 48. do 144. týdne s dávkou přípravku Cimzia 200 mg každé 2 týdny, byla dávka přípravku Cimzia zvýšena na 400 mg každé 2 týdny pro udržení odpovědi. V analýze, ve které se všichni pacienti se selháním léčby považovali za non-respondéry, bylo udržení odpovědi pro příslušný cílový parametr v léčebné skupině s přípravkem Cimzia 200 mg každé 2 týdny po dalších 96 týdnech otevřené léčby 84,5 % pro PASI 75 u pacientů, kteří byli respondéři v 16. týdnu, a 78,4 % pro PGA „čistý“ nebo „téměř čistý“. Udržení odpovědi u pacientů v léčebné skupině s přípravkem Cimzia 400 mg každé 2 týdny, kteří vstoupili do otevřené fáze s léčbou přípravkem Cimzia 200 mg každé 2 týdny, bylo 84,7 % pro PASI 75 u subjektů studie, kteří byli respondéři v 16. týdnu, a 73,1 % pro PGA „čistý“ nebo „téměř čistý“.

Tyto četnosti odpovědi vycházely z modelu logistické regrese, kam byla chybějící data vložena za období 48 nebo 144 týdnů vícečetným vkládáním (metoda MCMC) v kombinaci s NRI pro subjekty, jejichž léčba byla neúspěšná.

Ve studii CIMPACT bylo mezi PASI 75 respondéry v 16. týdnu, kteří dostávali přípravek Cimzia 400 mg každé 2 týdny a byli znovu randomizováni buď k podávání přípravku Cimzia 400 mg každé 2 týdny, přípravku Cimzia 200 mg každé 2 týdny nebo placeba, vyšší procento PASI 75 respondérů ve 48. týdnu ve skupinách přípravku Cimzia v porovnání s placebem (98,0 %, respektive 80,0 %, respektive 36,0 %). Mezi PASI 75 respondéry v 16. týdnu, kteří dostávali přípravek Cimzia 200 mg každé 2 týdny a byli znovu randomizováni buď k podávání přípravku Cimzia 400 mg každé 4 týdny, přípravku Cimzia 200 mg každé 2 týdny, nebo placeba, bylo vyšší procento PASI 75 respondérů ve

48. týdnu ve skupinách přípravku Cimzia v porovnání s placebem (88,6 %, respektive 79,5 %, respektive 45,5 %). Pro chybějící data bylo použito vložení dat non-respondérů.

Kvalita života / výsledky hlášené pacientem Statisticky významné zlepšení v týdnu 16 (CIMPASI-1 a CIMPASI-2) oproti výchozímu stavu ve srovnání s placebem bylo prokázáno u indexu DLQI (Dermatology Life Quality Index). Bylo dosaženo průměrného snížení (zlepšení) hodnoty DLQI oproti výchozímu stavu v rozmezí mezi −8,9 až −11,1 při používání přípravku Cimzia 200 mg každé 2 týdny, mezi −9,6 a −10,0 při používání přípravku Cimzia 400 mg každé 2 týdny, oproti rozmezí mezi −2,9 a −3,3 pro placebo v týdnu 16. Navíc byla léčba přípravkem Cimzia v 16. týdnu spojena s vyšším podílem pacientů, kteří dosáhli skóre indexu DLQI 0 nebo 1 (Cimzia 400 mg každé 2 týdny, 45,5 %, respektive 50,6 %; Cimzia 200 mg každé 2 týdny, 47,4 %, respektive 46,2 %, oproti placebu, 5,9 %, respektive 8,2 %). Zlepšení skóre DLQI se udrželo nebo mírně pokleslo v období do 144. týdne. Pacienti léčení přípravkem Cimzia udávali větší zlepšení na škále HADS (Hospital Anxiety and Depression Scale) v porovnání s placebem. Imunogenita Údaje uvedené níže vyjadřují procento pacientů, jejichž výsledky na protilátky proti certolizumabu pegolu v testu ELISA, a později i v citlivější metodě, byly považovány za pozitivní a jsou vysoce závislé na citlivosti a specificitě testu. Pozorovaný výskyt pozitivity protilátky (včetně neutralizační protilátky) v testu je vysoce závislý na několika faktorech, včetně citlivosti a specificity testu, metodologie testu, manipulace se vzorkem, načasování odběru vzorku, doprovodných léků a základního onemocnění. Z těchto důvodů může být srovnání výskytu protilátek proti certolizumabu pegolu ve studiích popsaných níže s výskytem protilátek v jiných studiích nebo jiných přípravcích zavádějící. Revmatoidní artritida Celkové procento pacientů s protilátkami proti přípravku Cimzia zjistitelnými alespoň při jedné příležitosti bylo 9,6 % v placebem kontrolovaných studiích revmatoidní artritidy. Přibližně jedna třetina pacientů s pozitivními protilátkami měla protilátky s in vitro neutralizující aktivitou. Pacienti

léčení současně imunosupresivy (MTX) měli nižší frekvenci vývoje protilátek než pacienti, kteří ve výchozím stavu imunosupresiva neužívali. Vznik protilátek byl spojen se sníženou plazmatickou koncentrací léku a u některých pacientů s poklesem účinnosti.

Ve 2 dlouhodobých (až 5 let expozice) otevřených studiích celkové procento pacientů s protilátkami proti přípravku Cimzia detekovatelnými alespoň při jedné příležitosti bylo 13 % (8,4 % z celkového počtu pacientů mělo tvorbu protilátek přechodnou a dalších 4,7 % pacientů mělo tvorbu protilátek trvalou). Celkové procento pacientů, kteří byli pozitivní na tvorbu protilátek a měli trvale snížené koncentrace léku v plazmě, bylo odhadováno na 9,1 %. Podobně jako v placebem kontrolovaných studiích byla pozitivita na protilátky u některých pacientů spojena s poklesem účinnosti.

Farmakodynamický model založený na údajích studie ve fázi III předpovídá, že bez současného podávání MTX se u asi 15 % pacientů vyvinuly protilátky po 6 měsících v doporučeném dávkovacím režimu (200 mg každé 2 týdny na začátku léčby). Tento počet se snižuje se zvyšováním dávek při současné léčbě MTX. Tyto údaje jsou v souladu s pozorovanými údaji.

Psoriatická artritida Celkové procento pacientů s protilátkami proti přípravku Cimzia, které byly detekovatelné alespoň při jedné příležitosti až do 24. týdne, bylo 11,7 % v placebem kontrolované studii fáze III psoriatické artritidy. Tvorba protilátek byla spojena se sníženou plazmatickou koncentrací léku.

Po dobu průběhu celé studie (expozice až po dobu 4 let) bylo celkové procento pacientů s protilátkami proti přípravku Cimzia detekovatelnými nejméně při jedné příležitosti 17,3 % (u 8,7 % šlo

• o přechodnou tvorbu protilátek, u dalších 8,7 % šlo o přetrvávající tvorbu protilátek proti přípravku Cimzia). Celkové procento pacientů, kteří měli pozitivitu protilátek s přetrvávajícím snížením plazmatické koncentrace léku, bylo odhadnuto na 11,5 %. Ložisková psoriáza V placebem kontrolovaných studiích fáze III bylo procento pacientů, kteří byli pozitivní na protilátky proti přípravku Cimzia nejméně jednou během léčby až do 48. týdne, 8,3 % (22/265), respektive 19,2 % (54/281) u přípravku Cimzia 400 mg každé 2 týdny a u přípravku Cimzia 200 mg každé 2 týdny. Ve studiích CIMPASI-1 a CIMPASI-2 mělo šedesát pacientů pozitivní protilátky a 27 z nich bylo hodnotitelných na neutralizační protilátky s pozitivním výsledkem. První výskyty pozitivity protilátek v otevřeném období byly pozorovány u 2,8 % (19/668) pacientů. Pozitivita protilátek byla spojena s nižší koncentrací léku v plazmě a u některých pacientů se sníženou účinností. Axiální spondylartritida AS001 Celkové procento pacientů s protilátkami proti přípravku Cimzia, které byly detekovatelné alespoň při jedné příležitosti až do 24. týdne, bylo 4,4 % v placebem kontrolované studii AS001 fáze III

• u pacientů s axiální spondylartritidou (subpopulace s ankylozující spondylitidou a axiální spondylartritidou radiograficky neprokázanou). Tvorba protilátek byla spojena se sníženou plazmatickou koncentrací léku.

Po dobu průběhu celé studie (až po dobu 192 týdnů) bylo celkové procento pacientů s protilátkami proti přípravku Cimzia detekovatelnými nejméně při jedné příležitosti 9,6 % (u 4,8 % šlo

• o přechodnou tvorbu protilátek, u dalších 4,8 % šlo o přetrvávající tvorbu protilátek proti přípravku Cimzia). Celkové procento pacientů, kteří měli pozitivitu protilátek s přetrvávajícím snížením plazmatické koncentrace léku, bylo odhadnuto na 6,8 %.

AS0006 a C-OPTIMISE Citlivější a vůči lékům snášenlivější test byl poprvé použit ve studii AS0006 (a později také ve studii C-OPTIMIZE), což vedlo k většímu podílu vzorků s měřitelnými protilátkami proti přípravku Cimzia a tedy i k většímu výskytu pacientů klasifikovaných jako pozitivní na tvorbu protilátek. Ve studii AS0006 činila celková incidence pacientů, kteří měli pozitivní protilátky na přípravek Cimzia 97 % (248/255 pacientů) po maximálně 52 týdnech léčby. Pouze nejvyšší titry byly spojeny se sníženými hladinami přípravku Cimzia v plazmě, nebyl však pozorován žádný dopad na účinnost. Podobné

výsledky ve vztahu k protilátkám proti přípravku Cimzia byly pozorovány u C-OPTIMISE. Výsledky z C-OPTIMISE také naznačily, že snížení dávky přípravku Cimzia na 200 mg každé 4 týdny nezměnilo výsledky imunogenity.

Přibližně 22 % (54/248) pacientů ve studii AS0006, kteří byli ve kterémkoli okamžiku pozitivní na tvorbu protilátek proti přípravku Cimzia, mělo protilátky, které byly klasifikovány jako neutralizující. Neutralizační stav protilátek v C-OPTIMISE nebyl hodnocen.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Plazmatické koncentrace certolizumabu pegolu byly široce závislé na dávce. Farmakokinetika pozorovaná u pacientů s revmatoidní artritidou a psoriázou se shodovala s farmakokinetikou pozorovanou u zdravých jedinců.

Absorpce Po subkutánním podání byly vrcholové plazmatické koncentrace certolizumabu pegolu dosaženy mezi 54. a 171.hodinou po injekci. Certolizumab pegol má biologickou dostupnost (F) přibližně 80 % (rozsah 76−88 %) po subkutánním podání ve srovnání s intravenózním podáním.

Distribuce Zjevný distribuční objem (V/F) byl v analýze populační farmakokinetiky pacientů s revmatoidní artritidou stanoven na 8,01 litru a 4,71 l v populační farmakokinetické analýze pacientů s ložiskovou psoriázou.

Biotransformace a eliminace PEGylace, kovalentní připojení PEG polymerů k peptidům, prodlužuje různými mechanismy vylučování těchto entit z oběhu, včetně snížení renální clearance, snížené proteolýzy a snížené imunogenity. Proto je tedy certolizumab pegol Fab´ fragmentem protilátky, který je konjugován s PEG za účelem prodloužení terminálního plazmatického poločasu vylučování na hodnotu srovnatelnou s kompletní protilátkou. Terminální plazmatický poločas vylučování (t1/2) byl přibližně 14 dní pro všechny testované dávky.

Clearance po subkutánním podání byla určena na 21,0 ml/h v analýze populační farmakokinetiky pacientů s revmatoidní artritidou, při variabilitě mezi subjekty 30,8 % (CV) a variabilitě mezi jednotlivými stanoveními u jedince 22,0 %. Při hodnocení pomocí dříve používané metody ELISA

• měla přítomnost protilátek proti certolizumabu pegolu za následek přibližně trojnásobné zvýšení clearance. Clearance pro 70 kg pacienta je o 29 % nižší, resp. 38 % vyšší ve srovnání s pacienty

• o hmotnosti 40 kg, resp. 120 kg. Clearance následující subkutánní dávky u pacientů s psoriázou byla 14 ml/h s interindividuální variabilitou 22,2 % (CV).

Fab' fragment je tvořen proteinovými složkami a předpokládá se jeho degradace proteolýzou na peptidy a aminokyseliny. Dekonjugovaná PEG složka se rychle vylučuje z plazmy a je v neznámém rozsahu vylučována renálně.

Zvláštní populace Porucha funkce ledvin Specifické klinické studie ke zhodnocení vlivu poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku certolizumabu pegolu nebo jeho PEG frakce nebyly provedeny. Analýza populační farmakokinetiky založená na jedincích s lehkou poruchou funkce ledvin však neukázala žádný vliv clearance kreatininu. Nejsou k dispozici dostatečné údaje k tomu, aby bylo možno poskytnout doporučení

• ohledně dávek při středně těžké a těžké poruše funkce ledvin. Očekává se, že farmakokinetika PEG frakce certolizumabu pegolu závisí na funkci ledvin, ale nebyla u pacientů s poruchou funkce ledvin hodnocena.

Porucha funkce jater Specifické klinické studie ke zhodnocení vlivu poruchy funkce jater na farmakokinetiku certolizumabu pegolu nebyly provedeny.

Starší pacienti (≥65 let) Specifické klinické studie nebyly u starších pacientů provedeny. Nebyl však pozorován žádný vliv věku v analýze populační farmakokinetiky u pacientů s revmatoidní artritidou, ve které 78 pacientů (13,2 % populace) bylo ve věku 65 let nebo více, a nejstaršímu pacientovi bylo 83 let. V populační farmakokinetické analýze u dospělých pacientů s ložiskovou psoriázou nebyl pozorován žádný vliv věku.

Těhotenství V klinické studii dostávalo 21 žen přípravek Cimzia v udržovací dávce 200 mg nebo 400 mg každé 2 týdny nebo 400 mg každé 4 týdny během těhotenství a nejméně 13 týdnů po porodu (viz bod 4.6). Na základě populačního FK modelování byly mediány systémové expozice přípravku Cimzia pro studované dávkovací režimy odhadnuty na 22 % (AUC) a 36 % (Cmin) nižší během těhotenství (s největším snížením pozorovaným během třetího trimestru) ve srovnání s obdobím po porodu nebo

• u netěhotných osob. Přestože plazmatické koncentrace certolizumabu pegolu byly během těhotenství nižší než po porodu, byly stále v rozmezí koncentrací pozorovaných u netěhotných dospělých pacientek s psoriázou, axSpA a revmatoidní artritidou. Pohlaví Nebyl zjištěn žádný vliv pohlaví na farmakokinetiku certolizumabu pegolu. Protože clearance klesá s klesající tělesnou hmotností, u žen může obecně docházet k poněkud vyšší systémové expozici vůči certolizumabu pegolu. Farmakokinetický / farmakodynamický vztah Na základě údajů z Fáze II a Fáze III klinických studií u pacientů s revmatoidní artritidou byl stanoven vztah populační expozice a odpovědi mezi průměrnou plazmatickou koncentrací certolizumabu pegolu během dávkového intervalu (Cavg) a účinností (definována jako odpověď ACR 20). Typická Cavg, která vede k poloviční maximální pravděpodobnosti odpovědi ACR 20 (EC50) byla 17 µg/ml (95% CI: 10–

• 23 µg/ml). Podobně na základě údajů z klinické studie fáze III u pacientů s psoriázou byl mezi plazmatickou koncentrací certolizumabu pegolu a PASI stanoven vztah expozice-odpověď u populace s EC90 11,1 µg/ml.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Pivotní neklinické studie bezpečnosti byly provedeny u opic cynomolgus. U potkanů a opic při dávkách vyšších než podávaných lidem odhalila histopatologie vakuolizaci buněk přítomnou hlavně

• v makrofázích v řadě orgánů (v lymfatických uzlinách, v místě injekce, ve slezině, nadledvinách, děloze, čípku, v plexus chorioideus mozku a v epiteliálních buňkách plexus chorioideus). Je pravděpodobné, že tento nález byl způsoben vychytáváním PEG frakce buňkami. In vitro funkční studie s humánními makrofágy svědčily o zachování všech testovaných funkcí. Studie u potkanů ukázala, že >90 % podaného PEG bylo eliminováno během 3 měsíců po podání jednotlivé dávky, přičemž hlavní cestou vylučování byla moč.

Certolizumab pegol nereaguje zkříženě s TNF hlodavců. Proto byly studie reprodukční toxicity provedeny s homologním reagens rozeznávajícím TNF potkanů. Hodnota těchto údajů pro hodnocení rizika u lidí může být omezená. Po přetrvávající supresi TNFα nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky na prospívání samic-matek nebo na samičí fertilitu, a na embryofetální a peri- a postnatální reprodukční ukazatele potkanů při použití hlodavčího PEGylovaného Fab' anti-TNFα u potkanů (cTN3 PF). U samců potkanů byl pozorován trend snížené motility spermií a sníženého počtu spermií.

Distribuční studie ukázaly, že přestup cTN3 PF placentou a do mléka do oběhu plodu a novorozence je zanedbatelný. Certolizumab pegol se neváže na lidský neonatální receptor Fc (FcRn). Údaje z modelu lidského placentárního přenosu s uzavřeným okruhem ex vivo naznačují nízký nebo zanedbatelný přenos do fetálního kompartmentu. Navíc experimenty s transcytózou zprostředkovanou FcRn v buňkách, do nichž byl vložen lidský FcRn, prokázaly zanedbatelný přenos (viz bod 4.6).

V předklinických studiích nebyly prokázány žádné mutagenní nebo klastogenní účinky. Studie kancerogenity nebyly s certolizumabem pegolem provedeny.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Natrium-acetát Chlorid sodný Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky. Viz též bod 6.4 ohledně doby použitelnosti při uchovávání při pokojové teplotě do max. 25 °C.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte předplněnou injekční stříkačku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Předplněné injekční stříkačky mohou být uchovávány při pokojové teplotě (do 25 °C), a to jedno období maximálně 10 dnů, kdy musí být chráněny před světlem. Na konci tohoto období musí být předplněné injekční stříkačky použity, nebo zlikvidovány.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Jednomililitrová předplněná injekční stříkačka (sklo třídy I) s pístovým uzávěrem (brombutylová pryž) obsahující 200 mg certolizumabu pegolu. Ochranný kryt jehly je z butadien-styrenové pryže, která obsahuje derivát latexu z přírodního kaučuku (viz bod 4.4).

Balení:2 injekční stříkačky a 2 alkoholové tampony. Vícečetné balení obsahující 6 (3 balení po 2) injekčních stříkaček a 6 (3 balení po 2) alkoholových tamponů. Vícečetné balení obsahující 10 (5 balení po 2) injekčních stříkaček a 10 (5 balení po 2) alkoholových tamponů.

Balení 2 předplněné injekční stříkačky s chráničem jehly a 2 alkoholové tampony (pouze pro použití zdravotnickými pracovníky).

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Úplné pokyny pro přípravu a podávání přípravku Cimzia v předplněné injekční stříkačce jsou popsány

• v příbalové informaci. Tento léčivý přípravek je určen pouze k jednorázovému použití. Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

UCB Pharma S.A. Allée de la Recherche 60

• B-1070 Brusel Belgie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

• EU/1/09/544/001
• EU/1/09/544/002
• EU/1/09/544/003
• EU/1/09/544/004

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 1. října 2009 Datum posledního prodloužení registrace: 16. května 2014

10. DATUM REVIZE TEXTU{MM/RRRR}

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Cimzia 200 mg injekční roztok v předplněném peru
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedno předplněné pero obsahuje 200 mg certolizumabu pegolu v 1 ml.

Certolizumab pegol je rekombinantní humanizovaný Fab fragment protilátky proti tumor nekrotizujícímu faktoru alfa (TNFα) produkovaný Escherichia coli a konjugovaný s polyethylenglykolem (PEG).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA Injekční roztok (injekce) Čirý až opalizující, bezbarvý až žlutý roztok. pH roztoku je přibližně 4,7.
4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Revmatoidní artritida Přípravek Cimzia je, v kombinaci s methotrexátem (MTX), indikován k:

• léčbě středně závažné až závažné formy aktivní revmatoidní artritidy (RA) u dospělých pacientů, u kterých je odpověď na léčbu chorobu modifikujícími antirevmatickými léky (Disease-Modifying Antirheumatic Drugs, DMARD), včetně MTX, nedostatečná. Přípravek Cimzia lze podávat v monoterapii v případě nesnášenlivosti MTX nebo je-li pokračování léčby MTX nevhodné.
• léčbě závažné, aktivní a progresivní formy RA u dospělých pacientů dosud neléčených MTX

nebo jinými DMARD.

Bylo zjištěno, že přípravek Cimzia snižuje rychlost progrese poškození kloubu hodnocené rentgenem a zlepšuje fyzickou funkci při podávání v kombinaci s MTX.

Axiální spondylartritida Přípravek Cimzia je indikován k léčbě dospělých pacientů se závažnou aktivní axiální spondylartritidou, kterou tvoří:

Ankylozující spondylitida (AS) (též známá jako rentgenová axiální spondylartritida) Dospělí se závažnou aktivní ankylozující spondylitidou, u kterých zatím nedošlo při léčbě nesteroidními protizánětlivými léky (NSAID) k přiměřené odpovědi nebo kteří tyto léky netolerují.

Axiální spondylartritida bez radiografického průkazu AS (též známá jako neradiografická axiální spondylartritida) Dospělí se závažnou aktivní axiální spondylartritidou bez radiografického průkazu AS, ale s objektivními známkami zánětu podle zvýšení C-reaktivního proteinu (CRP) a/nebo podle magnetické rezonance, u kterých při léčbě NSAID zatím nedošlo k přiměřené odpovědi nebo kteří tyto léky netolerují.

Psoriatická artritida Přípravek Cimzia je, v kombinaci s MTX, indikován k léčbě dospělých pacientů s aktivní psoriatickou artritidou, u kterých je odpověď na předchozí léčbu DMARD nedostatečná.

Přípravek Cimzia lze podávat v monoterapii v případě nesnášenlivosti methotrexátu nebo je-li pokračování léčby methotrexátem nevhodné.

Ložisková psoriáza Přípravek Cimzia je indikován k léčbě středně závažné až závažné formy ložiskové psoriázy u dospělých, u nichž je indikována systémová léčba.

Podrobnosti o terapeutické účinnosti viz bod 5.1.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu přípravkem Cimzia má zahajovat a sledovat odborný lékař se zkušenostmi v diagnostice a léčbě nemocí, k jejichž léčbě je přípravek Cimzia indikován. Pacienti léčení přípravkem Cimzia mají být vybaveni kartou pacienta.

Dávkování Revmatoidní artritida, psoriatická artritida, axiální spondylartritida, ložisková psoriáza Zaváděcí dávka Doporučená úvodní dávka přípravku Cimzia u dospělých pacientů je 400 mg (podaná jako 2 subkutánní injekce, každá po 200 mg) v 0., 2. a 4. týdnu. Pokud je to vhodné, nemá se podávání MTX v průběhu léčby revmatoidní artritidy a psoriatické artritidy přípravkem Cimzia přerušovat.

Udržovací dávka Revmatoidní artritida Po úvodní dávce je doporučená udržovací dávka přípravku Cimzia pro dospělé pacienty s revmatoidní artritidou 200 mg každé 2 týdny. Jakmile je potvrzena klinická odpověď, může být zvážena alternativní udržovací dávka 400 mg každé 4 týdny. Pokud je to vhodné, nemá se podávání MTX v průběhu léčby přípravkem Cimzia přerušovat.

Axiální spondylartritida Po úvodní dávce je doporučená udržovací dávka přípravku Cimzia pro dospělé pacienty s axiální spondylartritidou 200 mg každé 2 týdny, nebo 400 mg každé 4 týdny. Po alespoň 1 roce léčby přípravkem Cimzia může být u pacientů s trvalou remisí zváženo snížení udržovací dávky na 200 mg každé 4 týdny (viz bod 5.1).

Psoriatická artritida Po úvodní dávce je doporučená udržovací dávka přípravku Cimzia pro dospělé pacienty s psoriatickou artritidou 200 mg každé 2 týdny. Jakmile je potvrzena klinická odpověď, může být zvážena alternativní udržovací dávka 400 mg každé 4 týdny. Pokud je to vhodné, nemá se podávání MTX v průběhu léčby přípravkem Cimzia přerušovat.

Dostupné údaje pro výše uvedené indikace naznačují, že klinické odpovědi se obvykle dosáhne během 12 týdnů léčby. Pokračování léčby je třeba pečlivě znovu zvážit u pacientů, kteří nevykazují žádné známky terapeutického přínosu během prvních 12 týdnů léčby.

Ložisková psoriáza Po úvodní dávce je doporučená udržovací dávka přípravku Cimzia pro dospělé pacienty s ložiskovou psoriázou 200 mg každé 2 týdny U pacientů s nedostatečnou odpovědí lze zvážit dávku 400 mg každé 2 týdny (viz bod 5.1). Dostupné údaje u dospělých s ložiskovou psoriázou naznačují, že klinická odpověď je obvykle dosažena během 16 týdnů léčby. Pokračování léčby je třeba pečlivě zvážit u pacientů, kteří nevykazují

žádné známky terapeutického přínosu během prvních 16 týdnů léčby. Někteří pacienti s úvodní částečnou odpovědí se mohou následně zlepšit při pokračování léčby po 16 týdnech.

Vynechaná dávka Pacienti, kteří si zapomenou podat dávku, musí být poučeni, že si mají aplikovat injekci s další dávkou přípravku Cimzia ihned, jakmile si na ni vzpomenou, a v injekcích následujících dávek poté pokračovat tak, jak byli instruováni.

Zvláštní populace Pediatrická populace (< 18 let) Bezpečnost a účinnost přípravku Cimzia u dětí a dospívajících ve věku pod 18 let nebyly ještě stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.

Starší pacienti (≥65 let) Úprava dávky není nutná. Analýzy populační farmakokinetiky neprokázaly žádný vliv věku (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin a jater

• U těchto pacientů nebylo podávání přípravku Cimzia hodnoceno. Nelze učinit žádné doporučení, pokud jde o dávkování (viz bod 5.2).

Způsob podání

Celý obsah předplněného pera (1 ml) je nutno podat výlučně subkutánní injekcí. Mezi vhodná místa pro aplikaci injekce patří stehno nebo břicho.

Po řádném proškolení v technice aplikace injekce si pacienti mohou předplněné pero s přípravkem Cimzia aplikovat sami, pokud jejich lékař rozhodne, že je to vhodné a podle potřeby mohou absolvovat lékařské kontroly. Lékař má prodiskutovat s pacientem, která forma balení injekčního roztoku je nejvhodnější.

• 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Aktivní tuberkulóza nebo jiné závažné infekce jako sepse nebo oportunní infekce (viz bod 4.4). Středně závažné až závažné srdeční selhání (NYHA třída III/IV) (viz bod 4.4).
• 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.

Infekce

• U pacientů musí být pečlivě monitorovány známky a příznaky infekcí včetně tuberkulózy před, během a po léčbě přípravkem Cimzia. Protože eliminace certolizumabu pegolu trvá až 5 měsíců, monitoring

• má pokračovat po celou tuto dobu (viz bod 4.3).

Léčba přípravkem Cimzia nesmí být zahájena u pacientů s klinicky významnou aktivní infekcí, včetně chronických nebo lokalizovaných infekcí, dokud infekce není pod kontrolou (viz bod 4.3).

Pacienty, u kterých se vyvine během léčby přípravkem Cimzia nová infekce, je třeba pečlivě sledovat. Pokud se u pacienta vyvine nová závažná infekce, je nutno podávání přípravku Cimzia přerušit, dokud není infekce pod kontrolou. Lékaři musí být opatrní při zvažování použití přípravku Cimzia u pacientů s anamnézou rekurentní nebo oportunní infekce nebo u pacientů se základním onemocněním, které může pacienta ke vzniku infekcí predisponovat, včetně současného použití imunosupresivních léků.

• U pacientů s revmatoidní artritidou se nemusí objevit typické příznaky infekce včetně horečky, a to vzhledem k jejich základnímu onemocnění a současně podávaným léčivým přípravkům. Z tohoto důvodu je důležité časné zjištění jakékoli infekce, zejména časné zjištění atypických klinických projevů závažné infekce, aby bylo minimalizováno zpoždění diagnózy a zahájení léčby.

• U pacientů léčených přípravkem Cimzia byly hlášeny závažné infekce, včetně sepse a tuberkulózy (včetně tuberkulózy miliární, diseminované a extrapulmonální), a oportunní infekce (např. histoplazmóza, nokardie, kandidiáza). Některé z těchto případů byly fatální. Tuberkulóza Před zahájením léčby přípravkem Cimzia musí být všichni pacienti vyšetřeni na přítomnost aktivní i neaktivní (latentní) tuberkulózní infekce. Toto vyšetření musí zahrnovat detailní anamnézu

• u pacientů s osobní anamnézou tuberkulózy, u pacientů s možným předchozím kontaktem s jinými jedinci s aktivní tuberkulózou, u pacientů užívajících dříve a/nebo v současnosti imunosupresivní léčbu. Vhodné screeningové testy, např. tuberkulinový kožní test a rentgen plic, je třeba provést

• u všech pacientů (mohou platit místní doporučení). Doporučuje se, aby provedení těchto testů bylo zaznamenáno v kartě pacienta. Předepisujícím lékařům je nutno připomenout riziko falešné negativity výsledku tuberkulinového kožního testu zejména u pacientů, kteří jsou vážně nemocní nebo imunokompromitovaní.

Pokud je diagnostikována aktivní tuberkulóza před zahájením léčby nebo během ní, terapie přípravkem Cimzia nesmí být zahájena, respektive je nutno ji přerušit (viz bod 4.3).

Pokud existuje podezření na inaktivní (latentní) tuberkulózu, je nutno konzultovat lékaře, specializujícího se na léčbu tuberkulózy. Za všech situací, které jsou popsány níže, je nutno velmi pečlivě zvážit poměr přínosu a rizika léčby přípravkem Cimzia.

Pokud je diagnostikována latentní tuberkulóza, je nutno před zahájením léčby přípravkem Cimzia zahájit příslušnou terapii antituberkulotiky v souladu s místními doporučeními. Podávání antituberkulotik je nutno zvážit před zahájením léčby přípravkem Cimzia také u pacientů s anamnézou latentní nebo aktivní tuberkulózy, u kterých nelze potvrdit odpovídající léčebnou kúru, a též u pacientů, u kterých jsou přítomny významné rizikové faktory tuberkulózy i při negativitě testu na latentní tuberkulózu. Pokud je potenciálně přítomna jakákoli latentní tuberkulózní infekce, je nutno zvážit biologické testy pro screening tuberkulózy před zahájením léčby přípravkem Cimzia, a to bez ohledu na BCG vakcinaci.

Přes dřívější nebo souběžnou profylaktickou léčbu tuberkulózy se případy aktivní tuberkulózy vyskytly u pacientů léčených antagonisty TNF, včetně přípravku Cimzia. U některých pacientů, kteří byli úspěšně léčeni na aktivní tuberkulózu, se během léčby přípravkem Cimzia tuberkulóza opětně vyvinula.

Pacienti musí být poučeni o nutnosti vyhledat lékaře, pokud se u nich během léčby přípravkem Cimzia nebo po ní vyskytnou příznaky a projevy, které naznačují tuberkulózní infekci (např. přetrvávající kašel, úbytek na hmotnosti, zvýšená teplota, netečnost).

Reaktivace viru hepatitidy B (HBV) Reaktivace hepatitidy B se objevovala u pacientů, kterým byl podáván antagonista TNF, včetně certolizumabu pegolu, kteří jsou chronickými přenašeči viru (tj. s pozitivitou povrchového antigenu).

• V některých případech došlo k fatálnímu průběhu.

Pacienti mají být před zahájením léčby přípravkem Cimzia vyšetřeni na HBV infekci. U pacientů s pozitivním výsledkem testu na HBV infekci se doporučuje konzultace s lékařem se zkušenostmi s léčbou hepatitidy B.

Pacienty, kteří jsou přenašeči HBV a vyžadují léčbu přípravkem Cimzia, je nutno pečlivě sledovat na známky a příznaky aktivní HBV infekce v průběhu léčby a několik měsíců následujících po jejím

ukončení. Adekvátní údaje o léčbě pacientů, kteří jsou přenašeči HBV a užívají spolu s terapií antagonistou TNF antivirovou léčbu jako prevenci reaktivace HBV, nejsou k dispozici. U pacientů,

• u kterých dojde k reaktivaci HBV, se má podávání přípravku Cimzia ukončit a má být zahájena účinná antivirová terapie s vhodnou podpůrnou léčbou. Malignity a lymfoproliferativní onemocnění Potenciální role léčby antagonisty TNF ve vývoji malignit není známa. Je nutná opatrnost při zvažování léčby antagonisty TNF u pacientů s anamnézou malignity, nebo při zvažování pokračování léčby u pacientů, u kterých se malignita rozvinula.

Podle současných znalostí u pacientů léčených antagonisty TNF nelze vyloučit možné riziko vývoje lymfomů, leukemie nebo jiných malignit.

V klinických studiích s přípravkem Cimzia a s jinými antagonisty TNF bylo mezi pacienty léčenými antagonisty TNF hlášeno více případů lymfomů a jiných malignit než u kontrolních pacientů, kteří dostávali placebo (viz bod 4.8). Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy leukemie u pacientů léčených antagonisty TNF. Existuje zvýšené riziko vzniku lymfomu a leukemie u pacientů s revmatoidní artritidou s dlouhotrvajícím vysoce aktivním zánětlivým onemocněním, což komplikuje odhad rizika.

Nebyly provedeny žádné studie s pacienty s anamnézou malignity nebo u pacientů, kteří pokračovali

• v léčbě při vývoji malignity během podávání přípravku Cimzia. Kožní karcinomy

• U pacientů léčených antagonisty TNF včetně certolizumabu pegolu byly hlášeny melanom a karcinom z Merkelových buněk (viz bod 4.8). Doporučuje se periodické vyšetření kůže, zvláště u pacientů s rizikovými faktory pro karcinom kůže.

Pediatrická malignita Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny malignity, některé fatální, u dětí, dospívajících a mladých dospělých (ve věku do 22 let), kterým byly podávány antagonisté TNF (zahájení léčby ve věku ≤ 18 let). Asi polovina hlášených případů byly lymfomy. Ostatní případy odpovídaly různým druhům malignit a zahrnovaly vzácné malignity obvykle spojované s imunosupresí. Riziko vývoje malignit

• u dětí a dospívajících léčených antagonisty TNF nemůže být vyloučeno.

Z postmarketingové praxe u pacientů léčených antagonisty TNF byly hlášeny případy hepatosplenického T-buněčného lymfomu. Tento vzácný typ T-buněčného lymfomu se vyznačuje velmi agresivním průběhem onemocnění a je obvykle fatální. Nejvíce z těchto hlášených případů

• u antagonistů TNF se vyskytlo u dospívajících a mladých pacientů mužského pohlaví s Crohnovou chorobou nebo s ulcerózní kolitidou. Většina z těchto pacientů byla při nebo před diagnózou léčena imunosupresivy azathioprinem a/nebo 6-merkaptopurinem současně s antagonisty TNF. Riziko rozvoje hepatosplenického T-buněčného lymfomu nelze u pacientů léčených přípravkem Cimzia vyloučit.

Chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN)

• V ověřovací klinické studii hodnotící podávání jiného antagonisty TNF, infliximabu, bylo hlášeno

• u pacientů se středně závažnou až závažnou chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN) více malignit, většinou malignit plic a hlavy nebo krku, u pacientů léčených infliximabem oproti pacientům kontrolním. Všichni pacienti měli anamnézu těžkého kuřáctví. Proto je nutná opatrnost při podávání jakéhokoliv antagonisty TNF u pacientů s CHOPN, stejně jako u pacientů se zvýšeným rizikem malignity, daným těžkým kuřáctvím.

Městnavé srdeční selhání Přípravek Cimzia je kontraindikován u středně závažného až závažného srdečního selhání (viz

• bod 4.3). V klinické studii s jiným antagonistou TNF bylo pozorováno zhoršení městnavého srdečního selhání a zvýšená úmrtnost z důvodu městnavého srdečního selhání. Případy městnavého srdečního selhání byly hlášeny také u pacientů s revmatoidní artritidou, léčených přípravkem Cimzia. Přípravek

Cimzia je nutno používat opatrně u pacientů s mírným stupněm srdečního selhání (NYHA třída I/II). Léčbu přípravkem Cimzia je nutno přerušit u pacientů, u kterých příznaky městnavého srdečního selhání nově vzniknou nebo se tyto příznaky zhorší.

Hematologické reakce Hlášení pancytopenie, včetně aplastické anemie, byla u podávání antagonistů TNF vzácná. Při léčbě přípravkem Cimzia byly hlášeny nežádoucí účinky v hematologické oblasti, včetně významné cytopenie (např. leukopenie, pancytopenie, trombocytopenie) (viz bod 4.8). Všem pacientům má být doporučeno okamžitě vyhledat pomoc lékaře, jestliže se u nich během léčby přípravkem Cimzia objeví projevy a příznaky naznačující krevní dyskrazii nebo infekci (např. přetrvávající horečka, podlitiny, krvácení, bledost). U pacientů s potvrzenými významnými hematologickými abnormalitami je nutno zvážit přerušení léčby přípravkem Cimzia.

Neurologické příhody Použití antagonistů TNF bylo spojeno se vzácnými případy nového vypuknutí nebo exacerbace klinických příznaků a/nebo radiografických důkazů demyelinizačního onemocnění, včetně roztroušené sklerózy. U pacientů s preexistujícím nebo aktuálně vzniklým demyelinizačním onemocněním je nutno pečlivě zvážit přínos a riziko léčby antagonisty TNF před zahájením léčby přípravkem Cimzia.

• U pacientů léčených přípravkem Cimzia byly hlášeny vzácné případy neurologických poruch, včetně křečových onemocnění, neuritid a periferních neuropatií. Hypersenzitivita Závažné hypersenzitivní reakce byly po podání přípravku Cimzia hlášeny vzácně. Některé z těchto reakcí se vyskytly po prvním podání přípravku Cimzia. Jestliže dojde k závažné reakci, je nutno podávání přípravku Cimzia ihned přerušit a zahájit vhodnou léčbu.

Jsou k dispozici omezené údaje o použití přípravku Cimzia u pacientů, kteří prodělali závažnou reakci hypersenzitivity po podání jiného antagonisty TNF; u těchto pacientů je nutná opatrnost.

Citlivost na latex Ochranný kryt jehly uvnitř snímatelného krytu předplněného pera Cimzia obsahuje derivát latexu z přírodního kaučuku (viz bod 6.5). Kontakt s latexem z přírodního kaučuku může způsobit vážné alergické reakce u osob citlivých na latex. Dosud nebyl ve vyjímatelném ochranném krytu jehly předplněného pera Cimzia zjištěn žádný proteinový antigen latexu. Přesto u osob citlivých na latex nelze zcela vyloučit případné riziko hypersenzitivní reakce.

Imunosuprese Protože tumor nekrotizující faktor (TNF) zprostředkuje zánět a moduluje buněčnou imunitní odpověď, existuje u léčby antagonisty TNF (včetně přípravku Cimzia) možnost navození imunosuprese, která ovlivňuje obranu hostitele proti infekcím a malignitám.

Autoimunita Léčba přípravkem Cimzia může vést ke vzniku antinukleárních protilátek (ANA), méně často k vývoji syndromu připomínajícího klinicky systémový lupus (lupus-like syndrom) (viz bod 4.8). Vliv dlouhotrvající léčby přípravkem Cimzia na vývoj autoimunitních onemocnění není znám. Pokud se

• u pacienta při léčbě přípravkem Cimzia rozvinou příznaky připomínající klinicky systémový lupus, musí se léčba přerušit. Přípravek Cimzia nebyl specificky zkoumán u populace pacientů s diagnózou systémového lupusu (viz bod 4.8).

Vakcinace Pacienti léčení přípravkem Cimzia mohou být očkováni s výjimkou očkování živou vakcínou. Nejsou k dispozici žádné údaje o odpovědi na očkování živou vakcínou nebo o sekundárním přenosu infekce živými vakcínami u pacientů léčených přípravkem Cimzia. Živé vakcíny nemají být současně s přípravkem Cimzia podávány.

• V placebem kontrolované klinické studii u pacientů s revmatoidní artritidou byla pozorována stejná protilátková odpověď mezi skupinami léčenými přípravkem Cimzia a placebem při podávání

pneumokokové polysacharidové vakcíny a chřipkové vakcíny současně s přípravkem Cimzia. Pacienti léčení přípravkem Cimzia a souběžně methotrexátem měli nižší humorální odpověď ve srovnání s pacienty léčenými samotným přípravkem Cimzia. Klinická významnost je u toho neznámá.

Současné podávání s jinými biologickými léky

• V klinických studiích byly hlášeny závažné infekce a neutropenie při souběžném podávání léčivé látky anakinra (antagonista interleukinu-1) nebo abataceptu (modulátor CD28), a dalšího antagonisty TNF, etanerceptu, při nulovém přídatném přínosu ve srovnání se samotnou léčbou antagonistou TNF. Vzhledem k povaze nežádoucích účinků pozorovaných při léčebné kombinaci jiného antagonisty TNF s abataceptem nebo anakinrou může podobná toxicita vyplývat také z kombinace anakinry nebo abataceptu a dalších antagonistů TNF. Proto se podávání certolizumabu pegolu v kombinaci s anakinrou nebo abataceptem nedoporučuje (viz bod 4.5).

Chirurgické zákroky Bezpečnostní informace ohledně chirurgických zákroků u pacientů léčených přípravkem Cimzia jsou omezené. Má být brán do úvahy 14denní poločas certolizumabu pegolu v případě plánovaného chirurgického zákroku. Pacienti, u kterých je požadována operace při léčbě přípravkem Cimzia, mají být pečlivě sledováni na výskyt infekcí a musí být učiněna patřičná opatření.

Test aktivovaného parciálního tromboplastinového času (aPTT)

• U pacientů léčených přípravkem Cimzia byla zjištěna interference s některými testy koagulace. Cimzia může způsobit chybné zvýšení výsledků v testu aPTT u pacientů bez abnormalit koagulace. Tento účinek byl pozorován u testu PTT-Lupus Anticoagulant (LA) a Standard Target Activated Partial Thromboplastin Time (STA-PTT) Automate, testů firmy Diagnostica Stago, a u testu HemosIL APTT-SP liquid a testu HemosIL lyophylized silica, testů firmy Instrumentation Laboratories. Podobně mohou být ovlivněny také jiné testy aPTT. Nejsou k dispozici žádné důkazy o tom, že má léčba přípravkem Cimzia vliv na koagulaci in vivo. Poté, co pacienti dostanou přípravek Cimzia, je nutno věnovat pečlivou pozornost interpretaci abnormálních výsledků koagulace. Nebyla pozorována interference s výsledky testů trombinového času (TT) a protrombinového času (PT).

Starší pacienti Z klinických studií je ve srovnání s mladšími pacienty zřejmý výrazně vyšší výskyt infekcí u pacientů ≥ 65 let, ačkoli zkušenosti jsou omezené. Pozornost při léčbě je třeba věnovat starším pacientům a zvláštní pozornost platí při výskytu infekcí.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Současná léčba methotrexátem, kortikosteroidy, nesteroidními protizánětlivými léky (NSAID) a analgetiky neměla žádný vliv na farmakokinetiku certolizumabu pegolu, založené na souboru farmakokinetických analýz.

Kombinace certolizumabu pegolu a anakinry nebo abataceptu se nedoporučuje (viz bod 4.4). Současné podávání přípravku Cimzia spolu s methotrexátem nemělo žádný významný účinek na farmakokinetiku methotrexátu, přičemž farmakokinetika certolizumabu pegolu se jevila podobná farmakokinetice pozorované dříve u zdravých jedinců.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojeníŽeny ve fertilním věku

• U žen ve fertilním věku používajících přípravek Cimzia se má zvážit používání vhodné antikoncepce.

• U žen plánujících těhotenství má být posouzena klinická potřeba probíhající léčby přípravkem Cimzia. Pokud má být přípravek Cimzia před početím z těla zcela odstraněn, je nutné v používání antikoncepce pokračovat 5 měsíců po poslední dávce přípravku Cimzia (viz bod 5.2).

Těhotenství Údaje o použití u lidí Údaje získané z rozsáhlého souboru těhotných žen (více než 1 500 ukončených těhotenství vystavených přípravku Cimzia během prvního trimestru) z prospektivně hlášených těhotenství se známými výsledky těhotenství nenaznačují žádné malformační účinky nebo fetální/neonatální toxicitu. Průběžně probíhá sběr dat pomocí farmakovigilančního hlášení případů a registru těhotenství.

• V těhotenském registru (studie OTIS) byl podíl závažných vrozených vad u živých narozených dětí 15/132 (11,4 %) u žen léčených přípravkem Cimzia alespoň během prvního trimestru a 8/126 (6,3 %)

• u žen se stejnými indikovanými onemocněními, ale neléčených přípravkem Cimzia (relativní riziko 1,85; 95% CI 0,74 až 4,60). Podobná souvislost byla pozorována při srovnání žen léčených přípravkem Cimzia s ženami, které neměly onemocnění odpovídající schváleným indikacím přípravku Cimzia (podíl 10/126 [7,9 %] a relativní riziko 1,65; 95% CI 0,75 až 3,64). Nebyl zjištěn žádný vzorec výskytu větších nebo menších vad.

• U dětí, které byly sledovány až do 5 let věku, nebyly zjištěny žádné výrazné rozdíly mezi skupinou léčenou přípravkem Cimzia a oběma srovnávacími skupinami, pokud jde o spontánní potraty, závažné nebo oportunní infekce, hospitalizace, nežádoucí reakce na vakcíny. Ve skupině léčené přípravkem Cimzia nebylo hlášeno žádné narození mrtvého plodu ani ukončení těhotenství, zatímco ve skupině neexponované onemocněním byla hlášena 2 narození mrtvého plodu a 3 ukončení těhotenství. Interpretace údajů může být ovlivněna metodologickými omezeními studie, včetně malé velikosti vzorku a nerandomizovaným designem.

• V klinické studii s 21 ženami, které dostávaly přípravek Cimzia během těhotenství, byly plazmatické koncentrace certolizumabu pegolu v rozmezí koncentrací pozorovaných u netěhotných dospělých pacientek (viz bod 5.2).

• V klinické studii bylo 16 žen léčeno certolizumabem pegolem (200 mg každé 2 týdny nebo 400 mg každé 4 týdny) během těhotenství. Plazmatické koncentrace certolizumabu pegolu naměřené

• u 14 novorozenců při porodu byly u 13 vzorků pod hranicí stanovitelnosti (Below the Limit of Quantification, BLQ): jedna byla 0,042 µg/ml s poměrem plazmatických koncentrací novorozenec/matka 0,09 %. Ve 4. a v 8. týdnu byly všechny hodnoty u novorozenců pod hranicí stanovitelnosti. Klinický význam nízkých hladin certolizumabu pegolu u novorozenců není znám. S podáním živých nebo živých atenuovaných vakcín (např. vakcíny BCG) se doporučuje počkat alespoň 5 měsíců po posledním podání přípravku Cimzia matce během těhotenství, pokud výhody vakcinace jasně nepřevažují nad teoretickými riziky, spojenými s podáním živých nebo živých atenuovaných vakcín kojencům.

Údaje o použití u zvířat Studie na zvířatech s použitím hlodavčího anti-TNFα u potkanů neodhalilo důkazy o narušení fertility nebo poškození plodu. Tyto studie jsou však nedostatečné s ohledem na lidskou reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Díky inhibici TNFα by mohl přípravek Cimzia podávaný během těhotenství ovlivnit normální imunitní odpověď u novorozence.

Neklinické studie naznačují nízkou nebo zanedbatelnou úroveň placentárního přenosu homologu Fabfragmentu certolizumabu pegolu (bez Fc oblasti) (viz bod 5.3).

Přípravkek Cimzia může být v těhotenství používán pouze pokud je to klinicky nutné. Úprava dávky není nutná.

Kojení Přípravek Cimzia lze podávat v období kojení.

• V klinické studii u 17 kojících žen léčených přípravkem Cimzia byl pozorován pouze minimální přenos certolizumabu pegolu z plazmy do mateřského mléka. Procentuální podíl dávky certolizumabu pegolu, užívaného matkou, který se během 24 hodin přenesl na kojence, byl odhadnut na 0,04 % až

0,3 %. Navíc, protože certolizumab pegol je protein, který se po perorálním podání v zažívacím traktu degraduje, lze předpokládat, že je jeho biologická dostupnost u kojených dětí velmi nízká.

Fertilita Byl pozorován vliv na měřítka motility spermií a trend snížení počtu spermií u samců hlodavců bez

• nějakého zjevného účinku na fertilitu (viz bod 5.3).

• V klinické studii, ve které měl být posouzen účinek certolizumabu pegolu na kvalitativní parametry spermatu, byla 20 zdravým randomizovaným mužům podána jednotlivá subkutánní dávka 400 mg certolizumabu pegolu nebo placeba. Během 14 týdnů následného sledování nebyly pozorovány žádné účinky léčby certolizumabem pegolem na kvalitativní parametry spermatu ve srovnání s placebem.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Cimzia může mít malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Po podávání přípravku Cimzia se může objevit závrať (včetně vertiga, poruchy zraku a únavy) (viz bod 4.8).

4.8 Nežádoucí účinkySouhrnný bezpečnostní profil

Revmatoidní artritida Přípravek Cimzia byl studován u 4 049 pacientů s revmatoidní artritidou v kontrolovaných a otevřených studiích po dobu až 92 měsíců.

V placebem kontrolovaných studiích byla u pacientů léčených přípravkem Cimzia expozice přibližně 4× delší ve srovnání se skupinou placeba. Tento rozdíl v expozici je dán především tím, že pacienti ve skupině placeba odstupovali ze studie časně s vyšší pravděpodobností. Vedle toho ve studii RA-I a RA-II bylo pro non-respondéry odstoupení v 16. týdnu závazné, přičemž většina z nich byla léčena placebem.

Podíl pacientů, kteří přestali užívat léčbu z důvodu nežádoucích účinků během kontrolovaných studií, byl 4,4 % pacientů léčených přípravkem Cimzia a 2,7 % pacientů léčených placebem.

V placebem kontrolovaných studiích revmatoidní artritidy patřily nejčastější nežádoucí účinky do třídy orgánových systémů Infekce a infestace, které byly hlášeny u 14,4 % pacientů léčených přípravkem Cimzia a 8,0 % pacientů léčených placebem, do Celkových poruch a reakcí v místě aplikace, které byly hlášeny u 8,8 % pacientů léčených přípravkem Cimzia a 7,4 % pacientů léčených placebem a do Poruchy kůže a podkožní tkáně, které byly hlášeny u 7,0 % pacientů léčených přípravkem Cimzia a 2,4 % pacientů léčených placebem.

Axiální spondylartritida (axSpA) Přípravek Cimzia byl nejprve studován u 325 pacientů s aktivní axiální spondylartritidou (zahrnující ankylozující spondylitidu a axiální spondylartritidu radiograficky neprokázanou) v klinické studii AS001 po dobu až 4 let, což zahrnovalo 24 týdnů trvající fázi s placebem, která byla

• následována 24 týdnů trvající zaslepenou fází a poté 156 týdnů trvající otevřenou fází. Přípravek Cimzia byl následně studován u 317 pacientů s axiální spondylartritidou radiograficky neprokázanou

• v placebem kontrolované studii po dobu 52 týdnů (AS0006). Přípravek Cimzia byl rovněž studován

• u pacientů s axiální spondylartritidou (včetně ankylozující spondylitidy a axiální spondylartritidy neprokázané radiograficky) v klinické studii po dobu až 96 týdnů, která zahrnovala 48týdenní otevřenou úvodní fázi (n = 736), po níž následovala 48týdenní placebem kontrolovaná fáze (n = 313)

• u pacientů s trvalou remisí (klidovou fází) (C-OPTIMISE). Přípravek Cimzia byl rovněž studován

• v 96týdenní otevřené studii u 89 pacientů s axSpA s anamnézou zdokumentovaných vzplanutí přední uveitidy. Ve všech 4 studiích se bezpečnostní profil u těchto pacientů shodoval s bezpečnostním profilem u revmatoidní artritidy a s předchozí zkušeností s přípravkem Cimzia.

Psoriatická artritida Přípravek Cimzia byl studován u 409 pacientů s psoriatickou artritidou v klinické studii PsA001 po dobu až 4 let, což zahrnovalo 24 týdnů trvající fázi s placebem, která byla následována 24 týdnů trvající zaslepenou fází a poté 168 týdnů trvající otevřenou fází. Bezpečnostní profil u pacientů s psoriatickou artritidou léčených přípravkem Cimzia se shodoval s bezpečnostním profilem

• u revmatoidní artritidy a s předchozí zkušeností s přípravkem Cimzia.

Ložisková psoriáza Přípravek Cimzia byl studován u 1 112 pacientů s psoriázou v kontrolovaných a otevřených studiích po dobu až 3 let. V programu fáze III následovalo po počátečním a udržovacím období 96 týdnů trvající otevřené období (viz bod 5.1). Dlouhodobý bezpečnostní profil přípravku Cimzia 400 mg podávané každé 2 týdny a přípravku Cimzia 200 mg podávané každé 2 týdny byl obecně podobný a odpovídající předchozím zkušenostem s přípravkem Cimzia.

Během placebem kontrolovaných klinických studií do 16. týdne byl podíl pacientů se závažnými nežádoucími účinky 3,5 % pro Cimziu a 3,7 % pro placebo. Podíl pacientů, kteří ukončili léčbu z důvodu nežádoucích účinků během kontrolovaných klinických studií, byl 1,5 % u pacientů léčených přípravkem Cimzia a 1,4 % u pacientůléčených placebem.

Nejčastější nežádoucí účinky hlášené do 16. týdne, které patří do třídy orgánových systémů Infekce a infestace, které byly hlášeny u 6,1 % pacientů léčených přípravkem Cimzia a u 7 % pacientů léčených placebem,Celkové poruchy a reakce v místě aplikace, které byly hlášeny u 4,1 % pacientů léčených přípravkem Cimzia a u 2,3 % pacientů léčených placebem a Poruchy kůže a podkožní tkáně, které byly hlášeny u 3,5 % pacientů léčených přípravkem Cimzia a u 2,8 % pacientů léčených placebem.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce Nežádoucí účinky založené primárně na zkušenostech získaných v placebem kontrolovaných klinických studiích a po uvedení přípravku na trh přinejmenším možná související s přípravkem Cimzia, jsou uvedeny v tabulce 1 níže podle četnosti a třídy orgánových systémů. Kategorie frekvencí jsou definovány následovně: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až

< 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky řazeny za sebou podle klesající závažnosti.

Tabulka 1 Nežádoucí účinky v klinických studiích a po uvedení přípravku na trh

• *Tyto účinky souvisí s třídou antagonistů TNF, frekvence jejich výskytu u přípravku Cimzia není známa.

• **Tyto příhody souvisejí s podáváním skupiny antagonistů TNF. Další následující nežádoucí účinky léku byly pozorovány u přípravku Cimzia méně často v jiných indikacích: gastrointestinální stenózy a obstrukce, zhoršení celkového zdravotního stavu, spontánní potrat a azoospermie. Popis vybraných nežádoucích účinků Infekce Incidence nových případů infekcí v placebem kontrolovaných klinických studiích revmatoidní artritidy byla 1,03 pacientoroků pro všechny pacienty léčené přípravkem Cimzia a 0,92 pacientoroků pro placebem léčené pacienty. Infekce představovaly v první řadě infekce horních cest dýchacích, infekce močových cest, infekce dolních cest dýchacích a herpetické virové infekce (viz body 4.3 a 4.4). V placebem kontrolovaných klinických studiích revmatoidní artritidy bylo více nových případů nežádoucích účinků závažných infekcí ve skupinách léčených přípravkem Cimzia (0,07 pacientoroků pro všechny dávky) oproti skupinám léčeným placebem (0,02 pacientoroků). Nejčastější závažné infekce zahrnovaly pneumonii, tuberkulózní infekce. Závažné infekce také zahrnují invazivní oportunní infekce (např. pneumocystóza, mykotická ezofagitida, nokardióza a generalizovaný herpes zooster). Nejsou k dispozici důkazy o zvýšeném riziku infekcí s trvající expozicí v průběhu času (viz

• bod 4.4).

Incidence nových případů infekcí v placebem kontrolovaných klinických studiích u psoriázy byla 1,37 pacientoroků pro všechny pacienty léčené přípravkem Cimzia a 1,59 na pacienta a rok pro pacienty léčené placebem. Infekce zahrnovaly primárně infekce horních cest dýchacích a virové infekce (včetně herpetických infekcí). Incidence závažných infekcí byla 0,02 pacientoroků u pacientů léčených přípravkem Cimzia. U pacientů léčených placebem nebyly hlášeny žádné závažné infekce. Během pokračující expozice nebyl zaznamenán žádný důkaz zvýšeného rizika infekcí.

Malignity a lymfoproliferativní onemocnění V klinických studiích přípravku Cimzia u pacientů s revmatoidní artritidou, ve kterých bylo léčeno celkem 4 049 pacientů, což představuje 9 277 pacientoroků, bylo s výjimkou nemelanomových nádorů

kůže pozorováno 121 malignit včetně 5 případů lymfomu. Případy lymfomu se objevovaly s incidencí 0,05 na 100 pacientoroků a melanomu s incidencí 0,08 na 100 pacientoroků v klinických studiích revmatoidní artritidy s přípravkem Cimzia (viz bod 4.4). Jeden případ lymfomu byl také pozorován

• v klinické studii fáze III psoriatické artritidy.

Kromě karcinomu kůže jiného typu, než je melanom, bylo v klinických studiích hodnotících přípravek Cimzia u posoriázy, ve kterých bylo léčeno celkem 1 112 pacientů, což představuje 2 300 pacientů za rok, pozorováno 11 malignit, včetně 1 případu lymfomu.

Autoimunita V pivotních studiích revmatoidní artritidy jedinci, kteří byli na počátku studie ANA negativní, 16,7 % léčených přípravkem Cimzia vyvinulo pozitivitu titru ANA ve srovnání s 12,0 % jedinců ve skupině placeba. U jedinců, kteří byli ve výchozím stavu negativní na protilátky anti-dsDNA, 2,2 % léčených přípravkem Cimzia vyvinulo pozitivní titry anti-dsDNA protilátek v porovnání s 1 % jedinců ve skupině placeba. Méně často byly v placebem kontrolovaných i v otevřených klinických studiích revmatoidní artritidy hlášeny případy syndromu napodobujícího lupus (lupus-like syndrom). Objevily se vzácně zprávy o jiných imunitně podmíněných stavech; příčinná souvislost s přípravkem Cimzia není známa. Dopad dlouhodobé léčby přípravkem Cimzia na vývoj autoimunitních chorob není znám.

Reakce v místě aplikace V placebem kontrolovaných klinických studiích revmatoidní artritidy se vyvinula reakce v místě aplikace u 5,8 % pacientů léčených přípravkem Cimzia jako erytém, svědění, hematom, bolest, otok nebo podlitina, ve srovnání s tím u 4,8 % pacientů léčených placebem. Především bolest v místě injekce byla pozorována u 1,5 % pacientů léčených přípravkem Cimzia v placebem kontrolovaných studiích revmatoidní artritidy, přičemž žádný případ nevedl k odstoupení ze studie.

Zvýšení hodnot kreatinfosfokinázy Frekvence zvýšení hodnot kreatinfosfokinázy (CPK) byla obecně vyšší u populace pacientů s axSpA ve srovnání s populací pacientů s RA. Frekvence byla zvýšená jak u pacientů léčených placebem (2,8 % oproti 0,4 % u pacientů s axSpA resp. s RA), stejně jako u pacientů léčených přípravkem Cimzia (4,7 % oproti 0,8 % u pacientů s axSpA resp. s RA). Zvýšení CPK ve studii axSpA byla většinou mírná až středně závažná, svou povahou přechodná a s nezjištěným klinickým významem, přičemž žádný případ nevedl k odstoupení ze studie.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Během klinických studií nebyla pozorována žádná toxicita omezující dávku. Byly podávány a dobře tolerovány opakované dávky až 800 mg subkutánně a 20 mg/kg intravenózně. V případě předávkování se doporučuje u pacientů pečlivě sledovat výskyt jakýchkoli nežádoucích účinků nebo reakcí a okamžitě zahájit příslušnou symptomatickou léčbu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNFα), ATC kód: L04AB05

Mechanismus účinku Cimzia má vysokou afinitu k humánnímu TNFα a váže jej s disociační konstantou (KD) 90 pM. TNFα je klíčový prozánětlivý cytokin s ústřední rolí v procesech zánětu. Cimzia selektivně neutralizuje TNFα (IC90 4 ng/ml pro inhibici humánního TNFα v in vitro testu cytotoxicity s fibrosarkomem myší L929), ale nevede k neutralizaci lymfotoxinu α (TNFβ). Bylo prokázáno, že Cimzia neutralizuje s membránami asociovaný i solubilní humánní TNFα

• v závislosti na dávce. Inkubace monocytů s přípravkem Cimzia měla za následek na dávce závislou inhibici lipopolysaccharidem (LPS) indukované produkce TNFα a IL1β v humánních monocytech.

Cimzia neobsahuje oblast krystalizovatelného fragmentu (Fc), která je normálně součástí kompletní protilátky, a proto nevede k fixaci komplementu a k projevům na protilátkách závislé buňkami zprostředkované cytotoxicity in vitro. Nenavozuje apoptózu in vitro u humánních monocytů nebo lymfocytů z periferní krve, nebo degranulaci neutrofilů.

Klinická účinnost Revmatoidní artritida Účinnost a bezpečnost přípravku Cimzia byly hodnoceny ve 2 randomizovaných placebem

kontrolovaných dvojitě zaslepených klinických studiích u pacientů ve věku ≥18 let s aktivní revmatoidní artritidou diagnostikovanou podle kritérií Americké revmatologické společnosti (American College of Rheumatology, ACR), RA-I (RAPID 1), RA-II (RAPID 2). Pacienti měli

≥ 9 oteklých a bolestivých kloubů a měli aktivní revmatoidní artritidu nejméně 6 měsíců před

začátkem studií. Přípravek Cimzia byl podáván subkutánně v kombinaci s perorálním MTX ve stálých dávkách nejméně 10 mg týdně po dobu minimálně 6 měsíců v obou studiích. Nejsou žádné zkušenosti s přípravkem Cimzia v kombinaci s jinými léky ze skupiny DMARD mimo MTX.

Účinnost a bezpečnost přípravku Cimzia byly hodnoceny u dospělých pacientů dosud neléčených léky ze skupiny DMARD (tzv. DMARD-naivní pacienti) s aktivní revmatoidní artritidou v randomizované, placebem kontrolované, dvojitě zaslepené klinické studii (C-EARLY). Ve studii C-EARLY byli pacienti ve věku ≥18 let, kteří měli ≥4 oteklé a citlivé klouby, a diagnóza středně závažné až závažné progresivní revmatoidní artritidy u nich musela být stanovena během 1 roku (podle definice klasifikačních kritérií ACR/EULAR (European League Against Rheumatism) z roku 2010). Průměrný čas od diagnózy byl u pacientů ve výchozím bodě 2,9 měsíce a nebyli dosud léčeni pomocí DMARD (včetně MTX). V rameni s přípravkem Cimzia i v rameni s placebem byl MTX zahájen od 0. týdne (10 mg/týden), byl titrován až do maximálně tolerované dávky v 8. týdnu (povoleno min. 15 mg/týden, max. 25 mg/týden), a udržován v průběhu studie (průměrná dávka MTX po 8. týdnu byla u placeba 22,3 mg/týden, u přípravku Cimzia 21,1 mg/týden).

Tabulka 2 Popis klinických studií

mTSS: modifikovaný Total Sharp Score

*Trvající remise v 52. týdnu je definována jako DAS28[ESR] < 2,6 ve 40. týdnu i v 52. týdnu.

Projevy a příznaky Výsledky studií RA-I a RA-II jsou srovnatelné a jsou uvedeny v tabulce 3. Statisticky významně vyšší odpovědi ACR 20 a ACR 50 byly dosaženy od 1.a 2.týdne v obou klinických studiích ve srovnání s placebem. Odpovědi se udržovaly do 52.týdne (RA-I) a 24.týdne (RA-II).783 pacientů na počátku léčby randomizovaných k aktivní léčbě ve studii RA-I ukončilo 52 týdnů trvající placebem kontrolovanou léčbu a započalo otevřenou prodlouženou studii. Z těchto pacientů 427 ukončilo 2letou otevřenou studii, což znamená celkovou léčbu přípravkem Cimzia po dobu 148 týdnů. Pozorované ACR skóre v tomto časovém bodě bylo 91 %. Snížení skóre DAS28 (ESR) bylo také významně vyšší oproti výchozímu stavu (p < 0,001) v 52. týdnu (RA-I) a ve 24. týdnu ve srovnání s placebem a bylo stálé po dobu 2 let v otevřené studii k RA-I.

Tabulka 3 Odpověď ACR v klinických studiích RA-I a RA-II

Cimzia vs. placebo: *p ≤ 0,01, **p < 0,001 a Hlavní klinická odpověď je definována jako dosažení odpovědi ACR 70 ve všech složkách po dobu

trvání 6 měsíců Waldovy p-hodnoty jsou počítány pro porovnání léčby používající logistickou regresi s faktory pro léčbu a region. Procentuální odpověď je založena na počtu subjektů přispívajících dat k finálnímu časovému bodu, který se může lišit od n.

Studie C-EARLY splnila své primární a klíčové sekundární výsledné ukazatele. Klíčové výsledky ze studie jsou uvedeny v tabulce 4.

Tabulka 4 Studie C-EARLY: procento pacientů s trvající remisí a trvající nízkou aktivitounemoci v 52. týdnu

• *Primární výsledný ukazatel studie C-EARLY (do 52. týdne) Sestava úplné analýzy, připočítání non-respondérů pro chybějící hodnoty.
• **Cimzia+MTX vs. placebo+MTX: p < 0,001 Hodnota p byla odhadnuta z logistického regresního modelu s faktory pro léčbu, region a čas od diagnózy RA ve výchozím stavu (≤ 4 měsíce vs. > 4 měsíce)

U pacientů ve skupině Cimzia+MTX došlo k výraznější redukci od výchozího stavu v DAS 28 (ESR) ve srovnání se skupinou placebo+MTX, která byla pozorována časně již od 2. týdne a která pokračovala do 52. týdne (p < 0,001 při každé kontrole). Hodnocení remise (DAS 28 (ESR) < 2,6), stav nízké aktivity nemoci (DAS 28 (ESR) ≤ 3,2), a ACR 50 a ACR 70 dle kontrol ukázaly, že léčba Cimzia+MTX vedla k rychlejší a výraznější odpovědi než léčba PBO+MTX. Tyto výsledky u DMARD-naivních subjektů přetrvávaly po dobu 52 týdnů léčby.

Radiografická odpověď V RA-I byl radiograficky hodnocen stupeň strukturálního kloubního poškození v 52.týdnu oproti výchozímu stavu, a byl vyjádřen jako změna mTSS a jeho komponent, erozního skóre a skóre zúžení kloubní štěrbiny (joint space narrowing score, skóre JSN). Ve 24. týdnu a 52. týdnu prokázali pacienti

používající přípravek Cimzia významně menší radiografickou progresi než pacienti používající placebo (viz tabulka 5). V 52. týdnu nevykazovalo ve skupině placeba 52 % pacientů žádnou radiografickou progresi (mTSS ≤ 0,0) ve srovnání s 69 % pacientů ve skupině léčených přípravkem Cimzia 200 mg.

Tabulka 5 Změny během 12 měsíců studie RA-I

p-hodnoty byly < 0,001 pro skóre mTSS a erozní skóre, a ≤ 0,01 v obou časových bodech pro skóre JSN. Byla určena ANCOVA k řazeným změnám od hodnot výchozích pro každé měřítko s regionem a léčbou jako faktory, a řazenou výchozí hodnotou jako kovariantou.

Z 783 pacientů na počátku randomizovaných k aktivní léčbě ve studii RA-I, 508 dokončilo 52 týdnů placebem kontrolovanou léčbu a započalo otevřenou prodlouženou klinickou studii. Setrvalá inhibice progrese strukturálního poškození byla pozorována ve skupině 449 pacientů, kteří dokončili 2letou léčbu přípravkem Cimzia (studie RA-I a otevřená prodloužená studie) a pro které byla po 2 letech k dispozici hodnotící data.

Ve studii C-EARLY vedla kombinace Cimzia+MTX k inhibici radiografické progrese ve srovnání s kombinací placebo+MTX v 52. týdnu (viz tabulka 6). Ve skupině placebo+MTX u 49,7 % pacientů nedošlo k žádné radiografické progresi (změna mTSS ≤ 0,5) v 52. týdnu ve srovnání s 70,3 % ve skupině Cimzia+MTX (p < 0,001).

Tabulka 6 Radiografické změny v 52. týdnu ve studii C-EARLY

Radiografická sestava s lineární extrapolací.

• *Hodgesův-Lehmannův bodový odhad posunu a 95% asymptotický (Moses) interval spolehlivosti.
• **Cimzia+MTX vs. placebo+MTX p < 0,001. Hodnota p byla odhadnuta z ANCOVA modelu hodnocení léčby, místa a doby od diagnózy RA ve výchozím stavu (≤ 4 měsíce vs > 4 měsíce) jako faktory a hodnoty ve výchozím stavu jako kovariance.

Fyzická funkční odpověď a výsledky související se zdravotním stavem Ve studiích RA-I a RA-II pacienti léčení přípravkem Cimzia hlásili významné zlepšení fyzických funkcí při hodnocení pomocí dotazníku hodnocení zdraví - indexu zneschopnění (Health Assessment Questionnaire - Disability Index, HAQ-DI) a v únavnosti (únavě) podle hlášení ze Škály k hodnocení únavy (Fatigue Assessment Scale, FAS), od 1.týdne dále až do konce studií v porovnání s placebem. V obou klinických studiích významně více pacientů léčených přípravkem Cimzia ve srovnání s pacienty léčenými placebem hlásilo významně vyšší zlepšení podle Souhrnu fyzické a mentální komponenty dotazníku SF-36, a ve skóre všech domén. Zlepšení fyzického fungování a kvality života v souvislosti se zdravím (HRQoL) se udržovalo po celé 2 roky v otevřené prodloužené studii k RA-I. Pacienti léčení přípravkem Cimzia hlásili v porovnání s placebem statisticky významná zlepšení produktivity podle hodnocení Přehledu produktivity práce (Work Productivity Survey).

Ve studii C-EARLY pacienti léčení kombinací Cimzia+MTX hlásili významná zlepšení v 52. týdnu ve srovnání s kombinací placebo+MTX v bolesti hodnocené pomocí nástroje Hodnocení artritické bolesti pacientem (Patient Assessment of Arthritis Pain, PAAP) –48,5 vs. –44,0 (průměr nejmenších čtverců) (p < 0,05).

Klinická studie DoseFlex Účinnost a bezpečnost režimů s 2 dávkami přípravku Cimzia (200 mg každé 2 týdny a 400 mg každé 4 týdny) versus placebo byly hodnoceny v 18týdenní otevřené předrandomizační (run-in) a 16týdenní randomizované dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii u dospělých pacientů s aktivní revmatoidní artritidou diagnostikovanou podle kritérií ACR, kteří neměli adekvátní odpověď na MTX.

Pacienti dostávali zaváděcí dávky přípravku Cimzia 400 mg v 0., 2. a 4. týdnu následované přípravkem Cimzia 200 mg každé 2 týdny během počáteční otevřené fáze. Respondéři (ACR 20 dosaženo) v 16. týdnu byli randomizováni v 18.týdnu k dávkám přípravku Cimzia 200 mg každé 2 týdny, přípravku Cimzia 400 mg každé 4 týdny nebo placebo v kombinaci s MTX po dobu dalších 16 týdnů (celková délka studie: 34 týdnů). Tyto 3 skupiny byly dobře vyvážené s ohledem ke klinické odpovědi následující po aktivní zařazovací fázi (ACR 20: 83−84 % v 18. týdnu).

Primárním cílovým parametrem studie bylo dosažení ACR 20 odpovědi ve 34. týdnu. Výsledky ve 34. týdnu jsou znázorněny v tabulce 7. Oba dávkovací režimy přípravku Cimzia prokázaly přetrvávající klinickou odpověď a byly statisticky významné ve srovnání s placebem ve 34. týdnu. Výsledku ACR 20 bylo dosaženo pro oba režimy přípravku Cimzia 200 mg každé 2 týdny i 400 mg každé 4 týdny.

Tabulka 7 ACR odpověď v klinické studii DoseFlex ve 34. týdnu

*Waldovy p-hodnoty pro porovnání přípravku Cimzia 200 mg vs. placebo a přípravku Cimzia 400 mg vs. placebo jsou odhadnuty z logistického regresního modelu s faktory pro léčbu.

Axiální spondylartritida (subpopulace s axiální spondylartritidou radiograficky neprokázanou a s ankylozující spondylitidou)

AS001 Účinnost a bezpečnost přípravku Cimzia byly hodnoceny v jedné multicentrické randomizované dvojitě zaslepené studii kontrolované placebem (AS001) u 325 pacientů ve věku ≥ 18 let s aktivní axiální spondylartritidou, která začala v dospělém věku a trvala nejméně 3 měsíce, definovanou podle klasifikačních kritérií pro axiální spondylartritidu ASAS (the Assessment of Spondyloarthritis International Society). Celková populace pacientů s axiální spondylartritidou zahrnovala subpopulace, u kterých byly přítomny radiografické známky ankylozující spondylitidy (AS)) (také známé jako rentgenová axiální spondylartritida), nebo přítomny nebyly (axiální spondylartritida neprokázaná radiograficky [nr-axSpA]). Pacienti měli aktivní onemocnění definované indexem BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) ≥ 4, bolesti páteře ≥ 4 na stupnici NRS (Numerical Rating Scale) s rozsahem 0 až 10, a zvýšené CRP nebo aktuální průkaz sakroiliitidy při zobrazení

magnetickou rezonancí (MRI). Pacienti museli mít projevy nesnášenlivosti vůči alespoň jednomu léku ze skupiny nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID) nebo jejich odpověď na léčbu alespoň jedním nesteroidním protizánětlivým lékem musela být nepřiměřená. Celkově 16 % pacientů mělo anamnézu léčby pomocí antagonisty TNF. Pacienti byli léčeni zaváděcí dávkou přípravku Cimzia 400 mg v 0., 2. a 4. týdnu (v obou léčebných ramenech) nebo placebem následovanou buď 200 mg přípravku Cimzia každé 2 týdny, nebo 400 mg přípravku Cimzia každé 4 týdny, nebo placebem. 87,7 % pacientů dostávalo průvodní léčbu pomocí NSAID. Primárním výsledným ukazatelem účinnosti byla frekvence odpovědi podle ASAS20 ve 12. týdnu. 24 týdnů trvající dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná fáze studie byla následována 24 týdnů trvající zaslepenou fází a poté 156 týdnů trvající otevřenou fází. Maximální délka trvání studie byla 204 týdnů. Všichni pacienti dostávali přípravek Cimzia jak v zaslepené fázi, tak i v následné otevřené fázi. Celkem 199 subjektů (61,2 % z randomizovaných subjektů) dokončilo studii do týdne 204.

Klíčové výsledky účinnosti V klinické studii AS001 bylo dosaženo ve 12. týdnu odpovědi ASAS20 u 58 % pacientů, kteří dostávali přípravek Cimzia 200 mg každé 2 týdny, a u 64 % pacientů léčených přípravkem Cimzia 400 mg každé 4 týdny, a to ve srovnání s 38 % pacientů užívajících placebo (p < 0,01). V celkové populaci bylo procento na léčbu ASAS20 reagujících respondérů klinicky významné, a významně vyšší u léčebných skupin s přípravkem Cimzia 200 mg každé 2 týdny a přípravkem Cimzia 400 mg každé 4 týdny ve srovnání se skupinou placeba při každé kontrole od 1. týdne do

24. týdne (p ≤ 0,001 při každé kontrole). Ve 12. a 24. týdnu bylo procento subjektů s odpovědí ASAS40 vyšší ve skupinách léčených přípravkem Cimzia oproti skupině s placebem.

U obou populací pacientů s ankylozující spondylitidou a s axiální spondylartritidou neprokázanou radiograficky bylo dosaženo podobných výsledků. Odpovědi ASAS20 u žen se statisticky významně nelišily od placeba až do 12.týdne.

Zlepšení v ASAS 5/6, v Částečné remisi (Partial Remission) a v BASDAI-50 bylo statisticky významné ve 12. týdnu i ve 24. týdnu, a udrželo se až do 48. týdne v celkové populaci, stejně jako v subpopulacích. Klíčové výsledky účinnosti z klinické studie AS001 jsou uvedeny v tabulce 8.

Mezi pacienty, kteří setrvávali ve studii, se zlepšení ve všech výše uvedených klíčových výsledcích účinnosti udrželo do týdne 204, a to jak v celkové populaci, tak i v subpopulacích.

Tabulka 8 Klíčové výsledky účinnosti v klinické studii AS001 (procento pacientů)

(a) Cimzia všechny dávkovací režimy = údaje přípravku Cimzia v dávce 200 mg podávané každé 2 týdny s předcházející zaváděcí dávkou 400 mg v 0., 2. a 4. týdnu, plus Cimzia v dávce 400 mg podávané každé 4 týdny s předcházející zaváděcí dávkou 400 mg v 0., 2. a 4. týdnu (b) Výsledky jsou z randomizované sestavy (c) Waldovy p-hodnoty podle jsou uvedeny pro srovnání léčby za použití logistické regrese s faktory pro léčbu a oblast.

(d) Sestava úplné analýzy N/A = nejsou k dispozici *p ≤ 0,05, Cimzia vs. placebo

**p < 0,001, Cimzia vs. placebo Pohyblivost páteře Pohyblivost páteře byla zhodnocena ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované fázi pomocí BASMI

• v několika časových okamžicích - ve výchozím stavu, ve 12. a ve 24. týdnu. Klinicky podstatné a statisticky významné rozdíly u pacientů léčených přípravkem Cimzia ve srovnání s pacienty léčenými placebem byly prokázány při každé kontrole od výchozího stavu. Existovala tendence k většímu rozdílu vůči placebu v subpopulaci s axiální spondylartritidou neprokázanou radiograficky (nr-axSpA) oproti subpopulaci s ankylozující spondylitidou (AS), který může být dán menším chronickým strukturálním poškozením u pacientů s nr-axSpA. Zlepšení v lineárním skóre BASMI dosažené v týdnu 24 se u pacientů, kteří ve studii setrvali, udrželo až do týdne 204.

Fyzická funkční odpověď a výsledky související se zdravotním stavem Ve srovnání s placebem v klinické studii AS001 pacienti léčení přípravkem Cimzia hlásili významné zlepšení fyzických funkcí při hodnocení pomocí BASFI a zlepšení bolesti při hodnocení podle stupnice pro celkovou a noční bolest páteře NRS (the Total and Nocturnal Back Pain Numerical Rating Scales). Ve srovnání s placebem pacienti léčení přípravkem Cimzia hlásili významné zlepšení únavy podle hodnocení položky týkající se únavy v rámci indexu BASDAI a kvality života související se zdravotním stavem podle dotazníku Kvalita života při ankylozující spondylitidě (ASQoL) a podle Souhrnu fyzické a mentální komponenty dotazníku SF-36, a ve skóre všech domén. Ve srovnání s placebem pacienti léčení přípravkem Cimzia hlásili významné zlepšení produktivity v práci

a v domácnosti ve vztahu k axiální spondylartritidě, což bylo hlášeno pomocí Přehledu produktivity práce (the Work Productivity Survey). U pacientů setrvávajících ve studii se zlepšení ve všech výše uvedených výsledcích ve značné míře udrželo až do týdne 204.

Inhibice zánětu podle zobrazení magnetickou rezonancí (MRI) V zobrazovací podstudii, která zahrnovala 153 pacientů, byly hodnoceny známky zánětu pomocí MRI ve 12. týdnu a byly vyjádřeny jako změna od výchozího stavu ve skóre SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) pro sakroiliakální klouby a ve skóre ASspiMRI-a v berlínských modifikacích pro páteř. Ve 12. týdnu byla u pacientů léčených přípravkem Cimzia (u všech dávek) pozorována významná inhibice zánětlivých příznaků jak v sakroiliakálních kloubech, tak v páteři, a to

• v celkové populaci axiální spondylartritidy, stejně jako v subpopulacích ankylozující spondylitidy a axiální spondylartritidy neprokázané radiograficky. U pacientů setrvávajících ve studii, u kterých byly k dispozici hodnoty výchozí i hodnoty z týdne 204, se ve značné míře až do týdne 204 udržela inhibice známek zánětu jak v sakroiliakálních kloubech (n = 72), tak i v páteři (n = 82), a to v celkové populaci axiální spondylartritidy, stejně jako v subpopulacích ankylozující spondylitidy a axiální spondylartritidy neprokázané radiograficky.

• C-OPTIMISE Účinnost a bezpečnost snižování dávky a ukončení léčby u pacientů s trvalou remisí byly hodnoceny u dospělých pacientů (ve věku 18–45 let) s předčasně aktivní axSpA (trvání symptomů méně než 5 let), u pacientů se skóre ASDAS ≥ 2,1 (a podobná kritéria pro zařazení do nemoci jako ve studii AS001) a u pacientů, kteří neměli dostatečnou odpověď na alespoň 2 NSAID nebo nesnášenlivost nebo kontraindikaci pro NSAID. Pacienti tvořili jak subpopulaci AS, tak i subpopulaci nr-axSpA ze skupiny axSpA a byli zařazeni do otevřeného úvodního období 48 týdnů (část A), během kterého všichni dostávali 3 zaváděcí dávky přípravku Cimzia 400 mg v týdnech 0, 2, a 4 následované přípravkem Cimzia 200 mg každé 2 týdny od 6. do 46. týdne.

Pacienti, kteří dosáhli trvalé remise (definovaní jako pacienti s inaktivním onemocněním [ASDAS < 1,3] po dobu nejméně 12 týdnů) a zůstali v remisi ve 48. týdnu, byli randomizováni do části B a dostávali buď přípravek Cimzia 200 mg každé 2 týdny (n = 104), Cimzia 200 mg každé

• 4 týdny (snížení dávky, n = 105), nebo placebo (ukončení léčby, n = 104) po dobu 48 týdnů.

Primární proměnnou účinnosti bylo procento pacientů, u kterých nedošlo ke vzplanutí choroby neboli flar během části B.

Pacienti, u kterých došlo ke vzplanutí choroby v části B, tj. měli ASDAS ≥ 2,1 při 2 po sobě následujících návštěvách nebo ASDAS > 3,5 při jakékoli návštěvě během části B, obdrželi ukončující léčebnou dávku přípravku Cimzia 200 mg každé 2 týdny po dobu nejméně 12 týdnů (se zaváděcí dávkou přípravku Cimzia 400 mg v týdnu 0, 2 a 4 u pacientů léčených placebem).

Klinická odpověď Procentuální hodnota pacientů, kteří dosáhli trvalé remise v 48. týdnu v části A, byla 43,9 % pro celkovou populaci axSpA a byla podobná v subpopulacích nr-axSpA (45,3 %) a AS (42,8 %).

Mezi pacienty, kteří byli randomizováni v části B (n = 313), nezaznamenal statisticky významný (p < 0,001, NRI) větší podíl pacientů vzplanutí choroby během pokračování léčby přípravkem Cimzia 200 mg každé 2 týdny (83,7 %) nebo přípravkem Cimzia 200 mg každé 4 týdny (79,0 %) ve srovnání s ukončením léčby (20,2 %).

Rozdíl v čase do vzplanutí choroby mezi skupinou, která ukončila léčbu a skupinami léčenými přípravkem Cimzia byl statisticky (p < 0,001 pro každé srovnání) a klinicky významný. Ve skupině s placebem došlo ke vzplanutí choroby přibližně 8 týdnů po vysazení přípravku Cimzia, přičemž vrchol vzplanutí choroby se objevil do 24 týdnů od ukončení léčby (obrázek 1).

Obrázek 1 Kaplanova-Meierova křivka času do vzplanutí choroby

1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0

Pravděpodobnost, kdy nedojde ke

vzplanutí choroby

Čas (týdny)

PLACEBO CERTOLIZUMAB PEGOL 200 mg KAŽDÉ 2 TÝDNY

CERTOLIZUMAB PEGOL 200 mg KAŽDÉ 4 TÝDNY

Bylo použito připočítání non-respondérů (NRI); výsledky jsou vztaženy na randomizované sestavy Poznámka: čas do vzplanutí choroby byl definován jako čas od data randomizace do data vzplanutí choroby. Pro účastníky studie, u kterých nedošlo k vzplanutí choroby, byl čas do vzplanutí choroby cenzurován v den návštěvy v 96. týdnu. Kaplanův-Meierův graf byl zkrácen na 97 týdnů, když ve studii zůstalo < 5 % účastníků.

Výsledky pro část B jsou uvedeny v tabulce 9.

Tabulka 9 Zachování klinické odpovědi v části B v 96. týdnu

1Bylo použito připočítání non-respondérů (NRI); výsledky jsou vztaženy na randomizované sestavy 2byl použit smíšený model s opakovanými měřeními (MMRM); výsledky jsou vztaženy na randomizované sestavy ASDAS-MI = velké zlepšení skóre aktivity onemocnění ankylozující spondylitidou; ASAS: klasifikační kritéria pro axiální spondylartritidu; ASAS40 = kritérium odpovědi ASAS40%; SE = standardní chyba; Poznámka: velké zlepšení ASDAS definováno jako pokles oproti výchozímu stavu o ≥ 2,0. Poznámka: výchozí stav pro část A byl použit jako odkaz za účelem definování proměnných klinického zlepšení ASDAS a proměnných

ASAS

• Jmenovité p < 0,001, Cimzia versus placebo

Inhibice zánětu podle zobrazení magnetickou rezonancí (MRI) V části B byly příznaky zánětu vyhodnoceny pomocí MRI ve 48. týdnu a v 96. týdnu a dále byly vyjádřeny jako změna oproti výchozímu stavu v SIJ SPARCC a skóre ASspiMRI-a v berlínských modifikacích. Pacienti, kteří byli v 48. týdnu v trvalé remisi, neměli žádný nebo velmi nízký výskyt

zánětu a v 96. týdnu nebylo pozorováno žádné významné zvýšení výskytu zánětu bez ohledu na léčenou skupinu.

Opakovaná léčba u pacientů se vzplanutím choroby V části B došlo u 70 % (73/104) pacientů léčených placebem, u 14 % (15/105) pacientů léčených přípravkem Cimzia 200 mg každé 4 týdny a u 6,7 % (7/104) pacientů léčených přípravkem Cimzia 200 mg každé 2 týdny ke vzplanutí choroby a tito byly následně léčeni přípravkem Cimzia 200 mg každé 2 týdny.

U 15 pacientů, u kterých došlo ve skupině ke vzplanutí choroby a byl jim podáván přípravek Cimzia v dávce 200 mg každé 4 týdny, absolvovali všichni pacienti 12týdenní záchrannou terapii s přípravkem Cimzia a měli k dispozici data ASDAS, z nichž 12 (80 %) mělo nízké ASDAS nebo neaktivní onemocnění (tj. všichni měli ASDAS < 2,1) po 12 týdnech od opětovného zahájení otevřené léčby.

U 73 pacientů, u kterých došlo ve skupině ke vzplanutí choroby a byla u nich ukončena léčba, absolvovalo 71 pacientů 12týdenní záchrannou terapii s přípravkem Cimzia a měli k dispozici data ASDAS, z nichž 64 (90 %) mělo nízké ASDAS nebo neaktivní onemocnění (tj. všichni měli ASDAS < 2,1) po 12 týdnech od opětovného zahájení otevřené léčby.

Na základě výsledků z C-OPTIMISE lze zvážit snížení dávky u pacientů s trvalou remisí po jednom roce léčby přípravkem Cimzia (viz bod 4.2). Ukončení léčby přípravkem Cimzia je spojeno s vysokým rizikem vzplanutí choroby.

Axiální spondylartritida bez radiografického průkazu (nr-axSpA) Účinnost a bezpečnost přípravku Cimzia byly hodnoceny v 52týdenní multicentrické randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii (AS0006) u 317 pacientů ve věku ≥ 18 let s axiální spondylartritidou, která začala v dospělém věku, a bolestí zad trvající nejméně 12 měsíců. Pacienti museli splňovat kritéria ASAS pro nr- axSpA (kromě rodinné anamnézy a dobré odpovědi na NSAID) a mít objektivní známky zánětu, indikované hladinami C-reaktivního proteinu (CRP) nad horní hranici normy a/nebo sakroiliitidou podle magnetické rezonance (MRI), což byly známky přítomnosti zánětlivého onemocnění [pozitivní CRP (> HHN) a/nebo pozitivní MRI], ale bez definitivního radiografického průkazu strukturálního poškození na sakroiliakálních kloubech. Pacienti měli aktivní onemocnění definované jako BASDAI ≥ 4 a bolesti páteře stupně ≥ 4 na stupnici NRS od 0 do

10. Pacienti museli mít projevy nesnášenlivosti nebo museli mít nedostatečnou odpověď vůči alespoň dvěma NSAID. Pacienti byli léčeni placebem nebo zaváděcí dávkou přípravku Cimzia 400 mg v 0., 2. a 4. týdnu následovanou dávkou 200 mg přípravku Cimzia každé 2 týdny. Užívání a úprava dávek léků používaných ve standardní léčbě (standard of care, SC) (např. NSAID, DMARD, kortikosteroidy, analgetika) byly kdykoli povoleny. Primární proměnnou účinnosti byla odpověď podle kritérií velkého zlepšení skóre aktivity onemocnění ankylozující spondylitidou (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score major improvement, ASDAS-MI) v 52. týdnu. Odpověď podle ASDAS-MI byla definována jako snížení hodnoty skóre ASDAS (zlepšení) ≥ 2,0 oproti výchozí hodnotě nebo dosažení nejnižšího možného skóre. Sekundárním výsledným ukazatelem bylo skóre ASAS 40.

Ve výchozím stavu mělo 37 %, resp. 41 % pacientů ve skupině s přípravkem Cimzia, resp. S placebem, vysokou aktivitu onemocnění (ASDAS ≥ 2,1, ≤ 3,5) a 62 %, resp. 58 % pacientů mělo velmi vysokou aktivitu onemocnění (ASDAS > 3,5).

Klinická odpověď Studie AS0006, provedená u pacientů bez radiografických známek zánětu SI kloubů, potvrdila účinek, který byl v této podskupině dříve prokázán ve studii AS001.

V 52. týdnu dosáhl odpovědi podle ASDAS-MI statisticky významný vyšší podíl pacientů léčených přípravkem Cimzia ve srovnání s pacienty léčenými placebem. Pacienti léčení přípravkem Cimzia také vykazovali zlepšení ve srovnání s placebem ve více komponentách aktivity onemocnění axiální

spondylortritidou, včetně CRP. Ve 12. i 52. týdnu byly odpovědi podle ASAS 40 významně vyšší než

• u placeba. Hlavní výsledky jsou uvedeny v tabulce 10.

Tabulka 10 Odpovědi podle ASDAS-MI a ASAS 40 ve studii AS0006 (procento pacientů)

aPřípravek Cimzia podávaný každé 2 týdny s předcházející zaváděcí dávkou 400 mg v 0., 2. a 4. týdnu

• p < 0,001 Všechny procentuální hodnoty odpovídají podílu pacientů, kteří v sestavě úplné analýzy odpověděli na léčbu.

V 52. týdnu procento pacientů, kteří dosáhli skóre ASDAS pro neaktivní onemocnění (ASDAS < 1,3), bylo 36,4 % ve skupině s přípravkem Cimzia ve srovnání s 11,8 % ve skupině s placebem.

V 52. týdnu pacienti léčení přípravkem Cimzia vykazovali klinicky významné zlepšení ve skóre MASES ve srovnání s placebem (průměrná změna LS oproti výchozímu stavu činila −2,4, resp. −0,2).

Psoriatická artritida

Účinnost a bezpečnost přípravku Cimzia byly hodnoceny v jedné multicentrické randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii (PsA001) u 409 pacientů ve věku ≥ 18 let s aktivní psoriatickou artritidou, která začala v dospělém věku a trvala nejméně 6 měsíců, definovanou podle Klasifikačních kritérií pro psoriatickou artritidu (Classification Criteria for Psoriatic Arthritis, CASPAR). Pacienti měli ≥ 3 oteklé a bolestivé klouby a zvýšené hodnoty markerů akutní fáze zánětu. Pacienti také měli aktivní psoriatické kožní léze nebo anamnesticky prokázanou psoriázu a selhal jeden nebo více DMARD. Předchozí léčba jedním antagonistou TNF byla povolena a 20 % pacientů mělo předchozí anti-TNF léčbu. Pacienti dostávali zaváděcí dávku přípravku Cimzia 400 mg v 0., 2. a 4. týdnu (v obou léčebných ramenech) nebo placebo, následované dávkou přípravku Cimzia 200 mg každé 2 týdny nebo 400 mg každé 4 týdny nebo placebem každé 2 týdny. Pacientů užívajících souběžně NSAID a konvenční DMARD bylo 72,6 %, resp. 70,2 %. Studie měla 2 primární cílové parametry, z nichž prvním bylo procento pacientů, kteří dosáhli ACR20 odpovědi v 12.týdnu a druhým byla změna modifikovaného Total Sharp Score (mTSS) ve 24. týdnu oproti výchozím hodnotám. Účinnost a bezpečnost přípravku Cimzia u pacientů s PsA, u nichž převládaly symptomy sakroiliitidy nebo axiální spondylartritidy, nebyly odděleně analyzovány. 24 týdnů trvající dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná fáze studie byla následována 24 týdnů trvající zaslepenou fází a poté 168 týdnů trvající otevřenou fází. Maximální délka trvání studie byla 216 týdnů. Všichni pacienti dostávali přípravek Cimzia jak v zaslepené fázi, tak i v následné otevřené fázi. Celkem 264 subjektů (64,5 %) dokončilo studii do týdne 216.

ACR odpověď Pacienti léčení přípravkem Cimzia měli statisticky významně vyšší odpověď ACR20 v 12. týdnu a v 24. týdnu v porovnání s pacienty léčnými placebem (p < 0,001). Procento ACR 20 respondérů bylo klinicky významné pro skupiny léčené přípravkem Cimzia 200 mg každé 2 týdny a přípravkem Cimzia 400 mg každé 4 týdny ve srovnání s placebem při každé návštěvě po počáteční až do 24. týdne (nominální p ≤ 0,001 při každé návštěvě). Pacienti léčení přípravkem Cimzia měli také významně vyšší zlepšení odpovědí ACR 50 a 70. V 12. a 24. týdnu bylo u pacientů léčených přípravkem Cimzia pozorováno zlepšení v parametrech periferní aktivity psoriatické artritidy, např. počet oteklých kloubů, počet bolestivých/citlivých kloubů, daktylitida a enthesitida, (nominální hodnota p < 0,01). Klíčové výsledky účinnosti z klinické studie PsA001 jsou znázorněny v tabulce 11.

Tabulka 11 Klíčové výsledky účinnosti v klinické studii PsA001 (procento pacientů)

(a)Přípravek Cimzia podávaný každé 2 týdny s předcházející zaváděcí dávkou 400 mg v 0., 2. a 4. týdnu (b)Přípravek Cimzia podávaný každé 4 týdny s předcházející zaváděcí dávkou 400 mg v 0., 2. a 4.

týdnu (c)U pacientů s nejméně 3 % psoriázy BSA ve výchozím stavu

• *p < 0,01, Cimzia vs. placebo
• **p < 0,001, Cimzia vs. placebo
• ***p < 0,001(nominální), Cimzia vs. placebo Výsledky jsou z randomizovaného souboru. Rozdíly léčby: Cimzia 200 mg-placebo, Cimzia 400 mgplacebo (a odpovídající 95% interval spolehlivosti a hodnota p) byly posuzovány pomocí standardního oboustranného Waldova testu asymtotických standardních chyb. Systém Non-responder Imputation (NRI) je používán u pacientů, kteří přerušili terapii nebo u nich chybí údaje.

Z původních 273 pacientů randomizovaných k léčbě přípravkem Cimzia 200 mg každé 2 týdny a přípravkem Cimzia 400 mg každé 4 týdny zůstalo na léčbě až do 48. týdne 237 pacientů (86,8 %). Ze 138 pacientů randomizovaných k léčbě přípravkem Cimzia 200 mg každé 2 týdny dosáhlo

• v týdnu 48 ACR 20/50/70 odpovědi 92, 68 a 48 pacientů. Ze 135 pacientů randomizovaných k léčbě přípravkem Cimzia 400 mg každé 4 týdny dosáhlo ACR 20/50/70 odpovědi 89, 62 a 41 pacientů. Mezi pacienty setrvávajícími ve studii se odpovědi ACR 20, 50 a 70 udržely až do týdne 216. To platilo též pro další parametry periferní aktivity (např. počet oteklých kloubů, počet bolestivých/citlivých kloubů, daktylitida a entezitida).

Radiografická odpověď V klinické studii PsA001 byla inhibice progrese strukturálního poškození hodnocena radiograficky a vyjádřena jako změna modifikovaného Total Sharp Score (mTSS) a jeho komponent, erozního skóre (ES) a skóre zúžení kloubní štěrbiny (Joint Space Narrowing score, skóre JSN) ve 24. týdnu, ve srovnání s výchozími hodnotami. Modifikované Total Sharp Score (mTSS) hodnocení bylo upraveno pro psoriatickou artritidu přidáním distálních interfalangeálních kloubů ruky. Léčba přípravkem Cimzia inhibovala radiografickou progresi v porovnání s léčbou placebem ve 24. týdnu měřeno jako změna oproti výchozím hodnotám celkového skóre mTSS (LS průměrné [± SE] skóre 0,28 [± 0,07]

• v placebo skupině ve srovnání s 0,06 [± 0,06] ve skupině léčených přípravkem Cimzia ve všech dávkách; p = 0,007). Inhibice radiografické progrese byla udržována při léčbě přípravkem Cimzia až do 48. týdne v podskupině pacientů s vyšším rizikem radiografické progrese (pacienti s výchozím skóre mTSS > 6). U pacientů setrvávajících ve studii se inhibice radiografické progrese dále udržela až do týdne 216.

Fyzická funkční odpověď a výsledky související se zdravotním stavem V klinické studii PsA001 vykazovali pacienti léčení přípravkem Cimzia ve srovnání s placebem významné zlepšení fyzických funkcí při hodnocení pomocí dotazníku hodnocení zdraví - indexu zneschopnění (Health Assessment Questionnaire - Disability Index, HAQ-DI), bolesti hodnocené dle Hodnocení artritické bolesti pacientem (Patient Assessment of Arthritis Pain, PAAP) a únavnosti (únavy), jak prokázáno dle Škály hodnocení únavy (Fatigue Assessment Scale, FAS). Pacienti léčení přípravkem Cimzia hlásili v porovnání s placebem významné zlepšení celkového stavu v souvislosti s kvalitou života na základě dotazníku Kvality života u psoriatické artritidy (PsAQoL) a SF-36 (fyzické a mentální komponenty) a při psoriatické artritidě v zaměstnání a v domácnosti, jak prokázal Přehled produktivity práce (Work Productivity Survey). Zlepšení ve všech výše uvedených výsledcích přetrvávala až do týdne 216.

Ložisková psoriáza

Účinnost a bezpečnost přípravku Cimzia byla hodnocena ve dvou placebem kontrolovaných studiích (CIMPASI-1 a CIMPASI-2) a v jedné placebem a aktivně kontrolované studii (CIMPACT) u pacientů ve věku ≥ 18 let se středně závažnou až závažnou chronickou ložiskovou psoriázou trvající nejméně

• 6 měsíců. Pacienti měli skóre indexu postižení a závažnosti psoriázy (PASI) ≥ 12, postižení tělesného povrchu (BSA) ≥ 10 %, globální hodnocení lékařem (PGA) ≥ 3 a bylau nich inidkována systémová léčba anebo fototerapie anebo chemofototerapie. Pacienti, kteří byli „primárními“ non-respondéry na jakoukoli biologickou léčbu (definovaní jako pacienti bez odpovědi během prvních 12 týdnů léčby), byli vyřazeni ze studií fáze III (CIMPASI-1, CIMPASI-2 a CIMPACT). Účinnost a bezpečnost přípravku Cimzia byla hodnocena oproti etanerceptuve studii CIMPACT.

Ve studiích CIMPASI-1 a CIMPASI-2 byly koprimární cílové ukazatele účinnosti podíl pacientů, kteří dosáhli PASI 75 a PGA „čistý“ nebo „téměř čistý“ (s nejméně 2bodovým snížením od výchozího stavu) v 16. týdnu. Ve studii CIMPACT byl primární cílový ukazatel účinnosti podíl pacientů, kteří dosáhli PASI 75 ve 12. týdnu. PASI 75 a PGA v 16. týdnu byly klíčové sekundární cílové ukazatele. PASI 90 v 16. týdnu bylo klíčovým sekundárním cílovým ukazatelem ve všech 3 studiích.

Studie CIMPASI-1 a CIMPASI-2 hodnotily 234 pacientů a 227 pacientů, v uvedeném pořadí. V obou studiích byli pacienti randomizováni do skupiny s placebem nebo přípravku Cimzia 200 mg každé 2 týdny (po zaváděcí dávce přípravku Cimzia 400 mg v 0., 2. a 4. týdnu) nebo do skupiny s přípravkem Cimzia 400 mg každé 2 týdny. V 16. týdnu pacienti randomizovaní do skupiny s přípravkem Cimzia, kteří dosáhli odpovědi PASI 50, pokračovali v léčbě přípravkem Cimzia až do

48. týdne se stejnou randomizovanou dávkou. Pacienti, kteří byli původně randomizovaní do skupiny s placebem a dosáhli odpovědi PASI 50, ale nikoli PASI 75 v 16. týdnu, dostávali přípravek Cimzia 200 mg každé 2 týdny (se zaváděcí dávkou přípravku Cimzia 400 mg v 16., 18. a 20. týdnu). Pacienti s nedostatečnou odpovědí v 16. týdnu (PASI 50 non-respondéři) byli způsobilí pro podávání přípravku Cimzia 400 mg každé 2 týdny v odslepeném režimu po dobu maximálně 128 týdnů.

Ve studii CIMPACT bylo hodnoceno 559 pacientů. Pacienti byli randomizováni k podávání placeba nebo přípravku Cimzia 200 mg každé 2 týdny (po zaváděcí dávce přípravku Cimzia 400 mg v 0., 2. a 4. týdnu) nebo přípravku Cimzia 400 mg každé 2 týdny až do 16. týdne nebo etanerceptu 50 mg dvakrát týdně až do 12. týdne. Pacienti původně randomizovaní k podávání přípravku Cimzia, kteří dosáhli odpovědi PASI 75 v 16. týdnu, byli opakovaně randomizováni podle jejich původního plánu dávkování. Pacienti používající přípravek Cimzia 200 mg každé 2 týdny byli znovu randomizováni k podávání přípravku Cimzia 200 mg každé 2 týdny, přípravku Cimzia 400 mg každé 4 týdny nebo podávání placeba. Pacienti používající přípravek Cimzia 400 mg každé 2 týdny byli znovu randomizováni k podávání přípravku Cimzia 400 mg každé 2 týdny, přípravku Cimzia 200 mg každé 2 týdny nebo placeba. Pacienti byli hodnoceni dvojitě zaslepeným způsobem kontrolovaným placebem až do 48. týdne. Všichni pacienti, kteří nedosáhli odpovědi PASI 75 v 16. týdnu, vstoupili do výstupního ramena a dostávali přípravek Cimzia 400 mg každé 2 týdny v otevřeném podávání po dobu maximálně 128 týdnů.

Ve všech třech studiích po zaslepeném 48týdenním období udržovací léčby následovalo 96týdenní otevřené léčebné období u pacientů, kteří byli PASI 50 respondéři ve 48. týdnu. Všichni tito pacienti, včetně těch, kteří dostávali přípravek Cimzia 400 mg každé 2 týdny, začali otevřenou fázi podáváním přípravku Cimzia 200 mg každé 2 týdny.

Pacienti byli převážně muži (64 %) a kavkazského typu (94 %), průměrný věk byl 45,7 roku (18 až 80 let); z toho 7,2 % bylo ve věku ≥ 65 let. Z 850 pacientů randomizovaných do skupiny s placebem nebo přípravku Cimzia v těchto placebem kontrolovaných studiích nedostávalo 29 % pacientů dosud systémovou léčbu psoriázy. 47 % dostalo předchozí fototerapii nebo chemofototerapii a 30 % dostalo předchozí biologickou léčbu psoriázy. Z 850 pacientů dostalo 14 % nejméně jednoho antagonistu TNF, 13 % dostalo anti-IL-17 a 5 % dostalo anti-IL12/23. Osmnáct procent pacientů udávalo anamnézu psoriatické artritidy při výchozím stavu. Průměrné skóre PASI při výchozím stavu bylo 20 a pohybovalo se od 12 do 69. Výchozí skóre PGA se pohybovalo od středně závažného (70 %) do závažného (30 %). Průměrná výchozí BSA byla 25 % a pohybovala se od 10 % do 96 %.

Klinická odpověď v 16. a 48. týdnu Klíčové výsledky ve studiích CIMPASI-1 a CIMPASI-2 jsou uvedeny v tabulce 12.

Tabulka 12 Klinická odpověď ve studiích CIMPASI-1 a CIMPASI-2 v 16. a 48. týdnu

• a) Přípravek Cimzia 200 mg podávaný každé 2 týdny s předchozím podáváním zaváděcí dávky 400 mg

v 0., 2., 4. týdnu.

• b) Škála kategorie PGA 5. Úspěch léčby „čistý“ (0) nebo „téměř čistý“ (1) zahrnoval žádné známky psoriázy nebo normální až růžovou barvu lézí, žádné ztluštění ložiska a žádnou až minimální lokální tvorbu šupin.

• Cimzia vs. placebo: p < 0,0001. Četnosti odpovědi a p-hodnoty pro PASI a PGA byly odhadnuty na základě modelu logistické regrese, kam byla chybějící data imputována vícečetnou imputací podle metody MCMC. Pacienti, kteří byli vyřazeni nebo odstoupili (na základě nedosažení odpovědi PASI 50), byli posuzováni za nonrespondéry ve 48. týdnu.

Výsledky jsou z randomizovaného souboru. Klíčové výsledky studie CIMPACT jsou uvedeny v tabulce 13.

Tabulka 13 Klinická odpověď ve studii CIMPACT v 12. a 16. týdnu

• a) Přípravek Cimzia 200 mg podávaný každé 2 týdny s předchozím podáváním zaváděcí dávky 400 mg

v 0., 2., 4. týdnu.

• b) Škála kategorie PGA 5. Úspěch léčby „čistý“ (0) nebo „téměř čistý“ (1) zahrnoval žádné známky psoriázy nebo normální až růžovou barvu lézí, žádné ztluštění ložiska a žádnou až minimální lokální tvorbu šupin.

• • Cimzia vs. placebo: p < 0,0001. §Přípravek Cimzia 200 mg podávanýkaždé 2 týdny oproti etanerceptu 50 mg podávanému dvakrát týdně vykazoval non-inferioritu (rozdíl mezi etanerceptem a přípravkem Cimzia 200 mg podávaným každé 2 týdny byl 8,0 %, 95% CI −2,9; 18,9, podle předem specifikované hranice noninferiority 10 %). §§Připravek Cimzia 400 mg podávaný každé 2 týdny oproti etanerceptu 50 mg podávanému dvakrát týdně vykazoval superioritu (p < 0,05).

• ** Cimzia vs. placebo p < 0,001. Četnosti odpovědí a p-hodnoty podle modelu logistické regrese. Chybějící data byla imputována pomocí vícečetné imputace s využitím MCMC metody. Výsledky jsou z randomizovaného souboru.

Ve všech 3 studiích byly četnosti odpovědi PASI 75 významně vyšší pro přípravek Cimzia

• v porovnání s placebem zahájeným ve 4. týdnu.

Obě dávky přípravku Cimzia prokázaly účinnost v porovnání s placebem bez ohledu na věk, pohlaví, tělesnou hmotnost, BMI, dobu trvání psoriázy, předchozí léčbu systémovými léčbami a předchozí biologickou léčbu.

Udržení odpovědi V integrované analýze studií CIMPASI-1 a CIMPASI-2 bylo mezi pacienty, kteří byli PASI 75 respondéři v 16. týdnu a dostávali přípravek Cimzia 400 mg každé 2 týdny (n = 134 ze 175 randomizovaných subjektů) nebo přípravek Cimzia 200 mg každé 2 týdny (n = 132 ze 186 randomizovaných subjektů), udržení odpovědi ve 48. týdnu 98,0 % a 87,5 %,

• v uvedeném pořadí. Mezi pacienty, kteří měli hodnocení PGA čisté nebo téměř čisté v 16. týdnu a kteří dostávali přípravek Cimzia 400 mg každé 2 týdny (n = 103 ze 175) nebo přípravek Cimzia 200 mg každé 2 týdny (n = 95 ze 186), bylo udržení odpovědi ve 48. týdnu 85,9 % a 84,3 %, v uvedeném pořadí.

Po dalších 96 týdnech otevřené léčby (144. týden) bylo hodnoceno udržení odpovědi. Do 144. týdne nebylo možné sledovat 21 % všech randomizovaných subjektů z důvodu ztráty kontaktu s pacientem. Přibližně u 27 % subjektů, které studii dokončily a vstoupily do otevřené fáze léčby od 48. do 144. týdne s dávkou přípravku Cimzia 200 mg každé 2 týdny, byla dávka přípravku Cimzia zvýšena na 400 mg každé 2 týdny pro udržení odpovědi. V analýze, ve které se všichni pacienti se selháním léčby považovali za non-respondéry, bylo udržení odpovědi pro příslušný cílový parametr v léčebné skupině s přípravkem Cimzia 200 mg každé 2 týdny po dalších 96 týdnech otevřené léčby 84,5 % pro PASI 75 u pacientů, kteří byli respondéři v 16. týdnu, a 78,4 % pro PGA „čistý“ nebo „téměř čistý“. Udržení odpovědi u pacientů v léčebné skupině s přípravkem Cimzia 400 mg každé 2 týdny, kteří vstoupili do otevřené fáze s léčbou přípravkem Cimzia 200 mg každé 2 týdny, bylo 84,7 % pro PASI 75 u subjektů studie, kteří byli respondéři v 16. týdnu, a 73,1 % pro PGA „čistý“ nebo „téměř čistý“.

Tyto četnosti odpovědi vycházely z modelu logistické regrese, kam byla chybějící data imputována za období 48 nebo 144 týdnů vícečetnou imputací (metoda MCMC) v kombinaci s NRI pro subjekty, jejichž léčba byla neúspěšná.

Ve studii CIMPACT bylo mezi PASI 75 respondéry v 16. týdnu, kteří dostávali přípravek Cimzia 400 mg každé 2 týdny a byli opakovaně randomizováni buď do skupiny s přípravkem Cimzia 400 mg každé 2 týdny, přípravku Cimzia 200 mg každé 2 týdny, nebo placeba, vyšší procento PASI 75 respondérů ve 48. týdnu ve skupinách přípravku Cimzia v porovnání s placebem (98,0 %, 80,0 % a 36,0 %, v uvedeném pořadí). Mezi PASI 75 respondéry v 16. týdnu, kteří dostávali přípravek Cimzia 200 mg každé 2 týdny a byli opakovaně randomizováni buď do skupiny s přípravkem Cimzia 400 mg každé 4 týdny, přípravku Cimzia 200 mg každé 2 týdny, nebo placeba, vyšší procento PASI 75 respondérů ve 48. týdnu ve skupinách přípravku Cimzia v porovnání s placebem (88,6 %, 79,5 % a 45,5 %, v uvedeném pořadí). Pro chybějící data byla použita imputace non-respondérů.

Kvalita života / výsledky hlášené pacientem Statisticky významné zlepšení v týdnu 16 (CIMPASI-1 a CIMPASI-2) oproti výchozímu stavu ve srovnánís placebem bylo prokázáno u indexu DLQI (Dermatology Life Quality Index). Bylo dosaženo průměrného snížení (zlepšení) hodnoty DLQI oproti výchozímu stavu v rozmezí mezi −8,9 až −11,1 při používání přípravku Cimzia 200 mg každé 2 týdny, mezi −9,6 a −10,0 při používání přípravku Cimzia 400 mg každé 2 týdny, oproti rozmezí mezi −2,9 a −3,3 pro placebo v týdnu 16. Navíc byla léčba přípravkem Cimzia v 16. týdnu spojena s vyšším podílem pacientů, kteří dosáhli skóre indexu DLQI 0 nebo 1 (Cimzia 400 mg každé 2 týdny, 45,5 % a 50,6 %, v uvedeném pořadí; Cimzia 200 mg každé 2 týdny, 47,4 % a 46,2 %, v uvedeném pořadí, oproti placebu, 5,9 % a 8,2 %, v uvedeném pořadí). Zlepšení skóre DLQI se udrželo nebo mírně pokleslo v období do 144. týdne. Pacienti léčení přípravkem Cimzia udávali větší zlepšení na škále HADS (Hospital Anxiety and Depression Scale) v porovnání s placebem. Imunogenita Údaje uvedené níže vyjadřují procento pacientů, jejichž výsledky na protilátky proti certolizumabu pegolu v testu ELISA, a později i v citlivější metodě, byly považovány za pozitivní a jsou vysoce závislé na citlivosti a specificitě testu. Pozorovaný výskyt pozitivity protilátky (včetně neutralizační protilátky) v testu je vysoce závislý na několika faktorech, včetně citlivosti a specificity testu, metodologie testu, manipulace se vzorkem, načasování odběru vzorku, doprovodných léků a základního onemocnění. Z těchto důvodů může být srovnání výskytu protilátek proti certolizumabu pegolu ve studiích popsaných níže s výskytem protilátek v jiných studiích nebo jiných přípravcích zavádějící. Revmatoidní artritida Celkové procento pacientů s protilátkami proti přípravku Cimzia zjistitelnými alespoň při jedné příležitosti bylo 9,6 % v placebem kontrolovaných studiích revmatoidní artritidy. Přibližně jedna třetina pacientů s pozitivními protilátkami měla protilátky s in vitro neutralizující aktivitou. Pacienti léčení současně imunosupresivy (MTX) měli nižší frekvenci vývoje protilátek než pacienti, kteří ve výchozím stavu imunosupresiva neužívali. Vznik protilátek byl spojen se sníženou plazmatickou koncentrací léku a u některých pacientů s poklesem účinnosti.

Ve 2 dlouhodobých (až 5 let expozice) otevřených studiích celkové procento pacientů s protilátkami proti přípravku Cimzia detekovatelnými alespoň při jedné příležitosti bylo 13 % (8,4 % z celkového počtu pacientů mělo tvorbu protilátek přechodnou a dalších 4,7 % pacientů mělo tvorbu protilátek trvalou). Celkové procento pacientů, kteří byli pozitivní na tvorbu protilátek a měli trvale snížené koncentrace léku v plazmě, bylo odhadováno na 9,1 %. Podobně jako v placebem kontrolovaných studiích byla pozitivita na protilátky u některých pacientů spojena s poklesem účinnosti.

Farmakodynamický model založený na údajích studie ve fázi III předpovídá, že bez současného podávání MTX se u asi 15 % pacientů vyvinuly protilátky po 6 měsících v doporučeném dávkovacím režimu (200 mg každé 2 týdny na začátku léčby). Tento počet se snižuje se zvyšováním dávek při současné léčbě MTX. Tyto údaje jsou v souladu s pozorovanými údaji.

Psoriatická artritida Celkové procento pacientů s protilátkami proti přípravku Cimzia, které byly detekovatelné alespoň při jedné příležitosti až do 24. týdne, bylo 11,7 % v placebem kontrolované studii fáze III psoriatické artritidy. Tvorba protilátek byla spojena se sníženou plazmatickou koncentrací léku. Po dobu průběhu celé studie (expozice až po dobu 4 let) bylo celkové procento pacientů s protilátkami proti přípravku Cimzia detekovatelnými nejméně při jedné příležitosti 17,3 % (u 8,7 % šlo

• o přechodnou tvorbu protilátek, u dalších 8,7 % šlo o přetrvávající tvorbu protilátek proti přípravku Cimzia). Celkové procento pacientů, kteří měli pozitivitu protilátek s přetrvávajícím snížením plazmatické koncentrace léku, bylo odhadnuto na 11,5 %. Ložisková psoriáza V placebem a aktivně kontrolovaných studiích fáze III bylo procento pacientů, kteří byli pozitivní na protilátky proti přípravku Cimzia nejméně jednou během léčby až do 48. týdne 8,3 % (22/265) a 19,2 % (54/281) u přípravku Cimzia 400 mg každé 2 týdny a u přípravku Cimzia 200 mg každé 2 týdny, v uvedeném pořadí. Ve studiích CIMPASI-1 a CIMPASI-2 mělo šedesát pacientů pozitivní protilátky a 27 z nich bylo hodnotitelných na neutralizační protilátky s pozitivním výsledkem. První výskyty pozitivity protilátek v otevřeném období byly pozorovány u 2,8 % (19/668) pacientů. Pozitivita protilátek byla spojena s nižší koncentrací léku v plazmě a u některých pacientů se sníženou účinností. Axiální spondylartritida AS001 Celkové procento pacientů s protilátkami proti přípravku Cimzia, které byly detekovatelné alespoň při jedné příležitosti až do 24. týdne, bylo 4,4 % v placebem kontrolované studii AS001 fáze III

• u pacientů s axiální spondylartritidou (subpopulace s ankylozující spondylitidou a axiální spondylartritidou radiograficky neprokázanou). Tvorba protilátek byla spojena se sníženou plazmatickou koncentrací léku.

Po dobu průběhu celé studie (až po dobu 192 týdnů) bylo celkové procento pacientů s protilátkami proti přípravku Cimzia detekovatelnými nejméně při jedné příležitosti 9,6 % (u 4,8 % šlo

• o přechodnou tvorbu protilátek, u dalších 4,8 % šlo o přetrvávající tvorbu protilátek proti přípravku Cimzia). Celkové procento pacientů, kteří měli pozitivitu protilátek s přetrvávajícím snížením plazmatické koncentrace léku, bylo odhadnuto na 6,8 %.

AS0006 a C-OPTIMISE Citlivější a vůči lékům snášenlivější test byl poprvé použit ve studii AS0006 (a později také ve studii C-OPTIMIZE), což vedlo k většímu podílu vzorků s měřitelnými protilátkami proti přípravku Cimzia a tedy i k většímu výskytu pacientů klasifikovaných jako pozitivní na tvorbu protilátek. Ve studii AS0006 činila celková incidence pacientů, kteří měli pozitivní protilátky na přípravek Cimzia 97 % (248/255 pacientů) po maximálně 52 týdnech léčby. Pouze nejvyšší titry byly spojeny se sníženými hladinami přípravku Cimzia v plazmě, nebyl však pozorován žádný dopad na účinnost. Podobné výsledky ve vztahu k protilátkám proti přípravku Cimzia byly pozorovány u C-OPTIMISE. Výsledky z C-OPTIMISE také naznačily, že snížení dávky přípravku Cimzia na 200 mg každé 4 týdny nezměnilo výsledky imunogenity.

Přibližně 22 % (54/248) pacientů ve studii AS0006, kteří byli ve kterémkoli okamžiku pozitivní na tvorbu protilátek proti přípravku Cimzia, mělo protilátky, které byly klasifikovány jako neutralizující. Neutralizační stav protilátek v C-OPTIMISE nebyl hodnocen.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Plazmatické koncentrace certolizumabu pegolu byly široce závislé na dávce. Farmakokinetika pozorovaná u pacientů s revmatoidní artritidou a psoriázou se shodovala s farmakokinetikou pozorovanou u zdravých jedinců.

Absorpce Po subkutánním podání byly vrcholové plazmatické koncentrace certolizumabu pegolu dosaženy mezi 54. a 171.hodinou po injekci. Certolizumab pegol má biologickou dostupnost (F) přibližně 80 % (rozsah 76−88 %) po subkutánním podání ve srovnání s intravenózním podáním.

Distribuce Zjevný distribuční objem (V/F) byl v analýze populační farmakokinetiky pacientů s revmatoidní artritidou stanoven na 8,01 litru a 4,71 l v populační farmakokinetické analýze pacientů s ložiskovou psoriázou.

Biotransformace a eliminace PEGylace, kovalentní připojení PEG polymerů k peptidům, prodlužuje různými mechanismy vylučování těchto entit z oběhu, včetně snížení renální clearance, snížené proteolýzy a snížené imunogenity. Proto je tedy certolizumab pegol Fab´ fragmentem protilátky, který je konjugován s PEG za účelem prodloužení terminálního plazmatického poločasu vylučování na hodnotu srovnatelnou s kompletní protilátkou. Terminální plazmatický poločas vylučování (t1/2) byl přibližně 14 dní pro všechny testované dávky.

Clearance po subkutánním podání byla určena na 21,0 ml/h v analýze populační farmakokinetiky pacientů s revmatoidní artritidou, při variabilitě mezi subjekty 30,8 % (CV) a variabilitě mezi jednotlivými stanoveními u jedince 22,0 %. Při hodnocení pomocí dříve používané metody ELISA měla přítomnost protilátek proti certolizumabu pegolu za následek přibližně trojnásobné zvýšení clearance. Clearance pro 70 kg pacienta je o 29 % nižší, resp. 38 % vyšší ve srovnání s pacienty

• o hmotnosti 40 kg, resp. 120 kg. Clearance následující subkutánní dávky u pacientů s psoriázou byla 14 ml/h s interindividuální variabilitou 22,2 % (CV).

Fab' fragment je tvořen proteinovými složkami a předpokládá se jeho degradace proteolýzou na peptidy a aminokyseliny. Dekonjugovaná PEG složka se rychle vylučuje z plazmy a je v neznámém rozsahu vylučována renálně.

Zvláštní populace Porucha funkce ledvin Specifické klinické studie ke zhodnocení vlivu poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku certolizumabu pegolu nebo jeho PEG frakce nebyly provedeny. Analýza populační farmakokinetiky založená na jedincích s lehkou poruchou funkce ledvin však neukázala žádný vliv clearance kreatininu. Nejsou k dispozici dostatečné údaje k tomu, aby bylo možno poskytnout doporučení

• ohledně dávek při středně těžké a těžké poruše funkce ledvin. Očekává se, že farmakokinetika PEG frakce certolizumabu pegolu závisí na funkci ledvin, ale nebyla u pacientů s poruchou funkce ledvin hodnocena.

Porucha funkce jater Specifické klinické studie ke zhodnocení vlivu poruchy funkce jater na farmakokinetiku certolizumabu pegolu nebyly provedeny.

Starší pacienti (ve věku≥65 let) Specifické klinické studie nebyly u starších pacientů provedeny. Nebyl však pozorován žádný vliv věku v analýze populační farmakokinetiky u pacientů s revmatoidní artritidou, ve které 78 pacientů (13,2 % populace) bylo ve věku 65 let nebo více, a nejstaršímu pacientovi bylo 83 let. V populační farmakokinetické analýze u dospělých pacientů s ložiskovou psoriázou nebyl pozorován žádný vliv věku.

Těhotenství V klinické studii dostávalo 21 žen přípravek Cimzia v udržovací dávce 200 mg nebo 400 mg každé 2 týdny nebo 400 mg každé 4 týdny během těhotenství a nejméně 13 týdnů po porodu (viz bod 4.6). Na základě populačního FK modelování byly mediány systémové expozice přípravku Cimzia pro studované dávkovací režimy odhadnuty na 22 % (AUC) a 36 % (Cmin) nižší během těhotenství (s největším snížením pozorovaným během třetího trimestru) ve srovnání s obdobím po porodu nebo

• u netěhotných osob. Přestože plazmatické koncentrace certolizumabu pegolu byly během těhotenství nižší než po porodu, byly stále v rozmezí koncentrací pozorovaných u netěhotných dospělých pacientek s psoriázou, axSpA a revmatoidní artritidou. Pohlaví Nebyl zjištěn žádný vliv pohlaví na farmakokinetiku certolizumabu pegolu. Protože clearance klesá s klesající tělesnou váhou, u žen může obecně docházet k poněkud vyšší systémové expozici vůči certolizumabu pegolu. Farmakokinetický / farmakodynamický vztah Na základě údajů z Fáze II a Fáze III klinických studií u pacientů s revmatoidní artritidou byl stanoven vztah populační expozice a odpovědi mezi průměrnou plazmatickou koncentrací certolizumabu pegolu během dávkového intervalu (Cavg) a účinností (definována jako odpověď ACR 20). Typická Cavg, která vede k poloviční maximální pravděpodobnosti odpovědi ACR 20 (EC50) byla 17 µg/ml (95% CI: 10– 23 µg/ml). Podobně na základě údajů z klinické studie fáze III u pacientů s psoriázou byla mezi plazmatickou koncentrací certolizumabu pegolu a PASI stanoven vztah expozice-odpověď u populace s EC90 11,1 µg/ml. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Pivotní neklinické studie bezpečnosti byly provedeny u opic cynomolgus. U potkanů a opic při dávkách vyšších než podávaných lidem odhalila histopatologie vakuolizaci buněk přítomnou hlavně

• v makrofázích v řadě orgánů (v lymfatických uzlinách, v místě injekce, ve slezině, nadledvinách, děloze, čípku, v plexus chorioideus mozku a v epiteliálních buňkách plexus chorioideus). Je pravděpodobné, že tento nález byl způsoben vychytáváním PEG frakce buňkami. In vitro funkční studie s humánními makrofágy svědčily o zachování všech testovaných funkcí. Studie u potkanů ukázala, že >90 % podaného PEG bylo eliminováno během 3 měsíců po podání jednotlivé dávky, přičemž hlavní cestou vylučování byla moč.

Certolizumab pegol nereaguje zkříženě s TNF hlodavců. Proto byly studie reprodukční toxicity provedeny s homologním reagens rozeznávajícím TNF potkanů. Hodnota těchto údajů pro hodnocení rizika u lidí může být omezená. Po přetrvávající supresi TNFα nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky na prospívání samic-matek nebo na samičí fertilitu, a na embryofetální a peri- a postnatální reprodukční ukazatele potkanů při použití hlodavčího PEGylovaného Fab' anti-TNFα u potkanů (cTN3 PF). U samců potkanů byl pozorován trend snížené motility spermií a sníženého počtu spermií.

Distribuční studie ukázaly, že přestup cTN3 PF placentou a do mléka do oběhu plodu a novorozence je zanedbatelný. Certolizumab pegol se neváže na lidský neonatální receptor Fc (FcRn). Údaje z modelu lidského placentárního přenosu s uzavřeným okruhem ex vivo naznačují nízký nebo zanedbatelný přenos do fetálního kompartmentu. Navíc experimenty s transcytózou zprostředkovanou FcRn v buňkách, do nichž byl vložen lidský FcRn, prokázaly zanedbatelný přenos (viz bod 4.6).

V předklinických studiích nebyly prokázány žádné mutagenní nebo klastogenní účinky. Studie kancerogenity nebyly s certolizumabem pegolem provedeny.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Natrium-acetát Chlorid sodný Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky. Viz též bod 6.4 ohledně doby použitelnosti při uchovávání při pokojové teplotě do max. 25 °C.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte předplněné pero v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Předplněná pera mohou být uchovávána při pokojové teplotě (do 25 °C), a to jedno období maximálně 10 dnů, kdy musí být chráněna před světlem. Na konci tohoto období musí být předplněná pera použita, nebo zlikvidována.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Jednomililitrové předplněné pero (AutoClicks) obsahující předplněnou injekční stříkačku (sklo třídy I) s pístovým uzávěrem (brombutylová pryž) s obsahem 200 mg certolizumabu pegolu. Ochranný kryt jehly je z butadien-styrenové pryže, která obsahuje derivát latexu z přírodního kaučuku (viz bod 4.4).

Balení:2 předplněná pera a 2 alkoholové tampony a vícečetné balení obsahující 6 (3 balení po 2) předplněných per a 6 (3 balení po 2) alkoholových tamponů a vícečetné balení obsahující 10 (5 balení po 2) předplněných per a 10 (5 balení po 2) alkoholových tamponů.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Úplné pokyny pro přípravu a podávání přípravku Cimzia v předplněném peru jsou popsány v příbalové informaci. Tento léčivý přípravek je určen pouze k jednorázovému použití. Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

UCB Pharma S.A. Allée de la Recherche 60 B-1070 Brusel Belgie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

• EU/1/09/544/005
• EU/1/09/544/006
• EU/1/09/544/007

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 1. října 2009 Datum posledního prodloužení registrace: 16. května 2014

10. DATUM REVIZE TEXTU{MM/RRRR}

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

PŘÍLOHA II

• A. VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• A. VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce biologické léčivé látky UCB Farchim SA Zone Industrielle de Planchy d’Avau Chemin de Croix Blanche 10 CH-1630 Bulle Švýcarsko Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

UCB Pharma S.A. Chemin du Foriest B-1420 Braine l'Alleud Belgie

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz Příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)

Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2. registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik). Pokud se shodují data předložení aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR) a aktualizovaného RMP, je možné je předložit současně.
• Další opatření k minimalizaci rizik Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) zajistí, aby před uvedením přípravku na trh měli všichni lékaři, u kterých se předpokládá, že budou předepisovat/používat přípravek Cimzia, přístup k informačnímu balíčku pro lékaře obsahujícímu následující:
• Souhrn údajů o přípravku

• Kartu pacienta.

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

Cimzia 200 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce certolizumab pegol

Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 200 mg certolizumabu pegolu v 1 ml.

Pomocné látky: natrium-acetát, chlorid sodný a voda pro injekci. Více údajů viz příbalová informace.

injekční roztok v předplněné injekční stříkačce 2 předplněné injekční stříkačky k jednorázovému použití 2 alkoholové tampony

Subkutánní podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

• EU/1/09/544/001

Lot

Cimzia 200 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

Pomocné látky: natrium-acetát, chlorid sodný a voda pro injekci. Více údajů viz příbalová informace.

injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Vícečetné balení: 6 (3 × 2) předplněných injekčních stříkaček k jednorázovému použití a 6 (3 × 2) alkoholových tamponů.

Subkutánní podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

Lot

Cimzia 200 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

Pomocné látky: natrium-acetát, chlorid sodný a voda pro injekci. Více údajů viz příbalová informace.

injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Vícečetné balení: 10 (5 × 2) předplněných injekčních stříkaček k jednorázovému použití a 10 (5 × 2) alkoholových tamponů.

Subkutánní podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

Lot

Cimzia 200 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

Pomocné látky: natrium-acetát, chlorid sodný a voda pro injekci. Více údajů viz příbalová informace.

injekční roztok v předplněné injekční stříkačce 2 předplněné injekční stříkačky k jednorázovému použití 2 alkoholové tampony Součást vícečetného balení, nelze prodávat samostatně.

Subkutánní podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

• EU/1/09/544/002

Lot

Cimzia 200 mg

Pomocné látky: natrium-acetát, chlorid sodný a voda pro injekci. Více údajů viz příbalová informace.

injekční roztok v předplněné injekční stříkačce 2 předplněné injekční stříkačky k jednorázovému použití 2 alkoholové tampony Součást vícečetného balení, nelze prodávat samostatně.

Subkutánní podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

• EU/1/09/544/004

Lot

Cimzia 200 mg

Pomocné látky: natrium-acetát, chlorid sodný a voda pro injekci. Více údajů viz příbalová informace.

injekční roztok v předplněné injekční stříkačce 2 předplněné injekční stříkačky k jednorázovému použití s chráničem jehly 2 alkoholové tampony

Subkutánní podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

Pouze pro zdravotnické pracovníky.

• EU/1/09/544/003

Lot

Cimzia 200 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Cimzia 200 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce certolizumab pegol

UCB

EXP

Lot

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Cimzia 200 mg injekční roztok v předplněném peru certolizumab pegol

Jedno předplněné pero obsahuje 200 mg certolizumabu pegolu v 1 ml.

Pomocné látky: natrium-acetát, chlorid sodný a voda pro injekci. Více údajů viz příbalová informace.

injekční roztok v předplněném peru (AutoClicks) 2 předplněná pera k jednorázovému použití (AutoClicks) 2 alkoholové tampony

Subkutánní podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

UCB Pharma S.A. Allée de la Recherche 60 1070 Brusel Belgie

• EU/1/09/544/005

Lot

Cimzia 200 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

Pomocné látky: natrium-acetát, chlorid sodný a voda pro injekci. Více údajů viz příbalová informace.

injekční roztok v předplněném peru (AutoClick) Vícečetné balení: 6 (3 × 2) předplněných per k jednorázovému použití AutoClick a 6 (3 × 2) alkoholových tamponů.

Subkutánní podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

• EU/1/09/544/006

Lot

Cimzia 200 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

Pomocné látky: natrium-acetát, chlorid sodný a voda pro injekci. Více údajů viz příbalová informace.

injekční roztok v předplněném peru (AutoClicks) Vícečetné balení: 10 (5 × 2) předplněných per k jednorázovému použití AutoClicks a 10 (5 × 2) alkoholových tamponů.

Subkutánní podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

• EU/1/09/544/007

Lot

Cimzia 200 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

Pomocné látky: natrium-acetát, chlorid sodný a voda pro injekci. Více údajů viz příbalová informace.

injekční roztok v předplněném peru (AutoClicks) 2 předplněná pera k jednorázovému použití AutoClicks 2 alkoholové tampony Součást vícečetného balení, nelze prodávat samostatně.

Subkutánní podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

• EU/1/09/544/006

Lot

Cimzia 200 mg

Pomocné látky: natrium-acetát, chlorid sodný a voda pro injekci. Více údajů viz příbalová informace.

injekční roztok v předplněném peru (AutoClicks) 2 předplněná pera k jednorázovému použití AutoClicks 2 alkoholové tampony Součást vícečetného balení, nelze prodávat samostatně.

Subkutánní podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

• EU/1/09/544/007

Lot

Cimzia 200 mg

Cimzia 200 mg injekce certolizumab pegol s.c.

EXP

Lot

1 ml

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro uživatele Cimzia 200 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce certolizumab pegol

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
• Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je Cimzia a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Cimzia používat
3. Jak se Cimzia používá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Cimzia uchovávat
6. Obsah balení a další informace

Lékař Vám také vydá kartu pacienta, která obsahuje důležité bezpečnostní informace, které musíte mít na paměti před zahájením i v průběhu léčby přípravkem Cimzia. Kartu pacienta mějte neustále u sebe.

1. Co je Cimzia a k čemu se používá

Cimzia obsahuje léčivou látku certolizumab pegol, fragment humánní protilátky. Protilátky jsou bílkoviny, které specificky rozeznávají a vážou jiné bílkoviny. Cimzia se váže na specifickou bílkovinu, zvanou tumor nekrotizující faktor (TNFα). Tento TNFα je blokován přípravkem Cimzia, což tlumí zánět u onemocnění jako je revmatoidní artritida, axiální spondylartritida, psoriatické artritida a psoriáza. Léky, které se váží na TNFα, se také nazývají blokátory TNF.

Cimzia se používá u dospělých pacientů k léčbě následujících zánětlivých onemocnění:

• revmatoidní artritida
• axiální spondylartritida (včetně ankylozující spondylitidy a axiální spondylartritidy bez radiografického průkazu ankylozující spondylitidy)
• psoriatická artritida
• ložisková psoriáza

Revmatoidní artritida Cimzia se používá k léčbě revmatoidní artritidy. Revmatoidní artritida je zánětlivé onemocnění kloubů. Pokud máte středně závažnou až závažnou aktivní revmatoidní artritidu, můžete být nejdříve léčeni jinými léky, obvykle methotrexátem. Pokud odpověď na tuto léčbu není dostačující, dostanete k léčbě revmatoidní artritidy přípravek Cimzia v kombinaci s methotrexátem. Pokud Váš lékař rozhodne, že podávání methotrexátu není vhodné, lze podávat přípravek Cimzia samostatně.

Přípravek Cimzia lze v kombinaci s methotrexátem použít také k léčbě závažné aktivní a progresivní revmatoidní artritidy bez předchozího použití methotrexátu nebo jiných léků.

Přípravek Cimzia, který budete používat v kombinaci s methotrexátem, se používá:

• k potlačení projevů a příznaků nemoci, kterou máte

• ke zpomalení poškození chrupavek a kostí kloubů, které tato nemoc způsobuje

• ke zlepšení fyzického fungování a provádění každodenních činností.

• Ankylozující spondylitida a axiální spondylartritida bez radiografického průkazu ankylozující spondylitidy Cimzia se používá k léčbě závažné aktivní ankylozující spondylitidy a axiální spondylartritidy bez radiografického průkazu ankylozující spondylitidy (někdy je nazývána neradiografická axiální spondylartritida). Tato onemocnění jsou zánětlivými onemocněními páteře. Pokud máte ankylozující spondylitidu nebo neradiografickou axiální spondylartritidu, budete zpočátku léčeni jinými léky. Pokud Vaše onemocnění nebude na tuto léčbu dobře odpovídat, dostanete přípravek Cimzia:

• ke snížení projevů a příznaků nemoci

• ke zlepšení fyzického fungování a provádění každodenních činností.

Psoriatická artritida Cimzia se používá k léčbě aktivní psoriatické artritidy. Psoriatická artritida je zánětlivé onemocnění kloubů, obvykle provázené psoriázou. Pokud máte aktivní psoriázu, budete zpočátku léčeni jinými léky, obvykle methotrexátem. Pokud Vaše onemocnění nebude na tuto léčbu dobře odpovídat, dostanete přípravek Cimzia v kombinaci s methotrexátem:

• ke snížení projevů a příznaků nemoci
• ke zlepšení fyzického fungování a provádění každodenních činností. Pokud lékař rozhodne, že methotrexát není vhodný, lze podávat přípravek Cimzia samostatně.

Ložisková psoriáza Cimzia se používá k léčbě středně závažné až závažné ložiskové psoriázy. Ložisková psoriáza je zánětlivé onemocnění kůže a může také postihovat pokožku hlavy a nehty. Cimzia se používá ke snížení zánětu kůže a dalších známek a příznaků Vašeho onemocnění.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Cimzia používatNepoužívejte přípravek Cimzia

• jestliže jste ALERGICKÝ(Á) na certolizumab pegol nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6)
• jestliže máte závažnou infekci, včetně aktivní TUBERKULÓZY (TBC).
• jestliže máte středně závažný až závažný stupeň SRDEČNÍHO SELHÁNÍ. Upozorněte svého lékaře, jestliže máte nebo jste měl(a) závažné srdeční onemocnění.

Upozornění a opatření Před léčbou přípravkem Cimzia informujte svého lékaře, jestliže se Vás týká cokoli z následujícího: Alergické reakce

• Jestliže máte ALERGICKOU REAKCI, jako je pocit sevření na hrudi, sípot, závrať, otok nebo vyrážka, přestaňte používat přípravek Cimzia a kontaktujte IHNED svého lékaře. Některé z těchto reakcí by se mohly vyskytnout po prvním podání přípravku Cimzia;

• Jestliže jste někdy měl(a) alergickou reakci na latex. Infekce

• Jestliže jste v minulosti prodělal(a) OPAKUJÍCÍ SE nebo OPORTUNNÍ INFEKCE (projevující se jen za určitých okolností) nebo jiné stavy, které zvyšují riziko infekcí (jako léčba imunosupresivními léky, což jsou léky, které mohou snižovat Vaši schopnost odolávat infekcím).

• Jestliže máte infekci nebo pokud se u Vás objevují příznaky jako horečka, poranění, únava nebo zubní problémy. Během léčby přípravkem Cimzia u Vás může snadněji dojít k infekci, včetně vzniku závažné infekce, nebo ve vzácných případech k infekci ohrožující život.

• Případy TUBERKULÓZY (TBC) byly hlášeny u pacientů léčených přípravkem Cimzia, lékař u Vás před zahájením léčby přípravkem Cimzia provede kontrolu zaměřenou na projevy a příznaky tuberkulózy. To zahrnuje podrobnou lékařskou anamnézu, rentgen hrudníku a tuberkulinový test. Výsledky těchto testů je nutno zaznamenat do karty pacienta. Pokud je zjištěna latentní (neaktivní) tuberkulóza, bude možná třeba, abyste před zahájením léčby přípravkem Cimzia začal(a) užívat vhodné léky proti tuberkulóze. Ve vzácných případech se tuberkulóza může vyvinout během léčby, dokonce i když jste podstoupil(a) preventivní léčbu

• tuberkulózy. Je velmi důležité, abyste svému lékaři sdělil(a), zda jste v minulosti prodělal(a) tuberkulózu, nebo zda jste byl(a) v úzkém kontaktu s někým, kdo tuberkulózu prodělal. Jestliže se příznaky tuberkulózy (přetrvávající kašel, ztráta tělesné hmotnosti, apatie, nepříliš vysoká horečka) nebo příznaky jakékoli jiné infekce objeví během léčby přípravkem Cimzia nebo po ní, ihned to oznamte svému lékaři.

• Pokud jste v nebezpečí nákazy, nebo jste přenašeč nebo máte aktivní infekci VIREM HEPATITIDY B (HBV), Cimzia může u přenašečů viru hepatitidy B zvýšit riziko reaktivace této infekce. Jestliže k tomu dojde, ukončete léčbu přípravkem Cimzia. Lékař Vám před začátkem léčby přípravkem Cimzia provede testy na HBV.

Srdeční selhání

• Pokud máte mírný STUPEŇ SRDEČNÍHO SELHÁVÁNÍ a jste léčeni přípravkem Cimzia, lékař bude pečlivě sledovat Váš zdravotní stav s ohledem na srdeční selhávání. Upozorněte svého lékaře, jestliže jste prodělal(a) závažné srdeční onemocnění, nebo jej máte. Pokud se u Vás nově objeví nebo se zhorší příznaky selhávání srdce (např. dušnost nebo otoky nohou), ihned kontaktujte svého lékaře. Lékař může rozhodnout o ukončení léčby přípravkem Cimzia.

Zhoubné nádory

• Je to méně časté, ale případy určitých typů ZHOUBNÝCH NÁDORŮ byly hlášeny u pacientů léčených přípravkem Cimzia nebo jinými blokátory TNF. U lidí se závažnější revmatoidní artritidou, kterou mají již delší dobu, existuje možná vyšší než průměrné riziko vzniku zhoubných nádorů lymfatického systému, zvaných lymfom. Jestliže používáte přípravek Cimzia, může se u Vás zvýšit riziko vzniku lymfomu nebo jiného druhu rakoviny. Vedle toho byly u pacientů léčených přípravkem Cimzia pozorovány neobvyklé případy nemelanomové rakoviny kůže. Pokud se během léčby přípravkem Cimzia nebo po ní objeví nové postižení kůže, nebo již existující kožní postižení změní svůj vzhled, sdělte to svému lékaři.
• Byly hlášeny případy rakoviny, včetně neobvyklých typů, u dětí a dospívajících používajících blokátory TNF, které někdy vedly k úmrtí (více viz níže „Děti a dospívající“).

Další poruchy

• U pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN) nebo u těžkých kuřáků je při léčbě přípravkem Cimzia zvýšené riziko zhoubných nádorů. Jestliže máte CHOPN nebo jste těžký kuřák, poraďte se se svým lékařem, zda je pro Vás léčba blokátory TNF vhodná.
• Pokud máte onemocnění nervového systému, jako je roztroušená skleróza, lékař rozhodne, zda můžete přípravek Cimzia používat.
• U některých pacientů může selhávat tvorba dostatečného množství krvinek, které pomáhají tělu bojovat proti infekcím a zastavovat krvácení. Jestliže se u Vás objeví horečka, která nepolevuje, dochází ke snadné tvorbě modřin, snadnému krvácení nebo se objeví výrazná bledost, ihned se poraďte se svým lékařem. Lékař může rozhodnout o ukončení léčby přípravkem Cimzia.
• Je to méně časté, ale mohou se objevit příznaky onemocnění zvaného lupus (např. nemizící vyrážka, horečka, bolesti kloubů, únava). Pokud se tyto příznaky objeví, kontaktujte svého lékaře. Lékař může rozhodnout o přerušení léčby přípravkem Cimzia.

Očkování

• Informujte svého lékaře, pokud jste byl(a) nebo právě máte být očkován(a). Při léčbě přípravkem Cimzia nemáte být očkován(a) některými (živými) vakcínami.
• Některá očkování mohou způsobit infekce. Jestliže jste používala přípravek Cimzia v těhotenství, Vaše dítě může být vystavené vyššímu riziku infekce po dobu přibližně pěti měsíců po poslední dávce, kterou jste obdržela v době těhotenství. Je důležité informovat dětského lékaře Vašeho dítěte a ostatní zdravotnické pracovníky o používání přípravku Cimzia, aby se mohli rozhodnout, kdy má být Vaše dítě očkováno.

Chirurgické nebo zubní zákroky

• Informujte svého lékaře, pokud máte jít na chirurgický nebo zubní zákrok. Řekněte svému chirurgovi nebo zubaři, že používáte přípravek Cimzia a ukažte mu svou kartu pacienta.

Děti a dospívající Cimzia není doporučena pro používání u dětí a dospívajících mladších než 18 let.

Další léčivé přípravky a Cimzia NEPOUŽÍVEJTE přípravek Cimzia, pokud užíváte následující léky k léčbě revmatoidní artritidy:

• anakinra
• abatacept. Pokud máte nějaké otázky, zeptejte se svého lékaře. Cimzia se může používat společně s:
• methotrexátem,
• kortikosteroidy, nebo
• léky proti bolesti, včetně nesteroidních protizánětlivých léků (také označované NSAID).

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat.

Těhotenství a kojení Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek používat.

Přípravkek Cimzia může být v těhotenství používán pouze pokud je to nezbytně nutné. Pokud jste žena v plodném věku, poraďte se se svým lékařem o potřebě používání vhodné antikoncepce během používání přípravku Cimzia. U žen plánujících otěhotnět se má zvážit používání antikoncepce

• 5 měsíců po poslední dávce přípravku Cimzia.

Jestliže jste používala přípravek Cimzia v těhotenství, může být u Vašeho dítěte vyšší riziko vzniku infekce. Před očkováním Vašeho dítěte je důležité informovat dětského lékaře a ostatní zdravotnické pracovníky o tom, že jste používala přípravek Cimzia (viz více informací v bodě o očkování).

Přípravek Cimzia lze používat v období kojení. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Cimzia může mít malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Po podání přípravku Cimzia se může objevit závrať (včetně točení hlavy, poruchy zraku a únavy). Cimzia obsahuje octan sodný a chlorid sodný Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) ve 400 mg, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

3. Jak se Cimzia používá

Vždy používejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Revmatoidní artritida

• Počáteční dávka pro dospělé s revmatoidní artritidou je 400 mg, podaná v 0., 2. a 4. týdnu.
• Ta je následovaná udržovací dávkou 200 mg každé 2 týdny. Jestliže reagujete na léčbu, Váš lékař může předepsat alternativní udržovací dávkování 400 mg každé 4 týdny.
• V podávání methotrexátu se během léčby přípravkem Cimzia pokračuje. Pokud lékař rozhodne, že methotrexát není nadále vhodný, lze podávat přípravek Cimzia samostatně.

Axiální spondylartritida

• Počáteční dávka pro dospělé s axiální spondylartritidou je 400 mg, podaná v 0., 2. a 4. týdnu.
• Ta je následovaná udržovací dávkou 200 mg každý druhý týden (počínaje 6. týdnem) nebo dávkou 400 mg každé 4 týdny (počínaje 8. týdnem), podle rozhodnutí Vašeho lékaře. Pokud jste přípravek Cimzia užíval(a) nejméně 1 rok a reagujete na přípravek, lékař může předepsat sníženou udržovací dávku 200 mg každé 4 týdny.

Psoriatická artritida

• Počáteční dávka pro dospělé s psoriatickou artritidou je 400 mg, podaná v 0., 2. a 4. týdnu.
• Ta je následovaná udržovací dávkou 200 mg každé 2 týdny. Jestliže reagujete na léčbu, Váš lékař může předepsat alternativní udržovací dávkování 400 mg každé 4 týdny.
• V podávání methotrexátu se během léčby přípravkem Cimzia pokračuje. Pokud lékař rozhodne, že methotrexát není nadále vhodný, lze podávat přípravek Cimzia samostatně.

Ložisková psoriáza

• Počáteční dávka pro dospělé s ložiskovou psoriázou je 400 mg každé 2 týdny podaná v 0., 2. a 4. týdnu.
• Ta je následovaná udržovací dávkou 200 mg každé 2 týdny nebo 400 mg každé 4 týdny, podle rozhodnutí Vašeho lékaře.

Jak se přípravek Cimzia podává Přípravek Cimzia obvykle podává lékař nebo zdravotník. Přípravek Cimzia dostanete buď ve formě 1 injekce (dávka 200 mg) nebo ve formě 2 injekcí (dávka 400 mg) pod kůži (subkutánní podání, zkratka s.c.). Obvykle se injekce podává pod kůži stehna nebo břicha. Nepodávejte však injekci do oblasti, kde je kůže začervenalá, s podlitinami nebo zatvrdlá.

Instrukce pro podávání přípravku Cimzia pacientem Lékař může také souhlasit s tím, že si po řádném proškolení budete podávat injekce přípravku Cimzia sám/sama. Prosím, pročtěte si instrukce, jak podávat přípravek Cimzia, uvedené na konci této příbalové informace.

Jestliže Vám lékař povolil, abyste si aplikoval(a) injekci sám/sama, musíte navštívit svého lékaře před

• tím než budete pokračovat v podávání injekcí:

• po 12 týdnech, pokud máte revmatoidní artritidu, axiální spondylartritidu nebo psoriatickou artritidu nebo

• po 16 týdnech, pokud máte ložiskovou psoriázu. Je to proto, aby mohl lékař stanovit, zda je pro Vás léčba přípravkem Cimzia prospěšná či zda je třeba zvážit jinou léčbu.

Jestliže jste použil(a) více přípravku Cimzia, než jste měl(a)

Jestliže lékař svolil, abyste si sám/sama podával(a) injekce Cimzia, a Vy jste si nedopatřením podal(a) přípravek Cimzia častěji, než bylo předepsáno, oznamte to svému lékaři. Vždy vezměte kartu pacienta a krabičku přípravku Cimzia s sebou, dokonce i když je prázdná.

Jestliže jste zapomněl(a) použít přípravek Cimzia Jestliže lékař svolil, abyste si sám/sama podával(a) injekce Cimzia, a Vy jste si injekci zapomněl(a) v určený čas aplikovat, podejte si tuto zapomenou dávku ihned, jak si na ni vzpomenete.

Pak si promluvte se svým lékařem a následující dávky aplikujte, jak bylo určeno. Jestliže jste přestal(a) používat přípravek Cimzia Neukončujte používání přípravku Cimzia bez porady se svým lékařem.

• Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Sdělte svému lékaři IHNED, jestliže zaznamenáte jakýkoli z následujících nežádoucích účinků:

• závažná vyrážka, kopřivka nebo jiné příznaky alergické reakce (urtikarie)
• otok tváře, rukou, nohou (angioedém)
• problémy s dýcháním nebo polykáním (vícenásobné případy těchto příznaků)
• dušnost při námaze nebo po ulehnutí nebo otok nohou (srdeční selhání)
• příznaky krevní poruchy jako neustupující horečka, podlitiny, krvácení, bledost (pancytopenie, anemie, snížené množství krevních destiček, snížené množství bílých krvinek).
• závažné kožní vyrážky. Mohou se projevit na trupu jako načervenalé skvrny podobné terčům nebo kulaté skvrny mající často na povrchu ve středu puchýř, olupováním kůže, vředy v ústech, v hrdle, v nose, na genitáliích či v očích, kterým může předcházet horečka a příznaky podobné chřipce (Stevensův-Johnsonův syndrom). Sdělte svému lékaři CO NEJDŘÍVE, jestliže zaznamenáte jakýkoli z následujících nežádoucích účinků:
• příznaky infekce jako horečka, nevolnost, vznik ran, zubní problémy, pálení při močení
• pocity slabosti nebo únavy
• kašel
• brnění
• necitlivost
• dvojité vidění
• slabost ruky nebo nohy
• boláky nebo otevřené rány, které se nehojí.

Příznaky popsané výše se mohou objevit kvůli některým z nežádoucích účinků uvedených níže, pozorovaným při léčbě přípravkem Cimzia:

Časté (mohou postihnout až 1 z 10 pacientů):

• bakteriální infekce v kterémkoli místě (nahromadění hnisu)

• virové infekce (včetně oparu, pásového oparu, chřipky)

• horečka

• vysoký krevní tlak

• vyrážka nebo svědění

• bolest hlavy (včetně migrény)

• poruchy citlivosti jako necitlivost, brnění, pocity pálení

• pocity slabosti a celkový pocit onemocnění

• bolest

• poruchy krve

• jaterní problémy

• reakce v místě injekce

• nevolnost. Méně časté (mohou postihnout až 1 ze 100 pacientů):

• alergické stavy včetně senné rýmy a alergických reakcí na lék (včetně anafylaktického šoku)

• protilátky působící proti zdravé tkáni

• rakovina krve a lymfatického systému jako lymfom a leukemie

• zhoubné nádory některých orgánů

• rakovina kůže, prekancerózní kožní léze

• nezhoubné nádory a cysty (včetně kožních)

• srdeční poruchy včetně oslabení srdečního svalu, selhání srdce, srdeční infarkt, mírná bolest na hrudi nebo tlak na hrudi, abnormální srdeční rytmus včetně nepravidelného srdečního tepu

• otok (otok tváře nebo nohou)

• lupus (imunologické onemocnění pojivové tkáně) příznaky onemocnění (bolesti kloubů, kožní vyrážka, citlivost kůže na světlo, horečka)

• zánět stěny krevních cév

• sepse (závažné infekce, které mohou vést k selhání orgánů, šoku nebo smrti)

• infekce tuberkulózy

• plísňové infekce (objevují se při snížené obranyschopnosti vůči infekcím)

• poruchy dýchání a záněty (včetně astmatu, dušnosti, kašle, neprůchodnosti vedlejších nosních dutin, zánětu pohrudnice, obtíží s dechem)

• žaludeční poruchy včetně tvorby tekutiny v břiše, vředy (včetně vředů v ústech), perforace, nadmutí břicha, zánět, bušení srdce, nevolnost, sucho v ústech

• poruchy žlučníku

• svalové příznaky včetně zvýšení svalových enzymů

• změny hodnot některých solí v krvi

• změny hladiny cholesterolu a tuků v krvi

• vznik krevní sraženiny v žilách nebo plicích

• krvácení nebo tvorba podlitin

• změny počtu krvinek, včetně nízkého počtu červených krvinek (anemie), nízkého počtu krevních destiček, zvýšeného počtu krevních destiček

• zvětšení lymfatických uzlin

• příznaky podobné chřipce, mrazení, změny vnímání teploty, noční poty, návaly

• úzkost a poruchy nálad jako deprese, poruchy chuti k jídlu, změny hmotnosti

• zvonění v uších

• závrať (točení hlavy)

• pocity na omdlení včetně ztráty vědomí

• nervové poruchy v končetinách, zahrnujících příznaky necitlivosti, brnění, pocity pálení; závrať, třes

• poruchy kůže jako vznik nebo zhoršení psoriázy, kožní zánět (jako ekzém), poruchy potních žláz, vředy, fotosenzitivita, akné, ztráta vlasů, změny barvy kůže, odlučování nehtů, suchá a poraněná kůže

• zhoršené hojení

• ledvinové a močové problémy včetně zhoršení funkce ledvin, krev v moči, poruchy močení

• poruchy menstruačního cyklu, včetně chybějícího krvácení, silného nebo nepravidelného krvácení

• poruchy prsou

• záněty očí a očních víček, poruchy zraku, problémy se slzami

• zvýšení některých krevních parametrů (zvýšená hladina alkalické fosfatázy v krvi)

• prodloužení času srážení krve. Vzácné (mohou postihnout až 1 z 1 000 pacientů):

• karcinom trávicího ústrojí, melanom

• zánět plic (intersticiální onemocnění plic, pneumonitida)

• mozková příhoda, ucpání cév (arterioskleróza), nedostatečný krevní oběh, který způsobuje znecitlivění a bledost prstů na rukou a nohou (Raynaudův fenomén), změny barvy kůže purpurově skvrnité, malé žilky blízko povrchu kůže mohou být viditelné

• perikardiální zánět

• srdeční arytmie

• zvětšení sleziny

• zvýšené množství červených krvinek

• abnormální morfologie buněk bílých krvinek

• formace kamenů v močovém měchýři

• problémy ledvin (včetně nefritidy)

• poruchy imunity jako sarkoidóza (vyrážka, bolest kloubů, horečka), sérová nemoc, zánět tukové tkáně, angioneurotický otok (otok rtů, tváře, hrdla)

• poruchy štítné žlázy (struma, únava, úbytek tělesné hmotnosti)

• zvýšené hladiny železa v těle

• zvýšené hladiny kyseliny močové v krvi

• pokus o sebevraždu, duševní poruchy, delirium

• zánět sluchových, očních nebo obličejových nervů, poruchy koordinace nebo rovnováhy

• zvýšená gastrointestinální motilita

• píštěl (kanálek z jednoho orgánu do druhého) (na různých místech)

• poruchy v oblasti úst včetně bolestí při polykání

• olupování kůže, tvorba kožních puchýřů, poruchy textury vlasů

• sexuální poruchy

• záchvat

• zhoršení onemocnění nazývaného dermatomyozitida (projevující se jako kožní vyrážka doprovázející svalovou slabost)

• Stevensův-Johnsonův syndrom (závažné kožní onemocnění, jehož včasné příznaky zahrnují nevolnost, horečku, bolest hlavy a vyrážku)

• zánětlivá kožní vyrážka (multiformní erytém)

• lichenoidní reakce (svědivá červenofialová kožní vyrážka a/nebo bělavé síťovité kresby na sliznicích).

Není známo (frekvenci z dostupných údajů nelze určit):

• roztroušená skleróza*
• Guillainův-Barrého syndrom*
• karcinom z Merkelových buněk (druh kožního karcinomu)*
• Kaposiho sarkom, vzácné nádorové onemocnění související s infekcí vyvolanou lidským herpesvirem typu 8. Kaposiho sarkom se nejčastěji vyskytuje ve formě fialových skvrn na kůži. *Tyto účinky souvisí s touto skupinou léků, frekvence jejich výskytu u přípravku Cimzia není známa. Další nežádoucí účinky Když byla Cimzia používána při léčbě jiných onemocnění, objevily se následující méně časté nežádoucí účinky:
• stenóza trávicího ústrojí (zúžení části zažívací soustavy)
• obstrukce trávicího ústrojí (neprůchodnost zažívací soustavy)
• zhoršení celkového zdravotního stavu
• samovolný potrat
• azoospermie (nedostatečná produkce spermatu).

Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Cimzia uchovávat Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a injekční stříkačce za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte předplněnou injekční stříkačku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Předplněné injekční stříkačky mohou být uchovávány při pokojové teplotě (do 25 °C), a to jedno období maximálně 10 dnů, kdy musí být chráněny před světlem. Na konci tohoto období musí být předplněné injekční stříkačky použity, nebo zlikvidovány.

Nepoužívejte tento přípravek, pokud je roztok zbarvený, zakalený nebo pokud v něm vidíte částice. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co Cimzia obsahuje

• Léčivou látkou je certolizumab pegol. Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 200 mg certolizumabu pegolu v 1 ml.
• Pomocnými látkami jsou: natrium-acetát, chlorid sodný a voda pro injekci (viz „Cimzia obsahuje natrium-acetát a chlorid sodný“ v bodě 2).

Jak Cimzia vypadá a co obsahuje toto balení Cimzia je k dispozici jako injekční roztok v připravené předplněné injekční stříkačce. Roztok je čirý až opalizující, bezbarvý až žlutý.

Jedno balení přípravku Cimzia obsahuje:

• dvě předplněné injekční stříkačky roztoku a
• dva tampony s alkoholem (pro vyčištění oblasti zvolené pro injekci).

Balení se 2 předplněnými injekčními stříkačkami a 2 alkoholovými tampony, vícečetné balení obsahující 6 (3 balení po 2) předplněných injekčních stříkaček a 6 (3 balení po 2) alkoholových tamponů a vícečetné balení obsahující 10 (5 balení po 2) předplněných injekčních stříkaček a 10 (5 balení po 2) alkoholových tamponů. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci UCB Pharma S.A. Allée de la Recherche 60 B-1070 Brusel Belgie

Výrobce UCB Pharma S.A. Chemin du Foriest B-1420 Braine l'Alleud Belgie

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien UCB Pharma S.A./NV Tel/Tél: + 32 / (0)2 559 92 00

България Ю СИ БИ България ЕООД Teл.: + 359 (0) 2 962 30 49

Lietuva UCB Pharma Oy Finland Tel: + 358 9 2514 4221 (Suomija)

Luxembourg/Luxemburg UCB Pharma S.A./NV Tél/Tel: + 32 / (0)2 559 92 00 (Belgique/Belgien)

Česká republika UCB s.r.o. Tel: + 420 221 773 411

Danmark UCB Nordic A/S Tlf.: + 45 / 32 46 24 00

Deutschland UCB Pharma GmbH Tel: + 49 /(0) 2173 48 4848

Eesti UCB Pharma Oy Finland Tel: + 358 9 2514 4221 (Soome)

Ελλάδα UCB Α.Ε. Τηλ: + 30 / 0000000000000000

España UCB Pharma S.A. Tel: + 34 / 91 570 34 44

France UCB Pharma S.A. Tél: + 33 / (0)1 47 29 44 35

Hrvatska Medis Adria d.o.o. Tel: +385 (0) 1 230 34 46

Ireland

UCB (Pharma) Ireland Ltd. Tel: + 353 / (0)1-46 37 395

Ísland UCB Nordic A/S Sími: + 45 / 32 46 24 00

Italia UCB Pharma S.p.A. Tel: + 39 / 02 300 791

Κύπρος Lifepharma (Z.A.M.) Ltd Τηλ: + 357 22 056300

Latvija UCB Pharma Oy Finland Tel: + 358 9 2514 4221

Magyarország UCB Magyarország Kft. Tel.: + 36-(1) 391 0060

Malta Pharmasud Ltd. Tel: + 356 / 21 37 64 36

Nederland UCB Pharma B.V. Tel.: + 31 / (0)76-573 11 40

Norge UCB Nordic A/S Tlf: + 47 / 67 16 5880

Österreich UCB Pharma GmbH Tel: + 43-(0)1 291 80 00

Polska UCB Pharma Sp. z o.o. / VEDIM Sp. z o.o. Tel.: + 48 22 696 99 20

Portugal UCB Pharma (Produtos Farmacêuticos), Lda Tel: + 351 / 21 302 5300

România UCB Pharma Romania S.R.L. Tel: + 40 21 300 29 04

Slovenija Medis, d.o.o. Tel: + 386 1 589 69 00

Slovenská republika UCB s.r.o., organizačná zložka Tel: + 421 (0) 2 5920 2020

Suomi/Finland UCB Pharma Oy Finland Puh/Tel: + 358 9 2514 4221

Sverige UCB Nordic A/S Tel: + 46 / (0) 40 29 49 00

Tato příbalová informace byla naposledy revidována {MM/RRRR} Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky: https://example.com

NÁVOD PRO POUŽITÍ INJEKCE CIMZIA VE FORMĚ PŘEDPLNĚNÉ INJEKČNÍ STŘÍKAČKY Po řádném proškolení Vám může lékař také povolit, abyste si injekci aplikoval(a) sám/sama nebo nebo aby ji aplikoval někdo jiný, např. člen rodiny nebo přítel/přítelkyně. Následující instrukce vysvětlují, jak podávat přípravek Cimzia. Prosím, čtěte instrukce pečlivě a sledujte je krok za krokem. O technice, jak sám/sama sobě podat injekci budete poučeni svým lékařem nebo zdravotnickým pracovníkem. Nepokoušejte se o podání injekce sami sobě, dokud si nejste jisti, že rozumíte tomu, jak injekci připravit a podat.

Tato injekce se nesmí mísit ve stejné stříkačce s jiným lékem.

1. Příprava

• Vyndejte přípravek Cimzia z chladničky. − Jestliže zapečetění chybí nebo je poškozeno - nepoužívejte přípravek a kontaktujte svého

lékárníka.

• Vyjměte následující předměty z balení přípravku Cimzia a rozložte je na čisté rovné ploše:

• jednu nebo dvě předplněné injekční stříkačky, podle Vaší předepsané dávky

• jeden nebo dva tampony s alkoholem

• Zkontrolujte dobu použitelnosti uvedenou na stříkačce a krabičce. Nepoužívejte přípravek Cimzia po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a stříkačce za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

• Nechte předplněnou stříkačku zahřát na pokojovou teplotu. To může trvat 30 minut. Pomůže to minimalizovat nepříjemné pocity při podání injekce. − Neohřívejte stříkačku - nechte ji ohřát samovolně.

• Neodstraňujte kryt jehly, dokud nejste připraven(a) na podání.

• Umyjte si pečlivě ruce.

2. Výběr a příprava místa injekce

• Vyberte si místo na stehně nebo na břiše.

• Každou novou injekci je nutno podat do jiného místa, než bylo místo předcházející injekce.

• Nepodávejte injekci do oblasti, kde je kůže začervenalá, s podlitinami nebo zatvrdlá.

• Očistěte místo pro injekci přiloženým alkoholovým tamponem krouživým pohybem od středu směrem ven.

• Této oblasti se před vpichem již nedotýkejte.

3. Injekce

• Neprotřepávejte stříkačku. Zkontrolujte lék ve stříkačce.

• Nepoužívejte ho, jestliže roztok má jiný odstín barvy, je zakalený nebo v něm vidíte částice.

• Můžete vidět vzduchové bubliny - to je normální. Podání injekčního roztoku se vzduchovými bublinami pod kůži není nebezpečné.

• Odstraňte opatrně kryt jehly v přímém směru, buďte opatrný(á), abyste se nedotkl(a) jehly a aby se jehla nedotkla žádného povrchu. Neohýbejte jehlu.

• Injekci podejte během 5 minut od sejmutí krytu jehly.

• Jednou rukou jemně uchopte oblast tamponem očištěné kůže a pevně ji podržte.

• Druhou rukou přiložte stříkačku pod úhlem 45 stupňů ke kůži.

• Jedním rychlým krátkým pohybem zasuňte celou jehlu pod kůži.

• Stisknutím pístu stříkačky vstříkněte injekční roztok. Může trvat až 10 vteřin, než se stříkačka vyprázdní.

• Když je stříkačka prázdná, opatrně vytáhněte jehlu z kůže pod stejným úhlem, ve kterém jste ji vpíchli.

• Uvolněte kůži ze sevření první ruky.

• Použijte kousek gázy, přitlačte na místo vpichu injekce na několik vteřin.

• Neškrábejte místo injekce.

• Pokud je třeba, můžete injekční vpich zakrýt malou náplastí.

4. Po podání

• Nepoužívejte znovu stříkačku a nenasazujte kryt na jehlu.

• Po injekci ihned vyhoďte použitou(é) stříkačku(y) do zvláštní nádoby, jak jste byli poučeni svým lékařem, zdravotní sestrou nebo lékárníkem.

• Uchovávejte odpadní nádobu mimo dohled a dosah dětí.

• Jestliže máte lékařem předepsáno podání dvou injekcí, opakujte postup aplikace od bodu 2.

Příbalová informace: informace pro uživatele Cimzia 200 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Předplněná injekční stříkačka s chráničem jehly certolizumab pegol

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
• Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je Cimzia a k čemu se používá

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Cimzia používat

3. Jak bude Cimzia podána

4. Možné nežádoucí účinky

5. Jak přípravek Cimzia uchovávat

6. Obsah balení a další informace

Lékař Vám také vydá kartu pacienta, která obsahuje důležité bezpečnostní informace, které musíte mít na paměti před zahájením i v průběhu léčby přípravkem Cimzia. Kartu pacienta mějte neustále u sebe.

1. Co je Cimzia a k čemu se používá

Cimzia obsahuje léčivou látku certolizumab pegol, fragment humánní protilátky. Protilátky jsou bílkoviny, které specificky rozeznávají a vážou jiné bílkoviny. Cimzia se váže na specifickou bílkovinu, zvanou tumor nekrotizující faktor (TNFα). Tento TNFα je blokován přípravkem Cimzia, a to tlumí zánět při revmatoidní artritidě, axiální spondylartritiděpsoriatické artritidě a psoriáze. Léky, které se váží na TNFα, se také nazývají blokátory TNF.

Cimzia se používá u dospělých pacientů k léčbě následujících zánětlivých onemocnění:

• revmatoidní artritida
• axiální spondylartritida (včetně ankylozující spondylitidy a axiální spondylartritidy bez radiografického průkazu ankylozující spondylitidy)
• psoriatická artritida
• ložisková psoriáza

Revmatoidní artritida Cimzia se používá k léčbě revmatoidní artritidy. Revmatoidní artritida je zánětlivé onemocnění kloubů. Pokud máte středně závažnou až závažnou aktivní revmatoidní artritidu, můžete být nejdříve léčeni jinými léky, obvykle methotrexátem. Pokud odpověď na tuto léčbu není dostačující, dostanete k léčbě revmatoidní artritidy přípravek Cimzia v kombinaci s methotrexátem. Pokud Váš lékař rozhodne, že podávání methotrexátu není vhodné, lze podávat přípravek Cimzia samostatně.

Přípravek Cimzia lze v kombinaci s methotrexátem použít také k léčbě závažné aktivní a progresivní revmatoidní artritidy bez předchozího použití methotrexátu nebo jiných léků.

Přípravek Cimzia, který budete používat v kombinaci s methotrexátem, se používá:

• k potlačení projevů a příznaků nemoci, kterou máte
• ke zpomalení poškození chrupavek a kostí kloubů, které tato nemoc způsobuje
• ke zlepšení fyzického fungování a provádění každodenních činností.

Ankylozující spondylitida a axiální spondylartritida bez radiografického průkazu ankylozující spondylitidy Cimzia se používá k léčbě závažné aktivní ankylozující spondylitidy a axiální spondylartritidy bez radiografického průkazu ankylozující spondylitidy (někdy je nazývána neradiografická axiální spondylartritida). Tato onemocnění jsou zánětlivými onemocněními páteře. Pokud máte ankylozující spondylitidu nebo neradiografickou axiální spondylartritidu, budete zpočátku léčeni jinými léky. Pokud Vaše onemocnění nebude na tuto léčbu dobře odpovídat, dostanete přípravek Cimzia:

• ke snížení projevů a příznaků nemoci
• ke zlepšení fyzického fungování a provádění každodenních činností.

Psoriatická artritida Cimzia se používá k léčbě aktivní psoriatické artritidy. Psoriatická artritida je zánětlivé onemocnění kloubů, obvykle provázené psoriázou. Pokud máte aktivní psoriázu, budete zpočátku léčení jinými léky, obvykle methotrexátem. Pokud Vaše onemocnění nebude na tuto léčbu dobře odpovídat, dostanete přípravek Cimzia v kombinaci s methotrexátem:

• ke snížení projevů a příznaků nemoci
• ke zlepšení fyzického fungování a provádění každodenních činností. Pokud lékař rozhodne, že methotrexát není vhodný, lze podávat přípravek Cimzia samostatně.

Ložisková psoriáza Cimzia se používá k léčbě středně závažné až závažné ložiskové psoriázy. Ložisková psoriáza je zánětlivé onemocnění kůže a může také postihovat pokožku hlavy a nehty. Cimzia se používá ke snížení zánětu kůže a dalších známek a příznaků Vašeho onemocnění.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Cimzia používatNepoužívejte přípravek Cimzia

• jestliže jste ALERGICKÝ(Á) na certolizumab pegol nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6)
• jestliže máte závažnou infekci, včetně aktivní TUBERKULÓZY (TBC).
• jestliže máte středně závažný až závažný stupeň SRDEČNÍHO SELHÁNÍ. Upozorněte svého lékaře, jestliže máte nebo jste měl(a) závažné srdeční onemocnění.

Upozornění a opatření Před léčbou přípravkem Cimzia informujte svého lékaře, jestliže se Vás týká cokoli z následujícího: Alergické reakce

• Jestliže máte ALERGICKOU REAKCI, jako je pocit sevření na hrudi, sípot, závrať, otok nebo vyrážka, přestaňte používat přípravek Cimzia a kontaktujte IHNED svého lékaře. Některé z těchto reakcí by se mohly vyskytnout po prvním podání přípravku Cimzia;

• Jestliže jste někdy měl(a) alergickou reakci na latex. Infekce

• Jestliže jste v minulosti prodělal(a) OPAKUJÍCÍ SE nebo OPORTUNNÍ INFEKCE (projevující se jen za určitých okolností) nebo jiné stavy, které zvyšují riziko infekcí (jako léčba imunosupresivními léky, což jsou léky, které mohou snižovat Vaši schopnost odolávat infekcím).

• Jestliže máte infekci nebo pokud se u Vás objevují příznaky jako horečka, poranění, únava nebo zubní problémy. Během léčby přípravkem Cimzia u Vás může snadněji dojít k infekci, včetně vzniku závažné infekce, nebo ve vzácných případech k infekci ohrožující život.

• Případy TUBERKULÓZY (TBC) byly hlášeny u pacientů léčených přípravkem Cimzia, lékař u Vás před zahájením léčby přípravkem Cimzia provede kontrolu zaměřenou na projevy

• a příznaky tuberkulózy. To zahrnuje podrobnou lékařskou anamnézu, rentgen hrudníku a tuberkulinový test. Výsledky těchto testů je nutno zaznamenat do karty pacienta. Pokud je zjištěna latentní (neaktivní) tuberkulóza, bude možná třeba, abyste před zahájením léčby přípravkem Cimzia začal(a) užívat vhodné léky proti tuberkulóze. Ve vzácných případech se tuberkulóza může vyvinout během léčby, dokonce i když jste podstoupil(a) preventivní léčbu tuberkulózy. Je velmi důležité, abyste svému lékaři sdělil(a), zda jste v minulosti prodělal(a) tuberkulózu, nebo zda jste byl(a) v úzkém kontaktu s někým, kdo tuberkulózu prodělal. Jestliže se příznaky tuberkulózy (přetrvávající kašel, ztráta tělesné hmotnosti, apatie, nepříliš vysoká horečka) nebo příznaky jakékoli jiné infekce objeví během léčby přípravkem Cimzia nebo po ní, ihned to oznamte svému lékaři.

• Pokud jste v nebezpečí nákazy, nebo jste přenašeč nebo máte aktivní infekci VIREM HEPATITIDY B (HBV), Cimzia může u přenašečů viru hepatitidy B zvýšit riziko reaktivace této infekce. Jestliže k tomu dojde, ukončete léčbu přípravkem Cimzia. Lékař Vám před začátkem léčby přípravkem Cimzia provede testy na HBV.

Srdeční selhání

• Pokud máte mírný STUPEŇ SRDEČNÍHO SELHÁVÁNÍ a jste léčeni přípravkem Cimzia, lékař bude pečlivě sledovat Váš zdravotní stav s ohledem na srdeční selhávání. Upozorněte svého lékaře, jestliže jste prodělal(a) závažné srdeční onemocnění, nebo jej máte. Pokud se u Vás nově objeví nebo se zhorší příznaky selhávání srdce (např. dušnost nebo otoky nohou), ihned kontaktujte svého lékaře. Lékař může rozhodnout o ukončení léčby přípravkem Cimzia.

Zhoubné nádory

• Je to méně časté, ale případy určitých typů ZHOUBNÝCH NÁDORŮ byly hlášeny u pacientů léčených přípravkem Cimzia nebo jinými blokátory TNF. U lidí se závažnější revmatoidní artritidou, kterou mají již delší dobu, existuje možná vyšší než průměrné riziko vzniku zhoubných nádorů lymfatického systému, zvaných lymfom. Jestliže používáte přípravek Cimzia, může se u Vás zvýšit riziko vzniku lymfomu nebo jiného druhu rakoviny. Vedle toho byly u pacientů léčených přípravkem Cimzia pozorovány neobvyklé případy nemelanomové rakoviny kůže. Pokud se během léčby přípravkem Cimzia nebo po ní objeví nové postižení kůže, nebo již existující kožní postižení změní svůj vzhled, sdělte to svému lékaři.
• Byly hlášeny případy rakoviny, včetně neobvyklých typů, u dětí a dospívajících používajících blokátory TNF, které někdy vedly k úmrtí (více viz níže „Děti a dospívající“).

Další poruchy

• U pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN) nebo u těžkých kuřáků je při léčbě přípravkem Cimzia zvýšené riziko zhoubných nádorů. Jestliže máte CHOPN nebo jste těžký kuřák, poraďte se se svým lékařem, zda je pro Vás léčba blokátory TNF vhodná.
• Pokud máte onemocnění nervového systému, jako je roztroušená skleróza, lékař rozhodne, zda můžete přípravek Cimzia používat.
• U některých pacientů může selhávat tvorba dostatečného množství krvinek, které pomáhají tělu bojovat proti infekcím a zastavovat krvácení. Jestliže se u Vás objeví horečka, která nepolevuje, dochází ke snadné tvorbě modřin, snadnému krvácení nebo se objeví výrazná bledost, ihned se poraďte se svým lékařem. Lékař může rozhodnout o ukončení léčby přípravkem Cimzia.
• Je to méně časté, ale mohou se objevit příznaky onemocnění zvaného lupus (např. nemizící vyrážka, horečka, bolesti kloubů, únava). Pokud se tyto příznaky objeví, kontaktujte svého lékaře. Lékař může rozhodnout o přerušení léčby přípravkem Cimzia.

Očkování

• Informujte svého lékaře, pokud jste byl(a) nebo právě máte být očkován(a). Při léčbě přípravkem Cimzia nemáte být očkován(a) některými (živými) vakcínami.
• Některá očkování mohou způsobit infekce. Jestliže jste používala přípravek Cimzia v těhotenství, Vaše dítě může být vystavené vyššímu riziku infekce po dobu přibližně pěti měsíců po poslední dávce, kterou jste obdržela v době těhotenství. Je důležité informovat dětského lékaře Vašeho dítěte a ostatní zdravotnické pracovníky o používání přípravku Cimzia, aby se mohli rozhodnout, kdy má být Vaše dítě očkováno.

Chirurgické nebo zubní zákroky

• Informujte svého lékaře, pokud máte jít na chirurgický nebo zubní zákrok. Řekněte svému chirurgovi nebo zubaři, že používáte přípravek Cimzia a ukažte mu svou kartu pacienta.

Děti a dospívající Cimzia není doporučena pro použití u dětí a dospívajících mladších než 18 let.

Další léčivé přípravky a Cimzia NEPOUŽÍVEJTE přípravek Cimzia, pokud užíváte následující léky k léčbě revmatoidní artritidy:

• anakinra
• abatacept. Pokud máte nějaké otázky, zeptejte se svého lékaře. Cimzia se může používat společně s:
• methotrexátem,
• kortikosteroidy, nebo
• léky proti bolesti, včetně nesteroidních protizánětlivých léků (také označované NSAID).

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době

• užíval(a) nebo které možná budete užívat.

Těhotenství a kojení Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek používat.

Přípravkek Cimzia může být v těhotenství používán pouze pokud je to nezbytně nutné. Pokud jste žena v plodném věku, poraďte se se svým lékařem o potřebě používání vhodné antikoncepce během používání přípravku Cimzia. U žen plánujících otěhotnět se má zvážit používání antikoncepce

• 5 měsíců po poslední dávce přípravku Cimzia.

Jestliže jste používala přípravek Cimzia v těhotenství, může být u Vašeho dítěte vyšší riziko vzniku infekce. Před očkováním Vašeho dítěte je důležité informovat dětského lékaře a ostatní zdravotnické pracovníky o tom, že jste používala přípravek Cimzia (viz více informací v bodě o očkování).

Přípravek Cimzia lze používat v období kojení. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Cimzia může mít malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Po podání přípravku Cimzia se může objevit závrať (včetně točení hlavy, poruchy zraku a únavy). Cimzia obsahuje octan sodný a chlorid sodný Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) ve 400 mg, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

3. Jak bude Cimzia podána Cimzia Vám bude podána Vaším lékařem nebo zdravotní sestrou v nemocnici nebo v ordinaci. Revmatoidní artritida

• Počáteční dávka pro dospělé s revmatoidní artritidou je 400 mg, podaná v 0., 2. a 4. týdnu
• Ta je následovaná udržovací dávkou 200 mg každé 2 týdny. Jestliže odpovídáte na léčbu, Váš lékař může předepsat alternativní udržovací dávkování 400 mg každé 4 týdny.
• V podávání methotrexátu se během léčby přípravkem Cimzia pokračuje. Pokud lékař rozhodne, že methotrexát není nadále vhodný, lze podávat přípravek Cimzia samostatně.

Axiální spondylartritida

• Počáteční dávka pro dospělé s axiální spondylartritidou je 400 mg, podaná v 0., 2. a 4. týdnu.
• Ta je následovaná udržovací dávkou 200 mg každý druhý týden (počínaje 6. týdnem) nebo dávkou 400 mg každé 4 týdny (počínaje 8.týdnem), podle rozhodnutí Vašeho lékaře. Pokud jste přípravek Cimzia užíval(a) nejméně 1 rok a reagujete na přípravek, lékař může předepsat sníženou udržovací dávku 200 mg každé 4 týdny.

Psoriatická artritida

• Počáteční dávka pro dospělé s psoriatickou artritidou je 400 mg, podaná v 0., 2. a 4. týdnu.
• Ta je následovaná udržovací dávkou 200 mg každé 2 týdny. Jestliže odpovídáte na léčbu, Váš lékař může předepsat alternativní udržovací dávkování 400 mg každé 4 týdny.
• V podávání methotrexátu se během léčby přípravkem Cimzia pokračuje. Pokud lékař rozhodne,

že methotrexát není nadále vhodný, lze podávat přípravek Cimzia samostatně. Ložisková psoriáza

• Doporučená úvodní dávka pro dospělé s ložiskovou psoriázou je 400 mg každé 2 týdny, podané v 0., 2. a 4. týdnu.
• Ta je následovaná udržovací dávkou 200 mg každé 2 týdny nebo 400 mg každé 4 týdny, podle rozhodnutí Vašeho lékaře.

Jak se přípravek Cimzia podává Přípravek Cimzia Vám bude podán lékařem nebo zdravotnickým pracovníkem. Dostanete přípravek Cimzia buď ve formě 1 injekce (dávka 200 mg) nebo ve formě 2 injekcí (dávka 400 mg) pod kůži (subkutánní podání, zkratka s.c.). Obvykle se injekce podává pod kůži stehna nebo břicha. Nepodávejte však injekci do oblasti, kde je kůže začervenalá, s podlitinami nebo zatvrdlá.

Jestliže Vám bylo podáno více přípravku Cimzia, než mělo být Je nepravděpodobné, že by Vám byla podána vyšší dávka, protože Vám přípravek Cimzia podává lékař nebo zdravotní sestra. Vždy vezměte s sebou kartu pacienta.

Jestliže jste zapomněl(a) na podání přípravku Cimzia Jestliže jste zapomněl(a) nebo nestihl(a) termín pro podání přípravku Cimzia, dohodněte si nový termín co nejdříve.

• Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Sdělte svému lékaři IHNED, jestliže zaznamenáte jakýkoli z následujících nežádoucích účinků:

• závažná vyrážka, kopřivka nebo jiné příznaky alergické reakce (urtikarie)

• otok tváře, rukou, nohou (angioedém)

• problémy s dýcháním nebo polykáním (vícenásobné případy těchto příznaků)

• dušnost při námaze nebo po ulehnutí nebo otok nohou (srdeční selhání)

• příznaky krevní poruchy jako neustupující horečka, podlitiny, krvácení, bledost (pancytopenie, anemie, snížené množství krevních destiček, snížené množství bílých krvinek).

• závažné kožní vyrážky. Mohou se projevit na trupu jako načervenalé skvrny podobné terčům nebo kulaté skvrny mající často na povrchu ve středu puchýř, olupováním kůže, vředy v ústech, v hrdle, v nose, na genitáliích či v očích, kterým může předcházet horečka a příznaky podobné chřipce (Stevensův-Johnsonův syndrom).

• Sdělte svému lékaři CO NEJDŘÍVE, jestliže zaznamenáte jakýkoli z následujících nežádoucích účinků:

• příznaky infekce jako horečka, nevolnost, vznik ran, zubní problémy, pálení při močení

• pocity slabosti nebo únavy

• kašel

• brnění

• necitlivost

• dvojité vidění

• slabost ruky nebo nohy

• boláky nebo otevřené rány, které se nehojí.

Příznaky popsané výše se mohou objevit kvůli některým z nežádoucích účinků uvedených níže, pozorovaným při léčbě přípravkem Cimzia:

Časté (mohou postihnout až 1 z 10 pacientů):

• bakteriální infekce v kterémkoli místě (nahromadění hnisu)

• virové infekce (včetně oparu, pásového oparu, chřipky)

• horečka

• vysoký krevní tlak

• vyrážka nebo svědění

• bolest hlavy (včetně migrény)

• poruchy citlivosti jako necitlivost, brnění, pocity pálení

• pocity slabosti a celkový pocit onemocnění

• bolest

• poruchy krve

• jaterní problémy

• reakce v místě injekce

• nevolnost. Méně časté (mohou postihnout až 1 ze 100 pacientů):

• alergické stavy včetně senné rýmy a alergických reakcí na lék (včetně anafylaktického šoku)

• protilátky působící proti zdravé tkáni

• rakovina krve a lymfatického systému jako lymfom a leukemie

• zhoubné nádory některých orgánů

• rakovina kůže, prekancerózní kožní léze

• nezhoubné nádory a cysty (včetně kožních)

• srdeční poruchy včetně oslabení srdečního svalu, selhání srdce, srdeční infarkt, mírná bolest na hrudi nebo tlak na hrudi, abnormální srdeční rytmus včetně nepravidelného srdečního tepu

• otok (otok tváře nebo nohou)

• lupus (imunologické onemocnění pojivové tkáně) příznaky onemocnění (bolesti kloubů, kožní vyrážka, citlivost kůže na světlo, horečka)

• zánět stěny krevních cév

• sepse (závažné infekce, které mohou vést k selhání orgánů, šoku nebo smrti)

• infekce tuberkulózy

• plísňové infekce (objevují se při snížené obranyschopnosti vůči infekcím)

• poruchy dýchání a záněty (včetně astmatu, dušnosti, kašle, neprůchodnosti vedlejších nosních dutin, zánětu pohrudnice, obtíží s dechem)

• žaludeční poruchy včetně tvorby tekutiny v břiše, vředy (včetně vředů v ústech), perforace, nadmutí břicha, zánět, bušení srdce, nevolnost, sucho v ústech

• poruchy žlučníku

• svalové příznaky včetně zvýšení svalových enzymů

• změny hodnot některých solí v krvi

• změny hladiny cholesterolu a tuků v krvi

• vznik krevní sraženiny v žilách nebo plicích

• krvácení nebo tvorba podlitin

• změny počtu krvinek, včetně nízkého počtu červených krvinek (anemie), nízkého počtu krevních destiček, zvýšeného počtu krevních destiček

• zvětšení lymfatických uzlin

• příznaky podobné chřipce, mrazení, změny vnímání teploty, noční poty, návaly

• úzkost a poruchy nálad jako deprese, poruchy chuti k jídlu, změny hmotnosti

• zvonění v uších

• závrať (točení hlavy)

• pocity na omdlení včetně ztráty vědomí

• nervové poruchy v končetinách, zahrnujících příznaky necitlivosti, brnění, pocity pálení; závrať, třes

• poruchy kůže jako vznik nebo zhoršení psoriázy, kožní zánět (jako ekzém), poruchy potních žláz, vředy, fotosenzitivita, akné, ztráta vlasů, změny barvy kůže, odlučování nehtů, suchá a poraněná kůže

• zhoršené hojení

• ledvinové a močové problémy včetně zhoršení funkce ledvin, krev v moči, poruchy močení

• poruchy menstruačního cyklu, včetně chybějícího krvácení, silného nebo nepravidelného krvácení

• poruchy prsou

• záněty očí a očních víček, poruchy zraku, problémy se slzami

• zvýšení některých krevních parametrů (zvýšená hladina alkalické fosfatázy v krvi)

• prodloužení času srážení krve. Vzácné (mohou postihnout až 1 z 1 000 pacientů):

• karcinom trávicího ústrojí, melanom

• zánět plic (intersticiální onemocnění plic, pneumonitida)

• mozková příhoda, ucpání cév(arterioskleróza), nedostatečný krevní oběh, který způsobuje znecitlivění a bledost prstů na rukou a nohou (Raynaudův fenomén), změny barvy kůže purpurově skvrnité, malé žilky blízko povrchu kůže mohou být viditelné

• perikardiální zánět

• srdeční arytmie

• zvětšení sleziny

• zvýšené množství červených krvinek

• abnormální morfologie buněk bílých krvinek

• formace kamenů v močovém měchýři

• problémy ledvin (včetně nefritidy)

• poruchy imunity jako sarkoidóza (vyrážka, bolest kloubů, horečka), sérová nemoc, zánět tukové tkáně, angioneurotický otok (otok rtů, tváře, hrdla)

• poruchy štítné žlázy (struma, únava, úbytek tělesné hmotnosti)

• zvýšené hladiny železa v těle

• zvýšené hladiny kyseliny močové v krvi

• pokus o sebevraždu, duševní poruchy, delirium

• zánět sluchových, očních nebo obličejových nervů, poruchy koordinace nebo rovnováhy

• zvýšená gastrointestinální motilita

• píštěl (kanálek z jednoho orgánu do druhého) (na různých místech)

• poruchy v oblasti úst včetně bolestí při polykání

• olupování kůže, tvorba kožních puchýřů, poruchy textury vlasů

• sexuální poruchy

• záchvat

• zhoršení onemocnění nazývaného dermatomyozitida (projevující se jako kožní vyrážka doprovázející svalovou slabost)

• Stevensův-Johnsonův syndrom (závažné kožní onemocnění, jehož včasné příznaky zahrnují nevolnost, horečku, bolest hlavy a vyrážku)

• zánětlivá kožní vyrážka (multiformní erytém)

• lichenoidní reakce (svědivá červenofialová kožní vyrážka a/nebo bělavé síťovité kresby na sliznicích).

Není známo (frekvenci z dostupných údajů nelze určit):

• roztroušená skleróza*
• Guillainův-Barrého syndrom*
• karcinom z Merkelových buněk (druh kožního karcinomu)*
• Kaposiho sarkom, vzácné nádorové onemocnění související s infekcí vyvolanou lidským herpesvirem typu 8. Kaposiho sarkom se nejčastěji vyskytuje ve formě fialových skvrn na kůži. *Tyto účinky souvisí s touto skupinou léků, frekvence jejich výskytu u přípravku Cimzia není známa. Další nežádoucí účinky Když byla Cimzia používána při léčbě jiných onemocnění, objevily se následující méně časté nežádoucí účinky:
• stenóza trávicího ústrojí (zúžení části zažívací soustavy)
• obstrukce trávicího ústrojí (neprůchodnost zažívací soustavy)
• zhoršení celkového zdravotního stavu
• samovolný potrat
• azoospermie (nedostatečná produkce spermatu).

Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Cimzia uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a injekční stříkačce za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte předplněnou injekční stříkačku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Předplněné injekční stříkačky mohou být uchovávány při pokojové teplotě (do 25 °C), a to jedno období maximálně 10 dnů, kdy musí být chráněny před světlem. Na konci tohoto období musí být předplněné injekční stříkačky použity, nebo zlikvidovány.

Nepoužívejte tento přípravek, pokud je roztok zbarvený, zakalený nebo pokud v něm vidíte částice. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co Cimzia obsahuje

• Léčivou látkou je certolizumab pegol. Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 200 mg certolizumabu pegolu v 1 ml.

• Pomocnými látkami jsou: natrium-acetát, chlorid sodný a voda pro injekci (viz „Cimzia obsahuje natrium-acetát a chlorid sodný“ v bodě 2).

Jak Cimzia vypadá a co obsahuje toto balení Cimzia je k dispozici jako injekční roztok v připravené předplněné injekční stříkačce. Roztok je čirý až opalizující, bezbarvý až žlutý.

Jedno balení přípravku Cimzia obsahuje:

• dvě předplněné injekční stříkačky roztoku s chráničem jehly a
• dva tampony s alkoholem (pro vyčištění oblasti zvolené pro injekci). Balení se 2 předplněnými injekčními stříkačkami a 2 alkoholovými tampony.

Držitel rozhodnutí o registraci UCB Pharma S.A. Allée de la Recherche 60 B-1070 Brusel Belgie

Výrobce UCB Pharma S.A. Chemin du Foriest B-1420 Braine l'Alleud Belgie

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien UCB Pharma S.A./NV Tel/Tél: + 32 / (0)2 559 92 00

България Ю СИ БИ България ЕООД Teл.: + 359 (0) 2 962 30 49

Česká republika UCB s.r.o. Tel: + 420 221 773 411

Danmark UCB Nordic A/S Tlf.: + 45 / 32 46 24 00

Deutschland UCB Pharma GmbH Tel: + 49 /(0) 2173 48 4848

Eesti UCB Pharma Oy Finland Tel: + 358 9 2514 4221 (Soome)

Ελλάδα UCB Α.Ε. Τηλ: + 30 / 0000000000000000

Lietuva UCB Pharma Oy Finland Tel: + 358 9 2514 4221 (Suomija)

Luxembourg/Luxemburg UCB Pharma SA/NV Tél/Tel: + 32 / (0)2 559 92 00 (Belgique/Belgien)

Magyarország UCB Magyarország Kft. Tel.: + 36-(1) 391 0060

Malta Pharmasud Ltd. Tel: + 356 / 21 37 64 36

Nederland UCB Pharma B.V. Tel.: + 31 / (0)76-573 11 40

Norge UCB Nordic A/S Tlf: + 47 / 67 16 5880

Österreich UCB Pharma GmbH Tel: + 43-(0)1 291 80 00

España UCB Pharma S.A. Tel: + 34 / 91 570 34 44

France UCB Pharma S.A. Tél: + 33 / (0)1 47 29 44 35

Hrvatska Medis Adria d.o.o. Tel: +385 (0) 1 230 34 46

Ireland

UCB (Pharma) Ireland Ltd. Tel: + 353 / (0)1-46 37 395

Ísland UCB Nordic A/S Sími: + 45 / 32 46 24 00

Italia UCB Pharma S.p.A. Tel: + 39 / 02 300 791

Κύπρος Lifepharma (Z.A.M.) Ltd Τηλ: + 357 22 056300

Latvija UCB Pharma Oy Finland Tel: + 358 9 2514 4221

Polska UCB Pharma Sp. Z o.o. / VEDIM Sp. Z o.o. Tel.: + 48 22 696 99 20

Portugal UCB Pharma (Produtos Farmacêuticos), Lda Tel: + 351 / 21 302 5300

România UCB Pharma Romania S.R.L. Tel: + 40 21 300 29 04

Slovenija Medis, d.o.o. Tel: + 386 1 589 69 00

Slovenská republika UCB s.r.o., organizačná zložka Tel: + 421 (0) 2 5920 2020

Suomi/Finland UCB Pharma Oy Finland Puh/Tel: + 358 9 2514 4221

Sverige UCB Nordic A/S Tel: + 46 / (0) 40 29 49 00

Tato příbalová informace byla naposledy revidována {MM/RRRR} Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky: https://example.com

• Následující informace jsou určeny pouze pro lékaře nebo jiné zdravotnické zdravotníky: NÁVOD PRO POUŽITÍ INJEKCE CIMZIA VE FORMĚ PŘEDPLNĚNÉ INJEKČNÍ STŘÍKAČKY S CHRÁNIČEM JEHLY

• Následující instrukce vysvětlují, jak podávat přípravek Cimzia. Prosím, čtěte instrukce pečlivě a sledujte je krok za krokem. Tato injekce se nesmí mísit ve stejné stříkačce s jiným léčivým přípravkem. Níže je nákres předplněné injekční stříkačky s chráničem jehly.

Obrázek 1 1: Chránič jehly 2: Hlava pístu 3: Pojistka pro aktivaci chrániče jehly Pro každou injekci budete potřebovat:

• 1 předplněnou stříkačku s chráničem jehly
• 1 alkoholový tampon.

1. Příprava

• Vyndejte přípravek Cimzia z chladničky.

• Jestliže zapečetění chybí nebo je poškozeno - nepoužívejte přípravek a kontaktujte svého lékárníka.

• Vyjměte následující předměty z balení přípravku Cimzia a rozložte je na čisté rovné ploše:

• jednu nebo dvě předplněné injekční stříkačky, podle předepsané dávky

• jeden nebo dva tampony s alkoholem

• Zkontrolujte dobu použitelnosti uvedenou na krabičce a vložce. Nepoužívejte přípravek Cimzia po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a vložce za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

• Nechte předplněnou stříkačku zahřát na pokojovou teplotu. To trvá 30 minut. Pomůže to minimalizovat nepříjemné pocity při podání injekce.

• Neohřívejte stříkačku - nechte ji ohřát samovolně.

• Vyjměte předplněnou injekční stříkačku z vložky uchopením těla stříkačky, jak je ukázáno na obrázku 2. NEDOTÝKEJTE se pojistky pro aktivaci chrániče jehly (označené číslem 3 na obrázku 1) během vyjímání (jak je znázorněno na obrázku 3), abyste zabránil(a) předčasnému zakrytí jehly jejím chráničem.

Obrázek2 Obrázek 3

• Nepoužívejte stříkačku, jestliže byla vypadlá z obalu.
• Neodstraňujte kryt, dokud nejste připraven(a) na podání injekce.
• Umyjte si pečlivě ruce.

2. Výběr a příprava místa injekce

• Vyberte si místo na stehně nebo na břiše.

• Každou novou injekci je nutno podat do jiného místa, než bylo místo předcházející injekce.

• Nepodávejte injekci do oblasti, kde je kůže začervenalá, s podlitinami nebo zatvrdlá.

• Očistěte místo pro injekci přiloženým alkoholovým tamponem krouživým pohybem od středu směrem ven.

• Této oblasti se před vpichem již nedotýkejte.

• Nepodávejte injekci, dokud kůže není suchá.

3. Injekce

• Neprotřepávejte stříkačku. Zkontrolujte lék ve stříkačce.

• Nepoužívejte ho, jestliže roztok má jiný odstín barvy, je zakalený nebo v něm vidíte částice.

• Můžete vidět vzduchové bubliny - to je normální. Podání injekčního roztoku se vzduchovými bublinami pod kůži není nebezpečné.

• Odstraňte opatrně kryt z jehly vytažením v přímém směru. Dbejte, abyste se nedotkl(a) jehly a aby se jehla nedotkla žádného povrchu. NEDOTÝKEJTE se pojistky pro aktivaci chrániče jehly (označené číslem 3 na obrázku 1) během vyjímání, abyste zabránil(a) předčasnému zakrytí jehly jejím chráničem. Podejte injekci do 5 minut od odstranění krytu z jehly.

• Jednou rukou jemně uchopte oblast očištěné kůže a pevně ji podržte.

• Druhou rukou držte stříkačku ve 45stupňovém úhlu směrem ke kůži.

• Jedním rychlým, krátkým pohybem zasuňte celou jehlu pod kůži.

• Uvolněte kůži ze sevření první ruky.

• Stlačujte hlavu pístu dolů, až je injikována celá dávka a hlava pístu je mezi pojistkami aktivujícími chránič jehly. Vyprázdnění stříkačky trvá až 10 vteřin.

• Když je stříkačka prázdná, opatrně vytáhněte jehlu z kůže pod stejným úhlem, ve kterém jste ji vpíchli.

• Sundejte palec z hlavy pístu. Píst s jehlou se automaticky vrátí zpět do komory a uzamkne se.

• Chránič jehly se aktivuje, až když je podána celá dávka.

• Použijte kousek gázy, přitlačte na místo vpichu injekce na několik vteřin.

• Netřete místo injekce.

• Pokud je třeba, můžete injekční vpich zakrýt malou náplastí.

4. Po podání

• Nepoužívejte znovu stříkačku.

• Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
• Jestliže máte lékařem předepsáno podání dvou injekcí, opakujte postup aplikace od bodu 2.

Příbalová informace: informace pro uživatele Cimzia 200 mg injekční roztok v předplněném peru certolizumab pegol

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
• Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je Cimzia a k čemu se používá

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Cimzia používat

3. Jak se Cimzia používá

4. Možné nežádoucí účinky

5. Jak přípravek Cimzia uchovávat

6. Obsah balení a další informace

Lékař Vám také vydá kartu pacienta, která obsahuje důležité bezpečnostní informace, které musíte mít na paměti před zahájením i v průběhu léčby přípravkem Cimzia. Kartu pacienta mějte neustále u sebe.

1. Co je Cimzia a k čemu se používá

Cimzia obsahuje léčivou látku certolizumab pegol, fragment humánní protilátky. Protilátky jsou bílkoviny, které specificky rozeznávají a vážou jiné bílkoviny. Cimzia se váže na specifickou bílkovinu, zvanou tumor nekrotizující faktor (TNFα). Tento TNFα je blokován přípravkem Cimzia, a to tlumí zánět při revmatoidní artritidě, axiální spondylartritidě psoriatické artritidě a psoriáze. Léky, které se váží na TNFα, se také nazývají blokátory TNF.

Cimzia se používá u dospělých pacientů k léčbě následujících zánětlivých onemocnění:

• revmatoidní artritida
• axiální spondylartritida (včetně ankylozující spondylitidy a axiální spondylartritidy bez radiografického průkazu ankylozující spondylitidy)
• psoriatická artritida
• ložisková psoriáza Revmatoidní artritida Cimzia se používá k léčbě revmatoidní artritidy. Revmatoidní artritida je zánětlivé onemocnění kloubů. Pokud máte středně závažnou až závažnou aktivní revmatoidní artritidu, můžete být nejdříve léčeni jinými léky, obvykle methotrexátem. Pokud odpověď na tuto léčbu není dostačující, dostanete k léčbě revmatoidní artritidy přípravek Cimzia v kombinaci s methotrexátem. Pokud Váš lékař rozhodne, že podávání methotrexátu není vhodné, lze podávat přípravek Cimzia samostatně.

Přípravek Cimzia lze v kombinaci s methotrexátem použít také k léčbě závažné aktivní a progresivní revmatoidní artritidy bez předchozího použití methotrexátu nebo jiných léků.

Přípravek Cimzia, který budete používat v kombinaci s methotrexátem, se používá:

• k potlačení projevů a příznaků nemoci, kterou máte
• ke zpomalení poškození chrupavek a kostí kloubů, které tato nemoc způsobuje
• ke zlepšení fyzického fungování a provádění každodenních činností.

Ankylozující spondylitida a axiální spondylartritida bez radiografického průkazu ankylozující spondylitidy Cimzia se používá k léčbě závažné aktivní ankylozující spondylitidy a axiální spondylartritidy bez radiografického průkazu ankylozující spondylitidy (někdy je nazývána neradiografická axiální spondylartritida). Tato onemocnění jsou zánětlivými onemocněními páteře. Pokud máte ankylozující spondylitidu nebo neradiografickou axiální spondylartritidu, budete zpočátku léčeni jinými léky. Pokud Vaše onemocnění nebude na tuto léčbu dobře odpovídat, dostanete přípravek Cimzia:

• ke snížení projevů a příznaků nemoci
• ke zlepšení fyzického fungování a provádění každodenních činností. Psoriatická artritida Cimzia se používá k léčbě aktivní psoriatické artritidy. Psoriatická artritida je zánětlivé onemocnění kloubů, obvykle provázené psoriázou. Pokud máte aktivní psoriázu, budete zpočátku léčeni jinými léky, obvykle methotrexátem. Pokud Vaše onemocnění nebude na tuto léčbu dobře odpovídat, dostanete přípravek Cimzia v kombinaci s methotrexátem:
• ke snížení projevů a příznaků nemoci
• ke zlepšení fyzického fungování a provádění každodenních činností. Pokud lékař rozhodne, že methotrexát není vhodný, lze podávat přípravek Cimzia samostatně.

Ložisková psoriáza Cimzia se používá k léčbě středně závažné až závažné ložiskové psoriázy. Ložisková psoriáza je zánětlivé onemocnění kůže a může také postihovat pokožku hlavy a nehty. Cimzia se používá ke snížení zánětu kůže a dalších známek a příznaků Vašeho onemocnění.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Cimzia používat

Nepoužívejte přípravek Cimzia

• jestliže jste ALERGICKÝ(Á) na certolizumab pegol nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6)
• jestliže máte závažnou infekci, včetně aktivní TUBERKULÓZY (TBC).
• jestliže máte středně závažný až závažný stupeň SRDEČNÍHO SELHÁNÍ. Upozorněte svého lékaře, jestliže máte nebo jste měl(a) závažné srdeční onemocnění.

Upozornění a opatření Před léčbou přípravkem Cimzia informujte svého lékaře, jestliže se Vás týká cokoli z následujícího : Alergické reakce

• Jestliže máte ALERGICKOU REAKCI, jako je pocit sevření na hrudi, sípot, závrať, otok nebo vyrážka, přestaňte používat přípravek Cimzia a kontaktujte IHNED svého lékaře. Některé z těchto reakcí by se mohly vyskytnout po prvním podání přípravku Cimzia;
• Jestliže jste někdy měl(a) alergickou reakci na latex. Infekce
• Jestliže jste v minulosti prodělal(a) OPAKUJÍCÍ SE nebo OPORTUNNÍ INFEKCE (projevující se jen za určitých okolností) nebo jiné stavy, které zvyšují riziko infekcí (jako léčba imunosupresivními léky, což jsou léky, které mohou snižovat Vaši schopnost odolávat infekcím).
• Jestliže máte infekci nebo pokud se u Vás objevují příznaky jako horečka, poranění, únava nebo zubní problémy. Během léčby přípravkem Cimzia u Vás může snadněji dojít k infekci, včetně vzniku závažné infekce , nebo ve vzácných případech k infekci ohrožující život.
• Případy TUBERKULÓZY(TB) byly hlášeny u pacientů léčených přípravkem Cimzia, lékař u Vás před zahájením léčby přípravkem Cimzia provede kontrolu zaměřenou na projevy a příznaky tuberkulózy. To zahrnuje podrobnou lékařskou anamnézu, rentgen hrudníku a tuberkulinový test. Výsledky těchto testů je nutno zaznamenat do karty pacienta. Pokud je zjištěna latentní (neaktivní) tuberkulóza, bude možná třeba, abyste před zahájením léčby přípravkem Cimzia začal(a) užívat vhodné léky proti tuberkulóze. Ve vzácných případech se tuberkulóza může vyvinout během léčby, dokonce i když jste podstoupil(a) preventivní léčbu

tuberkulózy. Je velmi důležité, abyste svému lékaři sdělil(a), zda jste v minulosti prodělal(a) tuberkulózu, nebo zda jste byl(a) v úzkém kontaktu s někým, kdo tuberkulózu prodělal. Jestliže se příznaky tuberkulózy (přetrvávající kašel, ztráta tělesné hmotnosti, apatie, nepříliš vysoká horečka) nebo příznaky jakékoli jiné infekce objeví během léčby přípravkem Cimzia nebo po ní, ihned to oznamte svému lékaři.

• Pokud jste v nebezpečí nákazy, nebo jste přenašeč nebo máte aktivní infekci VIREM HEPATITIDY B (HBV), Cimzia může u přenašečů viru hepatitidy B zvýšit riziko reaktivace této infekce. Jestliže k tomu dojde, ukončete léčbu přípravkem Cimzia. Lékař Vám před začátkem léčby přípravkem Cimzia provede testy na HBV.

Srdeční selhání

• Pokud máte mírný STUPEŇ SRDEČNÍHO SELHÁVÁNÍ a jste léčeni přípravkem Cimzia, lékař bude pečlivě sledovat Váš zdravotní stav s ohledem na srdeční selhávání. Upozorněte svého lékaře, jestliže jste prodělal(a) závažné srdeční onemocnění, nebo jej máte. Pokud se u Vás nově objeví nebo se zhorší příznaky selhávání srdce (např. dušnost nebo otoky nohou), ihned kontaktujte svého lékaře. Lékař může rozhodnout o ukončení léčby přípravkem Cimzia.

Zhoubné nádory

• Je to méně časté, ale případy určitých typů ZHOUBNÝCH NÁDORŮ byly hlášeny u pacientů léčených přípravkem Cimzia nebo jinými blokátory TNF. U lidí se závažnější revmatoidní artritidou, kterou mají již delší dobu, existuje možná vyšší než průměrné riziko vzniku zhoubných nádorů lymfatického systému, zvaných lymfom. Jestliže používáte přípravek Cimzia, může se u Vás zvýšit riziko vzniku lymfomu nebo jiného druhu rakoviny. Vedle toho byly u pacientů léčených přípravkem Cimzia pozorovány neobvyklé případy nemelanomové rakoviny kůže. Pokud se během léčby přípravkem Cimzia nebo po ní objeví nové postižení kůže, nebo již existující kožní postižení změní svůj vzhled, sdělte to svému lékaři.
• Byly hlášeny případy rakoviny, včetně neobvyklých typů, u dětí a dospívajících používajících

blokátory TNF, které někdy vedly k úmrtí (více viz níže „Děti a dospívající“). Další poruchy

• U pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN) nebo u těžkých kuřáků je při léčbě přípravkem Cimzia zvýšené riziko zhoubných nádorů. Jestliže máte CHOPN nebo jste těžký kuřák, poraďte se se svým lékařem, zda je pro Vás léčba blokátory TNF vhodná.
• Pokud máte onemocnění nervového systému, jako je roztroušená skleróza, lékař rozhodne, zda můžete přípravek Cimzia používat.
• U některých pacientů může selhávat tvorba dostatečného množství krvinek, které pomáhají tělu bojovat proti infekcím a zastavovat krvácení. Jestliže se u Vás objeví horečka, která nepolevuje, dochází ke snadné tvorbě modřin, snadnému krvácení nebo se objeví výrazná bledost, ihned se poraďte se svým lékařem. Lékař může rozhodnout o ukončení léčby přípravkem Cimzia.
• Je to méně časté, ale mohou se objevit příznaky onemocnění zvaného lupus (např. nemizící vyrážka, horečka, bolesti kloubů, únava). Pokud se tyto příznaky objeví, kontaktujte svého lékaře. Lékař může rozhodnout o přerušení léčby přípravkem Cimzia.

Očkování

• Informujte svého lékaře, pokud jste byl(a) nebo právě máte být očkován(a). Při léčbě přípravkem Cimzia nemáte být očkován(a) některými (živými) vakcínami.
• Některá očkování mohou způsobit infekce. Jestliže jste používala přípravek Cimzia v těhotenství, Vaše dítě může být vystavené vyššímu riziku infekce po dobu přibližně pěti měsíců po poslední dávce, kterou jste obdržela v době těhotenství. Je důležité informovat dětského lékaře Vašeho dítěte a ostatní zdravotnické pracovníky o používání přípravku Cimzia, aby se mohli rozhodnout, kdy má být Vaše dítě očkováno.

Chirurgické nebo zubní zákroky

• Informujte svého lékaře, pokud máte jít na chirurgický nebo zubní zákrok. Řekněte svému chirurgovi nebo zubaři, že používáte přípravek Cimzia a ukažte mu svou kartu pacienta.

Děti a dospívající Cimzia není doporučena pro používání u dětí a dospívajících mladších než 18 let.

Další léčivé přípravky a Cimzia NEPOUŽÍVEJTE přípravek Cimzia, pokud užíváte následující léky k léčbě revmatoidní artritidy:

• anakinra
• abatacept Pokud máte nějaké otázky, zeptejte se svého lékaře. Cimzia se může používat společně s:
• methotrexátem,
• kortikosteroidy, nebo
• léky proti bolesti, včetně nesteroidních protizánětlivých léků (také označované NSAID). Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat.

Těhotenství a kojení Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek používat.

Přípravkek Cimzia může být v těhotenství používán pouze pokud je to nezbytně nutné. Pokud jste žena v plodném věku, poraďte se se svým lékařem o potřebě používání vhodné antikoncepce během používání přípravku Cimzia. U žen plánujících otěhotnět se má zvážit používání antikoncepce

• 5 měsíců po poslední dávce přípravku Cimzia.

Jestliže jste používala přípravek Cimzia v těhotenství, může být u Vašeho dítěte vyšší riziko vzniku infekce. Před očkováním Vašeho dítěte je důležité informovat dětského lékaře a ostatní zdravotnické pracovníky o tom, že jste používala přípravek Cimzia (viz více informací v bodě o očkování).

Přípravek Cimzia lze používat v období kojení. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Cimzia může mít malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Po podání přípravku Cimzia se může objevit závrať (včetně točení hlavy, poruchy zraku a únavy). Cimzia obsahuje octan sodný a chlorid sodný Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) ve 400 mg, to znamená, že je v podstatě. „bez sodíku“.

3. Jak se Cimzia používá

Vždy používejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Revmatoidní artritida

• Počáteční dávka pro dospělé s revmatoidní artritidou je 400 mg, podaná v 0., 2. a 4.týdnu.
• Ta je následovaná udržovací dávkou 200 mg každé 2 týdny. Jestliže odpovídáte na léčbu, Váš lékař může předepsat alternativní udržovací dávkování 400 mg každé 4 týdny.
• V podávání methotrexátu se během léčby přípravkem Cimzia pokračuje. Pokud lékař rozhodne, že methotrexát není nadále vhodný, lze podávat přípravek Cimzia samostatně.

Axiální spondylartritida

• Počáteční dávka pro dospělé s axiální spondylartritidou je 400 mg, podaná v 0., 2. a 4.týdnu.
• Ta je následovaná udržovací dávkou 200 mg každý druhý týden (počínaje 6. týdnem) nebo dávkou 400 mg každé 4 týdny (počínaje 8. týdnem), podle rozhodnutí Vašeho lékaře. Pokud jste přípravek Cimzia užíval(a) nejméně 1 rok a reagujete na přípravek, lékař může předepsat sníženou udržovací dávku 200 mg každé 4 týdny.

Psoriatická artritida

• Počáteční dávka pro dospělé s psoriatickou artritidou je 400 mg, podaná v 0., 2. a 4. týdnu.
• Ta je následovaná udržovací dávkou 200 mg každé 2 týdny. Jestliže odpovídáte na léčbu, Váš lékař může předepsat alternativní udržovací dávkování 400 mg každé 4 týdny.
• V podávání methotrexátu se během léčby přípravkem Cimzia pokračuje. Pokud lékař rozhodne,

že methotrexát není nadále vhodný, lze podávat přípravek Cimzia samostatně. Ložisková psoriáza

• Doporučená úvodní dávka pro dospělé s ložiskovou psoriázou je 400 mg každé 2 týdny, podané v 0., 2. a 4. týdnu.
• Ta je následovaná udržovací dávkou 200 mg každé 2 týdny nebo 400 mg každé 4 týdny, podle rozhodnutí Vašeho lékaře.

Jak se přípravek Cimzia podává Přípravek Cimzia obvykle podává lékař nebo zdravotník. Dostanete přípravek Cimzia buď ve formě 1 injekce (dávka 200 mg) nebo ve formě 2 injekcí (dávka 400 mg) pod kůži (subkutánní podání, zkratka s.c.). Obvykle se injekce podává pod kůži stehna nebo břicha. Nepodávejte však injekci do oblasti, kde je kůže začervenalá, s podlitinami nebo zatvrdlá.

Instrukce pro podávání přípravku Cimzia pacientem Lékař může také souhlasit s tím, že si po řádném proškolení budete podávat injekce přípravku Cimzia sám/sama . Prosím, pročtěte si instrukce, jak podávat přípravek Cimzia, uvedené na konci této příbalové informace.

Jestliže Vám lékař povolil, abyste si aplikoval(a) injekci sám/sama, musíte navštívit svého lékaře před pokračováním podávání injekce:

• po 12 týdnech, pokud máte revmatoidní artritidu, axiální spondylartritidu nebo psoriatickou artritidu nebo
• po 16 týdnech, pokud máte ložiskovou psoriázu. Je to proto, aby mohl lékař stanovit, zda je pro Vás léčba přípravkem Cimzia prospěšná či zda je třeba zvážit jinou léčbu.

Jestliže Vám lékař povolil, abyste si aplikoval(a) injekci sám/sama, musíte před 7. dávkou navštívit svého lékaře k ověření, zda léčba přípravkem Cimzia je v souladu s Vašimi léčebnými požadavky či zda je třeba zvážit nějakou další léčbu.

Jestliže jste použil(a) více přípravku Cimzia, než jste měl(a)

Jestliže lékař svolil, abyste si sám/sama podával(a) injekce Cimzia, a Vy jste si nedopatřením podal(a) přípravek Cimzia častěji, než bylo předepsáno, oznamte to svému lékaři. Vždy vezměte kartu pacienta a krabičku přípravku Cimzia s sebou, dokonce i když je prázdná.

Jestliže jste zapomněl(a) použít přípravek Cimzia Jestliže lékař svolil, abyste si sám/sama podával(a) injekce Cimzia, a Vy jste si injekci zapomněl(a) v určený čas aplikovat, podejte si tuto zapomenou dávku ihned, jak si na ni vzpomenete. Následující dávky si pak aplikujte, jak bylo určeno.

Jestliže jste přestal(a) používat přípravek Cimzia Neukončujte používání přípravku Cimzia bez porady se svým lékařem.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Sdělte svému lékaři IHNED, jestliže zaznamenáte jakýkoli z následujících nežádoucích účinků:

• závažná vyrážka, kopřivka nebo jiné příznaky alergické reakce (urtikarie)
• otok tváře, rukou, nohou (angioedém)
• problémy s dýcháním nebo polykáním (vícenásobné případy těchto příznaků)
• dušnost při námaze nebo po ulehnutí nebo otok nohou (srdeční selhání)
• příznaky krevní poruchy jako neustupující horečka, podlitiny, krvácení, bledost (pancytopenie, anemie, snížené množství krevních destiček, snížené množství bílých krvinek.).
• závažné kožní vyrážky. Mohou se projevit na trupu jako načervenalé skvrny podobné terčům nebo kulaté skvrny mající často na povrchu ve středu puchýř, olupováním kůže, vředy v ústech, v hrdle, v nose, na genitáliích či v očích, kterým může předcházet horečka a příznaky podobné chřipce (Stevensův-Johnsonův syndrom). Sdělte svému lékaři CO NEJDŘÍVE, jestliže zaznamenáte jakýkoli z následujících nežádoucích účinků:
• příznaky infekce jako horečka, nevolnost, vznik ran, zubní problémy, pálení při močení
• pocity slabosti nebo únavy
• kašel
• brnění
• necitlivost
• dvojité vidění
• slabost ruky nebo nohy
• boláky nebo otevřené rány, které se nehojí.

Příznaky popsané výše se mohou objevit kvůli některým z nežádoucích účinků uvedených níže, pozorovaným při léčbě přípravkem Cimzia:

Časté (mohou postihnout až 1 z 10 pacientů):

• bakteriální infekce v kterémkoli místě (nahromadění hnisu)

• virové infekce (včetně oparu, pásového oparu, chřipky)

• horečka

• vysoký krevní tlak

• vyrážka nebo svědění

• bolest hlavy (včetně migrény)

• poruchy citlivosti jako necitlivost, brnění, pocity pálení

• pocity slabosti a celkový pocit onemocnění

• bolest

• poruchy krve

• jaterní problémy

• reakce v místě injekce

• nevolnost. Méně časté (mohou postihnout až 1 ze 100 pacientů):

• alergické stavy včetně senné rýmy a alergických reakcí na lék (včetně anafylaktického šoku)

• protilátky působící proti zdravé tkáni

• rakovina krve a lymfatického systému jako lymfom a leukemie

• zhoubné nádory některých orgánů

• rakovina kůže, prekancerózní kožní léze

• nezhoubné nádory a cysty (včetně kožních)

• srdeční poruchy včetně oslabení srdečního svalu, selhání srdce, srdeční infarkt, mírná bolest na hrudi nebo tlak na hrudi, abnormální srdeční rytmus včetně nepravidelného srdečního tepu

• otok (otok tváře nebo nohou)

• lupus (imunologické onemocnění pojivové tkáně) příznaky onemocnění (bolesti kloubů, kožní vyrážka, citlivost kůže na světlo, horečka)

• zánět stěny krevních cév

• sepse (závažné infekce, které mohou vést k selhání orgánů, šoku nebo smrti)

• infekce tuberkulózy

• plísňové infekce (objevují se při snížené obranyschopnosti vůči infekcím)

• poruchy dýchání a záněty (včetně astmatu, dušnosti, kašle, neprůchodnosti vedlejších nosních dutin, zánětu pohrudnice, obtíží s dechem)

• žaludeční poruchy včetně tvorby tekutiny v břiše, vředy (včetně vředů v ústech), perforace, nadmutí břicha, zánět, bušení srdce, nevolnost, sucho v ústech

• poruchy žlučníku

• svalové příznaky včetně zvýšení svalových enzymů

• změny hodnot některých solí v krvi

• změny hladiny cholesterolu a tuků v krvi

• vznik krevní sraženiny v žilách nebo plicích

• krvácení nebo tvorba podlitin

• změny počtu krvinek, včetně nízkého počtu červených krvinek (anemie), nízkého počtu krevních destiček, zvýšeného počtu krevních destiček

• zvětšení lymfatických uzlin

• příznaky podobné chřipce, mrazení, změny vnímání teploty, noční poty, návaly

• úzkost a poruchy nálad jako deprese, poruchy chuti k jídlu, změny hmotnosti

• zvonění v uších

• závrať (točení hlavy)

• pocity na omdlení včetně ztráty vědomí

• nervové poruchy v končetinách, zahrnujících příznaky necitlivosti, brnění, pocity pálení; závrať, třes

• poruchy kůže jako vznik nebo zhoršení psoriázy, kožní zánět (jako ekzém), poruchy potních žláz, vředy, fotosenzitivita, akné, ztráta vlasů, změny barvy kůže, odlučování nehtů, suchá a poraněná kůže

• zhoršené hojení

• ledvinové a močové problémy včetně zhoršení funkce ledvin, krev v moči, poruchy močení

• poruchy menstruačního cyklu, včetně chybějícího krvácení, silného nebo nepravidelného krvácení

• poruchy prsou

• záněty očí a očních víček, poruchy zraku, problémy se slzami

• zvýšení některých krevních parametrů (zvýšená hladina alkalické fosfatázy v krvi)

• prodloužení času srážení krve. Vzácné (mohou postihnout až 1 z 1 000 pacientů):

• karcinom trávicího ústrojí, melanom

• zánět plic (intersticiální onemocnění plic, pneumonitida)

• mozková příhoda, ucpání cév (arterioskleróza), nedostatečný krevní oběh, který způsobuje znecitlivění a bledost prstů na rukou a nohou (Raynaudův fenomén), změny barvy kůže purpurově skvrnité, malé žilky blízko povrchu kůže mohou být viditelné

• perikardiální zánět

• srdeční arytmie

• zvětšení sleziny

• zvýšené množství červených krvinek

• abnormální morfologie buněk bílých krvinek

• formace kamenů v močovém měchýři

• problémy ledvin (včetně nefritidy)

• poruchy imunity jako sarkoidóza (vyrážka, bolest kloubů, horečka), sérová nemoc, zánět tukové tkáně, angioneurotický otok (otok rtů, tváře, hrdla)

• poruchy štítné žlázy (struma, únava, úbytek tělesné hmotnosti)

• zvýšené hladiny železa v těle

• zvýšené hladiny kyseliny močové v krvi

• pokus o sebevraždu, duševní poruchy, delirium

• zánět sluchových, očních nebo obličejových nervů, poruchy koordinace nebo rovnováhy

• zvýšená gastrointestinální motilita

• píštěl (kanálek z jednoho orgánu do druhého) (na různých místech)

• poruchy v oblasti úst včetně bolestí při polykání

• olupování kůže, tvorba kožních puchýřů, poruchy textury vlasů

• sexuální poruchy

• záchvat

• zhoršení onemocnění nazývaného dermatomyozitida (projevující se jako kožní vyrážka doprovázející svalovou slabost)

• Stevensův-Johnsonův syndrom (závažné kožní onemocnění, jehož včasné příznaky zahrnují nevolnost, horečku, bolest hlavy a vyrážku)

• zánětlivá kožní vyrážka (multiformní erytém)

• lichenoidní reakce (svědivá červenofialová kožní vyrážka a/nebo bělavé síťovité kresby na sliznicích).

Není známo (frekvenci z dostupných údajů nelze určit):

• roztroušená skleróza*
• Guillainův-Barrého syndrom*
• karcinom z Merkelových buněk (druh kožního karcinomu)*
• Kaposiho sarkom, vzácné nádorové onemocnění související s infekcí vyvolanou lidským herpesvirem typu 8. Kaposiho sarkom se nejčastěji vyskytuje ve formě fialových skvrn na kůži. *Tyto účinky souvisí s touto skupinou léků, frekvence jejich výskytu u přípravku Cimzia není známa. Další nežádoucí účinky Když byla Cimzia používána při léčbě jiných onemocnění, objevily se následující méně časté nežádoucí účinky:
• stenóza trávicího ústrojí (zúžení části zažívací soustavy)
• obstrukce trávicího ústrojí (neprůchodnost zažívací soustavy)
• zhoršení celkového zdravotního stavu
• samovolný potrat
• azoospermie (nedostatečná produkce spermatu).

Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Cimzia uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a peru za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte v chladničce (2 °C–8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte předplněné pero v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Předplněná pera mohou být uchovávána při pokojové teplotě (do 25 °C), a to jedno období maximálně 10 dnů, kdy musí být chráněna před světlem. Na konci tohoto období musí být předplněná pera použita, nebo zlikvidována.

Nepoužívejte tento přípravek, pokud je roztok zbarvený, zakalený nebo pokud v něm vidíte částice. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informaceCo Cimzia obsahuje

• Léčivou látkou je certolizumab pegol. Jedno předplněné pero obsahuje 200 mg certolizumabu pegolu v 1 ml.
• Pomocnými látkami jsou: natrium-acetát, chlorid sodný a voda pro injekci (viz „Cimzia obsahuje natrium-acetát a chlorid sodný“ v bodě 2).

Jak Cimzia vypadá a co obsahuje toto balení Cimzia je k dispozici jako injekční roztok v připraveném předplněném peru (AutoClicks). Roztok je čirý až opalizující, bezbarvý až žlutý.

Jedno balení přípravku Cimzia obsahuje:

• dvě předplněná pera (AutoClicks) s roztokem a
• dva tampony s alkoholem (pro vyčištění oblasti zvolené pro injekci). Balení se 2 předplněnými pery a 2 alkoholovými tampony, vícečetné balení obsahující 6 (3 balení po 2) předplněných per a 6 (3 balení po 2) alkoholových tamponů a vícečetné balení obsahující 10 (5 balení po 2) předplněných per a 10 (5 balení po 2) alkoholových tamponů. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci UCB Pharma S.A. Allée de la Recherche 60 B-1070 Brusel Belgie Výrobce UCB Pharma S.A. Chemin du Foriest B-1420 Braine l‘Alleud Belgie Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien UCB Pharma S.A./NV Tel/Tél: + 32 / (0)2 559 92 00

Lietuva UCB Pharma Oy Finland Tel: + 358 9 2514 4221 (Suomija)

България Ю СИ БИ България ЕООД Teл.: + 359 (0) 2 962 30 49

Česká republika UCB s.r.o. Tel: + 420 221 773 411

Danmark UCB Nordic A/S Tlf.: + 45 / 32 46 24 00

Deutschland UCB Pharma GmbH Tel: + 49 /(0) 2173 48 4848

Eesti UCB Pharma Oy Finland Tel: + 358 9 2514 4221 (Soome)

Ελλάδα UCB Α.Ε. Τηλ: + 30 / 0000000000000000

España UCB Pharma S.A. Tel: + 34 / 91 570 34 44

France UCB Pharma S.A. Tél: + 33 / (0)1 47 29 44 35

Hrvatska Medis Adria d.o.o. Tel: +385 (0) 1 230 34 46

Ireland

UCB (Pharma) Ireland Ltd. Tel: + 353 / (0)1-46 37 395

Ísland UCB Nordic A/S Sími: + 45 / 32 46 24 00

Italia UCB Pharma S.p.A. Tel: + 39 / 02 300 791

Κύπρος Lifepharma (Z.A.M.) Ltd Τηλ: + 357 22 056300

Latvija UCB Pharma Oy Finland Tel: + 358 9 2514 4221

Luxembourg/Luxemburg UCB Pharma S.A./NV Tél/Tel: + 32 / (0)2 559 92 00 (Belgique/Belgien)

Magyarország UCB Magyarország Kft. Tel.: + 36-(1) 391 0060

Malta Pharmasud Ltd. Tel: + 356 / 21 37 64 36

Nederland UCB Pharma B.V. Tel.: + 31 / (0)76-573 11 40

Norge UCB Nordic A/S Tlf: + 47 / 67 16 5880

Österreich UCB Pharma GmbH Tel: + 43-(0)1 291 80 00

Polska UCB Pharma Sp. z o.o. / VEDIM Sp. z o.o. Tel.: + 48 22 696 99 20

Portugal UCB Pharma (Produtos Farmacêuticos), Lda Tel: + 351 / 21 302 5300

România UCB Pharma Romania S.R.L. Tel: + 40 21 300 29 04

Slovenija Medis, d.o.o. Tel: + 386 1 589 69 00

Slovenská republika UCB s.r.o., organizačná zložka Tel: + 421 (0) 2 5920 2020

Suomi/Finland UCB Pharma Oy Finland Puh/Tel: + 358 9 2514 4221

Sverige UCB Nordic A/S Tel: + 46 / (0) 40 29 49 00

Tato příbalová informace byla naposledy revidována {MM/RRRR} Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky: https://example.com

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------NÁVOD PRO POUŽITÍ INJEKCE CIMZIA VE FORMĚ PŘEDPLNĚNÉHO PERA Po řádném proškolení Vám může lékař také povolit, abyste si injekci aplikoval(a) sám/sama nebo nebo aby ji aplikoval někdo jiný, např. člen rodiny nebo přítel/přítelkyně. Následující instrukce vysvětlují, jak používat předplněné pero (AutoClicks) k podání přípravku Cimzia. Prosím, čtěte instrukce pečlivě a sledujte je krok za krokem. O technice, jak sám/sama sobě podat injekci budete poučeni svým lékařem nebo zdravotnickým pracovníkem. Nepokoušejte se o podání injekce sami sobě, dokud si nejste jisti, že rozumíte tomu, jak injekci připravit a podat. Níže je uveden nákres předplněného pera AutoClicks.

• 1: Oranžový pruh
• 2: Kontrolní okénko
• 3: Černá rukojeť
• 4: Průsvitný kryt

1. Příprava

• Vyndejte přípravek Cimzia z chladničky.

• Jestliže zapečetění chybí nebo je poškozeno - nepoužívejte přípravek a kontaktujte svého lékárníka.

• Vyjměte následující předměty z balení přípravku Cimzia a rozložte je na čisté rovné ploše:

• jedno nebo dvě předplněná pera AutoClicks, podle Vaší předepsané dávky

• jeden nebo dva tampony s alkoholem.

• Zkontrolujte dobu použitelnosti uvedenou na předplněném peru a krabičce. Nepoužívejte přípravek Cimzia po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a předplněném peru za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

• Nechte předplněné pero AutoClicks zahřát na pokojovou teplotu. To může trvat 30−45 minut. Nepokoušejte se předplněné pero ohřívat. Pomůže to minimalizovat nepříjrmné pocity při podání injekce.

• Neohřívejte lék - nechte ji ohřát samovolně.

• Neodstraňujte kryt, dokud nejste připraven(a) na podání.

• Umyjte si pečlivě ruce.

2. Výběr a příprava místa injekce

• Vyberte si místo na stehně nebo na břiše.

• Každou novou injekci je nutno podat do jiného místa, než bylo místo předcházející injekce.

• Nepodávejte injekci do oblasti, kde je kůže začervenalá, s podlitinami nebo zatvrdlá.

• Očistěte místo pro injekci přiloženým alkoholovým tamponem krouživým pohybem od středu směrem ven.

• Této oblasti se před vpichem již nedotýkejte.

3. Injekce

• Předplněné pero AutoClicks je navrženo tak, aby fungovalo přesně a bezpečně. Pokud však kterýkoli z následujících kroků nevyjde správně nebo si nejste jistý(á), pokud jde o injekční proces, poraďte se s lékařem nebo lékárníkem.
• Neprotřepávejte předplněné pero.

Zkontrolujte stav léku v kontrolním okénku.

• Nepoužívejte předplněné pero, jestliže roztok má jiný odstín barvy, je zakalený nebo v něm vidíte částice.

• Můžete vidět vzduchové bubliny - to je normální. Podání injekčního roztoku se vzduchovými bublinami pod kůži není nebezpečné.

• Uchopte pevně černou rukojeť předplněného pera jednou rukou.

• Druhou rukou odstraňte průhledný kryt předplněného pera vytažením v přímém směru. Při snímání víčkem neotáčejte. Mohl by se zaseknout vnitřní mechanismus.

• Podejte injekci do 5 minut po odstranění krytu. Nenasazujte znovu kryt.

• Hrot jehly je nyní odkrytý, ačkoliv není viditelný. Nesnažte se jehly dotknout, protože tím by mohlo dojít k aktivaci předplněného pera. Držte předplněné pero kolmo na kůži (v úhlu 90°), která předtím byla očištěna („místo injekce“).

• Zatlačte předplněné pero pevně proti kůži. Injekční podání začne v okamžiku, kdy je slyšet první „cvaknutí“ a oranžový pruh v dolní části předplněného pera zmizí.

• Držte dále předplněné pero pevně přitisknuté ke kůži, dokud neuslyšíte druhé „cvaknutí“ a kontrolní okénko se zbarví oranžově. To může trvat až 15 vteřin. V tomto okamžiku je podání injekce ukončeno. Když se kontrolní okénko zbarví oranžově a Vy uslyšíte druhé „cvaknutí“, znamená to, že podání injekce skončilo. Pokud si nejste jistý(á)injekčním procesem, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Nesnažte se opakovat injekční proces bez porady s lékařem nebo lékárníkem.

15 s

• Jehla se automaticky zasune zpět do prázdného pera. Nepokoušejte se dotknout jehly.

• Nyní můžete odstranit použité pero přímo jeho odtažením od kůže.

• Použijte kousek gázy, přitlačte na místo vpichu injekce na několik vteřin.

• Neškrábejte místo injekce.

• Pokud je třeba, můžete injekční vpich zakrýt malou náplastí.

4. Po podání

• Nepoužívejte pero znovu. Není třeba znovu nasazovat kryt.
• Po injekci ihned vyhoďte použité(á) pero(a) do zvláštní nádoby, jak jste byli poučeni svým lékařem, zdravotní sestrou nebo lékárníkem.
• Uchovávejte odpadní nádobu mimo dohled a dosah dětí.
• Jestliže máte lékařem předepsáno podání dvou injekcí, opakujte postup aplikace od bodu 2.