PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Dabigatran etexilate Accord 75 mg tvrdé tobolky
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tvrdá tobolka obsahuje dabigatran-etexilát-mesilát odpovídající 75 mg dabigatran-etexilátu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA Tvrdá tobolka (tobolka).

Tobolka o velikosti „2“ (přibližně 18 x 6 mm) s bílým neprůhledným víčkem s černým potiskem „MD“ a bílým neprůhledným tělem s černým potiskem „75“, která obsahuje směs bílých až světle žlutých pelet a světle žlutého granulátu.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Primární prevence žilních tromboembolických příhod (VTE) u dospělých pacientů, kteří podstoupili elektivní totální náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu.

Léčba VTE a prevence recidivujících VTE u pediatrických pacientů od okamžiku, kdy je dítě schopno polykat měkkou stravu do 18 let věku.

Dávky příslušných lékových forem vhodné pro jednotlivé věkové kategorie jsou uvedeny v bodě 4.2.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování Tvrdé tobolky přípravku Dabigatran etexilate Accord mohou užívat dospělí a děti od 8 let věku, kteří jsou schopni spolknout tobolky vcelku. U této populace mohou být k podávání přípravku vhodnější jiné lékové formy, jako například obalené granule, které lze používat u dětí ve věku do 12 let, jakmile je dítě schopno polykat měkkou stravu. Při změně lékové formy může nastat nutnost úpravy předepsané dávky. Dávka uvedená v příslušné dávkovací tabulce pro lékovou formu má být předepsána podle tělesné hmotnosti a věku dítěte.

Primární prevence VTE při ortopedických operacích Doporučené dávky dabigatran­etexilátu a doba trvání léčby v primární prevenci VTE při ortopedických operacích jsou uvedeny v tabulce 1.

Tabulka 1: Doporučení pro dávkování a dobu trvání léčby v primární prevenci VTE přiortopedických operacích

*U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin současně léčených verapamilem viz Zvláštní populace

U obou typů operací platí, že pokud není zabezpečena hemostáza, je nutno zahájení léčby odložit. Pokud léčba není zahájena v den operace, pak je třeba ji zahájit podáním 2 tobolek jednou denně.

Zhodnocení funkce ledvin před léčbou a během léčby dabigatran-etexilátem U všech pacientů, a zvláště u starších pacientů (> 75 let), protože u této věkové skupiny může být častá porucha funkce ledvin:

• Funkce ledvin má být zhodnocena výpočtem clearance kreatininu (CrCL) před zahájením léčby dabigatran­etexilátem, aby byli z léčby vyloučeni pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin (tj. CrCL < 30 ml/min) (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).
• Funkce ledvin má být také zhodnocena během léčby, pokud je podezření na pokles funkce ledvin (např. hypovolemie, dehydratace a v případě souběžné léčby určitými léčivými přípravky).

Ke zhodnocení funkce ledvin (CrCL v ml/min) má být používána metoda dle Cockcroft-Gaulta. Vynechaná dávka Je doporučeno pokračovat v užívání zbývajících denních dávek dabigatran­etexilátu ve stejnou dobu další den. Pro náhradu vynechaných jednotlivých dávek se nemá dávka zdvojnásobovat. Vysazení dabigatran­etexilátu Dabigatran­etexilát nemá být vysazen bez porady s lékařem. Pacienti mají být poučeni, aby kontaktovali svého ošetřujícího lékaře, pokud se u nich projeví gastrointestinální příznaky, jako je dyspepsie (viz bod 4.8).

Převod na jinou léčbu Z léčby dabigatran­etexilátem na parenterální antikoagulační léčbu: S převodem na parenterální antikoagulační léčbu se doporučuje vyčkat 24 hodin od podání poslední dávky dabigatran­etexilátu (viz bod 4.5).

Z parenterální antikoagulační léčby na léčbu dabigatran­etexilátem: Podávání parenterálního antikoagulačního přípravku je třeba ukončit a začít podávat dabigatran­etexilát 0-2 hodiny před časem, na který by připadala následující dávka alternativní léčby, nebo v době přerušení podávání v případě kontinuální léčby (například intravenózním nefrakcionovaným heparinem (UFH)) (viz bod 4.5).

Zvláštní populace Porucha funkce ledvin U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (CrCL < 30 ml/min) je léčba dabigatran­etexilátem kontraindikována (viz bod 4.3).

U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (CrCL 30-50 ml/min) je doporučeno snížení dávky (viz tabulka 1 výše a body 4.4 a 5.1).

Současné podávání dabigatran­etexilátu se slabými až středně silnými inhibitory glykoproteinu P (P-pg), jako je amiodaron, chinidin nebo verapamil Dávka se má snížit, jak je uvedeno v tabulce 1 (viz také body 4.4 a 4.5). V těchto případech je třeba

• užívat dabigatran­etexilát a zmíněné léčivé přípravky ve stejnou dobu.

U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin a současně léčených verapamilem je třeba zvážit snížení dávky dabigatran­etexilátu na 75 mg denně (viz body 4.4 a 4.5).

Starší pacienti U starších pacientů > 75 let je doporučeno snížení dávky (viz tabulka 1 výše a body 4.4 a 5.1).

Tělesná hmotnost

Existuje velice omezená klinická zkušenost s podáváním doporučených dávek u pacientů s tělesnou hmotností < 50 kg nebo > 110 kg. Vzhledem k dostupným klinickým a farmakokinetickým údajům není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.2), ale doporučuje se pečlivý klinický dohled (viz bod 4.4).

Pohlaví Není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.2).

Pediatrická populace Použití dabigatran­etexilátu v indikaci primární prevence VTE u pacientů, kteří podstoupili elektivní totální náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu, není u pediatrické populace relevantní.

Léčba VTE a prevence recidivujících VTE u pediatrických pacientů

Léčba VTE u pediatrických pacientů má být zahájena po léčbě parenterálním antikoagulačním přípravkem, která trvala nejméně 5 dní. V prevenci recidivující VTE má být léčba zahájena po předchozí léčbě.

Tobolky dabigatran-etexilátu se mají užívat dvakrát denně, jedna dávka ráno a jedna dávka večer, každý den přibližně ve stejnou dobu. Interval mezi dávkami má být co nejbližší 12 hodinám. Doporučená dávka tobolek dabigatran­etexilátu vychází z tělesné hmotnosti a věku pacienta, jak je

• uvedeno v tabulce 2. Dávka se má v průběhu léčby upravovat podle tělesné hmotnosti a věku.

Pro kombinace tělesné hmotnosti a věku, které nejsou uvedeny v tabulce dávkování, nelze poskytnout žádné doporučení pro dávkování.

Tabulka 2: Jednotlivé a celkové denní dávky dabigatran-etexilátu v miligramech (mg) podletělesné hmotnosti v kilogramech (kg) a věku pacienta v rocích

Jednotlivé dávky vyžadující kombinaci více než jedné tobolky: 300 mg: dvě 150mg tobolky nebo

čtyři 75mg tobolky 260 mg: jedna 110mg plus jedna 150mg tobolka nebo

jedna 110mg plus dvě 75mg tobolky 220 mg: dvě 110mg tobolky 185 mg: jedna 75mg plus jedna 110mg tobolka 150 mg: jedna 150mg tobolka nebo dvě 75mg tobolky

Zhodnocení funkce ledvin před léčbou a během léčby Před zahájením léčby má být odhadnuta odhadovaná glomerulární filtrace (eGFR) pomocí Schwartzova vzorce (metodu používanou pro posouzení hladiny kreatininu ověřte u místní laboratoře).

U pediatrických pacientů s eGFR < 50 ml/min/1,73 m2 je léčba dabigatran­etexilátem kontraindikována (viz bod 4.3).

• Pacienti s eGFR ≥ 50 ml/min/1,73 m2 mají být léčeni dávkou stanovenou podle tabulky 2.

Během léčby má být zhodnocena funkce ledvin v určitých klinických situacích, existuje-li podezření, že by mohlo dojít k poklesu nebo zhoršení funkce ledvin (např. u hypovolemie, dehydratace a při souběžné léčbě určitými léčivými přípravky).

Doba použití Délku léčby je nutno stanovit individuálně na základě posouzení poměru přínosu a rizik.

Vynechaná dávka Zapomenutá dávka dabigatran-etexilátu může být podána ještě do 6 hodin před podáním následující plánované dávky. Pokud je čas do následující plánované dávky kratší než 6 hodin, je nutno zapomenutou dávku vynechat. Nikdy se nesmí podat dvojnásobná dávka jako náhrada vynechaných jednotlivých dávek.

Vysazení dabigatran­etexilátu Dabigatran-etexilát nemá být vysazen bez porady s lékařem. Pacienti nebo jejich pečovatelé mají být poučeni, aby kontaktovali ošetřujícího lékaře, pokud se u nich vyvinou gastrointestinální příznaky, jako je dyspepsie (viz bod 4.8).

Převod na jinou léčbu Z léčby dabigatran­etexilátem na parenterální antikoagulační léčbu: S převodem na parenterální antikoagulační léčbu se doporučuje vyčkat 12 hodin od podání poslední dávky dabigatran­etexilátu (viz bod 4.5). Z parenterální antikoagulační léčby na léčbu dabigatran­etexilátem:

Podávání parenterálního antikoagulačního přípravku je třeba ukončit a začít podávat dabigatran­etexilát 0-2 hodiny před časem, na který by připadala následující dávka alternativní léčby, nebo v době přerušení podávání v případě kontinuální léčby (například intravenózním nefrakcionovaným heparinem (UFH)) (viz bod 4.5).

Z léčby dabigatran­etexilátem na antagonistu vitaminu K (VKA):

• U pacientů se má zahájit léčba VKA 3 dny před vysazením dabigatran-etexilátu. Protože dabigatran-etexilát může ovlivnit mezinárodní normalizovaný poměr (INR), bude hodnota INR lépe odrážet účinek VKA teprve poté, co bylo podávání dabigatran-etexilátu zastaveno na dobu nejméně 2 dní. Do té doby je třeba interpretovat hodnoty INR s opatrností.

Z VKA na léčbu dabigatran­etexilátem: Podávání VKA je nutno ukončit. Dabigatran-etexilát lze podat, jakmile hodnota INR je < 2,0.

Způsob podání Tento léčivý přípravek je určen pro perorální podání. Tobolky mohou být užívány s jídlem nebo bez jídla. Tobolky je třeba polykat vcelku a zapíjet sklenicí vody, aby se usnadnil transport tobolky do žaludku. Pacienti mají být poučeni, aby tobolku neotvírali, protože tím mohou zvýšit riziko krvácení (viz body 5.2 a 6.6).

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1
• Těžká porucha funkce ledvin (CrCL < 30 ml/min) u dospělých pacientů
• eGFR < 50 ml/min/1,73 m2 u pediatrických pacientů
• Klinicky významné aktivní krvácení
• Léze nebo stavy, jestliže jsou považovány za významný rizikový faktor závažného krvácení. Mohou to být současné nebo nedávné gastrointestinální ulcerace, přítomnost maligních nádorů s vysokým rizikem krvácení, nedávné poranění mozku nebo páteře, nedávný chirurgický výkon v oblasti mozku, páteře nebo oka, nedávné intrakraniální krvácení, známá přítomnost nebo podezření na jícnové varixy, arteriovenózní malformace, cévní aneurysmata nebo závažné intraspinální či intracerebrální cévní anomálie
• Souběžná léčba jinými antikoagulancii, např. nefrakcionovaným heparinem (UFH), nízkomolekulárními hepariny (enoxaparin, dalteparin apod.), deriváty heparinu (fondaparinux apod.), perorálními antikoagulancii (warfarin, rivaroxaban, apixaban apod.), kromě zvláštních situací. Jedná se o převod na jinou antikoagulační léčbu (viz bod 4.2), když je UFH podáván v dávkách nutných k udržení průchodnosti centrálního žilního nebo arteriálního katétru nebo když je UFH podáván během katetrizační ablace u fibrilace síní (viz bod 4.5)
• Porucha funkce jater nebo jaterní onemocnění s očekávaným dopadem na přežití
• Souběžná léčba následujícími silnými inhibitory P-gp: systémově podávaným ketokonazolem, cyklosporinem, itrakonazolem, dronedaronem a fixní kombinací dávek glekapreviru/pibrentasviru (viz bod 4.5)
• Umělé srdeční chlopně vyžadující antikoagulační léčbu (viz bod 5.1).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Riziko krvácení Dabigatran-etexilát má být podáván opatrně u stavů se zvýšeným rizikem krvácení nebo při současném podávání léčivých přípravků ovlivňujících hemostázu inhibicí agregace trombocytů. Během léčby může dojít ke krvácení v jakékoliv lokalizaci. Neobjasněný pokles hemoglobinu a/nebo hematokritu nebo krevního tlaku má vést k hledání zdroje krvácení.

Při život ohrožujícím nebo nekontrolovaném krvácení u dospělých pacientů, kdy je nutno rychle zvrátit antikoagulační účinek dabigatranu, je k dispozici specifický reverzní přípravek idarucizumab. Účinnost a bezpečnost idarucizumabu nebyly u pediatrických pacientů stanoveny. Dabigatran lze odstranit hemodialýzou. U dospělých pacientů jsou dalšími možnostmi čerstvá plná krev nebo čerstvě

zmrazená plazma, koncentrát koagulačních faktorů (aktivovaných či neaktivovaných), rekombinantní faktor VIIa nebo trombocytární koncentráty (viz také bod 4.9).

Riziko gastrointestinálního (GI) krvácení zvyšuje podávání inhibitorů agregace trombocytů, jako je klopidogrel a kyselina acetylsalicylová (ASA), nebo nesteroidních protizánětlivých léčivých přípravků (NSAID), stejně jako přítomnost ezofagitidy, gastritidy nebo gastroezofageálního refluxu.

Rizikové faktory

• Tabulka 3 shrnuje faktory, které mohou zvyšovat riziko krvácení.

Tabulka 3: Faktory, které mohou zvyšovat riziko krvácení

• U dospělých pacientů s tělesnou hmotností < 50 kg jsou k dispozici omezené údaje (viz bod 5.2).

Současné použití dabigatran-etexilátu s inhibitory P-gp nebylo u pediatrických pacientů zkoumáno, ale může zvýšit riziko krvácení (viz bod 4.5).

Opatření a léčba při riziku krvácení Pro léčbu krvácivých komplikací viz také bod 4.9.

Hodnocení přínosu a rizika Léze, stavy, postupy a/nebo druhy farmakologické léčby (jako jsou NSAID, antiagregancia, SSRI a SNRI, viz bod 4.5), které významně zvyšují riziko závažného krvácení, vyžadují pečlivé zhodnocení poměru přínos-riziko. Dabigatran-etexilát je možné podávat, pouze pokud přínos převáží nad rizikem krvácení.

• U pediatrických pacientů s rizikovými faktory včetně pacientů s aktivní meningitidou, encefalitidou a intrakraniálním abscesem jsou k dispozici pouze omezené klinické údaje (viz bod 5.1). U těchto

pacientů se má dabigatran-etexilát podávat, pouze pokud předpokládaný přínos převáží nad rizikem krvácení.

Pečlivý klinický dohled

• V průběhu léčebné fáze je doporučeno pečlivé sledování známek krvácení nebo anémie, zejména

• pokud se rizikové faktory kombinují (viz tabulka 3 výše). Zvláštní pozornost je třeba věnovat situacím, kdy je dabigatran-etexilát podáván současně s verapamilem, amiodaronem, chinidinem nebo klarithromycinem (inhibitory P-gp), a zvláště při výskytu krvácení, zejména u pacientů se sníženou funkcí ledvin (viz bod 4.5).

• U pacientů, kteří jsou současně léčeni pomocí NSAID, je doporučeno pečlivé sledování známek krvácení (viz bod 4.5).

Ukončení léčby dabigatran-etexilátem Pacienti, u kterých dojde k akutnímu selhání ledvin, musí dabigatran-etexilát přestat užívat (viz také bod 4.3).

Když se objeví závažné krvácení, musí být léčba ukončena, zdroj krvácení musí být vyšetřen a u dospělých pacientů může být zváženo podání specifického reverzního přípravku (idarucizumabu). Účinnost a bezpečnost idarucizumabu nebyly u pediatrických pacientů stanoveny. Dabigatran lze odstranit hemodialýzou.

Použití inhibitorů protonové pumpy Pro prevenci gastrointestinálního krvácení může být zváženo podávání inhibitoru protonové pumpy (IPP). U pediatrických pacientů je při léčbě inhibitory protonové pumpy nutné se řídit místními doporučeními uvedenými v informacích o přípravku.

Laboratorní koagulační parametry Ačkoli při podávání tohoto léčivého přípravku obecně není nutno rutinně monitorovat antikoagulační účinek, měření úrovně antikoagulace související s dabigatranem může být užitečné pro detekci nadměrně vysoké expozice dabigatranu v případě přítomnosti dalších rizikových faktorů. Dilutovaný trombinový čas (dTT), ecarinový koagulační čas (ECT) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) mohou poskytnout užitečné informace, ale výsledky je nutno interpretovat s opatrností v důsledku intertestové variability (viz bod 5.1). Test mezinárodního normalizovaného poměru (INR) je u pacientů léčených dabigatran-etexilátem nespolehlivý a byla hlášena falešně pozitivní zvýšení INR. Proto nemá být test INR prováděn.

• Tabulka 4 uvádí prahové hodnoty koagulačních testů při minimální koncentraci (trough) u dospělých pacientů, které mohou být spojeny se zvýšeným rizikem krvácení. Příslušné prahové hodnoty u pediatrických pacientů nejsou známy (viz bod 5.1).

Tabulka 4: Prahové hodnoty koagulačních testů při minimální koncentraci u dospělýchpacientů, které mohou být spojeny se zvýšeným rizikem krvácení

Použití fibrinolytik při léčbě akutní ischemické cévní mozkové příhody Použití fibrinolytik při léčbě akutní ischemické cévní mozkové příhody lze zvážit u pacientů s hodnotami dTT, ECT nebo aPTT nepřesahujícími horní hranice normálního rozmezí (ULN) místních referenčních hodnot.

Chirurgické a jiné výkony Pacientům, kterým je podáván dabigatran-etexilát a kteří podstupují chirurgické nebo jiné invazivní výkony, hrozí zvýšené riziko krvácení. Z tohoto důvodu může být nutné dabigatran-etexilát před chirurgickými výkony dočasně vysadit.

Pokud je léčba z důvodu nějakého výkonu dočasně přerušena, je třeba postupovat s opatrností a antikoagulační účinek je vhodné monitorovat. Clearance dabigatranu u pacientů s insuficiencí ledvin může trvat déle (viz bod 5.2). To je třeba vzít v úvahu před jakýmkoliv výkonem. V takových případech mohou koagulační testy (viz body 4.4 a 5.1) pomoci určit, zda je hemostáza ještě narušená.

Neodkladné chirurgické nebo urgentní výkony Podávání dabigatran-etexilátu je třeba dočasně ukončit. Pokud je nutno antikoagulační účinek dabigatranu rychle zvrátit, je pro dospělé pacienty k dispozici specifický reverzní přípravek pro dabigatran (idarucizumabum). Účinnost a bezpečnost idarucizumabu nebyly u pediatrických pacientů stanoveny. Dabigatran lze odstranit hemodialýzou.

Reverze antikoagulačního účinku dabigatranu vystavuje pacienty riziku trombózy, které vyplývá z jejich základního onemocnění. Léčbu dabigatran-etexilátem lze znovu zahájit 24 hodin po podání idarucizumabu, pokud je pacient klinicky stabilní a bylo dosaženo adekvátní hemostázy.

Subakutní operace/výkony Podávání dabigatran-etexilátu je třeba dočasně ukončit. Pokud je to možné, mají být operace či výkony odloženy po dobu nejméně 12 hodin od podání poslední dávky. Jestliže operaci nelze odložit, riziko krvácení může být zvýšené. Toto riziko krvácení je nutno zvažovat oproti naléhavosti výkonu.

Elektivní chirurgické výkony Pokud je to možné, je třeba podávání dabigatran-etexilátu přerušit nejméně 24 hodin před chirurgickým nebo invazivním výkonem. U pacientů s vyšším rizikem krvácení nebo při rozsáhlém chirurgickém výkonu, který může vyžadovat kompletní hemostázu, je třeba zvážit vysazení dabigatran-etexilátu 2­4 dny před operací.

• Tabulka 5 shrnuje pravidla pro přerušení léčby před invazivními nebo chirurgickými výkony u dospělých pacientů.

Tabulka 5: Pravidla pro přerušení léčby před invazivními nebo chirurgickými výkonyu dospělých pacientů

Pravidla pro přerušení léčby před invazivními nebo chirurgickými výkony u pediatrických pacientů

• jsou shrnuta v tabulce 6.

Tabulka 6: Pravidla pro přerušení léčby před invazivními nebo chirurgickými výkonyu pediatrických pacientů

Spinální anestezie/epidurální anestezie/lumbální punkce Výkony, jako je spinální anestezie, mohou vyžadovat plně funkční hemostázu. Riziko vývoje spinálního nebo epidurálního hematomu může být zvýšeno v případě traumatické nebo opakované punkce a při dlouhodobém používání epidurálních katétrů. Po odstranění katétru je nutný nejméně dvouhodinový interval před podáním první dávky dabigatran-etexilátu. Tyto pacienty je nutno často sledovat, zda se u nich nerozvíjí neurologické známky a příznaky spinálního nebo epidurálního hematomu. Pooperační fáze Léčba dabigatran-etexilátem má být po invazivní proceduře nebo chirurgickém výkonu zahájena co nejdříve, jakmile to umožní klinický stav a je dosaženo adekvátní hemostázy. Pacienti s rizikem krvácení nebo pacienti s rizikem nadměrné expozice, zejména pacienti se zhoršenou

• funkcí ledvin (viz také tabulka 3), mají být léčeni s opatrností (viz body 4.4 a 5.1).

Pacienti s vysokým rizikem mortality při chirurgickém výkonu a s vnitřními rizikovými faktory pro tromboembolické příhody Údaje týkající se účinnosti a bezpečnosti dabigatran-etexilátu u těchto pacientů jsou omezené, a proto musí být tito pacienti léčeni s opatrností.

Chirurgický výkon při zlomenině kyčelního kloubu Údaje o podávání dabigatran-etexilátu u pacientů podstupujících chirurgický výkon při zlomenině kyčelního kloubu nejsou k dispozici. Z tohoto důvodu se léčba nedoporučuje.

Porucha funkce jater Z hlavních klinických hodnocení byli vyloučeni pacienti, u kterých byly hodnoty jaterních enzymů zvýšeny nad dvojnásobek ULN. Pro tuto subpopulaci neexistují žádné zkušenosti s léčbou, a proto se podávání dabigatran-etexilátu u těchto pacientů nedoporučuje. Poruchy funkce jater nebo jaterní onemocnění s očekávaným dopadem na přežití jsou kontraindikovány (viz bod 4.3).

Interakce s induktory P-gp Očekává se, že současné podávání dabigatran-etexilátu s induktory P-gp povede ke snížení plazmatické koncentrace dabigatranu, a proto je třeba se mu vyhnout (viz body 4.5 a 5.2).

Pacienti s antifosfolipidovým syndromem Přímo působící perorální antikoagulancia (DOAC) zahrnující dabigatran-etexilát nejsou doporučena u pacientů s trombózou v anamnéze, u nichž byl diagnostikován antifosfolipidový syndrom. Zvláště

• u pacientů s trojí pozitivitou (na lupus antikoagulans, antikardiolipinové protilátky a protilátky proti beta 2-glykoproteinu I) by mohla být léčba DOAC spojena se zvýšeným výskytem recidivujících trombotických příhod v porovnání s léčbou antagonisty vitaminu K. Pacienti s aktivním maligním nádorovým onemocněním (pediatričtí pacienti s VTE)

• U pediatrických pacientů s aktivním maligním nádorovým onemocněním jsou k dispozici pouze omezené údaje o účinnosti a bezpečnosti. Pediatrická populace

• U některých velmi specifických pediatrických pacientů, např. u pacientů s onemocněním tenkého střeva, u nichž může být postižena absorpce, je nutno zvážit užívání antikoagulantu podávaného parenterální cestou.

Informace o pomocných látkách Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tobolce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Interakce transportérů Dabigatran-etexilát je substrátem efluxního transportéru P-gp. Očekává se, že současné podávání

• inhibitorů P-gp (viz tabulka 7) povede ke zvýšení plazmatických koncentrací dabigatranu.

Pokud není jinak specificky popsáno, je při současném podávání dabigatranu se silnými inhibitory P-gp nutné pacienta pečlivě klinicky sledovat (se zřetelem na známky krvácení nebo anémie). Při kombinaci s některými inhibitory P-gp může být nutné snížení dávky (viz body 4.2, 4.3, 4.4 a 5.1).

Tabulka 7: Interakce transportérů

Antikoagulancia a antiagregační léčivé přípravky Nejsou žádné nebo jen omezené zkušenosti s následujícími léčivými přípravky, které mohou zvýšit riziko krvácení při jejich souběžném podávání s dabigatran-etexilátem: antikoagulancia, jako je nefrakcionovaný heparin (UFH), nízkomolekulární hepariny (LMWH) a deriváty heparinu (fondaparinux, desirudin), trombolytika a antagonisté vitaminu K, rivaroxaban nebo jiná perorální antikoagulancia (viz bod 4.3) a antiagregační léčivé přípravky, jako jsou antagonisté receptoru GPIIb/IIIa, tiklopidin, prasugrel, tikagrelor, dextran a sulfinpyrazon (viz bod 4.4).

UFH lze podávat v dávkách nutných k udržení průchodnosti centrálního žilního nebo arteriálního katétru nebo během katetrizační ablace u fibrilace síní (viz bod 4.3).

Tabulka 8: Interakce s antikoagulancii a antiagregačními léčivými přípravky

Další interakce

Tabulka 9: Další interakce

Interakce spojené s dabigatran-etexilátem a metabolickým profilem dabigatranu Dabigatran-etexilát ani dabigatran nejsou metabolizovány v systému cytochromu P450 a in vitro nemají žádný účinek na enzymy lidského cytochromu P450. Proto u dabigatranu nejsou předpokládány související lékové interakce.

Pediatrická populace Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

• 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Ženy ve fertilním věku Ženy ve fertilním věku se během léčby dabigatran-etexilátem musí vyhnout otěhotnění. Těhotenství Údaje o podávání dabigatran-etexilátu těhotným ženám jsou omezené. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. Dabigatran-etexilát nesmí být podáván během těhotenství, pokud to není zcela nezbytné. Kojení Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o účinku dabigatranu na kojence během kojení. Kojení má být během léčby dabigatran-etexilátem přerušeno. Fertilita

• U člověka nejsou k dispozici žádné údaje.

Ve studiích na zvířatech byl pozorován účinek na samičí fertilitu ve formě snížení počtu implantací a zvýšení předimplantačních ztrát při dávce 70 mg/kg (což představuje 5násobně vyšší plazmatickou expoziční hladinu ve srovnání s pacientkami). Žádné jiné účinky na samičí fertilitu nebyly pozorovány. Nedošlo k žádnému ovlivnění samčí fertility. Při dávkách toxických pro matky (což představuje 5- až 10násobně vyšší plazmatickou expoziční hladinu ve srovnání s pacientkami) bylo

• u potkanů a králíků pozorováno snížení fetální tělesné hmotnosti a snížení embryofetální životaschopnosti spolu se zvýšením variací plodů. V prenatální a postnatální studii bylo pozorováno zvýšení fetální mortality při dávkách, které byly toxické pro matky (dávka odpovídající plazmatické expoziční hladině 4násobně vyšší než hladiny pozorované u pacientek).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Dabigatran-etexilát nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Dabigatran-etexilát byl posuzován v klinických hodnoceních celkem u přibližně 64 000 pacientů; z toho přibližně 35 000 pacientů bylo léčeno dabigatran-etexilátem.

• V klinických hodnoceních prevence VTE s aktivní kontrolou bylo léčeno 6 684 pacientů dabigatran-etexilátem v denní dávce 150 mg nebo 220 mg.

Nejčastěji hlášenou nežádoucí příhodou je krvácení, které nastalo přibližně u 14 % pacientů; frekvence závažného krvácení (včetně krvácení z rány) je menší než 2 %.

Může se vyskytnout významné nebo závažné krvácení, ačkoli v klinických hodnoceních bylo hlášeno pouze vzácně. Bez ohledu na jeho lokalizaci může toto krvácení vést k poškození zdraví, ohrožení na životě nebo dokonce k úmrtí.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

• Tabulka 10 uvádí nežádoucí účinky rozdělené podle názvů tříd orgánových systémů (TOS) a frekvence výskytu za použití následujícího pravidla: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné ( 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 10: Nežádoucí účinky

Popis vybraných nežádoucích účinků Krvácivé reakce

• V důsledku farmakologického mechanismu účinku může použití dabigatran-etexilátu souviset se zvýšeným rizikem okultního nebo zjevného krvácení z jakékoli tkáně nebo orgánu. Známky, příznaky a závažnost (včetně fatálního výsledku) se budou měnit v závislosti na lokalizaci a stupni nebo rozsahu krvácení a/nebo anémie. V klinických studiích bylo častěji pozorováno slizniční krvácení (např. gastrointestinální, genitourinární) během dlouhodobé léčby dabigatran-etexilátem v porovnání s léčbou pomocí VKA. Kromě odpovídajícího klinického dohledu je proto laboratorní vyšetření hemoglobinu/hematokritu přínosné pro detekci okultního krvácení. Riziko krvácení se může zvýšit

• u určitých skupin pacientů, např. u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin a/nebo při současné léčbě ovlivňující hemostázu či silnými inhibitory P-gp (viz bod 4.4, Riziko krvácení). Hemoragické komplikace se mohou projevovat jako slabost, bledost, závratě, bolest hlavy nebo nevysvětlitelné otoky, dušnost a nevysvětlitelný šok.

• U dabigatran-etexilátu byly hlášeny známé krvácivé komplikace, jako je kompartmentový syndrom a akutní renální selhání v důsledku hypoperfuze a antikoagulancii indukovaná nefropatie u pacientů s predisponujícími rizikovými faktory. Proto má být zvážena možnost krvácení při vyšetření stavu

• u jakéhokoli pacienta podstupujícího antikoagulaci. V případě nekontrolovaného krvácení je pro dospělé pacienty k dispozici specifická látka idarucizumab, která zvrátí antikoagulační účinek dabigatranu (viz bod 4.9).

Tabulka 11 ukazuje počet pacientů (%) s nežádoucím účinkem krvácení během léčebného období

• v indikaci primární prevence VTE po náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu ve dvou pivotních klinických hodnoceních, uvedený podle podané dávky.

Tabulka 11: Počet pacientů (%) s nežádoucím účinkem krvácení

Agranulocytóza a neutropenie Agranulocytóza a neutropenie byly po schválení dabigatran-etexilátu k použití hlášeny velmi vzácně. Protože jsou nežádoucí účinky ze sledování po uvedení přípravku na trh hlášeny z populace o neurčité velikosti, není možné stanovit spolehlivě jejich frekvenci. Četnost hlášení se odhaduje na 7 příhod na

• 1 milion paciento-roků u agranulocytózy a na 5 příhod na 1 milion paciento-roků u neutropenie.

Pediatrická populace Bezpečnost dabigatran-etexilátu při léčbě VTE a v prevenci recidivujících VTE u pediatrických pacientů byla zkoumána ve dvou klinických hodnoceních fáze III (DIVERSITY a 1160.108). Celkem bylo dabigatran-etexilátem léčeno 328 pediatrických pacientů. Pacienti dostávali dabigatran-etexilát

• v lékové formě vhodné pro příslušnou věkovou kategorii a v dávkách upravených podle věku a tělesné hmotnosti. Celkově se předpokládá, že bezpečnostní profil u dětí je stejný jako u dospělých.

Nežádoucí účinky se vyskytly celkem u 26 % pediatrických pacientů, jimž byl dabigatran-etexilát podáván při léčbě VTE a v prevenci recidivující VTE.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

• V tabulce 12 jsou uvedeny nežádoucí účinky zjištěné u pediatrických pacientů ve studiích při léčbě VTE a v prevenci recidivující VTE. Nežádoucí účinky jsou rozdělené podle názvů tříd orgánových systémů (TOS) a frekvence výskytu za použití následujícího pravidla: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 12: Nežádoucí účinky

Krvácivé reakce Ve dvou klinických hodnoceních fáze III mělo v indikaci léčby VTE a v prevenci recidivující VTE

• u pediatrických pacientů celkem 7 pacientů (2,1 %) závažnou krvácivou příhodu, 5 pacientů (1,5 %) klinicky významnou nezávažnou krvácivou příhodu a 75 pacientů (22,9 %) méně závažnou krvácivou příhodu. Frekvence krvácení byla celkově vyšší v nejstarší věkové skupině (12 až < 18 let: 28,6 %) než v mladších věkových skupinách (od narození do < 2 roků: 23,3 %; 2 až < 12 let: 16,2 %). Významné nebo závažné krvácení, bez ohledu na jeho lokalizaci, může vést k poškození zdraví, ohrožení na životě nebo dokonce k úmrtí.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Dávky dabigatran-etexilátu překračující dávky doporučené vystavují pacienta zvýšenému riziku krvácení.

• V případě podezření na předávkování mohou koagulační testy pomoci při určení rizika krvácení (viz

• body 4.4 a 5.1). Kalibrovaný kvantitativní dTT test nebo opakovaná měření dTT umožní předpovědět

dobu, kdy budou dosaženy určité hladiny dabigatranu (viz bod 5.1), také v případě, kdy byla zahájena dodatečná opatření, například dialýza.

Nadměrná antikoagulace si může vyžádat přerušení léčby dabigatran-etexilátem. Protože se dabigatran vylučuje převážně renálně, musí být udržována adekvátní diuréza. Vzhledem k nízké vazbě na

• bílkoviny lze dabigatran dialyzovat; existuje omezená klinická zkušenost prokazující užitečnost takového přístupu v klinických studiích (viz bod 5.2).

Léčba krvácivých komplikací

• V případě krvácivých komplikací musí být léčba dabigatran-etexilátem přerušena a vyšetřen zdroj krvácení. V závislosti na klinické situaci a podle úvahy ošetřujícího lékaře má být zajištěna vhodná podpůrná léčba, jako je chirurgická hemostáza a náhrada krevního objemu.

Pro situace, které vyžadují rychlou reverzi antikoagulačního účinku dabigatranu, je pro dospělé pacienty dostupný specifický reverzní přípravek (idarucizumabum), který antagonizuje farmakodynamický účinek dabigatranu. Účinnost a bezpečnost idarucizumabu nebyly u pediatrických pacientů stanoveny (viz bod 4.4).

Je možné zvážit podání koncentrátů koagulačních faktorů (aktivovaných nebo neaktivovaných) nebo rekombinantního faktoru VIIa. Existuje jistý experimentální důkaz, že tyto léčivé přípravky mohou zvrátit antikoagulační účinek dabigatranu, ale údaje o jejich použitelnosti v klinické praxi a také o možném riziku rebound tromboembolie jsou velmi omezené. Koagulační testy mohou být po podání navrhovaných koncentrátů koagulačních faktorů nespolehlivé. Opatrnosti je třeba při interpretaci výsledků těchto vyšetření. Zvážit je třeba také podání koncentrátů trombocytů v případech, kdy je přítomna trombocytopenie nebo byly použity dlouhodobě působící antiagregační léčivé přípravky. Veškerá symptomatická léčba má být podána dle zvážení lékaře.

• V závislosti na místní dostupnosti je třeba v případě závažného krvácení zvážit konzultaci s hematologem.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

• 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: antitrombotika, přímé inhibitory trombinu, ATC kód: B01AE07.

Mechanismus účinku Dabigatran-etexilát je proléčivo o malé molekule, které nevykazuje žádnou farmakologickou aktivitu. Po perorálním podání se dabigatran-etexilát rychle vstřebává a je v plazmě a v játrech konvertován na dabigatran cestou hydrolýzy katalyzované esterázou. Dabigatran je silným, kompetitivním, reverzibilním a přímým inhibitorem trombinu a je hlavní účinnou složkou v plazmě. Protože trombin (serinová proteáza) umožňuje v koagulační kaskádě přeměnu fibrinogenu na fibrin, jeho inhibice brání vzniku trombu. Dabigatran inhibuje volný trombin, trombin navázaný na fibrin a trombinem navozenou agregaci trombocytů.

Farmakodynamické účinky Ve studiích in vivo a ex vivo u zvířat byla prokázána antitrombotická účinnost a antikoagulační aktivita dabigatranu po intravenózním podání a dabigatran-etexilátu po perorálním podání na různých zvířecích modelech trombózy.

Na základě studií fáze II existuje jasná korelace mezi plazmatickou koncentrací dabigatranu a stupněm antikoagulačního účinku. Dabigatran prodlužuje trombinový čas (TT), ECT a aPTT.

Kalibrovaný kvantitativní dilutovaný TT test (dTT test) poskytuje odhad koncentrace dabigatranu

• v plazmě, který lze porovnávat s očekávanými plazmatickými koncentracemi dabigatranu. Když je

výsledek plazmatické koncentrace dabigatranu v kalibrovaném dTT testu na hranici kvantifikace nebo pod ní, je třeba zvážit provedení dalšího koagulačního testu, jako je TT, ECT nebo aPTT.

ECT umožňuje přímé měření aktivity přímých inhibitorů trombinu. Test aPTT je široce dostupný a poskytuje přibližný údaj o intenzitě antikoagulace dosažené dabigatranem. Test aPTT má však omezenou senzitivitu a není vhodný pro přesnou kvantifikaci antikoagulačního účinku, zejména při vysokých plazmatických koncentracích dabigatranu. I když je nutné interpretovat vysoké hodnoty v testu aPTT s opatrností, svědčí vysoká hodnota aPTT o tom, že je pacient antikoagulován. Obecně lze předpokládat, že tato měření antikoagulační aktivity mohou odrážet hodnotu hladiny dabigatranu a poskytovat vodítko pro hodnocení rizika krvácení, tj. překročení 90. percentilu minimální koncentrace (trough) dabigatranu nebo koagulačního testu, jako je aPTT, stanoveného

• v okamžiku minimální koncentrace (prahové hodnoty aPTT viz bod 4.4, tabulka 4), je považováno za situaci spojenou se zvýšeným rizikem krvácení.

Primární prevence VTE při ortopedických operacích Geometrický průměr hodnot vrcholových plazmatických koncentrací dabigatranu v rovnovážném stavu (po 3. dnu), měřených přibližně 2 hodiny po podání dávky 220 mg dabigatran-etexilátu, byl 70,8 ng/ml, s rozpětím 35,2-162 ng/ml (v rozsahu 25.-75. percentilu). Geometrický průměr minimálních koncentrací dabigatranu měřených na konci dávkovacího intervalu (tedy 24 hodin po podání dávky 220 mg dabigatranu) byl v průměru 22,0 ng/ml, s rozpětím 13,0-35,7 ng/ml (v rozsahu 25.-75. percentilu).

Ve studii určené k provedení výlučně u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu CrCL 30-50 ml/min) léčených dabigatran-etexilátem v dávce 150 mg jednou denně byl geometrický průměr minimální koncentrace dabigatranu měřené na konci dávkovacího intervalu průměrně 47,5 ng/ml, s rozpětím 29,6-72,2 ng/ml (v rozsahu 25.-75. percentilu).

• U pacientů léčených dávkou 220 mg dabigatran-etexilátu jednou denně v rámci prevence VTE po náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu

90. percentil plazmatických koncentrací dabigatranu byl 67 ng/ml při měření v okamžiku minimální koncentrace (20-28 hodin po podání předchozí dávky) (viz body 4.4 a 4.9).
91. percentil aPTT v okamžiku minimální koncentrace (20-28 hodin po podání předchozí dávky) byl 51 sekund, což představuje 1,3násobek horní hranice normálního rozmezí.

ECT nebyl měřen u pacientů léčených dávkou 220 mg dabigatran-etexilátu jednou denně v rámci prevence VTE po náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu.

Klinická účinnost a bezpečnost Etnický původ

Nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní etnické rozdíly mezi bělošskými, afroamerickými, hispánskými, japonskými nebo čínskými pacienty.

Klinická hodnocení prevence VTE po operacích s náhradou velkých kloubů Ve dvou rozsáhlých, dvojitě zaslepených, randomizovaných hodnoceních k potvrzení dávky s paralelním uspořádáním skupin dostávali pacienti podstupující elektivní velké ortopedické operace (v jednom hodnocení šlo o náhradu kolenního kloubu, ve druhém o náhradu kloubu kyčelního) dabigatran-etexilát v dávce 75 mg nebo 110 mg během 1-4 hodin po operaci, poté v dávce 150 mg nebo 220 mg jednou denně při zabezpečené hemostáze, nebo enoxaparin 40 mg den před operací a poté denně.

• V hodnocení RE-MODEL (s náhradou kolenního kloubu) trvala léčba 6-10 dní, v hodnocení RE-NOVATE (s náhradou kyčelního kloubu) 28-35 dní. Celkový počet léčených pacientů byl 2 076 (koleno), respektive 3 494 (kyčel).

Primárním cílovým parametrem v obou studiích byla kombinace celkového počtu VTE (včetně plicní embolie (PE), proximální a distální trombózy hlubokých žil (DVT), symptomatické či asymptomatické, zjištěné rutinní venografií) a mortality z jakékoliv příčiny. Sekundárním cílovým parametrem, který je považován za klinicky relevantnější, byla kombinace závažných žilních tromboembolií (včetně plicní embolie a proximální hluboké žilní trombózy, symptomatické či asymptomatické, zjištěné rutinní venografií) a mortality spojené s žilní tromboembolií. Výsledky obou studií ukázaly, že antitrombotický účinek dabigatran-etexilátu v dávce 220 mg a 150 mg byl statisticky non-inferiorní ve srovnání s účinkem enoxaparinu, pokud jde o celkový počet žilních tromboembolií a mortalitu z jakékoliv příčiny. Bodový odhad výskytu závažných žilních tromboembolií a mortality spojené s žilní tromboembolií byl u dávky 150 mg mírně horší než

• u enoxaparinu (tabulka 13). Lepší výsledky byly pozorovány u dávky 220 mg, u které byl bodový odhad výskytu závažných žilních tromboembolií mírně lepší než u enoxaparinu (tabulka 13). Klinické studie byly provedeny u populace pacientů s průměrným věkem > 65 let.

V klinických studiích fáze 3 nebyly žádné rozdíly mezi muži a ženami, pokud jde o údaje týkající se účinnosti a bezpečnosti.

Ve studované populaci pacientů RE-MODEL a RE-NOVATE (5 539 léčených pacientů) 51 % současně trpělo hypertenzí, 9 % mělo současně diabetes, 9 % mělo současně onemocnění koronárních tepen a 20 % mělo v anamnéze žilní nedostatečnost. Nebylo pozorováno, že by tato onemocnění ovlivňovala účinek dabigatranu na prevenci žilních tromboembolií nebo frekvenci krvácení.

Údaje týkající se cílového parametru závažných žilních tromboembolií a mortality spojené s žilními tromboemboliemi byly homogenní, pokud jde o primární cílový parametr účinnosti, a jsou uvedeny

• v tabulce 13.

Údaje týkající se cílového parametru celkového počtu žilních tromboembolií a mortality z jakékoliv příčiny jsou uvedeny v tabulce 14.

Údaje týkající se posuzovaných cílových parametrů závažného krvácení jsou uvedeny níže

• v tabulce 15.

Tabulka 13: Analýza závažných VTE a mortality spojené s VTE během léčebného období vestudiích ortopedických operací RE-MODEL a RE-NOVATE

Tabulka 14: Analýza celkového počtu VTE a mortality z jakékoliv příčiny během léčebnéhoobdobí ve studiích ortopedických operací RE-MODEL a RE-NOVATE

Tabulka 15: Závažné krvácivé příhody podle druhu léčby pro každou ze studií RE-MODELa RE-NOVATE

Klinická hodnocení prevence tromboembolické nemoci u pacientů s umělou náhradou srdeční chlopně Studie fáze II hodnotila dabigatran­etexilát a warfarin celkem u 252 pacientů po operační mechanické náhradě srdeční chlopně v časné pooperační době (tj. podávání bylo zahájeno během hospitalizace po operaci) a u pacientů, kteří dostali mechanickou náhradu srdeční chlopně před více než třemi měsíci. U dabigatran-etexilátu bylo pozorováno více tromboembolických příhod (především cévní mozkové příhody a symptomatické/asymptomatické trombózy umělé chlopně) a více krvácivých příhod než u warfarinu. U pacientů v časné pooperační fázi se závažné krvácení projevilo zejména ve formě hemoragických perikardiálních výpotků, hlavně u pacientů, u kterých bylo podávání dabigatran-etexilátu zahájeno časně (tj. v den 3) po operační náhradě srdeční chlopně (viz bod 4.3).

Pediatrická populace Klinická hodnocení prevence VTE po operacích s náhradou velkých kloubů Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím dabigatran-etexilát u všech podskupin pediatrické populace v prevenci tromboembolických příhod pro indikaci primární prevence VTE u pacientů, kteří podstoupili elektivní totální náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu (informace o použití

• u pediatrické populace viz bod 4.2).

• Léčba VTE a prevence recidivujících VTE u pediatrických pacientů Studie DIVERSITY byla provedena k průkazu účinnosti a bezpečnosti dabigatran-etexilátu

• v porovnání se standardní péčí (SOC) v léčbě VTE u pediatrických pacientů od narození do  18 let věku. Studie byla navržena jako otevřená randomizovaná studie noninferiority s paralelními skupinami. Zařazení pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 buď k dabigatran-etexilátu (dávky byly upraveny podle věku a tělesné hmotnosti) v lékové formě vhodné pro příslušnou věkovou kategorii (tobolky, obalené granule nebo perorální roztok), nebo k SOC obsahující nízkomolekulární hepariny (LMWH), antagonisty vitaminu K (VKA) nebo fondaparinux (1 pacient ve věku 12 let). Primární

• cílový parametr byl složený cílový parametr počtu pacientů s úplným rozpuštěním trombu, nepřítomností recidivující VTE a nulové mortality související s VTE. Kritéria pro vyloučení zahrnovala aktivní meningitidu, encefalitidu a intrakraniální absces. Celkem bylo randomizováno 267 pacientů. Z nich bylo 176 pacientů léčeno dabigatran-etexilátem a 90 pacientů dostávalo SOC (1 randomizovaný pacient nebyl léčen). 168 pacientů bylo ve věku od 12 do  18 let, 64 pacientů od 2 do  12 let a 35 pacientů bylo mladších než 2 roky. Z 267 randomizovaných pacientů splňovalo 81 pacientů (45,8 %) ve skupině s dabigatran-etexilátem a 38 pacientů (42,2 %) ve skupině se SOC kritéria složeného cílového parametru (úplné rozpuštění trombu, nepřítomnost recidivující VTE a nulová mortalita související s VTE). Příslušný rozdíl ve výskytu prokázal noninferioritu dabigatran-etexilátu proti SOC. Konzistentní výsledky byly rovněž celkově zjištěny napříč podskupinami: v podskupinách podle věku, pohlaví, regionu a přítomnosti určitých rizikových faktorů nebyly žádné významné rozdíly v léčebném účinku. Ve 3 různých věkových skupinách byly podíly pacientů, kteří splňovali primární cílový parametr účinnosti, ve skupině s dabigatran-etexilátem a ve skupině se SOC 13/22 (59,1 %) resp. 7/13 (53,8 %) u pacientů od narození do < 2 let, 21/43 (48,8 %) resp. 12/21 (57,1 %) u pacientů ve věku od 2 do < 12 let a 47/112 (42,0 %) resp. 19/56 (33,9 %) u pacientů ve věku od 12 do < 18 let. Klasifikovaná závažná krvácení byla hlášena u 4 pacientů (2,3 %) ve skupině s dabigatran-etexilátem a u 2 pacientů (2,2 %) ve skupině se SOC. V době do první příhody závažného krvácení nebyl statisticky významný rozdíl. Třicet osm pacientů (21,6 %) v rameni s dabigatran-etexilátem a 22 pacientů (24,4 %) v rameni se SOC mělo nějaké klasifikované krvácivé příhody, většina z nich byla klasifikována jako méně závažné. Složený cílový parametr klasifikovaných závažných krvácivých příhod (MBE) nebo klinicky významných nezávažných (CRNM) krvácení (během léčby) byl hlášen

• u 6 pacientů (3,4 %) ve skupině s dabigatran-etexilátem a u 3 pacientů (3,3 %) ve skupině se SOC.

Byla provedena prospektivní otevřená kohortová multicentrická studie fáze III s jedním ramenem hodnotící bezpečnost (1160.108) dabigatran-etexilátu v prevenci recidivující VTE u pediatrických pacientů ve věku od narození do  18 let. Do studie mohli být zařazeni pacienti, kteří potřebovali další antikoagulační léčbu vzhledem přítomnosti klinických rizikových faktorů po dokončení počáteční léčby pro potvrzenou VTE (po dobu alespoň 3 měsíců) nebo po dokončení studie DIVERSITY. Pacienti ve studii dostávali dávky dabigatran-etexilátu upravené podle věku a tělesné hmotnosti

• v lékové formě vhodné pro příslušný věk (tobolky, obalené granule nebo perorální roztok) až do vymizení klinických rizikových faktorů, nebo maximálně po dobu 12 měsíců. Primární cílové parametry studie zahrnovaly recidivu VTE, závažné i méně závažné krvácivé příhody a mortalitu (celkovou a související s trombotickými nebo tromboembolickými příhodami) v 6 a ve 12 měsících. Výsledky příhod byly posuzovány nezávislou zaslepenou hodnoticí komisí. Celkem bylo do studie zařazeno 214 pacientů; mezi nimi 162 pacientů ve věkové skupině 1 (od 12 do  18 let věku), 43 pacientů ve věkové skupině 2 (od 2 do  12 let věku) a 9 pacientů ve věkové skupině 3 (od narození do  2 let věku). Během léčebného období byla u 3 pacientů (1,4 %) v prvních

• 12 měsících po zahájení léčby potvrzena recidiva VTE. Potvrzené krvácivé příhody během léčebného období byly v prvních 12 měsících hlášeny u 48 pacientů (22,5 %). Většina krvácivých příhod byla méně závažných. U 3 pacientů (1,4 %) se v prvních 12 měsících vyskytla závažná krvácivá příhoda potvrzená při posouzení. U 3 pacientů (1,4 %) bylo v prvních 12 měsících hlášeno CRNM krvácení potvrzené při posouzení. Během léčby nedošlo k žádnému úmrtí. Během léčebného období se

• u 3 pacientů (1,4 %) rozvinul v prvních 12 měsících posttrombotický syndrom (PTS) nebo došlo ke zhoršení PTS.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálním podání je dabigatran-etexilát rychle a úplně konvertován na dabigatran, který je účinnou formou v plazmě. Hydrolytické štěpení proléčiva dabigatran-etexilátu na aktivní dabigatran, které je katalyzováno esterázou, představuje hlavní metabolickou reakci. Absolutní biologická dostupnost dabigatranu po perorálním podání dabigatran-etexilátu byla přibližně 6,5 %. Po perorálním podání dabigatran-etexilátu zdravým dobrovolníkům je farmakokinetický profil dabigatranu v plazmě charakterizován rychlým nárůstem plazmatických koncentrací s dosažením Cmax do 0,5 až 2,0 hodin po podání.

Absorpce Studie hodnotící pooperační vstřebávání dabigatran-etexilátu 1-3 hodiny po chirurgickém výkonu prokázala jeho relativně pomalou absorpci v porovnání se zdravými dobrovolníky. Objevil se plynulý profil plazmatických koncentrací v čase s absencí výrazných vrcholových plazmatických koncentrací. Vrcholových plazmatických koncentrací je v pooperačním období dosaženo za 6 hodin po podání díky přispívajícím faktorům, jako je anestezie, gastrointestinální paréza a vliv chirurgického výkonu, a to nezávisle na perorální formě léčivého přípravku. V další studii bylo prokázáno, že zpomalení a opoždění absorpce se obvykle objevuje pouze v den operace. V následujících dnech je absorpce dabigatranu rychlá s dosažením vrcholových plazmatických koncentrací za 2 hodiny po podání léčivého přípravku.

Jídlo neovlivňuje biologickou dostupnost dabigatran-etexilátu, ale zpožďuje čas dosažení maximální plazmatické koncentrace o 2 hodiny.

Hodnoty Cmax a AUC byly úměrné dávce. Biologická dostupnost po perorálním podání může být zvýšena o 75 % po podání jedné dávky a o 37 % v rovnovážném stavu ve srovnání s referenční tobolkou, pokud jsou pelety přijímány bez HPMC (hydroxypropylmethylcelulosa) obalu tobolky. Proto má být v klinické praxi vždy zachována celistvost HPMC tobolky, aby se zabránilo nežádoucímu zvýšení biologické dostupnosti dabigatran-etexilátu (viz bod 4.2). Distribuce U člověka byla zjištěna nízká vazba dabigatranu na plazmatické bílkoviny (34–35 %), nezávislá na koncentraci. Distribuční objem dabigatranu 60–70 l převyšuje objem celkové tělesné vody, což svědčí o středně významné tkáňové distribuci dabigatranu. Biotransformace Metabolismus a vylučování dabigatranu bylo hodnoceno po podání jedné intravenózní dávky radioaktivně značeného dabigatranu u zdravých jedinců mužského pohlaví. Po podání intravenózní dávky byla radioaktivita spojená s dabigatranem vylučována zejména do moči (85 %). Stolicí se vyloučilo 6 % podané dávky. Celkové množství zpětně zachycené radioaktivity kolísalo mezi 88-94 % podané dávky za 168 hodin po jejím podání. Dabigatran podléhá konjugaci, přičemž vznikají farmakologicky aktivní acylglukuronidy. Existují čtyři polohové izomery, 1-O-, 2-O-, 3-O- a 4-O-acylglukuronid, a na každý z nich připadá méně než

• 10 % z celkového množství dabigatranu v plazmě. Stopy dalších metabolitů byly zjistitelné jen vysoce citlivými analytickými metodami. Dabigatran je vylučován zejména v nezměněné formě močí rychlostí přibližně 100 ml/min, což odpovídá rychlosti glomerulární filtrace.

Eliminace Plazmatické koncentrace dabigatranu vykázaly biexponenciální pokles s průměrným terminálním poločasem 11 hodin u zdravých jedinců vyššího věku. Po opakovaném podání dávek byl pozorován terminální poločas okolo 12–14 hodin. Poločas nebyl závislý na dávce. Poločas se prodlužuje při poruše funkce ledvin, což ukazuje tabulka 16.

Zvláštní populace Insuficience ledvin Ve studiích fáze I je expozice (AUC) dabigatranu po perorálním podání dabigatran-etexilátu přibližně 2,7krát vyšší u dospělých dobrovolníků se středně těžkou insuficiencí ledvin (CrCL mezi 30 a 50 ml/min) než u dobrovolníků bez insuficience ledvin.

U nízkého počtu dospělých dobrovolníků s těžkou insuficiencí ledvin (CrCL 10-30 ml/min) byla expozice (AUC) dabigatranu přibližně 6krát vyšší a poločas přibližně 2krát delší než identické parametry zjištěné u populace bez insuficience ledvin (viz body 4.2, 4.3 a 4.4).

Tabulka 16: Poločas celkového dabigatranu u zdravých jedinců a jedinců s poruchou funkceledvin

Kromě toho byla expozice dabigatranu (nejnižší a nejvyšší hodnota) hodnocena v prospektivní, otevřené, randomizované farmakokinetické studii u pacientů s NVFS s těžkou poruchou funkce ledvin (definovanou jako clearance kreatininu [CrCL] 1530 ml/min), kteří dostávali dabigatran-etexilát

• v dávce 75 mg dvakrát denně. Tento režim vedl ke geometrické průměrné minimální koncentraci 155 ng/ml (gCV 76,9 %), naměřené ihned před podáním další dávky, a geometrické průměrné maximální koncentraci 202 ng/ml (gCV 70,6 %), naměřené dvě hodiny po podání poslední dávky.

Clearance dabigatranu při hemodialýze byla hodnocena u 7 dospělých pacientů v konečném stádiu renálního onemocnění (ESRD) bez fibrilace síní. Dialýza byla prováděna při rychlosti průtoku dialyzačního roztoku 700 ml/min po dobu čtyř hodin a při krevním průtoku buď 200 ml/min nebo 350–390 ml/min. To vedlo k odstranění 50 % až 60 % koncentrace dabigatranu. Množství látky odstraněné dialýzou je úměrné rychlosti krevního průtoku až k hodnotě rychlosti krevního průtoku 300 ml/min. Antikoagulační aktivita dabigatranu klesla s klesajícími plazmatickými koncentracemi a FK/FD (farmakokineticko-farmakodynamický) vztah nebyl procedurou ovlivněn.

Starší pacienti Studie farmakokinetiky fáze I provedené specificky u jedinců ve vyšším věku prokázaly zvýšení hodnot AUC o 40 až 60 % a zvýšení hodnot Cmax o více než 25 % ve srovnání s mladými jedinci. Vliv věku na expozici dabigatranu byl potvrzen ve studii RE-LY asi o 31 % vyššími minimálními koncentracemi u jedinců ve věku 75 let a starších a asi o 22 % nižšími minimálními hladinami u jedinců mladších než 65 let ve srovnání s jedinci ve věku mezi 65 a 75 lety (viz body 4.2 a 4.4).

Porucha funkce jater Nebyla zjištěna žádná změna v expozici dabigatranu u 12 dospělých jedinců se středně těžkou insuficiencí jater (Child-Pugh B) ve srovnání s 12 kontrolními jedinci (viz body 4.2 a 4.4).

Tělesná hmotnost Minimální koncentrace dabigatranu byly asi o 20 % nižší u dospělých pacientů s tělesnou hmotností > 100 kg ve srovnání s pacienty s tělesnou hmotností 50-100 kg. Většina jedinců (80,8 %) spadala do hmotnostní kategorie ≥ 50 kg až < 100 kg a v této skupině nebyly zjištěny zjevné rozdíly (viz body 4.2

• a 4.4). Pro dospělé pacienty s tělesnou hmotností < 50 kg jsou k dispozici omezené klinické údaje.

Pohlaví Expozice léčivé látce byla ve studiích primární prevence žilní tromboembolie asi o 40 % až 50 % vyšší u žen a nedoporučuje se žádná úprava dávky.

Etnický původ Nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní etnické rozdíly mezi bělošskými, afroamerickými, hispánskými, japonskými nebo čínskými pacienty, pokud jde o farmakokinetiku a farmakodynamiku dabigatranu.

Pediatrická populace Perorální podávání dabigatran-etexilátu podle protokolem definovaného dávkovacího algoritmu vedlo k expozici v rozsahu pozorovaném u dospělých s DVT/PE. Na základě sdružené analýzy farmakokinetických údajů ve studiích DIVERSITY a 1160.108 byly pozorované geometrické průměry minimálních expozic 53,9 ng/ml, 63,0 ng/ml a 99,1 ng/ml u pediatrických pacientů s VTE ve věku 0 až < 2 roky, od 2 do < 12 let a od 12 do < 18 let.

Farmakokinetické interakce Studie interakcí in vitro neprokázaly žádnou inhibici nebo indukci hlavních izoenzymů cytochromu P450. To bylo potvrzeno in vivo studiemi u zdravých dobrovolníků, u kterých nebyly zjištěny žádné interakce mezi touto léčbou a následujícími léčivými látkami: atorvastatin (CYP3A4), digoxin (interakce s transportérem P-gp) a diklofenak (CYP2C9).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Účinky pozorované ve studiích toxicity po opakovaném podávání byly způsobeny nadměrným farmakodynamickým účinkem dabigatranu.

Účinek na fertilitu samic byl pozorován ve formě poklesu počtu implantací a zvýšení předimplantačních ztrát při dávce 70 mg/kg (5násobek plazmatické expoziční hladiny u pacientek). Při dávkách, které byly pro matky toxické (5násobek až 10násobek plazmatické expoziční hladiny

• u pacientek), bylo u potkanů a králíků pozorováno snížení tělesné hmotnosti plodů a snížení jejich životaschopnosti spolu se zvýšením variací plodů. V prenatální a postnatální studii bylo pozorováno zvýšení mortality plodu při dávkách, které byly toxické pro matky (dávka odpovídající plazmatické expoziční hladině 4násobně vyšší než hladina pozorovaná u pacientek).

Ve studii juvenilní toxicity provedené na potkanech Han Wistar byla mortalita spojena s krvácivými příhodami při podobných expozicích, při jakých bylo krvácení pozorováno u dospělých zvířat.

• U dospělých i u dospívajících potkanů se předpokládá, že mortalita souvisí s nadměrnou farmakologickou aktivitou dabigatranu spolu s uplatněním mechanických sil při podávání a při manipulaci. Údaje ze studie juvenilní toxicity neukazují na zvýšenou citlivost na toxické působení, ani na jakoukoli toxicitu specifickou pro dospívající zvířata.
• V celoživotních studiích toxicity na potkanech a myších nebyl nalezen žádný důkaz pro onkogenní potenciál dabigatranu až do maximálních dávek 200 mg/kg. Dabigatran, účinná složka dabigatran-etexilát-mesilátu, přetrvává v životním prostředí.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

• 6.1 Seznam pomocných látek Obsah tobolky Kyselina vinná (E334) Hypromelosa (E464) Mastek (E553b) Hyprolosa (E463) Sodná sůl kroskarmelosy (E468) Magnesium-stearát (E572) Obal tobolky Oxid titaničitý (E171) Hypromelosa (E464) Černý potiskový inkoust Šelak (E904) Propylenglykol (E1520) Černý oxid železitý (E172) Hydroxid draselný (E525)

• 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.

• 6.3 Doba použitelnosti

3 roky Lahvička: Po prvním otevření: 60 dní

• 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
• 6.5 Druh obalu a obsah balení OPA/Al/desikant PE-PET/Al/PE blistry obsahující 10, 30 a 60 tvrdých tobolek v krabičce.

OPA/Al/desikant PE-PET/Al/PE perforované jednodávkové blistry obsahující 10 x 1, 30 x 1 a 60 x 1 tvrdou tobolku v krabičce.

Polypropylenová lahvička s dětským bezpečnostním uzávěrem obsahující 60 tvrdých tobolek v krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

• 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona s/n, Edifici Est, 6a Planta, Barcelona, 08039 Španělsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

• EU/1/22/1665/001

• EU/1/22/1665/002

• EU/1/22/1665/003

• EU/1/22/1665/004

• EU/1/22/1665/005

• EU/1/22/1665/006

• EU/1/22/1665/025

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 26. května 2023.

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Dabigatran etexilate Accord 110 mg tvrdé tobolky
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tvrdá tobolka obsahuje dabigatran-etexilát-mesilát odpovídající 110 mg dabigatran-etexilátu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA Tvrdá tobolka (tobolka).

Tobolka o velikosti „1“ (přibližně 19 x 7 mm) s bílým neprůhledným víčkem s černým potiskem „MD“ a bílým neprůhledným tělem s černým potiskem „110“, která obsahuje směs bílých až světle žlutých pelet a světle žlutého granulátu.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Primární prevence žilních tromboembolických příhod (VTE) u dospělých pacientů, kteří podstoupili elektivní totální náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu.

Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s nevalvulární fibrilací síní (NVFS), s jedním nebo více rizikovými faktory, jako je cévní mozková příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka (TIA) v anamnéze, věk ≥ 75 let, srdeční selhání (NYHA třída ≥ II), diabetes mellitus, hypertenze.

Léčba hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE) a prevence rekurence DVT a PE

• u dospělých.

Léčba VTE a prevence recidivujících VTE u pediatrických pacientů od okamžiku, kdy je dítě schopno polykat měkkou stravu do 18 let věku.

Dávky příslušných lékových forem vhodné pro jednotlivé věkové kategorie jsou uvedeny v bodě 4.2.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování Tvrdé tobolky přípravku Dabigatran etexilate Accord mohou užívat dospělí a děti od 8 let věku, kteří jsou schopni spolknout tobolky vcelku. U této populace mohou být k podávání přípravku vhodnější jiné lékové formy, jako například obalené granule, které lze používat u dětí ve věku do 12 let, jakmile je dítě schopno polykat měkkou stravu.

Při změně lékové formy může nastat nutnost úpravy předepsané dávky. Dávka uvedená v příslušné dávkovací tabulce pro lékovou formu má být předepsána podle tělesné hmotnosti a věku dítěte.

Primární prevence VTE při ortopedických operacích Doporučené dávky dabigatran-etexilátu a doba trvání léčby v primární prevenci VTE při ortopedických operacích jsou uvedeny v tabulce 1.

Tabulka 1: Doporučení pro dávkování a dobu trvání léčby v primární prevenci VTE přiortopedických operacích

*U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin současně léčených verapamilem viz Zvláštní populace

U obou typů operací platí, že pokud není zabezpečena hemostáza, je nutno zahájení léčby odložit. Pokud léčba není zahájena v den operace, pak je třeba ji zahájit podáním 2 tobolek jednou denně.

Zhodnocení funkce ledvin před léčbou a během léčby dabigatran-etexilátem U všech pacientů, a zvláště u starších pacientů (> 75 let), protože u této věkové skupiny může být častá porucha funkce ledvin:

• Funkce ledvin má být zhodnocena výpočtem clearance kreatininu (CrCL) před zahájením léčby dabigatran­etexilátem, aby byli z léčby vyloučeni pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin (tj. CrCL < 30 ml/min) (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).
• Funkce ledvin má být také zhodnocena během léčby, pokud je podezření na pokles funkce ledvin (např. hypovolemie, dehydratace a v případě souběžné léčby určitými léčivými přípravky).

Ke zhodnocení funkce ledvin (CrCL v ml/min) má být používána metoda dle Cockcroft-Gaulta. Vynechaná dávka Je doporučeno pokračovat v užívání zbývajících denních dávek dabigatran-etexilátu ve stejnou dobu další den. Pro náhradu vynechaných jednotlivých dávek se nemá dávka zdvojnásobovat. Vysazení dabigatran­etexilátu Dabigatran­etexilát nemá být vysazen bez porady s lékařem. Pacienti mají být poučeni, aby kontaktovali svého ošetřujícího lékaře, pokud se u nich projeví gastrointestinální příznaky, jako je dyspepsie (viz bod 4.8).

Převod na jinou léčbu Z léčby dabigatran-etexilátem na parenterální antikoagulační léčbu: S převodem na parenterální antikoagulační léčbu se doporučuje vyčkat 24 hodin od podání poslední dávky dabigatran­etexilátu (viz bod 4.5).

Z parenterální antikoagulační léčby na léčbu dabigatran­etexilátem: Podávání parenterálního antikoagulačního přípravku je třeba ukončit a začít podávat dabigatran­etexilát 0-2 hodiny před časem, na který by připadala následující dávka alternativní léčby, nebo v době přerušení podávání v případě kontinuální léčby (například intravenózním nefrakcionovaným heparinem (UFH)) (viz bod 4.5).

Zvláštní populace Porucha funkce ledvin U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (CrCL < 30 ml/min) je léčba dabigatran­etexilátem kontraindikována (viz bod 4.3).

U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (CrCL 30-50 ml/min) je doporučeno snížení dávky (viz tabulka 1 výše a body 4.4 a 5.1).

Současné podávání dabigatran-etexilátu se slabými až středně silnými inhibitory glykoproteinu P (P-pg), jako je amiodaron, chinidin nebo verapamil

Dávka se má snížit, jak je uvedeno v tabulce 1 (viz také body 4.4 a 4.5). V těchto případech je třeba

• užívat dabigatran­etexilát a zmíněné léčivé přípravky ve stejnou dobu.

U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin a současně léčených verapamilem je třeba zvážit snížení dávky dabigatran­etexilátu na 75 mg denně (viz body 4.4 a 4.5).

Starší pacienti U starších pacientů > 75 let je doporučeno snížení dávky (viz tabulka 1 výše a body 4.4 a 5.1).

Tělesná hmotnost

Existuje velice omezená klinická zkušenost s podáváním doporučených dávek u pacientů s tělesnou hmotností < 50 kg nebo > 110 kg. Vzhledem k dostupným klinickým a farmakokinetickým údajům není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.2), ale doporučuje se pečlivý klinický dohled (viz bod 4.4).

Pohlaví Není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.2).

Pediatrická populace Použití dabigatran-etexilátu v indikaci primární prevence VTE u pacientů, kteří podstoupili elektivní totální náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu, není u pediatrické populace relevantní.

Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s NVFS s jedním nebo

• více rizikovými faktory (SPAF) Léčba DVT a PE a prevence rekurence DVT a PE u dospělých (DVT/PE) Doporučené dávky dabigatran-etexilátu v indikacích SPAF, DVT a PE jsou uvedeny v tabulce 2.

Tabulka 2: Doporučení pro dávkování u SPAF, DVT a PE

U indikace DVT/PE je doporučení pro užívání dabigatran-etexilátu 220 mg ve formě jedné tobolky o síle 110 mg dvakrát denně založeno na farmakokinetických a farmakodynamických analýzách a nebylo zkoumáno v tomto klinickém prostředí. Viz dále níže a body 4.4, 4.5, 5.1 a 5.2.

Pacienti mají být poučeni, aby se v případě nesnášenlivosti dabigatran-etexilátu okamžitě poradili se svým ošetřujícím lékařem, aby mohli být převedeni na přijatelnou alternativní léčbu k prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie spojené s fibrilací síní nebo k prevenci a léčbě DVT/PE.

Zhodnocení funkce ledvin před léčbou a během léčby dabigatran­etexilátem U všech pacientů, a zvláště u starších pacientů (> 75 let), protože u této věkové skupiny může být častá porucha funkce ledvin:

• Funkce ledvin má být zhodnocena výpočtem clearance kreatininu (CrCL) před zahájením léčby dabigatran-etexilátem, aby byli z léčby vyloučeni pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin (tj. CrCL < 30 ml/min) (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).
• Funkce ledvin má být také zhodnocena během léčby, pokud je podezření na pokles funkce ledvin (např. hypovolemie, dehydratace a v případě souběžné léčby určitými léčivými přípravky).

Další požadavky u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin a u pacientů ve věku nad 75 let:

• Během léčby dabigatran-etexilátem má být funkce ledvin posouzena nejméně jednou ročně nebo častěji podle potřeby, pokud je pacient v takovém klinickém stavu, u kterého je podezření, že by mohlo dojít k poklesu nebo zhoršení funkce ledvin (např. hypovolemie, dehydratace a souběžná léčba určitými léčivými přípravky).

Ke zhodnocení funkce ledvin (CrCL v ml/min) má být používána metoda dle Cockcroft-Gaulta.

Doba použití Doba použití dabigatran-etexilátu v indikacích SPAF, DVT a PE je uvedena v tabulce 3.

Tabulka 3: Doba použití u SPAF a DVT/PE

Vynechaná dávka Zapomenutá dávka dabigatran-etexilátu může být užita ještě do 6 hodin před podáním následující plánované dávky. Pokud je čas do následující plánované dávky kratší než 6 hodin, je nutno zapomenutou dávku vynechat.

Pro náhradu vynechaných jednotlivých dávek se nemá dávka zdvojnásobovat. Vysazení dabigatran­etexilátu Dabigatran­etexilát nemá být vysazen bez porady s lékařem. Pacienti mají být poučeni, aby kontaktovali svého ošetřujícího lékaře, pokud se u nich projeví gastrointestinální příznaky, jako je dyspepsie (viz bod 4.8). Převod na jinou léčbu Z léčby dabigatran-etexilátem na parenterální antikoagulační léčbu: S převodem na parenterální antikoagulační léčbu se doporučuje vyčkat 12 hodin od podání poslední dávky dabigatran­etexilátu (viz bod 4.5).

Z parenterální antikoagulační léčby na léčbu dabigatran­etexilátem: Podávání parenterálního antikoagulačního přípravku je třeba ukončit a začít podávat dabigatran­etexilát 0-2 hodiny před časem, na který by připadala následující dávka alternativní léčby, nebo v době přerušení podávání v případě kontinuální léčby (například intravenózním nefrakcionovaným heparinem (UFH)) (viz bod 4.5).

Z léčby dabigatran-etexilátem na antagonistu vitaminu K (VKA): Zahájení léčby pomocí VKA je třeba upravit podle hodnoty CrCL následujícím způsobem:

• CrCL ≥ 50 ml/min: podávání VKA je třeba zahájit 3 dny před vysazením dabigatran-etexilátu
• CrCL ≥ 30-< 50 ml/min: podávání VKA je třeba zahájit 2 dny před vysazením dabigatran-etexilátu

Protože dabigatran-etexilát může ovlivnit mezinárodní normalizovaný poměr (INR), bude hodnota INR lépe odrážet účinek VKA teprve poté, co bylo podávání dabigatran-etexilátu zastaveno na dobu nejméně 2 dní. Do té doby je třeba interpretovat hodnoty INR s opatrností.

Z VKA na léčbu dabigatran-etexilátem: Podávání VKA je nutno ukončit. Dabigatran-etexilát lze podat, jakmile hodnota INR je < 2,0.

Kardioverze (SPAF) Léčbu dabigatran-etexilátem není nutno přerušovat z důvodu kardioverze.

Katetrizační ablace u fibrilace síní (SPAF)

Nejsou dostupné žádné údaje pro léčbu dabigatran-etexilátem 110 mg dvakrát denně. Perkutánní koronární intervence (PCI) se zavedením stentu (SPAF) Pacienty s nevalvulární fibrilací síní podstupující perkutánní koronární intervenci se zavedením stentu lze po dosažení hemostázy léčit dabigatran-etexilátem v kombinaci s antiagregancii (viz bod 5.1).

Zvláštní populace Starší pacienti Pro úpravy dávky u této populace viz tabulka 2 výše.

Pacienti s rizikem krvácení Pacienti se zvýšeným rizikem krvácení (viz body 4.4, 4.5, 5.1 a 5.2) mají být pečlivě klinicky sledováni (zda se neobjevují známky krvácení nebo anémie). O úpravě dávky musí rozhodnout lékař po zhodnocení potenciálního přínosu a rizika u jednotlivých pacientů (viz tabulka 2 výše). Při identifikaci pacientů se zvýšeným rizikem krvácení způsobeným nadměrnou expozicí dabigatranu mohou napomoci koagulační testy (viz bod 4.4). Pokud je zjištěna nadměrná expozice dabigatranu

• u pacientů se zvýšeným rizikem krvácení, doporučuje se podávání snížené dávky 220 mg užívané ve formě jedné tobolky o síle 110 mg dvakrát denně. Pokud dojde ke klinicky významnému krvácení, je třeba léčbu přerušit.

U jedinců s gastritidou, ezofagitidou nebo s gastroezofageálním refluxem lze zvážit snížení dávky z důvodu zvýšeného rizika závažného gastrointestinálního krvácení (viz tabulka 2 výše a bod 4.4).

Porucha funkce ledvin U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (CrCL < 30 ml/min) je léčba dabigatran­etexilátem kontraindikována (viz bod 4.3).

Není nutná žádná úprava dávky u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (CrCL 50- ≤ 80 ml/min). Pro pacienty se středně těžkou poruchou funkce ledvin (CrCL 30-50 ml/min) je doporučená dávka dabigatran­etexilátu také 300 mg užívaná ve formě jedné tobolky o síle 150 mg dvakrát denně. U pacientů s vysokým rizikem krvácení je však třeba zvážit snížení dávky dabigatran­etexilátu na 220 mg užívaných ve formě jedné tobolky o síle 110 mg dvakrát denně (viz body 4.4 a 5.2). U pacientů s poruchou funkce ledvin se doporučuje pečlivý klinický dohled.

Současné podávání dabigatran-etexilátu se slabými až středně silnými inhibitory glykoproteinu P (P-pg), jako je amiodaron, chinidin nebo verapamil Není nutná žádná úprava dávky pro současné podávání amiodaronu nebo chinidinu (viz body 4.4, 4.5

• a 5.2).

Je doporučeno snížit dávky u pacientů, kteří současně užívají verapamil (viz tabulka 2 výše a body 4.4 a 4.5). V tomto případě má být dabigatran­etexilát a verapamil užíván ve stejnou dobu.

Tělesná hmotnost Není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.2), ale doporučuje se pečlivý klinický dohled u pacientů s tělesnou hmotností < 50 kg (viz bod 4.4).

Pohlaví Není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.2).

Pediatrická populace Použití dabigatran­etexilátu v indikaci prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie

• u pacientů s NVFS není u pediatrické populace relevantní.

Léčba VTE a prevence recidivujících VTE u pediatrických pacientů

Léčba VTE u pediatrických pacientů má být zahájena po léčbě parenterálním antikoagulačním přípravkem, která trvala nejméně 5 dní. V prevenci recidivující VTE má být léčba zahájena po předchozí léčbě.

Tobolky dabigatran-etexilátu se mají užívat dvakrát denně, jedna dávka ráno a jedna dávka večer, každý den přibližně ve stejnou dobu. Interval mezi dávkami má být co nejbližší 12 hodinám. Doporučená dávka tobolek dabigatran­etexilátu vychází z tělesné hmotnosti a věku pacienta, jak je uvedeno v tabulce 4. Dávka se má v průběhu léčby upravovat podle tělesné hmotnosti a věku. Pro kombinace tělesné hmotnosti a věku, které nejsou uvedeny v tabulce dávkování, nelze poskytnout žádné doporučení pro dávkování.

Tabulka 4: Jednotlivá a celková denní dávka dabigatran-etexilátu v miligramech (mg) podletělesné hmotnosti v kilogramech (kg) a věku pacienta v rocích

Jednotlivé dávky vyžadující kombinaci více než jedné tobolky: 300 mg: dvě 150mg tobolky nebo

čtyři 75mg tobolky 260 mg: jedna 110mg plus jedna 150mg tobolka nebo

jedna 110mg plus dvě 75mg tobolky 220 mg: dvě 110mg tobolky 185 mg: jedna 75mg plus jedna 110mg tobolka 150 mg: jedna 150mg tobolka nebo dvě 75mg tobolky

Zhodnocení funkce ledvin před léčbou a během léčby Před zahájením léčby má být odhadnuta odhadovaná glomerulární filtrace (eGFR) pomocí Schwartzova vzorce (metodu používanou pro posouzení hladiny kreatininu ověřte u místní laboratoře).

• U pediatrických pacientů s eGFR < 50 ml/min/1,73 m2 je léčba dabigatran­etexilátem kontraindikována (viz bod 4.3). Pacienti s eGFR ≥ 50 ml/min/1,73 m2 mají být léčeni dávkou stanovenou podle tabulky 4.

Během léčby má být zhodnocena funkce ledvin v určitých klinických situacích, existuje-li podezření, že by mohlo dojít k poklesu nebo zhoršení funkce ledvin (např. u hypovolemie, dehydratace a při souběžné léčbě určitými léčivými přípravky).

Doba použití Délku léčby je nutno stanovit individuálně na základě posouzení poměru přínosu a rizik.

Vynechaná dávka Zapomenutá dávka dabigatran-etexilátu může být podána ještě do 6 hodin před podáním následující plánované dávky. Pokud je čas do následující plánované dávky kratší než 6 hodin, je nutno zapomenutou dávku vynechat. Nikdy se nesmí podat dvojnásobná dávka jako náhrada vynechaných jednotlivých dávek.

Vysazení dabigatran­etexilátu Dabigatran­etexilát nemá být vysazen bez porady s lékařem. Pacienti nebo jejich pečovatelé mají být poučeni, aby kontaktovali ošetřujícího lékaře, pokud se u nich vyvinou gastrointestinální příznaky, jako je dyspepsie (viz bod 4.8).

Převod na jinou léčbu Z léčby dabigatran­etexilátem na parenterální antikoagulační léčbu: S převodem na parenterální antikoagulační léčbu se doporučuje vyčkat 12 hodin od podání poslední dávky dabigatran­etexilátu (viz bod 4.5).

Z parenterální antikoagulační léčby na léčbu dabigatran­etexilátem: Podávání parenterálního antikoagulačního přípravku je třeba ukončit a začít podávat dabigatran­etexilát 0-2 hodiny před časem, na který by připadala následující dávka alternativní léčby, nebo v době přerušení podávání v případě kontinuální léčby (například intravenózním nefrakcionovaným heparinem (UFH)) (viz bod 4.5).

Z léčby dabigatran-etexilátem na antagonistu vitaminu K (VKA):

• U pacientů se má zahájit léčba VKA 3 dny před vysazením dabigatran-etexilátu. Protože dabigatran-etexilát může ovlivnit mezinárodní normalizovaný poměr (INR), bude hodnota INR lépe odrážet účinek VKA teprve poté, co bylo podávání dabigatran-etexilátu zastaveno na dobu nejméně 2 dní. Do té doby je třeba interpretovat hodnoty INR s opatrností.

Z VKA na léčbu dabigatran-etexilátem: Podávání VKA je nutno ukončit. Dabigatran-etexilát lze podat, jakmile hodnota INR je < 2,0.

Způsob podání Tento léčivý přípravek je určen pro perorální podání. Tobolky mohou být užívány s jídlem nebo bez jídla. Tobolky je třeba polykat vcelku a zapíjet sklenicí vody, aby se usnadnil transport tobolky do žaludku. Pacienti mají být poučeni, aby tobolku neotvírali, protože tím mohou zvýšit riziko krvácení (viz

• body 5.2 a 6.6).

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1

• Těžká porucha funkce ledvin (CrCL < 30 ml/min) u dospělých pacientů

• eGFR < 50 ml/min/1,73 m2 u pediatrických pacientů

• Klinicky významné aktivní krvácení

• Léze nebo stavy, jestliže jsou považovány za významný rizikový faktor závažného krvácení. Mohou to být současné nebo nedávné gastrointestinální ulcerace, přítomnost maligních nádorů s vysokým rizikem krvácení, nedávné poranění mozku nebo páteře, nedávný chirurgický výkon v oblasti mozku, páteře nebo oka, nedávné intrakraniální krvácení, známá přítomnost nebo podezření na jícnové varixy, arteriovenózní malformace, cévní aneurysmata nebo závažné intraspinální či intracerebrální cévní anomálie

• Souběžná léčba jinými antikoagulancii, např. nefrakcionovaným heparinem (UFH), nízkomolekulárními hepariny (enoxaparin, dalteparin apod.), deriváty heparinu (fondaparinux apod.), perorálními antikoagulancii (warfarin, rivaroxaban, apixaban apod.), kromě zvláštních situací. Jedná se o převod na jinou antikoagulační léčbu (viz bod 4.2), když je UFH podáván v dávkách nutných k udržení průchodnosti centrálního žilního nebo arteriálního katétru nebo když je UFH podáván během katetrizační ablace u fibrilace síní (viz bod 4.5)

• Porucha funkce jater nebo jaterní onemocnění s očekávaným dopadem na přežití

• Souběžná léčba následujícími silnými inhibitory P-gp: systémově podávaným ketokonazolem, cyklosporinem, itrakonazolem, dronedaronem a fixní kombinací dávek glekapreviru/pibrentasviru (viz bod 4.5)

• Umělé srdeční chlopně vyžadující antikoagulační léčbu (viz bod 5.1).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Riziko krvácení Dabigatran-etexilát má být podáván opatrně u stavů se zvýšeným rizikem krvácení nebo při současném podávání léčivých přípravků ovlivňujících hemostázu inhibicí agregace trombocytů. Během léčby může dojít ke krvácení v jakékoliv lokalizaci. Neobjasněný pokles hemoglobinu a/nebo hematokritu nebo krevního tlaku má vést k hledání zdroje krvácení.

Při život ohrožujícím nebo nekontrolovaném krvácení u dospělých pacientů, kdy je nutno rychle zvrátit antikoagulační účinek dabigatranu, je k dispozici specifický reverzní přípravek idarucizumab. Účinnost a bezpečnost idarucizumabu nebyly u pediatrických pacientů stanoveny. Dabigatran lze odstranit hemodialýzou. U dospělých pacientů jsou dalšími možnostmi čerstvá plná krev nebo čerstvě zmrazená plazma, koncentrát koagulačních faktorů (aktivovaných či neaktivovaných), rekombinantní faktor VIIa nebo trombocytární koncentráty (viz také bod 4.9).

• V klinických hodnoceních byl dabigatran-etexilát spojen s vyšším výskytem závažných gastrointestinálních (GI) krvácení. Zvýšené riziko bylo pozorováno u starších osob (≥ 75 let) u režimu s dávkou 150 mg dvakrát denně. Další rizikové faktory (viz také tabulka 5) zahrnují současné podávání inhibitorů agregace trombocytů, jako je klopidogrel a kyselina acetylsalicylová (ASA), nebo nesteroidních protizánětlivých léčivých přípravků (NSAID), stejně jako přítomnost ezofagitidy, gastritidy nebo gastroezofageálního refluxu.

Rizikové faktory

• Tabulka 5 shrnuje faktory, které mohou zvyšovat riziko krvácení.

Tabulka 5: Faktory, které mohou zvyšovat riziko krvácení

• U dospělých pacientů s tělesnou hmotností < 50 kg jsou k dispozici omezené údaje (viz bod 5.2).

Současné použití dabigatran-etexilátu s inhibitory P-gp nebylo u pediatrických pacientů zkoumáno, ale může zvýšit riziko krvácení (viz bod 4.5).

Opatření a léčba při riziku krvácení Pro léčbu krvácivých komplikací viz také bod 4.9.

Hodnocení přínosu a rizika Léze, stavy, postupy a/nebo druhy farmakologické léčby (jako jsou NSAID, antiagregancia, SSRI a SNRI, viz bod 4.5), které významně zvyšují riziko závažného krvácení, vyžadují pečlivé zhodnocení poměru přínos-riziko. Dabigatran-etexilát je možné podávat, pouze pokud přínos převáží nad rizikem krvácení.

• U pediatrických pacientů s rizikovými faktory včetně pacientů s aktivní meningitidou, encefalitidou a intrakraniálním abscesem jsou k dispozici pouze omezené klinické údaje (viz bod 5.1). U těchto pacientů se má dabigatran-etexilát podávat, pouze pokud předpokládaný přínos převáží nad rizikem krvácení. Pečlivý klinický dohled

• V průběhu léčebné fáze je doporučeno pečlivé sledování známek krvácení nebo anémie, zejména pokud se rizikové faktory kombinují (viz tabulka 5 výše). Zvláštní pozornost je třeba věnovat situacím, kdy je dabigatran-etexilát podáván současně s verapamilem, amiodaronem, chinidinem nebo klarithromycinem (inhibitory P-gp), a zvláště při výskytu krvácení, zejména u pacientů se sníženou funkcí ledvin (viz bod 4.5).

• U pacientů, kteří jsou současně léčeni pomocí NSAID, je doporučeno pečlivé sledování známek krvácení (viz bod 4.5).

Vysazení dabigatran­etexilátu Pacienti, u kterých dojde k akutnímu selhání ledvin, musí dabigatran-etexilát přestat užívat (viz také bod 4.3).

Když se objeví závažné krvácení, musí být léčba ukončena, zdroj krvácení musí být vyšetřen a u dospělých pacientů může být u dospělých pacientů zváženo podání specifického reverzního přípravku (idarucizumabu). Účinnost a bezpečnost idarucizumabu nebyly u pediatrických pacientů stanoveny. Dabigatran lze odstranit hemodialýzou.

Použití inhibitorů protonové pumpy Pro prevenci gastrointestinálního krvácení může být zváženo podávání inhibitoru protonové pumpy (IPP). U pediatrických pacientů je při léčbě inhibitory protonové pumpy nutné se řídit místními doporučeními uvedenými v informacích o přípravku.

Laboratorní koagulační parametry Ačkoli při podávání tohoto léčivého přípravku obecně není nutno rutinně monitorovat antikoagulační účinek, měření úrovně antikoagulace související s dabigatranem může být užitečné pro detekci nadměrně vysoké expozice dabigatranu v případě přítomnosti dalších rizikových faktorů. Dilutovaný trombinový čas (dTT), ecarinový koagulační čas (ECT) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) mohou poskytnout užitečné informace, ale výsledky je nutno interpretovat s opatrností v důsledku intertestové variability (viz bod 5.1). Test mezinárodního normalizovaného poměru (INR) je u pacientů léčených dabigatran-etexilátem nespolehlivý a byla hlášena falešně pozitivní zvýšení INR. Proto nemá být test INR prováděn.

• Tabulka 6 uvádí prahové hodnoty koagulačních testů při minimální koncentraci (trough) u dospělých pacientů, které mohou být spojeny se zvýšeným rizikem krvácení. Příslušné prahové hodnoty

• u pediatrických pacientů nejsou známy (viz bod 5.1).

Tabulka 6: Prahové hodnoty koagulačních testů při minimální koncentraci u dospělýchpacientů, které mohou být spojeny se zvýšeným rizikem krvácení

Použití fibrinolytik při léčbě akutní ischemické cévní mozkové příhody Použití fibrinolytik při léčbě akutní ischemické cévní mozkové příhody lze zvážit u pacientů s hodnotami dTT, ECT nebo aPTT nepřesahujícími horní hranice normálního rozmezí (ULN) místních referenčních hodnot.

Chirurgické a jiné výkony Pacientům, kterým je podáván dabigatran-etexilát a kteří podstupují chirurgické nebo jiné invazivní výkony, hrozí zvýšené riziko krvácení. Z tohoto důvodu může být nutné dabigatran-etexilát před chirurgickými výkony dočasně vysadit.

Léčbu dabigatran-etexilátem není nutno přerušovat z důvodu kardioverze. Nejsou dostupné žádné údaje pro léčbu dabigatran-etexilátem 110 mg dvakrát denně u pacientů podstupujících katetrizační ablaci u fibrilace síní (viz bod 4.2).

Pokud je léčba z důvodu nějakého výkonu dočasně přerušena, je třeba postupovat s opatrností a antikoagulační účinek je vhodné monitorovat. Clearance dabigatranu u pacientů s insuficiencí ledvin může trvat déle (viz bod 5.2). To je třeba vzít v úvahu před jakýmkoliv výkonem. V takových případech mohou koagulační testy (viz body 4.4 a 5.1) pomoci určit, zda je hemostáza ještě narušená.

Neodkladné chirurgické nebo urgentní výkony Podávání dabigatran-etexilátu je třeba dočasně ukončit. Pokud je nutno antikoagulační účinek dabigatranu rychle zvrátit, je pro dospělé pacienty k dispozici specifický reverzní přípravek pro dabigatran (idarucizumabum). Účinnost a bezpečnost idarucizumabu nebyly u pediatrických pacientů stanoveny. Dabigatran lze odstranit hemodialýzou.

Reverze antikoagulačního účinku dabigatranu vystavuje pacienty riziku trombózy, které vyplývá z jejich základního onemocnění. Léčbu dabigatran-etexilátem lze znovu zahájit 24 hodin po podání idarucizumabu, pokud je pacient klinicky stabilní a bylo dosaženo adekvátní hemostázy.

Subakutní operace/výkony Podávání dabigatran-etexilátu je třeba dočasně ukončit. Pokud je to možné, mají být operace či výkony odloženy po dobu nejméně 12 hodin od podání poslední dávky. Jestliže operaci nelze odložit, riziko krvácení může být zvýšené. Toto riziko krvácení je nutno zvažovat oproti naléhavosti výkonu.

Elektivní chirurgické výkony Pokud je to možné, je třeba podávání dabigatran-etexilátu přerušit nejméně 24 hodin před chirurgickým nebo invazivním výkonem. U pacientů s vyšším rizikem krvácení nebo při rozsáhlém

chirurgickém výkonu, který může vyžadovat kompletní hemostázu, je třeba zvážit vysazení dabigatran-etexilátu 2­4 dny před operací.

• Tabulka 7 shrnuje pravidla pro přerušení léčby před invazivními nebo chirurgickými výkony

• u dospělých pacientů.

Tabulka 7: Pravidla pro přerušení léčby před invazivními nebo chirurgickými výkonyu dospělých pacientů

Pravidla pro přerušení léčby před invazivními nebo chirurgickými výkony u pediatrických pacientů jsou shrnuta v tabulce 8.

Tabulka 8: Pravidla pro přerušení léčby před invazivními nebo chirurgickými výkonyu pediatrických pacientů

Spinální anestezie/epidurální anestezie/lumbální punkce Výkony, jako je spinální anestezie, mohou vyžadovat plně funkční hemostázu. Riziko vývoje spinálního nebo epidurálního hematomu může být zvýšeno v případě traumatické nebo opakované punkce a při dlouhodobém používání epidurálních katétrů. Po odstranění katétru je nutný nejméně dvouhodinový interval před podáním první dávky dabigatran-etexilátu. Tyto pacienty je nutno často sledovat, zda se u nich nerozvíjí neurologické známky a příznaky spinálního nebo epidurálního hematomu. Pooperační fáze Léčba dabigatran-etexilátem má být po invazivní proceduře nebo chirurgickém výkonu znovu zahájena/zahájena co nejdříve, jakmile to umožní klinický stav a je dosaženo adekvátní hemostázy.

Pacienti s rizikem krvácení nebo pacienti s rizikem nadměrné expozice, zejména pacienti se zhoršenou funkcí ledvin (viz také tabulka 5), mají být léčeni s opatrností (viz body 4.4 a 5.1).

Pacienti s vysokým rizikem mortality při chirurgickém výkonu a s vnitřními rizikovými faktory pro tromboembolické příhody Údaje týkající se účinnosti a bezpečnosti dabigatran-etexilátu u těchto pacientů jsou omezené, a proto musí být tito pacienti léčeni s opatrností.

Chirurgický výkon při zlomenině kyčelního kloubu Údaje o podávání dabigatran-etexilátu u pacientů podstupujících chirurgický výkon při zlomenině kyčelního kloubu nejsou k dispozici. Z tohoto důvodu se léčba nedoporučuje.

Porucha funkce jater Z hlavních klinických hodnocení byli vyloučeni pacienti, u kterých byly hodnoty jaterních enzymů zvýšeny nad dvojnásobek ULN. Pro tuto subpopulaci neexistují žádné zkušenosti s léčbou, a proto se

podávání dabigatran-etexilátu u těchto pacientů nedoporučuje. Poruchy funkce jater nebo jaterní onemocnění s očekávaným dopadem na přežití jsou kontraindikovány (viz bod 4.3).

Interakce s induktory P-gp Očekává se, že současné podávání dabigatran-etexilátu s induktory P-gp povede ke snížení plazmatické koncentrace dabigatranu, a proto je třeba se mu vyhnout (viz body 4.5 a 5.2).

Pacienti s antifosfolipidovým syndromem Přímo působící perorální antikoagulancia (DOAC) zahrnující dabigatran-etexilát nejsou doporučena

• u pacientů s trombózou v anamnéze, u nichž byl diagnostikován antifosfolipidový syndrom. Zvláště

• u pacientů s trojí pozitivitou (na lupus antikoagulans, antikardiolipinové protilátky a protilátky proti beta 2-glykoproteinu I) by mohla být léčba DOAC spojena se zvýšeným výskytem recidivujících trombotických příhod v porovnání s léčbou antagonisty vitaminu K. Infarkt myokardu (IM) Ve studii fáze III RE-LY (SPAF, viz bod 5.1) byl celkový výskyt IM 0,82 %/rok při dávce 110 mg dabigatran-etexilátu dvakrát denně, 0,81 %/rok při dávce 150 mg dabigatran-etexilátu dvakrát denně a 0,64 %/rok při podávání warfarinu, nárůst relativního rizika pro dabigatran je 29 % a 27 %

• v porovnání s warfarinem. Bez ohledu na léčbu bylo nejvyšší absolutní riziko IM pozorováno

• v následujících podskupinách, a to s podobným relativním rizikem: pacienti s IM v anamnéze, pacienti ve věku 65 let nebo starší buď s diabetem nebo s ischemickou chorobou srdeční, pacienti s ejekční frakcí levé komory nižší než 40 % a pacienti se středně těžkou poruchou funkce ledvin. Dále bylo pozorováno vyšší riziko IM u pacientů současně užívajících ASA s klopidogrelem nebo klopidogrel samotný. Ve třech studiích fáze III u DVT/PE kontrolovaných aktivní látkou byl hlášen vyšší výskyt IM

• u pacientů, kteří dostávali dabigatran-etexilát, než u těch, kteří dostávali warfarin: 0,4 % oproti 0,2 %

• v krátkodobých studiích RE-COVER a RE-COVER II, a 0,8 % oproti 0,1 % v dlouhodobém hodnocení RE-MEDY. Zvýšení bylo v této studii statisticky významné (p = 0,022). Ve studii RE-SONATE, která porovnávala dabigatran-etexilát s placebem, byla frekvence výskytu IM

• 0,1 % u pacientů, kteří dostávali dabigatran-etexilát, a 0,2 % u pacientů, kteří dostávali placebo.

Pacienti s aktivním maligním nádorovým onemocněním (DVT/PE, pediatričtí pacienti s VTE) Účinnost a bezpečnost nebyly stanoveny u pacientů s DVT/PE a aktivním maligním nádorovým onemocněním. U pediatrických pacientů s aktivním maligním nádorovým onemocněním jsou k dispozici pouze omezené údaje o účinnosti a bezpečnosti.

Pediatrická populace

• U některých velmi specifických pediatrických pacientů, např. u pacientů s onemocněním tenkého střeva, u nichž může být postižena absorpce, je nutno zvážit užívání antikoagulantu podávaného parenterální cestou.

Informace o pomocných látkách Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tobolce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Interakce transportérů Dabigatran-etexilát je substrátem efluxního transportéru P-gp. Očekává se, že současné podávání inhibitorů P-gp (viz tabulka 9) povede ke zvýšení plazmatických koncentrací dabigatranu.

Pokud není jinak specificky popsáno, je při současném podávání dabigatranu se silnými inhibitory P-gp nutné pacienta pečlivě klinicky sledovat (se zřetelem na známky krvácení nebo anémie). Při kombinaci s některými inhibitory P-gp může být nutné snížení dávky (viz body 4.2, 4.3, 4.4 a 5.1).

Tabulka 9: Interakce transportérů

Antikoagulancia a antiagregační léčivé přípravky Nejsou žádné nebo jen omezené zkušenosti s následujícími léčivými přípravky, které mohou zvýšit riziko krvácení při jejich souběžném podávání s dabigatran-etexilátem: antikoagulancia, jako je nefrakcionovaný heparin (UFH), nízkomolekulární hepariny (LMWH) a deriváty heparinu (fondaparinux, desirudin), trombolytika a antagonisté vitaminu K, rivaroxaban nebo jiná perorální antikoagulancia (viz bod 4.3) a antiagregační léčivé přípravky, jako jsou antagonisté receptoru GPIIb/IIIa, tiklopidin, prasugrel, tikagrelor, dextran a sulfinpyrazon (viz bod 4.4).

Z údajů získaných ze studie fáze III RE-LY (viz bod 5.1) bylo pozorováno, že souběžná léčba dalšími perorálními nebo parenterálními antikoagulancii zvyšuje míru výskytu závažných krvácivých příhod jak u dabigatran-etexilátu, tak u warfarinu přibližně 2,5krát, zejména v souvislosti se situacemi, kdy se pacient převádí z jednoho antikoagulans na druhé (viz bod 4.3). Souběžná léčba antiagregancii, ASA nebo klopidogrelem dále přibližně zdvojnásobila míru výskytu závažných krvácivých příhod jak

• u dabigatran-etexilátu, tak u warfarinu (viz bod 4.4).

UFH lze podávat v dávkách nutných k udržení průchodnosti centrálního žilního nebo arteriálního katétru nebo během katetrizační ablace u fibrilace síní (viz bod 4.3).

Tabulka 10: Interakce s antikoagulancii a antiagregačními léčivými přípravky

Další interakce

Tabulka 11: Další interakce

Interakce spojené s dabigatran-etexilátem a metabolickým profilem dabigatranu Dabigatran-etexilát ani dabigatran nejsou metabolizovány v systému cytochromu P450 a in vitro nemají žádný účinek na enzymy lidského cytochromu P450. Proto u dabigatranu nejsou předpokládány související lékové interakce.

Pediatrická populace Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

• 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Ženy ve fertilním věku Ženy ve fertilním věku se během léčby dabigatran-etexilátem musí vyhnout otěhotnění. Těhotenství Údaje o podávání dabigatran-etexilátu těhotným ženám jsou omezené. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. Dabigatran-etexilát nesmí být podáván během těhotenství, pokud to není zcela nezbytné. Kojení Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o účinku dabigatranu na kojence během kojení. Kojení má být během léčby dabigatran-etexilátem přerušeno. Fertilita

• U člověka nejsou k dispozici žádné údaje.

Ve studiích na zvířatech byl pozorován účinek na samičí fertilitu ve formě snížení počtu implantací a zvýšení předimplantačních ztrát při dávce 70 mg/kg (což představuje 5násobně vyšší plazmatickou expoziční hladinu ve srovnání s pacientkami). Žádné jiné účinky na samičí fertilitu nebyly pozorovány. Nedošlo k žádnému ovlivnění samčí fertility. Při dávkách toxických pro matky (což představuje 5- až 10násobně vyšší plazmatickou expoziční hladinu ve srovnání s pacientkami) bylo

• u potkanů a králíků pozorováno snížení fetální tělesné hmotnosti a snížení embryofetální životaschopnosti spolu se zvýšením variací plodů. V prenatální a postnatální studii bylo pozorováno zvýšení fetální mortality při dávkách, které byly toxické pro matky (dávka odpovídající plazmatické expoziční hladině 4násobně vyšší než hladiny pozorované u pacientek).

• 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Dabigatran-etexilát nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

• 4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Dabigatran-etexilát byl posuzován v klinických hodnoceních celkem u přibližně 64 000 pacientů; z toho přibližně 35 000 pacientů bylo léčeno dabigatran-etexilátem.

Nežádoucí účinky zaznamenalo celkově okolo 9 % pacientů léčených pro elektivní náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu (krátkodobá léčba trvající až 42 dní), 22 % pacientů s fibrilací síní léčených za účelem prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie (dlouhodobá léčba trvající až 3 roky), 14 % pacientů léčených pro DVT/PE a 15 % pacientů léčených za účelem prevence DVT/PE.

Nejčastěji hlášenou nežádoucí příhodou je krvácení, které nastalo přibližně u 14 % pacientů léčených krátkodobě pro elektivní náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu, u 16,6 % pacientů s fibrilací síní léčených dlouhodobě k prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie a u 14,4 % dospělých pacientů léčených pro DVT/PE. Dále se krvácení vyskytlo u 19,4 % pacientů v klinickém hodnocení prevence DVT/PE s názvem RE-MEDY (dospělí pacienti) a u 10,5 % pacientů v klinickém hodnocení prevence DVT/PE s názvem RE-SONATE (dospělí pacienti).

Jelikož populace pacientů léčených ve výše uvedených třech indikacích nejsou srovnatelné a krvácivé příhody jsou rozloženy do několika tříd orgánových systémů (TOS), je souhrnný popis závažných krvácení a jakýchkoliv krvácení rozdělen podle indikace a uveden v tabulkách 13-17 níže.

Může se vyskytnout významné nebo závažné krvácení, ačkoli v klinických hodnoceních bylo hlášeno pouze s nízkou frekvencí. Bez ohledu na jeho lokalizaci může toto krvácení vést k poškození zdraví, ohrožení na životě nebo dokonce k úmrtí.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

• Tabulka 12 uvádí nežádoucí účinky hlášené ve studiích a zjištěné z údajů po uvedení přípravku na trh

• v indikacích primární prevence VTE po náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu, prevence tromboembolické cévní mozkové příhody a systémové embolie u pacientů s fibrilací síní a léčby a prevence DVT/PE. Nežádoucí účinky jsou rozdělené podle názvů tříd orgánových systémů (TOS) a frekvence výskytu za použití následujícího pravidla: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 12: Nežádoucí účinky

Popis vybraných nežádoucích účinků Krvácivé reakce

• V důsledku farmakologického mechanismu účinku může použití dabigatran-etexilátu souviset se zvýšeným rizikem okultního nebo zjevného krvácení z jakékoli tkáně nebo orgánu. Známky, příznaky a závažnost (včetně fatálního výsledku) se budou měnit v závislosti na lokalizaci a stupni nebo rozsahu krvácení a/nebo anémie. V klinických studiích bylo častěji pozorováno slizniční krvácení (např. gastrointestinální, genitourinární) během dlouhodobé léčby dabigatran-etexilátem v porovnání s léčbou pomocí VKA. Kromě odpovídajícího klinického dohledu je proto laboratorní vyšetření hemoglobinu/hematokritu přínosné pro detekci okultního krvácení. Riziko krvácení se může zvýšit

• u určitých skupin pacientů, např. u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin a/nebo při současné léčbě ovlivňující hemostázu či silnými inhibitory P-gp (viz bod 4.4, Riziko krvácení). Hemoragické komplikace se mohou projevovat jako slabost, bledost, závratě, bolest hlavy nebo nevysvětlitelné otoky, dušnost a nevysvětlitelný šok.

• U dabigatran-etexilátu byly hlášeny známé krvácivé komplikace, jako je kompartmentový syndrom a akutní renální selhání v důsledku hypoperfuze a antikoagulancii indukovaná nefropatie u pacientů

s predisponujícími rizikovými faktory. Proto má být zvážena možnost krvácení při vyšetření stavu

• u jakéhokoli pacienta podstupujícího antikoagulaci. V případě nekontrolovaného krvácení je pro dospělé pacienty k dispozici specifická látka idarucizumab, která zvrátí antikoagulační účinek dabigatranu (viz bod 4.9). Primární prevence VTE při ortopedických operacích

• Tabulka 13 ukazuje počet pacientů (%) s nežádoucím účinkem krvácení během léčebného období při prevenci VTE ve dvou pivotních klinických hodnoceních, uvedený podle podané dávky.

Tabulka 13: Počet pacientů (%) s nežádoucím účinkem krvácení

Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s NVFS s jedním nebo více rizikovými faktory

Tabulka 14 uvádí krvácivé příhody rozdělené na závažné a jakékoliv krvácení v pivotní studii hodnotící prevenci tromboembolické cévní mozkové příhody a systémové embolie u pacientů s fibrilací síní.

• Tabulka 14: Krvácivé příhody ve studii hodnotící prevenci tromboembolické cévní mozkové příhody a systémové embolie u pacientů s fibrilací síní

Jedinci randomizovaní k podávání dabigatran-etexilátu v dávce 110 mg dvakrát denně nebo 150 mg dvakrát denně měli výrazně nižší riziko život ohrožujícího krvácení a intrakraniálního krvácení ve srovnání s warfarinem [p < 0,05]. Obě síly dabigatran-etexilátu měly také statisticky významně nižší frekvenci výskytu všech krvácení. Jedinci randomizovaní k podávání dabigatran-etexilátu v dávce 110 mg dvakrát denně měli výrazně nižší riziko závažného krvácení ve srovnání s warfarinem (poměr rizika 0,81 [p = 0,0027]). Jedinci randomizovaní k podávání dabigatran-etexilátu v dávce 150 mg dvakrát denně měli významně vyšší riziko závažného gastrointestinálního krvácení ve srovnání s warfarinem (poměr rizika 1,48 [p = 0,0005]). Tento účinek byl pozorován zejména u pacientů ve věku ≥ 75 let. Klinický přínos podávání dabigatranu ve srovnání s warfarinem, pokud jde o prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie a snížení rizika intrakraniálního krvácení, je zachován napříč jednotlivými podskupinami, například v podskupině s poruchou funkce ledvin, věkových podskupinách či podskupinách se současným užíváním léčivých přípravků, jako jsou antiagregancia nebo inhibitory P-gp. Zatímco riziko závažného krvácení je při podávání antikoagulancií zvýšené

• u určitých podskupin pacientů, vyšší riziko krvácení u dabigatranu je dáno gastrointestinálním krvácením typicky pozorovaným během prvních 3-6 měsíců po zahájení léčby dabigatran-etexilátem. Léčba DVT a PE a prevence rekurence DVT a PE u dospělých (léčba DVT/PE)

• Tabulka 15 uvádí krvácivé příhody v souhrnu pivotních studií RE­COVER a RE­COVER II, které hodnotily léčbu DVT a PE. V souhrnu studií byly na nominální hladině významnosti (alfa) 5 % primární cílové parametry bezpečnosti ­ závažné krvácení, závažné nebo klinicky významné krvácení a jakékoliv krvácení ­ významně nižší než u warfarinu.

Tabulka 15: Krvácivé příhody ve studiích RE-COVER a RE-COVER II, které hodnotily léčbu DVT a PE

Krvácivé příhody pro oba druhy léčby jsou počítány od prvního užití dabigatran-etexilátu nebo warfarinu po přerušení parenterální léčby (pouze v době perorálního léčebného období). To zahrnuje všechny krvácivé příhody, které nastaly během léčby dabigatran-etexilátem. Jsou zde zahrnuty všechny krvácivé příhody, ke kterým došlo během léčby warfarinem, s výjimkou těch, které se vyskytly během období překrytí parenterální léčby a léčby warfarinem.

Tabulka 16 uvádí krvácivé příhody v pivotní studii RE­MEDY, hodnotící prevenci DVT a PE. Některé krvácivé příhody (závažné krvácivé příhody/klinicky významné krvácivé příhody; jakékoliv krvácení) byly významně nižší na nominální hladině významnosti (alfa) 5 % u pacientů užívajících dabigatran-etexilát ve srovnání s pacienty, kteří užívali warfarin.

• Tabulka 16: Krvácivé příhody ve studii RE-MEDY, hodnotící prevenci DVT a PE

• *HR (= poměr rizika) nelze stanovit vzhledem k tomu, že nenastala žádná příhoda ani v jedné z kohort/druhů léčby

• Tabulka 17 uvádí krvácivé příhody v pivotní studii RE­SONATE, hodnotící prevenci DVT a PE. Frekvence výskytu kombinace závažná krvácivá příhoda/klinicky významná krvácivá příhoda a frekvence výskytu jakéhokoli krvácení byly významně nižší na nominální hladině významnosti (alfa)

• 5 % u pacientů užívajících placebo ve srovnání s pacienty, kteří užívali dabigatran-etexilát.

• Tabulka 17: Krvácivé příhody ve studii RE-SONATE, hodnotící prevenci DVT a PE

• *HR (= poměr rizika) nelze stanovit vzhledem k tomu, že nenastala žádná příhoda ani v jednom z druhů léčby

Agranulocytóza a neutropenie Agranulocytóza a neutropenie byly po schválení dabigatran-etexilátu k použití hlášeny velmi vzácně. Protože jsou nežádoucí účinky ze sledování po uvedení přípravku na trh hlášeny z populace o neurčité velikosti, není možné stanovit spolehlivě jejich frekvenci. Četnost hlášení se odhaduje na 7 příhod na

• 1 milion paciento-roků u agranulocytózy a na 5 příhod na 1 milion paciento-roků u neutropenie.

Pediatrická populace Bezpečnost dabigatran-etexilátu při léčbě VTE a v prevenci recidivujících VTE u pediatrických pacientů byla zkoumána ve dvou klinických hodnoceních fáze III (DIVERSITY a 1160.108). Celkem bylo dabigatran-etexilátem léčeno 328 pediatrických pacientů. Pacienti dostávali dabigatran-etexilát

• v lékové formě vhodné pro příslušnou věkovou kategorii a v dávkách upravených podle věku a tělesné hmotnosti. Celkově se předpokládá, že bezpečnostní profil u dětí je stejný jako u dospělých.

Nežádoucí účinky se vyskytly celkem u 26 % pediatrických pacientů, jimž byl dabigatran-etexilát podáván při léčbě VTE a v prevenci recidivující VTE.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

• V tabulce 18 jsou uvedeny nežádoucí účinky zjištěné u pediatrických pacientů ve studiích při léčbě VTE a v prevenci recidivující VTE. Nežádoucí účinky jsou rozdělené podle názvů tříd orgánových systémů (TOS) a frekvence výskytu za použití následujícího pravidla: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 18: Nežádoucí účinky

Krvácivé reakce Ve dvou klinických hodnoceních fáze III mělo v indikaci léčby VTE a v prevenci recidivující VTE

• u pediatrických pacientů celkem 7 pacientů (2,1 %) závažnou krvácivou příhodu, 5 pacientů (1,5 %) klinicky významnou nezávažnou krvácivou příhodu a 75 pacientů (22,9 %) méně závažnou krvácivou příhodu. Frekvence krvácení byla celkově vyšší v nejstarší věkové skupině (12 až < 18 let: 28,6 %) než v mladších věkových skupinách (od narození do < 2 roků: 23,3 %; 2 až < 12 let: 16,2 %). Významné nebo závažné krvácení, bez ohledu na jeho lokalizaci, může vést k poškození zdraví, ohrožení na životě nebo dokonce k úmrtí.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Dávky dabigatran-etexilátu překračující dávky doporučené vystavují pacienta zvýšenému riziku krvácení.

• V případě podezření na předávkování mohou koagulační testy pomoci při určení rizika krvácení (viz

• body 4.4 a 5.1). Kalibrovaný kvantitativní dTT test nebo opakovaná měření dTT umožní předpovědět dobu, kdy budou dosaženy určité hladiny dabigatranu (viz bod 5.1), také v případě, kdy byla zahájena dodatečná opatření, například dialýza.

Nadměrná antikoagulace si může vyžádat přerušení léčby dabigatran-etexilátem. Protože se dabigatran vylučuje převážně renálně, musí být udržována adekvátní diuréza. Vzhledem k nízké vazbě na

• bílkoviny lze dabigatran dialyzovat; existuje omezená klinická zkušenost prokazující užitečnost takového přístupu v klinických studiích (viz bod 5.2).

Léčba krvácivých komplikací

• V případě krvácivých komplikací musí být léčba dabigatran-etexilátem přerušena a vyšetřen zdroj krvácení. V závislosti na klinické situaci a podle úvahy ošetřujícího lékaře má být zajištěna vhodná podpůrná léčba, jako je chirurgická hemostáza a náhrada krevního objemu.

Pro situace, které vyžadují rychlou reverzi antikoagulačního účinku dabigatranu, je pro dospělé pacienty dostupný specifický reverzní přípravek (idarucizumabum), který antagonizuje farmakodynamický účinek dabigatranu. Účinnost a bezpečnost idarucizumabu nebyly u pediatrických pacientů stanoveny (viz bod 4.4).

Je možné zvážit podání koncentrátů koagulačních faktorů (aktivovaných nebo neaktivovaných) nebo rekombinantního faktoru VIIa. Existuje jistý experimentální důkaz, že tyto léčivé přípravky mohou zvrátit antikoagulační účinek dabigatranu, ale údaje o jejich použitelnosti v klinické praxi a také

• o možném riziku rebound tromboembolie jsou velmi omezené. Koagulační testy mohou být po podání navrhovaných koncentrátů koagulačních faktorů nespolehlivé. Opatrnosti je třeba při interpretaci výsledků těchto vyšetření. Zvážit je třeba také podání koncentrátů trombocytů v případech, kdy je přítomna trombocytopenie nebo byly použity dlouhodobě působící antiagregační léčivé přípravky. Veškerá symptomatická léčba má být podána dle zvážení lékaře.

• V závislosti na místní dostupnosti je třeba v případě závažného krvácení zvážit konzultaci s hematologem.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

• 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: antitrombotika, přímé inhibitory trombinu, ATC kód: B01AE07.

Mechanismus účinku Dabigatran-etexilát je proléčivo o malé molekule, které nevykazuje žádnou farmakologickou aktivitu. Po perorálním podání se dabigatran-etexilát rychle vstřebává a je v plazmě a v játrech konvertován na dabigatran cestou hydrolýzy katalyzované esterázou. Dabigatran je silným, kompetitivním, reverzibilním a přímým inhibitorem trombinu a je hlavní účinnou složkou v plazmě. Protože trombin (serinová proteáza) umožňuje v koagulační kaskádě přeměnu fibrinogenu na fibrin, jeho inhibice brání vzniku trombu. Dabigatran inhibuje volný trombin, trombin navázaný na fibrin a trombinem navozenou agregaci trombocytů.

Farmakodynamické účinky Ve studiích in vivo a ex vivo u zvířat byla prokázána antitrombotická účinnost a antikoagulační aktivita dabigatranu po intravenózním podání a dabigatran-etexilátu po perorálním podání na různých zvířecích modelech trombózy.

Na základě studií fáze II existuje jasná korelace mezi plazmatickou koncentrací dabigatranu a stupněm antikoagulačního účinku. Dabigatran prodlužuje trombinový čas (TT), ECT a aPTT.

Kalibrovaný kvantitativní dilutovaný TT test (dTT test) poskytuje odhad koncentrace dabigatranu

• v plazmě, který lze porovnávat s očekávanými plazmatickými koncentracemi dabigatranu. Když je výsledek plazmatické koncentrace dabigatranu v kalibrovaném dTT testu na hranici kvantifikace nebo pod ní, je třeba zvážit provedení dalšího koagulačního testu, jako je TT, ECT nebo aPTT. ECT umožňuje přímé měření aktivity přímých inhibitorů trombinu.

Test aPTT je široce dostupný a poskytuje přibližný údaj o intenzitě antikoagulace dosažené dabigatranem. Test aPTT má však omezenou senzitivitu a není vhodný pro přesnou kvantifikaci antikoagulačního účinku, zejména při vysokých plazmatických koncentracích dabigatranu. I když je nutné interpretovat vysoké hodnoty v testu aPTT s opatrností, svědčí vysoká hodnota aPTT o tom, že je pacient antikoagulován.

Obecně lze předpokládat, že tato měření antikoagulační aktivity mohou odrážet hodnotu hladiny dabigatranu a poskytovat vodítko pro hodnocení rizika krvácení, tj. překročení 90. percentilu minimální koncentrace (trough) dabigatranu nebo koagulačního testu, jako je aPTT, stanoveného

• v okamžiku minimální koncentrace (prahové hodnoty aPTT viz bod 4.4, tabulka 6), je považováno za situaci spojenou se zvýšeným rizikem krvácení.

Primární prevence VTE při ortopedických operacích Geometrický průměr hodnot vrcholových plazmatických koncentrací dabigatranu v rovnovážném stavu (po 3. dnu), měřených přibližně 2 hodiny po podání dávky 220 mg dabigatran-etexilátu, byl 70,8 ng/ml, s rozpětím 35,2-162 ng/ml (v rozsahu 25.-75. percentilu). Geometrický průměr minimálních koncentrací dabigatranu měřených na konci dávkovacího intervalu (tedy 24 hodin po podání dávky 220 mg dabigatranu) byl v průměru 22,0 ng/ml, s rozpětím 13,0-35,7 ng/ml (v rozsahu 25.-75. percentilu).

Ve studii určené k provedení výlučně u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu CrCL 30-50 ml/min) léčených dabigatran-etexilátem v dávce 150 mg jednou denně byl

geometrický průměr minimální koncentrace dabigatranu měřené na konci dávkovacího intervalu průměrně 47,5 ng/ml, s rozpětím 29,6-72,2 ng/ml (v rozsahu 25.-75. percentilu).

• U pacientů léčených dávkou 220 mg dabigatran-etexilátu jednou denně v rámci prevence VTE po náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu

90. percentil plazmatických koncentrací dabigatranu byl 67 ng/ml při měření v okamžiku minimální koncentrace (20-28 hodin po podání předchozí dávky) (viz body 4.4 a 4.9).
91. percentil aPTT v okamžiku minimální koncentrace (20-28 hodin po podání předchozí dávky) byl 51 sekund, což představuje 1,3násobek horní hranice normálního rozmezí.

ECT nebyl měřen u pacientů léčených dávkou 220 mg dabigatran-etexilátu jednou denně v rámci prevence VTE po náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu.

Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s NVFS s jedním nebo více rizikovými faktory (SPAF) Geometrický průměr hodnot vrcholových plazmatických koncentrací dabigatranu v rovnovážném stavu měřených přibližně 2 hodiny po podání dávky 150 mg dabigatran-etexilátu v režimu dvakrát denně byl 175 ng/ml s rozpětím 117-275 ng/ml (v rozsahu 25.-75. percentilu). Geometrický průměr minimálních koncentrací dabigatranu měřených v době ranního minima na konci dávkovacího intervalu (tedy 12 hodin po podání večerní dávky 150 mg dabigatranu) byl v průměru 91,0 ng/ml s rozpětím 61,0-143 ng/ml (v rozsahu 25.-75. percentilu).

• U pacientů s NVFS léčených v rámci prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie dávkou 150 mg dabigatran-etexilátu dvakrát denně

90. percentil plazmatických koncentrací dabigatranu měřených v okamžiku minimální koncentrace (10-16 hodin po předchozí dávce) byl okolo 200 ng/ml,

• ECT v okamžiku minimální koncentrace (10-16 hodin po podání předchozí dávky) zvýšený přibližně na trojnásobek horní hranice normálního rozmezí se vztahuje k pozorovanému

90. percentilu prodloužení ECT na 103 sekundy,

• aPTT poměr vyšší než dvojnásobek horní hranice normálního rozmezí (prodloužení aPTT na hodnotu kolem 80 sekund) v okamžiku minimální koncentrace (10-16 hodin po podání předchozí dávky) odpovídá 90. percentilu pozorování.

Léčba DVT a PE a prevence rekurence DVT a PE u dospělých (DVT/PE)

• U pacientů léčených pro DVT a PE dabigatran­etexilátem v dávce 150 mg dvakrát denně byl geometrický průměr minimální koncentrace dabigatranu měřené během 10-16 hodin po podání dávky na konci dávkovacího intervalu (tj. 12 hodin po podání večerní dávky 150 mg dabigatranu) 59,7 ng/ml, s rozpětím 38,6-94,5 ng/ml (v rozsahu 25.-75. percentilu). Pro léčbu DVT a PE dabigatran-etexilátem v dávce 150 mg dvakrát denně

90. percentil plazmatických koncentrací dabigatranu měřených v okamžiku minimální koncentrace (10­16 hodin po předchozí dávce) byl okolo 200 ng/ml,

• ECT v okamžiku minimální koncentrace (10-16 hodin po podání předchozí dávky) zvýšený přibližně 2,3krát v porovnání s výchozím stavem odpovídá pozorovanému 90. percentilu prodloužení ECT 74 sekund,

90. percentil aPTT v okamžiku minimální koncentrace (10­16 hodin po podání předchozí dávky) byl 62 sekund, což odpovídá 1,8násobku ve srovnání s výchozím stavem.

• U pacientů léčených pro prevenci rekurence DVT a PE dabigatran-etexilátem v dávce 150 mg dvakrát denně nejsou dostupné žádné farmakokinetické údaje. Klinická účinnost a bezpečnost

Etnický původ Nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní etnické rozdíly mezi bělošskými, afroamerickými, hispánskými, japonskými nebo čínskými pacienty.

Klinická hodnocení prevence VTE po operacích s náhradou velkých kloubů Ve dvou rozsáhlých, dvojitě zaslepených, randomizovaných hodnoceních k potvrzení dávky s paralelním uspořádáním skupin dostávali pacienti podstupující elektivní velké ortopedické operace (v jednom hodnocení šlo o náhradu kolenního kloubu, ve druhém o náhradu kloubu kyčelního) dabigatran-etexilát v dávce 75 mg nebo 110 mg během 1-4 hodin po operaci, poté v dávce 150 mg nebo 220 mg jednou denně při zabezpečené hemostáze, nebo enoxaparin 40 mg den před operací a poté denně.

• V hodnocení RE-MODEL (s náhradou kolenního kloubu) trvala léčba 6-10 dní, v hodnocení RE-NOVATE (s náhradou kyčelního kloubu) 28-35 dní. Celkový počet léčených pacientů byl 2 076 (koleno), respektive 3 494 (kyčel).

Primárním cílovým parametrem v obou studiích byla kombinace celkového počtu VTE (včetně PE, proximální a distální DVT, symptomatické či asymptomatické, zjištěné rutinní venografií) a mortality z jakékoliv příčiny. Sekundárním cílovým parametrem, který je považován za klinicky relevantnější, byla kombinace závažných žilních tromboembolií (včetně plicní embolie a proximální hluboké žilní trombózy, symptomatické či asymptomatické, zjištěné rutinní venografií) a mortality spojené s žilní tromboembolií. Výsledky obou studií ukázaly, že antitrombotický účinek dabigatran-etexilátu v dávce 220 mg a 150 mg byl statisticky non-inferiorní ve srovnání s účinkem enoxaparinu, pokud jde o celkový počet žilních tromboembolií a mortalitu z jakékoliv příčiny. Bodový odhad výskytu závažných žilních tromboembolií a mortality spojené s žilní tromboembolií byl u dávky 150 mg mírně horší než u enoxaparinu (tabulka 19). Lepší výsledky byly pozorovány u dávky 220 mg, u které byl bodový odhad výskytu závažných žilních tromboembolií mírně lepší než u enoxaparinu (tabulka 19).

Klinické studie byly provedeny u populace pacientů s průměrným věkem > 65 let.

• V klinických studiích fáze 3 nebyly žádné rozdíly mezi muži a ženami, pokud jde o údaje týkající se účinnosti a bezpečnosti.

Ve studované populaci pacientů RE-MODEL a RE-NOVATE (5 539 léčených pacientů) 51 % současně trpělo hypertenzí, 9 % mělo současně diabetes, 9 % mělo současně onemocnění koronárních tepen a 20 % mělo v anamnéze žilní nedostatečnost. Nebylo pozorováno, že by tato onemocnění ovlivňovala účinek dabigatranu na prevenci žilních tromboembolií nebo frekvenci krvácení.

Údaje týkající se cílového parametru závažných žilních tromboembolií a mortality spojené s žilními tromboemboliemi byly homogenní, pokud jde o primární cílový parametr účinnosti, a jsou uvedeny v tabulce 19.

Údaje týkající se cílového parametru celkového počtu žilních tromboembolií a mortality z jakékoliv příčiny jsou uvedeny v tabulce 20.

Údaje týkající se posuzovaných cílových parametrů závažného krvácení jsou uvedeny níže

• v tabulce 21.

Tabulka 19: Analýza závažných VTE a mortality spojené s VTE během léčebného období vestudiích ortopedických operací RE-MODEL a RE-NOVATE

Tabulka 20: Analýza celkového počtu VTE a mortality z jakékoliv příčiny během léčebnéhoobdobí ve studiích ortopedických operací RE-MODEL a RE-NOVATE

Tabulka 21: Závažné krvácivé příhody podle druhu léčby pro každou ze studií RE-MODELa RE-NOVATE

Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s NVFS s jedním nebo více rizikovými faktory Klinický důkaz účinnosti dabigatran-etexilátu pochází ze studie RE-LY (Randomised Evaluation of Long-term anticoagulant therapy = Randomizované hodnocení dlouhodobé antikoagulační léčby), multicentrické, mezinárodní randomizované studie s paralelním uspořádáním skupin, ve které byly srovnávány dvě dávky dabigatran-etexilátu (110 mg a 150 mg dvakrát denně) podávané zaslepeným způsobem s otevřeným podáváním warfarinu u pacientů s fibrilací síní se středním až vysokým rizikem cévní mozkové příhody a systémové embolie. Primárním cílem této studie bylo prokázat, zda je dabigatran-etexilát ve vztahu k warfarinu non-inferiorní ve snížení výskytu složeného cílového parametru, jímž byla cévní mozková příhoda a systémová embolie. Byla také analyzována statistická superiorita.

Ve studii RE-LY bylo randomizováno celkem 18 113 pacientů s průměrným věkem 71,5 roku a s průměrným CHADS2 skóre 2,1. Populaci pacientů tvořili ze 64 % muži, 70 % bylo bělochů a 16 % Asiatů. U pacientů randomizovaných k warfarinu bylo průměrné procento času v terapeutickém rozpětí (TTR) (INR 2-3) 64,4 % (medián TTR 67 %).

Studie RE-LY ukázala, že dabigatran-etexilát v dávce 110 mg dvakrát denně je ve vztahu k warfarinu non-inferiorní v prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie u jedinců s fibrilací síní, a to při sníženém riziku intrakraniálního krvácení, celkového krvácení a závažného krvácení. Dávka 150 mg dvakrát denně významně snižuje riziko ischemické a krvácivé cévní mozkové příhody, úmrtí

z vaskulárních příčin, intrakraniálního krvácení a celkového krvácení ve srovnání s warfarinem. Frekvence výskytu závažného krvácení byla u této dávky srovnatelná s warfarinem. Frekvence výskytu infarktu myokardu byla ve srovnání s warfarinem mírně zvýšená u dabigatran­etexilátu 110 mg dvakrát denně (poměr rizika 1,29; p = 0,0929), respektive dabigatran­etexilátu 150 mg dvakrát denně (poměr rizika 1,27; p = 0,1240). Při zlepšení monitorování INR se pozorované přínosy dabigatran-etexilátu v porovnání s warfarinem snižují.

Tabulky 22-24 uvádějí podrobné klíčové výsledky u celkové populace:

Tabulka 22: Analýza prvního výskytu cévní mozkové příhody nebo systémové embolie(primární cílový parametr) během sledovaného období studie RE-LY

% se vztahuje k roční frekvenci výskytu příhod

Tabulka 23: Analýza prvního výskytu ischemických nebo krvácivých cévních mozkovýchpříhod během sledovaného období studie RE-LY

% se vztahuje k roční frekvenci výskytu příhod

Tabulka 24: Analýza úmrtí z jakékoliv příčiny a kardiovaskulárního přežití během sledovanéhoobdobí studie RE-LY

% se vztahuje k roční frekvenci výskytu příhod Tabulky 25–26 uvádějí výsledky primárního cílového parametru účinnosti a bezpečnosti

• v odpovídajících subpopulacích:

Pro primární cílový parametr cévní mozkové příhody a systémové embolie nebyly zjištěny žádné podskupiny (tj. věk, tělesná hmotnost, pohlaví, funkce ledvin, etnikum atd.) s odlišným poměrem rizika ve srovnání s warfarinem.

Tabulka 25: Poměr rizika a 95% interval spolehlivosti pro cévní mozkovoupříhodu/systémovou embolii podle podskupin

Pro závažné krvácení, primární cílový parametr bezpečnosti, existovala interakce léčebného účinku a věku. Relativní riziko krvácení se u dabigatranu ve srovnání s warfarinem zvyšovalo s věkem. Relativní riziko bylo nejvyšší u pacientů ve věku 75 let a starších. Souběžná léčba antiagregancii, ASA nebo klopidogrelem přibližně zdvojnásobuje míru výskytu závažných krvácivých příhod jak

• u dabigatran-etexilátu, tak u warfarinu. Neexistovala žádná významná interakce léčebných účinků

• u podskupin dle renálních funkcí a skóre CHADS2.

Tabulka 26: Poměr rizika a 95% interval spolehlivosti pro závažné krvácení podle podskupin

RELY-ABLE (dlouhodobé multicentrické prodloužení léčby dabigatranem u pacientů s fibrilací síní, kteří dokončili studii RE-LY)

Prodloužení studie RE-LY (RELY-ABLE) poskytlo dodatečné bezpečnostní informace pro skupinu pacientů, kteří pokračovali v užívání stejné dávky dabigatran-etexilátu, jakou měli v hodnocení RE-LY. Pacienti byli vhodní pro studii RELY-ABLE, pokud trvale neukončili hodnocenou léčbu

• v době své závěrečné návštěvy ve studii RE-LY. Zařazení pacienti pokračovali v užívání stále stejné dvojitě zaslepené dávky dabigatran-etexilátu náhodně přidělené ve studii RE-LY, a to po dobu následného sledování až 43 měsíců po ukončení studie RE-LY (celková průměrná doba následného sledování ve studiích RE-LY a RELY-ABLE byla 4,5 roku). Celkem bylo zařazeno 5 897 pacientů, což představuje 49 % pacientů původně náhodně přidělených k užívání dabigatran­etexilátu ve studii RE­LY a 86 % pacientů vhodných pro studii RELY­ABLE. Během dalších 2,5 let léčby ve studii RELY­ABLE s maximální expozicí trvání přes 6 let (celková expozice ve studii RE­LY a RELY­ABLE) byl potvrzen dlouhodobý bezpečnostní profil dabigatran­etexilátu pro obě hodnocené dávky 110 mg dvakrát denně a 150 mg dvakrát denně. Nebyla pozorována žádná nová bezpečnostní zjištění.

Frekvence výskytu sledovaných příhod zahrnujících závažné krvácení a další krvácivé příhody byla shodná s frekvencí výskytu pozorovanou ve studii RE-LY.

Data z neintervenčních studií

• V neintervenční studii (GLORIA-AF) byla prospektivně shromážděna (v její druhé fázi) data

• o bezpečnosti a účinnosti u pacientů s nově diagnostikovanou NVFS léčených dabigatran-etexilátem

v reálné praxi. Studie se účastnilo 4 859 pacientů léčených dabigatran­etexilátem (55 % bylo léčeno dávkou 150 mg dvakrát denně, 43 % bylo léčeno dávkou 110 mg dvakrát denně, 2 % byla léčena dávkou 75 mg dvakrát denně). Pacienti byli sledováni po dobu 2 let. Průměrné skóre CHADS2 dosáhlo 1,9, průměrné skóre HAS-BLED bylo 1,2. Průměrná doba sledování při léčbě byla 18,3 měsíce. K závažnému krvácení došlo v 0,97 případu na 100 paciento­roků. Život ohrožující krvácení bylo hlášeno v 0,46 případu na 100 paciento­roků, intrakraniální krvácení v 0,17 případu na 100 paciento­roků a gastrointestinální krvácení v 0,60 případu na 100 paciento­roků. Cévní mozková příhoda se vyskytla v 0,65 případu na 100 paciento­roků.

Kromě toho v neintervenční studii [Graham DJ et al., Circulation. 2015;131:157­164] provedené ve Spojených státech u více než 134 000 starších pacientů s NVFS (kteří přispěli k době sledování při léčbě více než 37 500 paciento­roky) souvisel dabigatran­etexilát (84 % pacientů bylo léčeno dávkou 150 mg dvakrát denně, 16 % pacientů bylo léčeno dávkou 75 mg dvakrát denně) v porovnání s warfarinem se sníženým rizikem ischemické cévní mozkové příhody (poměr rizika 0,80; 95% interval spolehlivosti [CI] 0,67­0,96), intrakraniálního krvácení (poměr rizika 0,34; CI 0,26­0,46) a mortality (poměr rizika 0,86; CI 0,77­0,96) a se zvýšeným rizikem gastrointestinálního krvácení (poměr rizika 1,28; CI 1,14­1,44). U závažného krvácení nebyl zjištěn žádný rozdíl (poměr rizika 0,97; CI 0,88-1,07).

Tato pozorování v reálné praxi odpovídají stanovenému profilu bezpečnosti a účinnosti

• u dabigatran-etexilátu v této indikaci ve studii RE-LY. Pacienti, kteří podstoupili perkutánní koronární intervenci (PCI) se zavedením stentu

• U 2 725 pacientů s nevalvulární fibrilací síní, kteří podstoupili PCI se zavedením stentu, bylo provedeno prospektivní, randomizované, otevřené klinické hodnocení (fáze IIIb) se zaslepeným vyhodnocením cílových parametrů (PROBE) pro posouzení duální léčby dabigatran­etexilátem (110 mg nebo 150 mg dvakrát denně) a klopidogrelem nebo tikagrelorem (antagonista P2Y12)

v porovnání s trojkombinací warfarinu (úprava na INR 2,0­3,0), klopidogrelu nebo tikagreloru a ASA (RE­DUAL PCI). Pacienti byli randomizováni do skupiny s duální léčbou 110 mg dabigatran­etexilátu dvakrát denně, do skupiny s duální léčbou 150 mg dabigatran­etexilátu dvakrát denně nebo do skupiny s léčbou trojkombinací s warfarinem. Starší pacienti mimo území Spojených států amerických (≥ 80 let věku ve všech zemích, ≥ 70 let věku v Japonsku) byli náhodně zařazeni do skupiny s duální léčbou 110 mg dabigatran-etexilátu nebo do skupiny s léčbou trojkombinací s warfarinem. Primární cílový parametr byl složený z parametru závažného krvácení na základě definice ISTH nebo klinicky významného nezávažného krvácení.

Incidence primárního cílového parametru byla 15,4 % (151 pacientů) ve skupině s duální léčbou 110 mg dabigatran­etexilátu ve srovnání s 26,9 % (264 pacientů) ve skupině s léčbou trojkombinací

• s warfarinem (poměr rizika 0,52; 95% CI 0,42, 0,63; p < 0,0001 pro non­inferioritu a p < 0,0001 pro superioritu) a 20,2 % (154 pacientů) ve skupině s duální léčbou 150 mg dabigatran­etexilátu

v porovnání s 25,7 % (196 pacientů) v odpovídající skupině s léčbou trojkombinací s warfarinem

• (poměr rizika 0,72; 95% CI 0,58, 0,88; p < 0,0001 pro non­inferioritu a p = 0,002 pro superioritu).

• V rámci deskriptivní analýzy byl výskyt příhod závažného krvácení dle klasifikace TIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction) u obou skupin s duální léčbou dabigatran­etexilátem

v porovnání se skupinou s léčbou trojkombinací s warfarinem nižší: 14 příhod (1,4 %) ve skupině s duální léčbou 110 mg dabigatran­etexilátu v porovnání s 37 příhodami (3,8 %) ve skupině s léčbou trojkombinací s warfarinem (poměr rizika 0,37; 95% CI 0,20, 0,68; p = 0,002) a 16 příhod (2,1 %) ve skupině s duální léčbou 150 mg dabigatran­etexilátu v porovnání s 30 příhodami (3,9 %) v odpovídající skupině s léčbou trojkombinací s warfarinem (poměr rizika 0,51; 95% CI 0,28, 0,93;

• p = 0,03). V obou skupinách s duální léčbou dabigatran­etexilátem byly hodnoty frekvence výskytu intrakraniálního krvácení nižší než v odpovídající skupině s léčbou trojkombinací s warfarinem:

3 příhody (0,3 %) ve skupině s duální léčbou 110 mg dabigatran­etexilátu v porovnání s 10 příhodami (1,0 %) ve skupině s léčbou trojkombinací s warfarinem (poměr rizika 0,30; 95% CI 0,08, 1,07;

• p = 0,06) a 1 příhoda (0,1 %) ve skupině s duální léčbou 150 mg dabigatran­etexilátu v porovnání s 8 příhodami (1,0 %) v odpovídající skupině s léčbou trojkombinací s warfarinem (poměr rizika 0,12; 95% CI 0,02, 0,98; p = 0,047). Incidence kombinovaného cílového parametru účinnosti složeného z úmrtí, tromboembolických příhod (infarkt myokardu, cévní mozková příhoda nebo systémová embolie) nebo neplánované revaskularizace byla v obou skupinách s duální léčbou dabigatran­etexilátem vzhledem ke skupině s léčbou trojkombinací s warfarinem non­inferiorní (13,7 % vs. 13,4 % v uvedeném pořadí; poměr rizika 1,04; 95% CI: 0,84, 1,29; p = 0,0047 pro non­inferioritu). U jednotlivých složek cílových parametrů účinnosti nebyly zjištěny statistické rozdíly mezi skupinami s duální léčbou dabigatran-etexilátem a skupinou s léčbou trojkombinací s warfarinem.

• V této studii bylo prokázáno, že u pacientů s fibrilací síní, kteří podstoupili PCI se zavedením stentu, duální léčba dabigatran-etexilátem a antagonistou P2Y12 v porovnání s léčbou trojkombinací s warfarinem významně snížila riziko krvácení, přičemž u kombinace tromboembolických příhod byla zjištěna non-inferiorita.

Léčba DVT a PE u dospělých (léčba DVT/PE) Účinnost a bezpečnost byly zkoumány ve dvou multicentrických, randomizovaných, dvojitě zaslepených totožných studiích RE­COVER a RE­COVER II s paralelním uspořádáním skupin. Tyto studie srovnávaly dabigatran-etexilát (150 mg dvakrát denně) s warfarinem (cílové INR 2,0-3,0)

• u pacientů s akutní DVT a/nebo PE. Primárním cílem těchto studií bylo prokázat, že dabigatran­etexilát je ve vztahu k warfarinu non­inferiorní ve snížení výskytu primárního cílového parametru, který byl složený z rekurence symptomatické DVT a/nebo PE a s ní spojenými úmrtími během 6měsíčního léčebného období.

• V souhrnu studií RE­COVER a RE­COVER II bylo randomizováno celkem 5 153 pacientů a 5 107 z nich bylo léčeno.

Doba léčby fixní dávkou dabigatranu byla 174,0 dní bez monitorování koagulace. U pacientů randomizovaných k warfarinu byl medián času v léčebném rozmezí (INR 2,0 až 3,0) 60,6 %.

Hodnocení ukázala, že léčba dabigatran-etexilátem v dávce 150 mg dvakrát denně je ve vztahu k warfarinu non-inferiorní (hranice pro non-inferioritu RE-COVER a RE-COVER II: 3,6 pro rozdíl rizika a 2,75 pro poměr rizika).

z DVT a/nebo PE) pro souhrn studií RE-COVER a RE-COVER II do konce období po léčbě

Prevence rekurence DVT a PE u dospělých (prevence DVT/PE) Byly provedeny dvě randomizované, dvojitě zaslepené studie s paralelním uspořádáním skupin

• u pacientů dříve léčených antikoagulační léčbou. RE-MEDY, warfarinem kontrolovaná studie, zahrnovala pacienty již léčené po dobu 3 až 12 měsíců s potřebou další antikoagulační léčby a RE-SONATE, placebem kontrolovaná studie, zahrnovala pacienty již léčené po dobu 6 až 18 měsíců inhibitory vitaminu K.

Cílem studie RE-MEDY bylo porovnat bezpečnost a účinnost perorálně podávaného dabigatran-etexilátu (150 mg dvakrát denně) oproti warfarinu (cílové INR 2,0-3,0) při dlouhodobé léčbě a prevenci rekurence symptomatické DVT a/nebo PE. Celkem bylo randomizováno 2 866 pacientů a 2 856 pacientů bylo léčeno. Trvání léčby dabigatran-etexilátem se pohybovalo

• v rozmezí od 6 do 36 měsíců (medián 534,0 dní). U pacientů randomizovaných k warfarinu byl medián času v terapeutickém rozmezí (INR 2,0-3,0) 64,9 %.

Studie RE-MEDY prokázala, že léčba dabigatran-etexilátem v dávce 150 mg dvakrát denně je ve vztahu k warfarinu non-inferiorní (hranice pro non-inferioritu: 2,85 pro poměr rizika a 2,8 pro rozdíl rizika).

z DVT a/nebo PE) pro studii RE-MEDY do konce období po léčbě

Cílem studie RE-SONATE bylo zhodnotit superioritu dabigatran-etexilátu oproti placebu v prevenci rekurence symptomatické DVT a/nebo PE u pacientů, kteří již dokončili 6 až 18 měsíců léčby pomocí VKA. Zamýšlenou léčbou bylo 6 měsíců podávání dabigatran-etexilátu v dávce 150 mg dvakrát denně bez potřeby monitorace.

Studie RE-SONATE prokázala, že dabigatran-etexilát byl superiorní oproti placebu v prevenci rekurencí symptomatických příhod DVT/PE zahrnujících nevysvětlená úmrtí, se snížením rizika z 5,6 % na 0,4 % (snížení relativního rizika o 92 % na základě poměru rizika) během léčebného období (p < 0,0001). Všechny sekundární analýzy a analýzy senzitivity primárního cílového parametru a všech sekundárních cílových parametrů ukázaly superioritu dabigatran-etexilátu oproti placebu.

Studie zahrnovala observační následné sledování po dobu 12 měsíců po ukončení léčby. Po přerušení podávání hodnocené medikace účinek přetrval až do konce sledování, což svědčí o tom, že se počáteční léčebný účinek dabigatran-etexilátu udržel. Nebyl pozorován žádný rebound efekt. Na konci období následného sledování byly VTE příhody u pacientů léčených dabigatran­etexilátem 6,9 % oproti 10,7 % ve skupině placeba (poměr rizika 0,61 (95% CI 0,42; 0,88), p = 0,0082).

z DVT a/nebo PE) pro studii RE-SONATE do konce období po léčbě

Klinická hodnocení prevence tromboembolické nemoci u pacientů s umělou náhradou srdeční chlopně Studie fáze II hodnotila dabigatran­etexilát a warfarin celkem u 252 pacientů po operační mechanické náhradě srdeční chlopně v časné pooperační době (tj. podávání bylo zahájeno během hospitalizace po operaci) a u pacientů, kteří dostali mechanickou náhradu srdeční chlopně před více než třemi měsíci. U dabigatran-etexilátu bylo pozorováno více tromboembolických příhod (především cévní mozkové příhody a symptomatické/asymptomatické trombózy umělé chlopně) a více krvácivých příhod než

• u warfarinu. U pacientů v časné pooperační fázi se závažné krvácení projevilo zejména ve formě hemoragických perikardiálních výpotků, hlavně u pacientů, u kterých bylo podávání dabigatran-etexilátu zahájeno časně (tj. v den 3) po operační náhradě srdeční chlopně (viz bod 4.3).

• Pediatrická populace Klinická hodnocení prevence VTE po operacích s náhradou velkých kloubů Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s NVFS s jedním nebo více rizikovými faktory Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s referenčním přípravkem obsahujícím dabigatran-etexilát u všech podskupin pediatrické populace

• v indikaci primární prevence VTE u pacientů, kteří podstoupili elektivní totální náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu a v indikaci prevence cévní mozkové příhody a systémové embolizace u pacientů s NVFS (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

Léčba VTE a prevence recidivujících VTE u pediatrických pacientů Studie DIVERSITY byla provedena k průkazu účinnosti a bezpečnosti dabigatran-etexilátu

• v porovnání se standardní péčí (SOC) v léčbě VTE u pediatrických pacientů od narození do  18 let věku. Studie byla navržena jako otevřená randomizovaná studie noninferiority s paralelními skupinami. Zařazení pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 buď k dabigatran-etexilátu (dávky byly upraveny podle věku a tělesné hmotnosti) v lékové formě vhodné pro příslušnou věkovou kategorii (tobolky, obalené granule nebo perorální roztok), nebo k SOC obsahující nízkomolekulární hepariny (LMWH), antagonisty vitaminu K (VKA) nebo fondaparinux (1 pacient ve věku 12 let). Primární cílový parametr byl složený cílový parametr počtu pacientů s úplným rozpuštěním trombu, nepřítomností recidivující VTE a nulové mortality související s VTE. Kritéria pro vyloučení zahrnovala aktivní meningitidu, encefalitidu a intrakraniální absces. Celkem bylo randomizováno 267 pacientů. Z nich bylo 176 pacientů léčeno dabigatran-etexilátem a 90 pacientů dostávalo SOC (1 randomizovaný pacient nebyl léčen). 168 pacientů bylo ve věku od 12 do  18 let, 64 pacientů od 2 do  12 let a 35 pacientů bylo mladších než 2 roky. Z 267 randomizovaných pacientů splňovalo 81 pacientů (45,8 %) ve skupině s dabigatran-etexilátem a 38 pacientů (42,2 %) ve skupině se SOC kritéria složeného cílového parametru (úplné rozpuštění trombu, nepřítomnost recidivující VTE a nulová mortalita související s VTE). Příslušný rozdíl ve výskytu prokázal noninferioritu dabigatran-etexilátu proti SOC. Konzistentní výsledky byly rovněž celkově zjištěny napříč podskupinami: v podskupinách podle věku, pohlaví, regionu a přítomnosti určitých rizikových faktorů nebyly žádné významné rozdíly v léčebném účinku. Ve 3 různých věkových skupinách byly podíly pacientů, kteří splňovali primární cílový parametr účinnosti, ve skupině s dabigatran-etexilátem a ve skupině se SOC 13/22 (59,1 %) resp. 7/13 (53,8 %) u pacientů od narození do < 2 let, 21/43 (48,8 %) resp. 12/21 (57,1 %) u pacientů ve věku od 2 do < 12 let a 47/112 (42,0 %) resp. 19/56 (33,9 %) u pacientů ve věku od 12 do < 18 let. Klasifikovaná závažná krvácení byla hlášena u 4 pacientů (2,3 %) ve skupině s dabigatran-etexilátem a u 2 pacientů (2,2 %) ve skupině se SOC. V době do první příhody závažného krvácení nebyl statisticky významný rozdíl. Třicet osm pacientů (21,6 %) v rameni s dabigatran-etexilátem a 22 pacientů (24,4 %) v rameni se SOC mělo nějaké klasifikované krvácivé příhody, většina z nich byla klasifikována jako méně závažné. Složený cílový parametr klasifikovaných závažných krvácivých příhod (MBE) nebo klinicky významných nezávažných (CRNM) krvácení (během léčby) byl hlášen

• u 6 pacientů (3,4 %) ve skupině s dabigatran-etexilátem a u 3 pacientů (3,3 %) ve skupině se SOC.

Byla provedena prospektivní otevřená kohortová multicentrická studie fáze III s jedním ramenem hodnotící bezpečnost (1160.108) dabigatran-etexilátu v prevenci recidivující VTE u pediatrických pacientů ve věku od narození do  18 let. Do studie mohli být zařazeni pacienti, kteří potřebovali další antikoagulační léčbu vzhledem přítomnosti klinických rizikových faktorů po dokončení počáteční léčby pro potvrzenou VTE (po dobu alespoň 3 měsíců) nebo po dokončení studie DIVERSITY. Pacienti ve studii dostávali dávky dabigatran-etexilátu upravené podle věku a tělesné hmotnosti

• v lékové formě vhodné pro příslušný věk (tobolky, obalené granule nebo perorální roztok) až do vymizení klinických rizikových faktorů, nebo maximálně po dobu 12 měsíců. Primární cílové parametry studie zahrnovaly recidivu VTE, závažné i méně závažné krvácivé příhody a mortalitu (celkovou a související s trombotickými nebo tromboembolickými příhodami) v 6 a ve 12 měsících. Výsledky příhod byly posuzovány nezávislou zaslepenou hodnoticí komisí. Celkem bylo do studie zařazeno 214 pacientů; mezi nimi 162 pacientů ve věkové skupině 1 (od 12 do  18 let věku), 43 pacientů ve věkové skupině 2 (od 2 do  12 let věku) a 9 pacientů ve věkové skupině 3 (od narození do  2 let věku). Během léčebného období byla u 3 pacientů (1,4 %) v prvních

12 měsících po zahájení léčby potvrzena recidiva VTE. Potvrzené krvácivé příhody během léčebného období byly v prvních 12 měsících hlášeny u 48 pacientů (22,5 %). Většina krvácivých příhod byla méně závažných. U 3 pacientů (1,4 %) se v prvních 12 měsících vyskytla závažná krvácivá příhoda potvrzená při posouzení. U 3 pacientů (1,4 %) bylo v prvních 12 měsících hlášeno CRNM krvácení potvrzené při posouzení. Během léčby nedošlo k žádnému úmrtí. Během léčebného období se

• u 3 pacientů (1,4 %) rozvinul v prvních 12 měsících posttrombotický syndrom (PTS) nebo došlo ke zhoršení PTS.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálním podání je dabigatran-etexilát rychle a úplně konvertován na dabigatran, který je účinnou formou v plazmě. Hydrolytické štěpení proléčiva dabigatran-etexilátu na aktivní dabigatran, které je katalyzováno esterázou, představuje hlavní metabolickou reakci. Absolutní biologická dostupnost dabigatranu po perorálním podání dabigatran-etexilátu byla přibližně 6,5 %. Po perorálním podání dabigatran-etexilátu zdravým dobrovolníkům je farmakokinetický profil dabigatranu v plazmě charakterizován rychlým nárůstem plazmatických koncentrací s dosažením Cmax do 0,5 až 2,0 hodin po podání.

Absorpce Studie hodnotící pooperační vstřebávání dabigatran-etexilátu 1-3 hodiny po chirurgickém výkonu prokázala jeho relativně pomalou absorpci v porovnání se zdravými dobrovolníky. Objevil se plynulý profil plazmatických koncentrací v čase s absencí výrazných vrcholových plazmatických koncentrací. Vrcholových plazmatických koncentrací je v pooperačním období dosaženo za 6 hodin po podání díky přispívajícím faktorům, jako je anestezie, gastrointestinální paréza a vliv chirurgického výkonu, a to nezávisle na perorální formě léčivého přípravku. V další studii bylo prokázáno, že zpomalení a opoždění absorpce se obvykle objevuje pouze v den operace. V následujících dnech je absorpce dabigatranu rychlá s dosažením vrcholových plazmatických koncentrací za 2 hodiny po podání léčivého přípravku.

Jídlo neovlivňuje biologickou dostupnost dabigatran-etexilátu, ale zpožďuje čas dosažení maximální plazmatické koncentrace o 2 hodiny.

Hodnoty Cmax a AUC byly úměrné dávce. Biologická dostupnost po perorálním podání může být zvýšena o 75 % po podání jedné dávky a o 37 % v rovnovážném stavu ve srovnání s referenční tobolkou, pokud jsou pelety přijímány bez HPMC (hydroxypropylmethylcelulosa) obalu tobolky. Proto má být v klinické praxi vždy zachována celistvost HPMC tobolky, aby se zabránilo nežádoucímu zvýšení biologické dostupnosti dabigatran­etexilátu (viz bod 4.2). Distribuce U člověka byla zjištěna nízká vazba dabigatranu na plazmatické bílkoviny (34-35 %), nezávislá na koncentraci. Distribuční objem dabigatranu 60-70 l převyšuje objem celkové tělesné vody, což svědčí o středně významné tkáňové distribuci dabigatranu. Biotransformace Metabolismus a vylučování dabigatranu bylo hodnoceno po podání jedné intravenózní dávky radioaktivně značeného dabigatranu u zdravých jedinců mužského pohlaví. Po podání intravenózní dávky byla radioaktivita spojená s dabigatranem vylučována zejména do moči (85 %). Stolicí se vyloučilo 6 % podané dávky. Celkové množství zpětně zachycené radioaktivity kolísalo mezi 88-94 % podané dávky za 168 hodin po jejím podání. Dabigatran podléhá konjugaci, přičemž vznikají farmakologicky aktivní acylglukuronidy. Existují čtyři polohové izomery, 1-O-, 2-O-, 3-O- a 4-O-acylglukuronid, a na každý z nich připadá méně než

• 10 % z celkového množství dabigatranu v plazmě. Stopy dalších metabolitů byly zjistitelné jen vysoce citlivými analytickými metodami. Dabigatran je vylučován zejména v nezměněné formě močí rychlostí přibližně 100 ml/min, což odpovídá rychlosti glomerulární filtrace.

Eliminace Plazmatické koncentrace dabigatranu vykázaly biexponenciální pokles s průměrným terminálním poločasem 11 hodin u zdravých jedinců vyššího věku. Po opakovaném podání dávek byl pozorován terminální poločas okolo 12-14 hodin. Poločas nebyl závislý na dávce. Poločas se prodlužuje při poruše funkce ledvin, což ukazuje tabulka 30.

Zvláštní populace Insuficience ledvin Ve studiích fáze I je expozice (AUC) dabigatranu po perorálním podání dabigatran-etexilátu přibližně

• 2,7krát vyšší u dospělých dobrovolníků se středně těžkou insuficiencí ledvin (CrCL mezi 30 a 50 ml/min) než u dobrovolníků bez insuficience ledvin.

U nízkého počtu dospělých dobrovolníků s těžkou insuficiencí ledvin (CrCL 10-30 ml/min) byla expozice (AUC) dabigatranu přibližně 6krát vyšší a poločas přibližně 2krát delší než identické parametry zjištěné u populace bez insuficience ledvin (viz body 4.2, 4.3 a 4.4).

Tabulka 30: Poločas celkového dabigatranu u zdravých jedinců a jedinců s poruchou funkce ledvin

Kromě toho byla expozice dabigatranu (nejnižší a nejvyšší hodnota) hodnocena v prospektivní, otevřené, randomizované farmakokinetické studii u pacientů s NVFS s těžkou poruchou funkce ledvin (definovanou jako clearance kreatininu [CrCL] 15-30 ml/min), kteří dostávali dabigatran-etexilát

• v dávce 75 mg dvakrát denně. Tento režim vedl ke geometrické průměrné minimální koncentraci 155 ng/ml (gCV 76,9 %), naměřené ihned před podáním další dávky, a geometrické průměrné maximální koncentraci 202 ng/ml (gCV 70,6 %), naměřené dvě hodiny po podání poslední dávky.

Clearance dabigatranu při hemodialýze byla hodnocena u 7 dospělých pacientů v konečném stádiu renálního onemocnění (ESRD) bez fibrilace síní. Dialýza byla prováděna při rychlosti průtoku dialyzačního roztoku 700 ml/min po dobu čtyř hodin a při krevním průtoku buď 200 ml/min nebo 350-390 ml/min. To vedlo k odstranění 50 % až 60 % koncentrace dabigatranu. Množství látky odstraněné dialýzou je úměrné rychlosti krevního průtoku až k hodnotě rychlosti krevního průtoku 300 ml/min. Antikoagulační aktivita dabigatranu klesla s klesajícími plazmatickými koncentracemi a FK/FD (farmakokineticko-farmakodynamický) vztah nebyl procedurou ovlivněn.

Medián CrCL ve studii RE-LY byl 68,4 ml/min. Téměř polovina pacientů (45,8 %) ve studii RE-LY měla CrCL > 50-< 80 ml/min. Pacienti se středně těžkou poruchou funkce ledvin (CrCL mezi 30 a 50 ml/min) měli v průměru 2,29krát a 1,81krát vyšší koncentrace dabigatranu v plazmě před podáním dávky a po podání dávky (v uvedeném pořadí) ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin (CrCL ≥ 80 ml/min).

Medián CrCL ve studii RE-COVER byl 100,3 ml/min. 21,7 % pacientů mělo lehkou poruchu funkce ledvin (CrCL > 50­< 80 ml/min) a 4,5 % pacientů mělo středně těžkou poruchu funkce ledvin (CrCL mezi 30 a 50 ml/min). Pacienti s lehkou, respektive středně těžkou poruchou funkce ledvin měli

• v rovnovážném stavu průměrně 1,7krát, respektive 3,4krát, vyšší plazmatickou koncentraci dabigatranu před podáním dávky v porovnání s pacienty s CrCL > 80 ml/min. Podobné hodnoty CrCL byly nalezeny ve studii RE-COVER II.

Medián CrCL ve studii RE-MEDY, respektive RE-SONATE, byl 99,0 ml/min, respektive 99,7 ml/min. 22,9 % a 22,5 % pacientů mělo CrCL > 50­< 80 ml/min a 4,1 % a 4,8 % mělo CrCL mezi 30 a 50 ml/min ve studii RE­MEDY a RE­SONATE.

Starší pacienti Studie farmakokinetiky fáze I provedené specificky u jedinců ve vyšším věku prokázaly zvýšení hodnot AUC o 40 až 60 % a zvýšení hodnot Cmax o více než 25 % ve srovnání s mladými jedinci. Vliv věku na expozici dabigatranu byl potvrzen ve studii RE-LY asi o 31 % vyššími minimálními koncentracemi u jedinců ve věku 75 let a starších a asi o 22 % nižšími minimálními hladinami

• u jedinců mladších než 65 let ve srovnání s jedinci ve věku mezi 65 a 75 lety (viz body 4.2 a 4.4).

Porucha funkce jater Nebyla zjištěna žádná změna v expozici dabigatranu u 12 dospělých jedinců se středně těžkou insuficiencí jater (Child-Pugh B) ve srovnání s 12 kontrolními jedinci (viz body 4.2 a 4.4).

Tělesná hmotnost Minimální koncentrace dabigatranu byly asi o 20 % nižší u dospělých pacientů s tělesnou hmotností > 100 kg ve srovnání s pacienty s tělesnou hmotností 50-100 kg. Většina jedinců (80,8 %) spadala do hmotnostní kategorie ≥ 50 kg až < 100 kg a v této skupině nebyly zjištěny zjevné rozdíly (viz body 4.2

• a 4.4). Pro dospělé pacienty s tělesnou hmotností < 50 kg jsou k dispozici omezené klinické údaje.

Pohlaví Expozice léčivé látce byla ve studiích primární prevence žilní tromboembolie asi o 40 % až 50 % vyšší u žen a nedoporučuje se žádná úprava dávky. Pacientky s fibrilací síní měly v průměru o 30 % vyšší minimální koncentrace a koncentrace po podání dávky. Není nutná žádná úprava dávky (viz

• bod 4.2).

Etnický původ Nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní etnické rozdíly mezi bělošskými, afroamerickými, hispánskými, japonskými nebo čínskými pacienty, pokud jde o farmakokinetiku a farmakodynamiku dabigatranu.

Pediatrická populace Perorální podávání dabigatran-etexilátu podle protokolem definovaného dávkovacího algoritmu vedlo k expozici v rozsahu pozorovaném u dospělých s DVT/PE. Na základě sdružené analýzy farmakokinetických údajů ve studiích DIVERSITY a 1160.108 byly pozorované geometrické průměry minimálních expozic 53,9 ng/ml, 63,0 ng/ml a 99,1 ng/ml u pediatrických pacientů s VTE ve věku

• 0 až < 2 roky, od 2 do < 12 let a od 12 do < 18 let. Farmakokinetické interakce

Studie interakcí in vitro neprokázaly žádnou inhibici nebo indukci hlavních izoenzymů cytochromu P450. To bylo potvrzeno in vivo studiemi u zdravých dobrovolníků, u kterých nebyly zjištěny žádné interakce mezi touto léčbou a následujícími léčivými látkami: atorvastatin (CYP3A4), digoxin (interakce s transportérem P-gp) a diklofenak (CYP2C9).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Účinky pozorované ve studiích toxicity po opakovaném podávání byly způsobeny nadměrným farmakodynamickým účinkem dabigatranu.

Účinek na fertilitu samic byl pozorován ve formě poklesu počtu implantací a zvýšení předimplantačních ztrát při dávce 70 mg/kg (5násobek plazmatické expoziční hladiny u pacientek). Při dávkách, které byly pro matky toxické (5násobek až 10násobek plazmatické expoziční hladiny

• u pacientek), bylo u potkanů a králíků pozorováno snížení tělesné hmotnosti plodů a snížení jejich životaschopnosti spolu se zvýšením variací plodů. V prenatální a postnatální studii bylo pozorováno zvýšení mortality plodu při dávkách, které byly toxické pro matky (dávka odpovídající plazmatické expoziční hladině 4násobně vyšší než hladina pozorovaná u pacientek).

Ve studii juvenilní toxicity provedené na potkanech Han Wistar byla mortalita spojena s krvácivými příhodami při podobných expozicích, při jakých bylo krvácení pozorováno u dospělých zvířat.

• U dospělých i u dospívajících potkanů se předpokládá, že mortalita souvisí s nadměrnou farmakologickou aktivitou dabigatranu spolu s uplatněním mechanických sil při podávání a při manipulaci. Údaje ze studie juvenilní toxicity neukazují na zvýšenou citlivost na toxické působení, ani na jakoukoli toxicitu specifickou pro dospívající zvířata.
• V celoživotních studiích toxicity na potkanech a myších nebyl nalezen žádný důkaz pro onkogenní potenciál dabigatranu až do maximálních dávek 200 mg/kg. Dabigatran, účinná složka dabigatran-etexilát-mesilátu, přetrvává v životním prostředí.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky Kyselina vinná (E334) Hypromelosa (E464) Mastek (E553b) Hyprolosa (E463) Sodná sůl kroskarmelosy (E468) Magnesium-stearát (E572)

Obal tobolky Oxid titaničitý (E171) Hypromelosa (E464)

Černý potiskový inkoust Šelak (E904) Propylenglykol (E1520) Černý oxid železitý (E172) Hydroxid draselný (E525)

• 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.
• 6.3 Doba použitelnosti

3 roky Lahvička: Po prvním otevření: 60 dní

• 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
• 6.5 Druh obalu a obsah balení OPA/Al/desikant PE-PET/Al/PE blistry obsahující 10, 30, 60, 100 a 180 tvrdých tobolek v krabičce.

OPA/Al/desikant PE-PET/Al/PE perforované jednodávkové blistry obsahující 10 x 1, 30 x 1 a 60 x 1, 100 x 1 a 180 x 1 tvrdou tobolku v krabičce.

Polypropylenová lahvička s dětským bezpečnostním uzávěrem obsahující 60 tvrdých tobolek

• v krabičce. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

• 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona s/n, Edifici Est, 6a Planta, Barcelona, 08039 Španělsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/22/1665/007 EU/1/22/1665/008 EU/1/22/1665/009 EU/1/22/1665/010 EU/1/22/1665/011 EU/1/22/1665/012 EU/1/22/1665/013 EU/1/22/1665/014 EU/1/22/1665/015 EU/1/22/1665/016 EU/1/22/1665/026

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: 26. května 2023.
10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Dabigatran etexilate Accord 150 mg tvrdé tobolky
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tvrdá tobolka obsahuje dabigatran-etexilát-mesilát odpovídající 150 mg dabigatran-etexilátu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA Tvrdá tobolka (tobolka).

Tobolka o velikosti „0“ (přibližně 22 x 8 mm) s bílým neprůhledným víčkem s černým potiskem „MD“ a bílým neprůhledným tělem s černým potiskem „150“, která obsahuje směs bílých až světle žlutých pelet a světle žlutého granulátu.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s nevalvulární fibrilací síní (NVFS), s jedním nebo více rizikovými faktory, jako je cévní mozková příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka (TIA) v anamnéze, věk ≥ 75 let, srdeční selhání (NYHA třída ≥ II), diabetes mellitus, hypertenze.

Léčba hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE) a prevence rekurence DVT a PE

• u dospělých.

Léčba žilních tromboembolických příhod (VTE) a prevence recidivujících VTE u pediatrických pacientů od okamžiku, kdy je dítě schopno polykat měkkou stravu do 18 let věku.

Dávky příslušných lékových forem vhodné pro jednotlivé věkové kategorie jsou uvedeny v bodě 4.2.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování Tvrdé tobolky přípravku Dabigatran etexilate Accord mohou užívat dospělí a děti od 8 let věku, kteří jsou schopni spolknout tobolky vcelku. U této populace mohou být k podávání přípravku vhodnější jiné lékové formy, jako například obalené granule, které lze používat u dětí ve věku do 12 let, jakmile je dítě schopno polykat měkkou stravu.

Při změně lékové formy může nastat nutnost úpravy předepsané dávky. Dávka uvedená v příslušné dávkovací tabulce pro lékovou formu má být předepsána podle tělesné hmotnosti a věku dítěte.

Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s NVFS s jedním nebo více rizikovými faktory (SPAF) Léčba DVT a PE a prevence rekurence DVT a PE u dospělých (DVT/PE) Doporučené dávky dabigatran-etexilátu v indikacích SPAF, DVT a PE jsou uvedeny v tabulce 1.

Tabulka 1: Doporučení pro dávkování u SPAF, DVT a PE

U indikace DVT/PE je doporučení pro užívání dabigatran-etexilátu 220 mg ve formě jedné tobolky o síle 110 mg dvakrát denně založeno na farmakokinetických a farmakodynamických analýzách a nebylo zkoumáno v tomto klinickém prostředí. Viz dále níže a body 4.4, 4.5, 5.1 a 5.2.

Pacienti mají být poučeni, aby se v případě nesnášenlivosti dabigatran-etexilátu okamžitě poradili se svým ošetřujícím lékařem, aby mohli být převedeni na přijatelnou alternativní léčbu k prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie spojené s fibrilací síní nebo k prevenci a léčbě DVT/PE.

Zhodnocení funkce ledvin před léčbou a během léčby dabigatran­etexilátem

• U všech pacientů, a zvláště u starších pacientů (> 75 let), protože u této věkové skupiny může být častá porucha funkce ledvin:

• Funkce ledvin má být zhodnocena výpočtem clearance kreatininu (CrCL) před zahájením léčby dabigatran-etexilátem, aby byli z léčby vyloučeni pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin (tj. CrCL < 30 ml/min) (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

• Funkce ledvin má být také zhodnocena během léčby, pokud je podezření na pokles funkce ledvin (např. hypovolemie, dehydratace a v případě souběžné léčby určitými léčivými přípravky).

Další požadavky u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin a u pacientů ve věku nad 75 let:

• Během léčby dabigatran-etexilátem má být funkce ledvin posouzena nejméně jednou ročně nebo častěji podle potřeby, pokud je pacient v takovém klinickém stavu, u kterého je podezření, že by mohlo dojít k poklesu nebo zhoršení funkce ledvin (např. hypovolemie, dehydratace a souběžná léčba určitými léčivými přípravky).

Ke zhodnocení funkce ledvin (CrCL v ml/min) má být používána metoda dle Cockcroft-Gaulta.

Doba použití Doba použití dabigatran-etexilátu v indikacích SPAF, DVT a PE je uvedena v tabulce 2.

Tabulka 2: Doba použití u SPAF a DVT/PE

Vynechaná dávka Zapomenutá dávka dabigatran-etexilátu může být užita ještě do 6 hodin před podáním následující plánované dávky. Pokud je čas do následující plánované dávky kratší než 6 hodin, je nutno zapomenutou dávku vynechat.

Pro náhradu vynechaných jednotlivých dávek se nemá dávka zdvojnásobovat. Vysazení dabigatran­etexilátu Dabigatran­etexilát nemá být vysazen bez porady s lékařem. Pacienti mají být poučeni, aby kontaktovali svého ošetřujícího lékaře, pokud se u nich projeví gastrointestinální příznaky, jako je dyspepsie (viz bod 4.8). Převod na jinou léčbu Z léčby dabigatran-etexilátem na parenterální antikoagulační léčbu: S převodem na parenterální antikoagulační léčbu se doporučuje vyčkat 12 hodin od podání poslední dávky dabigatran­etexilátu (viz bod 4.5).

Z parenterální antikoagulační léčby na léčbu dabigatran­etexilátem: Podávání parenterálního antikoagulačního přípravku je třeba ukončit a začít podávat dabigatran­etexilát 0-2 hodiny před časem, na který by připadala následující dávka alternativní léčby, nebo v době přerušení podávání v případě kontinuální léčby (například intravenózním nefrakcionovaným heparinem (UFH)) (viz bod 4.5).

Z léčby dabigatran-etexilátem na antagonistu vitaminu K (VKA): Zahájení léčby pomocí VKA je třeba upravit podle hodnoty CrCL následujícím způsobem:

• CrCL ≥ 50 ml/min: podávání VKA je třeba zahájit 3 dny před vysazením dabigatran-etexilátu
• CrCL ≥ 30-< 50 ml/min: podávání VKA je třeba zahájit 2 dny před vysazením dabigatran-etexilátu

Protože dabigatran-etexilát může ovlivnit mezinárodní normalizovaný poměr (INR), bude hodnota INR lépe odrážet účinek VKA teprve poté, co bylo podávání dabigatran-etexilátu zastaveno na dobu nejméně 2 dní. Do té doby je třeba interpretovat hodnoty INR s opatrností.

Z VKA na léčbu dabigatran-etexilátem: Podávání VKA je nutno ukončit. Dabigatran-etexilát lze podat, jakmile hodnota INR je < 2,0.

Kardioverze (SPAF) Léčbu dabigatran-etexilátem není nutno přerušovat z důvodu kardioverze.

Katetrizační ablace u fibrilace síní (SPAF) Katetrizační ablaci lze provádět u pacientů léčených dabigatran-etexilátem v dávce 150 mg dvakrát denně. Léčba dabigatran-etexilátem se nemusí přerušovat (viz bod 5.1).

Perkutánní koronární intervence (PCI) se zavedením stentu (SPAF) Pacienty s nevalvulární fibrilací síní podstupující perkutánní koronární intervenci se zavedením stentu lze po dosažení hemostázy léčit dabigatran-etexilátem v kombinaci s antiagregancii (viz bod 5.1).

Zvláštní populace Starší pacienti Pro úpravy dávky u této populace viz tabulka 1 výše.

Pacienti s rizikem krvácení Pacienti se zvýšeným rizikem krvácení (viz body 4.4, 4.5, 5.1 a 5.2) mají být pečlivě klinicky sledováni (zda se neobjevují známky krvácení nebo anémie). O úpravě dávky musí rozhodnout lékař po zhodnocení potenciálního přínosu a rizika u jednotlivých pacientů (viz tabulka 2 výše). Při identifikaci pacientů se zvýšeným rizikem krvácení způsobeným nadměrnou expozicí dabigatranu mohou napomoci koagulační testy (viz bod 4.4). Pokud je zjištěna nadměrná expozice dabigatranu

• u pacientů se zvýšeným rizikem krvácení, doporučuje se podávání snížené dávky 220 mg užívané ve formě jedné tobolky o síle 110 mg dvakrát denně. Pokud dojde ke klinicky významnému krvácení, je třeba léčbu přerušit.

• U jedinců s gastritidou, ezofagitidou nebo s gastroezofageálním refluxem lze zvážit snížení dávky z důvodu zvýšeného rizika závažného gastrointestinálního krvácení (viz tabulka 1 výše a bod 4.4). Porucha funkce ledvin

• U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (CrCL < 30 ml/min) je léčba dabigatran­etexilátem kontraindikována (viz bod 4.3).

Není nutná žádná úprava dávky u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (CrCL 50 ≤ 80 ml/min). Pro pacienty se středně těžkou poruchou funkce ledvin (CrCL 3050 ml/min) je doporučená dávka dabigatran­etexilátu také 300 mg užívaná ve formě jedné tobolky o síle 150 mg dvakrát denně.

• U pacientů s vysokým rizikem krvácení je však třeba zvážit snížení dávky dabigatran­etexilátu na 220 mg užívaných ve formě jedné tobolky o síle 110 mg dvakrát denně (viz body 4.4 a 5.2).

• U pacientů s poruchou funkce ledvin se doporučuje pečlivý klinický dohled.

Současné podávání dabigatran-etexilátu se slabými až středně silnými inhibitory glykoproteinu P (P-pg), jako je amiodaron, chinidin nebo verapamil

Není nutná žádná úprava dávky pro současné podávání amiodaronu nebo chinidinu (viz body 4.4, 4.5

• a 5.2).

Je doporučeno snížit dávky u pacientů, kteří současně užívají verapamil (viz tabulka 1 výše a body 4.4 a 4.5). V tomto případě má být dabigatran­etexilát a verapamil užíván ve stejnou dobu.

Tělesná hmotnost Není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.2), ale doporučuje se pečlivý klinický dohled u pacientů s tělesnou hmotností < 50 kg (viz bod 4.4).

Pohlaví Není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.2).

Pediatrická populace Použití dabigatran­etexilátu v indikaci prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie

• u pacientů s NVFS není u pediatrické populace relevantní.

Léčba VTE a prevence recidivujících VTE u pediatrických pacientů

Léčba VTE u pediatrických pacientů má být zahájena po léčbě parenterálním antikoagulačním přípravkem, která trvala nejméně 5 dní. V prevenci recidivující VTE má být léčba zahájena po předchozí léčbě.

Tobolky dabigatran-etexilátu se mají užívat dvakrát denně, jedna dávka ráno a jedna dávka večer, každý den přibližně ve stejnou dobu. Interval mezi dávkami má být co nejbližší 12 hodinám. Doporučená dávka tobolek dabigatran­etexilátu vychází z tělesné hmotnosti a věku pacienta, jak je

• uvedeno v tabulce 3. Dávka se má v průběhu léčby upravovat podle tělesné hmotnosti a věku.

Pro kombinace tělesné hmotnosti a věku, které nejsou uvedeny v tabulce dávkování, nelze poskytnout žádné doporučení pro dávkování.

Tabulka 3: Jednotlivá a celková denní dávka dabigatran-etexilátu v miligramech (mg) podletělesné hmotnosti v kilogramech (kg) a věku pacienta

Jednotlivé dávky vyžadující kombinaci více než jedné tobolky: 300 mg: dvě 150mg tobolky nebo

čtyři 75mg tobolky 260 mg: jedna 110mg plus jedna 150mg tobolka nebo

jedna 110mg plus dvě 75mg tobolky 220 mg: dvě 110mg tobolky 185 mg: jedna 75mg plus jedna 110mg tobolka 150 mg: jedna 150mg tobolka nebo dvě 75mg tobolky

Zhodnocení funkce ledvin před léčbou a během léčby Před zahájením léčby má být odhadnuta odhadovaná glomerulární filtrace (eGFR) pomocí Schwartzova vzorce (metodu používanou pro posouzení hladiny kreatininu ověřte u místní laboratoře).

• U pediatrických pacientů s eGFR < 50 ml/min/1,73 m2 je léčba dabigatran­etexilátem kontraindikována (viz bod 4.3).

• Pacienti s eGFR ≥ 50 ml/min/1,73 m2 mají být léčeni dávkou stanovenou podle tabulky 3.

Během léčby má být zhodnocena funkce ledvin v určitých klinických situacích, existuje-li podezření, že by mohlo dojít k poklesu nebo zhoršení funkce ledvin (např. u hypovolemie, dehydratace a při souběžné léčbě určitými léčivými přípravky).

Doba použití Délku léčby je nutno stanovit individuálně na základě posouzení poměru přínosu a rizik.

Vynechaná dávka Zapomenutá dávka dabigatran-etexilátu může být podána ještě do 6 hodin před podáním následující plánované dávky. Pokud je čas do následující plánované dávky kratší než 6 hodin, je nutno zapomenutou dávku vynechat. Nikdy se nesmí podat dvojnásobná dávka jako náhrada vynechaných jednotlivých dávek.

Vysazení dabigatran­etexilátu Dabigatran­etexilát nemá být vysazen bez porady s lékařem. Pacienti nebo jejich pečovatelé mají být poučeni, aby kontaktovali ošetřujícího lékaře, pokud se u nich vyvinou gastrointestinální příznaky, jako je dyspepsie (viz bod 4.8).

Převod na jinou léčbu Z léčby dabigatran­etexilátem na parenterální antikoagulační léčbu: S převodem na parenterální antikoagulační léčbu se doporučuje vyčkat 12 hodin od podání poslední dávky dabigatran­etexilátu (viz bod 4.5).

Z parenterální antikoagulační léčby na léčbu dabigatran­etexilátem: Podávání parenterálního antikoagulačního přípravku je třeba ukončit a začít podávat dabigatran­etexilát 0-2 hodiny před časem, na který by připadala následující dávka alternativní léčby, nebo v době přerušení podávání v případě kontinuální léčby (například intravenózním nefrakcionovaným heparinem (UFH)) (viz bod 4.5).

Z léčby dabigatran­etexilátem na antagonistu vitaminu K (VKA): U pacientů se má zahájit léčba VKA 3 dny před vysazením dabigatran-etexilátu. Protože dabigatran-etexilát může ovlivnit mezinárodní normalizovaný poměr (INR), bude hodnota INR lépe odrážet účinek VKA teprve poté, co bylo podávání dabigatran-etexilátu zastaveno na dobu nejméně 2 dní. Do té doby je třeba interpretovat hodnoty INR s opatrností.

Z VKA na léčbu dabigatran­etexilátem: Podávání VKA je nutno ukončit. Dabigatran­etexilát lze podat, jakmile hodnota INR je < 2,0.

Způsob podání Tento léčivý přípravek je určen pro perorální podání. Tobolky mohou být užívány s jídlem nebo bez jídla. Tobolky je třeba polykat vcelku a zapíjet sklenicí vody, aby se usnadnil transport tobolky do žaludku. Pacienti mají být poučeni, aby tobolku neotvírali, protože tím mohou zvýšit riziko krvácení (viz

• body 5.2 a 6.6).

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1

• Těžká porucha funkce ledvin (CrCL < 30 ml/min) u dospělých pacientů

• eGFR < 50 ml/min/1,73 m2 u pediatrických pacientů

• Klinicky významné aktivní krvácení

• Léze nebo stavy, jestliže jsou považovány za významný rizikový faktor závažného krvácení. Mohou to být současné nebo nedávné gastrointestinální ulcerace, přítomnost maligních nádorů s vysokým rizikem krvácení, nedávné poranění mozku nebo páteře, nedávný chirurgický výkon v oblasti mozku, páteře nebo oka, nedávné intrakraniální krvácení, známá přítomnost nebo podezření na jícnové varixy, arteriovenózní malformace, cévní aneurysmata nebo závažné intraspinální či intracerebrální cévní anomálie

• Souběžná léčba jinými antikoagulancii, např. nefrakcionovaným heparinem (UFH), nízkomolekulárními hepariny (enoxaparin, dalteparin apod.), deriváty heparinu (fondaparinux apod.), perorálními antikoagulancii (warfarin, rivaroxaban, apixaban apod.), kromě zvláštních situací. Jedná se o převod na jinou antikoagulační léčbu (viz bod 4.2), když je UFH podáván v dávkách nutných k udržení průchodnosti centrálního žilního nebo arteriálního katétru nebo když je UFH podáván během katetrizační ablace u fibrilace síní (viz bod 4.5)

• Porucha funkce jater nebo jaterní onemocnění s očekávaným dopadem na přežití

• Souběžná léčba následujícími silnými inhibitory P-gp: systémově podávaným ketokonazolem, cyklosporinem, itrakonazolem, dronedaronem a fixní kombinací dávek glekapreviru/pibrentasviru (viz bod 4.5)

• Umělé srdeční chlopně vyžadující antikoagulační léčbu (viz bod 5.1).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Riziko krvácení Dabigatran-etexilát má být podáván opatrně u stavů se zvýšeným rizikem krvácení nebo při současném podávání léčivých přípravků ovlivňujících hemostázu inhibicí agregace trombocytů. Během léčby může dojít ke krvácení v jakékoliv lokalizaci. Neobjasněný pokles hemoglobinu a/nebo hematokritu nebo krevního tlaku má vést k hledání zdroje krvácení.

Při život ohrožujícím nebo nekontrolovaném krvácení u dospělých pacientů, kdy je nutno rychle zvrátit antikoagulační účinek dabigatranu, je k dispozici specifický reverzní přípravek idarucizumab. Účinnost a bezpečnost idarucizumabu nebyly u pediatrických pacientů stanoveny. Dabigatran lze odstranit hemodialýzou. U dospělých pacientů jsou dalšími možnostmi čerstvá plná krev nebo čerstvě zmrazená plazma, koncentrát koagulačních faktorů (aktivovaných či neaktivovaných), rekombinantní faktor VIIa nebo trombocytární koncentráty (viz také bod 4.9).

V klinických hodnoceních byl dabigatran-etexilát spojen s vyšším výskytem závažných gastrointestinálních (GI) krvácení. Zvýšené riziko bylo pozorováno u starších osob (≥ 75 let) u režimu s dávkou 150 mg dvakrát denně. Další rizikové faktory (viz také tabulka 4) zahrnují současné podávání inhibitorů agregace trombocytů, jako je klopidogrel a kyselina acetylsalicylová (ASA), nebo nesteroidních protizánětlivých léčivých přípravků (NSAID), stejně jako přítomnost ezofagitidy, gastritidy nebo gastroezofageálního refluxu.

Rizikové faktory

• Tabulka 4 shrnuje faktory, které mohou zvyšovat riziko krvácení.

Tabulka 4: Faktory, které mohou zvyšovat riziko krvácení

• U dospělých pacientů s tělesnou hmotností < 50 kg jsou k dispozici omezené údaje (viz bod 5.2).

Současné použití dabigatran-etexilátu s inhibitory P-gp nebylo u pediatrických pacientů zkoumáno, ale může zvýšit riziko krvácení (viz bod 4.5).

Opatření a léčba při riziku krvácení Pro léčbu krvácivých komplikací viz také bod 4.9.

Hodnocení přínosu a rizika Léze, stavy, postupy a/nebo druhy farmakologické léčby (jako jsou NSAID, antiagregancia, SSRI a SNRI, viz bod 4.5), které významně zvyšují riziko závažného krvácení, vyžadují pečlivé zhodnocení poměru přínos-riziko. Dabigatran-etexilát je možné podávat, pouze pokud přínos převáží nad rizikem krvácení.

U pediatrických pacientů s rizikovými faktory včetně pacientů s aktivní meningitidou, encefalitidou a intrakraniálním abscesem jsou k dispozici pouze omezené klinické údaje (viz bod 5.1). U těchto pacientů se má dabigatran-etexilát podávat, pouze pokud předpokládaný přínos převáží nad rizikem krvácení.

Pečlivý klinický dohled V průběhu léčebné fáze je doporučeno pečlivé sledování známek krvácení nebo anémie, zejména

• pokud se rizikové faktory kombinují (viz tabulka 4 výše). Zvláštní pozornost je třeba věnovat situacím, kdy je dabigatran-etexilát podáván současně s verapamilem, amiodaronem, chinidinem nebo klarithromycinem (inhibitory P-gp), a zvláště při výskytu krvácení, zejména u pacientů se sníženou funkcí ledvin (viz bod 4.5).

• U pacientů, kteří jsou současně léčeni pomocí NSAID, je doporučeno pečlivé sledování známek krvácení (viz bod 4.5).

Vysazení dabigatran­etexilátu Pacienti, u kterých dojde k akutnímu selhání ledvin, musí dabigatran-etexilát přestat užívat (viz také

• bod 4.3).

Když se objeví závažné krvácení, musí být léčba ukončena, zdroj krvácení musí být vyšetřen a u dospělých pacientů může být zváženo podání specifického reverzního přípravku (idarucizumabu). Účinnost a bezpečnost idarucizumabu nebyly u pediatrických pacientů stanoveny. Dabigatran lze odstranit hemodialýzou.

Použití inhibitorů protonové pumpy Pro prevenci gastrointestinálního krvácení může být zváženo podávání inhibitoru protonové pumpy (IPP). U pediatrických pacientů je při léčbě inhibitory protonové pumpy nutné se řídit místními doporučeními uvedenými v informacích o přípravku.

Laboratorní koagulační parametry Ačkoli při podávání tohoto léčivého přípravku obecně není nutno rutinně monitorovat antikoagulační účinek, měření úrovně antikoagulace související s dabigatranem může být užitečné pro detekci nadměrně vysoké expozice dabigatranu v případě přítomnosti dalších rizikových faktorů. Dilutovaný trombinový čas (dTT), ecarinový koagulační čas (ECT) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) mohou poskytnout užitečné informace, ale výsledky je nutno interpretovat s opatrností v důsledku intertestové variability (viz bod 5.1). Test mezinárodního normalizovaného poměru (INR) je u pacientů léčených dabigatran-etexilátem nespolehlivý a byla hlášena falešně pozitivní zvýšení INR. Proto nemá být test INR prováděn.

• Tabulka 5 uvádí prahové hodnoty koagulačních testů při minimální koncentraci (trough) u dospělých pacientů, které mohou být spojeny se zvýšeným rizikem krvácení. Příslušné prahové hodnoty

• u pediatrických pacientů nejsou známy (viz bod 5.1).

Tabulka 5 Prahové hodnoty koagulačních testů při minimální koncentraci u dospělýchpacientů, které mohou být spojeny se zvýšeným rizikem krvácení

Použití fibrinolytik při léčbě akutní ischemické cévní mozkové příhody Použití fibrinolytik při léčbě akutní ischemické cévní mozkové příhody lze zvážit u pacientů s hodnotami dTT, ECT nebo aPTT nepřesahujícími horní hranice normálního rozmezí (ULN) místních referenčních hodnot.

Chirurgické a jiné výkony Pacientům, kterým je podáván dabigatran-etexilát a kteří podstupují chirurgické nebo jiné invazivní výkony, hrozí zvýšené riziko krvácení. Z tohoto důvodu může být nutné dabigatran-etexilát před chirurgickými výkony dočasně vysadit.

Léčbu dabigatran-etexilátem není nutno přerušovat z důvodu kardioverze. Léčbu dabigatran-etexilátem (v dávce 150 mg dvakrát denně) není nutno přerušovat u pacientů podstupujících katetrizační ablaci u fibrilace síní (viz bod 4.2).

Pokud je léčba z důvodu nějakého výkonu dočasně přerušena, je třeba postupovat s opatrností a antikoagulační účinek je vhodné monitorovat. Clearance dabigatranu u pacientů s insuficiencí ledvin může trvat déle (viz bod 5.2). To je třeba vzít v úvahu před jakýmkoliv výkonem. V takových případech mohou koagulační testy (viz body 4.4 a 5.1) pomoci určit, zda je hemostáza ještě narušená.

Neodkladné chirurgické nebo urgentní výkony Podávání dabigatran-etexilátu je třeba dočasně ukončit. Pokud je nutno antikoagulační účinek dabigatran rychle zvrátit, je pro dospělé pacienty k dispozici specifický reverzní přípravek pro dabigatran (idarucizumabum). Účinnost a bezpečnost idarucizumabu nebyly u pediatrických pacientů stanoveny. Dabigatran lze odstranit hemodialýzou.

Reverze antikoagulačního účinku dabigatranu vystavuje pacienty riziku trombózy, které vyplývá z jejich základního onemocnění. Léčbu dabigatran-etexilátem lze znovu zahájit 24 hodin po podání idarucizumabu, pokud je pacient klinicky stabilní a bylo dosaženo adekvátní hemostázy.

Subakutní operace/výkony Podávání dabigatran-etexilátu je třeba dočasně ukončit. Pokud je to možné, mají být operace či výkony odloženy po dobu nejméně 12 hodin od podání poslední dávky. Jestliže operaci nelze odložit, riziko krvácení může být zvýšené. Toto riziko krvácení je nutno zvažovat oproti naléhavosti výkonu.

Elektivní chirurgické výkony Pokud je to možné, je třeba podávání dabigatran-etexilátu přerušit nejméně 24 hodin před chirurgickým nebo invazivním výkonem. U pacientů s vyšším rizikem krvácení nebo při rozsáhlém chirurgickém výkonu, který může vyžadovat kompletní hemostázu, je třeba zvážit vysazení dabigatran-etexilátu 2-4 dny před operací.

• Tabulka 6 shrnuje pravidla pro přerušení léčby před invazivními nebo chirurgickými výkony

• u dospělých pacientů.

Tabulka 6: Pravidla pro přerušení léčby před invazivními nebo chirurgickými výkonyu dospělých pacientů

Pravidla pro přerušení léčby před invazivními nebo chirurgickými výkony u pediatrických pacientů jsou shrnuta v tabulce 7.

Tabulka 7: Pravidla pro přerušení léčby před invazivními nebo chirurgickými výkonyu pediatrických pacientů

Spinální anestezie/epidurální anestezie/lumbální punkce Výkony, jako je spinální anestezie, mohou vyžadovat plně funkční hemostázu. Riziko vývoje spinálního nebo epidurálního hematomu může být zvýšeno v případě traumatické nebo opakované punkce a při dlouhodobém používání epidurálních katétrů. Po odstranění katétru je nutný nejméně dvouhodinový interval před podáním první dávky dabigatran-etexilátu. Tyto pacienty je nutno často sledovat, zda se u nich nerozvíjí neurologické známky a příznaky spinálního nebo epidurálního hematomu. Pooperační fáze Léčba dabigatran-etexilátem má být po invazivní proceduře nebo chirurgickém výkonu znovu zahájena/zahájena co nejdříve, jakmile to umožní klinický stav a je dosaženo adekvátní hemostázy. Pacienti s rizikem krvácení nebo pacienti s rizikem nadměrné expozice, zejména pacienti se zhoršenou

• funkcí ledvin (viz také tabulka 4), mají být léčeni s opatrností (viz body 4.4 a 5.1).

Pacienti s vysokým rizikem mortality při chirurgickém výkonu a s vnitřními rizikovými faktory pro tromboembolické příhody Údaje týkající se účinnosti a bezpečnosti dabigatran-etexilátu u těchto pacientů jsou omezené, a proto musí být tito pacienti léčeni s opatrností.

Porucha funkce jater Z hlavních klinických hodnocení byli vyloučeni pacienti, u kterých byly hodnoty jaterních enzymů zvýšeny nad dvojnásobek ULN. Pro tuto subpopulaci neexistují žádné zkušenosti s léčbou, a proto se podávání dabigatran-etexilátu u těchto pacientů nedoporučuje. Poruchy funkce jater nebo jaterní onemocnění s očekávaným dopadem na přežití jsou kontraindikovány (viz bod 4.3).

Interakce s induktory P-gp Očekává se, že současné podávání dabigatran-etexilátu s induktory P-gp povede ke snížení plazmatické koncentrace dabigatranu, a proto je třeba se mu vyhnout (viz body 4.5 a 5.2).

Pacienti s antifosfolipidovým syndromem Přímo působící perorální antikoagulancia (DOAC) zahrnující dabigatran-etexilát nejsou doporučena

• u pacientů s trombózou v anamnéze, u nichž byl diagnostikován antifosfolipidový syndrom. Zvláště

• u pacientů s trojí pozitivitou (na lupus antikoagulans, antikardiolipinové protilátky a protilátky proti beta 2-glykoproteinu I) by mohla být léčba DOAC spojena se zvýšeným výskytem recidivujících trombotických příhod v porovnání s léčbou antagonisty vitaminu K. Infarkt myokardu (IM) Ve studii fáze III RE-LY (SPAF, viz bod 5.1) byl celkový výskyt IM 0,82 %/rok při dávce 110 mg dabigatran-etexilátu dvakrát denně, 0,81 %/rok při dávce 150 mg dabigatran-etexilátu dvakrát denně a 0,64 %/rok při podávání warfarinu, nárůst relativního rizika pro dabigatran je 29 % a 27 %

• v porovnání s warfarinem. Bez ohledu na léčbu bylo nejvyšší absolutní riziko IM pozorováno

• v následujících podskupinách, a to s podobným relativním rizikem: pacienti s IM v anamnéze, pacienti ve věku 65 let nebo starší buď s diabetem nebo s ischemickou chorobou srdeční, pacienti s ejekční frakcí levé komory nižší než 40 % a pacienti se středně těžkou poruchou funkce ledvin. Dále bylo pozorováno vyšší riziko IM u pacientů současně užívajících ASA s klopidogrelem nebo klopidogrel samotný. Ve třech studiích fáze III u DVT/PE kontrolovaných aktivní látkou byl hlášen vyšší výskyt IM

• u pacientů, kteří dostávali dabigatran-etexilát, než u těch, kteří dostávali warfarin: 0,4 % oproti 0,2 %

• v krátkodobých studiích RE-COVER a RE-COVER II, a 0,8 % oproti 0,1 % v dlouhodobém hodnocení RE-MEDY. Zvýšení bylo v této studii statisticky významné (p = 0,022). Ve studii RE-SONATE, která porovnávala dabigatran-etexilát s placebem, byla frekvence výskytu IM

• 0,1 % u pacientů, kteří dostávali dabigatran-etexilát, a 0,2 % u pacientů, kteří dostávali placebo.

Pacienti s aktivním maligním nádorovým onemocněním (DVT/PE, pediatričtí pacienti s VTE) Účinnost a bezpečnost nebyly stanoveny u pacientů s DVT/PE a aktivním maligním nádorovým onemocněním. U pediatrických pacientů s aktivním maligním nádorovým onemocněním jsou k dispozici pouze omezené údaje o účinnosti a bezpečnosti.

Pediatrická populace

• U některých velmi specifických pediatrických pacientů, např. u pacientů s onemocněním tenkého střeva, u nichž může být postižena absorpce, je nutno zvážit užívání antikoagulantu podávaného parenterální cestou.

Informace o pomocných látkách Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tobolce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Interakce transportérů Dabigatran-etexilát je substrátem efluxního transportéru P-gp. Očekává se, že současné podávání

• inhibitorů P-gp (viz tabulka 8) povede ke zvýšení plazmatických koncentrací dabigatranu.

Pokud není jinak specificky popsáno, je při současném podávání dabigatranu se silnými inhibitory P-gp nutné pacienta pečlivě klinicky sledovat (se zřetelem na známky krvácení nebo anémie). Při kombinaci s některými inhibitory P-gp může být nutné snížení dávky (viz body 4.2, 4.3, 4.4 a 5.1).

Tabulka 8: Interakce transportérů

Antikoagulancia a antiagregační léčivé přípravky Nejsou žádné nebo jen omezené zkušenosti s následujícími léčivými přípravky, které mohou zvýšit riziko krvácení při jejich souběžném podávání s dabigatran-etexilátem: antikoagulancia, jako je nefrakcionovaný heparin (UFH), nízkomolekulární hepariny (LMWH) a deriváty heparinu (fondaparinux, desirudin), trombolytika a antagonisté vitaminu K, rivaroxaban nebo jiná perorální antikoagulancia (viz bod 4.3) a antiagregační léčivé přípravky, jako jsou antagonisté receptoru GPIIb/IIIa, tiklopidin, prasugrel, tikagrelor, dextran a sulfinpyrazon (viz bod 4.4).

Z údajů získaných ze studie fáze III RE-LY (viz bod 5.1) bylo pozorováno, že souběžná léčba dalšími perorálními nebo parenterálními antikoagulancii zvyšuje míru výskytu závažných krvácivých příhod jak u dabigatran-etexilátu, tak u warfarinu přibližně 2,5krát, zejména v souvislosti se situacemi, kdy se pacient převádí z jednoho antikoagulans na druhé (viz bod 4.3). Souběžná léčba antiagregancii, ASA nebo klopidogrelem dále přibližně zdvojnásobila míru výskytu závažných krvácivých příhod jak

• u dabigatran-etexilátu, tak u warfarinu (viz bod 4.4).

UFH lze podávat v dávkách nutných k udržení průchodnosti centrálního žilního nebo arteriálního katétru nebo během katetrizační ablace u fibrilace síní (viz bod 4.3).

Tabulka 9: Interakce s antikoagulancii a antiagregačními léčivými přípravky

Další interakce

Tabulka 10: Další interakce

Interakce spojené s dabigatran-etexilátem a metabolickým profilem dabigatranu Dabigatran-etexilát ani dabigatran nejsou metabolizovány v systému cytochromu P450 a in vitro nemají žádný účinek na enzymy lidského cytochromu P450. Proto u dabigatranu nejsou předpokládány související lékové interakce.

Pediatrická populace Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

• 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Ženy ve fertilním věku Ženy ve fertilním věku se během léčby dabigatran-etexilátem musí vyhnout otěhotnění. Těhotenství Údaje o podávání dabigatran-etexilátu těhotným ženám jsou omezené. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. Dabigatran-etexilát nesmí být podáván během těhotenství, pokud to není zcela nezbytné. Kojení Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o účinku dabigatranu na kojence během kojení. Kojení má být během léčby dabigatran-etexilátem přerušeno. Fertilita

• U člověka nejsou k dispozici žádné údaje.

Ve studiích na zvířatech byl pozorován účinek na samičí fertilitu ve formě snížení počtu implantací a zvýšení předimplantačních ztrát při dávce 70 mg/kg (což představuje 5násobně vyšší plazmatickou expoziční hladinu ve srovnání s pacientkami). Žádné jiné účinky na samičí fertilitu nebyly pozorovány. Nedošlo k žádnému ovlivnění samčí fertility. Při dávkách toxických pro matky (což představuje 5- až 10násobně vyšší plazmatickou expoziční hladinu ve srovnání s pacientkami) bylo

• u potkanů a králíků pozorováno snížení fetální tělesné hmotnosti a snížení embryofetální životaschopnosti spolu se zvýšením variací plodů. V prenatální a postnatální studii bylo pozorováno zvýšení fetální mortality při dávkách, které byly toxické pro matky (dávka odpovídající plazmatické expoziční hladině 4násobně vyšší než hladiny pozorované u pacientek).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Dabigatran-etexilát nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Dabigatran-etexilát byl posuzován v klinických hodnoceních celkem u přibližně 64 000 pacientů; z toho přibližně 35 000 pacientů bylo léčeno dabigatran-etexilátem.

Nežádoucí účinky zaznamenalo celkově 22 % pacientů s fibrilací síní léčených za účelem prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie (dlouhodobá léčba trvající až 3 roky), 14 % pacientů léčených pro DVT/PE a 15 % pacientů léčených za účelem prevence DVT/PE.

Nejčastěji hlášenou nežádoucí příhodou je krvácení, které nastalo u přibližně 16,6 % pacientů s fibrilací síní léčených dlouhodobě k prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie a u 14,4 % dospělých pacientů léčených pro DVT/PE. Dále se krvácení vyskytlo u 19,4 % pacientů

• v klinickém hodnocení prevence DVT/PE s názvem RE-MEDY (dospělí pacienti) a u 10,5 % pacientů

• v klinickém hodnocení prevence DVT/PE s názvem RE-SONATE (dospělí pacienti).

Jelikož populace pacientů léčených ve výše uvedených třech indikacích nejsou srovnatelné a krvácivé příhody jsou rozloženy do několika tříd orgánových systémů (TOS), je souhrnný popis závažných krvácení a jakýchkoliv krvácení rozdělen podle indikace a uveden v tabulkách 12-15 níže.

Může se vyskytnout významné nebo závažné krvácení, ačkoli v klinických hodnoceních bylo hlášeno pouze s nízkou frekvencí. Bez ohledu na jeho lokalizaci může toto krvácení vést k poškození zdraví, ohrožení na životě nebo dokonce k úmrtí.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

• Tabulka 11 uvádí nežádoucí účinky hlášené ve studiích a zjištěné z údajů po uvedení přípravku na trh

• v indikacích prevence tromboembolické cévní mozkové příhody a systémové embolie u pacientů s fibrilací síní a léčby a prevence DVT/PE. Nežádoucí účinky jsou rozdělené podle názvů tříd orgánových systémů (TOS) a frekvence výskytu za použití následujícího pravidla: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 11: Nežádoucí účinky

Popis vybraných nežádoucích účinků Krvácivé reakce

• V důsledku farmakologického mechanismu účinku může použití dabigatran-etexilátu souviset se zvýšeným rizikem okultního nebo zjevného krvácení z jakékoli tkáně nebo orgánu. Známky, příznaky a závažnost (včetně fatálního výsledku) se budou měnit v závislosti na lokalizaci a stupni nebo rozsahu krvácení a/nebo anémie. V klinických studiích bylo častěji pozorováno slizniční krvácení (např. gastrointestinální, genitourinární) během dlouhodobé léčby dabigatran-etexilátem v porovnání s léčbou pomocí VKA. Kromě odpovídajícího klinického dohledu je proto laboratorní vyšetření hemoglobinu/hematokritu přínosné pro detekci okultního krvácení. Riziko krvácení se může zvýšit

• u určitých skupin pacientů, např. u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin a/nebo při současné léčbě ovlivňující hemostázu či silnými inhibitory P-gp (viz bod 4.4, Riziko krvácení). Hemoragické komplikace se mohou projevovat jako slabost, bledost, závratě, bolest hlavy nebo nevysvětlitelné otoky, dušnost a nevysvětlitelný šok.

• U dabigatran-etexilátu byly hlášeny známé krvácivé komplikace, jako je kompartmentový syndrom a akutní renální selhání v důsledku hypoperfuze a antikoagulancii indukovaná nefropatie u pacientů s predisponujícími rizikovými faktory. Proto má být zvážena možnost krvácení při vyšetření stavu u jakéhokoli pacienta podstupujícího antikoagulaci. V případě nekontrolovaného krvácení je pro dospělé pacienty k dispozici specifická látka idarucizumab, která zvrátí antikoagulační účinek dabigatranu (viz bod 4.9).

Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s nevalvulární fibrilací síní s jedním nebo více rizikovými faktory (SPAF)

• Tabulka 12 uvádí krvácivé příhody rozdělené na závažné a jakékoliv krvácení v pivotní studii hodnotící prevenci tromboembolické cévní mozkové příhody a systémové embolie u pacientů s fibrilací síní.

Tabulka 12: Krvácivé příhody ve studii hodnotící prevenci tromboembolické cévní mozkovépříhody a systémové embolie u pacientů s fibrilací síní

Jedinci randomizovaní k podávání dabigatran-etexilátu v dávce 110 mg dvakrát denně nebo 150 mg dvakrát denně měli výrazně nižší riziko život ohrožujícího krvácení a intrakraniálního krvácení ve srovnání s warfarinem [p < 0,05]. Obě síly dabigatran-etexilátu měly také statisticky významně nižší frekvenci výskytu všech krvácení. Jedinci randomizovaní k podávání dabigatran-etexilátu v dávce 110 mg dvakrát denně měli výrazně nižší riziko závažného krvácení ve srovnání s warfarinem (poměr rizika 0,81 [p = 0,0027]). Jedinci randomizovaní k podávání dabigatran-etexilátu v dávce 150 mg dvakrát denně měli významně vyšší riziko závažného gastrointestinálního krvácení ve srovnání s warfarinem (poměr rizika 1,48 [p = 0,0005]). Tento účinek byl pozorován zejména u pacientů ve věku ≥ 75 let. Klinický přínos podávání dabigatranu ve srovnání s warfarinem, pokud jde o prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie a snížení rizika intrakraniálního krvácení, je zachován napříč jednotlivými podskupinami, například v podskupině s poruchou funkce ledvin, věkových podskupinách či podskupinách se současným užíváním léčivých přípravků, jako jsou antiagregancia nebo inhibitory P-gp. Zatímco riziko závažného krvácení je při podávání antikoagulancií zvýšené

• u určitých podskupin pacientů, vyšší riziko krvácení u dabigatranu je dáno gastrointestinálním krvácením typicky pozorovaným během prvních 3-6 měsíců po zahájení léčby dabigatran-etexilátem.

Léčba DVT a PE a prevence rekurence DVT a PE u dospělých (léčba DVT/PE)

Tabulka 13 uvádí krvácivé příhody v souhrnu pivotních studií RE­COVER a RE­COVER II, kteréhodnotily léčbu DVT a PE. V souhrnu studií byly na nominální hladině významnosti (alfa) 5 %primární cílové parametry bezpečnosti ­ závažné krvácení, závažné nebo klinicky významné krvácenía jakékoliv krvácení ­ významně nižší než u warfarinu.

• Tabulka 13: Krvácivé příhody ve studiích RE-COVER a RE-COVER II, které hodnotily léčbu DVT a PE

Krvácivé příhody pro oba druhy léčby jsou počítány od prvního užití dabigatran-etexilátu nebo warfarinu po přerušení parenterální léčby (pouze v době perorálního léčebného období). To zahrnuje všechny krvácivé příhody, které nastaly během léčby dabigatran-etexilátem. Jsou zde zahrnuty všechny krvácivé příhody, ke kterým došlo během léčby warfarinem, s výjimkou těch, které se vyskytly během období překrytí parenterální léčby a léčby warfarinem.

• Tabulka 14 ukazuje krvácivé příhody v pivotní studii RE-MEDY hodnotící prevenci DVT a PE. Některé krvácivé příhody (závažné krvácivé příhody/klinicky významné krvácivé příhody; jakékoliv krvácení) byly významně nižší na nominální hladině významnosti (alfa) 5 % u pacientů užívajících dabigatran-etexilát ve srovnání s pacienty, kteří užívali warfarin.

• Tabulka 14: Krvácivé příhody ve studii RE-MEDY, hodnotící prevenci DVT a PE

*HR (= poměr rizika) nelze stanovit vzhledem k tomu, že nenastala žádná příhoda ani v jedné z kohort/druhů léčby

• Tabulka 15 uvádí krvácivé příhody v pivotní studii RE­SONATE, hodnotící prevenci DVT a PE. Frekvence výskytu kombinace závažná krvácivá příhoda/klinicky významná krvácivá příhoda a frekvence výskytu jakéhokoli krvácení byly významně nižší na nominální hladině významnosti (alfa)

• 5 % u pacientů užívajících placebo ve srovnání s pacienty, kteří užívali dabigatran-etexilát.

Tabulka 15: Krvácivé příhody ve studii RE-SONATE, hodnotící prevenci DVT a PE

*HR (= poměr rizika) nelze stanovit vzhledem k tomu, že nenastala žádná příhoda ani v jednom z druhů léčby

Agranulocytóza a neutropenie Agranulocytóza a neutropenie byly po schválení dabigatran-etexilátu k použití hlášeny velmi vzácně. Protože jsou nežádoucí účinky ze sledování po uvedení přípravku na trh hlášeny z populace o neurčité velikosti, není možné stanovit spolehlivě jejich frekvenci. Četnost hlášení se odhaduje na 7 příhod na

• 1 milion paciento-roků u agranulocytózy a na 5 příhod na 1 milion paciento-roků u neutropenie.

Pediatrická populace Bezpečnost dabigatran-etexilátu při léčbě VTE a v prevenci recidivujících VTE u pediatrických pacientů byla zkoumána ve dvou klinických hodnoceních fáze III (DIVERSITY a 1160.108). Celkem bylo dabigatran-etexilátem léčeno 328 pediatrických pacientů. Pacienti dostávali dabigatran-etexilát

• v lékové formě vhodné pro příslušnou věkovou kategorii a v dávkách upravených podle věku a tělesné hmotnosti. Celkově se předpokládá, že bezpečnostní profil u dětí je stejný jako u dospělých.

Nežádoucí účinky se vyskytly celkem u 26 % pediatrických pacientů, jimž byl dabigatran-etexilát podáván při léčbě VTE a v prevenci recidivující VTE.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

• V tabulce 16 jsou uvedeny nežádoucí účinky zjištěné u pediatrických pacientů ve studiích při léčbě VTE a v prevenci recidivující VTE. Nežádoucí účinky jsou rozdělené podle názvů tříd orgánových systémů (TOS) a frekvence výskytu za použití následujícího pravidla: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 16: Nežádoucí účinky

Krvácivé reakce Ve dvou klinických hodnoceních fáze III mělo v indikaci léčby VTE a v prevenci recidivující VTE

• u pediatrických pacientů celkem 7 pacientů (2,1 %) závažnou krvácivou příhodu, 5 pacientů (1,5 %) klinicky významnou nezávažnou krvácivou příhodu a 75 pacientů (22,9 %) méně závažnou krvácivou příhodu. Frekvence krvácení byla celkově vyšší v nejstarší věkové skupině (12 až < 18 let: 28,6 %) než v mladších věkových skupinách (od narození do < 2 roků: 23,3 %; 2 až < 12 let: 16,2 %). Významné nebo závažné krvácení, bez ohledu na jeho lokalizaci, může vést k poškození zdraví, ohrožení na životě nebo dokonce k úmrtí.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Dávky dabigatran-etexilátu překračující dávky doporučené vystavují pacienta zvýšenému riziku krvácení.

• V případě podezření na předávkování mohou koagulační testy pomoci při určení rizika krvácení (viz body 4.4 a 5.1). Kalibrovaný kvantitativní dTT test nebo opakovaná měření dTT umožní předpovědět dobu, kdy budou dosaženy určité hladiny dabigatranu (viz bod 5.1), také v případě, kdy byla zahájena dodatečná opatření, například dialýza.

Nadměrná antikoagulace si může vyžádat přerušení léčby dabigatran-etexilátem. Protože se dabigatran vylučuje převážně renálně, musí být udržována adekvátní diuréza. Vzhledem k nízké vazbě na bílkoviny lze dabigatran dialyzovat; existuje omezená klinická zkušenost prokazující užitečnost takového přístupu v klinických studiích (viz bod 5.2).

Léčba krvácivých komplikací

• V případě krvácivých komplikací musí být léčba dabigatran-etexilátem přerušena a vyšetřen zdroj krvácení. V závislosti na klinické situaci a podle úvahy ošetřujícího lékaře má být zajištěna vhodná podpůrná léčba, jako je chirurgická hemostáza a náhrada krevního objemu.

Pro situace, které vyžadují rychlou reverzi antikoagulačního účinku dabigatranu, je pro dospělé pacienty dostupný specifický reverzní přípravek (idarucizumabum), který antagonizuje farmakodynamický účinek dabigatran. Účinnost a bezpečnost idarucizumabu nebyly u pediatrických pacientů stanoveny (viz bod 4.4).

Je možné zvážit podání koncentrátů koagulačních faktorů (aktivovaných nebo neaktivovaných) nebo rekombinantního faktoru VIIa. Existuje jistý experimentální důkaz, že tyto léčivé přípravky mohou zvrátit antikoagulační účinek dabigatranu, ale údaje o jejich použitelnosti v klinické praxi a také

• o možném riziku rebound tromboembolie jsou velmi omezené. Koagulační testy mohou být po podání navrhovaných koncentrátů koagulačních faktorů nespolehlivé. Opatrnosti je třeba při interpretaci výsledků těchto vyšetření. Zvážit je třeba také podání koncentrátů trombocytů v případech, kdy je přítomna trombocytopenie nebo byly použity dlouhodobě působící antiagregační léčivé přípravky. Veškerá symptomatická léčba má být podána dle zvážení lékaře.

• V závislosti na místní dostupnosti je třeba v případě závažného krvácení zvážit konzultaci s hematologem.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

• 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: antitrombotika, přímé inhibitory trombinu, ATC kód: B01AE07.

Mechanismus účinku Dabigatran-etexilát je proléčivo o malé molekule, které nevykazuje žádnou farmakologickou aktivitu. Po perorálním podání se dabigatran-etexilát rychle vstřebává a je v plazmě a v játrech konvertován na dabigatran cestou hydrolýzy katalyzované esterázou. Dabigatran je silným, kompetitivním, reverzibilním a přímým inhibitorem trombinu a je hlavní účinnou složkou v plazmě. Protože trombin (serinová proteáza) umožňuje v koagulační kaskádě přeměnu fibrinogenu na fibrin, jeho inhibice brání vzniku trombu. Dabigatran inhibuje volný trombin, trombin navázaný na fibrin a trombinem navozenou agregaci trombocytů.

Farmakodynamické účinky Ve studiích in vivo a ex vivo u zvířat byla prokázána antitrombotická účinnost a antikoagulační aktivita dabigatranu po intravenózním podání a dabigatran-etexilátu po perorálním podání na různých zvířecích modelech trombózy.

Na základě studií fáze II existuje jasná korelace mezi plazmatickou koncentrací dabigatranu a stupněm antikoagulačního účinku. Dabigatran prodlužuje trombinový čas (TT), ECT a aPTT.

Kalibrovaný kvantitativní dilutovaný TT test (dTT test) poskytuje odhad koncentrace dabigatranu

• v plazmě, který lze porovnávat s očekávanými plazmatickými koncentracemi dabigatranu. Když je výsledek plazmatické koncentrace dabigatranu v kalibrovaném dTT testu na hranici kvantifikace nebo pod ní, je třeba zvážit provedení dalšího koagulačního testu, jako je TT, ECT nebo aPTT. ECT umožňuje přímé měření aktivity přímých inhibitorů trombinu.

Test aPTT je široce dostupný a poskytuje přibližný údaj o intenzitě antikoagulace dosažené dabigatranem. Test aPTT má však omezenou senzitivitu a není vhodný pro přesnou kvantifikaci antikoagulačního účinku, zejména při vysokých plazmatických koncentracích dabigatranu. I když je nutné interpretovat vysoké hodnoty v testu aPTT s opatrností, svědčí vysoká hodnota aPTT o tom, že je pacient antikoagulován.

Obecně lze předpokládat, že tato měření antikoagulační aktivity mohou odrážet hodnotu hladiny dabigatranu a poskytovat vodítko pro hodnocení rizika krvácení, tj. překročení 90. percentilu minimální koncentrace (trough) dabigatranu nebo koagulačního testu, jako je aPTT, stanoveného v okamžiku minimální koncentrace (prahové hodnoty aPTT viz bod 4.4, tabulka 5), je považováno za situaci spojenou se zvýšeným rizikem krvácení.

Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s NVFS s jedním nebo více rizikovými faktory (SPAF) Geometrický průměr hodnot vrcholových plazmatických koncentrací dabigatranu v rovnovážném stavu měřených přibližně 2 hodiny po podání dávky 150 mg dabigatran-etexilátu v režimu dvakrát denně byl 175 ng/ml s rozpětím 117-275 ng/ml (v rozsahu 25.-75. percentilu). Geometrický průměr minimálních koncentrací dabigatranu měřených v době ranního minima na konci dávkovacího intervalu (tedy 12 hodin po podání večerní dávky 150 mg dabigatranu) byl v průměru 91,0 ng/ml s rozpětím 61,0-143 ng/ml (v rozsahu 25.-75. percentilu).

• U pacientů s NVFS léčených v rámci prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie dávkou 150 mg dabigatran-etexilátu dvakrát denně

90. percentil plazmatických koncentrací dabigatranu měřených v okamžiku minimální koncentrace (10-16 hodin po předchozí dávce) byl okolo 200 ng/ml,

• ECT v okamžiku minimální koncentrace (10-16 hodin po podání předchozí dávky) zvýšený přibližně na trojnásobek horní hranice normálního rozmezí se vztahuje k pozorovanému

90. percentilu prodloužení ECT na 103 sekundy,

• aPTT poměr vyšší než dvojnásobek horní hranice normálního rozmezí (prodloužení aPTT na hodnotu kolem 80 sekund) v okamžiku minimální koncentrace (10-16 hodin po podání předchozí dávky) odpovídá 90. percentilu pozorování.

Léčba DVT a PE a prevence rekurence DVT a PE u dospělých (DVT/PE)

• U pacientů léčených pro DVT a PE dabigatran­etexilátem v dávce 150 mg dvakrát denně byl geometrický průměr minimální koncentrace dabigatranu měřené během 10-16 hodin po podání dávky na konci dávkovacího intervalu (tj. 12 hodin po podání večerní dávky 150 mg dabigatranu) 59,7 ng/ml, s rozpětím 38,6-94,5 ng/ml (v rozsahu 25.-75. percentilu). Pro léčbu DVT a PE dabigatran-etexilátem v dávce 150 mg dvakrát denně

90. percentil plazmatických koncentrací dabigatranu měřených v okamžiku minimální koncentrace (10-16 hodin po předchozí dávce) byl okolo 146 ng/ml,

• ECT v okamžiku minimální koncentrace (10-16 hodin po podání předchozí dávky) zvýšený přibližně 2,3krát v porovnání s výchozím stavem odpovídá pozorovanému 90. percentilu prodloužení ECT 74 sekund,

90. percentil aPTT v okamžiku minimální koncentrace (10-16 hodin po podání předchozí dávky) byl 62 sekund, což odpovídá 1,8násobku ve srovnání s výchozím stavem.

• U pacientů léčených pro prevenci rekurence DVT a PE dabigatran-etexilátem v dávce 150 mg dvakrát denně nejsou dostupné žádné farmakokinetické údaje. Klinická účinnost a bezpečnost

Etnický původ Nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní etnické rozdíly mezi bělošskými, afroamerickými, hispánskými, japonskými nebo čínskými pacienty.

Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s NVFS s jedním nebo více rizikovými faktory Klinický důkaz účinnosti dabigatran-etexilátu pochází ze studie RE-LY (Randomised Evaluation of Long-term anticoagulant therapy = Randomizované hodnocení dlouhodobé antikoagulační léčby), multicentrické, mezinárodní randomizované studie s paralelním uspořádáním skupin, ve které byly srovnávány dvě dávky dabigatran-etexilátu (110 mg a 150 mg dvakrát denně) podávané zaslepeným způsobem s otevřeným podáváním warfarinu u pacientů s fibrilací síní se středním až vysokým rizikem cévní mozkové příhody a systémové embolie. Primárním cílem této studie bylo prokázat, zda je dabigatran-etexilát ve vztahu k warfarinu non-inferiorní ve snížení výskytu složeného cílového parametru, jímž byla cévní mozková příhoda a systémová embolie. Byla také analyzována statistická superiorita.

Ve studii RE-LY bylo randomizováno celkem 18 113 pacientů s průměrným věkem 71,5 roku a s průměrným CHADS2 skóre 2,1. Populaci pacientů tvořili ze 64 % muži, 70 % bylo bělochů a 16 % Asiatů. U pacientů randomizovaných k warfarinu bylo průměrné procento času v terapeutickém rozpětí (TTR) (INR 2-3) 64,4 % (medián TTR 67 %).

Studie RE-LY ukázala, že dabigatran-etexilát v dávce 110 mg dvakrát denně je ve vztahu k warfarinu non-inferiorní v prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie u jedinců s fibrilací síní, a to při sníženém riziku intrakraniálního krvácení, celkového krvácení a závažného krvácení. Dávka 150 mg dvakrát denně významně snižuje riziko ischemické a krvácivé cévní mozkové příhody, úmrtí z vaskulárních příčin, intrakraniálního krvácení a celkového krvácení ve srovnání s warfarinem. Frekvence výskytu závažného krvácení byla u této dávky srovnatelná s warfarinem. Frekvence výskytu infarktu myokardu byla ve srovnání s warfarinem mírně zvýšená u dabigatran­etexilátu 110 mg dvakrát denně (poměr rizika 1,29; p = 0,0929), respektive dabigatran­etexilátu 150 mg dvakrát denně (poměr rizika 1,27; p = 0,1240). Při zlepšení monitorování INR se pozorované přínosy dabigatran-etexilátu v porovnání s warfarinem snižují.

Tabulky 17-19 uvádějí podrobné klíčové výsledky u celkové populace:

Tabulka 17: Analýza prvního výskytu cévní mozkové příhody nebo systémové embolizace(primární cílový parametr) během sledovaného období studie RE-LY

% se vztahuje k roční frekvenci výskytu příhod

Tabulka 18: Analýza prvního výskytu ischemických nebo krvácivých cévních mozkovýchpříhod během sledovaného období studie RE-LY

% se vztahuje k roční frekvenci výskytu příhod

Tabulka 19: Analýzy úmrtí z jakékoliv příčiny a kardiovaskulárního přežití během běhemsledovaného období ve studii RE-LY

% se vztahuje k roční frekvenci výskytu příhod Tabulky 20-21 uvádějí výsledky primárního cílového parametru účinnosti a bezpečnosti

• v odpovídajících subpopulacích:

Pro primární cílový parametr cévní mozkové příhody a systémové embolie nebyly zjištěny žádné podskupiny (tj. věk, tělesná hmotnost, pohlaví, funkce ledvin, etnikum atd.) s odlišným poměrem rizika ve srovnání s warfarinem.

Tabulka 20: Poměr rizik a 95% CI u cévní mozkové příhody/systeémové embolie podlepodskupin

Pro závažné krvácení, primární cílový parametr bezpečnosti, existovala interakce léčebného účinku a věku. Relativní riziko krvácení se u dabigatranu ve srovnání s warfarinem zvyšovalo s věkem. Relativní riziko bylo nejvyšší u pacientů ve věku 75 let a starších. Souběžná léčba antiagregancii, ASA nebo klopidogrelem přibližně zdvojnásobuje míru výskytu závažných krvácivých příhod jak u dabigatran-etexilátu, tak u warfarinu. Neexistovala žádná významná interakce léčebných účinků

• u podskupin dle renálních funkcí a skóre CHADS2.

Tabulka 21: Poměr rizika a 95% interval spolehlivosti pro závažné krvácení podle podskupin

RELY-ABLE (dlouhodobé multicentrické prodloužení léčby dabigatranem u pacientů s fibrilací síní, kteří dokončili studii RE-LY)

Prodloužení studie RE-LY (RELY-ABLE) poskytlo dodatečné bezpečnostní informace pro skupinu pacientů, kteří pokračovali v užívání stejné dávky dabigatran-etexilátu, jakou měli v hodnocení RE-LY. Pacienti byli vhodní pro studii RELY-ABLE, pokud trvale neukončili hodnocenou léčbu

• v době své závěrečné návštěvy ve studii RE-LY. Zařazení pacienti pokračovali v užívání stále stejné dvojitě zaslepené dávky dabigatran-etexilátu náhodně přidělené ve studii RE-LY, a to po dobu následného sledování až 43 měsíců po ukončení studie RE-LY (celková průměrná doba následného sledování ve studiích RE-LY a RELY-ABLE byla 4,5 roku). Celkem bylo zařazeno 5 897 pacientů, což představuje 49 % pacientů původně náhodně přidělených k užívání dabigatran­etexilátu ve studii RE­LY a 86 % pacientů vhodných pro studii RELY­ABLE. Během dalších 2,5 let léčby ve studii RELY­ABLE s maximální expozicí trvání přes 6 let (celková expozice ve studii RE­LY a RELY­ABLE) byl potvrzen dlouhodobý bezpečnostní profil dabigatran­etexilátu pro obě hodnocené dávky 110 mg dvakrát denně a 150 mg dvakrát denně. Nebyla pozorována žádná nová bezpečnostní zjištění. Frekvence výskytu sledovaných příhod zahrnujících závažné krvácení a další krvácivé příhody byla shodná s frekvencí výskytu pozorovanou ve studii RE-LY.

Data z neintervenčních studií

• V neintervenční studii (GLORIA-AF) byla prospektivně shromážděna (v její druhé fázi) data

• o bezpečnosti a účinnosti u pacientů s nově diagnostikovanou NVFS léčených dabigatran-etexilátem v reálné praxi. Studie se účastnilo 4 859 pacientů léčených dabigatran­etexilátem (55 % bylo léčeno dávkou 150 mg dvakrát denně, 43 % bylo léčeno dávkou 110 mg dvakrát denně, 2 % byla léčena dávkou 75 mg dvakrát denně). Pacienti byli sledováni po dobu 2 let. Průměrné skóre CHADS2 dosáhlo

• 1,9, průměrné skóre HAS-BLED bylo 1,2. Průměrná doba sledování při léčbě byla 18,3 měsíce. K závažnému krvácení došlo v 0,97 případu na 100 paciento­roků. Život ohrožující krvácení bylo hlášeno v 0,46 případu na 100 paciento­roků, intrakraniální krvácení v 0,17 případu na 100 paciento­roků a gastrointestinální krvácení v 0,60 případu na 100 paciento­roků. Cévní mozková příhoda se vyskytla v 0,65 případu na 100 paciento­roků.

Kromě toho v neintervenční studii [Graham DJ et al., Circulation. 2015;131:157­164] provedené ve Spojených státech u více než 134 000 starších pacientů s NVFS (kteří přispěli k době sledování při léčbě více než 37 500 paciento­roky) souvisel dabigatran­etexilát (84 % pacientů bylo léčeno dávkou 150 mg dvakrát denně, 16 % pacientů bylo léčeno dávkou 75 mg dvakrát denně) v porovnání s warfarinem se sníženým rizikem ischemické cévní mozkové příhody (poměr rizika 0,80; 95% interval spolehlivosti [CI] 0,67­0,96), intrakraniálního krvácení (poměr rizika 0,34; CI 0,26­0,46) a mortality (poměr rizika 0,86; CI 0,77­0,96) a se zvýšeným rizikem gastrointestinálního krvácení

• (poměr rizika 1,28; CI 1,14­1,44). U závažného krvácení nebyl zjištěn žádný rozdíl (poměr rizika 0,97; CI 0,88-1,07).

Tato pozorování v reálné praxi odpovídají stanovenému profilu bezpečnosti a účinnosti

• u dabigatran-etexilátu v této indikaci ve studii RE-LY.

Pacienti podstupující katetrizační ablaci u fibrilace síní Byla provedena prospektivní, randomizovaná, otevřená, multicentrická explorativní studie se zaslepeným, centrálně posuzovaným hodnocením cílového parametru (RE­CIRCUIT) u 704 pacientů, kteří měli stabilní antikoagulační léčbu. Studie porovnávala nepřerušované podávání dabigatran-etexilátu 150 mg dvakrát denně s nepřerušovaným podáváním warfarinu v dávkování upraveném dle INR při katetrizační ablaci paroxysmální nebo perzistentní fibrilace síní. Ze 704 zařazených pacientů 317 podstoupilo ablaci fibrilace síní při nepřerušeném podávání dabigatranu a 318 podstoupilo ablaci fibrilace síní při nepřerušeném podávání warfarinu. Všichni pacienti podstoupili před katetrizační ablací transezofageální echokardiografii (TEE). Primární výsledek (posuzovaný jako závažné krvácení podle kritérií ISTH) nastal u 5 (1,6 %) pacientů ve skupině s dabigatran­etexilátem a u 22 (6,9 %) pacientů ve skupině s warfarinem (rozdíl rizika ­5,3 %, 95% CI ­8,4, ­2,2; p = 0,0009). Nedošlo k žádné cévní mozkové příhodě/systémové embolii/TIA (kompozitní)

• v ramenu s dabigatran­etexilátem a jedna příhoda (TIA) se objevila v ramenu s warfarinem od doby ablace do 8 týdnů po ablaci. Tato explorativní studie ukázala, že dabigatran-etexilát byl spojen s významným snížením míry závažných krvácivých příhod v porovnání s warfarinem upraveným podle INR při ablaci. Pacienti, kteří podstoupili perkutánní koronární intervenci (PCI) se zavedením stentu

• U 2 725 pacientů s nevalvulární fibrilací síní, kteří podstoupili PCI se zavedením stentu, bylo provedeno prospektivní, randomizované, otevřené klinické hodnocení (fáze IIIb) se zaslepeným vyhodnocením cílových parametrů (PROBE) pro posouzení duální léčby dabigatran­etexilátem (110 mg nebo 150 mg dvakrát denně) a klopidogrelem nebo tikagrelorem (antagonista P2Y12)

v porovnání s trojkombinací warfarinu (úprava na INR 2,0­3,0), klopidogrelu nebo tikagreloru a ASA (RE­DUAL PCI). Pacienti byli randomizováni do skupiny s duální léčbou 110 mg dabigatran­etexilátu dvakrát denně, do skupiny s duální léčbou 150 mg dabigatran­etexilátu dvakrát denně nebo do skupiny s léčbou trojkombinací s warfarinem. Starší pacienti mimo území Spojených států amerických (≥ 80 let věku ve všech zemích, ≥ 70 let věku v Japonsku) byli náhodně zařazeni do skupiny s duální léčbou 110 mg dabigatran-etexilátu nebo do skupiny s léčbou trojkombinací s warfarinem. Primární cílový parametr byl složený z parametru závažného krvácení na základě definice ISTH nebo klinicky významného nezávažného krvácení.

Incidence primárního cílového parametru byla 15,4 % (151 pacientů) ve skupině s duální léčbou 110 mg dabigatran­etexilátu ve srovnání s 26,9 % (264 pacientů) ve skupině s léčbou trojkombinací s warfarinem (poměr rizika 0,52; 95% CI 0,42, 0,63; p < 0,0001 pro non­inferioritu a p < 0,0001 pro superioritu) a 20,2 % (154 pacientů) ve skupině s duální léčbou 150 mg dabigatran­etexilátu v porovnání s 25,7 % (196 pacientů) v odpovídající skupině s léčbou trojkombinací s warfarinem (poměr rizika 0,72; 95% CI 0,58, 0,88; p < 0,0001 pro non­inferioritu a p = 0,002 pro superioritu).

• V rámci deskriptivní analýzy byl výskyt příhod závažného krvácení dle klasifikace TIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction) u obou skupin s duální léčbou dabigatran­etexilátem

• v porovnání se skupinou s léčbou trojkombinací s warfarinem nižší: 14 příhod (1,4 %) ve skupině s duální léčbou 110 mg dabigatran­etexilátu v porovnání s 37 příhodami (3,8 %) ve skupině s léčbou trojkombinací s warfarinem (poměr rizika 0,37; 95% CI 0,20, 0,68; p = 0,002) a 16příhod (2,1 %) ve skupině s duální léčbou 150 mg dabigatran­etexilátu v porovnání s 30 příhodami (3,9 %)

• v odpovídající skupině s léčbou trojkombinací s warfarinem (poměr rizika 0,51; 95% CI 0,28, 0,93;

• p = 0,03). V obou skupinách s duální léčbou dabigatran­etexilátem byly hodnoty frekvence výskytu intrakraniálního krvácení nižší než v odpovídající skupině s léčbou trojkombinací s warfarinem:

• 3 příhody (0,3 %) ve skupině s duální léčbou 110 mg dabigatran­etexilátu v porovnání s 10 příhodami (1,0 %) ve skupině s léčbou trojkombinací s warfarinem (poměr rizika 0,30; 95% CI 0,08, 1,07;

• p = 0,06) a 1 příhoda (0,1 %) ve skupině s duální léčbou 150 mg dabigatran­etexilátu v porovnání s 8 příhodami (1,0 %) v odpovídající skupině s léčbou trojkombinací s warfarinem (poměr rizika 0,12; 95% CI 0,02, 0,98; p = 0,047). Incidence kombinovaného cílového parametru účinnosti složeného z úmrtí, tromboembolických příhod (infarkt myokardu, cévní mozková příhoda nebo systémová embolie) nebo neplánované revaskularizace byla v obou skupinách s duální léčbou

dabigatran­etexilátem vzhledem ke skupině s léčbou trojkombinací s warfarinem non­inferiorní (13,7 % vs. 13,4 % v uvedeném pořadí; poměr rizika 1,04; 95% CI: 0,84, 1,29; p = 0,0047 pro non­inferioritu). U jednotlivých složek cílových parametrů účinnosti nebyly zjištěny statistické rozdíly mezi skupinami s duální léčbou dabigatran-etexilátem a skupinou s léčbou trojkombinací s warfarinem.

• V této studii bylo prokázáno, že u pacientů s fibrilací síní, kteří podstoupili PCI se zavedením stentu, duální léčba dabigatran-etexilátem a antagonistou P2Y12 v porovnání s léčbou trojkombinací s warfarinem významně snížila riziko krvácení, přičemž u kombinace tromboembolických příhod byla zjištěna non-inferiorita.

Léčba DVT a PE u dospělých (léčba DVT/PE) Účinnost a bezpečnost byly zkoumány ve dvou multicentrických, randomizovaných, dvojitě zaslepených totožných studiích RE­COVER a RE­COVER II s paralelním uspořádáním skupin. Tyto studie srovnávaly dabigatran-etexilát (150 mg dvakrát denně) s warfarinem (cílové INR 2,0-3,0)

• u pacientů s akutní DVT a/nebo PE. Primárním cílem těchto studií bylo prokázat, že dabigatran­etexilát je ve vztahu k warfarinu non­inferiorní ve snížení výskytu primárního cílového parametru, který byl složený z rekurence symptomatické DVT a/nebo PE a s ní spojenými úmrtími během 6měsíčního léčebného období.

• V souhrnu studií RE­COVER a RE­COVER II bylo randomizováno celkem 5 153 pacientů a 5 107 z nich bylo léčeno.

Doba léčby fixní dávkou dabigatranu byla 174,0 dní bez monitorování koagulace. U pacientů randomizovaných k warfarinu byl medián času v léčebném rozmezí (INR 2,0 až 3,0) 60,6 %.

Hodnocení ukázala, že léčba dabigatran­etexilátem v dávce 150 mg dvakrát denně je ve vztahu k warfarinu non­inferiorní (hranice pro non­inferioritu RE­COVER a RE­COVER II: 3,6 pro rozdíl rizika a 2,75 pro poměr rizika).

z DVT a/nebo PE) pro souhrn studií RE-COVER a RE-COVER II do konce období po léčbě

Prevence rekurence DVT a PE u dospělých (prevence DVT/PE) Byly provedeny dvě randomizované, dvojitě zaslepené studie s paralelním uspořádáním skupin u pacientů dříve léčených antikoagulační léčbou. RE-MEDY, warfarinem kontrolovaná studie, zahrnovala pacienty již léčené po dobu 3 až 12 měsíců s potřebou další antikoagulační léčby a RE-SONATE, placebem kontrolovaná studie, zahrnovala pacienty již léčené po dobu 6 až 18 měsíců inhibitory vitaminu K.

Cílem studie RE-MEDY bylo porovnat bezpečnost a účinnost perorálně podávaného dabigatran-etexilátu (150 mg dvakrát denně) oproti warfarinu (cílové INR 2,0-3,0) při dlouhodobé léčbě a prevenci rekurence symptomatické DVT a/nebo PE. Celkem bylo randomizováno

• 2 866 pacientů a 2 856 pacientů bylo léčeno. Trvání léčby dabigatran-etexilátem se pohybovalo v rozmezí od 6 do 36 měsíců (medián 534,0 dní). U pacientů randomizovaných k warfarinu byl medián času v terapeutickém rozmezí (INR 2,0­3,0) 64,9 %.

Studie RE-MEDY prokázala, že léčba dabigatran-etexilátem v dávce 150 mg dvakrát denně je ve vztahu k warfarinu non-inferiorní (hranice pro non-inferioritu: 2,85 pro poměr rizika a 2,8 pro rozdíl rizika).

z DVT a/nebo PE) pro studii RE-MEDY do konce období po léčbě

Cílem studie RE-SONATE bylo zhodnotit superioritu dabigatran-etexilátu oproti placebu v prevenci rekurence symptomatické DVT a/nebo PE u pacientů, kteří již dokončili 6 až 18 měsíců léčby pomocí VKA. Zamýšlenou léčbou bylo 6 měsíců podávání dabigatran-etexilátu v dávce 150 mg dvakrát denně bez potřeby monitorace.

Studie RE­SONATE prokázala, že dabigatran­etexilát byl superiorní oproti placebu v prevenci rekurencí symptomatických příhod DVT/PE zahrnujících nevysvětlená úmrtí, se snížením rizika z 5,6 % na 0,4 % (snížení relativního rizika o 92 % na základě poměru rizika) během léčebného období (p < 0,0001). Všechny sekundární analýzy a analýzy senzitivity primárního cílového parametru a všech sekundárních cílových parametrů ukázaly superioritu dabigatran-etexilátu oproti placebu.

Studie zahrnovala observační následné sledování po dobu 12 měsíců po ukončení léčby. Po přerušení podávání hodnocené medikace účinek přetrval až do konce sledování, což svědčí o tom, že se počáteční léčebný účinek dabigatran-etexilátu udržel. Nebyl pozorován žádný rebound efekt. Na konci období následného sledování byly VTE příhody u pacientů léčených dabigatran­etexilátem 6,9 % oproti 10,7 % ve skupině placeba (poměr rizika 0,61 (95% CI 0,42; 0,88), p = 0,0082).

z DVT a/nebo PE) pro studii RE-SONATE do konce období po léčbě

Klinická hodnocení prevence tromboembolické nemoci u pacientů s umělou náhradou srdeční chlopně

Studie fáze II hodnotila dabigatran­etexilát a warfarin celkem u 252 pacientů po operační mechanické náhradě srdeční chlopně v časné pooperační době (tj. podávání bylo zahájeno během hospitalizace po operaci) a u pacientů, kteří dostali mechanickou náhradu srdeční chlopně před více než třemi měsíci.

• U dabigatran-etexilátu bylo pozorováno více tromboembolických příhod (především cévní mozkové příhody a symptomatické/asymptomatické trombózy umělé chlopně) a více krvácivých příhod než

• u warfarinu. U pacientů v časné pooperační fázi se závažné krvácení projevilo zejména ve formě hemoragických perikardiálních výpotků, hlavně u pacientů, u kterých bylo podávání dabigatran-etexilátu zahájeno časně (tj. v den 3) po operační náhradě srdeční chlopně (viz bod 4.3).

• Pediatrická populace Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s NVFS s jedním nebo více rizikovými faktory Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s referenčním přípravkem obsahujícím dabigatran-etexilát u všech podskupin pediatrické populace

• v indikaci prevence cévní mozkové příhody a systémové embolizace u pacientů s NVFS (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

Léčba VTE a prevence recidivujících VTE u pediatrických pacientů Studie DIVERSITY byla provedena k průkazu účinnosti a bezpečnosti dabigatran-etexilátu

• v porovnání se standardní péčí (SOC) v léčbě VTE u pediatrických pacientů od narození do  18 let věku. Studie byla navržena jako otevřená randomizovaná studie noninferiority s paralelními skupinami. Zařazení pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 buď k dabigatran-etexilátu (dávky byly upraveny podle věku a tělesné hmotnosti) v lékové formě vhodné pro příslušnou věkovou kategorii (tobolky, obalené granule nebo perorální roztok), nebo k SOC obsahující nízkomolekulární hepariny (LMWH), antagonisty vitaminu K (VKA) nebo fondaparinux (1 pacient ve věku 12 let). Primární cílový parametr byl složený cílový parametr počtu pacientů s úplným rozpuštěním trombu, nepřítomností recidivující VTE a nulové mortality související s VTE. Kritéria pro vyloučení zahrnovala aktivní meningitidu, encefalitidu a intrakraniální absces. Celkem bylo randomizováno 267 pacientů. Z nich bylo 176 pacientů léčeno dabigatran-etexilátem a 90 pacientů dostávalo SOC (1 randomizovaný pacient nebyl léčen). 168 pacientů bylo ve věku od 12 do  18 let, 64 pacientů od 2 do  12 let a 35 pacientů bylo mladších než 2 roky. Z 267 randomizovaných pacientů splňovalo 81 pacientů (45,8 %) ve skupině s dabigatran-etexilátem a 38 pacientů (42,2 %) ve skupině se SOC kritéria složeného cílového parametru (úplné rozpuštění trombu, nepřítomnost recidivující VTE a nulová mortalita související s VTE). Příslušný rozdíl ve výskytu prokázal noninferioritu dabigatran-etexilátu proti SOC. Konzistentní výsledky byly rovněž celkově zjištěny napříč podskupinami: v podskupinách podle věku, pohlaví, regionu a přítomnosti určitých rizikových faktorů nebyly žádné významné rozdíly v léčebném účinku. Ve 3 různých věkových skupinách byly podíly pacientů, kteří splňovali primární cílový parametr účinnosti, ve skupině s dabigatran-etexilátem a ve skupině se SOC 13/22 (59,1 %) resp. 7/13 (53,8 %) u pacientů od narození do < 2 let, 21/43 (48,8 %) resp. 12/21 (57,1 %) u pacientů ve věku od 2 do < 12 let a 47/112 (42,0 %) resp. 19/56 (33,9 %) u pacientů ve věku od 12 do < 18 let. Klasifikovaná závažná krvácení byla hlášena u 4 pacientů (2,3 %) ve skupině s dabigatran-etexilátem a u 2 pacientů (2,2 %) ve skupině se SOC. V době do první příhody závažného krvácení nebyl statisticky významný rozdíl. Třicet osm pacientů (21,6 %) v rameni s dabigatran-etexilátem a

• 22 pacientů (24,4 %) v rameni se SOC mělo nějaké klasifikované krvácivé příhody, většina z nich byla klasifikována jako méně závažné. Složený cílový parametr klasifikovaných závažných krvácivých příhod (MBE) nebo klinicky významných nezávažných (CRNM) krvácení (během léčby) byl hlášen u 6 pacientů (3,4 %) ve skupině s dabigatran-etexilátem a u 3 pacientů (3,3 %) ve skupině se SOC.

Byla provedena prospektivní otevřená kohortová multicentrická studie fáze III s jedním ramenem hodnotící bezpečnost (1160.108) dabigatran-etexilátu v prevenci recidivující VTE u pediatrických pacientů ve věku od narození do  18 let. Do studie mohli být zařazeni pacienti, kteří potřebovali další antikoagulační léčbu vzhledem přítomnosti klinických rizikových faktorů po dokončení počáteční léčby pro potvrzenou VTE (po dobu alespoň 3 měsíců) nebo po dokončení studie DIVERSITY. Pacienti ve studii dostávali dávky dabigatran-etexilátu upravené podle věku a tělesné hmotnosti v lékové formě vhodné pro příslušný věk (tobolky, obalené granule nebo perorální roztok) až do vymizení klinických rizikových faktorů, nebo maximálně po dobu 12 měsíců. Primární cílové parametry studie zahrnovaly recidivu VTE, závažné i méně závažné krvácivé příhody a mortalitu (celkovou a související s trombotickými nebo tromboembolickými příhodami) v 6 a ve 12 měsících. Výsledky příhod byly posuzovány nezávislou zaslepenou hodnoticí komisí. Celkem bylo do studie zařazeno 214 pacientů; mezi nimi 162 pacientů ve věkové skupině 1 (od 12 do  18 let věku), 43 pacientů ve věkové skupině 2 (od 2 do  12 let věku) a 9 pacientů ve věkové

skupině 3 (od narození do  2 let věku). Během léčebného období byla u 3 pacientů (1,4 %) v prvních 12 měsících po zahájení léčby potvrzena recidiva VTE. Potvrzené krvácivé příhody během léčebného období byly v prvních 12 měsících hlášeny u 48 pacientů (22,5 %). Většina krvácivých příhod byla

méně závažných. U 3 pacientů (1,4 %) se v prvních 12 měsících vyskytla závažná krvácivá příhoda potvrzená při posouzení. U 3 pacientů (1,4 %) bylo v prvních 12 měsících hlášeno CRNM krvácení potvrzené při posouzení. Během léčby nedošlo k žádnému úmrtí. Během léčebného období se

• u 3 pacientů (1,4 %) rozvinul v prvních 12 měsících posttrombotický syndrom (PTS) nebo došlo ke zhoršení PTS.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálním podání je dabigatran-etexilát rychle a úplně konvertován na dabigatran, který je účinnou formou v plazmě. Hydrolytické štěpení proléčiva dabigatran-etexilátu na aktivní dabigatran, které je katalyzováno esterázou, představuje hlavní metabolickou reakci. Absolutní biologická dostupnost dabigatranu po perorálním podání dabigatran-etexilátu byla přibližně 6,5 %. Po perorálním podání dabigatran-etexilátu zdravým dobrovolníkům je farmakokinetický profil dabigatranu v plazmě charakterizován rychlým nárůstem plazmatických koncentrací s dosažením Cmax do 0,5 až 2,0 hodin po podání.

Absorpce Studie hodnotící pooperační vstřebávání dabigatran-etexilátu 1-3 hodiny po chirurgickém výkonu prokázala jeho relativně pomalou absorpci v porovnání se zdravými dobrovolníky. Objevil se plynulý profil plazmatických koncentrací v čase s absencí výrazných vrcholových plazmatických koncentrací. Vrcholových plazmatických koncentrací je v pooperačním období dosaženo za 6 hodin po podání díky přispívajícím faktorům, jako je anestezie, gastrointestinální paréza a vliv chirurgického výkonu, a to nezávisle na perorální formě léčivého přípravku. V další studii bylo prokázáno, že zpomalení a opoždění absorpce se obvykle objevuje pouze v den operace. V následujících dnech je absorpce dabigatranu rychlá s dosažením vrcholových plazmatických koncentrací za 2 hodiny po podání léčivého přípravku.

Jídlo neovlivňuje biologickou dostupnost dabigatran-etexilátu, ale zpožďuje čas dosažení maximální plazmatické koncentrace o 2 hodiny.

Hodnoty Cmax a AUC byly úměrné dávce. Biologická dostupnost po perorálním podání může být zvýšena o 75 % po podání jedné dávky a o 37 % v rovnovážném stavu ve srovnání s referenční tobolkou, pokud jsou pelety přijímány bez HPMC (hydroxypropylmethylcelulosa) obalu tobolky. Proto má být v klinické praxi vždy zachována celistvost HPMC tobolky, aby se zabránilo nežádoucímu zvýšení biologické dostupnosti dabigatran­etexilátu (viz bod 4.2). Distribuce

• U člověka byla zjištěna nízká vazba dabigatranu na plazmatické bílkoviny (34-35 %), nezávislá na koncentraci. Distribuční objem dabigatranu 60-70 l převyšuje objem celkové tělesné vody, což svědčí o středně významné tkáňové distribuci dabigatranu.

Biotransformace Metabolismus a vylučování dabigatranu bylo hodnoceno po podání jedné intravenózní dávky radioaktivně značeného dabigatranu u zdravých jedinců mužského pohlaví. Po podání intravenózní dávky byla radioaktivita spojená s dabigatranem vylučována zejména do moči (85 %). Stolicí se vyloučilo 6 % podané dávky. Celkové množství zpětně zachycené radioaktivity kolísalo mezi 88-94 % podané dávky za 168 hodin po jejím podání. Dabigatran podléhá konjugaci, přičemž vznikají farmakologicky aktivní acylglukuronidy. Existují čtyři polohové izomery, 1-O-, 2-O-, 3-O- a 4-O-acylglukuronid, a na každý z nich připadá méně než

• 10 % z celkového množství dabigatranu v plazmě. Stopy dalších metabolitů byly zjistitelné jen vysoce citlivými analytickými metodami. Dabigatran je vylučován zejména v nezměněné formě močí rychlostí přibližně 100 ml/min, což odpovídá rychlosti glomerulární filtrace.

Eliminace Plazmatické koncentrace dabigatranu vykázaly biexponenciální pokles s průměrným terminálním poločasem 11 hodin u zdravých jedinců vyššího věku. Po opakovaném podání dávek byl pozorován terminální poločas okolo 12-14 hodin. Poločas nebyl závislý na dávce. Poločas se prodlužuje při poruše funkce ledvin, což ukazuje tabulka 25.

Zvláštní populace Insuficience ledvin Ve studiích fáze I je expozice (AUC) dabigatranu po perorálním podání dabigatran-etexilátu přibližně

• 2,7krát vyšší u dospělých dobrovolníků se středně těžkou insuficiencí ledvin (CrCL mezi 30 a 50 ml/min) než u dobrovolníků bez insuficience ledvin.

• U nízkého počtu dospělých dobrovolníků s těžkou insuficiencí ledvin (CrCL 10-30 ml/min) byla expozice (AUC) dabigatranu přibližně 6krát vyšší a poločas přibližně 2krát delší než identické parametry zjištěné u populace bez insuficience ledvin (viz body 4.2, 4.3 a 4.4).

Tabulka 25: Poločas celkového dabigatranu u zdravých jedinců a jedinců s poruchou funkce ledvin

Kromě toho byla expozice dabigatranu (nejnižší a nejvyšší hodnota) hodnocena v prospektivní, otevřené, randomizované farmakokinetické studii u pacientů s NVFS s těžkou poruchou funkce ledvin (definovanou jako clearance kreatininu [CrCL] 15-30 ml/min), kteří dostávali dabigatran-etexilát

• v dávce 75 mg dvakrát denně. Tento režim vedl ke geometrické průměrné minimální koncentraci 155 ng/ml (gCV 76,9 %), naměřené ihned před podáním další dávky, a geometrické průměrné maximální koncentraci 202 ng/ml (gCV 70,6 %), naměřené dvě hodiny po podání poslední dávky.

Clearance dabigatranu při hemodialýze byla hodnocena u 7 dospělých pacientů v konečném stádiu renálního onemocnění (ESRD) bez fibrilace síní. Dialýza byla prováděna při rychlosti průtoku dialyzačního roztoku 700 ml/min po dobu čtyř hodin a při krevním průtoku buď 200 ml/min nebo 350-390 ml/min. To vedlo k odstranění 50 % až 60 % koncentrace dabigatranu. Množství látky odstraněné dialýzou je úměrné rychlosti krevního průtoku až k hodnotě rychlosti krevního průtoku 300 ml/min. Antikoagulační aktivita dabigatranu klesla s klesajícími plazmatickými koncentracemi a FK/FD (farmakokineticko-farmakodynamický) vztah nebyl procedurou ovlivněn.

Medián CrCL ve studii RE-LY byl 68,4 ml/min. Téměř polovina pacientů (45,8 %) ve studii RE-LY měla CrCL > 50-< 80 ml/min. Pacienti se středně těžkou poruchou funkce ledvin (CrCL mezi 30 a 50 ml/min) měli v průměru 2,29krát a 1,81krát vyšší koncentrace dabigatranu v plazmě před podáním dávky a po podání dávky (v uvedeném pořadí) ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin (CrCL ≥ 80 ml/min).

Medián CrCL ve studii RE-COVER byl 100,3 ml/min. 21,7 % pacientů mělo lehkou poruchu funkce ledvin (CrCL > 50­< 80 ml/min) a 4,5 % pacientů mělo středně těžkou poruchu funkce ledvin (CrCL mezi 30 a 50 ml/min). Pacienti s lehkou, respektive středně těžkou poruchou funkce ledvin měli

• v rovnovážném stavu průměrně 1,7krát, respektive 3,4krát, vyšší plazmatickou koncentraci dabigatranu před podáním dávky v porovnání s pacienty s CrCL > 80 ml/min. Podobné hodnoty CrCL byly nalezeny ve studii RE­COVER II.

Medián CrCL ve studii RE-MEDY, respektive RE-SONATE, byl 99,0 ml/min, respektive 99,7 ml/min. 22,9 % a 22,5 % pacientů mělo CrCL > 50­< 80 ml/min a 4,1 % a 4,8 % mělo CrCL mezi 30 a 50 ml/min ve studii RE­MEDY a RE­SONATE.

Starší pacienti Studie farmakokinetiky fáze I provedené specificky u jedinců ve vyšším věku prokázaly zvýšení hodnot AUC o 40 až 60 % a zvýšení hodnot Cmax o více než 25 % ve srovnání s mladými jedinci. Vliv věku na expozici dabigatranu byl potvrzen ve studii RE-LY asi o 31 % vyššími minimálními koncentracemi u jedinců ve věku 75 let a starších a asi o 22 % nižšími minimálními hladinami

• u jedinců mladších než 65 let ve srovnání s jedinci ve věku mezi 65 a 75 lety (viz body 4.2 a 4.4).

Porucha funkce jater Nebyla zjištěna žádná změna v expozici dabigatranu u 12 dospělých jedinců se středně těžkou insuficiencí jater (Child-Pugh B) ve srovnání s 12 kontrolními jedinci (viz body 4.2 a 4.4).

Tělesná hmotnost Minimální koncentrace dabigatranu byly asi o 20 % nižší u dospělých pacientů s tělesnou hmotností > 100 kg ve srovnání s pacienty s tělesnou hmotností 50-100 kg. Většina jedinců (80,8 %) spadala do hmotnostní kategorie ≥ 50 kg až < 100 kg a v této skupině nebyly zjištěny zjevné rozdíly (viz body 4.2 a 4.4). Pro dospělé pacienty s tělesnou hmotností < 50 kg jsou k dispozici omezené klinické údaje.

Pohlaví Pacientky s fibrilací síní měly v průměru o 30 % vyšší minimální koncentrace a koncentrace po podání dávky. Není nutná žádná úprava dávky (viz bod 4.2).

Etnický původ Nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní etnické rozdíly mezi bělošskými, afroamerickými, hispánskými, japonskými nebo čínskými pacienty, pokud jde o farmakokinetiku a farmakodynamiku dabigatranu.

Pediatrická populace Perorální podávání dabigatran-etexilátu podle protokolem definovaného dávkovacího algoritmu vedlo k expozici v rozsahu pozorovaném u dospělých s DVT/PE. Na základě sdružené analýzy farmakokinetických údajů ve studiích DIVERSITY a 1160.108 byly pozorované geometrické průměry minimálních expozic 53,9 ng/ml, 63,0 ng/ml a 99,1 ng/ml u pediatrických pacientů s VTE ve věku

• 0 až < 2 roky, od 2 do < 12 let a od 12 do < 18 let.

Farmakokinetické interakce Studie interakcí in vitro neprokázaly žádnou inhibici nebo indukci hlavních izoenzymů cytochromu P450. To bylo potvrzeno in vivo studiemi u zdravých dobrovolníků, u kterých nebyly zjištěny žádné interakce mezi touto léčbou a následujícími léčivými látkami: atorvastatin (CYP3A4), digoxin (interakce s transportérem P-gp) a diklofenak (CYP2C9).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Účinky pozorované ve studiích toxicity po opakovaném podávání byly způsobeny nadměrným farmakodynamickým účinkem dabigatranu.

Účinek na fertilitu samic byl pozorován ve formě poklesu počtu implantací a zvýšení předimplantačních ztrát při dávce 70 mg/kg (5násobek plazmatické expoziční hladiny u pacientek). Při dávkách, které byly pro matky toxické (5násobek až 10násobek plazmatické expoziční hladiny

• u pacientek), bylo u potkanů a králíků pozorováno snížení tělesné hmotnosti plodů a snížení jejich životaschopnosti spolu se zvýšením variací plodů. V prenatální a postnatální studii bylo pozorováno

zvýšení mortality plodu při dávkách, které byly toxické pro matky (dávka odpovídající plazmatické expoziční hladině 4násobně vyšší než hladina pozorovaná u pacientek).

Ve studii juvenilní toxicity provedené na potkanech Han Wistar byla mortalita spojena s krvácivými příhodami při podobných expozicích, při jakých bylo krvácení pozorováno u dospělých zvířat.

• U dospělých i u dospívajících potkanů se předpokládá, že mortalita souvisí s nadměrnou farmakologickou aktivitou dabigatranu spolu s uplatněním mechanických sil při podávání a při manipulaci. Údaje ze studie juvenilní toxicity neukazují na zvýšenou citlivost na toxické působení, ani na jakoukoli toxicitu specifickou pro dospívající zvířata.
• V celoživotních studiích toxicity na potkanech a myších nebyl nalezen žádný důkaz pro onkogenní potenciál dabigatranu až do maximálních dávek 200 mg/kg. Dabigatran, účinná složka dabigatran-etexilát-mesilátu, přetrvává v životním prostředí.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky Kyselina vinná (E334) Hypromelosa (E464) Mastek (E553b) Hyprolosa (E463) Sodná sůl kroskarmelosy (E468) Magnesium-stearát (E572)

Obal tobolky Oxid titaničitý (E171) Hypromelosa (E464)

Černý potiskový inkoust Šelak (E904) Propylenglykol (E1520) Černý oxid železitý (E172) Hydroxid draselný (E525)

• 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.

• 6.3 Doba použitelnosti

• 3 roky Lahvička: Po prvním otevření: 60 dní

• 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

• 6.5 Druh obalu a obsah balení OPA/Al/desikant PE-PET/Al/PE blistry obsahující 10, 30, 60 a 180 tvrdých tobolek v krabičce.

OPA/Al/desikant PE-PET/Al/PE perforované jednodávkové blistry obsahující 10 x 1, 30 x 1, 60 x 1 a 180 x 1 tvrdou tobolku v krabičce.

Polypropylenová lahvička s dětským bezpečnostním uzávěrem obsahující 60 tvrdých tobolek

• v krabičce. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

• 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona s/n, Edifici Est, 6a Planta, Barcelona, 08039 Španělsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/22/1665/017 EU/1/22/1665/018 EU/1/22/1665/019 EU/1/22/1665/020 EU/1/22/1665/021 EU/1/22/1665/022 EU/1/22/1665/023 EU/1/22/1665/024 EU/1/22/1665/027

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: 26. května 2023.
10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

PŘÍLOHA II

• A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží tobolek:

Accord Healthcare Polska Sp. z.o.o. ul.Lutomierska 50, 95-200, Pabianice, Polsko

Pharmadox Healthcare Limited KW20A Kordin Industrial Park, Paola PLA 3000, Malta

Accord Healthcare B.V. Winthontlaan 200, 3526 KV Utrecht, Nizozemsko

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za propouštění dané šarže.

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis.
• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)

Požadavky na předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

• Další opatření k minimalizaci rizik

Držitel rozhodnutí o registraci poskytne pro každou terapeutickou indikaci edukační balíček, který bude určen všem lékařům, u kterých se očekává preskripce a podávání přípravku Dabigatran etexilate Accord. Účelem tohoto edukačního balíčku je zvýšit povědomí o potenciálním riziku krvácení při léčbě přípravkem Dabigatran etexilate Accord a poskytnout návod, jak toto riziko zvládnout.

Před distribucí edukačního balíčku si musí držitel rozhodnutí o registraci nechat odsouhlasit obsah a formu edukačního materiálu a komunikačního plánu s příslušnou národní kompetentní autoritou. Edukační balíček musí být k dispozici pro distribuci pro všechny terapeutické indikace před uvedením na trh v daném členském státě.

Edukační balíček pro lékaře musí obsahovat:

• Souhrn údajů o přípravku (SmPC)
• Doporučení pro předepisujícího lékaře
• Informační karty pro pacienty

Doporučení pro předepisujícího lékaře musí obsahovat následující klíčová bezpečnostní sdělení:

• Detailní informace o populacích s potenciálně vyšším rizikem krvácení

• Informace o léčivých přípravcích, které jsou kontraindikovány nebo které je třeba užívat s opatrností vzhledem ke zvýšenému riziku krvácení a/nebo zvýšené expozici dabigatranu

• Kontraindikace u pacientů s umělými srdečními chlopněmi, kteří vyžadují antikoagulační léčbu

• Dávkovací tabulky pro různé lékové formy (pouze pro pediatrické pacienty s VTE)

• Doporučení pro zhodnocení funkce ledvin

• Doporučení ke snížení dávky u rizikových populací (pouze u indikací pro dospělé)

• Postup zvládání situací při předávkování

• Používání koagulačních testů a jejich interpretace

• Všichni pacienti musí být vybaveni informační kartou a musí být poučeni o následujícím:

• ▪ Příznaky a projevy krvácení a kdy je nutno vyhledat odbornou pomoc

• ▪ Význam dodržování správného režimu léčby

• ▪ Nutnost trvale nosit informační kartu u sebe

• ▪ Nezbytnost informovat lékaře o všech léčivých přípravcích, které v současné době užívají

• ▪ Nutnost informovat lékaře o užívání přípravku Dabigatran etexilate Accord, pokud je nezbytné provést jakýkoli chirurgický nebo invazivní výkon

• Pokyny, jak užívat přípravek Dabigatran etexilate Accord

Držitel rozhodnutí o registraci poskytne informační kartu pro pacienta v každém balení léčivého přípravku; text této karty je uveden v příloze III.

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

Dabigatran etexilate Accord 75 mg tvrdé tobolky dabigatran-etexilát

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 75 mg dabigatran-etexilátu (ve formě dabigatran-etexilát-mesilátu).

Tvrdá tobolka

10 tobolek 30 tobolek 60 tobolek

Tobolku spolkněte vcelku, tobolku nekousejte ani nelámejte. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání. Informační karta pro pacienta je uvnitř balení.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona s/n, Edifici Est, 6a Planta, Barcelona, 08039 Španělsko

EU/1/22/1665/001-003

Lot

Dabigatran etexilate Accord 75 mg

• 2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Dabigatran etexilate Accord 75 mg tobolky dabigatran-etexilát

Accord

EXP

Lot

Dabigatran etexilate Accord 75 mg tvrdé tobolky dabigatran-etexilát

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 75 mg dabigatran-etexilátu (ve formě dabigatran-etexilát-mesilátu).

Tvrdá tobolka 10 x 1 tobolka 30 x 1 tobolka 60 x 1 tobolka

Tobolku spolkněte vcelku, tobolku nekousejte ani nelámejte. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání. Informační karta pro pacienta je uvnitř balení.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona s/n, Edifici Est, 6a Planta, Barcelona, 08039 Španělsko

EU/1/22/1665/004-006

Lot

Dabigatran etexilate Accord 75 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Dabigatran etexilate Accord 75 mg tobolky dabigatran-etexilát

Accord

EXP

Lot

Dabigatran etexilate Accord 75 mg tvrdé tobolky dabigatran-etexilát

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 75 mg dabigatran-etexilátu (ve formě dabigatran-etexilát-mesilátu).

Tvrdá tobolka 60 tobolek

Tobolku spolkněte vcelku, tobolku nekousejte ani nelámejte. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání. Informační karta pro pacienta je uvnitř balení.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP Po prvním otevření lahvičky nepoužívejte déle než 60 dní. Datum otevření:

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Lot

Dabigatran etexilate Accord 75 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Dabigatran etexilate Accord 75 mg tobolky dabigatran-etexilát

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 75 mg dabigatran-etexilátu (ve formě dabigatran-etexilát-mesilátu).

Tvrdá tobolka 60 tobolek

Tobolku spolkněte vcelku, tobolku nekousejte ani nelámejte. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání. Informační karta pro pacienta je uvnitř balení.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP Po prvním otevření lahvičky nepoužívejte déle než 60 dní.

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Lot

Dabigatran etexilate Accord 110 mg tvrdé tobolky dabigatran-etexilát

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 110 mg dabigatran-etexilátu (ve formě dabigatran-etexilát-mesilátu).

Tvrdá tobolka

10 tobolek 30 tobolek 60 tobolek 100 tobolek 180 tobolek

Tobolku spolkněte vcelku, tobolku nekousejte ani nelámejte. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání. Informační karta pro pacienta je uvnitř balení.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

EU/1/22/1665/007-011

Lot

Dabigatran etexilate Accord 110 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Dabigatran etexilate Accord 110 mg tobolky dabigatran-etexilát

Accord

EXP

Lot

Dabigatran etexilate Accord 110 mg tvrdé tobolky dabigatran-etexilát

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 110 mg dabigatran-etexilátu (ve formě dabigatran-etexilát-mesilátu).

Tvrdá tobolka 10 x 1 tobolka 30 x 1 tobolka 60 x 1 tobolka 100 x 1 tobolka 180 x 1 tobolka

Tobolku spolkněte vcelku, tobolku nekousejte ani nelámejte. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání. Informační karta pro pacienta je uvnitř balení.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona s/n, Edifici Est, 6a Planta, Barcelona, 08039 Španělsko

EU/1/22/1665/012-016

Lot

Dabigatran etexilate Accord 110 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Dabigatran etexilate Accord 110 mg tobolky dabigatran-etexilát

Accord

EXP

Lot

Dabigatran etexilate Accord 110 mg tvrdé tobolky dabigatran-etexilát

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 110 mg dabigatran-etexilátu (ve formě dabigatran-etexilát-mesilátu).

Tvrdá tobolka 60 tobolek

Tobolku spolkněte vcelku, tobolku nekousejte ani nelámejte. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání. Informační karta pro pacienta je uvnitř balení.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP Po prvním otevření lahvičky nepoužívejte déle než 60 dní. Datum otevření:

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Lot

Dabigatran etexilate Accord 110 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Dabigatran etexilate Accord 110 mg tobolky dabigatran-etexilát

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 110 mg dabigatran-etexilátu (ve formě dabigatran-etexilát-mesilátu).

Tvrdá tobolka 60 tobolek

Tobolku spolkněte vcelku, tobolku nekousejte ani nelámejte. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání. Informační karta pro pacienta je uvnitř balení.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP Po prvním otevření lahvičky nepoužívejte déle než 60 dní.

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Lot

Dabigatran etexilate Accord 150 mg tvrdé tobolky dabigatran-etexilát

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 150 mg dabigatran-etexilátu (ve formě dabigatran-etexilát-mesilátu).

Tvrdá tobolka

10 tobolek 30 tobolek 60 tobolek 180 tobolek

Tobolku spolkněte vcelku, tobolku nekousejte ani nelámejte. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání. Informační karta pro pacienta je uvnitř balení.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

EU/1/22/1665/017-020

Lot

Dabigatran etexilate Accord 150 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Dabigatran etexilate Accord 150 mg tobolky dabigatran-etexilát

Accord

EXP

Lot

Dabigatran etexilate Accord 150 mg tvrdé tobolky dabigatran-etexilát

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 150 mg dabigatran-etexilátu (ve formě dabigatran-etexilát-mesilátu).

Tvrdá tobolka 10 x 1 tobolka 30 x 1 tobolka 60 x 1 tobolka 180 x 1 tobolka

Tobolku spolkněte vcelku, tobolku nekousejte ani nelámejte. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání. Informační karta pro pacienta je uvnitř balení.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona s/n, Edifici Est, 6a Planta, Barcelona, 08039 Španělsko

EU/1/22/1665/021-024

Lot

Dabigatran etexilate Accord 150 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Dabigatran etexilate Accord 150 mg tobolky dabigatran-etexilát

Accord

EXP

Lot

Dabigatran etexilate Accord 150 mg tvrdé tobolky dabigatran-etexilát

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 150 mg dabigatran-etexilátu (ve formě dabigatran-etexilát-mesilátu).

Tvrdá tobolka 60 tobolek

Tobolku spolkněte vcelku, tobolku nekousejte ani nelámejte. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání. Informační karta pro pacienta je uvnitř balení.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP Po prvním otevření lahvičky nepoužívejte déle než 60 dní. Datum otevření:

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Lot

Dabigatran etexilate Accord 150 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Dabigatran etexilate Accord 150 mg tobolky dabigatran-etexilát

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 150 mg dabigatran-etexilátu (ve formě dabigatran-etexilát-mesilátu).

Tvrdá tobolka 60 tobolek

Tobolku spolkněte vcelku, tobolku nekousejte ani nelámejte. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání. Informační karta pro pacienta je uvnitř balení.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP Po prvním otevření lahvičky nepoužívejte déle než 60 dní.

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Lot

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro pacienta Dabigatran etexilate Accord 75 mg tvrdé tobolky dabigatran-etexilát

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
• Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je Dabigatran etexilate Accord a k čemu se používá

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Dabigatran etexilate Accord užívat

3. Jak se přípravek Dabigatran etexilate Accord užívá

4. Možné nežádoucí účinky

5. Jak přípravek Dabigatran etexilate Accord uchovávat

6. Obsah balení a další informace

7. Co je Dabigatran etexilate Accord a k čemu se používá

Dabigatran etexilate Accord obsahuje léčivou látku dabigatran-etexilát a patří do skupiny léků označovaných jako antikoagulancia. Účinkuje tak, že zablokuje látku, která se v těle účastní na tvorbě krevních sraženin.

Dabigatran etexilate Accord se používá u dospělých k:

• předcházení vzniku krevních sraženin v žilách po operativních náhradách kolenního nebo kyčelního kloubu.

Dabigatran etexilate Accord se používá u dětí k:

• léčbě krevních sraženin a k předcházení opakovanému vzniku krevních sraženin.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Dabigatran etexilate Accord užívat

Neužívejte přípravek Dabigatran etexilate Accord,

• jestliže jste alergický(á) na dabigatran-etexilát nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6)

• jestliže trpíte závažným snížením funkce ledvin

• jestliže v současnosti krvácíte

• jestliže máte onemocnění některého tělesného orgánu, které zvyšuje riziko závažného krvácení (např. žaludeční vřed, poranění nebo krvácení v mozku, nedávná operace mozku nebo očí)

• jestliže máte zvýšený sklon ke krvácení. Ten může být vrozený, neznámé příčiny nebo způsobený jinými léky

• jestliže užíváte léky zabraňující srážení krve (např. warfarin, rivaroxaban, apixaban nebo heparin), kromě přechodu na jinou antikoagulační léčbu, pokud máte žilní nebo tepenný katétr

• (hadičku), kterým je Vám podáván heparin k udržení průchodnosti těchto katétrů, nebo pokud se provádí výkon zvaný katetrizační ablace u fibrilace síní, který vrací Váš srdeční rytmus k normálu

• jestliže trpíte závažným snížením funkce jater nebo jaterním onemocněním, které by případně mohlo být příčinou úmrtí

• jestliže užíváte ústy ketokonazol nebo itrakonazol, léčivé přípravky k léčbě plísňových infekcí

• jestliže užíváte ústy cyklosporin, léčivý přípravek, který zabraňuje vzniku odmítavé reakce těla proti transplantovanému orgánu

• jestliže užíváte dronedaron, léčivý přípravek užívaný k léčbě abnormálního srdečního rytmu

• jestliže užíváte kombinovaný přípravek obsahující glekaprevir a pibrentasvir, antivirový přípravek používaný k léčbě hepatitidy C

• jestliže máte umělou srdeční chlopeň, která vyžaduje trvalé ředění krve. Upozornění a opatření

Před užitím přípravku Dabigatran etexilate Accord se poraďte se svým lékařem. Možná bude také třeba se během léčby tímto léčivým přípravkem poradit s lékařem v případě, že pocítíte příznaky nebo budete muset podstoupit chirurgický výkon.

Informujte svého lékaře o všech onemocněních, kterými trpíte nebo která jste prodělal(a), a to zejména o těch, která jsou uvedena v následujícím seznamu:

• jestliže máte zvýšené riziko krvácení, jako například:

• ▪ jestliže se u Vás v nedávné době objevilo krvácení

• ▪ jestliže jste během minulého měsíce podstoupil(a) biopsii (chirurgické vynětí tkáně)

• ▪ jestliže jste prodělal(a) těžké poranění (například zlomeninu kosti, poranění hlavy nebo jakékoli poranění vyžadující chirurgické ošetření)

• ▪ jestliže trpíte zánětem jícnu nebo žaludku

• ▪ jestliže máte problémy se zpětným pronikáním žaludeční šťávy do jícnu (tzv. reflux)

• ▪ jestliže užíváte léky, které mohou zvýšit riziko krvácení; viz část „Další léčivé přípravky a přípravek Dabigatran etexilate Accord“ níže

• ▪ jestliže užíváte protizánětlivé léky, jako je diklofenak, ibuprofen, piroxikam

• ▪ jestliže trpíte bakteriální endokarditidou (infekcí srdeční výstelky)

• ▪ jestliže máte sníženou funkci ledvin nebo trpíte dehydratací (příznaky zahrnují pocit žízně a snížené množství tmavě zbarvené (koncentrované)/zpěněné moči)

• ▪ jestliže je Vám více než 75 let

• ▪ jestliže jste dospělý pacient a Vaše tělesná hmotnost je 50 kg nebo méně

• ▪ pouze při použití u dětí: jestliže má dítě infekci v mozku nebo v okolních tkáních.

• jestliže jste prodělal(a) srdeční příhodu (infarkt myokardu) nebo u Vás byl diagnostikován stav, který zvyšuje riziko vzniku srdeční příhody.

• jestliže máte onemocnění jater, které způsobuje změny výsledků krevních testů. Užívání tohoto léčivého přípravku není v tomto případě doporučeno.

Zvláštní opatrnost při užívání přípravku Dabigatran etexilate Accord

• jestliže musíte podstoupit operaci: V tomto případě budete muset přípravek Dabigatran etexilate Accord dočasně vysadit z důvodu zvýšeného rizika krvácení během operace a krátce po ní. Je velmi důležité, abyste užíval(a) přípravek Dabigatran etexilate Accord před operací a po operaci přesně v době, kdy Vám to řekl Váš lékař.

• pokud operace zahrnuje zavedení katétru nebo podání injekce do páteře (např. pro epidurální nebo spinální anestezii nebo snížení bolesti):

• ▪ je velmi důležité, abyste užíval(a) přípravek Dabigatran etexilate Accord před operací a po operaci přesně v době, kdy Vám to řekl Váš lékař.

• ▪ informujte ihned svého lékaře, pokud se u Vás po ukončení anestezie objeví necitlivost nebo slabost dolních končetin nebo problémy se střevem nebo močovým měchýřem, jelikož je nutná neodkladná péče.

• při pádu nebo zranění v průběhu léčby, zejména pokud se uhodíte do hlavy, vyhledejte okamžitě lékaře. Možná budete muset být lékařem vyšetřen(a), protože můžete mít zvýšené riziko krvácení.

• jestliže víte, že máte onemocnění zvané antifosfolipidový syndrom (poruchu imunitního systému, která způsobuje zvýšené riziko tvorby krevních sraženin), sdělte to svému lékaři, který rozhodne, zda bude nutné léčbu změnit.

Další léčivé přípravky a přípravek Dabigatran etexilate Accord

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat. Zvláště je třeba, abyste informoval(a) svého lékaře před užitím přípravku Dabigatran etexilate Accord, pokud užíváte některý z níže uvedených léků:

• léčivé přípravky ke snížení srážlivosti krve (např. warfarin, fenprokumon, acenokumarol, heparin, klopidogrel, prasugrel, tikagrelor, rivaroxaban, kyselina acetylsalicylová)
• léčivé přípravky k léčbě plísňových infekcí (např. ketokonazol, itrakonazol), pokud nejsou aplikovány pouze na kůži
• léčivé přípravky k léčbě poruch srdečního rytmu (např. amiodaron, dronedaron, chinidin, verapamil) Pokud užíváte léčivé přípravky obsahující amiodaron, chinidin nebo verapamil, lékař Vám může říci, abyste užíval(a) sníženou dávku přípravku Dabigatran etexilate Accord podle typu onemocnění, pro které Vám je předepsán. Viz bod 3.
• léčivé přípravky, které zabraňují vzniku odmítavé reakce těla proti transplantovanému orgánu (například takrolimus, cyklosporin)
• kombinovaný přípravek obsahující glekaprevir a pibrentasvir (antivirový přípravek používaný k léčbě hepatitidy C)
• protizánětlivé léčivé přípravky a léčivé přípravky proti bolesti (např. kyselina acetylsalicylová, ibuprofen, diklofenak)
• třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum), rostlinný přípravek k léčbě deprese
• léčivé přípravky k léčbě deprese, které se nazývají selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu nebo selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu
• rifampicin nebo klarithromycin (dvě antibiotika)
• protivirové léčivé přípravky k léčbě AIDS (např. ritonavir)
• určité léčivé přípravky k léčbě epilepsie (např. karbamazepin, fenytoin) Těhotenství a kojení

Vliv přípravku Dabigatran etexilate Accord na těhotenství a nenarozené dítě není znám. V těhotenství nemáte tento léčivý přípravek užívat, pokud Vám lékař nesdělí, že je to bezpečné. Ženy v plodném věku se během léčby přípravkem Dabigatran etexilate Accord mají vyhnout otěhotnění.

Během léčby přípravkem Dabigatran etexilate Accord nemáte kojit. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Přípravek Dabigatran etexilate Accord nemá žádné známé účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Dabigatran etexilate Accord obsahuje sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tobolce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

3. Jak se přípravek Dabigatran etexilate Accord užívá

Tvrdé tobolky přípravku Dabigatran etexilate Accord lze použít u dospělých a u dětí starších než 8 let, které jsou schopné spolknout tobolky vcelku. K léčbě dětí mladších než 12 let, které jsou již schopné polykat měkkou stravu, jsou k dispozici jiné lékové formy vhodné pro tuto věkovou kategorii.

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem.

Užívejte přípravek Dabigatran etexilate Accord tak, jak Vám doporučil lékař, při následujících onemocněních:

Předcházení vzniku krevních sraženin po operativních náhradách kolenního nebo kyčelního kloubu Doporučená dávka je 220 mg jednou denně (užívá se ve formě 2 tobolek o síle 110 mg). Jestliže máte sníženou funkci ledvin na méně než polovinu nebo pokud je Vám 75 let nebo více, doporučená dávka je 150 mg jednou denně (ve formě 2 tobolek o síle 75 mg). Pokud užíváte léčivé přípravky obsahující amiodaron, chinidin nebo verapamil, doporučená dávka je 150 mg jednou denně (ve formě 2 tobolek o síle 75 mg). Pokud užíváte léčivé přípravky obsahující verapamil a máte sníženou funkci ledvin na méně než polovinu, je třeba dávku přípravku Dabigatran etexilate Accord snížit na 75 mg, protože u Vás může být zvýšené riziko krvácení.

• U obou typů operace nesmí být léčba zahájena, jestliže dochází ke krvácení v místě operace. Jestliže léčbu nelze zahájit dříve než následující den po operaci, dávkování je třeba zahájit 2 tobolkami jednou denně. Po operaci s náhradou kolenního kloubu

Léčbu přípravkem Dabigatran etexilate Accord máte zahájit během 1-4 hodin po skončení operace užitím jedné tobolky. Poté je třeba pokračovat 2 tobolkami jednou denně po celkovou dobu 10 dní.

Po operaci s náhradou kyčelního kloubu

Léčbu přípravkem Dabigatran etexilate Accord máte zahájit během 1-4 hodin po skončení operace užitím jedné tobolky. Poté je třeba pokračovat 2 tobolkami jednou denně po celkovou dobu 28-35 dní.

Léčba krevních sraženin a předcházení opakovanému vzniku krevních sraženin u dětí

Přípravek Dabigatran etexilate Accord se má užívat dvakrát denně, jedna dávka ráno a jedna dávka večer, každý den přibližně ve stejnou dobu. Interval mezi dávkami má být co nejbližší 12 hodinám.

Doporučená dávka závisí na tělesné hmotnosti a věku. Správnou dávku Vám doporučí lékař.

• V průběhu léčby Vám lékař může dávku upravit. Užívejte dále všechny ostatní léky, pokud Vám lékař neřekne, že některé máte přestat užívat.

• V tabulce č. 1 jsou uvedeny jednotlivé a celkové denní dávky přípravku Dabigatran etexilate Accord

• v miligramech (mg). Dávky závisí na tělesné hmotnosti v kilogramech (kg) a věku pacienta v rocích:

Tabulka č. 1: Tabulka dávkování pro Dabigatran etexilate Accord tobolky

Jednotlivé dávky vyžadující kombinaci více než jedné tobolky: 300 mg: dvě 150mg tobolky nebo

čtyři 75mg tobolky 260 mg: jedna 110mg plus jedna 150mg tobolka nebo

jedna 110mg plus dvě 75mg tobolky 220 mg: dvě 110mg tobolky 185 mg: jedna 75mg plus jedna 110mg tobolka 150 mg: jedna 150mg tobolka nebo dvě 75mg tobolky

Jak se přípravek Dabigatran etexilate Accord užívá

Přípravek Dabigatran etexilate Accord může být užíván s jídlem nebo bez jídla. Tobolku je třeba spolknout celou a zapít sklenicí vody, aby se zajistil přesun tobolky do žaludku. Tobolku nelámejte, nekousejte ani nevysypávejte obsah tobolky, protože se tím může zvýšit riziko krvácení.

Změna antikoagulační léčby Neměňte svou antikoagulační léčbu bez příslušných pokynů lékaře. Jestliže jste užil(a) více přípravku Dabigatran etexilate Accord, než jste měl(a)

Příliš velká dávka tohoto léčivého přípravku zvyšuje riziko krvácení. Kontaktujte ihned svého lékaře, pokud jste užil(a) příliš mnoho tobolek. K dispozici jsou specifické možnosti léčby.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Dabigatran etexilate Accord

Předcházení vzniku krevních sraženin po operativních náhradách kolenního nebo kyčelního kloubu Pokračujte v užívání zbývajících denních dávek přípravku Dabigatran etexilate Accord další den ve stejnou denní dobu. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku.

Léčba krevních sraženin a předcházení opakovanému vzniku krevních sraženin u dětí Zapomenutou dávku lze užít ještě do 6 hodin před následující řádnou dávkou. Zapomenutou dávku je nutno zcela vynechat, pokud zbývající čas do další řádné dávky je kratší než

• 6 hodin. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku. Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Dabigatran etexilate Accord

• Užívejte přípravek Dabigatran etexilate Accord přesně tak, jak Vám byl předepsán. Neukončujte užívání tohoto léčivého přípravku bez předchozí porady se svým lékařem, protože by mohlo být vyšší

riziko vzniku krevní sraženiny, pokud léčbu ukončíte předčasně. Pokud se u Vás objeví po užití přípravku Dabigatran etexilate Accord poruchy trávení, kontaktujte svého lékaře.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Dabigatran etexilate Accord ovlivňuje srážení krve, a proto většina nežádoucích účinků souvisí s příznaky, jako jsou podlitiny nebo krvácení. Může se vyskytnout závažné nebo významné krvácení, které představuje nejzávažnější nežádoucí účinek, a bez ohledu na místo, kde k němu došlo, může toto krvácení vést k poškození zdraví, ohrožení na životě nebo dokonce k úmrtí. V některých případech tato krvácení nemusí být zjevná.

Jestliže zaznamenáte jakékoli krvácení, které samo nepřestane, nebo pokud zaznamenáte známky rozsáhlého krvácení (výjimečná slabost, únava, bledost, závrať, bolest hlavy nebo nevysvětlitelný otok), ihned informujte lékaře. Váš lékař může rozhodnout o podrobnějším sledování nebo změnit Vaši léčbu.

Informujte ihned svého lékaře, pokud se u Vás objeví závažná alergická reakce projevující se dýchacími obtížemi nebo závratí.

Možné nežádoucí účinky uvedené níže jsou seskupeny podle toho, s jakou pravděpodobností nastávají. Předcházení vzniku krevních sraženin po operativních náhradách kolenního nebo kyčelního kloubu Časté (mohou se vyskytovat až u 1 člověka z 10): ­ Pokles množství hemoglobinu v krvi (látka obsažená v červených krvinkách) ­ Neobvyklé hodnoty výsledků laboratorních testů jaterní funkce Méně časté (mohou se vyskytovat až u 1 člověka ze 100): ­ Krvácení může nastat z nosu, do žaludku nebo do střeva, z penisu/pochvy nebo z močových cest

(včetně krve v moči, která zbarví moč do růžova či do červena), z hemoroidů, z konečníku, pod kůži, do kloubu, při poranění nebo po něm nebo po operaci

­ Vznik krevního výronu nebo modřiny po operaci ­ Přítomnost krve ve stolici zjištěná laboratorním testem ­ Pokles počtu červených krvinek v krvi ­ Pokles podílu krvinek ­ Alergická reakce ­ Zvracení ­ Častá řídká nebo tekutá stolice ­ Nevolnost ­ Sekrece z rány (vylučování tekutiny z rány vzniklé chirurgickým výkonem) ­ Zvýšení hladiny jaterních enzymů ­ Zežloutnutí kůže nebo bělma očí v důsledku onemocnění jater nebo krve

Vzácné (mohou se vyskytovat až u 1 člověka z 1 000): ­ Krvácení ­ Krvácení může nastat do mozku, z chirurgického řezu, z místa vstupu injekce nebo katétru do

žíly ­ Krví zbarvený výtok v místě vstupu katétru do žíly ­ Vykašlávání krve nebo krví zbarveného hlenu ­ Pokles počtu krevních destiček v krvi

­ Pokles počtu červených krvinek po operaci ­ Závažná alergická reakce projevující se dýchacími obtížemi nebo závratí ­ Závažná alergická reakce projevující se otokem obličeje nebo krku ­ Kožní vyrážka nápadná svědícími tmavočervenými vyvýšeninami kůže, způsobenými

alergickou reakcí ­ Náhlé kožní změny, které ovlivňují barvu a vzhled kůže ­ Svědění ­ Žaludeční vřed nebo vřed střeva (včetně jícnového vředu) ­ Zánět jícnu a žaludku ­ Zpětný průnik žaludeční šťávy do jícnu (reflux) ­ Bolest břicha nebo žaludku ­ Poruchy trávení ­ Potíže při polykání ­ Vylučování tekutiny z rány ­ Vylučování tekutiny z pooperační rány

Není známo (četnost výskytu nelze z dostupných údajů určit): ­ Potíže s dechem nebo sípání ­ Pokles počtu bílých krvinek (které pomáhají v boji s infekcemi) nebo dokonce jejich

nepřítomnost/nedostatek ­ Vypadávání vlasů Léčba krevních sraženin a předcházení opakovanému vzniku krevních sraženin u dětí Časté (mohou se vyskytovat až u 1 člověka z 10): ­ Pokles počtu červených krvinek v krvi ­ Pokles počtu krevních destiček v krvi ­ Kožní vyrážka nápadná svědícími tmavočervenými vyvýšeninami kůže, způsobenými

alergickou reakcí ­ Náhlé kožní změny, které ovlivňují barvu a vzhled kůže ­ Vznik krevního výronu ­ Krvácení z nosu ­ Zpětný průnik žaludeční šťávy do jícnu (reflux) ­ Zvracení ­ Nevolnost ­ Častá řídká nebo tekutá stolice ­ Poruchy trávení ­ Vypadávání vlasů ­ Zvýšení hladiny jaterních enzymů

Méně časté (mohou se vyskytovat až u 1 člověka ze 100): ­ Pokles počtu bílých krvinek (které pomáhají v boji s infekcemi) ­ Krvácení může nastat do žaludku nebo do střeva, z mozku, z konečníku, z penisu/pochvy nebo

z močových cest (včetně krve v moči, která zbarví moč do růžova či do červena) nebo pod kůži ­ Pokles množství hemoglobinu v krvi (látka obsažená v červených krvinkách) ­ Pokles podílu krvinek ­ Svědění ­ Vykašlávání krve nebo krví zbarveného hlenu ­ Bolest břicha nebo žaludku ­ Zánět jícnu a žaludku ­ Alergická reakce ­ Potíže při polykání ­ Zežloutnutí kůže nebo bělma očí v důsledku onemocnění jater nebo krve

Není známo (četnost výskytu nelze z dostupných údajů určit): ­ Nedostatek bílých krvinek (které pomáhají v boji s infekcemi) ­ Závažná alergická reakce projevující se dýchacími obtížemi nebo závratí

­ Závažná alergická reakce projevující se otokem obličeje nebo krku ­ Potíže s dechem nebo sípání ­ Krvácení ­ Krvácení může nastat do kloubu nebo při poranění, z chirurgického řezu, z místa vstupu injekce

nebo katétru do žíly ­ Krvácení může nastat z hemoroidů ­ Žaludeční vřed nebo vřed střeva (včetně jícnového vředu) ­ Neobvyklé hodnoty výsledků laboratorních testů jaterní funkce

Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Dabigatran etexilate Accord uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce, blistru a lahvičce za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Po prvním otevření se může lahvička používat po dobu až 60 dní. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co Dabigatran etexilate Accord obsahuje

• Léčivou látkou je dabigatran. Jedna tvrdá tobolka obsahuje 75 mg dabigatran-etexilátu (ve formě dabigatran-etexilát-mesilátu).
• Pomocnými látkami jsou kyselina vinná (E334), hypromelosa (E464), mastek (E553b), hyprolosa (E463), sodná sůl kroskarmelosy (E468) a magnesium-stearát (E572) (viz bod 2).
• Obal tobolky obsahuje oxid titaničitý (E171) a hypromelosu (E464).
• Černý potiskový inkoust obsahuje šelak (E904), propylenglykol (E1520), černý oxid železitý (E172) a hydroxid draselný (E525).

Jak Dabigatran etexilate Accord vypadá a co obsahuje toto balení Dabigatran etexilate Accord 75 mg jsou tvrdé tobolky o velikosti tobolky „2“ (o velikosti přibližně

• 18 x 6 mm) s bílým neprůhledným víčkem s černým potiskem „MD“ a bílým neprůhledným tělem s černým potiskem „75“, které obsahují směs bílých až světle žlutých pelet a světle žlutého granulátu.

Přípravek Dabigatran etexilate Accord 75 mg tvrdé tobolky je dodáván v baleních obsahujících OPA/Al/desikant PE-PET/Al/PE blistry obsahující 10, 30 a 60 tobolek v krabičce.

Přípravek Dabigatran etexilate Accord 75 mg tvrdé tobolky je dodáván v baleních obsahujících OPA/Al/desikant PE-PET/Al/PE perforované jednodávkové blistry obsahující 10 x 1, 30 x 1 nebo 60 x 1 tobolku v krabičce.

Přípravek Dabigatran etexilate Accord 75 mg tvrdé tobolky je dodáván v baleních obsahujících polypropylenovou lahvičku s dětským bezpečnostním uzávěrem obsahující 60 tobolek v krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est, 6a Planta, 08039 Barcelona, Španělsko

Výrobce

Accord Healthcare Polska Sp. z.o.o. ul.Lutomierska 50, 95-200, Pabianice, Polsko

Pharmadox Healthcare Limited KW20A Kordin Industrial Park, Paola PLA 3000, Malta

Accord Healthcare B.V. Winthontlaan 200, 3526 KV Utrecht, Nizozemsko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci: AT / BE / BG / CY / CZ / DE / DK / EE / FI / FR / HR / HU / IS / IT / LT / LV / LU / MT / NL / NO / PT / PL / RO / SE / SI / SK / UK(NI) / ES Accord Healthcare S.L.U. Tel: +34 93 301 00 64 Řecko Win Medica A.E. Tel: : +30 210 7488 821 Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

Příbalová informace: informace pro pacienta Dabigatran etexilate Accord 110 mg tvrdé tobolky dabigatran-etexilát

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
• Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je Dabigatran etexilate Accord a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Dabigatran etexilate Accord užívat
3. Jak se přípravek Dabigatran etexilate Accord užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Dabigatran etexilate Accord uchovávat
6. Obsah balení a další informace

1. Co je Dabigatran etexilate Accord a k čemu se používá

Dabigatran etexilate Accord obsahuje léčivou látku dabigatran-etexilát a patří do skupiny léků označovaných jako antikoagulancia. Účinkuje tak, že zablokuje látku, která se v těle účastní na tvorbě krevních sraženin.

Dabigatran etexilate Accord se používá u dospělých k:

• předcházení vzniku krevních sraženin v žilách po operativních náhradách kolenního nebo kyčelního kloubu.
• předcházení krevním sraženinám v mozku (cévní mozková příhoda) a jiných cévách v těle, pokud máte nepravidelný srdeční tep označovaný jako nevalvulární fibrilace síní a nejméně jeden další rizikový faktor.
• léčbě krevních sraženin v žilách nohou a plic a k předcházení opakovanému vzniku krevních sraženin v žilách nohou a plic.

Dabigatran etexilate Accord se používá u dětí k:

• léčbě krevních sraženin a k předcházení opakovanému vzniku krevních sraženin.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Dabigatran etexilate Accord užívat

Neužívejte přípravek Dabigatran etexilate Accord,

• jestliže jste alergický(á) na dabigatran-etexilát nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6)

• jestliže trpíte závažným snížením funkce ledvin

• jestliže v současnosti krvácíte

• jestliže máte onemocnění některého tělesného orgánu, které zvyšuje riziko závažného krvácení (např. žaludeční vřed, poranění nebo krvácení v mozku, nedávná operace mozku nebo očí)

• jestliže máte zvýšený sklon ke krvácení. Ten může být vrozený, neznámé příčiny nebo způsobený jinými léky

• jestliže užíváte léky zabraňující srážení krve (např. warfarin, rivaroxaban, apixaban nebo heparin), kromě přechodu na jinou antikoagulační léčbu, pokud máte žilní nebo tepenný katétr (hadičku), kterým je Vám podáván heparin k udržení průchodnosti těchto katétrů, nebo pokud se provádí výkon zvaný katetrizační ablace u fibrilace síní, který vrací Váš srdeční rytmus k normálu

• jestliže trpíte závažným snížením funkce jater nebo jaterním onemocněním, které by případně mohlo být příčinou úmrtí

• jestliže užíváte ústy ketokonazol nebo itrakonazol, léčivé přípravky k léčbě plísňových infekcí

• jestliže užíváte ústy cyklosporin, léčivý přípravek, který zabraňuje vzniku odmítavé reakce těla proti transplantovanému orgánu

• jestliže užíváte dronedaron, léčivý přípravek užívaný k léčbě abnormálního srdečního rytmu

• jestliže užíváte kombinovaný přípravek obsahující glekaprevir a pibrentasvir, antivirový přípravek používaný k léčbě hepatitidy C

• jestliže máte umělou srdeční chlopeň, která vyžaduje trvalé ředění krve. Upozornění a opatření

Před užitím přípravku Dabigatran etexilate Accord se poraďte se svým lékařem. Možná bude také třeba se během léčby tímto léčivým přípravkem poradit s lékařem v případě, že pocítíte příznaky nebo budete muset podstoupit chirurgický výkon.

Informujte svého lékaře o všech onemocněních, kterými trpíte nebo která jste prodělal(a), a to zejména o těch, která jsou uvedena v následujícím seznamu:

• jestliže máte zvýšené riziko krvácení, jako například:

• ▪ jestliže se u Vás v nedávné době objevilo krvácení

• ▪ jestliže jste během minulého měsíce podstoupil(a) biopsii (chirurgické vynětí tkáně)

• ▪ jestliže jste prodělal(a) těžké poranění (například zlomeninu kosti, poranění hlavy nebo jakékoli poranění vyžadující chirurgické ošetření)

• ▪ jestliže trpíte zánětem jícnu nebo žaludku

• ▪ jestliže máte problémy se zpětným pronikáním žaludeční šťávy do jícnu (tzv. reflux)

• ▪ jestliže užíváte léky, které mohou zvýšit riziko krvácení; viz část „Další léčivé přípravky a přípravek Dabigatran etexilate Accord“ níže

• ▪ jestliže užíváte protizánětlivé léky, jako je diklofenak, ibuprofen, piroxikam

• ▪ jestliže trpíte bakteriální endokarditidou (infekcí srdeční výstelky)

• ▪ jestliže máte sníženou funkci ledvin nebo trpíte dehydratací (příznaky zahrnují pocit žízně a snížené množství tmavě zbarvené (koncentrované)/zpěněné moči)

• ▪ jestliže je Vám více než 75 let

• ▪ jestliže jste dospělý pacient a Vaše tělesná hmotnost je 50 kg nebo méně

• ▪ pouze při použití u dětí: jestliže má dítě infekci v mozku nebo v okolních tkáních.

• jestliže jste prodělal(a) srdeční příhodu (infarkt myokardu) nebo u Vás byl diagnostikován stav, který zvyšuje riziko vzniku srdeční příhody.

• jestliže máte onemocnění jater, které způsobuje změny výsledků krevních testů. Užívání tohoto léčivého přípravku není v tomto případě doporučeno.

Zvláštní opatrnost při užívání přípravku Dabigatran etexilate Accord

• jestliže musíte podstoupit operaci: V tomto případě budete muset přípravek Dabigatran etexilate Accord dočasně vysadit z důvodu zvýšeného rizika krvácení během operace a krátce po ní. Je velmi důležité, abyste užíval(a)

• přípravek Dabigatran etexilate Accord před operací a po operaci přesně v době, kdy Vám to řekl Váš lékař.

• pokud operace zahrnuje zavedení katétru nebo podání injekce do páteře (např. pro epidurální nebo spinální anestezii nebo snížení bolesti):

• ▪ je velmi důležité, abyste užíval(a) přípravek Dabigatran etexilate Accord před operací a po operaci přesně v době, kdy Vám to řekl Váš lékař.

• ▪ informujte ihned svého lékaře, pokud se u Vás po ukončení anestezie objeví necitlivost nebo slabost dolních končetin nebo problémy se střevem nebo močovým měchýřem, jelikož je nutná neodkladná péče.

• při pádu nebo zranění v průběhu léčby, zejména pokud se uhodíte do hlavy, vyhledejte okamžitě lékaře. Možná budete muset být lékařem vyšetřen(a), protože můžete mít zvýšené riziko krvácení.

• jestliže víte, že máte onemocnění zvané antifosfolipidový syndrom (poruchu imunitního systému, která způsobuje zvýšené riziko tvorby krevních sraženin), sdělte to svému lékaři, který rozhodne, zda bude nutné léčbu změnit.

Další léčivé přípravky a přípravek Dabigatran etexilate Accord

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat. Zvláště je třeba, abyste informoval(a) svého lékaře před užitím přípravku Dabigatran etexilate Accord, pokud užíváte některý z níže uvedených léků:

• léčivé přípravky ke snížení srážlivosti krve (např. warfarin, fenprokumon, acenokumarol, heparin, klopidogrel, prasugrel, tikagrelor, rivaroxaban, kyselina acetylsalicylová)
• léčivé přípravky k léčbě plísňových infekcí (např. ketokonazol, itrakonazol), pokud nejsou aplikovány pouze na kůži
• léčivé přípravky k léčbě poruch srdečního rytmu (např. amiodaron, dronedaron, chinidin, verapamil) Pokud užíváte léčivé přípravky obsahující amiodaron, chinidin nebo verapamil, lékař Vám může říci, abyste užíval(a) sníženou dávku přípravku Dabigatran etexilate Accord podle typu onemocnění, pro které Vám je předepsán. Viz bod 3.
• léčivé přípravky, které zabraňují vzniku odmítavé reakce těla proti transplantovanému orgánu (například takrolimus, cyklosporin)
• kombinovaný přípravek obsahující glekaprevir a pibrentasvir (antivirový přípravek používaný k léčbě hepatitidy C)
• protizánětlivé léčivé přípravky a léčivé přípravky proti bolesti (např. kyselina acetylsalicylová, ibuprofen, diklofenak)
• třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum), rostlinný přípravek k léčbě deprese
• léčivé přípravky k léčbě deprese, které se nazývají selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu nebo selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu
• rifampicin nebo klarithromycin (dvě antibiotika)
• protivirové léčivé přípravky k léčbě AIDS (např. ritonavir)
• určité léčivé přípravky k léčbě epilepsie (např. karbamazepin, fenytoin) Těhotenství a kojení

Vliv přípravku Dabigatran etexilate Accord na těhotenství a nenarozené dítě není znám. V těhotenství nemáte tento léčivý přípravek užívat, pokud Vám lékař nesdělí, že je to bezpečné. Ženy v plodném věku se během léčby přípravkem Dabigatran etexilate Accord mají vyhnout otěhotnění.

Během léčby přípravkem Dabigatran etexilate Accord nemáte kojit. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Přípravek Dabigatran etexilate Accord nemá žádné známé účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Dabigatran etexilate Accord obsahuje sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tobolce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

3. Jak se přípravek Dabigatran etexilate Accord užívá

Tvrdé tobolky přípravku Dabigatran etexilate Accord lze použít u dospělých a u dětí starších než 12 let, které jsou schopné spolknout tobolky vcelku. K léčbě dětí mladších než 12 let, které jsou již schopné polykat měkkou stravu, jsou k dispozici jiné lékové formy vhodné pro tuto věkovou kategorii.

• Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem.

Užívejte přípravek Dabigatran etexilate Accord tak, jak Vám doporučil lékař, při následujících onemocněních:

Předcházení vzniku krevních sraženin po operativních náhradách kolenního nebo kyčelního kloubu Doporučená dávka je 220 mg jednou denně (užívá se ve formě 2 tobolek o síle 110 mg). Jestliže máte sníženou funkci ledvin na méně než polovinu nebo pokud je Vám 75 let nebo více, doporučená dávka je 150 mg jednou denně (ve formě 2 tobolek o síle 75 mg). Pokud užíváte léčivé přípravky obsahující amiodaron, chinidin nebo verapamil, doporučená dávka je 150 mg jednou denně (ve formě 2 tobolek o síle 75 mg). Pokud užíváte léčivé přípravky obsahující verapamil a máte sníženou funkci ledvin na méně než polovinu, je třeba dávku přípravku Dabigatran etexilate Accord snížit na 75 mg, protože u Vás může být zvýšené riziko krvácení.

• U obou typů operace nesmí být léčba zahájena, jestliže dochází ke krvácení v místě operace. Jestliže léčbu nelze zahájit dříve než následující den po operaci, dávkování je třeba zahájit 2 tobolkami jednou denně. Po operaci s náhradou kolenního kloubu

Léčbu přípravkem Dabigatran etexilate Accord máte zahájit během 1-4 hodin po skončení operace užitím jedné tobolky. Poté je třeba pokračovat 2 tobolkami jednou denně po celkovou dobu 10 dní.

Po operaci s náhradou kyčelního kloubu

Léčbu přípravkem Dabigatran etexilate Accord máte zahájit během 1-4 hodin po skončení operace užitím jedné tobolky. Poté je třeba pokračovat 2 tobolkami jednou denně po celkovou dobu 28-35 dní.

Předcházení ucpání cévy v mozku nebo jiné cévy v těle krevní sraženinou vzniklou při abnormálním srdečním rytmu a léčba krevních sraženin v žilách nohou a plic včetně předcházení opakovanému vzniku krevních sraženin v žilách nohou a plic

Doporučená dávka je 300 mg užívaná ve formě jedné tobolky o síle 150 mg dvakrát denně. Jestliže je Vám 80 let nebo více, je doporučená dávka 220 mg užívaná ve formě jedné tobolky o síle 110 mg dvakrát denně.

Pokud užíváte léčivé přípravky obsahující verapamil, je třeba dávku přípravku Dabigatran etexilate Accord snížit na 220 mg užívaných dvakrát denně ve formě jedné tobolky o síle 110 mg, protože

• u Vás může být zvýšené riziko krvácení.

Jestliže je u Vás případné vyšší riziko krvácení, může se Váš lékař rozhodnout předepsat Vám dávku 220 mg užívanou ve formě jedné tobolky o síle 110 mg dvakrát denně.

Tento léčivý přípravek můžete dále užívat, pokud má být Váš srdeční rytmus vrácen k normálu výkonem zvaným kardioverze. Užívejte přípravek Dabigatran etexilate Accord podle pokynů svého lékaře.

Pokud Vám byl do cévy výkonem zvaným perkutánní koronární intervence se zavedením stentu zaveden zdravotnický prostředek (stent) k udržení průchodnosti cévy, můžete být dále léčen(a) přípravkem Dabigatran etexilate Accord, až si Váš lékař ověří, že bylo dosaženo normální kontroly srážení krve. Užívejte přípravek Dabigatran etexilate Accord podle pokynů svého lékaře.

Léčba krevních sraženin a předcházení opakovanému vzniku krevních sraženin u dětí Přípravek Dabigatran etexilate Accord se má užívat dvakrát denně, jedna dávka ráno a jedna dávka večer, každý den přibližně ve stejnou dobu. Interval mezi dávkami má být co nejbližší 12 hodinám.

Doporučená dávka závisí na tělesné hmotnosti a věku. Správnou dávku Vám doporučí lékař. V průběhu léčby Vám lékař může dávku upravit. Užívejte dále všechny ostatní léky, pokud Vám lékař neřekne, že některé máte přestat užívat.

V tabulce č. 1 jsou uvedeny jednotlivé a celkové dávky přípravku Dabigatran etexilate Accord

• v miligramech (mg). Dávky závisí na tělesné hmotnosti v kilogramech (kg) a věku pacienta v rocích: Tabulka č. 1: Tabulka dávkování pro Dabigatran etexilate Accord tobolky

Jednotlivé dávky vyžadující kombinaci více než jedné tobolky: 300 mg: dvě 150mg tobolky nebo

čtyři 75mg tobolky 260 mg: jedna 110mg plus jedna 150mg tobolka nebo

jedna 110mg plus dvě 75mg tobolky 220 mg: dvě 110mg tobolky 185 mg: jedna 75mg plus jedna 110mg tobolka 150 mg: jedna 150mg tobolka nebo dvě 75mg tobolky

Jak se přípravek Dabigatran etexilate Accord užívá

Přípravek Dabigatran etexilate Accord může být užíván s jídlem nebo bez jídla. Tobolku je třeba spolknout celou a zapít sklenicí vody, aby se zajistil přesun tobolky do žaludku. Tobolku nelámejte, nekousejte ani nevysypávejte obsah tobolky, protože se tím může zvýšit riziko krvácení.

Změna antikoagulační léčby Neměňte svou antikoagulační léčbu bez příslušných pokynů lékaře. Jestliže jste užil(a) více přípravku Dabigatran etexilate Accord, než jste měl(a)

Příliš velká dávka tohoto léčivého přípravku zvyšuje riziko krvácení. Kontaktujte ihned svého lékaře, pokud jste užil(a) příliš mnoho tobolek. K dispozici jsou specifické možnosti léčby.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Dabigatran etexilate Accord

Předcházení vzniku krevních sraženin po operativních náhradách kolenního nebo kyčelního kloubu Pokračujte v užívání zbývajících denních dávek přípravku Dabigatran etexilate Accord další den ve stejnou denní dobu. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku.

Použití u dospělých: Předcházení ucpání cévy v mozku nebo jiné cévy v těle krevní sraženinou vzniklou při abnormálním srdečním rytmu a léčba krevních sraženin v žilách nohou a plic včetně předcházení opakovanému vzniku krevních sraženin v žilách nohou a plic Použití u dětí: Léčba krevních sraženin a předcházení opakovanému vzniku krevních sraženin Zapomenutou dávku lze užít ještě do 6 hodin před následující řádnou dávkou. Zapomenutou dávku je nutno zcela vynechat, pokud zbývající čas do další řádné dávky je kratší než

• 6 hodin. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku. Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Dabigatran etexilate Accord

• Užívejte přípravek Dabigatran etexilate Accord přesně tak, jak Vám byl předepsán. Neukončujte užívání tohoto léčivého přípravku bez předchozí porady se svým lékařem, protože by mohlo být vyšší riziko vzniku krevní sraženiny, pokud léčbu ukončíte předčasně. Pokud se u Vás objeví po užití přípravku Dabigatran etexilate Accord poruchy trávení, kontaktujte svého lékaře.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Dabigatran etexilate Accord ovlivňuje srážení krve, a proto většina nežádoucích účinků souvisí s příznaky, jako jsou podlitiny nebo krvácení. Může se vyskytnout závažné nebo významné krvácení, které představuje nejzávažnější nežádoucí účinek, a bez ohledu na místo, kde k němu došlo, může toto krvácení vést k poškození zdraví, ohrožení na životě nebo dokonce k úmrtí. V některých případech tato krvácení nemusí být zjevná.

Jestliže zaznamenáte jakékoli krvácení, které samo nepřestane, nebo pokud zaznamenáte známky rozsáhlého krvácení (výjimečná slabost, únava, bledost, závrať, bolest hlavy nebo nevysvětlitelný otok), ihned informujte lékaře. Váš lékař může rozhodnout o podrobnějším sledování nebo změnit Vaši léčbu.

Informujte ihned svého lékaře, pokud se u Vás objeví závažná alergická reakce projevující se dýchacími obtížemi nebo závratí.

Možné nežádoucí účinky uvedené níže jsou seskupeny podle toho, s jakou pravděpodobností nastávají. Předcházení vzniku krevních sraženin po operativních náhradách kolenního nebo kyčelního kloubu Časté (mohou se vyskytovat až u 1 člověka z 10): ­ Pokles množství hemoglobinu v krvi (látka obsažená v červených krvinkách) ­ Neobvyklé hodnoty výsledků laboratorních testů jaterní funkce Méně časté (mohou se vyskytovat až u 1 člověka ze 100): ­ Krvácení může nastat z nosu, do žaludku nebo do střeva, z penisu/pochvy nebo z močových cest

(včetně krve v moči, která zbarví moč do růžova či do červena), z hemoroidů, z konečníku, pod kůži, do kloubu, při poranění nebo po něm nebo po operaci

­ Vznik krevního výronu nebo modřiny po operaci ­ Přítomnost krve ve stolici zjištěná laboratorním testem ­ Pokles počtu červených krvinek v krvi ­ Pokles podílu krvinek ­ Alergická reakce ­ Zvracení ­ Častá řídká nebo tekutá stolice ­ Nevolnost ­ Sekrece z rány (vylučování tekutiny z rány vzniklé chirurgickým výkonem) ­ Zvýšení hladiny jaterních enzymů ­ Zežloutnutí kůže nebo bělma očí v důsledku onemocnění jater nebo krve

Vzácné (mohou se vyskytovat až u 1 člověka z 1 000): ­ Krvácení ­ Krvácení může nastat do mozku, z chirurgického řezu, z místa vstupu injekce nebo katétru do

žíly ­ Krví zbarvený výtok v místě vstupu katétru do žíly ­ Vykašlávání krve nebo krví zbarveného hlenu ­ Pokles počtu krevních destiček v krvi ­ Pokles počtu červených krvinek po operaci ­ Závažná alergická reakce projevující se dýchacími obtížemi nebo závratí ­ Závažná alergická reakce projevující se otokem obličeje nebo krku ­ Kožní vyrážka nápadná svědícími tmavočervenými vyvýšeninami kůže, způsobenými

alergickou reakcí ­ Náhlé kožní změny, které ovlivňují barvu a vzhled kůže ­ Svědění ­ Žaludeční vřed nebo vřed střeva (včetně jícnového vředu) ­ Zánět jícnu a žaludku ­ Zpětný průnik žaludeční šťávy do jícnu (reflux) ­ Bolest břicha nebo žaludku ­ Poruchy trávení ­ Potíže při polykání ­ Vylučování tekutiny z rány ­ Vylučování tekutiny z pooperační rány

Není známo (četnost výskytu nelze z dostupných údajů určit): ­ Potíže s dechem nebo sípání ­ Pokles počtu bílých krvinek (které pomáhají v boji s infekcemi) nebo dokonce jejich

nepřítomnost/nedostatek ­ Vypadávání vlasů

Předcházení ucpání cévy v mozku nebo jiné cévy v těle krevní sraženinou vzniklou při abnormálním srdečním rytmu

Časté (mohou se vyskytovat až u 1 člověka z 10): ­ Krvácení může nastat z nosu, do žaludku nebo do střeva, z penisu/pochvy nebo z močových cest

(včetně krve v moči, která zbarví moč do růžova či do červena) nebo pod kůži ­ Pokles počtu červených krvinek v krvi ­ Bolest břicha nebo žaludku ­ Poruchy trávení ­ Častá řídká nebo tekutá stolice ­ Nevolnost

Méně časté (mohou se vyskytovat až u 1 člověka ze 100): ­ Krvácení ­ Krvácení může nastat z hemoroidů, z konečníku nebo do mozku ­ Vznik krevního výronu ­ Vykašlávání krve nebo krví zbarveného hlenu ­ Pokles počtu krevních destiček v krvi ­ Pokles množství hemoglobinu v krvi (látka obsažená v červených krvinkách) ­ Alergická reakce ­ Náhlé kožní změny, které ovlivňují barvu a vzhled kůže ­ Svědění ­ Žaludeční vřed nebo vřed střeva (včetně jícnového vředu) ­ Zánět jícnu a žaludku ­ Zpětný průnik žaludeční šťávy do jícnu (reflux) ­ Zvracení ­ Potíže při polykání ­ Neobvyklé hodnoty výsledků laboratorních testů jaterní funkce

Vzácné (mohou se vyskytovat až u 1 člověka z 1 000): ­ Krvácení může nastat do kloubu, z chirurgického řezu, při poranění, z místa vstupu injekce nebo

katétru do žíly ­ Závažná alergická reakce projevující se dýchacími obtížemi nebo závratí ­ Závažná alergická reakce projevující se otokem obličeje nebo krku ­ Kožní vyrážka nápadná svědícími tmavočervenými vyvýšeninami kůže, způsobenými

alergickou reakcí ­ Pokles podílu krvinek ­ Zvýšení hladiny jaterních enzymů ­ Zežloutnutí kůže nebo bělma očí v důsledku onemocnění jater nebo krve

Není známo (četnost výskytu nelze z dostupných údajů určit): ­ Potíže s dechem nebo sípání ­ Pokles počtu bílých krvinek (které pomáhají v boji s infekcemi) nebo dokonce jejich

nepřítomnost/nedostatek ­ Vypadávání vlasů

• V klinickém hodnocení byl výskyt srdečních infarktů u přípravku Dabigatran etexilate Accord početně vyšší než u warfarinu. Celkový výskyt byl nízký.

Léčba krevních sraženin v žilách nohou a plic včetně předcházení opakovanému vzniku krevních sraženin v žilách nohou a/nebo plic

Časté (mohou se vyskytovat až u 1 člověka z 10): ­ Krvácení může nastat z nosu, do žaludku nebo do střeva, z konečníku, z penisu/pochvy nebo

z močových cest (včetně krve v moči, která zbarví moč do růžova či do červena) nebo pod kůži ­ Poruchy trávení

Méně časté (mohou se vyskytovat až u 1 člověka ze 100): ­ Krvácení ­ Krvácení může nastat do kloubu nebo po poranění ­ Krvácení může nastat z hemoroidů ­ Pokles počtu červených krvinek v krvi ­ Vznik krevního výronu ­ Vykašlávání krve nebo krví zbarveného hlenu ­ Alergická reakce ­ Náhlé kožní změny, které ovlivňují barvu a vzhled kůže ­ Svědění ­ Žaludeční vřed nebo vřed střeva (včetně jícnového vředu) ­ Zánět jícnu a žaludku ­ Zpětný průnik žaludeční šťávy do jícnu (reflux) ­ Nevolnost ­ Zvracení ­ Bolest břicha nebo žaludku ­ Častá řídká nebo tekutá stolice ­ Neobvyklé hodnoty výsledků laboratorních testů jaterní funkce ­ Zvýšení hladiny jaterních enzymů

Vzácné (mohou se vyskytovat až u 1 člověka z 1 000): ­ Krvácení může nastat z chirurgického řezu, z místa vstupu injekce nebo katétru do žíly nebo

může jít o krvácení do mozku ­ Pokles počtu krevních destiček v krvi ­ Závažná alergická reakce projevující se dýchacími obtížemi nebo závratí ­ Závažná alergická reakce projevující se otokem obličeje nebo krku ­ Kožní vyrážka nápadná svědícími tmavočervenými vyvýšeninami kůže, způsobenými

alergickou reakcí ­ Potíže při polykání Není známo (četnost výskytu nelze z dostupných údajů určit): ­ Potíže s dechem nebo sípání ­ Pokles množství hemoglobinu v krvi (látka obsažená v červených krvinkách) ­ Pokles podílu krvinek ­ Pokles počtu bílých krvinek (které pomáhají v boji s infekcemi) nebo dokonce jejich

nepřítomnost/nedostatek ­ Zežloutnutí kůže nebo bělma očí v důsledku onemocnění jater nebo krve ­ Vypadávání vlasů

• V programu klinického hodnocení byl výskyt srdečních infarktů u přípravku Dabigatran etexilate Accord vyšší než u warfarinu. Celkový výskyt byl nízký. U pacientů léčených dabigatranem nebyl pozorován žádný rozdíl ve výskytu srdečních infarktů ve srovnání s pacienty léčenými placebem. Léčba krevních sraženin a předcházení opakovanému vzniku krevních sraženin u dětí

Časté (mohou se vyskytovat až u 1 člověka z 10): ­ Pokles počtu červených krvinek v krvi ­ Pokles počtu krevních destiček v krvi ­ Kožní vyrážka nápadná svědícími tmavočervenými vyvýšeninami kůže, způsobenými

alergickou reakcí ­ Náhlé kožní změny, které ovlivňují barvu a vzhled kůže ­ Vznik krevního výronu ­ Krvácení z nosu ­ Zpětný průnik žaludeční šťávy do jícnu (reflux) ­ Zvracení ­ Nevolnost ­ Častá řídká nebo tekutá stolice

­ Poruchy trávení ­ Vypadávání vlasů ­ Zvýšení hladiny jaterních enzymů

Méně časté (mohou se vyskytovat až u 1 člověka ze 100): ­ Pokles počtu bílých krvinek (které pomáhají v boji s infekcemi) ­ Krvácení může nastat do žaludku nebo do střeva, z mozku, z konečníku, z penisu/pochvy nebo

z močových cest (včetně krve v moči, která zbarví moč do růžova či do červena) nebo pod kůži ­ Pokles množství hemoglobinu v krvi (látka obsažená v červených krvinkách) ­ Pokles podílu krvinek ­ Svědění ­ Vykašlávání krve nebo krví zbarveného hlenu ­ Bolest břicha nebo žaludku ­ Zánět jícnu a žaludku ­ Alergická reakce ­ Potíže při polykání ­ Zežloutnutí kůže nebo bělma očí v důsledku onemocnění jater nebo krve

Není známo (četnost výskytu nelze z dostupných údajů určit): ­ Nedostatek bílých krvinek (které pomáhají v boji s infekcemi) ­ Závažná alergická reakce projevující se dýchacími obtížemi nebo závratí ­ Závažná alergická reakce projevující se otokem obličeje nebo krku ­ Potíže s dechem nebo sípání ­ Krvácení ­ Krvácení může nastat do kloubu nebo při poranění, z chirurgického řezu, z místa vstupu injekce

nebo katétru do žíly ­ Krvácení může nastat z hemoroidů ­ Žaludeční vřed nebo vřed střeva (včetně jícnového vředu) ­ Neobvyklé hodnoty výsledků laboratorních testů jaterní funkce

Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Dabigatran etexilate Accord uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce, blistru a lahvičce za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce. Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Po prvním otevření se může lahvička používat po dobu až 60 dní. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co Dabigatran etexilate Accord obsahuje

• Léčivou látkou je dabigatran. Jedna tvrdá tobolka obsahuje 110 mg dabigatran-etexilátu (ve formě dabigatran-etexilát-mesilátu).
• Pomocnými látkami jsou kyselina vinná (E334), hypromelosa (E464), mastek (E553b), hyprolosa (E463), sodná sůl kroskarmelosy (E468) a magnesium-stearát (E572) (viz bod 2).
• Obal tobolky obsahuje oxid titaničitý (E171) a hypromelosu (E464).
• Černý potiskový inkoust obsahuje šelak (E904), propylenglykol (E1520), černý oxid železitý (E172) a hydroxid draselný (E525).

Jak Dabigatran etexilate Accord vypadá a co obsahuje toto balení Dabigatran etexilate Accord 110 mg jsou tvrdé tobolky o velikosti tobolky „1“ (o velikosti přibližně

• 19 x 7 mm) s bílým neprůhledným víčkem s černým potiskem „MD“ a bílým neprůhledným tělem s černým potiskem „110“, které obsahují směs bílých až světle žlutých pelet a světle žlutého granulátu.

Přípravek Dabigatran etexilate Accord 110 mg tvrdé tobolky je dodáván v baleních obsahujících OPA/Al/desikant PE-PET/Al/PE perforované blistry obsahující 10, 30, 60, 100 a 180 tobolek

• v krabičce.

Přípravek Dabigatran etexilate Accord 110 mg tvrdé tobolky je dodáván v baleních obsahujících OPA/Al/desikant PE-PET/Al/PE perforované jednodávkové blistry obsahující 10 x 1, 30 x 1, 60 x 1, 100 x 1 nebo 180 x 1 tobolku v krabičce.

Přípravek Dabigatran etexilate Accord 110 mg tvrdé tobolky je dodáván v baleních obsahujících polypropylenovou lahvičku s dětským bezpečnostním uzávěrem obsahující 60 tobolek v krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est, 6a Planta, 08039 Barcelona, Španělsko

Výrobce

Accord Healthcare Polska Sp. z.o.o. ul.Lutomierska 50, 95-200, Pabianice, Polsko

Pharmadox Healthcare Limited KW20A Kordin Industrial Park, Paola PLA 3000, Malta

Accord Healthcare B.V. Winthontlaan 200, 3526 KV Utrecht, Nizozemsko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci: AT / BE / BG / CY / CZ / DE / DK / EE / FI / FR / HR / HU / IS / IT / LT / LV / LU / MT / NL / NO / PT / PL / RO / SE / SI / SK / UK(NI) / ES Accord Healthcare S.L.U. Tel: +34 93 301 00 64 Řecko Win Medica Pharmaceutical S.A. Tel: : +30 210 7488 821 Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

Příbalová informace: informace pro pacienta Dabigatran etexilate Accord 150 mg tvrdé tobolky dabigatran-etexilát

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
• Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je Dabigatran etexilate Accord a k čemu se používá

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Dabigatran etexilate Accord užívat

3. Jak se přípravek Dabigatran etexilate Accord užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Dabigatran etexilate Accord uchovávat
6. Obsah balení a další informace

1. Co je Dabigatran etexilate Accord a k čemu se používá

Dabigatran etexilate Accord obsahuje léčivou látku dabigatran-etexilát a patří do skupiny léků označovaných jako antikoagulancia. Účinkuje tak, že zablokuje látku, která se v těle účastní na tvorbě krevních sraženin.

Dabigatran etexilate Accord se používá u dospělých k:

• předcházení krevním sraženinám v mozku (cévní mozková příhoda) a jiných cévách v těle, pokud máte nepravidelný srdeční tep označovaný jako nevalvulární fibrilace síní a nejméně jeden další rizikový faktor.
• léčbě krevních sraženin v žilách nohou a plic a k předcházení opakovanému vzniku krevních sraženin v žilách nohou a plic.

Dabigatran etexilate Accord se používá u dětí k:

• léčbě krevních sraženin a k předcházení opakovanému vzniku krevních sraženin.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Dabigatran etexilate Accord užívat

Neužívejte přípravek Dabigatran etexilate Accord,

• jestliže jste alergický(á) na dabigatran-etexilát nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6)

• jestliže trpíte závažným snížením funkce ledvin

• jestliže v současnosti krvácíte

• jestliže máte onemocnění některého tělesného orgánu, které zvyšuje riziko závažného krvácení (např. žaludeční vřed, poranění nebo krvácení v mozku, nedávná operace mozku nebo očí)

• jestliže máte zvýšený sklon ke krvácení. Ten může být vrozený, neznámé příčiny nebo způsobený jinými léky

• jestliže užíváte léky zabraňující srážení krve (např. warfarin, rivaroxaban, apixaban nebo heparin), kromě přechodu na jinou antikoagulační léčbu, pokud máte žilní nebo tepenný katétr (hadičku), kterým je Vám podáván heparin k udržení průchodnosti těchto katétrů, nebo pokud se provádí výkon zvaný katetrizační ablace u fibrilace síní, který vrací Váš srdeční rytmus k normálu

• jestliže trpíte závažným snížením funkce jater nebo jaterním onemocněním, které by případně mohlo být příčinou úmrtí

• jestliže užíváte ústy ketokonazol nebo itrakonazol, léčivé přípravky k léčbě plísňových infekcí

• jestliže užíváte ústy cyklosporin, léčivý přípravek, který zabraňuje vzniku odmítavé reakce těla proti transplantovanému orgánu

• jestliže užíváte dronedaron, léčivý přípravek užívaný k léčbě abnormálního srdečního rytmu

• jestliže užíváte kombinovaný přípravek obsahující glekaprevir a pibrentasvir, antivirový přípravek používaný k léčbě hepatitidy C

• jestliže máte umělou srdeční chlopeň, která vyžaduje trvalé ředění krve. Upozornění a opatření

Před užitím přípravku Dabigatran etexilate Accord se poraďte se svým lékařem. Možná bude také třeba se během léčby tímto léčivým přípravkem poradit s lékařem v případě, že pocítíte příznaky nebo budete muset podstoupit chirurgický výkon.

Informujte svého lékaře o všech onemocněních, kterými trpíte nebo která jste prodělal(a), a to zejména o těch, která jsou uvedena v následujícím seznamu:

• jestliže máte zvýšené riziko krvácení, jako například:

• ▪ jestliže se u Vás v nedávné době objevilo krvácení

• ▪ jestliže jste během minulého měsíce podstoupil(a) biopsii (chirurgické vynětí tkáně)

• ▪ jestliže jste prodělal(a) těžké poranění (například zlomeninu kosti, poranění hlavy nebo jakékoli poranění vyžadující chirurgické ošetření)

• ▪ jestliže trpíte zánětem jícnu nebo žaludku

• ▪ jestliže máte problémy se zpětným pronikáním žaludeční šťávy do jícnu (tzv. reflux)

• ▪ jestliže užíváte léky, které mohou zvýšit riziko krvácení; viz část „Další léčivé přípravky a přípravek Dabigatran etexilate Accord“ níže

• ▪ jestliže užíváte protizánětlivé léky, jako je diklofenak, ibuprofen, piroxikam

• ▪ jestliže trpíte bakteriální endokarditidou (infekcí srdeční výstelky)

• ▪ jestliže máte sníženou funkci ledvin nebo trpíte dehydratací (příznaky zahrnují pocit žízně a snížené množství tmavě zbarvené (koncentrované)/zpěněné moči)

• ▪ jestliže je Vám více než 75 let

• ▪ jestliže jste dospělý pacient a Vaše tělesná hmotnost je 50 kg nebo méně

• ▪ pouze při použití u dětí: jestliže má dítě infekci v mozku nebo v okolních tkáních.

• jestliže jste prodělal(a) srdeční příhodu (infarkt myokardu) nebo u Vás byl diagnostikován stav, který zvyšuje riziko vzniku srdeční příhody.

• jestliže máte onemocnění jater, které způsobuje změny výsledků krevních testů. Užívání tohoto léčivého přípravku není v tomto případě doporučeno.

Zvláštní opatrnost při užívání přípravku Dabigatran etexilate Accord

• jestliže musíte podstoupit operaci: V tomto případě budete muset přípravek Dabigatran etexilate Accord dočasně vysadit z důvodu zvýšeného rizika krvácení během operace a krátce po ní. Je velmi důležité, abyste užíval(a) přípravek Dabigatran etexilate Accord před operací a po operaci přesně v době, kdy Vám to řekl Váš lékař.

• pokud operace zahrnuje zavedení katétru nebo podání injekce do páteře (např. pro epidurální nebo spinální anestezii nebo snížení bolesti):

• ▪ je velmi důležité, abyste užíval(a) přípravek Dabigatran etexilate Accord před operací a po operaci přesně v době, kdy Vám to řekl Váš lékař.

• ▪ informujte ihned svého lékaře, pokud se u Vás po ukončení anestezie objeví necitlivost nebo slabost dolních končetin nebo problémy se střevem nebo močovým měchýřem, jelikož je nutná neodkladná péče.

• při pádu nebo zranění v průběhu léčby, zejména pokud se uhodíte do hlavy, vyhledejte okamžitě lékaře. Možná budete muset být lékařem vyšetřen(a), protože můžete mít zvýšené riziko krvácení.

• jestliže víte, že máte onemocnění zvané antifosfolipidový syndrom (poruchu imunitního systému, která způsobuje zvýšené riziko tvorby krevních sraženin), sdělte to svému lékaři, který rozhodne, zda bude nutné léčbu změnit.

Další léčivé přípravky a přípravek Dabigatran etexilate Accord

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat. Zvláště je třeba, abyste informoval(a) svého lékaře před užitím přípravku Dabigatran etexilate Accord, pokud užíváte některý z níže uvedených léků:

• léčivé přípravky ke snížení srážlivosti krve (např. warfarin, fenprokumon, acenokumarol, heparin, klopidogrel, prasugrel, tikagrelor, rivaroxaban, kyselina acetylsalicylová)
• léčivé přípravky k léčbě plísňových infekcí (např. ketokonazol, itrakonazol), pokud nejsou aplikovány pouze na kůži
• léčivé přípravky k léčbě poruch srdečního rytmu (např. amiodaron, dronedaron, chinidin, verapamil) Pokud užíváte léčivé přípravky obsahující verapamil, lékař Vám může říci, abyste užíval(a) sníženou dávku přípravku Dabigatran etexilate Accord podle typu onemocnění, pro které Vám je předepsán. Viz bod 3.
• léčivé přípravky, které zabraňují vzniku odmítavé reakce těla proti transplantovanému orgánu (například takrolimus, cyklosporin)
• kombinovaný přípravek obsahující glekaprevir a pibrentasvir (antivirový přípravek používaný k léčbě hepatitidy C)
• protizánětlivé léčivé přípravky a léčivé přípravky proti bolesti (např. kyselina acetylsalicylová, ibuprofen, diklofenak)
• třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum), rostlinný přípravek k léčbě deprese
• léčivé přípravky k léčbě deprese, které se nazývají selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu nebo selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu
• rifampicin nebo klarithromycin (dvě antibiotika)
• protivirové léčivé přípravky k léčbě AIDS (např. ritonavir)
• určité léčivé přípravky k léčbě epilepsie (např. karbamazepin, fenytoin) Těhotenství a kojení

Vliv přípravku Dabigatran etexilate Accord na těhotenství a nenarozené dítě není znám. V těhotenství nemáte tento léčivý přípravek užívat, pokud Vám lékař nesdělí, že je to bezpečné. Ženy v plodném věku se během léčby přípravkem Dabigatran etexilate Accord mají vyhnout otěhotnění.

Během léčby přípravkem Dabigatran etexilate Accord nemáte kojit. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Přípravek Dabigatran etexilate Accord nemá žádné známé účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Dabigatran etexilate Accord obsahuje sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tobolce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

3. Jak se přípravek Dabigatran etexilate Accord užívá

Tvrdé tobolky přípravku Dabigatran etexilate Accord lze použít u dospělých a u dětí starších než 8 let, které jsou schopné spolknout tobolky vcelku. K léčbě dětí mladších než 12 let, které jsou již schopné polykat měkkou stravu, jsou k dispozici jiné lékové formy vhodné pro tuto věkovou kategorii.

• Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem.

Užívejte přípravek Dabigatran etexilate Accord tak, jak Vám doporučil lékař, při následujících onemocněních:

Předcházení ucpání cévy v mozku nebo jiné cévy v těle krevní sraženinou vzniklou při abnormálním srdečním rytmu a léčba krevních sraženin v žilách nohou a plic včetně předcházení opakovanému vzniku krevních sraženin v žilách nohou a plic

Doporučená dávka je 300 mg užívaná ve formě jedné tobolky o síle 150 mg dvakrát denně. Jestliže je Vám 80 let nebo více, je doporučená dávka 220 mg užívaná ve formě jedné tobolky o síle 110 mg dvakrát denně.

Pokud užíváte léčivé přípravky obsahující verapamil, je třeba dávku přípravku Dabigatran etexilate Accord snížit na 220 mg užívaných dvakrát denně ve formě jedné tobolky o síle 110 mg, protože u Vás může být zvýšené riziko krvácení.

Jestliže je u Vás případné vyšší riziko krvácení, může se Váš lékař rozhodnout předepsat Vám dávku 220 mg užívanou ve formě jedné tobolky o síle 110 mg dvakrát denně.

Tento léčivý přípravek můžete dále užívat, pokud má být Váš srdeční rytmus vrácen k normálu výkonem zvaným kardioverze nebo výkonem zvaným katetrizační ablace u fibrilace síní. Užívejte přípravek Dabigatran etexilate Accord podle pokynů svého lékaře.

Pokud Vám byl do cévy výkonem zvaným perkutánní koronární intervence se zavedením stentu zaveden zdravotnický prostředek (stent) k udržení průchodnosti cévy, můžete být dále léčen(a) přípravkem Dabigatran etexilate Accord, až si Váš lékař ověří, že bylo dosaženo normální kontroly srážení krve. Užívejte přípravek Dabigatran etexilate Accord podle pokynů svého lékaře.

Léčba krevních sraženin a předcházení opakovanému vzniku krevních sraženin u dětí Přípravek Dabigatran etexilate Accord se má užívat dvakrát denně, jedna dávka ráno a jedna dávka večer, každý den přibližně ve stejnou dobu. Interval mezi dávkami má být co nejbližší 12 hodinám. Doporučená dávka závisí na tělesné hmotnosti a věku. Správnou dávku Vám doporučí lékař.

• V průběhu léčby Vám lékař může dávku upravit. Užívejte dále všechny ostatní léky, pokud Vám lékař neřekne, že některé máte přestat užívat.

• V tabulce č. 1 jsou uvedeny jednotlivé dávky přípravku Dabigatran etexilate Accord v miligramech (mg). Dávky závisí na tělesné hmotnosti v kilogramech (kg) a věku pacienta v rocích:

Tabulka č. 1: Tabulka dávkování pro Dabigatran etexilate Accord tobolky

Jednotlivé dávky vyžadující kombinaci více než jedné tobolky: 300 mg: dvě 150mg tobolky nebo

čtyři 75mg tobolky 260 mg: jedna 110mg plus jedna 150mg tobolka nebo

jedna 110mg plus dvě 75mg tobolky 220 mg: dvě 110mg tobolky 185 mg: edna 75mg plus jedna 110mg tobolka 150 mg: jedna 150mg tobolka nebo dvě 75mg tobolky

Jak se přípravek Dabigatran etexilate Accord užívá

Přípravek Dabigatran etexilate Accord může být užíván s jídlem nebo bez jídla. Tobolku je třeba spolknout celou a zapít sklenicí vody, aby se zajistil přesun tobolky do žaludku. Tobolku nelámejte, nekousejte ani nevysypávejte obsah tobolky, protože se tím může zvýšit riziko krvácení.

Změna antikoagulační léčby Neměňte svou antikoagulační léčbu bez příslušných pokynů lékaře. Jestliže jste užil(a) více přípravku Dabigatran etexilate Accord, než jste měl(a)

Příliš velká dávka tohoto léčivého přípravku zvyšuje riziko krvácení. Kontaktujte ihned svého lékaře, pokud jste užil(a) příliš mnoho tobolek. K dispozici jsou specifické možnosti léčby.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Dabigatran etexilate Accord

Zapomenutou dávku lze užít ještě do 6 hodin před následující řádnou dávkou. Zapomenutou dávku je nutno zcela vynechat, pokud zbývající čas do další řádné dávky je kratší než

• 6 hodin. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku. Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Dabigatran etexilate Accord

• Užívejte přípravek Dabigatran etexilate Accord přesně tak, jak Vám byl předepsán. Neukončujte užívání tohoto léčivého přípravku bez předchozí porady se svým lékařem, protože by mohlo být vyšší riziko vzniku krevní sraženiny, pokud léčbu ukončíte předčasně. Pokud se u Vás objeví po užití přípravku Dabigatran etexilate Accord poruchy trávení, kontaktujte svého lékaře.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Dabigatran etexilate Accord ovlivňuje srážení krve, a proto většina nežádoucích účinků souvisí s příznaky, jako jsou podlitiny nebo krvácení. Může se vyskytnout závažné nebo významné krvácení, které představuje nejzávažnější nežádoucí účinek, a bez ohledu na místo, kde k němu došlo, může toto krvácení vést k poškození zdraví, ohrožení na životě nebo dokonce k úmrtí. V některých případech tato krvácení nemusí být zjevná.

Jestliže zaznamenáte jakékoli krvácení, které samo nepřestane, nebo pokud zaznamenáte známky rozsáhlého krvácení (výjimečná slabost, únava, bledost, závrať, bolest hlavy nebo nevysvětlitelný otok), ihned informujte lékaře. Váš lékař může rozhodnout o podrobnějším sledování nebo změnit Vaši léčbu.

Informujte ihned svého lékaře, pokud se u Vás objeví závažná alergická reakce projevující se dýchacími obtížemi nebo závratí.

Možné nežádoucí účinky uvedené níže jsou seskupeny podle toho, s jakou pravděpodobností nastávají. Předcházení ucpání cévy v mozku nebo jiné cévy v těle krevní sraženinou vzniklou při abnormálním srdečním rytmu Časté (mohou se vyskytovat až u 1 člověka z 10): ­ Krvácení může nastat z nosu, do žaludku nebo do střeva, z penisu/pochvy nebo z močových cest

(včetně krve v moči, která zbarví moč do růžova či do červena) nebo pod kůži ­ Pokles počtu červených krvinek v krvi ­ Bolest břicha nebo žaludku ­ Poruchy trávení ­ Častá řídká nebo tekutá stolice ­ Nevolnost

Méně časté (mohou se vyskytovat až u 1 člověka ze 100): ­ Krvácení ­ Krvácení může nastat z hemoroidů, z konečníku nebo do mozku ­ Vznik krevního výronu ­ Vykašlávání krve nebo krví zbarveného hlenu ­ Pokles počtu krevních destiček v krvi ­ Pokles množství hemoglobinu v krvi (látka obsažená v červených krvinkách) ­ Alergická reakce ­ Náhlé kožní změny, které ovlivňují barvu a vzhled kůže ­ Svědění ­ Žaludeční vřed nebo vřed střeva (včetně jícnového vředu) ­ Zánět jícnu a žaludku ­ Zpětný průnik žaludeční šťávy do jícnu (reflux) ­ Zvracení ­ Potíže při polykání ­ Neobvyklé hodnoty výsledků laboratorních testů jaterní funkce

Vzácné (mohou se vyskytovat až u 1 člověka z 1 000): ­ Krvácení může nastat do kloubu, z chirurgického řezu, při poranění, z místa vstupu injekce nebo

katétru do žíly ­ Závažná alergická reakce projevující se dýchacími obtížemi nebo závratí ­ Závažná alergická reakce projevující se otokem obličeje nebo krku ­ Kožní vyrážka nápadná svědícími tmavočervenými vyvýšeninami kůže, způsobenými

alergickou reakcí

­ Pokles podílu krvinek ­ Zvýšení hladiny jaterních enzymů ­ Zežloutnutí kůže nebo bělma očí v důsledku onemocnění jater nebo krve

Není známo (četnost výskytu nelze z dostupných údajů určit): ­ Potíže s dechem nebo sípání ­ Pokles počtu bílých krvinek (které pomáhají v boji s infekcemi) nebo dokonce jejich

nepřítomnost/nedostatek ­ Vypadávání vlasů

• V klinickém hodnocení byl výskyt srdečních infarktů u přípravku Dabigatran etexilate Accord početně vyšší než u warfarinu. Celkový výskyt byl nízký.

Léčba krevních sraženin v žilách nohou a plic včetně předcházení opakovanému vzniku krevních sraženin v žilách nohou a/nebo plic

Časté (mohou se vyskytovat až u 1 člověka z 10): ­ Krvácení může nastat z nosu, do žaludku nebo do střeva, z konečníku, z penisu/pochvy nebo

z močových cest (včetně krve v moči, která zbarví moč do růžova či do červena) nebo pod kůži ­ Poruchy trávení Méně časté (mohou se vyskytovat až u 1 člověka ze 100): ­ Krvácení ­ Krvácení může nastat do kloubu nebo po poranění ­ Krvácení může nastat z hemoroidů ­ Pokles počtu červených krvinek v krvi ­ Vznik krevního výronu ­ Vykašlávání krve nebo krví zbarveného hlenu ­ Alergická reakce ­ Náhlé kožní změny, které ovlivňují barvu a vzhled kůže ­ Svědění ­ Žaludeční vřed nebo vřed střeva (včetně jícnového vředu) ­ Zánět jícnu a žaludku ­ Zpětný průnik žaludeční šťávy do jícnu (reflux) ­ Nevolnost ­ Zvracení ­ Bolest břicha nebo žaludku ­ Častá řídká nebo tekutá stolice ­ Neobvyklé hodnoty výsledků laboratorních testů jaterní funkce ­ Zvýšení hladiny jaterních enzymů Vzácné (mohou se vyskytovat až u 1 člověka z 1 000): ­ Krvácení může nastat z chirurgického řezu, z místa vstupu injekce nebo katétru do žíly nebo

může jít o krvácení do mozku ­ Pokles počtu krevních destiček v krvi ­ Závažná alergická reakce projevující se dýchacími obtížemi nebo závratí ­ Závažná alergická reakce projevující se otokem obličeje nebo krku ­ Kožní vyrážka nápadná svědícími tmavočervenými vyvýšeninami kůže, způsobenými

alergickou reakcí ­ Potíže při polykání Není známo (četnost výskytu nelze z dostupných údajů určit): ­ Potíže s dechem nebo sípání ­ Pokles množství hemoglobinu v krvi (látka obsažená v červených krvinkách) ­ Pokles podílu krvinek ­ Pokles počtu bílých krvinek (které pomáhají v boji s infekcemi) nebo dokonce jejich

nepřítomnost/nedostatek

­ Zežloutnutí kůže nebo bělma očí v důsledku onemocnění jater nebo krve ­ Vypadávání vlasů

• V programu klinického hodnocení byl výskyt srdečních infarktů u přípravku Dabigatran etexilate Accord vyšší než u warfarinu. Celkový výskyt byl nízký. U pacientů léčených dabigatranem nebyl pozorován žádný rozdíl ve výskytu srdečních infarktů ve srovnání s pacienty léčenými placebem. Léčba krevních sraženin a předcházení opakovanému vzniku krevních sraženin u dětí

Časté (mohou se vyskytovat až u 1 člověka z 10): ­ Pokles počtu červených krvinek v krvi ­ Pokles počtu krevních destiček v krvi ­ Kožní vyrážka nápadná svědícími tmavočervenými vyvýšeninami kůže, způsobenými

alergickou reakcí ­ Náhlé kožní změny, které ovlivňují barvu a vzhled kůže ­ Vznik krevního výronu ­ Krvácení z nosu ­ Zpětný průnik žaludeční šťávy do jícnu (reflux) ­ Zvracení ­ Nevolnost ­ Častá řídká nebo tekutá stolice ­ Poruchy trávení ­ Vypadávání vlasů ­ Zvýšení hladiny jaterních enzymů

Méně časté (mohou se vyskytovat až u 1 člověka ze 100): ­ Pokles počtu bílých krvinek (které pomáhají v boji s infekcemi) ­ Krvácení může nastat do žaludku nebo do střeva, z mozku, z konečníku, z penisu/pochvy nebo

z močových cest (včetně krve v moči, která zbarví moč do růžova či do červena) nebo pod kůži ­ Pokles množství hemoglobinu v krvi (látka obsažená v červených krvinkách) ­ Pokles podílu krvinek ­ Svědění ­ Vykašlávání krve nebo krví zbarveného hlenu ­ Bolest břicha nebo žaludku ­ Zánět jícnu a žaludku ­ Alergická reakce ­ Potíže při polykání ­ Zežloutnutí kůže nebo bělma očí v důsledku onemocnění jater nebo krve

Není známo (četnost výskytu nelze z dostupných údajů určit): ­ Nedostatek bílých krvinek (které pomáhají v boji s infekcemi) ­ Závažná alergická reakce projevující se dýchacími obtížemi nebo závratí ­ Závažná alergická reakce projevující se otokem obličeje nebo krku ­ Potíže s dechem nebo sípání ­ Krvácení ­ Krvácení může nastat do kloubu nebo při poranění, z chirurgického řezu, z místa vstupu injekce

nebo katétru do žíly ­ Krvácení může nastat z hemoroidů ­ Žaludeční vřed nebo vřed střeva (včetně jícnového vředu) ­ Neobvyklé hodnoty výsledků laboratorních testů jaterní funkce

Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Dabigatran etexilate Accord uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce, blistru a lahvičce za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Po prvním otevření se může lahvička používat po dobu až 60 dní. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co Dabigatran etexilate Accord obsahuje

• Léčivou látkou je dabigatran. Jedna tvrdá tobolka obsahuje 150 mg dabigatran-etexilátu (ve formě dabigatran-etexilát-mesilátu).
• Pomocnými látkami jsou kyselina vinná (E334), hypromelosa (E464), mastek (E553b), hyprolosa (E463), sodná sůl kroskarmelosy (E468) a magnesium-stearát (E572) (viz bod 2).
• Obal tobolky obsahuje oxid titaničitý (E171) a hypromelosu (E464).
• Černý potiskový inkoust obsahuje šelak (E904), propylenglykol (E1520), černý oxid železitý (E172) a hydroxid draselný(E525).

Jak Dabigatran etexilate Accord vypadá a co obsahuje toto balení

Dabigatran etexilate Accord 150 mg jsou tvrdé tobolky o velikosti tobolky „0“ (přibližně 22 x 8 mm) s bílým neprůhledným víčkem s černým potiskem „MD“ a bílým neprůhledným tělem s černým potiskem „150“, které obsahují směs bílých až světle žlutých pelet a světle žlutého granulátu.

Přípravek Dabigatran etexilate Accord 150 mg tvrdé tobolky je dodáván v baleních obsahujících OPA/Al/desikant PE-PET/Al/PE blistry obsahující 10, 30, 60 a 180 tobolek v krabičce.

Přípravek Dabigatran etexilate Accord 150 mg tvrdé tobolky je dodáván v baleních obsahujících OPA/Al/desikant PE-PET/Al/PE perforované jednodávkové blistry obsahující 10 x 1, 30 x 1, 60 x 1 a 180 x 1 tobolku v krabičce.

Přípravek Dabigatran etexilate Accord 150 mg tvrdé tobolky je dodáván v baleních obsahujících polypropylenovou lahvičku s dětským bezpečnostním uzávěrem obsahující 60 tobolek v krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est, 6a Planta, 08039 Barcelona, Španělsko

Výrobce

Accord Healthcare Polska Sp. z.o.o. ul.Lutomierska 50, 95-200, Pabianice, Polsko

Pharmadox Healthcare Limited KW20A Kordin Industrial Park, Paola PLA 3000, Malta

Accord Healthcare B.V. Winthontlaan 200, 3526 KV Utrecht, Nizozemsko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci: AT / BE / BG / CY / CZ / DE / DK / EE / FI / FR / HR / HU / IS / IT / LT / LV / LU / MT / NL / NO / PT / PL / RO / SE / SI / SK / UK(NI) / ES Accord Healthcare S.L.U. Tel: +34 93 301 00 64 Řecko Win Medica A.E. Tel: : +30 210 7488 821 Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

INFORMAČNÍ KARTA PRO PACIENTA

(logo společnosti Accord)

Dabigatran etexilate Accord dabigatran­etexilát

• Tuto kartu má mít pacient/pečovatel stále u sebe
• Ujistěte se, že užíváte nejnovější verzi karty (xxxx 202x)

Vážená pacientko, vážený paciente/pečovateli o pediatrického pacienta,

lékař u Vás/Vašeho dítěte zahájil léčbu přípravkem Dabigatran etexilate Accord. Pro bezpečné užívání přípravku Dabigatran etexilate Accordse, prosím, důkladně seznamte s důležitými informacemi uvedenými v příbalové informaci. Vzhledem k tomu, že tato karta obsahuje důležité informace o Vaší léčbě / léčbě Vašeho dítěte, máte mít Vy / Vaše dítě tuto kartu stále u sebe, abyste mohl(a) informovat lékaře o tom, jak Vy / Vaše dítě užíváte přípravek Dabigatran etexilate Accord.

Informace pro pacienta / pečovatele o pediatrické pacienty o přípravku Dabigatran etexilate Accord

O Vaší léčbě / léčbě Vašeho dítěte

• Přípravek Dabigatran etexilate Accord ředí krev. Používá se k léčbě krevních sraženin nebo k předcházení vzniku nebezpečných krevních sraženin.
• Při užívání přípravku Dabigatran etexilate Accord musíte Vy / Vaše dítě dodržovat pokyny svého lékaře / lékaře Vašeho dítěte. Nikdy nevynechávejte dávku a nepřerušujte užívání přípravku Dabigatran etexilate Accord bez porady se svým lékařem / lékařem Vašeho dítěte.
• Informujte svého lékaře / lékaře Vašeho dítěte o všech léčivých přípravcích, které v současné době Vy / Vaše dítě užíváte.
• Pokud je nutno provést chirurgický nebo invazivní výkon, informujte svého lékaře / lékaře Vašeho dítěte předtím o tom, že užíváte / užívá přípravek Dabigatran etexilate Accord.
• Přípravek Dabigatran etexilate Accord tobolky může být užíván s jídlem nebo bez jídla. Tobolka se má spolknout celá a zapít sklenicí vody. Tobolka se nesmí lámat, kousat ani se nesmí z tobolky vysypávat obsah.

Kdy je nutné vyhledat lékařskou pomoc

• Užívání přípravku Dabigatran etexilate Accord může zvyšovat riziko krvácení. Okamžitě si promluvte se svým lékařem/lékařem Vašeho dítěte, pokud se u Vás / Vašeho dítěte objeví známky či příznaky krvácení, jako jsou: otok, nepříjemné pocity, neobvyklá bolest nebo bolest hlavy, závrať, bledost, slabost, neobvyklé modřiny, krvácení z nosu, krvácení z dásní, neobvykle dlouhodobé krvácení z řezných ran, neobvyklý výtok krve při menstruaci či krvácení z pochvy, krev v moči, která může být růžová nebo hnědá, červená/černá stolice, vykašlávání krve, zvracení krve nebo materiálu podobného mleté kávě.
• V případě pádu nebo zranění, zejména pokud jde o úder do hlavy, ihned vyhledejte lékaře.
• Nepřerušujte užívání přípravku Dabigatran etexilate Accord bez porady se svým lékařem / lékařem Vašeho dítěte, zaznamenáte-li Vy / Vaše dítě pálení žáhy, nevolnost, zvracení, nepříjemné pocity v žaludku, nadýmání nebo bolest v horní části břicha.

Informace pro odbornou veřejnost o přípravku Dabigatran etexilate Accord

• Dabigatran etexilate Accord je perorální antikoagulační lék (přímý inhibitor trombinu).

• Je možné, že bude třeba ukončit podávání přípravku Dabigatran etexilate Accord v předstihu před chirurgickými nebo jinými invazivními výkony.

• V případě závažného krvácení je nutno užívání přípravku Dabigatran etexilate Accord okamžitě ukončit.

• Pro dospělé pacienty pro reverzi antikoagulačního účinku je k dispozici specifický reverzní přípravek (idarucizumab). Účinnost a bezpečnost specifického reverzního přípravku (idarucizumabu) nebyly u pediatrických pacientů stanoveny. Podrobné informace a další rady ke zvrácení antikoagulačního účinku přípravku Dabigatran etexilate Accord naleznete v souhrnu údajů o přípravcích Dabigatran etexilate Accord a idarucizumab.

• Přípravek Dabigatran etexilate Accord je vylučován hlavně ledvinami, je tedy třeba udržovat odpovídající diurézu. Přípravek Dabigatran etexilate Accord je možno odstraňovat dialýzou.

Prosím, vyplňte tuto část nebo požádejte svého lékaře / lékaře Vašeho dítěte, aby ji vyplnil. Informace o pacientovi

________________________________ Jméno a příjmení pacienta

_________________________________ Datum narození

_________________________________ Indikace pro antikoagulační léčbu

_________________________________ Dávka přípravku Dabigatran etexilate Accord