PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Comirnaty JN.1 30 mikrogramů/dávku injekční disperze Comirnaty JN.1 30 mikrogramů/dávku injekční disperze v předplněné injekční stříkačce Comirnaty JN.1 10 mikrogramů/dávku injekční disperze mRNA vakcína proti onemocnění COVID-19

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍPřed použitím neřeďte.

Tabulka 1. Kvalitativní a kvantitativní složení vakcíny Comirnaty JN.1

Bretovameran je jednovláknová mediátorová (messenger) RNA (mRNA) s čepičkou na 5´ konci vyráběná in vitro nebuněčnou transkripcí z příslušných matricí DNA a kódující spike (S) protein viru SARS-CoV-2 (Omikron JN.1).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA Injekční disperze. Comirnaty JN.1 30 mikrogramů/dávku injekční disperze je bílá až téměř bílá disperze (pH: 6,9-7,9).

Comirnaty JN.1 10 mikrogramů/dávku injekční disperze je čirá až lehce opalizující disperze (pH: 6,9-7,9).

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Vakcína Comirnaty JN.1 injekční disperze je indikována pro aktivní imunizaci k prevenci onemocnění COVID-19 způsobeného virem SARS-CoV-2 u osob ve věku 5 let a starších.

Tuto vakcínu je třeba používat v souladu s oficiálními doporučeními.

4.2 Dávkování a způsob podáníDávkování

Osoby ve věku 12 let a starší Vakcína Comirnaty JN.1 30 mikrogramů/dávku injekční disperze se podává intramuskulárně jako jedna dávka 0,3 ml osobám ve věku 12 let a starším bez ohledu na to, zda již dříve podstoupily očkování proti onemocnění COVID-19 (viz body 4.4 a 5.1).

Osobám, které již byly vakcínou proti onemocnění COVID-19 očkovány, se má vakcína Comirnaty JN.1 podat nejdříve 3 měsíce po poslední dávce vakcíny proti onemocnění COVID-19.

Děti ve věku 5 až 11 let (tj. 5 až méně než 12 let věku)

Vakcína Comirnaty JN.1 10 mikrogramů/dávku injekční disperze se podává intramuskulárně jako jedna dávka 0,3 ml dětem ve věku 5 až 11 let bez ohledu na to, zda již dříve podstoupily očkování proti onemocnění COVID-19 (viz body 4.4 a 5.1).

Osobám, které již byly vakcínou proti onemocnění COVID-19 očkovány, se má vakcína Comirnaty JN.1 podat nejdříve 3 měsíce po poslední dávce vakcíny proti onemocnění COVID-19.

Těžce imunokompromitované osoby Těžce imunokompromitovaným osobám lze v souladu s místními doporučeními podat další dávky (viz bod 4.4).

Pediatrická populace K dispozici jsou pediatrické lékové formy pro kojence a děti ve věku od 6 měsíců do 4 let. Podrobné informace naleznete v souhrnu údajů o přípravku pro další lékové formy.

Bezpečnost a účinnost vakcíny u kojenců ve věku do 6 měsíců nebyly dosud stanoveny. Starší populace

• U osob ve věku 65 let a starších není nutná žádná úprava dávky. Způsob podání

Vakcína Comirnaty JN.1 injekční disperze se podává intramuskulárně (viz bod 6.6). Před použitím neřeďte.

Preferované místo je deltový sval horní části paže. Vakcína se nesmí podávat intravaskulárně, subkutánně ani intradermálně. Vakcína se nesmí mísit ve stejné injekční stříkačce s jinými vakcínami nebo léčivými přípravky. Pro opatření před podáním vakcíny viz bod 4.4. Návod pro rozmrazení, zacházení s vakcínou a její likvidaci je uveden v bodě 6.6. Jednodávkové injekční lahvičky Jednodávkové injekční lahvičky vakcíny Comirnaty JN.1 obsahují 1 dávku vakcíny 0,3 ml.

• Natáhněte jednu 0,3ml dávku vakcíny Comirnaty JN.1.

• Injekční lahvičku a veškerý přebytečný objem zlikvidujte.

• Nekombinujte obsah z více injekčních lahviček vakcíny. Vícedávkové injekční lahvičky Vícedávkové injekční lahvičky vakcíny Comirnaty JN.1 obsahují 6 dávek po 0,3 ml vakcíny. K získání 6 dávek z jedné injekční lahvičky je třeba použít injekční stříkačky a/nebo jehly s malým mrtvým prostorem. Kombinace injekční stříkačky a jehly s malým mrtvým prostorem má mít mrtvý objem maximálně 35 mikrolitrů. Pokud se používají standardní injekční stříkačky a jehly, nemusí být dostatečný objem k získání šesté dávky z jedné injekční lahvičky. Bez ohledu na typ injekční stříkačky a jehly:

• Každá dávka musí obsahovat 0,3 ml vakcíny.

• Pokud množství vakcíny zbývající v injekční lahvičce nemůže poskytnout plnou dávku 0,3 ml, injekční lahvičku a veškerý přebytečný objem zlikvidujte.

• Nekombinujte obsah z více injekčních lahviček vakcíny. Předplněné injekční stříkačky

• Každá jednodávková předplněná injekční stříkačka Comirnaty JN.1 obsahuje 1 dávku 0,3 ml vakcíny.

• Nasaďte injekční jehlu vhodnou pro intramuskulární injekci a podejte celý objem.

• 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

• 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Sledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.

Obecná doporučení Hypersenzitivita a anafylaxe Byly hlášeny případy anafylaxe. Pro případ, že by po podání vakcíny došlo k anafylaktické reakci, má být zajištěna okamžitá lékařská péče a dohled.

Po vakcinaci se doporučuje pečlivé sledování po dobu minimálně 15 minut. Další dávka vakcíny nemá být podána osobám, které měly anafylaxi po předchozí dávce vakcíny Comirnaty.

Myokarditida a perikarditida Po očkování vakcínou Comirnaty existuje zvýšené riziko myokarditidy a perikarditidy. Tato onemocnění se mohou objevit během několika málo dnů po očkování a vyskytla se zejména v průběhu prvních 14 dnů. Byla pozorována častěji po druhé dávce vakcíny a častěji u mladších mužů a chlapců

• (viz bod 4.8). Z dostupných údajů vyplývá, že ve většině případů dojde k zotavení. V některých případech byla nutná podpora na intenzivní péči a pozorovány byly i fatální případy.

Zdravotničtí pracovníci mají pozorně sledovat známky a příznaky myokarditidy a perikarditidy. Očkovaní jedinci (včetně rodičů nebo pečovatelů) mají být poučeni, aby okamžitě vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u nich po očkování objeví příznaky naznačující myokarditidu nebo perikarditidu, například bolest na hrudi (akutní a přetrvávající), dušnost nebo palpitace.

Zdravotničtí pracovníci mají k diagnostice a léčbě tohoto onemocnění používat návody a postupy a/nebo se mají obrátit na specialisty.

Reakce spojené s úzkostí

• V souvislosti se samotným procesem očkování se mohou objevit reakce spojené s úzkostí, včetně vazovagálních reakcí (synkopa), hyperventilace nebo reakcí spojených se stresem (např. závrať, palpitace, zvýšení srdeční frekvence, změny krevního tlaku, parestezie, hypestezie a pocení). Reakce spojené se stresem jsou dočasné a samy se upraví. Očkované osoby je třeba informovat o tom, aby na případné symptomy upozornily očkujícího zdravotníka, který je vyhodnotí. Je důležité, aby byla zavedena opatření, aby se zabránilo zranění v důsledku mdlob. Současné onemocnění

• U osob trpících závažným akutním horečnatým onemocněním nebo akutní infekcí se má podání vakcíny Comirnaty odložit. Přítomnost mírné infekce a/nebo horečky nízkého stupně není důvod k odložení vakcinace.

Trombocytopenie a poruchy koagulace Stejně jako u jiných intramuskulárních injekcí je třeba vakcínu podávat opatrně osobám podstupujícím léčbu antikoagulancii nebo osobám s trombocytopenií nebo poruchami koagulace (jako je hemofilie), protože po intramuskulárním podání může u těchto osob dojít ke krvácení nebo tvorbě modřin.

Imunokompromitované osoby Bezpečnost a imunogenita byly hodnoceny u omezeného počtu imunokompromitovaných osob, včetně osob podstupujících imunosupresivní léčbu (viz body 4.8 a 5.1). Účinnost vakcíny Comirnaty JN.1 může být u imunokompromitovaných osob nižší.

Doba ochrany Doba ochrany poskytovaná vakcínou není známa, protože je stále hodnocena v probíhajících klinických studiích.

Omezení účinnosti vakcíny Podobně jako u jiných vakcín je možné, že vakcinace vakcínou Comirnaty JN.1 nebude chránit všechny její příjemce. Osoby nemusí být plně chráněny po dobu 7 dnů po absolvování očkování.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vakcínu Comirnaty JN.1 30 mikrogramů/dávku injekční disperze je možné podávat současně se sezónní vakcínou proti chřipce.

Osobám ve věku 18 let a starším je možné vakcínu Comirnaty JN.1 podávat současně s konjugovanou pneumokokovou vakcínou (PCV).

Osobám ve věku 18 let a starším je možné vakcínu Comirnaty JN.1 podávat současně s neadjuvovanou vakcínou proti rekombinantnímu proteinu respiračního syncytiálního viru (RSV).

Osobám ve věku 65 let a starším je možné vakcínu Comirnaty JN.1 podávat současně s neadjuvovanou vakcínou proti rekombinantnímu proteinu RSV a vysokodávkovou vakcínou proti chřipce.

Různé vakcíny podávané injekčně mají být podávány do různých míst. Současné podání vakcíny Comirnaty JN.1 10 mikrogramů/dávku injekční disperze s jinými vakcínami nebylo hodnoceno.

• 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Údaje o použití vakcíny Comirnaty JN.1 během těhotenství nejsou k dispozici. Nicméně jsou dostupné pouze omezené údaje z klinických studií (méně než 300 výsledků těhotenství)

• o použití vakcíny Comirnaty u těhotných účastnic. Velké množství observačních dat od těhotných žen

• očkovaných původně schválenou vakcínou Comirnaty během druhého a třetího trimestru neprokázalo zvýšení nežádoucích výsledků těhotenství. Ačkoli údaje o výsledcích těhotenství po očkování během prvního trimestru jsou v současné době omezené, nebylo pozorováno zvýšené riziko potratu. Studie na zvířatech nenaznačují přímé ani nepřímé škodlivé účinky na těhotenství, vývoj embrya/plodu, porod nebo postnatální vývoj (viz bod 5.3). Na základě dostupných údajů o jiných variantách vakcíny lze vakcínu Comirnaty JN.1 v těhotenství podávat. Kojení Údaje o použití vakcíny Comirnaty JN.1 v období kojení nejsou k dispozici.

Systémová expozice vakcíně je u kojící matky nicméně zanedbatelná, a proto nejsou očekávány žádné účinky na kojeného novorozence/kojence (skrze mateřské mléko). Observační údaje od žen, které po očkování původně schválenou vakcínou Comirnaty kojily, neprokázaly riziko nežádoucích účinků u kojených novorozenců/kojenců. Vakcínu Comirnaty JN.1 lze v období kojení podávat.

Fertilita Studie na zvířatech nenaznačují přímé ani nepřímé škodlivé účinky s ohledem na reprodukční toxicitu

• (viz bod 5.3)

• 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Vakcína Comirnaty JN.1 nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Některé z účinků uvedených v bodě 4.8 však mohou schopnost řídit nebo obsluhovat stroje dočasně ovlivnit.

• 4.8 Nežádoucí účinky Souhrn bezpečnostního profilu

Bezpečnost vakcíny Comirnaty JN.1 se odvozuje od bezpečnostních údajů předchozí vakcíny Comirnaty.

Původně registrovaná vakcína Comirnaty Děti ve věku 5 až 11 let (tj. ve věku 5 do méně než 12 let) – po 2 dávkách

• Ve studii 3 byla alespoň 1 dávka původně registrované vakcíny Comirnaty 10 mikrogramů podána celkem 3 109 dětem ve věku 5 až 11 let a celkem 1 538 dětem ve věku 5 až 11 let bylo podáno placebo. V době analýzy studie 3 fáze 2/3 s údaji do data ukončení sběru dat 20. května 2022 bylo v zaslepeném, placebem kontrolovaném období následného sledování sledováno 2 206 dětí (1 481 dětí, kterým byla podána vakcína Comirnaty 10 mikrogramů, a 725 dětí, kterým bylo podáno placebo) po dobu ≥ 4 měsíců po druhé dávce. Hodnocení bezpečnosti ve studii 3 probíhá. Celkový bezpečnostní profil vakcíny Comirnaty u účastníků ve věku 5 až 11 let byl podobný jako

• u účastníků ve věku 16 let a starších. Nejčastějšími nežádoucími účinky u dětí ve věku 5 až 11 let,

• kterým byly podány 2 dávky, byly bolest v místě injekce (> 80 %), únava (> 50 %), bolest hlavy (> 30 %), zarudnutí a otok v místě injekce (≥ 20 %), myalgie, zimnice a průjem (> 10 %).

Děti ve věku 5 až 11 let (tj. ve věku 5 do méně než 12 let) – po posilovací dávce

• V podskupině účastníků studie 3 dostalo celkem 2 408 dětí ve věku 5 až 11 let posilovací dávku vakcíny Comirnaty 10 mikrogramů za nejméně 5 měsíců (rozmezí 5,3 až 19,4 měsíců) po dokončení základního očkování. Analýza podskupiny ve studii 3 fáze 2/3 je založena na údajích s datem ukončení sběru dat do 28. února 2024 (medián doby sledování 6,4 měsíce).

Celkový bezpečnostní profil posilovací dávky byl podobný jako po základním očkování. Nejčastějšími nežádoucími účinky u dětí ve věku 5 až 11 let po posilovací dávce byly bolest v místě injekce (> 60 %), únava (> 30 %), bolest hlavy (> 20 %), myalgie, zimnice a zarudnutí a otok v místě injekce (> 10 %).

Dospívající ve věku 12 až 15 let – po 2 dávkách V analýze dlouhodobého následného sledování bezpečnosti ve studii 2 bylo 2 260 dospívajících (1 131 dostalo vakcínu Comirnaty a 1 129 dostalo placebo) ve věku 12 až 15 let. Z toho

• 1 559 dospívajících (786 dostalo vakcínu Comirnaty a 773 dostalo placebo) bylo sledováno po dobu ≥ 4 měsíců po druhé dávce. Celkový bezpečnostní profil vakcíny Comirnaty u dospívajících ve věku 12 až 15 let byl podobný jako

• u účastníků ve věku 16 let a starších. Nejčastějšími nežádoucími účinky u dospívajících ve věku 12 až

• 15 let, kteří dostali 2 dávky, byly bolest v místě injekce (> 90 %), únava a bolest hlavy (> 70 %), myalgie a zimnice (> 40 %), artralgie a pyrexie (> 20 %). Účastníci ve věku 16 let a starší – po 2 dávkách

• Ve studii 2 byla celkem 22 026 účastníkům ve věku 16 let nebo starším podána alespoň 1 dávka původně registrované vakcíny Comirnaty a celkem 22 021 účastníkům ve věku 16 let nebo starším bylo podáno placebo (včetně 138 a 145 dospívajících ve věku 16 a 17 let ve skupinách vakcíny a placeba, v uvedeném pořadí). Celkem 20 519 účastníků ve věku 16 let nebo starších dostalo 2 dávky vakcíny Comirnaty.

V době provedení analýzy studie 2 s datem ukončení sběru dat 13. března 2021 pro placebem kontrolované zaslepené období sledování až do dat odslepení účastníků bylo celkem 25 651 (58,2 %) účastníků (13 031 Comirnaty a 12 620 placebo) ve věku 16 let a starších sledováno po dobu ≥ 4 měsíce po podání druhé dávky. To zahrnovalo celkem 15 111 (7 704 Comirnaty a 7 407 placebo) účastníků ve věku 16 až 55 let a celkem 10 540 (5 327 Comirnaty a 5 213 placebo) účastníků ve věku 56 let a starších.

Nejčastějšími nežádoucími účinky byla u účastníků ve věku 16 let a starších, kteří dostali 2 dávky, bolest v místě injekce (> 80 %), únava (> 60 %), bolest hlavy (> 50 %), myalgie (> 40 %), zimnice (> 30 %), artralgie (> 20 %), pyrexie a zduření v místě injekce (> 10 %). Tyto nežádoucí účinky byly zpravidla mírné nebo střední intenzity a odezněly během několika dní po vakcinaci. Mírně nižší frekvence příhod reaktogenity souvisela s vyšším věkem.

Bezpečnostní profil u 545 účastníků ve věku 16 let a starších, kterým byla podána vakcína Comirnaty a kteří byli séropozitivní na virus SARS-CoV-2 při výchozím stavu, byl podobný jako u obecné populace.

Účastníci ve věku 12 let a starší – po posilovací dávce Podskupina účastníků studie fáze 2/3, do které bylo zařazeno 306 dospělých ve věku 18 až 55 let, kteří dokončili původní cyklus 2 dávek vakcíny Comirnaty, dostala posilovací dávku vakcíny Comirnaty přibližně 6 měsíců (rozmezí 4,8 až 8,0 měsíců) po podání 2. dávky. Medián doby následného sledování účastníků, kterým byla podána posilovací dávka, činil celkem 8,3 měsíce (rozmezí 1,1 až 8,5 měsíce) a 301 účastníků bylo sledováno po dobu ≥ 6 měsíců po podání posilovací dávky do dne ukončení sběru dat (22. listopadu 2021).

Celkový bezpečnostní profil posilovací dávky byl podobný jako po 2 dávkách. Nejčastějšími nežádoucími účinky u účastníků ve věku 18 až 55 let byly bolest v místě injekce (> 80 %), únava (> 60 %), bolest hlavy (> 40 %), myalgie (> 30 %), zimnice a artralgie (> 20 %).

• Ve studii 4, placebem kontrolované studii posilovací dávky, byla účastníkům ve věku 16 let a starším zařazeným ze studie 2 podána posilovací dávka vakcíny Comirnaty (5 081 účastníků) nebo placebo (5 044 účastníků), a to nejméně 6 měsíců po druhé dávce vakcíny Comirnaty. Medián doby následného sledování účastníků, kterým byla posilovací dávka podána, činil v zaslepeném, placebem kontrolovaném období následného sledování po podání posilovací dávky do dne ukončení sběru dat (8. února 2022) celkem 2,8 měsíce (rozmezí 0,3 až 7,5 měsíce). Z uvedeného počtu bylo

• 1 281 účastníků (895 vakcína Comirnaty a 386 placebo) sledováno po dobu ≥ 4 měsíců po podání posilovací dávky vakcíny Comirnaty. Žádné nové nežádoucí účinky vakcíny Comirnaty nebyly zjištěny.

Podskupina účastníků studie 2 fáze 2/3, do které bylo zařazeno 825 dospívajících ve věku 12 až 15 let, kteří dokončili původní cyklus 2 dávek vakcíny Comirnaty, dostala posilovací dávku vakcíny Comirnaty přibližně 11,2 měsíce (rozmezí 6,3 až 20,1 měsíce) po podání 2. dávky. Medián doby následného sledování účastníků, kterým byla podána posilovací dávka, činil na základě údajů zjištěných do dne ukončení sběru dat (3. listopadu 2022) celkem 9,5 měsíce (rozmezí 1,5 až 10,7 měsíce). Žádné nové nežádoucí účinky vakcíny Comirnaty nebyly zjištěny.

Účastníci ve věku 12 let a starší – po následných posilovacích dávkách Bezpečnost posilovací dávky vakcíny Comirnaty u účastníků ve věku 12 let a starších je odvozena od údajů o bezpečnosti ze studií posilovací dávky vakcíny Comirnaty u účastníků ve věku 18 let a starších.

Podmnožina 325 dospělých ve věku 18 až ≤ 55 let, kteří dokončili očkování 3 dávkami vakcíny Comirnaty, obdržela posilovací dávku (čtvrtou dávku) vakcíny Comirnaty 90 až 180 dnů po podání

3. dávky. Účastníci, kteří obdrželi posilovací dávku (čtvrtou dávku) vakcíny Comirnaty, měli medián sledování do dne ukončení sběru dat 11. března 2022 nejméně 1,4 měsíce. Nejčastějšími nežádoucími účinky u těchto účastníků byly bolest v místě injekce (> 70 %), únava (> 60 %), bolest hlavy (> 40 %), myalgie a zimnice (> 20 %) a artralgie (>10 %).

V podmnožině ze studie 4 (3. fáze) obdrželo 305 dospělých ve věku > 55 let, kteří dokončili očkování 3 dávkami vakcíny Comirnaty, posilovací dávku (čtvrtou dávku) vakcíny Comirnaty 5 až 12 měsíců po podání 3. dávky. Účastníci, kteří obdrželi posilovací dávku (čtvrtou dávku) vakcíny Comirnaty, měli medián sledování do dne ukončení sběru dat 16. května 2022 nejméně 1,7 měsíce. Celkový bezpečnostní profil posilovací dávky (čtvrté dávky) vakcíny Comirnaty byl podobný profilu zjištěnému po posilovací dávce (třetí dávce) vakcíny Comirnaty. U účastníků ve věku vyšším než

• 55 let byly nejčastějšími nežádoucími účinky bolest v místě injekce (> 60 %), únava (> 40 %), bolest hlavy (> 20 %), myalgie a zimnice (> 10 %).

Posilovací dávka po primární vakcinaci jinou schválenou vakcínou proti onemocnění COVID-19 V 5 nezávislých studiích o použití posilovací dávky vakcíny Comirnaty u osob, které absolvovaly primární vakcinaci jinou schválenou vakcínou proti onemocnění COVID-19 (heterologní posilovací dávka), nebyly zjištěny žádné nové bezpečnostní problémy.

Vakcína Comirnaty adaptovaná na variantu Omikron Děti ve věku 5 až 11 let (tj. ve věku 5 až méně než 12 let) – po posilovací dávce (čtvrtá dávka) V podskupině ve studii 6 (fáze 3) byla 113 účastníkům ve věku 5 až 11 let, kteří dostali 3 dávky vakcíny Comirnaty, podána posilovací dávka (čtvrtá dávka) vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 (5/5 mikrogramů), a to 2,6 až 8,5 měsíce po 3. dávce. Medián doby následného sledování účastníků, jimž byla posilovací dávka (čtvrtá dávka) vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 podána, činil 6,3 měsíce.

Celkový bezpečnostní profil posilovací dávky (čtvrté dávky) vakcíny Comirnaty

Original/Omicron BA.4-5 byl podobný bezpečnostnímu profilu zjištěnému po 3 dávkách.

• Nejčastějšími nežádoucími účinky u účastníků ve věku 5 až 11 let byly bolest v místě injekce (˃ 60 %), únava (˃ 40 %), bolest hlavy (˃ 20 %) a bolest svalů (˃ 10 %).

Účastníci ve věku 12 let a starší – po posilovací dávce vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 (čtvrtá dávka)

• V podskupině ve studii 5 (fáze 2/3) byla 107 účastníkům ve věku 12 až 17 let, 313 účastníkům ve věku 18 až 55 let a 306 účastníkům ve věku 56 let a starším, kteří dostali 3 dávky vakcíny Comirnaty, podána posilovací dávka (čtvrtá dávka) vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 (15/15 mikrogramů), a to 5,4 až 16,9 měsíce po 3. dávce. Medián doby následného sledování účastníků, jimž byla posilovací dávka (čtvrtá dávka) vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 podána, činil nejméně 1,5 měsíce.

Celkový bezpečnostní profil posilovací dávky (čtvrté dávky) vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 byl podobný bezpečnostnímu profilu zjištěnému po 3 dávkách. Nejčastějšími nežádoucími účinky u účastníků ve věku 12 let a starších byly bolest v místě injekce (˃ 60 %), únava (˃ 50 %), bolest hlavy (˃ 40 %), bolest svalů (˃ 20 %), zimnice (˃ 10 %) a bolest kloubů (˃ 10 %).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků z klinických studií vakcíny Comirnaty a Comirnaty

• Original/Omicron BA.4-5 a po uvedení vakcíny Comirnaty na trh u osob ve věku 5 let a starších

Nežádoucí účinky pozorované z klinických studií a ze zkušeností po uvedení na trh jsou uvedeny níže podle následujících kategorií frekvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

• Tabulka 2. Nežádoucí účinky vakcíny Comirnaty a Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 z klinických studií a po uvedení vakcíny Comirnaty na trh u osob ve věku 5 let a starších

• a. U účastníků ve věku 5 let a starších byla po podání posilovací dávky hlášena vyšší frekvence lymfadenopatie (< 2,8 %) než po podání primárních dávek (≤ 0,9 %) vakcíny.
• b. Kategorie frekvence pro urtikarii a angioedém byla vzácná.
• c. Během období sledování bezpečnosti v klinické studii do 14. listopadu 2020 byla hlášena akutní periferní paralýza n. facialis u čtyř účastníků ve skupině mRNA vakcíny proti onemocnění COVID-19. Nástup obrny obličeje byl 37. den po podání 1. dávky (účastník nedostal 2. dávku) a 3., 9. a 48. den po 2. dávce. Ve skupině s placebem nebyly hlášeny žádné případy akutní periferní paralýzy n. facialis.
• d. Nežádoucí účinek byl stanoven po registraci.
• e. Týká se končetiny/paže, do které byla daná osoba očkována.
• f. Vyšší frekvence pyrexie byla pozorována po druhé dávce v porovnání s první dávkou.
• g. Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy otoku obličeje u očkovaných osob, které v minulosti podstoupily injekční aplikaci dermálních výplní do obličeje.
• h. Zarudnutí v místě injekce se vyskytovalo s vyšší frekvencí (velmi častou) u dětí ve věku 5 až 11 let a u imunokompromitovaných účastníků ve věku 5 let a starších.
• i. Většina případů se zdála být nezávažné a dočasné povahy.
• j. U těhotných žen ve věku 18 let a starších a u imunokompromitovaných účastníků ve věku 5 až 18 let byla kategorie frekvence u zvracení „velmi časté“.

Zvláštní populace Kojenci narození těhotným účastnicím – po 2 dávkách vakcíny Comirnaty Ve studii AA0000000 (studie 9, placebem kontrolovaná studie fáze 2/3) bylo hodnoceno celkem 346 těhotných účastnic, které dostaly vakcínu Comirnaty (n = 173) nebo placebo (n = 173). Kojenci (Comirnaty n = 167 nebo placebo n = 168) byli hodnoceni do 6 měsíců. Nebyly zjištěny žádné bezpečnostní problémy, které by se daly přičíst očkování matek vakcínou Comirnaty. Imunokompromitovaní účastníci (dospělí a děti) Ve studii AA0000000 (studie 10) dostalo vakcínu Comirnaty celkem 124 imunokompromitovaných účastníků ve věku 2 let a starších (viz bod 5.1). Bezpečnost při současném podání s dalšími vakcínami Současné podávání se sezónní vakcínou proti chřipce Ve studii 8 (studie fáze 3) byli porovnáváni účastníci ve věku 18 až 64 let, kteří dostali vakcínu Comirnaty současně s kvadrivalentní inaktivovanou vakcínou proti sezónní chřipce (SIIV), po nichž následovalo o 1 měsíc později placebo, s účastníky, kteří dostali inaktivovanou vakcínu proti chřipce a placebo a poté za 1 měsíc vakcínu Comirnaty samotnou (n = 553 až 564 účastníků v každé skupině). Současné podávání s konjugovanou pneumokokovou vakcínou

• Ve studii 11 (AA0000000), studii fáze 3, byli účastníci ve věku 65 let a starší, jimž byla podána posilovací dávka vakcíny Comirnaty současně s 20valentní konjugovanou pneumokokovou vakcínou (20vPNC) (n = 187), porovnáváni s účastníky, kteří dostali vakcínu Comirnaty samotnou (n = 185). Současné podávání s neadjuvovanou vakcínou proti rekombinantnímu proteinu RSV nebo s neadjuvovanou vakcínou proti rekombinantnímu proteinu RSV a vysokodávkovou vakcínou proti chřipce

• Ve studii 12 (AA0000000), studii fáze 1/2 study, byli účastníci ve věku 65 let a starší, jimž byla

• v jednom rameni současně podána vakcína Original/Omicron BA.4-5 a vakcína proti RSV a v opačném rameni navíc vysokodávková kvadrivalentní vakcína proti chřipce (QIV) (n = 158) nebo placebo (n = 157), porovnáváni s účastníky, kteří dostali jednotlivé vakcíny s placebem.

Popis vybraných nežádoucích účinků Myokarditida a perikarditida Zvýšené riziko myokarditidy po očkování vakcínou Comirnaty je nejvyšší u mladších mužů a chlapců (viz bod 4.4).

Zvýšené riziko u mladších mužů a chlapců po podání druhé dávky vakcíny Comirnaty bylo blíže určeno ve dvou velkých evropských farmakoepidemiologických studiích. Z jedné studie vyplynulo, že

• v období 7 dnů po podání druhé dávky se u mužů a chlapců ve věku 12–29 let vyskytlo přibližně o 0,265 (95% CI: 0,255-0,275) případů myokarditidy na 10 000 osob více než u neočkovaných osob. V další studii se v období 28 dnů po podání druhé dávky u mužů a chlapců ve věku 16–24 let vyskytlo o 0,56 (95% CI: 0,37-0,74) případů myokarditidy na 10 000 osob více než u neočkovaných osob. Omezené údaje ukazují, že riziko myokarditidy a perikarditidy je po očkování vakcínou Comirnaty

• u dětí ve věku od 5 do 11 let pravděpodobně nižší než u dospívajících ve věku od 12 do 17 let. Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Hlášení o podání vyšších než doporučených dávek vakcíny Comirnaty byla zaznamenána v klinických hodnoceních i po uvedení přípravku na trh. Obecně byly nežádoucí účinky hlášené při předávkování podobné známému profilu nežádoucích účinků vakcíny Comirnaty.

V případě předávkování se doporučuje sledovat základní životní funkce a případně zahájit symptomatickou léčbu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: vakcíny, virové vakcíny, ATC kód: J07BN01 Mechanismus účinku Mediátorová (messenger) RNA s modifikovanými nukleosidy je ve vakcíně Comirnaty zapouzdřená

• v lipidových nanočásticích, což umožňuje transfer nereplikující RNA do hostitelských buněk pro přímou přechodnou expresi S antigenu viru SARS-CoV-2. mRNA kóduje v membráně ukotvený S v plné délce se dvěma bodovými mutacemi v centrální šroubovici. Mutace těchto dvou aminokyselin na prolin uzamyká S v antigenně preferované prefuzní konformaci. Vakcína vyvolává jak odpověď neutralizačních protilátek, tak i imunitní odpověď buněk na spike (S) antigen, což může přispívat

• k ochraně před onemocněním COVID-19.

Účinnost

Vakcína Comirnaty adaptovaná na variantu Omikron Imunogenita u dětí ve věku 5 až 11 let (tj. 5 až méně než 12 let věku) – po posilovací dávce (čtvrtá dávka) Z analýzy podskupiny ve studii 6 vyplývá, že 103 účastníkům ve věku 5 až 11 let, kteří již dříve absolvovali očkování v rámci 2dávkové primární série a dostali posilovací dávku vakcíny Comirnaty, byla podána posilovací dávka (čtvrtá dávka) vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4-5. Výsledky zahrnují údaje o imunogenitě ze srovnávací podskupiny účastníků ve věku 5 až 11 let ve studii 3,

• kterým byly podány 3 dávky vakcíny Comirnaty. Ve výchozím stavu bylo na virus SARS-CoV-2 pozitivních 57,3 % účastníků ve věku 5 až 11 let, kteří dostali čtvrtou dávku vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4-5, a 58,4 % účastníků ve věku 5 až 11 let, kterým byla podána třetí dávka vakcíny Comirnaty.

Imunitní odpověď 1 měsíc po posilovací dávce (čtvrté dávce) vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 zpravidla vyvolala podobné neutralizační titry specifické pro variantu Omikron BA.4/BA.5, jako tomu bylo ve srovnávací skupině, jíž byly podány 3 dávky vakcíny Comirnaty. Vakcína Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 rovněž vyvolala podobné titry specifické pro referenční kmeny, jako tomu bylo u titrů ve srovnávací skupině.

Výsledky imunogenity vakcíny po posilovací dávce u účastníků ve věku 5 až 11 let jsou uvedeny v tabulce 3.

• Tabulka 3. Studie 6 – poměr geometrických průměrů a geometrický průměrný titr – účastníci s důkazem infekce nebo bez něj – 5 až 11 let věku – populace s vyhodnotitelnou imunogenitou

Zkratky: CI = interval spolehlivosti; GMR = poměr geometrických průměrů; GMT = geometrický průměrný titr; LLOQ = dolní limit kvantifikace; LS = metoda nejmenších čtverců; N-vazba = SARS-CoV-2 nukleoproteinová vazba; NT50 = 50% neutralizační titr; SARS-CoV-2 = závažný akutní respirační syndrom vyvolaný koronavirem 2.

• a. Protokolem specifikovaný časový bod odběru vzorku krve.
• b. n = počet účastníků s platnými a určitelnými výsledky testu pro daný test v daném časovém bodě odběru vzorků.
• c. GMT a 2stranné 95% CI byly vypočteny exponenciálním vyjádřením průměrného logaritmu titrů a příslušných CI (na základě Studentova t rozdělení). Výsledky testů pod LLOQ byly stanoveny na 0,5násobku LLOQ.
• d. GMR a 2stranné 95% CI byly vypočteny exponenciálním vyjádřením rozdílu průměrných hodnot zjištěných metodou LS pro daný test a příslušných CI na základě analýzy logaritmicky transformovaných výsledků testu pomocí lineárního regresního modelu s logaritmicky transformovanými hodnotami neutralizačního titru ve výchozím stavu, stavem infekce po uplynutí výchozího stavu a skupinami podle vakcíny jako kovariátami.
• e. Hodnoty NT50 pro virus SARS-CoV-2 byly stanoveny pomocí validované titrační destičky s 384 jamkami

(původní kmen [USA-WA1/2020, izolovaný v lednu 2020] a varianta Omikron B.1.1.529, subvarianta BA.4/BA.5).

Imunogenita u účastníků ve věku 12 let a starších – po posilovací dávce (čtvrtá dávka)

• Z analýzy podskupiny ve studii 5 vyplývá, že 105 účastníkům ve věku 12 až 17 let, 297 účastníkům ve věku 18 až 55 let a 286 účastníkům ve věku 56 let a starším, kteří již dříve absolvovali očkování v rámci 2dávkové primární série a dostali posilovací dávku vakcíny Comirnaty, byla podána posilovací dávka (čtvrtá dávka) vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4-5. Ve výchozím stavu bylo na virus SARS-CoV-2 pozitivních 75,2 % účastníků ve věku 12 až 17 let, 71,7 % účastníků ve věku 18 až 55 let a 61,5 % účastníků ve věku 56 let a starších.

Analýzy 50% neutralizačních titrů protilátek (NT50) proti variantě Omikron BA.4-5 a proti referenčnímu kmenu u účastníků ve věku 56 let a starších, jimž byla ve studii 5 podána posilovací dávka (čtvrtá dávka) vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4-5, srovnávající tyto účastníky s podskupinou účastníků ze studie 4, kterým byla podána posilovací dávka (čtvrtá dávka) vakcíny Comirnaty, prokázaly na základě poměru geometrických průměrů (GMR) superioritu vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 nad vakcínou Comirnaty, její non-inferioritu na základě rozdílu četnosti sérologických odpovědí ve vztahu k odpovědi proti variantě Omikron BA.4-5

• a non-inferioritu imunitní odpovědi proti referenčnímu kmenu na základě GMR (tabulka 4).

Analýzy NT50 proti variantě Omikron BA.4/BA.5 u účastníků ve věku 18 až 55 let a u účastníků ve věku 56 let a starších, jimž byla ve studii 5 podána posilovací dávka (čtvrtá dávka) vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4-5, prokázaly u účastníků ve věku 18 až 55 let (ve srovnání s účastníky ve věku 56 let a staršími) non-inferioritu odpovědi proti variantě Omikron BA.4-5, a to jak u GMR, tak

• u rozdílu četnosti sérologických odpovědí (tabulka 4).

• U účastníků, kterým byla podána posilovací dávka (čtvrtá dávka), studie rovněž hodnotila hladinu NT50 proti variantě Omikron BA.4-5 viru SARS-CoV-2 a referenčním kmenům před očkováním

• a 1 měsíc po očkování (tabulka 5).

• Tabulka 4. Hodnoty GMT pro virus SARS-CoV-2 (NT50) a rozdíl v procentech účastníků se sérologickou odpovědí 1 měsíc po očkování – Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 ze studie 5 a Comirnaty z podskupiny ve studii 4 – účastníci s důkazem infekce virem SARS-CoV-2 nebo bez něj – populace s vyhodnotitelnou imunogenitou

Zkratky: CI = interval spolehlivosti; GMR = poměr geometrických průměrů; GMT = geometrický průměrný titr; LLOQ = dolní limit kvantifikace; LS = metoda nejmenších čtverců; NT50 = 50% neutralizační titr; SARS-CoV-2 = závažný akutní respirační syndrom vyvolaný koronavirem 2. Poznámka: Sérologická odpověď je definována jako dosažení ≥ 4násobného zvýšení od výchozího stavu. Pokud je hodnota z výchozího stavu pod LLOQ, výsledek testu po očkování ve výši ≥ 4 × LLOQ se pokládá za sérologickou odpověď.

• a. n = počet účastníků s platnými a určitelnými výsledky testu pro daný test v daném časovém bodě odběru vzorků.

• b. GMT a 2stranné 95% CI byly vypočteny exponenciálním vyjádřením průměrného logaritmu titrů a příslušných CI (na základě Studentova t rozdělení). Výsledky testů pod LLOQ byly stanoveny na 0,5násobku LLOQ.

• c. GMR a 2stranné 95% CI byly vypočteny exponenciálním vyjádřením rozdílu průměrných hodnot zjištěných metodou LS a příslušných CI na základě analýzy logaritmicky transformovaných neutralizačních titrů pomocí lineárního regresního modelu s hodnotami neutralizačního titru ve výchozím stavu (logaritmická stupnice) a skupinami podle věku nebo vakcíny jako kovariátami.

• d. Hodnoty NT50 pro virus SARS-CoV-2 byly stanoveny pomocí validované titrační destičky s 384 jamkami (původní kmen [USA-WA1/2020, izolovaný v lednu 2020] a varianta Omikron B.1.1.529, subvarianta BA.4/BA.5).

• e. Non-inferiorita je deklarována, pokud je dolní hranice 2stranného 95% CI pro GMR vyšší než 0,67.

• f. Superiorita je deklarována, pokud je dolní hranice 2stranného 95% CI pro GMR vyšší než 1.

• g. Non-inferiorita je deklarována, pokud je dolní hranice 2stranného 95% CI pro GMR vyšší než 0,67 a bodový odhad GMR je ≥ 0,8.

• h. N = počet účastníků s platnými a určitelnými výsledky testu pro daný test jak v časovém bodě před absolvováním očkování, tak v daném časovém bodě odběru vzorku. Tato hodnota je denominátorem pro výpočet procent.

• i. n = počet účastníků se sérologickou odpovědí v daném testu a v daný časový bod odběru vzorku.

• j. Přesný 2stranný CI na základě Clopperovy a Pearsonovy metody.

• k. Rozdíl v podílech vyjádřený v procentech.

• l. Dvoustranný CI založený na metodě Miettinena a Nurminena pro rozdíl v podílech, stratifikovaný podle kategorie neutralizačního titru ve výchozím stavu (< medián, ≥ medián). Medián neutralizačních titrů ve výchozím stavu byl vypočten na základě souhrnných údajů ze 2 srovnávaných skupin.

• m. Non-inferiorita je deklarována, pokud je dolní hranice 2stranného 95% CI pro rozdíl v procentech účastníků se sérologickou odpovědí > -10 %.

• n. Non-inferiorita je deklarována, pokud je dolní hranice 2stranného 95% CI pro rozdíl v procentech účastníků se sérologickou odpovědí > -5 %.

Tabulka 5. Geometrický průměr titrů – podskupiny ve studii 5 s vakcínou ComirnatyOriginal/Omicron BA.4-5 – před posilovací dávkou (čtvrtá dávka) a 1 měsíc po jejímpodání – účastníci ve věku 12 let a starší – s důkazem infekce nebo bez něj –populace s vyhodnotitelnou imunogenitou

Zkratky: CI = interval spolehlivosti; GMT = geometrický průměrný titr; LLOQ = dolní limit kvantifikace; NT50 = 50% neutralizační titr; SARS-CoV-2 = závažný akutní respirační syndrom vyvolaný koronavirem 2.

• a. Protokolem specifikovaný časový bod odběru vzorku krve.
• b. n = počet účastníků s platnými a určitelnými výsledky testu pro daný test v daném časovém bodě odběru vzorků.
• c. GMT a 2stranné 95% CI byly vypočteny exponenciálním vyjádřením průměrného logaritmu titrů a příslušných CI (na základě Studentova t rozdělení). Výsledky testů pod LLOQ byly stanoveny na 0,5násobku LLOQ.
• d. Hodnoty NT50 pro virus SARS-CoV-2 byly stanoveny pomocí validované titrační destičky s 384 jamkami (původní kmen [USA-WA1/2020, izolovaný v lednu 2020] a varianta Omikron B.1.1.529, subvarianta BA.4-5).

Původně registrovaná vakcína Comirnaty

• Studie 2 je multicentrická, mezinárodní, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie fáze 1/2/3 zaslepená pro pozorovatele, která hodnotí dávku, výběr vakcíny a její účinnost u účastníků ve věku 12 let a starších. Randomizace byla stratifikována podle věku: věk 12 až 15 let, věk 16 až 55 let a věk

• 56 let a více; do věkové skupiny ≥ 56 let spadalo minimálně 40 % účastníků. Ze studie byli vyřazeni imunokompromitovaní účastníci a osoby, u nichž byla dříve stanovena klinická či mikrobiologická diagnóza onemocnění COVID-19. Účastníci s preexistujícími stabilizovanými onemocněními, definovanými jako onemocnění, jež během 6 týdnů před zařazením nevyžadovala významnou změnu léčby nebo hospitalizaci z důvodu zhoršení nemoci, byli do studie zařazeni stejně jako účastníci se známou stabilizovanou infekcí virem lidské imunodeficience (HIV), virem hepatitidy C (HCV) nebo virem hepatitidy B (HBV).

Účinnost u osob ve věku 16 let a starších – po 2 dávkách Během fáze 2/3 Studie 2 bylo na základě dat získaných do 14. listopadu 2020 ve stejném poměru randomizováno zhruba 44 000 účastníků a byly jim podány 2 dávky původně registrované mRNA vakcíny proti onemocnění COVID-19 nebo placeba. Analýzy účinnosti zahrnovaly účastníky, kteří dostali druhou dávku vakcíny v rozmezí 19 až 42 dnů po první dávce vakcíny. Většina (93,1 %) příjemců vakcíny dostala druhou dávku 19 dnů až 23 dnů po první dávce. Pro účely hodnocení bezpečnosti a účinnosti vakcíny proti onemocnění COVID-19 budou na základě připraveného plánu účastníci dále sledováni po dobu až 24 měsíců po 2. dávce. V klinické studii bylo od účastníků vyžadováno dodržení minimálního intervalu 14 dní před a po podání vakcíny proti chřipce, aby dostali buď placebo nebo mRNA vakcínu proti onemocnění COVID-19. V klinické studii bylo od účastníků vyžadováno dodržení minimálního intervalu 60 dní před nebo po podání přípravků z krve/plazmy nebo imunoglobulinů v průběhu studie, aby dostali buď placebo nebo mRNA vakcínu proti onemocnění COVID-19.

Do populace pro analýzu primárního cílového parametru účinnosti bylo zařazeno 36 621 účastníků ve věku 12 let a starších (18 242 ve skupině s mRNA vakcínou proti onemocnění COVID-19 a 18 379 ve skupině s placebem), u nichž se během 7 dní po podání druhé dávky neprokázala předchozí infekce virem SARS-CoV-2. Kromě toho bylo 134 účastníků ve věku od 16 do 17 let (66 ve skupině s mRNA vakcínou proti onemocnění COVID-19 a 68 ve skupině s placebem) a 1 616 účastníků ve věku 75 let a starších (804 ve skupině s mRNA vakcínou proti onemocnění COVID-19 a 812 ve skupině s placebem).

• V čase provedení primární analýzy účinnosti byli účastníci ve skupině mRNA vakcíny proti onemocnění COVID-19 sledováni z hlediska symptomatického onemocnění COVID-19 po celkovou dobu 2 214 osoboroků, účastníci ve skupině s placebem po dobu minimálně 2 222 osoboroků.

• U účastníků s rizikem závažného onemocnění COVID-19, včetně osob s 1 nebo více komorbiditami, které riziko závažného onemocnění COVID-19 zvyšují (např. astma, index tělesné hmotnosti (BMI) ≥ 30 kg/m2, chronické plicní onemocnění, diabetes mellitus, hypertenze), nebyly zjištěny žádné významné klinické rozdíly v celkové účinnosti vakcíny.

• Informace o účinnosti vakcíny jsou uvedeny v tabulce 6.

• Tabulka 6. Účinnost vakcíny – první výskyt onemocnění COVID-19 od 7 dnů po 2. dávce, podle věkové podskupiny – účastníci bez důkazu infekce před 7 dny po 2. dávce – populace hodnotitelná pro účinnost (7 dnů)

Poznámka: Potvrzené případy byly stanoveny reverzní transkripčně-polymerázovou řetězovou reakcí (RT-PCR) a alespoň 1 příznakem odpovídajícím onemocnění COVID-19 [*Definice případu: (alespoň 1 z) horečka, nový nebo zhoršený kašel, nová nebo zhoršená dyspnoe, zimnice, nová nebo zhoršená bolest svalů, nová ztráta chuti nebo čichu, bolest v krku, průjem nebo zvracení.]

• Účastníci, kteří neměli žádné sérologické nebo virologické důkazy (7 nebo více dnů před podáním poslední dávky) předcházející infekce virem SARS-CoV-2 (tj. N-vazebná protilátka [sérum] negativní při návštěvě 1 a virus SARS-CoV-2 nedetekován pomocí amplifikačních testů nukleových kyselin (NAAT) [výtěr nosu] při návštěvách 1 a 2) a měli negativní NAAT (výtěr nosu) při jakékoli neplánované návštěvě před 7 dny po 2. dávce, byli zařazeni do analýzy.

• a. n = Počet účastníků ve specifikované skupině.
• b. n1 = Počet účastníků splňujících definici cílového parametru.
• c. Celková doba sledování vyjádřená v 1 000 osoborocích pro daný cílový parametr u všech účastníků v každé skupině s rizikem pro cílový parametr. Časové období pro získání případu COVID-19 je od 7 dnů po 2. dávce do konce období sledování.
• d. n2 = Počet účastníků s rizikem pro cílový parametr.
• e. Dvoustranný interval spolehlivosti pro účinnost vakcíny je odvozen na základě Clopperovy a Pearsonovy metody upravené podle doby sledování. CI není upraven na multiplicitu.

Účinnost vakcíny mRNA proti onemocnění COVID-19 v prevenci prvního výskytu onemocnění COVID-19 po 7 dnech po 2. dávce ve srovnání s placebem 94,6 % (95% interval spolehlivosti 89,6 % až 97,6 %) u účastníků ve věku 16 let a starších s nebo bez důkazů o předchozí infekci virem SARSCoV-2.

Analýzy podskupin primárního cílového parametru účinnosti navíc ukázaly podobné odhady bodů účinnosti u pohlaví, etnických skupin a účastníků s komorbiditami spojenými s vysokým rizikem závažného onemocnění COVID-19.

Byly provedeny aktualizované analýzy účinnosti s dalšími potvrzenými případy COVID-19, které se objevily během zaslepeného placebem kontrolovaného sledování, což v populaci s účinností představuje až 6 měsíců po podání 2. dávky.

• Aktualizované informace o účinnosti vakcíny jsou uvedeny v tabulce 7.

• Tabulka 7. Účinnost vakcíny – první výskyt onemocnění COVID-19 od 7 dnů po 2. dávce, podle věkové podskupiny – účastníci bez důkazu infekce předchozí infekce virem SARSCoV-2* před 7 dny po 2. dávce – populace hodnotitelná pro účinnost (7 dnů) během placebem kontrolovaného období sledování

Poznámka: Potvrzené případy byly stanoveny reverzní transkripčně-polymerázovou řetězovou reakcí (RT-PCR) a alespoň 1 příznakem odpovídajícím onemocnění COVID-19 (příznaky zahrnovaly: horečku, nový nebo zhoršený kašel, novou nebo zhoršenou dyspnoe, zimnici, novou nebo zhoršenou bolest svalů, novou ztrátu chuti nebo čichu, bolest v krku, průjem nebo zvracení).

• Účastníci, kteří neměli žádné důkazy předcházející infekce virem SARS-CoV-2 (tj. N-vazebná protilátka [sérum] negativní při návštěvě 1 a virus SARS-CoV-2 nedetekován pomocí NAAT [výtěr nosu] při návštěvách 1 a

• 2. a měli negativní NAAT (výtěr nosu) při jakékoli neplánované návštěvě před 7 dny po 2. dávce, byli zařazeni do analýzy.

• a. N = Počet účastníků ve specifikované skupině.

• b. n1 = Počet účastníků splňujících definici cílového parametru.

• c. Celková doba sledování vyjádřená v 1 000 osoborocích pro daný cílový parametr u všech účastníků v každé skupině s rizikem pro cílový parametr. Časové období pro získání případu COVID-19 je od 7 dnů po 2. dávce do konce období sledování.

• d. n2 = Počet účastníků s rizikem pro cílový parametr.

• e. Dvoustranný 95% interval spolehlivosti pro účinnost vakcíny je odvozen na základě Clopperovy a Pearsonovy metody upravené podle doby sledování. CI není upraven na multiplicitu.

• f. Zahrnuté potvrzené případy u účastníků ve věku 12 až 15 let: 0 ve skupině s mRNA vakcínou proti onemocnění COVID-19; 16 ve skupině s placebem.

• V aktualizované analýze účinnosti byla v období, kdy byly převládajícími kmeny v populaci wuchanská varianta/divoký typ a varianta alfa, účinnost mRNA vakcíny proti onemocnění COVID-19

• v prevenci prvního výskytu onemocnění COVID-19 od 7 dnů po podání 2. dávky ve srovnání s

placebem 91,1 % (95% CI 88,8 % až 93,0 %) u účastníků v hodnotitelné populaci účinnosti s průkazem nebo bez průkazu předchozí infekce virem SARS-CoV-2.

Aktualizované analýzy účinnosti podle podskupin navíc ukázaly podobné bodové odhady účinnosti u všech pohlaví, etnických skupin, zeměpisných oblastí a účastníků se zdravotními komorbiditami a obezitou spojenou s vysokým rizikem závažného onemocnění COVID-19.

Účinnost proti závažnému onemocnění COVID-19 Aktualizované analýzy účinnosti sekundárních cílových parametrů účinnosti podpořily přínos mRNA vakcíny proti onemocnění COVID-19 v prevenci závažného onemocnění COVID-19.

Od 13. března 2021 je účinnost vakcíny proti závažnému onemocnění COVID-19 prezentována pouze

• pro účastníky s předchozí infekcí virem SARS-CoV-2 nebo bez ní (tabulka 8), protože počty případů onemocnění COVID-19 u účastníků bez předchozí infekce virem SARS-CoV-2 byly stejné jako u účastníků s předchozí infekcí virem SARS-CoV-2 nebo bez ní jak ve skupině s mRNA vakcínou proti onemocnění COVID-19, tak ve skupině s placebem.

• Tabulka 8. Účinnost vakcíny – první závažný výskyt onemocnění COVID-19 u účastníků s nebo bez předchozí infekce virem SARS-CoV-2 na základě údajů Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv (FDA)* po podání 1. dávky nebo od 7 dnů po podání 2. dávky v placebem kontrolovaném období sledování

Poznámka: Potvrzené případy byly stanoveny reverzní transkripčně-polymerázovou řetězovou reakcí (RT-PCR) a alespoň 1 příznakem odpovídajícím onemocnění COVID-19 (příznaky zahrnovaly: horečku, nový nebo zhoršený kašel, novou nebo zhoršenou dyspnoe, zimnici, novou nebo zhoršenou bolest svalů, novou ztrátu chuti nebo čichu, bolest v krku, průjem nebo zvracení.)

• Závažné onemocnění COVID-19 podle definice FDA je potvrzené onemocnění COVID-19 a přítomnost alespoň 1 z následujících příznaků:

• Klinické příznaky v klidu svědčící pro závažné systémové onemocnění (dechová frekvence ≥ 30 dechů za minutu, srdeční frekvence ≥ 125 tepů za minutu, saturace kyslíkem ≤ 93 % na pokojovém vzduchu při hladině moře nebo poměr arteriálního parciálního tlaku kyslíku k frakčnímu inspirovanému kyslíku < 300 mmHg).

• Respirační selhání [definované jako potřeba vysokého průtoku kyslíku, neinvazivní ventilace, mechanické ventilace nebo extrakorporální membránové oxygenace (ECMO)].

• Průkaz šoku (systolický krevní tlak < 90 mmHg, diastolický krevní tlak < 60 mmHg nebo potřeba podání vazopresorických látek).

• Významná akutní renální, jaterní nebo neurologická dysfunkce.

• Přijetí na jednotku intenzivní péče.

• Smrt.

• a. n1 = Počet účastníků splňujících definici cílového parametru.

• b. n2 = počet účastníků ohrožených daným cílovým parametrem.

• c. Dvoustranný interval spolehlivosti (CI) pro účinnost vakcíny je odvozen na základě Clopperovy a Pearsonovy metody upravené podle doby sledování.

• d. Účinnost hodnocená na základě veškeré populace pro hodnocení účinnosti s 1. dávkou (modifikovaná se záměrem léčit), která zahrnovala všechny randomizované účastníky, kteří dostali alespoň 1 dávku hodnocené léčby.

• e. Celková doba sledování vyjádřená v 1 000 osoborocích pro daný cílový parametr u všech účastníků v každé skupině s rizikem pro cílový parametr. Časové období pro získání případu COVID-19 je od po 1. dávce do konce období sledování.

• f. Účinnost hodnocená na základě populace hodnotitelné pro účinnost (7 dní), která zahrnovala všechny způsobilé randomizované účastníky, kteří dostali všechny dávky hodnocené léčby podle randomizace v rámci

• předem stanoveného časového období a neměli žádné další důležité odchylky od protokolu podle rozhodnutí lékaře.

• g. Celková doba sledování vyjádřená v 1 000 osoborocích pro daný cílový parametr u všech účastníků v každé skupině s rizikem pro daný cílový parametr. Časové období pro získání případu onemocnění COVID-19 je od 7 dnů po 2. dávce do konce období sledování.

Účinnost a imunogenita u dospívajících ve věku 12 až 15 let – po 2 dávkách V úvodní analýze Studie 2 u dospívajících ve věku 12 až 15 let (jež reprezentovala medián doby následného sledování v délce ˃ 2 měsíce po 2. dávce) bez průkazu prodělané infekce nebyly žádné případy u 1 005 účastníků, kteří dostali vakcínu, a 16 případů z 978 účastníků, kteří dostali placebo. Bodový odhad účinnosti je 100 % (95% interval spolehlivosti 75,3; 100,0). U účastníků s nebo bez průkazu prodělané infekce bylo 0 případů z 1 119 účastníků, kteří dostali vakcínu, a 18 případů z 1 110 účastníků, kteří dostali placebo. To také naznačuje, že bodový odhad účinnosti je 100 % (95% interval spolehlivosti 78,1; 100,0).

• U dodatečných potvrzených případů onemocnění COVID-19, k nimž došlo během zaslepeného, placebem kontrolovaného následného sledování, byly provedeny aktualizované analýzy účinnosti, jež reprezentovaly dobu až 6 měsíců po 2. dávce v populaci pro hodnocení účinnosti.

• V aktualizované analýze účinnosti ve studii 2, provedené u dospívajících ve věku 12 až 15 let bez průkazu prodělané infekce, se u 1 057 účastníků, kterým byla podána vakcína, nevyskytl žádný případ a u 1 030 účastníků, kterým bylo podáno placebo, došlo ke 28 případům. Odhad bodu účinnosti v období, kdy byla převládajícím kmenem v populaci varianta alfa, je 100 % (95% interval

• spolehlivosti 86,8; 100,0). U účastníků s průkazem prodělané infekce nebo bez tohoto průkazu nedošlo

• u 1 119 těch, kterým byla podána vakcína, k žádnému případu a u 1 109 účastníků, jimž bylo podáno placebo, ke 30 případům. To rovněž naznačuje, že odhad bodu účinnosti je 100 % (95% interval

• spolehlivosti 87,5; 100,0).

Ve Studii 2 byla provedena analýza neutralizačních titrů viru SARS-CoV-2 jeden měsíc po druhé dávce u náhodně vybrané podskupiny účastníků, kteří do 1 měsíce po dávce 2 neměli sérologické nebo virologické průkazy prodělané infekce virem SARS-CoV-2, která porovnávala odpověď u dospívajících ve věku 12 až 15 let (n = 190) s účastníky ve věku 16 až 25 let (n = 170).

Poměr geometrických průměrných titrů (GMT) ve skupině ve věku 12 až 15 let ke skupině ve věku

• 16 až 25 let byl 1,76; s oboustranným 95% CI 1,47 až 2,10. Proto bylo splněno 1,5násobné kritérium noninferiority, protože dolní mez 2stranného 95% CI pro poměr geometrického průměru [GMR] byla > 0,67. Účinnost a imunogenita u dětí ve věku 5 až 11 let (tj. ve věku 5 až méně než 12 let) – po 2 dávkách

• Studie 3 je studie fáze 1/2/3, která se skládá z otevřené části zaměřené na zjištění dávky vakcíny (fáze 1) a multicentrické, mezinárodní, randomizované, fyziologickým roztokem jako placebem kontrolované části zaslepené pro pozorovatele hodnotící účinnost (fáze 2/3), do které byli zařazeni účastníci ve věku 5 až 11 let. Většina (94,4 %) randomizovaných příjemců vakcíny dostala druhou dávku 19 dní až 23 dní po první dávce. Úvodní deskriptivní výsledky účinnosti vakcíny u dětí ve věku 5 až 11 let bez známek předchozí

• infekce virem SARS-CoV-2 jsou uvedeny v tabulce 9. U účastníků s prokázanou předchozí infekcí virem SARS-CoV-2 nebyly pozorovány žádné případy onemocnění COVID-19 ani ve skupině s vakcínou, ani ve skupině s placebem.

Tabulka 9. Účinnost vakcíny – první výskyt onemocnění COVID-19 od 7 dnů po 2. dávce: bezdůkazu infekce před 7 dny po 2. dávce – fáze 2/3 – děti ve věku 5 až 11 lethodnotitelná populace pro účinnost

Poznámka: Potvrzené případy byly určeny na základě reverzní transkripční polymerázové řetězové reakce (RTPCR) a alespoň 1 příznaku odpovídajícího onemocnění COVID-19 (příznaky zahrnovaly: horečku; nový nebo zesílený kašel; novou nebo zesílenou dušnost; zimnici; novou nebo zesílenou bolest svalů; novou ztrátu chuti nebo čichu; bolest v krku; průjem; zvracení).

• Do analýzy byli zahrnuti účastníci, kteří neměli žádný důkaz o prodělané infekci virem SARS-CoV-2 (tj. negativní N-vázané protilátky [sérum] při návštěvě 1 a virus SARS-CoV-2 nezjištěný pomocí NAAT [nosní výtěr] při návštěvě 1 a 2) a měli negativní NAAT (nosní výtěr) při jakékoli neplánované návštěvě před 7 dny po 2. dávce

• a. N = počet účastníků v dané skupině.

• b. n1 = počet účastníků splňujících definici cílového ukazatele.

• c. Celková doba sledování v 1 000 osoborocích pro daný cílový ukazatel u všech účastníků v každé skupině s rizikem pro cílový ukazatel. Časové období pro nárůst případů onemocnění COVID-19 je od 7 dnů po podání 2. dávky do konce období sledování.

• d. n2 = počet účastníků s rizikem pro daný cílový ukazatel.

• U dodatečných potvrzených případů onemocnění COVID-19, k nimž došlo během zaslepeného, placebem kontrolovaného následného sledování, byly provedeny předem specifikované analýzy účinnosti řízené hypotézou, jež reprezentovaly dobu až 6 měsíců po 2. dávce v populaci pro hodnocení účinnosti.

• V analýze účinnosti ve studii 3, provedené u dětí ve věku 5 až 11 let bez důkazu prodělané infekce, se

• u 2 703 účastníků, kterým byla podána vakcína, vyskytlo 10 případů a u 1 348 účastníků, kterým bylo podáno placebo, došlo ke 42 případům. Odhad bodu účinnosti v období, kdy byla převládajícím kmenem v populaci varianta delta, je 88,2 % (95% interval spolehlivosti 76,2; 94,7). U účastníků s důkazem prodělané infekce nebo bez tohoto důkazu došlo u 3 018 těch, kterým byla podána vakcína, k 12 případům a u 1 511 účastníků, jimž bylo podáno placebo, ke 42 případům. Odhad bodu účinnosti je 85,7 % (95% interval spolehlivosti 72,4; 93,2).

• Ve studii 3 prokázala analýza 50% neutralizačních titrů viru SARS-CoV-2 (NT50) 1 měsíc po podání

2. dávky u náhodně vybrané podskupiny účastníků účinnost imunologickým přemostěním imunitních odpovědí při srovnání dětí ve věku 5 až 11 let (tj. ve věku 5 až méně než 12 let) v části studie 3 fáze 2/3 s účastníky ve věku 16 až 25 let v části studie 2 fáze 2/3, kteří neměli žádné sérologické nebo virologické důkazy o prodělané infekci virem SARS-CoV-2 do 1 měsíce po podání 2. dávky, což splňuje předem stanovená kritéria imunologického přemostění jak pro poměr geometrických průměrů (GMR), tak pro rozdíl sérologických odpovědí, přičemž sérologická odpověď byla definována jako dosažení alespoň čtyřnásobného zvýšení NT50 viru SARS-CoV-2 oproti výchozí hodnotě (před podáním 1. dávky).

GMR NT50 viru SARS-CoV-2 1 měsíc po 2. dávce u dětí ve věku 5 až 11 let (tj. ve věku 5 až méně než 12 let) proti mladým dospělým ve věku 16 až 25 let byl 1,04 (2stranný 95% CI: 0,93; 1,18). Mezi účastníky bez předchozích známek infekce virem SARS-CoV-2 do 1 měsíce po podání 2. dávky mělo 99,2 % dětí ve věku 5 až 11 let a 99,2 % účastníků ve věku 16 až 25 let sérologickou odpověď 1 měsíc po podání 2. dávky. V případě dětí ve věku 5 až 11 let a mladých lidí ve věku 16 až 25 let byla

sérologická odpověď prokázána až po 1 měsíci po podání 2. dávky. Rozdíl v podílech účastníků, kteří měli sérologickou odpověď mezi dvěma věkovými skupinami (děti – mladí dospělí), byl 0,0 %

• (2stranný 95% CI: -2,0 %; 2,2 %). Tyto informace jsou uvedeny v tabulce 10.

• Tabulka 10. Souhrn geometrického průměrného poměru pro 50% neutralizační titr a rozdíl v procentech účastníků se sérologickou odpovědí – srovnání dětí ve věku 5 až 11 let (studie 3) s účastníky ve věku 16 až 25 let (studie 2) – účastníci bez známek infekce do 1 měsíce po podání 2. dávky – podskupina imunologického přemostění – fáze 2/3 – populace hodnotitelná na imunogenitu

Zkratky: CI = interval spolehlivosti; GMR = poměr geometrických průměrů; GMT = geometrický průměrný titr; LLOQ = dolní mez kvantifikace; NAAT = test amplifikace nukleových kyselin; NT50 = 50% neutralizační titr; virus SARS-CoV-2 = těžký akutní respirační syndrom vyvolaný koronavirem 2. Poznámka: Účastníci, kteří neměli žádné sérologické nebo virologické důkazy (do 1 měsíce po odběru vzorku krve po 2. dávce) o prodělané infekci virem SARS-CoV-2 (tj, N-vázané protilátky [sérum] negativní při návštěvě s podáním 1. dávky a 1 měsíc po 2. dávce, virus SARS-CoV-2 nezjištěn pomocí NAAT [nosní výtěr] při návštěvě s podáním 1. dávky a 2. dávky a negativní NAAT (nosní výtěr) při kterékoli neplánované návštěvě do

• 1 měsíce po odběru krve po 2. dávce) a neměli v anamnéze žádné onemocnění COVID-19, byli zahrnuti do analýzy. Poznámka: Sérologická odpověď je definována jako dosažení ≥ 4násobného zvýšení oproti výchozí hodnotě (před 1. dávkou). Pokud je výchozí měření nižší než LLOQ, považuje se výsledek testu po očkování ≥ 4 × LLOQ za sérologickou odpověď.

• a. N = počet účastníků s platnými a určitelnými výsledky testu před očkováním a 1 měsíc po podání 2. dávky. Tyto hodnoty jsou také jmenovateli použitými při výpočtech procentuální četnosti sérologické odpovědi.

• b. Protokolárně stanovené načasování odběru krevních vzorků.

• c. GMT a dvoustranné 95% CI byly vypočteny exponenciálním vyjádřením průměrného logaritmu titrů a odpovídajících CI (na základě Studentova t rozložení). Výsledky testů pod LLOQ byly stanoveny na 0,5 × LLOQ.

• d. GMR a dvoustranné 95% CI byly vypočteny exponenciálním vyjádřením průměrného rozdílu logaritmů titrů (věk 5 až 11 let minus věk 16 až 25 let) a odpovídajícího CI (na základě Studentova t rozložení).

• e. Imunologické přemostění podle GMT je deklarováno, pokud je dolní hranice dvoustranného 95% CI pro GMR větší než 0,67 a bodový odhad GMR je ≥ 0,8.

• f. NT50 viru SARS-CoV-2 byly stanoveny pomocí mikroneutralizačního testu viru SARS-CoV-2 mNeonGreen Virus Assay. Test používá fluorescenční reportérový virus odvozený od kmene USA_WA1/2020 a neutralizace viru se odečítá na monovrstvách buněk Vero. Vzorek NT50 je definován jako vzájemné zředění séra, při kterém je neutralizováno 50 % viru.

• g. n = počet účastníků se sérologickou odpovědí na základě NT50 1 měsíc po podání 2. dávky.

• h. Přesný dvoustranný CI na základě Clopperovy a Pearsonovy metody.

• i. Rozdíl v podílech vyjádřený v procentech (věk 5 až 11 let minus věk 16 až 25 let).

• j. Přesný 2stranný CI založený na metodě Miettinena a Nurminena pro rozdíl v podílech, vyjádřený v procentech.

• k. Imunologické přemostění založené na četnosti sérologické odpovědi je deklarováno, pokud je dolní hranice 2stranného 95% CI pro rozdíl sérologické odpovědi větší než 10,0 %.

Imunogenita u účastníků ve věku 18 let a starších – po posilovací dávce Účinnost posilovací dávky vakcíny Comirnaty byla ve studii 2 založena na hodnocení 50% neutralizačních titrů protilátek (NT50) proti viru SARS-CoV-2 (USA_WA1/2020). V této studii byla posilovací dávka podána 5 až 8 měsíců (medián 7 měsíců) po druhé dávce. Ve studii 2 prokázaly analýzy NT50 1 měsíc po posilovací dávce v porovnání s 1 měsícem po primární sérii u jedinců ve věku 18 až 55 let, kteří neměli žádné sérologické nebo virologické důkazy o prodělané infekci virem SARS-CoV-2 do 1 měsíce po posilovací vakcinaci, noninferioritu jak pro geometrický průměrný poměr (GMR), tak pro rozdíl v četnostech sérologické odpovědi. Sérologická odpověď u účastníka byla definována jako dosažení ≥ 4násobného zvýšení NT50 oproti výchozímu stavu (před primární sérií). Tyto analýzy jsou shrnuty v tabulce 11.

• Tabulka 11. Neutralizační test viru SARS-CoV-2 – NT50 (titr)†(SARS-CoV-2 USA_WA1/2020) – srovnání GMT a četnosti sérologické odpovědi 1 měsíc po posilovací dávce a 1 měsíc po primární sérii – účastníci ve věku 18 až 55 let bez známek infekce do 1 měsíce po posilovací dávce* – populace s hodnotitelnou imunogenitou po posilovací dávce±

Zkratky: CI = interval spolehlivosti; GMR = poměr geometrického průměru; GMT = titr geometrického průměru; LLOQ = dolní limit kvantifikace; N-vazba = SARS-CoV-2 nukleoproteinová vazba; NAAT = test amplifikace nukleové kyseliny; NT50 = 50% neutralizační titr; SARS-CoV-2 = závažný akutní respirační syndrom vyvolaný koronavirem 2; A/N = ano/ne. † NT50 viru SARS-CoV-2 byly stanoveny pomocí mikroneutralizačního testu viru SARS-CoV-2 mNeonGreen. Test používá fluorescenční reportérový virus odvozený od kmene USA_WA1/2020 a neutralizace viru se odečítá na monovrstvách buněk Vero. Vzorek NT50 je definován jako vzájemné ředění séra, při kterém je neutralizováno 50 % viru.

• Do analýzy byli zahrnuti účastníci, kteří neměli žádný sérologický nebo virologický průkaz (do 1 měsíce po podání posilovací dávky vakcíny Comirnaty) o prodělané infekci virem SARS-CoV-2 (tj. N-vázané protilátky [sérum] negativní a virus SARS-CoV-2 nebyl detekován pomocí NAAT [nosní výtěr]) a měli negativní NAAT (nosní výtěr) při jakékoli neplánované návštěvě do 1 měsíce po posilovací dávce.

± Všichni způsobilí účastníci, kteří dostali 2 dávky vakcíny Comirnaty podle původní randomizace, přičemž

2. dávku dostali v rámci předem definovaného časového období (během 19 až 42 dnů po 1. dávce), dostali posilovací dávku vakcíny Comirnaty, měli alespoň 1 platný a určitelný výsledek imunogenity po posilovací dávce z odběru krve v rámci příslušného časového období (během 28 až 42 dnů po posilovací dávce) a neměli žádné další důležité odchylky od protokolu podle rozhodnutí lékaře.

• a. n = počet účastníků s platnými a určitelnými výsledky testu v obou časových bodech odběru vzorků v rámci

• stanoveného časového období.

• b. GMT a 2stranné 95% CI byly vypočteny exponenciálním vyjádřením průměrného logaritmu titrů a příslušných CI (na základě Studentova t rozdělení). Výsledky testů pod LLOQ byly stanoveny na 0,5násobku LLOQ.

• c. GMR a 2stranné 97,5% CI byly vypočteny exponováním průměrných rozdílů logaritmů testu a odpovídajících CI (na základě Studentova t rozdělení).

• d. Noninferiorita je deklarována, pokud je dolní hranice dvoustranného 97,5% CI pro GMR > 0,67 a bodový odhad GMR činí ≥ 0,80.

• e. n = počet účastníků s platnými a určitelnými výsledky testu pro daný test při výchozím stavu, 1 měsíc po

2. dávce a 1 měsíc po posilovací dávce v rámci stanoveného časového období. Tyto hodnoty jsou denominátory pro výpočty procent.

• f. Počet účastníků se sérologickou odpovědí na daný test v daném časovém bodě odběru dávky / vzorku. Přesný dvoustranný CI na základě Clopperovy a Pearsonovy metody.
• g. Rozdíl v podílech vyjádřený v procentech (1 měsíc po posilovací dávce – 1 měsíc po 2. dávce).
• h. Upravený dvoustranný Waldův CI pro rozdíl v podílech, vyjádřený v procentech.
• i. Noninferiorita je deklarována, pokud je dolní hranice dvoustranného 97,5% CI pro procentuální rozdíl > 10 %.

Relativní účinnost vakcíny u účastníků ve věku 16 let a starších – po posilovací dávce Průběžná analýza účinnosti ve studii 4, placebem kontrolované studii posilovací dávky provedené

• u přibližně 10 000 účastníků ve věku 16 let a starších, kteří byli zařazeni ze studie 2, hodnotila potvrzené případy onemocnění COVID-19 zjištěné nejméně 7 dní po vakcinaci posilovací dávkou až do dne ukončení sběru dat 5. října 2021, což představuje medián 2,5 měsíce následného sledování po posilovací dávce. Posilovací dávka byla podána 5 až 13 měsíců (medián 11 měsíců) po druhé dávce. Hodnocena byla účinnost vakcinace posilovací dávkou vakcíny Comirnaty po základním očkování ve srovnání se skupinou, jíž bylo v rámci posilovací dávky podáno placebo a jež dostala pouze základní očkování.

Informace o relativní účinnosti vakcíny u účastníků ve věku 16 let a starších bez důkazu předchozí infekce virem SARS-CoV-2 uvádí tabulka 12. Relativní účinnost vakcíny u účastníků s důkazem předchozí infekce virem SARS-CoV-2 či bez takového důkazu byla 94,6 % (95% interval

• spolehlivosti 88,5 % až 97,9 %), podobně jako tomu bylo u účastníků bez důkazu předchozí infekce. Případy primárního onemocnění COVID-19, pozorované od 7 dní po podání posilovací dávky vakcíny, zahrnovaly 7 primárních případů ve skupině s vakcínou Comirnaty a 124 primárních případů ve skupině s placebem.

• Tabulka 12. Účinnost vakcíny – první výskyt onemocnění COVID-19 od 7 dnů po posilovací dávce vakcíny – účastníci ve věku 16 let a starší bez důkazu infekce – populace hodnotitelná pro účinnost

Poznámka: Potvrzené případy byly stanoveny reverzní transkripčně-polymerázovou řetězovou reakcí (RT-PCR) a alespoň 1 příznakem odpovídajícím onemocnění COVID-19 (příznaky zahrnovaly: horečku, nový nebo zhoršený kašel, novou nebo zhoršenou dyspnoe, zimnici, novou nebo zhoršenou bolest svalů, novou ztrátu chuti nebo čichu, bolest v krku, průjem nebo zvracení).

• Účastníci, kteří neměli žádné sérologické nebo virologické důkazy (7 nebo více dnů před podáním posilovací dávky vakcíny) předcházející infekce virem SARS-CoV-2 (tj. N-vazebná protilátka [sérum] negativní při návštěvě 1 a virus SARS-CoV-2 nedetekován pomocí testů NAAT [výtěr nosu] při návštěvě 1) a měli negativní NAAT (výtěr nosu) při jakékoli neplánované návštěvě před 7 dny po posilovací dávce, byli zařazeni do analýzy.

• a. n = počet účastníků ve specifikované skupině.
• b. n1 = počet účastníků splňujících definici cílového parametru.
• c. Celková doba sledování vyjádřená v 1 000 osoborocích pro daný cílový parametr u všech účastníků v každé skupině s rizikem pro cílový parametr. Časové období pro získání případu COVID-19 je od 7 dnů po posilovací dávce vakcíny do konce období sledování.
• d. n2 = počet účastníků s rizikem pro cílový parametr.
• e. Relativní účinnost vakcíny ve skupině s posilovací dávkou vakcíny Comirnaty ve srovnání se skupinou s placebem (bez posilovací dávky).
• f. Dvoustranný interval spolehlivosti pro relativní účinnost vakcíny je odvozen na základě Clopperovy a Pearsonovy metody upravené vzhledem k době sledování.

Imunogenita u dětí ve věku od 5 do 11 let (tj. ve věku 5 až méně než 12 let) – po posilovací dávce Posilovací dávka vakcíny Comirnaty byla ve studii 3 podána 401 náhodně vybraným účastníkům. Účinnost posilovací dávky ve věku 5 až 11 let je odvozena z údajů o imunogenitě. Imunogenita byla hodnocena podle NT50 u referenčního kmene viru SARS-CoV-2 (USA_WA1/2020). Analýzy NT50 za 1 měsíc po posilovací dávce v porovnání se stavem před posilovací dávkou prokázaly podstatné zvýšení GMT u jedinců ve věku od 5 do 11 let včetně, kteří neměli sérologický ani virologický důkaz předchozí infekce virem SARS-CoV-2 do 1 měsíce po 2. dávce a po posilovací dávce. Tato analýza je shrnuta v tabulce 13.

• Tabulka 13. Souhrn geometrického průměru titrů – NT50 – účastníci bez důkazu infekce – fáze 2/3 – soubor imunogenity – věk 5 až 11 let včetně – populace hodnotitelná na imunogenitu

Zkratky: CI = interval spolehlivosti; GMR = poměr geometrických průměrů; GMT = geometrický průměrný titr; LLOQ = dolní mez kvantifikace; NT50 = 50% neutralizační titr; virus SARS-CoV-2 = těžký akutní respirační syndrom vyvolaný koronavirem 2.

• a. Protokolárně stanovené načasování odběru krevních vzorků.
• b. n = počet účastníků s platnými a konečnými výsledky testu pro specifický test v časovém bodě podání dávky/odběru.
• c. GMT a dvoustranné 95% CI byly vypočteny exponenciálním vyjádřením průměrného logaritmu titrů a odpovídajících CI (na základě Studentova t rozložení). Výsledky testů pod LLOQ byly stanoveny na 0,5 × LLOQ.
• d. GMR a dvoustranné 95% CI byly vypočteny exponenciálním vyjádřením průměrného rozdílu logaritmů titrů (1 měsíc po posilovací dávce minus 1 měsíc po 2. dávce) a odpovídajícího CI (na základě Studentova t rozložení).

Imunogenita posilovací dávky po primární vakcinaci jinou schválenou vakcínou proti onemocnění COVID-19 Účinnost posilovací dávky vakcíny Comirnaty (30 mikrogramů) u osob, které absolvovaly primární vakcinaci jinou schválenou vakcínou proti onemocnění COVID-19 (heterologní posilovací dávka), je odvozena z údajů o imunogenitě z nezávislé otevřené klinické studie fáze 1/2 National Institutes of Health (NIH) (NAA0000000) provedené ve Spojených státech. V této studii dostali dospělí (věkové rozmezí 19 až 80 let), kteří absolvovali primární vakcinaci vakcínou Moderna 100 mikrogramů v sérii

• 2 dávek (n = 51, průměrný věk 54 ± 17 let), jednorázovou dávkou vakcíny Janssen (n = 53, průměrný věk 48 ± 14 let) nebo vakcínou Comirnaty 30 mikrogramů v sérii 2 dávek (n = 50, průměrný věk 50 ± 18 let) nejméně 12 týdnů před zařazením do studie a kteří neuvedli žádnou anamnézu infekce virem SARS-CoV-2, posilovací dávku vakcíny Comirnaty (30 mikrogramů). Posilovací dávka vakcíny Comirnaty vyvolala 36-, 12- a 20násobné zvýšení GMR neutralizačních titrů po primárních dávkách vakcín Janssen, Moderna a Comirnaty, v uvedeném pořadí.

Heterologní posilovací dávka vakcíny Comirnaty byla rovněž hodnocena ve studii CoV-BOOST (EudraCT 2021-002175-19), multicentrické, randomizované, kontrolované studii fáze 2 u třetí posilovací dávky vakcíny proti onemocnění COVID-19, ve které bylo 107 dospělých účastníků (medián věku 71 let, interkvartilové rozmezí 54 až 77 let) randomizováno nejméně 70 dní po podání

• 2 dávek vakcíny AstraZeneca proti onemocnění COVID-19. Po primární sérii vakcíny AstraZeneca proti onemocnění COVID-19 se násobná změna GMR NT50 neutralizačních protilátek proti pseudoviru (divoký typ) zvýšila 21,6násobně při heterologní posilovací dávce vakcíny Comirnaty (n = 95).

Imunogenita u účastníků starších 55 let – po posilovací dávce (čtvrté dávce) vakcíny Comirnaty (30 mikrogramů) V dílčí analýze podmnožiny ze studie 4 (podstudie E) obdrželo 305 účastníků starších 55 let, kteří dokončili řadu 3 dávek vakcíny Comirnaty, jako posilovací dávku (čtvrtou dávku) vakcínu Comirnaty (30 mikrogramů) 5 až 12 měsíců po obdržení 3. dávky. Údaje o imunogenitě pro podskupinu viz tabulka 8.

Imunogenita u účastníků ve věku 18 až ≤ 55 let – po posilovací dávce (čtvrté dávce) vakcíny Comirnaty (30 mikrogramů) V podstudii D (podmnožina ze studie 2 [3. fáze] a studie 4 [3. fáze]) obdrželo 325 účastníků ve věku 18 až ≤ 55 let, kteří dokončili řadu 3 dávek vakcíny Comirnaty, jako posilovací dávku (čtvrtou dávku) vakcínu Comirnaty (30 mikrogramů) 90 až 180 dnů po obdržení 3. dávky. Údaje o imunogenitě pro podskupinu viz tabulka 14.

• Tabulka 14. Souhrn údajů o imunogenitě od účastníků studie AA0000000, podstudie D (množina úplné rozšířené kohorty 2) a podstudie E (rozšířená kohorta – podmnožina imunogenity), kteří obdrželi jako posilovací dávku (čtvrtou dávku) vakcínu Comirnaty 30 mikrogramů – účastníci bez průkazu infekce až do 1 měsíce po posilovací dávce – populace s hodnotitelnou imunogenitou

Zkratky: CI = interval spolehlivosti; GMT = titr geometrického průměru; LLOQ = dolní limit kvantifikace; N-vazba = SARS-CoV-2 nukleoproteinová vazba; NAAT = test amplifikace nukleové kyseliny; NT50 = 50% neutralizační titr; SARS-CoV-2 = závažný akutní respirační syndrom vyvolaný koronavirem 2.

Poznámka: Medián doby od 3. dávky do 4. dávky vakcíny Comirnaty 30 mikrogramů je 4,0 měsíce pro podstudii D, kohortu 2 a 6,3 měsíce pro podstudii E, rozšířenou kohortu. Poznámka: Plná rozšířená množina podstudie D = kohorta 2 bez ověřovací skupiny; podmnožina imunogenity podstudie E = náhodný vzorek 230 účastníků v každé skupině vakcíny vybraných z rozšířené kohorty. Poznámka: Účastníci, kteří neměli žádné sérologické nebo virologické důkazy (odběr vzorků krve dříve než

• 1 měsíc po studijní vakcinaci) předcházející infekce virem SARS-CoV-2 (tj. negativní výsledek N-vazebné protilátky [sérum] na návštěvách při studijní vakcinaci a za 1 měsíc po vakcinaci, negativní výsledek NAAT [stěr z nosu] na návštěvě se studijní vakcinací a jakékoliv neplánované návštěvě před odběrem vzorku krve

• 1 měsíc po studijní vakcinaci) a kteří neměli onemocnění COVID-19 ve zdravotní anamnéze, byli zařazeni do analýzy. Poznámka: Sérologická odpověď je definována jako dosažení ≥ 4násobného zvýšení NT50 oproti výchozímu stavu (před studijní vakcinací). Pokud je hodnota naměřená ve výchozím stavu pod hodnotou LLQQ, je považována za sérologickou odpověď naměřená hodnota po očkování ≥ 4 × LLOQ.

• a. Protokolárně stanovené načasování odběru krevních vzorků.

• b. N = počet účastníků s platnými a určitelnými výsledky testu pro daný test v daném časovém bodě odběru vzorků.

• c. N = počet účastníků s platnými a určitelnými výsledky testu pro daný test jak v časovém bodě před očkováním, tak i v daném časovém bodě odběru vzorků.

• d. GMT a 2stranné 95% CI byly vypočteny exponenciálním vyjádřením průměrného logaritmu titrů a příslušných CI (na základě Studentova t rozdělení). Výsledky testů pod LLOQ byly stanoveny na 0,5násobku LLOQ.

• e. Počet účastníků se sérologickou odpovědí na daný test v daném časovém bodě odběru vzorku.

• f. Přesný dvoustranný CI na základě Clopperovy a Pearsonovy metody.

Imunogenita u těhotných účastnic a kojenců narozených těhotným účastnicím – po 2 dávkách vakcíny Comirnaty

• Studie 9 byla mezinárodní, placebem kontrolovaná, pro pozorovatele zaslepená studie fáze 2/3, do níž byly zařazovány těhotné účastnice ve věku 18 let a starší, které dostaly 2 dávky vakcíny Comirnaty (n = 173) nebo placebo (n = 173). Těhotné účastnice dostaly první dávku vakcíny Comirnaty ve 24. až

34. týdnu těhotenství a většina z nich (90,2 %) dostala druhou dávku 19 až 23 dnů po první dávce. Byla provedena popisná analýza imunogenity u těhotných účastnic, které dostaly vakcínu Comirnaty ve studii 9, ve srovnání s komparativní podskupinou netěhotných účastnic ze studie 2. Byl v ní hodnocen poměr neutralizačního GMT (GMR) 1 měsíc po podání 2. dávky. Populace pro vyhodnocení imunogenity, která dostala vakcínu Comirnaty buď ve skupině těhotných účastnic ve studii 9 (n = 111), nebo ve skupině netěhotných účastnic ve studii 2 (n = 114), měla medián věku 30 let (rozmezí 18 až 44 let) a zahrnovala 37,8 %, resp. 3,5 % účastnic s pozitivitou na virus SARS-CoV-2 ve výchozím stavu. Mezi účastnicemi bez prokázané předchozí infekce virem SARS-CoV-2 až do 1 měsíce po podání

35. dávky byl pozorovaný 50% neutralizační GMT viru SARS-CoV-2 1 měsíc po podání 2. dávky nižší

• u těhotných účastnic (studie 9) než u netěhotných účastnic (studie 2) (poměr GMT [GMR] byl 0,67 [95% CI: 0,50; 0,90]).

Mezi účastnicemi s prokázanou předchozí infekcí virem SARS-CoV-2 nebo bez ní až do 1 měsíce po podání 2. dávky byl GMT upravený podle modelu 1 měsíc po podání 2. dávky u těhotných účastnic i u netěhotných účastnic podobný (poměr GMT upravený podle modelu [GMR] byl 0,95 [95% CI:

• 0,69; 1,30]). Hodnoty GMT a GMR upravené podle modelu byly vypočítány na základě regresního modelu s úpravou pro věk a výchozí neutralizační titry.

Imunogenita u imunokompromitovaných účastníků (dospělých a dětí)

• Studie 10 je otevřená studie fáze 2b (n = 124), do které byli zařazeni imunokompromitovaní účastníci ve věku od 2 do < 18 let léčení imunomodulanty, účastníci po transplantaci pevného orgánu (během předchozích 3 měsíců) a užívají imunosupresiva nebo účastníci po transplantaci kostní dřeně nebo kmenových buněk nejméně 6 měsíců před zařazením do studie, a byli do ní zařazováni také imunokompromitovaní účastníci ve věku 18 let a starší léčení pro nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC) nebo chronickou lymfocytární leukemii (CLL), podstupující hemodialýzu pro sekundární nebo terminální stadium onemocnění ledvin nebo podstupující léčbu imunomodulanty pro

autoimunitní zánětlivé onemocnění. Účastníci dostali 4 dávky vakcíny Comirnaty odpovídající jejich věku (3 μg, 10 μg, nebo 30 μg); první 2 dávky byly podány v odstupu 21 dnů, třetí dávka následovala 28 dnů po druhé dávce a čtvrtá dávka 3 až 6 měsíců po 3. dávce.

Analýza údajů o imunogenitě 1 měsíc po podání 3. dávky (26 účastníků ve věku 2 až < 5 let, 56 účastníků ve věku 5 až < 12 let, 11 účastníků ve věku 12 až < 18 let a 4 účastníci ve věku ≥ 18 let) a 1 měsíc po podání 4. dávky (16 účastníků ve věku 2 až < 5 let, 31 účastníků ve věku 5 až < 12 let,

• 6 účastníků ve věku 12 až < 18 let a 4 účastníci ve věku ≥ 18 let) v populaci pro hodnocení imunogenity bez průkazu předchozí infekce prokázala imunitní odpověď vyvolanou vakcínou. Jeden měsíc po 3. dávce byly pozorovány výrazně vyšší hodnoty GMT, které se ještě zvýšily 1 měsíc po

4. dávce a zůstaly vysoké 6 měsíců po 4. dávce ve srovnání s hodnotami pozorovanými před očkováním ve všech věkových skupinách a podskupinách onemocnění. Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s vakcínou Comirnaty u pediatrické populace k prevenci onemocnění COVID-19 (informace o použití

• u pediatrické populace viz bod 4.2).

• 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Neuplatňuje se.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních studií toxicity po opakovaném podávání a reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Obecná toxicita

• U potkanů, kterým byla intramuskulárně podávána vakcína Comirnaty (dostali 3 plné dávky pro člověka jednou týdně, které vedly k relativně vyšším hladinám u potkanů v důsledku rozdílů v tělesné hmotnosti), se vyskytl edém a erytém v místě podání injekce a zvýšení počtu bílých krvinek (včetně bazofilů a eozinofilů) odpovídající zánětlivé odpovědi a rovněž vakuolizace portálních hepatocytů bez známek poškození jater. Všechny účinky byly reverzibilní. Genotoxicita / karcinogenita

Studie genotoxicity ani kancerogenity nebyly provedeny. U složek vakcíny (lipidy a mRNA) se neočekává genotoxický potenciál.

Reprodukční toxicita Reprodukční a vývojová toxicita byla hodnocena na potkanech v kombinované studii fertility a vývojové toxicity, ve které byla samicím potkanů podána intramuskulárně vakcína Comirnaty před pářením a během březosti (dostaly 4 plné dávky pro člověka, které vedly k relativně vyšším hladinám

• u potkanů v důsledku rozdílů v tělesné hmotnosti mezi 21. dnem před pářením a 20. dnem březosti). Odpovědi na neutralizační protilátky proti viru SARS-CoV-2 byly přítomny u samic před pářením až do konce studie ve 21. postnatálním dni a rovněž u plodů a potomků. Nebyly zjištěny žádné účinky spojené s očkováním na plodnost samic, těhotenství nebo vývoj embrya/plodu nebo potomstva. Údaje

• o možném placentárním přenosu nebo vylučování do mateřského mléka pro vakcínu Comirnaty nejsou k dispozici.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

((4-hydroxybutyl)azanediyl)bis(hexane-6,1-diyl)bis(2-hexyldecanoate) (ALC-0315) 2-[(polyethylene glycol)-2000]-N,N-ditetradecylacetamide (ALC-0159) Kolfosceryl-stearát Cholesterol Trometamol Trometamol-hydrochlorid Sacharosa Voda pro injekci

• 6.2 Inkompatibility Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky.

6.3 Doba použitelnosti

Ověřte si podmínky uchovávání uvedené pro zmrazené injekční lahvičky a pro pouze chlazené injekční lahvičky.

Na zmrazených injekčních lahvičkách je potisk EXP při −90 °C až −60 °C. Na pouze chlazených injekčních lahvičkách je potisk EXP při 2 °C až 8 °C.

Injekční lahvičky

Neotevřené zmrazené injekční lahvičky Jednodávkové a vícedávkové injekční lahvičky Vakcína bude obdržena ve zmrazeném stavu při teplotě −90 °C až −60 °C. Zmrazená vakcína může být po přijetí uchovávána buď při teplotě −90 °C až −60 °C nebo 2 °C až 8 °C.

18 měsíců, je-li uchovávána při teplotě −90 °C až −60 °C. Během 18měsíční doby použitelnosti lze rozmrazené (předtím zmrazené) injekční lahvičky uchovávat při teplotě 2 °C až 8 °C po dobu až 10 týdnů.

Rozmrazení Jednodávkové injekční lahvičky Pokud je vakcína uchovávána ve zmrazeném stavu při teplotě -90 °C až -60 °C, lze balení obsahující 10 jednodávkových injekčních lahviček rozmrazit při teplotě 2 °C až 8 °C po dobu 2 hodin nebo mohou být jednotlivé injekční lahvičky rozmrazeny při pokojové teplotě (do 30 °C) po dobu 30 minut.

Vícedávkové injekční lahvičky Pokud je vakcína uchovávána ve zmrazeném stavu při teplotě -90 °C až -60 °C, lze balení obsahující 10 vícedávkových injekčních lahviček rozmrazit při teplotě 2 °C až 8 °C po dobu 6 hodin nebo mohou být jednotlivé injekční lahvičky rozmrazeny při pokojové teplotě (do 30 °C) po dobu 30 minut.

Rozmrazené (předtím zmrazené) injekční lahvičky 10 týdnů uchovávání a transportu při teplotě 2 °C až 8 °C během 18měsíční doby použitelnosti.

• Po přenesení vakcíny pro uchovávání při teplotě 2 °C až 8 °C musí být na vnější obal zapsáno aktualizované datum použitelnosti a vakcína má být použita nebo zlikvidována do aktualizovaného data použitelnosti. Původní datum použitelnosti má být přeškrtnuto.
• Pokud je vakcína přijata při teplotě 2 °C až 8 °C, má být uchovávána při teplotě 2 °C až 8 °C. Datum použitelnosti na vnějším obalu mělo být již dříve aktualizováno tak, aby odpovídalo datu použitelnosti v chladu, a původní datum použitelnosti mělo být již dříve přeškrtnuto.

Neotevřenou injekční lahvičku lze před použitím uchovávat až 12 hodin při teplotě 8 °C až 30 °C. S rozmrazenými injekčními lahvičkami lze manipulovat za podmínek osvětlení místnosti. Po rozmrazení vakcína nesmí být znovu zmrazena. Manipulace při teplotních výkyvech u předtím zmrazených injekčních lahviček při uchovávání

• v chladničce

• Údaje o stabilitě prokazují, že je neotevřená injekční lahvička stabilní až 10 týdnů, je-li uchovávána při teplotě od -2 °C do 2 °C během 10týdenní doby uchovávání při teplotě 2 °C a 8 °C.

• Údaje o stabilitě prokazují, že injekční lahvička může být uchovávána až 24 hodin při teplotě od 8 °C do 30 °C, včetně až 12 hodin po prvním vpichu.

Tyto informace slouží jako návod pro zdravotnické pracovníky pouze v případě dočasného výkyvu teploty.

Neotevřené pouze chlazené injekční lahvičky Vícedávkové injekční lahvičky Vakcína bude obdržena a uchovávána při teplotě od 2 °C do 8 °C (pouze chlazena). 12 měsíců, je-li uchovávána při teplotě 2 °C až 8 °C.

Otevřené injekční lahvičky Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána po dobu 12 hodin při teplotě

• 2 °C až 30 °C, která zahrnuje až 6 hodin transportu. Z mikrobiologického hlediska, pokud způsob otevření nevyloučí rizika mikrobiologické kontaminace, má být přípravek použit okamžitě. Pokud není použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele. Skleněné předplněné injekční stříkačky

Vakcína bude obdržena a uchovávána při teplotě 2 °C až 8 °C (pouze v chladničce). 12 měsíců, je-li uchovávána při teplotě 2 °C až 8 °C.

Předplněné injekční stříkačky lze před použitím uchovávat až 12 hodin při teplotě 8 °C až 30 °C a lze s nimi manipulovat za podmínek osvětlení místnosti.

• 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Zmrazené injekční lahvičky

Jednodávkové zmrazené injekční lahvičky a vícedávkové zmrazené injekční lahvičky uchovávejte

• v mrazničce při teplotě -90 °C až -60 °C. Pouze chlazen injekční lahvičky a skleněné předplněné injekční stříkačky

Pouze chlazen injekční lahvičky a skleněné předplněné injekční stříkačky uchovávejte při teplotě 2 °C až 8 °C. CHRAŇTE PŘED MRAZEM.

Injekční lahvičky a předplněné injekční stříkačky Uchovávejte vakcínu v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Během uchovávání je třeba minimalizovat vystavení přípravku světlu v místnosti a zabránit vystavení přímému slunečnímu světlu a ultrafialovému světlu. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po prvním otevření jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Tabulka 15. Druh obalu a obsah balení vakcíny Comirnaty JN.1

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s nímInstrukce pro zacházení s vakcínou před podáním

Vakcína Comirnaty JN.1 má být připravována zdravotnickým pracovníkem pomocí aseptické techniky, aby byla zajištěna sterilita připravené disperze.

Pokyny pro jednodávkové a vícedávkové injekční lahvičky

• Zkontrolujte, zda má injekční lahvička buď:− šedé plastové víčko a název přípravku je Comirnaty JN.1 30 mikrogramů/dávku

injekční disperze (12 let a starší), nebo

− modré plastové víčko a název přípravku je Comirnaty JN.1 10 mikrogramů/dávku

injekční disperze (děti ve věku 5 až 11 let).

• Pokud má injekční lahvička na štítku jiný název přípravku, přečtěte si souhrn údajů o přípravku pro toto složení.

Zmrazené injekční lahvičky

• Pokud se injekční lahvička uchovává zmrazená, musí se před použitím rozmrazit. Zmrazené injekční lahvičky je třeba přenést do prostředí o teplotě 2 °C až 8 °C, aby se rozmrazily. Ujistěte se, že jsou injekční lahvičky před použitím úplně rozmrazené. − Jednodávkové injekční lahvičky: Rozmrazení balení 10 jednodávkových injekčních

lahviček může trvat 2 hodiny. − Vícedávkové injekční lahvičky: Rozmrazení balení 10 vícedávkových injekčních lahviček může trvat 6 hodin.

• Po přenesení injekčních lahviček pro uchovávání při teplotě 2 °C až 8 °C aktualizujte datum použitelnosti na krabičce.
• Neotevřené injekční lahvičky mohou být uchovávány po dobu až 10 týdnů při teplotě 2 °C až 8 °C; nesmí být překročeno vytištěné datum použitelnosti (EXP).
• Alternativně lze jednotlivé zmrazené injekční lahvičky rozmrazovat po dobu 30 minut při teplotě do 30 °C.
• Neotevřenou injekční lahvičku lze před použitím uchovávat až 12 hodin při teplotě do 30 °C. S rozmrazenými injekčními lahvičkami lze manipulovat za podmínek osvětlení místnosti.

Pouze chlazené injekční lahvičky

• Neotevřené injekční lahvičky se uchovávají při teplotě 2 °C až 8 °C; nesmí být překročeno vytištěné datum použitelnosti (EXP).
• Neotevřenou injekční lahvičku lze před použitím uchovávat až 12 hodin při teplotě do 30 °C a lze s ní manipulovat za podmínek osvětlení místnosti.

Příprava dávek o objemu 0,3 ml

• Injekční lahvičky před použitím 10krát jemně převraťte. Injekční lahvičkou netřepejte.

• Před smícháním může disperze obsahovat bílé až téměř bílé, matné amorfní částice.

• Po smíchání se má vakcína jevit jako: − Šedé víčko: bílá až téměř bílá disperze bez viditelných částic. − Modré víčko: čirá až lehce opalizující disperze bez viditelných částic.

• Jestliže jsou v naředěné vakcíně patrné částice nebo vakcína změnila barvu, nepoužívejte ji.

• Zkontrolujte, zda se jedná o jednodávkovou nebo vícedávkovou injekční lahvičku, a řiďte se příslušnými pokyny pro zacházení uvedenými níže: − Jednodávkové injekční lahvičky

•  Natáhněte jednu 0,3ml dávku vakcíny.

•  Injekční lahvičku a veškerý přebytečný objem zlikvidujte.

− Vícedávkové injekční lahvičky

•  Vícedávkové injekční lahvičky obsahují 6 dávek po 0,3 ml.
•  Pomocí aseptické techniky očistěte zátku injekční lahvičky použitím antiseptického tampónu.
•  Natáhněte 0,3 ml vakcíny Comirnaty JN.1.
•  K získání 6 dávek z jedné injekční lahvičky je třeba použít injekční stříkačky a/nebo jehly s malým mrtvým prostorem. Kombinace injekční stříkačky a jehly s malým mrtvým prostorem má mít mrtvý objem maximálně 35 mikrolitrů. Pokud se používají standardní injekční stříkačky a jehly, nemusí být zajištěn dostatečný objem k získání šesté dávky z jedné injekční lahvičky.
•  Každá dávka musí obsahovat 0,3 ml vakcíny.
•  Pokud množství vakcíny zbývající v injekční lahvičce nemůže poskytnout plnou dávku 0,3 ml, injekční lahvičku a veškerý přebytečný objem zlikvidujte.
•  Zaznamenejte příslušné datum/čas na vícedávkovou injekční lahvičku. Veškerou vakcínu, jež nebyla použita do 12 hodin po prvním vpichu, zlikvidujte.

Pokyny pro skleněné předplněné injekční stříkačky

• Předplněné injekční stříkačky lze před použitím uchovávat až 12 hodin při teplotě od 8 °C do 30 °C a lze s nimi manipulovat za podmínek osvětlení místnosti.
• Pomalým otáčením krytu proti směru hodinových ručiček odstraňte kryt hrotu. Neprotřepávejte. Nasaďte injekční jehlu vhodnou pro intramuskulární injekci a podejte celý objem.

Likvidace Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

BioNTech Manufacturing GmbH An der Goldgrube 12 55131 Mainz Německo tel.: +49 6131 9084-0 fax: +49 6131 9084-2121 [email protected]

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Tabulka 16. Registrační čísla vakcíny Comirnaty JN.1

9. DATUM REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 21. prosince 2020 Datum posledního prodloužení registrace: 10. října 2022

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Comirnaty JN.1 10 mikrogramů/dávku koncentrát pro injekční disperzi Comirnaty JN.1 3 mikrogramy/dávku koncentrát pro injekční disperzi mRNA vakcína proti onemocnění COVID-19

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

• Tabulka 1. Kvalitativní a kvantitativní složení vakcíny Comirnaty JN.1

Bretovameran je jednovláknová mediátorová (messenger) RNA (mRNA) s čepičkou na 5´ konci vyráběná in vitro nebuněčnou transkripcí z příslušných matricí DNA a kódující spike (S) protein viru SARS-CoV-2 (Omikron JN.1).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMAKoncentrát pro injekční disperzi (sterilní koncentrát).Vakcína Comirnaty JN.1 10 mikrogramů/dávku koncentrát pro injekční disperzi je bílá až téměř bílá

disperze (pH: 6,9–7,9). Vakcína Comirnaty JN.1 3 mikrogramy/dávku koncentrát pro injekční disperzi:

4. KLINICKÉ ÚDAJE

• 4.1 Terapeutické indikace

Vakcína Comirnaty JN.1 koncentrát pro injekční disperzi je indikována pro aktivní imunizaci k prevenci onemocnění COVID-19 způsobeného virem SARS-CoV-2 u kojenců a dětí ve věku od 6 měsíců do 11 let.

Tuto vakcínu je třeba používat v souladu s oficiálními doporučeními.

• 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování

• Děti ve věku 5 až 11 let (tj. 5 až méně než 12 let) Vakcína Comirnaty JN.1 10 mikrogramů/dávku koncentrát pro injekční disperzi se podává intramuskulárně po naředění jako jedna dávka 0,2 ml dětem ve věku 5 až 11 let bez ohledu na to, zda již dříve podstoupily očkování proti onemocnění COVID-19 (viz body 4.4 a 5.1).

Osobám, které již byly vakcínou proti onemocnění COVID-19 očkovány, se má vakcína Comirnaty JN.1 podat nejdříve 3 měsíce po poslední dávce vakcíny proti onemocnění COVID-19.

Kojenci a děti ve věku od 6 měsíců do 4 let, kteří nemají v anamnéze základní očkování proti onemocnění COVID-19 nebo předchozí infekci virem SARS-CoV-2 Vakcína Comirnaty JN.1 3 mikrogramy/dávku koncentrát pro injekční disperzi se podává intramuskulárně po naředění jako základní očkování 3 dávkami. Druhou dávku se doporučuje podat

• 3 týdny po první dávce a následně podat třetí dávku nejdříve 8 týdnů po druhé dávce (viz body 4.4 a

5.1).

Pokud dítě mezi jednotlivými dávkami základního očkování dosáhne věku 5 let, má sérii tohoto očkování dokončit se stejnou dávkou 3 mikrogramy.

Kojenci a děti ve věku od 6 měsíců do 4 let, kteří mají v anamnéze základní očkování proti onemocnění COVID-19 nebo předchozí infekci virem SARS-CoV-2 Vakcína Comirnaty JN.1 3 mikrogramy/dávku koncentrát pro injekční disperzi se podává intramuskulárně po naředění jako jedna dávka kojencům a dětem ve věku od 6 měsíců do 4 let.

Osobám, které již byly vakcínou proti onemocnění COVID-19 očkovány, se má vakcína Comirnaty JN.1 podat nejdříve 3 měsíce po poslední dávce vakcíny proti onemocnění COVID-19.

Těžce imunokompromitované osoby Těžce imunokompromitovaným osobám lze v souladu s místními doporučeními podat další dávky (viz bod 4.4).

Zaměnitelnost

Základní očkování vakcínou Comirnaty JN.1 3 mikrogramy/dávku může tvořit kterákoli předchozí nebo stávající vakcína Comirnaty, nelze však překročit celkový počet dávek potřebný pro základní očkování. Základní očkování se má podat pouze jednou.

Nebylo stanoveno, zda lze zaměnit vakcínu Comirnaty za vakcíny proti onemocnění COVID-19 od jiných výrobců.

Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost vakcíny u kojenců ve věku do 6 měsíců nebyly dosud stanoveny. Způsob podání Vakcína Comirnaty JN.1 koncentrát pro injekční disperzi se podává intramuskulárně po naředění (viz bod 6.6). Oranžové víčko (10dávková injekční lahvička) nebo hnědočervené víčko (10dávková injekční lahvička) Po naředění obsahují injekční lahvičky vakcíny Comirnaty JN.1 s oranžovým víčkem nebo hnědočerveným víčkem 10 dávek po 0,2 ml vakcíny. K získání 10 dávek z jedné injekční lahvičky je třeba použít injekční stříkačky a/nebo jehly s malým mrtvým prostorem. Kombinace injekční stříkačky a jehly s malým mrtvým prostorem má mít mrtvý objem maximálně 35 mikrolitrů. Pokud se používají standardní injekční stříkačky a jehly, nemusí být dostatečný objem k získání 10 dávek z jedné injekční lahvičky. Bez ohledu na typ injekční stříkačky a jehly:

• Každá dávka musí obsahovat 0,2 ml vakcíny.

• Pokud množství vakcíny zbývající v injekční lahvičce nemůže poskytnout plnou dávku 0,2 ml, injekční lahvičku a veškerý přebytečný objem zlikvidujte.

• Nekombinujte obsah z více injekčních lahviček vakcíny. Žluté víčko (3dávková injekční lahvička) Po naředění obsahují injekční lahvičky vakcíny Comirnaty JN.1 se žlutým víčkem 3 dávky po 0,3 ml vakcíny. K získání 3 dávek z jedné injekční lahvičky lze použít standardní injekční stříkačky a jehly. Bez ohledu na typ injekční stříkačky a jehly:

• Každá dávka musí obsahovat 0,3 ml vakcíny.

• Pokud množství vakcíny zbývající v injekční lahvičce nemůže poskytnout plnou dávku 0,3 ml, injekční lahvičku a veškerý přebytečný objem zlikvidujte.

• Nekombinujte obsah z více injekčních lahviček vakcíny.

• U kojenců ve věku od 6 do méně než 12 měsíců je doporučeným místem vpichu anterolaterální strana stehna. U jedinců od 1 roku do 4 let věku je doporučeným místem vpichu anterolaterální strana stehna nebo deltový sval. U jedinců ve věku 5 let a starších je preferovaným místem deltový sval horní části paže. Vakcína se nesmí podávat intravaskulárně, subkutánně ani intradermálně. Vakcína se nesmí mísit ve stejné injekční stříkačce s jinými vakcínami nebo léčivými přípravky. Pro opatření před podáním vakcíny viz bod 4.4. Návod pro rozmrazení, zacházení s vakcínou a její likvidaci je uveden v bodě 6.6.

• 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

• 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Sledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.

Obecná doporučení Hypersenzitivita a anafylaxe Byly hlášeny případy anafylaxe. Pro případ, že by po podání vakcíny došlo k anafylaktické reakci, má být zajištěna okamžitá lékařská péče a dohled.

Po vakcinaci se doporučuje pečlivé sledování po dobu minimálně 15 minut. Další dávka vakcíny nemá být podána osobám, které měly anafylaxi po předchozí dávce vakcíny Comirnaty.

Myokarditida a perikarditida Po očkování vakcínou Comirnaty existuje zvýšené riziko myokarditidy a perikarditidy. Tato onemocnění se mohou objevit během několika málo dnů po očkování a vyskytla se zejména v průběhu prvních 14 dnů. Byla pozorována častěji po druhé dávce vakcíny a častěji u mladších mužů a chlapců

• (viz bod 4.8). Z dostupných údajů vyplývá, že ve většině případů dojde k zotavení. V některých případech byla nutná podpora na intenzivní péči a pozorovány byly i fatální případy.

Zdravotničtí pracovníci mají pozorně sledovat známky a příznaky myokarditidy a perikarditidy. Očkovaní jedinci (včetně rodičů a pečovatelů) mají být poučeni, aby okamžitě vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u nich po očkování objeví příznaky naznačující myokarditidu nebo perikarditidu, například bolest na hrudi (akutní a přetrvávající), dušnost nebo palpitace.

Zdravotničtí pracovníci mají k diagnostice a léčbě tohoto onemocnění používat návody a postupy a/nebo se mají obrátit na specialisty.

Reakce spojené s úzkostí

• V souvislosti se samotným procesem očkování se mohou objevit reakce spojené s úzkostí, včetně vazovagálních reakcí (synkopa), hyperventilace nebo reakcí spojených se stresem (např. závrať, palpitace, zvýšení srdeční frekvence, změny krevního tlaku, parestezie, hypestezie a pocení). Reakce spojené se stresem jsou dočasné a samy se upraví. Očkované osoby je třeba informovat o tom, aby na případné symptomy upozornily očkujícího zdravotníka, který je vyhodnotí. Je důležité, aby byla zavedena opatření, aby se zabránilo zranění v důsledku mdlob. Současné onemocnění

• U osob trpících závažným akutním horečnatým onemocněním nebo akutní infekcí se má podání vakcíny Comirnaty odložit. Přítomnost mírné infekce a/nebo horečky nízkého stupně není důvod k odložení vakcinace.

Trombocytopenie a poruchy koagulace Stejně jako u jiných intramuskulárních injekcí je třeba vakcínu podávat opatrně osobám podstupujícím léčbu antikoagulancii nebo osobám s trombocytopenií nebo poruchami koagulace (jako je hemofilie), protože po intramuskulárním podání může u těchto osob dojít ke krvácení nebo tvorbě modřin.

Imunokompromitované osoby Bezpečnost a imunogenita byly hodnoceny u omezeného počtu imunokompromitovaných osob, včetně osob podstupujících imunosupresivní léčbu (viz body 4.8 a 5.1). Účinnost vakcíny Comirnaty JN.1 může být u imunokompromitovaných osob nižší.

Doba ochrany Doba ochrany poskytovaná vakcínou není známa, protože je stále hodnocena v probíhajících klinických studiích.

Omezení účinnosti vakcíny Podobně jako u jiných vakcín je možné, že vakcinace vakcínou Comirnaty JN.1 nebude chránit všechny její příjemce. Osoby nemusí být plně chráněny po dobu 7 dnů po absolvování očkování.

• 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Nebyly provedeny žádné studie interakcí. Současné podání vakcíny Comirnaty JN.1 s jinými vakcínami nebylo hodnoceno.

• 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Zatím nejsou dostupné žádné údaje o používání vakcíny Comirnaty JN.1 během těhotenství. Nicméně jsou dostupné pouze omezené údaje z klinických studií (méně než 300 výsledků těhotenství)

• o použití vakcíny Comirnaty u těhotných účastnic. Velké množství observačních dat od těhotných žen

• očkovaných původní registrovanou vakcínou Comirnaty během druhého a třetího trimestru neprokázalo zvýšení nežádoucích výsledků těhotenství. Ačkoli údaje o výsledcích těhotenství po očkování během prvního trimestru jsou v současné době omezené, nebylo pozorováno zvýšené riziko potratu. Studie na zvířatech nenaznačují přímé ani nepřímé škodlivé účinky na těhotenství, vývoj embrya/plodu, porod nebo postnatální vývoj (viz bod 5.3). Na základě údajů dostupných u jiných variant vakcíny lze vakcínu Comirnaty JN.1 v těhotenství podávat. Kojení Zatím nejsou dostupné žádné údaje o používání vakcíny Comirnaty JN.1 v období kojení.

Systémová expozice vakcíně Comirnaty je ale u kojící matky zanedbatelná, a proto nejsou očekávány žádné účinky vakcíny na kojeného novorozence/kojence (skrze mateřské mléko). Observační údaje od žen, které po očkování původně registrovanou vakcínou Comirnaty kojily, neprokázaly riziko nežádoucích účinků u kojených novorozenců/kojenců. Vakcínu Comirnaty JN.1 lze v období kojení podávat.

Fertilita Studie na zvířatech nenaznačují přímé ani nepřímé škodlivé účinky s ohledem na reprodukční toxicitu

• (viz bod 5.3).

• 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Vakcína Comirnaty JN.1 nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Některé z účinků uvedených v bodě 4.8 však mohou schopnost řídit nebo obsluhovat stroje dočasně ovlivnit.

• 4.8 Nežádoucí účinky Souhrn bezpečnostního profilu

Bezpečnost vakcíny Comirnaty JN.1 je odvozována od bezpečnostních údajů předchozích vakcín Comirnaty.

Původně registrovaná vakcína Comirnaty

• Děti ve věku 6 až 23 měsíců – po 3 dávkách

• V analýze studie 3 (fáze 2/3) bylo 2 176 dětí (1 458 dětí, kterým byla podána původně registrovaná

vakcína Comirnaty 3 mikrogramy, a 718 dětí, kterým bylo podáno placebo) ve věku od 6 do 23 měsíců. Na základě údajů ze zaslepeného placebem kontrolovaného období sledování až do data ukončení sběru dat 28. února 2024 bylo 720 dětí ve věku 6 až 23 měsíců, které obdržely 3 dávky základního očkování (483, kterým byla podána vakcína Comirnaty 3 mikrogramy a 237, kterým bylo podáno placebo), sledováno po dobu s mediánem 1,7 měsíce po třetí dávce.

Nejčastějšími nežádoucími účinky u dětí ve věku od 6 do 23 měsíců, kterým byla podána jakákoli dávka základního očkování, byly podrážděnost (> 60 %), ospalost (> 40 %), snížená chuť k jídlu (> 30 %), citlivost v místě injekce (> 20 %), zarudnutí a otok v místě injekce (> 10 %).

Děti ve věku od 2 do 4 let – po 3 dávkách

• V analýze studie 3 (fáze 2/3) bylo 3 541 dětí (2 368 dětí, kterým byla podána vakcína Comirnaty

• 3 mikrogramy a 1 173 dětí, kterým bylo podáno placebo) ve věku od 2 do 4 let. Na základě údajů ze zaslepeného placebem kontrolovaného období sledování až do data ukončení sběru dat 28. února 2023 bylo 1 268 dětí ve věku 2 až 4 roky, které obdržely 3 dávky základního očkování (863, kterým byla podána vakcína Comirnaty 3 mikrogramy a 405, kterým bylo podáno placebo) sledováno po dobu s mediánem 2,2 měsíce po třetí dávce.

Nejčastějšími nežádoucími účinky u dětí ve věku od 2 do 4 let, kterým byla podána jakákoli dávka základního očkování, byly bolest v místě injekce a únava (> 40 %), zarudnutí v místě injekce a horečka (> 10 %).

Děti ve věku 5 až 11 let (tj. ve věku 5 do méně než 12 let) – po 2 dávkách

• Ve studii 3 byla alespoň 1 dávka původně registrované vakcíny Comirnaty podána celkem

• 3 109 dětem ve věku 5 až 11 let a celkem 1 538 dětem ve věku 5 až 11 let bylo podáno placebo. V době analýzy studie 3 fáze 2/3 s údaji do data ukončení sběru dat 20. května 2022 bylo v zaslepeném, placebem kontrolovaném období následného sledování sledováno 2 206 dětí (1 481 dětí, kterým byla podána vakcína Comirnaty 10 mikrogramů, a 725 dětí, kterým bylo podáno placebo) po dobu ≥ 4 měsíců po druhé dávce. Hodnocení bezpečnosti ve studii 3 probíhá.

Celkový bezpečnostní profil vakcíny Comirnaty u účastníků ve věku 5 až 11 let byl podobný jako u účastníků ve věku 16 let a starších. Nejčastějšími nežádoucími účinky u dětí ve věku 5 až 11 let,

• kterým byly podány 2 dávky, byly bolest v místě injekce (> 80 %), únava (> 50 %), bolest hlavy (> 30 %), zarudnutí a otok v místě injekce (≥ 20 %), myalgie, zimnice a průjem (> 10 %).

Děti ve věku 5 až 11 let (tj. ve věku 5 do méně než 12 let) – po posilovací dávce V podskupině účastníků studie 3 dostalo celkem 2 408 dětí ve věku 5 až 11 let posilovací dávku vakcíny Comirnaty 10 mikrogramů za nejméně 5 měsíců (rozmezí 5,3 až 19,4 měsíců) po dokončení základního očkování. Analýza podskupiny ve studii 3 fáze 2/3 je založena na údajích s datem

• ukončení sběru dat do 28. února 2023 (medián doby sledování 6,4 měsíce).

Celkový bezpečnostní profil posilovací dávky byl podobný jako po základním očkování. Nejčastějšími nežádoucími účinky u dětí ve věku 5 až 11 let po posilovací dávce byly bolest v místě injekce (> 60 %), únava (> 30 %), bolest hlavy (> 20 %), myalgie, zimnice a zarudnutí a otok v místě injekce (> 10 %).

Dospívající ve věku 12 až 15 let – po 2 dávkách V analýze dlouhodobého následného sledování bezpečnosti ve studii 2 bylo 2 260 dospívajících

• (1 131 dostalo vakcínu Comirnaty a 1 129 dostalo placebo) ve věku 12 až 15 let. Z toho

• 1 559 dospívajících (786 dostalo vakcínu Comirnaty a 773 dostalo placebo) bylo sledováno po dobu ≥ 4 měsíců po druhé dávce. Celkový bezpečnostní profil vakcíny Comirnaty u dospívajících ve věku 12 až 15 let byl podobný jako

• u účastníků ve věku 16 let a starších. Nejčastějšími nežádoucími účinky u dospívajících ve věku 12 až

• 15 let, kteří dostali 2 dávky, byly bolest v místě injekce (> 90 %), únava a bolest hlavy (> 70 %), myalgie a zimnice (> 40 %), artralgie a pyrexie (> 20 %).

Účastníci ve věku 16 let a starší – po 2 dávkách

• Ve studii 2 byla celkem 22 026 účastníkům ve věku 16 let nebo starším podána alespoň 1 dávka vakcíny Comirnaty 30 mikrogramů a celkem 22 021 účastníkům ve věku 16 let nebo starším bylo podáno placebo (včetně 138 a 145 dospívajících ve věku 16 a 17 let ve skupinách vakcíny a placeba,

• v uvedeném pořadí). Celkem 20 519 účastníků ve věku 16 let nebo starších dostalo 2 dávky vakcíny Comirnaty.

V době provedení analýzy studie 2 s datem ukončení sběru dat 13. března 2021 pro placebem kontrolované zaslepené období sledování až do dat odslepení účastníků bylo celkem 25 651 (58,2 %) účastníků (13 031 Comirnaty a 12 620 placebo) ve věku 16 let a starších sledováno po dobu ≥ 4 měsíce po podání druhé dávky. To zahrnovalo celkem 15 111 (7 704 Comirnaty a 7 407 placebo) účastníků ve věku 16 až 55 let a celkem 10 540 (5 327 Comirnaty a 5 213 placebo) účastníků ve věku 56 let a starších.

Nejčastějšími nežádoucími účinky byla u účastníků ve věku 16 let a starších, kteří dostali 2 dávky, bolest v místě injekce (> 80 %), únava (> 60 %), bolest hlavy (> 50 %), myalgie (> 40 %), zimnice (> 30 %), artralgie (> 20 %), pyrexie a zduření v místě injekce (> 10 %). Tyto nežádoucí účinky byly zpravidla mírné nebo střední intenzity a odezněly během několika dní po vakcinaci. Mírně nižší frekvence příhod reaktogenity souvisela s vyšším věkem.

Bezpečnostní profil u 545 účastníků ve věku 16 let a starších, kterým byla podána vakcína Comirnaty a kteří byli séropozitivní na virus SARS-CoV-2 při výchozím stavu, byl podobný jako u obecné populace.

Účastníci ve věku 12 let a starší – po posilovací dávce Podskupina účastníků studie fáze 2/3, do které bylo zařazeno 306 dospělých ve věku 18 až 55 let, kteří dokončili původní cyklus 2 dávek vakcíny Comirnaty, dostala posilovací dávku vakcíny Comirnaty přibližně 6 měsíců (rozmezí 4,8 až 8,0 měsíců) po podání 2. dávky. Medián doby následného sledování účastníků, kterým byla podána posilovací dávka, činil celkem 8,3 měsíce (rozmezí

• 1,1 až 8,5 měsíce) a 301 účastníků bylo sledováno po dobu ≥ 6 měsíců po podání posilovací dávky do dne ukončení sběru dat (22. listopadu 2021).

Celkový bezpečnostní profil posilovací dávky byl podobný jako po 2 dávkách. Nejčastějšími nežádoucími účinky u účastníků ve věku 18 až 55 let byly bolest v místě injekce (> 80 %), únava (> 60 %), bolest hlavy (> 40 %), myalgie (> 30 %), zimnice a artralgie (> 20 %).

• Ve studii 4, placebem kontrolované studii posilovací dávky, byla účastníkům ve věku 16 let a starším zařazeným ze studie 2 podána posilovací dávka vakcíny Comirnaty (5 081 účastníků) nebo placebo (5 044 účastníků), a to nejméně 6 měsíců po druhé dávce vakcíny Comirnaty. Medián doby následného sledování účastníků, kterým byla posilovací dávka podána, činil v zaslepeném, placebem kontrolovaném období následného sledování po podání posilovací dávky do dne ukončení sběru dat (8. února 2022) celkem 2,8 měsíce (rozmezí 0,3 až 7,5 měsíce). Z uvedeného počtu bylo

• 1 281 účastníků (895 vakcína Comirnaty a 386 placebo) sledováno po dobu ≥ 4 měsíců po podání posilovací dávky vakcíny Comirnaty. Žádné nové nežádoucí účinky vakcíny Comirnaty nebyly zjištěny.

Podskupina účastníků studie 2 fáze 2/3, do které bylo zařazeno 825 dospívajících ve věku 12 až 15 let, kteří dokončili původní cyklus 2 dávek vakcíny Comirnaty, dostala posilovací dávku vakcíny Comirnaty přibližně 11,2 měsíce (rozmezí 6,3 až 20,1 měsíce) po podání 2. dávky. Medián doby následného sledování účastníků, kterým byla podána posilovací dávka, činil na základě údajů zjištěných do dne ukončení sběru dat (3. listopadu 2022) celkem 9,5 měsíce (rozmezí 1,5 až 10,7 měsíce). Žádné nové nežádoucí účinky vakcíny Comirnaty nebyly zjištěny.

Posilovací dávka po primární vakcinaci jinou schválenou vakcínou proti onemocnění COVID-19 V 5 nezávislých studiích o použití posilovací dávky vakcíny Comirnaty u osob, které absolvovaly primární vakcinaci jinou schválenou vakcínou proti onemocnění COVID-19 (heterologní posilovací dávka), nebyly zjištěny žádné nové bezpečnostní problémy.

Vakcína Comirnaty adaptovaná na variantu Omikron Kojenci ve věku 6 až 23 měsíců – po posilovací dávce (čtvrtá dávka) Ve 2 skupinách ve studii 6 (fáze 3, skupina 2 a 3) byla 160 účastníkům (skupina 2: 92, skupina 3: 68) ve věku 6 až 23 měsíců, kteří dostali 3 dávky vakcíny Comirnaty, podána posilovací dávka (čtvrtá dávka) vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 (1,5/1,5 mikrogramu), a to 2,1 až 8,6 měsíce po

3. dávce ve skupině 2 a 3,8 až 12,5 měsíce po 3. dávce ve skupině 3. Medián doby následného sledování účastníků, jimž byla posilovací dávka (čtvrtá dávka) vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 podána, činil 4,4 měsíce ve skupině 2 a 6,4 měsíce ve skupině 3.

Celkový bezpečnostní profil posilovací dávky (čtvrté dávky) vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 byl podobný bezpečnostnímu profilu zjištěnému po 3 dávkách.

• Nejčastějšími nežádoucími účinky u účastníků ve věku 6 až 23 měsíců byly podrážděnost (> 30 %), snížená chuť k jídlu (> 20 %), ospalost, citlivost v místě injekce a horečka (> 10 %).

Děti ve věku 2 až 4 roky – po posilovací dávce (čtvrtá dávka) Ve 2 skupinách ve studii 6 (fáze 3, skupina 2 a 3) byla 1 207 účastníkům (skupina 2: 218, skupina 3:

989. ve věku 2 až 4 roky, kteří dostali 3 dávky vakcíny Comirnaty, podána posilovací dávka (čtvrtá dávka) vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 (1,5/1,5 mikrogramu), a to 2,1 až 8,6 měsíce po

3. dávce ve skupině 2 a 2,8 až 17,5 měsíce po 3. dávce ve skupině 3. Medián doby následného sledování účastníků, jimž byla posilovací dávka (čtvrtá dávka) vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 podána, činil 4,6 měsíce ve skupině 2 a 6,3 měsíce ve skupině 3.

Celkový bezpečnostní profil posilovací dávky (čtvrté dávky) vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 byl podobný bezpečnostnímu profilu zjištěnému po 3 dávkách. Nejčastějšími nežádoucími účinky u účastníků ve věku 2 až 4 roky byly bolest v místě injekce (> 30 %) a únava (> 20 %).

Děti ve věku 5 až 11 let (tj. ve věku 5 až méně než 12 let) – po posilovací dávce (čtvrtá dávka)

• V podskupině ve studii 6 (fáze 3) byla 113 účastníkům ve věku 5 až 11 let, kteří dostali 3 dávky vakcíny Comirnaty, podána posilovací dávka (čtvrtá dávka) vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 (5/5 mikrogramů), a to 2,6 až 8,5 měsíce po 3. dávce. Medián doby následného sledování účastníků, jimž byla posilovací dávka (čtvrtá dávka) vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 podána, činil 6,3 měsíce.

Celkový bezpečnostní profil posilovací dávky (čtvrté dávky) vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 byl podobný bezpečnostnímu profilu zjištěnému po 3 dávkách. Nejčastějšími nežádoucími účinky u účastníků ve věku 5 až 11 let byly bolest v místě injekce (˃ 60 %), únava (˃ 40 %), bolest hlavy (˃ 20 %) a bolest svalů (˃ 10 %).

Účastníci ve věku 12 let a starší – po posilovací dávce vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 (čtvrtá dávka)

• V podskupině ve studii 5 (fáze 2/3) byla 107 účastníkům ve věku 12 až 17 let, 313 účastníkům ve věku 18 až 55 let a 306 účastníkům ve věku 56 let a starším, kteří dostali 3 dávky vakcíny Comirnaty, podána posilovací dávka (čtvrtá dávka) vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 (15/15 mikrogramů), a to 5,4 až 16,9 měsíce po 3. dávce. Medián doby následného sledování účastníků, jimž byla posilovací dávka (čtvrtá dávka) vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 podána, činil nejméně 1,5 měsíce.

Celkový bezpečnostní profil posilovací dávky (čtvrté dávky) vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 byl podobný bezpečnostnímu profilu zjištěnému po 3 dávkách. Nejčastějšími nežádoucími účinky u účastníků ve věku 12 let a starších byly bolest v místě injekce (˃ 60 %), únava (˃ 50 %), bolest hlavy (˃ 40 %), bolest svalů (˃ 20 %), zimnice (˃ 10 %) a bolest kloubů (˃ 10 %).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků z klinických studií vakcíny Comirnaty a Comirnaty

• Original/Omicron BA.4-5 a po uvedení vakcíny Comirnaty na trh u osob ve věku 6 měsíců a starších

Nežádoucí účinky pozorované z klinických studií a ze zkušeností po uvedení na trh jsou uvedeny níže podle následujících kategorií frekvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

• Tabulka 2. Nežádoucí účinky vakcíny Comirnaty a Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 z klinických studií a po uvedení vakcíny Comirnaty na trh u osob ve věku 6 měsíců a starších

• a. U účastníků ve věku 5 let a starších byla po podání posilovací dávky hlášena vyšší frekvence lymfadenopatie (< 2,8 %) než po podání primárních dávek (≤ 0,9 %) vakcíny.

• b. Kategorie frekvence pro urtikárii (účastníci ve věku 5 let a starší) a angioedém (účastníci ve věku 6 měsíců a starší) byla vzácná.

• c. Během období sledování bezpečnosti v klinické studii do 14. listopadu 2020 byla hlášena akutní periferní paralýza n. facialis u čtyř účastníků ve skupině mRNA vakcíny proti onemocnění COVID-19. Nástup obrny obličeje byl 37. den po podání 1. dávky (účastník nedostal 2. dávku) a 3., 9. a 48. den po 2. dávce. Ve skupině s placebem nebyly hlášeny žádné případy akutní periferní paralýzy n. facialis.

• d. Nežádoucí účinek byl stanoven po registraci.

• e. Týká se končetiny/paže, do které byla daná osoba očkována.

• f. Vyšší frekvence pyrexie byla pozorována po druhé dávce v porovnání s první dávkou.

• g. Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy otoku obličeje u očkovaných osob, které v minulosti podstoupily injekční aplikaci dermálních výplní do obličeje.

• h. Zarudnutí v místě injekce se vyskytovalo s vyšší frekvencí (velmi častou) u 5 účastníků ve věku 6 měsíců až 11 let a u imunokompromitovaných účastníků ve věku 2 let a starších.

• i. Kategorie frekvence pro vyrážku byla častá u účastníků ve věku 6 až 23 měsíců.

• j. Kategorie frekvence pro sníženou chuť k jídlu byla velmi častá u účastníků ve věku 6 až 23 měsíců.

• k. Podrážděnost, citlivost v místě injekce a ospalost se vztahují k účastníkům ve věku 6 až 23 měsíců.

• l. Většina případů se zdála být nezávažné a dočasné povahy.

• m. U těhotných žen ve věku 18 let a starších a u imunokompromitovaných účastníků ve věku 2 až 18 let byla kategorie frekvence u zvracení „velmi časté“.

Zvláštní populace Kojenci narození těhotným účastnicím – po 2 dávkách vakcíny Comirnaty Ve studii AA0000000 (studie 9, placebem kontrolovaná studie fáze 2/3) bylo hodnoceno celkem 346 těhotných účastnic, které dostaly vakcínu Comirnaty (n = 173) nebo placebo (n = 173). Kojenci (Comirnaty n = 167 nebo placebo n = 168) byli hodnoceni do 6 měsíců. Nebyly zjištěny žádné bezpečnostní problémy, které by se daly přičíst očkování matek vakcínou Comirnaty. Imunokompromitovaní účastníci (dospělí a děti) Ve studii AA0000000 (studie 10) dostalo vakcínu Comirnaty celkem 124 imunokompromitovaných účastníků ve věku 2 let a starších (viz bod 5.1). Popis vybraných nežádoucích účinků Myokarditida a perikarditida Zvýšené riziko myokarditidy po očkování vakcínou Comirnaty je nejvyšší u mladších mužů a chlapců (viz bod 4.4).

Zvýšené riziko u mladších mužů a chlapců po podání druhé dávky vakcíny Comirnaty bylo blíže určeno ve dvou velkých evropských farmakoepidemiologických studiích. Z jedné studie vyplynulo, že

• v období 7 dnů po podání druhé dávky se u mužů a chlapců ve věku 12–29 let vyskytlo přibližně o

• 0,265 (95% CI: 0,255-0,275) případů myokarditidy na 10 000 osob více než u neočkovaných osob. V další studii se v období 28 dnů po podání druhé dávky u mužů a chlapců ve věku 16–24 let vyskytlo o 0,56 (95% CI: 0,37-0,74) případů myokarditidy na 10 000 osob více než u neočkovaných osob. Omezené údaje ukazují, že riziko myokarditidy a perikarditidy je po očkování vakcínou Comirnaty

• u dětí ve věku od 5 do 11 let pravděpodobně nižší než u dospívajících ve věku od 12 do 17 let. Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Hlášení o podání vyšších než doporučených dávek vakcíny Comirnaty byla zaznamenána v klinických hodnoceních i po uvedení přípravku na trh. Obecně byly nežádoucí účinky hlášené při předávkování podobné známému profilu nežádoucích účinků vakcíny Comirnaty.

V případě předávkování se doporučuje sledovat základní životní funkce a případně zahájit symptomatickou léčbu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

• 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: vakcíny, virové vakcíny, ATC kód: J07BN01

Mechanismus účinku Mediátorová (messenger) RNA s modifikovanými nukleosidy je ve vakcíně Comirnaty zapouzdřená

• v lipidových nanočásticích, což umožňuje transfer nereplikující RNA do hostitelských buněk pro přímou přechodnou expresi S antigenu viru SARS-CoV-2. mRNA kóduje v membráně ukotvený S v plné délce se dvěma bodovými mutacemi v centrální šroubovici. Mutace těchto dvou aminokyselin na prolin uzamyká S v antigenně preferované prefuzní konformaci. Vakcína vyvolává jak odpověď neutralizačních protilátek, tak i imunitní odpověď buněk na spike (S) antigen, což může přispívat k ochraně před onemocněním COVID-19. Účinnost

Vakcína Comirnaty adaptovaná na variantu Omikron Imunogenita u kojenců a dětí ve věku 6 měsíců až 4 roky – po posilovací dávce (čtvrtá dávka)

• Z analýzy podskupiny ve studii 6 vyplývá, že 310 účastníkům ve věku 6 měsíců až 4 roky, kteří již dříve dostali 3 dávky vakcíny Comirnaty 3 mikrogramy/dávku koncentrát pro disperzi, byla podána posilovací dávka (čtvrtá dávka) vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 (1,5/1,5 mikrogramu). Výsledky zahrnují údaje o imunogenitě ze srovnávací podskupiny účastníků ve věku 6 měsíců až

• 4 roky ve studii 3, kterým byly podány 3 dávky vakcíny Comirnaty 3 mikrogramy/dávku koncentrát pro disperzi.

Analýzy NT50 proti variantě Omikron BA.4-5 a proti referenčnímu kmenu u účastníků ve věku

• 6 měsíců až 5 let včetně, jimž byla ve studii 6 podána vakcína Comirnaty (bivalentní BA.4-5) jako posilovací dávka, srovnávající tyto účastníky s podskupinou účastníků ze studie 3, kterým byly podány 3 dávky vakcíny Comirnaty, prokázaly na základě GMR superioritu odpovědi proti variantě Omikron BA.4-5, její non-inferioritu na základě rozdílu četnosti sérologických odpovědí a non-inferioritu imunitní odpovědi proti referenčnímu kmenu na základě GMR a rozdílu četnosti sérologických odpovědí (tabulka 3).

• Tabulka 3. Skupina 2 v dílčí studii B – Poměry geometrických průměrů a rozdíl v procentech účastníků se sérologickou odpovědí (1 měsíc po 4. dávce ve studii 6 / 1 měsíc po

3. dávce ve studii 3) – účastníci s důkazem infekce nebo bez něj – věk 6 měsíců až

• 4 roky – populace s vyhodnotitelnou imunogenitou

Zkratky: CI = interval spolehlivosti; GMR = poměr geometrických průměrů; GMT = geometrický průměrný titr; LLOQ = dolní limit kvantifikace; LSMeans = metoda nejmenších čtverců; NT50 = 50% neutralizační titr; SARS-CoV-2 = závažný akutní respirační syndrom vyvolaný koronavirem 2. Poznámka: Sérologická odpověď je definována jako dosažení ≥ 4násobného zvýšení od výchozího stavu (před podáním první dávky hodnocené vakcíny). Pokud je hodnota z výchozího stavu pod LLOQ, výsledek testu po očkování ve výši ≥ 4 × LLOQ se pokládá za sérologickou odpověď.

• a. n = počet účastníků s platnými a určitelnými výsledky testu pro daný test v daném časovém bodě odběru vzorků.

• b. GMT a 2stranné CI byly vypočteny exponenciálním vyjádřením rozdílu LSMeans a příslušných CI na základě analýzy logaritmicky transformovaných výsledků testu pomocí modelu lineární regrese s logaritmicky transformovanými hodnotami neutralizačních titrů ve výchozím stavu, stavem infekce po výchozím stavu, věkovou skupinou (pouze pro ≥ 6 měsíců až < 5 let) a vakcinační skupinou jako kovariátami. Výsledky testů pod LLOQ byly stanoveny na 0,5násobku LLOQ.

• c. GMR a 2stranné CI byly vypočteny exponenciálním vyjádřením rozdílu LSMeans pro test a příslušných CI na základě stejného regresního modelu uvedeného výše.

• d. Superiorita je deklarována, pokud je dolní hranice 2stranného 95% CI pro GMR vyšší než 1.

• e. Non-inferiorita je deklarována, pokud je dolní hranice 2stranného 95% CI pro GMR vyšší než 0,67 a bodový odhad GMR je ≥ 0,8.

• f. Hodnoty NT50 pro virus SARS-CoV-2 byly stanoveny pomocí validované titrační destičky s 384 jamkami (původní kmen [USA-WA1/2020, izolovaný v lednu 2020] a varianta Omikron B.1.1.529, subvarianta BA.4/BA.5)

• g. N = počet účastníků s platnými a určitelnými výsledky testu pro daný test jak v časovém bodě před absolvováním očkování, tak v daném časovém bodě odběru vzorku. Tyto hodnoty jsou denominátorem pro výpočet procent.

• h. n = počet účastníků se sérologickou odpovědí v daném testu a v daný časový bod odběru vzorku.

• i. Přesný 2stranný CI na základě Clopperovy a Pearsonovy metody.

• j. Upravený rozdíl v podílech založený na metodě Miettinena a Nurminena, stratifikovaný podle kategorie neutralizačního titru ve výchozím stavu (< medián, ≥ medián), vyjádřený v procentech Comirnaty (bivalentní BA.4-5) [3 mikrogramy] – Comirnaty [3 mikrogramy). Medián neutralizačních titrů ve výchozím stavu byl vypočten na základě souhrnných údajů ze 2 srovnávaných skupin.

• k. Dvoustranný CI založený na metodě Miettinena a Nurminena pro rozdíl v podílech, stratifikovaný podle kategorie neutralizačního titru ve výchozím stavu (< medián, ≥ medián), vyjádřený v procentech.

• l. Non-inferiorita je deklarována, pokud je dolní hranice 2stranného 95% CI pro rozdíl v procentech účastníků se sérologickou odpovědí > -10 %.

• m. Non-inferiorita je deklarována, pokud je dolní hranice 2stranného 95% CI pro rozdíl v procentech účastníků se sérologickou odpovědí > -5 %.

Imunogenita u dětí ve věku 5 až 11 let (tj. 5 až méně než 12 let věku) – po posilovací dávce (čtvrtá dávka) Z analýzy podskupiny ve studii 6 vyplývá, že 103 účastníkům ve věku 5 až 11 let, kteří již dříve absolvovali očkování v rámci 2dávkové primární série a dostali posilovací dávku vakcíny Comirnaty, byla podána posilovací dávka (čtvrtá dávka) vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4-5. Výsledky zahrnují údaje o imunogenitě ze srovnávací podskupiny účastníků ve věku 5 až 11 let ve studii 3,

• kterým byly podány 3 dávky vakcíny Comirnaty. Ve výchozím stavu bylo na virus SARS-CoV-2 pozitivních 57,3 % účastníků ve věku 5 až 11 let, kteří dostali čtvrtou dávku vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4-5, a 58,4 % účastníků ve věku 5 až 11 let, kterým byla podána třetí dávka vakcíny Comirnaty.

Imunitní odpověď 1 měsíc po posilovací dávce (čtvrté dávce) vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 zpravidla vyvolala podobné neutralizační titry specifické pro variantu Omikron BA.4/BA.5, jako tomu bylo ve srovnávací skupině, jíž byly podány 3 dávky vakcíny Comirnaty. Vakcína Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 rovněž vyvolala podobné titry specifické

pro referenční kmeny, jako tomu bylo u titrů ve srovnávací skupině. Výsledky imunogenity vakcíny po posilovací dávce u účastníků ve věku 5 až 11 let jsou uvedeny

• v tabulce 4.

• Tabulka 4. Studie 6 – poměr geometrických průměrů a geometrický průměrný titr – účastníci s důkazem infekce nebo bez něj – 5 až 11 let věku – populace s vyhodnotitelnou imunogenitou

Zkratky: CI = interval spolehlivosti; GMR = poměr geometrických průměrů; GMT = geometrický průměrný titr; LLOQ = dolní limit kvantifikace; LS = metoda nejmenších čtverců; N-vazba = SARS-CoV-2 nukleoproteinová vazba; NT50 = 50% neutralizační titr; SARS-CoV-2 = závažný akutní respirační syndrom vyvolaný koronavirem 2.

• a. Protokolem specifikovaný časový bod odběru vzorku krve.
• b. n = počet účastníků s platnými a určitelnými výsledky testu pro daný test v daném časovém bodě odběru vzorků.
• c. GMT a 2stranné 95% CI byly vypočteny exponenciálním vyjádřením průměrného logaritmu titrů a příslušných CI (na základě Studentova t rozdělení). Výsledky testů pod LLOQ byly stanoveny na 0,5násobku LLOQ.
• d. GMR a 2stranné 95% CI byly vypočteny exponenciálním vyjádřením rozdílu průměrných hodnot zjištěných metodou LS pro daný test a příslušných CI na základě analýzy logaritmicky transformovaných výsledků testu pomocí lineárního regresního modelu s logaritmicky transformovanými hodnotami neutralizačního titru ve výchozím stavu, stavem infekce po uplynutí výchozího stavu a skupinami podle vakcíny jako kovariátami.
• e. Hodnoty NT50 pro virus SARS-CoV-2 byly stanoveny pomocí validované titrační destičky s 384 jamkami (původní kmen [USA-WA1/2020, izolovaný v lednu 2020] a varianta Omikron B.1.1.529, subvarianta BA.4/BA.5).

Imunogenita u účastníků ve věku 12 let a starších – po posilovací dávce (čtvrtá dávka)

• Z analýzy podskupiny ve studii 5 vyplývá, že 105 účastníkům ve věku 12 až 17 let, 297 účastníkům ve věku 18 až 55 let a 286 účastníkům ve věku 56 let a starším, kteří již dříve absolvovali očkování v rámci 2dávkové primární série a dostali posilovací dávku vakcíny Comirnaty, byla podána posilovací dávka (čtvrtá dávka) vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4-5. Ve výchozím stavu bylo na virus SARS-CoV-2 pozitivních 75,2 % účastníků ve věku 12 až 17 let, 71,7 % účastníků ve věku 18 až 55 let a 61,5 % účastníků ve věku 56 let a starších.

Analýzy 50% neutralizačních titrů protilátek (NT50) proti variantě Omikron BA.4-5 a proti referenčnímu kmenu u účastníků ve věku 56 let a starších, jimž byla ve studii 5 podána posilovací dávka (čtvrtá dávka) vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4-5, srovnávající tyto účastníky s podskupinou účastníků ze studie 4, kterým byla podána posilovací dávka (čtvrtá dávka) vakcíny Comirnaty, prokázaly na základě poměru geometrických průměrů (GMR) superioritu vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 nad vakcínou Comirnaty, její non-inferioritu na základě rozdílu četnosti sérologických odpovědí ve vztahu k odpovědi proti variantě Omikron BA.4-5

• a non-inferioritu imunitní odpovědi proti referenčnímu kmenu na základě GMR (tabulka 5).

Analýzy NT50 proti variantě Omikron BA.4/BA.5 u účastníků ve věku 18 až 55 let a u účastníků ve věku 56 let a starších, jimž byla ve studii 5 podána posilovací dávka (čtvrtá dávka) vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4-5, prokázaly u účastníků ve věku 18 až 55 let (ve srovnání s účastníky ve věku 56 let a staršími) non-inferioritu odpovědi proti variantě Omikron BA.4-5, a to jak u GMR, tak u rozdílu četnosti sérologických odpovědí (tabulka 5).

• U účastníků, kterým byla podána posilovací dávka (čtvrtá dávka), studie rovněž hodnotila hladinu NT50 proti variantě Omikron BA.4-5 viru SARS-CoV-2 a referenčním kmenům před očkováním

• a 1 měsíc po očkování (tabulka 6).

• Tabulka 5. Hodnoty GMT pro virus SARS-CoV-2 (NT50) a rozdíl v procentech účastníků se sérologickou odpovědí 1 měsíc po očkování – Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 ze studie 5 a Comirnaty z podskupiny ve studii 4 – účastníci s důkazem infekce virem SARS-CoV-2 nebo bez něj – populace s vyhodnotitelnou imunogenitou

Zkratky: CI = interval spolehlivosti; GMR = poměr geometrických průměrů; GMT = geometrický průměrný titr; LLOQ = dolní limit kvantifikace; LS = metoda nejmenších čtverců; NT50 = 50% neutralizační titr; SARS-CoV-2 = závažný akutní respirační syndrom vyvolaný koronavirem 2. Poznámka: Sérologická odpověď je definována jako dosažení ≥ 4násobného zvýšení od výchozího stavu. Pokud

je hodnota z výchozího stavu pod LLOQ, výsledek testu po očkování ve výši ≥ 4 × LLOQ se pokládá za sérologickou odpověď.

• a. n = počet účastníků s platnými a určitelnými výsledky testu pro daný test v daném časovém bodě odběru vzorků.

• b. GMT a 2stranné 95% CI byly vypočteny exponenciálním vyjádřením průměrného logaritmu titrů a příslušných CI (na základě Studentova t rozdělení). Výsledky testů pod LLOQ byly stanoveny na 0,5násobku LLOQ.

• c. GMR a 2stranné 95% CI byly vypočteny exponenciálním vyjádřením rozdílu průměrných hodnot zjištěných metodou LS a příslušných CI na základě analýzy logaritmicky transformovaných neutralizačních titrů pomocí lineárního regresního modelu s hodnotami neutralizačního titru ve výchozím stavu (logaritmická stupnice) a skupinami podle věku nebo vakcíny jako kovariátami.

• d. Hodnoty NT50 pro virus SARS-CoV-2 byly stanoveny pomocí validované titrační destičky s 384 jamkami (původní kmen [USA-WA1/2020, izolovaný v lednu 2020] a varianta Omikron B.1.1.529, subvarianta BA.4/BA.5).

• e. Non-inferiorita je deklarována, pokud je dolní hranice 2stranného 95% CI pro GMR vyšší než 0,67.

• f. Superiorita je deklarována, pokud je dolní hranice 2stranného 95% CI pro GMR vyšší než 1.

• g. Non-inferiorita je deklarována, pokud je dolní hranice 2stranného 95% CI pro GMR vyšší než 0,67 a bodový odhad GMR je ≥ 0,8.

• h. N = počet účastníků s platnými a určitelnými výsledky testu pro daný test jak v časovém bodě před absolvováním očkování, tak v daném časovém bodě odběru vzorku. Tato hodnota je denominátorem pro výpočet procent.

• i. n = počet účastníků se sérologickou odpovědí v daném testu a v daný časový bod odběru vzorku.

• j. Přesný 2stranný CI na základě Clopperovy a Pearsonovy metody.

• k. Rozdíl v podílech vyjádřený v procentech.

• l. Dvoustranný CI založený na metodě Miettinena a Nurminena pro rozdíl v podílech, stratifikovaný podle kategorie neutralizačního titru ve výchozím stavu (< medián, ≥ medián). Medián neutralizačních titrů ve výchozím stavu byl vypočten na základě souhrnných údajů ze 2 srovnávaných skupin.

• m. Non-inferiorita je deklarována, pokud je dolní hranice 2stranného 95% CI pro rozdíl v procentech účastníků se sérologickou odpovědí > -10 %.

• n. Non-inferiorita je deklarována, pokud je dolní hranice 2stranného 95% CI pro rozdíl v procentech účastníků se sérologickou odpovědí > -5 %.

Tabulka 6. Geometrický průměr titrů – podskupiny ve studii 5 s vakcínou ComirnatyOriginal/Omicron BA.4-5 – před posilovací dávkou (čtvrtá dávka) a 1 měsíc po jejímpodání – účastníci ve věku 12 let a starší – s důkazem infekce nebo bez něj –populace s vyhodnotitelnou imunogenitou

Zkratky: CI = interval spolehlivosti; GMT = geometrický průměrný titr; LLOQ = dolní limit kvantifikace; NT50 = 50% neutralizační titr; SARS-CoV-2 = závažný akutní respirační syndrom vyvolaný koronavirem 2.

• a. Protokolem specifikovaný časový bod odběru vzorku krve.

• b. n = počet účastníků s platnými a určitelnými výsledky testu pro daný test v daném časovém bodě odběru vzorků.

• c. GMT a 2stranné 95% CI byly vypočteny exponenciálním vyjádřením průměrného logaritmu titrů a příslušných CI (na základě Studentova t rozdělení). Výsledky testů pod LLOQ byly stanoveny na 0,5násobku LLOQ.

• d. Hodnoty NT50 pro virus SARS-CoV-2 byly stanoveny pomocí validované titrační destičky s 384 jamkami (původní kmen [USA-WA1/2020, izolovaný v lednu 2020] a varianta Omikron B.1.1.529, subvarianta BA.4-5).

Vakcína Comirnaty

• Studie 2 je multicentrická, mezinárodní, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie fáze 1/2/3 zaslepená pro pozorovatele, která hodnotí dávku, výběr vakcíny a její účinnost u účastníků ve věku 12 let a starších. Randomizace byla stratifikována podle věku: věk 12 až 15 let, věk 16 až 55 let a věk 56 let a více; do věkové skupiny ≥ 56 let spadalo minimálně 40 % účastníků. Ze studie byli vyřazeni imunokompromitovaní účastníci a osoby, u nichž byla dříve stanovena klinická či mikrobiologická diagnóza onemocnění COVID-19. Účastníci s preexistujícími stabilizovanými onemocněními, definovanými jako onemocnění, jež během 6 týdnů před zařazením nevyžadovala významnou změnu léčby nebo hospitalizaci z důvodu zhoršení nemoci, byli do studie zařazeni stejně jako účastníci se známou stabilizovanou infekcí virem lidské imunodeficience (HIV), virem hepatitidy C (HCV) nebo virem hepatitidy B (HBV).

Účinnost u osob ve věku 16 let a starších – po 2 dávkách Během fáze 2/3 Studie 2 bylo na základě dat získaných do 14. listopadu 2020 ve stejném poměru randomizováno zhruba 44 000 účastníků a byly jim podány 2 dávky původně registrované mRNA vakcíny proti onemocnění COVID-19 nebo placeba. Analýzy účinnosti zahrnovaly účastníky, kteří dostali druhou dávku vakcíny v rozmezí 19 až 42 dnů po první dávce vakcíny. Většina (93,1 %) příjemců vakcíny dostala druhou dávku 19 dnů až 23 dnů po první dávce. Pro účely hodnocení bezpečnosti a účinnosti vakcíny proti onemocnění COVID-19 budou na základě připraveného plánu účastníci dále sledováni po dobu až 24 měsíců po 2. dávce. V klinické studii bylo od účastníků vyžadováno dodržení minimálního intervalu 14 dní před a po podání vakcíny proti chřipce, aby dostali buď placebo nebo mRNA vakcínu proti onemocnění COVID-19. V klinické studii bylo od účastníků vyžadováno dodržení minimálního intervalu 60 dní před nebo po podání přípravků z krve/plazmy nebo imunoglobulinů v průběhu studie, aby dostali buď placebo nebo mRNA vakcínu proti onemocnění COVID-19.

Do populace pro analýzu primárního cílového parametru účinnosti bylo zařazeno 36 621 účastníků ve věku 12 let a starších (18 242 ve skupině s mRNA vakcínou proti onemocnění COVID-19 a 18 379 ve skupině s placebem), u nichž se během 7 dní po podání druhé dávky neprokázala předchozí infekce virem SARS-CoV-2. Kromě toho bylo 134 účastníků ve věku od 16 do 17 let (66 ve skupině s mRNA vakcínou proti onemocnění COVID-19 a 68 ve skupině s placebem) a 1 616 účastníků ve věku 75 let a starších (804 ve skupině s mRNA vakcínou proti onemocnění COVID-19 a 812 ve skupině s placebem).

• V čase provedení primární analýzy účinnosti byli účastníci ve skupině mRNA vakcíny proti onemocnění COVID-19 sledováni z hlediska symptomatického onemocnění COVID-19 po celkovou dobu 2 214 osoboroků, účastníci ve skupině s placebem po dobu minimálně 2 222 osoboroků.

• U účastníků s rizikem závažného onemocnění COVID-19, včetně osob s 1 nebo více komorbiditami, které riziko závažného onemocnění COVID-19 zvyšují (např. astma, index tělesné hmotnosti (BMI) ≥ 30 kg/m2, chronické plicní onemocnění, diabetes mellitus, hypertenze), nebyly zjištěny žádné významné klinické rozdíly v celkové účinnosti vakcíny.

• Informace o účinnosti vakcíny jsou uvedeny v tabulce 7.

věkové podskupiny – účastníci bez důkazu infekce před 7 dny po 2. dávce – populace hodnotitelná pro účinnost (7 dnů)

Poznámka: Potvrzené případy byly stanoveny reverzní transkripčně-polymerázovou řetězovou reakcí (RT-PCR) a alespoň 1 příznakem odpovídajícím onemocnění COVID-19 [*Definice případu: (alespoň 1 z) horečka, nový nebo zhoršený kašel, nová nebo zhoršená dyspnoe, zimnice, nová nebo zhoršená bolest svalů, nová ztráta chuti nebo čichu, bolest v krku, průjem nebo zvracení.]

• Účastníci, kteří neměli žádné sérologické nebo virologické důkazy (7 nebo více dnů před podáním poslední dávky) předcházející infekce virem SARS-CoV-2 (tj. N-vazebná protilátka [sérum] negativní při návštěvě 1 a virus SARS-CoV-2 nedetekován pomocí amplifikačních testů nukleových kyselin (NAAT) [výtěr nosu] při návštěvách 1 a 2) a měli negativní NAAT (výtěr nosu) při jakékoli neplánované návštěvě před 7 dny po 2. dávce, byli zařazeni do analýzy.

• a. n = Počet účastníků ve specifikované skupině.
• b. n1 = Počet účastníků splňujících definici cílového parametru.
• c. Celková doba sledování vyjádřená v 1 000 osoborocích pro daný cílový parametr u všech účastníků v každé skupině s rizikem pro cílový parametr. Časové období pro získání případu COVID-19 je od 7 dnů po 2. dávce do konce období sledování.
• d. n2 = Počet účastníků s rizikem pro cílový parametr.
• e. Dvoustranný interval spolehlivosti pro účinnost vakcíny je odvozen na základě Clopperovy a Pearsonovy metody upravené podle doby sledování. CI není upraven na multiplicitu.

Účinnost vakcíny mRNA proti onemocnění COVID-19 v prevenci prvního výskytu onemocnění COVID-19 po 7 dnech po 2. dávce ve srovnání s placebem 94,6 % (95% interval spolehlivosti 89,6 % až 97,6 %) u účastníků ve věku 16 let a starších s nebo bez důkazů o předchozí infekci virem SARSCoV-2.

Analýzy podskupin primárního cílového parametru účinnosti navíc ukázaly podobné odhady bodů účinnosti u pohlaví, etnických skupin a účastníků s komorbiditami spojenými s vysokým rizikem závažného onemocnění COVID-19.

Byly provedeny aktualizované analýzy účinnosti s dalšími potvrzenými případy COVID-19, které se objevily během zaslepeného placebem kontrolovaného sledování, což v populaci s účinností představuje až 6 měsíců po podání 2. dávky.

• Aktualizované informace o účinnosti vakcíny jsou uvedeny v tabulce 8.

věkové podskupiny – účastníci bez důkazu infekce předchozí infekce virem SARSCoV-2* před 7 dny po 2. dávce – populace hodnotitelná pro účinnost (7 dnů) během placebem kontrolovaného období sledování

Poznámka: Potvrzené případy byly stanoveny reverzní transkripčně-polymerázovou řetězovou reakcí (RT-PCR) a alespoň 1 příznakem odpovídajícím onemocnění COVID-19 (příznaky zahrnovaly: horečku, nový nebo zhoršený kašel, novou nebo zhoršenou dyspnoe, zimnici, novou nebo zhoršenou bolest svalů, novou ztrátu chuti nebo čichu, bolest v krku, průjem nebo zvracení).

• Účastníci, kteří neměli žádné důkazy předcházející infekce virem SARS-CoV-2 (tj. N-vazebná protilátka [sérum] negativní při návštěvě 1 a virus SARS-CoV-2 nedetekován pomocí NAAT [výtěr nosu] při návštěvách 1 a

• 2. a měli negativní NAAT (výtěr nosu) při jakékoli neplánované návštěvě před 7 dny po 2. dávce, byli zařazeni do analýzy.

• a. N = Počet účastníků ve specifikované skupině.

• b. n1 = Počet účastníků splňujících definici cílového parametru.

• c. Celková doba sledování vyjádřená v 1 000 osoborocích pro daný cílový parametr u všech účastníků v každé skupině s rizikem pro cílový parametr. Časové období pro získání případu COVID-19 je od 7 dnů po 2. dávce do konce období sledování.

• d. n2 = Počet účastníků s rizikem pro cílový parametr.

• e. Dvoustranný 95% interval spolehlivosti pro účinnost vakcíny je odvozen na základě Clopperovy a Pearsonovy metody upravené podle doby sledování. CI není upraven na multiplicitu.

• f. Zahrnuté potvrzené případy u účastníků ve věku 12 až 15 let: 0 ve skupině s mRNA vakcínou proti onemocnění COVID-19; 16 ve skupině s placebem.

• V aktualizované analýze účinnosti byla v období, kdy byly převládajícími kmeny v populaci wuchanská varianta/divoký typ a varianta alfa, účinnost mRNA vakcíny proti onemocnění COVID-19 v prevenci prvního výskytu onemocnění COVID-19 od 7 dnů po podání 2. dávky ve srovnání s placebem 91,1 % (95% CI 88,8 % až 93,0 %) u účastníků v hodnotitelné populaci účinnosti s průkazem nebo bez průkazu předchozí infekce virem SARS-CoV-2.

Aktualizované analýzy účinnosti podle podskupin navíc ukázaly podobné bodové odhady účinnosti u všech pohlaví, etnických skupin, zeměpisných oblastí a účastníků se zdravotními komorbiditami a obezitou spojenou s vysokým rizikem závažného onemocnění COVID-19.

Účinnost proti závažnému onemocnění COVID-19 Aktualizované analýzy účinnosti sekundárních cílových parametrů účinnosti podpořily přínos mRNA vakcíny proti onemocnění COVID-19 v prevenci závažného onemocnění COVID-19.

Od 13. března 2021 je účinnost vakcíny proti závažnému onemocnění COVID-19 prezentována pouze

• pro účastníky s předchozí infekcí virem SARS-CoV-2 nebo bez ní (tabulka 9), protože počty případů onemocnění COVID-19 u účastníků bez předchozí infekce virem SARS-CoV-2 byly stejné jako u účastníků s předchozí infekcí virem SARS-CoV-2 nebo bez ní jak ve skupině s mRNA vakcínou proti onemocnění COVID-19, tak ve skupině s placebem.

Tabulka 9. Účinnost vakcíny – první závažný výskyt onemocnění COVID-19 u účastníků s nebobez předchozí infekce virem SARS-CoV-2 na základě údajů Úřadu pro kontrolupotravin a léčiv (FDA)* po podání 1. dávky nebo od 7 dnů po podání 2. dávky vplacebem kontrolovaném období sledování

Poznámka: Potvrzené případy byly stanoveny reverzní transkripčně-polymerázovou řetězovou reakcí (RT-PCR) a alespoň 1 příznakem odpovídajícím onemocnění COVID-19 (příznaky zahrnovaly: horečku, nový nebo zhoršený kašel, novou nebo zhoršenou dyspnoe, zimnici, novou nebo zhoršenou bolest svalů, novou ztrátu chuti nebo čichu, bolest v krku, průjem nebo zvracení.)

• Závažné onemocnění COVID-19 podle definice FDA je potvrzené onemocnění COVID-19 a přítomnost alespoň 1 z následujících příznaků:

• Klinické příznaky v klidu svědčící pro závažné systémové onemocnění (dechová frekvence ≥ 30 dechů za minutu, srdeční frekvence ≥ 125 tepů za minutu, saturace kyslíkem ≤ 93 % na pokojovém vzduchu při hladině moře nebo poměr arteriálního parciálního tlaku kyslíku k frakčnímu inspirovanému kyslíku < 300 mmHg).

• Respirační selhání [definované jako potřeba vysokého průtoku kyslíku, neinvazivní ventilace, mechanické ventilace nebo extrakorporální membránové oxygenace (ECMO)].

• Průkaz šoku (systolický krevní tlak < 90 mmHg, diastolický krevní tlak < 60 mmHg nebo potřeba podání vazopresorických látek).

• Významná akutní renální, jaterní nebo neurologická dysfunkce.

• Přijetí na jednotku intenzivní péče.

• Smrt.

• a. n1 = Počet účastníků splňujících definici cílového parametru.

• b. n2 = počet účastníků ohrožených daným cílovým parametrem.

• c. Dvoustranný interval spolehlivosti (CI) pro účinnost vakcíny je odvozen na základě Clopperovy a Pearsonovy metody upravené podle doby sledování.

• d. Účinnost hodnocená na základě veškeré populace pro hodnocení účinnosti s 1. dávkou (modifikovaná se záměrem léčit), která zahrnovala všechny randomizované účastníky, kteří dostali alespoň 1 dávku hodnocené léčby.

• e. Celková doba sledování vyjádřená v 1 000 osoborocích pro daný cílový parametr u všech účastníků v každé skupině s rizikem pro cílový parametr. Časové období pro získání případu COVID-19 je od po 1. dávce do konce období sledování.

• f. Účinnost hodnocená na základě populace hodnotitelné pro účinnost (7 dní), která zahrnovala všechny způsobilé randomizované účastníky, kteří dostali všechny dávky hodnocené léčby podle randomizace v rámci předem stanoveného časového období a neměli žádné další důležité odchylky od protokolu podle rozhodnutí lékaře.

• g. Celková doba sledování vyjádřená v 1 000 osoborocích pro daný cílový parametr u všech účastníků v každé skupině s rizikem pro daný cílový parametr. Časové období pro získání případu onemocnění COVID-19 je od 7 dnů po 2. dávce do konce období sledování.

Účinnost a imunogenita u dospívajících ve věku 12 až 15 let – po 2 dávkách V úvodní analýze Studie 2 u dospívajících ve věku 12 až 15 let (jež reprezentovala medián doby následného sledování v délce ˃ 2 měsíce po 2. dávce) bez průkazu prodělané infekce nebyly žádné případy u 1 005 účastníků, kteří dostali vakcínu, a 16 případů z 978 účastníků, kteří dostali placebo. Bodový odhad účinnosti je 100 % (95% interval spolehlivosti 75,3; 100,0). U účastníků s nebo bez průkazu prodělané infekce bylo 0 případů z 1 119 účastníků, kteří dostali vakcínu, a 18 případů z 1 110 účastníků, kteří dostali placebo. To také naznačuje, že bodový odhad účinnosti je 100 % (95% interval spolehlivosti 78,1; 100,0).

• U dodatečných potvrzených případů onemocnění COVID-19, k nimž došlo během zaslepeného, placebem kontrolovaného následného sledování, byly provedeny aktualizované analýzy účinnosti, jež

• reprezentovaly dobu až 6 měsíců po 2. dávce v populaci pro hodnocení účinnosti.

• V aktualizované analýze účinnosti ve studii 2, provedené u dospívajících ve věku 12 až 15 let bez průkazu prodělané infekce, se u 1 057 účastníků, kterým byla podána vakcína, nevyskytl žádný případ

• a u 1 030 účastníků, kterým bylo podáno placebo, došlo ke 28 případům. Odhad bodu účinnosti v období, kdy byla převládajícím kmenem v populaci varianta alfa, je 100 % (95% interval

• spolehlivosti 86,8; 100,0). U účastníků s průkazem prodělané infekce nebo bez tohoto průkazu nedošlo

• u 1 119 těch, kterým byla podána vakcína, k žádnému případu a u 1 109 účastníků, jimž bylo podáno placebo, ke 30 případům. To rovněž naznačuje, že odhad bodu účinnosti je 100 % (95% interval

• spolehlivosti 87,5; 100,0).

Ve Studii 2 byla provedena analýza neutralizačních titrů viru SARS-CoV-2 jeden měsíc po druhé dávce u náhodně vybrané podskupiny účastníků, kteří do 1 měsíce po dávce 2 neměli sérologické nebo virologické průkazy prodělané infekce virem SARS-CoV-2, která porovnávala odpověď u dospívajících ve věku 12 až 15 let (n = 190) s účastníky ve věku 16 až 25 let (n = 170).

Poměr geometrických průměrných titrů (GMT) ve skupině ve věku 12 až 15 let ke skupině ve věku

• 16 až 25 let byl 1,76; s oboustranným 95% CI 1,47 až 2,10. Proto bylo splněno 1,5násobné kritérium noninferiority, protože dolní mez 2stranného 95% CI pro poměr geometrického průměru [GMR] byla > 0,67. Účinnost a imunogenita u dětí ve věku 5 až 11 let (tj. ve věku 5 až méně než 12 let) – po 2 dávkách

• Studie 3 je studie fáze 1/2/3, která se skládá z otevřené části zaměřené na zjištění dávky vakcíny (fáze 1) a multicentrické, mezinárodní, randomizované, fyziologickým roztokem jako placebem kontrolované části zaslepené pro pozorovatele hodnotící účinnost (fáze 2/3), do které byli zařazeni účastníci ve věku 5 až 11 let. Většina (94,4 %) randomizovaných příjemců vakcíny dostala druhou dávku 19 dní až 23 dní po první dávce.

Úvodní deskriptivní výsledky účinnosti vakcíny u dětí ve věku 5 až 11 let bez známek předchozí

• infekce virem SARS-CoV-2 jsou uvedeny v tabulce 10. U účastníků s prokázanou předchozí infekcí virem SARS-CoV-2 nebyly pozorovány žádné případy onemocnění COVID-19 ani ve skupině s vakcínou, ani ve skupině s placebem.

• Tabulka 10. Účinnost vakcíny – první výskyt onemocnění COVID-19 od 7 dnů po 2. dávce: bez průkazu infekce před 7 dny po 2. dávce – fáze 2/3 – děti ve věku 5 až 11 let hodnotitelná populace pro účinnost

Poznámka: Potvrzené případy byly určeny na základě reverzní transkripční polymerázové řetězové reakce (RTPCR) a alespoň 1 příznaku odpovídajícího onemocnění COVID-19 (příznaky zahrnovaly: horečku; nový nebo zesílený kašel; novou nebo zesílenou dušnost; zimnici; novou nebo zesílenou bolest svalů; novou ztrátu chuti nebo čichu; bolest v krku; průjem; zvracení).

• Do analýzy byli zahrnuti účastníci, kteří neměli žádný průkaz o prodělané infekci virem SARS-CoV-2 (tj. negativní N-vázané protilátky [sérum] při návštěvě 1 a virus SARS-CoV-2 nezjištěný pomocí NAAT [nosní výtěr] při návštěvě 1 a 2) a měli negativní NAAT (nosní výtěr) při jakékoli neplánované návštěvě před 7 dny po 2. dávce

• a. N = počet účastníků v dané skupině.

• b. n1 = počet účastníků splňujících definici cílového ukazatele.

• c. Celková doba sledování v 1 000 osoborocích pro daný cílový ukazatel u všech účastníků v každé skupině s rizikem pro cílový ukazatel. Časové období pro nárůst případů onemocnění COVID-19 je od 7 dnů po podání

2. dávky do konce období sledování.

• d. n2 = počet účastníků s rizikem pro daný cílový ukazatel.

• U dodatečných potvrzených případů onemocnění COVID-19, k nimž došlo během zaslepeného, placebem kontrolovaného následného sledování, byly provedeny předem specifikované analýzy účinnosti řízené hypotézou, jež reprezentovaly dobu až 6 měsíců po 2. dávce v populaci pro hodnocení účinnosti.

• V analýze účinnosti ve studii 3, provedené u dětí ve věku 5 až 11 let bez průkazu prodělané infekce, se

• u 2 703 účastníků, kterým byla podána vakcína, vyskytlo 10 případů a u 1 348 účastníků, kterým bylo podáno placebo, došlo ke 42 případům. Odhad bodu účinnosti v období, kdy byla převládajícím kmenem v populaci varianta delta, je 88,2 % (95% interval spolehlivosti 76,2; 94,7). U účastníků s průkazem prodělané infekce nebo bez tohoto průkazu došlo u 3 018 těch, kterým byla podána vakcína, k 12 případům a u 1 511 účastníků, jimž bylo podáno placebo, ke 42 případům. Odhad bodu účinnosti je 85,7 % (95% interval spolehlivosti 72,4; 93,2).

• Ve studii 3 prokázala analýza 50% neutralizačních titrů viru SARS-CoV-2 (NT50) 1 měsíc po podání

2. dávky u náhodně vybrané podskupiny účastníků účinnost imunologickým přemostěním imunitních odpovědí při srovnání dětí ve věku 5 až 11 let (tj. ve věku 5 až méně než 12 let) v části studie 3 fáze 2/3 s účastníky ve věku 16 až 25 let v části studie 2 fáze 2/3, kteří neměli žádné sérologické nebo virologické průkazy o prodělané infekci virem SARS-CoV-2 do 1 měsíce po podání 2. dávky, což splňuje předem stanovená kritéria imunologického přemostění jak pro poměr geometrického průměru (GMR), tak pro rozdíl sérologických odpovědí, přičemž sérologická odpověď byla definována jako dosažení alespoň čtyřnásobného zvýšení NT50 viru SARS-CoV-2 oproti výchozí hodnotě (před podáním 1. dávky).

GMR NT50 viru SARS-CoV-2 1 měsíc po 2. dávce u dětí ve věku 5 až 11 let (tj. ve věku 5 až méně než 12 let) proti mladým dospělým ve věku 16 až 25 let byl 1,04 (2stranný 95% CI: 0,93; 1,18). Mezi účastníky bez předchozích známek infekce virem SARS-CoV-2 do 1 měsíce po podání 2. dávky mělo 99,2 % dětí ve věku 5 až 11 let a 99,2 % účastníků ve věku 16 až 25 let sérologickou odpověď 1 měsíc po podání 2. dávky. V případě dětí ve věku 5 až 11 let a mladých lidí ve věku 16 až 25 let byla sérologická odpověď prokázána až po 1 měsíci po podání 2. dávky. Rozdíl v podílech účastníků, kteří měli sérologickou odpověď mezi dvěma věkovými skupinami (děti – mladí dospělí), byl 0,0 %

• (2stranný 95% CI: -2,0 %; 2,2 %). Tyto informace jsou uvedeny v tabulce 11.

• Tabulka 11. Souhrn geometrického průměrného poměru pro 50% neutralizační titr a rozdíl v procentech účastníků se sérologickou odpovědí – srovnání dětí ve věku 5 až 11 let (studie 3) s účastníky ve věku 16 až 25 let (studie 2) – účastníci bez známek infekce do 1 měsíce po podání 2. dávky – podskupina imunologického přemostění – fáze 2/3 – populace hodnotitelná na imunogenitu

Zkratky: CI = interval spolehlivosti; GMR = geometrický průměrný poměr; GMT = geometrický průměrný titr; LLOQ = dolní mez kvantifikace; NAAT = test amplifikace nukleových kyselin; NT50 = 50% neutralizační titr; virus SARS-CoV-2 = těžký akutní respirační syndrom vyvolaný koronavirem 2. Poznámka: Účastníci, kteří neměli žádné sérologické nebo virologické důkazy (do 1 měsíce po odběru vzorku krve po 2. dávce) o prodělané infekci virem SARS-CoV-2 (tj, N-vázané protilátky [sérum] negativní při návštěvě s podáním 1. dávky a 1 měsíc po 2. dávce, virus SARS-CoV-2 nezjištěn pomocí NAAT [nosní výtěr] při návštěvě s podáním 1. dávky a 2. dávky a negativní NAAT (nosní výtěr) při kterékoli neplánované návštěvě do 1 měsíce po odběru krve po 2. dávce) a neměli v anamnéze žádné onemocnění COVID-19, byli zahrnuti do analýzy. Poznámka: Sérologická odpověď je definována jako dosažení ≥ 4násobného zvýšení oproti výchozí hodnotě (před 1. dávkou). Pokud je výchozí měření nižší než LLOQ, považuje se výsledek testu po očkování ≥ 4 × LLOQ za sérologickou odpověď.

• a. N = počet účastníků s platnými a určitelnými výsledky testu před očkováním a 1 měsíc po podání 2. dávky. Tyto hodnoty jsou také jmenovateli použitými při výpočtech procentuální četnosti sérologické odpovědi.
• b. Protokolárně stanovené načasování odběru krevních vzorků.
• c. GMT a dvoustranné 95% CI byly vypočteny exponenciálním vyjádřením průměrného logaritmu titrů a odpovídajících CI (na základě Studentova t rozložení). Výsledky testů pod LLOQ byly stanoveny na 0,5 × LLOQ.
• d. GMR a dvoustranné 95% CI byly vypočteny exponenciálním vyjádřením průměrného rozdílu logaritmů titrů (věk 5 až 11 let minus věk 16 až 25 let) a odpovídajícího CI (na základě Studentova t rozložení).
• e. Imunologické přemostění podle GMT je deklarováno, pokud je dolní hranice dvoustranného 95% CI pro GMR větší než 0,67 a bodový odhad GMR je ≥ 0,8.
• f. NT50 viru SARS-CoV-2 byly stanoveny pomocí mikroneutralizačního testu viru SARS-CoV-2 mNeonGreen Virus Assay. Test používá fluorescenční reportérový virus odvozený od kmene USA_WA1/2020 a neutralizace viru se odečítá na monovrstvách buněk Vero. Vzorek NT50 je definován jako vzájemné zředění séra, při kterém je neutralizováno 50 % viru.
• g. n = počet účastníků se sérologickou odpovědí na základě NT50 1 měsíc po podání 2. dávky.
• h. Přesný dvoustranný CI na základě Clopperovy a Pearsonovy metody.
• i. Rozdíl v podílech vyjádřený v procentech (věk 5 až 11 let minus věk 16 až 25 let).
• j. Přesný 2stranný CI založený na metodě Miettinena a Nurminena pro rozdíl v podílech, vyjádřený v procentech.
• k. Imunologické přemostění založené na četnosti sérologické odpovědi je deklarováno, pokud je dolní hranice 2stranného 95% CI pro rozdíl sérologické odpovědi větší než 10,0 %.

Imunogenita u dětí ve věku od 5 do 11 let (tj. ve věku 5 až méně než 12 let) – po posilovací dávce Posilovací dávka vakcíny Comirnaty byla ve studii 3 podána 401 náhodně vybraným účastníkům. Účinnost posilovací dávky ve věku 5 až 11 let je odvozena z údajů o imunogenitě. Imunogenita byla hodnocena podle NT50 u referenčního kmene viru SARS-CoV-2 (USA_WA1/2020). Analýzy NT50 za 1 měsíc po posilovací dávce v porovnání se stavem před posilovací dávkou prokázaly podstatné zvýšení GMT u jedinců ve věku od 5 do 11 let včetně, kteří neměli sérologický ani virologický průkaz předchozí infekce virem SARS-CoV-2 do 1 měsíce po 2. dávce a po posilovací dávce. Tato analýza je

• shrnuta v tabulce 12.

• Tabulka 12. Souhrn geometrického průměru titrů – NT50 – účastníci bez průkazu infekce – fáze 2/3 – soubor imunogenity – věk 5 až 11 let včetně – populace hodnotitelná na imunogenitu

Zkratky: CI = interval spolehlivosti; GMR = geometrický průměr poměrů; GMT = geometrický průměr titrů; LLOQ = dolní mez kvantifikace; NT50 = 50% neutralizační titr; virus SARS-CoV-2 = těžký akutní respirační syndrom vyvolaný koronavirem 2.

• a. Protokolárně stanovené načasování odběru krevních vzorků.
• b. n = počet účastníků s platnými a konečnými výsledky testu pro specifický test v časovém bodě podání dávky/odběru.
• c. GMT a dvoustranné 95% CI byly vypočteny exponenciálním vyjádřením průměrného logaritmu titrů a odpovídajících CI (na základě Studentova t rozložení). Výsledky testů pod LLOQ byly stanoveny na 0,5 × LLOQ.
• d. GMR a dvoustranné 95% CI byly vypočteny exponenciálním vyjádřením průměrného rozdílu logaritmů titrů (1 měsíc po posilovací dávce minus 1 měsíc po 2. dávce) a odpovídajícího CI (na základě Studentova t rozložení).

Účinnost a imunogenita základního očkování 3 dávkami u dětí ve věku od 6 měsíců do 4 let Analýza účinnosti ve studii 3 byla provedena v rámci kombinované populace účastníků ve věku od 6 měsíců do 4 let na základě potvrzených případů mezi 873 účastníky ve skupině očkované mRNA vakcínou proti onemocnění COVID-19 a 381 účastníky ve skupině, která obdržela placebo (poměr randomizace 2 : 1), kteří během zaslepeného období sledování, když byla převládající variantou viru SARS-CoV-2 v populaci varianta Omikron (BA.2), obdrželi všechny 3 dávky hodnocené intervence (datum konce sběru dat 17. června 2022).

Výsledky účinnosti vakcíny po 3. dávce u účastníků ve věku od 6 měsíců do 4 let jsou uvedeny v tabulce 13.

• Tabulka 13. Účinnost vakcíny – první výskyt onemocnění COVID-19 od 7 dnů po 3. dávce – zaslepené období sledování – účastníci bez průkazu infekce před 7 dny po

3. dávce – fáze 2/3 – účastníci ve věku od 6 měsíců do 4 let – populace hodnotitelná pro účinnost (3 dávky)

Zkratky: NAAT = test amplifikace nukleové kyseliny; N-vazba = SARS-CoV-2 nukleoproteinová vazba; SARS-CoV-2 = závažný akutní respirační syndrom vyvolaný koronavirem 2; VE = účinnost vakcíny.

• Do analýzy byli zahrnuti účastníci, kteří neměli žádný sérologický nebo virologický průkaz (dříve než 7 dnů

po obdržení 3. dávky) prodělané infekce virem SARS-CoV-2 (tj. N-vázané protilátky [sérum] negativní při návštěvách v rámci studie při 1. dávce, 1 měsíc po 2. dávce (je-li to relevantní) a při 3. dávce (je-li to relevantní), virus SARS-CoV-2 nebyl detekován pomocí NAAT [nosní výtěr] při návštěvách v rámci studie při 1. dávce, 2. dávce a 3. dávce a měli negativní výsledek NAAT [nosní výtěr] při jakékoli neplánované návštěvě do 7 dnů po obdržení 3. dávky) a neměli v anamnéze žádné onemocnění COVID-19.

• a. N = Počet účastníků ve specifikované skupině.
• b. n1 = Počet účastníků splňujících definici cílového parametru.
• c. Celková doba sledování vyjádřená v 1 000 osoborocích pro daný cílový parametr u všech účastníků v každé skupině s rizikem pro cílový parametr. Časové období pro získání případu COVID-19 je od 7 dnů po 3. dávce do konce období sledování.
• d. Počet účastníků s rizikem pro cílový parametr.
• e. Dvoustranný 95% interval spolehlivosti (CI) pro účinnost vakcíny je odvozen na základě Clopperovy a Pearsonovy metody upravené podle doby sledování.

Účinnost vakcíny u účastníků s prodělanou infekcí virem SARS-CoV-2 nebo bez ní byla podobná jako

• u účastníků bez prodělané infekce virem SARS-CoV-2.

Kritéria závažného onemocnění COVID-19 (jak je popsáno v protokolu podle definice FDA a upraveno pro děti) byla splněna u 12 případů (8 z nich dostalo vakcínu mRNA proti onemocnění COVID-19 a 4 placebo) mezi účastníky ve věku od 6 měsíců do 4 let. Mezi účastníky ve věku 6 měsíců až 23 měsíců věku byla splněna kritéria závažného onemocnění COVID-19 u 3 případů (2 z nich dostali vakcínu mRNA proti onemocnění COVID-19 a 1 placebo).

Byly provedeny analýzy imunogenity u 82 účastníků studie 3 v podskupině s imunologickým přemostěním ve věku od 6 do 23 měsíců a u 143 účastníků studie 3 ve věku od 2 do 4 let bez průkazu infekce až do 1 měsíce po podání 3. dávky (datum konce sběru dat 29 dubna 2022).

Byly porovnány 50% neutralizační titry protilátek (NT50) proti viru SARS-CoV-2 mezi účastníky

• v podskupině s imunogenitou fáze 2/3 ve věku od 6 do 23 měsíců a ve věku od 2 do 4 let ze studie 3

• 1 měsíc po absolvování 3dávkového základního očkovacího schématu a účastníky v náhodně vybrané podskupině ze studie 2 fáze 2/3 ve věku 16 až 25 let 1 měsíc po absolvování 2dávkového základního očkovacího schématu. Tyto neutralizační titry byly stanoveny pomocí mikroneutralizačního testu

• u referenčního kmene (USA_WA1/2020).

Primární analýzy imunologického přemostění porovnávaly geometrické průměry titrů (s využitím geometrického průměru poměrů [GMR]) a četnost sérologické odpovědi (definované jako dosažení ≥ 4 násobného nárůstu SARS-CoV-2 NT50 oproti výchozí hodnotě před podáním 1. dávky)

• u populace hodnotitelné na imunogenitu bez průkazu prodělané infekce virem SARS-CoV-2 až do

• 1 měsíce po podání 3. dávky v případě účastníků ve věku od 6 do 23 měsíců a ve věku od 2 do 4 let a až do 1 měsíce po podání 2. dávky v případě účastníků ve věku 16 až 25 let. U obou věkových skupin byla splněna předem stanovená kritéria imunologického přemostění jak pro poměr geometrického průměru (GMR), tak pro rozdíl sérologických odpovědí (tabulka 14).

• Tabulka 14.GMT viru SARS-CoV-2 (NT50) a rozdíly v procentuálních počtech účastníků se sérologickou odpovědí 1 měsíc po absolvování očkovacího schématu – podskupina s imunologickým přemostěním – účastníci ve věku od 6 měsíců do 4 let věku (studie 3) 1 měsíc po podání 3. dávky a účastníci ve věku od 16 do 25 let (studie 2) 1 měsíc po podání 2. dávky – bez průkazu infekce virem SARS-CoV-2 – populace s hodnotitelnou imunogenitou

Zkratky: CI = interval spolehlivosti; GMR = poměr geometrického průměru; GMT = titr geometrického průměru; LLOQ = dolní limit kvantifikace; NAAT = test amplifikace nukleové kyseliny; N-vazba = SARS-CoV-

• 2 nukleoproteinová vazba; NT50 = 50% neutralizační titr; SARS CoV-2 = závažný akutní respirační syndrom vyvolaný koronavirem 2. Poznámka: Do analýzy byli zahrnuti účastníci, kteří neměli žádný sérologický nebo virologický průkaz [(odběr krve do 1 měsíce po podání 2. dávky (studie 2) nebo 1 měsíc po podání 3. dávky (studie 3)] prodělané infekce virem SARS-CoV-2 (tj. N-vázané protilátky [sérum] negativní při podání 1. dávky, 3. dávky (studie 3) a 1 měsíc po podání 2. dávky (studie 2) nebo 1 měsíc po podání 3. dávky (studie 3) a virus SARS-CoV-2 nebyl detekován pomocí NAAT [nosní výtěr] při návštěvách s podáním 1. dávky, 2. dávky a 3. dávky (studie 3) a měli negativní NAAT (nosní výtěr) při kterékoli neplánované návštěvě do 1 měsíce po odběru krve po 2. dávce (studie 2) nebo

• 1 měsíc po odběru krve po 3. dávce (studie 3)] a neměli v anamnéze žádné onemocnění COVID-19. Poznámka: Sérologická odpověď je definována jako dosažení ≥ 4násobného zvýšení oproti výchozí hodnotě (před 1. dávkou). Pokud je výchozí měření nižší než LLOQ, považuje se výsledek testu po očkování ≥ 4 × LLOQ za sérologickou odpověď.

• a. N = Počet účastníků s platnými a určitelnými výsledky testů pro daný test v daném časovém bodě dávky / odběru vzorků pro GMT a počet účastníků s platnými a určitelnými výsledky testů pro daný test jak ve výchozím stavu, tak v daném časovém bodě dávky / odběru vzorků pro četnost sérologické odpovědi.

• b. GMT a 2stranné 95% CI byly vypočteny exponenciálním vyjádřením průměrného logaritmu titrů a příslušných CI (na základě Studentova t rozdělení). Výsledky testů pod LLOQ byly stanoveny na 0,5násobku LLOQ.

• c. GMR a dvoustranné 95% CI byly vypočteny exponenciálním vyjádřením průměrného rozdílu logaritmů titrů (mladší věková skupina minus věk 16–25 let) a odpovídajícího CI (na základě Studentova t rozložení).

• d. Pro každou mladší věkovou skupinu (2–4 roky, 6–23 měsíců) je imunologické přemostění podle GMT deklarováno, pokud je dolní hranice 2stranného 95% CI pro GMR větší než 0,67 a bodový odhad GMR je ≥ 0,8.

• e. NT50 viru SARS-CoV-2 byly stanoveny pomocí mikroneutralizačního testu viru SARS-CoV-2 mNeonGreen Virus Assay. Test používá fluorescenční reportérový virus odvozený od kmene USA_WA1/2020 a neutralizace viru se odečítá na monovrstvách buněk Vero. Vzorek NT50 je definován jako vzájemné zředění séra, při kterém je neutralizováno 50 % viru.

• f. n = počet účastníků se sérologickou odpovědí na základě NT50 1 měsíc po podání 2. dávky.

• g. Přesný dvoustranný CI na základě Clopperovy a Pearsonovy metody.

• h. Rozdíl v podílech vyjádřený v procentech (věk 5 až 11 let minus věk 16 až 25 let).

• i. Přesný 2stranný CI založený na metodě Miettinena a Nurminena pro rozdíl v podílech, vyjádřený v procentech.

• j. Pro každou mladší věkovou skupinu (2 až 4 roky, 6 až 23 měsíců) je imunologické přemostění založené na četnosti sérologické odpovědi deklarováno, pokud je dolní hranice dvoustranného 95% CI pro rozdíl v podílech větší než -10,0 % za předpokladu, že byla splněna kritéria imunologického přemostění na základě GMR.

Imunogenita u imunokompromitovaných účastníků (dospělých a dětí) Studie 10 je otevřená studie fáze 2b (n = 124), do které byli zařazeni imunokompromitovaní účastníci ve věku od 2 do < 18 let léčení imunomodulanty, účastníci po transplantaci pevného orgánu (během předchozích 3 měsíců) a užívají imunosupresiva nebo účastníci po transplantaci kostní dřeně nebo kmenových buněk nejméně 6 měsíců před zařazením do studie, a byli do ní zařazováni také imunokompromitovaní účastníci ve věku 18 let a starší léčení pro nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC) nebo chronickou lymfocytární leukemii (CLL), podstupující hemodialýzu pro sekundární nebo terminální stadium onemocnění ledvin nebo podstupující léčbu imunomodulanty pro autoimunitní zánětlivé onemocnění. Účastníci dostali 4 dávky vakcíny Comirnaty odpovídající jejich věku (3 μg, 10 μg, nebo 30 μg); první 2 dávky byly podány v odstupu 21 dnů, třetí dávka následovala 28 dnů po druhé dávce a čtvrtá dávka 3 až 6 měsíců po 3. dávce.

Analýza údajů o imunogenitě 1 měsíc po podání 3. dávky (26 účastníků ve věku 2 až < 5 let, 56 účastníků ve věku 5 až < 12 let, 11 účastníků ve věku 12 až < 18 let a 4 účastníci ve věku ≥ 18 let) a 1 měsíc po podání 4. dávky (16 účastníků ve věku 2 až < 5 let, 31 účastníků ve věku 5 až < 12 let, 6 účastníků ve věku 12 až < 18 let a 4 účastníci ve věku ≥ 18 let) v populaci pro hodnocení imunogenity bez průkazu předchozí infekce prokázala imunitní odpověď vyvolanou vakcínou. Jeden měsíc po 3. dávce byly pozorovány výrazně vyšší hodnoty GMT, které se ještě zvýšily 1 měsíc po

4. dávce a zůstaly vysoké 6 měsíců po 4. dávce ve srovnání s hodnotami pozorovanými před očkováním ve všech věkových skupinách a podskupinách onemocnění. Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s vakcínou Comirnaty u pediatrické populace k prevenci onemocnění COVID-19 (informace o použití

• u pediatrické populace viz bod 4.2).

• 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Neuplatňuje se.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních studií toxicity po opakovaném podávání a reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Obecná toxicita

• U potkanů, kterým byla intramuskulárně podávána vakcína Comirnaty (dostali 3 plné dávky pro člověka jednou týdně, které vedly k relativně vyšším hladinám u potkanů v důsledku rozdílů v tělesné hmotnosti), se vyskytl edém a erytém v místě podání injekce a zvýšení počtu bílých krvinek (včetně bazofilů a eozinofilů) odpovídající zánětlivé odpovědi a rovněž vakuolizace portálních hepatocytů bez známek poškození jater. Všechny účinky byly reverzibilní. Genotoxicita / karcinogenita

Studie genotoxicity ani kancerogenity nebyly provedeny. U složek vakcíny (lipidy a mRNA) se neočekává genotoxický potenciál.

Reprodukční toxicita Reprodukční a vývojová toxicita byla hodnocena na potkanech v kombinované studii fertility a vývojové toxicity, ve které byla samicím potkanů podána intramuskulárně vakcína Comirnaty před pářením a během březosti (dostaly 4 plné dávky pro člověka, které vedly k relativně vyšším hladinám

• u potkanů v důsledku rozdílů v tělesné hmotnosti mezi 21. dnem před pářením a 20. dnem březosti). Odpovědi na neutralizační protilátky proti viru SARS-CoV-2 byly přítomny u samic před pářením až do konce studie ve 21. postnatálním dni a rovněž u plodů a potomků. Nebyly zjištěny žádné účinky

spojené s očkováním na plodnost samic, těhotenství nebo vývoj embrya/plodu nebo potomstva. Údaje

• o možném placentárním přenosu nebo vylučování do mateřského mléka pro vakcínu Comirnaty nejsou

• k dispozici.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

((4-hydroxybutyl)azanediyl)bis(hexane-6,1-diyl)bis(2-hexyldecanoate) (ALC-0315) 2-[(polyethylene glycol)-2000]-N,N-ditetradecylacetamide (ALC-0159) Kolfosceryl-stearát Cholesterol Trometamol Trometamol-hydrochlorid Sacharosa Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

• 6.3 Doba použitelnosti Neotevřené injekční lahvičky

Vakcína bude obdržena ve zmrazeném stavu při teplotě −90 °C až −60 °C. Zmrazená vakcína může být po přijetí uchovávána buď při teplotě −90 °C až −60 °C nebo 2 °C až 8 °C.

18 měsíců, je-li uchovávána při teplotě -90 °C až -60 °C. Během 18měsíční doby použitelnosti lze rozmrazené (předtím zmrazené) injekční lahvičky uchovávat při teplotě 2 °C až 8 °C po dobu až 10 týdnů. Rozmrazení Pokud je vakcína uchovávána ve zmrazeném stavu při teplotě -90 °C až -60 °C, lze balení 10 injekčních lahviček rozmrazit při teplotě 2 °C až 8 °C:

• Oranžové víčko: po dobu 4 hodin.

• Hnědočervené víčko: po dobu 2 hodin. Jednotlivé injekční lahvičky rozmrazeny při pokojové teplotě (do 30 °C) po dobu 30 minut. Rozmrazené (předtím zmrazené) injekční lahvičky 10 týdnů uchovávání a transportu při teplotě 2 °C až 8 °C během 18měsíční doby použitelnosti.

• Po přenesení vakcíny pro uchovávání při teplotě 2 °C až 8 °C musí být na vnější obal zapsáno aktualizované datum použitelnosti a vakcína má být použita nebo zlikvidována do aktualizovaného data použitelnosti. Původní datum použitelnosti má být přeškrtnuto.

• Pokud je vakcína přijata při teplotě 2 °C až 8 °C, má být uchovávána při teplotě 2 °C až 8 °C. Datum použitelnosti na vnějším obalu má být aktualizováno tak, aby odráželo datum použitelnosti v chladu, a původní datum použitelnosti má být přeškrtnuto.

Neotevřené injekční lahvičky lze před použitím uchovávat až 12 hodin při teplotě 8 °C až 30 °C. S rozmrazenými injekčními lahvičkami lze manipulovat za podmínek osvětlení místnosti. Po rozmrazení vakcína nesmí být znovu zmrazena.

Manipulace při teplotních výkyvech při uchovávání v chladničce

• Údaje o stabilitě prokazují, že je neotevřená injekční lahvička stabilní až 10 týdnů, je-li uchovávána při teplotě od -2 °C do 2 °C a během 10týdenního uchovávání při teplotě 2 °C až 8 °C.
• Údaje o stabilitě ukazují, že injekční lahvička může být uchovávána až 24 hodin při teplotě od 8 °C do 30 °C, včetně až 12 hodin po prvním vpichu.

Tyto informace slouží jako návod pro zdravotnické pracovníky pouze v případě dočasného výkyvu teploty.

Zředěný léčivý přípravek Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána po dobu 12 hodin při teplotě

• 2 °C až 30 °C po naředění injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%), která zahrnuje až 6 hodin transportu. Z mikrobiologického hlediska, pokud způsob ředění nevyloučí riziko mikrobiologické kontaminace, má být přípravek použit okamžitě. Pokud není použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v mrazničce při teplotě -90 °C až -60 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Během uchovávání je třeba minimalizovat vystavení přípravku světlu v místnosti a zabránit vystavení přímému slunečnímu světlu a ultrafialovému světlu.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rozmrazení a naředění jsou uvedeny

• v bodě 6.3.

• 6.5 Druh obalu a obsah balení Oranžové víčko (10dávková injekční lahvička)

• 1,3 ml koncentrátu pro disperzi v čiré vícedávkové injekční lahvičce (sklo třídy I) o objemu 2 ml se zátkou (syntetická brombutylová pryž) a oranžovým odtrhovacím plastovým víčkem s hliníkovým krytem. Jedna injekční lahvička obsahuje 10 dávek, viz bod 6.6. Velikost balení: 10 injekčních lahviček Hnědočervené víčko (10dávková injekční lahvička)

0,4 ml koncentrátu pro disperzi v čiré vícedávkové injekční lahvičce (sklo třídy I) o objemu 2 ml se zátkou (syntetická brombutylová pryž) a hnědočerveným odtrhovacím plastovým víčkem s hliníkovým krytem. Jedna injekční lahvička obsahuje 10 dávek, viz bod 6.6.

Velikost balení: 10 injekčních lahviček Žluté víčko (3dávková injekční lahvička)

• 0,48 ml koncentrátu pro disperzi v čiré vícedávkové injekční lahvičce (sklo třídy I) o objemu 2 ml se zátkou (syntetická brombutylová pryž) a žlutým odtrhovacím plastovým víčkem s hliníkovým krytem. Jedna injekční lahvička obsahuje 3 dávky, viz bod 6.6. Velikost balení: 10 injekčních lahviček

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Oranžové víčko (10dávková injekční lahvička) nebo hnědočervené víčko (10dávková injekční lahvička)

Instrukce pro zacházení s vakcínou před podáním k injekční lahvičce s oranžovým víčkem nebo hnědočerveným víčkem Vakcína Comirnaty JN.1 má být připravována zdravotnickým pracovníkem pomocí aseptické techniky, aby byla zajištěna sterilita připravené disperze.

• Zkontrolujte, zda má injekční lahvička buď: − oranžové plastové víčko a název přípravku je Comirnaty JN.1 10 mikrogramů/dávku

koncentrát pro injekční disperzi (děti ve věku 5 až 11 let), nebo

− hnědočervené plastové víčko a název přípravku je Comirnaty JN.1 3 mikrogramy/dávku koncentrát pro injekční disperzi (kojenci a děti ve věku 6 měsíců až 4 roky).

− Pokud má injekční lahvička na štítku jiný název přípravku nebo má víčko jiné barvy, přečtěte si souhrn údajů o přípravku pro toto složení.

• Pokud se injekční lahvička uchovává zmrazená, musí se před použitím rozmrazit. Zmrazené injekční lahvičky je třeba přenést do prostředí o teplotě 2 °C až 8 °C, aby se rozmrazily; rozmrazení balení 10 injekčních lahviček může trvat: − Oranžové víčko: 4 hodiny. − Hnědočervené víčko: 2 hodiny.
• Ujistěte se, že jsou injekční lahvičky před použitím úplně rozmrazené.
• Po přenesení injekčních lahviček pro uchovávání při teplotě 2 °C až 8 °C aktualizujte datum použitelnosti na krabičce.
• Neotevřené injekční lahvičky mohou být uchovávány po dobu až 10 týdnů při teplotě 2 °C až 8 °C; nesmí být překročeno vytištěné datum použitelnosti (EXP).
• Alternativně lze jednotlivé zmrazené injekční lahvičky rozmrazovat po dobu 30 minut při teplotě do 30 °C.
• Neotevřenou injekční lahvičku lze před použitím uchovávat až 12 hodin při teplotě do 30 °C. S rozmrazenými injekčními lahvičkami lze manipulovat za podmínek osvětlení místnosti.

Ředění injekční lahvičky s oranžovým víčkem nebo hnědočerveným víčkem

• Rozmrazenou injekční lahvičku nechte ohřát na pokojovou teplotu a před ředěním ji 10krát jemně převraťte. Injekční lahvičkou netřepejte.
• Před ředěním může rozmrazená disperze obsahovat bílé až téměř bílé matné amorfní částice.
• Rozmrazená vakcína se musí naředit v původní injekční lahvičce: − Oranžové víčko: 1,3 ml injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) za

použití injekční jehly o velikosti 21 gauge (21G) nebo užší a uplatnění aseptických metod.

− Hnědočervené víčko: 2,2 ml injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) za použití injekční jehly o velikosti 21 gauge (21G) nebo užší a uplatnění aseptických metod.

• Nasátím vzduchu do prázdné stříkačky na rozpouštědlo vyrovnejte před vyjmutím injekční jehly z injekční lahvičky tlak v injekční lahvičce.

• Disperzi 10krát jemně převraťte. Injekční lahvičkou netřepejte.

• Naředěná vakcína se má jevit jako bílá až téměř bílá disperze bez viditelných částic. Jestliže jsou v naředěné vakcíně patrné částice nebo vakcína změnila barvu, nepoužívejte ji.

• Injekční lahvičky s naředěnou vakcínou je třeba označit příslušným datem a časem likvidace.

• Po naředění uchovávejte vakcínu při teplotě 2 °C až 30 °C a použijte ji během 12 hodin.

• Naředěnou disperzi nezmrazujte ani s ní netřepejte. Pokud je v chladu, nechte naředěnou disperzi před použitím dosáhnout pokojové teploty.

• Příprava dávek o objemu 0,2 ml z injekční lahvičky s oranžovým víčkem nebo hnědočerveným víčkem

• Po naředění obsahuje injekční lahvička 2,6 ml, ze kterých lze získat 10 dávek po 0,2 ml.

• Pomocí aseptické techniky očistěte zátku injekční lahvičky použitím antiseptického tampónu.

• Natáhněte 0,2 ml vakcíny Comirnaty JN.1.

• K získání 10 dávek z jedné injekční lahvičky je třeba použít injekční stříkačky a/nebo jehly s malým mrtvým prostorem. Kombinace injekční stříkačky a jehly s malým mrtvým prostorem má mít mrtvý objem maximálně 35 mikrolitrů. Pokud se používají standardní injekční stříkačky a jehly, nemusí být zajištěn dostatečný objem k získání deseti dávek z jedné injekční lahvičky.

• Každá dávka musí obsahovat 0,2 ml vakcíny.

• Pokud množství vakcíny zbývající v injekční lahvičce nemůže poskytnout plnou dávku 0,2 ml, injekční lahvičku a veškerý přebytečný objem zlikvidujte.

• Veškerou vakcínu, jež nebyla použita do 12 hodin po naředění, zlikvidujte. Žluté víčko (3dávková injekční lahvička) Instrukce pro zacházení s vakcínou před podáním k injekční lahvičce se žlutým víčkem Vakcína Comirnaty JN.1 má být připravována zdravotnickým pracovníkem pomocí aseptické techniky, aby byla zajištěna sterilita připravené disperze.

• Zkontrolujte, zda má injekční lahvička žluté plastové víčko a název přípravku je Comirnaty JN.1 3 mikrogramy/dávku koncentrát pro injekční disperzi (kojenci a děti ve věku 6 měsíců až 4 roky).

• Pokud má injekční lahvička na štítku jiný název přípravku nebo má víčko jiné barvy, přečtěte si souhrn údajů o přípravku pro toto složení.

• Pokud se injekční lahvička uchovává zmrazená, musí se před použitím rozmrazit. Zmrazené injekční lahvičky je třeba přenést do prostředí o teplotě 2 °C až 8 °C, aby se rozmrazily; rozmrazení balení 10 injekčních lahviček může trvat 2 hodiny. Ujistěte se, že jsou injekční lahvičky před použitím úplně rozmrazené.

• Po přenesení injekčních lahviček pro uchovávání při teplotě 2 °C až 8 °C aktualizujte datum použitelnosti na krabičce.

• Neotevřené injekční lahvičky mohou být uchovávány po dobu až 10 týdnů při teplotě 2 °C až 8 °C; nesmí být překročeno vytištěné datum použitelnosti (EXP).

• Alternativně lze jednotlivé zmrazené injekční lahvičky rozmrazovat po dobu 30 minut při teplotě do 30 °C.

• Neotevřenou injekční lahvičku lze před použitím uchovávat až 12 hodin při teplotě do 30 °C. S rozmrazenými injekčními lahvičkami lze manipulovat za podmínek osvětlení místnosti.

Ředění injekční lahvičky se žlutým víčkem

• Rozmrazenou injekční lahvičku nechte ohřát na pokojovou teplotu a před ředěním ji 10krát jemně převraťte. Injekční lahvičkou netřepejte.

• Před ředěním může rozmrazená disperze obsahovat bílé až téměř bílé matné amorfní částice.

• Rozmrazená vakcína se musí naředit v původní injekční lahvičce 1,1 ml injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) za použití injekční jehly o velikosti 21 gauge (21G) nebo užší a uplatnění aseptických metod.

• Nasátím 1,1 ml vzduchu do prázdné injekční stříkačky na rozpouštědlo vyrovnejte před vyjmutím injekční jehly z injekční lahvičky tlak v injekční lahvičce.

• Disperzi 10krát jemně převraťte. Injekční lahvičkou netřepejte.

• Naředěná vakcína se má jevit jako čirá až lehce opalizující disperze bez viditelných částic. Jestliže jsou v naředěné vakcíně patrné částice nebo vakcína změnila barvu, nepoužívejte ji.

• Injekční lahvičky s naředěnou vakcínou je třeba označit příslušným datem a časem likvidace.

• Po naředění uchovávejte vakcínu při teplotě 2 °C až 30 °C a použijte ji během 12 hodin.

• Naředěnou disperzi nezmrazujte ani s ní netřepejte. Pokud je v chladu, nechte naředěnou disperzi před použitím dosáhnout pokojové teploty.

• Příprava dávek o objemu 0,3 ml z injekční lahvičky se žlutým víčkem

• Po naředění obsahuje injekční lahvička 1,58 ml, ze kterých lze získat 3 dávky po 0,3 ml.

• Pomocí aseptické techniky očistěte zátku injekční lahvičky použitím antiseptického tampónu.

• Natáhněte 0,3 ml vakcíny Comirnaty JN.1 pro kojence a děti ve věku 6 měsíců až 4 roky. K získání 3 dávek z jedné injekční lahvičky lze použít standardní injekční stříkačky a/nebo jehly.

• Každá dávka musí obsahovat 0,3 ml vakcíny.

• Pokud množství vakcíny zbývající v injekční lahvičce nemůže poskytnout plnou dávku 0,3 ml, injekční lahvičku a veškerý přebytečný objem zlikvidujte.

• Veškerou vakcínu, jež nebyla použita do 12 hodin po naředění, zlikvidujte. Likvidace

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

BioNTech Manufacturing GmbH An der Goldgrube 12 55131 Mainz Německo tel.: +49 6131 9084-0 fax: +49 6131 9084-2121 [email protected]

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLAOranžové víčko (10dávková injekční lahvička)

• EU/1/20/1528/034 Hnědočervené víčko (10dávková injekční lahvička) EU/1/20/1528/036 Žluté víčko (3dávková injekční lahvička)

• EU/1/20/1528/035

9. DATUM REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 21. prosince 2020 Datum posledního prodloužení registrace: 10. října 2022

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Comirnaty KP.2 30 mikrogramů/dávku injekční disperze Comirnaty KP.2 30 mikrogramů/dávku injekční disperze v předplněné injekční stříkačce Comirnaty KP.2 10 mikrogramů/dávku injekční disperze mRNA vakcína proti onemocnění COVID-19

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍPřed použitím neřeďte.

• Tabulka 1. Kvalitativní a kvantitativní složení vakcíny Comirnaty KP.2

Cemivameran je jednovláknová mediátorová (messenger) RNA (mRNA) s čepičkou na 5´ konci vyráběná in vitro nebuněčnou transkripcí z příslušných matricí DNA a kódující spike (S) protein viru SARS-CoV-2 (Omikron KP.2).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMAInjekční disperze.

Comirnaty KP.2 30 mikrogramů/dávku injekční disperze je bílá až téměř bílá disperze (pH: 6,9-7,9). Comirnaty KP.2 10 mikrogramů/dávku injekční disperze je čirá až lehce opalizující disperze (pH: 6,9-7,9).

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Vakcína Comirnaty KP.2 injekční disperze je indikována pro aktivní imunizaci k prevenci onemocnění COVID-19 způsobeného virem SARS-CoV-2 u osob ve věku 5 let a starších.

Tuto vakcínu je třeba používat v souladu s oficiálními doporučeními.

4.2 Dávkování a způsob podáníDávkování

Osoby ve věku 12 let a starší Vakcína Comirnaty Omicron KP.2 30 mikrogramů/dávku injekční disperze se podává intramuskulárně jako jedna dávka 0,3 ml osobám ve věku 12 let a starším bez ohledu na to, zda již dříve podstoupily očkování proti onemocnění COVID-19 (viz body 4.4 a 5.1).

Osobám, které již byly vakcínou proti onemocnění COVID-19 očkovány, se má vakcína Comirnaty KP.2 podat nejdříve 3 měsíce po poslední dávce vakcíny proti onemocnění COVID-19.

Děti ve věku 5 až 11 let (tj. 5 až méně než 12 let věku)

Vakcína Comirnaty KP.2 10 mikrogramů/dávku injekční disperze se podává intramuskulárně jako jedna dávka 0,3 ml dětem ve věku 5 až 11 let bez ohledu na to, zda již dříve podstoupily očkování proti onemocnění COVID-19 (viz body 4.4 a 5.1).

Osobám, které již byly vakcínou proti onemocnění COVID-19 očkovány, se má vakcína Comirnaty KP.2 podat nejdříve 3 měsíce po poslední dávce vakcíny proti onemocnění COVID-19.

Těžce imunokompromitované osoby Těžce imunokompromitovaným osobám lze v souladu s místními doporučeními podat další dávky (viz bod 4.4).

Pediatrická populace K dispozici jsou pediatrické lékové formy pro kojence a děti ve věku od 6 měsíců do 4 let. Podrobné informace naleznete v souhrnu údajů o přípravku pro další lékové formy.

Bezpečnost a účinnost vakcíny u kojenců ve věku do 6 měsíců nebyly dosud stanoveny. Starší populace

• U osob ve věku 65 let a starších není nutná žádná úprava dávky. Způsob podání

Vakcína Comirnaty KP.2 injekční disperze se podává intramuskulárně (viz bod 6.6). Před použitím neřeďte.

Preferované místo je deltový sval horní části paže. Vakcína se nesmí podávat intravaskulárně, subkutánně ani intradermálně.

Vakcína se nesmí mísit ve stejné injekční stříkačce s jinými vakcínami nebo léčivými přípravky. Pro opatření před podáním vakcíny viz bod 4.4. Návod pro rozmrazení, zacházení s vakcínou a její likvidaci je uveden v bodě 6.6. Jednodávkové injekční lahvičky Jednodávkové injekční lahvičky vakcíny Comirnaty KP.2 obsahují 1 dávku vakcíny 0,3 ml.

• Natáhněte jednu 0,3ml dávku vakcíny Comirnaty KP.2.

• Injekční lahvičku a veškerý přebytečný objem zlikvidujte.

• Nekombinujte obsah z více injekčních lahviček vakcíny. Vícedávkové injekční lahvičky Vícedávkové injekční lahvičky vakcíny Comirnaty KP.2 obsahují 6 dávek po 0,3 ml vakcíny. K získání 6 dávek z jedné injekční lahvičky je třeba použít injekční stříkačky a/nebo jehly s malým mrtvým prostorem. Kombinace injekční stříkačky a jehly s malým mrtvým prostorem má mít mrtvý objem maximálně 35 mikrolitrů. Pokud se používají standardní injekční stříkačky a jehly, nemusí být dostatečný objem k získání šesté dávky z jedné injekční lahvičky. Bez ohledu na typ injekční stříkačky a jehly:

• Každá dávka musí obsahovat 0,3 ml vakcíny.

• Pokud množství vakcíny zbývající v injekční lahvičce nemůže poskytnout plnou dávku 0,3 ml, injekční lahvičku a veškerý přebytečný objem zlikvidujte.

• Nekombinujte obsah z více injekčních lahviček vakcíny. Předplněné injekční stříkačky

• Každá jednodávková předplněná injekční stříkačka Comirnaty KP.2 obsahuje 1 dávku 0,3 ml vakcíny.

• Nasaďte injekční jehlu vhodnou pro intramuskulární injekci a podejte celý objem.

• 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

• 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Sledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.

Obecná doporučení Hypersenzitivita a anafylaxe Byly hlášeny případy anafylaxe. Pro případ, že by po podání vakcíny došlo k anafylaktické reakci, má být zajištěna okamžitá lékařská péče a dohled.

Po vakcinaci se doporučuje pečlivé sledování po dobu minimálně 15 minut. Další dávka vakcíny nemá být podána osobám, které měly anafylaxi po předchozí dávce vakcíny Comirnaty.

Myokarditida a perikarditida Po očkování vakcínou Comirnaty existuje zvýšené riziko myokarditidy a perikarditidy. Tato onemocnění se mohou objevit během několika málo dnů po očkování a vyskytla se zejména v průběhu prvních 14 dnů. Byla pozorována častěji po druhé dávce vakcíny a častěji u mladších mužů a chlapců

• (viz bod 4.8). Z dostupných údajů vyplývá, že ve většině případů dojde k zotavení. V některých případech byla nutná podpora na intenzivní péči a pozorovány byly i fatální případy.

Zdravotničtí pracovníci mají pozorně sledovat známky a příznaky myokarditidy a perikarditidy. Očkovaní jedinci (včetně rodičů nebo pečovatelů) mají být poučeni, aby okamžitě vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u nich po očkování objeví příznaky naznačující myokarditidu nebo perikarditidu, například bolest na hrudi (akutní a přetrvávající), dušnost nebo palpitace.

Zdravotničtí pracovníci mají k diagnostice a léčbě tohoto onemocnění používat návody a postupy a/nebo se mají obrátit na specialisty.

Reakce spojené s úzkostí

• V souvislosti se samotným procesem očkování se mohou objevit reakce spojené s úzkostí, včetně vazovagálních reakcí (synkopa), hyperventilace nebo reakcí spojených se stresem (např. závrať, palpitace, zvýšení srdeční frekvence, změny krevního tlaku, parestezie, hypestezie a pocení). Reakce spojené se stresem jsou dočasné a samy se upraví. Očkované osoby je třeba informovat o tom, aby na případné symptomy upozornily očkujícího zdravotníka, který je vyhodnotí. Je důležité, aby byla zavedena opatření, aby se zabránilo zranění v důsledku mdlob. Současné onemocnění

• U osob trpících závažným akutním horečnatým onemocněním nebo akutní infekcí se má podání vakcíny Comirnaty odložit. Přítomnost mírné infekce a/nebo horečky nízkého stupně není důvod k odložení vakcinace.

Trombocytopenie a poruchy koagulace Stejně jako u jiných intramuskulárních injekcí je třeba vakcínu podávat opatrně osobám podstupujícím léčbu antikoagulancii nebo osobám s trombocytopenií nebo poruchami koagulace (jako je hemofilie), protože po intramuskulárním podání může u těchto osob dojít ke krvácení nebo tvorbě modřin.

Imunokompromitované osoby Bezpečnost a imunogenita byly hodnoceny u omezeného počtu imunokompromitovaných osob, včetně osob podstupujících imunosupresivní léčbu (viz body 4.8 a 5.1). Účinnost vakcíny Comirnaty KP.2 může být u imunokompromitovaných osob nižší.

Doba ochrany Doba ochrany poskytovaná vakcínou není známa, protože je stále hodnocena v probíhajících klinických studiích.

Omezení účinnosti vakcíny Podobně jako u jiných vakcín je možné, že vakcinace vakcínou Comirnaty KP.2 nebude chránit všechny její příjemce. Osoby nemusí být plně chráněny po dobu 7 dnů po absolvování očkování.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vakcínu Comirnaty KP.2 30 mikrogramů/dávku injekční disperze je možné podávat současně se sezónní vakcínou proti chřipce.

Osobám ve věku 18 let a starším je možné vakcínu Comirnaty KP.2 podávat současně s konjugovanou pneumokokovou vakcínou (PCV).

Osobám ve věku 18 let a starším je možné vakcínu Comirnaty KP.2 podávat současně s neadjuvovanou vakcínou proti rekombinantnímu proteinu respiračního syncytiálního viru (RSV).

Osobám ve věku 65 let a starším je možné vakcínu Comirnaty KP.2 podávat současně s neadjuvovanou vakcínou proti rekombinantnímu proteinu RSV a vysokodávkovou vakcínou proti chřipce.

Různé vakcíny podávané injekčně mají být podávány do různých míst. Současné podání vakcíny Comirnaty KP.2 10 mikrogramů/dávku injekční disperze s jinými vakcínami

nebylo hodnoceno.

• 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Údaje o použití vakcíny Comirnaty KP.2 během těhotenství nejsou k dispozici. Nicméně jsou dostupné pouze omezené údaje z klinických studií (méně než 300 výsledků těhotenství)

• o použití vakcíny Comirnaty u těhotných účastnic. Velké množství observačních dat od těhotných žen

• očkovaných původně schválenou vakcínou Comirnaty během druhého a třetího trimestru neprokázalo zvýšení nežádoucích výsledků těhotenství. Ačkoli údaje o výsledcích těhotenství po očkování během prvního trimestru jsou v současné době omezené, nebylo pozorováno zvýšené riziko potratu. Studie na zvířatech nenaznačují přímé ani nepřímé škodlivé účinky na těhotenství, vývoj embrya/plodu, porod nebo postnatální vývoj (viz bod 5.3). Na základě dostupných údajů o jiných variantách vakcíny lze vakcínu Comirnaty KP.2 v těhotenství podávat. Kojení Údaje o použití vakcíny Comirnaty KP.2 v období kojení nejsou k dispozici.

Systémová expozice vakcíně je u kojící matky nicméně zanedbatelná, a proto nejsou očekávány žádné účinky na kojeného novorozence/kojence (skrze mateřské mléko). Observační údaje od žen, které po očkování původně schválenou vakcínou Comirnaty kojily, neprokázaly riziko nežádoucích účinků u kojených novorozenců/kojenců. Vakcínu Comirnaty KP.2 lze v období kojení podávat.

Fertilita Studie na zvířatech nenaznačují přímé ani nepřímé škodlivé účinky s ohledem na reprodukční toxicitu

• (viz bod 5.3)

• 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Vakcína Comirnaty KP.2 nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Některé z účinků uvedených v bodě 4.8 však mohou schopnost řídit nebo obsluhovat stroje dočasně ovlivnit.

• 4.8 Nežádoucí účinky Souhrn bezpečnostního profilu

Bezpečnost vakcíny Comirnaty KP.2 se odvozuje od bezpečnostních údajů předchozí vakcíny Comirnaty.

Původně registrovaná vakcína Comirnaty Děti ve věku 5 až 11 let (tj. ve věku 5 do méně než 12 let) – po 2 dávkách

• Ve studii 3 byla alespoň 1 dávka původně registrované vakcíny Comirnaty 10 mikrogramů podána celkem 3 109 dětem ve věku 5 až 11 let a celkem 1 538 dětem ve věku 5 až 11 let bylo podáno placebo. V době analýzy studie 3 fáze 2/3 s údaji do data ukončení sběru dat 20. května 2022 bylo

• v zaslepeném, placebem kontrolovaném období následného sledování sledováno 2 206 dětí (1 481 dětí, kterým byla podána vakcína Comirnaty 10 mikrogramů, a 725 dětí, kterým bylo podáno placebo) po dobu ≥ 4 měsíců po druhé dávce. Hodnocení bezpečnosti ve studii 3 probíhá. Celkový bezpečnostní profil vakcíny Comirnaty u účastníků ve věku 5 až 11 let byl podobný jako

• u účastníků ve věku 16 let a starších. Nejčastějšími nežádoucími účinky u dětí ve věku 5 až 11 let,

• kterým byly podány 2 dávky, byly bolest v místě injekce (> 80 %), únava (> 50 %), bolest hlavy (> 30 %), zarudnutí a otok v místě injekce (≥ 20 %), myalgie, zimnice a průjem (> 10 %).

Děti ve věku 5 až 11 let (tj. ve věku 5 do méně než 12 let) – po posilovací dávce

• V podskupině účastníků studie 3 dostalo celkem 2 408 dětí ve věku 5 až 11 let posilovací dávku vakcíny Comirnaty 10 mikrogramů za nejméně 5 měsíců (rozmezí 5,3 až 19,4 měsíců) po dokončení základního očkování. Analýza podskupiny ve studii 3 fáze 2/3 je založena na údajích s datem

• ukončení sběru dat do 28. února 2024 (medián doby sledování 6,4 měsíce).

Celkový bezpečnostní profil posilovací dávky byl podobný jako po základním očkování. Nejčastějšími nežádoucími účinky u dětí ve věku 5 až 11 let po posilovací dávce byly bolest v místě injekce (> 60 %), únava (> 30 %), bolest hlavy (> 20 %), myalgie, zimnice a zarudnutí a otok v místě injekce (> 10 %).

Dospívající ve věku 12 až 15 let – po 2 dávkách

• V analýze dlouhodobého následného sledování bezpečnosti ve studii 2 bylo 2 260 dospívajících (1 131 dostalo vakcínu Comirnaty a 1 129 dostalo placebo) ve věku 12 až 15 let. Z toho

• 1 559 dospívajících (786 dostalo vakcínu Comirnaty a 773 dostalo placebo) bylo sledováno po dobu ≥ 4 měsíců po druhé dávce. Celkový bezpečnostní profil vakcíny Comirnaty u dospívajících ve věku 12 až 15 let byl podobný jako

• u účastníků ve věku 16 let a starších. Nejčastějšími nežádoucími účinky u dospívajících ve věku 12 až

• 15 let, kteří dostali 2 dávky, byly bolest v místě injekce (> 90 %), únava a bolest hlavy (> 70 %), myalgie a zimnice (> 40 %), artralgie a pyrexie (> 20 %). Účastníci ve věku 16 let a starší – po 2 dávkách

• Ve studii 2 byla celkem 22 026 účastníkům ve věku 16 let nebo starším podána alespoň 1 dávka původně registrované vakcíny Comirnaty a celkem 22 021 účastníkům ve věku 16 let nebo starším bylo podáno placebo (včetně 138 a 145 dospívajících ve věku 16 a 17 let ve skupinách vakcíny a placeba, v uvedeném pořadí). Celkem 20 519 účastníků ve věku 16 let nebo starších dostalo 2 dávky vakcíny Comirnaty.

V době provedení analýzy studie 2 s datem ukončení sběru dat 13. března 2021 pro placebem kontrolované zaslepené období sledování až do dat odslepení účastníků bylo celkem 25 651 (58,2 %) účastníků (13 031 Comirnaty a 12 620 placebo) ve věku 16 let a starších sledováno po dobu ≥ 4 měsíce po podání druhé dávky. To zahrnovalo celkem 15 111 (7 704 Comirnaty a 7 407 placebo) účastníků ve věku 16 až 55 let a celkem 10 540 (5 327 Comirnaty a 5 213 placebo) účastníků ve věku 56 let a starších.

Nejčastějšími nežádoucími účinky byla u účastníků ve věku 16 let a starších, kteří dostali 2 dávky, bolest v místě injekce (> 80 %), únava (> 60 %), bolest hlavy (> 50 %), myalgie (> 40 %), zimnice (> 30 %), artralgie (> 20 %), pyrexie a zduření v místě injekce (> 10 %). Tyto nežádoucí účinky byly zpravidla mírné nebo střední intenzity a odezněly během několika dní po vakcinaci. Mírně nižší frekvence příhod reaktogenity souvisela s vyšším věkem.

Bezpečnostní profil u 545 účastníků ve věku 16 let a starších, kterým byla podána vakcína Comirnaty a kteří byli séropozitivní na virus SARS-CoV-2 při výchozím stavu, byl podobný jako u obecné populace.

Účastníci ve věku 12 let a starší – po posilovací dávce Podskupina účastníků studie fáze 2/3, do které bylo zařazeno 306 dospělých ve věku 18 až 55 let, kteří dokončili původní cyklus 2 dávek vakcíny Comirnaty, dostala posilovací dávku vakcíny Comirnaty přibližně 6 měsíců (rozmezí 4,8 až 8,0 měsíců) po podání 2. dávky. Medián doby následného sledování účastníků, kterým byla podána posilovací dávka, činil celkem 8,3 měsíce (rozmezí

• 1,1 až 8,5 měsíce) a 301 účastníků bylo sledováno po dobu ≥ 6 měsíců po podání posilovací dávky do dne ukončení sběru dat (22. listopadu 2021).

Celkový bezpečnostní profil posilovací dávky byl podobný jako po 2 dávkách. Nejčastějšími nežádoucími účinky u účastníků ve věku 18 až 55 let byly bolest v místě injekce (> 80 %), únava

(> 60 %), bolest hlavy (> 40 %), myalgie (> 30 %), zimnice a artralgie (> 20 %).

• Ve studii 4, placebem kontrolované studii posilovací dávky, byla účastníkům ve věku 16 let a starším zařazeným ze studie 2 podána posilovací dávka vakcíny Comirnaty (5 081 účastníků) nebo placebo (5 044 účastníků), a to nejméně 6 měsíců po druhé dávce vakcíny Comirnaty. Medián doby následného sledování účastníků, kterým byla posilovací dávka podána, činil v zaslepeném, placebem kontrolovaném období následného sledování po podání posilovací dávky do dne ukončení sběru dat (8. února 2022) celkem 2,8 měsíce (rozmezí 0,3 až 7,5 měsíce). Z uvedeného počtu bylo

• 1 281 účastníků (895 vakcína Comirnaty a 386 placebo) sledováno po dobu ≥ 4 měsíců po podání posilovací dávky vakcíny Comirnaty. Žádné nové nežádoucí účinky vakcíny Comirnaty nebyly zjištěny.

Podskupina účastníků studie 2 fáze 2/3, do které bylo zařazeno 825 dospívajících ve věku 12 až 15 let, kteří dokončili původní cyklus 2 dávek vakcíny Comirnaty, dostala posilovací dávku vakcíny Comirnaty přibližně 11,2 měsíce (rozmezí 6,3 až 20,1 měsíce) po podání 2. dávky. Medián doby následného sledování účastníků, kterým byla podána posilovací dávka, činil na základě údajů zjištěných do dne ukončení sběru dat (3. listopadu 2022) celkem 9,5 měsíce (rozmezí 1,5 až

• 10,7 měsíce). Žádné nové nežádoucí účinky vakcíny Comirnaty nebyly zjištěny.

Účastníci ve věku 12 let a starší – po následných posilovacích dávkách Bezpečnost posilovací dávky vakcíny Comirnaty u účastníků ve věku 12 let a starších je odvozena od údajů o bezpečnosti ze studií posilovací dávky vakcíny Comirnaty u účastníků ve věku 18 let a starších.

Podmnožina 325 dospělých ve věku 18 až ≤ 55 let, kteří dokončili očkování 3 dávkami vakcíny Comirnaty, obdržela posilovací dávku (čtvrtou dávku) vakcíny Comirnaty 90 až 180 dnů po podání

3. dávky. Účastníci, kteří obdrželi posilovací dávku (čtvrtou dávku) vakcíny Comirnaty, měli medián sledování do dne ukončení sběru dat 11. března 2022 nejméně 1,4 měsíce. Nejčastějšími nežádoucími účinky u těchto účastníků byly bolest v místě injekce (> 70 %), únava (> 60 %), bolest hlavy (> 40 %), myalgie a zimnice (> 20 %) a artralgie (>10 %).

V podmnožině ze studie 4 (3. fáze) obdrželo 305 dospělých ve věku > 55 let, kteří dokončili očkování třemi dávkami vakcíny Comirnaty, posilovací dávku (čtvrtou dávku) vakcíny Comirnaty 5 až 12 měsíců po podání 3. dávky. Účastníci, kteří obdrželi posilovací dávku (čtvrtou dávku) vakcíny Comirnaty, měli medián sledování do dne ukončení sběru dat 16. května 2022 nejméně 1,7 měsíce. Celkový bezpečnostní profil posilovací dávky (čtvrté dávky) vakcíny Comirnaty byl podobný profilu zjištěnému po posilovací dávce (třetí dávce) vakcíny Comirnaty. U účastníků ve věku vyšším než

• 55 let byly nejčastějšími nežádoucími účinky bolest v místě injekce (> 60 %), únava (> 40 %), bolest hlavy (> 20 %), myalgie a zimnice (> 10 %).

Posilovací dávka po primární vakcinaci jinou schválenou vakcínou proti onemocnění COVID-19 V 5 nezávislých studiích o použití posilovací dávky vakcíny Comirnaty u osob, které absolvovaly primární vakcinaci jinou schválenou vakcínou proti onemocnění COVID-19 (heterologní posilovací dávka), nebyly zjištěny žádné nové bezpečnostní problémy.

Vakcína Comirnaty adaptovaná na variantu Omikron

• Děti ve věku 5 až 11 let (tj. ve věku 5 až méně než 12 let) – po posilovací dávce (čtvrtá dávka)

• V podskupině ve studii 6 (fáze 3) byla 113 účastníkům ve věku 5 až 11 let, kteří dostali 3 dávky vakcíny Comirnaty, podána posilovací dávka (čtvrtá dávka) vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 (5/5 mikrogramů), a to 2,6 až 8,5 měsíce po 3. dávce. Medián doby následného sledování účastníků, jimž byla posilovací dávka (čtvrtá dávka) vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 podána, činil 6,3 měsíce.

Celkový bezpečnostní profil posilovací dávky (čtvrté dávky) vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 byl podobný bezpečnostnímu profilu zjištěnému po 3 dávkách.

• Nejčastějšími nežádoucími účinky u účastníků ve věku 5 až 11 let byly bolest v místě injekce (˃ 60 %), únava (˃ 40 %), bolest hlavy (˃ 20 %) a bolest svalů (˃ 10 %).

Účastníci ve věku 12 let a starší – po posilovací dávce vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 (čtvrtá dávka)

• V podskupině ve studii 5 (fáze 2/3) byla 107 účastníkům ve věku 12 až 17 let, 313 účastníkům ve věku 18 až 55 let a 306 účastníkům ve věku 56 let a starším, kteří dostali 3 dávky vakcíny Comirnaty, podána posilovací dávka (čtvrtá dávka) vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 (15/15 mikrogramů), a to 5,4 až 16,9 měsíce po 3. dávce. Medián doby následného sledování účastníků, jimž byla posilovací dávka (čtvrtá dávka) vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 podána, činil nejméně 1,5 měsíce.

Celkový bezpečnostní profil posilovací dávky (čtvrté dávky) vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 byl podobný bezpečnostnímu profilu zjištěnému po 3 dávkách. Nejčastějšími nežádoucími účinky u účastníků ve věku 12 let a starších byly bolest v místě injekce (˃ 60 %), únava (˃ 50 %), bolest hlavy (˃ 40 %), bolest svalů (˃ 20 %), zimnice (˃ 10 %) a bolest kloubů (˃ 10 %).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků z klinických studií vakcíny Comirnaty a Comirnaty

• Original/Omicron BA.4-5 a po uvedení vakcíny Comirnaty na trh u osob ve věku 5 let a starších

Nežádoucí účinky pozorované z klinických studií a ze zkušeností po uvedení na trh jsou uvedeny níže podle následujících kategorií frekvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

• Tabulka 2. Nežádoucí účinky vakcíny Comirnaty a Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 z klinických studií a po uvedení vakcíny Comirnaty na trh u osob ve věku 5 let a starších

• a. U účastníků ve věku 5 let a starších byla po podání posilovací dávky hlášena vyšší frekvence lymfadenopatie

• (< 2,8 %) než po podání primárních dávek (≤ 0,9 %) vakcíny.

• b. Kategorie frekvence pro urtikarii a angioedém byla vzácná.

• c. Během období sledování bezpečnosti v klinické studii do 14. listopadu 2020 byla hlášena akutní periferní paralýza n. facialis u čtyř účastníků ve skupině mRNA vakcíny proti onemocnění COVID-19. Nástup obrny obličeje byl 37. den po podání 1. dávky (účastník nedostal 2. dávku) a 3., 9. a 48. den po 2. dávce. Ve skupině s placebem nebyly hlášeny žádné případy akutní periferní paralýzy n. facialis.

• d. Nežádoucí účinek byl stanoven po registraci.

• e. Týká se končetiny/paže, do které byla daná osoba očkována.

• f. Vyšší frekvence pyrexie byla pozorována po druhé dávce v porovnání s první dávkou.

• g. Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy otoku obličeje u očkovaných osob, které v minulosti podstoupily injekční aplikaci dermálních výplní do obličeje.

• h. Zarudnutí v místě injekce se vyskytovalo s vyšší frekvencí (velmi častou) u dětí ve věku 5 až 11 let a u imunokompromitovaných účastníků ve věku 5 let a starších.

• i. Většina případů se zdála být nezávažné a dočasné povahy.

• j. U těhotných žen ve věku 18 let a starších a u imunokompromitovaných účastníků ve věku 5 až 18 let byla kategorie frekvence u zvracení „velmi časté“.

Zvláštní populace Kojenci narození těhotným účastnicím – po 2 dávkách vakcíny Comirnaty Ve studii AA0000000 (studie 9, placebem kontrolovaná studie fáze 2/3) bylo hodnoceno celkem 346 těhotných účastnic, které dostaly vakcínu Comirnaty (n = 173) nebo placebo (n = 173). Kojenci (Comirnaty n = 167 nebo placebo n = 168) byli hodnoceni do 6 měsíců. Nebyly zjištěny žádné bezpečnostní problémy, které by se daly přičíst očkování matek vakcínou Comirnaty. Imunokompromitovaní účastníci (dospělí a děti) Ve studii AA0000000 (studie 10) dostalo vakcínu Comirnaty celkem 124 imunokompromitovaných účastníků ve věku 2 let a starších (viz bod 5.1). Bezpečnost při současném podání s dalšími vakcínami Současné podávání se sezónní vakcínou proti chřipce Ve studii 8 (studie fáze 3) byli porovnáváni účastníci ve věku 18 až 64 let, kteří dostali vakcínu Comirnaty současně s kvadrivalentní inaktivovanou vakcínou proti sezónní chřipce (SIIV), po nichž následovalo o 1 měsíc později placebo, s účastníky, kteří dostali inaktivovanou vakcínu proti chřipce a placebo a poté za 1 měsíc vakcínu Comirnaty samotnou (n = 553 až 564 účastníků v každé skupině). Současné podávání s konjugovanou pneumokokovou vakcínou

• Ve studii 11 (AA0000000), studii fáze 3, byli účastníci ve věku 65 let a starší, jimž byla podána posilovací dávka vakcíny Comirnaty současně s 20valentní konjugovanou pneumokokovou vakcínou (20vPNC) (n = 187), porovnáváni s účastníky, kteří dostali vakcínu Comirnaty samotnou (n = 185). Současné podávání s neadjuvovanou vakcínou proti rekombinantnímu proteinu RSV nebo s neadjuvovanou vakcínou proti rekombinantnímu proteinu RSV a vysokodávkovou vakcínou proti chřipce

• Ve studii 12 (AA0000000), studii fáze 1/2 study, byli účastníci ve věku 65 let a starší, jimž byla

• v jednom rameni současně podána vakcína Original/Omicron BA.4-5 a vakcína proti RSV

• a v opačném rameni navíc vysokodávková kvadrivalentní vakcína proti chřipce (QIV) (n = 158) nebo placebo (n = 157), porovnáváni s účastníky, kteří dostali jednotlivé vakcíny s placebem. Popis vybraných nežádoucích účinků

Myokarditida a perikarditida Zvýšené riziko myokarditidy po očkování vakcínou Comirnaty je nejvyšší u mladších mužů a chlapců (viz bod 4.4).

Zvýšené riziko u mladších mužů a chlapců po podání druhé dávky vakcíny Comirnaty bylo blíže určeno ve dvou velkých evropských farmakoepidemiologických studiích. Z jedné studie vyplynulo, že

• v období 7 dnů po podání druhé dávky se u mužů a chlapců ve věku 12–29 let vyskytlo přibližně o 0,265 (95% CI: 0,255-0,275) případů myokarditidy na 10 000 osob více než u neočkovaných osob. V další studii se v období 28 dnů po podání druhé dávky u mužů a chlapců ve věku 16–24 let vyskytlo o 0,56 (95% CI: 0,37-0,74) případů myokarditidy na 10 000 osob více než u neočkovaných osob. Omezené údaje ukazují, že riziko myokarditidy a perikarditidy je po očkování vakcínou Comirnaty

• u dětí ve věku od 5 do 11 let pravděpodobně nižší než u dospívajících ve věku od 12 do 17 let. Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Hlášení o podání vyšších než doporučených dávek vakcíny Comirnaty byla zaznamenána v klinických hodnoceních i po uvedení přípravku na trh. Obecně byly nežádoucí účinky hlášené při předávkování podobné známému profilu nežádoucích účinků vakcíny Comirnaty.

V případě předávkování se doporučuje sledovat základní životní funkce a případně zahájit symptomatickou léčbu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: vakcíny, virové vakcíny, ATC kód: J07BN01 Mechanismus účinku Mediátorová (messenger) RNA s modifikovanými nukleosidy je ve vakcíně Comirnaty zapouzdřená

• v lipidových nanočásticích, což umožňuje transfer nereplikující RNA do hostitelských buněk pro přímou přechodnou expresi S antigenu viru SARS-CoV-2. mRNA kóduje v membráně ukotvený S v plné délce se dvěma bodovými mutacemi v centrální šroubovici. Mutace těchto dvou aminokyselin na prolin uzamyká S v antigenně preferované prefuzní konformaci. Vakcína vyvolává jak odpověď neutralizačních protilátek, tak i imunitní odpověď buněk na spike (S) antigen, což může přispívat

• k ochraně před onemocněním COVID-19. Účinnost

Vakcína Comirnaty adaptovaná na variantu Omikron Imunogenita u dětí ve věku 5 až 11 let (tj. 5 až méně než 12 let věku) – po posilovací dávce (čtvrtá dávka)

• Z analýzy podskupiny ve studii 6 vyplývá, že 103 účastníkům ve věku 5 až 11 let, kteří již dříve absolvovali očkování v rámci 2dávkové primární série a dostali posilovací dávku vakcíny Comirnaty, byla podána posilovací dávka (čtvrtá dávka) vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4-5. Výsledky zahrnují údaje o imunogenitě ze srovnávací podskupiny účastníků ve věku 5 až 11 let ve studii 3,

• kterým byly podány 3 dávky vakcíny Comirnaty. Ve výchozím stavu bylo na virus SARS-CoV-2 pozitivních 57,3 % účastníků ve věku 5 až 11 let, kteří dostali čtvrtou dávku vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4-5, a 58,4 % účastníků ve věku 5 až 11 let, kterým byla podána třetí dávka vakcíny Comirnaty.

Imunitní odpověď 1 měsíc po posilovací dávce (čtvrté dávce) vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 zpravidla vyvolala podobné neutralizační titry specifické pro variantu

Omikron BA.4/BA.5, jako tomu bylo ve srovnávací skupině, jíž byly podány 3 dávky vakcíny Comirnaty. Vakcína Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 rovněž vyvolala podobné titry specifické pro referenční kmeny, jako tomu bylo u titrů ve srovnávací skupině.

Výsledky imunogenity vakcíny po posilovací dávce u účastníků ve věku 5 až 11 let jsou uvedeny

• v tabulce 3.

• Tabulka 3. Studie 6 – poměr geometrických průměrů a geometrický průměrný titr – účastníci s důkazem infekce nebo bez něj – 5 až 11 let věku – populace s vyhodnotitelnou imunogenitou

Zkratky: CI = interval spolehlivosti; GMR = poměr geometrických průměrů; GMT = geometrický průměrný titr; LLOQ = dolní limit kvantifikace; LS = metoda nejmenších čtverců; N-vazba = SARS-CoV-2 nukleoproteinová vazba; NT50 = 50% neutralizační titr; SARS-CoV-2 = závažný akutní respirační syndrom vyvolaný koronavirem 2.

• a. Protokolem specifikovaný časový bod odběru vzorku krve.
• b. n = počet účastníků s platnými a určitelnými výsledky testu pro daný test v daném časovém bodě odběru vzorků.
• c. GMT a 2stranné 95% CI byly vypočteny exponenciálním vyjádřením průměrného logaritmu titrů a příslušných CI (na základě Studentova t rozdělení). Výsledky testů pod LLOQ byly stanoveny na 0,5násobku LLOQ.
• d. GMR a 2stranné 95% CI byly vypočteny exponenciálním vyjádřením rozdílu průměrných hodnot zjištěných metodou LS pro daný test a příslušných CI na základě analýzy logaritmicky transformovaných výsledků testu pomocí lineárního regresního modelu s logaritmicky transformovanými hodnotami neutralizačního titru ve výchozím stavu, stavem infekce po uplynutí výchozího stavu a skupinami podle vakcíny jako kovariátami.
• e. Hodnoty NT50 pro virus SARS-CoV-2 byly stanoveny pomocí validované titrační destičky s 384 jamkami (původní kmen [USA-WA1/2020, izolovaný v lednu 2020] a varianta Omikron B.1.1.529, subvarianta BA.4/BA.5).

Imunogenita u účastníků ve věku 12 let a starších – po posilovací dávce (čtvrtá dávka)

• Z analýzy podskupiny ve studii 5 vyplývá, že 105 účastníkům ve věku 12 až 17 let, 297 účastníkům ve věku 18 až 55 let a 286 účastníkům ve věku 56 let a starším, kteří již dříve absolvovali očkování

• v rámci 2dávkové primární série a dostali posilovací dávku vakcíny Comirnaty, byla podána posilovací dávka (čtvrtá dávka) vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4-5. Ve výchozím stavu bylo na virus SARS-CoV-2 pozitivních 75,2 % účastníků ve věku 12 až 17 let, 71,7 % účastníků ve věku 18 až 55 let a 61,5 % účastníků ve věku 56 let a starších.

Analýzy 50% neutralizačních titrů protilátek (NT50) proti variantě Omikron BA.4-5 a proti referenčnímu kmenu u účastníků ve věku 56 let a starších, jimž byla ve studii 5 podána posilovací dávka (čtvrtá dávka) vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4-5, srovnávající tyto účastníky s podskupinou účastníků ze studie 4, kterým byla podána posilovací dávka (čtvrtá dávka) vakcíny Comirnaty, prokázaly na základě poměru geometrických průměrů (GMR) superioritu vakcíny

Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 nad vakcínou Comirnaty, její non-inferioritu na základě rozdílu četnosti sérologických odpovědí ve vztahu k odpovědi proti variantě Omikron BA.4-5 a non-inferioritu imunitní odpovědi proti referenčnímu kmenu na základě GMR (tabulka 4).

Analýzy NT50 proti variantě Omikron BA.4/BA.5 u účastníků ve věku 18 až 55 let a u účastníků ve věku 56 let a starších, jimž byla ve studii 5 podána posilovací dávka (čtvrtá dávka) vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4-5, prokázaly u účastníků ve věku 18 až 55 let (ve srovnání s účastníky ve věku 56 let a staršími) non-inferioritu odpovědi proti variantě Omikron BA.4-5, a to jak u GMR, tak

• u rozdílu četnosti sérologických odpovědí (tabulka 4).

• U účastníků, kterým byla podána posilovací dávka (čtvrtá dávka), studie rovněž hodnotila hladinu NT50 proti variantě Omikron BA.4-5 viru SARS-CoV-2 a referenčním kmenům před očkováním a 1 měsíc po očkování (tabulka 5).

• Tabulka 4. Hodnoty GMT pro virus SARS-CoV-2 (NT50) a rozdíl v procentech účastníků se sérologickou odpovědí 1 měsíc po očkování – Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 ze studie 5 a Comirnaty z podskupiny ve studii 4 – účastníci s důkazem infekce virem SARS-CoV-2 nebo bez něj – populace s vyhodnotitelnou imunogenitou

Zkratky: CI = interval spolehlivosti; GMR = poměr geometrických průměrů; GMT = geometrický průměrný titr;

LLOQ = dolní limit kvantifikace; LS = metoda nejmenších čtverců; NT50 = 50% neutralizační titr; SARS-CoV-2 = závažný akutní respirační syndrom vyvolaný koronavirem 2. Poznámka: Sérologická odpověď je definována jako dosažení ≥ 4násobného zvýšení od výchozího stavu. Pokud je hodnota z výchozího stavu pod LLOQ, výsledek testu po očkování ve výši ≥ 4 × LLOQ se pokládá za sérologickou odpověď.

• a. n = počet účastníků s platnými a určitelnými výsledky testu pro daný test v daném časovém bodě odběru vzorků.

• b. GMT a 2stranné 95% CI byly vypočteny exponenciálním vyjádřením průměrného logaritmu titrů a příslušných CI (na základě Studentova t rozdělení). Výsledky testů pod LLOQ byly stanoveny na 0,5násobku LLOQ.

• c. GMR a 2stranné 95% CI byly vypočteny exponenciálním vyjádřením rozdílu průměrných hodnot zjištěných metodou LS a příslušných CI na základě analýzy logaritmicky transformovaných neutralizačních titrů pomocí lineárního regresního modelu s hodnotami neutralizačního titru ve výchozím stavu (logaritmická stupnice) a skupinami podle věku nebo vakcíny jako kovariátami.

• d. Hodnoty NT50 pro virus SARS-CoV-2 byly stanoveny pomocí validované titrační destičky s 384 jamkami (původní kmen [USA-WA1/2020, izolovaný v lednu 2020] a varianta Omikron B.1.1.529, subvarianta BA.4/BA.5).

• e. Non-inferiorita je deklarována, pokud je dolní hranice 2stranného 95% CI pro GMR vyšší než 0,67.

• f. Superiorita je deklarována, pokud je dolní hranice 2stranného 95% CI pro GMR vyšší než 1.

• g. Non-inferiorita je deklarována, pokud je dolní hranice 2stranného 95% CI pro GMR vyšší než 0,67 a bodový odhad GMR je ≥ 0,8.

• h. N = počet účastníků s platnými a určitelnými výsledky testu pro daný test jak v časovém bodě před absolvováním očkování, tak v daném časovém bodě odběru vzorku. Tato hodnota je denominátorem pro výpočet procent.

• i. n = počet účastníků se sérologickou odpovědí v daném testu a v daný časový bod odběru vzorku.

• j. Přesný 2stranný CI na základě Clopperovy a Pearsonovy metody.

• k. Rozdíl v podílech vyjádřený v procentech.

• l. Dvoustranný CI založený na metodě Miettinena a Nurminena pro rozdíl v podílech, stratifikovaný podle kategorie neutralizačního titru ve výchozím stavu (< medián, ≥ medián). Medián neutralizačních titrů ve výchozím stavu byl vypočten na základě souhrnných údajů ze 2 srovnávaných skupin.

• m. Non-inferiorita je deklarována, pokud je dolní hranice 2stranného 95% CI pro rozdíl v procentech účastníků se sérologickou odpovědí > -10 %.

• n. Non-inferiorita je deklarována, pokud je dolní hranice 2stranného 95% CI pro rozdíl v procentech účastníků se sérologickou odpovědí > -5 %.

Tabulka 5. Geometrický průměr titrů – podskupiny ve studii 5 s vakcínou ComirnatyOriginal/Omicron BA.4-5 – před posilovací dávkou (čtvrtá dávka) a 1 měsíc po jejímpodání – účastníci ve věku 12 let a starší – s důkazem infekce nebo bez něj –populace s vyhodnotitelnou imunogenitou

Zkratky: CI = interval spolehlivosti; GMT = geometrický průměrný titr; LLOQ = dolní limit kvantifikace; NT50 = 50% neutralizační titr; SARS-CoV-2 = závažný akutní respirační syndrom vyvolaný koronavirem 2.

• a. Protokolem specifikovaný časový bod odběru vzorku krve.

• b. n = počet účastníků s platnými a určitelnými výsledky testu pro daný test v daném časovém bodě odběru vzorků.

• c. GMT a 2stranné 95% CI byly vypočteny exponenciálním vyjádřením průměrného logaritmu titrů a příslušných CI (na základě Studentova t rozdělení). Výsledky testů pod LLOQ byly stanoveny na 0,5násobku LLOQ.

• d. Hodnoty NT50 pro virus SARS-CoV-2 byly stanoveny pomocí validované titrační destičky s 384 jamkami (původní kmen [USA-WA1/2020, izolovaný v lednu 2020] a varianta Omikron B.1.1.529, subvarianta BA.4-5).

Původně registrovaná vakcína Comirnaty

• Studie 2 je multicentrická, mezinárodní, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie fáze 1/2/3 zaslepená pro pozorovatele, která hodnotí dávku, výběr vakcíny a její účinnost u účastníků ve věku 12 let a starších. Randomizace byla stratifikována podle věku: věk 12 až 15 let, věk 16 až 55 let a věk

• 56 let a více; do věkové skupiny ≥ 56 let spadalo minimálně 40 % účastníků. Ze studie byli vyřazeni imunokompromitovaní účastníci a osoby, u nichž byla dříve stanovena klinická či mikrobiologická diagnóza onemocnění COVID-19. Účastníci s preexistujícími stabilizovanými onemocněními, definovanými jako onemocnění, jež během 6 týdnů před zařazením nevyžadovala významnou změnu léčby nebo hospitalizaci z důvodu zhoršení nemoci, byli do studie zařazeni stejně jako účastníci se známou stabilizovanou infekcí virem lidské imunodeficience (HIV), virem hepatitidy C (HCV) nebo virem hepatitidy B (HBV).

Účinnost u osob ve věku 16 let a starších – po 2 dávkách Během fáze 2/3 Studie 2 bylo na základě dat získaných do 14. listopadu 2020 ve stejném poměru randomizováno zhruba 44 000 účastníků a byly jim podány 2 dávky původně registrované mRNA vakcíny proti onemocnění COVID-19 nebo placeba. Analýzy účinnosti zahrnovaly účastníky, kteří dostali druhou dávku vakcíny v rozmezí 19 až 42 dnů po první dávce vakcíny. Většina (93,1 %) příjemců vakcíny dostala druhou dávku 19 dnů až 23 dnů po první dávce. Pro účely hodnocení bezpečnosti a účinnosti vakcíny proti onemocnění COVID-19 budou na základě připraveného plánu účastníci dále sledováni po dobu až 24 měsíců po 2. dávce. V klinické studii bylo od účastníků vyžadováno dodržení minimálního intervalu 14 dní před a po podání vakcíny proti chřipce, aby dostali buď placebo nebo mRNA vakcínu proti onemocnění COVID-19. V klinické studii bylo od účastníků vyžadováno dodržení minimálního intervalu 60 dní před nebo po podání přípravků z krve/plazmy nebo imunoglobulinů v průběhu studie, aby dostali buď placebo nebo mRNA vakcínu proti onemocnění COVID-19.

Do populace pro analýzu primárního cílového parametru účinnosti bylo zařazeno 36 621 účastníků ve věku 12 let a starších (18 242 ve skupině s mRNA vakcínou proti onemocnění COVID-19 a 18 379 ve skupině s placebem), u nichž se během 7 dní po podání druhé dávky neprokázala předchozí infekce virem SARS-CoV-2. Kromě toho bylo 134 účastníků ve věku od 16 do 17 let (66 ve skupině s mRNA vakcínou proti onemocnění COVID-19 a 68 ve skupině s placebem) a 1 616 účastníků ve věku 75 let a starších (804 ve skupině s mRNA vakcínou proti onemocnění COVID-19 a 812 ve skupině s placebem).

• V čase provedení primární analýzy účinnosti byli účastníci ve skupině mRNA vakcíny proti onemocnění COVID-19 sledováni z hlediska symptomatického onemocnění COVID-19 po celkovou dobu 2 214 osoboroků, účastníci ve skupině s placebem po dobu minimálně 2 222 osoboroků.

U účastníků s rizikem závažného onemocnění COVID-19, včetně osob s 1 nebo více komorbiditami, které riziko závažného onemocnění COVID-19 zvyšují (např. astma, index tělesné hmotnosti (BMI) ≥ 30 kg/m2, chronické plicní onemocnění, diabetes mellitus, hypertenze), nebyly zjištěny žádné významné klinické rozdíly v celkové účinnosti vakcíny.

Informace o účinnosti vakcíny jsou uvedeny v tabulce 6.

věkové podskupiny – účastníci bez důkazu infekce před 7 dny po 2. dávce – populace hodnotitelná pro účinnost (7 dnů)

Poznámka: Potvrzené případy byly stanoveny reverzní transkripčně-polymerázovou řetězovou reakcí (RT-PCR) a alespoň 1 příznakem odpovídajícím onemocnění COVID-19 [*Definice případu: (alespoň 1 z) horečka, nový nebo zhoršený kašel, nová nebo zhoršená dyspnoe, zimnice, nová nebo zhoršená bolest svalů, nová ztráta chuti nebo čichu, bolest v krku, průjem nebo zvracení.]

• Účastníci, kteří neměli žádné sérologické nebo virologické důkazy (7 nebo více dnů před podáním poslední dávky) předcházející infekce virem SARS-CoV-2 (tj. N-vazebná protilátka [sérum] negativní při návštěvě 1 a virus SARS-CoV-2 nedetekován pomocí amplifikačních testů nukleových kyselin (NAAT) [výtěr nosu] při návštěvách 1 a 2) a měli negativní NAAT (výtěr nosu) při jakékoli neplánované návštěvě před 7 dny po 2. dávce, byli zařazeni do analýzy. a. n = Počet účastníků ve specifikované skupině. b. n1 = Počet účastníků splňujících definici cílového parametru. c. Celková doba sledování vyjádřená v 1 000 osoborocích pro daný cílový parametr u všech účastníků v každé

skupině s rizikem pro cílový parametr. Časové období pro získání případu COVID-19 je od 7 dnů po 2. dávce do konce období sledování.

d. n2 = Počet účastníků s rizikem pro cílový parametr. e. Dvoustranný interval spolehlivosti pro účinnost vakcíny je odvozen na základě Clopperovy a Pearsonovy

metody upravené podle doby sledování. CI není upraven na multiplicitu.

Účinnost vakcíny mRNA proti onemocnění COVID-19 v prevenci prvního výskytu onemocnění COVID-19 po 7 dnech po 2. dávce ve srovnání s placebem 94,6 % (95% interval spolehlivosti 89,6 % až 97,6 %) u účastníků ve věku 16 let a starších s nebo bez důkazů o předchozí infekci virem SARSCoV-2.

Analýzy podskupin primárního cílového parametru účinnosti navíc ukázaly podobné odhady bodů účinnosti u pohlaví, etnických skupin a účastníků s komorbiditami spojenými s vysokým rizikem závažného onemocnění COVID-19.

Byly provedeny aktualizované analýzy účinnosti s dalšími potvrzenými případy COVID-19, které se objevily během zaslepeného placebem kontrolovaného sledování, což v populaci s účinností představuje až 6 měsíců po podání 2. dávky.

Aktualizované informace o účinnosti vakcíny jsou uvedeny v tabulce 7.

věkové podskupiny – účastníci bez důkazu infekce předchozí infekce virem SARSCoV-2* před 7 dny po 2. dávce – populace hodnotitelná pro účinnost (7 dnů) během placebem kontrolovaného období sledování

Poznámka: Potvrzené případy byly stanoveny reverzní transkripčně-polymerázovou řetězovou reakcí (RT-PCR) a alespoň 1 příznakem odpovídajícím onemocnění COVID-19 (příznaky zahrnovaly: horečku, nový nebo zhoršený kašel, novou nebo zhoršenou dyspnoe, zimnici, novou nebo zhoršenou bolest svalů, novou ztrátu chuti nebo čichu, bolest v krku, průjem nebo zvracení).

• Účastníci, kteří neměli žádné důkazy předcházející infekce virem SARS-CoV-2 (tj. N-vazebná protilátka [sérum] negativní při návštěvě 1 a virus SARS-CoV-2 nedetekován pomocí NAAT [výtěr nosu] při návštěvách 1 a

• 2. a měli negativní NAAT (výtěr nosu) při jakékoli neplánované návštěvě před 7 dny po 2. dávce, byli zařazeni do analýzy. a. N = Počet účastníků ve specifikované skupině. b. n1 = Počet účastníků splňujících definici cílového parametru. c. Celková doba sledování vyjádřená v 1 000 osoborocích pro daný cílový parametr u všech účastníků v každé

skupině s rizikem pro cílový parametr. Časové období pro získání případu COVID-19 je od 7 dnů po 2. dávce do konce období sledování.

d. n2 = Počet účastníků s rizikem pro cílový parametr. e. Dvoustranný 95% interval spolehlivosti pro účinnost vakcíny je odvozen na základě Clopperovy a

Pearsonovy metody upravené podle doby sledování. CI není upraven na multiplicitu. f. Zahrnuté potvrzené případy u účastníků ve věku 12 až 15 let: 0 ve skupině s mRNA vakcínou proti onemocnění COVID-19; 16 ve skupině s placebem.

V aktualizované analýze účinnosti byla v období, kdy byly převládajícími kmeny v populaci wuchanská varianta/divoký typ a varianta alfa, účinnost mRNA vakcíny proti onemocnění COVID-19

• v prevenci prvního výskytu onemocnění COVID-19 od 7 dnů po podání 2. dávky ve srovnání s placebem 91,1 % (95% CI 88,8 % až 93,0 %) u účastníků v hodnotitelné populaci účinnosti s průkazem nebo bez průkazu předchozí infekce virem SARS-CoV-2.

Aktualizované analýzy účinnosti podle podskupin navíc ukázaly podobné bodové odhady účinnosti u všech pohlaví, etnických skupin, zeměpisných oblastí a účastníků se zdravotními komorbiditami a obezitou spojenou s vysokým rizikem závažného onemocnění COVID-19.

Účinnost proti závažnému onemocnění COVID-19 Aktualizované analýzy účinnosti sekundárních cílových parametrů účinnosti podpořily přínos mRNA vakcíny proti onemocnění COVID-19 v prevenci závažného onemocnění COVID-19.

Od 13. března 2021 je účinnost vakcíny proti závažnému onemocnění COVID-19 prezentována pouze pro účastníky s předchozí infekcí virem SARS-CoV-2 nebo bez ní (tabulka 8), protože počty případů onemocnění COVID-19 u účastníků bez předchozí infekce virem SARS-CoV-2 byly stejné jako u účastníků s předchozí infekcí virem SARS-CoV-2 nebo bez ní jak ve skupině s mRNA vakcínou proti onemocnění COVID-19, tak ve skupině s placebem.

Tabulka 8. Účinnost vakcíny – první závažný výskyt onemocnění COVID-19 u účastníků s nebobez předchozí infekce virem SARS-CoV-2 na základě údajů Úřadu pro kontrolupotravin a léčiv (FDA)* po podání 1. dávky nebo od 7 dnů po podání 2. dávky vplacebem kontrolovaném období sledování

Poznámka: Potvrzené případy byly stanoveny reverzní transkripčně-polymerázovou řetězovou reakcí (RT-PCR) a alespoň 1 příznakem odpovídajícím onemocnění COVID-19 (příznaky zahrnovaly: horečku, nový nebo zhoršený kašel, novou nebo zhoršenou dyspnoe, zimnici, novou nebo zhoršenou bolest svalů, novou ztrátu chuti nebo čichu, bolest v krku, průjem nebo zvracení.)

• Závažné onemocnění COVID-19 podle definice FDA je potvrzené onemocnění COVID-19 a přítomnost alespoň 1 z následujících příznaků:

• Klinické příznaky v klidu svědčící pro závažné systémové onemocnění (dechová frekvence ≥ 30 dechů za minutu, srdeční frekvence ≥ 125 tepů za minutu, saturace kyslíkem ≤ 93 % na pokojovém vzduchu při hladině moře nebo poměr arteriálního parciálního tlaku kyslíku k frakčnímu inspirovanému kyslíku < 300 mmHg).
• Respirační selhání [definované jako potřeba vysokého průtoku kyslíku, neinvazivní ventilace, mechanické ventilace nebo extrakorporální membránové oxygenace (ECMO)].
• Průkaz šoku (systolický krevní tlak < 90 mmHg, diastolický krevní tlak < 60 mmHg nebo potřeba podání vazopresorických látek).
• Významná akutní renální, jaterní nebo neurologická dysfunkce.
• Přijetí na jednotku intenzivní péče.
• Smrt. a. n1 = Počet účastníků splňujících definici cílového parametru. b. n2 = počet účastníků ohrožených daným cílovým parametrem. c. Dvoustranný interval spolehlivosti (CI) pro účinnost vakcíny je odvozen na základě Clopperovy a Pearsonovy

metody upravené podle doby sledování.

• d. Účinnost hodnocená na základě veškeré populace pro hodnocení účinnosti s 1. dávkou (modifikovaná se záměrem léčit), která zahrnovala všechny randomizované účastníky, kteří dostali alespoň 1 dávku hodnocené léčby.
• e. Celková doba sledování vyjádřená v 1 000 osoborocích pro daný cílový parametr u všech účastníků v každé skupině s rizikem pro cílový parametr. Časové období pro získání případu COVID-19 je od po 1. dávce do konce období sledování.
• f. Účinnost hodnocená na základě populace hodnotitelné pro účinnost (7 dní), která zahrnovala všechny způsobilé randomizované účastníky, kteří dostali všechny dávky hodnocené léčby podle randomizace v rámci předem stanoveného časového období a neměli žádné další důležité odchylky od protokolu podle rozhodnutí lékaře.
• g. Celková doba sledování vyjádřená v 1 000 osoborocích pro daný cílový parametr u všech účastníků v každé skupině s rizikem pro daný cílový parametr. Časové období pro získání případu onemocnění COVID-19 je od 7 dnů po 2. dávce do konce období sledování.

Účinnost a imunogenita u dospívajících ve věku 12 až 15 let – po 2 dávkách V úvodní analýze Studie 2 u dospívajících ve věku 12 až 15 let (jež reprezentovala medián doby následného sledování v délce ˃ 2 měsíce po 2. dávce) bez průkazu prodělané infekce nebyly žádné případy u 1 005 účastníků, kteří dostali vakcínu, a 16 případů z 978 účastníků, kteří dostali placebo. Bodový odhad účinnosti je 100 % (95% interval spolehlivosti 75,3; 100,0). U účastníků s nebo bez průkazu prodělané infekce bylo 0 případů z 1 119 účastníků, kteří dostali vakcínu, a 18 případů z 1 110 účastníků, kteří dostali placebo. To také naznačuje, že bodový odhad účinnosti je 100 % (95% interval spolehlivosti 78,1; 100,0).

U dodatečných potvrzených případů onemocnění COVID-19, k nimž došlo během zaslepeného, placebem kontrolovaného následného sledování, byly provedeny aktualizované analýzy účinnosti, jež

reprezentovaly dobu až 6 měsíců po 2. dávce v populaci pro hodnocení účinnosti. V aktualizované analýze účinnosti ve studii 2, provedené u dospívajících ve věku 12 až 15 let bez průkazu prodělané infekce, se u 1 057 účastníků, kterým byla podána vakcína, nevyskytl žádný případ a u 1 030 účastníků, kterým bylo podáno placebo, došlo ke 28 případům. Odhad bodu účinnosti v období, kdy byla převládajícím kmenem v populaci varianta alfa, je 100 % (95% interval

• spolehlivosti 86,8; 100,0). U účastníků s průkazem prodělané infekce nebo bez tohoto průkazu nedošlo u 1 119 těch, kterým byla podána vakcína, k žádnému případu a u 1 109 účastníků, jimž bylo podáno placebo, ke 30 případům. To rovněž naznačuje, že odhad bodu účinnosti je 100 % (95% interval
• spolehlivosti 87,5; 100,0).

Ve Studii 2 byla provedena analýza neutralizačních titrů viru SARS-CoV-2 jeden měsíc po druhé dávce u náhodně vybrané podskupiny účastníků, kteří do 1 měsíce po dávce 2 neměli sérologické nebo virologické průkazy prodělané infekce virem SARS-CoV-2, která porovnávala odpověď u dospívajících ve věku 12 až 15 let (n = 190) s účastníky ve věku 16 až 25 let (n = 170).

Poměr geometrických průměrných titrů (GMT) ve skupině ve věku 12 až 15 let ke skupině ve věku

• 16 až 25 let byl 1,76; s oboustranným 95% CI 1,47 až 2,10. Proto bylo splněno 1,5násobné kritérium noninferiority, protože dolní mez 2stranného 95% CI pro poměr geometrického průměru [GMR] byla > 0,67. Účinnost a imunogenita u dětí ve věku 5 až 11 let (tj. ve věku 5 až méně než 12 let) – po 2 dávkách

• Studie 3 je studie fáze 1/2/3, která se skládá z otevřené části zaměřené na zjištění dávky vakcíny (fáze 1) a multicentrické, mezinárodní, randomizované, fyziologickým roztokem jako placebem kontrolované části zaslepené pro pozorovatele hodnotící účinnost (fáze 2/3), do které byli zařazeni účastníci ve věku 5 až 11 let. Většina (94,4 %) randomizovaných příjemců vakcíny dostala druhou dávku 19 dní až 23 dní po první dávce.

Úvodní deskriptivní výsledky účinnosti vakcíny u dětí ve věku 5 až 11 let bez známek předchozí infekce virem SARS-CoV-2 jsou uvedeny v tabulce 9. U účastníků s prokázanou předchozí infekcí virem SARS-CoV-2 nebyly pozorovány žádné případy onemocnění COVID-19 ani ve skupině s vakcínou, ani ve skupině s placebem.

• Tabulka 9. Účinnost vakcíny – první výskyt onemocnění COVID-19 od 7 dnů po 2. dávce: bez důkazu infekce před 7 dny po 2. dávce – fáze 2/3 – děti ve věku 5 až 11 let hodnotitelná populace pro účinnost

Poznámka: Potvrzené případy byly určeny na základě reverzní transkripční polymerázové řetězové reakce (RTPCR) a alespoň 1 příznaku odpovídajícího onemocnění COVID-19 (příznaky zahrnovaly: horečku; nový nebo zesílený kašel; novou nebo zesílenou dušnost; zimnici; novou nebo zesílenou bolest svalů; novou ztrátu chuti nebo čichu; bolest v krku; průjem; zvracení).

• Do analýzy byli zahrnuti účastníci, kteří neměli žádný důkaz o prodělané infekci virem SARS-CoV-2 (tj. negativní N-vázané protilátky [sérum] při návštěvě 1 a virus SARS-CoV-2 nezjištěný pomocí NAAT [nosní výtěr] při návštěvě 1 a 2) a měli negativní NAAT (nosní výtěr) při jakékoli neplánované návštěvě před 7 dny po 2. dávce a. N = počet účastníků v dané skupině. b. n1 = počet účastníků splňujících definici cílového ukazatele.

• c. Celková doba sledování v 1 000 osoborocích pro daný cílový ukazatel u všech účastníků v každé skupině s rizikem pro cílový ukazatel. Časové období pro nárůst případů onemocnění COVID-19 je od 7 dnů po podání 2. dávky do konce období sledování.

• d. n2 = počet účastníků s rizikem pro daný cílový ukazatel.

• U dodatečných potvrzených případů onemocnění COVID-19, k nimž došlo během zaslepeného, placebem kontrolovaného následného sledování, byly provedeny předem specifikované analýzy účinnosti řízené hypotézou, jež reprezentovaly dobu až 6 měsíců po 2. dávce v populaci pro hodnocení účinnosti.

• V analýze účinnosti ve studii 3, provedené u dětí ve věku 5 až 11 let bez důkazu prodělané infekce, se u 2 703 účastníků, kterým byla podána vakcína, vyskytlo 10 případů a u 1 348 účastníků, kterým bylo podáno placebo, došlo ke 42 případům. Odhad bodu účinnosti v období, kdy byla převládajícím kmenem v populaci varianta delta, je 88,2 % (95% interval spolehlivosti 76,2; 94,7). U účastníků s důkazem prodělané infekce nebo bez tohoto důkazu došlo u 3 018 těch, kterým byla podána vakcína, k 12 případům a u 1 511 účastníků, jimž bylo podáno placebo, ke 42 případům. Odhad bodu účinnosti je 85,7 % (95% interval spolehlivosti 72,4; 93,2).

• Ve studii 3 prokázala analýza 50% neutralizačních titrů viru SARS-CoV-2 (NT50) 1 měsíc po podání

2. dávky u náhodně vybrané podskupiny účastníků účinnost imunologickým přemostěním imunitních odpovědí při srovnání dětí ve věku 5 až 11 let (tj. ve věku 5 až méně než 12 let) v části studie 3 fáze 2/3 s účastníky ve věku 16 až 25 let v části studie 2 fáze 2/3, kteří neměli žádné sérologické nebo virologické důkazy o prodělané infekci virem SARS-CoV-2 do 1 měsíce po podání 2. dávky, což splňuje předem stanovená kritéria imunologického přemostění jak pro poměr geometrických průměrů (GMR), tak pro rozdíl sérologických odpovědí, přičemž sérologická odpověď byla definována jako dosažení alespoň čtyřnásobného zvýšení NT50 viru SARS-CoV-2 oproti výchozí hodnotě (před podáním 1. dávky).

GMR NT50 viru SARS-CoV-2 1 měsíc po 2. dávce u dětí ve věku 5 až 11 let (tj. ve věku 5 až méně než 12 let) proti mladým dospělým ve věku 16 až 25 let byl 1,04 (2stranný 95% CI: 0,93; 1,18). Mezi účastníky bez předchozích známek infekce virem SARS-CoV-2 do 1 měsíce po podání 2. dávky mělo 99,2 % dětí ve věku 5 až 11 let a 99,2 % účastníků ve věku 16 až 25 let sérologickou odpověď 1 měsíc po podání 2. dávky. V případě dětí ve věku 5 až 11 let a mladých lidí ve věku 16 až 25 let byla sérologická odpověď prokázána až po 1 měsíci po podání 2. dávky. Rozdíl v podílech účastníků, kteří měli sérologickou odpověď mezi dvěma věkovými skupinami (děti – mladí dospělí), byl 0,0 % (2stranný 95% CI: -2,0 %; 2,2 %). Tyto informace jsou uvedeny v tabulce 10.

• Tabulka 10. Souhrn geometrického průměrného poměru pro 50% neutralizační titr a rozdíl v procentech účastníků se sérologickou odpovědí – srovnání dětí ve věku 5 až 11 let (studie 3) s účastníky ve věku 16 až 25 let (studie 2) – účastníci bez známek infekce do 1 měsíce po podání 2. dávky – podskupina imunologického přemostění – fáze 2/3 – populace hodnotitelná na imunogenitu

Zkratky: CI = interval spolehlivosti; GMR = poměr geometrických průměrů; GMT = geometrický průměrný titr; LLOQ = dolní mez kvantifikace; NAAT = test amplifikace nukleových kyselin; NT50 = 50% neutralizační titr; virus SARS-CoV-2 = těžký akutní respirační syndrom vyvolaný koronavirem 2. Poznámka: Účastníci, kteří neměli žádné sérologické nebo virologické důkazy (do 1 měsíce po odběru vzorku krve po 2. dávce) o prodělané infekci virem SARS-CoV-2 (tj, N-vázané protilátky [sérum] negativní při návštěvě s podáním 1. dávky a 1 měsíc po 2. dávce, virus SARS-CoV-2 nezjištěn pomocí NAAT [nosní výtěr] při návštěvě s podáním 1. dávky a 2. dávky a negativní NAAT (nosní výtěr) při kterékoli neplánované návštěvě do

• 1 měsíce po odběru krve po 2. dávce) a neměli v anamnéze žádné onemocnění COVID-19, byli zahrnuti do analýzy. Poznámka: Sérologická odpověď je definována jako dosažení ≥ 4násobného zvýšení oproti výchozí hodnotě (před 1. dávkou). Pokud je výchozí měření nižší než LLOQ, považuje se výsledek testu po očkování ≥ 4 × LLOQ za sérologickou odpověď. a. N = počet účastníků s platnými a určitelnými výsledky testu před očkováním a 1 měsíc po podání 2. dávky.

Tyto hodnoty jsou také jmenovateli použitými při výpočtech procentuální četnosti sérologické odpovědi. b. Protokolárně stanovené načasování odběru krevních vzorků. c. GMT a dvoustranné 95% CI byly vypočteny exponenciálním vyjádřením průměrného logaritmu titrů

a odpovídajících CI (na základě Studentova t rozložení). Výsledky testů pod LLOQ byly stanoveny na 0,5 × LLOQ.

d. GMR a dvoustranné 95% CI byly vypočteny exponenciálním vyjádřením průměrného rozdílu logaritmů titrů (věk 5 až 11 let minus věk 16 až 25 let) a odpovídajícího CI (na základě Studentova t rozložení). e. Imunologické přemostění podle GMT je deklarováno, pokud je dolní hranice dvoustranného 95% CI pro GMR větší než 0,67 a bodový odhad GMR je ≥ 0,8.

• f. NT50 viru SARS-CoV-2 byly stanoveny pomocí mikroneutralizačního testu viru SARS-CoV-2 mNeonGreen Virus Assay. Test používá fluorescenční reportérový virus odvozený od kmene USA_WA1/2020 a neutralizace viru se odečítá na monovrstvách buněk Vero. Vzorek NT50 je definován jako vzájemné zředění séra, při kterém je neutralizováno 50 % viru.
• g. n = počet účastníků se sérologickou odpovědí na základě NT50 1 měsíc po podání 2. dávky. h. Přesný dvoustranný CI na základě Clopperovy a Pearsonovy metody. i. Rozdíl v podílech vyjádřený v procentech (věk 5 až 11 let minus věk 16 až 25 let). j. Přesný 2stranný CI založený na metodě Miettinena a Nurminena pro rozdíl v podílech, vyjádřený

v procentech. k. Imunologické přemostění založené na četnosti sérologické odpovědi je deklarováno, pokud je dolní hranice 2stranného 95% CI pro rozdíl sérologické odpovědi větší než 10,0 %.

Imunogenita u účastníků ve věku 18 let a starších – po posilovací dávce Účinnost posilovací dávky vakcíny Comirnaty byla ve studii 2 založena na hodnocení 50% neutralizačních titrů protilátek (NT50) proti viru SARS-CoV-2 (USA_WA1/2020). V této studii byla posilovací dávka podána 5 až 8 měsíců (medián 7 měsíců) po druhé dávce. Ve studii 2 prokázaly analýzy NT50 1 měsíc po posilovací dávce v porovnání s 1 měsícem po primární sérii u jedinců ve věku 18 až 55 let, kteří neměli žádné sérologické nebo virologické důkazy o prodělané infekci virem SARS-CoV-2 do 1 měsíce po posilovací vakcinaci, noninferioritu jak pro geometrický průměrný poměr (GMR), tak pro rozdíl v četnostech sérologické odpovědi. Sérologická odpověď u účastníka byla definována jako dosažení ≥ 4násobného zvýšení NT50 oproti výchozímu stavu (před primární sérií). Tyto analýzy jsou shrnuty v tabulce 11.

• Tabulka 11. Neutralizační test viru SARS-CoV-2 – NT50 (titr)†(SARS-CoV-2 USA_WA1/2020) – srovnání GMT a četnosti sérologické odpovědi 1 měsíc po

posilovací dávce a 1 měsíc po primární sérii – účastníci ve věku 18 až 55 let bez známek infekce do 1 měsíce po posilovací dávce* – populace s hodnotitelnou imunogenitou po posilovací dávce±

Zkratky: CI = interval spolehlivosti; GMR = poměr geometrického průměru; GMT = titr geometrického průměru; LLOQ = dolní limit kvantifikace; N-vazba = SARS-CoV-2 nukleoproteinová vazba; NAAT = test amplifikace nukleové kyseliny; NT50 = 50% neutralizační titr; SARS-CoV-2 = závažný akutní respirační syndrom vyvolaný koronavirem 2; A/N = ano/ne. † NT50 viru SARS-CoV-2 byly stanoveny pomocí mikroneutralizačního testu viru SARS-CoV-2 mNeonGreen. Test používá fluorescenční reportérový virus odvozený od kmene USA_WA1/2020 a neutralizace viru se odečítá na monovrstvách buněk Vero. Vzorek NT50 je definován jako vzájemné ředění séra, při kterém je neutralizováno 50 % viru.

• Do analýzy byli zahrnuti účastníci, kteří neměli žádný sérologický nebo virologický průkaz (do 1 měsíce po podání posilovací dávky vakcíny Comirnaty) o prodělané infekci virem SARS-CoV-2 (tj. N-vázané protilátky [sérum] negativní a virus SARS-CoV-2 nebyl detekován pomocí NAAT [nosní výtěr]) a měli negativní NAAT (nosní výtěr) při jakékoli neplánované návštěvě do 1 měsíce po posilovací dávce.

± Všichni způsobilí účastníci, kteří dostali 2 dávky vakcíny Comirnaty podle původní randomizace, přičemž

2. dávku dostali v rámci předem definovaného časového období (během 19 až 42 dnů po 1. dávce), dostali posilovací dávku vakcíny Comirnaty, měli alespoň 1 platný a určitelný výsledek imunogenity po posilovací dávce z odběru krve v rámci příslušného časového období (během 28 až 42 dnů po posilovací dávce) a neměli žádné další důležité odchylky od protokolu podle rozhodnutí lékaře.

• a. n = počet účastníků s platnými a určitelnými výsledky testu v obou časových bodech odběru vzorků v rámci stanoveného časového období.
• b. GMT a 2stranné 95% CI byly vypočteny exponenciálním vyjádřením průměrného logaritmu titrů a příslušných CI (na základě Studentova t rozdělení). Výsledky testů pod LLOQ byly stanoveny na 0,5násobku LLOQ.
• c. GMR a 2stranné 97,5% CI byly vypočteny exponováním průměrných rozdílů logaritmů testu a odpovídajících CI (na základě Studentova t rozdělení).
• d. Noninferiorita je deklarována, pokud je dolní hranice dvoustranného 97,5% CI pro GMR > 0,67 a bodový odhad GMR činí ≥ 0,80.
• e. n = počet účastníků s platnými a určitelnými výsledky testu pro daný test při výchozím stavu, 1 měsíc po

2. dávce a 1 měsíc po posilovací dávce v rámci stanoveného časového období. Tyto hodnoty jsou denominátory pro výpočty procent.

• f. Počet účastníků se sérologickou odpovědí na daný test v daném časovém bodě odběru dávky / vzorku. Přesný dvoustranný CI na základě Clopperovy a Pearsonovy metody.
• g. Rozdíl v podílech vyjádřený v procentech (1 měsíc po posilovací dávce – 1 měsíc po 2. dávce).
• h. Upravený dvoustranný Waldův CI pro rozdíl v podílech, vyjádřený v procentech.
• i. Noninferiorita je deklarována, pokud je dolní hranice dvoustranného 97,5% CI pro procentuální rozdíl > 10 %.

Relativní účinnost vakcíny u účastníků ve věku 16 let a starších – po posilovací dávce Průběžná analýza účinnosti ve studii 4, placebem kontrolované studii posilovací dávky provedené

• u přibližně 10 000 účastníků ve věku 16 let a starších, kteří byli zařazeni ze studie 2, hodnotila potvrzené případy onemocnění COVID-19 zjištěné nejméně 7 dní po vakcinaci posilovací dávkou až do dne ukončení sběru dat 5. října 2021, což představuje medián 2,5 měsíce následného sledování po posilovací dávce. Posilovací dávka byla podána 5 až 13 měsíců (medián 11 měsíců) po druhé dávce. Hodnocena byla účinnost vakcinace posilovací dávkou vakcíny Comirnaty po základním očkování ve

srovnání se skupinou, jíž bylo v rámci posilovací dávky podáno placebo a jež dostala pouze základní očkování.

Informace o relativní účinnosti vakcíny u účastníků ve věku 16 let a starších bez důkazu předchozí infekce virem SARS-CoV-2 uvádí tabulka 12. Relativní účinnost vakcíny u účastníků s důkazem předchozí infekce virem SARS-CoV-2 či bez takového důkazu byla 94,6 % (95% interval

• spolehlivosti 88,5 % až 97,9 %), podobně jako tomu bylo u účastníků bez důkazu předchozí infekce. Případy primárního onemocnění COVID-19, pozorované od 7 dní po podání posilovací dávky vakcíny, zahrnovaly 7 primárních případů ve skupině s vakcínou Comirnaty a 124 primárních případů ve skupině s placebem.

• Tabulka 12. Účinnost vakcíny – první výskyt onemocnění COVID-19 od 7 dnů po posilovací dávce vakcíny – účastníci ve věku 16 let a starší bez důkazu infekce – populace hodnotitelná pro účinnost

Poznámka: Potvrzené případy byly stanoveny reverzní transkripčně-polymerázovou řetězovou reakcí (RT-PCR) a alespoň 1 příznakem odpovídajícím onemocnění COVID-19 (příznaky zahrnovaly: horečku, nový nebo zhoršený kašel, novou nebo zhoršenou dyspnoe, zimnici, novou nebo zhoršenou bolest svalů, novou ztrátu chuti nebo čichu, bolest v krku, průjem nebo zvracení).

• Účastníci, kteří neměli žádné sérologické nebo virologické důkazy (7 nebo více dnů před podáním posilovací dávky vakcíny) předcházející infekce virem SARS-CoV-2 (tj. N-vazebná protilátka [sérum] negativní při návštěvě 1 a virus SARS-CoV-2 nedetekován pomocí testů NAAT [výtěr nosu] při návštěvě 1) a měli negativní NAAT (výtěr nosu) při jakékoli neplánované návštěvě před 7 dny po posilovací dávce, byli zařazeni do analýzy.

• a. n = počet účastníků ve specifikované skupině.
• b. n1 = počet účastníků splňujících definici cílového parametru.
• c. Celková doba sledování vyjádřená v 1 000 osoborocích pro daný cílový parametr u všech účastníků v každé skupině s rizikem pro cílový parametr. Časové období pro získání případu COVID-19 je od 7 dnů po posilovací dávce vakcíny do konce období sledování.
• d. n2 = počet účastníků s rizikem pro cílový parametr.
• e. Relativní účinnost vakcíny ve skupině s posilovací dávkou vakcíny Comirnaty ve srovnání se skupinou s placebem (bez posilovací dávky).
• f. Dvoustranný interval spolehlivosti pro relativní účinnost vakcíny je odvozen na základě Clopperovy a Pearsonovy metody upravené vzhledem k době sledování.

Imunogenita u dětí ve věku od 5 do 11 let (tj. ve věku 5 až méně než 12 let) – po posilovací dávce Posilovací dávka vakcíny Comirnaty byla ve studii 3 podána 401 náhodně vybraným účastníkům. Účinnost posilovací dávky ve věku 5 až 11 let je odvozena z údajů o imunogenitě. Imunogenita byla hodnocena podle NT50 u referenčního kmene viru SARS-CoV-2 (USA_WA1/2020). Analýzy NT50 za 1 měsíc po posilovací dávce v porovnání se stavem před posilovací dávkou prokázaly podstatné zvýšení GMT u jedinců ve věku od 5 do 11 let včetně, kteří neměli sérologický ani virologický důkaz předchozí infekce virem SARS-CoV-2 do 1 měsíce po 2. dávce a po posilovací dávce. Tato analýza je

• shrnuta v tabulce 13.

Tabulka 13. Souhrn geometrického průměru titrů – NT50 – účastníci bez důkazu infekce –fáze 2/3 – soubor imunogenity – věk 5 až 11 let včetně – populace hodnotitelná naimunogenitu

Zkratky: CI = interval spolehlivosti; GMR = poměr geometrických průměrů; GMT = geometrický průměrný titr; LLOQ = dolní mez kvantifikace; NT50 = 50% neutralizační titr; virus SARS-CoV-2 = těžký akutní respirační syndrom vyvolaný koronavirem 2. a. Protokolárně stanovené načasování odběru krevních vzorků. b. n = počet účastníků s platnými a konečnými výsledky testu pro specifický test v časovém bodě podání

dávky/odběru.

• c. GMT a dvoustranné 95% CI byly vypočteny exponenciálním vyjádřením průměrného logaritmu titrů a odpovídajících CI (na základě Studentova t rozložení). Výsledky testů pod LLOQ byly stanoveny na 0,5 × LLOQ.
• d. GMR a dvoustranné 95% CI byly vypočteny exponenciálním vyjádřením průměrného rozdílu logaritmů titrů (1 měsíc po posilovací dávce minus 1 měsíc po 2. dávce) a odpovídajícího CI (na základě Studentova t rozložení).

Imunogenita posilovací dávky po primární vakcinaci jinou schválenou vakcínou proti onemocnění COVID-19 Účinnost posilovací dávky vakcíny Comirnaty (30 mikrogramů) u osob, které absolvovaly primární vakcinaci jinou schválenou vakcínou proti onemocnění COVID-19 (heterologní posilovací dávka), je odvozena z údajů o imunogenitě z nezávislé otevřené klinické studie fáze 1/2 National Institutes of Health (NIH) (NAA0000000) provedené ve Spojených státech. V této studii dostali dospělí (věkové rozmezí 19 až 80 let), kteří absolvovali primární vakcinaci vakcínou Moderna 100 mikrogramů v sérii

• 2 dávek (n = 51, průměrný věk 54 ± 17 let), jednorázovou dávkou vakcíny Janssen (n = 53, průměrný věk 48 ± 14 let) nebo vakcínou Comirnaty 30 mikrogramů v sérii 2 dávek (n = 50, průměrný věk 50 ± 18 let) nejméně 12 týdnů před zařazením do studie a kteří neuvedli žádnou anamnézu infekce virem SARS-CoV-2, posilovací dávku vakcíny Comirnaty (30 mikrogramů). Posilovací dávka vakcíny Comirnaty vyvolala 36-, 12- a 20násobné zvýšení GMR neutralizačních titrů po primárních dávkách vakcín Janssen, Moderna a Comirnaty, v uvedeném pořadí.

Heterologní posilovací dávka vakcíny Comirnaty byla rovněž hodnocena ve studii CoV-BOOST (EudraCT 2021-002175-19), multicentrické, randomizované, kontrolované studii fáze 2 u třetí posilovací dávky vakcíny proti onemocnění COVID-19, ve které bylo 107 dospělých účastníků (medián věku 71 let, interkvartilové rozmezí 54 až 77 let) randomizováno nejméně 70 dní po podání

• 2 dávek vakcíny AstraZeneca proti onemocnění COVID-19. Po primární sérii vakcíny AstraZeneca proti onemocnění COVID-19 se násobná změna GMR NT50 neutralizačních protilátek proti pseudoviru (divoký typ) zvýšila 21,6násobně při heterologní posilovací dávce vakcíny Comirnaty (n = 95).

Imunogenita u účastníků starších 55 let – po posilovací dávce (čtvrté dávce) vakcíny Comirnaty (30 mikrogramů) V dílčí analýze podmnožiny ze studie 4 (podstudie E) obdrželo 305 účastníků starších 55 let, kteří dokončili řadu 3 dávek vakcíny Comirnaty, jako posilovací dávku (čtvrtou dávku) vakcínu Comirnaty (30 mikrogramů) 5 až 12 měsíců po obdržení 3. dávky. Údaje o imunogenitě pro podskupinu viz tabulka 8.

Imunogenita u účastníků ve věku 18 až ≤ 55 let – po posilovací dávce (čtvrté dávce) vakcíny Comirnaty (30 mikrogramů) V podstudii D (podmnožina ze studie 2 [3. fáze] a studie 4 [3. fáze]) obdrželo 325 účastníků ve věku 18 až ≤ 55 let, kteří dokončili řadu 3 dávek vakcíny Comirnaty, jako posilovací dávku (čtvrtou dávku) vakcínu Comirnaty (30 mikrogramů) 90 až 180 dnů po obdržení 3. dávky. Údaje o imunogenitě pro podskupinu viz tabulka 14.

• Tabulka 14. Souhrn údajů o imunogenitě od účastníků studie AA0000000, podstudie D (množina úplné rozšířené kohorty 2) a podstudie E (rozšířená kohorta – podmnožina imunogenity), kteří obdrželi jako posilovací dávku (čtvrtou dávku) vakcínu Comirnaty 30 mikrogramů – účastníci bez průkazu infekce až do 1 měsíce po posilovací dávce – populace s hodnotitelnou imunogenitou

Zkratky: CI = interval spolehlivosti; GMT = titr geometrického průměru; LLOQ = dolní limit kvantifikace; N-vazba = SARS-CoV-2 nukleoproteinová vazba; NAAT = test amplifikace nukleové kyseliny; NT50 = 50% neutralizační titr; SARS-CoV-2 = závažný akutní respirační syndrom vyvolaný koronavirem 2. Poznámka: Medián doby od 3. dávky do 4. dávky vakcíny Comirnaty 30 mikrogramů je 4,0 měsíce pro podstudii D, kohortu 2 a 6,3 měsíce pro podstudii E, rozšířenou kohortu. Poznámka: Plná rozšířená množina podstudie D = kohorta 2 bez ověřovací skupiny; podmnožina imunogenity podstudie E = náhodný vzorek 230 účastníků v každé skupině vakcíny vybraných z rozšířené kohorty. Poznámka: Účastníci, kteří neměli žádné sérologické nebo virologické důkazy (odběr vzorků krve dříve než

• 1 měsíc po studijní vakcinaci) předcházející infekce virem SARS-CoV-2 (tj. negativní výsledek N-vazebné protilátky [sérum] na návštěvách při studijní vakcinaci a za 1 měsíc po vakcinaci, negativní výsledek NAAT [stěr z nosu] na návštěvě se studijní vakcinací a jakékoliv neplánované návštěvě před odběrem vzorku krve

• 1 měsíc po studijní vakcinaci) a kteří neměli onemocnění COVID-19 ve zdravotní anamnéze, byli zařazeni do analýzy. Poznámka: Sérologická odpověď je definována jako dosažení ≥ 4násobného zvýšení NT50 oproti výchozímu stavu (před studijní vakcinací). Pokud je hodnota naměřená ve výchozím stavu pod hodnotou LLQQ, je považována za sérologickou odpověď naměřená hodnota po očkování ≥ 4 × LLOQ.

• a. Protokolárně stanovené načasování odběru krevních vzorků.

• b. N = počet účastníků s platnými a určitelnými výsledky testu pro daný test v daném časovém bodě odběru vzorků.

• c. N = počet účastníků s platnými a určitelnými výsledky testu pro daný test jak v časovém bodě před očkováním, tak i v daném časovém bodě odběru vzorků.

• d. GMT a 2stranné 95% CI byly vypočteny exponenciálním vyjádřením průměrného logaritmu titrů

• a příslušných CI (na základě Studentova t rozdělení). Výsledky testů pod LLOQ byly stanoveny na 0,5násobku LLOQ.

• e. Počet účastníků se sérologickou odpovědí na daný test v daném časovém bodě odběru vzorku.

• f. Přesný dvoustranný CI na základě Clopperovy a Pearsonovy metody.

Imunogenita u těhotných účastnic a kojenců narozených těhotným účastnicím – po 2 dávkách vakcíny Comirnaty

• Studie 9 byla mezinárodní, placebem kontrolovaná, pro pozorovatele zaslepená studie fáze 2/3, do níž byly zařazovány těhotné účastnice ve věku 18 let a starší, které dostaly 2 dávky vakcíny Comirnaty (n = 173) nebo placebo (n = 173). Těhotné účastnice dostaly první dávku vakcíny Comirnaty ve 24. až

34. týdnu těhotenství a většina z nich (90,2 %) dostala druhou dávku 19 až 23 dnů po první dávce. Byla provedena popisná analýza imunogenity u těhotných účastnic, které dostaly vakcínu Comirnaty ve studii 9, ve srovnání s komparativní podskupinou netěhotných účastnic ze studie 2. Byl v ní hodnocen poměr neutralizačního GMT (GMR) 1 měsíc po podání 2. dávky. Populace pro vyhodnocení imunogenity, která dostala vakcínu Comirnaty buď ve skupině těhotných účastnic ve studii 9 (n = 111), nebo ve skupině netěhotných účastnic ve studii 2 (n = 114), měla medián věku 30 let (rozmezí 18 až 44 let) a zahrnovala 37,8 %, resp. 3,5 % účastnic s pozitivitou na virus SARS-CoV-2 ve výchozím stavu. Mezi účastnicemi bez prokázané předchozí infekce virem SARS-CoV-2 až do 1 měsíce po podání

35. dávky byl pozorovaný 50% neutralizační GMT viru SARS-CoV-2 1 měsíc po podání 2. dávky nižší

• u těhotných účastnic (studie 9) než u netěhotných účastnic (studie 2) (poměr GMT [GMR] byl 0,67 [95% CI: 0,50; 0,90]).

Mezi účastnicemi s prokázanou předchozí infekcí virem SARS-CoV-2 nebo bez ní až do 1 měsíce po podání 2. dávky byl GMT upravený podle modelu 1 měsíc po podání 2. dávky u těhotných účastnic i u netěhotných účastnic podobný (poměr GMT upravený podle modelu [GMR] byl 0,95 [95% CI:

• 0,69; 1,30]). Hodnoty GMT a GMR upravené podle modelu byly vypočítány na základě regresního modelu s úpravou pro věk a výchozí neutralizační titry.

Imunogenita u imunokompromitovaných účastníků (dospělých a dětí)

• Studie 10 je otevřená studie fáze 2b (n = 124), do které byli zařazeni imunokompromitovaní účastníci ve věku od 2 do < 18 let léčení imunomodulanty, účastníci po transplantaci pevného orgánu (během předchozích 3 měsíců) a užívají imunosupresiva nebo účastníci po transplantaci kostní dřeně nebo kmenových buněk nejméně 6 měsíců před zařazením do studie, a byli do ní zařazováni také imunokompromitovaní účastníci ve věku 18 let a starší léčení pro nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC) nebo chronickou lymfocytární leukemii (CLL), podstupující hemodialýzu pro sekundární nebo terminální stadium onemocnění ledvin nebo podstupující léčbu imunomodulanty pro autoimunitní zánětlivé onemocnění. Účastníci dostali 4 dávky vakcíny Comirnaty odpovídající jejich věku (3 μg, 10 μg, nebo 30 μg); první 2 dávky byly podány v odstupu 21 dnů, třetí dávka následovala 28 dnů po druhé dávce a čtvrtá dávka 3 až 6 měsíců po 3. dávce.

Analýza údajů o imunogenitě 1 měsíc po podání 3. dávky (26 účastníků ve věku 2 až < 5 let, 56 účastníků ve věku 5 až < 12 let, 11 účastníků ve věku 12 až < 18 let a 4 účastníci ve věku ≥ 18 let) a 1 měsíc po podání 4. dávky (16 účastníků ve věku 2 až < 5 let, 31 účastníků ve věku 5 až < 12 let,

• 6 účastníků ve věku 12 až < 18 let a 4 účastníci ve věku ≥ 18 let) v populaci pro hodnocení imunogenity bez průkazu předchozí infekce prokázala imunitní odpověď vyvolanou vakcínou. Jeden měsíc po 3. dávce byly pozorovány výrazně vyšší hodnoty GMT, které se ještě zvýšily 1 měsíc po

4. dávce a zůstaly vysoké 6 měsíců po 4. dávce ve srovnání s hodnotami pozorovanými před očkováním ve všech věkových skupinách a podskupinách onemocnění. Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s vakcínou Comirnaty u pediatrické populace k prevenci onemocnění COVID-19 (informace o použití

• u pediatrické populace viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnostiNeuplatňuje se.

• 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních studií toxicity po opakovaném podávání a reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Obecná toxicita

• U potkanů, kterým byla intramuskulárně podávána vakcína Comirnaty (dostali 3 plné dávky pro člověka jednou týdně, které vedly k relativně vyšším hladinám u potkanů v důsledku rozdílů v tělesné hmotnosti), se vyskytl edém a erytém v místě podání injekce a zvýšení počtu bílých krvinek (včetně bazofilů a eozinofilů) odpovídající zánětlivé odpovědi a rovněž vakuolizace portálních hepatocytů bez známek poškození jater. Všechny účinky byly reverzibilní. Genotoxicita / karcinogenita

Studie genotoxicity ani kancerogenity nebyly provedeny. U složek vakcíny (lipidy a mRNA) se neočekává genotoxický potenciál.

Reprodukční toxicita Reprodukční a vývojová toxicita byla hodnocena na potkanech v kombinované studii fertility a vývojové toxicity, ve které byla samicím potkanů podána intramuskulárně vakcína Comirnaty před pářením a během březosti (dostaly 4 plné dávky pro člověka, které vedly k relativně vyšším hladinám

• u potkanů v důsledku rozdílů v tělesné hmotnosti mezi 21. dnem před pářením a 20. dnem březosti). Odpovědi na neutralizační protilátky proti viru SARS-CoV-2 byly přítomny u samic před pářením až do konce studie ve 21. postnatálním dni a rovněž u plodů a potomků. Nebyly zjištěny žádné účinky spojené s očkováním na plodnost samic, těhotenství nebo vývoj embrya/plodu nebo potomstva. Údaje

o možném placentárním přenosu nebo vylučování do mateřského mléka pro vakcínu Comirnaty nejsou k dispozici.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

((4-hydroxybutyl)azanediyl)bis(hexane-6,1-diyl)bis(2-hexyldecanoate) (ALC-0315) 2-[(polyethylene glycol)-2000]-N,N-ditetradecylacetamide (ALC-0159) Kolfosceryl-stearát Cholesterol Trometamol Trometamol-hydrochlorid Sacharosa Voda pro injekci

• 6.2 Inkompatibility Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky.

6.3 Doba použitelnosti

Ověřte si podmínky uchovávání uvedené pro zmrazené injekční lahvičky a pro pouze chlazené injekční lahvičky.

Na zmrazených injekčních lahvičkách je potisk EXP při −90 °C až −60 °C. Na pouze chlazených injekčních lahvičkách je potisk EXP při 2 °C až 8 °C.

Injekční lahvičky

Neotevřené zmrazené injekční lahvičky Jednodávkové a vícedávkové injekční lahvičky Vakcína bude obdržena ve zmrazeném stavu při teplotě −90 °C až −60 °C. Zmrazená vakcína může být po přijetí uchovávána buď při teplotě −90 °C až −60 °C nebo 2 °C až 8 °C.

18 měsíců, je-li uchovávána při teplotě −90 °C až −60 °C. Během 18měsíční doby použitelnosti lze rozmrazené (předtím zmrazené) injekční lahvičky uchovávat při teplotě 2 °C až 8 °C po dobu až 10 týdnů.

Rozmrazení Jednodávkové injekční lahvičky Pokud je vakcína uchovávána ve zmrazeném stavu při teplotě -90 °C až -60 °C, lze balení obsahující 10 jednodávkových injekčních lahviček rozmrazit při teplotě 2 °C až 8 °C po dobu 2 hodin nebo mohou být jednotlivé injekční lahvičky rozmrazeny při pokojové teplotě (do 30 °C) po dobu 30 minut.

Vícedávkové injekční lahvičky Pokud je vakcína uchovávána ve zmrazeném stavu při teplotě -90 °C až -60 °C, lze balení obsahující 10 vícedávkových injekčních lahviček rozmrazit při teplotě 2 °C až 8 °C po dobu 6 hodin nebo mohou být jednotlivé injekční lahvičky rozmrazeny při pokojové teplotě (do 30 °C) po dobu 30 minut.

Rozmrazené (předtím zmrazené) injekční lahvičky 10 týdnů uchovávání a transportu při teplotě 2 °C až 8 °C během 18měsíční doby použitelnosti.

• Po přenesení vakcíny pro uchovávání při teplotě 2 °C až 8 °C musí být na vnější obal zapsáno aktualizované datum použitelnosti a vakcína má být použita nebo zlikvidována do aktualizovaného data použitelnosti. Původní datum použitelnosti má být přeškrtnuto.
• Pokud je vakcína přijata při teplotě 2 °C až 8 °C, má být uchovávána při teplotě 2 °C až 8 °C. Datum použitelnosti na vnějším obalu mělo být již dříve aktualizováno tak, aby odpovídalo datu použitelnosti v chladu, a původní datum použitelnosti mělo být již dříve přeškrtnuto.

Neotevřenou injekční lahvičku lze před použitím uchovávat až 12 hodin při teplotě 8 °C až 30 °C. S rozmrazenými injekčními lahvičkami lze manipulovat za podmínek osvětlení místnosti. Po rozmrazení vakcína nesmí být znovu zmrazena. Manipulace při teplotních výkyvech u předtím zmrazených injekčních lahviček při uchovávání

• v chladničce

• Údaje o stabilitě prokazují, že je neotevřená injekční lahvička stabilní až 10 týdnů, je-li uchovávána při teplotě od -2 °C do 2 °C během 10týdenní doby uchovávání při teplotě 2 °C a 8 °C.

• Údaje o stabilitě prokazují, že injekční lahvička může být uchovávána až 24 hodin při teplotě od 8 °C do 30 °C, včetně až 12 hodin po prvním vpichu.

Tyto informace slouží jako návod pro zdravotnické pracovníky pouze v případě dočasného výkyvu teploty.

Neotevřené pouze chlazené injekční lahvičky Vícedávkové injekční lahvičky Vakcína bude obdržena a uchovávána při teplotě od 2 °C do 8 °C (pouze chlazena). 12 měsíců, je-li uchovávána při teplotě 2 °C až 8 °C.

Otevřené injekční lahvičky Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána po dobu 12 hodin při teplotě

• 2 °C až 30 °C, která zahrnuje až 6 hodin transportu. Z mikrobiologického hlediska, pokud způsob otevření nevyloučí rizika mikrobiologické kontaminace, má být přípravek použit okamžitě. Pokud není použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele. Skleněné předplněné injekční stříkačky

Vakcína bude obdržena a uchovávána při teplotě 2 °C až 8 °C (pouze v chladničce). 12 měsíců, je-li uchovávána při teplotě 2 °C až 8 °C.

Předplněné injekční stříkačky lze před použitím uchovávat až 12 hodin při teplotě 8 °C až 30 °C a lze s nimi manipulovat za podmínek osvětlení místnosti.

• 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Zmrazené injekční lahvičky Jednodávkové zmrazené injekční lahvičky a vícedávkové zmrazené injekční lahvičky uchovávejte

• v mrazničce při teplotě -90 °C až -60 °C. Pouze chlazen injekční lahvičky a skleněné předplněné injekční stříkačky

Pouze chlazen injekční lahvičky a skleněné předplněné injekční stříkačky uchovávejte při teplotě 2 °C až 8 °C. CHRAŇTE PŘED MRAZEM.

Injekční lahvičky a předplněné injekční stříkačky Uchovávejte vakcínu v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Během uchovávání je třeba minimalizovat vystavení přípravku světlu v místnosti a zabránit vystavení přímému slunečnímu světlu a ultrafialovému světlu. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po prvním otevření jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Tabulka 15. Druh obalu a obsah balení vakcíny Comirnaty KP.2

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s nímInstrukce pro zacházení s vakcínou před podáním

Vakcína Comirnaty KP.2 má být připravována zdravotnickým pracovníkem pomocí aseptické techniky, aby byla zajištěna sterilita připravené disperze.

Pokyny pro jednodávkové a vícedávkové injekční lahvičky

• Zkontrolujte, zda má injekční lahvička buď:− šedé plastové víčko a název přípravku je Comirnaty KP.2 30 mikrogramů/dávku

injekční disperze (12 let a starší), nebo

− modré plastové víčko a název přípravku je Comirnaty KP.2 10 mikrogramů/dávku

injekční disperze (děti ve věku 5 až 11 let).

• Pokud má injekční lahvička na štítku jiný název přípravku, přečtěte si souhrn údajů o přípravku

pro toto složení. Zmrazené injekční lahvičky

• Pokud se injekční lahvička uchovává zmrazená, musí se před použitím rozmrazit. Zmrazené injekční lahvičky je třeba přenést do prostředí o teplotě 2 °C až 8 °C, aby se rozmrazily. Ujistěte se, že jsou injekční lahvičky před použitím úplně rozmrazené. − Jednodávkové injekční lahvičky: Rozmrazení balení 10 jednodávkových injekčních

lahviček může trvat 2 hodiny. − Vícedávkové injekční lahvičky: Rozmrazení balení 10 vícedávkových injekčních lahviček může trvat 6 hodin.

• Po přenesení injekčních lahviček pro uchovávání při teplotě 2 °C až 8 °C aktualizujte datum použitelnosti na krabičce.
• Neotevřené injekční lahvičky mohou být uchovávány po dobu až 10 týdnů při teplotě 2 °C až 8 °C; nesmí být překročeno vytištěné datum použitelnosti (EXP).
• Alternativně lze jednotlivé zmrazené injekční lahvičky rozmrazovat po dobu 30 minut při teplotě do 30 °C.
• Neotevřenou injekční lahvičku lze před použitím uchovávat až 12 hodin při teplotě do 30 °C. S rozmrazenými injekčními lahvičkami lze manipulovat za podmínek osvětlení místnosti.

Pouze chlazené injekční lahvičky

• Neotevřené injekční lahvičky se uchovávají při teplotě 2 °C až 8 °C; nesmí být překročeno vytištěné datum použitelnosti (EXP).
• Neotevřenou injekční lahvičku lze před použitím uchovávat až 12 hodin při teplotě do 30 °C a lze s ní manipulovat za podmínek osvětlení místnosti.

Příprava dávek o objemu 0,3 ml

• Injekční lahvičky před použitím 10krát jemně převraťte. Injekční lahvičkou netřepejte.

• Před smícháním může disperze obsahovat bílé až téměř bílé, matné amorfní částice.

• Po smíchání se má vakcína jevit jako: − Šedé víčko: bílá až téměř bílá disperze bez viditelných částic. − Modré víčko: čirá až lehce opalizující disperze bez viditelných částic.

• Jestliže jsou v naředěné vakcíně patrné částice nebo vakcína změnila barvu, nepoužívejte ji.

• Zkontrolujte, zda se jedná o jednodávkovou nebo vícedávkovou injekční lahvičku, a řiďte se příslušnými pokyny pro zacházení uvedenými níže: − Jednodávkové injekční lahvičky

•  Natáhněte jednu 0,3ml dávku vakcíny.

•  Injekční lahvičku a veškerý přebytečný objem zlikvidujte.

− Vícedávkové injekční lahvičky

•  Vícedávkové injekční lahvičky obsahují 6 dávek po 0,3 ml.
•  Pomocí aseptické techniky očistěte zátku injekční lahvičky použitím antiseptického tampónu.
•  Natáhněte 0,3 ml vakcíny Comirnaty KP.2.
•  K získání 6 dávek z jedné injekční lahvičky je třeba použít injekční stříkačky a/nebo jehly s malým mrtvým prostorem. Kombinace injekční stříkačky a jehly s malým mrtvým prostorem má mít mrtvý objem maximálně 35 mikrolitrů. Pokud se používají standardní injekční stříkačky a jehly, nemusí být zajištěn dostatečný objem k získání šesté dávky z jedné injekční lahvičky.
•  Každá dávka musí obsahovat 0,3 ml vakcíny.
•  Pokud množství vakcíny zbývající v injekční lahvičce nemůže poskytnout plnou dávku 0,3 ml, injekční lahvičku a veškerý přebytečný objem zlikvidujte.
•  Zaznamenejte příslušné datum/čas na vícedávkovou injekční lahvičku. Veškerou vakcínu, jež nebyla použita do 12 hodin po prvním vpichu, zlikvidujte.

Pokyny pro skleněné předplněné injekční stříkačky

• Předplněné injekční stříkačky lze před použitím uchovávat až 12 hodin při teplotě od 8 °C do 30 °C a lze s nimi manipulovat za podmínek osvětlení místnosti.
• Pomalým otáčením krytu proti směru hodinových ručiček odstraňte kryt hrotu. Neprotřepávejte.

Nasaďte injekční jehlu vhodnou pro intramuskulární injekci a podejte celý objem. Likvidace Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

BioNTech Manufacturing GmbH An der Goldgrube 12 55131 Mainz Německo tel.: +49 6131 9084-0 fax: +49 6131 9084-2121 [email protected]

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Tabulka 16. Registrační čísla vakcíny Comirnaty KP.2

9. DATUM REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 21. prosince 2020 Datum posledního prodloužení registrace: 10. října 2022

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Comirnaty KP.2 3 mikrogramy/dávku koncentrát pro injekční disperzi mRNA vakcína proti onemocnění COVID-19

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedná se o vícedávkovou injekční lahvičku se žlutým víčkem, jejíž obsah je nutno před použitím naředit.

Jedna injekční lahvička (0,48 ml) obsahuje 3 dávky po 0,3 ml po naředění, viz body 4.2 a 6.6. Jedna dávka (0,3 ml) obsahuje 3 mikrogramy cemivameranu, mRNA vakcíny proti onemocnění COVID-19 (modifikovaný nukleosid, zapouzdřené v lipidových nanočásticích). Cemivameran je jednovláknová mediátorová (messenger) RNA (mRNA) s čepičkou na 5´ konci vyráběná in vitro nebuněčnou transkripcí z příslušných matricí DNA a kódující spike (S) protein viru SARS-CoV-2 (Omikron KP.2). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro injekční disperzi (sterilní koncentrát). Vakcína je čirá až lehce opalizující disperze (pH: 6,9–7,9).

4. KLINICKÉ ÚDAJE

• 4.1 Terapeutické indikace

Vakcína Comirnaty KP.2 koncentrát pro injekční disperzi je indikována pro aktivní imunizaci k prevenci onemocnění COVID-19 způsobeného virem SARS-CoV-2 u kojenců a dětí ve věku od 6 měsíců do 4 let.

Tuto vakcínu je třeba používat v souladu s oficiálními doporučeními.

• 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování Kojenci a děti ve věku od 6 měsíců do 4 let, kteří nemají v anamnéze základní očkování proti onemocnění COVID-19 nebo předchozí infekci virem SARS-CoV-2 Vakcína Comirnaty KP.2 3 mikrogramy/dávku koncentrát pro injekční disperzi se podává intramuskulárně po naředění jako základní očkování 3 dávkami. Druhou dávku se doporučuje podat

• 3 týdny po první dávce a následně podat třetí dávku nejdříve 8 týdnů po druhé dávce (viz body 4.4 a

5.1).

Pokud dítě mezi jednotlivými dávkami základního očkování dosáhne věku 5 let, má sérii tohoto očkování dokončit se stejnou dávkou 3 mikrogramy.

Kojenci a děti ve věku od 6 měsíců do 4 let, kteří mají v anamnéze základní očkování proti onemocnění COVID-19 nebo předchozí infekci virem SARS-CoV-2 Vakcína Comirnaty KP.2 3 mikrogramy/dávku koncentrát pro injekční disperzi se podává intramuskulárně po naředění jako jedna dávka kojencům a dětem ve věku od 6 měsíců do 4 let.

Osobám, které již byly vakcínou proti onemocnění COVID-19 očkovány, se má vakcína Comirnaty KP.2 podat nejdříve 3 měsíce po poslední dávce vakcíny proti onemocnění COVID-19.

Těžce imunokompromitované osoby ve věku od 6 měsíců do 4 let Těžce imunokompromitovaným osobám lze v souladu s místními doporučeními podat další dávky (viz bod 4.4).

Zaměnitelnost Základní očkování vakcínou Comirnaty KP.2 3 mikrogramy/dávku může tvořit kterákoli předchozí nebo stávající vakcína Comirnaty, nelze však překročit celkový počet dávek potřebný pro základní očkování. Základní očkování se má podat pouze jednou.

Nebylo stanoveno, zda lze zaměnit vakcínu Comirnaty za vakcíny proti onemocnění COVID-19 od jiných výrobců.

Pediatrická populace K dispozici jsou pediatrické lékové formy pro děti ve věku od 5 do 11 let. Podrobné informace naleznete v souhrnu údajů o přípravku pro další lékové formy.

Bezpečnost a účinnost vakcíny u kojenců ve věku do 6 měsíců nebyly dosud stanoveny. Způsob podání Vakcína Comirnaty KP.2 3 mikrogramy/dávku koncentrát pro injekční disperzi se podává intramuskulárně po naředění (viz bod 6.6). Po naředění obsahují injekční lahvičky vakcíny Comirnaty KP.2 se žlutým víčkem 3 dávky po 0,3 ml vakcíny. K získání 3 dávek z jedné injekční lahvičky lze použít standardní injekční stříkačky a jehly. Bez ohledu na typ injekční stříkačky a jehly:

• Každá dávka musí obsahovat 0,3 ml vakcíny.

• Pokud množství vakcíny zbývající v injekční lahvičce nemůže poskytnout plnou dávku 0,3 ml, injekční lahvičku a veškerý přebytečný objem zlikvidujte.

• Nekombinujte obsah z více injekčních lahviček vakcíny.

• U kojenců ve věku od 6 do méně než 12 měsíců je doporučeným místem vpichu anterolaterální strana stehna. U jedinců od 1 roku věku je doporučeným místem vpichu anterolaterální strana stehna nebo deltový sval. Vakcína se nesmí podávat intravaskulárně, subkutánně ani intradermálně. Vakcína se nesmí mísit ve stejné injekční stříkačce s jinými vakcínami nebo léčivými přípravky. Pro opatření před podáním vakcíny viz bod 4.4. Návod pro rozmrazení, zacházení s vakcínou a její likvidaci je uveden v bodě 6.6.

• 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

• 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Sledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.

Obecná doporučení Hypersenzitivita a anafylaxe Byly hlášeny případy anafylaxe. Pro případ, že by po podání vakcíny došlo k anafylaktické reakci, má být zajištěna okamžitá lékařská péče a dohled.

Po vakcinaci se doporučuje pečlivé sledování po dobu minimálně 15 minut. Další dávka vakcíny nemá být podána osobám, které měly anafylaxi po předchozí dávce vakcíny Comirnaty.

Myokarditida a perikarditida Po očkování vakcínou Comirnaty existuje zvýšené riziko myokarditidy a perikarditidy. Tato onemocnění se mohou objevit během několika málo dnů po očkování a vyskytla se zejména v průběhu prvních 14 dnů. Byla pozorována častěji po druhé dávce vakcíny a častěji u mladších mužů a chlapců (viz bod 4.8). Z dostupných údajů vyplývá, že ve většině případů dojde k zotavení. V některých případech byla nutná podpora na intenzivní péči a pozorovány byly i fatální případy.

Zdravotničtí pracovníci mají pozorně sledovat známky a příznaky myokarditidy a perikarditidy. Očkovaní jedinci (včetně rodičů a pečovatelů) mají být poučeni, aby okamžitě vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u nich po očkování objeví příznaky naznačující myokarditidu nebo perikarditidu, například bolest na hrudi (akutní a přetrvávající), dušnost nebo palpitace.

Zdravotničtí pracovníci mají k diagnostice a léčbě tohoto onemocnění používat návody a postupy a/nebo se mají obrátit na specialisty.

Reakce spojené s úzkostí

• V souvislosti se samotným procesem očkování se mohou objevit reakce spojené s úzkostí, včetně vazovagálních reakcí (synkopa), hyperventilace nebo reakcí spojených se stresem (např. závrať, palpitace, zvýšení srdeční frekvence, změny krevního tlaku, parestezie, hypestezie a pocení). Reakce spojené se stresem jsou dočasné a samy se upraví. Očkované osoby je třeba informovat o tom, aby na případné symptomy upozornily očkujícího zdravotníka, který je vyhodnotí. Je důležité, aby byla zavedena opatření, aby se zabránilo zranění v důsledku mdlob. Současné onemocnění

• U osob trpících závažným akutním horečnatým onemocněním nebo akutní infekcí se má podání vakcíny Comirnaty odložit. Přítomnost mírné infekce a/nebo horečky nízkého stupně není důvod k odložení vakcinace.

Trombocytopenie a poruchy koagulace Stejně jako u jiných intramuskulárních injekcí je třeba vakcínu podávat opatrně osobám podstupujícím léčbu antikoagulancii nebo osobám s trombocytopenií nebo poruchami koagulace (jako je hemofilie), protože po intramuskulárním podání může u těchto osob dojít ke krvácení nebo tvorbě modřin.

Imunokompromitované osoby Bezpečnost a imunogenita byly hodnoceny u omezeného počtu imunokompromitovaných osob, včetně osob podstupujících imunosupresivní léčbu (viz body 4.8 a 5.1). Účinnost vakcíny Comirnaty KP.2 může být u imunokompromitovaných osob nižší.

Doba ochrany Doba ochrany poskytovaná vakcínou není známa, protože je stále hodnocena v probíhajících klinických studiích.

Omezení účinnosti vakcíny Podobně jako u jiných vakcín je možné, že vakcinace vakcínou Comirnaty KP.2 nebude chránit všechny její příjemce. Osoby nemusí být plně chráněny po dobu 7 dnů po absolvování očkování.

• 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Nebyly provedeny žádné studie interakcí. Současné podání vakcíny Comirnaty KP.2 s jinými vakcínami nebylo hodnoceno.
• 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Vakcína Comirnaty KP.2 3 mikrogramy/dávku koncentrát pro injekční disperzi není určena pro jedince starší 5 let věku.

Podrobnosti o použití u jedinců starších 5 let věku jsou uvedeny v souhrnu údajů o přípravku k dalším lékovým formám.

• 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Vakcína Comirnaty KP.2 nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Některé z účinků uvedených v bodě 4.8 však mohou schopnost řídit nebo obsluhovat stroje dočasně ovlivnit.

• 4.8 Nežádoucí účinky Souhrn bezpečnostního profilu

Bezpečnost vakcíny Comirnaty KP.2 je odvozována od bezpečnostních údajů předchozích vakcín Comirnaty.

Původně registrovaná vakcína Comirnaty

• Děti ve věku 6 až 23 měsíců – po 3 dávkách

• V analýze studie 3 (fáze 2/3) bylo 2 176 dětí (1 458 dětí, kterým byla podána původně registrovaná vakcína Comirnaty 3 mikrogramy, a 718 dětí, kterým bylo podáno placebo) ve věku od 6 do 23 měsíců. Na základě údajů ze zaslepeného placebem kontrolovaného období sledování až do data ukončení sběru dat 28. února 2024 bylo 720 dětí ve věku 6 až 23 měsíců, které obdržely 3 dávky základního očkování (483, kterým byla podána vakcína Comirnaty 3 mikrogramy a 237, kterým bylo podáno placebo), sledováno po dobu s mediánem 1,7 měsíce po třetí dávce.

Nejčastějšími nežádoucími účinky u dětí ve věku od 6 do 23 měsíců, kterým byla podána jakákoli dávka základního očkování, byly podrážděnost (> 60 %), ospalost (> 40 %), snížená chuť k jídlu (> 30 %), citlivost v místě injekce (> 20 %), zarudnutí a otok v místě injekce (> 10 %).

Děti ve věku od 2 do 4 let – po 3 dávkách

• V analýze studie 3 (fáze 2/3) bylo 3 541 dětí (2 368 dětí, kterým byla podána vakcína Comirnaty

• 3 mikrogramy a 1 173 dětí, kterým bylo podáno placebo) ve věku od 2 do 4 let. Na základě údajů ze zaslepeného placebem kontrolovaného období sledování až do data ukončení sběru dat 28. února 2023 bylo 1 268 dětí ve věku 2 až 4 roky, které obdržely 3 dávky základního očkování (863, kterým byla podána vakcína Comirnaty 3 mikrogramy a 405, kterým bylo podáno placebo) sledováno po dobu s mediánem 2,2 měsíce po třetí dávce.

Nejčastějšími nežádoucími účinky u dětí ve věku od 2 do 4 let, kterým byla podána jakákoli dávka základního očkování, byly bolest v místě injekce a únava (> 40 %), zarudnutí v místě injekce a horečka (> 10 %).

Děti ve věku 5 až 11 let (tj. ve věku 5 do méně než 12 let) – po 2 dávkách

• Ve studii 3 byla alespoň 1 dávka původně registrované vakcíny Comirnaty podána celkem

• 3 109 dětem ve věku 5 až 11 let a celkem 1 538 dětem ve věku 5 až 11 let bylo podáno placebo. V době analýzy studie 3 fáze 2/3 s údaji do data ukončení sběru dat 20. května 2022 bylo v zaslepeném, placebem kontrolovaném období následného sledování sledováno 2 206 dětí (1 481 dětí, kterým byla podána vakcína Comirnaty 10 mikrogramů, a 725 dětí, kterým bylo podáno placebo) po dobu ≥ 4 měsíců po druhé dávce. Hodnocení bezpečnosti ve studii 3 probíhá.

Celkový bezpečnostní profil vakcíny Comirnaty u účastníků ve věku 5 až 11 let byl podobný jako u účastníků ve věku 16 let a starších. Nejčastějšími nežádoucími účinky u dětí ve věku 5 až 11 let,

• kterým byly podány 2 dávky, byly bolest v místě injekce (> 80 %), únava (> 50 %), bolest hlavy (> 30 %), zarudnutí a otok v místě injekce (≥ 20 %), myalgie, zimnice a průjem (> 10 %).

Děti ve věku 5 až 11 let (tj. ve věku 5 do méně než 12 let) – po posilovací dávce V podskupině účastníků studie 3 dostalo celkem 2 408 dětí ve věku 5 až 11 let posilovací dávku vakcíny Comirnaty 10 mikrogramů za nejméně 5 měsíců (rozmezí 5,3 až 19,4 měsíců) po dokončení základního očkování. Analýza podskupiny ve studii 3 fáze 2/3 je založena na údajích s datem

• ukončení sběru dat do 28. února 2023 (medián doby sledování 6,4 měsíce).

Celkový bezpečnostní profil posilovací dávky byl podobný jako po základním očkování. Nejčastějšími nežádoucími účinky u dětí ve věku 5 až 11 let po posilovací dávce byly bolest v místě injekce (> 60 %), únava (> 30 %), bolest hlavy (> 20 %), myalgie, zimnice a zarudnutí a otok v místě injekce (> 10 %).

Dospívající ve věku 12 až 15 let – po 2 dávkách V analýze dlouhodobého následného sledování bezpečnosti ve studii 2 bylo 2 260 dospívajících

• (1 131 dostalo vakcínu Comirnaty a 1 129 dostalo placebo) ve věku 12 až 15 let. Z toho

• 1 559 dospívajících (786 dostalo vakcínu Comirnaty a 773 dostalo placebo) bylo sledováno po dobu ≥ 4 měsíců po druhé dávce. Celkový bezpečnostní profil vakcíny Comirnaty u dospívajících ve věku 12 až 15 let byl podobný jako

• u účastníků ve věku 16 let a starších. Nejčastějšími nežádoucími účinky u dospívajících ve věku 12 až

• 15 let, kteří dostali 2 dávky, byly bolest v místě injekce (> 90 %), únava a bolest hlavy (> 70 %), myalgie a zimnice (> 40 %), artralgie a pyrexie (> 20 %). Účastníci ve věku 16 let a starší – po 2 dávkách

• Ve studii 2 byla celkem 22 026 účastníkům ve věku 16 let nebo starším podána alespoň 1 dávka vakcíny Comirnaty 30 mikrogramů a celkem 22 021 účastníkům ve věku 16 let nebo starším bylo podáno placebo (včetně 138 a 145 dospívajících ve věku 16 a 17 let ve skupinách vakcíny a placeba,

• v uvedeném pořadí). Celkem 20 519 účastníků ve věku 16 let nebo starších dostalo 2 dávky vakcíny Comirnaty.

V době provedení analýzy studie 2 s datem ukončení sběru dat 13. března 2021 pro placebem kontrolované zaslepené období sledování až do dat odslepení účastníků bylo celkem 25 651 (58,2 %) účastníků (13 031 Comirnaty a 12 620 placebo) ve věku 16 let a starších sledováno po dobu ≥ 4 měsíce po podání druhé dávky. To zahrnovalo celkem 15 111 (7 704 Comirnaty a 7 407 placebo) účastníků ve věku 16 až 55 let a celkem 10 540 (5 327 Comirnaty a 5 213 placebo) účastníků ve věku 56 let a starších.

Nejčastějšími nežádoucími účinky byla u účastníků ve věku 16 let a starších, kteří dostali 2 dávky, bolest v místě injekce (> 80 %), únava (> 60 %), bolest hlavy (> 50 %), myalgie (> 40 %), zimnice (> 30 %), artralgie (> 20 %), pyrexie a zduření v místě injekce (> 10 %). Tyto nežádoucí účinky byly zpravidla mírné nebo střední intenzity a odezněly během několika dní po vakcinaci. Mírně nižší frekvence příhod reaktogenity souvisela s vyšším věkem.

Bezpečnostní profil u 545 účastníků ve věku 16 let a starších, kterým byla podána vakcína Comirnaty a kteří byli séropozitivní na virus SARS-CoV-2 při výchozím stavu, byl podobný jako u obecné

populace. Účastníci ve věku 12 let a starší – po posilovací dávce Podskupina účastníků studie fáze 2/3, do které bylo zařazeno 306 dospělých ve věku 18 až 55 let, kteří dokončili původní cyklus 2 dávek vakcíny Comirnaty, dostala posilovací dávku vakcíny Comirnaty přibližně 6 měsíců (rozmezí 4,8 až 8,0 měsíců) po podání 2. dávky. Medián doby následného sledování účastníků, kterým byla podána posilovací dávka, činil celkem 8,3 měsíce (rozmezí

• 1,1 až 8,5 měsíce) a 301 účastníků bylo sledováno po dobu ≥ 6 měsíců po podání posilovací dávky do dne ukončení sběru dat (22. listopadu 2021).

Celkový bezpečnostní profil posilovací dávky byl podobný jako po 2 dávkách. Nejčastějšími nežádoucími účinky u účastníků ve věku 18 až 55 let byly bolest v místě injekce (> 80 %), únava (> 60 %), bolest hlavy (> 40 %), myalgie (> 30 %), zimnice a artralgie (> 20 %).

• Ve studii 4, placebem kontrolované studii posilovací dávky, byla účastníkům ve věku 16 let a starším zařazeným ze studie 2 podána posilovací dávka vakcíny Comirnaty (5 081 účastníků) nebo placebo (5 044 účastníků), a to nejméně 6 měsíců po druhé dávce vakcíny Comirnaty. Medián doby následného sledování účastníků, kterým byla posilovací dávka podána, činil v zaslepeném, placebem kontrolovaném období následného sledování po podání posilovací dávky do dne ukončení sběru dat (8. února 2022) celkem 2,8 měsíce (rozmezí 0,3 až 7,5 měsíce). Z uvedeného počtu bylo

• 1 281 účastníků (895 vakcína Comirnaty a 386 placebo) sledováno po dobu ≥ 4 měsíců po podání posilovací dávky vakcíny Comirnaty. Žádné nové nežádoucí účinky vakcíny Comirnaty nebyly zjištěny.

Podskupina účastníků studie 2 fáze 2/3, do které bylo zařazeno 825 dospívajících ve věku 12 až 15 let, kteří dokončili původní cyklus 2 dávek vakcíny Comirnaty, dostala posilovací dávku vakcíny Comirnaty přibližně 11,2 měsíce (rozmezí 6,3 až 20,1 měsíce) po podání 2. dávky. Medián doby následného sledování účastníků, kterým byla podána posilovací dávka, činil na základě údajů zjištěných do dne ukončení sběru dat (3. listopadu 2022) celkem 9,5 měsíce (rozmezí 1,5 až 10,7 měsíce). Žádné nové nežádoucí účinky vakcíny Comirnaty nebyly zjištěny.

Posilovací dávka po primární vakcinaci jinou schválenou vakcínou proti onemocnění COVID-19 V 5 nezávislých studiích o použití posilovací dávky vakcíny Comirnaty u osob, které absolvovaly primární vakcinaci jinou schválenou vakcínou proti onemocnění COVID-19 (heterologní posilovací dávka), nebyly zjištěny žádné nové bezpečnostní problémy.

Vakcína Comirnaty adaptovaná na variantu Omikron Kojenci ve věku 6 až 23 měsíců – po posilovací dávce (čtvrtá dávka) Ve 2 skupinách ve studii 6 (fáze 3, skupina 2 a 3) byla 160 účastníkům (skupina 2: 92, skupina 3: 68) ve věku 6 až 23 měsíců, kteří dostali 3 dávky vakcíny Comirnaty, podána posilovací dávka (čtvrtá dávka) vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 (1,5/1,5 mikrogramu), a to 2,1 až 8,6 měsíce po

3. dávce ve skupině 2 a 3,8 až 12,5 měsíce po 3. dávce ve skupině 3. Medián doby následného sledování účastníků, jimž byla posilovací dávka (čtvrtá dávka) vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 podána, činil 4,4 měsíce ve skupině 2 a 6,4 měsíce ve skupině 3.

Celkový bezpečnostní profil posilovací dávky (čtvrté dávky) vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 byl podobný bezpečnostnímu profilu zjištěnému po 3 dávkách.

• Nejčastějšími nežádoucími účinky u účastníků ve věku 6 až 23 měsíců byly podrážděnost (> 30 %), snížená chuť k jídlu (> 20 %), ospalost, citlivost v místě injekce a horečka (> 10 %).

Děti ve věku 2 až 4 roky – po posilovací dávce (čtvrtá dávka) Ve 2 skupinách ve studii 6 (fáze 3, skupina 2 a 3) byla 1 207 účastníkům (skupina 2: 218, skupina 3:

989. ve věku 2 až 4 roky, kteří dostali 3 dávky vakcíny Comirnaty, podána posilovací dávka (čtvrtá dávka) vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 (1,5/1,5 mikrogramu), a to 2,1 až 8,6 měsíce po

3. dávce ve skupině 2 a 2,8 až 17,5 měsíce po 3. dávce ve skupině 3. Medián doby následného sledování účastníků, jimž byla posilovací dávka (čtvrtá dávka) vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 podána, činil 4,6 měsíce ve skupině 2 a 6,3 měsíce ve skupině 3.

Celkový bezpečnostní profil posilovací dávky (čtvrté dávky) vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 byl podobný bezpečnostnímu profilu zjištěnému po 3 dávkách. Nejčastějšími nežádoucími účinky u účastníků ve věku 2 až 4 roky byly bolest v místě injekce (> 30 %) a únava (> 20 %).

Děti ve věku 5 až 11 let (tj. ve věku 5 až méně než 12 let) – po posilovací dávce (čtvrtá dávka)

• V podskupině ve studii 6 (fáze 3) byla 113 účastníkům ve věku 5 až 11 let, kteří dostali 3 dávky vakcíny Comirnaty, podána posilovací dávka (čtvrtá dávka) vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 (5/5 mikrogramů), a to 2,6 až 8,5 měsíce po 3. dávce. Medián doby následného sledování účastníků, jimž byla posilovací dávka (čtvrtá dávka) vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 podána, činil 6,3 měsíce.

Celkový bezpečnostní profil posilovací dávky (čtvrté dávky) vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 byl podobný bezpečnostnímu profilu zjištěnému po 3 dávkách. Nejčastějšími nežádoucími účinky u účastníků ve věku 5 až 11 let byly bolest v místě injekce (˃ 60 %), únava (˃ 40 %), bolest hlavy (˃ 20 %) a bolest svalů (˃ 10 %).

Účastníci ve věku 12 let a starší – po posilovací dávce vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 (čtvrtá dávka)

• V podskupině ve studii 5 (fáze 2/3) byla 107 účastníkům ve věku 12 až 17 let, 313 účastníkům ve věku 18 až 55 let a 306 účastníkům ve věku 56 let a starším, kteří dostali 3 dávky vakcíny Comirnaty, podána posilovací dávka (čtvrtá dávka) vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 (15/15 mikrogramů), a to 5,4 až 16,9 měsíce po 3. dávce. Medián doby následného sledování účastníků, jimž byla posilovací dávka (čtvrtá dávka) vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 podána, činil nejméně 1,5 měsíce.

Celkový bezpečnostní profil posilovací dávky (čtvrté dávky) vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 byl podobný bezpečnostnímu profilu zjištěnému po 3 dávkách. Nejčastějšími nežádoucími účinky u účastníků ve věku 12 let a starších byly bolest v místě injekce (˃ 60 %), únava (˃ 50 %), bolest hlavy (˃ 40 %), bolest svalů (˃ 20 %), zimnice (˃ 10 %) a bolest kloubů (˃ 10 %).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků z klinických studií vakcíny Comirnaty a Comirnaty

• Original/Omicron BA.4-5 a po uvedení vakcíny Comirnaty na trh u osob ve věku 6 měsíců a starších

Nežádoucí účinky pozorované z klinických studií a ze zkušeností po uvedení na trh jsou uvedeny níže podle následujících kategorií frekvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

• Tabulka 1. Nežádoucí účinky vakcíny Comirnaty a Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 z klinických studií a po uvedení vakcíny Comirnaty na trh u osob ve věku 6 měsíců a starších

• a. U účastníků ve věku 5 let a starších byla po podání posilovací dávky hlášena vyšší frekvence lymfadenopatie (< 2,8 %) než po podání primárních dávek (≤ 0,9 %) vakcíny.
• b. Kategorie frekvence pro angioedém byla vzácná.
• c. Během období sledování bezpečnosti v klinické studii do 14. listopadu 2020 byla hlášena akutní periferní paralýza n. facialis u čtyř účastníků ve skupině mRNA vakcíny proti onemocnění COVID-19. Nástup obrny obličeje byl 37. den po podání 1. dávky (účastník nedostal 2. dávku) a 3., 9. a 48. den po 2. dávce. Ve skupině s placebem nebyly hlášeny žádné případy akutní periferní paralýzy n. facialis.
• d. Nežádoucí účinek byl stanoven po registraci.
• e. Týká se končetiny/paže, do které byla daná osoba očkována.
• f. Vyšší frekvence pyrexie byla pozorována po druhé dávce v porovnání s první dávkou.
• g. Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy otoku obličeje u očkovaných osob, které v minulosti podstoupily injekční aplikaci dermálních výplní do obličeje.
• h. Zarudnutí v místě injekce se vyskytovalo s vyšší frekvencí (velmi častou) u 5 účastníků ve věku 6 měsíců až 11 let a u imunokompromitovaných účastníků ve věku 2 let a starších.
• i. Kategorie frekvence pro vyrážku byla častá u účastníků ve věku 6 až 23 měsíců.
• j. Kategorie frekvence pro sníženou chuť k jídlu byla velmi častá u účastníků ve věku 6 až 23 měsíců.
• k. Podrážděnost, citlivost v místě injekce a ospalost se vztahují k účastníkům ve věku 6 až 23 měsíců.
• l. Většina případů se zdála být nezávažné a dočasné povahy.
• m. U těhotných žen ve věku 18 let a starších a u imunokompromitovaných účastníků ve věku 2 až 18 let byla kategorie frekvence u zvracení „velmi časté“.

Zvláštní populace Kojenci narození těhotným účastnicím – po 2 dávkách vakcíny Comirnaty Ve studii AA0000000 (studie 9, placebem kontrolovaná studie fáze 2/3) bylo hodnoceno celkem 346 těhotných účastnic, které dostaly vakcínu Comirnaty (n = 173) nebo placebo (n = 173). Kojenci (Comirnaty n = 167 nebo placebo n = 168) byli hodnoceni do 6 měsíců. Nebyly zjištěny žádné bezpečnostní problémy, které by se daly přičíst očkování matek vakcínou Comirnaty. Imunokompromitovaní účastníci (dospělí a děti) Ve studii AA0000000 (studie 10) dostalo vakcínu Comirnaty celkem 124 imunokompromitovaných účastníků ve věku 2 let a starších (viz bod 5.1). Popis vybraných nežádoucích účinků Myokarditida a perikarditida Zvýšené riziko myokarditidy po očkování vakcínou Comirnaty je nejvyšší u mladších mužů a chlapců (viz bod 4.4). Zvýšené riziko u mladších mužů a chlapců po podání druhé dávky vakcíny Comirnaty bylo blíže

určeno ve dvou velkých evropských farmakoepidemiologických studiích. Z jedné studie vyplynulo, že

• v období 7 dnů po podání druhé dávky se u mužů a chlapců ve věku 12–29 let vyskytlo přibližně o 0,265 (95% CI: 0,255-0,275) případů myokarditidy na 10 000 osob více než u neočkovaných osob. V další studii se v období 28 dnů po podání druhé dávky u mužů a chlapců ve věku 16–24 let vyskytlo o 0,56 (95% CI: 0,37-0,74) případů myokarditidy na 10 000 osob více než u neočkovaných osob. Omezené údaje ukazují, že riziko myokarditidy a perikarditidy je po očkování vakcínou Comirnaty

• u dětí ve věku od 5 do 11 let pravděpodobně nižší než u dospívajících ve věku od 12 do 17 let. Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Hlášení o podání vyšších než doporučených dávek vakcíny Comirnaty byla zaznamenána v klinických hodnoceních i po uvedení přípravku na trh. Obecně byly nežádoucí účinky hlášené při předávkování podobné známému profilu nežádoucích účinků vakcíny Comirnaty.

V případě předávkování se doporučuje sledovat základní životní funkce a případně zahájit symptomatickou léčbu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

• 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: vakcíny, virové vakcíny, ATC kód: J07BN01 Mechanismus účinku

Mediátorová (messenger) RNA s modifikovanými nukleosidy je ve vakcíně Comirnaty zapouzdřená

• v lipidových nanočásticích, což umožňuje transfer nereplikující RNA do hostitelských buněk pro přímou přechodnou expresi S antigenu viru SARS-CoV-2. mRNA kóduje v membráně ukotvený S v plné délce se dvěma bodovými mutacemi v centrální šroubovici. Mutace těchto dvou aminokyselin na prolin uzamyká S v antigenně preferované prefuzní konformaci. Vakcína vyvolává jak odpověď neutralizačních protilátek, tak i imunitní odpověď buněk na spike (S) antigen, což může přispívat k ochraně před onemocněním COVID-19.

Vakcína Comirnaty adaptovaná na variantu Omikron Imunogenita u kojenců a dětí ve věku 6 měsíců až 4 roky – po posilovací dávce (čtvrtá dávka)

• Z analýzy podskupiny ve studii 6 vyplývá, že 310 účastníkům ve věku 6 měsíců až 4 roky, kteří již dříve dostali 3 dávky vakcíny Comirnaty 3 mikrogramy/dávku koncentrát pro disperzi, byla podána posilovací dávka (čtvrtá dávka) vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 (1,5/1,5 mikrogramu). Výsledky zahrnují údaje o imunogenitě ze srovnávací podskupiny účastníků ve věku 6 měsíců až

• 4 roky ve studii 3, kterým byly podány 3 dávky vakcíny Comirnaty 3 mikrogramy/dávku koncentrát pro disperzi. Analýzy NT50 proti variantě Omikron BA.4-5 a proti referenčnímu kmenu u účastníků ve věku

• 6 měsíců až 5 let včetně, jimž byla ve studii 6 podána vakcína Comirnaty (bivalentní BA.4-5) jako posilovací dávka, srovnávající tyto účastníky s podskupinou účastníků ze studie 3, kterým byly podány 3 dávky vakcíny Comirnaty, prokázaly na základě GMR superioritu odpovědi proti variantě Omikron BA.4-5, její non-inferioritu na základě rozdílu četnosti sérologických odpovědí a non-inferioritu imunitní odpovědi proti referenčnímu kmenu na základě GMR a rozdílu četnosti

sérologických odpovědí (tabulka 2).

• Tabulka 2. Skupina 2 v dílčí studii B – Poměry geometrických průměrů a rozdíl v procentech účastníků se sérologickou odpovědí (1 měsíc po 4. dávce ve studii 6 / 1 měsíc po

3. dávce ve studii 3) – účastníci s důkazem infekce nebo bez něj – věk 6 měsíců až

• 4 roky – populace s vyhodnotitelnou imunogenitou

Zkratky: CI = interval spolehlivosti; GMR = poměr geometrických průměrů; GMT = geometrický průměrný titr; LLOQ = dolní limit kvantifikace; LSMeans = metoda nejmenších čtverců; NT50 = 50% neutralizační titr; SARS-CoV-2 = závažný akutní respirační syndrom vyvolaný koronavirem 2. Poznámka: Sérologická odpověď je definována jako dosažení ≥ 4násobného zvýšení od výchozího stavu (před podáním první dávky hodnocené vakcíny). Pokud je hodnota z výchozího stavu pod LLOQ, výsledek testu po očkování ve výši ≥ 4 × LLOQ se pokládá za sérologickou odpověď.

• a. n = počet účastníků s platnými a určitelnými výsledky testu pro daný test v daném časovém bodě odběru vzorků.

• b. GMT a 2stranné CI byly vypočteny exponenciálním vyjádřením rozdílu LSMeans a příslušných CI na základě analýzy logaritmicky transformovaných výsledků testu pomocí modelu lineární regrese s logaritmicky transformovanými hodnotami neutralizačních titrů ve výchozím stavu, stavem infekce po výchozím stavu, věkovou skupinou (pouze pro ≥ 6 měsíců až < 5 let) a vakcinační skupinou jako kovariátami. Výsledky testů pod LLOQ byly stanoveny na 0,5násobku LLOQ.

• c. GMR a 2stranné CI byly vypočteny exponenciálním vyjádřením rozdílu LSMeans pro test a příslušných CI na základě stejného regresního modelu uvedeného výše.

• d. Superiorita je deklarována, pokud je dolní hranice 2stranného 95% CI pro GMR vyšší než 1.

• e. Non-inferiorita je deklarována, pokud je dolní hranice 2stranného 95% CI pro GMR vyšší než 0,67 a bodový odhad GMR je ≥ 0,8.

• f. Hodnoty NT50 pro virus SARS-CoV-2 byly stanoveny pomocí validované titrační destičky s 384 jamkami (původní kmen [USA-WA1/2020, izolovaný v lednu 2020] a varianta Omikron B.1.1.529, subvarianta BA.4/BA.5)

• g. N = počet účastníků s platnými a určitelnými výsledky testu pro daný test jak v časovém bodě před

• absolvováním očkování, tak v daném časovém bodě odběru vzorku. Tyto hodnoty jsou denominátorem pro výpočet procent.

• h. n = počet účastníků se sérologickou odpovědí v daném testu a v daný časový bod odběru vzorku.

• i. Přesný 2stranný CI na základě Clopperovy a Pearsonovy metody.

• j. Upravený rozdíl v podílech založený na metodě Miettinena a Nurminena, stratifikovaný podle kategorie neutralizačního titru ve výchozím stavu (< medián, ≥ medián), vyjádřený v procentech Comirnaty (bivalentní BA.4-5) [3 mikrogramy] – Comirnaty [3 mikrogramy). Medián neutralizačních titrů ve výchozím stavu byl vypočten na základě souhrnných údajů ze 2 srovnávaných skupin.

• k. Dvoustranný CI založený na metodě Miettinena a Nurminena pro rozdíl v podílech, stratifikovaný podle kategorie neutralizačního titru ve výchozím stavu (< medián, ≥ medián), vyjádřený v procentech.

• l. Non-inferiorita je deklarována, pokud je dolní hranice 2stranného 95% CI pro rozdíl v procentech účastníků se sérologickou odpovědí > -10 %.

• m. Non-inferiorita je deklarována, pokud je dolní hranice 2stranného 95% CI pro rozdíl v procentech účastníků se sérologickou odpovědí > -5 %.

Imunogenita u dětí ve věku 5 až 11 let (tj. 5 až méně než 12 let věku) – po posilovací dávce (čtvrtá dávka) Z analýzy podskupiny ve studii 6 vyplývá, že 103 účastníkům ve věku 5 až 11 let, kteří již dříve absolvovali očkování v rámci 2dávkové primární série a dostali posilovací dávku vakcíny Comirnaty, byla podána posilovací dávka (čtvrtá dávka) vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4-5. Výsledky zahrnují údaje o imunogenitě ze srovnávací podskupiny účastníků ve věku 5 až 11 let ve studii 3,

• kterým byly podány 3 dávky vakcíny Comirnaty. Ve výchozím stavu bylo na virus SARS-CoV-2 pozitivních 57,3 % účastníků ve věku 5 až 11 let, kteří dostali čtvrtou dávku vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4-5, a 58,4 % účastníků ve věku 5 až 11 let, kterým byla podána třetí dávka vakcíny Comirnaty.

Imunitní odpověď 1 měsíc po posilovací dávce (čtvrté dávce) vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 zpravidla vyvolala podobné neutralizační titry specifické pro variantu Omikron BA.4/BA.5, jako tomu bylo ve srovnávací skupině, jíž byly podány 3 dávky vakcíny Comirnaty. Vakcína Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 rovněž vyvolala podobné titry specifické pro referenční kmeny, jako tomu bylo u titrů ve srovnávací skupině.

Výsledky imunogenity vakcíny po posilovací dávce u účastníků ve věku 5 až 11 let jsou uvedeny

• v tabulce 3.

• Tabulka 3. Studie 6 – poměr geometrických průměrů a geometrický průměrný titr – účastníci s důkazem infekce nebo bez něj – 5 až 11 let věku – populace s vyhodnotitelnou imunogenitou

Zkratky: CI = interval spolehlivosti; GMR = poměr geometrických průměrů; GMT = geometrický průměrný titr; LLOQ = dolní limit kvantifikace; LS = metoda nejmenších čtverců; N-vazba = SARS-CoV-2 nukleoproteinová vazba; NT50 = 50% neutralizační titr; SARS-CoV-2 = závažný akutní respirační syndrom vyvolaný koronavirem 2.

• a. Protokolem specifikovaný časový bod odběru vzorku krve.
• b. n = počet účastníků s platnými a určitelnými výsledky testu pro daný test v daném časovém bodě odběru vzorků.
• c. GMT a 2stranné 95% CI byly vypočteny exponenciálním vyjádřením průměrného logaritmu titrů a příslušných CI (na základě Studentova t rozdělení). Výsledky testů pod LLOQ byly stanoveny na 0,5násobku LLOQ.
• d. GMR a 2stranné 95% CI byly vypočteny exponenciálním vyjádřením rozdílu průměrných hodnot zjištěných metodou LS pro daný test a příslušných CI na základě analýzy logaritmicky transformovaných výsledků testu pomocí lineárního regresního modelu s logaritmicky transformovanými hodnotami neutralizačního titru ve výchozím stavu, stavem infekce po uplynutí výchozího stavu a skupinami podle vakcíny jako kovariátami.
• e. Hodnoty NT50 pro virus SARS-CoV-2 byly stanoveny pomocí validované titrační destičky s 384 jamkami (původní kmen [USA-WA1/2020, izolovaný v lednu 2020] a varianta Omikron B.1.1.529, subvarianta BA.4/BA.5).

Imunogenita u účastníků ve věku 12 let a starších – po posilovací dávce (čtvrtá dávka)

• Z analýzy podskupiny ve studii 5 vyplývá, že 105 účastníkům ve věku 12 až 17 let, 297 účastníkům ve věku 18 až 55 let a 286 účastníkům ve věku 56 let a starším, kteří již dříve absolvovali očkování v rámci 2dávkové primární série a dostali posilovací dávku vakcíny Comirnaty, byla podána posilovací dávka (čtvrtá dávka) vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4-5. Ve výchozím stavu bylo na virus SARS-CoV-2 pozitivních 75,2 % účastníků ve věku 12 až 17 let, 71,7 % účastníků ve věku 18 až 55 let a 61,5 % účastníků ve věku 56 let a starších.

Analýzy 50% neutralizačních titrů protilátek (NT50) proti variantě Omikron BA.4-5 a proti referenčnímu kmenu u účastníků ve věku 56 let a starších, jimž byla ve studii 5 podána posilovací dávka (čtvrtá dávka) vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4-5, srovnávající tyto účastníky s podskupinou účastníků ze studie 4, kterým byla podána posilovací dávka (čtvrtá dávka) vakcíny Comirnaty, prokázaly na základě poměru geometrických průměrů (GMR) superioritu vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 nad vakcínou Comirnaty, její non-inferioritu na základě rozdílu četnosti sérologických odpovědí ve vztahu k odpovědi proti variantě Omikron BA.4-5 a non-inferioritu imunitní odpovědi proti referenčnímu kmenu na základě GMR (tabulka 4).

Analýzy NT50 proti variantě Omikron BA.4/BA.5 u účastníků ve věku 18 až 55 let a u účastníků ve věku 56 let a starších, jimž byla ve studii 5 podána posilovací dávka (čtvrtá dávka) vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4-5, prokázaly u účastníků ve věku 18 až 55 let (ve srovnání s účastníky ve věku 56 let a staršími) non-inferioritu odpovědi proti variantě Omikron BA.4-5, a to jak u GMR, tak

• u rozdílu četnosti sérologických odpovědí (tabulka 4).

• U účastníků, kterým byla podána posilovací dávka (čtvrtá dávka), studie rovněž hodnotila hladinu NT50 proti variantě Omikron BA.4-5 viru SARS-CoV-2 a referenčním kmenům před očkováním a 1 měsíc po očkování (tabulka 5).

Tabulka 4. Hodnoty GMT pro virus SARS-CoV-2 (NT50) a rozdíl v procentech účastníků sesérologickou odpovědí 1 měsíc po očkování – Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 zestudie 5 a Comirnaty z podskupiny ve studii 4 – účastníci s důkazem infekce viremSARS-CoV-2 nebo bez něj – populace s vyhodnotitelnou imunogenitou

Zkratky: CI = interval spolehlivosti; GMR = poměr geometrických průměrů; GMT = geometrický průměrný titr; LLOQ = dolní limit kvantifikace; LS = metoda nejmenších čtverců; NT50 = 50% neutralizační titr; SARS-CoV-2 = závažný akutní respirační syndrom vyvolaný koronavirem 2. Poznámka: Sérologická odpověď je definována jako dosažení ≥ 4násobného zvýšení od výchozího stavu. Pokud je hodnota z výchozího stavu pod LLOQ, výsledek testu po očkování ve výši ≥ 4 × LLOQ se pokládá za sérologickou odpověď.

• a. n = počet účastníků s platnými a určitelnými výsledky testu pro daný test v daném časovém bodě odběru vzorků.

• b. GMT a 2stranné 95% CI byly vypočteny exponenciálním vyjádřením průměrného logaritmu titrů a příslušných CI (na základě Studentova t rozdělení). Výsledky testů pod LLOQ byly stanoveny na 0,5násobku LLOQ.

• c. GMR a 2stranné 95% CI byly vypočteny exponenciálním vyjádřením rozdílu průměrných hodnot zjištěných metodou LS a příslušných CI na základě analýzy logaritmicky transformovaných neutralizačních titrů pomocí lineárního regresního modelu s hodnotami neutralizačního titru ve výchozím stavu (logaritmická stupnice) a skupinami podle věku nebo vakcíny jako kovariátami.

• d. Hodnoty NT50 pro virus SARS-CoV-2 byly stanoveny pomocí validované titrační destičky s 384 jamkami (původní kmen [USA-WA1/2020, izolovaný v lednu 2020] a varianta Omikron B.1.1.529, subvarianta

• BA.4/BA.5).

• e. Non-inferiorita je deklarována, pokud je dolní hranice 2stranného 95% CI pro GMR vyšší než 0,67.

• f. Superiorita je deklarována, pokud je dolní hranice 2stranného 95% CI pro GMR vyšší než 1.

• g. Non-inferiorita je deklarována, pokud je dolní hranice 2stranného 95% CI pro GMR vyšší než 0,67 a bodový odhad GMR je ≥ 0,8.

• h. N = počet účastníků s platnými a určitelnými výsledky testu pro daný test jak v časovém bodě před absolvováním očkování, tak v daném časovém bodě odběru vzorku. Tato hodnota je denominátorem pro výpočet procent.

• i. n = počet účastníků se sérologickou odpovědí v daném testu a v daný časový bod odběru vzorku.

• j. Přesný 2stranný CI na základě Clopperovy a Pearsonovy metody.

• k. Rozdíl v podílech vyjádřený v procentech.

• l. Dvoustranný CI založený na metodě Miettinena a Nurminena pro rozdíl v podílech, stratifikovaný podle kategorie neutralizačního titru ve výchozím stavu (< medián, ≥ medián). Medián neutralizačních titrů ve výchozím stavu byl vypočten na základě souhrnných údajů ze 2 srovnávaných skupin.

• m. Non-inferiorita je deklarována, pokud je dolní hranice 2stranného 95% CI pro rozdíl v procentech účastníků se sérologickou odpovědí > -10 %.

• n. Non-inferiorita je deklarována, pokud je dolní hranice 2stranného 95% CI pro rozdíl v procentech účastníků se sérologickou odpovědí > -5 %.

Tabulka 5. Geometrický průměr titrů – podskupiny ve studii 5 s vakcínou ComirnatyOriginal/Omicron BA.4-5 – před posilovací dávkou (čtvrtá dávka) a 1 měsíc po jejímpodání – účastníci ve věku 12 let a starší – s důkazem infekce nebo bez něj –populace s vyhodnotitelnou imunogenitou

Zkratky: CI = interval spolehlivosti; GMT = geometrický průměrný titr; LLOQ = dolní limit kvantifikace; NT50 = 50% neutralizační titr; SARS-CoV-2 = závažný akutní respirační syndrom vyvolaný koronavirem 2.

• a. Protokolem specifikovaný časový bod odběru vzorku krve.
• b. n = počet účastníků s platnými a určitelnými výsledky testu pro daný test v daném časovém bodě odběru vzorků.
• c. GMT a 2stranné 95% CI byly vypočteny exponenciálním vyjádřením průměrného logaritmu titrů a příslušných CI (na základě Studentova t rozdělení). Výsledky testů pod LLOQ byly stanoveny na 0,5násobku LLOQ.
• d. Hodnoty NT50 pro virus SARS-CoV-2 byly stanoveny pomocí validované titrační destičky s 384 jamkami (původní kmen [USA-WA1/2020, izolovaný v lednu 2020] a varianta Omikron B.1.1.529, subvarianta BA.4-5).

Původně registrovaná vakcína Comirnaty

• Studie 2 je multicentrická, mezinárodní, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie fáze 1/2/3 zaslepená pro pozorovatele, která hodnotí dávku, výběr vakcíny a její účinnost u účastníků ve věku 12 let a starších. Randomizace byla stratifikována podle věku: věk 12 až 15 let, věk 16 až 55 let a věk 56 let a více; do věkové skupiny ≥ 56 let spadalo minimálně 40 % účastníků. Ze studie byli vyřazeni imunokompromitovaní účastníci a osoby, u nichž byla dříve stanovena klinická či mikrobiologická diagnóza onemocnění COVID-19. Účastníci s preexistujícími stabilizovanými onemocněními, definovanými jako onemocnění, jež během 6 týdnů před zařazením nevyžadovala významnou změnu

léčby nebo hospitalizaci z důvodu zhoršení nemoci, byli do studie zařazeni stejně jako účastníci se známou stabilizovanou infekcí virem lidské imunodeficience (HIV), virem hepatitidy C (HCV) nebo virem hepatitidy B (HBV).

Účinnost u osob ve věku 16 let a starších – po 2 dávkách Během fáze 2/3 Studie 2 bylo na základě dat získaných do 14. listopadu 2020 ve stejném poměru randomizováno zhruba 44 000 účastníků a byly jim podány 2 dávky původně registrované mRNA vakcíny proti onemocnění COVID-19 nebo placeba. Analýzy účinnosti zahrnovaly účastníky, kteří dostali druhou dávku vakcíny v rozmezí 19 až 42 dnů po první dávce vakcíny. Většina (93,1 %) příjemců vakcíny dostala druhou dávku 19 dnů až 23 dnů po první dávce. Pro účely hodnocení bezpečnosti a účinnosti vakcíny proti onemocnění COVID-19 budou na základě připraveného plánu účastníci dále sledováni po dobu až 24 měsíců po 2. dávce. V klinické studii bylo od účastníků vyžadováno dodržení minimálního intervalu 14 dní před a po podání vakcíny proti chřipce, aby dostali buď placebo nebo mRNA vakcínu proti onemocnění COVID-19. V klinické studii bylo od účastníků vyžadováno dodržení minimálního intervalu 60 dní před nebo po podání přípravků z krve/plazmy nebo imunoglobulinů v průběhu studie, aby dostali buď placebo nebo mRNA vakcínu proti onemocnění COVID-19.

Do populace pro analýzu primárního cílového parametru účinnosti bylo zařazeno 36 621 účastníků ve věku 12 let a starších (18 242 ve skupině s mRNA vakcínou proti onemocnění COVID-19 a 18 379 ve skupině s placebem), u nichž se během 7 dní po podání druhé dávky neprokázala předchozí infekce virem SARS-CoV-2. Kromě toho bylo 134 účastníků ve věku od 16 do 17 let (66 ve skupině s mRNA vakcínou proti onemocnění COVID-19 a 68 ve skupině s placebem) a 1 616 účastníků ve věku 75 let a starších (804 ve skupině s mRNA vakcínou proti onemocnění COVID-19 a 812 ve skupině s placebem).

• V čase provedení primární analýzy účinnosti byli účastníci ve skupině mRNA vakcíny proti onemocnění COVID-19 sledováni z hlediska symptomatického onemocnění COVID-19 po celkovou dobu 2 214 osoboroků, účastníci ve skupině s placebem po dobu minimálně 2 222 osoboroků.

• U účastníků s rizikem závažného onemocnění COVID-19, včetně osob s 1 nebo více komorbiditami, které riziko závažného onemocnění COVID-19 zvyšují (např. astma, index tělesné hmotnosti (BMI) ≥ 30 kg/m2, chronické plicní onemocnění, diabetes mellitus, hypertenze), nebyly zjištěny žádné významné klinické rozdíly v celkové účinnosti vakcíny. Informace o účinnosti vakcíny jsou uvedeny v tabulce 6.

• Tabulka 6. Účinnost vakcíny – první výskyt onemocnění COVID-19 od 7 dnů po 2. dávce, podle věkové podskupiny – účastníci bez důkazu infekce před 7 dny po 2. dávce – populace hodnotitelná pro účinnost (7 dnů)

Poznámka: Potvrzené případy byly stanoveny reverzní transkripčně-polymerázovou řetězovou reakcí (RT-PCR) a alespoň 1 příznakem odpovídajícím onemocnění COVID-19 [*Definice případu: (alespoň 1 z) horečka, nový nebo zhoršený kašel, nová nebo zhoršená dyspnoe, zimnice, nová nebo zhoršená bolest svalů, nová ztráta chuti nebo čichu, bolest v krku, průjem nebo zvracení.]

• Účastníci, kteří neměli žádné sérologické nebo virologické důkazy (7 nebo více dnů před podáním poslední dávky) předcházející infekce virem SARS-CoV-2 (tj. N-vazebná protilátka [sérum] negativní při návštěvě 1 a virus SARS-CoV-2 nedetekován pomocí amplifikačních testů nukleových kyselin (NAAT) [výtěr nosu] při návštěvách 1 a 2) a měli negativní NAAT (výtěr nosu) při jakékoli neplánované návštěvě před 7 dny po 2. dávce, byli zařazeni do analýzy.

• a. n = Počet účastníků ve specifikované skupině.
• b. n1 = Počet účastníků splňujících definici cílového parametru.
• c. Celková doba sledování vyjádřená v 1 000 osoborocích pro daný cílový parametr u všech účastníků v každé skupině s rizikem pro cílový parametr. Časové období pro získání případu COVID-19 je od 7 dnů po 2. dávce do konce období sledování.
• d. n2 = Počet účastníků s rizikem pro cílový parametr.
• e. Dvoustranný interval spolehlivosti pro účinnost vakcíny je odvozen na základě Clopperovy a Pearsonovy metody upravené podle doby sledování. CI není upraven na multiplicitu.

Účinnost vakcíny mRNA proti onemocnění COVID-19 v prevenci prvního výskytu onemocnění COVID-19 po 7 dnech po 2. dávce ve srovnání s placebem 94,6 % (95% interval spolehlivosti 89,6 % až 97,6 %) u účastníků ve věku 16 let a starších s nebo bez důkazů o předchozí infekci virem SARSCoV-2.

Analýzy podskupin primárního cílového parametru účinnosti navíc ukázaly podobné odhady bodů účinnosti u pohlaví, etnických skupin a účastníků s komorbiditami spojenými s vysokým rizikem závažného onemocnění COVID-19.

Byly provedeny aktualizované analýzy účinnosti s dalšími potvrzenými případy COVID-19, které se objevily během zaslepeného placebem kontrolovaného sledování, což v populaci s účinností představuje až 6 měsíců po podání 2. dávky.

Aktualizované informace o účinnosti vakcíny jsou uvedeny v tabulce 7.

• Tabulka 7. Účinnost vakcíny – první výskyt onemocnění COVID-19 od 7 dnů po 2. dávce, podle věkové podskupiny – účastníci bez důkazu infekce předchozí infekce virem SARSCoV-2* před 7 dny po 2. dávce – populace hodnotitelná pro účinnost (7 dnů) během placebem kontrolovaného období sledování

Poznámka: Potvrzené případy byly stanoveny reverzní transkripčně-polymerázovou řetězovou reakcí (RT-PCR) a alespoň 1 příznakem odpovídajícím onemocnění COVID-19 (příznaky zahrnovaly: horečku, nový nebo zhoršený kašel, novou nebo zhoršenou dyspnoe, zimnici, novou nebo zhoršenou bolest svalů, novou ztrátu chuti nebo čichu, bolest v krku, průjem nebo zvracení).

• Účastníci, kteří neměli žádné důkazy předcházející infekce virem SARS-CoV-2 (tj. N-vazebná protilátka

[sérum] negativní při návštěvě 1 a virus SARS-CoV-2 nedetekován pomocí NAAT [výtěr nosu] při návštěvách 1 a

• 2. a měli negativní NAAT (výtěr nosu) při jakékoli neplánované návštěvě před 7 dny po 2. dávce, byli zařazeni do analýzy.

• a. N = Počet účastníků ve specifikované skupině.

• b. n1 = Počet účastníků splňujících definici cílového parametru.

• c. Celková doba sledování vyjádřená v 1 000 osoborocích pro daný cílový parametr u všech účastníků v každé skupině s rizikem pro cílový parametr. Časové období pro získání případu COVID-19 je od 7 dnů po 2. dávce do konce období sledování.

• d. n2 = Počet účastníků s rizikem pro cílový parametr.

• e. Dvoustranný 95% interval spolehlivosti pro účinnost vakcíny je odvozen na základě Clopperovy a Pearsonovy metody upravené podle doby sledování. CI není upraven na multiplicitu.

• f. Zahrnuté potvrzené případy u účastníků ve věku 12 až 15 let: 0 ve skupině s mRNA vakcínou proti onemocnění COVID-19; 16 ve skupině s placebem.

• V aktualizované analýze účinnosti byla v období, kdy byly převládajícími kmeny v populaci wuchanská varianta/divoký typ a varianta alfa, účinnost mRNA vakcíny proti onemocnění COVID-19

• v prevenci prvního výskytu onemocnění COVID-19 od 7 dnů po podání 2. dávky ve srovnání s placebem 91,1 % (95% CI 88,8 % až 93,0 %) u účastníků v hodnotitelné populaci účinnosti s průkazem nebo bez průkazu předchozí infekce virem SARS-CoV-2.

Aktualizované analýzy účinnosti podle podskupin navíc ukázaly podobné bodové odhady účinnosti u všech pohlaví, etnických skupin, zeměpisných oblastí a účastníků se zdravotními komorbiditami a obezitou spojenou s vysokým rizikem závažného onemocnění COVID-19.

Účinnost proti závažnému onemocnění COVID-19 Aktualizované analýzy účinnosti sekundárních cílových parametrů účinnosti podpořily přínos mRNA vakcíny proti onemocnění COVID-19 v prevenci závažného onemocnění COVID-19.

Od 13. března 2021 je účinnost vakcíny proti závažnému onemocnění COVID-19 prezentována pouze pro účastníky s předchozí infekcí virem SARS-CoV-2 nebo bez ní (tabulka 8), protože počty případů onemocnění COVID-19 u účastníků bez předchozí infekce virem SARS-CoV-2 byly stejné jako u účastníků s předchozí infekcí virem SARS-CoV-2 nebo bez ní jak ve skupině s mRNA vakcínou proti onemocnění COVID-19, tak ve skupině s placebem.

• Tabulka 8. Účinnost vakcíny – první závažný výskyt onemocnění COVID-19 u účastníků s nebo bez předchozí infekce virem SARS-CoV-2 na základě údajů Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv (FDA)* po podání 1. dávky nebo od 7 dnů po podání 2. dávky v placebem kontrolovaném období sledování

Poznámka: Potvrzené případy byly stanoveny reverzní transkripčně-polymerázovou řetězovou reakcí (RT-PCR) a alespoň 1 příznakem odpovídajícím onemocnění COVID-19 (příznaky zahrnovaly: horečku, nový nebo zhoršený kašel, novou nebo zhoršenou dyspnoe, zimnici, novou nebo zhoršenou bolest svalů, novou ztrátu chuti nebo čichu, bolest v krku, průjem nebo zvracení.)

• Závažné onemocnění COVID-19 podle definice FDA je potvrzené onemocnění COVID-19 a přítomnost alespoň 1 z následujících příznaků:

• Klinické příznaky v klidu svědčící pro závažné systémové onemocnění (dechová frekvence ≥ 30 dechů za minutu, srdeční frekvence ≥ 125 tepů za minutu, saturace kyslíkem ≤ 93 % na pokojovém vzduchu při hladině moře nebo poměr arteriálního parciálního tlaku kyslíku k frakčnímu inspirovanému kyslíku < 300 mmHg).

• Respirační selhání [definované jako potřeba vysokého průtoku kyslíku, neinvazivní ventilace, mechanické ventilace nebo extrakorporální membránové oxygenace (ECMO)].

• Průkaz šoku (systolický krevní tlak < 90 mmHg, diastolický krevní tlak < 60 mmHg nebo potřeba podání vazopresorických látek).

• Významná akutní renální, jaterní nebo neurologická dysfunkce.

• Přijetí na jednotku intenzivní péče.

• Smrt.

• a. n1 = Počet účastníků splňujících definici cílového parametru.

• b. n2 = počet účastníků ohrožených daným cílovým parametrem.

• c. Dvoustranný interval spolehlivosti (CI) pro účinnost vakcíny je odvozen na základě Clopperovy a Pearsonovy metody upravené podle doby sledování.

• d. Účinnost hodnocená na základě veškeré populace pro hodnocení účinnosti s 1. dávkou (modifikovaná se záměrem léčit), která zahrnovala všechny randomizované účastníky, kteří dostali alespoň 1 dávku hodnocené léčby.

• e. Celková doba sledování vyjádřená v 1 000 osoborocích pro daný cílový parametr u všech účastníků v každé skupině s rizikem pro cílový parametr. Časové období pro získání případu COVID-19 je od po 1. dávce do konce období sledování.

• f. Účinnost hodnocená na základě populace hodnotitelné pro účinnost (7 dní), která zahrnovala všechny způsobilé randomizované účastníky, kteří dostali všechny dávky hodnocené léčby podle randomizace v rámci předem stanoveného časového období a neměli žádné další důležité odchylky od protokolu podle rozhodnutí lékaře.

• g. Celková doba sledování vyjádřená v 1 000 osoborocích pro daný cílový parametr u všech účastníků v každé skupině s rizikem pro daný cílový parametr. Časové období pro získání případu onemocnění COVID-19 je od 7 dnů po 2. dávce do konce období sledování.

Účinnost a imunogenita u dospívajících ve věku 12 až 15 let – po 2 dávkách V úvodní analýze Studie 2 u dospívajících ve věku 12 až 15 let (jež reprezentovala medián doby následného sledování v délce ˃ 2 měsíce po 2. dávce) bez průkazu prodělané infekce nebyly žádné případy u 1 005 účastníků, kteří dostali vakcínu, a 16 případů z 978 účastníků, kteří dostali placebo. Bodový odhad účinnosti je 100 % (95% interval spolehlivosti 75,3; 100,0). U účastníků s nebo bez průkazu prodělané infekce bylo 0 případů z 1 119 účastníků, kteří dostali vakcínu, a 18 případů z 1 110 účastníků, kteří dostali placebo. To také naznačuje, že bodový odhad účinnosti je 100 % (95% interval spolehlivosti 78,1; 100,0).

• U dodatečných potvrzených případů onemocnění COVID-19, k nimž došlo během zaslepeného, placebem kontrolovaného následného sledování, byly provedeny aktualizované analýzy účinnosti, jež reprezentovaly dobu až 6 měsíců po 2. dávce v populaci pro hodnocení účinnosti.

• V aktualizované analýze účinnosti ve studii 2, provedené u dospívajících ve věku 12 až 15 let bez průkazu prodělané infekce, se u 1 057 účastníků, kterým byla podána vakcína, nevyskytl žádný případ

• a u 1 030 účastníků, kterým bylo podáno placebo, došlo ke 28 případům. Odhad bodu účinnosti v období, kdy byla převládajícím kmenem v populaci varianta alfa, je 100 % (95% interval

• spolehlivosti 86,8; 100,0). U účastníků s průkazem prodělané infekce nebo bez tohoto průkazu nedošlo

• u 1 119 těch, kterým byla podána vakcína, k žádnému případu a u 1 109 účastníků, jimž bylo podáno placebo, ke 30 případům. To rovněž naznačuje, že odhad bodu účinnosti je 100 % (95% interval

• spolehlivosti 87,5; 100,0).

Ve Studii 2 byla provedena analýza neutralizačních titrů viru SARS-CoV-2 jeden měsíc po druhé dávce u náhodně vybrané podskupiny účastníků, kteří do 1 měsíce po dávce 2 neměli sérologické nebo virologické průkazy prodělané infekce virem SARS-CoV-2, která porovnávala odpověď u dospívajících ve věku 12 až 15 let (n = 190) s účastníky ve věku 16 až 25 let (n = 170).

Poměr geometrických průměrných titrů (GMT) ve skupině ve věku 12 až 15 let ke skupině ve věku

• 16 až 25 let byl 1,76; s oboustranným 95% CI 1,47 až 2,10. Proto bylo splněno 1,5násobné kritérium noninferiority, protože dolní mez 2stranného 95% CI pro poměr geometrického průměru [GMR] byla > 0,67. Účinnost a imunogenita u dětí ve věku 5 až 11 let (tj. ve věku 5 až méně než 12 let) – po 2 dávkách

• Studie 3 je studie fáze 1/2/3, která se skládá z otevřené části zaměřené na zjištění dávky vakcíny (fáze 1) a multicentrické, mezinárodní, randomizované, fyziologickým roztokem jako placebem kontrolované části zaslepené pro pozorovatele hodnotící účinnost (fáze 2/3), do které byli zařazeni

účastníci ve věku 5 až 11 let. Většina (94,4 %) randomizovaných příjemců vakcíny dostala druhou dávku 19 dní až 23 dní po první dávce.

Úvodní deskriptivní výsledky účinnosti vakcíny u dětí ve věku 5 až 11 let bez známek předchozí infekce virem SARS-CoV-2 jsou uvedeny v tabulce 9. U účastníků s prokázanou předchozí infekcí virem SARS-CoV-2 nebyly pozorovány žádné případy onemocnění COVID-19 ani ve skupině s vakcínou, ani ve skupině s placebem.

• Tabulka 9. Účinnost vakcíny – první výskyt onemocnění COVID-19 od 7 dnů po 2. dávce: bez průkazu infekce před 7 dny po 2. dávce – fáze 2/3 – děti ve věku 5 až 11 let hodnotitelná populace pro účinnost

Poznámka: Potvrzené případy byly určeny na základě reverzní transkripční polymerázové řetězové reakce (RTPCR) a alespoň 1 příznaku odpovídajícího onemocnění COVID-19 (příznaky zahrnovaly: horečku; nový nebo zesílený kašel; novou nebo zesílenou dušnost; zimnici; novou nebo zesílenou bolest svalů; novou ztrátu chuti nebo čichu; bolest v krku; průjem; zvracení).

• Do analýzy byli zahrnuti účastníci, kteří neměli žádný průkaz o prodělané infekci virem SARS-CoV-2 (tj. negativní N-vázané protilátky [sérum] při návštěvě 1 a virus SARS-CoV-2 nezjištěný pomocí NAAT [nosní výtěr] při návštěvě 1 a 2) a měli negativní NAAT (nosní výtěr) při jakékoli neplánované návštěvě před 7 dny po 2. dávce

• a. N = počet účastníků v dané skupině.
• b. n1 = počet účastníků splňujících definici cílového ukazatele.
• c. Celková doba sledování v 1 000 osoborocích pro daný cílový ukazatel u všech účastníků v každé skupině s rizikem pro cílový ukazatel. Časové období pro nárůst případů onemocnění COVID-19 je od 7 dnů po podání

2. dávky do konce období sledování.

• d. n2 = počet účastníků s rizikem pro daný cílový ukazatel.

• U dodatečných potvrzených případů onemocnění COVID-19, k nimž došlo během zaslepeného, placebem kontrolovaného následného sledování, byly provedeny předem specifikované analýzy účinnosti řízené hypotézou, jež reprezentovaly dobu až 6 měsíců po 2. dávce v populaci pro hodnocení účinnosti.

• V analýze účinnosti ve studii 3, provedené u dětí ve věku 5 až 11 let bez průkazu prodělané infekce, se

• u 2 703 účastníků, kterým byla podána vakcína, vyskytlo 10 případů a u 1 348 účastníků, kterým bylo podáno placebo, došlo ke 42 případům. Odhad bodu účinnosti v období, kdy byla převládajícím kmenem v populaci varianta delta, je 88,2 % (95% interval spolehlivosti 76,2; 94,7). U účastníků s průkazem prodělané infekce nebo bez tohoto průkazu došlo u 3 018 těch, kterým byla podána vakcína, k 12 případům a u 1 511 účastníků, jimž bylo podáno placebo, ke 42 případům. Odhad bodu účinnosti je 85,7 % (95% interval spolehlivosti 72,4; 93,2).

• Ve studii 3 prokázala analýza 50% neutralizačních titrů viru SARS-CoV-2 (NT50) 1 měsíc po podání

2. dávky u náhodně vybrané podskupiny účastníků účinnost imunologickým přemostěním imunitních odpovědí při srovnání dětí ve věku 5 až 11 let (tj. ve věku 5 až méně než 12 let) v části studie 3 fáze 2/3 s účastníky ve věku 16 až 25 let v části studie 2 fáze 2/3, kteří neměli žádné sérologické nebo virologické průkazy o prodělané infekci virem SARS-CoV-2 do 1 měsíce po podání 2. dávky, což splňuje předem stanovená kritéria imunologického přemostění jak pro poměr geometrického průměru (GMR), tak pro rozdíl sérologických odpovědí, přičemž sérologická odpověď byla definována jako

dosažení alespoň čtyřnásobného zvýšení NT50 viru SARS-CoV-2 oproti výchozí hodnotě (před podáním 1. dávky).

GMR NT50 viru SARS-CoV-2 1 měsíc po 2. dávce u dětí ve věku 5 až 11 let (tj. ve věku 5 až méně než 12 let) proti mladým dospělým ve věku 16 až 25 let byl 1,04 (2stranný 95% CI: 0,93; 1,18). Mezi účastníky bez předchozích známek infekce virem SARS-CoV-2 do 1 měsíce po podání 2. dávky mělo 99,2 % dětí ve věku 5 až 11 let a 99,2 % účastníků ve věku 16 až 25 let sérologickou odpověď 1 měsíc po podání 2. dávky. V případě dětí ve věku 5 až 11 let a mladých lidí ve věku 16 až 25 let byla sérologická odpověď prokázána až po 1 měsíci po podání 2. dávky. Rozdíl v podílech účastníků, kteří

• měli sérologickou odpověď mezi dvěma věkovými skupinami (děti – mladí dospělí), byl 0,0 % (2stranný 95% CI: -2,0 %; 2,2 %). Tyto informace jsou uvedeny v tabulce 10.

• Tabulka 10. Souhrn geometrického průměrného poměru pro 50% neutralizační titr a rozdíl v procentech účastníků se sérologickou odpovědí – srovnání dětí ve věku 5 až 11 let (studie 3) s účastníky ve věku 16 až 25 let (studie 2) – účastníci bez známek infekce do 1 měsíce po podání 2. dávky – podskupina imunologického přemostění – fáze 2/3 – populace hodnotitelná na imunogenitu

Zkratky: CI = interval spolehlivosti; GMR = geometrický průměrný poměr; GMT = geometrický průměrný titr; LLOQ = dolní mez kvantifikace; NAAT = test amplifikace nukleových kyselin; NT50 = 50% neutralizační titr; virus SARS-CoV-2 = těžký akutní respirační syndrom vyvolaný koronavirem 2. Poznámka: Účastníci, kteří neměli žádné sérologické nebo virologické důkazy (do 1 měsíce po odběru vzorku krve po 2. dávce) o prodělané infekci virem SARS-CoV-2 (tj, N-vázané protilátky [sérum] negativní při návštěvě s podáním 1. dávky a 1 měsíc po 2. dávce, virus SARS-CoV-2 nezjištěn pomocí NAAT [nosní výtěr] při návštěvě s podáním 1. dávky a 2. dávky a negativní NAAT (nosní výtěr) při kterékoli neplánované návštěvě do 1

• měsíce po odběru krve po 2. dávce) a neměli v anamnéze žádné onemocnění COVID-19, byli zahrnuti do analýzy. Poznámka: Sérologická odpověď je definována jako dosažení ≥ 4násobného zvýšení oproti výchozí hodnotě (před 1. dávkou). Pokud je výchozí měření nižší než LLOQ, považuje se výsledek testu po očkování ≥ 4 × LLOQ za sérologickou odpověď.

• a. N = počet účastníků s platnými a určitelnými výsledky testu před očkováním a 1 měsíc po podání 2. dávky.

• Tyto hodnoty jsou také jmenovateli použitými při výpočtech procentuální četnosti sérologické odpovědi.

• b. Protokolárně stanovené načasování odběru krevních vzorků.

• c. GMT a dvoustranné 95% CI byly vypočteny exponenciálním vyjádřením průměrného logaritmu titrů a odpovídajících CI (na základě Studentova t rozložení). Výsledky testů pod LLOQ byly stanoveny na 0,5 × LLOQ.

• d. GMR a dvoustranné 95% CI byly vypočteny exponenciálním vyjádřením průměrného rozdílu logaritmů titrů (věk 5 až 11 let minus věk 16 až 25 let) a odpovídajícího CI (na základě Studentova t rozložení).

• e. Imunologické přemostění podle GMT je deklarováno, pokud je dolní hranice dvoustranného 95% CI pro GMR větší než 0,67 a bodový odhad GMR je ≥ 0,8.

• f. NT50 viru SARS-CoV-2 byly stanoveny pomocí mikroneutralizačního testu viru SARS-CoV-2 mNeonGreen Virus Assay. Test používá fluorescenční reportérový virus odvozený od kmene USA_WA1/2020 a neutralizace viru se odečítá na monovrstvách buněk Vero. Vzorek NT50 je definován jako vzájemné zředění séra, při kterém je neutralizováno 50 % viru.

• g. n = počet účastníků se sérologickou odpovědí na základě NT50 1 měsíc po podání 2. dávky.

• h. Přesný dvoustranný CI na základě Clopperovy a Pearsonovy metody.

• i. Rozdíl v podílech vyjádřený v procentech (věk 5 až 11 let minus věk 16 až 25 let).

• j. Přesný 2stranný CI založený na metodě Miettinena a Nurminena pro rozdíl v podílech, vyjádřený v procentech.

• k. Imunologické přemostění založené na četnosti sérologické odpovědi je deklarováno, pokud je dolní hranice 2stranného 95% CI pro rozdíl sérologické odpovědi větší než 10,0 %.

Imunogenita u dětí ve věku od 5 do 11 let (tj. ve věku 5 až méně než 12 let) – po posilovací dávce Posilovací dávka vakcíny Comirnaty byla ve studii 3 podána 401 náhodně vybraným účastníkům. Účinnost posilovací dávky ve věku 5 až 11 let je odvozena z údajů o imunogenitě. Imunogenita byla hodnocena podle NT50 u referenčního kmene viru SARS-CoV-2 (USA_WA1/2020). Analýzy NT50 za 1 měsíc po posilovací dávce v porovnání se stavem před posilovací dávkou prokázaly podstatné zvýšení GMT u jedinců ve věku od 5 do 11 let včetně, kteří neměli sérologický ani virologický průkaz předchozí infekce virem SARS-CoV-2 do 1 měsíce po 2. dávce a po posilovací dávce. Tato analýza je shrnuta v tabulce 11.

• Tabulka 11. Souhrn geometrického průměru titrů – NT50 – účastníci bez průkazu infekce – fáze 2/3 – soubor imunogenity – věk 5 až 11 let včetně – populace hodnotitelná na imunogenitu

Zkratky: CI = interval spolehlivosti; GMR = geometrický průměr poměrů; GMT = geometrický průměr titrů; LLOQ = dolní mez kvantifikace; NT50 = 50% neutralizační titr; virus SARS-CoV-2 = těžký akutní respirační syndrom vyvolaný koronavirem 2.

• a. Protokolárně stanovené načasování odběru krevních vzorků.
• b. n = počet účastníků s platnými a konečnými výsledky testu pro specifický test v časovém bodě podání dávky/odběru.
• c. GMT a dvoustranné 95% CI byly vypočteny exponenciálním vyjádřením průměrného logaritmu titrů a odpovídajících CI (na základě Studentova t rozložení). Výsledky testů pod LLOQ byly stanoveny na 0,5 × LLOQ.
• d. GMR a dvoustranné 95% CI byly vypočteny exponenciálním vyjádřením průměrného rozdílu logaritmů titrů (1 měsíc po posilovací dávce minus 1 měsíc po 2. dávce) a odpovídajícího CI (na základě Studentova t rozložení).

Účinnost a imunogenita základního očkování 3 dávkami u dětí ve věku od 6 měsíců do 4 let

Analýza účinnosti ve studii 3 byla provedena v rámci kombinované populace účastníků ve věku od 6 měsíců do 4 let na základě potvrzených případů mezi 873 účastníky ve skupině očkované mRNA vakcínou proti onemocnění COVID-19 a 381 účastníky ve skupině, která obdržela placebo (poměr randomizace 2 : 1), kteří během zaslepeného období sledování, když byla převládající variantou viru

SARS-CoV-2 v populaci varianta Omikron (BA.2), obdrželi všechny 3 dávky hodnocené intervence (datum konce sběru dat 17. června 2022).

Výsledky účinnosti vakcíny po 3. dávce u účastníků ve věku od 6 měsíců do 4 let jsou uvedeny v tabulce 12.

• Tabulka 12. Účinnost vakcíny – první výskyt onemocnění COVID-19 od 7 dnů po 3. dávce – zaslepené období sledování – účastníci bez průkazu infekce před 7 dny po

3. dávce – fáze 2/3 – účastníci ve věku od 6 měsíců do 4 let – populace hodnotitelná pro účinnost (3 dávky)

Zkratky: NAAT = test amplifikace nukleové kyseliny; N-vazba = SARS-CoV-2 nukleoproteinová vazba; SARS-CoV-2 = závažný akutní respirační syndrom vyvolaný koronavirem 2; VE = účinnost vakcíny.

• Do analýzy byli zahrnuti účastníci, kteří neměli žádný sérologický nebo virologický průkaz (dříve než 7 dnů po obdržení 3. dávky) prodělané infekce virem SARS-CoV-2 (tj. N-vázané protilátky [sérum] negativní při návštěvách v rámci studie při 1. dávce, 1 měsíc po 2. dávce (je-li to relevantní) a při 3. dávce (je-li to relevantní), virus SARS-CoV-2 nebyl detekován pomocí NAAT [nosní výtěr] při návštěvách v rámci studie při 1. dávce, 2. dávce a 3. dávce a měli negativní výsledek NAAT [nosní výtěr] při jakékoli neplánované návštěvě do 7 dnů po obdržení 3. dávky) a neměli v anamnéze žádné onemocnění COVID-19.

• a. N = Počet účastníků ve specifikované skupině.
• b. n1 = Počet účastníků splňujících definici cílového parametru.
• c. Celková doba sledování vyjádřená v 1 000 osoborocích pro daný cílový parametr u všech účastníků v každé skupině s rizikem pro cílový parametr. Časové období pro získání případu COVID-19 je od 7 dnů po 3. dávce do konce období sledování.
• d. Počet účastníků s rizikem pro cílový parametr.
• e. Dvoustranný 95% interval spolehlivosti (CI) pro účinnost vakcíny je odvozen na základě Clopperovy a Pearsonovy metody upravené podle doby sledování.

Účinnost vakcíny u účastníků s prodělanou infekcí virem SARS-CoV-2 nebo bez ní byla podobná jako

• u účastníků bez prodělané infekce virem SARS-CoV-2.

Kritéria závažného onemocnění COVID-19 (jak je popsáno v protokolu podle definice FDA a upraveno pro děti) byla splněna u 12 případů (8 z nich dostalo vakcínu mRNA proti onemocnění COVID-19 a 4 placebo) mezi účastníky ve věku od 6 měsíců do 4 let. Mezi účastníky ve věku 6 měsíců až 23 měsíců věku byla splněna kritéria závažného onemocnění COVID-19 u 3 případů (2 z nich dostali vakcínu mRNA proti onemocnění COVID-19 a 1 placebo).

Byly provedeny analýzy imunogenity u 82 účastníků studie 3 v podskupině s imunologickým přemostěním ve věku od 6 do 23 měsíců a u 143 účastníků studie 3 ve věku od 2 do 4 let bez průkazu infekce až do 1 měsíce po podání 3. dávky (datum konce sběru dat 29 dubna 2022).

Byly porovnány 50% neutralizační titry protilátek (NT50) proti viru SARS-CoV-2 mezi účastníky

• v podskupině s imunogenitou fáze 2/3 ve věku od 6 do 23 měsíců a ve věku od 2 do 4 let ze studie 3

• 1 měsíc po absolvování 3dávkového základního očkovacího schématu a účastníky v náhodně vybrané

podskupině ze studie 2 fáze 2/3 ve věku 16 až 25 let 1 měsíc po absolvování 2dávkového základního očkovacího schématu. Tyto neutralizační titry byly stanoveny pomocí mikroneutralizačního testu

• u referenčního kmene (USA_WA1/2020).

Primární analýzy imunologického přemostění porovnávaly geometrické průměry titrů (s využitím geometrického průměru poměrů [GMR]) a četnost sérologické odpovědi (definované jako dosažení ≥ 4 násobného nárůstu SARS-CoV-2 NT50 oproti výchozí hodnotě před podáním 1. dávky)

• u populace hodnotitelné na imunogenitu bez průkazu prodělané infekce virem SARS-CoV-2 až do

• 1 měsíce po podání 3. dávky v případě účastníků ve věku od 6 do 23 měsíců a ve věku od 2 do 4 let a až do 1 měsíce po podání 2. dávky v případě účastníků ve věku 16 až 25 let. U obou věkových skupin byla splněna předem stanovená kritéria imunologického přemostění jak pro poměr geometrického průměru (GMR), tak pro rozdíl sérologických odpovědí (tabulka 13).

Tabulka 13.GMT viru SARS-CoV-2 (NT50) a rozdíly v procentuálních počtech účastníků se sérologickou odpovědí 1 měsíc po absolvování očkovacího schématu – podskupina s imunologickým přemostěním – účastníci ve věku od 6 měsíců do 4 let věku (studie 3) 1 měsíc po podání 3. dávky a účastníci ve věku od 16 do 25 let (studie 2) 1 měsíc po podání 2. dávky – bez průkazu infekce virem SARS-CoV-2 – populace s hodnotitelnou imunogenitou

Zkratky: CI = interval spolehlivosti; GMR = poměr geometrického průměru; GMT = titr geometrického průměru; LLOQ = dolní limit kvantifikace; NAAT = test amplifikace nukleové kyseliny; N-vazba = SARS-CoV-

• 2 nukleoproteinová vazba; NT50 = 50% neutralizační titr; SARS CoV-2 = závažný akutní respirační syndrom vyvolaný koronavirem 2. Poznámka: Do analýzy byli zahrnuti účastníci, kteří neměli žádný sérologický nebo virologický průkaz [(odběr krve do 1 měsíce po podání 2. dávky (studie 2) nebo 1 měsíc po podání 3. dávky (studie 3)] prodělané infekce virem SARS-CoV-2 (tj. N-vázané protilátky [sérum] negativní při podání 1. dávky, 3. dávky (studie 3) a 1 měsíc po podání 2. dávky (studie 2) nebo 1 měsíc po podání 3. dávky (studie 3) a virus SARS-CoV-2 nebyl detekován pomocí NAAT [nosní výtěr] při návštěvách s podáním 1. dávky, 2. dávky a 3. dávky (studie 3) a měli negativní NAAT (nosní výtěr) při kterékoli neplánované návštěvě do 1 měsíce po odběru krve po 2. dávce (studie 2) nebo

• 1 měsíc po odběru krve po 3. dávce (studie 3)] a neměli v anamnéze žádné onemocnění COVID-19.

Poznámka: Sérologická odpověď je definována jako dosažení ≥ 4násobného zvýšení oproti výchozí hodnotě (před 1. dávkou). Pokud je výchozí měření nižší než LLOQ, považuje se výsledek testu po očkování ≥ 4 × LLOQ za sérologickou odpověď.

• a. N = Počet účastníků s platnými a určitelnými výsledky testů pro daný test v daném časovém bodě dávky / odběru vzorků pro GMT a počet účastníků s platnými a určitelnými výsledky testů pro daný test jak ve výchozím stavu, tak v daném časovém bodě dávky / odběru vzorků pro četnost sérologické odpovědi.
• b. GMT a 2stranné 95% CI byly vypočteny exponenciálním vyjádřením průměrného logaritmu titrů a příslušných CI (na základě Studentova t rozdělení). Výsledky testů pod LLOQ byly stanoveny na 0,5násobku LLOQ.
• c. GMR a dvoustranné 95% CI byly vypočteny exponenciálním vyjádřením průměrného rozdílu logaritmů titrů (mladší věková skupina minus věk 16–25 let) a odpovídajícího CI (na základě Studentova t rozložení).
• d. Pro každou mladší věkovou skupinu (2–4 roky, 6–23 měsíců) je imunologické přemostění podle GMT deklarováno, pokud je dolní hranice 2stranného 95% CI pro GMR větší než 0,67 a bodový odhad GMR je ≥ 0,8.
• e. NT50 viru SARS-CoV-2 byly stanoveny pomocí mikroneutralizačního testu viru SARS-CoV-2 mNeonGreen Virus Assay. Test používá fluorescenční reportérový virus odvozený od kmene USA_WA1/2020 a neutralizace viru se odečítá na monovrstvách buněk Vero. Vzorek NT50 je definován jako vzájemné zředění séra, při kterém je neutralizováno 50 % viru.
• f. n = počet účastníků se sérologickou odpovědí na základě NT50 1 měsíc po podání 2. dávky.
• g. Přesný dvoustranný CI na základě Clopperovy a Pearsonovy metody.
• h. Rozdíl v podílech vyjádřený v procentech (věk 5 až 11 let minus věk 16 až 25 let).
• i. Přesný 2stranný CI založený na metodě Miettinena a Nurminena pro rozdíl v podílech, vyjádřený v procentech.
• j. Pro každou mladší věkovou skupinu (2 až 4 roky, 6 až 23 měsíců) je imunologické přemostění založené na četnosti sérologické odpovědi deklarováno, pokud je dolní hranice dvoustranného 95% CI pro rozdíl v podílech větší než -10,0 % za předpokladu, že byla splněna kritéria imunologického přemostění na základě GMR.

Imunogenita u imunokompromitovaných účastníků (dospělých a dětí) Studie 10 je otevřená studie fáze 2b (n = 124), do které byli zařazeni imunokompromitovaní účastníci ve věku od 2 do < 18 let léčení imunomodulanty, účastníci po transplantaci pevného orgánu (během předchozích 3 měsíců) a užívají imunosupresiva nebo účastníci po transplantaci kostní dřeně nebo kmenových buněk nejméně 6 měsíců před zařazením do studie, a byli do ní zařazováni také imunokompromitovaní účastníci ve věku 18 let a starší léčení pro nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC) nebo chronickou lymfocytární leukemii (CLL), podstupující hemodialýzu pro sekundární nebo terminální stadium onemocnění ledvin nebo podstupující léčbu imunomodulanty pro autoimunitní zánětlivé onemocnění. Účastníci dostali 4 dávky vakcíny Comirnaty odpovídající jejich věku (3 μg, 10 μg, nebo 30 μg); první 2 dávky byly podány v odstupu 21 dnů, třetí dávka následovala 28 dnů po druhé dávce a čtvrtá dávka 3 až 6 měsíců po 3. dávce.

Analýza údajů o imunogenitě 1 měsíc po podání 3. dávky (26 účastníků ve věku 2 až < 5 let, 56 účastníků ve věku 5 až < 12 let, 11 účastníků ve věku 12 až < 18 let a 4 účastníci ve věku ≥ 18 let) a 1 měsíc po podání 4. dávky (16 účastníků ve věku 2 až < 5 let, 31 účastníků ve věku 5 až < 12 let, 6 účastníků ve věku 12 až < 18 let a 4 účastníci ve věku ≥ 18 let) v populaci pro hodnocení imunogenity bez průkazu předchozí infekce prokázala imunitní odpověď vyvolanou vakcínou. Jeden

• měsíc po 3. dávce byly pozorovány výrazně vyšší hodnoty GMT, které se ještě zvýšily 1 měsíc po

4. dávce a zůstaly vysoké 6 měsíců po 4. dávce ve srovnání s hodnotami pozorovanými před očkováním ve všech věkových skupinách a podskupinách onemocnění. Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s vakcínou Comirnaty u pediatrické populace k prevenci onemocnění COVID-19 (informace o použití

• u pediatrické populace viz bod 4.2).

• 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Neuplatňuje se.

• 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních studií toxicity po opakovaném podávání a reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Obecná toxicita

• U potkanů, kterým byla intramuskulárně podávána vakcína Comirnaty (dostali 3 plné dávky pro člověka jednou týdně, které vedly k relativně vyšším hladinám u potkanů v důsledku rozdílů v tělesné hmotnosti), se vyskytl edém a erytém v místě podání injekce a zvýšení počtu bílých krvinek (včetně bazofilů a eozinofilů) odpovídající zánětlivé odpovědi a rovněž vakuolizace portálních hepatocytů bez známek poškození jater. Všechny účinky byly reverzibilní. Genotoxicita / karcinogenita

Studie genotoxicity ani kancerogenity nebyly provedeny. U složek vakcíny (lipidy a mRNA) se neočekává genotoxický potenciál.

Reprodukční toxicita Reprodukční a vývojová toxicita byla hodnocena na potkanech v kombinované studii fertility a vývojové toxicity, ve které byla samicím potkanů podána intramuskulárně vakcína Comirnaty před pářením a během březosti (dostaly 4 plné dávky pro člověka, které vedly k relativně vyšším hladinám

• u potkanů v důsledku rozdílů v tělesné hmotnosti mezi 21. dnem před pářením a 20. dnem březosti). Odpovědi na neutralizační protilátky proti viru SARS-CoV-2 byly přítomny u samic před pářením až do konce studie ve 21. postnatálním dni a rovněž u plodů a potomků. Nebyly zjištěny žádné účinky spojené s očkováním na plodnost samic, těhotenství nebo vývoj embrya/plodu nebo potomstva. Údaje

o možném placentárním přenosu nebo vylučování do mateřského mléka pro vakcínu Comirnaty nejsou k dispozici.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

• 6.1 Seznam pomocných látek

((4-hydroxybutyl)azanediyl)bis(hexane-6,1-diyl)bis(2-hexyldecanoate) (ALC-0315) 2-[(polyethylene glycol)-2000]-N,N-ditetradecylacetamide (ALC-0159) Kolfosceryl-stearát Cholesterol Trometamol Trometamol-hydrochlorid Sacharosa Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

• 6.3 Doba použitelnosti Neotevřené injekční lahvičky

Vakcína bude obdržena ve zmrazeném stavu při teplotě −90 °C až −60 °C. Zmrazená vakcína může být po přijetí uchovávána buď při teplotě −90 °C až −60 °C nebo 2 °C až 8 °C.

18 měsíců, je-li uchovávána při teplotě -90 °C až -60 °C.

Během 18měsíční doby použitelnosti lze rozmrazené (předtím zmrazené) injekční lahvičky uchovávat při teplotě 2 °C až 8 °C po dobu až 10 týdnů.

Rozmrazení Pokud je vakcína uchovávána ve zmrazeném stavu při teplotě -90 °C až -60 °C, lze balení 10 injekčních lahviček rozmrazit při teplotě 2 °C až 8 °C po dobu 2 hodin nebo mohou být jednotlivé injekční lahvičky rozmrazeny při pokojové teplotě (do 30 °C) po dobu 30 minut.

Rozmrazené (předtím zmrazené) injekční lahvičky 10 týdnů uchovávání a transportu při teplotě 2 °C až 8 °C během 18měsíční doby použitelnosti.

• Po přenesení vakcíny pro uchovávání při teplotě 2 °C až 8 °C musí být na vnější obal zapsáno aktualizované datum použitelnosti a vakcína má být použita nebo zlikvidována do aktualizovaného data použitelnosti. Původní datum použitelnosti má být přeškrtnuto.
• Pokud je vakcína přijata při teplotě 2 °C až 8 °C, má být uchovávána při teplotě 2 °C až 8 °C. Datum použitelnosti na vnějším obalu má být aktualizováno tak, aby odráželo datum použitelnosti v chladu, a původní datum použitelnosti má být přeškrtnuto.

Neotevřené injekční lahvičky lze před použitím uchovávat až 12 hodin při teplotě 8 °C až 30 °C. S rozmrazenými injekčními lahvičkami lze manipulovat za podmínek osvětlení místnosti. Po rozmrazení vakcína nesmí být znovu zmrazena. Manipulace při teplotních výkyvech při uchovávání v chladničce

• Údaje o stabilitě prokazují, že je neotevřená injekční lahvička stabilní až 10 týdnů, je-li uchovávána při teplotě od -2 °C do 2 °C a během 10týdenního uchovávání při teplotě 2 °C až 8 °C.
• Údaje o stabilitě ukazují, že injekční lahvička může být uchovávána až 24 hodin při teplotě od 8 °C do 30 °C, včetně až 12 hodin po prvním vpichu.

Tyto informace slouží jako návod pro zdravotnické pracovníky pouze v případě dočasného výkyvu teploty.

Zředěný léčivý přípravek Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána po dobu 12 hodin při teplotě

• 2 °C až 30 °C po naředění injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%), která zahrnuje až 6 hodin transportu. Z mikrobiologického hlediska, pokud způsob ředění nevyloučí riziko mikrobiologické kontaminace, má být přípravek použit okamžitě. Pokud není použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v mrazničce při teplotě -90 °C až -60 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Během uchovávání je třeba minimalizovat vystavení přípravku světlu v místnosti a zabránit vystavení přímému slunečnímu světlu a ultrafialovému světlu.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rozmrazení a naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

• 0,48 ml koncentrátu pro disperzi v čiré vícedávkové injekční lahvičce (sklo třídy I) o objemu 2 ml se zátkou (syntetická brombutylová pryž) a žlutým odtrhovacím plastovým víčkem s hliníkovým krytem. Jedna injekční lahvička obsahuje 3 dávky, viz bod 6.6.

Velikost balení: 10 injekčních lahviček

• 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Instrukce pro zacházení s vakcínou před podáním

Vakcína Comirnaty KP.2 má být připravována zdravotnickým pracovníkem pomocí aseptické techniky, aby byla zajištěna sterilita připravené disperze.

• Zkontrolujte, zda má injekční lahvička žluté plastové víčko a název přípravku je Comirnaty KP.2 3 mikrogramy/dávku koncentrát pro injekční disperzi (kojenci a děti ve věku 6 měsíců až 4 roky).
• Pokud má injekční lahvička na štítku jiný název přípravku nebo má víčko jiné barvy, přečtěte si souhrn údajů o přípravku pro toto složení.
• Pokud se injekční lahvička uchovává zmrazená, musí se před použitím rozmrazit. Zmrazené injekční lahvičky je třeba přenést do prostředí o teplotě 2 °C až 8 °C, aby se rozmrazily; rozmrazení balení 10 injekčních lahviček může trvat 2 hodiny. Ujistěte se, že jsou injekční lahvičky před použitím úplně rozmrazené.
• Po přenesení injekčních lahviček pro uchovávání při teplotě 2 °C až 8 °C aktualizujte datum použitelnosti na krabičce.
• Neotevřené injekční lahvičky mohou být uchovávány po dobu až 10 týdnů při teplotě 2 °C až 8 °C; nesmí být překročeno vytištěné datum použitelnosti (EXP).
• Alternativně lze jednotlivé zmrazené injekční lahvičky rozmrazovat po dobu 30 minut při teplotě do 30 °C.
• Neotevřenou injekční lahvičku lze před použitím uchovávat až 12 hodin při teplotě do 30 °C. S rozmrazenými injekčními lahvičkami lze manipulovat za podmínek osvětlení místnosti.

Ředění injekční lahvičky

• Rozmrazenou injekční lahvičku nechte ohřát na pokojovou teplotu a před ředěním ji 10krát jemně převraťte. Injekční lahvičkou netřepejte.
• Před ředěním může rozmrazená disperze obsahovat bílé až téměř bílé matné amorfní částice.
• Rozmrazená vakcína se musí naředit v původní injekční lahvičce 1,1 ml injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) za použití injekční jehly o velikosti 21 gauge (21G) nebo užší a uplatnění aseptických metod.
• Nasátím 1,1 ml vzduchu do prázdné injekční stříkačky na rozpouštědlo vyrovnejte před vyjmutím injekční jehly z injekční lahvičky tlak v injekční lahvičce.
• Disperzi 10krát jemně převraťte. Injekční lahvičkou netřepejte.
• Naředěná vakcína se má jevit jako čirá až lehce opalizující disperze bez viditelných částic. Jestliže jsou v naředěné vakcíně patrné částice nebo vakcína změnila barvu, nepoužívejte ji.
• Injekční lahvičky s naředěnou vakcínou je třeba označit příslušným datem a časem likvidace.
• Po naředění uchovávejte vakcínu při teplotě 2 °C až 30 °C a použijte ji během 12 hodin.
• Naředěnou disperzi nezmrazujte ani s ní netřepejte. Pokud je v chladu, nechte naředěnou disperzi před použitím dosáhnout pokojové teploty.

Příprava dávek o objemu 0,3 ml

• Po naředění obsahuje injekční lahvička 1,58 ml, ze kterých lze získat 3 dávky po 0,3 ml.
• Pomocí aseptické techniky očistěte zátku injekční lahvičky použitím antiseptického tampónu.
• Natáhněte 0,3 ml vakcíny Comirnaty KP.2 pro kojence a děti ve věku 6 měsíců až 4 roky. K získání 3 dávek z jedné injekční lahvičky lze použít standardní injekční stříkačky a/nebo jehly.
• Každá dávka musí obsahovat 0,3 ml vakcíny.
• Pokud množství vakcíny zbývající v injekční lahvičce nemůže poskytnout plnou dávku 0,3 ml, injekční lahvičku a veškerý přebytečný objem zlikvidujte.
• Veškerou vakcínu, jež nebyla použita do 12 hodin po naředění, zlikvidujte.

Likvidace Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

BioNTech Manufacturing GmbH An der Goldgrube 12 55131 Mainz Německo tel.: +49 6131 9084-0 fax: +49 6131 9084-2121 [email protected]

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

• EU/1/20/1528/042

9. DATUM REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 21. prosince 2020 Datum posledního prodloužení registrace: 10. října 2022

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Comirnaty LP.8.1 30 mikrogramů/dávku injekční disperze Comirnaty LP.8.1 30 mikrogramů/dávku injekční disperze v předplněné injekční stříkačce Comirnaty LP.8.1 10 mikrogramů/dávku injekční disperze mRNA vakcína proti onemocnění COVID-19

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Před použitím neřeďte. Tabulka 1. Kvalitativní a kvantitativní složení vakcíny Comirnaty LP.8.1

mRNA kódující LP.8.1 je jednovláknová mediátorová (messenger) RNA (mRNA) s čepičkou na

• 5´ konci vyráběná in vitro nebuněčnou transkripcí z příslušných matricí DNA a kódující spike (S) protein viru SARS-CoV-2 (Omikron LP.8.1). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA Injekční disperze.

Comirnaty LP.8.1 30 mikrogramů/dávku injekční disperze je bílá až téměř bílá disperze (pH: 6,9-7,9). Comirnaty LP.8.1 10 mikrogramů/dávku injekční disperze je čirá až lehce opalizující disperze (pH: 6,9-7,9).

4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace

Vakcína Comirnaty LP.8.1 injekční disperze je indikována pro aktivní imunizaci k prevenci onemocnění COVID-19 způsobeného virem SARS-CoV-2 u osob ve věku 5 let a starších.

Tuto vakcínu je třeba používat v souladu s oficiálními doporučeními. 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování Osoby ve věku 12 let a starší Vakcína Comirnaty Omicron LP.8.1 30 mikrogramů/dávku injekční disperze se podává intramuskulárně jako jedna dávka 0,3 ml osobám ve věku 12 let a starším bez ohledu na to, zda již dříve podstoupily očkování proti onemocnění COVID-19 (viz body 4.4 a 5.1).

Osobám, které již byly vakcínou proti onemocnění COVID-19 očkovány, se má vakcína Comirnaty LP.8.1 podat nejdříve 3 měsíce po poslední dávce vakcíny proti onemocnění COVID-19.

Děti ve věku 5 až 11 let (tj. 5 až méně než 12 let věku) Vakcína Comirnaty LP.8.1 10 mikrogramů/dávku injekční disperze se podává intramuskulárně jako jedna dávka 0,3 ml dětem ve věku 5 až 11 let bez ohledu na to, zda již dříve podstoupily očkování proti onemocnění COVID-19 (viz body 4.4 a 5.1).

Osobám, které již byly vakcínou proti onemocnění COVID-19 očkovány, se má vakcína Comirnaty LP.8.1 podat nejdříve 3 měsíce po poslední dávce vakcíny proti onemocnění COVID-19.

Těžce imunokompromitované osoby Těžce imunokompromitovaným osobám lze v souladu s místními doporučeními podat další dávky (viz bod 4.4).

Pediatrická populace K dispozici jsou pediatrické lékové formy pro kojence a děti ve věku od 6 měsíců do 4 let. Podrobné informace naleznete v souhrnu údajů o přípravku pro další lékové formy.

Bezpečnost a účinnost vakcíny u kojenců ve věku do 6 měsíců nebyly dosud stanoveny. Starší populace U osob ve věku 65 let a starších není nutná žádná úprava dávky. Způsob podání Vakcína Comirnaty LP.8.1 injekční disperze se podává intramuskulárně (viz bod 6.6). Před použitím neřeďte. Preferované místo je deltový sval horní části paže. Vakcína se nesmí podávat intravaskulárně, subkutánně ani intradermálně.

Vakcína se nesmí mísit ve stejné injekční stříkačce s jinými vakcínami nebo léčivými přípravky. Pro opatření před podáním vakcíny viz bod 4.4. Návod pro rozmrazení, zacházení s vakcínou a její likvidaci je uveden v bodě 6.6. Jednodávkové injekční lahvičky Jednodávkové injekční lahvičky vakcíny Comirnaty LP.8.1 obsahují 1 dávku vakcíny 0,3 ml.

• Natáhněte jednu 0,3ml dávku vakcíny Comirnaty LP.8.1.

• Injekční lahvičku a veškerý přebytečný objem zlikvidujte.

• Nekombinujte obsah z více injekčních lahviček vakcíny. Vícedávkové injekční lahvičky Vícedávkové injekční lahvičky vakcíny Comirnaty LP.8.1 obsahují 6 dávek po 0,3 ml vakcíny. K získání 6 dávek z jedné injekční lahvičky je třeba použít injekční stříkačky a/nebo jehly s malým mrtvým prostorem. Kombinace injekční stříkačky a jehly s malým mrtvým prostorem má mít mrtvý objem maximálně 35 mikrolitrů. Pokud se používají standardní injekční stříkačky a jehly, nemusí být dostatečný objem k získání šesté dávky z jedné injekční lahvičky. Bez ohledu na typ injekční stříkačky a jehly:

• Každá dávka musí obsahovat 0,3 ml vakcíny.

• Pokud množství vakcíny zbývající v injekční lahvičce nemůže poskytnout plnou dávku 0,3 ml, injekční lahvičku a veškerý přebytečný objem zlikvidujte.

• Nekombinujte obsah z více injekčních lahviček vakcíny. Předplněné injekční stříkačky

• Každá jednodávková předplněná injekční stříkačka Comirnaty LP.8.1 obsahuje 1 dávku 0,3 ml vakcíny.

• Nasaďte injekční jehlu vhodnou pro intramuskulární injekci a podejte celý objem. 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. Obecná doporučení Hypersenzitivita a anafylaxe Byly hlášeny případy anafylaxe. Pro případ, že by po podání vakcíny došlo k anafylaktické reakci, má být zajištěna okamžitá lékařská péče a dohled.

Po vakcinaci se doporučuje pečlivé sledování po dobu minimálně 15 minut. Další dávka vakcíny nemá být podána osobám, které měly anafylaxi po předchozí dávce vakcíny Comirnaty.

Myokarditida a perikarditida Po očkování vakcínou Comirnaty existuje zvýšené riziko myokarditidy a perikarditidy. Tato onemocnění se mohou objevit během několika málo dnů po očkování a vyskytla se zejména v průběhu prvních 14 dnů. Byla pozorována častěji po druhé dávce vakcíny a častěji u mladších mužů a chlapců (viz bod 4.8). Z dostupných údajů vyplývá, že ve většině případů dojde k zotavení. V některých případech byla nutná podpora na intenzivní péči a pozorovány byly i fatální případy.

Zdravotničtí pracovníci mají pozorně sledovat známky a příznaky myokarditidy a perikarditidy. Očkovaní jedinci (včetně rodičů nebo pečovatelů) mají být poučeni, aby okamžitě vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u nich po očkování objeví příznaky naznačující myokarditidu nebo perikarditidu, například bolest na hrudi (akutní a přetrvávající), dušnost nebo palpitace.

Zdravotničtí pracovníci mají k diagnostice a léčbě tohoto onemocnění používat návody a postupy a/nebo se mají obrátit na specialisty.

Reakce spojené s úzkostí V souvislosti se samotným procesem očkování se mohou objevit reakce spojené s úzkostí, včetně vazovagálních reakcí (synkopa), hyperventilace nebo reakcí spojených se stresem (např. závrať, palpitace, zvýšení srdeční frekvence, změny krevního tlaku, parestezie, hypestezie a pocení). Reakce spojené se stresem jsou dočasné a samy se upraví. Očkované osoby je třeba informovat o tom, aby na případné symptomy upozornily očkujícího zdravotníka, který je vyhodnotí. Je důležité, aby byla zavedena opatření, aby se zabránilo zranění v důsledku mdlob.

Současné onemocnění U osob trpících závažným akutním horečnatým onemocněním nebo akutní infekcí se má podání vakcíny Comirnaty odložit. Přítomnost mírné infekce a/nebo horečky nízkého stupně není důvod k odložení vakcinace.

Trombocytopenie a poruchy koagulace Stejně jako u jiných intramuskulárních injekcí je třeba vakcínu podávat opatrně osobám podstupujícím léčbu antikoagulancii nebo osobám s trombocytopenií nebo poruchami koagulace (jako je hemofilie), protože po intramuskulárním podání může u těchto osob dojít ke krvácení nebo tvorbě modřin.

Imunokompromitované osoby Bezpečnost a imunogenita byly hodnoceny u omezeného počtu imunokompromitovaných osob, včetně osob podstupujících imunosupresivní léčbu (viz body 4.8 a 5.1). Účinnost vakcíny Comirnaty LP.8.1 může být u imunokompromitovaných osob nižší.

Doba ochrany Doba ochrany poskytovaná vakcínou není známa, protože je stále hodnocena v probíhajících klinických studiích.

Omezení účinnosti vakcíny Podobně jako u jiných vakcín je možné, že vakcinace vakcínou Comirnaty LP.8.1 nebude chránit všechny její příjemce. Osoby nemusí být plně chráněny po dobu 7 dnů po absolvování očkování.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vakcínu Comirnaty LP.8.1 30 mikrogramů/dávku injekční disperze je možné podávat současně se sezónní vakcínou proti chřipce.

Osobám ve věku 18 let a starším je možné vakcínu Comirnaty LP.8.1 podávat současně s konjugovanou pneumokokovou vakcínou (PCV).

Osobám ve věku 18 let a starším je možné vakcínu Comirnaty LP.8.1 podávat současně s neadjuvovanou vakcínou proti rekombinantnímu proteinu respiračního syncytiálního viru (RSV).

Osobám ve věku 65 let a starším je možné vakcínu Comirnaty LP.8.1 podávat současně s neadjuvovanou vakcínou proti rekombinantnímu proteinu RSV a vysokodávkovou vakcínou proti chřipce.

Různé vakcíny podávané injekčně mají být podávány do různých míst. Současné podání vakcíny Comirnaty LP.8.1 10 mikrogramů/dávku injekční disperze s jinými

vakcínami nebylo hodnoceno. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Údaje o použití vakcíny Comirnaty LP.8.1 během těhotenství nejsou k dispozici.

Nicméně jsou dostupné pouze omezené údaje z klinických studií (méně než 300 výsledků těhotenství) o použití vakcíny Comirnaty u těhotných účastnic. Velké množství observačních dat od těhotných žen očkovaných původně schválenou vakcínou Comirnaty během druhého a třetího trimestru neprokázalo zvýšení nežádoucích výsledků těhotenství. Ačkoli údaje o výsledcích těhotenství po očkování během prvního trimestru jsou v současné době omezené, nebylo pozorováno zvýšené riziko potratu. Studie na zvířatech nenaznačují přímé ani nepřímé škodlivé účinky na těhotenství, vývoj embrya/plodu, porod nebo postnatální vývoj (viz bod 5.3). Na základě dostupných údajů o jiných variantách vakcíny lze vakcínu Comirnaty LP.8.1 v těhotenství podávat.

Kojení Údaje o použití vakcíny Comirnaty LP.8.1 v období kojení nejsou k dispozici. Systémová expozice vakcíně je u kojící matky nicméně zanedbatelná, a proto nejsou očekávány žádné účinky na kojeného novorozence/kojence (skrze mateřské mléko). Observační údaje od žen, které po očkování původně schválenou vakcínou Comirnaty kojily, neprokázaly riziko nežádoucích účinků u kojených novorozenců/kojenců. Vakcínu Comirnaty LP.8.1 lze v období kojení podávat. Fertilita Studie na zvířatech nenaznačují přímé ani nepřímé škodlivé účinky s ohledem na reprodukční toxicitu (viz bod 5.3) 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Vakcína Comirnaty LP.8.1 nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Některé z účinků uvedených v bodě 4.8 však mohou schopnost řídit nebo obsluhovat stroje dočasně ovlivnit.

4.8 Nežádoucí účinky Souhrn bezpečnostního profilu Bezpečnost vakcíny Comirnaty LP.8.1 se odvozuje od bezpečnostních údajů předchozí vakcíny Comirnaty.

Původně registrovaná vakcína Comirnaty Děti ve věku 5 až 11 let (tj. ve věku 5 do méně než 12 let) – po 2 dávkách

• Ve studii 3 byla alespoň 1 dávka původně registrované vakcíny Comirnaty 10 mikrogramů podána celkem 3 109 dětem ve věku 5 až 11 let a celkem 1 538 dětem ve věku 5 až 11 let bylo podáno placebo. V době analýzy studie 3 fáze 2/3 s údaji do data ukončení sběru dat 20. května 2022 bylo

• v zaslepeném, placebem kontrolovaném období následného sledování sledováno 2 206 dětí (1 481 dětí, kterým byla podána vakcína Comirnaty 10 mikrogramů, a 725 dětí, kterým bylo podáno placebo) po dobu ≥ 4 měsíců po druhé dávce. Hodnocení bezpečnosti ve studii 3 probíhá.

Celkový bezpečnostní profil vakcíny Comirnaty u účastníků ve věku 5 až 11 let byl podobný jako u účastníků ve věku 16 let a starších. Nejčastějšími nežádoucími účinky u dětí ve věku 5 až 11 let, kterým byly podány 2 dávky, byly bolest v místě injekce (> 80 %), únava (> 50 %), bolest hlavy (> 30 %), zarudnutí a otok v místě injekce (≥ 20 %), myalgie, zimnice a průjem (> 10 %).

Děti ve věku 5 až 11 let (tj. ve věku 5 do méně než 12 let) – po posilovací dávce V podskupině účastníků studie 3 dostalo celkem 2 408 dětí ve věku 5 až 11 let posilovací dávku vakcíny Comirnaty 10 mikrogramů za nejméně 5 měsíců (rozmezí 5,3 až 19,4 měsíců) po dokončení základního očkování. Analýza podskupiny ve studii 3 fáze 2/3 je založena na údajích s datem

• ukončení sběru dat do 28. února 2024 (medián doby sledování 6,4 měsíce).

Celkový bezpečnostní profil posilovací dávky byl podobný jako po základním očkování. Nejčastějšími nežádoucími účinky u dětí ve věku 5 až 11 let po posilovací dávce byly bolest v místě injekce (> 60 %), únava (> 30 %), bolest hlavy (> 20 %), myalgie, zimnice a zarudnutí a otok v místě injekce (> 10 %).

Dospívající ve věku 12 až 15 let – po 2 dávkách

• V analýze dlouhodobého následného sledování bezpečnosti ve studii 2 bylo 2 260 dospívajících (1 131 dostalo vakcínu Comirnaty a 1 129 dostalo placebo) ve věku 12 až 15 let. Z toho 1 559 dospívajících (786 dostalo vakcínu Comirnaty a 773 dostalo placebo) bylo sledováno po dobu ≥ 4 měsíců po druhé dávce.

Celkový bezpečnostní profil vakcíny Comirnaty u dospívajících ve věku 12 až 15 let byl podobný jako u účastníků ve věku 16 let a starších. Nejčastějšími nežádoucími účinky u dospívajících ve věku 12 až

• 15 let, kteří dostali 2 dávky, byly bolest v místě injekce (> 90 %), únava a bolest hlavy (> 70 %), myalgie a zimnice (> 40 %), artralgie a pyrexie (> 20 %).

Účastníci ve věku 16 let a starší – po 2 dávkách Ve studii 2 byla celkem 22 026 účastníkům ve věku 16 let nebo starším podána alespoň 1 dávka původně registrované vakcíny Comirnaty a celkem 22 021 účastníkům ve věku 16 let nebo starším bylo podáno placebo (včetně 138 a 145 dospívajících ve věku 16 a 17 let ve skupinách vakcíny a placeba, v uvedeném pořadí). Celkem 20 519 účastníků ve věku 16 let nebo starších dostalo 2 dávky vakcíny Comirnaty.

V době provedení analýzy studie 2 s datem ukončení sběru dat 13. března 2021 pro placebem kontrolované zaslepené období sledování až do dat odslepení účastníků bylo celkem 25 651 (58,2 %) účastníků (13 031 Comirnaty a 12 620 placebo) ve věku 16 let a starších sledováno po dobu ≥ 4 měsíce po podání druhé dávky. To zahrnovalo celkem 15 111 (7 704 Comirnaty a 7 407 placebo) účastníků ve věku 16 až 55 let a celkem 10 540 (5 327 Comirnaty a 5 213 placebo) účastníků ve věku 56 let a starších.

Nejčastějšími nežádoucími účinky byla u účastníků ve věku 16 let a starších, kteří dostali 2 dávky, bolest v místě injekce (> 80 %), únava (> 60 %), bolest hlavy (> 50 %), myalgie (> 40 %), zimnice (> 30 %), artralgie (> 20 %), pyrexie a zduření v místě injekce (> 10 %). Tyto nežádoucí účinky byly zpravidla mírné nebo střední intenzity a odezněly během několika dní po vakcinaci. Mírně nižší frekvence příhod reaktogenity souvisela s vyšším věkem.

Bezpečnostní profil u 545 účastníků ve věku 16 let a starších, kterým byla podána vakcína Comirnaty a kteří byli séropozitivní na virus SARS-CoV-2 při výchozím stavu, byl podobný jako u obecné populace.

Účastníci ve věku 12 let a starší – po posilovací dávce Podskupina účastníků studie fáze 2/3, do které bylo zařazeno 306 dospělých ve věku 18 až 55 let, kteří dokončili původní cyklus 2 dávek vakcíny Comirnaty, dostala posilovací dávku vakcíny Comirnaty přibližně 6 měsíců (rozmezí 4,8 až 8,0 měsíců) po podání 2. dávky. Medián doby následného sledování účastníků, kterým byla podána posilovací dávka, činil celkem 8,3 měsíce (rozmezí

• 1,1 až 8,5 měsíce) a 301 účastníků bylo sledováno po dobu ≥ 6 měsíců po podání posilovací dávky do dne ukončení sběru dat (22. listopadu 2021).

Celkový bezpečnostní profil posilovací dávky byl podobný jako po 2 dávkách. Nejčastějšími nežádoucími účinky u účastníků ve věku 18 až 55 let byly bolest v místě injekce (> 80 %), únava

(> 60 %), bolest hlavy (> 40 %), myalgie (> 30 %), zimnice a artralgie (> 20 %).

• Ve studii 4, placebem kontrolované studii posilovací dávky, byla účastníkům ve věku 16 let a starším zařazeným ze studie 2 podána posilovací dávka vakcíny Comirnaty (5 081 účastníků) nebo placebo (5 044 účastníků), a to nejméně 6 měsíců po druhé dávce vakcíny Comirnaty. Medián doby následného sledování účastníků, kterým byla posilovací dávka podána, činil v zaslepeném, placebem kontrolovaném období následného sledování po podání posilovací dávky do dne ukončení sběru dat (8. února 2022) celkem 2,8 měsíce (rozmezí 0,3 až 7,5 měsíce). Z uvedeného počtu bylo 1 281 účastníků (895 vakcína Comirnaty a 386 placebo) sledováno po dobu ≥ 4 měsíců po podání posilovací dávky vakcíny Comirnaty. Žádné nové nežádoucí účinky vakcíny Comirnaty nebyly zjištěny.

Podskupina účastníků studie 2 fáze 2/3, do které bylo zařazeno 825 dospívajících ve věku 12 až 15 let, kteří dokončili původní cyklus 2 dávek vakcíny Comirnaty, dostala posilovací dávku vakcíny Comirnaty přibližně 11,2 měsíce (rozmezí 6,3 až 20,1 měsíce) po podání 2. dávky. Medián doby následného sledování účastníků, kterým byla podána posilovací dávka, činil na základě údajů zjištěných do dne ukončení sběru dat (3. listopadu 2022) celkem 9,5 měsíce (rozmezí 1,5 až 10,7 měsíce). Žádné nové nežádoucí účinky vakcíny Comirnaty nebyly zjištěny.

Účastníci ve věku 12 let a starší – po následných posilovacích dávkách Bezpečnost posilovací dávky vakcíny Comirnaty u účastníků ve věku 12 let a starších je odvozena od údajů o bezpečnosti ze studií posilovací dávky vakcíny Comirnaty u účastníků ve věku 18 let a starších.

Podmnožina 325 dospělých ve věku 18 až ≤ 55 let, kteří dokončili očkování 3 dávkami vakcíny Comirnaty, obdržela posilovací dávku (čtvrtou dávku) vakcíny Comirnaty 90 až 180 dnů po podání

3. dávky. Účastníci, kteří obdrželi posilovací dávku (čtvrtou dávku) vakcíny Comirnaty, měli medián sledování do dne ukončení sběru dat 11. března 2022 nejméně 1,4 měsíce. Nejčastějšími nežádoucími účinky u těchto účastníků byly bolest v místě injekce (> 70 %), únava (> 60 %), bolest hlavy (> 40 %), myalgie a zimnice (> 20 %) a artralgie (>10 %).

V podmnožině ze studie 4 (3. fáze) obdrželo 305 dospělých ve věku > 55 let, kteří dokončili očkování třemi dávkami vakcíny Comirnaty, posilovací dávku (čtvrtou dávku) vakcíny Comirnaty 5 až 12 měsíců po podání 3. dávky. Účastníci, kteří obdrželi posilovací dávku (čtvrtou dávku) vakcíny Comirnaty, měli medián sledování do dne ukončení sběru dat 16. května 2022 nejméně 1,7 měsíce. Celkový bezpečnostní profil posilovací dávky (čtvrté dávky) vakcíny Comirnaty byl podobný profilu zjištěnému po posilovací dávce (třetí dávce) vakcíny Comirnaty. U účastníků ve věku vyšším než 55 let byly nejčastějšími nežádoucími účinky bolest v místě injekce (> 60 %), únava (> 40 %), bolest hlavy (> 20 %), myalgie a zimnice (> 10 %).

Posilovací dávka po primární vakcinaci jinou schválenou vakcínou proti onemocnění COVID-19 V 5 nezávislých studiích o použití posilovací dávky vakcíny Comirnaty u osob, které absolvovaly primární vakcinaci jinou schválenou vakcínou proti onemocnění COVID-19 (heterologní posilovací dávka), nebyly zjištěny žádné nové bezpečnostní problémy.

Vakcína Comirnaty adaptovaná na variantu Omikron Děti ve věku 5 až 11 let (tj. ve věku 5 až méně než 12 let) – po posilovací dávce (čtvrtá dávka)

• V podskupině ve studii 6 (fáze 3) byla 113 účastníkům ve věku 5 až 11 let, kteří dostali 3 dávky vakcíny Comirnaty, podána posilovací dávka (čtvrtá dávka) vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 (5/5 mikrogramů), a to 2,6 až 8,5 měsíce po 3. dávce. Medián doby následného sledování účastníků, jimž byla posilovací dávka (čtvrtá dávka) vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 podána, činil 6,3 měsíce.

Celkový bezpečnostní profil posilovací dávky (čtvrté dávky) vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 byl podobný bezpečnostnímu profilu zjištěnému po 3 dávkách. Nejčastějšími nežádoucími účinky u účastníků ve věku 5 až 11 let byly bolest v místě injekce (˃ 60 %), únava (˃ 40 %), bolest hlavy (˃ 20 %) a bolest svalů (˃ 10 %).

Účastníci ve věku 12 let a starší – po posilovací dávce vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 (čtvrtá dávka) V podskupině ve studii 5 (fáze 2/3) byla 107 účastníkům ve věku 12 až 17 let, 313 účastníkům ve věku 18 až 55 let a 306 účastníkům ve věku 56 let a starším, kteří dostali 3 dávky vakcíny Comirnaty, podána posilovací dávka (čtvrtá dávka) vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 (15/15 mikrogramů), a to 5,4 až 16,9 měsíce po 3. dávce. Medián doby následného sledování účastníků, jimž byla posilovací dávka (čtvrtá dávka) vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 podána, činil nejméně 1,5 měsíce.

Celkový bezpečnostní profil posilovací dávky (čtvrté dávky) vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 byl podobný bezpečnostnímu profilu zjištěnému po 3 dávkách. Nejčastějšími nežádoucími účinky u účastníků ve věku 12 let a starších byly bolest v místě injekce (˃ 60 %), únava (˃ 50 %), bolest hlavy (˃ 40 %), bolest svalů (˃ 20 %), zimnice (˃ 10 %) a bolest kloubů (˃ 10 %).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků z klinických studií vakcíny Comirnaty a Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 a po uvedení vakcíny Comirnaty na trh u osob ve věku 5 let a starších

Nežádoucí účinky pozorované z klinických studií a ze zkušeností po uvedení na trh jsou uvedeny níže podle následujících kategorií frekvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 2. Nežádoucí účinky vakcíny Comirnaty a Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 z klinických studií a po uvedení vakcíny Comirnaty na trh u osob ve věku 5 let a starších

a. U účastníků ve věku 5 let a starších byla po podání posilovací dávky hlášena vyšší frekvence lymfadenopatie

(< 2,8 %) než po podání primárních dávek (≤ 0,9 %) vakcíny. b. Kategorie frekvence pro urtikarii a angioedém byla vzácná. c. Během období sledování bezpečnosti v klinické studii do 14. listopadu 2020 byla hlášena akutní periferní

paralýza n. facialis u čtyř účastníků ve skupině mRNA vakcíny proti onemocnění COVID-19. Nástup obrny obličeje byl 37. den po podání 1. dávky (účastník nedostal 2. dávku) a 3., 9. a 48. den po 2. dávce. Ve skupině s placebem nebyly hlášeny žádné případy akutní periferní paralýzy n. facialis.

d. Nežádoucí účinek byl stanoven po registraci. e. Týká se končetiny/paže, do které byla daná osoba očkována. f. Vyšší frekvence pyrexie byla pozorována po druhé dávce v porovnání s první dávkou. g. Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy otoku obličeje u očkovaných osob, které v minulosti

podstoupily injekční aplikaci dermálních výplní do obličeje. h. Zarudnutí v místě injekce se vyskytovalo s vyšší frekvencí (velmi častou) u dětí ve věku 5 až 11 let

a u imunokompromitovaných účastníků ve věku 5 let a starších. i. Většina případů se zdála být nezávažné a dočasné povahy. j. U těhotných žen ve věku 18 let a starších a u imunokompromitovaných účastníků ve věku 5 až 18 let byla

kategorie frekvence u zvracení „velmi časté“.

Zvláštní populace Kojenci narození těhotným účastnicím – po 2 dávkách vakcíny Comirnaty Ve studii AA0000000 (studie 9, placebem kontrolovaná studie fáze 2/3) bylo hodnoceno celkem 346 těhotných účastnic, které dostaly vakcínu Comirnaty (n = 173) nebo placebo (n = 173). Kojenci (Comirnaty n = 167 nebo placebo n = 168) byli hodnoceni do 6 měsíců. Nebyly zjištěny žádné bezpečnostní problémy, které by se daly přičíst očkování matek vakcínou Comirnaty. Imunokompromitovaní účastníci (dospělí a děti) Ve studii AA0000000 (studie 10) dostalo vakcínu Comirnaty celkem 124 imunokompromitovaných účastníků ve věku 2 let a starších (viz bod 5.1). Bezpečnost při současném podání s dalšími vakcínami Současné podávání se sezónní vakcínou proti chřipce Ve studii 8 (studie fáze 3) byli porovnáváni účastníci ve věku 18 až 64 let, kteří dostali vakcínu Comirnaty současně s kvadrivalentní inaktivovanou vakcínou proti sezónní chřipce (SIIV), po nichž následovalo o 1 měsíc později placebo, s účastníky, kteří dostali inaktivovanou vakcínu proti chřipce a placebo a poté za 1 měsíc vakcínu Comirnaty samotnou (n = 553 až 564 účastníků v každé skupině). Současné podávání s konjugovanou pneumokokovou vakcínou Ve studii 11 (AA0000000), studii fáze 3, byli účastníci ve věku 65 let a starší, jimž byla podána posilovací dávka vakcíny Comirnaty současně s 20valentní konjugovanou pneumokokovou vakcínou (20vPNC) (n = 187), porovnáváni s účastníky, kteří dostali vakcínu Comirnaty samotnou (n = 185).

Současné podávání s neadjuvovanou vakcínou proti rekombinantnímu proteinu RSV nebo s neadjuvovanou vakcínou proti rekombinantnímu proteinu RSV a vysokodávkovou vakcínou proti chřipce Ve studii 12 (AA0000000), studii fáze 1/2 study, byli účastníci ve věku 65 let a starší, jimž byla v jednom rameni současně podána vakcína Original/Omicron BA.4-5 a vakcína proti RSV

• a v opačném rameni navíc vysokodávková kvadrivalentní vakcína proti chřipce (QIV) (n = 158) nebo placebo (n = 157), porovnáváni s účastníky, kteří dostali jednotlivé vakcíny s placebem. Popis vybraných nežádoucích účinků

Myokarditida a perikarditida Zvýšené riziko myokarditidy po očkování vakcínou Comirnaty je nejvyšší u mladších mužů a chlapců (viz bod 4.4).

Zvýšené riziko u mladších mužů a chlapců po podání druhé dávky vakcíny Comirnaty bylo blíže určeno ve dvou velkých evropských farmakoepidemiologických studiích. Z jedné studie vyplynulo, že

v období 7 dnů po podání druhé dávky se u mužů a chlapců ve věku 12–29 let vyskytlo přibližně o 0,265 (95% CI: 0,255-0,275) případů myokarditidy na 10 000 osob více než u neočkovaných osob. V další studii se v období 28 dnů po podání druhé dávky u mužů a chlapců ve věku 16–24 let vyskytlo o 0,56 (95% CI: 0,37-0,74) případů myokarditidy na 10 000 osob více než u neočkovaných osob.

Omezené údaje ukazují, že riziko myokarditidy a perikarditidy je po očkování vakcínou Comirnaty u dětí ve věku od 5 do 11 let pravděpodobně nižší než u dospívajících ve věku od 12 do 17 let.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Hlášení o podání vyšších než doporučených dávek vakcíny Comirnaty byla zaznamenána v klinických hodnoceních i po uvedení přípravku na trh. Obecně byly nežádoucí účinky hlášené při předávkování podobné známému profilu nežádoucích účinků vakcíny Comirnaty.

V případě předávkování se doporučuje sledovat základní životní funkce a případně zahájit symptomatickou léčbu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: vakcíny, virové vakcíny, ATC kód: J07BN01Mechanismus účinku

Mediátorová (messenger) RNA s modifikovanými nukleosidy je ve vakcíně Comirnaty zapouzdřená v lipidových nanočásticích, což umožňuje transfer nereplikující RNA do hostitelských buněk pro přímou přechodnou expresi S antigenu viru SARS-CoV-2. mRNA kóduje v membráně ukotvený S v plné délce se dvěma bodovými mutacemi v centrální šroubovici. Mutace těchto dvou aminokyselin na prolin uzamyká S v antigenně preferované prefuzní konformaci. Vakcína vyvolává jak odpověď neutralizačních protilátek, tak i imunitní odpověď buněk na spike (S) antigen, což může přispívat k ochraně před onemocněním COVID-19.

Účinnost

Vakcína Comirnaty adaptovaná na variantu Omikron Imunogenita u dětí ve věku 5 až 11 let (tj. 5 až méně než 12 let věku) – po posilovací dávce (čtvrtá dávka)

• Z analýzy podskupiny ve studii 6 vyplývá, že 103 účastníkům ve věku 5 až 11 let, kteří již dříve absolvovali očkování v rámci 2dávkové primární série a dostali posilovací dávku vakcíny Comirnaty, byla podána posilovací dávka (čtvrtá dávka) vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4-5. Výsledky zahrnují údaje o imunogenitě ze srovnávací podskupiny účastníků ve věku 5 až 11 let ve studii 3, kterým byly podány 3 dávky vakcíny Comirnaty. Ve výchozím stavu bylo na virus SARS-CoV-2 pozitivních 57,3 % účastníků ve věku 5 až 11 let, kteří dostali čtvrtou dávku vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4-5, a 58,4 % účastníků ve věku 5 až 11 let, kterým byla podána třetí dávka vakcíny Comirnaty.

Imunitní odpověď 1 měsíc po posilovací dávce (čtvrté dávce) vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 zpravidla vyvolala podobné neutralizační titry specifické pro variantu

Omikron BA.4/BA.5, jako tomu bylo ve srovnávací skupině, jíž byly podány 3 dávky vakcíny Comirnaty. Vakcína Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 rovněž vyvolala podobné titry specifické pro referenční kmeny, jako tomu bylo u titrů ve srovnávací skupině.

Výsledky imunogenity vakcíny po posilovací dávce u účastníků ve věku 5 až 11 let jsou uvedeny

• v tabulce 3.

Tabulka 3. Studie 6 – poměr geometrických průměrů a geometrický průměrný titr – účastníci s důkazem infekce nebo bez něj – 5 až 11 let věku – populace s vyhodnotitelnou imunogenitou

Zkratky: CI = interval spolehlivosti; GMR = poměr geometrických průměrů; GMT = geometrický průměrný titr; LLOQ = dolní limit kvantifikace; LS = metoda nejmenších čtverců; N-vazba = SARS-CoV-2 nukleoproteinová vazba; NT50 = 50% neutralizační titr; SARS-CoV-2 = závažný akutní respirační syndrom vyvolaný koronavirem 2. a. Protokolem specifikovaný časový bod odběru vzorku krve. b. n = počet účastníků s platnými a určitelnými výsledky testu pro daný test v daném časovém bodě odběru

vzorků.

• c. GMT a 2stranné 95% CI byly vypočteny exponenciálním vyjádřením průměrného logaritmu titrů a příslušných CI (na základě Studentova t rozdělení). Výsledky testů pod LLOQ byly stanoveny na 0,5násobku LLOQ.
• d. GMR a 2stranné 95% CI byly vypočteny exponenciálním vyjádřením rozdílu průměrných hodnot zjištěných metodou LS pro daný test a příslušných CI na základě analýzy logaritmicky transformovaných výsledků testu pomocí lineárního regresního modelu s logaritmicky transformovanými hodnotami neutralizačního titru ve výchozím stavu, stavem infekce po uplynutí výchozího stavu a skupinami podle vakcíny jako kovariátami.
• e. Hodnoty NT50 pro virus SARS-CoV-2 byly stanoveny pomocí validované titrační destičky s 384 jamkami (původní kmen [USA-WA1/2020, izolovaný v lednu 2020] a varianta Omikron B.1.1.529, subvarianta BA.4/BA.5).

Imunogenita u účastníků ve věku 12 let a starších – po posilovací dávce (čtvrtá dávka) Z analýzy podskupiny ve studii 5 vyplývá, že 105 účastníkům ve věku 12 až 17 let, 297 účastníkům ve věku 18 až 55 let a 286 účastníkům ve věku 56 let a starším, kteří již dříve absolvovali očkování

• v rámci 2dávkové primární série a dostali posilovací dávku vakcíny Comirnaty, byla podána posilovací dávka (čtvrtá dávka) vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4-5. Ve výchozím stavu bylo na virus SARS-CoV-2 pozitivních 75,2 % účastníků ve věku 12 až 17 let, 71,7 % účastníků ve věku 18 až 55 let a 61,5 % účastníků ve věku 56 let a starších.

Analýzy 50% neutralizačních titrů protilátek (NT50) proti variantě Omikron BA.4-5 a proti referenčnímu kmenu u účastníků ve věku 56 let a starších, jimž byla ve studii 5 podána posilovací dávka (čtvrtá dávka) vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4-5, srovnávající tyto účastníky s podskupinou účastníků ze studie 4, kterým byla podána posilovací dávka (čtvrtá dávka) vakcíny Comirnaty, prokázaly na základě poměru geometrických průměrů (GMR) superioritu vakcíny

Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 nad vakcínou Comirnaty, její non-inferioritu na základě rozdílu četnosti sérologických odpovědí ve vztahu k odpovědi proti variantě Omikron BA.4-5 a non-inferioritu imunitní odpovědi proti referenčnímu kmenu na základě GMR (tabulka 4).

Analýzy NT50 proti variantě Omikron BA.4/BA.5 u účastníků ve věku 18 až 55 let a u účastníků ve věku 56 let a starších, jimž byla ve studii 5 podána posilovací dávka (čtvrtá dávka) vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4-5, prokázaly u účastníků ve věku 18 až 55 let (ve srovnání s účastníky ve věku 56 let a staršími) non-inferioritu odpovědi proti variantě Omikron BA.4-5, a to jak u GMR, tak u rozdílu četnosti sérologických odpovědí (tabulka 4).

U účastníků, kterým byla podána posilovací dávka (čtvrtá dávka), studie rovněž hodnotila hladinu NT50 proti variantě Omikron BA.4-5 viru SARS-CoV-2 a referenčním kmenům před očkováním a 1 měsíc po očkování (tabulka 5).

Tabulka 4. Hodnoty GMT pro virus SARS-CoV-2 (NT50) a rozdíl v procentech účastníků se sérologickou odpovědí 1 měsíc po očkování – Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 ze studie 5 a Comirnaty z podskupiny ve studii 4 – účastníci s důkazem infekce virem SARS-CoV-2 nebo bez něj – populace s vyhodnotitelnou imunogenitou

Zkratky: CI = interval spolehlivosti; GMR = poměr geometrických průměrů; GMT = geometrický průměrný titr;

LLOQ = dolní limit kvantifikace; LS = metoda nejmenších čtverců; NT50 = 50% neutralizační titr; SARS-CoV-2 = závažný akutní respirační syndrom vyvolaný koronavirem 2. Poznámka: Sérologická odpověď je definována jako dosažení ≥ 4násobného zvýšení od výchozího stavu. Pokud je hodnota z výchozího stavu pod LLOQ, výsledek testu po očkování ve výši ≥ 4 × LLOQ se pokládá za sérologickou odpověď. a. n = počet účastníků s platnými a určitelnými výsledky testu pro daný test v daném časovém bodě odběru

vzorků.

• b. GMT a 2stranné 95% CI byly vypočteny exponenciálním vyjádřením průměrného logaritmu titrů a příslušných CI (na základě Studentova t rozdělení). Výsledky testů pod LLOQ byly stanoveny na 0,5násobku LLOQ.

• c. GMR a 2stranné 95% CI byly vypočteny exponenciálním vyjádřením rozdílu průměrných hodnot zjištěných metodou LS a příslušných CI na základě analýzy logaritmicky transformovaných neutralizačních titrů pomocí lineárního regresního modelu s hodnotami neutralizačního titru ve výchozím stavu (logaritmická stupnice) a skupinami podle věku nebo vakcíny jako kovariátami.

• d. Hodnoty NT50 pro virus SARS-CoV-2 byly stanoveny pomocí validované titrační destičky s 384 jamkami (původní kmen [USA-WA1/2020, izolovaný v lednu 2020] a varianta Omikron B.1.1.529, subvarianta BA.4/BA.5).

• e. Non-inferiorita je deklarována, pokud je dolní hranice 2stranného 95% CI pro GMR vyšší než 0,67. f. Superiorita je deklarována, pokud je dolní hranice 2stranného 95% CI pro GMR vyšší než 1. g. Non-inferiorita je deklarována, pokud je dolní hranice 2stranného 95% CI pro GMR vyšší než 0,67 a bodový

odhad GMR je ≥ 0,8.

• h. N = počet účastníků s platnými a určitelnými výsledky testu pro daný test jak v časovém bodě před absolvováním očkování, tak v daném časovém bodě odběru vzorku. Tato hodnota je denominátorem pro výpočet procent.

• i. n = počet účastníků se sérologickou odpovědí v daném testu a v daný časový bod odběru vzorku. j. Přesný 2stranný CI na základě Clopperovy a Pearsonovy metody. k. Rozdíl v podílech vyjádřený v procentech. l. Dvoustranný CI založený na metodě Miettinena a Nurminena pro rozdíl v podílech, stratifikovaný podle

kategorie neutralizačního titru ve výchozím stavu (< medián, ≥ medián). Medián neutralizačních titrů ve výchozím stavu byl vypočten na základě souhrnných údajů ze 2 srovnávaných skupin.

m. Non-inferiorita je deklarována, pokud je dolní hranice 2stranného 95% CI pro rozdíl v procentech účastníků se sérologickou odpovědí > -10 %. n. Non-inferiorita je deklarována, pokud je dolní hranice 2stranného 95% CI pro rozdíl v procentech účastníků se sérologickou odpovědí > -5 %.

Tabulka 5. Geometrický průměr titrů – podskupiny ve studii 5 s vakcínou Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 – před posilovací dávkou (čtvrtá dávka) a 1 měsíc po jejím podání – účastníci ve věku 12 let a starší – s důkazem infekce nebo bez něj – populace s vyhodnotitelnou imunogenitou

Zkratky: CI = interval spolehlivosti; GMT = geometrický průměrný titr; LLOQ = dolní limit kvantifikace; NT50 = 50% neutralizační titr; SARS-CoV-2 = závažný akutní respirační syndrom vyvolaný koronavirem 2. a. Protokolem specifikovaný časový bod odběru vzorku krve. b. n = počet účastníků s platnými a určitelnými výsledky testu pro daný test v daném časovém bodě odběru

vzorků.

• c. GMT a 2stranné 95% CI byly vypočteny exponenciálním vyjádřením průměrného logaritmu titrů a příslušných CI (na základě Studentova t rozdělení). Výsledky testů pod LLOQ byly stanoveny na 0,5násobku LLOQ.
• d. Hodnoty NT50 pro virus SARS-CoV-2 byly stanoveny pomocí validované titrační destičky s 384 jamkami (původní kmen [USA-WA1/2020, izolovaný v lednu 2020] a varianta Omikron B.1.1.529, subvarianta BA.4-5).

Původně registrovaná vakcína Comirnaty Studie 2 je multicentrická, mezinárodní, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie fáze 1/2/3 zaslepená pro pozorovatele, která hodnotí dávku, výběr vakcíny a její účinnost u účastníků ve věku 12 let a starších. Randomizace byla stratifikována podle věku: věk 12 až 15 let, věk 16 až 55 let a věk 56 let a více; do věkové skupiny ≥ 56 let spadalo minimálně 40 % účastníků. Ze studie byli vyřazeni imunokompromitovaní účastníci a osoby, u nichž byla dříve stanovena klinická či mikrobiologická diagnóza onemocnění COVID-19. Účastníci s preexistujícími stabilizovanými onemocněními, definovanými jako onemocnění, jež během 6 týdnů před zařazením nevyžadovala významnou změnu léčby nebo hospitalizaci z důvodu zhoršení nemoci, byli do studie zařazeni stejně jako účastníci se známou stabilizovanou infekcí virem lidské imunodeficience (HIV), virem hepatitidy C (HCV) nebo virem hepatitidy B (HBV).

Účinnost u osob ve věku 16 let a starších – po 2 dávkách Během fáze 2/3 Studie 2 bylo na základě dat získaných do 14. listopadu 2020 ve stejném poměru randomizováno zhruba 44 000 účastníků a byly jim podány 2 dávky původně registrované mRNA vakcíny proti onemocnění COVID-19 nebo placeba. Analýzy účinnosti zahrnovaly účastníky, kteří dostali druhou dávku vakcíny v rozmezí 19 až 42 dnů po první dávce vakcíny. Většina (93,1 %) příjemců vakcíny dostala druhou dávku 19 dnů až 23 dnů po první dávce. Pro účely hodnocení bezpečnosti a účinnosti vakcíny proti onemocnění COVID-19 budou na základě připraveného plánu účastníci dále sledováni po dobu až 24 měsíců po 2. dávce. V klinické studii bylo od účastníků vyžadováno dodržení minimálního intervalu 14 dní před a po podání vakcíny proti chřipce, aby dostali buď placebo nebo mRNA vakcínu proti onemocnění COVID-19. V klinické studii bylo od účastníků vyžadováno dodržení minimálního intervalu 60 dní před nebo po podání přípravků z krve/plazmy nebo imunoglobulinů v průběhu studie, aby dostali buď placebo nebo mRNA vakcínu proti onemocnění COVID-19.

Do populace pro analýzu primárního cílového parametru účinnosti bylo zařazeno 36 621 účastníků ve věku 12 let a starších (18 242 ve skupině s mRNA vakcínou proti onemocnění COVID-19 a 18 379 ve skupině s placebem), u nichž se během 7 dní po podání druhé dávky neprokázala předchozí infekce virem SARS-CoV-2. Kromě toho bylo 134 účastníků ve věku od 16 do 17 let (66 ve skupině s mRNA vakcínou proti onemocnění COVID-19 a 68 ve skupině s placebem) a 1 616 účastníků ve věku 75 let a starších (804 ve skupině s mRNA vakcínou proti onemocnění COVID-19 a 812 ve skupině s placebem).

V čase provedení primární analýzy účinnosti byli účastníci ve skupině mRNA vakcíny proti onemocnění COVID-19 sledováni z hlediska symptomatického onemocnění COVID-19 po celkovou dobu 2 214 osoboroků, účastníci ve skupině s placebem po dobu minimálně 2 222 osoboroků.

U účastníků s rizikem závažného onemocnění COVID-19, včetně osob s 1 nebo více komorbiditami, které riziko závažného onemocnění COVID-19 zvyšují (např. astma, index tělesné hmotnosti (BMI) ≥ 30 kg/m2, chronické plicní onemocnění, diabetes mellitus, hypertenze), nebyly zjištěny žádné významné klinické rozdíly v celkové účinnosti vakcíny.

Informace o účinnosti vakcíny jsou uvedeny v tabulce 6.

věkové podskupiny – účastníci bez důkazu infekce před 7 dny po 2. dávce – populace hodnotitelná pro účinnost (7 dnů)

Poznámka: Potvrzené případy byly stanoveny reverzní transkripčně-polymerázovou řetězovou reakcí (RT-PCR) a alespoň 1 příznakem odpovídajícím onemocnění COVID-19 [*Definice případu: (alespoň 1 z) horečka, nový nebo zhoršený kašel, nová nebo zhoršená dyspnoe, zimnice, nová nebo zhoršená bolest svalů, nová ztráta chuti nebo čichu, bolest v krku, průjem nebo zvracení.]

• Účastníci, kteří neměli žádné sérologické nebo virologické důkazy (7 nebo více dnů před podáním poslední dávky) předcházející infekce virem SARS-CoV-2 (tj. N-vazebná protilátka [sérum] negativní při návštěvě 1 a virus SARS-CoV-2 nedetekován pomocí amplifikačních testů nukleových kyselin (NAAT) [výtěr nosu] při návštěvách 1 a 2) a měli negativní NAAT (výtěr nosu) při jakékoli neplánované návštěvě před 7 dny po 2. dávce, byli zařazeni do analýzy. a. n = Počet účastníků ve specifikované skupině. b. n1 = Počet účastníků splňujících definici cílového parametru. c. Celková doba sledování vyjádřená v 1 000 osoborocích pro daný cílový parametr u všech účastníků v každé

skupině s rizikem pro cílový parametr. Časové období pro získání případu COVID-19 je od 7 dnů po 2. dávce do konce období sledování.

d. n2 = Počet účastníků s rizikem pro cílový parametr. e. Dvoustranný interval spolehlivosti pro účinnost vakcíny je odvozen na základě Clopperovy a Pearsonovy

metody upravené podle doby sledování. CI není upraven na multiplicitu.

Účinnost vakcíny mRNA proti onemocnění COVID-19 v prevenci prvního výskytu onemocnění COVID-19 po 7 dnech po 2. dávce ve srovnání s placebem 94,6 % (95% interval spolehlivosti 89,6 % až 97,6 %) u účastníků ve věku 16 let a starších s nebo bez důkazů o předchozí infekci virem SARSCoV-2.

Analýzy podskupin primárního cílového parametru účinnosti navíc ukázaly podobné odhady bodů účinnosti u pohlaví, etnických skupin a účastníků s komorbiditami spojenými s vysokým rizikem závažného onemocnění COVID-19.

Byly provedeny aktualizované analýzy účinnosti s dalšími potvrzenými případy COVID-19, které se objevily během zaslepeného placebem kontrolovaného sledování, což v populaci s účinností představuje až 6 měsíců po podání 2. dávky.

Aktualizované informace o účinnosti vakcíny jsou uvedeny v tabulce 7.

věkové podskupiny – účastníci bez důkazu infekce předchozí infekce virem SARSCoV-2* před 7 dny po 2. dávce – populace hodnotitelná pro účinnost (7 dnů) během placebem kontrolovaného období sledování

Poznámka: Potvrzené případy byly stanoveny reverzní transkripčně-polymerázovou řetězovou reakcí (RT-PCR) a alespoň 1 příznakem odpovídajícím onemocnění COVID-19 (příznaky zahrnovaly: horečku, nový nebo zhoršený kašel, novou nebo zhoršenou dyspnoe, zimnici, novou nebo zhoršenou bolest svalů, novou ztrátu chuti nebo čichu, bolest v krku, průjem nebo zvracení).

• Účastníci, kteří neměli žádné důkazy předcházející infekce virem SARS-CoV-2 (tj. N-vazebná protilátka [sérum] negativní při návštěvě 1 a virus SARS-CoV-2 nedetekován pomocí NAAT [výtěr nosu] při návštěvách 1 a 2) a měli negativní NAAT (výtěr nosu) při jakékoli neplánované návštěvě před 7 dny po 2. dávce, byli zařazeni do analýzy. a. N = Počet účastníků ve specifikované skupině. b. n1 = Počet účastníků splňujících definici cílového parametru. c. Celková doba sledování vyjádřená v 1 000 osoborocích pro daný cílový parametr u všech účastníků v každé

skupině s rizikem pro cílový parametr. Časové období pro získání případu COVID-19 je od 7 dnů po 2. dávce do konce období sledování.

d. n2 = Počet účastníků s rizikem pro cílový parametr. e. Dvoustranný 95% interval spolehlivosti pro účinnost vakcíny je odvozen na základě Clopperovy a

Pearsonovy metody upravené podle doby sledování. CI není upraven na multiplicitu. f. Zahrnuté potvrzené případy u účastníků ve věku 12 až 15 let: 0 ve skupině s mRNA vakcínou proti onemocnění COVID-19; 16 ve skupině s placebem.

V aktualizované analýze účinnosti byla v období, kdy byly převládajícími kmeny v populaci wuchanská varianta/divoký typ a varianta alfa, účinnost mRNA vakcíny proti onemocnění COVID-19 v prevenci prvního výskytu onemocnění COVID-19 od 7 dnů po podání 2. dávky ve srovnání s placebem 91,1 % (95% CI 88,8 % až 93,0 %) u účastníků v hodnotitelné populaci účinnosti s průkazem nebo bez průkazu předchozí infekce virem SARS-CoV-2.

Aktualizované analýzy účinnosti podle podskupin navíc ukázaly podobné bodové odhady účinnosti u všech pohlaví, etnických skupin, zeměpisných oblastí a účastníků se zdravotními komorbiditami a obezitou spojenou s vysokým rizikem závažného onemocnění COVID-19.

Účinnost proti závažnému onemocnění COVID-19 Aktualizované analýzy účinnosti sekundárních cílových parametrů účinnosti podpořily přínos mRNA vakcíny proti onemocnění COVID-19 v prevenci závažného onemocnění COVID-19.

Od 13. března 2021 je účinnost vakcíny proti závažnému onemocnění COVID-19 prezentována pouze pro účastníky s předchozí infekcí virem SARS-CoV-2 nebo bez ní (tabulka 8), protože počty případů onemocnění COVID-19 u účastníků bez předchozí infekce virem SARS-CoV-2 byly stejné jako u účastníků s předchozí infekcí virem SARS-CoV-2 nebo bez ní jak ve skupině s mRNA vakcínou proti onemocnění COVID-19, tak ve skupině s placebem.

Tabulka 8. Účinnost vakcíny – první závažný výskyt onemocnění COVID-19 u účastníků s nebobez předchozí infekce virem SARS-CoV-2 na základě údajů Úřadu pro kontrolupotravin a léčiv (FDA)* po podání 1. dávky nebo od 7 dnů po podání 2. dávky vplacebem kontrolovaném období sledování

Poznámka: Potvrzené případy byly stanoveny reverzní transkripčně-polymerázovou řetězovou reakcí (RT-PCR) a alespoň 1 příznakem odpovídajícím onemocnění COVID-19 (příznaky zahrnovaly: horečku, nový nebo zhoršený kašel, novou nebo zhoršenou dyspnoe, zimnici, novou nebo zhoršenou bolest svalů, novou ztrátu chuti nebo čichu, bolest v krku, průjem nebo zvracení.)

• Závažné onemocnění COVID-19 podle definice FDA je potvrzené onemocnění COVID-19 a přítomnost alespoň 1 z následujících příznaků:

• Klinické příznaky v klidu svědčící pro závažné systémové onemocnění (dechová frekvence ≥ 30 dechů za minutu, srdeční frekvence ≥ 125 tepů za minutu, saturace kyslíkem ≤ 93 % na pokojovém vzduchu při hladině moře nebo poměr arteriálního parciálního tlaku kyslíku k frakčnímu inspirovanému kyslíku < 300 mmHg).
• Respirační selhání [definované jako potřeba vysokého průtoku kyslíku, neinvazivní ventilace, mechanické ventilace nebo extrakorporální membránové oxygenace (ECMO)].
• Průkaz šoku (systolický krevní tlak < 90 mmHg, diastolický krevní tlak < 60 mmHg nebo potřeba podání vazopresorických látek).
• Významná akutní renální, jaterní nebo neurologická dysfunkce.
• Přijetí na jednotku intenzivní péče.
• Smrt. a. n1 = Počet účastníků splňujících definici cílového parametru. b. n2 = počet účastníků ohrožených daným cílovým parametrem. c. Dvoustranný interval spolehlivosti (CI) pro účinnost vakcíny je odvozen na základě Clopperovy a Pearsonovy

metody upravené podle doby sledování.

• d. Účinnost hodnocená na základě veškeré populace pro hodnocení účinnosti s 1. dávkou (modifikovaná se záměrem léčit), která zahrnovala všechny randomizované účastníky, kteří dostali alespoň 1 dávku hodnocené léčby.
• e. Celková doba sledování vyjádřená v 1 000 osoborocích pro daný cílový parametr u všech účastníků v každé skupině s rizikem pro cílový parametr. Časové období pro získání případu COVID-19 je od po 1. dávce do konce období sledování.
• f. Účinnost hodnocená na základě populace hodnotitelné pro účinnost (7 dní), která zahrnovala všechny způsobilé randomizované účastníky, kteří dostali všechny dávky hodnocené léčby podle randomizace v rámci předem stanoveného časového období a neměli žádné další důležité odchylky od protokolu podle rozhodnutí lékaře.
• g. Celková doba sledování vyjádřená v 1 000 osoborocích pro daný cílový parametr u všech účastníků v každé skupině s rizikem pro daný cílový parametr. Časové období pro získání případu onemocnění COVID-19 je od 7 dnů po 2. dávce do konce období sledování.

Účinnost a imunogenita u dospívajících ve věku 12 až 15 let – po 2 dávkách V úvodní analýze Studie 2 u dospívajících ve věku 12 až 15 let (jež reprezentovala medián doby následného sledování v délce ˃ 2 měsíce po 2. dávce) bez průkazu prodělané infekce nebyly žádné případy u 1 005 účastníků, kteří dostali vakcínu, a 16 případů z 978 účastníků, kteří dostali placebo. Bodový odhad účinnosti je 100 % (95% interval spolehlivosti 75,3; 100,0). U účastníků s nebo bez průkazu prodělané infekce bylo 0 případů z 1 119 účastníků, kteří dostali vakcínu, a 18 případů z 1 110 účastníků, kteří dostali placebo. To také naznačuje, že bodový odhad účinnosti je 100 % (95% interval spolehlivosti 78,1; 100,0).

U dodatečných potvrzených případů onemocnění COVID-19, k nimž došlo během zaslepeného, placebem kontrolovaného následného sledování, byly provedeny aktualizované analýzy účinnosti, jež

reprezentovaly dobu až 6 měsíců po 2. dávce v populaci pro hodnocení účinnosti. V aktualizované analýze účinnosti ve studii 2, provedené u dospívajících ve věku 12 až 15 let bez průkazu prodělané infekce, se u 1 057 účastníků, kterým byla podána vakcína, nevyskytl žádný případ a u 1 030 účastníků, kterým bylo podáno placebo, došlo ke 28 případům. Odhad bodu účinnosti v období, kdy byla převládajícím kmenem v populaci varianta alfa, je 100 % (95% interval spolehlivosti 86,8; 100,0). U účastníků s průkazem prodělané infekce nebo bez tohoto průkazu nedošlo u 1 119 těch, kterým byla podána vakcína, k žádnému případu a u 1 109 účastníků, jimž bylo podáno placebo, ke 30 případům. To rovněž naznačuje, že odhad bodu účinnosti je 100 % (95% interval spolehlivosti 87,5; 100,0). Ve Studii 2 byla provedena analýza neutralizačních titrů viru SARS-CoV-2 jeden měsíc po druhé dávce u náhodně vybrané podskupiny účastníků, kteří do 1 měsíce po dávce 2 neměli sérologické nebo virologické průkazy prodělané infekce virem SARS-CoV-2, která porovnávala odpověď u dospívajících ve věku 12 až 15 let (n = 190) s účastníky ve věku 16 až 25 let (n = 170). Poměr geometrických průměrných titrů (GMT) ve skupině ve věku 12 až 15 let ke skupině ve věku

• 16 až 25 let byl 1,76; s oboustranným 95% CI 1,47 až 2,10. Proto bylo splněno 1,5násobné kritérium noninferiority, protože dolní mez 2stranného 95% CI pro poměr geometrického průměru [GMR] byla > 0,67.

Účinnost a imunogenita u dětí ve věku 5 až 11 let (tj. ve věku 5 až méně než 12 let) – po 2 dávkách Studie 3 je studie fáze 1/2/3, která se skládá z otevřené části zaměřené na zjištění dávky vakcíny (fáze 1) a multicentrické, mezinárodní, randomizované, fyziologickým roztokem jako placebem kontrolované části zaslepené pro pozorovatele hodnotící účinnost (fáze 2/3), do které byli zařazeni účastníci ve věku 5 až 11 let. Většina (94,4 %) randomizovaných příjemců vakcíny dostala druhou dávku 19 dní až 23 dní po první dávce.

Úvodní deskriptivní výsledky účinnosti vakcíny u dětí ve věku 5 až 11 let bez známek předchozí infekce virem SARS-CoV-2 jsou uvedeny v tabulce 9. U účastníků s prokázanou předchozí infekcí virem SARS-CoV-2 nebyly pozorovány žádné případy onemocnění COVID-19 ani ve skupině s vakcínou, ani ve skupině s placebem.

• Tabulka 9. Účinnost vakcíny – první výskyt onemocnění COVID-19 od 7 dnů po 2. dávce: bez důkazu infekce před 7 dny po 2. dávce – fáze 2/3 – děti ve věku 5 až 11 let hodnotitelná populace pro účinnost

Poznámka: Potvrzené případy byly určeny na základě reverzní transkripční polymerázové řetězové reakce (RTPCR) a alespoň 1 příznaku odpovídajícího onemocnění COVID-19 (příznaky zahrnovaly: horečku; nový nebo zesílený kašel; novou nebo zesílenou dušnost; zimnici; novou nebo zesílenou bolest svalů; novou ztrátu chuti nebo čichu; bolest v krku; průjem; zvracení).

• Do analýzy byli zahrnuti účastníci, kteří neměli žádný důkaz o prodělané infekci virem SARS-CoV-2 (tj. negativní N-vázané protilátky [sérum] při návštěvě 1 a virus SARS-CoV-2 nezjištěný pomocí NAAT [nosní výtěr] při návštěvě 1 a 2) a měli negativní NAAT (nosní výtěr) při jakékoli neplánované návštěvě před 7 dny po 2. dávce a. N = počet účastníků v dané skupině. b. n1 = počet účastníků splňujících definici cílového ukazatele.

• c. Celková doba sledování v 1 000 osoborocích pro daný cílový ukazatel u všech účastníků v každé skupině s rizikem pro cílový ukazatel. Časové období pro nárůst případů onemocnění COVID-19 je od 7 dnů po podání 2. dávky do konce období sledování.

• d. n2 = počet účastníků s rizikem pro daný cílový ukazatel.

• U dodatečných potvrzených případů onemocnění COVID-19, k nimž došlo během zaslepeného, placebem kontrolovaného následného sledování, byly provedeny předem specifikované analýzy účinnosti řízené hypotézou, jež reprezentovaly dobu až 6 měsíců po 2. dávce v populaci pro hodnocení účinnosti.

• V analýze účinnosti ve studii 3, provedené u dětí ve věku 5 až 11 let bez důkazu prodělané infekce, se u 2 703 účastníků, kterým byla podána vakcína, vyskytlo 10 případů a u 1 348 účastníků, kterým bylo podáno placebo, došlo ke 42 případům. Odhad bodu účinnosti v období, kdy byla převládajícím kmenem v populaci varianta delta, je 88,2 % (95% interval spolehlivosti 76,2; 94,7). U účastníků s důkazem prodělané infekce nebo bez tohoto důkazu došlo u 3 018 těch, kterým byla podána vakcína, k 12 případům a u 1 511 účastníků, jimž bylo podáno placebo, ke 42 případům. Odhad bodu účinnosti je 85,7 % (95% interval spolehlivosti 72,4; 93,2).

Ve studii 3 prokázala analýza 50% neutralizačních titrů viru SARS-CoV-2 (NT50) 1 měsíc po podání 2. dávky u náhodně vybrané podskupiny účastníků účinnost imunologickým přemostěním imunitních odpovědí při srovnání dětí ve věku 5 až 11 let (tj. ve věku 5 až méně než 12 let) v části studie 3 fáze 2/3 s účastníky ve věku 16 až 25 let v části studie 2 fáze 2/3, kteří neměli žádné sérologické nebo virologické důkazy o prodělané infekci virem SARS-CoV-2 do 1 měsíce po podání 2. dávky, což splňuje předem stanovená kritéria imunologického přemostění jak pro poměr geometrických průměrů (GMR), tak pro rozdíl sérologických odpovědí, přičemž sérologická odpověď byla definována jako dosažení alespoň čtyřnásobného zvýšení NT50 viru SARS-CoV-2 oproti výchozí hodnotě (před podáním 1. dávky).

GMR NT50 viru SARS-CoV-2 1 měsíc po 2. dávce u dětí ve věku 5 až 11 let (tj. ve věku 5 až méně než 12 let) proti mladým dospělým ve věku 16 až 25 let byl 1,04 (2stranný 95% CI: 0,93; 1,18). Mezi účastníky bez předchozích známek infekce virem SARS-CoV-2 do 1 měsíce po podání 2. dávky mělo 99,2 % dětí ve věku 5 až 11 let a 99,2 % účastníků ve věku 16 až 25 let sérologickou odpověď 1 měsíc po podání 2. dávky. V případě dětí ve věku 5 až 11 let a mladých lidí ve věku 16 až 25 let byla sérologická odpověď prokázána až po 1 měsíci po podání 2. dávky. Rozdíl v podílech účastníků, kteří

• měli sérologickou odpověď mezi dvěma věkovými skupinami (děti – mladí dospělí), byl 0,0 % (2stranný 95% CI: -2,0 %; 2,2 %). Tyto informace jsou uvedeny v tabulce 10.

• Tabulka 10. Souhrn geometrického průměrného poměru pro 50% neutralizační titr a rozdíl v procentech účastníků se sérologickou odpovědí – srovnání dětí ve věku 5 až 11 let (studie 3) s účastníky ve věku 16 až 25 let (studie 2) – účastníci bez známek infekce do 1 měsíce po podání 2. dávky – podskupina imunologického přemostění – fáze 2/3 – populace hodnotitelná na imunogenitu

Zkratky: CI = interval spolehlivosti; GMR = poměr geometrických průměrů; GMT = geometrický průměrný titr; LLOQ = dolní mez kvantifikace; NAAT = test amplifikace nukleových kyselin; NT50 = 50% neutralizační titr; virus SARS-CoV-2 = těžký akutní respirační syndrom vyvolaný koronavirem 2. Poznámka: Účastníci, kteří neměli žádné sérologické nebo virologické důkazy (do 1 měsíce po odběru vzorku krve po 2. dávce) o prodělané infekci virem SARS-CoV-2 (tj, N-vázané protilátky [sérum] negativní při návštěvě s podáním 1. dávky a 1 měsíc po 2. dávce, virus SARS-CoV-2 nezjištěn pomocí NAAT [nosní výtěr] při návštěvě s podáním 1. dávky a 2. dávky a negativní NAAT (nosní výtěr) při kterékoli neplánované návštěvě do 1 měsíce po odběru krve po 2. dávce) a neměli v anamnéze žádné onemocnění COVID-19, byli zahrnuti do analýzy. Poznámka: Sérologická odpověď je definována jako dosažení ≥ 4násobného zvýšení oproti výchozí hodnotě (před 1. dávkou). Pokud je výchozí měření nižší než LLOQ, považuje se výsledek testu po očkování ≥ 4 × LLOQ za sérologickou odpověď. a. N = počet účastníků s platnými a určitelnými výsledky testu před očkováním a 1 měsíc po podání 2. dávky.

Tyto hodnoty jsou také jmenovateli použitými při výpočtech procentuální četnosti sérologické odpovědi. b. Protokolárně stanovené načasování odběru krevních vzorků. c. GMT a dvoustranné 95% CI byly vypočteny exponenciálním vyjádřením průměrného logaritmu titrů

a odpovídajících CI (na základě Studentova t rozložení). Výsledky testů pod LLOQ byly stanoveny na 0,5 × LLOQ.

d. GMR a dvoustranné 95% CI byly vypočteny exponenciálním vyjádřením průměrného rozdílu logaritmů titrů (věk 5 až 11 let minus věk 16 až 25 let) a odpovídajícího CI (na základě Studentova t rozložení). e. Imunologické přemostění podle GMT je deklarováno, pokud je dolní hranice dvoustranného 95% CI pro GMR větší než 0,67 a bodový odhad GMR je ≥ 0,8.

• f. NT50 viru SARS-CoV-2 byly stanoveny pomocí mikroneutralizačního testu viru SARS-CoV-2 mNeonGreen Virus Assay. Test používá fluorescenční reportérový virus odvozený od kmene USA_WA1/2020 a neutralizace viru se odečítá na monovrstvách buněk Vero. Vzorek NT50 je definován jako vzájemné zředění séra, při kterém je neutralizováno 50 % viru.
• g. n = počet účastníků se sérologickou odpovědí na základě NT50 1 měsíc po podání 2. dávky. h. Přesný dvoustranný CI na základě Clopperovy a Pearsonovy metody. i. Rozdíl v podílech vyjádřený v procentech (věk 5 až 11 let minus věk 16 až 25 let). j. Přesný 2stranný CI založený na metodě Miettinena a Nurminena pro rozdíl v podílech, vyjádřený

v procentech. k. Imunologické přemostění založené na četnosti sérologické odpovědi je deklarováno, pokud je dolní hranice 2stranného 95% CI pro rozdíl sérologické odpovědi větší než 10,0 %.

Imunogenita u účastníků ve věku 18 let a starších – po posilovací dávce Účinnost posilovací dávky vakcíny Comirnaty byla ve studii 2 založena na hodnocení 50% neutralizačních titrů protilátek (NT50) proti viru SARS-CoV-2 (USA_WA1/2020). V této studii byla posilovací dávka podána 5 až 8 měsíců (medián 7 měsíců) po druhé dávce. Ve studii 2 prokázaly analýzy NT50 1 měsíc po posilovací dávce v porovnání s 1 měsícem po primární sérii u jedinců ve věku 18 až 55 let, kteří neměli žádné sérologické nebo virologické důkazy o prodělané infekci virem SARS-CoV-2 do 1 měsíce po posilovací vakcinaci, noninferioritu jak pro geometrický průměrný poměr (GMR), tak pro rozdíl v četnostech sérologické odpovědi. Sérologická odpověď u účastníka byla definována jako dosažení ≥ 4násobného zvýšení NT50 oproti výchozímu stavu (před primární sérií). Tyto analýzy jsou shrnuty v tabulce 11.

• Tabulka 11. Neutralizační test viru SARS-CoV-2 – NT50 (titr)†(SARS-CoV-2 USA_WA1/2020) – srovnání GMT a četnosti sérologické odpovědi 1 měsíc po

posilovací dávce a 1 měsíc po primární sérii – účastníci ve věku 18 až 55 let bez známek infekce do 1 měsíce po posilovací dávce* – populace s hodnotitelnou imunogenitou po posilovací dávce±

Zkratky: CI = interval spolehlivosti; GMR = poměr geometrického průměru; GMT = titr geometrického průměru; LLOQ = dolní limit kvantifikace; N-vazba = SARS-CoV-2 nukleoproteinová vazba; NAAT = test amplifikace nukleové kyseliny; NT50 = 50% neutralizační titr; SARS-CoV-2 = závažný akutní respirační syndrom vyvolaný koronavirem 2; A/N = ano/ne. † NT50 viru SARS-CoV-2 byly stanoveny pomocí mikroneutralizačního testu viru SARS-CoV-2 mNeonGreen. Test používá fluorescenční reportérový virus odvozený od kmene USA_WA1/2020 a neutralizace viru se odečítá na monovrstvách buněk Vero. Vzorek NT50 je definován jako vzájemné ředění séra, při kterém je neutralizováno 50 % viru.

• Do analýzy byli zahrnuti účastníci, kteří neměli žádný sérologický nebo virologický průkaz (do 1 měsíce po podání posilovací dávky vakcíny Comirnaty) o prodělané infekci virem SARS-CoV-2 (tj. N-vázané protilátky [sérum] negativní a virus SARS-CoV-2 nebyl detekován pomocí NAAT [nosní výtěr]) a měli negativní NAAT (nosní výtěr) při jakékoli neplánované návštěvě do 1 měsíce po posilovací dávce.

± Všichni způsobilí účastníci, kteří dostali 2 dávky vakcíny Comirnaty podle původní randomizace, přičemž

2. dávku dostali v rámci předem definovaného časového období (během 19 až 42 dnů po 1. dávce), dostali posilovací dávku vakcíny Comirnaty, měli alespoň 1 platný a určitelný výsledek imunogenity po posilovací dávce z odběru krve v rámci příslušného časového období (během 28 až 42 dnů po posilovací dávce) a neměli žádné další důležité odchylky od protokolu podle rozhodnutí lékaře.

• a. n = počet účastníků s platnými a určitelnými výsledky testu v obou časových bodech odběru vzorků v rámci stanoveného časového období.
• b. GMT a 2stranné 95% CI byly vypočteny exponenciálním vyjádřením průměrného logaritmu titrů a příslušných CI (na základě Studentova t rozdělení). Výsledky testů pod LLOQ byly stanoveny na 0,5násobku LLOQ.
• c. GMR a 2stranné 97,5% CI byly vypočteny exponováním průměrných rozdílů logaritmů testu a odpovídajících CI (na základě Studentova t rozdělení). d. Noninferiorita je deklarována, pokud je dolní hranice dvoustranného 97,5% CI pro GMR > 0,67 a bodový odhad GMR činí ≥ 0,80. e. n = počet účastníků s platnými a určitelnými výsledky testu pro daný test při výchozím stavu, 1 měsíc po

2. dávce a 1 měsíc po posilovací dávce v rámci stanoveného časového období. Tyto hodnoty jsou denominátory pro výpočty procent.

f. Počet účastníků se sérologickou odpovědí na daný test v daném časovém bodě odběru dávky / vzorku.

Přesný dvoustranný CI na základě Clopperovy a Pearsonovy metody. g. Rozdíl v podílech vyjádřený v procentech (1 měsíc po posilovací dávce – 1 měsíc po 2. dávce). h. Upravený dvoustranný Waldův CI pro rozdíl v podílech, vyjádřený v procentech. i. Noninferiorita je deklarována, pokud je dolní hranice dvoustranného 97,5% CI pro procentuální rozdíl

10 %.

Relativní účinnost vakcíny u účastníků ve věku 16 let a starších – po posilovací dávce Průběžná analýza účinnosti ve studii 4, placebem kontrolované studii posilovací dávky provedené u přibližně 10 000 účastníků ve věku 16 let a starších, kteří byli zařazeni ze studie 2, hodnotila potvrzené případy onemocnění COVID-19 zjištěné nejméně 7 dní po vakcinaci posilovací dávkou až do dne ukončení sběru dat 5. října 2021, což představuje medián 2,5 měsíce následného sledování po posilovací dávce. Posilovací dávka byla podána 5 až 13 měsíců (medián 11 měsíců) po druhé dávce. Hodnocena byla účinnost vakcinace posilovací dávkou vakcíny Comirnaty po základním očkování ve

srovnání se skupinou, jíž bylo v rámci posilovací dávky podáno placebo a jež dostala pouze základní očkování.

Informace o relativní účinnosti vakcíny u účastníků ve věku 16 let a starších bez důkazu předchozí infekce virem SARS-CoV-2 uvádí tabulka 12. Relativní účinnost vakcíny u účastníků s důkazem předchozí infekce virem SARS-CoV-2 či bez takového důkazu byla 94,6 % (95% interval spolehlivosti 88,5 % až 97,9 %), podobně jako tomu bylo u účastníků bez důkazu předchozí infekce. Případy primárního onemocnění COVID-19, pozorované od 7 dní po podání posilovací dávky vakcíny, zahrnovaly 7 primárních případů ve skupině s vakcínou Comirnaty a 124 primárních případů ve skupině s placebem.

• Tabulka 12. Účinnost vakcíny – první výskyt onemocnění COVID-19 od 7 dnů po posilovací dávce vakcíny – účastníci ve věku 16 let a starší bez důkazu infekce – populace hodnotitelná pro účinnost

Poznámka: Potvrzené případy byly stanoveny reverzní transkripčně-polymerázovou řetězovou reakcí (RT-PCR) a alespoň 1 příznakem odpovídajícím onemocnění COVID-19 (příznaky zahrnovaly: horečku, nový nebo zhoršený kašel, novou nebo zhoršenou dyspnoe, zimnici, novou nebo zhoršenou bolest svalů, novou ztrátu chuti nebo čichu, bolest v krku, průjem nebo zvracení).

• Účastníci, kteří neměli žádné sérologické nebo virologické důkazy (7 nebo více dnů před podáním posilovací dávky vakcíny) předcházející infekce virem SARS-CoV-2 (tj. N-vazebná protilátka [sérum] negativní při návštěvě 1 a virus SARS-CoV-2 nedetekován pomocí testů NAAT [výtěr nosu] při návštěvě 1) a měli negativní NAAT (výtěr nosu) při jakékoli neplánované návštěvě před 7 dny po posilovací dávce, byli zařazeni do analýzy.

a. n = počet účastníků ve specifikované skupině. b. n1 = počet účastníků splňujících definici cílového parametru. c. Celková doba sledování vyjádřená v 1 000 osoborocích pro daný cílový parametr u všech účastníků v každé

skupině s rizikem pro cílový parametr. Časové období pro získání případu COVID-19 je od 7 dnů po posilovací dávce vakcíny do konce období sledování.

d. n2 = počet účastníků s rizikem pro cílový parametr. e. Relativní účinnost vakcíny ve skupině s posilovací dávkou vakcíny Comirnaty ve srovnání se skupinou

s placebem (bez posilovací dávky). f. Dvoustranný interval spolehlivosti pro relativní účinnost vakcíny je odvozen na základě Clopperovy a Pearsonovy metody upravené vzhledem k době sledování.

Imunogenita u dětí ve věku od 5 do 11 let (tj. ve věku 5 až méně než 12 let) – po posilovací dávce Posilovací dávka vakcíny Comirnaty byla ve studii 3 podána 401 náhodně vybraným účastníkům. Účinnost posilovací dávky ve věku 5 až 11 let je odvozena z údajů o imunogenitě. Imunogenita byla hodnocena podle NT50 u referenčního kmene viru SARS-CoV-2 (USA_WA1/2020). Analýzy NT50 za 1 měsíc po posilovací dávce v porovnání se stavem před posilovací dávkou prokázaly podstatné zvýšení GMT u jedinců ve věku od 5 do 11 let včetně, kteří neměli sérologický ani virologický důkaz předchozí infekce virem SARS-CoV-2 do 1 měsíce po 2. dávce a po posilovací dávce. Tato analýza je shrnuta v tabulce 13.

Tabulka 13. Souhrn geometrického průměru titrů – NT50 – účastníci bez důkazu infekce –fáze 2/3 – soubor imunogenity – věk 5 až 11 let včetně – populace hodnotitelná naimunogenitu

Zkratky: CI = interval spolehlivosti; GMR = poměr geometrických průměrů; GMT = geometrický průměrný titr; LLOQ = dolní mez kvantifikace; NT50 = 50% neutralizační titr; virus SARS-CoV-2 = těžký akutní respirační syndrom vyvolaný koronavirem 2. a. Protokolárně stanovené načasování odběru krevních vzorků. b. n = počet účastníků s platnými a konečnými výsledky testu pro specifický test v časovém bodě podání

dávky/odběru.

• c. GMT a dvoustranné 95% CI byly vypočteny exponenciálním vyjádřením průměrného logaritmu titrů a odpovídajících CI (na základě Studentova t rozložení). Výsledky testů pod LLOQ byly stanoveny na 0,5 × LLOQ.
• d. GMR a dvoustranné 95% CI byly vypočteny exponenciálním vyjádřením průměrného rozdílu logaritmů titrů (1 měsíc po posilovací dávce minus 1 měsíc po 2. dávce) a odpovídajícího CI (na základě Studentova t rozložení).

Imunogenita posilovací dávky po primární vakcinaci jinou schválenou vakcínou proti onemocnění COVID-19 Účinnost posilovací dávky vakcíny Comirnaty (30 mikrogramů) u osob, které absolvovaly primární vakcinaci jinou schválenou vakcínou proti onemocnění COVID-19 (heterologní posilovací dávka), je odvozena z údajů o imunogenitě z nezávislé otevřené klinické studie fáze 1/2 National Institutes of Health (NIH) (NAA0000000) provedené ve Spojených státech. V této studii dostali dospělí (věkové rozmezí 19 až 80 let), kteří absolvovali primární vakcinaci vakcínou Moderna 100 mikrogramů v sérii 2 dávek (n = 51, průměrný věk 54 ± 17 let), jednorázovou dávkou vakcíny Janssen (n = 53, průměrný věk 48 ± 14 let) nebo vakcínou Comirnaty 30 mikrogramů v sérii 2 dávek (n = 50, průměrný věk 50 ± 18 let) nejméně 12 týdnů před zařazením do studie a kteří neuvedli žádnou anamnézu infekce virem SARS-CoV-2, posilovací dávku vakcíny Comirnaty (30 mikrogramů). Posilovací dávka vakcíny Comirnaty vyvolala 36-, 12- a 20násobné zvýšení GMR neutralizačních titrů po primárních dávkách vakcín Janssen, Moderna a Comirnaty, v uvedeném pořadí.

Heterologní posilovací dávka vakcíny Comirnaty byla rovněž hodnocena ve studii CoV-BOOST (EudraCT 2021-002175-19), multicentrické, randomizované, kontrolované studii fáze 2 u třetí posilovací dávky vakcíny proti onemocnění COVID-19, ve které bylo 107 dospělých účastníků (medián věku 71 let, interkvartilové rozmezí 54 až 77 let) randomizováno nejméně 70 dní po podání

• 2 dávek vakcíny AstraZeneca proti onemocnění COVID-19. Po primární sérii vakcíny AstraZeneca proti onemocnění COVID-19 se násobná změna GMR NT50 neutralizačních protilátek proti pseudoviru (divoký typ) zvýšila 21,6násobně při heterologní posilovací dávce vakcíny Comirnaty (n = 95).

Imunogenita u účastníků starších 55 let – po posilovací dávce (čtvrté dávce) vakcíny Comirnaty (30 mikrogramů) V dílčí analýze podmnožiny ze studie 4 (podstudie E) obdrželo 305 účastníků starších 55 let, kteří dokončili řadu 3 dávek vakcíny Comirnaty, jako posilovací dávku (čtvrtou dávku) vakcínu Comirnaty (30 mikrogramů) 5 až 12 měsíců po obdržení 3. dávky. Údaje o imunogenitě pro podskupinu viz tabulka 8.

Imunogenita u účastníků ve věku 18 až ≤ 55 let – po posilovací dávce (čtvrté dávce) vakcíny Comirnaty (30 mikrogramů) V podstudii D (podmnožina ze studie 2 [3. fáze] a studie 4 [3. fáze]) obdrželo 325 účastníků ve věku 18 až ≤ 55 let, kteří dokončili řadu 3 dávek vakcíny Comirnaty, jako posilovací dávku (čtvrtou dávku) vakcínu Comirnaty (30 mikrogramů) 90 až 180 dnů po obdržení 3. dávky. Údaje o imunogenitě pro podskupinu viz tabulka 14.

• Tabulka 14. Souhrn údajů o imunogenitě od účastníků studie AA0000000, podstudie D (množina úplné rozšířené kohorty 2) a podstudie E (rozšířená kohorta – podmnožina imunogenity), kteří obdrželi jako posilovací dávku (čtvrtou dávku) vakcínu Comirnaty 30 mikrogramů – účastníci bez průkazu infekce až do 1 měsíce po posilovací dávce – populace s hodnotitelnou imunogenitou

Zkratky: CI = interval spolehlivosti; GMT = titr geometrického průměru; LLOQ = dolní limit kvantifikace; N-vazba = SARS-CoV-2 nukleoproteinová vazba; NAAT = test amplifikace nukleové kyseliny; NT50 = 50% neutralizační titr; SARS-CoV-2 = závažný akutní respirační syndrom vyvolaný koronavirem 2. Poznámka: Medián doby od 3. dávky do 4. dávky vakcíny Comirnaty 30 mikrogramů je 4,0 měsíce pro podstudii D, kohortu 2 a 6,3 měsíce pro podstudii E, rozšířenou kohortu. Poznámka: Plná rozšířená množina podstudie D = kohorta 2 bez ověřovací skupiny; podmnožina imunogenity podstudie E = náhodný vzorek 230 účastníků v každé skupině vakcíny vybraných z rozšířené kohorty. Poznámka: Účastníci, kteří neměli žádné sérologické nebo virologické důkazy (odběr vzorků krve dříve než 1 měsíc po studijní vakcinaci) předcházející infekce virem SARS-CoV-2 (tj. negativní výsledek N-vazebné protilátky [sérum] na návštěvách při studijní vakcinaci a za 1 měsíc po vakcinaci, negativní výsledek NAAT [stěr z nosu] na návštěvě se studijní vakcinací a jakékoliv neplánované návštěvě před odběrem vzorku krve 1 měsíc po studijní vakcinaci) a kteří neměli onemocnění COVID-19 ve zdravotní anamnéze, byli zařazeni do analýzy. Poznámka: Sérologická odpověď je definována jako dosažení ≥ 4násobného zvýšení NT50 oproti výchozímu stavu (před studijní vakcinací). Pokud je hodnota naměřená ve výchozím stavu pod hodnotou LLQQ, je považována za sérologickou odpověď naměřená hodnota po očkování ≥ 4 × LLOQ. a. Protokolárně stanovené načasování odběru krevních vzorků. b. N = počet účastníků s platnými a určitelnými výsledky testu pro daný test v daném časovém bodě odběru

vzorků. c. N = počet účastníků s platnými a určitelnými výsledky testu pro daný test jak v časovém bodě před očkováním, tak i v daném časovém bodě odběru vzorků. d. GMT a 2stranné 95% CI byly vypočteny exponenciálním vyjádřením průměrného logaritmu titrů

a příslušných CI (na základě Studentova t rozdělení). Výsledky testů pod LLOQ byly stanoveny na 0,5násobku LLOQ.

e. Počet účastníků se sérologickou odpovědí na daný test v daném časovém bodě odběru vzorku. f. Přesný dvoustranný CI na základě Clopperovy a Pearsonovy metody.

Imunogenita u těhotných účastnic a kojenců narozených těhotným účastnicím – po 2 dávkách vakcíny Comirnaty Studie 9 byla mezinárodní, placebem kontrolovaná, pro pozorovatele zaslepená studie fáze 2/3, do níž byly zařazovány těhotné účastnice ve věku 18 let a starší, které dostaly 2 dávky vakcíny Comirnaty (n = 173) nebo placebo (n = 173). Těhotné účastnice dostaly první dávku vakcíny Comirnaty ve 24. až

34. týdnu těhotenství a většina z nich (90,2 %) dostala druhou dávku 19 až 23 dnů po první dávce. Byla provedena popisná analýza imunogenity u těhotných účastnic, které dostaly vakcínu Comirnaty ve studii 9, ve srovnání s komparativní podskupinou netěhotných účastnic ze studie 2. Byl v ní hodnocen poměr neutralizačního GMT (GMR) 1 měsíc po podání 2. dávky. Populace pro vyhodnocení imunogenity, která dostala vakcínu Comirnaty buď ve skupině těhotných účastnic ve studii 9 (n = 111), nebo ve skupině netěhotných účastnic ve studii 2 (n = 114), měla medián věku 30 let (rozmezí 18 až 44 let) a zahrnovala 37,8 %, resp. 3,5 % účastnic s pozitivitou na virus SARS-CoV-2 ve výchozím stavu. Mezi účastnicemi bez prokázané předchozí infekce virem SARS-CoV-2 až do 1 měsíce po podání

35. dávky byl pozorovaný 50% neutralizační GMT viru SARS-CoV-2 1 měsíc po podání 2. dávky nižší u těhotných účastnic (studie 9) než u netěhotných účastnic (studie 2) (poměr GMT [GMR] byl 0,67 [95% CI: 0,50; 0,90]).

Mezi účastnicemi s prokázanou předchozí infekcí virem SARS-CoV-2 nebo bez ní až do 1 měsíce po podání 2. dávky byl GMT upravený podle modelu 1 měsíc po podání 2. dávky u těhotných účastnic i u netěhotných účastnic podobný (poměr GMT upravený podle modelu [GMR] byl 0,95 [95% CI: 0,69; 1,30]). Hodnoty GMT a GMR upravené podle modelu byly vypočítány na základě regresního modelu s úpravou pro věk a výchozí neutralizační titry.

Imunogenita u imunokompromitovaných účastníků (dospělých a dětí) Studie 10 je otevřená studie fáze 2b (n = 124), do které byli zařazeni imunokompromitovaní účastníci ve věku od 2 do < 18 let léčení imunomodulanty, účastníci po transplantaci pevného orgánu (během předchozích 3 měsíců) a užívají imunosupresiva nebo účastníci po transplantaci kostní dřeně nebo kmenových buněk nejméně 6 měsíců před zařazením do studie, a byli do ní zařazováni také imunokompromitovaní účastníci ve věku 18 let a starší léčení pro nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC) nebo chronickou lymfocytární leukemii (CLL), podstupující hemodialýzu pro sekundární nebo terminální stadium onemocnění ledvin nebo podstupující léčbu imunomodulanty pro autoimunitní zánětlivé onemocnění. Účastníci dostali 4 dávky vakcíny Comirnaty odpovídající jejich věku (3 μg, 10 μg, nebo 30 μg); první 2 dávky byly podány v odstupu 21 dnů, třetí dávka následovala 28 dnů po druhé dávce a čtvrtá dávka 3 až 6 měsíců po 3. dávce.

Analýza údajů o imunogenitě 1 měsíc po podání 3. dávky (26 účastníků ve věku 2 až < 5 let, 56 účastníků ve věku 5 až < 12 let, 11 účastníků ve věku 12 až < 18 let a 4 účastníci ve věku ≥ 18 let) a 1 měsíc po podání 4. dávky (16 účastníků ve věku 2 až < 5 let, 31 účastníků ve věku 5 až < 12 let, 6 účastníků ve věku 12 až < 18 let a 4 účastníci ve věku ≥ 18 let) v populaci pro hodnocení imunogenity bez průkazu předchozí infekce prokázala imunitní odpověď vyvolanou vakcínou. Jeden

• měsíc po 3. dávce byly pozorovány výrazně vyšší hodnoty GMT, které se ještě zvýšily 1 měsíc po

4. dávce a zůstaly vysoké 6 měsíců po 4. dávce ve srovnání s hodnotami pozorovanými před očkováním ve všech věkových skupinách a podskupinách onemocnění.

Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s vakcínou Comirnaty u pediatrické populace k prevenci onemocnění COVID-19 (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti Neuplatňuje se. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních studií toxicity po opakovaném podávání a reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Obecná toxicita U potkanů, kterým byla intramuskulárně podávána vakcína Comirnaty (dostali 3 plné dávky pro člověka jednou týdně, které vedly k relativně vyšším hladinám u potkanů v důsledku rozdílů v tělesné hmotnosti), se vyskytl edém a erytém v místě podání injekce a zvýšení počtu bílých krvinek (včetně bazofilů a eozinofilů) odpovídající zánětlivé odpovědi a rovněž vakuolizace portálních hepatocytů bez známek poškození jater. Všechny účinky byly reverzibilní. Genotoxicita / karcinogenita Studie genotoxicity ani kancerogenity nebyly provedeny. U složek vakcíny (lipidy a mRNA) se neočekává genotoxický potenciál. Reprodukční toxicita Reprodukční a vývojová toxicita byla hodnocena na potkanech v kombinované studii fertility a vývojové toxicity, ve které byla samicím potkanů podána intramuskulárně vakcína Comirnaty před pářením a během březosti (dostaly 4 plné dávky pro člověka, které vedly k relativně vyšším hladinám u potkanů v důsledku rozdílů v tělesné hmotnosti mezi 21. dnem před pářením a 20. dnem březosti). Odpovědi na neutralizační protilátky proti viru SARS-CoV-2 byly přítomny u samic před pářením až do konce studie ve 21. postnatálním dni a rovněž u plodů a potomků. Nebyly zjištěny žádné účinky spojené s očkováním na plodnost samic, těhotenství nebo vývoj embrya/plodu nebo potomstva. Údaje o možném placentárním přenosu nebo vylučování do mateřského mléka pro vakcínu Comirnaty nejsou k dispozici.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek

((4-hydroxybutyl)azanediyl)bis(hexane-6,1-diyl)bis(2-hexyldecanoate) (ALC-0315) 2-[(polyethylene glycol)-2000]-N,N-ditetradecylacetamide (ALC-0159) Kolfosceryl-stearát Cholesterol Trometamol Trometamol-hydrochlorid Sacharosa Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky.

6.3 Doba použitelnosti

Ověřte si podmínky uchovávání uvedené pro zmrazené injekční lahvičky a pro pouze chlazené injekční lahvičky.

Na zmrazených injekčních lahvičkách je potisk EXP při −90 °C až −60 °C. Na pouze chlazených injekčních lahvičkách je potisk EXP při 2 °C až 8 °C.

Injekční lahvičky

Neotevřené zmrazené injekční lahvičky Jednodávkové a vícedávkové injekční lahvičky Vakcína bude obdržena ve zmrazeném stavu při teplotě −90 °C až −60 °C. Zmrazená vakcína může být po přijetí uchovávána buď při teplotě −90 °C až −60 °C nebo 2 °C až 8 °C.

18 měsíců, je-li uchovávána při teplotě −90 °C až −60 °C. Během 18měsíční doby použitelnosti lze rozmrazené (předtím zmrazené) injekční lahvičky uchovávat při teplotě 2 °C až 8 °C po dobu až 10 týdnů.

Rozmrazení Jednodávkové injekční lahvičky Pokud je vakcína uchovávána ve zmrazeném stavu při teplotě -90 °C až -60 °C, lze balení obsahující 10 jednodávkových injekčních lahviček rozmrazit při teplotě 2 °C až 8 °C po dobu 2 hodin nebo mohou být jednotlivé injekční lahvičky rozmrazeny při pokojové teplotě (do 30 °C) po dobu 30 minut.

Vícedávkové injekční lahvičky Pokud je vakcína uchovávána ve zmrazeném stavu při teplotě -90 °C až -60 °C, lze balení obsahující 10 vícedávkových injekčních lahviček rozmrazit při teplotě 2 °C až 8 °C po dobu 6 hodin nebo mohou být jednotlivé injekční lahvičky rozmrazeny při pokojové teplotě (do 30 °C) po dobu 30 minut.

Rozmrazené (předtím zmrazené) injekční lahvičky 10 týdnů uchovávání a transportu při teplotě 2 °C až 8 °C během 18měsíční doby použitelnosti.

• Po přenesení vakcíny pro uchovávání při teplotě 2 °C až 8 °C musí být na vnější obal zapsáno aktualizované datum použitelnosti a vakcína má být použita nebo zlikvidována do aktualizovaného data použitelnosti. Původní datum použitelnosti má být přeškrtnuto.
• Pokud je vakcína přijata při teplotě 2 °C až 8 °C, má být uchovávána při teplotě 2 °C až 8 °C. Datum použitelnosti na vnějším obalu mělo být již dříve aktualizováno tak, aby odpovídalo datu použitelnosti v chladu, a původní datum použitelnosti mělo být již dříve přeškrtnuto.

Neotevřenou injekční lahvičku lze před použitím uchovávat až 12 hodin při teplotě 8 °C až 30 °C. S rozmrazenými injekčními lahvičkami lze manipulovat za podmínek osvětlení místnosti. Po rozmrazení vakcína nesmí být znovu zmrazena.

Manipulace při teplotních výkyvech u předtím zmrazených injekčních lahviček při uchovávání v chladničce

• Údaje o stabilitě prokazují, že je neotevřená injekční lahvička stabilní až 10 týdnů, je-li uchovávána při teplotě od -2 °C do 2 °C během 10týdenní doby uchovávání při teplotě 2 °C a 8 °C.
• Údaje o stabilitě prokazují, že injekční lahvička může být uchovávána až 24 hodin při teplotě od 8 °C do 30 °C, včetně až 12 hodin po prvním vpichu.

Tyto informace slouží jako návod pro zdravotnické pracovníky pouze v případě dočasného výkyvu teploty.

Neotevřené pouze chlazené injekční lahvičky Vícedávkové injekční lahvičky Vakcína bude obdržena a uchovávána při teplotě od 2 °C do 8 °C (pouze chlazena). 12 měsíců, je-li uchovávána při teplotě 2 °C až 8 °C.

Otevřené injekční lahvičky Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána po dobu 12 hodin při teplotě 2 °C až 30 °C, která zahrnuje až 6 hodin transportu. Z mikrobiologického hlediska, pokud způsob otevření nevyloučí rizika mikrobiologické kontaminace, má být přípravek použit okamžitě. Pokud není použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele. Skleněné předplněné injekční stříkačky Vakcína bude obdržena a uchovávána při teplotě 2 °C až 8 °C (pouze v chladničce). 12 měsíců, je-li uchovávána při teplotě 2 °C až 8 °C. Předplněné injekční stříkačky lze před použitím uchovávat až 12 hodin při teplotě 8 °C až 30 °C a lze s nimi manipulovat za podmínek osvětlení místnosti. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Zmrazené injekční lahvičky Jednodávkové zmrazené injekční lahvičky a vícedávkové zmrazené injekční lahvičky uchovávejte v mrazničce při teplotě -90 °C až -60 °C. Pouze chlazen injekční lahvičky a skleněné předplněné injekční stříkačky Pouze chlazen injekční lahvičky a skleněné předplněné injekční stříkačky uchovávejte při teplotě 2 °C až 8 °C. CHRAŇTE PŘED MRAZEM. Injekční lahvičky a předplněné injekční stříkačky Uchovávejte vakcínu v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Během uchovávání je třeba minimalizovat vystavení přípravku světlu v místnosti a zabránit vystavení přímému slunečnímu světlu a ultrafialovému světlu. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po prvním otevření jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

• Tabulka 15. Druh obalu a obsah balení vakcíny Comirnaty LP.8.1

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Instrukce pro zacházení s vakcínou před podáním Vakcína Comirnaty LP.8.1 má být připravována zdravotnickým pracovníkem pomocí aseptické techniky, aby byla zajištěna sterilita připravené disperze. Pokyny pro jednodávkové a vícedávkové injekční lahvičky

• Zkontrolujte, zda má injekční lahvička buď: − šedé plastové víčko a název přípravku je Comirnaty LP.8.1 30 mikrogramů/dávku

injekční disperze (12 let a starší), nebo

− modré plastové víčko a název přípravku je Comirnaty LP.8.1 10 mikrogramů/dávku

injekční disperze (děti ve věku 5 až 11 let).

• Pokud má injekční lahvička na štítku jiný název přípravku, přečtěte si souhrn údajů o přípravku

pro toto složení. Zmrazené injekční lahvičky

• Pokud se injekční lahvička uchovává zmrazená, musí se před použitím rozmrazit. Zmrazené injekční lahvičky je třeba přenést do prostředí o teplotě 2 °C až 8 °C, aby se rozmrazily. Ujistěte se, že jsou injekční lahvičky před použitím úplně rozmrazené. − Jednodávkové injekční lahvičky: Rozmrazení balení 10 jednodávkových injekčních

lahviček může trvat 2 hodiny. − Vícedávkové injekční lahvičky: Rozmrazení balení 10 vícedávkových injekčních lahviček může trvat 6 hodin.

• Po přenesení injekčních lahviček pro uchovávání při teplotě 2 °C až 8 °C aktualizujte datum použitelnosti na krabičce.
• Neotevřené injekční lahvičky mohou být uchovávány po dobu až 10 týdnů při teplotě 2 °C až 8 °C; nesmí být překročeno vytištěné datum použitelnosti (EXP).
• Alternativně lze jednotlivé zmrazené injekční lahvičky rozmrazovat po dobu 30 minut při teplotě do 30 °C.
• Neotevřenou injekční lahvičku lze před použitím uchovávat až 12 hodin při teplotě do 30 °C.

S rozmrazenými injekčními lahvičkami lze manipulovat za podmínek osvětlení místnosti. Pouze chlazené injekční lahvičky

• Neotevřené injekční lahvičky se uchovávají při teplotě 2 °C až 8 °C; nesmí být překročeno vytištěné datum použitelnosti (EXP).
• Neotevřenou injekční lahvičku lze před použitím uchovávat až 12 hodin při teplotě do 30 °C

a lze s ní manipulovat za podmínek osvětlení místnosti. Příprava dávek o objemu 0,3 ml

• Injekční lahvičky před použitím 10krát jemně převraťte. Injekční lahvičkou netřepejte.

• Před smícháním může disperze obsahovat bílé až téměř bílé, matné amorfní částice.

• Po smíchání se má vakcína jevit jako: − Šedé víčko: bílá až téměř bílá disperze bez viditelných částic. − Modré víčko: čirá až lehce opalizující disperze bez viditelných částic.

• Jestliže jsou v naředěné vakcíně patrné částice nebo vakcína změnila barvu, nepoužívejte ji.

• Zkontrolujte, zda se jedná o jednodávkovou nebo vícedávkovou injekční lahvičku, a řiďte se příslušnými pokyny pro zacházení uvedenými níže: − Jednodávkové injekční lahvičky

•  Natáhněte jednu 0,3ml dávku vakcíny.

•  Injekční lahvičku a veškerý přebytečný objem zlikvidujte. − Vícedávkové injekční lahvičky

•  Vícedávkové injekční lahvičky obsahují 6 dávek po 0,3 ml.

•  Pomocí aseptické techniky očistěte zátku injekční lahvičky použitím antiseptického tampónu.

•  Natáhněte 0,3 ml vakcíny Comirnaty LP.8.1.

•  K získání 6 dávek z jedné injekční lahvičky je třeba použít injekční stříkačky a/nebo jehly s malým mrtvým prostorem. Kombinace injekční stříkačky a jehly s malým mrtvým prostorem má mít mrtvý objem maximálně 35 mikrolitrů. Pokud se používají standardní injekční stříkačky a jehly, nemusí být zajištěn dostatečný objem k získání šesté dávky z jedné injekční lahvičky.

•  Každá dávka musí obsahovat 0,3 ml vakcíny.

•  Pokud množství vakcíny zbývající v injekční lahvičce nemůže poskytnout plnou dávku 0,3 ml, injekční lahvičku a veškerý přebytečný objem zlikvidujte.

•  Zaznamenejte příslušné datum/čas na vícedávkovou injekční lahvičku. Veškerou vakcínu, jež nebyla použita do 12 hodin po prvním vpichu, zlikvidujte.

Pokyny pro skleněné předplněné injekční stříkačky

• Předplněné injekční stříkačky lze před použitím uchovávat až 12 hodin při teplotě od 8 °C do 30 °C a lze s nimi manipulovat za podmínek osvětlení místnosti.
• Pomalým otáčením krytu proti směru hodinových ručiček odstraňte kryt hrotu. Neprotřepávejte.

Nasaďte injekční jehlu vhodnou pro intramuskulární injekci a podejte celý objem. Likvidace Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

BioNTech Manufacturing GmbH An der Goldgrube 12 55131 Mainz Německo tel.: +49 6131 9084-0 fax: +49 6131 9084-2121 [email protected]

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

• Tabulka 16. Registrační čísla vakcíny Comirnaty LP.8.1

9. DATUM REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 21. prosince 2020 Datum posledního prodloužení registrace: 10. října 2022

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Comirnaty LP.8.1 3 mikrogramy/dávku koncentrát pro injekční disperzi mRNA vakcína proti onemocnění COVID-19

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedná se o vícedávkovou injekční lahvičku se žlutým víčkem, jejíž obsah je nutno před použitím naředit.

Jedna injekční lahvička (0,48 ml) obsahuje 3 dávky po 0,3 ml po naředění, viz body 4.2 a 6.6. Jedna dávka (0,3 ml) obsahuje 3 mikrogramy mRNA kódující LP.8.1, mRNA vakcíny proti onemocnění COVID-19 (modifikovaný nukleosid, zapouzdřené v lipidových nanočásticích). mRNA kódující LP.8.1 je jednovláknová mediátorová (messenger) RNA (mRNA) s čepičkou na

• 5´ konci vyráběná in vitro nebuněčnou transkripcí z příslušných matricí DNA a kódující spike (S) protein viru SARS-CoV-2 (Omikron LP.8.1). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro injekční disperzi (sterilní koncentrát). Vakcína je čirá až lehce opalizující disperze (pH: 6,9–7,9).

4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace

Vakcína Comirnaty LP.8.1 koncentrát pro injekční disperzi je indikována pro aktivní imunizaci k prevenci onemocnění COVID-19 způsobeného virem SARS-CoV-2 u kojenců a dětí ve věku od

• 6 měsíců do 4 let. Tuto vakcínu je třeba používat v souladu s oficiálními doporučeními. 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování

Kojenci a děti ve věku od 6 měsíců do 4 let, kteří nemají v anamnéze základní očkování proti onemocnění COVID-19 nebo předchozí infekci virem SARS-CoV-2 Vakcína Comirnaty LP.8.1 3 mikrogramy/dávku koncentrát pro injekční disperzi se podává intramuskulárně po naředění jako základní očkování 3 dávkami. Druhou dávku se doporučuje podat 3 týdny po první dávce a následně podat třetí dávku nejdříve 8 týdnů po druhé dávce (viz body 4.4 a 5.1).

Pokud dítě mezi jednotlivými dávkami základního očkování dosáhne věku 5 let, má sérii tohoto očkování dokončit se stejnou dávkou 3 mikrogramy.

Kojenci a děti ve věku od 6 měsíců do 4 let, kteří mají v anamnéze základní očkování proti onemocnění COVID-19 nebo předchozí infekci virem SARS-CoV-2 Vakcína Comirnaty LP.8.1 3 mikrogramy/dávku koncentrát pro injekční disperzi se podává intramuskulárně po naředění jako jedna dávka kojencům a dětem ve věku od 6 měsíců do 4 let.

Osobám, které již byly vakcínou proti onemocnění COVID-19 očkovány, se má vakcína Comirnaty LP.8.1 podat nejdříve 3 měsíce po poslední dávce vakcíny proti onemocnění COVID-19.

Těžce imunokompromitované osoby ve věku od 6 měsíců do 4 let Těžce imunokompromitovaným osobám lze v souladu s místními doporučeními podat další dávky (viz bod 4.4).

Zaměnitelnost Základní očkování vakcínou Comirnaty LP.8.1 3 mikrogramy/dávku může tvořit kterákoli předchozí nebo stávající vakcína Comirnaty, nelze však překročit celkový počet dávek potřebný pro základní očkování. Základní očkování se má podat pouze jednou.

Nebylo stanoveno, zda lze zaměnit vakcínu Comirnaty za vakcíny proti onemocnění COVID-19 od jiných výrobců.

Pediatrická populace K dispozici jsou pediatrické lékové formy pro děti ve věku od 5 do 11 let. Podrobné informace naleznete v souhrnu údajů o přípravku pro další lékové formy.

Bezpečnost a účinnost vakcíny u kojenců ve věku do 6 měsíců nebyly dosud stanoveny. Způsob podání Vakcína Comirnaty LP.8.1 3 mikrogramy/dávku koncentrát pro injekční disperzi se podává intramuskulárně po naředění (viz bod 6.6). Po naředění obsahují injekční lahvičky vakcíny Comirnaty LP.8.1 se žlutým víčkem 3 dávky po

• 0,3 ml vakcíny. K získání 3 dávek z jedné injekční lahvičky lze použít standardní injekční stříkačky a jehly. Bez ohledu na typ injekční stříkačky a jehly:

• Každá dávka musí obsahovat 0,3 ml vakcíny.

• Pokud množství vakcíny zbývající v injekční lahvičce nemůže poskytnout plnou dávku 0,3 ml, injekční lahvičku a veškerý přebytečný objem zlikvidujte.

• Nekombinujte obsah z více injekčních lahviček vakcíny.

U kojenců ve věku od 6 do méně než 12 měsíců je doporučeným místem vpichu anterolaterální strana stehna. U jedinců od 1 roku věku je doporučeným místem vpichu anterolaterální strana stehna nebo deltový sval.

Vakcína se nesmí podávat intravaskulárně, subkutánně ani intradermálně. Vakcína se nesmí mísit ve stejné injekční stříkačce s jinými vakcínami nebo léčivými přípravky. Pro opatření před podáním vakcíny viz bod 4.4. Návod pro rozmrazení, zacházení s vakcínou a její likvidaci je uveden v bodě 6.6. 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. Obecná doporučení Hypersenzitivita a anafylaxe Byly hlášeny případy anafylaxe. Pro případ, že by po podání vakcíny došlo k anafylaktické reakci, má být zajištěna okamžitá lékařská péče a dohled.

Po vakcinaci se doporučuje pečlivé sledování po dobu minimálně 15 minut. Další dávka vakcíny nemá být podána osobám, které měly anafylaxi po předchozí dávce vakcíny Comirnaty.

Myokarditida a perikarditida Po očkování vakcínou Comirnaty existuje zvýšené riziko myokarditidy a perikarditidy. Tato onemocnění se mohou objevit během několika málo dnů po očkování a vyskytla se zejména v průběhu prvních 14 dnů. Byla pozorována častěji po druhé dávce vakcíny a častěji u mladších mužů a chlapců (viz bod 4.8). Z dostupných údajů vyplývá, že ve většině případů dojde k zotavení. V některých případech byla nutná podpora na intenzivní péči a pozorovány byly i fatální případy.

Zdravotničtí pracovníci mají pozorně sledovat známky a příznaky myokarditidy a perikarditidy. Očkovaní jedinci (včetně rodičů a pečovatelů) mají být poučeni, aby okamžitě vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u nich po očkování objeví příznaky naznačující myokarditidu nebo perikarditidu, například bolest na hrudi (akutní a přetrvávající), dušnost nebo palpitace.

Zdravotničtí pracovníci mají k diagnostice a léčbě tohoto onemocnění používat návody a postupy a/nebo se mají obrátit na specialisty.

Reakce spojené s úzkostí V souvislosti se samotným procesem očkování se mohou objevit reakce spojené s úzkostí, včetně vazovagálních reakcí (synkopa), hyperventilace nebo reakcí spojených se stresem (např. závrať, palpitace, zvýšení srdeční frekvence, změny krevního tlaku, parestezie, hypestezie a pocení). Reakce spojené se stresem jsou dočasné a samy se upraví. Očkované osoby je třeba informovat o tom, aby na případné symptomy upozornily očkujícího zdravotníka, který je vyhodnotí. Je důležité, aby byla zavedena opatření, aby se zabránilo zranění v důsledku mdlob.

Současné onemocnění U osob trpících závažným akutním horečnatým onemocněním nebo akutní infekcí se má podání vakcíny Comirnaty odložit. Přítomnost mírné infekce a/nebo horečky nízkého stupně není důvod k odložení vakcinace.

Trombocytopenie a poruchy koagulace Stejně jako u jiných intramuskulárních injekcí je třeba vakcínu podávat opatrně osobám podstupujícím léčbu antikoagulancii nebo osobám s trombocytopenií nebo poruchami koagulace (jako je hemofilie), protože po intramuskulárním podání může u těchto osob dojít ke krvácení nebo tvorbě modřin.

Imunokompromitované osoby Bezpečnost a imunogenita byly hodnoceny u omezeného počtu imunokompromitovaných osob, včetně osob podstupujících imunosupresivní léčbu (viz body 4.8 a 5.1). Účinnost vakcíny Comirnaty LP.8.1 může být u imunokompromitovaných osob nižší.

Doba ochrany Doba ochrany poskytovaná vakcínou není známa, protože je stále hodnocena v probíhajících klinických studiích.

Omezení účinnosti vakcíny Podobně jako u jiných vakcín je možné, že vakcinace vakcínou Comirnaty LP.8.1 nebude chránit všechny její příjemce. Osoby nemusí být plně chráněny po dobu 7 dnů po absolvování očkování.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Nebyly provedeny žádné studie interakcí. Současné podání vakcíny Comirnaty LP.8.1 s jinými vakcínami nebylo hodnoceno. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Vakcína Comirnaty LP.8.1 3 mikrogramy/dávku koncentrát pro injekční disperzi není určena pro jedince starší 5 let věku.

Podrobnosti o použití u jedinců starších 5 let věku jsou uvedeny v souhrnu údajů o přípravku k dalším lékovým formám.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Vakcína Comirnaty LP.8.1 nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Některé z účinků uvedených v bodě 4.8 však mohou schopnost řídit nebo obsluhovat stroje dočasně ovlivnit.

4.8 Nežádoucí účinky Souhrn bezpečnostního profilu Bezpečnost vakcíny Comirnaty LP.8.1 je odvozována od bezpečnostních údajů předchozích vakcín Comirnaty.

Původně registrovaná vakcína Comirnaty Děti ve věku 6 až 23 měsíců – po 3 dávkách V analýze studie 3 (fáze 2/3) bylo 2 176 dětí (1 458 dětí, kterým byla podána původně registrovaná vakcína Comirnaty 3 mikrogramy, a 718 dětí, kterým bylo podáno placebo) ve věku od 6 do 23 měsíců. Na základě údajů ze zaslepeného placebem kontrolovaného období sledování až do data ukončení sběru dat 28. února 2024 bylo 720 dětí ve věku 6 až 23 měsíců, které obdržely 3 dávky základního očkování (483, kterým byla podána vakcína Comirnaty 3 mikrogramy a 237, kterým bylo podáno placebo), sledováno po dobu s mediánem 1,7 měsíce po třetí dávce.

Nejčastějšími nežádoucími účinky u dětí ve věku od 6 do 23 měsíců, kterým byla podána jakákoli dávka základního očkování, byly podrážděnost (> 60 %), ospalost (> 40 %), snížená chuť k jídlu (> 30 %), citlivost v místě injekce (> 20 %), zarudnutí a otok v místě injekce (> 10 %).

Děti ve věku od 2 do 4 let – po 3 dávkách V analýze studie 3 (fáze 2/3) bylo 3 541 dětí (2 368 dětí, kterým byla podána vakcína Comirnaty 3 mikrogramy a 1 173 dětí, kterým bylo podáno placebo) ve věku od 2 do 4 let. Na základě údajů ze zaslepeného placebem kontrolovaného období sledování až do data ukončení sběru dat 28. února 2023 bylo 1 268 dětí ve věku 2 až 4 roky, které obdržely 3 dávky základního očkování (863, kterým byla podána vakcína Comirnaty 3 mikrogramy a 405, kterým bylo podáno placebo) sledováno po dobu s mediánem 2,2 měsíce po třetí dávce.

Nejčastějšími nežádoucími účinky u dětí ve věku od 2 do 4 let, kterým byla podána jakákoli dávka základního očkování, byly bolest v místě injekce a únava (> 40 %), zarudnutí v místě injekce a horečka (> 10 %).

Děti ve věku 5 až 11 let (tj. ve věku 5 do méně než 12 let) – po 2 dávkách

• Ve studii 3 byla alespoň 1 dávka původně registrované vakcíny Comirnaty podána celkem 3 109 dětem ve věku 5 až 11 let a celkem 1 538 dětem ve věku 5 až 11 let bylo podáno placebo. V době analýzy studie 3 fáze 2/3 s údaji do data ukončení sběru dat 20. května 2022 bylo v zaslepeném, placebem kontrolovaném období následného sledování sledováno 2 206 dětí (1 481 dětí, kterým byla podána vakcína Comirnaty 10 mikrogramů, a 725 dětí, kterým bylo podáno placebo) po dobu ≥ 4 měsíců po druhé dávce. Hodnocení bezpečnosti ve studii 3 probíhá.

Celkový bezpečnostní profil vakcíny Comirnaty u účastníků ve věku 5 až 11 let byl podobný jako u účastníků ve věku 16 let a starších. Nejčastějšími nežádoucími účinky u dětí ve věku 5 až 11 let, kterým byly podány 2 dávky, byly bolest v místě injekce (> 80 %), únava (> 50 %), bolest hlavy (> 30 %), zarudnutí a otok v místě injekce (≥ 20 %), myalgie, zimnice a průjem (> 10 %).

Děti ve věku 5 až 11 let (tj. ve věku 5 do méně než 12 let) – po posilovací dávce V podskupině účastníků studie 3 dostalo celkem 2 408 dětí ve věku 5 až 11 let posilovací dávku vakcíny Comirnaty 10 mikrogramů za nejméně 5 měsíců (rozmezí 5,3 až 19,4 měsíců) po dokončení základního očkování. Analýza podskupiny ve studii 3 fáze 2/3 je založena na údajích s datem ukončení sběru dat do 28. února 2023 (medián doby sledování 6,4 měsíce).

Celkový bezpečnostní profil posilovací dávky byl podobný jako po základním očkování. Nejčastějšími nežádoucími účinky u dětí ve věku 5 až 11 let po posilovací dávce byly bolest v místě injekce (> 60 %), únava (> 30 %), bolest hlavy (> 20 %), myalgie, zimnice a zarudnutí a otok v místě injekce (> 10 %).

Dospívající ve věku 12 až 15 let – po 2 dávkách V analýze dlouhodobého následného sledování bezpečnosti ve studii 2 bylo 2 260 dospívajících (1 131 dostalo vakcínu Comirnaty a 1 129 dostalo placebo) ve věku 12 až 15 let. Z toho 1 559 dospívajících (786 dostalo vakcínu Comirnaty a 773 dostalo placebo) bylo sledováno po dobu ≥ 4 měsíců po druhé dávce.

Celkový bezpečnostní profil vakcíny Comirnaty u dospívajících ve věku 12 až 15 let byl podobný jako u účastníků ve věku 16 let a starších. Nejčastějšími nežádoucími účinky u dospívajících ve věku 12 až 15 let, kteří dostali 2 dávky, byly bolest v místě injekce (> 90 %), únava a bolest hlavy (> 70 %), myalgie a zimnice (> 40 %), artralgie a pyrexie (> 20 %).

Účastníci ve věku 16 let a starší – po 2 dávkách Ve studii 2 byla celkem 22 026 účastníkům ve věku 16 let nebo starším podána alespoň 1 dávka vakcíny Comirnaty 30 mikrogramů a celkem 22 021 účastníkům ve věku 16 let nebo starším bylo podáno placebo (včetně 138 a 145 dospívajících ve věku 16 a 17 let ve skupinách vakcíny a placeba, v uvedeném pořadí). Celkem 20 519 účastníků ve věku 16 let nebo starších dostalo 2 dávky vakcíny Comirnaty.

V době provedení analýzy studie 2 s datem ukončení sběru dat 13. března 2021 pro placebem kontrolované zaslepené období sledování až do dat odslepení účastníků bylo celkem 25 651 (58,2 %) účastníků (13 031 Comirnaty a 12 620 placebo) ve věku 16 let a starších sledováno po dobu ≥ 4 měsíce po podání druhé dávky. To zahrnovalo celkem 15 111 (7 704 Comirnaty a 7 407 placebo) účastníků ve věku 16 až 55 let a celkem 10 540 (5 327 Comirnaty a 5 213 placebo) účastníků ve věku 56 let a starších.

Nejčastějšími nežádoucími účinky byla u účastníků ve věku 16 let a starších, kteří dostali 2 dávky, bolest v místě injekce (> 80 %), únava (> 60 %), bolest hlavy (> 50 %), myalgie (> 40 %), zimnice (> 30 %), artralgie (> 20 %), pyrexie a zduření v místě injekce (> 10 %). Tyto nežádoucí účinky byly zpravidla mírné nebo střední intenzity a odezněly během několika dní po vakcinaci. Mírně nižší frekvence příhod reaktogenity souvisela s vyšším věkem.

Bezpečnostní profil u 545 účastníků ve věku 16 let a starších, kterým byla podána vakcína Comirnaty a kteří byli séropozitivní na virus SARS-CoV-2 při výchozím stavu, byl podobný jako u obecné

populace. Účastníci ve věku 12 let a starší – po posilovací dávce Podskupina účastníků studie fáze 2/3, do které bylo zařazeno 306 dospělých ve věku 18 až 55 let, kteří dokončili původní cyklus 2 dávek vakcíny Comirnaty, dostala posilovací dávku vakcíny Comirnaty přibližně 6 měsíců (rozmezí 4,8 až 8,0 měsíců) po podání 2. dávky. Medián doby následného sledování účastníků, kterým byla podána posilovací dávka, činil celkem 8,3 měsíce (rozmezí

• 1,1 až 8,5 měsíce) a 301 účastníků bylo sledováno po dobu ≥ 6 měsíců po podání posilovací dávky do dne ukončení sběru dat (22. listopadu 2021).

Celkový bezpečnostní profil posilovací dávky byl podobný jako po 2 dávkách. Nejčastějšími nežádoucími účinky u účastníků ve věku 18 až 55 let byly bolest v místě injekce (> 80 %), únava (> 60 %), bolest hlavy (> 40 %), myalgie (> 30 %), zimnice a artralgie (> 20 %).

• Ve studii 4, placebem kontrolované studii posilovací dávky, byla účastníkům ve věku 16 let a starším zařazeným ze studie 2 podána posilovací dávka vakcíny Comirnaty (5 081 účastníků) nebo placebo (5 044 účastníků), a to nejméně 6 měsíců po druhé dávce vakcíny Comirnaty. Medián doby následného sledování účastníků, kterým byla posilovací dávka podána, činil v zaslepeném, placebem kontrolovaném období následného sledování po podání posilovací dávky do dne ukončení sběru dat (8. února 2022) celkem 2,8 měsíce (rozmezí 0,3 až 7,5 měsíce). Z uvedeného počtu bylo 1 281 účastníků (895 vakcína Comirnaty a 386 placebo) sledováno po dobu ≥ 4 měsíců po podání posilovací dávky vakcíny Comirnaty. Žádné nové nežádoucí účinky vakcíny Comirnaty nebyly zjištěny.

Podskupina účastníků studie 2 fáze 2/3, do které bylo zařazeno 825 dospívajících ve věku 12 až 15 let, kteří dokončili původní cyklus 2 dávek vakcíny Comirnaty, dostala posilovací dávku vakcíny Comirnaty přibližně 11,2 měsíce (rozmezí 6,3 až 20,1 měsíce) po podání 2. dávky. Medián doby následného sledování účastníků, kterým byla podána posilovací dávka, činil na základě údajů zjištěných do dne ukončení sběru dat (3. listopadu 2022) celkem 9,5 měsíce (rozmezí 1,5 až 10,7 měsíce). Žádné nové nežádoucí účinky vakcíny Comirnaty nebyly zjištěny.

Posilovací dávka po primární vakcinaci jinou schválenou vakcínou proti onemocnění COVID-19 V 5 nezávislých studiích o použití posilovací dávky vakcíny Comirnaty u osob, které absolvovaly primární vakcinaci jinou schválenou vakcínou proti onemocnění COVID-19 (heterologní posilovací dávka), nebyly zjištěny žádné nové bezpečnostní problémy.

Vakcína Comirnaty adaptovaná na variantu Omikron Kojenci ve věku 6 až 23 měsíců – po posilovací dávce (čtvrtá dávka) Ve 2 skupinách ve studii 6 (fáze 3, skupina 2 a 3) byla 160 účastníkům (skupina 2: 92, skupina 3: 68) ve věku 6 až 23 měsíců, kteří dostali 3 dávky vakcíny Comirnaty, podána posilovací dávka (čtvrtá dávka) vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 (1,5/1,5 mikrogramu), a to 2,1 až 8,6 měsíce po

3. dávce ve skupině 2 a 3,8 až 12,5 měsíce po 3. dávce ve skupině 3. Medián doby následného sledování účastníků, jimž byla posilovací dávka (čtvrtá dávka) vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 podána, činil 4,4 měsíce ve skupině 2 a 6,4 měsíce ve skupině 3.

Celkový bezpečnostní profil posilovací dávky (čtvrté dávky) vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 byl podobný bezpečnostnímu profilu zjištěnému po 3 dávkách. Nejčastějšími nežádoucími účinky u účastníků ve věku 6 až 23 měsíců byly podrážděnost (> 30 %), snížená chuť k jídlu (> 20 %), ospalost, citlivost v místě injekce a horečka (> 10 %).

Děti ve věku 2 až 4 roky – po posilovací dávce (čtvrtá dávka) Ve 2 skupinách ve studii 6 (fáze 3, skupina 2 a 3) byla 1 207 účastníkům (skupina 2: 218, skupina 3:

989. ve věku 2 až 4 roky, kteří dostali 3 dávky vakcíny Comirnaty, podána posilovací dávka (čtvrtá dávka) vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 (1,5/1,5 mikrogramu), a to 2,1 až 8,6 měsíce po

3. dávce ve skupině 2 a 2,8 až 17,5 měsíce po 3. dávce ve skupině 3. Medián doby následného sledování účastníků, jimž byla posilovací dávka (čtvrtá dávka) vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 podána, činil 4,6 měsíce ve skupině 2 a 6,3 měsíce ve skupině 3.

Celkový bezpečnostní profil posilovací dávky (čtvrté dávky) vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 byl podobný bezpečnostnímu profilu zjištěnému po 3 dávkách. Nejčastějšími nežádoucími účinky u účastníků ve věku 2 až 4 roky byly bolest v místě injekce (> 30 %) a únava (> 20 %).

Děti ve věku 5 až 11 let (tj. ve věku 5 až méně než 12 let) – po posilovací dávce (čtvrtá dávka) V podskupině ve studii 6 (fáze 3) byla 113 účastníkům ve věku 5 až 11 let, kteří dostali 3 dávky vakcíny Comirnaty, podána posilovací dávka (čtvrtá dávka) vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 (5/5 mikrogramů), a to 2,6 až 8,5 měsíce po 3. dávce. Medián doby následného sledování účastníků, jimž byla posilovací dávka (čtvrtá dávka) vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 podána, činil 6,3 měsíce.

Celkový bezpečnostní profil posilovací dávky (čtvrté dávky) vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 byl podobný bezpečnostnímu profilu zjištěnému po 3 dávkách. Nejčastějšími nežádoucími účinky u účastníků ve věku 5 až 11 let byly bolest v místě injekce (˃ 60 %), únava (˃ 40 %), bolest hlavy (˃ 20 %) a bolest svalů (˃ 10 %).

Účastníci ve věku 12 let a starší – po posilovací dávce vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 (čtvrtá dávka) V podskupině ve studii 5 (fáze 2/3) byla 107 účastníkům ve věku 12 až 17 let, 313 účastníkům ve věku 18 až 55 let a 306 účastníkům ve věku 56 let a starším, kteří dostali 3 dávky vakcíny Comirnaty, podána posilovací dávka (čtvrtá dávka) vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 (15/15 mikrogramů), a to 5,4 až 16,9 měsíce po 3. dávce. Medián doby následného sledování účastníků, jimž byla posilovací dávka (čtvrtá dávka) vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 podána, činil nejméně 1,5 měsíce.

Celkový bezpečnostní profil posilovací dávky (čtvrté dávky) vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 byl podobný bezpečnostnímu profilu zjištěnému po 3 dávkách. Nejčastějšími nežádoucími účinky u účastníků ve věku 12 let a starších byly bolest v místě injekce (˃ 60 %), únava (˃ 50 %), bolest hlavy (˃ 40 %), bolest svalů (˃ 20 %), zimnice (˃ 10 %) a bolest kloubů (˃ 10 %).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků z klinických studií vakcíny Comirnaty a Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 a po uvedení vakcíny Comirnaty na trh u osob ve věku 6 měsíců a starších

Nežádoucí účinky pozorované z klinických studií a ze zkušeností po uvedení na trh jsou uvedeny níže podle následujících kategorií frekvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 1. Nežádoucí účinky vakcíny Comirnaty a Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 z klinických studií a po uvedení vakcíny Comirnaty na trh u osob ve věku 6 měsíců a starších

a. U účastníků ve věku 5 let a starších byla po podání posilovací dávky hlášena vyšší frekvence lymfadenopatie

(< 2,8 %) než po podání primárních dávek (≤ 0,9 %) vakcíny. b. Kategorie frekvence pro angioedém byla vzácná. c. Během období sledování bezpečnosti v klinické studii do 14. listopadu 2020 byla hlášena akutní periferní

paralýza n. facialis u čtyř účastníků ve skupině mRNA vakcíny proti onemocnění COVID-19. Nástup obrny obličeje byl 37. den po podání 1. dávky (účastník nedostal 2. dávku) a 3., 9. a 48. den po 2. dávce. Ve skupině s placebem nebyly hlášeny žádné případy akutní periferní paralýzy n. facialis.

d. Nežádoucí účinek byl stanoven po registraci. e. Týká se končetiny/paže, do které byla daná osoba očkována. f. Vyšší frekvence pyrexie byla pozorována po druhé dávce v porovnání s první dávkou. g. Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy otoku obličeje u očkovaných osob, které v minulosti

podstoupily injekční aplikaci dermálních výplní do obličeje. h. Zarudnutí v místě injekce se vyskytovalo s vyšší frekvencí (velmi častou) u 5 účastníků ve věku 6 měsíců až

11 let a u imunokompromitovaných účastníků ve věku 2 let a starších. i. Kategorie frekvence pro vyrážku byla častá u účastníků ve věku 6 až 23 měsíců. j. Kategorie frekvence pro sníženou chuť k jídlu byla velmi častá u účastníků ve věku 6 až 23 měsíců. k. Podrážděnost, citlivost v místě injekce a ospalost se vztahují k účastníkům ve věku 6 až 23 měsíců. l. Většina případů se zdála být nezávažné a dočasné povahy. m. U těhotných žen ve věku 18 let a starších a u imunokompromitovaných účastníků ve věku 2 až 18 let byla

kategorie frekvence u zvracení „velmi časté“.

Zvláštní populace Kojenci narození těhotným účastnicím – po 2 dávkách vakcíny Comirnaty Ve studii AA0000000 (studie 9, placebem kontrolovaná studie fáze 2/3) bylo hodnoceno celkem 346 těhotných účastnic, které dostaly vakcínu Comirnaty (n = 173) nebo placebo (n = 173). Kojenci (Comirnaty n = 167 nebo placebo n = 168) byli hodnoceni do 6 měsíců. Nebyly zjištěny žádné bezpečnostní problémy, které by se daly přičíst očkování matek vakcínou Comirnaty. Imunokompromitovaní účastníci (dospělí a děti) Ve studii AA0000000 (studie 10) dostalo vakcínu Comirnaty celkem 124 imunokompromitovaných účastníků ve věku 2 let a starších (viz bod 5.1). Popis vybraných nežádoucích účinků Myokarditida a perikarditida Zvýšené riziko myokarditidy po očkování vakcínou Comirnaty je nejvyšší u mladších mužů a chlapců (viz bod 4.4). Zvýšené riziko u mladších mužů a chlapců po podání druhé dávky vakcíny Comirnaty bylo blíže

určeno ve dvou velkých evropských farmakoepidemiologických studiích. Z jedné studie vyplynulo, že v období 7 dnů po podání druhé dávky se u mužů a chlapců ve věku 12–29 let vyskytlo přibližně o 0,265 (95% CI: 0,255-0,275) případů myokarditidy na 10 000 osob více než u neočkovaných osob. V další studii se v období 28 dnů po podání druhé dávky u mužů a chlapců ve věku 16–24 let vyskytlo o 0,56 (95% CI: 0,37-0,74) případů myokarditidy na 10 000 osob více než u neočkovaných osob.

Omezené údaje ukazují, že riziko myokarditidy a perikarditidy je po očkování vakcínou Comirnaty u dětí ve věku od 5 do 11 let pravděpodobně nižší než u dospívajících ve věku od 12 do 17 let.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9 Předávkování

Hlášení o podání vyšších než doporučených dávek vakcíny Comirnaty byla zaznamenána v klinických hodnoceních i po uvedení přípravku na trh. Obecně byly nežádoucí účinky hlášené při předávkování podobné známému profilu nežádoucích účinků vakcíny Comirnaty.

V případě předávkování se doporučuje sledovat základní životní funkce a případně zahájit symptomatickou léčbu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: vakcíny, virové vakcíny, ATC kód: J07BN01 Mechanismus účinku Mediátorová (messenger) RNA s modifikovanými nukleosidy je ve vakcíně Comirnaty zapouzdřená v lipidových nanočásticích, což umožňuje transfer nereplikující RNA do hostitelských buněk pro přímou přechodnou expresi S antigenu viru SARS-CoV-2. mRNA kóduje v membráně ukotvený S v plné délce se dvěma bodovými mutacemi v centrální šroubovici. Mutace těchto dvou aminokyselin na prolin uzamyká S v antigenně preferované prefuzní konformaci. Vakcína vyvolává jak odpověď neutralizačních protilátek, tak i imunitní odpověď buněk na spike (S) antigen, což může přispívat k ochraně před onemocněním COVID-19.

Vakcína Comirnaty adaptovaná na variantu Omikron Imunogenita u kojenců a dětí ve věku 6 měsíců až 4 roky – po posilovací dávce (čtvrtá dávka) Z analýzy podskupiny ve studii 6 vyplývá, že 310 účastníkům ve věku 6 měsíců až 4 roky, kteří již dříve dostali 3 dávky vakcíny Comirnaty 3 mikrogramy/dávku koncentrát pro disperzi, byla podána posilovací dávka (čtvrtá dávka) vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 (1,5/1,5 mikrogramu). Výsledky zahrnují údaje o imunogenitě ze srovnávací podskupiny účastníků ve věku 6 měsíců až

• 4 roky ve studii 3, kterým byly podány 3 dávky vakcíny Comirnaty 3 mikrogramy/dávku koncentrát pro disperzi.

Analýzy NT50 proti variantě Omikron BA.4-5 a proti referenčnímu kmenu u účastníků ve věku 6 měsíců až 5 let včetně, jimž byla ve studii 6 podána vakcína Comirnaty (bivalentní BA.4-5) jako posilovací dávka, srovnávající tyto účastníky s podskupinou účastníků ze studie 3, kterým byly podány 3 dávky vakcíny Comirnaty, prokázaly na základě GMR superioritu odpovědi proti variantě Omikron BA.4-5, její non-inferioritu na základě rozdílu četnosti sérologických odpovědí a non-inferioritu imunitní odpovědi proti referenčnímu kmenu na základě GMR a rozdílu četnosti

sérologických odpovědí (tabulka 2). Tabulka 2. Skupina 2 v dílčí studii B – Poměry geometrických průměrů a rozdíl v procentech

účastníků se sérologickou odpovědí (1 měsíc po 4. dávce ve studii 6 / 1 měsíc po

3. dávce ve studii 3) – účastníci s důkazem infekce nebo bez něj – věk 6 měsíců až 4 roky – populace s vyhodnotitelnou imunogenitou

Zkratky: CI = interval spolehlivosti; GMR = poměr geometrických průměrů; GMT = geometrický průměrný titr; LLOQ = dolní limit kvantifikace; LSMeans = metoda nejmenších čtverců; NT50 = 50% neutralizační titr; SARS-CoV-2 = závažný akutní respirační syndrom vyvolaný koronavirem 2. Poznámka: Sérologická odpověď je definována jako dosažení ≥ 4násobného zvýšení od výchozího stavu (před podáním první dávky hodnocené vakcíny). Pokud je hodnota z výchozího stavu pod LLOQ, výsledek testu po očkování ve výši ≥ 4 × LLOQ se pokládá za sérologickou odpověď. a. n = počet účastníků s platnými a určitelnými výsledky testu pro daný test v daném časovém bodě odběru

vzorků.

• b. GMT a 2stranné CI byly vypočteny exponenciálním vyjádřením rozdílu LSMeans a příslušných CI na základě analýzy logaritmicky transformovaných výsledků testu pomocí modelu lineární regrese s logaritmicky transformovanými hodnotami neutralizačních titrů ve výchozím stavu, stavem infekce po výchozím stavu, věkovou skupinou (pouze pro ≥ 6 měsíců až < 5 let) a vakcinační skupinou jako kovariátami. Výsledky testů pod LLOQ byly stanoveny na 0,5násobku LLOQ.

• c. GMR a 2stranné CI byly vypočteny exponenciálním vyjádřením rozdílu LSMeans pro test a příslušných CI

na základě stejného regresního modelu uvedeného výše. d. Superiorita je deklarována, pokud je dolní hranice 2stranného 95% CI pro GMR vyšší než 1. e. Non-inferiorita je deklarována, pokud je dolní hranice 2stranného 95% CI pro GMR vyšší než 0,67 a bodový

odhad GMR je ≥ 0,8.

• f. Hodnoty NT50 pro virus SARS-CoV-2 byly stanoveny pomocí validované titrační destičky s 384 jamkami (původní kmen [USA-WA1/2020, izolovaný v lednu 2020] a varianta Omikron B.1.1.529, subvarianta BA.4/BA.5)

• g. N = počet účastníků s platnými a určitelnými výsledky testu pro daný test jak v časovém bodě před

absolvováním očkování, tak v daném časovém bodě odběru vzorku. Tyto hodnoty jsou denominátorem pro výpočet procent.

h. n = počet účastníků se sérologickou odpovědí v daném testu a v daný časový bod odběru vzorku. i. Přesný 2stranný CI na základě Clopperovy a Pearsonovy metody. j. Upravený rozdíl v podílech založený na metodě Miettinena a Nurminena, stratifikovaný podle kategorie

neutralizačního titru ve výchozím stavu (< medián, ≥ medián), vyjádřený v procentech Comirnaty (bivalentní BA.4-5) [3 mikrogramy] – Comirnaty [3 mikrogramy). Medián neutralizačních titrů ve výchozím stavu byl vypočten na základě souhrnných údajů ze 2 srovnávaných skupin.

k. Dvoustranný CI založený na metodě Miettinena a Nurminena pro rozdíl v podílech, stratifikovaný podle kategorie neutralizačního titru ve výchozím stavu (< medián, ≥ medián), vyjádřený v procentech. l. Non-inferiorita je deklarována, pokud je dolní hranice 2stranného 95% CI pro rozdíl v procentech účastníků se sérologickou odpovědí > -10 %. m. Non-inferiorita je deklarována, pokud je dolní hranice 2stranného 95% CI pro rozdíl v procentech účastníků se sérologickou odpovědí > -5 %.

Imunogenita u dětí ve věku 5 až 11 let (tj. 5 až méně než 12 let věku) – po posilovací dávce (čtvrtá dávka) Z analýzy podskupiny ve studii 6 vyplývá, že 103 účastníkům ve věku 5 až 11 let, kteří již dříve absolvovali očkování v rámci 2dávkové primární série a dostali posilovací dávku vakcíny Comirnaty, byla podána posilovací dávka (čtvrtá dávka) vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4-5. Výsledky zahrnují údaje o imunogenitě ze srovnávací podskupiny účastníků ve věku 5 až 11 let ve studii 3, kterým byly podány 3 dávky vakcíny Comirnaty. Ve výchozím stavu bylo na virus SARS-CoV-2 pozitivních 57,3 % účastníků ve věku 5 až 11 let, kteří dostali čtvrtou dávku vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4-5, a 58,4 % účastníků ve věku 5 až 11 let, kterým byla podána třetí dávka vakcíny Comirnaty.

Imunitní odpověď 1 měsíc po posilovací dávce (čtvrté dávce) vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 zpravidla vyvolala podobné neutralizační titry specifické pro variantu Omikron BA.4/BA.5, jako tomu bylo ve srovnávací skupině, jíž byly podány 3 dávky vakcíny Comirnaty. Vakcína Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 rovněž vyvolala podobné titry specifické pro referenční kmeny, jako tomu bylo u titrů ve srovnávací skupině.

Výsledky imunogenity vakcíny po posilovací dávce u účastníků ve věku 5 až 11 let jsou uvedeny v tabulce 3.

Tabulka 3. Studie 6 – poměr geometrických průměrů a geometrický průměrný titr – účastníci s důkazem infekce nebo bez něj – 5 až 11 let věku – populace s vyhodnotitelnou imunogenitou

Zkratky: CI = interval spolehlivosti; GMR = poměr geometrických průměrů; GMT = geometrický průměrný titr; LLOQ = dolní limit kvantifikace; LS = metoda nejmenších čtverců; N-vazba = SARS-CoV-2 nukleoproteinová vazba; NT50 = 50% neutralizační titr; SARS-CoV-2 = závažný akutní respirační syndrom vyvolaný koronavirem 2.

a. Protokolem specifikovaný časový bod odběru vzorku krve. b. n = počet účastníků s platnými a určitelnými výsledky testu pro daný test v daném časovém bodě odběru

vzorků.

• c. GMT a 2stranné 95% CI byly vypočteny exponenciálním vyjádřením průměrného logaritmu titrů a příslušných CI (na základě Studentova t rozdělení). Výsledky testů pod LLOQ byly stanoveny na 0,5násobku LLOQ.
• d. GMR a 2stranné 95% CI byly vypočteny exponenciálním vyjádřením rozdílu průměrných hodnot zjištěných metodou LS pro daný test a příslušných CI na základě analýzy logaritmicky transformovaných výsledků testu pomocí lineárního regresního modelu s logaritmicky transformovanými hodnotami neutralizačního titru ve výchozím stavu, stavem infekce po uplynutí výchozího stavu a skupinami podle vakcíny jako kovariátami.
• e. Hodnoty NT50 pro virus SARS-CoV-2 byly stanoveny pomocí validované titrační destičky s 384 jamkami (původní kmen [USA-WA1/2020, izolovaný v lednu 2020] a varianta Omikron B.1.1.529, subvarianta BA.4/BA.5).

Imunogenita u účastníků ve věku 12 let a starších – po posilovací dávce (čtvrtá dávka) Z analýzy podskupiny ve studii 5 vyplývá, že 105 účastníkům ve věku 12 až 17 let, 297 účastníkům ve věku 18 až 55 let a 286 účastníkům ve věku 56 let a starším, kteří již dříve absolvovali očkování v rámci 2dávkové primární série a dostali posilovací dávku vakcíny Comirnaty, byla podána posilovací dávka (čtvrtá dávka) vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4-5. Ve výchozím stavu bylo na virus SARS-CoV-2 pozitivních 75,2 % účastníků ve věku 12 až 17 let, 71,7 % účastníků ve věku 18 až 55 let a 61,5 % účastníků ve věku 56 let a starších.

Analýzy 50% neutralizačních titrů protilátek (NT50) proti variantě Omikron BA.4-5 a proti referenčnímu kmenu u účastníků ve věku 56 let a starších, jimž byla ve studii 5 podána posilovací dávka (čtvrtá dávka) vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4-5, srovnávající tyto účastníky s podskupinou účastníků ze studie 4, kterým byla podána posilovací dávka (čtvrtá dávka) vakcíny Comirnaty, prokázaly na základě poměru geometrických průměrů (GMR) superioritu vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 nad vakcínou Comirnaty, její non-inferioritu na základě rozdílu četnosti sérologických odpovědí ve vztahu k odpovědi proti variantě Omikron BA.4-5 a non-inferioritu imunitní odpovědi proti referenčnímu kmenu na základě GMR (tabulka 4).

Analýzy NT50 proti variantě Omikron BA.4/BA.5 u účastníků ve věku 18 až 55 let a u účastníků ve věku 56 let a starších, jimž byla ve studii 5 podána posilovací dávka (čtvrtá dávka) vakcíny Comirnaty Original/Omicron BA.4-5, prokázaly u účastníků ve věku 18 až 55 let (ve srovnání s účastníky ve věku 56 let a staršími) non-inferioritu odpovědi proti variantě Omikron BA.4-5, a to jak u GMR, tak u rozdílu četnosti sérologických odpovědí (tabulka 4).

U účastníků, kterým byla podána posilovací dávka (čtvrtá dávka), studie rovněž hodnotila hladinu NT50 proti variantě Omikron BA.4-5 viru SARS-CoV-2 a referenčním kmenům před očkováním a 1 měsíc po očkování (tabulka 5).

Tabulka 4. Hodnoty GMT pro virus SARS-CoV-2 (NT50) a rozdíl v procentech účastníků se sérologickou odpovědí 1 měsíc po očkování – Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 ze studie 5 a Comirnaty z podskupiny ve studii 4 – účastníci s důkazem infekce virem SARS-CoV-2 nebo bez něj – populace s vyhodnotitelnou imunogenitou

Zkratky: CI = interval spolehlivosti; GMR = poměr geometrických průměrů; GMT = geometrický průměrný titr; LLOQ = dolní limit kvantifikace; LS = metoda nejmenších čtverců; NT50 = 50% neutralizační titr; SARS-CoV-2 = závažný akutní respirační syndrom vyvolaný koronavirem 2. Poznámka: Sérologická odpověď je definována jako dosažení ≥ 4násobného zvýšení od výchozího stavu. Pokud je hodnota z výchozího stavu pod LLOQ, výsledek testu po očkování ve výši ≥ 4 × LLOQ se pokládá za sérologickou odpověď. a. n = počet účastníků s platnými a určitelnými výsledky testu pro daný test v daném časovém bodě odběru

vzorků.

• b. GMT a 2stranné 95% CI byly vypočteny exponenciálním vyjádřením průměrného logaritmu titrů a příslušných CI (na základě Studentova t rozdělení). Výsledky testů pod LLOQ byly stanoveny na 0,5násobku LLOQ.

• c. GMR a 2stranné 95% CI byly vypočteny exponenciálním vyjádřením rozdílu průměrných hodnot zjištěných metodou LS a příslušných CI na základě analýzy logaritmicky transformovaných neutralizačních titrů pomocí lineárního regresního modelu s hodnotami neutralizačního titru ve výchozím stavu (logaritmická stupnice) a skupinami podle věku nebo vakcíny jako kovariátami.

• d. Hodnoty NT50 pro virus SARS-CoV-2 byly stanoveny pomocí validované titrační destičky s 384 jamkami (původní kmen [USA-WA1/2020, izolovaný v lednu 2020] a varianta Omikron B.1.1.529, subvarianta

BA.4/BA.5). e. Non-inferiorita je deklarována, pokud je dolní hranice 2stranného 95% CI pro GMR vyšší než 0,67. f. Superiorita je deklarována, pokud je dolní hranice 2stranného 95% CI pro GMR vyšší než 1. g. Non-inferiorita je deklarována, pokud je dolní hranice 2stranného 95% CI pro GMR vyšší než 0,67 a bodový

odhad GMR je ≥ 0,8.

• h. N = počet účastníků s platnými a určitelnými výsledky testu pro daný test jak v časovém bodě před absolvováním očkování, tak v daném časovém bodě odběru vzorku. Tato hodnota je denominátorem pro výpočet procent.

• i. n = počet účastníků se sérologickou odpovědí v daném testu a v daný časový bod odběru vzorku. j. Přesný 2stranný CI na základě Clopperovy a Pearsonovy metody. k. Rozdíl v podílech vyjádřený v procentech. l. Dvoustranný CI založený na metodě Miettinena a Nurminena pro rozdíl v podílech, stratifikovaný podle

kategorie neutralizačního titru ve výchozím stavu (< medián, ≥ medián). Medián neutralizačních titrů ve výchozím stavu byl vypočten na základě souhrnných údajů ze 2 srovnávaných skupin.

m. Non-inferiorita je deklarována, pokud je dolní hranice 2stranného 95% CI pro rozdíl v procentech účastníků se sérologickou odpovědí > -10 %. n. Non-inferiorita je deklarována, pokud je dolní hranice 2stranného 95% CI pro rozdíl v procentech účastníků se sérologickou odpovědí > -5 %.

Tabulka 5. Geometrický průměr titrů – podskupiny ve studii 5 s vakcínou Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 – před posilovací dávkou (čtvrtá dávka) a 1 měsíc po jejím podání – účastníci ve věku 12 let a starší – s důkazem infekce nebo bez něj – populace s vyhodnotitelnou imunogenitou

Zkratky: CI = interval spolehlivosti; GMT = geometrický průměrný titr; LLOQ = dolní limit kvantifikace; NT50 = 50% neutralizační titr; SARS-CoV-2 = závažný akutní respirační syndrom vyvolaný koronavirem 2. a. Protokolem specifikovaný časový bod odběru vzorku krve. b. n = počet účastníků s platnými a určitelnými výsledky testu pro daný test v daném časovém bodě odběru

vzorků.

• c. GMT a 2stranné 95% CI byly vypočteny exponenciálním vyjádřením průměrného logaritmu titrů a příslušných CI (na základě Studentova t rozdělení). Výsledky testů pod LLOQ byly stanoveny na 0,5násobku LLOQ.
• d. Hodnoty NT50 pro virus SARS-CoV-2 byly stanoveny pomocí validované titrační destičky s 384 jamkami (původní kmen [USA-WA1/2020, izolovaný v lednu 2020] a varianta Omikron B.1.1.529, subvarianta BA.4-5).

Původně registrovaná vakcína Comirnaty Studie 2 je multicentrická, mezinárodní, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie fáze 1/2/3 zaslepená pro pozorovatele, která hodnotí dávku, výběr vakcíny a její účinnost u účastníků ve věku 12 let a starších. Randomizace byla stratifikována podle věku: věk 12 až 15 let, věk 16 až 55 let a věk 56 let a více; do věkové skupiny ≥ 56 let spadalo minimálně 40 % účastníků. Ze studie byli vyřazeni imunokompromitovaní účastníci a osoby, u nichž byla dříve stanovena klinická či mikrobiologická diagnóza onemocnění COVID-19. Účastníci s preexistujícími stabilizovanými onemocněními, definovanými jako onemocnění, jež během 6 týdnů před zařazením nevyžadovala významnou změnu

léčby nebo hospitalizaci z důvodu zhoršení nemoci, byli do studie zařazeni stejně jako účastníci se známou stabilizovanou infekcí virem lidské imunodeficience (HIV), virem hepatitidy C (HCV) nebo virem hepatitidy B (HBV).

Účinnost u osob ve věku 16 let a starších – po 2 dávkách Během fáze 2/3 Studie 2 bylo na základě dat získaných do 14. listopadu 2020 ve stejném poměru randomizováno zhruba 44 000 účastníků a byly jim podány 2 dávky původně registrované mRNA vakcíny proti onemocnění COVID-19 nebo placeba. Analýzy účinnosti zahrnovaly účastníky, kteří dostali druhou dávku vakcíny v rozmezí 19 až 42 dnů po první dávce vakcíny. Většina (93,1 %) příjemců vakcíny dostala druhou dávku 19 dnů až 23 dnů po první dávce. Pro účely hodnocení bezpečnosti a účinnosti vakcíny proti onemocnění COVID-19 budou na základě připraveného plánu účastníci dále sledováni po dobu až 24 měsíců po 2. dávce. V klinické studii bylo od účastníků vyžadováno dodržení minimálního intervalu 14 dní před a po podání vakcíny proti chřipce, aby dostali buď placebo nebo mRNA vakcínu proti onemocnění COVID-19. V klinické studii bylo od účastníků vyžadováno dodržení minimálního intervalu 60 dní před nebo po podání přípravků z krve/plazmy nebo imunoglobulinů v průběhu studie, aby dostali buď placebo nebo mRNA vakcínu proti onemocnění COVID-19.

Do populace pro analýzu primárního cílového parametru účinnosti bylo zařazeno 36 621 účastníků ve věku 12 let a starších (18 242 ve skupině s mRNA vakcínou proti onemocnění COVID-19 a 18 379 ve skupině s placebem), u nichž se během 7 dní po podání druhé dávky neprokázala předchozí infekce virem SARS-CoV-2. Kromě toho bylo 134 účastníků ve věku od 16 do 17 let (66 ve skupině s mRNA vakcínou proti onemocnění COVID-19 a 68 ve skupině s placebem) a 1 616 účastníků ve věku 75 let a starších (804 ve skupině s mRNA vakcínou proti onemocnění COVID-19 a 812 ve skupině s placebem).

V čase provedení primární analýzy účinnosti byli účastníci ve skupině mRNA vakcíny proti onemocnění COVID-19 sledováni z hlediska symptomatického onemocnění COVID-19 po celkovou dobu 2 214 osoboroků, účastníci ve skupině s placebem po dobu minimálně 2 222 osoboroků.

U účastníků s rizikem závažného onemocnění COVID-19, včetně osob s 1 nebo více komorbiditami, které riziko závažného onemocnění COVID-19 zvyšují (např. astma, index tělesné hmotnosti (BMI) ≥ 30 kg/m2, chronické plicní onemocnění, diabetes mellitus, hypertenze), nebyly zjištěny žádné významné klinické rozdíly v celkové účinnosti vakcíny.

Informace o účinnosti vakcíny jsou uvedeny v tabulce 6. Tabulka 6. Účinnost vakcíny – první výskyt onemocnění COVID-19 od 7 dnů po 2. dávce, podle

věkové podskupiny – účastníci bez důkazu infekce před 7 dny po 2. dávce – populace hodnotitelná pro účinnost (7 dnů)

Poznámka: Potvrzené případy byly stanoveny reverzní transkripčně-polymerázovou řetězovou reakcí (RT-PCR) a alespoň 1 příznakem odpovídajícím onemocnění COVID-19 [*Definice případu: (alespoň 1 z) horečka, nový nebo zhoršený kašel, nová nebo zhoršená dyspnoe, zimnice, nová nebo zhoršená bolest svalů, nová ztráta chuti nebo čichu, bolest v krku, průjem nebo zvracení.]

• Účastníci, kteří neměli žádné sérologické nebo virologické důkazy (7 nebo více dnů před podáním poslední dávky) předcházející infekce virem SARS-CoV-2 (tj. N-vazebná protilátka [sérum] negativní při návštěvě 1 a virus SARS-CoV-2 nedetekován pomocí amplifikačních testů nukleových kyselin (NAAT) [výtěr nosu] při návštěvách 1 a 2) a měli negativní NAAT (výtěr nosu) při jakékoli neplánované návštěvě před 7 dny po 2. dávce, byli zařazeni do analýzy. a. n = Počet účastníků ve specifikované skupině. b. n1 = Počet účastníků splňujících definici cílového parametru. c. Celková doba sledování vyjádřená v 1 000 osoborocích pro daný cílový parametr u všech účastníků v každé

skupině s rizikem pro cílový parametr. Časové období pro získání případu COVID-19 je od 7 dnů po 2. dávce do konce období sledování.

d. n2 = Počet účastníků s rizikem pro cílový parametr. e. Dvoustranný interval spolehlivosti pro účinnost vakcíny je odvozen na základě Clopperovy a Pearsonovy

metody upravené podle doby sledování. CI není upraven na multiplicitu.

Účinnost vakcíny mRNA proti onemocnění COVID-19 v prevenci prvního výskytu onemocnění COVID-19 po 7 dnech po 2. dávce ve srovnání s placebem 94,6 % (95% interval spolehlivosti 89,6 % až 97,6 %) u účastníků ve věku 16 let a starších s nebo bez důkazů o předchozí infekci virem SARSCoV-2.

Analýzy podskupin primárního cílového parametru účinnosti navíc ukázaly podobné odhady bodů účinnosti u pohlaví, etnických skupin a účastníků s komorbiditami spojenými s vysokým rizikem závažného onemocnění COVID-19.

Byly provedeny aktualizované analýzy účinnosti s dalšími potvrzenými případy COVID-19, které se objevily během zaslepeného placebem kontrolovaného sledování, což v populaci s účinností představuje až 6 měsíců po podání 2. dávky.

Aktualizované informace o účinnosti vakcíny jsou uvedeny v tabulce 7. Tabulka 7. Účinnost vakcíny – první výskyt onemocnění COVID-19 od 7 dnů po 2. dávce, podle

věkové podskupiny – účastníci bez důkazu infekce předchozí infekce virem SARSCoV-2* před 7 dny po 2. dávce – populace hodnotitelná pro účinnost (7 dnů) během placebem kontrolovaného období sledování

Poznámka: Potvrzené případy byly stanoveny reverzní transkripčně-polymerázovou řetězovou reakcí (RT-PCR) a alespoň 1 příznakem odpovídajícím onemocnění COVID-19 (příznaky zahrnovaly: horečku, nový nebo zhoršený kašel, novou nebo zhoršenou dyspnoe, zimnici, novou nebo zhoršenou bolest svalů, novou ztrátu chuti nebo čichu, bolest v krku, průjem nebo zvracení).

• Účastníci, kteří neměli žádné důkazy předcházející infekce virem SARS-CoV-2 (tj. N-vazebná protilátka

[sérum] negativní při návštěvě 1 a virus SARS-CoV-2 nedetekován pomocí NAAT [výtěr nosu] při návštěvách 1 a 2) a měli negativní NAAT (výtěr nosu) při jakékoli neplánované návštěvě před 7 dny po 2. dávce, byli zařazeni do analýzy. a. N = Počet účastníků ve specifikované skupině. b. n1 = Počet účastníků splňujících definici cílového parametru. c. Celková doba sledování vyjádřená v 1 000 osoborocích pro daný cílový parametr u všech účastníků v každé

skupině s rizikem pro cílový parametr. Časové období pro získání případu COVID-19 je od 7 dnů po 2. dávce do konce období sledování.

d. n2 = Počet účastníků s rizikem pro cílový parametr. e. Dvoustranný 95% interval spolehlivosti pro účinnost vakcíny je odvozen na základě Clopperovy a

Pearsonovy metody upravené podle doby sledování. CI není upraven na multiplicitu. f. Zahrnuté potvrzené případy u účastníků ve věku 12 až 15 let: 0 ve skupině s mRNA vakcínou proti onemocnění COVID-19; 16 ve skupině s placebem.

V aktualizované analýze účinnosti byla v období, kdy byly převládajícími kmeny v populaci wuchanská varianta/divoký typ a varianta alfa, účinnost mRNA vakcíny proti onemocnění COVID-19 v prevenci prvního výskytu onemocnění COVID-19 od 7 dnů po podání 2. dávky ve srovnání s placebem 91,1 % (95% CI 88,8 % až 93,0 %) u účastníků v hodnotitelné populaci účinnosti s průkazem nebo bez průkazu předchozí infekce virem SARS-CoV-2.

Aktualizované analýzy účinnosti podle podskupin navíc ukázaly podobné bodové odhady účinnosti u všech pohlaví, etnických skupin, zeměpisných oblastí a účastníků se zdravotními komorbiditami a obezitou spojenou s vysokým rizikem závažného onemocnění COVID-19.

Účinnost proti závažnému onemocnění COVID-19 Aktualizované analýzy účinnosti sekundárních cílových parametrů účinnosti podpořily přínos mRNA vakcíny proti onemocnění COVID-19 v prevenci závažného onemocnění COVID-19.

Od 13. března 2021 je účinnost vakcíny proti závažnému onemocnění COVID-19 prezentována pouze pro účastníky s předchozí infekcí virem SARS-CoV-2 nebo bez ní (tabulka 8), protože počty případů onemocnění COVID-19 u účastníků bez předchozí infekce virem SARS-CoV-2 byly stejné jako u účastníků s předchozí infekcí virem SARS-CoV-2 nebo bez ní jak ve skupině s mRNA vakcínou proti onemocnění COVID-19, tak ve skupině s placebem.

Tabulka 8. Účinnost vakcíny – první závažný výskyt onemocnění COVID-19 u účastníků s nebo bez předchozí infekce virem SARS-CoV-2 na základě údajů Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv (FDA)* po podání 1. dávky nebo od 7 dnů po podání 2. dávky v placebem kontrolovaném období sledování

Poznámka: Potvrzené případy byly stanoveny reverzní transkripčně-polymerázovou řetězovou reakcí (RT-PCR) a alespoň 1 příznakem odpovídajícím onemocnění COVID-19 (příznaky zahrnovaly: horečku, nový nebo zhoršený kašel, novou nebo zhoršenou dyspnoe, zimnici, novou nebo zhoršenou bolest svalů, novou ztrátu chuti nebo čichu, bolest v krku, průjem nebo zvracení.)

• Závažné onemocnění COVID-19 podle definice FDA je potvrzené onemocnění COVID-19 a přítomnost alespoň 1 z následujících příznaků:

• Klinické příznaky v klidu svědčící pro závažné systémové onemocnění (dechová frekvence ≥ 30 dechů za minutu, srdeční frekvence ≥ 125 tepů za minutu, saturace kyslíkem ≤ 93 % na pokojovém vzduchu při hladině moře nebo poměr arteriálního parciálního tlaku kyslíku k frakčnímu inspirovanému kyslíku < 300 mmHg).

• Respirační selhání [definované jako potřeba vysokého průtoku kyslíku, neinvazivní ventilace, mechanické ventilace nebo extrakorporální membránové oxygenace (ECMO)].

• Průkaz šoku (systolický krevní tlak < 90 mmHg, diastolický krevní tlak < 60 mmHg nebo potřeba podání vazopresorických látek).

• Významná akutní renální, jaterní nebo neurologická dysfunkce.

• Přijetí na jednotku intenzivní péče.

• Smrt. a. n1 = Počet účastníků splňujících definici cílového parametru. b. n2 = počet účastníků ohrožených daným cílovým parametrem. c. Dvoustranný interval spolehlivosti (CI) pro účinnost vakcíny je odvozen na základě Clopperovy a Pearsonovy

metody upravené podle doby sledování.

• d. Účinnost hodnocená na základě veškeré populace pro hodnocení účinnosti s 1. dávkou (modifikovaná se záměrem léčit), která zahrnovala všechny randomizované účastníky, kteří dostali alespoň 1 dávku hodnocené léčby.
• e. Celková doba sledování vyjádřená v 1 000 osoborocích pro daný cílový parametr u všech účastníků v každé skupině s rizikem pro cílový parametr. Časové období pro získání případu COVID-19 je od po 1. dávce do konce období sledování.
• f. Účinnost hodnocená na základě populace hodnotitelné pro účinnost (7 dní), která zahrnovala všechny způsobilé randomizované účastníky, kteří dostali všechny dávky hodnocené léčby podle randomizace v rámci předem stanoveného časového období a neměli žádné další důležité odchylky od protokolu podle rozhodnutí lékaře.
• g. Celková doba sledování vyjádřená v 1 000 osoborocích pro daný cílový parametr u všech účastníků v každé skupině s rizikem pro daný cílový parametr. Časové období pro získání případu onemocnění COVID-19 je od 7 dnů po 2. dávce do konce období sledování.

Účinnost a imunogenita u dospívajících ve věku 12 až 15 let – po 2 dávkách V úvodní analýze Studie 2 u dospívajících ve věku 12 až 15 let (jež reprezentovala medián doby následného sledování v délce ˃ 2 měsíce po 2. dávce) bez průkazu prodělané infekce nebyly žádné případy u 1 005 účastníků, kteří dostali vakcínu, a 16 případů z 978 účastníků, kteří dostali placebo. Bodový odhad účinnosti je 100 % (95% interval spolehlivosti 75,3; 100,0). U účastníků s nebo bez průkazu prodělané infekce bylo 0 případů z 1 119 účastníků, kteří dostali vakcínu, a 18 případů z 1 110 účastníků, kteří dostali placebo. To také naznačuje, že bodový odhad účinnosti je 100 % (95% interval spolehlivosti 78,1; 100,0).

• U dodatečných potvrzených případů onemocnění COVID-19, k nimž došlo během zaslepeného, placebem kontrolovaného následného sledování, byly provedeny aktualizované analýzy účinnosti, jež reprezentovaly dobu až 6 měsíců po 2. dávce v populaci pro hodnocení účinnosti.
• V aktualizované analýze účinnosti ve studii 2, provedené u dospívajících ve věku 12 až 15 let bez průkazu prodělané infekce, se u 1 057 účastníků, kterým byla podána vakcína, nevyskytl žádný případ a u 1 030 účastníků, kterým bylo podáno placebo, došlo ke 28 případům. Odhad bodu účinnosti v období, kdy byla převládajícím kmenem v populaci varianta alfa, je 100 % (95% interval spolehlivosti 86,8; 100,0). U účastníků s průkazem prodělané infekce nebo bez tohoto průkazu nedošlo u 1 119 těch, kterým byla podána vakcína, k žádnému případu a u 1 109 účastníků, jimž bylo podáno placebo, ke 30 případům. To rovněž naznačuje, že odhad bodu účinnosti je 100 % (95% interval spolehlivosti 87,5; 100,0).

Ve Studii 2 byla provedena analýza neutralizačních titrů viru SARS-CoV-2 jeden měsíc po druhé dávce u náhodně vybrané podskupiny účastníků, kteří do 1 měsíce po dávce 2 neměli sérologické nebo virologické průkazy prodělané infekce virem SARS-CoV-2, která porovnávala odpověď u dospívajících ve věku 12 až 15 let (n = 190) s účastníky ve věku 16 až 25 let (n = 170).

Poměr geometrických průměrných titrů (GMT) ve skupině ve věku 12 až 15 let ke skupině ve věku 16 až 25 let byl 1,76; s oboustranným 95% CI 1,47 až 2,10. Proto bylo splněno 1,5násobné kritérium noninferiority, protože dolní mez 2stranného 95% CI pro poměr geometrického průměru [GMR] byla > 0,67.

Účinnost a imunogenita u dětí ve věku 5 až 11 let (tj. ve věku 5 až méně než 12 let) – po 2 dávkách

Studie 3 je studie fáze 1/2/3, která se skládá z otevřené části zaměřené na zjištění dávky vakcíny (fáze 1) a multicentrické, mezinárodní, randomizované, fyziologickým roztokem jako placebem kontrolované části zaslepené pro pozorovatele hodnotící účinnost (fáze 2/3), do které byli zařazeni

účastníci ve věku 5 až 11 let. Většina (94,4 %) randomizovaných příjemců vakcíny dostala druhou dávku 19 dní až 23 dní po první dávce.

Úvodní deskriptivní výsledky účinnosti vakcíny u dětí ve věku 5 až 11 let bez známek předchozí infekce virem SARS-CoV-2 jsou uvedeny v tabulce 9. U účastníků s prokázanou předchozí infekcí virem SARS-CoV-2 nebyly pozorovány žádné případy onemocnění COVID-19 ani ve skupině s vakcínou, ani ve skupině s placebem.

Tabulka 9. Účinnost vakcíny – první výskyt onemocnění COVID-19 od 7 dnů po 2. dávce: bez průkazu infekce před 7 dny po 2. dávce – fáze 2/3 – děti ve věku 5 až 11 let hodnotitelná populace pro účinnost

Poznámka: Potvrzené případy byly určeny na základě reverzní transkripční polymerázové řetězové reakce (RTPCR) a alespoň 1 příznaku odpovídajícího onemocnění COVID-19 (příznaky zahrnovaly: horečku; nový nebo zesílený kašel; novou nebo zesílenou dušnost; zimnici; novou nebo zesílenou bolest svalů; novou ztrátu chuti nebo čichu; bolest v krku; průjem; zvracení).

• Do analýzy byli zahrnuti účastníci, kteří neměli žádný průkaz o prodělané infekci virem SARS-CoV-2 (tj. negativní N-vázané protilátky [sérum] při návštěvě 1 a virus SARS-CoV-2 nezjištěný pomocí NAAT [nosní výtěr] při návštěvě 1 a 2) a měli negativní NAAT (nosní výtěr) při jakékoli neplánované návštěvě před 7 dny po 2. dávce a. N = počet účastníků v dané skupině. b. n1 = počet účastníků splňujících definici cílového ukazatele. c. Celková doba sledování v 1 000 osoborocích pro daný cílový ukazatel u všech účastníků v každé skupině s

rizikem pro cílový ukazatel. Časové období pro nárůst případů onemocnění COVID-19 je od 7 dnů po podání

2. dávky do konce období sledování. d. n2 = počet účastníků s rizikem pro daný cílový ukazatel.

• U dodatečných potvrzených případů onemocnění COVID-19, k nimž došlo během zaslepeného, placebem kontrolovaného následného sledování, byly provedeny předem specifikované analýzy účinnosti řízené hypotézou, jež reprezentovaly dobu až 6 měsíců po 2. dávce v populaci pro hodnocení účinnosti.

• V analýze účinnosti ve studii 3, provedené u dětí ve věku 5 až 11 let bez průkazu prodělané infekce, se u 2 703 účastníků, kterým byla podána vakcína, vyskytlo 10 případů a u 1 348 účastníků, kterým bylo podáno placebo, došlo ke 42 případům. Odhad bodu účinnosti v období, kdy byla převládajícím kmenem v populaci varianta delta, je 88,2 % (95% interval spolehlivosti 76,2; 94,7). U účastníků s průkazem prodělané infekce nebo bez tohoto průkazu došlo u 3 018 těch, kterým byla podána vakcína, k 12 případům a u 1 511 účastníků, jimž bylo podáno placebo, ke 42 případům. Odhad bodu účinnosti je 85,7 % (95% interval spolehlivosti 72,4; 93,2).

Ve studii 3 prokázala analýza 50% neutralizačních titrů viru SARS-CoV-2 (NT50) 1 měsíc po podání 2. dávky u náhodně vybrané podskupiny účastníků účinnost imunologickým přemostěním imunitních odpovědí při srovnání dětí ve věku 5 až 11 let (tj. ve věku 5 až méně než 12 let) v části studie 3 fáze 2/3 s účastníky ve věku 16 až 25 let v části studie 2 fáze 2/3, kteří neměli žádné sérologické nebo virologické průkazy o prodělané infekci virem SARS-CoV-2 do 1 měsíce po podání 2. dávky, což splňuje předem stanovená kritéria imunologického přemostění jak pro poměr geometrického průměru (GMR), tak pro rozdíl sérologických odpovědí, přičemž sérologická odpověď byla definována jako

dosažení alespoň čtyřnásobného zvýšení NT50 viru SARS-CoV-2 oproti výchozí hodnotě (před podáním 1. dávky).

GMR NT50 viru SARS-CoV-2 1 měsíc po 2. dávce u dětí ve věku 5 až 11 let (tj. ve věku 5 až méně než 12 let) proti mladým dospělým ve věku 16 až 25 let byl 1,04 (2stranný 95% CI: 0,93; 1,18). Mezi účastníky bez předchozích známek infekce virem SARS-CoV-2 do 1 měsíce po podání 2. dávky mělo 99,2 % dětí ve věku 5 až 11 let a 99,2 % účastníků ve věku 16 až 25 let sérologickou odpověď 1 měsíc po podání 2. dávky. V případě dětí ve věku 5 až 11 let a mladých lidí ve věku 16 až 25 let byla sérologická odpověď prokázána až po 1 měsíci po podání 2. dávky. Rozdíl v podílech účastníků, kteří měli sérologickou odpověď mezi dvěma věkovými skupinami (děti – mladí dospělí), byl 0,0 % (2stranný 95% CI: -2,0 %; 2,2 %). Tyto informace jsou uvedeny v tabulce 10.

Tabulka 10. Souhrn geometrického průměrného poměru pro 50% neutralizační titr a rozdíl v procentech účastníků se sérologickou odpovědí – srovnání dětí ve věku 5 až 11 let (studie 3) s účastníky ve věku 16 až 25 let (studie 2) – účastníci bez známek infekce do 1 měsíce po podání 2. dávky – podskupina imunologického přemostění – fáze 2/3 – populace hodnotitelná na imunogenitu

Zkratky: CI = interval spolehlivosti; GMR = geometrický průměrný poměr; GMT = geometrický průměrný titr; LLOQ = dolní mez kvantifikace; NAAT = test amplifikace nukleových kyselin; NT50 = 50% neutralizační titr; virus SARS-CoV-2 = těžký akutní respirační syndrom vyvolaný koronavirem 2. Poznámka: Účastníci, kteří neměli žádné sérologické nebo virologické důkazy (do 1 měsíce po odběru vzorku krve po 2. dávce) o prodělané infekci virem SARS-CoV-2 (tj, N-vázané protilátky [sérum] negativní při návštěvě s podáním 1. dávky a 1 měsíc po 2. dávce, virus SARS-CoV-2 nezjištěn pomocí NAAT [nosní výtěr] při návštěvě s podáním 1. dávky a 2. dávky a negativní NAAT (nosní výtěr) při kterékoli neplánované návštěvě do 1

• měsíce po odběru krve po 2. dávce) a neměli v anamnéze žádné onemocnění COVID-19, byli zahrnuti do analýzy. Poznámka: Sérologická odpověď je definována jako dosažení ≥ 4násobného zvýšení oproti výchozí hodnotě (před 1. dávkou). Pokud je výchozí měření nižší než LLOQ, považuje se výsledek testu po očkování ≥ 4 × LLOQ za sérologickou odpověď. a. N = počet účastníků s platnými a určitelnými výsledky testu před očkováním a 1 měsíc po podání 2. dávky.

Tyto hodnoty jsou také jmenovateli použitými při výpočtech procentuální četnosti sérologické odpovědi. b. Protokolárně stanovené načasování odběru krevních vzorků. c. GMT a dvoustranné 95% CI byly vypočteny exponenciálním vyjádřením průměrného logaritmu titrů a

odpovídajících CI (na základě Studentova t rozložení). Výsledky testů pod LLOQ byly stanoveny na 0,5 × LLOQ.

d. GMR a dvoustranné 95% CI byly vypočteny exponenciálním vyjádřením průměrného rozdílu logaritmů titrů (věk 5 až 11 let minus věk 16 až 25 let) a odpovídajícího CI (na základě Studentova t rozložení). e. Imunologické přemostění podle GMT je deklarováno, pokud je dolní hranice dvoustranného 95% CI pro GMR větší než 0,67 a bodový odhad GMR je ≥ 0,8.

• f. NT50 viru SARS-CoV-2 byly stanoveny pomocí mikroneutralizačního testu viru SARS-CoV-2 mNeonGreen Virus Assay. Test používá fluorescenční reportérový virus odvozený od kmene USA_WA1/2020 a neutralizace viru se odečítá na monovrstvách buněk Vero. Vzorek NT50 je definován jako vzájemné zředění séra, při kterém je neutralizováno 50 % viru.
• g. n = počet účastníků se sérologickou odpovědí na základě NT50 1 měsíc po podání 2. dávky. h. Přesný dvoustranný CI na základě Clopperovy a Pearsonovy metody. i. Rozdíl v podílech vyjádřený v procentech (věk 5 až 11 let minus věk 16 až 25 let). j. Přesný 2stranný CI založený na metodě Miettinena a Nurminena pro rozdíl v podílech, vyjádřený

v procentech. k. Imunologické přemostění založené na četnosti sérologické odpovědi je deklarováno, pokud je dolní hranice 2stranného 95% CI pro rozdíl sérologické odpovědi větší než 10,0 %.

Imunogenita u dětí ve věku od 5 do 11 let (tj. ve věku 5 až méně než 12 let) – po posilovací dávce Posilovací dávka vakcíny Comirnaty byla ve studii 3 podána 401 náhodně vybraným účastníkům. Účinnost posilovací dávky ve věku 5 až 11 let je odvozena z údajů o imunogenitě. Imunogenita byla hodnocena podle NT50 u referenčního kmene viru SARS-CoV-2 (USA_WA1/2020). Analýzy NT50 za 1 měsíc po posilovací dávce v porovnání se stavem před posilovací dávkou prokázaly podstatné zvýšení GMT u jedinců ve věku od 5 do 11 let včetně, kteří neměli sérologický ani virologický průkaz předchozí infekce virem SARS-CoV-2 do 1 měsíce po 2. dávce a po posilovací dávce. Tato analýza je shrnuta v tabulce 11.

Tabulka 11. Souhrn geometrického průměru titrů – NT50 – účastníci bez průkazu infekce – fáze 2/3 – soubor imunogenity – věk 5 až 11 let včetně – populace hodnotitelná na imunogenitu

Zkratky: CI = interval spolehlivosti; GMR = geometrický průměr poměrů; GMT = geometrický průměr titrů; LLOQ = dolní mez kvantifikace; NT50 = 50% neutralizační titr; virus SARS-CoV-2 = těžký akutní respirační syndrom vyvolaný koronavirem 2. a. Protokolárně stanovené načasování odběru krevních vzorků. b. n = počet účastníků s platnými a konečnými výsledky testu pro specifický test v časovém bodě podání

dávky/odběru.

• c. GMT a dvoustranné 95% CI byly vypočteny exponenciálním vyjádřením průměrného logaritmu titrů a odpovídajících CI (na základě Studentova t rozložení). Výsledky testů pod LLOQ byly stanoveny na 0,5 × LLOQ.
• d. GMR a dvoustranné 95% CI byly vypočteny exponenciálním vyjádřením průměrného rozdílu logaritmů titrů (1 měsíc po posilovací dávce minus 1 měsíc po 2. dávce) a odpovídajícího CI (na základě Studentova t rozložení).

Účinnost a imunogenita základního očkování 3 dávkami u dětí ve věku od 6 měsíců do 4 let Analýza účinnosti ve studii 3 byla provedena v rámci kombinované populace účastníků ve věku od

• 6 měsíců do 4 let na základě potvrzených případů mezi 873 účastníky ve skupině očkované mRNA vakcínou proti onemocnění COVID-19 a 381 účastníky ve skupině, která obdržela placebo (poměr randomizace 2 : 1), kteří během zaslepeného období sledování, když byla převládající variantou viru

SARS-CoV-2 v populaci varianta Omikron (BA.2), obdrželi všechny 3 dávky hodnocené intervence (datum konce sběru dat 17. června 2022).

Výsledky účinnosti vakcíny po 3. dávce u účastníků ve věku od 6 měsíců do 4 let jsou uvedeny v tabulce 12.

Tabulka 12. Účinnost vakcíny – první výskyt onemocnění COVID-19 od 7 dnů po 3. dávce – zaslepené období sledování – účastníci bez průkazu infekce před 7 dny po

3. dávce – fáze 2/3 – účastníci ve věku od 6 měsíců do 4 let – populace hodnotitelná pro účinnost (3 dávky)

Zkratky: NAAT = test amplifikace nukleové kyseliny; N-vazba = SARS-CoV-2 nukleoproteinová vazba; SARS-CoV-2 = závažný akutní respirační syndrom vyvolaný koronavirem 2; VE = účinnost vakcíny.

• Do analýzy byli zahrnuti účastníci, kteří neměli žádný sérologický nebo virologický průkaz (dříve než 7 dnů po obdržení 3. dávky) prodělané infekce virem SARS-CoV-2 (tj. N-vázané protilátky [sérum] negativní při návštěvách v rámci studie při 1. dávce, 1 měsíc po 2. dávce (je-li to relevantní) a při 3. dávce (je-li to relevantní), virus SARS-CoV-2 nebyl detekován pomocí NAAT [nosní výtěr] při návštěvách v rámci studie při 1. dávce, 2. dávce a 3. dávce a měli negativní výsledek NAAT [nosní výtěr] při jakékoli neplánované návštěvě do 7 dnů po obdržení 3. dávky) a neměli v anamnéze žádné onemocnění COVID-19.

a. N = Počet účastníků ve specifikované skupině. b. n1 = Počet účastníků splňujících definici cílového parametru. c. Celková doba sledování vyjádřená v 1 000 osoborocích pro daný cílový parametr u všech účastníků v každé

skupině s rizikem pro cílový parametr. Časové období pro získání případu COVID-19 je od 7 dnů po 3. dávce do konce období sledování.

d. Počet účastníků s rizikem pro cílový parametr. e. Dvoustranný 95% interval spolehlivosti (CI) pro účinnost vakcíny je odvozen na základě Clopperovy

a Pearsonovy metody upravené podle doby sledování.

Účinnost vakcíny u účastníků s prodělanou infekcí virem SARS-CoV-2 nebo bez ní byla podobná jako u účastníků bez prodělané infekce virem SARS-CoV-2.

Kritéria závažného onemocnění COVID-19 (jak je popsáno v protokolu podle definice FDA a upraveno pro děti) byla splněna u 12 případů (8 z nich dostalo vakcínu mRNA proti onemocnění COVID-19 a 4 placebo) mezi účastníky ve věku od 6 měsíců do 4 let. Mezi účastníky ve věku 6 měsíců až 23 měsíců věku byla splněna kritéria závažného onemocnění COVID-19 u 3 případů (2 z nich dostali vakcínu mRNA proti onemocnění COVID-19 a 1 placebo).

Byly provedeny analýzy imunogenity u 82 účastníků studie 3 v podskupině s imunologickým přemostěním ve věku od 6 do 23 měsíců a u 143 účastníků studie 3 ve věku od 2 do 4 let bez průkazu infekce až do 1 měsíce po podání 3. dávky (datum konce sběru dat 29 dubna 2022).

Byly porovnány 50% neutralizační titry protilátek (NT50) proti viru SARS-CoV-2 mezi účastníky v podskupině s imunogenitou fáze 2/3 ve věku od 6 do 23 měsíců a ve věku od 2 do 4 let ze studie 3

• 1 měsíc po absolvování 3dávkového základního očkovacího schématu a účastníky v náhodně vybrané

podskupině ze studie 2 fáze 2/3 ve věku 16 až 25 let 1 měsíc po absolvování 2dávkového základního očkovacího schématu. Tyto neutralizační titry byly stanoveny pomocí mikroneutralizačního testu

• u referenčního kmene (USA_WA1/2020).

Primární analýzy imunologického přemostění porovnávaly geometrické průměry titrů (s využitím geometrického průměru poměrů [GMR]) a četnost sérologické odpovědi (definované jako dosažení ≥ 4 násobného nárůstu SARS-CoV-2 NT50 oproti výchozí hodnotě před podáním 1. dávky)

• u populace hodnotitelné na imunogenitu bez průkazu prodělané infekce virem SARS-CoV-2 až do 1 měsíce po podání 3. dávky v případě účastníků ve věku od 6 do 23 měsíců a ve věku od 2 do 4 let a až do 1 měsíce po podání 2. dávky v případě účastníků ve věku 16 až 25 let. U obou věkových skupin byla splněna předem stanovená kritéria imunologického přemostění jak pro poměr geometrického průměru (GMR), tak pro rozdíl sérologických odpovědí (tabulka 13).

Tabulka 13.GMT viru SARS-CoV-2 (NT50) a rozdíly v procentuálních počtech účastníků se sérologickou odpovědí 1 měsíc po absolvování očkovacího schématu – podskupina s imunologickým přemostěním – účastníci ve věku od 6 měsíců do 4 let věku (studie 3) 1 měsíc po podání 3. dávky a účastníci ve věku od 16 do 25 let (studie 2) 1 měsíc po podání 2. dávky – bez průkazu infekce virem SARS-CoV-2 – populace s hodnotitelnou imunogenitou

Zkratky: CI = interval spolehlivosti; GMR = poměr geometrického průměru; GMT = titr geometrického průměru; LLOQ = dolní limit kvantifikace; NAAT = test amplifikace nukleové kyseliny; N-vazba = SARS-CoV2 nukleoproteinová vazba; NT50 = 50% neutralizační titr; SARS CoV-2 = závažný akutní respirační syndrom vyvolaný koronavirem 2. Poznámka: Do analýzy byli zahrnuti účastníci, kteří neměli žádný sérologický nebo virologický průkaz [(odběr krve do 1 měsíce po podání 2. dávky (studie 2) nebo 1 měsíc po podání 3. dávky (studie 3)] prodělané infekce virem SARS-CoV-2 (tj. N-vázané protilátky [sérum] negativní při podání 1. dávky, 3. dávky (studie 3) a 1 měsíc po podání 2. dávky (studie 2) nebo 1 měsíc po podání 3. dávky (studie 3) a virus SARS-CoV-2 nebyl detekován pomocí NAAT [nosní výtěr] při návštěvách s podáním 1. dávky, 2. dávky a 3. dávky (studie 3) a měli negativní NAAT (nosní výtěr) při kterékoli neplánované návštěvě do 1 měsíce po odběru krve po 2. dávce (studie 2) nebo 1 měsíc po odběru krve po 3. dávce (studie 3)] a neměli v anamnéze žádné onemocnění COVID-19.

Poznámka: Sérologická odpověď je definována jako dosažení ≥ 4násobného zvýšení oproti výchozí hodnotě (před 1. dávkou). Pokud je výchozí měření nižší než LLOQ, považuje se výsledek testu po očkování ≥ 4 × LLOQ za sérologickou odpověď. a. N = Počet účastníků s platnými a určitelnými výsledky testů pro daný test v daném časovém bodě dávky /

odběru vzorků pro GMT a počet účastníků s platnými a určitelnými výsledky testů pro daný test jak ve výchozím stavu, tak v daném časovém bodě dávky / odběru vzorků pro četnost sérologické odpovědi.

• b. GMT a 2stranné 95% CI byly vypočteny exponenciálním vyjádřením průměrného logaritmu titrů a příslušných CI (na základě Studentova t rozdělení). Výsledky testů pod LLOQ byly stanoveny na 0,5násobku LLOQ.
• c. GMR a dvoustranné 95% CI byly vypočteny exponenciálním vyjádřením průměrného rozdílu logaritmů titrů (mladší věková skupina minus věk 16–25 let) a odpovídajícího CI (na základě Studentova t rozložení).
• d. Pro každou mladší věkovou skupinu (2–4 roky, 6–23 měsíců) je imunologické přemostění podle GMT deklarováno, pokud je dolní hranice 2stranného 95% CI pro GMR větší než 0,67 a bodový odhad GMR je ≥ 0,8.
• e. NT50 viru SARS-CoV-2 byly stanoveny pomocí mikroneutralizačního testu viru SARS-CoV-2 mNeonGreen Virus Assay. Test používá fluorescenční reportérový virus odvozený od kmene USA_WA1/2020 a neutralizace viru se odečítá na monovrstvách buněk Vero. Vzorek NT50 je definován jako vzájemné zředění séra, při kterém je neutralizováno 50 % viru.
• f. n = počet účastníků se sérologickou odpovědí na základě NT50 1 měsíc po podání 2. dávky. g. Přesný dvoustranný CI na základě Clopperovy a Pearsonovy metody. h. Rozdíl v podílech vyjádřený v procentech (věk 5 až 11 let minus věk 16 až 25 let). i. Přesný 2stranný CI založený na metodě Miettinena a Nurminena pro rozdíl v podílech, vyjádřený

v procentech.

j. Pro každou mladší věkovou skupinu (2 až 4 roky, 6 až 23 měsíců) je imunologické přemostění založené na četnosti sérologické odpovědi deklarováno, pokud je dolní hranice dvoustranného 95% CI pro rozdíl v podílech větší než -10,0 % za předpokladu, že byla splněna kritéria imunologického přemostění na základě GMR.

Imunogenita u imunokompromitovaných účastníků (dospělých a dětí) Studie 10 je otevřená studie fáze 2b (n = 124), do které byli zařazeni imunokompromitovaní účastníci ve věku od 2 do < 18 let léčení imunomodulanty, účastníci po transplantaci pevného orgánu (během předchozích 3 měsíců) a užívají imunosupresiva nebo účastníci po transplantaci kostní dřeně nebo kmenových buněk nejméně 6 měsíců před zařazením do studie, a byli do ní zařazováni také imunokompromitovaní účastníci ve věku 18 let a starší léčení pro nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC) nebo chronickou lymfocytární leukemii (CLL), podstupující hemodialýzu pro sekundární nebo terminální stadium onemocnění ledvin nebo podstupující léčbu imunomodulanty pro autoimunitní zánětlivé onemocnění. Účastníci dostali 4 dávky vakcíny Comirnaty odpovídající jejich věku (3 μg, 10 μg, nebo 30 μg); první 2 dávky byly podány v odstupu 21 dnů, třetí dávka následovala 28 dnů po druhé dávce a čtvrtá dávka 3 až 6 měsíců po 3. dávce.

Analýza údajů o imunogenitě 1 měsíc po podání 3. dávky (26 účastníků ve věku 2 až < 5 let, 56 účastníků ve věku 5 až < 12 let, 11 účastníků ve věku 12 až < 18 let a 4 účastníci ve věku ≥ 18 let) a 1 měsíc po podání 4. dávky (16 účastníků ve věku 2 až < 5 let, 31 účastníků ve věku 5 až < 12 let, 6 účastníků ve věku 12 až < 18 let a 4 účastníci ve věku ≥ 18 let) v populaci pro hodnocení imunogenity bez průkazu předchozí infekce prokázala imunitní odpověď vyvolanou vakcínou. Jeden měsíc po 3. dávce byly pozorovány výrazně vyšší hodnoty GMT, které se ještě zvýšily 1 měsíc po

4. dávce a zůstaly vysoké 6 měsíců po 4. dávce ve srovnání s hodnotami pozorovanými před očkováním ve všech věkových skupinách a podskupinách onemocnění.

Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s vakcínou Comirnaty u pediatrické populace k prevenci onemocnění COVID-19 (informace o použití

• u pediatrické populace viz bod 4.2). 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Neuplatňuje se.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních studií toxicity po opakovaném podávání a reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Obecná toxicita

• U potkanů, kterým byla intramuskulárně podávána vakcína Comirnaty (dostali 3 plné dávky pro člověka jednou týdně, které vedly k relativně vyšším hladinám u potkanů v důsledku rozdílů v tělesné hmotnosti), se vyskytl edém a erytém v místě podání injekce a zvýšení počtu bílých krvinek (včetně bazofilů a eozinofilů) odpovídající zánětlivé odpovědi a rovněž vakuolizace portálních hepatocytů bez známek poškození jater. Všechny účinky byly reverzibilní. Genotoxicita / karcinogenita

Studie genotoxicity ani kancerogenity nebyly provedeny. U složek vakcíny (lipidy a mRNA) se neočekává genotoxický potenciál.

Reprodukční toxicita Reprodukční a vývojová toxicita byla hodnocena na potkanech v kombinované studii fertility a vývojové toxicity, ve které byla samicím potkanů podána intramuskulárně vakcína Comirnaty před pářením a během březosti (dostaly 4 plné dávky pro člověka, které vedly k relativně vyšším hladinám u potkanů v důsledku rozdílů v tělesné hmotnosti mezi 21. dnem před pářením a 20. dnem březosti). Odpovědi na neutralizační protilátky proti viru SARS-CoV-2 byly přítomny u samic před pářením až do konce studie ve 21. postnatálním dni a rovněž u plodů a potomků. Nebyly zjištěny žádné účinky spojené s očkováním na plodnost samic, těhotenství nebo vývoj embrya/plodu nebo potomstva. Údaje o možném placentárním přenosu nebo vylučování do mateřského mléka pro vakcínu Comirnaty nejsou k dispozici.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek

((4-hydroxybutyl)azanediyl)bis(hexane-6,1-diyl)bis(2-hexyldecanoate) (ALC-0315) 2-[(polyethylene glycol)-2000]-N,N-ditetradecylacetamide (ALC-0159) Kolfosceryl-stearát Cholesterol Trometamol Trometamol-hydrochlorid Sacharosa Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti Neotevřené injekční lahvičky Vakcína bude obdržena ve zmrazeném stavu při teplotě −90 °C až −60 °C. Zmrazená vakcína může být po přijetí uchovávána buď při teplotě −90 °C až −60 °C nebo 2 °C až 8 °C. 18 měsíců, je-li uchovávána při teplotě -90 °C až -60 °C.

Během 18měsíční doby použitelnosti lze rozmrazené (předtím zmrazené) injekční lahvičky uchovávat při teplotě 2 °C až 8 °C po dobu až 10 týdnů.

Rozmrazení Pokud je vakcína uchovávána ve zmrazeném stavu při teplotě -90 °C až -60 °C, lze balení 10 injekčních lahviček rozmrazit při teplotě 2 °C až 8 °C po dobu 2 hodin nebo mohou být jednotlivé injekční lahvičky rozmrazeny při pokojové teplotě (do 30 °C) po dobu 30 minut.

Rozmrazené (předtím zmrazené) injekční lahvičky 10 týdnů uchovávání a transportu při teplotě 2 °C až 8 °C během 18měsíční doby použitelnosti.

• Po přenesení vakcíny pro uchovávání při teplotě 2 °C až 8 °C musí být na vnější obal zapsáno aktualizované datum použitelnosti a vakcína má být použita nebo zlikvidována do aktualizovaného data použitelnosti. Původní datum použitelnosti má být přeškrtnuto.
• Pokud je vakcína přijata při teplotě 2 °C až 8 °C, má být uchovávána při teplotě 2 °C až 8 °C. Datum použitelnosti na vnějším obalu má být aktualizováno tak, aby odráželo datum použitelnosti v chladu, a původní datum použitelnosti má být přeškrtnuto.

Neotevřené injekční lahvičky lze před použitím uchovávat až 12 hodin při teplotě 8 °C až 30 °C. S rozmrazenými injekčními lahvičkami lze manipulovat za podmínek osvětlení místnosti. Po rozmrazení vakcína nesmí být znovu zmrazena. Manipulace při teplotních výkyvech při uchovávání v chladničce

• Údaje o stabilitě prokazují, že je neotevřená injekční lahvička stabilní až 10 týdnů, je-li uchovávána při teplotě od -2 °C do 2 °C a během 10týdenního uchovávání při teplotě 2 °C až 8 °C.
• Údaje o stabilitě ukazují, že injekční lahvička může být uchovávána až 24 hodin při teplotě od 8 °C do 30 °C, včetně až 12 hodin po prvním vpichu.

Tyto informace slouží jako návod pro zdravotnické pracovníky pouze v případě dočasného výkyvu teploty.

Zředěný léčivý přípravek Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána po dobu 12 hodin při teplotě 2 °C až 30 °C po naředění injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%), která zahrnuje až 6 hodin transportu. Z mikrobiologického hlediska, pokud způsob ředění nevyloučí riziko mikrobiologické kontaminace, má být přípravek použit okamžitě. Pokud není použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v mrazničce při teplotě -90 °C až -60 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Během uchovávání je třeba minimalizovat vystavení přípravku světlu v místnosti a zabránit vystavení přímému slunečnímu světlu a ultrafialovému světlu.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rozmrazení a naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

0,48 ml koncentrátu pro disperzi v čiré vícedávkové injekční lahvičce (sklo třídy I) o objemu 2 ml se zátkou (syntetická brombutylová pryž) a žlutým odtrhovacím plastovým víčkem s hliníkovým krytem. Jedna injekční lahvička obsahuje 3 dávky, viz bod 6.6.

Velikost balení: 10 injekčních lahviček 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Instrukce pro zacházení s vakcínou před podáním

Vakcína Comirnaty LP.8.1 má být připravována zdravotnickým pracovníkem pomocí aseptické techniky, aby byla zajištěna sterilita připravené disperze.

• Zkontrolujte, zda má injekční lahvička žluté plastové víčko a název přípravku je Comirnaty LP.8.1 3 mikrogramy/dávku koncentrát pro injekční disperzi (kojenci a děti ve věku 6 měsíců až 4 roky).
• Pokud má injekční lahvička na štítku jiný název přípravku nebo má víčko jiné barvy, přečtěte si souhrn údajů o přípravku pro toto složení.
• Pokud se injekční lahvička uchovává zmrazená, musí se před použitím rozmrazit. Zmrazené injekční lahvičky je třeba přenést do prostředí o teplotě 2 °C až 8 °C, aby se rozmrazily; rozmrazení balení 10 injekčních lahviček může trvat 2 hodiny. Ujistěte se, že jsou injekční lahvičky před použitím úplně rozmrazené.
• Po přenesení injekčních lahviček pro uchovávání při teplotě 2 °C až 8 °C aktualizujte datum použitelnosti na krabičce.
• Neotevřené injekční lahvičky mohou být uchovávány po dobu až 10 týdnů při teplotě 2 °C až 8 °C; nesmí být překročeno vytištěné datum použitelnosti (EXP).
• Alternativně lze jednotlivé zmrazené injekční lahvičky rozmrazovat po dobu 30 minut při teplotě do 30 °C.
• Neotevřenou injekční lahvičku lze před použitím uchovávat až 12 hodin při teplotě do 30 °C.