Načítání…
Načítání…
Dasatinib Accord Healthcare 20 mg potahované tablety Dasatinib Accord Healthcare 50 mg potahované tablety Dasatinib Accord Healthcare 70 mg potahované tablety Dasatinib Accord Healthcare 80 mg potahované tablety Dasatinib Accord Healthcare 100 mg potahované tablety Dasatinib Accord Healthcare 140 mg potahované tablety
KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Dasatinib Accord Healthcare 20 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje monohydrát dasatinibu odpovídající 20 mg dasatinibu. Pomocná látka se známým účinkem Jedna potahovaná tableta obsahuje přibližně 25 mg laktosy. Dasatinib Accord Healthcare 50 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje monohydrát dasatinibu odpovídající 50 mg dasatinibu. Pomocná látka se známým účinkem Jedna potahovaná tableta obsahuje přibližně 62 mg laktosy. Dasatinib Accord Healthcare 70 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje monohydrát dasatinibu odpovídající 70 mg dasatinibu. Pomocná látka se známým účinkem Jedna potahovaná tableta obsahuje přibližně 87 mg laktosy. Dasatinib Accord Healthcare 80 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje monohydrát dasatinibu odpovídající 80 mg dasatinibu. Pomocná látká se známým účinkem Jedna potahovaná tableta obsahuje přibližně 100 mg laktosy. Dasatinib Accord Healthcare 100 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje monohydrát dasatinibu odpovídající 100 mg dasatinibu. Pomocná látká se známým účinkem Jedna potahovaná tableta obsahuje přibližně 125 mg laktosy. Dasatinib Accord Healthcare 140 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje monohydrát dasatinibu odpovídající 140 mg dasatinibu. Pomocná látká se známým účinkem Jedna potahovaná tableta obsahuje přibližně 175 mg laktosy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta (tableta).
Dasatinib Accord Healthcare 20 mg potahované tablety Bílá až téměř bílá bikonvexní kulatá potahovaná tableta o rozměru přibližně 5,5 mm s „IV1“ vyraženým na jedné straně a bez označení na druhé straně.
Dasatinib Accord Healthcare 50 mg potahované tablety Bílá až téměř bílá bikonvexní oválná potahovaná tableta o rozměru přibližně 10,70 x 5,70 mm s „IV2“ vyraženým na jedné straně a bez označení na druhé straně.
Dasatinib Accord Healthcare 70 mg potahované tablety Bílá až téměř bílá bikonvexní kulatá potahovaná tableta o rozměru přibližně 8,7 mm s „IV3“ vyraženým na jedné straně a bez označení na druhé straně.
Dasatinib Accord Healthcare 80 mg potahované tablety Bílá až téměř bílá bikonvexní trojúhelníková potahovaná tableta o rozměru přibližně 10,20 x 9,95 mm s „IV4“ vyraženým na jedné straně a bez označení na druhé straně.
Dasatinib Accord Healthcare 100 mg potahované tablety Bílá až téměř bílá bikonvexní oválná potahovaná tableta o rozměru přibližně 14,70 x 7,10 mm s „IV5“ vyraženým na jedné straně a bez označení na druhé straně.
Dasatinib Accord Healthcare 140 mg potahované tablety Bílá až téměř bílá bikonvexní kulatá potahovaná tableta o rozměru přibližně 10,9 mm s „IV6“ vyraženým na jedné straně a bez označení na druhé straně.
4.1 Terapeutické indikace Dasatinib Accord Healthcare je indikován k léčbě dospělých pacientů s:
nově diagnostikovanou Philadelphia chromozom pozitivní (Ph+) chronickou myeloidní leukemií (CML) v chronické fázi.
chronickou, akcelerovanou nebo blastickou fází CML s rezistencí či intolerancí k předchozí léčbě včetně imatinibu.
Ph+ akutní lymfoblastickou leukemií (ALL) a s lymfoidní blastickou CML s rezistencí či intolerancí k předchozí léčbě.
Dasatinib Accord Healthcare je indikován k léčbě pediatrických pacientů s:
nově diagnostikovanou Ph+ CML v chronické fázi (Ph+ CML-CP) nebo Ph+ CML-CP s rezistencí či intolerancí k předchozí léčbě včetně imatinibu.
nově diagnostikovanou Ph+ ALL v kombinaci s chemoterapií.
4.2 Dávkování a způsob podání Léčbu má zahájit lékař se zkušenostmi v diagnostice a léčbě pacientů s leukemií.
Dávkování Dospělí pacienti Doporučená zahajovací dávka pro léčbu chronické fáze CML je 100 mg dasatinibu jednou denně. Doporučená zahajovací dávka pro léčbu akcelerované, myeloidní nebo lymfoidní blastické fáze (pokročilé stadium) CML nebo Ph+ ALL je 140 mg jednou denně (viz bod 4.4). Pediatrická populace (Ph+ CML-CP a Ph+ ALL) Dávkování u dětí a dospívajících se stanoví dle tělesné hmotnosti (viz tabulka 1). Dasatinib se podává perorálně jednou denně buď ve formě potahovaných tablet obsahujících dasatinib nebo prášku pro
perorální suspenzi obsahující dasatinib. Dávku je třeba přepočítat každé 3 měsíce nebo i častěji, pokud je třeba, podle změn tělesné hmotnosti. Tablety se nedoporučují u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 10 kg; u těchto pacientů se má podávat prášek pro perorální suspenzi. Zvýšení či snížení dávky je doporučeno na základě individuální odpovědi pacienta na léčbu a její snášenlivosti. S léčbou
Potahované tablety přípravku Dasatinib Accord Healthcare a prášek pro perorální suspenzi obsahující dasatinib nejsou bioekvivalentní. Pacienti, kteří jsou schopni polykat tablety a kteří chtějí přejít z dasatinibu ve formě prášku pro perorální suspenzi na Dasatinib Accord Healthcare tablety, nebo pacienti, kteří nejsou schopni polykat tablety a kteří chtějí přejít z tablet na perorální suspenzi, mohou tak učinit za předpokladu, že budou dodržena doporučení pro správné dávkování těchto lékových forem.
Doporučená zahajovací denní dávka přípravku Dasatinib Accord Healthcare tablety u pediatrických pacientů je uvedena v tabulce 1.
Tělesná hmotnost (kg)a Denní dávka (mg)
10 až méně než 20 kg 40 mg 20 až méně než 30 kg 60 mg 30 až méně než 45 kg 70 mg
alespoň 45 kg 100 mg
a Tablety se nedoporučují u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 10 kg; těmto pacientům se má podávat prášek pro perorální suspenzi.
Délka léčby V klinických studiích léčba přípravkem Dasatinib Accord Healthcare u dospělých pacientů s Ph+ CML-CP, v akcelerované, myeloidní nebo lymfoidní blastické fázi (pokročilé fázi) CML, nebo s Ph+ ALL a u pediatrických pacientů s Ph+ CML-CP trvala do progrese nemoci nebo do doby, kdy ji pacient přestal tolerovat. Vliv ukončení léčby na dlouhodobý výsledek onemocnění po dosažení cytogenetické nebo molekulární odpovědi [včetně kompletní cytogenetické odpovědi (CCyR), velké molekulární odpovědi (MMR) a MR4.5] nebyl zkoumán.
V klinických studiích se léčba dasatinibem podávala u pediatrických pacientů s Ph+ ALL kontinuálně, přidávala se k po sobě jdoucím cyklům základní chemoterapie po dobu nejvýše dvou let. U pacientů, kteří následně podstupují transplantaci kmenových buněk, lze dasatinib podávat ještě rok po transplantaci.
Aby se dosáhlo doporučené dávky, je dasatinib dostupný jako potahované tablety o síle 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg a 140 mg. Zvýšení či snížení dávky je doporučeno na základě odpovědi pacienta na léčbu a její snášenlivosti.
Zvyšování dávky V klinických studiích u dospělých pacientů s CML a Ph+ ALL bylo umožněno zvýšení dávky na 140 mg jednou denně (u chronické fáze CML) nebo 180 mg jednou denně (v případě pokročilého stadia CML nebo u Ph+ ALL) u těch pacientů, u nichž nebyla dosažena hematologická nebo cytogenetická odpověď při podávání doporučené počáteční dávky.
Následující zvyšování dávek uvedené v tabulce 2 se doporučuje u pediatrických pacientů s Ph+ CMLCP, kteří podle současných pokynů pro léčbu nedosahují hematologické, cytogenetické a molekulární odpovědi v doporučených časových intervalech, a kteří tolerují léčbu.
Zahajovací dávka Zvyšování
Tablety 40 mg 50 mg 60 mg 70 mg 70 mg 90 mg 100 mg 120 mg
Zvyšování dávek se u pediatrických pacientů s Ph+ ALL nedoporučuje, protože u těchto pacientů se dasatinib podává v kombinaci s chemoterapií.
Úprava dávkování při nežádoucích účincích Myelosuprese V klinických studiích byla myelosuprese léčena přerušením medikace, snížením dávky nebo vysazením zkoušené léčby. Podle potřeby byla použita transfuze trombocytů a erytrocytů. U pacientů s rezistentní myelosupresí byl použit hematopoetický růstový faktor. Pokyny pro úpravu dávkování u dospělých pacientů jsou uvedeny v tabulce 3 a u pediatrických pacientů s Ph+ CML-CP v tabulce 4. Pokyny pro pediatrické pacienty s Ph+ ALL léčené v kombinaci s chemoterapií jsou v samostatném odstavci níže pod tabulkami.
| Dospělí s chronickou fází CML (zahajovací dávka 100 mg jednou denně) | ANC < 0,5 x 109/l a/nebo trombocyty < 50 x 109/l | 1. Přerušte léčbu, dokud ANC ≥ 1,0 x 109/l a trombocyty ≥ 50 x 109/l.<br>2. Obnovte léčbu původní zahajovací dávkou.<br>3. Jestliže je počet trombocytů < 25 x 109/l a/nebo se opět objeví ANC < 0,5 x 109/l po dobu > 7 dnů, zopakujte krok 1 a obnovte léčbu sníženou dávkou 80 mg jednou denně v druhé epizodě. Ve třetí epizodě dále snižte dávku na 50 mg jednou denně (u nově diagnostikovaných pacientů) nebo ji přerušte (u pacientů s rezistencí či intolerancí k předchozí léčbě, včetně imatinibu).<br> |
|---|---|---|
| Dospělí s akcelerovanou a blastickou fází CML a Ph+ ALL (zahajovací dávka 140 mg jednou denně) | ANC < 0,5 x 109/l a/nebo trombocyty < 10 x 109/l | 1. Zkontrolujte, zda cytopenie souvisí s leukemií (aspirace nebo biopsie kostní dřeně).<br>2. Jestliže cytopenie nesouvisí s leukemií, přerušte léčbu, dokud ANC ≥ 1,0 x 109/l a trombocyty ≥ 20 x 109/l, a poté obnovte léčbu původní zahajovací dávkou.<br>3. Jestliže se opět objeví cytopenie, zopakujte krok 1 a obnovte léčbu sníženou dávkou 100 mg jednou denně (druhá epizoda) nebo 80 mg jednou denně (třetí epizoda).<br>4. Pokud cytopenie souvisí s leukemií,<br> |
| zvažte zvýšení dávky na 180 mg jednou denně. |
|---|
| 1. Jestliže cytopenie trvá více než 3 týdny, zkontrolujte, zda cytopenie souvisí s leukemií (aspirace kostní dřeně nebo biopsie).<br>2. Jestliže cytopenie nesouvisí s leukemií, přerušte léčbu, dokud ANC ≥ 1,0 x 109/l a trombocyty ≥ 75 x 109/l, a poté obnovte léčbu původní zahajovací či sníženou dávkou.<br>3. Jestliže se opět objeví cytopenie, zopakujte aspiraci/biopsii a obnovte léčbu sníženou dávkou.<br> | Dávka (maximální denní dávka) |
|---|---|
| Původní zahajovací dávka<br><br>Snížení dávky o jednu úroveň<br><br>Snížení dávky o dvě úrovně | |
| Tablety 40 mg 60 mg 70 mg 100 mg<br><br>20 mg 40 mg 60 mg 80 mg<br><br>* 20 mg 50 mg 70 mg |
ANC: absolutní počet neutrofilů
*nižší dávka tablet není dostupná
Pokud se u pediatrických pacientů s Ph+ CML-CP objeví během kompletní hematologické odpovědi (complete haematologic response, CHR) neutropenie nebo trombocytopenie stupně ≥ 3, léčba dasatinibem se má přerušit, a poté může být obnovena ve snížené dávce. Dočasné snížení dávky kvůli cytopenii středního stupně a odpovědi na léčbu se má provést podle potřeby.
U pediatrických pacientů s Ph+ ALL se v případě výskytu hematologických toxicit stupně 1 až 4 nedoporučuje změna dávkování. Pokud by neutropenie a/nebo trombocytopenie vedly ke zpoždění následujícího cyklu léčby o více než 14 dní, má se léčba dasatinibem přerušit, a jakmile začíná další cyklus léčby, pokračuje se ve stejném dávkování. Pokud neutropenie a/nebo trombocytopenie přetrvává a následující léčbný cyklus je opožděn o dalších 7 dní, má se provést vyšetření kostní dřeně, aby se vyhodnotila celularita a procento blastů. Pokud je celularita kostní dřeně < 10 %, léčba dasatinibem se má přerušit, dokud není ANC > 500/μl (0,5 x 109/l), poté může být léčba obnovena v plné dávce. Pokud je celularita kostní dřeně > 10 %, lze zvážit pokračování léčby dasatinibem.
Nehematologické nežádoucí účinky Jestliže se při podávání dasatinibu vyvinou středně těžké nehematologické nežádoucí účinky stupně 2, má se do jejich zvládnutí nebo k návratu do výchozího stavu léčba přerušit. Pokud jde o první výskyt,
dále pokud je to nutné, snížení ze 100 mg na 50 mg jednou denně. U pediatrických pacientů CML-CP s nehematologickými nežádoucími účinky je třeba dodržovat doporučení pro snížení dávky pro výše popsané hematologické nežádoucí účinky. U pediatrických pacientů Ph+ ALL s nehematologickými nežádoucími účinky má být, pokud je třeba, dodržena jedna úroveň snížení dávky podle doporučení pro snížení dávky při výskytu hematologických nežádoucích účinků popsaných výše.
Pleurální výpotek Jestliže je diagnostikován pleurální výpotek, má se léčba dasatinibem přerušit, dokud není pacient vyšetřen, nedojde k vymizení příznaků nebo se stav pacienta nevrátí do výchozího stavu. Jestliže se epizoda nezlepší přibližně během jednoho týdne, má se zvážit možnost nasazení diuretik, kortikosteroidů nebo obou skupin současně (viz body 4.4 a 4.8). Po vyřešení první příhody se má pokračovat v podávání stejné dávky dasatinibu. Po vyřešení opakované příhody se má pokračovat v podávání dávky snížené o jeden stupeň. Po vyřešení závažné příhody (stupeň 3 nebo 4) může být léčba obnovena ve snížené dávce odpovídající závažnosti nežádoucího účinku.
Snížení dávky při souběžném užívání silného inhibitoru CYP3A4 Je třeba se vyvarovat souběžného užívání silného inhibitoru CYP3A4 a grapefruitové šťávy s přípravkem Dasatinib Accord Healthcare (viz bod 4.5). Pokud je to možné, má se zvolit alternativní souběžná medikace bez nebo s minimálním inhibičním potenciálem enzymu. Pokud se přípravek Dasatinib Accord Healthcare musí podávat se silným inhibitorem CYP3A4, je třeba zvážit snížení dávky na:
U pacientů, kteří užívají přípravek Dasatinib Accord Healthcare 60 mg nebo 40 mg denně, je třeba zvážit přerušení dávky přípravku Dasatinib Accord Healthcare, dokud není inhibice CYP3A4 ukončena, nebo pokud nebyl pacient převeden na nižší dávku při podávání lékové formy prášek pro perorální suspenzi obsahující dasatinib. Před opětovným zahájením léčby přípravkem Dasatinib Accord Healthcare je nutná vymývací (washout) perioda v délce přibližně 1 týdne poté, co bylo podávání inhibitoru ukončeno.
Zvláštní populace Starší pacienti
Porucha funkce jater Pacienti s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater mohou dostávat doporučenou zahajovací dávku. Nicméně u pacientů s poruchou funkce jater je třeba Dasatinib Accord Healthcare používat s opatrností (viz bod 5.2).
Porucha funkce ledvin Nebyly prováděny žádné klinické studie s dasatinibem u pacientů se sníženou funkcí ledvin (ze studie u pacientů s nově diagnostikovanou chronickou fází CML byli vyloučeni pacienti se sérovou koncentrací kreatininu > 3krát vyšší, než je horní hranice normálních hodnot, a z klinických studií u pacientů s chronickou fází CML s rezistencí či intolerancí na předchozí léčbu s imatinibem byli vyloučeni pacienti se sérovou koncentrací kreatininu > 1,5krát vyšší, než je horní hranice normálních hodnot). Jelikož renální clearance dasatinibu a jeho metabolitů je < 4 %, neočekává se u pacientů s renální insuficiencí pokles celkové tělesné clearance.
Způsob podání Dasatinib Accord Healthcare se musí podávat perorálně. Potahované tablety se nesmí drtit, krájet nebo žvýkat, aby se zachovala konzistence dávkování a minimalizovalo riziko dermální expozice; tablety se musí polykat celé. Potahované tablety se nemají dispergovat, protože expozice u pacientů užívajících dispergované tablety je nižší než u těch, kteří polykají celou tabletu. Pro pediatrické pacienty s Ph+ CML-CP a Ph+ ALL a pro dospělé pacienty s CML-CP, kteří nemohou polykat tablety, je také k dispozici prášek pro perorální suspenzi obsahující dasatinib. Dasatinib Accord Healthcare se může užívat s jídlem nebo bez jídla a má se užívat pravidelně buď ráno, nebo večer (viz bod 5.2). Dasatinib Accord Healthcare se nemá užívat s grapefruitem nebo grapefruitovou šťávou (viz bod 4.5).
Klinicky relevantní interakce Dasatinib je substrát a inhibitor enzymu CYP 3A4 cytochromu P450. Proto existuje možnost interakce s jinými současně podávanými léčivými přípravky, které se metabolizují primárně enzymem CYP3A4 nebo jeho účinek modulují (viz bod 4.5).
Souběžné užívání dasatinibu a léčivých přípravků nebo látek, které silně inhibují enzym CYP3A4 (např. ketokonazol, itrakonazol, erythromycin, klarithromycin, ritonavir, telithromycin, grapefruitová šťáva), může zvýšit expozici dasatinibu. Proto se u pacientů léčených dasatinibem nedoporučuje souběžné podávání silných inhibitorů CYP3A4 (viz bod 4.5).
Souběžné užívání dasatinibu a léčivých přípravků, které indukují CYP3A4 (např. dexamethason, fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital nebo rostlinné přípravky obsahující Hypericum perforatum neboli třezalku tečkovanou), může výrazně snížit expozici dasatinibu a potenciálně zvýšit
riziko selhání léčby. Proto je třeba u pacientů léčených dasatinibem volit při současném podávání alternativní léčivé přípravky s nižším potenciálem indukce CYP3A4 (viz bod 4.5).
Souběžné užívání dasatinibu a substrátu CYP3A4 může zvýšit expozici substrátu CYP3A4. Proto je nutná opatrnost, pokud se dasatinib podává současně se substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem, jako je astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, chinidin, bepridil nebo námelové alkaloidy (ergotamin, dihydroergotamin) (viz bod 4.5).
Souběžné užívání dasatinibu a antagonisty histaminu-2 (H2) (např. famotidin), inhibitoru protonové pumpy (např. omeprazol) nebo hydroxidu hlinitého/hydroxidu hořečnatého může snížit expozici dasatinibu. Proto se nedoporučuje podávat antagonisty H2a inhibitory protonové pumpy, a přípravky obsahující hydroxid hlinitý/hydroxid hořečnatý se musí podat do 2 hodin před nebo 2 hodiny po podání dasatinibu (viz bod 4.5).
Zvláštní populace Dle zjistění farmakokinetické studie jednorázového podávání mohou pacienti s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater dostávat doporučenou zahajovací dávku (viz bod 5.2). Kvůli omezením této klinické studie se při podávání dasatinibu pacientům s poruchou funkce jater doporučuje opatrnost.
Důležité nežádoucí účinky Myelosuprese Léčba dasatinibem je spojena s anemií, neutropenií a trombocytopenií. Jejich výskyt nastává dříve a je častější u pacientů v pokročilé fázi CML nebo pacientů s Ph+ ALL než u pacientů v chronické fázi CML. Po dobu prvních dvou měsíců je třeba provádět každý týden kompletní krevní obraz u dospělých pacientů s pokročilou fází CML nebo Ph+ ALL léčených dasatinibem v monoterapií, a poté jednou měsíčně nebo je-li to klinicky indikováno. U dospělých a pediatrických pacientů s chronickou fází CML je třeba provádět kompletní krevní obraz každý druhý týden po dobu 12 týdnů, poté každé 3 měsíce nebo je-li to klinicky indikováno. U pediatrických pacientů s Ph+ ALL léčených dasatinibem v kombinaci s chemoterapií se má kompletní krevní obraz provést před zahájením každého cyklu chemoterapie a podle klinické indikace. Během konsolidačních cyklů chemoterapie se má kompletní krevní obraz provést každé 2 dny až do normalizace stavu (viz body 4.2 a 4.8). Myelosuprese je v zásadě reverzibilní a obvykle odezní po dočasném vysazení dasatinibu nebo po snížení dávky.
Krvácení
Je nutná opatrnost, pokud pacienti musí užívat léčivé přípravky inhibující funkci trombocytů nebo antikoagulancia.
Retence tekutin Podávání dasatinibu je spojeno s retencí tekutin. Ve fázi III klinické studie u pacientů s nově diagnostikovanou chronickou fází CML byla po minimálně 60 měsících dalšího sledování retence tekutin stupně 3 nebo 4 hlášena u 13 pacientů (5 %) ve skupině léčené dasatinibem a u 2 pacientů (1 %) ve skupině s imatinibem (viz bod 4.8). U všech pacientů s chronickou fází CML léčených dasatinibem se závažná retence tekutin vyskytla u 32 pacientů (6 %), kteří byli léčeni doporučenou dávkou dasatinibu (n = 548). V klinických studiích u pacientů s pokročilou fází CML nebo Ph+ ALL léčených dasatinibem v doporučené dávce (n=304) byla retence tekutin stupně 3 nebo 4 hlášena u 8 % pacientů, včetně pleurálního a perikardiálního výpotku stupně 3 nebo 4 hlášeného u 7 %, respektive 1 % pacientů. U těchto pacientů byly hlášeny plicní edém stupně 3 nebo 4 a plicní hypertenze u 1 % pacientů.
Pacientům, u nichž se vyvinou symptomy naznačující možnost pleurálního výpotku, jako je dušnost nebo suchý kašel, je třeba provést rentgen hrudníku. Závažný pleurální výpotek stupně 3 nebo 4 může vyžadovat thorakocentézu a kyslíkovou terapii. Retence tekutin byla zvládnuta typicky podpůrnými léčebnými opatřeními, jako jsou podávání diuretik a krátkodobé podávání steroidů (viz body 4.2 a
Plicní arteriální hypertenze (PAH) PAH (prekapilární plicní arteriální hypertenze potvrzená pravostrannou srdeční katetrizací) byla hlášena v souvislosti s léčbou dasatinibem (viz bod 4.8). V těchto případech byla PAH hlášena po zahájení léčby dasatinibem i během léčby trvající déle než 1 rok.
Před zahájením léčby dasatinibem se u pacientů musejí vyšetřit známky a příznaky přidruženého kardiopulmonálního onemocnění. U každého pacienta s přítomnými příznaky srdeční choroby má být provedena echokardiografie při zahájení léčby, a její provedení má být zváženo u pacientů s rizikovými faktory pro srdeční nebo plicní onemocnění. U pacientů, u nichž se objeví dyspnoe a únava po zahájení léčby, se mají vyšetřit časté etiologie zahrnující pleurální výpotek, plicní edém, anemii nebo plicní infiltraci. V souladu s doporučeními pro řešení nehematologických nežádoucích účinků (viz bod 4.2) může být dávka dasatinibu snížena nebo může být léčba v průběhu tohoto hodnocení přerušena. Pokud se nedospěje k objasnění, nebo pokud se stav nezlepší po snížení dávky nebo přerušení léčby, má se zvážit diagnóza PAH. Diagnostický přístup musí být v souladu s doporučenými postupy. Pokud se PAH potvrdí, musí být léčba dasatinibem trvale ukončena. Sledování se musí provádět v souladu s doporučenými postupy. Po ukončení terapie dasatinibem bylo u pacientů s PAH pozorováno zlepšení hemodynamických a klinických parametrů.
Prodloužení intervalu QT Údaje in vitro naznačují, že dasatinib může prodlužovat srdeční ventrikulární repolarizaci (interval QT) (viz bod 5.3). V klinické studii fáze III s minimálním 60měsíčním sledováním měl z 258 pacientů s nově diagnostikovanou CML v chronické fázi léčených dastatinibem a 258 pacientů léčených imatinibem v každé skupině 1 pacient (< 1 %) prodloužený interval QTc hlášený jako nežádoucí účinek. Ve skupině pacientů léčených dasatinibem byl medián změny intervalu QTcF oproti výchozí hodnotě 3,0 ms ve srovnání se skupinou pacientů léčených imatinibem, ve které byla změna 8,2 ms. V každé skupině měl jeden pacient (< 1 %) QTcF > 500 ms. V klinických studiích fáze II u 865 pacientů s leukemií léčených dasatinibem byla průměrná změna intervalu QTc oproti výchozí hodnotě podle Fridericiovy metody (QTcF) 4–6 ms; horní hranice 95% intervalu spolehlivosti pro všechny průměrné změny oproti výchozí hodnotě byla < 7 ms (viz bod 4.8). Z 2 182 pacientů s rezistencí či intolerancí k předchozí léčbě imatinibem léčených dasatinibem v klinických studiích bylo u 15 (1 %) pacientů hlášeno prodloužení intervalu QTc jako nežádoucí účinek. U 21 těchto pacientů (1 %) byl interval QTcF > 500 ms.
Dasatinib je třeba podávat s opatrností pacientům, kteří mají nebo mohou mít prodloužení intervalu QTc. Jsou to zejména pacienti s hypokalemií nebo hypomagnezemií, pacienti s kongenitálním syndromem dlouhého QT, pacienti užívající antiarytmika nebo jiné léčivé přípravky, jež vedou k prodloužení intervalu QT, a pacienti s vysokou kumulativní dávkou antracyklinu. Hypokalemii nebo hypomagnezemii je třeba před zahájením podávání dasatinibu upravit.
Kardiální nežádoucí účinky Dasatinib byl hodnocen v randomizované studii u 519 pacientů s nově diagnostikovanou CML v chronické fázi, která zahrnovala pacienty s předchozím srdečním onemocněním. U pacientů užívajících dasatinib byly hlášeny kardiální nežádoucí účinky jako městnavé srdeční selhání / srdeční dysfunkce, perikardiální výpotek, arytmie, palpitace, prodloužení intervalu QT a infarkt myokardu (včetně fatálního). Kardiální nežádoucí účinky byly častěji hlášeny u pacientů s rizikovými faktory nebo se srdečním onemocněním v anamnéze. Pacienti s rizikovými faktory (např. hypertenze, hyperlipidemie, diabetes) nebo se srdečním onemocněním v anamnéze (např. po perkutánní koronární intervenci, s prokázanou koronární arteriální chorobou) mají být pečlivě sledováni kvůli klinickým známkám a symptomům souvisejícím s poruchou srdeční funkce, jako je bolest na hrudi, dechová nedostatečnost a diaforéza.
Při výskytu těchto klinických známek nebo symptomů se lékařům doporučuje přerušit podávání dasatinibu a zvážit nutnost alternativní léčby specifické pro CML. Po zvládnutí těchto potíží má před znovuzahájením léčby dasatinibem následovat funkční zhodnocení. Dasatinib může být podán v původní dávce po lehkých/středně těžkých nežádoucích účincích (≤ stupně 2) nebo ve snížené dávce
po těžkých nežádoucích účincích (≥ stupně 3) (viz bod 4.2). Pacienti, kteří pokračují v léčbě, mají být pravidelně monitorováni.
Pacienti s nekompenzovaným nebo významným kardiovaskulárním onemocněním nebyli do klinických studií zařazeni.
Trombotická mikroangiopatie (TMA) Inhibitory tyrosinkinázy BCR-ABL, včetně případů souvisejících s užíváním dasatinibu, jsou spojovány s výskytem trombotické mikroangiopatíe (TMA) (viz bod 4.8). Pokud se u pacienta, který užívá dasatinib, vyskytnou laboratorní nebo klinické nálezy spojené s TMA, má se léčba dasatinibem přerušit a mají se důkladně vyhodnotit příznaky TMA včetně aktivity ADAMTS13 a stanovení protilátek proti ADAMTS13. Pokud je protilátka proti ADAMTS13 zvýšená ve spojení s nízkou aktivitou ADAMTS13, léčba dasatinibem nemá být obnovena.
Reaktivace hepatitidy B
U pacientů, kteří jsou chronickými nosiči viru hepatitidy B, dochází k jeho reaktivaci po zahájení léčby inhibitory tyrosinkinázy BCR-ABL. Některé případy vyústily v akutní selhání jater nebo ve fulminantní hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo došlo k úmrtí pacienta. Před zahájením léčby dasatinibem mají být pacienti vyšetřeni kvůli infekci HBV. Před zahájením léčby u pacientů s pozitivní sérologií hepatitidy B (včetně těch s aktivním onemocněním) a u pacientů,
u kterých v průběhu léčby vyjde pozitivní test infekce HBV, je třeba se obrátit na odborníky na onemocnění jater a léčbu hepatitidy B. Nosiči HBV, kteří potřebují léčbu dasatinibem, mají být po celou dobu léčby a několik měsíců po jejím ukončení pečlivě sledováni s ohledem na možný výskyt známek a příznaků aktivní infekce HBV (viz bod 4.8).
Účinky na růst a vývoj u pediatrických pacientů
V pediatrických studiích s dasatinibem byly u pediatrických pacientů s Ph+ CML-CP rezistentních/intolerantních na imatinib a u dosud neléčených pediatrických pacientů s Ph+ CML-CP hlášeny po nejméně 2 letech léčby nežádoucí účinky související s léčbou spojené s růstem a vývojem kostí u 6 (4,6 %) pacientů, jeden z nich byl těžké intenzity (retardace růstu stupně 3). Těchto 6 případů zahrnovalo případy opožděného uzávěru epifýz, osteopenie, retardace růstu a gynekomastie (viz bod
5.1). Tyto výsledky je obtížné interpretovat v souvislosti s chronickými onemocněními, jako je CML, a vyžadují dlouhodobé sledování.
V pediatrických studiích s dasatinibem v kombinaci s chemoterapií byly u nově diagnostikovaných pediatrických pacientů s Ph+ ALL po maximálně 2 letech léčby hlášeny s léčbou související nežádoucí účinky spojené s růstem a vývojem kostí u 1 pacienta (0,6 %). V tomto případě šlo o osteopenii 1. stupně.
V klinických studiích byla u pediatrických pacientů léčených dasatinibem pozorována růstová retardace (viz bod 4.8). Po maximálně 2 letech léčby byl pozorován klesající trend u očekávané výšky, a to ve stejné míře jako při použití samotné chemoterapie, bez ovlivnění očekávané tělesné hmotnosti a BMI a bez spojitosti s hormonálními abnormalitami nebo jinými laboratorními parametry. U pediatrických pacientů se doporučuje sledovat růst a vývoj kostí.
Pomocné látky Laktosa Tento léčivý přípravek obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek užívat.
Sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné potahované tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
Léčivé látky, které mohou zvyšovat koncentraci dasatinibu v plazmě Studie in vitro ukazují, že dasatinib je substrátem CYP3A4. Souběžné užití dasatinibu a léčivých přípravků nebo látek, které jsou silnými inhibitory enzymu CYP3A4 (např. ketokonazol, itrakonazol, erythromycin, klarithromycin, ritonavir, telithromycin, grapefruitová šťáva), může zvýšit koncentraci dasatinibu. Proto se u pacientů léčených dasatinibem nedoporučuje souběžné podávání silných inhibitorů CYP3A4 (viz bod 4.2).
Na základě experimentů in vitro je v klinicky relevantních koncentracích vazba dasatinibu na bílkoviny v plazmě zhruba 96 %. Nebyly provedeny žádné klinické studie hodnotící interakce dasatinibu s jinými léčivými přípravky vážícími se na bílkoviny. Potenciál pro vytěsnění a jeho klinický význam není znám.
Léčivé látky, které mohou snižovat koncentraci dasatinibu v plazmě Když byl dasatinib podán po 8 denních dávkách 600 mg rifampicinu, silného induktoru CYP3A4 podávaného vždy večer, AUC dasatinibu se snížila o 82 %. Jiné léčivé přípravky, které indukují aktivitu enzymu CYP3A4 (např. dexamethason, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital nebo rostlinné přípravky obsahující Hypericum perforatum neboli třezalku tečkovanou), mohou také zvyšovat metabolismus a snižovat koncentraci dasatinibu v plazmě. Proto se souběžné užívání silných induktorů CYP3A4 a dasatinibu nedoporučuje. U pacientů, u nichž je indikován rifampicin nebo jiné induktory CYP3A4, je třeba použít alternativní léčivé přípravky s menším indukčním potenciálem tohoto enzymu. Souběžné užívání dexamethasonu, slabého induktoru CYP3A4, s dasatinibem je možné; předpokládá se, že se AUC dasatinibu snižuje přibližně o 25 % při souběžném užívání dexamethasonu, což pravděpodobně není klinicky významné.
Antagonisté histaminu-2 a inhibitory protonové pumpy Dlouhodobé potlačování sekrece žaludeční kyseliny pomocí antagonistů H2 nebo inhibitorů protonové pumpy (např. famotidin a omeprazol) pravděpodobně snižuje koncentraci dasatinibu. Ve studii jednorázové dávky u zdravých subjektů snížilo podání famotidinu 10 hodin před jednorázovou dávkou dasatinibu koncentraci dasatinibu o 61 %. Ve studii u 14 zdravých jedinců došlo po podání jednorázové dávky 100 mg dasatinibu, kterému 22 hodin předtím předcházelo 4denní podávání 40 mg omeprazolu v rovnovážném stavu, k poklesu hodnoty AUC dasatinibu o 43 % a Cmaxdasatinibu o 42 %. U pacientů léčených dasatinibem je třeba zvážit použití antacid místo antagonistů H2nebo inhibitorů protonové pumpy (viz bod 4.4).
Antacida Neklinické údaje prokazují, že rozpustnost dasatinibu závisí na hodnotě pH. U zdravých subjektů souběžné užití antacid hydroxidu hlinitého/hydroxidu hořečnatého s dasatinibem snížilo AUC u jednorázové dávky dasatinibu o 55 % a Cmaxo 58 %. Když však byla antacida podána 2 hodiny před jednorázovou dávkou dasatinibu, v koncentraci dasatinibu nebyly pozorovány žádné relevantní změny. Antacida tedy mohou být podávána do 2 hodin před nebo 2 hodiny po podání dasatinibu (viz bod 4.4).
Léčivé látky, jejichž plazmatickou koncentraci může dasatinib měnit Souběžné použití dasatinibu a substrátu CYP3A4 může zvyšovat působení substrátu CYP3A4. Ve studii u zdravých subjektů jednorázová dávka 100 mg dasatinibu zvýšila AUC a Cmaxsimvastatinu, což je známý substrát CYP3A4, o 20, respektive 37 %. Nelze vyloučit, že po mnohočetných dávkách dasatinibu je tento efekt větší. Substráty CYP3A4, o nichž je známo, že mají úzký terapeutický index (např. astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, chinidin, bepridil nebo námelové alkaloidy [ergotamin, dihydroergotamin]), je tedy třeba podávat pacientům užívajícím dasatinib s opatrností (viz bod 4.4). Údaje in vitro naznačují možné riziko interakcí se substráty CYP2C8, jako jsou glitazony.
Pediatrická populace Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
5.3). Lékaři a další poskytovatelé zdravotní péče mají poradit pacientům-mužům vhodného věku o možných účincích dasatinibu na fertilitu, a toto poradenství může zahrnovat posouzení uchování spermatu.
Dasatinib Accord Healthcare má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienty je třeba upozornit, že se u nich v průběhu léčby dasatinibem mohou vyskytnout nežádoucí účinky, jako jsou například závratě nebo rozmazané vidění. Proto se při řízení dopravních prostředků nebo obsluze strojů doporučuje opatrnost.
Souhrn bezpečnostního profilu Níže uvedené údaje odrážejí expozici dasatinibu v monoterapii ve všech dávkách hodnocených v klinických studiích (n = 2 900), včetně 324 dospělých pacientů s nově diagnostikovanou chronickou fází CML, 2 388 dospělých pacientů s rezistencí nebo intolerancí na imatinib v chronické nebo pokročilé fázi CML nebo Ph+ ALL, a 188 pediatrických pacientů.
U 2 712 dospělých pacientů s chronickou fází CML, pokročilou fází CML nebo Ph+ ALL byl medián léčby 19,2 měsíců (rozsah 0 až 93,2 měsíců). V randomizované studii u pacientů s nově diagnostikovanou chronickou fází CML byl medián léčby přibližně 60 měsíců. U 1 618 dospělých pacientů s chronickou fází CML byl medián léčby 29 měsíců (rozsah 0 až 92,9 měsíců). U 1 094 dospělých pacientů s pokročilou fází CML nebo Ph+ ALL byl medián léčby 6,2 měsíců (rozsah 0 až 93,2 měsíců). U 188 pacientů v pediatrických studiích byl medián léčby 26,3 měsíců (rozsah 0 až 99,6 měsíců). V podskupině 130 pediatrických pacientů v chronické fázi CML léčených dasatinibem byl medián léčby 42,3 měsíců (rozsah 0,1 až 99,6 měsíců).
U většiny pacientů léčených dasatinibem se po určité době objevily nežádoucí účinky. V celkové populaci 2 712 dospělých pacientů léčených dasatinibem byla léčba kvůli nežádoucím účinkům ukončena u 520 pacientů (19 %). Celkový bezpečnostní profil dasatinibu u pediatrické populace s Ph+ CML-CP byl podobný profilu
dospělé populace bez ohledu na lékovou formu s výjimkou, že u pediatrické populace nebyl hlášen výskyt perikardiálního výpotku, pleurálního výpotku, plicního edému nebo plicní hypertenze. Ze 130 pediatrických pacientů s CML-CP léčených dasatinibem byly u 2 (1,5 %) zaznamenány nežádoucí účinky vedoucí k přerušení léčby.
Seznam nežádoucích účinků v tabulce
| Infekce a infestace | Infekce a infestace |
|---|---|
| Velmi časté | infekce (včetně bakteriální, virové, mykotické, nespecifikované) |
| Časté | pneumonie (včetně bakteriálních, virových a mykotických), infekce/zánět horních cest dýchacích, infekce herpetickými viry (včetně cytomegaloviru - CMV), infekční enterokolitida, sepse (včetně méně častých případů s fatálními následky) |
| Není známo | reaktivace hepatitidy B |
| Poruchy krve a lymfatického systému | Poruchy krve a lymfatického systému |
| Velmi časté | myelosuprese (včetně anemie, neutropenie, trombocytopenie) |
| Časté | febrilní neutropenie |
| Méně časté | lymfadenopatie, lymfopenie |
| Vzácné | aplazie erytrocytů |
| Poruchy imunitního systému | Poruchy imunitního systému |
| Méně časté | hypersenzitivita (včetně erythema nodosum) |
| Vzácné | anafylaktický šok |
| Endokrinní poruchy | Endokrinní poruchy |
| Méně časté | hypotyreóza |
| Vzácné | hypertyreóza, tyreoiditida |
| Poruchy metabolismu a výživy | Poruchy metabolismu a výživy |
| Časté | poruchy chuti k jídlua, hyperurikemie |
| Méně časté | syndrom nádorového rozpadu, dehydratace, hypalbuminemie, hypercholesterolemie |
| Vzácné | diabetes mellitus |
| Psychiatrické poruchy | Psychiatrické poruchy |
| Časté | deprese, insomnie |
| Méně časté | úzkost, stav zmatenosti, afektivní labilita, snížení libida |
| Poruchy nervového systému | Poruchy nervového systému |
| Velmi časté | bolest hlavy |
| Časté | neuropatie (včetně periferní neuropatie), závratě, dysgeusie, somnolence |
| Méně časté | krvácení do CNS*b, synkopa, tremor, amnézie, porucha rovnováhy |
| Vzácné | cévní mozková příhoda, tranzitorní ischemická ataka, konvulze, optická neuritida, paralýza VII. hlavového nervu, demence, ataxie |
| Poruchy oka | Poruchy oka |
| Časté | poruchy vidění (zahrnující porušené vidění, rozmazané vidění a sníženou ostrost |
| vidění), suché oči | |
|---|---|
| Méně časté | postižení zraku, konjunktivitida, fotofobie, zvýšené slzení |
| Poruchy ucha a labyrintu | Poruchy ucha a labyrintu |
| Časté | tinitus |
| Méně časté | ztráta sluchu, vertigo |
| Srdeční poruchy | Srdeční poruchy |
| Časté | městnavé srdeční selhání/srdeční dysfunkcec, perikardiální výpotek, arytmie (včetně tachykardie), palpitace |
| Méně časté | infarkt myokardu (včetně fatálních následků), prodloužený QT na elektrokardiogramu, perikarditida, ventrikulární arytmie (včetně ventrikulární tachykardie), angina pectoris, kardiomegalie, abnormální T vlna na elektrokardiogramu, zvýšený troponin |
| Vzácné | cor pulmonale, myokarditida, akutní koronární syndrom, srdeční zástava, prodloužení PR intervalu na elektrokardiogramu, ischemická choroba srdeční, pleuroperikarditida |
| Není známo | fibrilace síní/flutter síní |
| Cévní poruchy | Cévní poruchy |
| Velmi časté | krvácení*d |
| Časté | hypertenze, návaly horka |
| Méně časté | hypotenze, tromboflebitida, trombóza |
| Vzácné | hluboká žilní trombóza, embolie, livedo reticularis |
| Není známo | trombotická mikroangiopatie |
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | Respirační, hrudní a mediastinální poruchy |
| Velmi časté | pleurální výpotek*, dyspnoe |
| Časté | plicní edém*, plicní hypertenze*, plicní infiltrace, pneumonitida, kašel |
| Méně časté | plicní arteriální hypertenze, bronchospazmus, astma, chylothorax |
| Vzácné | plicní embolie, syndrom akutní respirační tísně |
| Není známo | intersticiální plicní onemocnění |
| Gastrointestinální poruchy | Gastrointestinální poruchy |
| Velmi časté | průjem, zvracení, nauzea, bolest břicha |
| Časté | gastrointestinální krvácení*, kolitida (včetně neutropenické kolitidy), gastritida, zánět sliznic (včetně mukozitidy/stomatitidy), dyspepsie, abdominální distenze, zácpa, onemocnění měkkých tkání v dutině ústní |
| Méně časté | pankreatitida (včetně akutní pankreatitidy), vřed v horním gastrointestinálním traktu, ezofagitida, ascites*, anální fisura, dysfagie, gastroezofageální refluxní choroba |
| Vzácné | gastroenteropatie se ztrátou bílkovin, ileus, anální píštěl |
| Není známo | fatální gastrointestinální krvácení* |
| Poruchy jater a žlučových cest | Poruchy jater a žlučových cest |
| Méně časté | hepatitida, cholecystitida, cholestáza |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Poruchy kůže a podkožní tkáně |
| Velmi časté | kožní vyrážkae |
| Časté | alopecie, dermatitida (včetně ekzému), pruritus, akné, suchá kůže, urtikarie, hyperhidróza |
| Méně časté | neutrofilní dermatóza, fotosenzitivita, porucha pigmentace, panikulitida, kožní vřed, bulózní stavy, poruchy nehtů, syndrom palmoplantární erytrodysestezie, |
| porucha ochlupení | |
|---|---|
| Vzácné | leukocytoklastická vaskulitida, kožní fibróza |
| Není známo | Stevensův-Johnsonův syndromf |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně |
| Velmi časté | muskuloskeletální bolestg |
| Časté | artralgie, myalgie, svalová slabost, muskuloskeletální ztuhlost, svalová křeč |
| Méně časté | rhabdomyolýza, osteonekróza, zánět svalů, tendinitida, artritida |
| Vzácné | opožděný uzávěr epifýzh, růstová retardaceh |
| Poruchy ledvin a močových cest | Poruchy ledvin a močových cest |
| Méně časté | renální poškození (včetně renálního selhání), časté močení, proteinurie |
| Není známo | nefrotický syndrom |
| Stavy spojené s těhotenstvím, šestinedělím a perinatálním obdobím | Stavy spojené s těhotenstvím, šestinedělím a perinatálním obdobím |
| Vzácné | potrat |
| Poruchy reprodukčního systému a prsu | Poruchy reprodukčního systému a prsu |
| Méně časté | gynekomastie, porucha menstruace |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Celkové poruchy a reakce v místě aplikace |
| Velmi časté | periferní edémi, únava, pyrexie, edém obličejej |
| Časté | astenie, bolest, bolest na hrudi, generalizovaný edém*k, zimnice |
| Méně časté | malátnost, jiný superficiální edéml |
| Vzácné | porucha chůze |
| Vyšetření | Vyšetření |
| Časté | snížení tělesné hmotnosti, zvýšení tělesné hmotnosti |
| Méně časté | zvýšení hladiny kreatinfosfokinázy v krvi, zvýšení gamaglutamyltransferázy |
| Poranění, otravy a procedurální komplikace | Poranění, otravy a procedurální komplikace |
| Časté | kontuze |
a Zahrnuje sníženou chuť k jídlu, předčasnou nasycenost, zvýšenou chuť k jídlu.
b Zahrnuje krvácení do centrální nervové soustavy, hematom mozku, krvácení do mozku, extradurální hematom, intrakraniální krvácení, hemoragickou cévní mozkovou příhodu, subarachnoidální krvácení, subdurální hematom a subdurální krvácení.
c Zahrnuje zvýšený natriuretický peptid v mozku, ventrikulární dysfunkci, levostrannou ventrikulární dysfunkci, pravostrannou ventrikulární dysfunkci, srdeční selhání, akutní srdeční selhání, chronické srdeční selhání, městnavé srdeční selhání, kardiomyopatii, městnavou kardiomyopatii, diastolickou dysfunkci, sníženou ejekční frakci a ventrikulární selhání, levostranné ventrikulární selhání, pravostranné ventrikulární selhání a ventrikulární hypokinezi.
d Nezahrnuje gastrointestinální krvácení a krvácení do CNS; tyto nežádoucí účinky jsou uvedeny v třídě gastrointestinálních poruch a poruch nervového systému.
e Zahrnuje vyrážku po podání léku, erytém, erythema multiformě, erytrózu, exfoliativní vyrážku, generalizovaný erytém, genitální vyrážku, vyrážku z horka, milium, potničky, pustulózní psoriázu, vyrážku, erytematózní vyrážku, folikulární vyrážku, generalizovanou vyrážku, makulózní vyrážku, makulopapulózní vyrážku, papulózní vyrážku, svědivou vyrážku, pustulózní vyrážku, vezikulózní vyrážku, exfoliaci kůže, iritaci kůže, toxický kožní výsev, vezikulózní urtikarii a vaskulitickou vyrážku.
f Z postmarketingového sledování byly hlášeny jednotlivé případy Stevensova-Johnsonova syndromu. Nedalo se určit, zdali tyto mukokutánní nežádoucí účinky přímo souvisely s dasatinibem, nebo s konkomitantním léčivým přípravkem.
g Muskuloskeletální bolest hlášená během nebo po přerušení léčby.
h Četnost hlášená v pediatrických studiích jako častá.
j Edém závislý na gravitaci, lokalizovaný edém, periferní edém.
j Zahrnuje edém spojivek, oční edém, otok očí, edém očních víček, edém obličeje, edém rtů, makulózní edém, edém úst, orbitální edém, periorbitální edém, otok obličeje.
k Hyperhydratace, retence tekutin, gastrointestinální edém, generalizovaný edém, periferní edém, edém, edém způsobený onemocněním srdce, perirenální efuze, edém po výkonu, viscerální edém.
l Otok genitálu, edém místa incize, edém genitálu, edém penisu, otok penisu, edém skrota, kožní otok, otok varlete, vulvovaginální otok.
Popis vybraných nežádoucích účinků Myelosuprese Léčba dasatinibem se spojuje s anemií, neutropenií a trombocytopenií. Jejich výskyt nastává dříve a je častější u pacientů s pokročilou fází CML nebo Ph+ ALL než u pacientů v chronické fázi CML (viz bod 4.4). Krvácení S lékem spojené nežádoucí účinky krvácení v rozsahu od petechií a epistaxe až po gastrointestinální krvácení stupně 3 nebo 4 nebo krvácení do CNS byly hlášeny u pacientů užívajících dasatinib (viz bod
Retence tekutin Různé nežádoucí účinky, jako je pleurální výpotek, ascites, plicní edém a perikardiální výpotek s nebo bez superficiálního edému, mohou být společně označeny jako “retence tekutin”. Ve studii nově diagnostikované chronické fáze CML byl po minimálním 60měsíčním sledování hlášen nežádoucí účinek retence tekutin spojený s užíváním dasatinibu včetně pleurálního výpotku (28 %), superficiálního edému (14 %), plicní hypertenze (5 %), generalizovaného edému (4 %) a perikardiálního výpotku (4 %). Výskyt městnavého srdečního selhání/srdeční dysfunkce a plicního edému byl hlášen u < 2 % pacientů. Celkový výskyt pleurálního výpotku (všech stupňů) souvisejícího s léčbou dasatinibem byl v průběhu času 10 % ve 12 měsících, 14 % ve 24 měsících, 19 % ve 36 měsících, 24 % ve 48 měsících a 28 % v 60 měsících. Opakující se pleurální výpotek související s léčbou dasatinibem mělo celkem 46 pacientů. Sedmnáct pacientů mělo 2 izolované nežádoucí účinky,
6 mělo 3 nežádoucí účinky, 18 mělo 4 až 8 nežádoucích účinků a 5 mělo > 8 epizod pleurálního výpotku. Medián do objevení se pleurálního výpotku stupně 1 nebo 2 byl 114 týdnů (rozmezí: 4 až 299 týdnů). Méně než 10 % pacientů s pleurálním výpotkem mělo těžké pleurální výpotky (stupně 3 nebo 4) související s léčbou dasatinibem. Medián do prvního výskytu pleurálního výpotku stupně ≥ 3 souvisejícího s léčbou dasatinibem byl 175 týdnů (rozmezí: 114 až 274 týdnů). Medián trvání pleurálního výpotku (všech stupňů) byl 283 dnů (~ 40 týdnů). Pleurální výpotek byl obvykle reverzibilní a byl zvládnut přerušením podávání dasatinibu a použitím diuretik nebo zavedením dalších vhodných opatření podpůrné léčby (viz body 4.2 a 4.4). Mezi pacienty s pleurálním výpotkem (n = 73), kteří byli léčeni dasatinibem, jich mělo 45 (62 %) přerušenou léčbu a 30 (41 %) pacientům byla snížena dávka. Navíc 34 (47 %) pacientům byla podávána diuretika, 23 (32 %) kortikosteroidy a 20 (27 %) pacientům byly podávány jak kortikosteroidy, tak diuretika. Devět (12 %) pacientů podstoupilo odstranění tekutiny z pohrudniční dutiny (thorakocentéza). Šest procent pacientů léčených dasatinibem ukončilo léčbu z důvodu výskytu pleurálního výpotku souvisejícího s léčbou. Výskyt pleurálního výpotku nezhoršil u pacientů schopnost dosahovat odpovědi. Mezi pacienty s pleurálním výpotkem léčenými dasatinibem dosáhlo 96 % cCCyR, 82 % dosáhlo MMR a 50 % dosáhlo MR4.5 navzdory ukončení dávkování nebo upravení dávky. Další informace o pacientech s chronickou fází CML a pokročilou fází CML nebo Ph+ ALL viz bod
4.4.
U pacientů s pleurálním výpotkem byly hlášeny případy chylothoraxu. V některých případech chylothorax vymizel po vysazení, přerušení nebo snížení dávky dasatinibu, ale většina případů také vyžadovala další léčbu. Plicní arteriální hypertenze (PAH)
V souvislosti s vystavením dasatinibu byla hlášena PAH (prekapilární plicní arteriální hypertenze potvrzená pravostrannou srdeční katetrizací). V těchto případech byla PAH hlášena po zahájení léčby dasatinibem i během léčby trvající déle než 1 rok. Pacienti s PAH, o kterých bylo referováno během léčby dasatinibem, často užívali konkomitantní léčivé přípravky nebo měli, kromě základní malignity, další onemocnění. U pacientů s PAH bylo po ukončení terapie dasatinibem pozorováno zlepšení hemodynamických a klinických parametrů.
Prodloužení intervalu QT Ve fázi III studie u pacientů s nově diagnostikovanou chronickou fází CML měl po minimálním 12měsíčním sledování 1 pacient (< 1 %) léčený dasatinibem interval QTcF > 500 ms (viz bod 4.4). Po minimálním 60měsíčním sledování nebyli hlášení další pacienti, kteří by měli interval QTcF > 500 ms.
V pěti klinických studiích fáze II u pacientů s rezistencí či intolerancí k předchozí léčbě imatinibem bylo před zahájením a během léčby opakovaně prováděno EKG v předem stanovených časových intervalech. Výsledky 865 pacientů užívajících dasatinib v dávce 70 mg dvakrát denně byly hodnoceny centrálně. Interval QT byl korigován podle srdeční frekvence pomocí Fridericiovy metody. Ve všech časových intervalech po užití dávky v den 8 byly průměrné změny oproti výchozí hodnotě intervalu QTcF 4–6 ms při související horní mezi 95% intervalu spolehlivosti < 7 ms. Z 2 182 pacientů, kteří byli v klinických studiích léčeni dasatinibem, bylo u 15 (1 %) pacientů hlášeno prodloužení intervalu QTc jako nežádoucí účinek. U 21 pacientů (1 %) se prodloužil interval QTcF na > 500 ms (viz bod 4.4). Kardiální nežádoucí účinky
U pacientů s rizikovými faktory nebo se srdečním onemocněním v anamnéze mají být pečlivě monitorovány známky nebo symptomy srdeční dysfunkce, vyhodnoceny a vhodně léčeny (viz bod
4.4).
Reaktivace hepatitidy B
V souvislosti s tyrosinkinázou BCR-ABL byla zaznamenána reaktivace hepatitidy B. Některé případy vyústily v akutní selhání jater nebo ve fulminantní hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo došlo
k úmrtí pacienta (viz bod 4.4).
Ve studii optimalizace dávkování fáze III u pacientů s CML v chronické fázi s rezistencí nebo intolerancí na předchozí léčbu imatinibem (medián trvání léčby 30 měsíců) byla incidence výskytu pleurálního výpotku a městnavého srdečního selhání/srdeční dysfunkce nižší u pacientů léčených
dasatinibem v dávce 100 mg jednou denně, než u pacientů léčených dasatinibem v dávce 70 mg dvakrát denně. Také myelosuprese byla méně často hlášena v léčebné skupině při dávce 100 mg jednou denně (viz Abnormality laboratorních hodnot níže). Medián trvání léčby ve skupině 100 mg jednou denně byl 37 měsíců (rozmezí 1–91 měsíců). Celkový výskyt vybraných nežádoucích účinků, které byly hlášeny při doporučené zahajovací dávce 100 mg jednou denně, je uveden v tabulce 6a.
Tabulka 6a: Vybrané nežádoucí účinky hlášené ve studii optimalizace dávkování fáze 3 (chronická fáze CML s intolerancí nebo rezistencí na imatinib)a
| Minimální 2leté sledování | Minimální 5leté sledování | Minimální 7leté sledování | |
|---|---|---|---|
| Všechny stupně<br><br>Stupně 3/4 | Všechny stupně<br><br>Stupně 3/4 | Všechny stupně<br><br>Stupně 3/4 | |
| Preferovaný termín | Procento (%) pacientů | Procento (%) pacientů | Procento (%) pacientů |
| Průjem Retence tekutin<br><br>Superficiální edém Pleurální výpotek Generalizovaný edém Perikardiální výpotek Plicní hypertenze<br><br>Krvácení Gastrointestinální krvácení | 27 2 34 4 18 0 18 2<br><br>3 0 2 1 0 0<br><br>11 1 2 1<br><br> | 28 2 42 6 21 0 24 4<br><br>4 0 2 1 0 0<br><br>11 1 2 1 | 28 2 48 7 22 0 28 5<br><br>4 0 3 1 2 1<br><br>12 1 2 1<br><br> |
a Výsledky studie optimalizace dávkování fáze 3 hlášené u populace (n = 165) při doporučené zahajovací dávce 100 mg jednou denně
Ve studii fáze III optimalizace dávkování u pacientů s pokročilou fází CML a Ph+ ALL byl medián trvání léčby 14 měsíců u akcelerované fáze CML, 3 měsíce u myeloidní blastické fáze CML, 4 měsíce
u lymfoidní blastické fáze CML a 3 měsíce u Ph+ ALL. Vybrané nežádoucí účinky, které byly hlášeny při doporučené zahajovací dávce 140 mg jednou denně, jsou uvedeny v tabulce 6b. Rovněž byl studován léčebný režim 70 mg dvakrát denně. Režim 140 mg jednou denně prokázal srovnatelný profil účinku s režimem 70 mg dvakrát denně, ovšem příznivější bezpečnostní profil.
Tabulka 6b: Vybrané nežádoucí účinky hlášené během studie optimalizace dávkování fáze III: Pokročilá fáze CML a Ph+ ALLa
140 mg jednou denně n = 304
Všechny stupně Stupně 3/4 Preferovaný termín Procento (%) pacientů Průjem 28 3 Retence tekutin 33 7
Superficiální edém 15 < 1 Pleurální výpotek 20 6 Generalizovaný edém 2 0 Městnavé srdeční selhání/ srdeční dysfunkceb
1 0
Perikardiální výpotek 2 1 Plicní edém 1 1
Krvácení 23 8 Gastrointestinální krvácení 8 6
Dále byly provedeny dvě studie u celkem 161 pediatrických pacientů s Ph+ ALL, ve kterých se dasatinib podával v kombinaci s chemoterapií. V pivotní studii byl u 106 pediatrických pacientů podáván dasatinib v kombinaci s chemoterapií v režimu kontinuálního dávkování. V podpůrné studii z
55 pediatrických pacientů 35 užívalo dasatinib v kombinaci s chemoterapií v přerušovaném dávkovacím režimu (dva týdny léčby následované jedno až dvoutýdenním přerušením) a 20 pacientů
užívalo dasatinib v kombinaci s chemoterapií v režimu kontinuálního dávkování. Ve skupině 126 pediatrických pacientů s Ph+ ALL léčených dasatinibem v režimu kontinuálního dávkování byl medián trvání léčby 23,6 měsíce (rozmezí 1,4 až 33 měsíců).
Ze 126 pediatrických pacientů s Ph+ ALL v kontinuálním dávkovacím režimu zaznamenali 2 pacienti (1,6 %) nežádoucí účinky vedoucí k přerušení léčby. Nežádoucí účinky hlášené v těchto dvou pediatrických studiích s frekvencí ≥ 10 % u pacientů s kontinuálním dávkovacím režimem jsou uvedeny v tabulce 7. Poznámka: pleurální výpotek byl hlášen u 7 pacientů (5,6 %) v této skupině, a proto není zahrnutý do tabulky.
Procento (%) pacientů
Nežádoucí účinky Všechny stupně Stupně 3/4 febrilní neutropenie 27,0 26,2 nauzea 20,6 5,6
zvracení 20,6 4,8 bolest břicha 14,3 3,2 průjem 12,7 4,8 horečka 12,7 5,6 bolest hlavy 11,1 4,8 snížená chuť k jídlu 10,3 4,8 únava 10,3 0
a V pivotní studii bylo celkem 106 pacientů, 24 dostávalo alespoň jednou prášek pro perorální suspenzi, z nichž 8 dostalo výhradně prášek pro perorální suspenzi.
Abnormality laboratorních hodnot Hematologie Ve studii fáze III s nově diagnostikovanou chronickou fází CML byly po minimálně 12měsíčním sledování u pacientů užívajících dasatinib hlášeny laboratorní abnormality stupně 3 nebo 4: neutropenie (21 %), trombocytopenie (19 %) a anemie (10 %). Celkový výskyt po minimálně 60měsíčním sledování byl 29 % u neutropenie, 22 % u trombocytopenie a 13 % u anemie.
U pacientů s nově diagnostikovanou chronickou fází CML užívajících dasatinib, u kterých se objevila myelosuprese stupně 3 nebo 4, se stav po minimálně 12měsíčním sledování zpravidla zlepšil po krátkém přerušení a/nebo po snížení dávky léku a permanentní přerušení léčby nastalo u 1,6 % pacientů. Po minimálně 60měsíčním sledování činil celkový výskyt trvalého přerušení z důvodu myelosuprese stupně 3 nebo 4 2,3 %.
U pacientů s CML s rezistencí či intolerancí na předchozí léčbu imatinibem byly cytopenie (trombocytopenie, neutropenie a anemie) pravidelným nálezem. Výskyt cytopenií však zcela zřejmě závisel také na stadiu nemoci. Frekvence hematologických abnormalit stupně 3 a 4 je uvedena v tabulce č. 8.
Tabulka 8: Hematologické laboratorní abnormality stupně 3/4 dle CTC v klinických studiích u pacientů s rezistencí či intolerancí k předchozí léčbě imatinibema
Myeloidní blastická fáze
Akcelerovaná fáze
Lymfoidní blastická fáze Ph+ ALL
Chronická fáze
(n = 165)b (n = 157)c (n = 74)c (n = 168)c Procento (%) pacientů
Hematologické parametry
Neutropenie 36 58 77 76 Trombocytopenie 23 63 78 74 Anemie 13 47 74 44
Kumulativní výskyt cytopenie stupně 3 nebo 4 ve skupině pacientů léčených dávkou 100 mg jednou denně byly po 2 a 5 letech podobné, včetně: neutropenie (35 % vs. 36 %), trombocytopenie (23 % vs. 24 %) a anemie (13 % vs. 13 %).
Biochemie Ve studii s nově diagnostikovanou chronickou fází CML byla po minimálně 12měsíčním sledování u 4 % pacientů užívajících dasatinib hlášena hypofosfatemie stupně 3 nebo 4, u ≤ 1 % pacientů bylo hlášeno zvýšení aminotransferáz, kreatininu a bilirubinu stupně 3 nebo 4. Celkový výskyt po minimálně 60měsíčním sledování byl 7 % u hypofosfatemie stupně 3 nebo 4, 1 % u zvýšení kreatininu a bilirubinu stupně 3 nebo 4 a zvýšení aminotransferáz stupně 3 nebo 4 zůstalo na 1 %. Kvůli těmto biochemickým laboratorním parametrům nedošlo k žádnému přerušení léčby dasatinibem.
Dvouleté sledování Zvýšení aminotransferáz nebo bilirubinu stupně 3 nebo 4 bylo hlášeno u 1 % pacientů v chronické fázi CML (s rezistencí či intolerancí na imatinib), přičemž zvýšení těchto hodnot bylo hlášeno s vyšší frekvencí 1 až 7 % u pacientů s pokročilou fází CML a Ph+ ALL. Obvykle to bylo léčeno snížením dávky nebo přerušením léčby. Ve fázi III studie optimalizace dávkování u chronické fáze CML bylo zvýšení aminotransferáz nebo bilirubinu stupně 3 nebo 4 hlášeno u ≤ 1 % pacientů s podobně nízkou incidencí ve čtyřech léčebných skupinách. Ve fázi III studie optimalizace dávkování u pokročilé fáze CML a Ph+ ALL bylo zvýšení aminotransferáz nebo bilirubinu stupně 3 nebo 4 hlášeno u 1 % až 5 % pacientů napříč léčebnými skupinami.
U přibližně 5 % pacientů léčených dasatinibem, kteří měli normální výchozí hodnoty, došlo v určitém okamžiku v průběhu studie k přechodné hypokalcemii stupně 3 nebo 4. Obecně nebyl zjištěn žádný vztah mezi sníženou hladinou kalcia a klinickými symptomy. Pacienti, u nichž se vyvinula hypokalcemie stupně 3 nebo 4, se často zlepšili při perorální suplementaci kalcia. Hypokalcemie, hypokalemie a hypofosfatemie stupně 3 nebo 4 byly hlášeny u pacientů ve všech fázích CML, avšak se zvyšující se frekvencí byly hlášeny u pacientů s myeloidní nebo lymfoidní blastickou fází CML a Ph+ ALL. Zvýšení kreatininu stupně 3 nebo 4 bylo hlášeno u < 1 % pacientů v chronické fázi CML a častěji bylo hlášeno u 1 až 4 % pacientů v pokročilé fázi CML. Pediatrická populace Bezpečnostní profil dasatinibu podávaného jako monoterapie u pediatrických pacientů s Ph+ CML-CP byl srovnatelný s bezpečnostním profilem u dospělých. Bezpečnostní profil dasatinibu podávaného v kombinaci s chemoterapií u pediatrických pacientů s Ph+ ALL byl shodný se známým bezpečnostním profilem dasatinibu u dospělých a s očekávanými nežádoucími účinky chemoterapie, s výjimkou nižšího výskytu pleurálního výpotku u pediatrických pacientů ve srovnání s dospělými.
V pediatrických studiích CML byl výskyt laboratorních abnormalit v souladu se známým profilem laboratorních parametrů u dospělých.
V pediatrických studiích s ALL byl výskyt laboratorních abnormalit shodný se známým profilem laboratorních parametrů u dospělých v kontextu pacienta s akutní leukemií, který dostával základní chemoterapeutický režim.
Zvláštní populace I když byl bezpečnostní profil dasatinibu u starších pacientů obdobný tomu v populaci mladší, u pacientů ve věku ≥ 65 let byly častěji hlášeny nežádoucí účinky jako únava, pleurální výpotek, dyspnoe, kašel, slabší gastrointestinální krvácení a porucha chuti k jídlu a pravděpodobněji méně často hlášeny nežádoucí účinky jako břišní distenze, závrať, perikardiální výpotek, městnavé srdeční selhání a snížení tělesné hmotnosti, a proto mají být pečlivě monitorováni (viz bod 4.4).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Zkušenost s předávkováním dasatinibem během klinických studií je limitována na ojedinělé případy. Nejvyšší předávkování 280 mg za den po dobu jednoho týdne bylo hlášeno u dvou pacientů a u obou se objevil významně nízký počet trombocytů. Vzhledem k tomu, že dasatinib je spojený s myelosupresí stupně 3 nebo 4 (viz bod 4.4), pacienti, kteří užijí vyšší než doporučenou dávku, mají být pečlivě monitorováni kvůli myelosupresi a mají dostat vhodnou podpůrnou léčbu.
Farmakodynamika Dasatinib inhibuje aktivitu BCR-ABL kinázy a kináz ze skupiny SRC, jakož i řady dalších vybraných onkogenních kináz včetně c-KIT, kináz efrinového (EPH) receptoru a receptoru PDGFβ. Dasatinib je silný subnanomolární inhibitor BCR-ABL kinázy s účinností při koncentraci 0,6–0,8 nM. Váže se jak na neaktivní, tak i na aktivní konformaci enzymu BCR-ABL.
Mechanizmus účinku In vitro je dasatinib účinný v liniích leukemických buněk představujících varianty nemoci citlivé i rezistentní na imatinib. Tyto neklinické studie ukazují, že dasatinib dokáže překonat rezistenci na imatinib vyplývající z BCR-ABL overexprese, doménových mutací BCR-ABL kinázy, aktivace alternativních signálních drah zahrnujících kinázy ze skupiny SRC (LYN, HCK) a overexprese genu multilékové rezistence. Kromě toho dasatinib inhibuje kinázy ze skupiny SRC při subnanomolární koncentraci.
In vivo při separátních experimentech s použitím myších modelů CML zabránil dasatinib progresi chronické CML do blastické fáze a prodloužil přežití myší nesoucích buněčné linie CML derivované od pacientů a rostoucí na různých místech včetně centrálního nervového systému.
Klinická účinnost a bezpečnost Ve studii fáze I byly pozorovány hematologické i cytogenetické odpovědi ve všech fázích CML a Ph+ ALL u prvních 84 pacientů, kteří byli léčeni a dále sledováni po dobu 27 měsíců. Odpovědi byly trvalé ve všech fázích CML i Ph+ ALL.
Byly provedeny čtyři jednoramenné nekontrolované otevřené klinické studie fáze II, jejichž cílem bylo stanovit bezpečnost a účinnost dasatinibu u pacientů s CML v chronické, akcelerované nebo myeloidní blastické fázi, kteří byli rezistentní nebo intolerantní k imatinibu. Jedna randomizovaná nekomparativní studie byla provedena u pacientů v chronické fázi, u nichž selhala počáteční léčba imatinibem v dávce 400 nebo 600 mg. Zahajovací dávka dasatinibu byla 70 mg dvakrát denně. Změny dávkování byly povoleny za účelem zlepšení účinku nebo řešení toxicity (viz bod 4.2). Byly provedeny dvě randomizované otevřené klinické studie fáze III s cílem zhodnotit účinnost dasatinibu podávaného jednou denně ve srovnání s imatinibem podávaným dvakrát denně. Dále pak byla provedena jedna otevřená randomizovaná srovnávací studie fáze III u dospělých pacientů, kterým byla nově diagnostikována chronická fáze CML.
Účinnost dasatinibu je založena na četnosti hematologických a cytogenetických odpovědí. Stálost odpovědi a odhadovaný výskyt přežití poskytují další důkazy klinického prospěchu dasatinibu. Ve studiích bylo celkem hodnoceno 2 712 pacientů, z nichž 23 % bylo ve věku ≥ 65 let a 5 % ve věku ≥ 75 let.
Chronická fáze CML – nově diagnostikovaná Mezinárodní otevřená multicentrická randomizovaná komparativní studie fáze III byla provedena u pacientů s nově diagnostikovanou chronickou fází CML. Pacienti byli randomizováni buď do skupiny s dasatinibem v dávce 100 mg jednou denně, nebo s imatinibem v dávce 400 mg jednou denně. Primárním cílovým parametrem účinnosti byl výskyt potvrzené kompletní cytogenetické odpovědi (cCCyR) za 12 měsíců. Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly dobu cCCyR (měření doby trvání odpovědi), dobu k dosažení cCCyR, výskyt velké molekulární odpovědi (MMR), dobu k dosažení MMR, přežití bez další progrese (PFS) a celkové přežití (OS). Ostatní relevantní výsledky účinnosti zahrnovaly výskyt CCyR a výskyt kompletní molekulární odpovědi (CMR). Studie pokračuje.
Celkem 519 pacientů bylo randomizováno do léčené skupiny: 259 s dasatinibem a 260 imatinibem. Základní charakteristiky obou skupin byly vyvážené s ohledem na věk (medián 46 let pro skupinu s dasatinibem a 49 pro skupinu s imatinibem; s 10 %, resp. 11 % pacientů ve věku ≥ 65 let), pohlaví (ženy 44 %, resp. 37 %) a rasu (kavkazská 51 %, resp. 55 %; asijská 43 %, resp. 37 %). Před zahájením léčby bylo v obou skupinách rozložení Hasfordova indexu obdobné (nízké riziko: 33 % ve skupině s dasatinibem, resp. 34 % ve skupině s imatinibem; střední riziko: 48 %, resp. 47 %; vysoké riziko 19 %, resp. 19 %).
Minimální doba sledování byla 12 měsíců, 85 % pacientů randomizovaných do skupiny s dasatinibem a 81 % ze skupiny s imatinibem bylo stále léčeno léčbou první volby. Přerušení léčby během 12 měsíců v důsledku progrese onemocnění nastalo u 3 % pacientů ze skupiny léčených dasatinibem a u 5 % pacientů léčených imatinibem.
Po minimálním 60měsíčním sledování bylo stále léčeno léčbou první volby 60 % pacientů randomizovaných do skupiny s dasatinibem a 63 % pacientů randomizovaných do skupiny s imatinibem. Přerušení léčby během 60 měsíců v důsledku progrese onemocnění nastalo u 11 % pacientů léčených dasatinibem a u 14 % pacientů léčených imatinibem.
Výsledky účinnosti znázorňuje tabulka 9. Statisticky významně větší část pacientů ve skupině s dasatinibem dosáhla potvrzené kompletní cytogenetické odpovědi (cCCyR) ve srovnání s pacienty ve skupině s imatinibem během prvních 12 měsíců léčby. Účinnost dasatinibu byla konzistentní napříč různými podskupinami, které zahrnovaly rozdělení podle věku, pohlaví a Hasfordova indexu před zahájením léčby.
dasatinib imatinib p-hodnota n = 259 n = 260
Míra odpovědi (95% CI) Cytogenetická odpověď ve 12 měsících
cCCyRa 76,8 % (71,2–81,8) 66,2 % (60,1–71,9) p < 0,007*
CCyRb 85,3 % (80,4–89,4) 73,5 % (67,7–78,7) ve 24 měsících
cCCyRa 80,3 % 74,2 % —
ve 36 měsících
cCCyRa 82,6 % 77,3 % —
cCCyRa 82,6 % 78,5 % CCyRb 87,6 % 83,8 % —
dasatinib imatinib p-hodnota n = 259 n = 260
Míra odpovědi (95% CI) v 60 měsících
cCCyRa 83,0 % 78,5 % CCyRb 88,0 % 83,8 % —
Velká molekulární odpověďc 12 měsíců 52,1 % (45,9–58,3) 33,8 % (28,1–-39,9) p < 0,00003* 24 měsíců 64,5 % (58,3–70,3) 50 % (43,8–56,2) 36 měsíců 69,1 % (63,1–74,7) 56,2 % (49,9–62,3) 48 měsíců 75,7 % (70,0–80,8) 62,7 % (56,5–68,6) 60 měsíců 76,4 % (70,8–81,5) 64,2 % (58,1–70,1) p = 0,0021
Poměr rizik (hazard ratio = HR) ve 12 měsících (99,99% CI)
Doba k dosažení cCCyR 1,55 (1,0–2,3) p < 0,0001* Doba k dosažení MMR 2,01 (1,2–3,4) p < 0,0001*
Doba trvání cCCyR 0,7 (0,4–1,4)
p < 0,035 Doba k dosažení cCCyR
1,49 (1,22–1,82) Doba k dosažení MMR 1,69 (1,34–2,12) —
Doba trvání cCCyR 0,77 (0,55–1,10) Doba k dosažení cCCyR
1,48 (1,22–1,80) Doba k dosažení MMR 1,59 (1,28–1,99) —
Doba trvání cCCyR 0,77 (0,53–1,11) Doba k dosažení cCCyR
ve 48 měsících (95% CI) 1,45 (1,20–1,77)
Doba k dosažení MMR 1,55 (1,26–1,91) Doba trvání cCCyR 0,81 (0,56–1,17) —
Doba k dosažení cCCyR 1,46 (1,20–1,77) p = 0,0001 Doba k dosažení MMR 1,54 (1,25–1,89) p < 0,0001 Doba trvání cCCyR 0,79 (0,55–1,13) p = 0,1983
Po 60měsíčním sledování medián doby k dosažení cCCyR byl 3,1 měsíce ve skupině s dasatinibem a 5,8 měsíců ve skupině s imatinibem u pacientů, u nichž došlo k potvrzené kompletní cytogenetické odpovědi. Medián doby k dosažení MMR po 60měsíčním sledování byl 9,3 měsíců ve skupině s dasatinibem a 15,0 měsíců ve skupině s imatinibem. Tyto výsledky jsou v souladu s pozorovanými výsledky ve 12, 24 a 36 měsících.
Doba do dosažení velké molekulární odpovědi (MMR) je zobrazena graficky na obrázku 1. Doba do dosažení MMR byla konzistentně kratší u pacientů léčených dasatinibem ve srovnání s pacienty
léčenými imatinibem.
Skupina POČET RESPONDÉRŮ / POČET RANDOMIZOVANÝCH
POMĚR RIZIK (95% CI)
Dasatinib 198/259 Imatinib 167/260 Dasatinib vs. imatinib 1,54 (1,25–1,89)
Míra výskytu cCCyR ve 3 měsících (54 % ve skupině s dasatinibem, resp. 30 % ve skupině s imatinibem), 6 měsících (70 %, resp. 56 %), 9 měsících (75 %, resp. 63 %), 24 měsících (80 % a 74 %), 36 měsících (83 % a 77 %), 48 měsících (83 % a 79 %) a 60 měsících (83 % a 79 %) byla v souladu s primárním cílovým parametrem účinnosti. Míra výskytu MMR ve 3 měsících (8 % pro skupinu s dasatinibem, resp. 0,4 % pro skupinu s imatinibem), 6 měsících (27 %, resp. 8 %), 9 měsících (39 %, resp. 18 %), ve 12 měsících (46 %, resp. 28 %), ve 24 měsících (64 % a 46 %), ve 36 měsících (67 % a 55 %), ve 48 měsících (73 % a 60 %) a v 60 měsících (76 % a 64 %) byla také v souladu s primárním cílovým parametrem účinnosti.
Míry výskytu MMR v konkrétních časových bodech jsou zobrazeny graficky na obrázku 2. Míry výskytu MMR byly konzistentně vyšší u pacientů léčených dasatinibem ve srovnání s pacienty léčenými imatinibem.
V 5. roce
Ve 4. roce
Ve 2. roce 64 %, p < ,0001 Ve 3. roce
76 %, p < ,0022
73 %, p < ,0021
67 %, p < ,0055
V 1. roce
% s MMR
46 %, p < ,0001
počet měsíců od randomizace
______ Dasatinib 100 mg jednou denně
--------- Imatinib 400 mg jednou denně
Podíl pacientů, kteří kdykoli dosáhli hladiny transkriptů BCR-ABL ≤0,01 % (4-log snížení), byl vyšší ve skupině s dasatinibem v porovnání se skupinou s imatinibem (54,1 % versus 45 %). Podíl pacientů, kteří kdykoli dosáhli hladiny transkriptů BCR-ABL ≤0,0032 % (4.5-log snížení), byl vyšší ve skupině s dasatinibem oproti skupině s imatinibem (44 % versus 34 %). Míry výskytu MR4,5 v průběhu času jsou zobrazeny graficky na obrázku 3. Míry výskytu MR4,5 byly konzistentně vyšší u pacientů léčených dasatinibem ve srovnání s pacienty léčenými imatinibem.
% s MR4,5
V 5. roce
42 %, p < ,0251
Ve 4. roce
Ve 3. roce
34 %, p < ,0055
24 %, p < ,0013
Ve 2. roce
19 %, p < ,0008
V 1. roce
5 %, p < ,2394
počet měsíců od randomizace
______ Dasatinib 100 mg jednou denně
--------- Imatinib 400 mg jednou denně
Míra výskytu MMR u každé rizikové skupiny stanovená podle Hasfordova indexu byla vyšší ve skupině s dasatinibem ve srovnání se skupinou s imatinibem (nízké riziko: 90 %, resp. 69 %; střední riziko: 71 %, resp. 65 %; vysoké riziko: 67 %, resp. 54 %).
V další analýze dosáhlo časné molekulární odpovědi (definované jako hladina BCR-ABL ≤ 10 % ve 3 měsících) více pacientů ve skupině s dasatinibem (84 %) oproti skupině s imatinibem (64 %). Pacienti s časnou molekulární odpovědí měli nižší riziko transformace, vyšší míra výskytu přežití bez progrese (PFS) a vyšší míru výskytu celkového přežití (OS), viz tabulka 10.
Tabulka 10: Pacienti ve skupině s dasatinibem s BCR-ABL ≤ 10 % a > 10 % ve 3 měsících
Pacienti s BCR-ABL > 10 % ve 3 měsících Počet pacientů (%) 198 (84,3) 37 (15,7) Transformace u pacientů za 6/198 (3,0) 5/37 (13,5) 60 měsíců, n/n (%) Míra výskytu PFS za 60 měsíců (95% CI)
Pacienti s BCR-ABL ≤ 10 % ve 3 měsících
Dasatinib n = 235
Míra výskytu OS za 60 měsíců (95% CI)
Míry výskytu OS v konkrétních časových bodech jsou zobrazeny graficky na obrázku 4. Míra výskytu OS byla konzistentně vyšší u pacientů léčených dasatinibem, kteří dosáhli BCR-ABL úrovně ≤ 10 % po třech měsících léčby než u pacientů, kteří této úrovně nedosáhli.
SKUPINA POČET ÚMRTÍ / Počet pacientů
MEDIÁN (95% CI) POMĚR RIZIK (95% CI)
≤ 10 % 14/198 .(. - .) > 10 % 8/37 .(. - .) 0,29 (0,12–0,69)
Progrese onemocnění byla definována jako zvýšení leukocytů navzdory odpovídající terapii, ztráta kompletní hematologické odpovědi (CHR), částečná ztráta CyR nebo CCyR, progrese do akcelerované fáze nebo blastické krize, nebo úmrtí. Odhadovaný podíl pacientů s přežitím bez progrese (PFS) po 60 měsících byl 88,9 % (CI: 84 % – 92,4 %) jak u skupiny dasatinibu, tak imatinibu. V 60 měsících nastal přechod do akcelerované fáze nebo do blastické u méně pacientů léčených dasatinibem (n = 8; 3 %) než u pacientů léčených imatinibem (n = 15; 5,8 %). Odhadované procento přežití po 60 měsících bylo 90,9 % (CI: 86,6 % – 93,8 %) u pacientů léčených dasatinibem a 89,6 % (CI: 85,2 % – 92,8 %) u pacientů léčených imatinibem. Nevyskytl se žádný rozdíl mezi OS (HR 1,01, 95% CI: 0,58–1,73, p = 0,9800) a PFS (HR 1,00, 95% CI: 0,58–1,72, p = 0,9998) u dasatinibu a imatinibu.
Chronická fáze CML – rezistence a intolerance k předchozí léčbě imatinibem Byly provedeny dvě klinické studie u pacientů rezistentních nebo intolerantních k imatinibu; primárním cílovým parametrem účinnosti byla v těchto studiích velká cytogenetická odpověď (MCyR).
V ramenu s dasatinibem dosáhlo kompletní hematologické odpovědi před přeřazením (cross-over) 93 % pacientů a v ramenu s imatinibem dosáhlo kompletní hematologické odpovědi před přeřazením 82 % pacientů.
V průběhu 3 měsíců došlo k velké cytogenetické odpovědi častěji v ramenu s dasatinibem (36 %) než v ramenu s imatinibem (29 %), přičemž u 22 % pacientů v ramenu s dasatinibem byla hlášena kompletní cytogenetická odpověď, zatímco v ramenu s imatinibem byla kompletní cytogenetická odpověď dosažena pouze u 8 % pacientů. Při delší léčbě a následném sledování (medián 24 měsíců) byla MCyR dosažena u 53 % pacientů léčených dasatinibem (CCyR u 44 %) a u 33 % pacientů léčených imatinibem (CCyR u 18 %) před přeřazením do druhé léčebné skupiny. Z pacientů, kteří byli před zařazením do studie léčeni imatinibem v dávce 400 mg, dosáhlo MCyR 61 % pacientů v rameni s dasatinibem a 50 % v rameni s imatinibem. Podle Kaplan-Meierových odhadů byl podíl pacientů, u kterých se MCyR udržela 1 rok, 92 % (95% CI: [85 % – 100 %]) u dasatinibu (CCyR 97 %, 95% CI: [92 % – 100 %]) a 74 % (95% CI: [49 % – 100 %]) u imatinibu (CCyR 100 %). Podíl pacientů, u kterých se MCyR udržela 18 měsíců, byl 90 % (95% CI: [82 % – 98 %]) u dasatinibu (CCyR 94 %, 95% CI: [87 % – 100 %]) a 74 % (95% CI: [49 %
– 100 %]) u imatinibu (CCyR 100 %). Podle Kaplan-Meierových odhadů podíl pacientů s přežitím bez progrese (PFS) 1 rok byl 91 % (95% CI: [85 % – 97 %]) ve skupině s dasatinibem a 73 % (95% CI: [54 % – 91 %]) s imatinibem. Podíl pacientů s přežitím bez progrese 2 roky byl 86 % (95% CI: [78 % – 93 %]) ve skupině s dasatinibem a 65 % (95% CI: [43 % – 87 %]) s imatinibem. Léčba selhala u celkem 43 % pacientů v ramenu s dasatinibem a u 82 % pacientů v ramenu s imatinibem. Selhání léčby bylo definováno jako progrese nemoci nebo převedení (cross-over) na jinou léčbu (chybějící odpověď, intolerance zkoušeného léku atd.). Podíl velké molekulární odpovědi (definovaný jako BCR-ABL/kontrolní transkripce ≤ 0,1 % podle RQ-PCR ve vzorcích periferní krve) byl před přeřazením 29 % pro dasatinib a 12 % pro imatinib.
vyvolávají rezistenci na imatinib. Medián léčby dasatinibem byl 24 měsíce, přičemž 51 % pacientů je doposud léčeno po dobu > 24 měsíců. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 11. MCyR byla dosažena u 55 % pacientů rezistentních na imatinib a u 82 % pacientů intolerantních k imatinibu.
Podle Kaplan-Meierových odhadů u 95 % pacientů (95% CI: [92 % – 98 %]) trvala MCyR 1 rok a u 88 % pacientů (95% CI: [83 % – 93 %]) trvala MCyR 2 roky. Podíl pacientů, u kterých trvala CCyR
Mezi pacienty rezistentními na imatinib byla odhadovaná míra výskytu PFS za 1 rok 88 % (95% CI: [84 % – 92 %]) a 75 % (95% CI: [69 % – 81 %]) za 2 roky. Mezi pacienty intolerantními k imatinibu byla odhadovaná míra výskytu PFS za 1 rok 98 % (95% CI: [95% – 100 %]) a 94 % (95% CI: [88 % –
Míra výskytu velké molekulární odpovědi za 24 měsíců byla 45 % (35 % u pacientů rezistentních na imatinib a 74 % u pacientů netolerujících imatinib).
Akcelerovaná fáze CML Otevřená jednoramenná multicentrická studie byla provedena u pacientů intolerantních nebo rezistentních na imatinib. Celkem 174 pacientům byl podáván dasatinib v dávce 70 mg dvakrát denně (161 rezistentních pacientů a 13 intolerantních pacientů k imatinibu). Medián od diagnózy do zahájení léčby byl 82 měsíců. Medián léčby dasatinibem byl 14 měsíců, přičemž 31 % pacientů je doposud léčeno po dobu > 24 měsíců. Míra výskytu velké molekulární odpovědi za 24 měsíců byla 46 % (zhodnoceno u 41 pacientů s CCyR). Další výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 11.
Myeloidní blastická fáze CML Byla provedena otevřená jednoramenná multicentrická studie u pacientů intolerantních nebo rezistentních na léčbu imatinibem. Celkem 109 pacientům byl podáván dasatinib v dávce 70 mg dvakrát denně (99 rezistentních pacientů a 10 intolerantních pacientů k imatinibu). Medián od diagnózy do zahájení léčby byl 48 měsíců. Medián léčby dasatinibem byl 3,5 měsíce, přičemž 12 % pacientů je doposud léčeno po dobu > 24 měsíců. Míra výskytu velké molekulární odpovědi za 24 měsíců byla 68 % (zhodnoceno u 19 pacientů s CCyR). Další výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 11.
Lymfoidní blastická fáze CML a Ph+ ALL Byla provedena otevřená jednoramenná multicentrická studie u pacientů v lymfoidní blastické fázi CML nebo s Ph+ ALL, kteří byli intolerantní nebo rezistentní na předchozí léčbu imatinibem. Celkem 48 pacientům v lymfoidní blastické fázi CML byl podáván dasatinib v dávce 70 mg dvakrát denně (42 rezistentních pacientů a 6 intolerantních pacientů k imatinibu). Medián od diagnózy do zahájení léčby byl 28 měsíců. Medián léčby dasatinibem byl 3 měsíce, přičemž 2 % pacientů jsou doposud léčena po dobu > 24 měsíců. Míra výskytu velké molekulární odpovědi za 24 měsíců byl 50 % (všech 22 léčených pacientů s CCyR). Kromě toho 46 pacientů s Ph+ ALL bylo léčeno dasatinibem v dávce 70 mg dvakrát denně (44 rezistentních a 2 intolerantní pacienti k imatinibu). Medián od diagnózy do zahájení léčby byl 18 měsíců. Medián léčby dasatinibem byl 3 měsíce, přičemž 7 % pacientů je doposud léčeno po dobu > 24 měsíců. Míra výskyt uvelké molekulární odpovědi za 24 měsíců byla 52 % (všech 25 léčených pacientů s CCyR). Další výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 11. Je pozoruhodné, že byla rychle dosažena velká hematologická odpověď (MaHR) (většinou do 35 dnů od
podání první dávky dasatinibu u pacientů v lymfoidní blastické fázi CML a do 55 dnů u pacientů s Ph+ ALL).
Tabulka č. 11 Účinnost v jednoramenných klinických studiíchafáze II s dasatinibem
Myeloidní blastická (n = 109)a
Lymfoidní blastická (n = 48)a
Chronická (n = 387)
Akcelerovaná (n = 174)a
Ph+ ALL (n = 46)
Hematologická odpověďb (%) MaHR (95% CI) n/a
41 % (27–57) CHR (95% CI)
64 % (57–72)
33 % (24–43)
35 % (22–51)
91 % (88–94)
50 % (42–58) 26 % (18–35) 29 % (17–44) 35 % (21–50) NEL (95% CI) n/a 14 % (10–21) 7 % (3–14) 6 % (1–17) 7 % (1–18)
Trvání MaHR (%; Kaplan–Meierovy odhady)
62 % (57–67)
MCyR (95% CI)
40 % (33–48) 34 % (25–44) 52 % (37–67) 57 % (41–71)
CCyR (95% CI) 54 % (48–59) 33 % (26–41) 27 % (19–36) 46 % (31–61) 54 % (39–69) Přežití (%; Kaplan–Meierovy odhady) Bez progrese
Celkem
Údaje uvedené v této tabulce jsou ze studií, kde jako zahajovací byla použita dávka 70 mg dvakrát denně. Viz bod 4.2 doporučená zahajovací dávka.
CHR (chronická CML): Leukocyty ≤ institucionální ULN, trombocyty < 450 000/mm3, žádné blasty ani promyelocyty v periferní krvi, < 5 % myelocytů plus metamyelocytů v periferní krvi, < 20 % basofilů v periferní krvi a žádné extramedulární postižení. CHR (pokročilá CML/Ph+ ALL): Leukocyty ≤ institucionální ULN, ANC ≥ 1 000/mm3, trombocyty ≥ 100 000/mm3, žádné blasty ani promyelocyty v periferní krvi, blasty v kostní dřeni ≤ 5 %, < 5 % myelocytů plus metamyelocytů v periferní krvi, < 20 % basofilů v periferní krvi a žádné extramedulární postižení. NEL: stejná kritéria jako u CHR, ale ANC ≥ 500/mm3 a < 1 000/mm3 a/nebo trombocyty ≥ 20 000/mm3 a ≤ 100 000/mm3.
n/a = neuplatňuje se; CI = interval spolehlivosti; ULN = horní hranice normálního rozpětí
Výsledek u pacientů s transplantací kostní dřeně po léčbě dasatinibem nebyl plně vyhodnocen.
Klinické studie fáze III u pacientů s CML v chronické, akcelerované fázi, nebo v myeloidní blastické krizi, a pacientů s Ph+ ALL, kteří byli rezistentní nebo intolerantní k imatinibu Byly provedeny dvě randomizované, otevřené studie pro zhodnocení účinnosti dasatinibu při podávání jednou denně ve srovnání s podáváním dasatinibu dvakrát denně. Výsledky uvedené níže vycházejí z 2letého a 7letého sledování od zahájení léčby dasatinibem.
rezistentních na imatinib. Další sekundární cílové parametry zahrnovaly trvání MCyR, přežití bez další progrese (PFS) a celkové přežití. Celkem 670 pacientů, z nichž 497 bylo rezistentních na imatinib, bylo randomizováno do skupin užívajících dasatinib v dávce 100 mg jednou denně, 140 mg jednou denně, 50 mg dvakrát denně nebo 70 mg dvakrát denně. Medián léčby pro všechny dosud léčené pacienty s minimálně 5letým sledováním (n = 205) byl 59 měsíců (rozpětí 28–66 měsíců). Medián léčení byl 29,8 měsíců (rozpětí < 1 – 92,9 měsíců) pro všechny pacienty v 7letém sledování.
Účinnosti bylo dosaženo v rámci všech skupin léčených dasatinibem v režimu jednou denně, což demonstruje porovnatelnou účinnost (non-inferiorita) s režimem dvakrát denně u primárního cílového parametru účinnosti (rozdíl v MCyR 1,9 %; 95% interval spolehlivosti [-6,8 % – 10,6 %]); nicméně léčebný režim100 mg jednou denně ukázal zlepšení bezpečnosti a snášenlivosti. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 12 a 13.
Všichni pacienti n = 167 Pacienti rezistentní na imatinib n = 124
Míra výskytu hematologické odpovědib (%) (95% CI) CHR 92 % (86–95) Cytogenetická odpověďc (%) (95% CI) MCyR
Všichni pacienti 63 % (56–-71) Pacienti rezistentní na imatinib 59 % (50–68)
CCyR
Všichni pacienti 50 % (42 58) Pacienti rezistentní na imatinib 44 % (35 53)
Všichni pacienti 69 % (58–79) Pacienti rezistentní na imatinib 72 % (58–83)
a Výsledky zaznamenané při doporučené zahajovací dávce 100 mg jednou denně.
b Kritéria hematologické odpovědi (všechny odpovědi byly potvrzeny po 4 týdnech): kompletní hematologická odpověď (CHR) (chronická CML): Leukocyty ≤ institucionální ULN, trombocyty < 450 000/mm3, žádné blasty ani promyelocyty v periferní krvi, < 5 % myelocytů plus metamyelocytů v periferní krvi, basofily v periferní krvi < 20 % a žádné extramedulární postižení.
c Kritéria cytogenetické odpovědi: kompletní (0% Ph+ metafází) nebo parciální (> 0 %–35 %). Velká cytogenetická odpověď (MCyR) (0 %–35 %) zahrnuje jak kompletní, tak i parciální odpovědi.
d Kritéria velké molekulární odpovědi: Definovaná jako BCR-ABL/kontrolní transkripce ≤ 0,1 % podle RQ-PCR ve vzorcích periferní krve.
Tabulka 13: Dlouhodobá účinnost dasatinibu ve studii fáze 3 optimalizace dávkování: pacienti rezistentní nebo netolerující imatinibv chronické fázi CMLa
Minimální doba sledování 1 rok 2 roky 5 let 7 let
Velká molekulární odpověď Všichni pacienti NA 37 % (57/154) 44 % (71/160) 46 % (73/160) Pacienti rezistentní na imatinib
NA 35 % (41/117) 42 % (50/120) 43 % (51/120)
Pacienti netolerující imatinib
NA 43 % (16/37) 53 % (21/40) 55 % (22/40)
Přežití bez progreseb Všichni pacienti 90 % (86; 95) 80 % (73; 87) 51 % (41; 60) 42 % (33; 51) Pacienti rezistentní na imatinib
88 % (82; 94) 77 % (68; 85) 49 % (39; 59) 39 % (29; 49)
Pacienti netolerující imatinib
97 % (92; 100) 87 % (76; 99) 56 % (37; 76) 51 % (32; 67)
Celkové přežití Všichni pacienti 96 % (93; 99) 91 % (86; 96) 78 % (72; 85) 65 % (56; 72) Pacienti rezistentní na imatinib
94 % (90; 98) 89 % (84; 95) 77 % (69; 85) 63 % (53; 71)
Pacienti netolerující imatinib
100 % (100; 100) 95 % (88; 100) 82 % (70; 94) 70 % (52; 82)
Podle Kaplan-Meierových odhadů byl podíl pacientů léčených dasatinibem v dávce 100 mg jednou denně, kteří si udrželi MCyR po dobu 18 měsíců, 93 % (95% CI: [88% – 98%]).
Účinnost byla také hodnocena u pacientů, kteří byli intolerantní na imatinib. V této skupině pacientů, kteří užívali 100 mg jednou denně, bylo dosaženo MCyR u 77 % a CCyR u 67 % pacientů.
Skupina s režimem dávkování jednou denně prokázala porovnatelnou účinnost (non-inferiorita) s režimem dávkování dvakrát denně u primárního cílového parametru účinnosti (rozdíl v MaHR 0,8 %; 95% interval spolehlivosti [-7,1 % – 8,7 %]); nicméně léčebný režim 140 mg jednou denně ukázal zlepšení bezpečnosti a snášenlivosti. Míra výskytu odpovědi je uveden v tabulce 14.
Lymfoidní blastická Ph+ ALL
Akcelerovaná Myeloidní blastická
(n= 158) (n= 75) (n= 33) (n= 40) MaHRb 66 % 28 % 42 % 38 % (95% CI) (59–74) (18–40) (26–61) (23–54) CHRb 47 % 17 % 21 % 33 % (95% CI) (40–56) (10–28) (9–39) (19–49) NELb 19 % 11 % 21 % 5 % (95% CI) (13–26) (5–20) (9–39) (1–17) MCyRc 39 % 28 % 52 % 70 % (95% CI) (31–47) (18–40) (34–69) (54–83) CCyR 32 % 17 % 39 % 50 % (95% CI) (25–40) (10–28) (23–58) (34–66)
a Výsledky získané při doporučené úvodní dávce 140 mg jednou denně (viz bod 4.2).
b Kritéria hematologické odpovědi (všechny odpovědi byly potvrzeny po 4 týdnech): Velká hematologická odpověď (MaHR) = kompletní hematologická odpověď (CHR) + žádný průkaz leukemie (NEL). CHR: leukocyty ≤ institucionální ULN, ANC ≥ 1 000/mm3, trombocyty ≥ 100 000/mm3, žádné blasty ani promyelocyty v periferní krvi, blasty kostní dřeně ≤ 5 %, < 5 % myelocytů plus metamyelocytů v periferní krvi, basofily v periferní krvi < 20 % a žádné extramedulární postižení. NEL: stejná kritéria jako pro CHR, ale ANC ≥ 500/mm3 a < 1 000/mm3, nebo trombocyty ≥ 20 000/mm3 a ≤ 100 000/mm3.
c MCyR zahrnuje jak kompletní (0% Ph+ metafáze), tak parciální (> 0% – 35%) odpovědi. CI = interval spolehlivosti; ULN = horní hranice normálních hodnot.
U pacientů v akcelerované fázi CML léčených dávkou 140 mg jednou denně nebyl medián trvání MaHR a medián celkového přežití dosažen, ale medián PFS byl 25 měsíců.
U pacientů v myeloidní blastické fázi CML léčených dávkou 140 mg jednou denně byl medián trvání MaHR 8 měsíců; medián PFS byl 4 měsíce; medián celkového přežití byl 8 měsíců. U pacientů v lymfoidní blastické fázi CML léčených dávkou 140 mg jednou denně byl medián trvání MaHR 5 měsíců; medián PFS byl 5 měsíců, medián celkového přežití byl 11 měsíců.
U pacientů s Ph+ ALL léčených dávkou 140 mg jednou denně byl medián trvání MaHR 5 měsíců; medián PFS byl 4 měsíce, medián celkového přežití byl 7 měsíců.
Pediatrická populace Pediatričtí pacienti s CML Ze 130 pacientů s chronickou fází CML (CML-CP) léčených ve dvou pediatrických studiích, v otevřené, nerandomizované studii fáze I se stoupajícími dávkami a v otevřené nerandomizované studii fáze II, 84 pacientů (výhradně z fáze II) bylo nově diagnostikovaných s CML-CP a 46 pacientů (17 ze studie fáze I a 29 z fáze II) bylo rezistentních nebo netolerovalo předchozí léčbu s imatinibem. Devadesát sedm ze 130 pediatrických pacientů s CML-CP bylo léčeno dasatinibem ve formě tablet
Klíčové cíle účinnosti byly: kompletní cytogenetická odpověď (CCyR), velká cytogenetická odpověď (MCyR) a velká molekulární odpověď (MMR). Výsledky jsou uvedeny v tabulce 15.
3 měsíce 6 měsíců 12 měsíců 24 měsíců
CCyR (95% CI)
Nově diagnostikováno (n = 51)a
43,1 % (29,3; 57,8)
66,7 % (52,1; 79,2)
96,1 % (86,5; 99,5)
96,1 % (86,5; 99,5)
Před imatinibem (n = 46)b
45,7 % (30,9; 61,0)
71,7 % (56,5; 84,0)
78,3 % (63,6; 89,1)
82,6 % (68,6; 92,2)
MCyR (95% CI)
Nově diagnostikováno (n = 51)a
Před imatinibem (n = 46)b
Nově diagnostikováno (n = 51)a
60,8 % (46,1; 74,2)
60,9 % (45,4; 74,9)
7,8 % (2,2; 18,9)
90,2 % (78,6; 96,7)
82,6 % (68,6; 92,2)
98,0 % (89,6; 100)
89,1 % (76,4; 96,4)
98,0 % (89,6; 100)
89,1 % (76,4; 96,4)
31,4 % (19,1; 45,9)
56,9 % (42,2; 70,7)
74,5 % (60,4; 85,7)
Před imatinibem (n = 46)b
15,2 % (6,3; 28,9)
26,1 % (14,3; 41,1)
39,1 % (25,1; 54,6)
52,2 % (36,9; 67,1)
a Pacienti z pediatrické studie fáze II s nově diagnostikovanou CML-CP, kteří užívali perorální tablety
b Pacienti rezistentní nebo netolerující imatinib s CML-CP z pediatrických studií fáze I a fáze II užívající perorální tablety
V pediatrické studii fáze I po uplynutí minimálně 7 let sledování u 17 pacientů s CML-CP s rezistencí nebo intolerancí na imatinib byl medián PFS 53,6 měsíců a míra výskytu OS byla 82,4 %.
V pediatrické studii fáze II u pacientů, kteří užívali tablety, byl u 51 pacientů s nově diagnostikovanou CML-CP 24měsíční mírou výskytu PFS 94,0 % (82,6; 98,0), a 81,7 % (61,4; 92,0) u 29 pacientů s CML-CP s rezistencí/intolerancí na imatinib. Po 24 měsících sledování bylo OS u nově diagnostikovaných pacientů 100 % a 96,6 % u pacientů rezistentních nebo intolerantních na imatinib.
V pediatrické studii fáze II jeden nově diagnostikovaný pacient a 2 rezistentní nebo intolerantní na imatinib postoupili do blastické fáze CML.
Bylo zde 33 nově diagnostikovaných pediatrických pacientů s CML-CP, kteří dostávali dasatinib ve formě prášku pro perorální suspenzi v dávce 72 mg/m2. Tato dávka představuje o 30 % nižší expozici ve srovnání s doporučenou dávkou. U těchto pacientů byly po 12 měsících CCyR 87,9 % [95% CI: (71,8–96,6)] a MMR 45,5 % [95% CI: (28,1–63,6)].
U pediatrických pacientů s CML-CP léčených dasatinibem dříve vystavených imatinibu byly na konci léčby zjištěné mutace: T315A, E255K a F317L. Nicméně mutace E255K a F317L byly také zjištěny před zahájením léčby. U nově diagnostikovaných pacientů s CML-CP nebyly na konci léčby zjištěny žádné mutace.
Pediatričtí pacienti s ALL Účinnost dasatinibu v kombinaci s chemoterapií byla hodnocena v pivotní studii u pediatrických pacientů starších jednoho roku s nově diagnostikovanou Ph+ ALL.
V této multicentrické historicky kontrolované studii fáze II s dasatinibem přidávaným ke standardní chemoterapii u 106 pediatrických pacientů s nově diagnostikovanou Ph+ ALL, z nichž 104 mělo potvrzenou Ph+ ALL, dostávalo dasatinib v denní dávce 60 mg/m2 v kontinuálním dávkovacím režimu po dobu až 24 měsíců v kombinaci s chemoterapií. Osmdesát dva pacientů dostávalo výhradně tablety dasatinibu a 24 pacientů dostávalo alespoň jednou prášek pro perorální suspenzi obsahující dasatinib, z nichž 8 dostávalo výhradně dasatinib ve formě prášku pro perorální suspenzi. Základní chemoterapeutický režim byl stejný, jaký byl použit ve studii AIEOP-BFM ALL 2000 (standardní
vícesložková chemoterapie). Primárním parametrem účinnosti bylo 3leté přežití bez příhody (EFS), což odpovídalo 65,5 % (55,5; 73,7).
Míra výskytu nepřítomnosti minimálního reziduálního onemocnění (MRD) stanovený pomocí Ig/TCR přestavby byla 71,7 % do ukončení konsolidace u všech léčených pacientů. Když byl tento výskyt založen na 85 pacientech s hodnotitelným stanovením Ig/TCR, činil odhad 89,4 %. Míra výskytu nepřítomnosti MRD byla na konci indukce a konsolidace 66,0 %, resp. 84,0 % (měřeno průtokovou cytometrií).
Absorpce Dasatinib se po perorálním podání pacientům rychle absorbuje, vrcholové koncentrace jsou dosaženy za 0,5–3 hodiny. Po perorálním podání je zvýšení průměrné expozice (AUCτ) přibližně přímo úměrné zvýšení dávky v rozsahu od 25 mg do 120 mg dvakrát denně. Celkový průměrný terminální poločas dasatinibu u pacientů je přibližně 5–6 hodin.
Údaje získané od zdravých subjektů po podání jednorázové dávky 100 mg dasatinibu 30 minut po jídle s vysokým obsahem tuků ukázaly 14% zvýšení průměrné hodnoty AUC dasatinibu. Jídlo s nízkým obsahem tuků podané 30 minut před dasatinibem mělo za následek 21% zvýšení průměrné hodnoty AUC dasatinibu. Pozorovaný vliv jídla nepředstavuje klinicky významné změny expozice. Variabilita expozice dasatinibu je vyšší nalačno (47 % CV) v porovnání se stavy po požití jídla s nízkým obsahem tuků (39 % CV) nebo s vysokým obsahem tuků (32 % CV).
Na základě farmakokinetické analýzy pacientské populace byla za variabilitu expozice dasatinibu zodpovědná hlavně variabilita biologické dostupnosti v čase (44 % CV) a v menší míře rovněž individuální variabilita v biologické dostupnosti a clearance (30 % resp. 32 % CV). Neočekává se, že by náhodná variabilita expozice v čase ovlivňovala kumulativní expozici, účinnost nebo bezpečnost.
Distribuce
Biotransformace Dasatinib se u člověka extenzivně metabolizuje mnoha enzymy, jež se účastní produkce metabolitů.
Eliminace Průměrný eliminační poločas dasatinibu je 3 až 5 hodin. Průměrná zdánlivá perorální clearance je 363,8 l/h (CV% 81,3 %).
Vylučování probíhá převážně stolicí, většinou ve formě metabolitů. Po jednorázové perorální dávce [14C]-značeného dasatinibu se přibližně 89 % dávky vyloučilo do 10 dnů, přičemž 4 % radioaktivity se objevila v moči, 85 % radioaktivity se objevilo ve stolici. Nezměněný dasatinib představoval 0,1 % dávky v moči a 19 % dávky ve stolici, přičemž zbytek dávky byl ve formě metabolitů.
Porucha funkce jater a ledvin Vliv zhoršené funkce jater na farmakokinetiku jednorázové dávky dasatinibu byl hodnocen u 8 pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater, kteří dostávali dávku 50 mg, a u 5 pacientů s těžkou poruchou funkce jater, kteří dostávali dávku 20 mg, a byla porovnávána se skupinou zdravých dobrovolníků, kteří dostávali dávku dasatinibu 70 mg. Průměrná hodnota Cmaxa AUC dasatinibu korigovaná na dávku 70 mg byla u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater snížena o 47 %, resp. o 8 % oproti pacientům s normální funkcí jater. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater byla průměrná hodnota Cmaxa AUC korigovaná na dávku 70 mg snížena o 43 %, resp. o 28 % oproti pacientům s normální funkcí jater (viz body 4.2 a 4.4).
Dasatinib a jeho metabolity se vylučují ledvinami pouze minimálně. Pediatrická populace Farmakokinetika dasatinibu byla hodnocena u 104 pediatrických pacientů s leukemií nebo solidními tumory (72 dostávalo tablety a 32 prášek pro perorální suspenzi).
Farmakokinetika tablet dasatinibu byla hodnocena u 72 pediatrických pacientů s recidivující nebo refrakterní leukemií nebo solidními tumory při perorálních dávkách v rozmezí od 60 do 120 mg/m2 jednou denně a od 50 do 110 mg/m2 dvakrát denně. Údaje byly shrnuty ve dvou studiích a ukázaly, že dasatinib byl rychle absorbován. Průměrná hodnota Tmaxbyla pozorována v rozmezí 0,5 až 6 hodin a průměrný poločas byl v rozmezí od 2 do 5 hodin ve všech hladinách dávek a ve všech věkových skupinách. Farmakokinetika dasatinibu ukázala proporcionalitu dávky k dávce související se zvýšením expozice pozorované u pediatrických pacientů. Mezi dětmi a dospívajícími nebyl žádný významný rozdíl PK dasatinibu. Geometrické průměry Cmax, AUC (0-T) a AUC (INF) po podání normalizované dávky dasatinibu se zdály být podobné mezi dětmi a dospívajícími v různých dávkových hladinách. Modelová simulace populační farmakokinetiky předpokládala, že doporučené dávkování závislé na tělesné hmotnosti popsané pro tablety v bodu 4.2 předpokládá podobnou expozici jako u tablety v dávce 60 mg/m2. Tyto údaje se mají vzít v úvahu, pokud mají pacienti přejít z tablet na prášek pro perorální suspenzi nebo naopak.
Neklinický bezpečnostní profil dasatinibu byl hodnocen v souboru studií in vitro a in vivo na myších, potkanech, opicích a králících.
Primární toxicita byla zjištěna v gastrointestinálním, hemopoetickém a lymfatickém systému. Gastrointestinální toxicita představovala u potkanů a opic limitovala dávku, neboť střeva byla konzistentním cílovým orgánem. U potkanů bylo minimální až lehké snížení parametrů erytrocytů doprovázeno změnami v kostní dřeni; podobné změny se s nižší incidencí objevily u opic. Lymfatická toxicita u potkanů spočívala v lymfatické depleci lymfatických uzlin, sleziny a thymu a ve snížené hmotnosti lymfatických orgánů. Změny v gastrointestinálním, hemopoetickém a lymfatickém systému byly po ukončení léčby reverzibilní.
Renální změny u opic léčených po dobu až 9 měsíců se omezily na zvýšení mineralizace ledvin. Ve studii na opicích, jimž byla podána akutní jednorázová perorální dávka, bylo pozorováno krvácení do kůže, ale takovéto krvácení již nebylo pozorováno ve studiích s opakovanými dávkami na opicích nebo potkanech. U potkanů dasatinib inhiboval agregaci trombocytů in vitro a prodlužoval čas krvácení do kůže in vivo, avšak nevyvolával spontánní hemoragii.
Aktivita dasatinibu in vitro při analýze hERG a Purkyňových vláken naznačuje možnost prodloužení srdeční ventrikulární repolarizace (interval QT). Ve studii in vivo s jednorázovou dávkou na telemetricky měřených opicích při vědomí však nebyly zjištěny žádné změny intervalu QT ani tvaru vlny na EKG.
Dasatinib nebyl mutagenní ve studiích bakteriálních buněk in vitro (Amesův test) ani genotoxický v mikronukleových studiích in vivo na potkanech. Dasatinib byl klastogenní in vitro pro dělící se ovariální buňky křečíka čínského (CHO).
V konvenční studii fertility a časného embryonálního vývoje u potkanů neovlivňoval dasatinib samčí ani samičí fertilitu, ale při dávkách přibližujících se klinickým expozicím u člověka indukoval embryoletalitu. Ve studiích embryofetálního vývoje indukoval dasatinib rovněž embryoletalitu zároveň se zmenšením velikosti vrhu u potkanů stejně jako se změnami fetálního skeletu u potkanů i králíků. Tyto účinky se vyskytovaly při dávkách, které nevyvolávaly toxicitu u matek, což značí, že dasatinib je látka se selektivní toxicitou na reprodukci od implantace až po dokončení organogeneze.
U myší indukoval dasatinib imunosupresi, která byla závislá na dávce a kterou bylo možné účinně zvládat snížením dávky a/nebo změnami v dávkování. Dasatinib měl fototoxický potenciál v testu fototoxicity vychytávání neutrálního červeného světla na myších fibroblastech in vitro. V testech in vivo po jednorázovém perorálním podání samicím myší bez srsti nebyl dasatinib shledán fototoxickým při expozicích až do výše trojnásobku expozice u člověka po podání doporučené terapeutické dávky (na základě AUC). Ve dvouleté studii kancerogenity byly potkanům podávány perorální dávky dasatinibu 0,3 mg/kg/den,
1 mg/kg/den a 3 mg/kg/den. Po podávání nejvyšší dávky dosáhla plazmatická expozice (AUC) úrovně srovnatelné s expozicí u člověka při doporučeném rozsahu zahajovacích dávek 100 mg až 140 mg denně. Bylo zaznamenáno statisticky významné zvýšení míry výskytu spinocelulárního buněčného karcinomu a papilomů v děloze a na děložním čípku u samic léčených vysokými dávkami a adenomu prostaty u samců léčených nízkými dávkami. Význam těchto nálezů ze studie kancerogenity u potkanů není pro člověka známý.
Jádro tablety Monohydrát laktosy Mikrokrystalická celulosa 101 (E 460) Sodná sůl kroskarmelosy (E 468) Hyprolosa (E 463) Mikrokrystalická celulosa (E 460) Magnesium-stearát (E 470)
Potahová vrstva tablety Hypromelosa (E 464) Oxid titaničitý (E 171) Triacetin (E 1518)
6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
2 roky.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení Dasatinib Accord Healthcare 20 mg a 50 mg potahované tablety OPA/Al/PVC//Al blistry (blistry nebo jednodávkové perforované blistry).
Krabička obsahující 56 nebo 60 potahovaných tablet v blistrech. Krabička obsahující 10 x 1, 56 x 1 nebo 60 x 1 potahovanou tabletu v jednodávkových perforovaných blistrech.
Dasatinib Accord Healthcare 70 mg potahované tablety OPA/Al/PVC//Al blistry (blistry nebo jednodávkové perforované blistry). Krabička obsahující 56 nebo 60 potahovaných tablet v blistrech. Krabička obsahující 10 x 1, 56 x 1 nebo 60 x 1 potahovanou tabletu v jednodávkových perforovaných blistrech. Dasatinib Accord Healthcare 80 mg a 140 mg potahované tablety OPA/Al/PVC//Al blistry (blistry nebo jednodávkové perforované blistry). Krabička obsahující 30 nebo 56 potahovaných tablet v blistrech. Krabička obsahující 10 x 1, 30 x 1 nebo 56 x 1 potahovanou tabletu v jednodávkových perforovaných blistrech. Dasatinib Accord Healthcare 100 mg potahované tablety OPA/Al/PVC//Al blistry (blistry nebo jednodávkové perforované blistry). Krabička obsahující 30 nebo 56 potahovaných tablet v blistrech. Krabička obsahující 10 x 1, 30 x 1 nebo 56 x 1 potahovanou tabletu v jednodávkových perforovaných blistrech. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Potahované tablety se skládají z jádra tablety obaleného potahovou vrstvou, která při manipulaci zdravotnickým personálem brání kontaktu s léčivou látkou. Pro správnou likvidaci tablet, které jsou neúmyslně rozdrcené nebo rozbité, se doporučuje použít latexové nebo nitrilové rukavice, aby se minimalizovalo riziko kožní expozice.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n Edifici Est, 6a Planta 08039 Barcelona Španělsko
EU/1/24/1839/001
EU/1/24/1839/002
EU/1/24/1839/003
EU/1/24/1839/004
EU/1/24/1839/025
50 mg: EU/1/24/1839/005 EU/1/24/1839/006 EU/1/24/1839/007 EU/1/24/1839/008
70 mg: EU/1/24/1839/009 EU/1/24/1839/010 EU/1/24/1839/011 EU/1/24/1839/012
80 mg: EU/1/24/1839/013 EU/1/24/1839/014 EU/1/24/1839/015 EU/1/24/1839/016
100 mg: EU/1/24/1839/017 EU/1/24/1839/018 EU/1/24/1839/019 EU/1/24/1839/020
EU/1/24/1839/029
140 mg:
EU/1/24/1839/021
EU/1/24/1839/022
EU/1/24/1839/023
EU/1/24/1839/024
EU/1/24/1839/030
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese https://example.com
PŘÍLOHA II
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. ul. Lutomierska 50 Pabianice, 95-200 Polsko
Accord Healthcare B.V. Winthontlaan 200 Utrecht, 3526 KV Nizozemsko
Pharmadox Healthcare Limited Kw20a Kordin Industrial Park Paola, PLA 3000 Malta
Accord Healthcare Single Member S.A. 64th Km National Road Athens, Lamia, Schimatari, 32009, Řecko
V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za propouštění dané šarže.
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).
• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
• Plán řízení rizik (RMP)
Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
| ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU KRABIČKA<br><br> |
|---|
| 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU |
|---|
Dasatinib Accord Healthcare 20 mg potahované tablety dasatinib
| 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK |
|---|
Jedna potahovaná tableta obsahuje 20 mg dasatinibu (ve formě monohydrátu).
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
Pomocné látky: obsahuje laktosu. Další údaje naleznete v příbalové informaci.
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
56 potahovaných tablet 60 potahovaných tablet 56 x 1 potahovaná tableta 60 x 1 potahovaná tableta
10 x 1 potahovaná tableta
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ<br><br> |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ<br><br> |
|---|
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n Edifici Est, 6a Planta 08039 Barcelona Španělsko
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA |
|---|
EU/1/24/1839/001
EU/1/24/1839/002
EU/1/24/1839/003
EU/1/24/1839/004
EU/1/24/1839/025
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
Dasatinib Acccord Healthcare 20 mg
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
PC SN NN
| MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH BLISTR nebo JEDNODÁVKOVÝ PERFOROVANÝ BLISTR<br><br> |
|---|
| 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU |
|---|
Dasatinib Accord Healthcare 20 mg tablety dasatinib
| 2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Accord
| 3. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 4. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 5. JINÉ |
|---|
Perorální podání.
KRABIČKA
| 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU |
|---|
Dasatinib Accord Healthcare 50 mg potahované tablety dasatinib
| 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK |
|---|
Jedna potahovaná tableta obsahuje 50 mg dasatinibu (ve formě monohydrátu).
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
Pomocné látky: obsahuje laktosu. Další údaje naleznete v příbalové informaci.
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
56 potahovaných tablet 60 potahovaných tablet 56 x 1 potahovaná tableta 60 x 1 potahovaná tableta 10 x 1 potahovaná tableta
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ<br><br> |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ<br><br> |
|---|
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n Edifici Est, 6a Planta 08039 Barcelona Španělsko
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA |
|---|
EU/1/24/1839/005
EU/1/24/1839/006
EU/1/24/1839/007
EU/1/24/1839/008
EU/1/24/1839/026
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
Dasatinib Accord Healthcare 50 mg
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
PC SN NN
| MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH BLISTR nebo JEDNODÁVKOVÝ PERFOROVANÝ BLISTR<br><br> |
|---|
| 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU |
|---|
Dasatinib Accord Healthcare 50 mg tablety dasatinib
| 2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Accord
| 3. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 4. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 5. JINÉ |
|---|
Perorální podání.
| ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU KRABIČKA<br><br> |
|---|
| 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU |
|---|
Dasatinib Accord Healthcare 70 mg potahované tablety dasatinib
| 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK |
|---|
Jedna potahovaná tableta obsahuje 70 mg dasatinibu (ve formě monohydrátu).
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
Pomocné látky: obsahuje laktosu. Další údaje naleznete v příbalové informaci.
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
56 potahovaných tablet 60 potahovaných tablet 56 x 1 potahovaná tableta 60 x 1 potahovaná tableta 10 x 1 potahovaná tableta
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ<br><br> |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ<br><br> |
|---|
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n Edifici Est, 6a Planta 08039 Barcelona Španělsko
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA |
|---|
EU/1/24/1839/009
EU/1/24/1839/010
EU/1/24/1839/011
EU/1/24/1839/012
EU/1/24/1839/027
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
Dasatinib Accord Healthcare 70 mg
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
PC SN NN
| MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH BLISTR nebo JEDNODÁVKOVÝ PERFOROVANÝ BLISTR<br><br> |
|---|
| 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU |
|---|
Dasatinib Accord Healthcare 70 mg tablety dasatinib
| 2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Accord
| 3. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 4. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 5. JINÉ |
|---|
Perorální podání.
| ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU KRABIČKA<br><br> |
|---|
| 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU |
|---|
Dasatinib Accord Healthcare 80 mg potahované tablety dasatinib
| 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK |
|---|
Jedna potahovaná tableta obsahuje 80 mg dasatinibu (ve formě monohydrátu).
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
Pomocné látky: obsahuje laktosu. Další údaje naleznete v příbalové informaci.
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
30 potahovaných tablet 56 potahovaných tablet 30 x 1 potahovaná tableta 56 x 1 potahovaná tableta 10 x 1 potahovaná tableta
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ<br><br> |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ<br><br> |
|---|
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n Edifici Est, 6a Planta 08039 Barcelona Španělsko
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA |
|---|
EU/1/24/1839/013
EU/1/24/1839/014
EU/1/24/1839/015
EU/1/24/1839/016
EU/1/24/1839/028
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
Dasatinib Accord Healthcare 80 mg
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
PC SN
BLISTR nebo JEDNODÁVKOVÝ PERFOROVANÝ BLISTR
| 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU |
|---|
Dasatinib Accord Healthcare 80 mg tablety dasatinib
| 2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Accord
| 3. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 4. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 5. JINÉ |
|---|
Perorální podání.
| ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU KRABIČKA PRO BALENÍ V BLISTRECH<br><br> |
|---|
| 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU |
|---|
Dasatinib Accord Healthcare 100 mg potahované tablety dasatinib
| 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK |
|---|
Jedna potahovaná tableta obsahuje 100 mg dasatinibu (ve formě monohydrátu).
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
Pomocné látky: obsahuje laktosu. Další údaje naleznete v příbalové informaci.
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
30 potahovaných tablet 56 potahovaných tablet 30 x 1 potahovaná tableta 56 x 1 potahovaná tableta 10 x 1 potahovaná tableta
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ<br><br> |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ<br><br> |
|---|
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n Edifici Est, 6a Planta 08039 Barcelona Španělsko
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA |
|---|
EU/1/24/1839/017
EU/1/24/1839/018
EU/1/24/1839/019
EU/1/24/1839/020
EU/1/24/1839/029
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
Dasatinib Accord Healthcare 100 mg
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
PC SN
| MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH BLISTR nebo JEDNODÁVKOVÝ PERFOROVANÝ BLISTR<br><br> |
|---|
| 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU |
|---|
Dasatinib Accord Healthcare 100 mg tablety dasatinib
| 2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Accord
| 3. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 4. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 5. JINÉ |
|---|
Perorální podání.
| ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU KRABIČKA PRO BALENÍ V BLISTRECH<br><br> |
|---|
| 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU |
|---|
Dasatinib Accord Healthcare 140 mg potahované tablety dasatinib
| 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK |
|---|
Jedna potahovaná tableta obsahuje 140 mg dasatinibu (ve formě monohydrátu).
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
Pomocné látky: obsahuje laktosu. Další údaje naleznete v příbalové informaci.
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ<br><br> |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ<br><br> |
|---|
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n Edifici Est, 6a Planta 08039 Barcelona Španělsko
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA |
|---|
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
Dasatinib Accord Healthcare 140 mg
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
PC SN NN
| MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH BLISTR nebo JEDNODÁVKOVÝ PERFOROVANÝ BLISTR<br><br> |
|---|
| 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU |
|---|
Dasatinib Accord Healthcare 140 mg tablety dasatinib
| 2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Accord
| 3. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 4. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 5. JINÉ |
|---|
Perorální podání.
Příbalová informace: informace pro uživatele
Dasatinib Accord Healthcare 20 mg potahované tablety Dasatinib Accord Healthcare 50 mg potahované tablety Dasatinib Accord Healthcare 70 mg potahované tablety Dasatinib Accord Healthcare 80 mg potahované tablety Dasatinib Accord Healthcare 100 mg potahované tablety Dasatinib Accord Healthcare 140 mg potahované tablety dasatinib
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
Dasatinib Accord Healthcare obsahuje léčivou látku dasatinib. Tento přípravek se užívá k léčbě chronické myeloidní leukemie (CML) u dospělých, dospívajících a dětí od 1 roku. Leukemie je nádorové onemocnění bílých krvinek. Bílé krvinky obvykle pomáhají tělu v boji s infekcí. U osob s CML dochází k nekontrolovanému růstu bílých krvinek, tzv. granulocytů. Dasatinib Accord Healthcare zastavuje růst těchto leukemických buněk.
Dasatinib Accord Healthcare se také užívá k léčbě Philadelphia chromozom pozitivní (Ph+) akutní lymfoblastické leukemie (ALL) u dospělých, dospívajících a dětí od 1 roku a lymfoidní blastické CML u dospělých, u nichž nezabrala předchozí léčba. U osob s ALL se bílé krvinky zvané lymfocyty množí příliš rychle a přežívají příliš dlouho. Dasatinib Accord Healthcare potlačuje růst těchto leukemických buněk.
Máte-li jakékoli otázky, jak Dasatinib Accord Healthcare působí nebo proč Vám byl tento lék předepsán, zeptejte se svého lékaře.
Neužívejte přípravek Dasatinib Accord Healthcare
Poraďte se se svým lékařem, pokud byste mohl(a) být alergický(á). Upozornění a opatření Před užitím přípravku Dasatinib Accord Healthcare se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem
Lékař bude pravidelně sledovat Váš zdravotní stav a kontrolovat, zda má Dasatinib Accord Healthcare požadovaný účinek. Po dobu užívání přípravku Dasatinib Accord Healthcare Vám bude pravidelně prováděno vyšetření krve.
Děti a dospívající Nedávejte tento přípravek dětem do 1 roku. V této věkové skupině jsou pouze omezené zkušenosti s používáním přípravku Dasatinib Accord Healthcare. U dětí užívajících přípravek Dasatinib Accord Healthcare bude pečlivě sledován růst kostí a vývoj.
Další léčivé přípravky a přípravek Dasatinib Accord Healthcare Informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat. Dasatinib Accord Healthcare se odbourává převážně v játrech. Určité léky mohou ovlivňovat účinek přípravku Dasatinib Accord Healthcare, pokud se užívají společně. Současně s přípravkem Dasatinib Accord Healthcare neužívejte tyto léky:
Neužívejte přípravky, které neutralizují žaludeční kyseliny (antacida, jako je např. hydroxid hlinitý nebo hydroxid hořečnatý) 2 hodiny před nebo 2 hodiny po užití přípravku Dasatinib Accord Healthcare. Informujte svého lékaře, pokud užíváte přípravky na ředění krve nebo k zabránění vzniku krevních sraženin. Přípravek Dasatinib Accord Healthcare s jídlem a pitím Neužívejte přípravek Dasatinib Accord Healthcare s grapefruitem nebo grapefruitovou šťávou.
Těhotenství a kojení Pokud jste těhotná nebo se domníváte, že můžete být těhotná, okamžitě to řekněte svému lékaři. Dasatinib Accord Healthcare se nesmí užívat v těhotenství, není-li to nezbytně nutné. Lékař Vám vysvětlí možná rizika užívání přípravku Dasatinib Accord Healthcare během těhotenství. Mužům i ženám užívajícím Dasatinib Accord Healthcare se doporučuje používat po dobu léčby účinnou antikoncepci.
Jestliže kojíte, informujte svého lékaře. Při léčbě přípravkem Dasatinib Accord Healthcare musíte kojení ukončit.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Věnujte zvláštní opatrnost řízení dopravních prostředků nebo obsluze strojů, pokud se u Vás objevily nežádoucí účinky, jako jsou závratě a rozmazané vidění.
Dasatinib Accord Healthcare obsahuje laktosu Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento léčivý přípravek užívat.
Dasatinib Accord Healthcare obsahuje sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné potahované tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
Dasatinib Accord Healthcare Vám předepíše pouze lékař, který má zkušenosti s léčbou leukemie. Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Dasatinib Accord Healthcare se předepisuje dospělým a dětem až od 1 roku.
Počáteční dávka doporučená pro dospělé pacienty v chronické fázi CML je 100 mg jednou denně.
Počáteční dávka doporučená pro dospělé pacienty v akcelerované fázi nebo blastické krizi CML nebo s Ph+ ALL je 140 mg jednou denně.
Dávkování u dětí v chronické fázi CML nebo Ph+ ALL se stanoví dle tělesné hmotnosti. Dasatinib Accord Healthcare se podává perorálně (ústy) jednou denně ve formě buď tablet přípravku Dasatinib Accord Healthcare nebo prášku pro perorální suspenzi obsahující dasatinib. Dasatinib Accord Healthcare tablety se nedoporučují u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 10 kg. Prášek pro perorální suspenzi se má používat u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 10 kg a u pacientů, kteří nemohou polykat tablety. Změna v dávkování může nastat, jestliže se mění lékové formy (tj. tablety a prášek pro perorální suspenzi), proto nepřecházejte z jedné lékové formy na druhou.
Lékař rozhodne o vhodné lékové formě a dávce na základě tělesné hmotnosti, jakýchkoli nežádoucích účinků a odpovědi na léčbu. Zahajovací dávka přípravku Dasatinib Accord Healthcare pro děti se vypočte podle tělesné hmotnosti, jak je uvedeno níže:
10 až méně než 20 kg 40 mg 20 až méně než 30 kg 60 mg 30 až méně než 45 kg 70 mg alespoň 45 kg 100 mg
a Tablety se nedoporučují pro pacienty s tělesnou hmotností nižší než 10 kg; těmto pacientům se má podávat prášek pro perorální suspenzi.
Jak se přípravek Dasatinib Accord Healthcare užívá Tablety užívejte každý den ve stejnou dobu. Tablety polykejte celé. Nedrťte je, nekrájejte, ani je nekousejte. Neužívejte tablety rozpuštěné. Pokud tablety rozdrtíte, rozkrájíte, rozžvýkáte nebo rozpustíte, nemůžete si být jistý(á), že dostanete správnou dávku. Tablety přípravku Dasatinib Accord Healthcare se mohou užívat s jídlem nebo bez jídla.
Zvláštní pokyny pro zacházení s přípravkem Dasatinib Accord Healthcare Není pravděpodobné, že by se tablety přípravku Dasatinib Accord Healthcare rozlomily. Pokud k tomu dojde, osoby jiné než pacient musejí při zacházení s přípravkem Dasatinib Accord Healthcare použít rukavice.
Jak dlouho se Dasatinib Accord Healthcare užívá Užívejte Dasatinib Accord Healthcare denně, dokud Vám lékař neřekne, že jej máte přestat užívat. Určitě užívejte Dasatinib Accord Healthcare tak dlouho, jak Vám byl předepsán.
Jestliže jste užil(a) více přípravku Dasatinib Accord Healthcare, než jste měl(a) Jestliže jste nedopatřením užil(a) více tablet, než jste měl(a), okamžitě se poraďte se svým lékařem. Je možné, že budete potřebovat lékařské ošetření.
Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Dasatinib Accord Healthcare Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou tabletu. Užijte další plánovanou dávku v předepsané době.
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.
Následující projevy mohou být známkou závažných nežádoucích účinků:
jestliže máte bolest na hrudi, ztížené dýchání, kašel a mdloby
jestliže se u Vás objeví nečekané krvácení nebo modřiny bez jakéhokoli zranění
jestliže zjistíte krev ve zvratcích, stolici nebo v moči nebo jestliže máte černou stolici
jestliže se u Vás objeví známky infekce, jako je horečka, silná zimnice
jestliže máte horečku, bolest v ústech nebo v krku, objeví se puchýře nebo olupování kůže a/nebo sliznic
Okamžitě informujte svého lékaře, pokud zjistíte kterýkoli z výše uvedených příznaků. Velmi časté nežádoucí účinky (mohou postihnout více než 1 pacienta z 10)
Infekce (zahrnující bakteriální, virové a plísňové)
Srdce a plíce: dušnost
Zažívací problémy: průjem, pocit na zvracení nebo zvracení
Kůže, vlasy, oči, celkové: kožní vyrážka, horečka, otoky obličeje, rukou a nohou, bolest hlavy, pocit únavy nebo slabosti, krvácení
Bolest: bolest svalů (během nebo po přerušení léčby), bolest břicha
Testy mohou ukázat: nízký počet krevních destiček, nízký počet bílých krvinek (neutropenie), chudokrevnost (anemie), tekutinu kolem plic
Další nežádoucí účinky, které byly hlášeny s četností výskytu není známo (z dostupných údajů nelze určit)
Lékař bude v průběhu léčby tyto nežádoucí účinky sledovat. Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí. Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na blistru nebo krabičce za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.
Co Dasatinib Accord Healthcare obsahuje
Jak Dasatinib Accord Healthcare vypadá a co obsahuje toto balení Dasatinib Accord Healthcare 20 mg: potahovaná tableta je bílá až téměř bílá bikonvexní kulatá potahovaná tableta o rozměru přibližně 5,5 mm s „IV1“ vyraženým na jedné straně a bez označení na druhé straně.
Dasatinib Accord Healthcare 50 mg: potahovaná tableta je bílá až téměř bílá bikonvexní oválná potahovaná tableta o rozměru přibližně 10,70 x 5,70 mm s „IV2“ vyraženým na jedné straně a bez označení na druhé straně.
Dasatinib Accord Healthcare 70 mg: potahovaná tableta je bílá až téměř bílá bikonvexní kulatá potahovaná tableta o rozměru přibližně 8,7 mm s „IV3“ vyraženým na jedné straně a bez označení na druhé straně.
Dasatinib Accord Healthcare 80 mg: potahovaná tableta je bílá až téměř bílá bikonvexní trojúhelníková potahovaná tableta o rozměru přibližně 10,20 x 9,95 mm s „IV4“ vyraženým na jedné straně a bez označení na druhé straně.
Dasatinib Accord Healthcare 100 mg: potahovaná tableta je bílá až téměř bílá bikonvexní oválná potahovaná tableta o rozměru přibližně 14,70 x 7,10 mm s „IV5“ vyraženým na jedné straně a bez označení na druhé straně.
Dasatinib Accord Healthcare 140 mg: potahovaná tableta je bílá až téměř bílá bikonvexní kulatá potahovaná tableta o rozměru přibližně 10,9 mm s „IV6“ vyraženým na jedné straně a bez označení na druhé straně.
Dasatinib Accord Healthcare 20 mg a 50 mg potahované tablety se dodávají v krabičkách obsahujících 56 nebo 60 potahovaných tablet v blistrech a v krabičkách obsahujících 10 x 1, 56 x 1 nebo 60 x 1 potahovanou tabletu v perforovaných jednodávkových blistrech.
Dasatinib Accord Healthcare 70 mg potahové tablety se dodávají v krabičkách obsahujících 56 nebo 60 potahovaných tablet v blistrech a v krabičkách obsahujících 10 x 1, 56 x 1 nebo 60 x 1 potahovanou tabletu v perforovaných jednodávkových blistrech.
Dasatinib Accord Healthcare 80 mg a 140 mg potahové tablety se dodávají v krabičkách obsahujících 30 nebo 56 potahovaných tablet v blistrech a v krabičkách obsahujících 10 x 1, 30 x 1 nebo 56 x 1 potahovanou tabletu v perforovaných jednodávkových blistrech.
Dasatinib Accord Healthcare 100 mg potahové tablety se dodávají v krabičkách obsahujících 30 nebo 56 potahovaných tablet a v krabičkách obsahujících 10 x 1, 30 x 1 nebo 56 x 1 potahovanou tabletu v perforovaných jednodávkových blistrech.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Držitel rozhodnutí o registraci Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n Edifici Est, 6a Planta 08039 Barcelona Španělsko
Výrobce Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. ul. Lutomierska 50 Pabianice, 95-200 Polsko
Accord Healthcare B.V. Winthontlaan 200 Utrecht, 3526 KV Nizozemsko
Pharmadox Healthcare Limited Kw20a Kordin Industrial Park Paola, PLA 3000 Malta
Accord Healthcare Single Member S.A. 64th Km National Road Athens, Lamia, Schimatari, 32009, Řecko
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci: AT / BE / BG / CY / CZ / DE / DK / EE / ES / FI / FR / HR / HU / IE / IS / IT / LT / LV / LU / MT / NL / NO / PL / PT / RO / SE / SI / SK Accord Healthcare S.L.U. Tel: +34 93 301 00 64 Řecko Win Medica Α.Ε. Τηλ: +30 210 74 88 821 Tato příbalová informace byla naposledy revidována Další zdroje informací Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese: https://example.com