PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Cufence 100 mg tvrdé tobolky Cufence 200 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Cufence 100 mg tvrdé tobolky Jedna tvrdá tobolka obsahuje 150 mg trientin-dihydrochloridu, což odpovídá 100 mg trientinu. Cufence 200 mg tvrdé tobolky Jedna tvrdá tobolka obsahuje 300 mg trientin-dihydrochloridu, což odpovídá 200 mg trientinu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA Tvrdá tobolka. Cufence 100 mg tvrdé tobolky Bílá tobolka oválného tvaru velikosti 3 s potiskem „Cufence 100“ v šedé barvě. Cufence 200 mg tvrdé tobolky

• Bílá tobolka oválného tvaru velikosti 0 s potiskem „Cufence“ v šedé barvě.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Cufence je indikován k léčbě Wilsonovy choroby u dospělých, dospívajících a dětí od 5 let, kteří netolerují léčbu D-penicilaminem.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba musí být zahájena výhradně odbornými lékaři, kteří mají zkušenosti s léčbou Wilsonovy choroby.

Dávkování Zahajovací dávka obvykle odpovídá nejnižší doporučené dávce. Tuto dávku je následně třeba upravit podle klinické odpovědi pacienta (viz bod 4.4). Doporučená dávka je v rozmezí 800 až 1 600 mg denně rozdělených do 2 až 4 dílčích dávek. Doporučené dávky přípravku Cufence jsou vyjádřeny v mg báze trientinu (tedy nikoli v mg dihydrochloridové soli trientinu) (viz bod 4.4).

Zvláštní populace Starší pacienti U přípravku Cufence nejsou k dispozici dostatečné klinické údaje, aby se dalo určit, zda mezi staršími a mladšími pacienty existují rozdíly v léčebné odpovědi. Obecně má být volba dávky opatrná a obvykle má začínat ve spodním spektru dávkového rozmezí doporučovaného pro dospělé s ohledem na větší četnost snížených jaterních, ledvinových nebo srdečních funkcí a na současná onemocnění či jiné léčby. Porucha funkce ledvin U pacientů s poruchou funkce ledvin jsou k dispozici omezené informace. Proto je doporučená dávka u pacientů s poruchou funkce ledvin stejná jako u dospělých. Specifická opatření viz bod 4.4. Porucha funkce jater

• U pacientů s poruchou funkce jater jsou k dispozici omezené informace. Proto je doporučená dávka u pacientů s poruchou funkce jater stejná jako u dospělých. Specifická opatření viz bod 4.4.

Pacienti s primárními jaterními symptomy Doporučená dávka u pacientů s primárními jaterními příznaky je stejná jako doporučená dávka u dospělých. Pacienty, u kterých jsou přítomny jaterní příznaky, se však doporučuje po zahájení léčby přípravkem Cufence sledovat každé dva až tři týdny.

Pacienti s primárními neurologickými symptomy Doporučené dávky jsou stejné jako u dospělých. Nicméně vzestupná titrace má probíhat opatrně a s rozvahou, je však možno ji zahájit na minimální dostupné dávce a dále je třeba ji upravovat podle klinické odpovědi pacienta, jako je například zhoršení třesu, protože u pacientů může dojít na začátku léčby k neurologickému zhoršení (viz bod 4.4). Pacienty vykazující neurologické příznaky se dále doporučuje po zahájení léčby přípravkem Cufence sledovat týdně nebo každé dva týdny, dokud není dosaženo cílové dávky.

Pediatrická populace Dávka u dětí je nižší než u dospělých a závisí na věku a tělesné hmotnosti. Dávka má být upravena podle klinické odpovědi; při zahájení léčby se používá dávka 400–1 000 mg (viz bod 4.4). Děti <5 let Bezpečnost a účinnost přípravku Cufence u dětí ve věku 0 až 5 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání Perorální podání. Tobolky je třeba polknout vcelku a zapít vodou. Je důležité, aby byl přípravek Cufence užíván na lačno, nejméně jednu hodinu před jídlem nebo dvě hodiny po jídle, a minimálně jednu hodinu od užití jakéhokoli jiného léčivého přípravku, jídla nebo mléka (viz bod 4.5).

• 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Přechází-li pacient z jiného přípravku s obsahem trientinu, doporučuje se opatrnost, protože jsou k dispozici různé soli trientinu, které se mohou lišit obsahem (bází) trientinu a biologickou dostupností. Může být nutná úprava dávkování (viz bod 4.2).

Trientin je chelátotvorné činidlo, u něhož bylo zjištěno, že snižuje sérovou hladinu železa.

• V některých případech může být nezbytná suplementace železa. Současně užívané perorální železo je třeba podávat v jinou dobu než trientin (viz bod 4.5).

Kombinace trientinu se zinkem se nedoporučuje. O současném podávání existuje jen omezené množství informací a nelze učinit žádná konkrétní doporučení týkající se dávky.

Neexistují žádné důkazy o tom, že by antacida obsahující vápník a hořčík ovlivňovala účinnost trientinu, nicméně doporučuje se podávat je odděleně (viz bod 4.5).

U pacientů, kteří byli dříve léčeni D-penicilaminem, byly během následné léčby trientinem hlášeny reakce podobné lupusu. Není však možné určit, zda je zde příčinná souvislost s trientinem.

Sledování Pacienti, kteří dostávají přípravek Cufence, mají být pod pravidelnou lékařskou kontrolou a je třeba je sledovat za použití všech dostupných klinických dat pro náležitou kontrolu klinických příznaků a hladin mědi, aby bylo možné optimalizovat léčbu. Doporučená četnost kontrol je minimálně dvakrát ročně. Častější sledování je vhodné během počáteční fáze léčby a při progresi onemocnění nebo po úpravě dávky podle rozhodnutí ošetřujícího lékaře (viz bod 4.2).

• Cílem udržovací léčby je udržovat hladinu volné mědi v plazmě (označuje se též jako měď v plazmě bez vazby na ceruloplazmin) a vylučování mědi močí v přijatelném rozmezí.

Stanovení hodnoty volné mědi v séru vypočítané jako rozdíl mezi celkovou hladinou mědi a hladinou mědi vázané na ceruloplazmin (normální hladina volné mědi v séru je obvykle 100 až 150 mikrogramů/l) může být užitečným ukazatelem při sledování léčby.

Při léčbě lze rovněž měřit hladinu mědi vyloučené v moči. Jelikož chelatační terapie zvyšuje hladinu mědi v moči, nemusí jít / nepůjde patrně o přesnou známku zátěže organismu nadbytečnou mědí, avšak může posloužit jako užitečné měřítko dodržování léčby.

Použití příslušných cílových rozpětí parametrů mědi je popsáno v metodických pokynech pro klinickou praxi týkajících se Wilsonovy choroby.

Jako u všech látek vázajících měď nadměrná léčba s sebou nese riziko deficience mědi, což je obzvlášť škodlivé u dětí a těhotných žen (viz bod 4.6), jelikož měď je nezbytná ke správnému růstu a duševnímu vývoji. Proto je nezbytné monitorovat projevy nadměrné léčby.

Pacienti s poruchou funkce ledvin a/nebo jater léčení trientinem mají zůstávat pod pravidelným lékařským dohledem z důvodu odpovídající kontroly příznaků a hladiny mědi. U těchto pacientů se dále doporučuje přísně monitorovat funkci ledvin a/nebo jater (viz bod 4.2).

Na začátku chelatační terapie může dojít ke zhoršení neurologických příznaků v důsledku nadbytku volné mědi v séru během počáteční odpovědi na léčbu. Tento projev může být patrnější u pacientů,

• u nichž se neurologické příznaky již dříve projevily. Doporučuje se pečlivě sledovat pacienty, zda se

• u nich podobné známky a symptomy neobjevují, a zvážit opatrnou titraci, která umožní dosáhnout doporučené terapeutické dávky, a dávku snížit, je-li to nezbytné.

Úpravu dávek trientinu je nutné vzít v úvahu v případě známek snížené účinnosti, jako je (perzistentní) zvýšení hladiny jaterních enzymů a zhoršení třesu. Úprava dávek trientinu má probíhat v pomalých krocích. Dávky trientinu je možné rovněž snížit v případě jeho nežádoucích účinků, jako jsou

gastrointestinální potíže a hematologické změny. Dávky trientinu je třeba snížit na lépe tolerovanou dávku a případně je znovu zvýšit, jakmile nežádoucí účinky odezní.

• 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Nebyly provedeny žádné studie interakcí. Zinek

Na podporu současného užívání zinku a trientinu neexistuje dostatečné množství informací. Kombinace trientinu se zinkem se nedoporučuje z důvodu pravděpodobné vzájemné interakce a tím i snížení účinku obou léčivých látek.

Jiné látky vázající měď Dosud nebyly provedeny žádné studie interakcí, které se týkají současného podávání trientinu s Dpenicilaminem. Jídlo Trientin se po perorálním podání obtížně vstřebává a jídlo dále zpomaluje absorpci trientinu. U zdravých subjektů byly provedeny specifické studie interakcí trientinu s jídlem, které prokázaly sníženou míru absorpce trientinu až o 45 %. Systémová expozice je zásadní pro jeho hlavní mechanismus účinku, chelataci mědi (viz bod 5.1). Proto se doporučuje užívat trientin nejméně jednu hodinu před jídlem nebo dvě hodiny po jídle, a minimálně jednu hodinu od užití jakéhokoli jiného léčivého přípravku, jídla nebo mléka, což umožní maximální absorpci a snižuje pravděpodobnost tvorby komplexů na základě vazby s kovy v gastrointestinálním traktu (viz bod 4.2). Jiné přípravky U trientinu bylo zjištěno, že snižuje sérovou hladinu železa. Proto může být v některých případech nezbytná suplementace železa. Současně užívané železo nebo jiné těžké kovy mají být podávány

• v jiném čase než trientin, aby nedocházelo k tvorbě komplexů (viz bod 4.4).

Ačkoli neexistují žádné důkazy o tom, že by antacida obsahující vápník a hořčík ovlivňovala účinnost trientinu, správným postupem je podávat je odděleně (viz bod 4.4).

• 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Údaje o podávání trientinu těhotným ženám jsou omezené.

Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu, která byla pravděpodobně výsledkem deficience mědi navozené trientinem (viz bod 5.3).

Trientin je možné podávat v těhotenství pouze po pečlivém zvážení přínosů v porovnání s riziky přerušení léčby u konkrétní pacientky. Faktory, které je třeba posoudit, zahrnují známá rizika spojená s neléčenou nebo nedostatečně léčenou Wilsonovou chorobou, rizika spojená se stadiem onemocnění, rizika alternativní léčby, která je k dispozici, a možné účinky trientinu (viz bod 5.3).

Pokud se po porovnání přínosů a rizik rozhodnete v léčbě trientinem pokračovat, je nutné zvážit možnost snížit dávku trientinu na nejnižší účinnou dávku a sledovat, zda pacientka dodržuje léčebný režim.

Těhotenství je nezbytné pečlivě monitorovat, aby byly detekovány možné abnormality plodu, a v průběhu celého těhotenství je třeba kontrolovat hladinu mědi v séru matky. Podávanou dávku

trientinu je nutné upravovat tak, aby sérová hladina mědi zůstávala v normálním rozmezí. Vzhledem k tomu, že měď je nezbytná pro správný růst a duševní vývoj, mohou být nutné úpravy dávky, aby se zajistilo, že u plodu nedojde k deficienci mědi. Pacientku je třeba pečlivě sledovat (viz bod 4.4).

U dětí, které se narodí matkám léčeným trientinem, je nezbytné v případě potřeby monitorovat sérovou hladinu mědi a ceruloplazminu.

Kojení Je k dispozici jen omezené množství klinických údajů, které nasvědčují tomu, že se trientin nevylučuje do lidského mateřského mléka. Nicméně riziko pro kojené novorozence / děti nelze vyloučit. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit léčbu trientinem. Fertilita Není známo, zda má trientin účinek na lidskou fertilitu.

• 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Trientin nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
• 4.8 Nežádoucí účinky Souhrn bezpečnostního profilu

Na začátku léčby se může běžně objevit nauzea, případně může dojít k výskytu kožní vyrážky. Byly hlášeny případy duodenitidy a závažné kolitidy. Při zahájení léčby může dojít k neurologickému zhoršení.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků Tabulka 1. je v souladu s klasifikací orgánových systémů MedDRA (SOC a úroveň preferovaného termínu). Frekvence výskytu jsou definovány takto: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit). Tabulka 1. Nežádoucí účinky

Popis vybraných nežádoucích účinků

• U pacientů s Wilsonovou chorobou léčených cheláty mědi včetně trientinu byly na začátku léčby hlášeny případy neurologického zhoršení s příznaky například dystonie, rigidity, tremoru a dysartrie (viz bod 4.2). Pediatrická populace

Klinické studie přípravku Cufence zahrnující omezený počet dětí ve věku od 5 do 17 let na začátku léčby naznačují, že u dětí se předpokládá stejná frekvence, typ a závažnost nežádoucích účinků jako

• u dospělých. Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Příležitostně byly hlášeny případy předávkování trientinem. V případech užití do 20 g báze trientinu nebyly hlášeny žádné zjevné nežádoucí účinky. Velké předávkování 40 g báze trientinu mělo za následek přechodnou závrať a zvracení bez dalších hlášených klinických následků nebo významných biochemických abnormalit.

• V případě předávkování je třeba pacienta sledovat, provést vhodnou biochemickou analýzu a podávat symptomatickou léčbu. Antidotum není k dispozici.

Chronická nadměrná léčba může vést k deficienci mědi a reverzibilní sideroblastické anemii. Nadměrná léčba a nadměrné vylučování mědi lze monitorovat podle hodnot vyloučené mědi močí a mědi nevázané na ceruloplazmin. Pro optimalizaci dávky nebo případnou úpravu léčby je třeba provádět pečlivé monitorování (viz bod 4.4).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiná léčiva pro trávicí trakt a metabolismus, různá léčiva pro trávicí trakt a metabolismus, ATC kód: A16AX12

Mechanismus účinku Trientin je selektivní chelátor pro měď zvyšující systémovou eliminaci dvojmocné mědi z organismu

• tím, že utváří stabilní komplex, který se snadno vylučuje ledvinami. Trientin je chelátotvorné činidlo s polyaminovou strukturou, které vyvazuje měď utvořením stabilního komplexu se čtyřmi základními dusíky v rovinném kruhu. Farmakodynamický účinek trientinu tudíž závisí na jeho chemické schopnosti chelátovat měď, a nikoli na jeho interakci s receptory, enzymatickými systémy či jinými biologickými systémy, které se mohou u jednotlivých druhů lišit. Trientin může také chelátovat měď ve střevním traktu, a tak zamezovat jejímu vstřebávání.

• 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce

Biologická dostupnost tobolek trientinu u lidí nebyla stanovena. Na základě předklinických údajů, mechanismu vstřebávání a vysokého účinku prvního průchodu játry se očekává, že biologická dostupnost trientinu je po perorálním podání nízká a vysoce variabilní. Klinické studie prokázaly, že absorpce trientinu dosahuje maximální koncentrace za dobu tmax, která je 0,5 až 6 hodin po podání dávky u zdravých dobrovolníků a pacientů. Expozice trientinu je mezi subjekty velmi variabilní, s odchylkou až 60 %.

Příjem jídla do 30 minut před podáním trientinu zpomaluje dobu dosažení nejvyšší koncentrace o 2 hodiny a snižuje míru absorpce trientinu přibližně o 45 %.

Distribuce Trientin se slabě váže na lidské plazmatické proteiny a je široce distribuován ve tkáních s relativně vysokými koncentracemi naměřenými v játrech, srdci a ledvinách u potkanů. Biotransformace Trientin je přeměňován acetylací na dva hlavní metabolity N(1)-acetyltriethylentetramin (MAT) a N(1),N(10)-diacetyltriethylentetramin (DAT). Klinické údaje u zdravých subjektů naznačují, že expozice metabolitu MAT v plazmě je přibližně trojnásobkem expozice nezměněného trientinu, zatímco expozice metabolitu DAT je v porovnání s trientinem mírně nižší. Metabolity trientinu mají měď-chelatační vlastnosti, avšak stabilita těchto komplexů mědi je kvůli přítomnosti acetylových skupin nízká. Klinické údaje u zdravých dobrovolníků naznačují omezený podíl chelatační aktivity metabolitů MAT a DAT. Nakolik se MAT a DAT podílejí na celkovém účinku přípravku Cufence na hladinu mědi u pacientů s Wilsonovou chorobou, nebylo dosud stanoveno. Trientin se metabolizuje acetylací prostřednictvím spermidin/spermin N-acetyltransferázy, a nikoli prostřednictvím N-acetyltransferázy 2. Eliminace Po absorpci jsou trientin a jeho metabolity rychle vylučovány močí, ať už jsou navázány na měď či nikoli. Neabsorbovaná frakce perorálně podávaného trientinu se váže na měď obsaženou ve střevě a vylučuje se stolicí. Poločas eliminace trientinu je přibližně 4 hodiny (průměrný t1/23,8 ± 1,3 hodiny měřený v ustáleném stavu u pacientů s Wilsonovou chorobou a 4,4 ± 4,7 hodiny měřený po podání jedné dávky u zdravých dobrovolníků). Poločas eliminace obou metabolitů po podání jedné dávky trientinu zdravým subjektům byl 14,1 ± 3,7 hodiny u metabolitu MAT a 8,5 ± 3,0 hodiny u metabolitu DAT. Zvláštní populace Věk/pohlaví/tělesná hmotnost Údaje z klinických studií prováděných na zdravých dospělých subjektech nenasvědčují tomu, že by věk, pohlaví a tělesná hmotnost měly nějaký vliv na farmakokinetické vlastnosti trientinu. Etnický původ Nebyla provedena žádná farmakokinetická analýza interetnických rozdílů.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě řady farmakologických studií posuzujících kardiovaskulární bezpečnost, studií toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity a toxicity pro embryofetální vývoj neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Účinky v neklinických studiích u zvířat s původně normální hladinou mědi, kterým byla v plazmě a játrech trientinem navozena deficience mědi, byly do značné míry konzistentní, což lze přisoudit farmakologickému působení trientinu. Hlavní toxikologické nálezy spojené s trientinem, které byly obecně pozorovány u všech vyšetřovaných druhů, zahrnovaly úbytek tělesné hmotnosti nebo nižší přírůstek hmotnosti, změny elektrolytů v moči, nízké hladiny mědi v plazmě a různé histopatologické změny v plicích (zejména intersticiální pneumonitida). Veškeré účinky byly reverzibilní s výjimkou plicních nálezů; avšak úrovně dávky, u nichž byly tyto účinky pozorovány, jsou mnohem vyšší než dávky podávané klinicky. Kromě toho zde byla jistá pochybnost o souvislosti s trientinem, jelikož ve

26. týdnu studie byly plicní nálezy zjištěny i u většiny kontrolních psů. U psů byla po podání velmi vysokých dávek trientinu pozorována ataxie, třes, abnormální chůze a nízká aktivita. Dále byly zjištěny určité funkční neurologické abnormality, zvláště u těžce postižených zvířat, avšak nebylo pozorováno žádné související poškození nervů. Elektrokardiografie byla rovněž bez nálezu.

Vysoká dávka trientinu spojená s významným snížením hladiny mědi v séru odhalila u březích samic časný účinek na přežití embrya a nepatrně nižší hmotnost plodu. U nižších dávek nebyla prokázána embryofetální toxicita, a to i přes snížení hladiny mědi v séru v závislosti na dávce. Tyto účinky byly pozorovány pouze po expozicích dostatečně převyšujících maximální expozici u člověka, což svědčí

• o malém významu při klinickém použití. Nejsou dostupné žádné údaje týkající se fertility, nicméně ve všeobecných studiích toxicity po
• opakovaném podání nebyl estrální cyklus ovlivněn a reprodukční orgány nebyly identifikovány jako cílové.

OECD SIDS 2002 posuzující triethylentetramin klasifikuje genotoxický profil trientinu jako profil s nízkou prioritou / nízkým rizikem. Byly získány určité pozitivní údaje in vitro prokazující mutagenní účinek, ale testovací systémy in vivo nevykazovaly žádnou mutagenní aktivitu. Dosud nebyly provedeny na zvířatech žádné dlouhodobé studie zkoumající karcinogenitu perorálně podávaného trientinu, nicméně dermální podání neprokázalo žádný nárůst výskytu nádorového onemocnění nad výchozí hodnotu. Navíc existují důkazy, které naznačují, že trientin ve skutečnosti zmírňuje endogenní poškození DNA u kmene potkanů (Long-Evans Cinnamon), který je považován za vhodný model pro výzkum Wilsonovy choroby. Z toho lze usuzovat na snížené karcinogenní riziko u pacientů s Wilsonovou chorobou v důsledku léčby trientinem.

Trientin-dihydrochlorid je známý svou dráždivostí, dráždí obzvláště sliznice, horní cesty dýchací a kůži, a u morčat, myší a lidí vyvolává kožní senzibilizaci (OECD SIDS 2002 pro triethylentetramin).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

• 6.1 Seznam pomocných látek Obsah tobolky

magnesium-stearát koloidní bezvodý oxid křemičitý

Tobolka želatina oxid titaničitý (E 171)

Potiskový inkoust šelak propylenglykol (E 1520) oxid titaničitý (E 171) černý oxid železitý (E 172) žlutý oxid železitý (E 172)

• 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.
• 6.3 Doba použitelnosti 3 roky. Po prvním otevření lahvičky: 3 měsíce.
• 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
• 6.5 Druh obalu a obsah balení Cufence 100 mg tvrdé tobolky

Bílá neprůhledná lahvička z HDPE se šroubovacím dětským bezpečnostním uzávěrem a natavenou těsnicí fólií se sáčkem obsahujícím vysoušedlo silikagel. Velikost balení: 1 lahvička obsahující 200 tvrdých tobolek.

Cufence 200 mg tvrdé tobolky Lahvička z hnědého skla s polypropylenovým uzávěrem a natavenou těsnicí fólií se sáčkem obsahujícím vysoušedlo silikagel. Velikost balení: 1 lahvička obsahující 100 tvrdých tobolek. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

• 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Univar Solutions BV Schouwburgplein 30 3012 CL Rotterdam Nizozemsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA EU/1/19/1365/002

• EU/1/19/1365/001

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 25. července 2019 Datum posledního prodloužení registrace: 16. května 2024

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

PŘÍLOHA II

• A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

Aesica Pharmaceuticals GmbH Alfred Nobel Strasse 10 Monheim 40789 Německo

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)

Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky;
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).
• Povinnost uskutečnit poregistrační opatření

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční v daném termínu níže uvedená opatření:

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

Tvrdá tobolka. 200 tvrdých tobolek

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP Po prvním otevření spotřebujte do 3 měsíců.

Datum otevření _______________________________________

Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Univar Solutions BV Schouwburgplein 30 3012 CL Rotterdam Nizozemsko

• EU/1/19/1365/002

Č. šarže

Cufence 100 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Tvrdá tobolka. 200 tvrdých tobolek

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP Po prvním otevření spotřebujte do 3 měsíců.

Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Univar Solutions BV Schouwburgplein 30 3012 CL Rotterdam Nizozemsko

EU/1/19/1365/002

Č. šarže

Tvrdá tobolka. 100 tvrdých tobolek

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP Po prvním otevření spotřebujte do 3 měsíců.

Datum otevření ___________________

Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Univar Solutions BV Schouwburgplein 30 3012 CL Rotterdam Nizozemsko

EU/1/19/1365/001

Č. šarže

Cufence 200 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Tvrdá tobolka. 100 tvrdých tobolek

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP Po prvním otevření spotřebujte do 3 měsíců.

Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Univar Solutions BV Schouwburgplein 30 3012 CL Rotterdam Nizozemsko

EU/1/19/1365/001

Č. šarže

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro pacienta

Cufence 100 mg tvrdé tobolky Cufence 200 mg tvrdé tobolky trientin

Přečtěte si pozorně tuto příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
• Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Cufence a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Cufence užívat
3. Jak se přípravek Cufence užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Cufence uchovávat
6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Cufence a k čemu se používá

Cufence je léčivý přípravek používaný k léčbě Wilsonovy choroby u dospělých, dospívajících a dětí od 5 let. Přípravek je určen k použití u pacientů, kteří z důvodu nežádoucích účinků nemohou používat jiný lék, který obsahuje D-penicilamin.

Přípravek Cufence obsahuje léčivou látku trientin, což je činidlo chelatující měď, které se používá k odstranění nadměrného množství mědi z těla. Cufence váže měď, která je poté z těla vyloučena.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Cufence užívat

Neužívejte přípravek Cufence

Jestliže jste alergický(á) na trientin nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou

• v bodě 6). Známky alergické reakce zahrnují vyrážku, svědění, otok obličeje, mdloby a potíže s dýcháním. Upozornění a opatření

Lékař u Vás bude muset pravidelně kontrolovat příznaky onemocnění a hladinu mědi v krvi a moči. Pravidelné kontroly jsou obzvlášť důležité na začátku léčby nebo při změně dávky, u rostoucích dětí a těhotných žen, aby měl lékař jistotu, že hladina mědi zůstává na odpovídající úrovni. Je možné, že lékař bude muset dávku přípravku Cufence snížit nebo zvýšit.

Mohou se vyskytnout problémy s nervovým systémem (např. třes, ztráta koordinace, špatná artikulace slov, ztuhlost svalů a zhoršení svalových křečí), a to zejména u pacientů, kteří léčbu přípravkem Cufence právě zahájili. Pokud si při užívání přípravku Cufence všimnete těchto příznaků, musíte okamžitě informovat svého lékaře.

• U některých pacientů, kteří přešli na léčbu trientinem po léčbě penicilaminem, byly hlášeny reakce podobné lupusu (příznaky mohou zahrnovat přetrvávající vyrážku, horečku, bolest kloubů a únavu). Nebylo však možné určit, zda byla reakce důsledkem léčby trientinem, nebo předchozí léčby penicilaminem. Další léčivé přípravky a přípravek Cufence

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době

• užíval(a) nebo které možná budete užívat.

Užíváte-li tablety s obsahem železa nebo léky neutralizující žaludeční kyselinu, udržujte odstup nejméně dvě hodiny před užitím nebo po užití přípravku Cufence, protože tyto léky mohou snížit účinek přípravku Cufence. Trientin se doporučuje užívat s odstupem alespoň jedné hodiny od jakýchkoli dalších léčivých přípravků.

Přípravek Cufence s jídlem a pitím

• Užívejte tento léčivý přípravek pouze s vodou. Nezapíjejte jej jinými nápoji, mlékem, ani jej neužívejte s jídlem, protože tím můžete snížit jeho účinek. Dvě hodiny před užitím přípravku Cufence nebo hodinu po jeho užití nic nejezte ani nepijte (vyjma vody). Těhotenství a kojení

Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat. Je velmi důležité pokračovat v léčbě, aby během těhotenství zůstala hladina mědi v normálním rozmezí. Je třeba, abyste s lékařem podrobně probrala možný přínos léčby s ohledem na všechna případná rizika, která se mohou vyskytnout. Lékař Vám poradí, jaká léčba a jaké dávky jsou vzhledem k Vašemu zdravotnímu stavu nejlepší. Pokud otěhotníte během užívání přípravku Cufence, informujte svého lékaře.

Jste-li těhotná a užíváte přípravek Cufence, lékaři u Vás budou po celou dobu těhotenství sledovat veškeré účinky na dítě nebo změny hladiny mědi.

Omezené informace, které jsou k dispozici, naznačují, že přípravek Cufence neproniká do mateřského mléka, nicméně riziko pro dítě nelze vyloučit. Je důležité, abyste lékaře informovala, pokud kojíte nebo plánujete kojit. Lékař zváží prospěšnost kojení pro dítě a prospěšnost přípravku Cufence pro matku a poté Vám pomůže se rozhodnout, zda přestat kojit nebo zda přestat užívat přípravek Cufence. Lékař rozhodne, jaká léčba a jaké dávky jsou s ohledem na Váš zdravotní stav nejlepší.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Není pravděpodobné, že by trientin ovlivnil Vaši schopnost řídit dopravní prostředky nebo obsluhovat stroje.

3. Jak se přípravek Cufence užívá

• Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Dospělí (včetně starších lidí) Obvyklá dávka je v rozmezí 800 mg až 1 600 mg denně užívaných ústy.

Použití u dětí a dospívajících (5 až 17 let) Dávka u dětí a dospívajících závisí na věku a tělesné hmotnosti. Dávku stanoví Váš lékař. Na začátku léčby se dávka pohybuje od 400 mg do 1 000 mg denně. Způsob podání Lékař rozhodne, jaká dávka je pro Vás správná. Celkovou denní dávku lze u dospělých rozdělit do 2 až 4 menších dávek, jak rozhodne Váš lékař. Tobolky polykejte vcelku, zapijte je vodou, a užívejte je nalačno minimálně jednu hodinu před jídlem nebo dvě hodiny po jídle. Pacienti, kteří mají potíže s polykáním, mají kontaktovat svého lékaře. Jestliže jste užil(a) více přípravku Cufence, než jste měl(a)

Jestliže jste užil(a) více léčivého přípravku, než jste měl(a), může se objevit nevolnost, zvracení a závrať. Okamžitě kontaktujte svého lékaře nebo jiného poskytovatele zdravotní péče.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Cufence

Jestliže jste zapomněl(a) užít dávku přípravku, užijte další dávku v pravidelnou plánovanou dobu. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku.

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Cufence

Tento léčivý přípravek se užívá dlouhodobě, protože Wilsonova choroba je celoživotní onemocnění. Nepřestávejte s léčbou ani ji neměňte bez předchozí porady s lékařem, i když se cítíte lépe.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

• V některých případech (četnost není známa; z dostupných údajů ji nelze určit) může léčba tímto léčivým přípravkem způsobit zánět tenkého nebo tlustého střeva. Máte-li jakýkoli z následujících nežádoucích účinků, okamžitě kontaktujte svého lékaře:

• silné bolesti břicha

• přetrvávající průjem

• problémy s nervovým systémem (například třes, ztráta koordinace, špatná artikulace slov, ztuhlost svalů a zhoršení svalových křečí) Další nežádoucí účinky mohou zahrnovat: Časté (mohou postihovat až 1 osobu z 10)

• pocit na zvracení (zejména na začátku léčby) Méně časté (mohou postihovat až 1 osobu ze 100)

• kožní vyrážky

• anemie – chudokrevnost (můžete pociťovat nezvyklou únavu) Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny

• v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Cufence uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku na lahvičce a na krabičce po EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Po prvním otevření lahvičky spotřebujte do 3 měsíců. Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Neužívejte tobolky, pokud jsou lepivé nebo vlhké.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Cufence obsahuje Léčivou látkou je trientin.

• Jedna tvrdá tobolka přípravku Cufence 100 mg obsahuje 150 mg trientin-dihydrochloridu, což odpovídá 100 mg trientinu.
• Jedna tvrdá tobolka přípravku Cufence 200 mg obsahuje 300 mg trientin-dihydrochloridu, což odpovídá 200 mg trientinu.

Dalšími složkami jsou:

• Obsah tobolky: magnesium-stearát, koloidní bezvodý oxid křemičitý
• Tobolka: želatina, oxid titaničitý (E 171)
• Potiskový inkoust: šelak, propylenglykol (E 1520), oxid titaničitý (E 171), černý oxid železitý (E 172), žlutý oxid železitý (E 172)

Jak přípravek Cufence vypadá a co obsahuje toto balení

Cufence 100 mg tvrdé tobolky Bílá neprůhledná lahvička z HDPE se šroubovacím dětským bezpečnostním uzávěrem a natavenou těsnicí fólií se sáčkem obsahujícím vysoušedlo silikagel. Tvrdá tobolka je bílá, oválného tvaru, velikosti 3 (15,8 mm x 5,85 mm), s potiskem „Cufence 100“ v šedé barvě.

Velikost balení: jedna lahvička obsahuje 200 tvrdých tobolek. Cufence 200 mg tvrdé tobolky Lahvička z hnědého skla s polypropylenovým uzávěrem a natavenou těsnicí fólií se sáčkem obsahujícím vysoušedlo silikagel. Tvrdá tobolka je bílá, oválného tvaru, velikosti 0 (21,8 mm x 7,66 mm), s potiskem „Cufence“ v šedé barvě. Velikost balení: jedna lahvička obsahuje 100 tvrdých tobolek. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci Univar Solutions BV Schouwburgplein 30 3012 CL Rotterdam Nizozemsko

Výrobce Aesica Pharmaceuticals GmbH Alfred-Nobel Strasse 10 40789 Monheim Německo

Tato příbalová informace byla naposledy revidována . Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky: https://example.com Na těchto stránkách naleznete též odkazy na další webové stránky týkající se vzácných onemocnění a jejich léčby.