PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU CRYSVITA 10 mg injekční roztok CRYSVITA 20 mg injekční roztok CRYSVITA 30 mg injekční roztok CRYSVITA 10 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce CRYSVITA 20 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce CRYSVITA 30 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ CRYSVITA 10 mg injekční roztok Jedna injekční lahvička obsahuje 10 mg burosumabu v 1 ml roztoku. CRYSVITA 20 mg injekční roztok Jedna injekční lahvička obsahuje 20 mg burosumabu v 1 ml roztoku. CRYSVITA 30 mg injekční roztok Jedna injekční lahvička obsahuje 30 mg burosumabu v 1 ml roztoku. CRYSVITA 10 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 10 mg burosumabu v 0,33 ml roztoku. CRYSVITA 20 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 20 mg burosumabu v 0,67 ml roztoku. CRYSVITA 30 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 30 mg burosumabu v 1 ml roztoku.

Burosumab je rekombinantní lidská monoklonální protilátka IgG1 proti FGF23 a vyrábí se metodou rekombinantní DNA za použití savčí buněčné kultury z ovarií křečíka čínského (Chinese Hamster Ovary, CHO).

Pomocná látka se známým účinkem Jedna injekční lahvička obsahuje 45,91 mg sorbitolu.

Jedna 10mg předplněná injekční stříkačka obsahuje 15,30 mg sorbitolu. Jedna 20mg předplněná injekční stříkačka obsahuje 30,61 mg sorbitolu. Jedna 30mg předplněná injekční stříkačka obsahuje 45,91 mg sorbitolu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA Injekční roztok (injekce). Čirý až mírně opalizující, bezbarvý až světle žlutohnědý roztok.
4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek CRYSVITA je indikován k léčbě X-vázané hypofosfatemie (X-Linked Hypophosphataemia, XLH) u dětí a dospívajících ve věku od 1 do 17 let s rentgenograficky prokázanou nemocí kostí a u dospělých.

Přípravek CRYSVITA je indikován k léčbě hypofosfatemie spojené s FGF23 u dětí a dospívajících ve věku od 1 roku do 17 let a dospělých s osteomalacií indukovanou tumorem (tumour-induced osteomalacia, TIO), spojenou s fosfaturickými mesenchymálními tumory, u kterých nelze provést kurativní resekci či lokalizaci.

4.2 Dávkování a způsob podáníLéčbu smí zahájit pouze lékař se zkušenostmi s léčbou pacientů s metabolickými nemocemi kostí.Dávkování

Jeden týden před zahájením léčby musí být ukončeno podávání perorálního fosfátu a aktivních analogů vitaminu D (např. kalcitriolu). Jelikož burosumab zvyšuje syntézu aktivního vitaminu D (viz bod 5.1), je třeba u pacientů posoudit potřebu náhrady nebo doplnění neaktivního vitaminu D. Nahrazení nebo doplnění vitaminu D jeho neaktivními formami se zahájí nebo proběhne podle

• místních pokynů za sledování hladiny vápníku a fosfátu v séru. Při zahájení léčby musí být hladina fosfátu v séru nalačno pod hranicí referenčního rozmezí pro daný věk (viz bod 4.3).

Koncentrace vápníku v séru musí být (kromě pravidelného sledování během léčby) zkontrolována před zahájením léčby, 1–2 týdny po jejím zahájení a po úpravách dávky (viz bod 4.4).

X-vázaná hypofosfatemie (XLH) Dávkování u dětí a dospívajících ve věku od 1 roku do 17 let s XLH Doporučená úvodní dávka u dětí a dospívajících ve věku od 1 do 17 let je 0,8 mg na kg tělesné hmotnosti podávaná každé dva týdny. Dávky je nutné zaokrouhlit na nejbližších 10 mg. Maximální dávka je 90 mg.

V průběhu léčby burosumabem je třeba monitorovat hladinu fosfátů v séru nalačno podle potřeby, a to i po každé úpravě dávky, aby bylo zajištěno, že zůstává v referenčním rozmezí pro daný věk. Krevní vzorky k měření hladiny fosfátů v séru musí být vždy odebrány přibližně 2 týdny po podání dávky.

Po zahájení léčby burosumabem je nutné stanovovat hladinu fosfátu v séru nalačno každé 2 týdny po dobu prvního měsíce léčby, každé 4 týdny po dobu dalších 2 měsíců a poté podle toho, jak je to vhodné. Pokud je hladina fosfátu v séru nalačno v referenčním rozmezí pro daný věk, má se podávat stejná dávka.

Pokud hladina fosfátu v séru nalačno není v referenčním rozmezí, může být nutné upravit dávku (zvýšit/snížit dávku) (viz níže). Hladina fosfátů v séru nalačno má být znovu změřena 4 týdny po jakékoli úpravě dávky. Pokud je hladina fosfátů v séru nalačno při opětovném měření v referenčním rozmezí, má být nová dávka zachována; v opačném případě musí být zvážena další úprava dávky.

Zvyšování dávky Pokud je hladina fosfátu v séru nalačno pod dolní hranicí referenčního rozmezí pro daný věk, je možné dávku zvyšovat postupně po 0,4 mg/kg k maximální dávce 2,0 mg/kg (maximální dávce 90 mg). Hladina fosfátu v séru nalačno se má stanovit za 4 týdny po úpravě dávky. Dávka burosumabu se nemá upravovat častěji než jednou za 4 týdny.

Snižování dávky Pokud je hladina fosfátu v séru nalačno nad horní hranicí referenčního rozmezí pro daný věk, musí se podání následující dávky pozastavit a hladina fosfátu v séru nalačno se má znovu stanovit za 2 týdny. Pacient musí mít hladinu fosfátu v séru nalačno pod dolní hranicí referenčního rozmezí pro daný věk, aby bylo možné znovu zahájit podávání burosumabu s poloviční dávkou oproti předchozí dávce, přičemž se množství zaokrouhlí, jak je popsáno výše. Pokud hladina zůstane po první obnovovací dávce pod referenčním rozmezím, lze dávku zvýšit podle popisu v odstavci „Zvyšování dávky“ (výše).

Převedení dávky ve věku 18 let

Děti a dospívající ve věku 1 až 17 let je nutno léčit podle pokynů k dávkování uvedených výše. Ve věku 18 let je pacienta nutné převést na dávku a dávkovací režim pro dospělé, jak je uvedeno níže.

Dávkování u dospělých s XLH Doporučená úvodní dávka u dospělých je 1,0 mg/kg tělesné hmotnosti, zaokrouhlená na nejbližších 10 mg nahoru do maximální dávky 90 mg, podávaná každé 4 týdny.

Po zahájení léčby burosumabem je nutné měřit hladinu fosfátu v séru nalačno každé 2 týdny během prvního měsíce léčby, každé 4 týdny během následujících 2 měsíců, a poté podle potřeby. Hladina fosfátu v séru nalačno je zapotřebí měřit 2 týdny po předchozí dávce burosumabu. Pokud bude hladina fosfátu v séru v normálním rozmezí, má se pokračovat se stejnou dávkou.

Snižování dávky Pokud bude hladina fosfátu v séru nad horní hranicí normálního rozmezí, nepodávejte další dávku a hladinu fosfátu v séru znovu vyšetřete během 2 týdnů. Pacient musí mít před opakovaným zahájením podávání burosumabu hladinu fosfátu v séru nižší než normální rozmezí. Jakmile bude hladina fosfátu v séru nižší než normální rozmezí, léčbu je možné opakovaně zahájit na polovině počáteční úvodní dávky až do maximální dávky 40 mg každé 4 týdny. Hladinu fosfátu v séru je nutné znovu vyšetřit za 2 týdny po jakékoliv změně dávky.

Pokud hladina zůstane po první obnovovací dávce pod referenčním rozmezím, může být dávka podle uvážení lékaře zvýšena v krocích až do 1,0 mg/kg, zaokrouhleno na nejbližších 10 mg (na maximální (celkovou) podávanou dávku 90 mg), podávanou každé 4 týdny. Hladiny fosfátů v séru musí být znovu vyšetřeny 2 týdny po úpravě dávky.

Osteomalacie indukovaná tumorem (TIO) Dávkování u dětí a dospívajících ve věku od 1 roku do 17 let s TIO bylo stanoveno pomocí farmakokinetického modelování a simulace (viz bod 5.2).

Dávkování u dětí ve věku 1 rok až 12 let s TIO

Doporučená úvodní dávka u dětí ve věku od 1 roku do 12 let je 0,4 mg na kg tělesné hmotnosti, podávaná každé 2 týdny. Dávky je nutné zaokrouhlit na nejbližších 10 mg. Maximální dávka je 90 mg.

Zvyšování dávky Pokud je hladina fosfátu v séru nalačno pod referenčním rozmezím pro daný věk, lze dávku postupně zvyšovat. Dávky se mají zvyšovat o počáteční přírůstek 0,6 mg/kg, s následnými přírůstky 0,5 mg/kg v závislosti na reakci pacienta na léčbu (až do maximální dávky 2,0 mg/kg), s výše popsaným zaokrouhlením, až do maximální dávky 90 mg podávané každé 2 týdny. Hladina fosfátu v séru nalačno se má stanovit 4 týdny po úpravě dávky. Dávka burosumabu se nemá upravovat častěji než jednou za 4 týdny.

Dávkování u dospívajících ve věku 13 až 17 let s TIO

Doporučená úvodní dávka u dospívajících ve věku od 13 do 17 let je 0,3 mg na kg tělesné hmotnosti, podávaná každé 2 týdny. Dávky je nutné zaokrouhlit na nejbližších 10 mg. Maximální dávka je 180 mg.

Zvyšování dávky Pokud je hladina fosfátu v séru nalačno pod referenčním rozmezím pro daný věk, lze dávku postupně zvyšovat. Dávky se mají zvyšovat o počáteční přírůstek 0,3 mg/kg, s následnými přírůstky 0,2 mg/kg až 0,5 mg/kg (přírůstek dávky závisí na hladině fosfátu v séru v reakci pacienta na léčbu), s výše popsaným zaokrouhlením, až do maximální dávky 2,0 mg/kg (maximální dávka 180 mg) podávané každé 2 týdny. Hladina fosfátu v séru nalačno se má stanovit 4 týdny po úpravě dávky. Dávka burosumabu se nemá upravovat častěji než jednou za 4 týdny. Dávkování u dětí dospívajících ve věku 1 rok až 17 let s TIO V průběhu léčby burosumabem je třeba monitorovat hladinu fosfátů v séru nalačno podle potřeby, a to i po každé úpravě dávky, aby bylo zajištěno, že zůstává v referenčním rozmezí pro daný věk. Krevní vzorky k měření hladiny fosfátů v séru musí být vždy odebrány přibližně 2 týdny po podání dávky. Po zahájení léčby burosumabem má být hladina fosfátu v séru nalačno měřena každé 2 týdny v průběhu prvního měsíce léčby, každé 4 týdny v průběhu dalších 2 měsíců a poté podle potřeby. Pokud je hladina fosfátu v séru nalačno v referenčním rozmezí pro daný věk, měla by být zachována stejná dávka. Pokud hladina fosfátu v séru nalačno není v referenčním rozmezí, může být nutné upravit dávku (zvýšit/snížit dávku) (viz níže). Hladina fosfátů v séru nalačno má být znovu změřena 4 týdny po jakékoli úpravě dávky. Pokud je hladina fosfátů v séru nalačno při opětovném měření v referenčním rozmezí, má být nová dávka zachována; v opačném případě musí být zvážena další úprava dávky. Snižování dávky Pokud je hladina sérových fosfátů nalačno nad referenčním rozmezím pro daný věk, má se další dávka pozdržet a za 2 týdny se má opět stanovit hladina sérových fosfátů nalačno. Jakmile bude hladina sérových fosfátů pod referenčním rozmezím pro daný věk, lze léčbu opět zahájit s poloviční dávkou než dříve, s výše popsaným zaokrouhlením. Hladina sérových fosfátů nalačno se má stanovit 4 týdny po úpravě dávky. Pokud po znovuzahájení léčby hodnota zůstává pod referenčním rozmezím pro daný věk, lze dávku dále upravit. Převedení dávky ve věku 18 let Ve věku 18 let je pacienta nutné převést na dávku a dávkovací režim pro dospělé, jak je uvedeno níže. Dávkování u dospělých s TIO Doporučená úvodní dávka u dospělých je 0,3 mg/kg tělesné hmotnosti, zaokrouhlená na nejbližších 10 mg, podávaná každé 4 týdny.

Po zahájení léčby burosumabem je nutné stanovit hladinu fosfátu v séru nalačno každé 4 týdny, 2 týdny po každé dávce, po dobu prvních 3 měsíců léčby a poté podle potřeby. Pokud je hladina fosfátu v séru nalačno v referenčním rozmezí pro daný věk, má se zachovat stejná dávka.

Zvyšování dávky Pokud je hladina fosfátu v séru nalačno pod referenčním rozmezím, lze dávku postupně zvyšovat. Dávky se mají zvyšovat o počáteční přírůstek 0,3 mg/kg, s následnými přírůstky 0,2 mg/kg až

• 0,5 mg/kg (dávka závisí na reakci pacienta na léčbu), až do maximální dávky 2,0 mg/kg (maximální dávka 180 mg) podávané každé 4 týdny. Hladina fosfátu v séru nalačno se má stanovit 2 týdny po úpravě dávky.

U pacientů, jejichž hladina fosfátu v séru navzdory podávání maximální dávky každé 4 týdny setrvává pod referenčním rozmezím, lze předchozí dávku rozdělit a podávat každé 2 týdny, přičemž přírůstky

dávky lze nastavit dle potřeby, jak je uvedeno výše; až do maximální dávky 2,0 mg/kg (maximální dávka 180 mg) podávané každé 2 týdny.

Snižování dávky Pokud je hladina fosfátů v séru nalačno nad referenčním rozmezím, má se další dávka pozdržet a za

• 2 týdny se má opět stanovit hladina fosfátu v séru nalačno. Hladina fosfátu v séru pacienta před obnovením léčby burosumabem musí být pod referenčním rozmezím. Jakmile je hladina fosfátu v séru pod dolní hranicí referenčního rozmezí, lze léčbu opět zahájit s přibližně poloviční dávkou oproti předchozí dávce, podávanou každé:

• 4 týdny (u pacientů, kterým byla podávána dávka každé 4 týdny před přerušením)

• 2 týdny (u pacientů, kterým byla podávána dávka každé 2 týdny před přerušením) Hladina fosfátu v séru se má opět stanovit 2 týdny po jakékoli úpravě dávky. Pokud po znovuzahájení léčby zůstává hladiny pod referenčním rozmezím, lze dávku dále upravit.

Přerušení podávání u pediatrických a dospělých pacientů s TIO Pokud pacient podstupuje léčbu základního nádorového onemocnění (např. chirurgické odstranění nebo ozařování), je nutné léčbu burosumabem přerušit.

Po dokončení léčby základního nádorového onemocnění se má před opětovným zahájením léčby burosumabem opět stanovit hladina fosfátu v séru. Pokud hladina fosfátu v séru zůstává pod dolní hranicí normálního referenčního rozmezí, má být léčba burosumabem opětovně zahájena s původní úvodní dávkou. Pro udržení hladiny fosfátu v séru v referenčním rozmezí normy následujte doporučené úpravy dávky znázorněné výše.

• U všech pacientů s TIO má být léčba ukončena, pokud ošetřující lékař usoudí, že navzdory podané maximální dávce nedošlo k významnému zlepšení odpovědi podle biochemických nebo klinických markerů.
• Všichni pacienti Ke snížení rizika snížení rizika ektopické mineralizace se doporučuje, aby byla hladinu fosfátu v séru nalačno cílena na dolní hranici normálního referenčního rozmezí (viz bod 4.4).

Vynechaná dávka Dávky je možné podávat 3 dny před nebo po naplánovaném datu léčby, je-li to z důvodu praktičnosti nutné. Pokud pacient vynechá dávku, je nutné obnovit podávání burosumabu v předepsané dávce co nejdříve.

Zvláštní populace Porucha funkce ledvin

• U pacientů s poruchou funkce ledvin nejsou k dispozici žádné nebo pouze omezené údaje. Burosumab se nesmí podávat pacientům s těžkým onemocněním ledvin nebo s onemocněním ledvin v konečném stadiu (viz bod 4.3).

Pediatrická populace X-vázaná hypofosfatemie (XLH) Bezpečnost a účinnost burosumabu u pediatrické populace s XLH ve věku do jednoho roku nebyly v klinických hodnoceních stanoveny.

Osteomalacie indukovaná tumorem (TIO) Bezpečnost a účinnost burosumabu u pediatrické populace s TIO nebyly v klinických hodnoceních stanoveny.

Starší pacienti

• U pacientů ve věku nad 65 let jsou k dispozici omezené údaje.

Způsob podání Subkutánní podání. Burosumab se podává injekcí do horní části paže, břicha, hýždě nebo stehna. Maximální objem léčivého přípravku na jedno injekční místo je 1,5 ml. Pokud je nutné v jeden den podání podat více než 1,5 ml, musí se celkový objem léčivého přípravku rozdělit a podat do dvou nebo více injekčních míst. Injekční místa je nutné střídat a pečlivě sledovat s ohledem na výskyt známek možných reakcí (viz bod 4.4). Zacházení s burosumabem před jeho podáním viz bod 6.6.

• U některých pacientů může být vhodnější, když si burosumab v injekční lahvičce a/nebo předplněné injekční stříkačce aplikují sami nebo jim ho aplikuje pečovatel. Neočekávají-li se žádné okamžité úpravy dávky, podání může provést osoba, která byla řádně proškolena v injekčních technikách. První takto podávanou dávku po zahájení léčby nebo změně dávky je třeba aplikovat pod dohledem zdravotnického pracovníka. Klinické sledování pacienta, včetně monitorování hladin fosfátů, musí pokračovat podle potřeby, a jak je uvedeno níže. Podrobný „Návod k použití“ určený pro pacienta je uveden na konci příbalové informace.

• 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Souběžné podávání s perorálními fosfáty, aktivními analogy vitaminu D (viz bod 4.5).

Hladina fosfátu v séru nalačno nad horní hranicí normálního rozmezí pro daný věk z důvodu rizika hyperfosfatemie (viz bod 4.4).

Pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin nebo s onemocněním ledvin v konečném stadiu.

• 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Sledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se do pacientovy dokumentace přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.

Ektopická mineralizace

• U pacientů s XLH léčených perorálními fosfáty a aktivními analogy vitaminu D byla pozorována ektopická mineralizace, která se manifestovala jako nefrokalcinóza; podávání těchto léčivých přípravků musí být ukončeno nejméně 1 týden před zahájením léčby burosumabem (viz bod 4.2).

Na začátku léčby, každých 6 měsíců po dobu prvních 12 měsíců léčby a poté jednou za rok se doporučuje sledování známek a příznaků nefrokalcinózy, např. ultrasonografickým vyšetřením ledvin. Doporučuje se sledování hladiny alkalické fosfatázy, vápníku, parathormonu (parathyroid hormone, PTH) a kreatininu v plazmě každých 6 měsíců (u dětí ve věku 1 ‒ 2 roky každé 3 měsíce) nebo podle indikace.

Sledování hladin vápníku a fosfátu v moči se doporučuje každé 3 měsíce.

Hyperfosfatemie Vzhledem k riziku hyperfosfatemie je nutné sledovat hladinu fosfátu v séru nalačno. Za účelem snížení rizika ektopické mineralizace se doporučuje udržovat cílovou hladinu fosfátu v séru nalačno při dolní hranici normálního referenčního rozmezí pro daný věk. Může být nutné přerušení podávání a/nebo snížení dávky (viz bod 4.2). Doporučuje se pravidelné sledování postprandiálních hodnot fosfátu v séru. Za účelem prevence hyperfosfatemie se má léčba burosumabem přerušit u pacientů s osteomalacií indukovanou tumorem, kteří podstupují léčbu základního nádorového onemocnění. Léčbu burosumabem lze znovu zahájit za podmínky, že hladina fosfátu v séru zůstává pod dolní hranicí normy referenčního rozmezí (viz bod 4.2). Hyperkalcemie a hyperparatyreóza

• U pacientů léčených burosumabem bylo hlášeno zvýšení vápníku nebo parathormonu v séru. Riziko hyperkalcemie mohou zvýšit faktory jako hyperparatyreóza, dlouhodobá imobilizace, dehydratace, hypervitaminóza D nebo poškození ledvin. Zejména u pacientů s terciární hyperparatyreózou byla hlášena závažná hyperkalcemie. Hladiny vápníku a parathormonu v séru je třeba zkontrolovat před zahájením léčby burosumabem a během ní (viz bod 4.2). U pacientů se středně těžkou až těžkou hyperkalcemií (> 3 mmol/l) burosumab nemá být podáván, dokud není hyperkalcemie adekvátně léčena. Reakce v místě injekce Podávání burosumabu může vyvolat lokální reakce v místě injekce. Podávání musí být přerušeno

• u všech pacientů, u kterých se vyskytnou závažné reakce v místě injekce (viz bod 4.8) a musí být poskytnuta vhodná lékařská terapie. Hypersenzitivita

Léčebné proteiny, jako je burosumab, mohou být spojeny s hypersenzitivními reakcemi. V klinických studiích byly pozorovány mírné nebo středně závažné hypersenzitivní reakce (např. vyrážka, vyrážka

• v místě injekce) (viz bod 4.8). Pokud se vyskytnou závažné hypersenzitivní reakce, musí být podávání burosumabu ukončeno a zahájena vhodná lékařská léčba. Pomocná látka se známým účinkem

CRYSVITA injekční roztok v injekčních lahvičkách Tento léčivý přípravek obsahuje 45,91 mg sorbitolu v jedné injekční lahvičce, což odpovídá 45,91 mg/ml. Pacientům s hereditární intolerancí fruktózy nesmí být tento přípravek podán.

Tento léčivý přípravek obsahuje 0,5 mg polysorbátu 80 v jedné injekční lahvičce, což odpovídá

• 0,5 mg/ml. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce.

CRYSVITA 10 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Tento léčivý přípravek obsahuje 15,30 mg sorbitolu v jedné předplněné injekční stříkačce, což odpovídá 45,91 mg/ml. Pacientům s hereditární intolerancí fruktózy nesmí být tento přípravek podán.

Tento léčivý přípravek obsahuje 0,165 mg polysorbátu 80 v jedné předplněné injekční stříkačce, což odpovídá 0,5 mg/ml. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce.

CRYSVITA 20 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Tento léčivý přípravek obsahuje 30,61 mg sorbitolu v jedné předplněné injekční stříkačce, což odpovídá 45,91 mg/ml. Pacientům s hereditární intolerancí fruktózy nesmí být tento přípravek podán.

Tento léčivý přípravek obsahuje 0,335 mg polysorbátu 80 v jedné předplněné injekční stříkačce, což odpovídá 0,5 mg/ml. Polysorbáty mohou způosbit alergické reakce.

CRYSVITA 30 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Tento léčivý přípravek obsahuje 45,91 mg sorbitolu v jedné předplněné injekční stříkačce, což odpovídá 45,91 mg/ml. Pacientům s hereditární intolerancí fruktózy nesmí být tento přípravek podán.

Tento léčivý přípravek obsahuje 0,5 mg polysorbátu 80 v jedné předplněné injekční stříkačce, což odpovídá 0,5 mg/ml. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Souběžné podávání burosumabu s perorálními fosfáty a aktivními analogy vitaminu D je kontraindikováno, protože může být příčinou zvýšeného rizika hyperfosfatemie a hyperkalcemie (viz bod 4.3).

• V případě kombinací burosumabu s kalcimimetiky (tj. s látkami, které mají prostřednictvím aktivace kalciového receptoru podobný účinek na tkáně jako vápník) je nutno postupovat s opatrností. Souběžné podávání těchto léčivých přípravků nebylo zkoumáno v klinických hodnoceních, proto se doporučuje provádět pečlivé monitorování hladiny vápníku v séru (viz bod 4.4).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojeníŽeny ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku musí během léčby burosumabem a po dobu nejméně 14 týdnů po ukončení léčby používat účinnou antikoncepci.

Těhotenství Údaje o podávání burosumabu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Podávání burosumabu se v těhotenství a u žen v reprodukčním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje. Kojení

Není známo, zda se burosumab vylučuje do lidského mateřského mléka. Je známo, že během prvních několika dnů po porodu se lidské IgG vylučují do mateřského mléka, ale jejich koncentrace brzy poté klesá na nízkou úroveň. Proto nelze během tohoto krátkého období vyloučit riziko pro kojené novorozence. Poté lze použití burosumabu v období kojení zvážit pouze tehdy, je-li to klinicky indikováno.

Fertilita Studie na zvířatech prokázaly účinky na samčí reprodukční orgány (viz bod 5.3). Klinické údaje týkající se účinků burosumabu na fertilitu u lidí nejsou k dispozici. Zvláštní studie fertility s burosumabem na zvířatech nebyly provedeny.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Burosumab má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Po podání burosumabu se může vyskytnout závrať.

• 4.8 Nežádoucí účinky Shrnutí bezpečnostního profilu

Nejčastějšími (> 10 %) nežádoucími účinky hlášenými u pediatrických pacientů s XLH během klinických hodnocení na základě dokončených dlouhodobých studií s maximální expozicí burosumabu až 214 týdnů (s proměnlivou periodou expozice v rámci populace pro stanovení bezpečnosti) byly: kašel (55 %), reakce v místě injekce (54 %), pyrexie (50 %), bolest hlavy (48 %), zvracení (46 %), bolest v končetině (42 %), zubní absces (40 %), snížená hladina vitaminu D (28 %), průjem (27 %), nauzea (21 %), vyrážka (20 %), zácpa (12 %) a zubní kaz (11 %).

Nejčastějšími (> 10 %) nežádoucími účinky hlášenými během klinických hodnocení u dospělých pacientů s XLH nebo s TIO, vycházejícími z dokončených dlouhodobých studií s maximální expozicí burosumabu po dobu až 300 týdnů (s variabilní periodou expozice v rámci skupiny pro hodnocení bezpečnosti) byly: bolest zad (30 %), reakce v místě injekce (29 %), bolest hlavy (28 %), zubní infekce (28 %), snížená hladina vitaminu D (28 %) svalové spasmy (18 %), syndrom neklidných nohou (16 %), závratě (16 %) a zácpa (13 %) (viz bod 4.4 a „Popis vybraných nežádoucích účinků“ níže).

Přehled nežádoucích účinků v tabulce Frekvence nežádoucích účinků jsou uvedeny v tabulce 1 (XLH, pediatričtí pacienti) a v tabulce 2 (XLH a TIO, dospělí pacienti).

Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů a kategorií frekvencí za použití následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině frekvence jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky hlášené u pediatrických pacientů ve věku 1 rok až 17 lets XLH, pozorované v klinických hodnoceních (n = 120) a po uvedení na trh

1Zubní absces zahrnuje: zubní absces, zubní infekci a bolest zubů.

• 2Hyperparatyreóza zahrnuje: hyperparatyreóza, sekundární hyperparatyreóza a terciární hyperparatyreóza

• 3Hyperkalcemie zahrnuje: hyperkalcemie a zvýšená hladina vápníku v krvi 4Pozorováno v klinických studiích, potvrzeno ze zkušeností po uvedení na trh

• 5Hyperkalciurie zahrnuje: hyperkalciurie a zvýšená hladina vápníku v moči 6Kašel zahrnuje: kašel a produktivní kašel. 7Závrať zahrnuje: závrať a závrať z vyčerpání. 8Vyrážka zahrnuje: vyrážku, erytematózní vyrážku, generalizovanou vyrážku, pruritickou vyrážku, makulopapulární vyrážku a pustulární vyrážku. 9Reakce v místě injekce zahrnuje: reakci v místě injekce, erytém v místě injekce, pruritus v místě injekce, otok v místě injekce, bolest v místě injekce, vyrážku v místě injekce, podlitinu v místě injekce, změnu zbarvení v místě injekce, diskomfort v místě injekce, hematom v místě injekce, hemoragie v místě injekce, zatvrdnutí v místě injekce, makulu v místě injekce, kopřivku v místě injekce. 10Snížená hladina vitaminu D zahrnuje: nedostatek vitaminu D, sníženou hladinu 25-hydroxycholekalciferolu a vitaminu D v krvi. 11Zvýšená hladina fosforu v krvi zahrnuje: Zvýšenou hladinu fosforu v krvi a hyperfosfatémii.

Tabulka 2: Nežádoucí účinky pozorované v klinických hodnoceních, hlášené u dospělých (n = 203) s XLH (n = 176) a s TIO (n = 27) a po uvedení na trh

1Zubní infekce zahrnuje: zubní absces, zubní infekci a bolest zubů

• 2Hyperparatyreóza zahrnuje: hyperparatyreóza, sekundární hyperparatyreóza a terciární hyperparatyreóza

• 3Hyperkalcemie zahrnuje: hyperkalcemie a zvýšená hladina vápníku v krvi

• 4Pozorováno v klinických studiích s TIO, potvrzeno ze zkušeností po uvedení na trh

• 5Pozorováno v klinických studiích s XLH, potvrzeno ze zkušeností po uvedení na trh

• 6Hyperkalciurie zahrnuje: hyperkalciurii a zvýšenou hladinu vápníku v moči 7Bolest hlavy zahrnuje: bolest hlavy a nepříjemný pocit v hlavě 8Vyrážka zahrnuje: vyrážku, papulární vyrážku a erytematózní vyrážku

9Reakce v místě injekce zahrnuje: reakci v místě injekce, erytém v místě injekce, pruritus v místě injekce, otok v místě injekce, bolest v místě injekce, vyrážku v místě injekce, podlitiny v místě injekce, změnu zbarvení v místě injekce, diskomfort v místě injekce, hematom v místě injekce, hemoragii v místě injekce, zatvrdnutí v místě injekce, makulu v místě injekce, kopřivku v místě injekce, hypersensitivitu v místě injekce a zánět v místě injekce 10Snížená hladina vitaminu D zahrnuje: nedostatek vitaminu D, sníženou hladinu 25-hydroxycholekalciferolu a vitaminu D v krvi. 11Zvýšená hladina fosforu v krvi zahrnuje: zvýšenou hladinu fosforu v krvi a hyperfosfatemii 12Pozorováno v klinických studiích s XLH a TIO, potvrzeno ze zkušeností po uvedení na trh.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Reakce v místě injekce Pediatričtí pacienti s XLH:

• V místě injekce se vyskytly lokální reakce (např. kopřivka, erytém, vyrážka, zduření, modřina, bolest, pruritus a hematom v místě injekce). V pediatrických studiích byla na základě údajů z klinických studií přibližně u 54 % pacientů zaznamenána reakce v místě injekce. Reakce v místě injekce byly obvykle mírného stupně závažnosti, objevovaly se do 1 dne od podání léčivého přípravku, většinou přetrvávaly 1 až 3 dny, nebyla nutná žádná léčba a reakce ve většině případů odezněla.

Dospělí pacienti s XLH nebo TIO: Reakce v místě injekce byly obecně mírně závažné, nevyžadovaly léčbu a téměř ve všech případech odezněly.

• U pacientů s XLH, v placebem kontrolované léčebné části studie UX023-CL303 byla frekvence reakcí v místě injekce 12 %jak ve skupině s burosumabem, tak ve skupině léčené placebem (reakce v místě injekce, erytém, vyrážka, vznik modřin, bolest, pruritus a hematom). U pacientů s TIO byla frekvence reakcí v místě injekce na základě údajů z dlouhodobých studií 22 % (reakce v místě injekce, bolest v místě injekce a otok v místě injekce).

Hypersenzitivita Pediatričtí pacienti s XLH: Hypersenzitivní reakce (např. reakce v místě injekce, vyrážka, kopřivka, otok obličeje, dermatitida, atd.) byly na základě údajů z klinických studií hlášeny u 39 % pediatrických pacientů. Všechny hlášené účinky byly mírně nebo středně závažné.

Dospělí pacienti s XLH nebo TIO: Hypersenzitivní reakce byly mírně nebo středně závažné.

• U pacientů s XLH, v placebem kontrolované léčebné části studie UX023-CL303 byla incidence potenciálních hypersenzitivních reakcí podobná (6 %) u dospělých léčených burosumabem a léčených placebem.

• U pacientů s TIO byla frekvence hypersenzitivních reakcí (vyrážka, léková erupce a hypersenzitivita) na základě údajů z dlouhodobých studií 30 %.

Snížení hladiny vitaminu D Pediatričtí pacienti s XLH:

• U přibližně 8 % pediatrických pacientů bylo po zahájení léčby burosumabem pozorováno snížení hladiny 25-hydroxy-vitaminu D v séru, pravděpodobně v důsledku zvýšené konverze na aktivovaný

• 1,25-dihydroxy-vitamin D. Doplnění inaktivním vitaminem D bylo úspěšné při navrácení jeho plazmatických hladin do normálu.

Hyperfosfatemie Dospělí pacienti s XLH nebo TIO:

• U pacientů s XLH, v placebem kontrolované léčebné části studie UX023-CL303 mělo ve skupině burosumabu během placebem kontrolovaného léčebného období 9 subjektů (13,2 %) vysokou hladinu fosfátu v séru nejméně jednou; u 5 z těchto 9 subjeků bylo zapotřebí snížení dávky předepsané protokolem. Po zahájení podávání burosumabu v otevřeném období pokračovací léčby mělo 8 subjektů (12,1 %) ve skupině placebo→burosumab vysoké hladiny fosfátu v séru. U čtyř z těchto 8 subjektů bylo zapotřebí snížení dávky předepsané protokolem. Dávka byla snížena o 50 % u všech pacientů splňujících kritéria předepsaná protokolem. U jednoho pacienta (1 %) došlo k druhému snížení dávky kvůli pokračující hyperfosfatemii.

• U pacientů s TIO zaznamenalo na základě údajů z dokončených dlouhodobých studií 11 % pacientů příhody hyperfosfatemie, které byly léčeny snížením dávky.

Syndrom neklidných nohou Dospělí pacienti s XLH nebo TIO:

• U pacientů s XLH, v placebem kontrolované léčebné části studie UX023-CL303, došlo u přibližně 12 % pacientů ve skupině léčené burosumabem a u 8 % ve skupině léčené placebem ke zhoršení již přítomného syndromu neklidných nohou nebo novému nástupu syndromu neklidných nohou s mírným až středním stupněm závažností.

• U pacientů s TIO zaznamenalo na základě údajů z dlouhodobých studií 11 % pacientů mírné až středně závažné příhody syndromu neklidných nohou.

Imunogenita Pediatričtí pacienti s XLH: Celkově byla u pediatrických pacientů, jimž byl burosumab podáván, incidence protilátek proti léku (anti-drug antibodies, ADA) burosumabu 10 % na základě údajů z klinických studií. Incidence neutralizujících ADA u pediatrických pacientů byla 3 %. S těmito nálezy nebyly spojeny žádné nežádoucí příhody, ztráta účinnosti nebo změny farmakokinetického profilu burosumabu.

Dospělí pacienti s XLH nebo TIO: Incidence pacientů s pozitivními ADA proti burosumabu v klinických studiích s dospělými pacienty s XLH nebo TIO, na základě údajů z dlouhodobých klinických studií, byla 15 %. U žádných z těchto pacientů nedošlo k tvorbě neutralizačních ADA. S těmito nálezy nebyly spojené žádné nežádoucí účinky, ztráta účinnosti ani změny farmakokinetického profilu burosumabu.

Nežádoucí účinky u pediatrických pacientů s TIO

• U pediatrických pacientů s TIO nejsou k dispozici žádné údaje (viz bod 5.1). Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

S předávkováním burosumabem nejsou zkušenosti. Burosumab byl podáván v pediatrických klinických hodnoceních pacientů s XLH bez toxicity limitující dávku za použití dávek až 2,0 mg/kg tělesné hmotnosti, při maximální dávce 90 mg každé dva týdny. V klinických hodnoceních

• u dospělých s XLH nebyla pozorována toxicita limitující dávku při dávkách až 1,0 mg/kg nebo maximální celkové dávce 128 mg každé 4 týdny. V klinických hodnoceních dospělých s TIO nebyla pozorována toxicita limitující dávku při použití dávek až do 2,0 mg/kg nebo maximální celkové dávky 184 mg každé 4 týdny. Management

• V případě předávkování se doporučuje přerušit podávání burosumabu a sledovat biochemickou odpověď.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii nemocí kostí, jiná léčiva ovlivňující stavbu a mineralizaci kosti, ATC kód: M05BX05.

Mechanismus účinku Burosumab je rekombinantní lidská monoklonální protilátka (IgG1), která se váže na růstový faktor fibroblastů 23 (FGF23) a inhibuje jeho aktivitu. Inhibicí FGF23 burosumab zvyšuje tubulární reabsorpci fosfátů v ledvinách a zvyšuje koncentraci 1,25-dihydroxy-vitaminu D v séru. Klinická účinnost u pediatrických pacientů s XLH Studie UX023-CL301

• V pediatrické studii UX023-CL301 bylo 61 pacientů ve věku 1 až 12 let (56 % žen; 44 % mužů, věk při první dávce, průměr 6,3 roku (směrodatná odchylka [Standard Deviation, SD]: 3,31 roku) randomizováno do skupiny s burosumabem (n = 29) nebo do skupiny s aktivní kontrolou (n = 32; perorální fosfát a aktivní vitamin D). Při vstupu do studie museli mít všichni pacienti absolvovanou léčbu perorálním fosfátem a aktivním vitaminem D po dobu nejméně 6 měsíců. Všichni pacienti měli rentgenograficky prokázané onemocnění kostí v důsledku XLH (skóre závažnosti rachitidy ≥ 2 [Rickets Severity Score, RSS]). Podávání burosumabu byl zahájeno dávkou 0,8 mg/kg každé 2 týdny a dávka byl zvýšena na 1,2 mg/kg, pokud nedošlo k dostatečné odpovědi, což bylo stanoveno za pomoci hladiny fosfátu v séru nalačno. Pacientům randomizovaným do skupiny s aktivní kontrolou byla podávána vícekrát denně dávka perorálního fosfátu a aktivního vitaminu D.

Primárním cílovým parametrem účinnosti byla změna závažnosti rachitidy ve 40. týdnu stanovená pomocí skóre celkového rentgenografického projevu změny (Radiographic Global Impression of Change, RGI-C) porovnaná mezi skupinou užívající burosumab a skupinou s aktivní kontrolou.

RGI-C je relativní hodnotící stupnice, která porovnává známky rachitidy před léčbou a po léčbě, k čemuž se využívá 7bodová stupnice hodnotící změny stejných abnormalit jako v případě RSS (jak je popsáno níže). Skóre se pohybuje od -3 (což představuje závažné zhoršení rachitidy) do +3 (což představuje úplné vymizení rachitidy).

Závažnost rachitidy u pediatrických pacientů byla měřena pomocí RSS, rentgenografické skórovací metody založené na posouzení roztřepení metafýz, pohárkovitého tvaru metafýz a podílu postižení růstové ploténky. Ve studii UX023-CL301 bylo RSS hodnoceno pomocí předdefinované stupnice zaměřené na specifické abnormality na zápěstí a kolenou.

Všichni pacienti (n = 61) dokončili 64týdenní období randomizované léčby. U žádného pacienta nebyla dávka snížena a u 8 (28 %) pacientů léčených burosumabem byla dávka navýšena na

• 1,2 mg/kg. Do období prodloužení léčby vstoupilo celkem 51 pacientů, 26 pacientů ve skupině aktivní kontrola→burosumab a 25 pacientů ve skupině burosumab→burosumab, kteří byli léčeni burosumabem až 124 týdnů.

Výsledky primární účinnosti Výraznější vymizení rachitidy ve 40. týdnu bylo pozorováno při léčbě burosumabem ve srovnání se skupinou s aktivní kontrolou a tento účinek byl pozorován i v 64. týdnu, jak je znázorněno na obrázku 1. Tyto výsledky se udržely až do 88. týdne (n = 21).

Obrázek 1: Skóre RGI-C (průměr ± SE) – primární cílový parametr účinnosti ve 40. týdnu av 64. týdnu (kompletní sada pro analýzu)

Výsledky sekundární účinnosti Výsledky klíčových sekundárních cílových parametrů účinnosti ve 40. týdnu a v 64. týdnu jsou uvedeny v tabulce 3. Tyto výsledky se udržely až do 88. týdne (n = 21).

Tabulka 3: Výsledky sekundárních cílových parametrů účinnosti

• a: změna od počáteční hodnoty do 40. týdne z modelu ANCOVA
• b: změna od počáteční hodnoty do 64. týdne z modelu GEE

Hladina fosfátu v séru Při každé studijní návštěvě, při které byla v obou skupinách hodnocena hladina fosfátu v séru, byly změny fosfátu v séru na začátku studie větší ve skupině užívající burosumab ve srovnání s aktivní kontrolní skupinou (p < 0,0001; model GEE) (obrázek 2).

Obrázek 2: Koncentrace fosfátu v séru a změna od počáteční hodnoty (mg/dl) (průměr ± SE)dle léčebné skupiny (farmakodynamická sada pro analýzu)

Poznámka: Přerušovaná čára na obrázku označuje dolní mez normy referenčního rozmezí hladiny fosfátu v séru, 3,2 mg/dl (1,03 mmol/l).

Během období prodloužení léčby (66. týden až 140. týden) byly výsledky prodloužené léčby burosumabem v obou skupinách (burosumab→burosumab (n = 25) a aktivní kontrola→burosumab (n = 26)) zachovány.

Studie UX023-CL201

• V pediatrické studii UX023-CL201 bylo léčeno 52 pediatrických pacientů s XLH ve věku od 5 do 12 let (průměr 8,5 let; směrodatná odchylka SD1,87) po úvodní období 64 týdnů, přičemž podání dávky probíhalo jednou za dva týdny (Q2W) nebo jednou za čtyři týdny (Q4W). Poté následovala dvě

období prodloužení léčby s podáváním dávky Q2W všem pacientům; první období až 96 týdnů (celkem 160 týdnů) a další období až 56 týdnů pro účely analýzy bezpečnosti.

Skoro u všech pacientů byla rentgenograficky prokázána přítomnost rachitidy na začátku studie a skoro všichni pacienti byli dříve léčeni perorálními fosfáty a analogy vitaminu D v průměru (SD) po dobu 7 (2,4) let. Tato konvenční terapie byla ukončena 2 ‒ 4 týdny před zahájením léčby burosumabem. Dávka burosumabu byla upravena tak, aby se cílová koncentrace fosfátu v séru nalačno pohybovala v rozmezí 3,50 až 5,02 mg/dl (1,13 až 1,62 mmol/l). V prvních 64 týdnech byl 26 z 52 pacientů burosumab podáván Q4W. Dvaceti šesti z 52 pacientů byl burosumab podáván Q2W

• v průměrných dávkách (min., max.) 0,73 (0,3; 1,5); 0,98 (0,4; 2,0) a 1,04 (0,4; 2,0) mg/kg v 16., 40., resp. 64. týdnu a v maximální dávce 2,0 mg/kg.

Burosumab zvýšil koncentraci fosfátu v séru a zvýšil poměr maximální tubulární resorpce fosfátu (Tubular Maximum Phosphate Reabsorption, TmP) a míry glomerulární filtrace (Glomerular Filtration Rate, GFR) TmP/GFR. Ve skupině Q2W se průměrná (SD) koncentrace fosfátu v séru zvýšila z 2,38 (0,405) mg/dl (0,77 (0,131) mmol/l) na začátku studie na 3,3 (0,396) mg/dl

• (1,07 (0,128) mmol/l) ve 40. týdnu a tato koncentrace se udržela do 64. týdne s hodnotou 3,35 (0,445) mg/dl (1,08 (0,144) mmol/l). Zvýšené hladiny fosfátu v séru se udržely až do 160. týdne (n = 52).

Aktivita alkalické fosfatázy Průměrná (SD) celková aktivita alkalické fosfatázy (alkaline phosphatase, ALP) v séru byla 459 (105) U/l na začátku studie a snížila se na 369 (76) U/l v 64. týdnu (-19,6 %; p < 0,0001); pokles byl podobný v obou skupinách. Celkově se snížené hladiny ALP udržely až do 160. týdne.

Podíl alkalické fosfatázy v séru pocházející z kostí (bone-derived alkaline phosphatase, BALP) byl 165 (52) μg/l [průměr (SD)] na začátku studie a 115 (31) μg/l v 64. týdnu (průměrná změna: -28,5 %); pokles byl podobný v obou skupinách. Celkově se snížené hladiny BALP udržely až do 160. týdne.

Ve studii UX023-CL201 byl stupeň závažnosti rachitidy u pediatrických pacientů stanoven za použití RSS, jak je popsáno výše, což bylo stanoveno za použití předem definované stupnice přihlížející ke specifickým abnormalitám zápěstí a kolen. Jako doplněk k hodnocení RSS byla použita hodnotící stupnice RGI-C. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 4.

Tabulka 4: Odpověď rachitidy u dětí ve věku 5‒12 let, kterým byl podáván burosumab vestudii UX023-CL201

a: Výpočty průměrů stanovených metodou nejmenších čtverců a p-hodnot vycházejí z odhadnutého zobecněného modelu rovnice, zohledňujícího RSS na začátku studie, návštěvy a režim a jejich interakce.

Studie UX023-CL205

• V pediatrické studii UX23-CL205 byl burosumab hodnocen u 13 pacientů s XLH ve věku 1 až 4 roky (průměr 2,9 let; SD 1,1) po léčebné období 64 týdnů. Dvanácti pacientům byl nadále podáván burosumab po dobu dalších 96 týdnů během prodlouženého období, s maximální délkou podávání 160 týdnů. U všech pacientů byla rentgenograficky prokázána přítomnost rachitidy na začátku studie a 12 pacientů bylo dříve léčeno perorálními fosfáty a analogy vitaminu D v průměru (SD) po dobu 16,7 (14,4) měsíců. Tato konvenční terapie byla ukončena 2 ‒ 6 týdnů před zahájením léčby burosumabem. Burosumab byl pacientům podáván v dávce 0,8 mg/kg každé dva týdny.

Průměrná (SD) koncentrace fosfátu v séru nalačno se zvýšila z 2,51 (0,284) mg/dl (0,81 (0,092) mmol/l) na začátku studie na 3,47 (0,485) mg/dl (1,12 (0,158) mmol/l) ve 40. týdnu a zvýšené hodnoty přetrvávaly do 160. týdne.

Aktivita alkalické fosfatázy v séru Průměrná (SD) celková aktivita alkalické fosfatázy v séru byla 549 (193,8) U/l na začátku studie a snížila se na 335 (87,6) U/l ve 40. týdnu (průměrná změna: -36,3 %). Snížená celková aktivita alkalické fosfatázy v séru se během dlouhodobé léčby udržela do 160. týdne.

Skóre závažnosti rachitidy (Rickets Severity Score, RSS) Průměrná hodnota celkového RSS snížila z 2,92 (1,367) na začátku studie na 1,19 (0,522) ve

40. týdnu, což odpovídá změně průměru stanoveného metodou nejmenších čtverců (standardní chyba [Standard Error, SE]) oproti začátku studie -1,73 (0,132) (p < 0,0001). RSS se udržela do 64., 112. a 160. týdne.

Celkový rentgenografický projev změny (Radiographic Global Impression of Change, RGI-C) Po 40 týdnech léčby burosumabem byla průměrná hodnota celkového skóre RGI-C stanovená metodou nejmenších čtverců (SE) +2,21 (0,071) u všech 13 pacientů (p < 0,0001), což prokazuje zmírnění příznaků rachitidy. Podle celkového skóre RGI-C ≥ +2,0 bylo všech 13 pacientů považováno za RGI-C respondéry. Celkové skóre RGI-C se udrželo do 64., 112. a 160. týdne.

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s burosumabem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v indikaci X-vázané hypofosfatemie. Informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2.

Klinická účinnost u dospělých s XLH Studie UX023-CL3030

• Studie UX023-CL303 je randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontolovaná studie

• u 134 dospělých pacientů s XLH. Studie zahrnovala 24týdenní placebem kontrolovanou léčebnoou fázi, po níž následovalo 24týdenní otevřenéobdobí, v němž všichni pacienti dostávali burosumab. Během studie nebylo povoleno podávání perorálního fosfátu a aktivních analogů vitaminu D. Burosumab byl podáván v dávce 1 mg/kg každé 4 týdny. Primárním cílovým parametrem této studie byla normalizace hladiny fosfátu v séru během 24týdenního dvojitě zaslepeného období. Sekundární klíčové cílové parametry zahrnovaly nejhorší bolest naměřenou pomocí škály krátkého inventáře bolesti (Brief Pain Inventory, BPI) a ztuhlost a fyzickýchí funkce měřené indexem WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis, WOMAC). Výzkumné cílové parametry zahrnovaly hojení fraktury a pseudofraktury, entezopatii, šestiminutový test chůze, ovlivnění bolesti podle BPI, nejhorší únavu podle krátkého inventáře únavy (Brief Fatigue Inventory, BFI) a celkovéskóre únavy podle BFI.

Při vstupu do studie byl střední věk pacientů 40 let (v rozmezí od 19 do 66 let) a 35 % pacientů byli muži. 66 pacientů bylo randomizováno pro léčbu placebem a 68 pro léčbu burosumabem; na počátku studie byla průměrná (SD) koncentrace fosfátu v séru 0,62 (0,10) mmol/l [1,92 (0,32) mg/dl] ve skupině s placebem a 0,66 (0,1) mmol/l [2,03 (0,30) mg/dl] ve skupině léčené burosumabem.

• V případě primárního cílového parametru účinnosti dosáhl během 24. týdne větší podíl pacientů léčených burosumabem průměrné hladiny fosfátu v séru nad dolní hranici normálu (lower limit of normal, LLN) v porovnání se skupinou s placebem (tabulka 5 a obrázek 3).

• Tabulka 5: Podíl dospělých pacientů dosahujících průměrných hodnot koncentrací fosfátu v séru nad LLN při dávkách ze středu dávkového intervalu ve studii UX023-CL303 (dvojitě zaslepné období)

95 % CI jsou vypočítány metodou Wilsonova skóre. a Hodnota p je z Cochranova-Mantelova-Haenszelova (CMH) testování na spojení mezi dosažením primárního cílového

parametru a léčebnou skupinu upraveného podle randomiční stratifikace.

Obrázek 3: Průměrné (± SE) maximální koncentrace fosfátu v séru (mg/dl [mmol/l])

Pacientem hlášená bolest, fyzická funkce a ztuhlost Změna oproti počáteční hodnotě ve 24. týdnu se projevila větším rozdílem u burosumabu v porovnání s placebem u bolesti hlášené pacientem (BPI), fyzické funkce (index WOMAC) a ztuhlosti (index WOMAC). Průměrný (SE) rozdíl mezi léčebnými skupinami (burosumab-placebo) dosahuje statistické významnosti pro ztuhlost podle WOMAC v 24. týdnu. Podrobnosti jsou uvedeny

• v tabulce 6.

Tabulka 6: Změny skóre bolesti hlášené pacientem, fyzické funkce a ztuhlosti oprotipočáteční hodnotě do 24. týdne a analýza rozdílů ve 24. týdnu

Šestiminutový test chůze Tento test fyzické námahy byl proveden u všech pacientů na počátku studie, ve 12., 24., 36. a 48. týdnu (průměrný rozdíl LS ve změně oproti počáteční hodnotě, burosumab → placebo, tabulka 7). Zlepšení pokračovalo až do 48. týdne, kdy ušlá vzdálenost vzrostla z 357 m na počátku studie na 393 m v 48. týdnu. Pacienti, kteří byli převedeni z placeba na burosumab dosáhli podobných zlepšení po 24 týdnech léčby.

Tabulka 7: Šestiminutový test chůze (SD) na počátku studie a v 24. Týdnu, metodanejmenších čtverců (SE)

Radiografické hodnocení fraktur a pseudofraktur Ve studii UX023-CL303 byl proveden průzkum kostry na počátku studie, aby byly odhaleny fraktury a pseudofraktury spojené s osteomalacií. U 52 % (70/134) pacientů se na počátku studie objevily buď aktivní fraktury (12 %, 16/134), nebo aktivní pseudofraktury (47 %, 63/134). Po léčbě burosumabem vykazovalo více pacientů hojenífraktur a pseudofraktur v porovnání se skupinou s placebem (obrázek 4). Během období placebem kontrolované léčby až do 24. týdne se u 68 pacientů dostávajících burosumab objevilo 6 nových fraktur nebo pseudofraktur v porovnání s 8 novými abnormalitami u 66 pacientů dostávajících placebo. Z nových fraktur vzniklých před 48. týdnem se většina (10/18) uzdravila nebo částečně uzdravila do konce studie.

Obrázek 4: Procento uzdravených aktivních fraktur a pseudofraktur ve studii UX023-CL303

Na počátku studie bylo průměrné (SD) celkové zatížení kalkaneární entezopatií (součet superiorních a inferiorních kalkaneálních ostruh) 5,64 (3,12) cm ve skupině léčené burosumabem a 5,54 (3,1) cm ve skupině s placebem. Ve 24. týdnu bylo průměrné (SD) celkové zatížení kalkaneární entezopatií 5,90 (3,56) cm ve skupině burosumab→burosumab a 4,07 (2,38) cm ve skupině placebo→burosumab.

• U výzkumných cílových parametrů skóre ovlivnění bolesti podle BPI, nejhorší únavy podle BFI a celkové únavy podle BFI nebyl v léčebných ramenech pozorován žádný významný rozdíl. Histomorfometrie kostí u dospělých

• Studie UX023-CL304 Studie UX023-CL3034 je 48týdenní, otevřená studie s jedním ramenem u dospělých pacientů s XLH za účelem vyhodnocení účinků burosumabu na zlepšení osteomalacie na základě histologického a histomorfometrického vyhodnocení biopsií z hřebenu kyčelní kosti. Pacienti dstávali 1,0 mg/kg burosumabu každé 4 týdny. Během studie nebylo povoleno podávání perorálního fosfátu a aktivních analogů vitaminu D.

Do studie bylo zařazeno 14 pacientů a na jejím počátku byl průměrný věk pacientů 40 let (v rozmezí od 25 do 52 let), přičemž 43 % pacientů byli muži. Po 48 týdnech léčby ve studii UX023-CL304 byly k dispozici párové biopsie od 11 pacientů, uzdravení osteomalacie bylo pozorováno u všech deseti vyhodnotitelných pacientů, což se projevilo sníženími poměru osteoidního objemu a kostního objemu (osteoid volume/bone volume, OV/BV) na 11,9 % (6,6) oproti průměrnému (SD) skóre 26,1 % (12,4)

na počátku studie. Tloušťka osteoidu (osteoid thickness, O.Th) klesla u 11 vyhodnotitelných pacientů z průměru (SD) 17,2 (4,1) mikrometru na 11,6 (3,1) mikrometru.

Klinická účinnost u dospělých pacientů s osteomalácií indukovanou tumorem Burosumab byl hodnocen ve dvou jednoramenných otevřených studiích, do kterých bylo zařazeno celkem 27 dospělých pacientů s TIO. Perorálně podávané fosfáty a aktivní analoga vitaminu D byla vysazena 2-10 týdnů před zahájením léčby burosumabem. Pacientům byl podáván burosumab každé 4 týdny v počáteční dávce 0,3 mg/kg podle tělesné hmotnosti tak, aby bylo dosaženo hladiny fosfátu v séru nalačno 2,5 až 4,0 mg/dl [0,81 až 1,29 mmol/l]. Do studie UX023T-CL201 bylo zařazeno 14 dospělých pacientů s potvrzenou diagnózou hypofosfatemie spojené s FGF23, která byla indukována základním nádorem, který nebylo možné chirurgicky odstranit nebo jej nebylo možné lokalizovat. Osm pacientů byli muži a věkové rozmezí všech pacientů bylo od 33 do 68 let (medián 59,5 roku). Průměrná (SD) dávka burosumabu byla 0,83 (0,41) mg/kg ve 20. týdnu, 0,87 (0,49) mg/kg ve 48. týdnu, 0,77 (0,52) mg/kg v 96. týdnu a 0,67 (0,54) mg/kg ve 144. týdnu. Do studie KRN23-002 bylo zařazeno 13 dospělých pacientů z Japonska a Jižní Koreje s potvrzenou diagnózou TIO. Šest pacientů byli muži a věkové rozmezí všech pacientů bylo od 41 do 73 let (medián 58,0 let). Průměrná (SD) dávka burosumabu byla 0,91 (0,59) mg/kg ve 48. týdnu a 0,96 (0,70) mg/kg v 88. týdnu. Fosfáty v séru

• V obou studiích burosumab zvýšil průměrné hladiny fosfátů v séru, které zůstaly stabilní po celou dobu studie, jak je znázorněno na obrázcích 5 a 6, v uvedeném pořadí.

• Obrázek 5: Studie UX023T-CL201 koncentrace fosfátu v séru (mg/dl) (průměr ± SD) Poznámka: Přerušovaná linka na obrázku označuje dolní limit referenčního rozmezí fosfátu v séru, 2,5 mg/dl (0,81 mmol/l)

*Před vysazením perorálně podávaných fosfátů/vitaminu D; tyto hodnoty byly odečteny před zařazením do studie

• Obrázek 6: Studie KRN23-002 koncentrace fosfátu v séru (mg/dl) (průměr ± SD) Poznámka: Přerušovaná linka na obrázku označuje dolní limit referenčního rozmezí fosfátu v séru, 2,5 mg/dl (0,81 mmol/l)

*Před vysazením perorálně podávaných fosfátů/vitaminu D; tyto hodnoty byly odečteny před zařazením do studie

Ve studii UX023T-CL201 se poměr TmP/GFR u těchto pacientů zvýšil z průměrné výchozí hodnoty (SD) 1,12 (0,54) mg/dl [0,36 (0,17) mmol/l] na 2,12 (0,64) mg/dl [0,68 (0,21) mmol/l] ve 48. týdnu a zůstal stabilní až do 144. týdne. Ve studii KRN23-002 se poměr TmP/GFR zvýšil z průměrné výchozí hodnoty (SD) 1,15 (0,43) mg/dl [0,46 (0,17) mmol/l] na 2,30 (0,48) mg/dl [0,92 (0,19) mmol/l] ve 48. týdnu.

Histomorfometrie kostí Ve studii UX023T-CL201 byly u 11 pacientů provedeny párové kostní biopsie; změny byly hodnoceny po 48 týdnech léčby. Histomorfologické parametry jsou uvedeny níže v tabulce 8 jako průměrná skupinová měření na začátku a ve 48. týdnu, následovaná průměrem relativních změn individualizovaných měření.

Tabulka 8: Změny histomorfologických parametrů ve studii UX023T-CL201

Radiografické posouzení Před léčbou a po léčbě až do 144. týdne byly prováděny skeny kostí celého těla pomocí značeného 99mtechnecia a rentgenových skeletálních vyšetření, za účelem zhodnocení množství fraktur a pseudofraktur. Z obou vyšetření (skenů kostí i rentgenu) bylo patrné snížené množství fraktur a pseudofraktur.

Pediatričtí pacienti s TIO S pediatrickými pacienty s TIO v jakémkoliv věku nebyla provedena žádná klnická hodnocení. Dávkování burosumabu u pediatrických pacientů s TIO bylo stanoveno na základě farmakokinetického modelování a simulace (viz bod 5.2).

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s burosumabem u všech podskupin pediatrické populace v léčbě osteomalacie indukované tumorem. Informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2.

• 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce

Absorpce burosumabu ze subkutánních injekčních míst do krevního oběhu je skoro úplná. Po subkutánním podání je medián doby do dosažení maximální koncentrace burosumabu v séru (Tmax) přibližně 7–13 dnů. Maximální koncentrace v séru (Cmax) a plocha pod křivkou závislosti koncentrace burosumabu v séru na čase (Area Under Curve, AUC) jsou v rozmezí dávek 0,1 ‒ 2,0 mg/kg úměrné dávce.

Distribuce

• U pacientů s XLH se pozorovaný distribuční objem buroszumabu blížil objemu plazmy, což svědčí pro omezenou extravaskulární distribuci. Biotransformace

Burosumab jako původní imunoglobulin je složen pouze z aminokyselin a sacharidů a je nepravděpodobné, že by se eliminoval prostřednictvím jaterních metabolických mechanismů. Předpokládá se, že jeho metabolismus a eliminace probíhají cestami clearance imunoglobulinů, které vedou k jeho degradaci na malé peptidy a jednotlivé aminokyseliny.

Eliminace Vzhledem k velikosti molekuly se nepředpokládá, že by se burosumab vylučoval přímo. Clearance burosumabu závisí na tělesné hmotnosti a odhaduje se na 0,290 l/den u typické dospělé osoby (70 kg) s XLH a 0,136 l/den u typického pediatrického pacienta (30 kg) s XLH, což odpovídá jeho

dispozičnímu poločasu (t1/2) v séru pohybujícímu se přibližně od 16 do 19 dnů. Na základě odhadů t1/2 je odhadovaná doba k dosažení plató expozic ustáleného stavu přibližně 67 dnů. Po podání více dávek pediatrickým pacientům dosáhnou pozorované koncentrace v séru rovnovážného stavu za 8 týdnů po zahájení léčby.

Linearita/nelinearita Burosumab vykazuje časově invariantní farmakokinetiku, která je lineární vzhledem k dávce v rozmezí subkutánních dávek 0,1 až 2,0 mg/kg. Farmakokinetický(é)/farmakodynamický(é) vztah(y)

• U subjektů s XLH a TIO je při subkutánní cestě podání přímý farmakokineticko-farmakodynamický vztah mezi koncentracemi buroszumabu v séru a zvýšenými koncentrace fosfátu v séru pozorován a dobře popsán pomocí modelu Emax/EC50. Koncentrace burosumabu a fosfátu v séru, stejně jako TmP/GFR, se zvyšovaly a snižovaly paralelně a dosahovaly maximálních hodnot přibližně ve stejném časovém bodě po každé dávce, což svědčí pro přímý farmakokineticko-farmakodynamický vztah. Hodnota AUC pro změnu fosfátu v séru, TmP/GFR a 1,25(OH)2D se oproti začátku studie lineárně zvětšovala se zvětšující se hodnotou AUC burosumabu. Farmakokinetika/farmakodynamika v pediatrické populaci

Ve farmakokinetice a farmakodynamice nebyl u pediatrických pacientů pozorován významný rozdíl v porovnání s farmakokinetikou/farmakodynamikou v dospělé populaci. Clearance a distribuční objem burosumabu jsou závislé na tělesné hmotnosti.

Pediatričtí pacienti s TIO Úvodní dávka burosumabu pro pediatrické pacienty s TIO je založena na populačním PK/PD modelu a simulacích, které naznačují, že úvodní dávka 0,4 mg/kg každé 2 týdny pro děti ve věku 1 rok ‒ 12 let a 0,3 mg/kg každé 2týdny pro dospívající ve věku 13‒17 let předpokládá, že u části pediatrických pacientů s TIO dosáhne hladina fosfátu v séru normálních hodnot. U těchto pacientů lze titrovat dávku až na maximum 2,0 mg/kg každé 2 týdny (nejvyšší simulovaná dávka).

Zvláštní populace Populační FK analýzy používající data od pediatrických a dospělých subjektů s XLH a dospělých pacientů s TIO naznačují, že věk, pohlaví, rasa, etnický původ, hladina albuminu v séru na počátku studie, hladina alkalické fosfatázy v séru na počátku studie, hladina alaninaminotransferázy v séru na počátku stuide a clearance kreatininu ≥ 49,9 ml/min na počátku studie nebyly významnými prediktory FK burosumabu. Na základě populační PK analýzy byly PK charakteristiky burosumabu u pacientů s XLH a TIO podobné. Postprandiální účinek na fosfát a vápník v séru Účinek burosumabu na hladiny fosfátu a kalcia v séru po jídle byl zkoumán ve dvou dílčích studiích (studie UX023-CL301 a UX023-CL303) s 13 pediatrickými pacienty (ve věku > 3 roky) a 26 dospělými pacienty (ve věku 24–65 let). Na konci léčebného intervalu u pediatrických pacientů a uprostřed intervalu u dospělých byly měřeny hodnoty fosfátu a vápníkuv séru. Vzorky krve byly odebrány nalačno a za 1–2 hodiny po standardizovaném jídle. Léčba burosumabem nezpůsobila postprandiální výchylky hladin fosfátu v séru nebo vápníku v séru nad horní hranice normálích hodnot upravené podle věku u jakéhokoli pediatrického nebo dospělého subjektu v dílčích studiích.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

• V neklinických studiích s normálními zvířaty byly nežádoucí účinky pozorovány při expozicích, které vedly ke koncentraci fosfátu v séru převyšující horní hranici normálních hodnot. Tyto účinky odpovídaly přehnané odpovědi na inhibici normálních hladin FGF23, což mělo za následek suprafyziologické zvýšení fosfátu v séru nad horní hranici normálních hodnot.

Ve studiích u králíků a dospělých a juvenilních makaků jávských (Macaca fascicularis) byla prokázána zvýšení fosfátu a 1,25(OH)2D v séru závislá na dávce, což potvrzuje farmakologické působení burosumabu u těchto živočišných druhů. U normálních zvířat byly z důvodu hyperfosfatemie pozorovány ektopická mineralizace v mnoha tkáních a orgánech (např. v ledvinách, srdci, plicích a aortě) a v některých případech s tím související sekundární následky (např. nefrokalcinóza) při dávkách burosumabu, které u zvířat vedly ke koncentracím fosfátu v séru vyšší než přibližně 8 mg/dl

• (2,6 mmol/l). Na myším modelu XLH bylo při odpovídajících hladinách fosfátu v séru pozorováno významné snížení incidence ektopické mineralizace, což svědčí pro hypotézu, že riziko mineralizace je menší za přítomnosti nadbytku FGF23.

Mezi kostní účinky pozorované u dospělých a juvenilních opic patřily změny markerů kostního metabolismu, zvýšení tloušťky a denzity kortikální kosti, zvýšená denzita celé kosti a ztluštění dlouhých kostí. Tyto změny byly následkem hladin fosfátu v séru převyšujících horní hranici normálních hodnot, které urychlily obrat kosti a při testovaných dávkách vedly také k periostální hyperostóze a snížení síly kosti u dospělých zvířat, ale ne u juvenilních zvířat. Burosumab nepodporoval abnormální vývoj kosti, protože u juvenilních zvířat nebyly zaznamenány změny v délce femuru ani v síle kosti. Kostní změny odpovídaly farmakologii burosumabu a roli fosfátu při mineralizaci, metabolismu a obratu kosti.

• V toxikologických studiích s opakovanou dávkou u makaků jávských, s délkou trvání až 40 týdnů, byla u samců pozorována mineralizace rete testis / semenotvorných kanálků; při analýze spermatu

však nebyly pozorovány žádné změny. V těchto studiích nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky na samičí reprodukční orgány.

• V reprodukční a vývojové toxikologické studii, provedené u březích makaků jávských, byla pozorována středně silná mineralizace placenty u březích zvířat, kterým byl podán burosumab v dávce 30 mg/kg, a objevila se u zvířat s maximální koncentrací fosfátu v séru vyšší než přibližně 8 mg/dl (2,6 mmol/l). U březích opic byly při dávkách ≥ 0,3 mg/kg, odpovídajících expozicím burosumabu, které jsou ≥ 0,875- až 1,39násobkem přepokládaných klinických hladin, pozorovány zkrácení období gestace a s tím související zvýšená incidence předčasných porodů. Burosumab byl detekován v séru plodů, což prokazuje, že byl burosumab transportován přes placentu do plodu. Nebyly prokázány teratogenní účinky. Ektopická mineralizace nebyla pozorována u plodů ani potomků a burosumab neměl vliv na prenatální a postnatální růst včetně přežití potomků.

• V předklinických studiích byla pozorována ektopická mineralizace u normálních zvířat, nejčastěji v ledvinách, při podání burosumabu v dávkách, které vedly ke koncentraci fosfátu v séru vyšší než 8 mg/dl (2,6 mmol/l). U pacientů s XLH léčených burosumabem za účelem dosažení normálních hladin fosfátu v séru nebylo v klinických hodnoceních pozorováno nové ani klinicky významné zhoršení nefrokalcinózy ani ektopické mineralizace.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

• 6.1 Seznam pomocných látek

Histidin Sorbitol (E 420) Polysorbát 80 (E 433) Methionin Zředěná kyselina chlorovodíková (10%) (na úpravu pH) Voda pro injekci

• 6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.

• 6.3 Doba použitelnosti

3 roky. CRYSVITA injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána po dobu 48 hodin při teplotě 25 °C, pokud je přípravek chráněn před světlem. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele.

• 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v chladničce (2 °C až 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
• 6.5 Druh obalu a obsah balení

CRYSVITA injekční roztok v injekčních lahvičkách Injekční lahvička z čirého skla s butylovou pryžovou zátkou a hliníkovým uzávěrem.

Velikost balení: jedna injekční lahvička. CRYSVITA injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Injekční stříkačka z čirého skla třídy I s jehlou z nerezové oceli. Injekční stříkačka je uzavřena pevnou krytkou jehly z polypropylenu a elastomeru a bromobutylovou pryžovou zátkou pístu laminovanou fluoropolymerem. Různé síly léčivého přípravku lze identifikovat pomocí různě barevného pístu:

• 10 mg (modrá), 20 mg (červená) a 30 mg (zelená). Velikost balení: jedna předplněná injekční stříkačka.

• 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním CRYSVITA injekční roztok v injekčních lahvičkách Každá injekční lahvička je pouze k jednorázovému použití. Před použitím injekční lahvičku neprotřepávejte.

Před podáním je třeba roztok vizuálně zkontrolovat. Roztok má být čirý až mírně opalizující, bezbarvý až světle hnědožlutý. Pokud je roztok zakalený, zabarvený nebo obsahuje částice, nesmí být použit.

Po vyjmutí injekční lahvičky z chladničky nechte injekční lahvičku 30 minut při pokojové teplotě, než burosumab podáte.

Při podávání burosumabu je nutné dodržovat aseptické postupy a používat jednorázové sterilní injekční stříkačky a injekční jehly.

CRYSVITA injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Před podáním je třeba roztok vizuálně zkontrolovat. Tekutina má být čirá až mírně opalizující, bezbarvá až světle hnědožlutá. Přípravek nepoužívejte, pokud je roztok zakalený, změnil barvu nebo obsahuje částice.

Po vyjmutí předplněné injekční stříkačky z chladničky nechte injekční stříkačku před injekcí burosumabu 45 minut temperovat na pokojovou teplotu.

Úplný návod k subkutánnímu podání burosumabu v předplněné injekční stříkačce je uveden na konci příbalové informace.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Kyowa Kirin Holdings B.V. Bloemlaan 2 2132NP Hoofddorp Nizozemsko

+31 (0) 237200822 [email protected]

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA

• EU/1/17/1262/001
• EU/1/17/1262/002
• EU/1/17/1262/003
• EU/1/17/1262/004
• EU/1/17/1262/005
• EU/1/17/1262/006

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 19. února 2018 Datum posledního prodloužení registrace: 21. února 2022

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

PŘÍLOHA II

• A. VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• A. VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce biologické léčivé látky Kyowa Kirin Co., Ltd. Takasaki Plant 100-1 Hagiwara-machi Takasaki 370-0013 Gunma JAPONSKO Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží allphamed PHARBIL Arzneimittel GmbH Hildebrandstr. 10-12 37081 Göttingen NĚMECKO Kyowa Kirin Holdings B.V. Bloemlaan 2 2132NP Hoofddorp Nizozemsko V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za propouštění dané šarže.

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)

Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) předloží první PSUR pro tento léčivý přípravek do 6 měsíců od jeho registrace.

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

CRYSVITA 10 mg injekční roztok burosumab

Jedna injekční lahvička obsahuje 10 mg burosumabu v 1 ml roztoku.

Pomocné látky: histidin, sorbitol (E 420), polysorbát 80 (E 433), methionin, zředěná kyselina chlorovodíková (10%) a voda pro injekci.

Injekční roztok

• 1 injekční lahvička

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Subkutánní podání. Pouze pro jednorázové použití. Před použitím neprotřepávejte.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Uchovávejte v chladničce. Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Kyowa Kirin Holdings B.V. Bloemlaan 2 2132NP Hoofddorp Nizozemsko

• EU/1/17/1262/001

Lot

CRYSVITA 10 mg

• 2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

CRYSVITA 10 mg injekce burosumab s.c.

EXP

Lot

1 ml

CRYSVITA 20 mg injekční roztok burosumab

Jedna injekční lahvička obsahuje 20 mg burosumabu v 1 ml roztoku.

Pomocné látky: histidin, sorbitol (E 420), polysorbát 80 (E 433), methionin, zředěná kyselina chlorovodíková (10%) a voda pro injekci.

Injekční roztok 1 injekční lahvička

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Subkutánní podání. Pouze pro jednorázové použití. Před použitím neprotřepávejte.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Uchovávejte v chladničce. Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Kyowa Kirin Holdings B.V. Bloemlaan 2 2132NP Hoofddorp Nizozemsko

• EU/1/17/1262/002

Lot

CRYSVITA 20 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

CRYSVITA 20 mg injekce burosumab s.c.

EXP

Lot

1 ml

CRYSVITA 30 mg injekční roztok burosumab

Jedna injekční lahvička obsahuje 30 mg burosumabu v 1 ml roztoku.

Pomocné látky: histidin, sorbitol (E 420), polysorbát 80 (E 433), methionin, zředěná kyselina chlorovodíková (10%) a voda pro injekci.

Injekční roztok 1 injekční lahvička

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Subkutánní podání. Pouze pro jednorázové použití. Před použitím neprotřepávejte.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Uchovávejte v chladničce. Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Kyowa Kirin Holdings B.V. Bloemlaan 2 2132NP Hoofddorp Nizozemsko

• EU/1/17/1262/003

Lot

CRYSVITA 30 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

CRYSVITA 30 mg injekce burosumab s.c.

EXP

Lot

1 ml

CRYSVITA 10 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce burosumab

Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 10 mg burosumabu v 0,33 ml roztoku.

Pomocné látky: histidin, sorbitol (E 420), polysorbát 80 (E 433), methionin, zředěná kyselina chlorovodíková (10%) a voda pro injekci.

Injekční roztok 1 předplněná injekční stříkačka

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Subkutánní podání. Pouze pro jednorázové použití. Před použitím neprotřepávejte.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Uchovávejte v chladničce. Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Kyowa Kirin Holdings B.V. Bloemlaan 2 2132NP Hoofddorp Nizozemsko

• EU/1/17/1262/004

Lot

CRYSVITA 10 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

CRYSVITA 10 mg injekce burosumab s.c.

EXP

Lot

0,33 ml

CRYSVITA 20 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce burosumab

Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 20 mg burosumabu v 0,67 ml roztoku.

Pomocné látky: histidin, sorbitol (E 420), polysorbát 80 (E 433), methionin, zředěná kyselina chlorovodíková (10%) a voda pro injekci.

Injekční roztok 1 předplněná injekční stříkačka

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Subkutánní podání. Pouze pro jednorázové použití. Před použitím neprotřepávejte.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Uchovávejte v chladničce. Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Kyowa Kirin Holdings B.V. Bloemlaan 2 2132NP Hoofddorp Nizozemsko

• EU/1/17/1262/005

Lot

CRYSVITA 20 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

CRYSVITA 20 mg injekce burosumab s.c.

EXP

Lot

0,67 ml

CRYSVITA 30 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce burosumab

Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 30 mg burosumabu v 1 ml roztoku.

Pomocné látky: histidin, sorbitol (E 420), polysorbát 80 (E 433), methionin, zředěná kyselina chlorovodíková (10%) a voda pro injekci.

Injekční roztok 1 předplněná injekční stříkačka

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Subkutánní podání. Pouze pro jednorázové použití. Před použitím neprotřepávejte.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Uchovávejte v chladničce. Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Kyowa Kirin Holdings B.V. Bloemlaan 2 2132NP Hoofddorp Nizozemsko

• EU/1/17/1262/006

Lot

CRYSVITA 30 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

CRYSVITA 30 mg injekce burosumab s.c.

EXP

Lot

1 ml

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro uživatele

CRYSVITA 10 mg injekční roztok CRYSVITA 20 mg injekční roztok CRYSVITA 30 mg injekční roztok

burosumab

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
• Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek CRYSVITA a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek CRYSVITA používat
3. Jak se přípravek CRYSVITA používá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek CRYSVITA uchovávat
6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek CRYSVITA a k čemu se používá

Co je přípravek CRYSVITA Přípravek CRYSVITA obsahuje léčivou látku burosumab. Je to typ léku, který se označuje jako lidská monoklonální protilátka.

K čemu se přípravek CRYSVITA používá Přípravek CRYSVITA se používá k léčbě X-vázané hypofosfatemie (X-Linked Hypophosphataemia, XLH). Používá se u dětí a dospívajících ve věku od 1 do 17 let a u dospělých.

Přípravek CRYSVITA se používá u dětí a dospívajících ve věku 1 rok až 17 let a u dospělých k léčbě osteomalacie indukované (způsobené) nádorem (TIO), kde nádor, který toto onemocnění způsobuje, nelze úspěšně odstranit či nalézt.

Co je X-vázaná hypofosfatemie (XLH) X-vázaná hypofosfatemie (XLH) je genetické onemocnění.

• Lidé s XLH mají vyšší hladiny hormonu, který se označuje jako fibroblastový růstový faktor 23 (FGF23).

• FGF23 snižuje množství fosfátu v krvi.

• Nízká hladina fosfátu může způsobit, že kosti:

• u dětí a dospívajících nemohou řádně růst, u dětí, dospívajících a dospělých nemohou řádně tvrdnout,

• a klouby mohou bolet a být ztuhlé u všech pacientů.

Co je osteomalacie indukovaná nádorem (TIO)

• Lidé s TIO mají vyšší hladiny hormonu nazývaného FGF23 produkovaného určitými typy nádorů.

• FGF23 snižuje množství fosfátu v krvi.

• Nízká hladina fosfátu může vést k měknutí kostí, svalové slabosti, únavě, bolesti kostí a zlomeninám.

Jak přípravek CRYSVITA působí Přípravek CRYSVITA se váže na FGF23 v krvi, což brání působení FGF23 a zvyšuje hladiny fosfátu v krvi tak, že je možné dosáhnout normálních hladin fosfátu.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek CRYSVITA používatNepoužívejte přípravek CRYSVITA

• jestliže jste alergický(á) na burosumab nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6),

• jestliže užíváte jakékoli doplňky fosfátu nebo určité doplňky vitaminu D (které obsahují tzv. aktivní vitamin D, např. kalcitriol),

• jestliže už máte vysokou hladinu fosfátu v krvi („hyperfosfatemii“),

• jestliže máte závažné onemocnění ledvin nebo selhání ledvin. Alergické reakce Jestliže se u Vás vyskytne kterýkoli z následujících nežádoucích účinků, přestaňte ihned používat přípravek CRYSVITA a obraťte se na svého lékaře, protože se může jednat o známky alergické reakce:

• vyrážka a svědění po celém těle,

• závažný otok očních víček, úst nebo rtů (angioedém),

• dušnost,

• rychlý srdeční tep,

• pocení.

Nepoužívejte přípravek CRYSVITA, pokud zaznamenáte kterýkoli z výše uvedených účinků. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se před použitím přípravku CRYSVITA se svým lékařem.

Upozornění a opatření

Kožní reakce V místě podání injekce se mohou vyskytnout různé typy kožních reakcí; více informací je uvedeno v bodě 4. Pokud jsou tyto reakce závažné, sdělte to svému lékaři.

Vyšetření a kontroly Za účelem snížení rizika hyperfosfatemie (nadměrného množství fosfátu v krvi), hyperkalcemie (nadměrné množství vápníku v krvi) a ektopické mineralizace (ukládání vápníku ve tkáních, např. v ledvinách) bude Váš lékař před zahájením léčby a v průběhu léčby provádět kontrolu hladiny fosfátu a vápníku v krvi a moči a může také provést ultrasonografické vyšetření ledvin (ultrazvuk ledvin). Provede také kontrolu hladiny parathormonu v séru před zahájením a během léčby, aby se snížilo riziko hyperparatyreózy (nadměrné množství parathormonu v krvi).

Děti do 1 roku věku Přípravek CRYSVITA se nemá podávat dětem do 1 roku věku, protože bezpečnost a účinnost tohoto přípravku nebyly v této věkové skupině zkoumány.

Vedení záznamů Pokud si injekci podáváte sám/sama nebo pokud ji podáváte svému dítěti, je třeba, abyste si zaznamenal(a) datum podání, název přípravku a číslo šarže (které je uvedeno na obalu za „Lot“) a tyto informace uchovával(a) na bezpečném místě. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem, zdravotní sestrou nebo lékárníkem.

Další léčivé přípravky a přípravek CRYSVITA Informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat.

Nepoužívejte přípravek CRYSVITA a informujte svého lékaře, pokud užíváte:

• doplňky obsahující fosfáty.
• určité doplňky vitaminu D (které obsahují tzv. aktivní vitamin D, např. kalcitriol). Existují doplňky obsahující vitamin D, v jejichž užívání můžete pokračovat nebo které můžete začít používat. Poraďte se se svým lékařem, o které doplňky se jedná.

Před použitím přípravku CRYSVITA se poraďte se svým lékařem:

• pokud užíváte přípravky, které v organismu působí stejným způsobem jako vápník („kalcimimetika“). Lékař může pečlivěji sledovat Vaši hladinu vápníku.
• pokud jste pacient/ka s TIO a chystáte se podstoupit léčbu základního nádorového onemocnění (např. ozařování nebo chirurgické odstranění). V tom případě nebude léčba přípravkem CRYSVITA zahájena až do léčby základního nádorového onemocnění a pokud je hladina fosfátů v séru nízká.
• pokud máte problémy s příštítnými tělísky.

Těhotenství a kojení

Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek používat. Důvodem je, že není známo, zda bude mít přípravek CRYSVITA vliv na dítě.

Přípravek CRYSVITA se v těhotenství nedoporučuje.

• V případě, že můžete otěhotnět, musíte při léčbě přípravkem CRYSVITA a po dobu nejméně 14 týdnů po poslední dávce používat účinnou metodu antikoncepce (kontroly početí). Informujte se u svého lékaře.

Je známo, že monoklonální protilátky, jako je přípravek CRYSVITA, přecházejí během prvních několika dnů po porodu do mateřského mléka, ale po tomto prvním období lze přípravek CRYSVITA používat. Poraďte se se svým lékařem o používání přípravku CRYSVITA v období kojení, aby Vám pomohl rozhodnout, zda máte přestat kojit, nebo přestat používat přípravek CRYSVITA.

Řízení dopravních prostředků, jízda na kole a obsluha strojů

Při používání přípravku CRYSVITA se mohou u Vás nebo Vašeho dítěte objevit závratě. V takovém případě může být nebezpečné řídit dopravní prostředky, používat nástroje nebo stroje, jezdit na kole, na koni či lézt na stromy.

Přípravek CRYSVITA obsahuje sorbitol Tento léčivý přípravek obsahuje 45,91 mg sorbitolu v jedné injekční lahvičce, což odpovídá 45,91 mg/ml. Sorbitol je zdrojem fruktózy. Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte (nebo Vaše dítě nesnáší) některé cukry nebo pokud máte (nebo Vaše dítě má) diagnostikovanou vrozenou nesnášenlivost fruktózy, což je vzácné genetické onemocnění, při kterém pacienti nejsou schopni rozložit fruktózu, informujte svého lékaře, než je Vám podán (nebo je Vašemu dítěti podán) tento léčivý přípravek.

Přípravek CRYSVITA obsahuje polysorbát Tento léčivý přípravek obsahuje 0,5 mg polysorbátu 80 v jedné injekční lahvičce, což odpovídá 0,5 mg/ml. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce. Informujte svého lékaře, pokud máte (Vaše dítě má) jakékoli alergie.

3. Jak se přípravek CRYSVITA používá

Přípravek CRYSVITA se podává podkožní injekcí (subkutánní podání) do horní části paže, břicha, hýždě nebo stehna. Tento léčivý přípravek Vám nebo Vašemu dítěti podá zdravotnický pracovník. Případně Vám může lékař doporučit, abyste si nebo svému dítěti přípravek aplikoval(a) sám(sama). Zdravotnický pracovník Vám ukáže, jak se přípravek aplikuje. První takové podání injekce po zahájení léčby nebo jakékoliv změně dávky je třeba provést v jeho přítomnosti. Na konci této příbalové informace je uvedený podrobný „Návod k použití“. Při podání injekce přípravku CRYSVITA sobě nebo svému dítěti vždy postupujte pečlivě podle tohoto návodu.

Vždy používejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře, zdravotní sestry nebo lékárníka. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem, zdravotní sestrou nebo lékárníkem.

Jaké množství přípravku CRYSVITA budete potřebovat Dávka vychází z Vaší tělesné hmotnosti. Lékař Vám vypočítá správnou dávku.

Dávka při XLH a TIO Dávku přípravku CRYSVITA je třeba aplikovat:

• každé dva týdny u dětí a dospívajících ve věku 1–17 let
• každé čtyři týdny u dospělých

Váš lékař bude provádět kontroly, aby zajistil, že jste léčen(a) správnou dávkou, a v případě potřeby může dávku nebo frekvenci podávání změnit.

Maximální dávka pro pacienty s XLH Maximální dávka přípravku, která Vám může být podána při léčbě XLH, je 90 mg.

Maximální dávka pro pacienty s TIO Maximální dávka přípravku, která Vám může být podána při léčbě TIO:

• je 90 mg pro děti ve věku 1 rok až 12 let
• je 180 mg pro dospívající ve věku 13 až 17 let a pro dospělé

Pacienti s TIO Pokud jste pacient/ka s TIO a Váš stav vyžaduje léčbu základního nádorového onemocnění (např. ozařování nebo chirurgické odstranění), léčba přípravkem CRYSVITA bude Vaším lékařem přerušena. Po dokončení protinádorové léčby Vám lékař zkontroluje hladinu fosfátů, a pokud bude nízká, obnoví léčbu přípravkem CRYSVITA.

Jestliže Vám bylo podáno více přípravku CRYSVITA, než mělo Pokud se domníváte, že Vám bylo podáno více přípravku CRYSVITA, sdělte to ihned svému lékaři.

Jestliže vynecháte dávku přípravku CRYSVITA Pokud dojde k vynechání dávky, informujte ihned svého lékaře. Vynechanou dávku je nutno podat co nejdříve a Váš lékař podle toho provede úpravy dalšího podávání.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Nežádoucí účinky u dětí a dospívajících s XLH Velmi časté (mohou se vyskytnout u více než 1 z 10 dětí a dospívajících)

• zubní absces (infekce)

• kašel

• bolest hlavy

• závrať

• zvracení

• pocit na zvracení

• průjem

• zácpa

• zubní kaz nebo dutiny

• vyrážka

• bolest svalů (myalgie), rukou a chodidel

• Různé typy reakcí v místě, kam byla podána injekce, mohou zahrnovat:

• o zarudnutí nebo vyrážku,

• o bolest nebo svědění,

• o otok,

• o krvácení nebo tvorbu modřin. Tyto reakce v místě injekce jsou zpravidla mírné, objevují se jeden den po podání injekce a obvykle se zlepší přibližně za 1 až 3 dny.

• horečka

• nízká hladina vitaminu D v krvi Časté (může postihnout až 1 z 10 dětí a dospívajících)

• kopřivka

• zvýšená hladina parathormonu v krvi Méně časté (může postihnout až 1 ze 100 dětí a dospívajících)

• vysoké hladiny vápníku v krvi Není známo (frekvenci z dostupných údajů nelze určit)

• vysoké hladiny vápníku v moči

• zvýšená hladina fosfátu nebo vysoké hladiny parathormonu v krvi

Nežádoucí účinky u dětí a dospívajících s TIO Nežádoucí účinky u dětí a dospívajících nejsou známy, jelikož nebyly provedeny žádné klinické studie.

Nežádoucí účinky u dospělých s XLH a TIO Velmi časté (mohou se vyskytnout u více než 1 z 10 dospělých)

• zubní absces (infekce)
• bolest hlavy
• závrať
• syndrom neklidných nohou (neodolatelné nutkání pohybovat nohama, aby se zastavily nepohodlné, bolestivé nebo divné smyslové vjemy v nohách, zvláště před usnutím nebo v noci)
• zácpa
• bolest zad
• svalové spasmy
• reakce v místě, kde byla podána injekce, což může zahrnovat bolest nebo otok
• nízká hladina vitaminu D v krvi Časté (mohou se vyskytnout až u 1 z 10 dospělých)
• zvýšená nebo vysoká hladina parathormonu v krvi
• vysoké hladiny vápníku v krvi nebo moči
• vyrážka
• kopřivka
• zvýšená hladina fosfátu v krvi

Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek CRYSVITA uchovávat

Uchovávejte přípravek CRYSVITA mimo dohled a dosah dětí. Nepoužívejte přípravek CRYSVITA po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a štítku za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce. Uchovávejte v chladničce (2 °C až 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Nepoužívejte přípravek CRYSVITA, pokud obsahuje viditelné částice. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí. Pokud si budete injekci podávat sám(sama), postupujte podle kroku 5 v části „Návod k použití“ na konci této příbalové informace, kde najdete informace o likvidaci nepoužitých léčivých přípravků a spotřebního materiálu. Pokud máte otázky týkající se likvidace léčivých přípravků, které již nepoužíváte, zeptejte se zdravotnického pracovníka nebo lékárníka.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek CRYSVITA obsahuje Léčivou látkou je burosumab. Jedna injekční lahvička obsahuje 10, 20 nebo 30 mg burosumabu. Dalšími složkami jsou histidin, sorbitol (E 420), polysorbát 80 (E 433), methionin, zředěná kyselina chlorovodíková (10%) a voda pro injekci. (Více informací viz „Přípravek CRYSVITA obsahuje sorbitol“ v bodě 2).

Jak přípravek CRYSVITA vypadá a co obsahuje toto balení Přípravek CRYSVITA je čirý až mírně opalizující, bezbarvý až světle žlutohnědý injekční roztok v malé skleněné injekční lahvičce. Jedno balení obsahuje 1 injekční lahvičku.

Držitel rozhodnutí o registraci Kyowa Kirin Holdings B.V. Bloemlaan 2 2132NP Hoofddorp Nizozemsko [email protected]

Výrobce allphamed PHARBIL Arzneimittel GmbH Hildebrandstr. 10-12 37081 Göttingen Německo

Kyowa Kirin Holdings B.V. Bloemlaan 2 2132NP Hoofddorp Nizozemsko

Tato příbalová informace byla naposledy revidována Další zdroje informací Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com Na těchto stránkách naleznete též odkazy na další webové stránky týkající se vzácných onemocnění a jejich léčby.

NÁVOD K POUŽITÍ Přečtěte si pečlivě tento návod k použití dříve, než začnete přípravek CRYSVITA používat.

• Injekci podávejte sobě nebo svému dítěti pouze na doporučení lékaře.

• Injekci můžete podávat až poté, co budete proškolen(a) v technice podání injekce. První samostatné podání injekce po zahájení léčby nebo jakékoliv změně dávky má proběhnout v přítomnosti zdravotnického pracovníka.

• Vždy používejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry (zdravotnického pracovníka). Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se zdravotnickým pracovníkem.

• Lékař Vám předepíše správnou dávku. Dávka se udává v miligramech (mg). Přípravek CRYSVITA je k dispozici v injekčních lahvičkách ve třech různých silách: 10 mg, 20 mg a 30 mg. Injekční lahvička je určena k jednorázovému použití. Pro každou injekci použijte vždy novou injekční lahvičku přípravku CRYSVITA, způsob likvidace použitých injekčních lahviček a spotřebního materiálu viz krok 5.

• Zdravotnický pracovník Vám řekne, kolik přípravku CRYSVITA máte aplikovat sobě nebo svému dítěti. Pro dosažení správné dávky může být Vám nebo Vašemu dítěti podána více než jedna injekční lahvička.

• Pokud Vám zdravotnický pracovník sdělí, že je k podání požadované dávky zapotřebí více než jedna injekce, musíte opakovat následující kroky 2 až 5 pro každou injekci. Pro každou injekci použijte nový spotřební materiál a jiné místo na těle.

• K aplikaci injekce používejte pouze injekční stříkačku a jehly poskytnuté nebo předepsané zdravotnickým pracovníkem.

• o K natažení roztoku vždy používejte velkou jehlu a před podáním injekce ji nezapomeňte vyměnit za malou.

• o Použití nesprávné injekční stříkačky nebo jehly může vést k chybě ve Vaší dávce nebo větší bolesti v místě vpichu.

• Při podávání přípravku CRYSVITA malému dítěti může být užitečná asistence další osoby.

• Nepoužívejte přípravek CRYSVITA, jste-li alergický(á) na kteroukoliv složku tohoto přípravku. Pokud během injekce nebo po podání injekce zaznamenáte jakoukoliv alergickou reakci, přestaňte přípravek CRYSVITA používat a ihned se obraťte na zdravotnického pracovníka. Více informací naleznete v bodu 2 příbalové informace.

• Krok 1. Připravte si a překontrolujte spotřební materiál Z chladničky vyndejte injekční lahvičky přípravku CRYSVITA, které potřebujete.

Překontrolujte sílu na štítku každé injekční lahvičky. Ujistěte se, že máte správný počet injekčních lahviček, který odpovídá dávce v mg, dle doporučení zdravotnického pracovníka. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se zdravotnickým pracovníkem.

Injekční lahvičky nechejte 30 minut zahřát na pokojovou teplotu. Injekční lahvičky neohřívejte jiným způsobem, například horkou vodou nebo v mikrovlnné troubě. Nevystavujte injekční lahvičky přímému slunečnímu světlu.

Zapište si datum podání, název přípravku a číslo šarže (které je uvedeno na obalu za „Lot“) a tyto informace uložte na bezpečném místě.

Překontrolujte dobu použitelnosti (uvedeno za EXP) na štítku injekční lahvičky. Překontrolujte roztok v injekční lahvičce. Injekční lahvičkou netřepejte.

Injekční lahvičku nepoužívejte, pokud:

• uplynulo datum exspirace,
• má roztok změněnou barvu, je zakalený nebo obsahuje jakékoli částice. Roztok přípravku CRYSVITA musí být čirý až slabě opalizující, bezbarvý až světle hnědožlutý.

Položte všechny potřebné předměty na čistý a rovný povrch. Pro každou injekci budete potřebovat:

• A. injekční lahvičku (injekční lahvičky) s přípravkem CRYSVITA,
• B. jednu injekční stříkačku s pístem,
• C. jednu velkou injekční jehlu k natažení přípravku CRYSVITA,
• D. jednu malou injekční jehlu k podání injekce přípravku CRYSVITA,
• E. tampony napuštěné alkoholem,
• F. nádobu na ostré předměty,
• G. náplast (v případě potřeby),
• H. gázový polštářek nebo vatu.

Nemáte-li tento spotřební materiál, obraťte se na zdravotnického pracovníka.

Zdravotnický pracovník Vám vysvětlí použití různých jehel. Velká jehla se používá k natažení přípravku CRYSVITA z injekční lahvičky. Malá jehla se používá k podání injekce přípravku CRYSVITA. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se před použitím se zdravotnickým pracovníkem. Nepoužívejte žádné předměty, kterým chybí nějaké části nebo které jsou jakkoli poškozeny. Nesundávejte krytky z jehel, dokud nejste připraven(a) je použít. Před přechodem ke kroku 2 si důkladně umyjte ruce mýdlem a vodou.

• Krok 2. Natáhněte přípravek CRYSVITA a připravte injekci Odstraňte z injekční lahvičky uzavírací krytku, abyste odkryl(a) pryžovou zátku.

Pryžovou zátku očistěte tamponem napuštěným alkoholem a nechejte oschnout. Po očištění se nedotýkejte pryžové zátky.

Vyberte velkou jehlu a vyjměte ji ze sterilního obalu, ale nesundávejte krytku z jehly.

Při nasazování jehly na injekční stříkačku uchopte velkou jehlu jednou rukou za ochrannou krytku a druhou rukou držte tělo injekční stříkačky. V závislosti na dodaném spotřebním materiálu

• zatlačte jehlu na injekční stříkačku a otáčejte po směru hodinových ručiček, dokud nebude pevně utažena,
• nebo zatlačte jehlu, dokud nebude pevně nasazena. Nedotýkejte se samotné jehly ani konce injekční stříkačky, kde je nasazena jehla.

Po připevnění jehly držte tělo injekční stříkačky s jehlou směřující vzhůru. Sejměte krytku z jehly tahem rovně směrem od injekční stříkačky. Krytku nevyhazujte.

Po sejmutí krytky se nedotýkejte jehly a nedovolte, aby se jehla čehokoliv dotkla. Injekční stříkačku nepoužívejte, pokud Vám po sejmutí krytky spadne nebo pokud jehla vypadá poškozeně.

Zdravotnický pracovník Vám řekne, jaké množství roztoku je třeba podat. Obvykle to bude 1 ml pro každou injekci. Zdravotnický pracovník Vám ukáže, jakou značku musíte použít k podání méně než 1 ml. Vždy používejte značku odpovídající Vaší dávce. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se před použitím se zdravotnickým pracovníkem.

Povytáhněte píst injekční stříkačky dozadu tak, aby se konec pístu shodoval se značkou odpovídající Vaší dávce. Injekční stříkačka se naplní vzduchem.

Injekční lahvičku postavte na rovný povrch. Pomalu zapíchněte velkou jehlu skrze pryžovou zátku do lahvičky. Nedovolte, aby se hrot jehly dotýkal roztoku v injekční lahvičce. Dotýká-li se hrot jehly roztoku, pomalu jehlu povytáhněte tak, aby se roztoku nedotýkala.

Pomalu zatlačte píst do injekční stříkačky. Tím se vzduch z injekční stříkačky natlačí do injekční lahvičky.

Držte jehlu v injekční lahvičce a otočte injekční lahvičku dnem vzhůru. Ujistěte se, že je hrot jehly na dně roztoku.

Pro naplnění injekční stříkačky pomalu vytahujte píst, dokud se konec pístu neshoduje se značkou odpovídající Vaší dávce. Hrot jehly musí být po celou dobu v roztoku.

Překontrolujte roztok v injekční stříkačce, zda v něm nejsou vzduchové bubliny.

Uvidíte-li bubliny,

• držte injekční stříkačku ve svislé poloze s jehlou stále uvnitř injekční lahvičky,
• jemně poklepejte prstem na tělo injekční stříkačky, aby se vzduchové bubliny posunuly,
• jakmile budou bubliny nahoře, pomalu stlačte píst a vytlačte je.

Znovu překontrolujte dávku podle značek na injekční stříkačce. V případě potřeby natáhněte více roztoku, aby se dorovnal se značkou odpovídající Vaší dávce. Znovu překontrolujte přítomnost bublin a v případě

potřeby postup zopakujte.

Pokud nejsou v injekční stříkačce žádné bubliny, vytáhněte injekční stříkačku a jehlu přímo z injekční lahvičky.

Sejměte velkou jehlu z injekční stříkačky.

• Proveďte to takto: vezměte krytku velké jehly a položte ji na rovný povrch.

• Jednou rukou zasuňte velkou jehlu do krytky a zvedněte nahoru, abyste zakryl(a) jehlu, aniž byste použil(a) druhou ruku, aby nedošlo ke zranění. Druhou rukou pak připevněte krytku a zacvakněte.

• V závislosti na spotřebním materiálu, který máte k dispozici

• o otočte velkou jehlu opatřenou krytkou proti směru hodinových ručiček, abyste ji mohl(a) sejmout z injekční stříkačky,

• o nebo stáhněte velkou jehlu opatřenou krytkou přímo z injekční stříkačky a umístěte ji do nádoby na ostré předměty.

Vyberte malou jehlu a vyjměte ji ze sterilního obalu, ale nesundávejte krytku z jehly. Při nasazování jehly na injekční stříkačku uchopte malou jehlu jednou rukou za ochrannou krytku a druhou rukou držte tělo injekční stříkačky.

• V závislosti na dodaném spotřebním materiálu,

• zatlačte jehlu na injekční stříkačku a otáčejte po směru hodinových ručiček, dokud nebude pevně utažena,

• nebo zatlačte jehlu, dokud nebude pevně nasazena. Nedotýkejte se samotné jehly ani konce injekční stříkačky, kde je připojena jehla.

Krok 3. Připravte místo vpichu

Injekce musí být aplikována do tukové vrstvy těsně pod kůží. Vyberete si místo vpichu. Pokud injekci podáváte sám(sama) sobě, vhodnými místy jsou:

• oblast břicha, horní část stehen.

Pokud injekci podáváte někomu jinému, vhodnými místy jsou:

• oblast břicha, horní část stehen, vnější oblast horní části paží, hýždě.

Injekci neaplikujte:

• do bolavých, zarudlých a pohmožděných míst, ani do míst s poškozenou kůží,
• do míst se striemi nebo jizvami (včetně popálenin),
• přímo do mateřského znaménka či oblastí kolem mateřského znaménka.

Aplikujete-li více než jednu injekci, použijte pro každou injekci jiné místo. Každé místo vpichu očistěte novým tamponem napuštěným alkoholem a kůži nechejte oschnout.

Přípravek CRYSVITA je třeba aplikovat do čisté a suché kůže.

Krok 4. Podejte injekci přípravku CRYSVITA

Sejměte krytku z malé jehly tahem rovně směrem od injekční stříkačky.

Pevně stiskněte kůži mezi palec a prsty a vytvořte plochu asi 5 cm širokou.

Přidržte injekční stříkačku mezi palcem a ukazováčkem Vaší dominantní ruky. Jehlu je třeba vpíchnout do kůže pod úhlem 45 ° nebo 90 °. Zdravotnický pracovník Vám ukáže, jaký úhel je třeba použít.

Rychlým pohybem vpíchněte jehlu do sevřené kůže, jako při házení šipkou. Při vpichování jehly netlačte na píst.

Po vpíchnutí s jehlou nehýbejte.

Kůži neustále přidržujte. Pomalu zatlačujte píst do injekční stříkačky, asi 30 sekund, dokud se injekční stříkačka nevyprázdní.

Po podání celé dávky jemně vytáhněte injekční stříkačku rovně ven.

Uvolněte sevřenou kůži. Stiskněte místo vpichu na několik sekund vatovým tamponem nebo gázovým tamponem, aby se zastavilo krvácení. V případě potřeby přelepte náplastí.

Místo vpichu si netřete. Abyste předešel(předešla) případnému zranění, nenasazujte krytku zpět na malou jehlu. Jehlu bez krytky zlikvidujte do nádoby na ostré předměty.

Krok 5. Po každé injekci

Použité jehly, krytky a injekční stříkačky vložte do nádoby na ostré předměty, injekční lahvičky zlikvidujte dle platných místních předpisů. Jehly ani injekční stříkačky nevyhazujte do domácího odpadu. Neuchovávejte injekční lahvičky se zbytky léku pro další použití, ani je nedávejte jiným osobám.

Když je nádoba na ostré předměty téměř plná, je třeba postupovat podle místních pokynů a požádat o další nádobu a provést řádnou likvidaci.

Upozornění: Aplikujete-li více než jednu injekci, zopakujte kroky 2 až 5 pro každou injekci. Pro každou injekci použijte nový spotřební materiál. Poznamenejte si datum injekce a všechna místa, na která jste aplikoval(a) injekci, abyste pro další injekci použil(a) jiná místa. Video znázorňující přípravu a podání injekce je k dispozici na následujícím odkazu: www.myinject.eu.

Příbalová informace: informace pro uživatele

CRYSVITA 10 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce CRYSVITA 20 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce CRYSVITA 30 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

burosumab

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
• Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek CRYSVITA a k čemu se používá

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek CRYSVITA používat

3. Jak se přípravek CRYSVITA používá

4. Možné nežádoucí účinky

5. Jak přípravek CRYSVITA uchovávat

6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek CRYSVITA a k čemu se používá

Co je přípravek CRYSVITA Přípravek CRYSVITA obsahuje léčivou látku burosumab. Je to typ léku, který se označuje jako lidská monoklonální protilátka.

K čemu se přípravek CRYSVITA používá Přípravek CRYSVITA se používá k léčbě X-vázané hypofosfatemie (X-Linked Hypophosphataemia, XLH). Používá se u dětí a dospívajících ve věku od 1 do 17 let a u dospělých.

Přípravek CRYSVITA se používá u dětí a dospívajících ve věku 1 rok až 17 let a u dospělých k léčbě osteomalacie indukované (způsobené) nádorem (TIO), kde nádor, který toto onemocnění způsobuje, nelze úspěšně odstranit či nalézt.

Co je X-vázaná hypofosfatemie (XLH) X-vázaná hypofosfatemie (XLH) je genetické onemocnění.

• Lidé s XLH mají vyšší hladiny hormonu, který se označuje jako fibroblastový růstový faktor 23 (FGF23).

• FGF23 snižuje množství fosfátu v krvi.

• Nízká hladina fosfátu může způsobit, že kosti:

• u dětí a dospívajících nemohou řádně růst, u dětí, dospívajících a dospělých nemohou řádně tvrdnout,

• a klouby mohou bolet a být ztuhlé u všech pacientů.

Co je osteomalacie indukovaná nádorem (TIO)

• Lidé s TIO mají vyšší hladiny hormonu nazývaného FGF23 produkovaného určitými typy nádorů.
• FGF23 snižuje množství fosfátu v krvi.
• Nízká hladina fosfátu může vést k měknutí kostí, svalové slabosti, únavě, bolesti kostí a zlomeninám.

Jak přípravek CRYSVITA působí Přípravek CRYSVITA se váže na FGF23 v krvi, což brání působení FGF23 a zvyšuje hladiny fosfátu v krvi tak, že je možné dosáhnout normálních hladin fosfátu.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek CRYSVITA používatNepoužívejte přípravek CRYSVITA

• jestliže jste alergický(á) na burosumab nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6),

• jestliže užíváte jakékoli doplňky fosfátu nebo určité doplňky vitaminu D (které obsahují tzv. aktivní vitamin D, např. kalcitriol),

• jestliže už máte vysokou hladinu fosfátu v krvi („hyperfosfatemii“),

• jestliže máte závažné onemocnění ledvin nebo selhání ledvin. Alergické reakce Jestliže se u Vás vyskytne kterýkoli z následujících nežádoucích účinků, přestaňte ihned používat přípravek CRYSVITA a obraťte se na svého lékaře, protože se může jednat o známky alergické reakce:

• vyrážka a svědění po celém těle,

• závažný otok očních víček, úst nebo rtů (angioedém),

• dušnost,

• rychlý srdeční tep,

• pocení.

Nepoužívejte přípravek CRYSVITA, pokud zaznamenáte kterýkoli z výše uvedených účinků. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se před použitím přípravku CRYSVITA se svým lékařem.

Upozornění a opatření Kožní reakce

• V místě podání injekce se mohou vyskytnout různé typy kožních reakcí; více informací je uvedeno v bodě 4. Pokud jsou tyto reakce závažné, sdělte to svému lékaři.

Vyšetření a kontroly Za účelem snížení rizika hyperfosfatemie (nadměrného množství fosfátu v krvi), hyperkalcemie (nadměrné množství vápníku v krvi) a ektopické mineralizace (ukládání vápníku ve tkáních, např. v ledvinách) bude Váš lékař před zahájením léčby a v jejím průběhu provádět kontrolu hladiny fosfátu a vápníku v krvi a moči a může také provést ultrasonografické vyšetření ledvin (ultrazvuk ledvin). Provede také kontrolu hladiny parathormonu v séru před zahájením a během léčby, aby se snížilo riziko hyperparatyreózy (nadměrné množství parathormonu v krvi).

Děti do 1 roku věku Přípravek CRYSVITA se nemá podávat dětem do 1 roku věku, protože bezpečnost a účinnost tohoto přípravku nebyly v této věkové skupině zkoumány.

Vedení záznamů Pokud si injekci podáváte sám/sama nebo pokud ji podáváte svému dítěti, je třeba, abyste si zaznamenal(a) datum podání, název přípravku a číslo šarže (které je uvedeno na obalu za „Lot“) a tyto informace uchovával(a) na bezpečném místě. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem, zdravotní sestrou nebo lékárníkem.

Další léčivé přípravky a přípravek CRYSVITA Informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat.

Nepoužívejte přípravek CRYSVITA a informujte svého lékaře, pokud užíváte:

• doplňky obsahující fosfáty.
• určité doplňky vitaminu D (které obsahují tzv. aktivní vitamin D, např. kalcitriol). Existují doplňky obsahující vitamin D, v jejichž užívání můžete pokračovat nebo které můžete začít používat. Poraďte se se svým lékařem, o které doplňky se jedná.

Před použitím přípravku CRYSVITA se poraďte se svým lékařem:

• pokud užíváte přípravky, které v organismu působí stejným způsobem jako vápník („kalcimimetika“). Lékař může pečlivěji sledovat Vaši hladinu vápníku.
• pokud jste pacient/ka s TIO a chystáte se podstoupit léčbu základního nádorového onemocnění (např. ozařování nebo chirurgické odstranění). V tom případě nebude léčba přípravkem CRYSVITA zahájena až do léčby základního nádorového onemocnění a pokud je hladina fosfátů v séru nízká.
• pokud máte problémy s příštítnými tělísky.

Těhotenství a kojení

Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek používat. Důvodem je, že není známo, zda bude mít přípravek CRYSVITA vliv na dítě.

Přípravek CRYSVITA se v těhotenství nedoporučuje.

• V případě, že můžete otěhotnět, musíte při léčbě přípravkem CRYSVITA a po dobu nejméně 14 týdnů po poslední dávce používat účinnou metodu antikoncepce (kontroly početí). Informujte se u svého lékaře.

Je známo, že monoklonální protilátky, jako je přípravek CRYSVITA, přecházejí během prvních několika dnů po porodu do mateřského mléka, ale po tomto prvním období lze přípravek CRYSVITA používat. Poraďte se se svým lékařem o používání přípravku CRYSVITA v období kojení, aby Vám pomohl rozhodnout, zda máte přestat kojit, nebo přestat používat přípravek CRYSVITA.

Řízení dopravních prostředků, jízda na kole a obsluha strojů

Při používání přípravku CRYSVITA se mohou u Vás nebo Vašeho dítěte objevit závratě. V takovém případě může být nebezpečné řídit dopravní prostředky, používat nástroje nebo stroje, jezdit na kole, na koni či lézt na stromy.

Přípravek CRYSVITA obsahuje sorbitol CRYSVITA 10 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce: Tento léčivý přípravek obsahuje 15,30 mg sorbitolu v jedné předplněné injekční stříkačce. CRYSVITA 20 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce: Tento léčivý přípravek obsahuje 30,61 mg sorbitolu v jedné předplněné injekční stříkačce. CRYSVITA 30 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce: Tento léčivý přípravek obsahuje 45,91 mg sorbitolu v jedné předplněné injekční stříkačce. Sorbitol je zdrojem fruktózy. Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte (nebo Vaše dítě nesnáší) některé cukry nebo pokud máte (nebo Vaše dítě má) diagnostikovanou vrozenou nesnášenlivost fruktózy, což

je vzácné genetické onemocnění, při kterém pacienti nejsou schopni rozložit fruktózu, informujte svého lékaře, než je Vám podán (nebo je Vašemu dítěti podán) tento léčivý přípravek.

CRYSVITA obsahuje polysorbát CRYSVITA 10 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce: Tento přípravek obsahuje 0,165 mg polysorbátu 80 v jedné předplněné injekční stříkačce, což odpovídá 0,5 mg/ml. CRYSVITA 20 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce: Tento přípravek obsahuje 0,335 mg polysorbátu 80 v jedné předplněné injekční stříkačce, což odpovídá 0,5 mg/ml. CRYSVITA 30 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce: Tento přípravek obsahuje 0,5 mg polysorbátu 80 v jedné předplněné injekční stříkačce, což odpovídá 0,5 mg/ml. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce. Informujte svého lékaře, pokud máte (nebo Vaše dítě má) jakékoli alergie.

3. Jak se přípravek CRYSVITA používá

Přípravek CRYSVITA se podává podkožní injekcí (subkutánní podání) do horní části paže, břicha, hýždě nebo stehna. Tento léčivý přípravek Vám může podávat zdravotnický pracovník, případně Vám může lékař doporučit, abyste přípravek CRYSVITA injekčně podal(a) sám(sama) nebo aby ho podal(a) Váš(Vaše) pečovatel(ka). Pokud je Vám navrženo samostatné podání injekce, zdravotnický pracovník Vás nebo Vašeho pečovatele / Vaší pečovatelku před prvním injekčním podáním přípravku Crysvita zaškolí ve správné technice podání.

První samostatné podání injekce po zahájení léčby nebo jakékoliv změně dávky je třeba provést v přítomnosti zdravotnického pracovníka. Na konci této příbalové informace je uvedený podrobný „Návod k použití“ předplněné injekční stříkačky. Při podání injekce přípravku CRYSVITA sobě nebo svému dítěti vždy postupujte pečlivě podle tohoto návodu.

Vždy používejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře, zdravotní sestry nebo lékárníka. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem, zdravotní sestrou nebo lékárníkem.

Jaké množství přípravku CRYSVITA budete potřebovat Dávka vychází z Vaší tělesné hmotnosti. Lékař Vám vypočítá správnou dávku.

Dávka při XLH a TIO Dávku přípravku CRYSVITA je třeba aplikovat:

• každé dva týdny u dětí a dospívajících ve věku 1–17 let
• každé čtyři týdny u dospělých

Váš lékař bude provádět kontroly, aby zajistil, že jste léčen(a) správnou dávkou, a v případě potřeby může dávku nebo frekvenci podávání změnit.

Maximální dávka pro pacienty s XLH Maximální dávka přípravku, která Vám může být podána při léčbě XLH, je 90 mg.

Maximální dávka pro pacienty s TIO Maximální dávka přípravku, která Vám může být podána při léčbě TIO:

• je 90 mg pro děti ve věku 1 rok až 12 let
• je 180 mg pro dospívající ve věku 13 až 17 let a pro dospělé

Pacienti s TIO Pokud jste pacient/ka s TIO a Váš stav vyžaduje léčbu základního nádorového onemocnění (např. ozařování nebo chirurgické odstranění), léčba přípravkem CRYSVITA bude Vaším lékařem přerušena. Po dokončení protinádorové léčby Vám lékař zkontroluje hladinu fosfátů, a pokud bude nízká, obnoví léčbu přípravkem CRYSVITA.

Jestliže Vám bylo podáno více přípravku CRYSVITA, než mělo Pokud se domníváte, že Vám bylo podáno více přípravku CRYSVITA, sdělte to ihned svému lékaři.

Jestliže vynecháte dávku přípravku CRYSVITA Pokud dojde k vynechání dávky, informujte ihned svého lékaře. Vynechanou dávku je nutno podat co nejdříve a Váš lékař podle toho provede úpravy dalšího podávání.

• Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Nežádoucí účinky u dětí a dospívajících s XLH Velmi časté (mohou se vyskytnout u více než 1 z 10 dětí a dospívajících)

• zubní absces (infekce)

• kašel

• bolest hlavy

• závrať

• zvracení

• pocit na zvracení

• průjem

• zácpa

• zubní kaz nebo dutiny

• vyrážka

• bolest svalů (myalgie), rukou a chodidel

• Různé typy reakcí v místě, kam byla podána injekce, mohou zahrnovat:

• o zarudnutí nebo vyrážku,

• o bolest nebo svědění,

• o otok,

• o krvácení nebo tvorbu modřin. Tyto reakce v místě injekce jsou zpravidla mírné, objevují se jeden den po podání injekce a obvykle se zlepší přibližně za 1 až 3 dny.

• horečka

• nízká hladina vitaminu D v krvi Časté (může postihnout až 1 z 10 dětí a dospívajících)

• kopřivka

• zvýšená hladina parathormonu v krvi Méně časté (může postihnout až 1 ze 100 dětí a dospívajících)

• vysoké hladiny vápníku v krvi Není známo (frekvenci z dostupných údajů nelze určit)

• vysoké hladiny vápníku v moči

• zvýšená hladina fosfátu nebo vysoké hladiny parathormonu v krvi

Nežádoucí účinky u dětí a dospívajících s TIO Nežádoucí účinky u dětí a dospívajících nejsou známy, jelikož nebyly provedeny žádné klinické studie.

Nežádoucí účinky u dospělých s XLH a TIO Velmi časté (mohou se vyskytnout u více než 1 z 10 dospělých)

• zubní absces (infekce)

• bolest hlavy

• závrať

• syndrom neklidných nohou (neodolatelné nutkání pohybovat nohama, aby se zastavily nepohodlné, bolestivé nebo divné smyslové vjemy v nohách, zvláště před usnutím nebo v noci)

• zácpa

• bolest zad

• svalové spasmy

• reakce v místě, kde byla podána injekce, což může zahrnovat bolest nebo otok

• nízká hladina vitaminu D v krvi Časté (mohou se vyskytnout až u 1 z 10 dospělých)

• zvýšená nebo vysoká hladina parathormonu v krvi

• vysoké hladiny vápníku v krvi nebo moči

• vyrážka

• kopřivka

• zvýšená hladina fosfátu v krvi

Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek CRYSVITA uchovávat

Uchovávejte přípravek CRYSVITA mimo dohled a dosah dětí. Nepoužívejte přípravek CRYSVITA po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a štítku za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce. Uchovávejte v chladničce (2 °C až 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte předplněnou injekční stříkačku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Nepoužívejte přípravek CRYSVITA, pokud obsahuje viditelné částice. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí. Pokud si budete injekci podávat sám(sama), postupujte podle kroku 4 v části „Návod k použití“ na konci této příbalové informace, kde najdete informace o likvidaci nepoužitých léčivých přípravků a spotřebního materiálu. Pokud máte otázky týkající se likvidace léčivých přípravků, které již nepoužíváte, zeptejte se zdravotnického pracovníka nebo lékárníka.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek CRYSVITA obsahuje Léčivou látkou je burosumab. 10 mg předplněná injekční stříkačka: Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 10 mg burosumabu v 0,33 ml roztoku. 20 mg předplněná injekční stříkačka: Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 20 mg burosumabu v 0,67 ml roztoku. 30 mg předplněná injekční stříkačka: Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 30 mg burosumabu v 1 ml roztoku.

Dalšími složkami jsou histidin, sorbitol (E 420), polysorbát 80 (E 433), methionin, zředěná kyselina chlorovodíková (10%) a voda pro injekci. (Více informací viz „Přípravek CRYSVITA obsahuje sorbitol“ v bodě 2).

Jak přípravek CRYSVITA vypadá a co obsahuje toto balení Přípravek CRYSVITA je čirý až mírně opalizující, bezbarvý až světle žlutohnědý injekční roztok v předplněné injekční stříkačce. Jedno balení obsahuje 1 předplněnou injekční stříkačku.

Různé síly léčivého přípravku lze identifikovat pomocí různě barevného pístu: 10 mg (modrá), 20 mg (červená) a 30 mg (zelená).

Držitel rozhodnutí o registraci Kyowa Kirin Holdings B.V. Bloemlaan 2 2132NP Hoofddorp Nizozemsko [email protected]

Výrobce allphamed PHARBIL Arzneimittel GmbH Hildebrandstr. 10-12 37081 Göttingen Německo

Kyowa Kirin Holdings B.V. Bloemlaan 2 2132NP Hoofddorp Nizozemsko

Tato příbalová informace byla naposledy revidována Další zdroje informací Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com Na těchto stránkách naleznete též odkazy na další webové stránky týkající se vzácných onemocnění a jejich léčby.

NÁVOD K POUŽITÍ

• Následující návod k použití je určen pro:

• samostatné podávání

• podávání pečovatelem nebo zdravotnickým pracovníkem Přečtěte si pečlivě tento návod k použití dříve, než začnete používat přípravek CRYSVITA:

• Tento lék podávejte sobě nebo někomu jinému pouze na doporučení lékaře.

• Tento lék můžete podávat sobě nebo někomu jinému až poté, co budete proškolen(a) v technice podání injekce. První samostatné podání injekce po zahájení léčby nebo jakékoliv změně dávky má proběhnout v přítomnosti lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry (zdravotnického pracovníka).

• Vždy používejte tento přípravek přesně podle pokynů zdravotnického pracovníka. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se zdravotnickým pracovníkem.

• Lékař Vám předepíše správnou dávku. Dávka se udává v miligramech (mg).

• Zdravotnický pracovník Vám řekne, kolik přípravku CRYSVITA máte aplikovat sobě nebo někomu jinému. Pro dosažení správné dávky můžete potřebovat více než jednu předplněnou injekční stříkačku.

• Pokud Vám zdravotnický pracovník sdělí, že je k podání požadované dávky zapotřebí více než jedna injekce, musíte opakovat následující kroky 2 až 4 pro každou injekci.

• Pro každou injekci použijte nový spotřební materiál.

• Každá předplněná injekční stříkačka je pouze pro jednorázové použití. Pro každou injekci vždy používejte novou předplněnou injekční stříkačku CRYSVITA; návod na likvidaci použitých injekčních stříkaček a dalšího materiálu viz krok 4.

• Pokud je to možné, použijte pro každou injekci jiné místo na těle.

• Při podávání přípravku CRYSVITA malému dítěti může být užitečná asistence další osoby.

• Nepoužívejte přípravek CRYSVITA, jste-li alergický(á) na kteroukoliv složku tohoto přípravku. Pokud během injekce nebo po podání injekce zaznamenáte jakoukoliv alergickou reakci, přestaňte přípravek CRYSVITA používat a ihned se obraťte na zdravotnického pracovníka. Více informací naleznete v bodu 2 příbalové informace.

CRYSVITA je k dispozici ve třech různých silách předplněné injekční stříkačky: 10 mg (modrá), 20 mg (červená) a 30 mg (zelená). Množství tekutiny v předplněných injekčních stříkačkách se liší podle síly. Množství a typy injekčních stříkaček, které dostanete, bude záviset na předepsané dávce.

Tento návod je určen pro všechny tři síly.

zelená červená

modrá

1 ml 0,67 ml

0,33 ml

10 mg 20 mg 30 mg

Části předplněné injekční stříkačky přípravku CRYSVITA jsou znázorněny níže:

Před použitím Po použití

aktivovaný chránič

píst

úchytka

lékové okénko lék

zatažená jehla

tělo stříkačky

pružina chrániče

• Krok 1. Připravte si a překontrolujte spotřební materiál

Před použitím má být přípravek CRYSVITA uchováván v chladničce. Když potřebujete podat přípravek CRYSVITA sobě nebo někomu jinému, vyjměte jej z chladničky, ale ponechte jej v krabičce. Krabičku položte na čistý, rovný povrch. Podívejte se na krabičky přípravku CRYSVITA a zkontrolujte sílu každé předplněné injekční stříkačky, kterou jste dostal(a). Ujistěte se, že máte správný počet injekčních stříkaček a správné síly předplněných injekčních stříkaček, které odpovídají dávce v mg, dle doporučení zdravotnického pracovníka. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se zdravotnickým pracovníkem.

Předplněné injekční stříkačky v krabičce nechte 45 minut temperovat na pokojovou teplotu. Předplněné injekční stříkačky neohřívejte jiným způsobem, například horkou vodou nebo v mikrovlnné troubě. Nevystavujte předplněné injekční stříkačky přímému slunečnímu světlu.

Po 45 minutách otevřete krabičku a vyjměte plastovou vaničku. Opatrně uchopte předplněnou injekční stříkačku za tělo injekční stříkačky a vyjměte ji z vaničky.

Nezvedejte injekční stříkačku za píst ani za krytku jehly. Nedotýkejte se pístu ani nesundávejte krytku jehly, dokud je nebudete chtít použít.

TAMPONY NAPUŠTĚNÉ ALKOHOLEM

Položte všechny potřebné předměty na čistý a rovný povrch. Pro každou injekci budete potřebovat:

• Předplněnou injekční stříkačku CRYSVITA
• Tampony napuštěné alkoholem
• Nádobu na ostré předměty
• Gázový polštářek nebo vatu

Nemáte-li tento spotřební materiál, obraťte se na zdravotnického pracovníka.

Nepoužívejte předplněnou injekční stříkačku, pokud chybí krytka jehly nebo není pevně nasazena. Nepoužívejte předplněnou injekční stříkačku, pokud je prasklá nebo jakkoli poškozená.

Zapište si datum podání, název léku a číslo šarže (které je uvedeno na obalu za slovem „Lot“) a tyto informace uložte na bezpečném místě.

Překontrolujte sílu na štítku předplněné injekční stříkačky. Překontrolujte dobu použitelnosti (uvedenou za EXP) na štítku předplněné injekční stříkačky. Nepoužívejte předplněnou injekční stříkačku, pokud doba použitelnosti uplynula.

Překontrolujte tekutinu v předplněné injekční stříkačce. Předplněnou injekční stříkačkou netřepejte. Tekutina přípravku CRYSVITA musí být čirá až slabě opalizující, bezbarvá až světle hnědožlutá.

Poznámka: Je běžné, že se v léčivém přípravku vyskytují vzduchové bubliny. Vzduchové bubliny Vám neublíží ani neovlivní Vaši dávku.

Nepoužívejte předplněnou injekční stříkačku, pokud tekutina změnila barvu, je zakalená nebo obsahuje jakékoliv částice. Než přejdete ke kroku 2, důkladně si umyjte ruce vodou a mýdlem.

Krok 2. Připravte místo podání injekce

• vnější oblast horní

oblast břicha

části paží horní část stehen • hýždě

místo podání injekce

Injekce musí být podána do tukové vrstvy těsně pod kůží. Bude třeba vybrat místo vpichu. Pokud si injekci podáváte sám/sama, vhodné oblasti jsou:

• oblast břicha, horní část stehen

Pokud podáváte injekci někomu jinému, jsou vhodné tyto oblasti:

• oblast břicha, horní část stehen, vnější

oblast horní části paží, hýždě. Injekci nepodávejte:

• na místa, která jsou bolestivá, zarudlá, pohmožděná nebo místa s poškozenou kůží.
• na místa se striemi nebo jizvami (včetně popálenin).
• přímo do mateřského znaménka nebo do oblasti kolem mateřského znaménka.

Místo podání injekce očistěte tamponem napuštěným alkoholem a nechte oschnout na vzduchu.

Na očištěné místo podání injekce nefoukejte ani se ho nedotýkejte.

Pokud podáváte více než jednu injekci, použijte pro každou injekci jiné místo. Každé místo vpichu očistěte novým tamponem napuštěným alkoholem a nechte kůži oschnout na vzduchu.

Injekce přípravku CRYSVITA se má podat do místa s čistou a suchou kůží.

Krok 3. Podejte injekci přípravku CRYSVITA

krytka jehly

Jednou rukou držte tělo injekční stříkačky tak, aby krytka jehly směřovala od vás. Druhou rukou rovně stáhněte krytku jehly. Krytkou jehly neotáčejte. Vyhoďte krytku jehly do nádoby určené na ostré předměty.

• Nedotýkejte se jehly ani pístu.
• Po sejmutí krytky nedovolte, aby se jehla dotýkala jakéhokoli povrchu.
• Nepoužívejte injekční stříkačku, pokud ji po sejmutí krytky upustíte nebo pokud je jehla poškozená.

místo podání injekce

Aniž byste se dotkl(a) očištěného místa podání injekce, pevně stiskněte okolní kůži mezi palcem a ostatními prsty a vytvořte oblast širokou asi 5 cm (kožní řasu).

NEBO

Držte injekční stříkačku mezi palcem a ukazováčkem dominantní ruky. Jehla se zavádí do kůže pod úhlem 45° nebo 90°. Zdravotnický pracovník vám řekne, jaký úhel máte použít.

Rychlým „šipkovitým“ pohybem zaveďte jehlu do vytvořené kožní řasy. Při zavádění jehly netlačte na píst.

píst

úchytka

Po zavedení jehly s ní nehýbejte. Kožní řasu stále držte. Jednou rukou uchopte úchytku a pomalu a plynule tlačte píst až nadoraz, dokud nebude injekční stříkačka prázdná. Jehlu zatím nevyjímejte.

Po podání celé dávky udržujte injekční stříkačku ve stejném úhlu a vytáhněte ji jemným přímým pohybem.

Při vytahování injekční stříkačku nenaklánějte. Netřete místo vpichu. Uvolněte kožní řasu.

píst

Uvolněte píst. Chránič se aktivuje a zakryje jehlu.

Nenasazujte krytku zpět na jehlu, aby nedošlo k poranění.

Nedotýkejte se žádné odkryté jehly.

Pokud dojde ke krvácení, přitlačte místo vpichu na několik sekund vatovým tamponem nebo gázovým polštářkem.

Krok 4. Po každé injekci

Použité krytky a injekční stříkačky vložte do nádoby na ostré předměty. Injekční stříkačky nevyhazujte do domácího odpadu.

Když je nádoba na ostré předměty téměř plná, je třeba postupovat podle místních pokynů a požádat o další nádobu a provést řádnou likvidaci.

Upozornění: Aplikujete-li více než jednu injekci, zopakujte kroky 2 až 4 pro každou injekci. Pro každou injekci použijte nový spotřební materiál. Poznamenejte si datum injekce a všechna místa, do kterých jste aplikoval(a) injekci, abyste, pokud je to možné, pro další injekci použil(a) jiná místa.