PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Dazublys 150 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje 150 mg trastuzumabu, humanizovanou IgGl monoklonální protilátku, která je produkována buněčnou suspenzní kulturou savčích buněk (z ovarií čínského křečíka) a purifikována pomocí afinitní a iontově výměnné chromatografie, včetně specifického procesu inaktivace a odstranění virů.

Rekonstituovaný roztok Dazublys obsahuje 21 mg/ml trastuzumabu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok (prášek pro koncentrát)

• Bílý až světle žlutý lyofilizovaný prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

• 4.1 Terapeutické indikace Karcinom prsu Metastazující karcinom prsu

Přípravek Dazublys je indikován k léčbě dospělých pacientů s HER2-pozitivním metastazujícím karcinomem prsu:

• v monoterapii k léčbě pacientů, kteří byli kvůli metastazujícímu nádorovému onemocnění již léčeni nejméně 2 režimy chemoterapie. Předchozí chemoterapie musela zahrnovat alespoň antracyklin a taxan, s výjimkou pacientů, pro které nejsou tyto látky vhodné. Pacienti s pozitivitou hormonálních receptorů museli rovněž podstoupit neúspěšnou hormonální léčbu, s výjimkou pacientů, pro které není hormonální léčba vhodná.
• v kombinaci s paklitaxelem k léčbě pacientů, kteří nedostávali předchozí chemoterapii k léčbě metastazujícího nádorového onemocnění a pro něž léčba antracyklinem není vhodná.
• v kombinaci s docetaxelem k léčbě pacientů, kteří nedostávali předchozí chemoterapii k léčbě metastazujícího nádorového onemocnění.
• v kombinaci s inhibitorem aromatázy k léčbě postmenopauzálních pacientek s metastazujícím karcinomem prsu s pozitivitou hormonálních receptorů, které dosud nebyly léčené trastuzumabem.

Časný karcinom prsu

Přípravek Dazublys je indikován k léčbě dospělých pacientů s HER2 pozitivním časným karcinomem prsu:

• po chirurgickém zákroku, chemoterapii (neoadjuvantní nebo adjuvantní) a radioterapii (pokud je to relevantní) (viz bod 5.1).
• po adjuvantní chemoterapii s doxorubicinem a cyklofosfamidem v kombinaci s paklitaxelem nebo docetaxelem.
• v kombinaci s adjuvantní chemoterapií obsahující docetaxel a karboplatinu.
• v kombinaci s neoadjuvantní chemoterapií s následným podáním přípravku Dazublys v adjuvantní léčbě při lokálně pokročilém onemocnění (včetně inflamatorního) nebo nádoru > 2 cm v průměru (viz body 4.4 a 5.1).

Přípravek Dazublys má být podáván pouze pacientům s metastazujícím nebo časným karcinomem prsu, jejichž nádory mají buď zvýšenou expresi HER2 nebo vykazují amplifikaci genu HER2 stanovenou přesnou a validovanou metodou (viz body 4.4 a bod 5.1).

Metastazující karcinom žaludku

Přípravek Dazublys v kombinaci s kapecitabinem nebo fluoruracilem a cisplatinou je indikován kléčbě dospělých pacientů s HER2 pozitivním metastazujícím adenokarcinomem žaludku nebo gastroesofageálního spojení, kteří dosud nebyli léčeni kvůli metastazujícímu onemocnění.

Přípravek Dazublys má být podáván pouze pacientům s metastazujícím karcinomem žaludku, jejichž nádory mají zvýšenou expresi HER2 definovanou jako IHC 2+ a potvrzenou pozitivním výsledkem stříbrné hybridizace in situ (silver in situ hybridisation, SISH) nebo nebo fluorescenční hybridizace in situ fluorescence (in situ hybridisation, FISH) nebo IHC 3+ výsledek. Je třeba použít přesné a validované metody (viz body 4.4 a bod 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Před zahájením léčby je nezbytné provést testování HER2 (viz body 4.4 a bod 5.1). Léčba trastuzumabem musí být zahájena pouze lékařem, který má dostatečné zkušenosti s podáváním cytotoxické chemoterapie (viz bod 4.4), a přípravek musí podávat pouze zdravotnický pracovník.

Přípravek Dazublys k intravenóznímu podání není určený k subkutánnímu podání a smí být podán pouze intravenózní infuzí.

Je-li nutná alternativní cesta podání, je třeba použít jiné přípravky obsahující trastuzumab, které takový způsob umožňují

Aby nedošlo k záměně, je důležité zkontrolovat štítek injekční lahvičky a ujistit se, že připravovaný a podávaný lék je přípravek Dazublys (trastuzumab) a nikoliv jiný přípravek obsahující trastuzumab (např. trastuzumab emtansin nebo trastuzumab deruxtekan).

Dávkování Metastazující karcinom prsu Třítýdenní režim

Doporučená úvodní nasycovací dávka trastuzumabu je 8 mg/kg tělesné hmotnosti. Doporučená udržovací dávka je 6 mg/kg tělesné hmotnosti v intervalu 3 týdny, zahajuje se tři týdny po podání nasycovací dávky.

Týdenní režim

Doporučená úvodní nasycovací dávka trastuzumabu je 4 mg/kg tělesné hmotnosti. Doporučená udržovací dávka trastuzumabu je 2 mg/kg tělesné hmotnosti jednou týdně, zahajuje se jeden týden po podání nasycovací dávky.

Podávání v kombinaci s paklitaxelem nebo docetaxelem

V pivotních studiích (H0648g, M77001) byl paklitaxel nebo docetaxel podáván jeden den po první dávce trastuzumabu (informace o dávkování – viz Souhrn údajů o přípravku (SmPC) pro paklitaxel nebo docetaxel) a okamžitě po každé následující dávce trastuzumabu, pokud byla předchozí dávka trastuzumabu dobře tolerována.

Podávání v kombinaci s inhibitorem aromatázy

V pivotní studii (BO16216) byly trastuzumab a anastrozol podávány od prvního dne. Nebyla stanovena žádná omezení týkající se relativního načasování podání trastuzumabu a anastrozolu (dávkování viz SmPC pro anastrozol nebo další inhibitory aromatázy).

Časný karcinom prsu Třítýdenní a týdenní režim

V třítýdenním režimu je doporučená úvodní nasycovací dávka trastuzumabu 8 mg/kg tělesné hmotnosti. Doporučená udržovací dávka trastuzumabu je 6 mg/kg tělesné hmotnosti v intervalu 3 týdny, zahajuje se tři týdny po podání nasycovací dávky.

V týdenním režimu (úvodní nasycovací dávka 4 mg/kg následovaná dávkou 2 mg/kg každý týden) souběžně s paklitaxelem po chemoterapii s doxorubicinem a cyklofosfamidem.

Dávkování kombinovaných režimů chemoterapie viz bod 5.1. Metastazující karcinom žaludku Třítýdenní režim

Doporučená úvodní nasycovací dávka je 8 mg/kg tělesné hmotnosti. Doporučená udržovací dávka je 6 mg/kg tělesné hmotnosti v intervalu 3 týdny, zahajuje se tři týdny po podání nasycovací dávky.

Karcinom prsu a karcinom žaludku Délka léčby Pacienti s metastazujícím karcinomem prsu nebo s metastazujícím karcinomem žaludku mají být léčeni přípravkem trastuzumabem do progrese onemocnění. Pacienti s časným karcinomem prsu mají být léčeni přípravkem trastuzumabem po dobu 1 roku nebo do rekurence onemocnění, podle toho, co nastane dříve; u časného karcinomu prsu není doporučeno prodlužování léčby po dobu delší než 1 rok (viz bod 5.1). Snížení dávky V průběhu klinických studií nebylo prováděno žádné snižování dávky trastuzumabu. Léčba může pokračovat v průběhu období reverzibilní, chemoterapií navozené myelosuprese, avšak v takovém případě je nutné pacienty pečlivě sledovat, zda se u nich nerozvíjejí komplikace neutropenie. Informace týkající se snižování dávek nebo dočasného přerušení podávání paklitaxelu, docetaxelu nebo inhibitoru aromatázy jsou uvedeny v SmPC příslušného přípravku.

Pokud procento ejekční frakce levé komory (LVEF) poklesne o ≥ 10 procentních bodů od vstupního vyšetření A ZÁROVEŇ klesne pod hodnotu 50 %, léčba má být pozastavena a vyšetření LVEF opakováno v průběhu přibližně 3 týdnů. Pokud nedojde ke zlepšení LVEF nebo pokud hodnoty dále klesají nebo pokud se objeví příznaky městnavého srdečního selhání, má být důrazně zváženo ukončení léčby trastuzumabem, pokud u jednotlivého pacienta prospěch nepřevyšuje rizika. Všichni takoví pacienti mají být odesláni ke kardiologovi a dále sledováni.

Vynechání dávky Jestliže pacient vynechal dávku trastuzumabu a od vynechané dávky uplynul jeden týden nebo méně,

• má být co nejdříve podána obvyklá udržovací dávka (2 mg/kg v týdenním režimu, 6 mg/kg v třítýdenním režimu). Nevyčkávejte do dalšího plánovaného cyklu. Následné udržovací dávky mají být podávány v odstupu 7 dní v týdenním režimu nebo 21 dní v třítýdenním režimu.

Pokud pacient vynechal dávku trastuzumabu a od vynechané dávky uplynul více než jeden týden, má být co nejdříve podána opakovaná nasycovací dávka (4 mg/kg v týdenním režimu, 8 mg/kg v třítýdenním režimu) po dobu přibližně 90 minut. Následné udržovací dávky trastuzumabu (2 mg/kg v týdenním režimu; 6 mg/kg v třítýdenním režimu) mají být podávány v odstupu 7 dní v týdenním režimu nebo 21 dní v třítýdenním režimu.

Zvláštní populace

Studie zaměřené speciálně na posouzení farmakokinetiky u starších pacientů nebo u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater nebyly provedeny. Farmakokinetické analýzy provedené u skupin pacientů podle věku a poruchy funkce ledvin neprokázaly vliv těchto faktorů na distribuci a vylučování trastuzumabu.

Pediatrická populace Neexistuje žádné relevantní použití trastuzumabu u pediatrické populace. Způsob podání Nasycovací dávka se podává formou intravenózní infuze trvající 90 minut. Nepodávejte jako intravenózní injekci nebo bolus. Intravenózní infuze trastuzumabu má být podávána zdravotníky, kteří mají zkušenosti se zvládáním anafylaxe a mají k dispozici dostupné záchranné vybavení. Pacienti musí být sledováni alespoň šest hodin po zahájení první infuze a dvě hodiny po zahájení následných infuzí s ohledem na možnost vzniku horečky, zimnice nebo dalších příznaků spojených s infuzí (viz body 4.4 a bod 4.8). Přerušení nebo zpomalení rychlosti infuze může napomoci při zvládání takových příznaků. Po ústupu příznaků může být infuze znovu zahájena. Pokud je úvodní nasycovací dávka dobře tolerována, následující dávky mohou být podávány infuzí trvající 30 minut. Návod k rekonstituci trastuzumabu k intravenóznímu podání před jeho podáním je uvedenv bodě 6.6. Infuzní vaky používané k podávání hotového trastuzumabu nesmí obsahovat DEHP.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na trastuzumab, myší proteiny nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Těžká klidová dušnost v důsledku komplikací pokročilého maligního onemocnění nebo dušnost vyžadující léčbu kyslíkem.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. Stanovení HER2 musí být provedeno ve specializované laboratoři při zajištění dostatečné validace testovacích postupů (viz bod 5.1). V současné době nejsou k dispozici žádná data z klinických studií o opětovné léčbě, pokud byl pacientům trastuzumab podáván již v rámci adjuvantní léčby. Kardiální dysfunkce Obecné faktory

Pacienti léčení přípravkem trastuzumab jsou vystaveni vyššímu riziku vzniku městnavého srdečního selhání (CHF) (II. – IV. stupně dle klasifikace New York Heart Association [NYHA]) nebo asymptomatické kardiální dysfunkce. Tyto příhody byly pozorovány u pacientů, kteří dostávali trastuzumab samotný nebo v kombinaci s paklitaxelem nebo docetaxelem, především v návaznosti na chemoterapii antracykliny (doxorubicin nebo epirubicin). Může se jednat o středně těžké až těžké srdeční selhání, které bylo spojeno s úmrtím (viz bod 4.8). Zvýšená opatrnost je nutná též u pacientů se zvýšeným kardiálním rizikem, např. hypertenze, dokumentované onemocnění koronárních tepen, městnavé srdeční selhání, LVEF < 55%, vyšší věk.

• U pacientů, u kterých je léčba trastuzumab plánována, především u těch, kteří již byli léčeni antracykliny a cyklofosfamidem (AC), má být provedeno základní kardiologické vyšetření zahrnující anamnézu a fyzikální vyšetření, elektrokardiogram (EKG), echokardiogram a/nebo MUGA scan (multigated acquisition) nebo magnetickou rezonanci. Monitorování může napomoci identifikovat pacienty, u kterých dojde ke vzniku kardiální dysfunkce. Kardiologické vyšetření, provedené před zahájením léčby, má být opakováno každé 3 měsíce v průběhu léčby a každých 6 měsíců po ukončení léčby po dobu 24 měsíců od posledního podání trastuzumabu. Před zahájením léčby trastuzumabem je třeba pečlivě zhodnotit poměr rizika ku prospěchu léčby. Podle analýzy všech dostupných dat populační farmakokinetiky může trastuzumab přetrvávat v oběhu

• až 7 měsíců po ukončení léčby přípravkem Dazublys (viz bod 5.2). U pacientů, kteří dostávají antracykliny po ukončení léčby trastuzumabem, může být zvýšené riziko kardiální dysfunkce. Je-li to možné, má se lékař vyvarovat podání režimu s antracyklinem po dobu až 7 měsíců po ukončení léčby trastuzumabem. Pokud jsou antracykliny podány, mají být pečlivě sledovány kardiální funkce pacienta.

• U pacientů, u kterých jsou po vstupním screeningovém vyšetření zjištěny kardiovaskulární problémy, je třeba zvážit podrobné kardiologické vyšetření. U všech pacientů mají být během léčby monitorovány kardiální funkce (např. každých 12 týdnů). Monitorování může napomoci identifikovat pacienty, u kterých dojde ke vzniku kardiální dysfunkce. Pacienti, u kterých dojde ke vzniku asymptomatické kardiální dysfunkce, mohou mít užitek z častějšího monitorování (např. každých 6 – 8 týdnů). Pokud má pacient trvalý pokles funkce levé komory, avšak je stále bez příznaků, má lékař zvážit ukončení léčby, pokud není pozorován léčebný prospěch trastuzumabu.

Bezpečnost pokračujícího nebo obnoveného podávání trastuzumabu u pacientů se vzniklou kardiální dysfunkcí nebyla prospektivně hodnocena. Pokud procento LVEF poklesne o ≥ 10 procentních bodů od vstupního vyšetření A ZÁROVEŇ klesne pod hodnotu 50%, léčba má být pozastavena a vyšetření LVEF opakováno během přibližně 3 týdnů. Pokud nedojde ke zlepšení LVEF, pokud hodnoty dále klesají nebo dojde ke vzniku městnavého srdečního selhání, má být důrazně zváženo ukončení léčby trastuzumabem, pokud u jednotlivého pacienta prospěch nepřevyšuje rizika. Všichni takoví pacienti mají být odesláni ke kardiologovi a dále sledováni.

Pokud během léčby trastuzumabem dojde k symptomatickému kardiálnímu selhání, má být léčeno standardní léčbou městnavého srdečního selhání. U většiny pacientů v pivotních klinických studiích, u kterých došlo k městnavému srdečnímu selhání nebo asymptomatické kardiální dysfunkci, došlo ke zlepšení při standardní léčbě městnavého srdečního selhání inhibitorem angiotensin – konvertujícího enzymu (ACE) nebo blokátorem receptoru angiotensinu (ARB) a betablokátorem. Většina pacientů s kardiálními příznaky a známkami klinického prospěchu při léčbě trastuzumabem pokračovala v léčbě bez dalších klinických kardiálních příhod.

Metastazující karcinom prsu Při léčbě metastazujícího karcinomu prsu nemá být trastuzumab podáván současně s antracykliny. Pacienti s metastazujícím karcinomem prsu, kteří byli dříve léčeni antracykliny, jsou při léčbě trastuzumab rovněž vystaveni riziku kardiální dysfunkce. Toto riziko je však nižší než při současném podávání trastuzumabu a antracyklinů. Časný karcinom prsu

• U pacientů s časným karcinomem prsu má být kardiologické vyšetření, provedené před zahájením léčby, opakováno během léčby každé 3 měsíce a po jejím ukončení každých 6 měsíců po dobu 24 měsíců od posledního podání trastuzumabu. U pacientů léčených režimem chemoterapie s antracykliny je doporučeno další monitorování, a to ročně až po dobu 5 let od posledního podání trastuzumabu nebo déle, pokud je pozorován trvalý pokles ejekční frakce levé komory.

Pacienti s anamnézou infarktu myokardu, s anginou pectoris vyžadující léčbu, dřívějším nebo stávajícím městnavým srdečním selháním (stupně II-IV dle klasifikace NYHA), LVEF < 55%, jinou kardiomyopatií, srdeční arytmií vyžadující léčbu, klinicky významným onemocněním srdečních chlopní, špatně kontrolovanou hypertenzí (při hypertenzi kontrolované standardní léčbou je léčba možná) nebo s perikardiálním výpotkem ovlivňujícím hemodynamiku, byli vyloučení z pivotních studií s adjuvantním nebo neoadjuvantním podávání trastuzumabu pacientům s časným karcinomem prsu. Léčba trastuzumabem proto nemůže být u takových pacientů doporučena.

Adjuvantní léčba Při adjuvantní léčbě nemají být současně podávány trastuzumab a antracykliny.

• U pacientů s časným karcinomem prsu byla pozorována vyšší incidence symptomatických a asymptomatických kardiálních příhod, pokud byl trastuzumab podáván po režimu chemoterapie s antracyklinem ve srovnání s režimem bez antracyklinu s docetaxelem a karboplatinou, a byla výraznější, pokud byl trastuzumab podáván souběžně s taxany než při sekvenčním podání po taxanech. Většina symptomatických kardiálních příhod se projevila během prvních 18 měsíců, a to bez ohledu na použitý režim. V jedné ze tří provedených pivotních studií, v níž byla k dispozici data s mediánem sledování 5,5 roku (BCIRG006), byl pozorován kontinuální vzestup kumulativní četnosti symptomatických kardiálních příhod nebo poklesu ejekční frakce levé komory až o 2,37% u pacientů, kterým byl trastuzumab podáván souběžně s taxany po předchozí léčbě antracykliny, ve srovnání s přibližně 1% ve dvou srovnávacích ramenech (antracyklin + cyklofosfamid následované taxanem a taxan, karboplatina a trastuzumab).

Rizikové faktory kardiálních příhod identifikované ve čtyřech velkých adjuvantních studiích zahrnovaly vyšší věk (> 50 let), nízkou hodnotu LVEF (< 55%) na počátku, před zahájením nebo po zahájení léčby paklitaxelem, klesající hodnotu LVEF o 10-15 bodů, a předchozí nebo současné podávání antihypertenziv. U pacientů léčených trastuzumabem po dokončení adjuvantní chemoterapie bylo riziko kardiální dysfunkce spojeno s vyšší kumulativní dávkou antracyklinů podaných před zahájením léčby trastuzumabem a s indexem tělesné hmotnosti (BMI) > 25 kg/m2.

Neoadjuvantní a adjuvantní léčba

• U pacientů s časným karcinomem prsu vhodným k neoadjuvantní a adjuvantní léčbě má být trastuzumab podáván souběžně s antracykliny jen u pacientů bez předchozí léčby chemoterapií a jen s režimy s nízkou dávkou antracyklinu, tj. maximální kumulativní dávky doxorubicinu 180 mg/m2 nebo epirubicinu 360 mg/m2.

Pokud byli pacienti léčeni současně úplným režimem s nízkou dávkou antracyklinu a trastuzumabem v neoadjuvantním podání, nemá být po operaci již podávána žádná další cytotoxická chemoterapie. V ostatních situacích je rozhodnutí o nutnosti další cytotoxické chemoterapie založeno na individuálních faktorech.

Zkušenost s podáváním trastuzumabu souběžně s režimy s nízkou dávkou antracyklinů je v současné době omezena na studii MO16432.

• V pivotní klinické studii MO16432 byl trastuzumab podáván souběžně s neoadjuvantní chemoterapií, která sestávala ze tří cyklů doxorubicinu (kumulativní dávka 180 mg/m2). Incidence symptomatické kardiální dysfunkce v rameni s trastuzumabem byla 1,7%.

• U pacientů ve věku nad 65 let jsou klinické zkušenosti omezené. Reakce spojené s infuzí a hypersenzitivní reakce Byly hlášeny závažné reakce spojené s infuzí trastuzumabu, které zahrnovaly dušnost, hypotenzi,

• sípání, hypertenzi, bronchospazmus, supraventrikulární tachyarytmie, sníženou saturaci kyslíkem, anafylaxi, dechovou tíseň, kopřivku a angioedém (viz bod 4.8). Ke snížení rizika vzniku těchto příhod může být podána premedikace. Většina těchto příhod se projeví během 2,5 hodiny od zahájení první infuze. Objeví-li se reakce spojené s infuzí, je třeba infuzi přerušit nebo zpomalit a monitorovat pacienta, dokud všechny příznaky neodezní (viz bod 4.2). Tyto příznaky mohou být léčeny analgetiky/antipyretiky, jako jsou meperidin nebo paracetamol, nebo antihistaminiky, např. difenhydramin. U většiny pacientů došlo k vymizení těchto příznaků, a proto tito pacienti následně dostali další infuze trastuzumabu. Závažné reakce byly úspěšně zvládnuty podpůrnou léčbou zahrnující kyslík, beta-agonisty a kortikosteroidy. Ve vzácných případech byly tyto reakce spojeny s klinickým průběhem končícím fatálně. U pacientů s klidovou dušností v důsledku komplikací pokročilého nádorového onemocnění a doprovodných onemocnění může být zvýšené riziko fatálních reakcí spojených s infuzí. Z tohoto důvodu nesmějí být tito pacienti trastuzumabem léčeni (viz bod 4.3).

Byly rovněž hlášeny rovněž případy iniciálního zlepšení následovaného klinickou deteriorací a opožděné reakce s rychlou klinickou deteriorací. Případy úmrtí byly pozorovány během několika hodin až jednoho týdne po infuzi. Jen velmi vzácně došlo u pacientů k nástupu příznaků reakce spojené s infuzí a plicních příznaků po více než šesti hodinách od zahájení infuze trastuzumabu. Pacienti mají být upozorněni na možnost takových pozdních reakcí a instruováni, aby při vzniku těchto příznaků kontaktovali lékaře.

Plicní příhody

• V období po uvedení trastuzumabu na trh byly hlášeny závažné plicní příhody (viz bod 4.8). Tyto příhody byly občas fatální. Dále byly zaznamenány případy výskytu intersticiálního plicního onemocnění, včetně plicních infiltrátů, akutního syndromu dechové tísně, pneumonie, pneumonitidy, pleurálního výpotku, respirační tísně, akutního plicního edému a dechové nedostatečnosti. K rizikovým faktorům souvisejícím s intersticiálním plicním onemocněním patří předchozí nebo souběžná léčba jinou protinádorovou terapií, o které je známo, že je spojena s výskytem intersticiálního plicního onemocnění, jako jsou taxany, gemcitabin, vinorelbin a radioterapie. Tyto příhody mohou být součástí reakce spojené s infuzí nebo k jejich výskytu může dojít později po podání přípravku. Zvýšené riziko plicních příhod je u pacientů s klidovou dušností, která vznikla jako

• následek pokročilé malignity a doprovázejících onemocnění. Z tohoto důvodu nesmějí být tito pacienti trastuzumabem léčeni (viz bod 4.3). Je nutno věnovat pozornost výskytu pneumonitidy,

zejména u pacientů souběžně léčených taxany. Sodík Dazublys obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě bez sodíku. polysorbátu 20 Tento léčivý přípravek obsahuje 0,6 mg polysorbátu 20 v jedné 150mg injekční lahvičce (21 mg/ml) což odpovídá 0,6 mg/60 kg/7,4 ml. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné formální studie interakcí. V klinických studiích nebyly pozorovány klinicky významné interakce mezi trastuzumabem a souběžně podávanými léky.

Vliv trastuzumabu na farmakokinetiku jiných cytostatik

Farmakokinetické údaje ze studií BO15935 a M77004 u žen s HER2 pozitivním metastazujícím karcinomem prsu naznačily, že expozice paklitaxelu a doxorubicinu (a jejich hlavních metabolitů 6-α hydroxyl-paklitaxelu a doxorubicinolu) nebyly ovlivněny přítomností trastuzumabu (nasycovací dávka 8 mg/kg nebo 4 mg/kg intravenózně, následovaná 6 mg/kg každé 3 týdny nebo 2 mg/kg týdně intravenózně). Trastuzumab nicméně může zvyšovat celkovou expozici jednoho z metabolitů doxorubicinu (7-deoxy13-dihydro-doxorubicinon, D7D). Biologická aktivita D7D a klinický význam tohoto zvýšení tohoto metabolitu byly nejasné.

Údaje z jednoramenné studie JP16003 s trastuzumabem (nasycovací dávka 4 mg/kg intravenózně a dále 2 mg/kg týdně intravenózně) a docetaxelem (60 mg/m2 intravenózně) u japonských žen s HER2 pozitivním metastazujícím karcinomem prsu naznačily, že souběžné podávání trastuzumabu nemělo žádný vliv na farmakokinetiku docetaxelu při jednorázovém podání. Podstudie JP19959 studie BO18255 (ToGA) byla provedena u japonských mužů a žen s pokročilým karcinomem žaludku za účelem zhodnocení farmakokinetiky kapecitabinu a cisplatiny při použití s trastuzumabem nebo bez trastuzumabu. Výsledky této podstudie naznačily, že expozice biologicky aktivních metabolitů kapecitabinu (např. 5-FU) nebyla ovlivněna souběžně podávanou cisplatinou nebo souběžně podávanou cisplatinou s trastuzumabem. Kapecitabin samotný však při kombinaci s trastuzumabem vykazoval vyšší koncentrace a delší poločas. Údaje rovněž naznačily, že farmakokinetika cisplatiny nebyla ovlivněna souběžně podávaným kapecitabinem nebo souběžně podávaným kapecitabinem s trastuzumabem.

Farmakokinetické údaje ze studie H4613g/GO01305 u pacientů s metastazujícím nebo lokálně pokročilým neoperovatelným HER2 pozitivním karcinomem naznačily, že trastuzumab neměl žádný vliv na farmakokinetiku karboplatiny.

Vliv cytostatik na farmakokinetiku trastuzumabu

Porovnáním simulovaných koncentrací trastuzumabu v séru při léčbě samotným trastuzumabem (nasycovací dávka 4 mg/kg a dále 2 mg/kg týdně intravenózně) a pozorovaných koncentrací v séru japonských žen s HER2 pozitivním metastazujícím karcinomem prsu (studie JP16003) nebyly nalezeny důkazy o farmakokinetickém vlivu souběžného podání docetaxelu na farmakokinetiku trastuzumabu.

Porovnání farmakokinetických výsledků ze dvou studií fáze II (BO15935 a M77004) a jedné studie fáze III (H0648g), ve kterých byly pacientky léčeny souběžně trastuzumabem a paklitaxelem, a ze dvou studií fáze II, v nichž byl trastuzumab podáván samostatně (AA0000000 a MO16982), provedených u žen s HER2 pozitivním metastazujícím karcinomem prsu, ukazuje, že individuální a

průměrné hodnoty minimální koncentrace trastuzumabu v séru se lišily v rámci jednotlivých studií a mezi studiemi, avšak nebyl pozorován jasný vliv souběžně podávaného paklitaxelu na farmakokinetiku trastuzumabu. Porovnání farmakokinetických údajů trastuzumabu ze studie M77004, ve které byly ženy s HER2 pozitivním metastazujícím karcinomem prsu léčeny souběžně trastuzumabem, paklitaxelem a doxorubicinem, s farmakokinetickými údaji trastuzumabu ze studií, ve kterých byl trastuzumab podáván samostatně (H0649g) nebo v kombinaci s antracyklinem plus cyklofosfamidem nebo paklitaxelem (studie H0648g), naznačily, že doxorubicin a paklitaxel nemají žádný vliv na farmakokinetiku trastuzumabu.

Farmakokinetické údaje ze studie H4613g/GO01305 naznačily, že karboplatina neměla žádný vliv na farmakokinetiku trastuzumabu.

Nezdá se, že by souběžné podávání anastrozolu ovlivňovalo farmakokinetiku trastuzumabu.

• 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Ženy ve fertilním věku

Ženám ve fertilním věku musí být doporučeno, aby během léčby trastuzumabem a ještě 7 měsíců po jejím ukončení používaly účinnou antikoncepci (viz bod 5.2).

Těhotenství

Reprodukční studie byly prováděny u samic makaka jávského, kterým byly podávány dávky až 25x vyšší než týdenní udržovací dávka 2 mg/kg intravenózního trastuzumabu u člověka, a tyto studie neprokázaly žádné ovlivnění fertility nebo poškození plodu. Byl pozorován placentární přestup trastuzumabu v průběhu časného (20. – 50. den gestace) a pozdního (120. – 150. den gestace) období fetálního vývoje. Není známo, zda může trastuzumab ovlivnit reprodukční kapacitu. Vzhledem k tomu, že z reprodukčních studií na zvířatech nelze přesně předvídat odpověď u člověka, má být trastuzumab podáván v době těhotenství, pouze pokud potenciální přínos léčby pro matku převáží potenciální riziko pro plod. Po uvedení přípravku na trh byly u těhotných žen léčených trastuzumabem zaznamenány případy výskytu poruchy fetálního růstu ledvin a/nebo poruchy funkce ledvin ve spojení s oligohydramniem, v některých případech provázené s fatální hypoplasií plic plodu. Ženy, které otěhotní, musí být informovány o možném poškození plodu. Pokud je trastuzumabem léčena těhotná žena nebo pokud pacientka otěhotní v průběhu léčby trastuzumabem nebo v následujících 7 měsících po poslední dávce trastuzumabu, má být pečlivě sledována multidisciplinárním týmem.

Kojení

Studie prováděné u samic makaka jávského, kterým byly podávány dávky až 25x vyšší než týdenní udržovací dávka 2 mg/kg intravenózního trastuzumabu u člověka od 120. do 150. dne těhotenství, prokázaly, že trastuzumab je po porodu vylučován do mateřského mléka. Přítomnost trastuzumabu in utero a přítomnost trastuzumabu v séru opičích mláďat nebyla spojena s žádnými nežádoucími účinky na jejich růst nebo vývoj od narození do 1 měsíce věku. Není známo, zda se trastuzumab vylučuje do lidského mateřského mléka. Vzhledem k tomu, že lidský IgG je vylučován do mateřského mléka a potenciál pro poškození kojence není znám, ženy v průběhu léčby trastuzumabem a ještě 7 měsíců po poslední dávce nemají kojit.

Fertilita Nejsou dostupné žádné údaje týkající se fertility.

• 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Dazublys má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje (viz bod 4.8). Během léčby trastuzumabem se může vyskytnout závrať a somnolence (viz bod 4.8). Pacientům s příznaky spojenými s infuzí (viz bod 4.4) musí být doporučeno, aby neřídili motorová vozidla a neobsluhovali

stroje, dokud příznaky nevymizí.

• 4.8 Nežádoucí účinky Shrnutí bezpečnostního profilu

K nejzávažnějším a/nebo nejčastějším dosud hlášeným nežádoucím účinkům při intravenózním podání trastuzumabu patří srdeční dysfunkce, reakce spojené s infuzí, hematologická toxicita (zejména neutropenie), infekce a plicní nežádoucí účinky

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

• V tomto bodě byly použity následující kategorie frekvence výskytu: velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/1 0000 až< 1/1 000), velmi vzácné (< 1/1 0000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V rámci každé skupiny frekvence jsou nežádoucí účinky seřazeny dle klesající závažnosti.

• V níže uvedené tabulce 1 jsou uvedeny nežádoucí účinky, které byly hlášeny při použití intravenózního trastuzumabu samotného nebo v kombinaci s chemoterapií v pivotních klinických studiích a v rámci postmarketingového sledování.

Všechny uvedené termíny jsou zařazeny dle nejvyššího procentuálního výskytu v pivotních klinických studiích. Termíny hlášené po uvedení přípravku na trh jsou také zahrnuty v tabulce 1.

• Tabulka 1: Nežádoucí účinky hlášené při léčbě intravenózním trastuzumabem v monoterapii nebo v kombinaci s chemoterapií v pivotních klinických studiích (n = 8 368) a v rámci postmarketingového sledování

• Označení nežádoucích účinků, které byly hlášeny v souvislosti s fatálními případy. 1 Označení nežádoucích účinků, které jsou hlášeny převážně v souvislosti s reakcí spojenou s infuzí.

Specifická incidence těchto příhod vyjádřená v procentech není k dispozici.

• Pozorováno při kombinované léčbě následně po antracyklinech a kombinaci s taxany.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Kardiální dysfunkce

• Městnavé srdeční selhání (stupně II – IV dle klasifikace NYHA) je častým nežádoucím účinkem při léčbě trastuzumabem a v některých případech končila úmrtím pacienta (viz bod 4.4). U pacientů léčených trastuzumabem byly pozorovány známky a příznaky kardiální dysfunkce, jako jsou dyspnoe, ortopnoe, zvýšený kašel, plicní edém, S3 galop nebo snížení ejekční frakce levé komory (viz bod 4.4).

Ve třech pivotních klinických studiích s adjuvantní léčbou trastuzumabem podávaným v kombinaci s chemoterapií byla incidence kardiální dysfunkce stupně 3/4 (konkrétně symptomatického městnavého srdečního selhání) podobná u pacientů, kterým byla podána samotná chemoterapie (tedy bez trastuzumabu) a u pacientů, kterým byl trastuzumab podán sekvenčně po taxanech (0,3 - 0,4%). Výskyt byl nejvyšší u pacientů, kterým byl trastuzumab podán souběžně s taxanem (2,0%). Zkušenosti se souběžným podáváním trastuzumabu a režimu s nízkou dávkou antracyklinu v neoadjuvantní léčbě jsou omezené (viz bod 4.4).

Pokud byl trastuzumab podán po dokončení adjuvantní chemoterapie, bylo městnavé srdeční selhání stupně III-IV dle klasifikace NYHA pozorováno u 0,6% pacientů v rameni s léčbou trvající 1 rok při mediánu sledování 12 měsíců. Ve studii BO16348 byla po mediánu sledování 8 let incidence závažného městnavého srdečního selhání (stupně III-IV dle klasifikace NYHA) v rameni s jedním rokem léčby trastuzumabem 0,8% a výskyt lehké symptomatické a asymptomatické dysfunkce levé komory 4,6%.

Reverzibilita závažného městnavého srdečního selhání (definovaná jako hodnota LVEF ≥ 50% při nejméně dvou po sobě jdoucích vyšetřeních po příhodě) byla zřetelná u 71,4% pacientů léčených trastuzumabem. Reverzibilita lehké symptomatické a asymptomatické dysfunkce levé komory byla prokázána u 79,5% pacientů. Přibližně 17% příhod spojených s kardiální dysfunkcí se projevilo po dokončení léčby trastuzumabem.

• V pivotních studiích s intravenózním trastuzumabem u metastazujícího onemocnění se incidence kardiální dysfunkce pohybovala mezi 9% a 12% při kombinaci s paklitaxelem ve srovnání s 1% až 4% při léčbě samotným paklitaxelem. Při monoterapii byl výskyt 6% až 9%. Nejvyšší výskyt kardiálních dysfunkcí byl pozorována při souběžné léčbě trastuzumabem s antracyklinem/cyklofosfamidem (27%) a byl významně vyšší než při léčbě samotným antracyklinem/cyklofosfamidem (7% až 10%). V následné studii s prospektivním sledováním srdečních funkcí byla incidence symptomatického městnavého srdečního selhání 2,2% u pacientů léčených trastuzumabem a docetaxelem v porovnání s 0 % u pacientů léčených samotným docetaxelem. U většiny pacientů (79%), u nichž v těchto studiích vznikla kardiální dysfunkce, došlo ke zlepšení po standardní léčbě městnavého srdečního selhání. Reakce spojené s infuzí, reakce podobné alergii a hypersenzitivita

Odhaduje se, že asi 40% pacientů léčených trastuzumabem bude mít nějakou formu reakce spojené s infuzí. Většina těchto reakcí spojených s infuzí však má lehkou až středně těžkou intenzitu (dle systému klasifikace NCI-CTC) a objevují se zpravidla v časnější fázi léčby, tedy při první, druhé a třetí infuzi a jejich frekvence při následujících infuzích klesá. Reakce zahrnují zimnici, horečku, dušnost, hypotenzi, sípání, bronchospasmus, tachykardii, sníženou saturaci kyslíkem, dechovou nedostatečnost, kožní vyrážku, nauzeu, zvracení a bolest hlavy (viz bod 4.4). Výskyt těchto reakcí spojených s infuzí byl ve všech stupních mezi studiemi různý v závislosti na indikaci, způsobu sběru dat a na tom, zda byl trastuzumab podáván souběžně s chemoterapií nebo samostatně.

Těžké anafylaktické reakce vyžadující okamžitou intervenci se mohou obvykle objevit v průběhu první nebo druhé infuze trastuzumabu (viz bod 4.4) a někdy byly spojeny s úmrtím.

• V ojedinělých případech byly pozorovány anafylaktoidní reakce. Hematologická toxicita

Febrilní neutropenie, leukopenie, anémie, trombocytopenie a neutropenie se vyskytly velmi často. Frekvence výskytu hypoprotrombinemie není známa. Riziko neutropenie může být lehce zvýšeno, pokud je trastuzumab podáván souběžně s docetaxelem po předchozí léčbě antracykliny.

Plicní nežádoucí účinky

Těžké plicní nežádoucí účinky se vyskytují v souvislosti s použitím trastuzumabu a byly spojeny s úmrtím. Patří k nim, mimo jiné, plicní infiltráty, syndrom akutní dechové tísně, pneumonie, pneumonitida, pleurální výpotek, dechová tíseň, akutní plicní edém a dechová nedostatečnost (viz bod 4.4).

Podrobnosti o opatřeních k minimalizaci rizik, která odpovídají EU Plánu řízení rizik, jsou uvedeny ve Zvláštních upozorněních a opatřeních pro použití (viz bod 4.4).

Imunogenita V neoadjuvantní a adjuvantní studii časného karcinomu prsu (BO22227) při mediánu doby sledování delším než 70 měsíců vznikly protilátky proti trastuzumabu u 10,1% (30/296) pacientů léčených intravenózním trastuzumabem. Po zahájení léčby byly neutralizujícíprotilátky proti trastuzumabu zjištěny ve vzorcích u 2 ze 30 pacientů v rameni s intravenózním trastuzumabem.

Klinický význam těchto protilátek není znám. Přítomnost protilátek proti trastuzumabu neměla žádný vliv na farmakokinetiku, účinnost (hodnoceno dle úplné patologické odpovědi [pathological complete response pCR] a dobu přežití bez příhod [event free survival EFS]) a bezpečnost stanovenou výskytem nežádoucích účinků spojených s podáním intravenózního trastuzumabu.

Data o imunogenitě trastuzumabu u karcinomu žaludku nejsou k dispozici. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Příloze V.

4.9 Předávkování

V klinických studiích u člověka nebyly získány žádné zkušenosti s předávkováním. V klinických studiích s podáváním samotného trastuzumabu nebyla podávána vyšší jednotlivá dávka než 10 mg/kg; udržovací dávka 10 mg/kg každé tři týdny následně po úvodní nasycovací dávce 8 mg/kg byla studována v klinickém hodnocení u pacientů s metastazujícím karcinomem žaludku. Dávky až do této úrovně byly dobře tolerovány.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

• 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, monoklonální protilátky, ATC kód: L01FD01

Trastuzumab je rekombinantní humanizovaná IgG1 monoklonální protilátka proti receptoru 2 pro lidský epidermální růstový faktor (HER2). Zvýšená exprese HER2 je pozorována u 20 – 30% primárních karcinomů prsu. Studie hodnotící četnost HER2 pozitivity u karcinomu žaludku za použití imunohistochemie (IHC) a fluorescenční in situ hybridizace (FISH) nebo chromogenní in situ hybridizace (CISH) ukázaly na širokou variabilitu HER2 pozitivity s rozpětím 6,8% až 34,0% pro IHC a 7,1% až 42,6% pro FISH. Studie naznačují, že pacienti s karcinomem prsu se zvýšenou expresí HER2 mají kratší dobu přežití bez známek choroby ve srovnání s pacienty, jejichž nádory nemají

zvýšenou expresi HER2. Extracelulární doména receptoru (ECD, p105) může být uvolněna do krevního oběhu a měřena ve vzorcích séra.

Mechanismus účinku Trastuzumab se s vysokou afinitou a specificky váže na subdoménu IV, což je juxtamembránová oblast extracelulární domény HER2. Vazba trastuzumabu na HER2 vede k inhibici na ligandu nezávislé signalizace HER2 a brání proteolytickému odštěpení extracelulární domény HER2, což je aktivační mechanismus HER2. Důsledkem je, jak bylo prokázáno ve zkouškách in vitro i ve studiích na zvířatech, že trastuzumab inhibuje proliferaci lidských nádorových buněk, které ve zvýšené míře exprimují HER2. Navíc je trastuzumab silný mediátor na protilátce závislé buňkami zprostředkované cytotoxicity (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC ). In vitro byla trastuzumabem zprostředkovaná ADCC pozorována především na nádorových buňkách se zvýšenou expresí HER2 ve srovnání s nádorovými buňkami bez zvýšené exprese HER2. Detekce zvýšené exprese HER2 nebo amplifikace genu HER2 Detekce zvýšené exprese HER2 nebo amplifikace genu HER2 u karcinomu prsu

Trastuzumab má být používán pouze u pacientů, jejichž nádory mají prokázanou zvýšenou expresi HER2 nebo amplifikaci genu HER2, které byly stanoveny přesnou a validovanou metodou. Zvýšená exprese HER2 má být zjištěna IHC vyšetřením fixovaných vzorků nádorové tkáně (viz bod 4.4). Amplifikace genu HER2 má být zjištěna pomocí metody FISH nebo CISH při použití fixovaných vzorků nádorové tkáně. Léčba je vhodná u pacientů, u kterých se prokáže silně zvýšená exprese HER2 vyjádřená imunohistochemicky (IHC) jako skóre 3+ nebo pozitivními výsledky metod FISH nebo CISH.

Aby byla zajištěna přesnost a reprodukovatelnost výsledků, musí být testování prováděno ve specializované laboratoři při zajištění validace testovacích postupů.

Doporučený systém skórování k posouzení imunohistochemické charakteristiky barvení je uveden v tabulce 2:

Tabulka 2: Doporučený systém skórování pro hodnocení imunohistochemického (IHC) barveníukarcinomu prsu

Stanovení metodou FISH je všeobecně považováno za pozitivní, pokud je poměr počtu kopií genu HER2 v jedné nádorové buňce k počtu kopií chromozomu 17 větší nebo roven 2 nebo pokud jsou nalezeny více než 4 kopie genu HER2 v jedné nádorové buňce, není-li chromozom 17 použit jako kontrola stanovení.

Stanovení metodou CISH je všeobecně považováno za pozitivní, pokud je zjištěno více než 5 kopií genu HER2 v buněčném jádře u více než 50% nádorových buněk.

Kompletní informace o provádění metod stanovení HER2 pozitivity a interpretaci jejich výsledků najdete v příbalových informacích validovaných FISH a CISH metod. Uplatnit se mohou rovněž oficiální doporučení k testování HER2.

Pokud bude pro stanovení genové exprese nebo proteinu HER2 použita jakákoliv jiná metoda, je třeba, aby analýza byla provedena pouze laboratoří, která poskytuje dostatečné záruky kvality validovaných metod. Tyto metody musí být dostatečně správné a přesné jak pro samotné stanovení zvýšené exprese HER2, tak pro zřetelné rozlišení středně (ve shodě s 2+) a silně (ve shodě s 3+) zvýšené exprese HER2.

Detekce zvýšené exprese HER2 nebo amplifikace genu HER2 u karcinomu žaludku

K detekci zvýšené exprese HER2 nebo amplifikace genu HER2 má být použita pouze přesná a validovaná metoda. Jako primární testovací modalita se doporučuje IHC a v případech, kdy je požadován rovněž stav amplifikace genu HER2, je nutné použít metodu in situ hybridizace s impregnací stříbrem (SISH) nebo FISH. K paralelnímu hodnocení histologie nádoru a jeho morfologie je však doporučena metoda SISH. Aby byla zajištěna validace testovacích postupů a generování přesných a reprodukovatelných výsledků, musí být testování HER2 prováděno v laboratoři, která má vyškolený personál. Mají být použity úplné instrukce pro provádění testu a interpretaci výsledků poskytované s použitým testem.

Ve studii ToGA (BO18255) byla u pacientů s nádorem definována HER2 pozitivita jako IHC3+ nebo FISH pozitivita nádoru. Tito pacienti byli zařazeni do studie. Dle výsledků studie byly prospěšné účinky omezeny na pacienty s nejvyšší úrovní zvýšené exprese bílkoviny HER2, která je definována jako skóre 3+ při vyšetření metodou IHC nebo jako skóre 2+ při vyšetření metodou IHC při pozitivním výsledku FISH vyšetření.

V systematické srovnávací studii (studie AA0000000) byl u metod SISH a FISH, používaných k detekci amplifikace genu HER2 u pacientů s karcinomem žaludku, pozorován vysoký stupeň shody (> 95%). Zvýšená exprese HER2 má být stanovena vyšetřením fixovaného vzorku nádorové tkáně metodou na bázi imunohistochemie (IHC) (viz bod 4.4). Amplifikace genu HER2 má být zjištěna in situ hybridizací za použití metody SISH nebo FISH ve fixovaných vzorcích nádorové tkáně. Systém skórování doporučený pro hodnocení výsledků IHC barvení je uveden v tabulce 3:

Tabulka 3: Doporučený systém skórování pro hodnocení imunohistochemického (IHC) barveníukarcinomu žaludku

SISH nebo FISH jsou všeobecně považovány za pozitivní, pokud je poměr počtu kopií genu HER2 na nádorovou buňku k počtu kopií chromozomu 17 větší nebo roven 2.

Klinická účinnost a bezpečnost Metastazující karcinom prsu

V klinických studiích byl použit trastuzumab v monoterapii u pacientek s metastazujícím karcinomem prsu, které měly nádor s nadměrnou expresí HER2 a u kterých selhal jeden nebo více režimů chemoterapie při léčbě metastazujícího onemocnění (trastuzumab samotný).

Trastuzumab byl použit rovněž v kombinaci s paklitaxelem nebo docetaxelem k léčbě pacientek, které dosud nebyly léčeny chemoterapií pro metastazující onemocnění. Pacientky, které byly dříve léčeny režimem adjuvantní chemoterapie s antracyklinem, byly léčeny paklitaxelem (175 mg/m2 ve

• tříhodinové infuzi) s trastuzumabem nebo bez trastuzumabu. V pivotní studii s docetaxelem (100 mg/m2 v hodinové infuzi) s trastuzumabem nebo bez trastuzumabu 60 % pacientek dříve podstoupilo adjuvantní chemoterapii s antracyklinem. Pacientky byly léčeny trastuzumabem do progrese onemocnění.

Účinnost trastuzumabu v kombinaci s paklitaxelem u pacientek, které dříve nepodstoupily adjuvantní chemoterapii s antracyklinem, nebyla hodnocena. Kombinace trastuzumabu s docetaxelem však byla účinná bez ohledu na to, zda byly předtím jako adjuvantní léčba podány antracykliny, či nikoli.

Kritériem pro zařazení pacientek do pivotních studií s trastuzumabem v monoterapii nebo s trastuzumabem plus paklitaxelem byla zvýšená exprese HER2, která byla zjištěna pomocí imunohistochemického barvení k detekci HER2 ve fixovaném vzorku nádorové tkáně prsu za použití myších monoklonálních protilátek CB11 a 4D5. Tkáň byla fixována formalinem nebo Boinovým fixativem. Tyto testy pro klinickou studii byly provedeny v centrální laboratoři a k jejich hodnocení byla použita stupnice 0 až 3+. Pacientky s barvením klasifikovaným jako 2+ nebo 3+ bylyzařazeny do studie, při barvení 0 nebo 1+ byly vyřazeny. Více než 70% zařazených pacientek vykazovalo nadměrnou expresi 3+. Data naznačují, že léčebný benefit byl větší u pacientek s vyšší úrovní nadměrné exprese HER2 (3+).

Hlavní metodou stanovení HER2-pozitivity v pivotní studii s docetaxelem a s trastuzumabem nebo bez trastuzumabu byla imunohistochemie. U menšiny pacientek byl proveden test za použití fluorescenční in-situ hybridizace (FISH). V této studii mělo 87% zařazených pacientek onemocnění IHC3+ a 95% pacientek zařazených do studie mělo onemocnění IHC3+a/nebo FISH-pozitivní.

Týdenní dávkování při metastazujícím karcinomu prsu Výsledky účinnosti léčby při monoterapii a při kombinované terapii jsou shrnuty v tabulce 4:

Tabulka 4: Výsledky účinnosti ve studiích s monoterapií a kombinovanou léčbou

„ne" označuje, že tento údaj nebylo možné odhadnout nebo jej dosud nebylo dosaženo.

1. Studie H0649g: podskupina pacientů s IHC3+

2. Studie H0648g: podskupina pacientů s IHC3+

3. Studie M77001: Celková analýza (skupina “intent-to-treat” = populace podle původního léčebného záměru), výsledkypo 24 měsících

Léčba kombinací trastuzumabu plus anastrozolu

Trastuzumab v kombinaci s anastrozolem byly studovány pro použití v první linii léčby postmenopauzálních pacientek s metastazujícím karcinomem prsu se zvýšenou expresí HER2 a pozitivitou hormonálních receptorů (tj. estrogenního receptoru [ER] a/nebo progesteronového receptoru [PR]). Přežití bez progrese bylo v rameni s trastuzumabem plus anastrozolem zdvojnásobeno ve srovnání s anastrozolem (4,8 měsíce versus 2,4 měsíce). Z ostatních parametrů bylo zlepšení v rameni kombinované léčby dosaženo u celkové odpovědi (16,5 % versus 6,7 %), míry klinické prospěšnosti (42,7 % versus 27,9 %), doby do progrese (4,8 měsíce versus 2,4 měsíce). Nebyl zaznamenán rozdíl mezi oběma rameny pro dobu do dosažení odpovědi a délku odpovědi. Medián celkového přežití byl u pacientek v rameni kombinované léčby o 4,6 měsíce delší. Tento rozdíl nebyl statisticky významný, v rameni se samotným anastrozolem však více než polovina pacientek po progresi onemocnění přešla na léčbu režimem obsahujícím trastuzumab.

Třítýdenní dávkování při metastazujícím karcinomu prsu

V tabulce 5 jsou shrnuté výsledky získané z nekomparativních studií s monoterapií a kombinovanou léčbou:

Tabulka 5: Výsledky účinnosti v nesrovnávacích studiích s monoterapií a kombinovanou léčbou

„ne" označuje, že tento údaj nebylo možné odhadnout nebo jej dosud nebylo dosaženo.

1. Studie WO16229: nasycovací dávka 8 mg/kg tělesné hmotnosti, následovaná dávkou 6 mg/kgtělesné hmotnosti v 3týdenních intervalech
2. Studie MO16982: nasycovací dávka 6 mg/kg tělesné hmotnosti týdně x 3, následovaná dávkou 6 mg/kg tělesné hmotnosti v 3týdenních intervalech
3. Studie BO15935
4. Studie MO16419 Místa progrese onemocnění

• U pacientek léčených kombinací trastuzumabu s paklitaxelem byla významně snížena frekvence progrese v játrech ve srovnání se samotným paklitaxelem (21,8% versus 45,7%; p = 0,004). Více pacientek léčených trastuzumabem a paklitaxelem mělo progresi v centrálním nervovém systému než při léčbě samotným paklitaxelem (12,6% versus 6,5%; p = 0,377). Časný karcinom prsu (adjuvantní léčba)

Časný karcinom prsu je definován jako nemetastazující primární invazivní karcinom prsu. Adjuvantní léčba trastuzumabem byla hodnocena ve 4 velkých multicentrických randomizovaných klinických studiích:

• Cílem studie BO16348 bylo porovnání ročního a dvouletého podávání trastuzumabu v třítýdenních cyklech oproti observaci u pacientů s časným HER2 pozitivním karcinomem prsu po chirurgickém zákroku, obvyklé chemoterapii a radioterapii (pokud byla relevantní). Bylo rovněž provedeno srovnání dvouleté léčby trastuzumabem a jednoleté léčby trastuzumabem. Pacienti zařazení do skupiny léčené trastuzumabem dostávali úvodní nasycovací dávku 8 mg/kg a následně 6 mg/kg jedenkrát za tři týdny po dobu jednoho roku nebo dvou let.
• Cílem studií NSABP B-31 a NCCTG N9831, které byly vyhodnoceny ve společné analýze, bylo zhodnocení klinického přínosu kombinace trastuzumabu a paklitaxelu po chemoterapii režimem obsahujícím antracyklin a cyklofosfamid (AC. Ve studii NCCTG N9831 bylo kromě toho hodnoceno sekvenční podání trastuzumabu po chemoterapii režimem obsahujícím antracyklin a cyklofosfamid a následně paklitaxel (AC→P) u pacientů s časným HER2 pozitivním karcinomem prsu po chirurgickém zákroku.
• Cílem studie BCIRG 006 bylo zhodnocení trastuzumabu buď v kombinaci s docetaxelem po předchozí chemoterapii AC nebo v kombinaci s docetaxelem a karboplatinou u pacientů s HER2 pozitivním časným karcinomem prsu po chirurgickém zákroku.

Ve studii HERA byl časný karcinom prsu omezen na operabilní primární invazivní adenokarcinom prsu s pozitivními axilárními uzlinami nebo s negativními axilárními uzlinami při velikosti nádoru nejméně 1 cm v průměru.

Ve společné analýze studií NSABP B-31 a NCCTG N9831 se časný karcinom prsu týkal žen s operabilním karcinomem prsu s vysokým rizikem, definovaným jako HER2 pozitivní s pozitivními axilárními uzlinami nebo HER2 pozitivní s negativními axilárními uzlinami a známkami vysokého rizika (velikost nádoru > 1 cm a ER negativní, nebo velikost nádoru > 2 cm při jakémkoli stavu hormonálních receptorů).

Ve studii BCIRG 006 byl časný HER2 pozitivní karcinom prsu definován buď pozitivitou uzlin, nebo vysokým rizikem při negativních uzlinách bez postižení uzlin (pN0) a nejméně jedním z následujících faktorů: nádor větší než 2 cm, negativní estrogenní a progesteronový receptor, histologický a/nebo jaderný stupeň 2-3, nebo věk < 35 let.

Výsledky účinnosti ze studie BO16348 při mediánu sledování 12 měsíců* a 8 let** jsou uvedeny v tabulce 6:

Tabulka 6: Výsledky účinnosti ve studii BO16348

• • Společný primární cílový parametr přežití bez nemoci při léčbě 1 rok versus při sledování dosáhl předem definované hranice statistické významnosti
• ** Konečná analýza (zahrnující přechod (cross-over) na trastuzumab u 52% pacientů v rameni sledování)

*** Neshoda v celkovém počtu zařazených pacientů vzhledem k malému počtu pacientů zařazených až po datu ukončení sběru údajů při mediánu sledování 12 měsíců

Při průběžné analýze účinnosti porovnávající 1 rok léčby trastuzumabem oproti sledování překročily výsledky účinnosti předem stanovenou hranici statistické významnosti. Po mediánu sledování 12 měsíců byl poměr rizik pro přežití bez nemoci 0,54 (95% interval spolehlivosti 0,44 - 0,67), což vyjadřuje absolutní prospěšnost léčby ve smyslu dvouletého přežití bez nemoci, přičemž zjištěný rozdíl 7,6 procentních bodů (85,8% versus 78,2%) svědčí ve prospěch skupiny léčené trastuzumabem.

Konečná analýza byla provedena při mediánu sledování 8 let a ukázala, že jeden rok léčby trastuzumabem vede k 24% snížení rizika ve srovnání se samotným sledováním (poměr rizik 0,76, 95% interval spolehlivosti 0,67 - 0,86). To vyjadřuje absolutní prospěšnost léčby ve smylu osmiletého přežití bez nemoci, přičemž zjištěný rozdíl 6,4 procentních bodů svědčí ve prospěch roční léčby trastuzumabem.

Tato konečná analýza neprokázala, že by prodloužení léčby trastuzumabem na dva roky dále zlepšilo výsledky ve srovnání s roční léčbou [poměr rizik pro přežití bez nemoci při hodnocení populace podle původního léčebného záměru (ITT) při léčbě 2 roky versus 1 rok = 0,99 (95% interval spolehlivosti

• 0,87-1,13), p-hodnota = 0,90 a poměr rizik pro celkové přežití = 0,98 (0,83 - 1,15), p-hodnota = 0,78]. Četnost asymptomatické kardiální dysfunkce se zvýšila v rameni s dvouletou léčbou (8,1 % versus 4,6 % v rameni s roční léčbou). V rameni s dvouletou léčbou byla u vyššího počtu pacientů zaznamenána alespoň jedna nežádoucí příhoda stupně 3 nebo 4 (20,4 %) než v rameni s jednoletou léčbou (16,3 %).

Ve studiích NSABP B-31 a NCCTG N9831 byl trastuzumab podáván v kombinaci s paklitaxelem následně po chemoterapii režimu AC.

Doxorubicin a cyklofosfamid byly podávány souběžně následovně:

• doxorubicin 60 mg/m2 podávaný intravenózně, a to každé 3 týdny ve 4 cyklech.
• cyklofosfamid 600 mg/m2 podávaný intravenózně po dobu 30 minut, a to každé 3 týdny ve 4 cyklech.

Paklitaxel v kombinaci s trastuzumabem byl podáván následovně:

• intravenózní paklitaxel – 80 mg/m2 v kontinuální intravenózní infuzi, podávaný každý týden po

dobu 12 týdnů. nebo

• intravenózní paklitaxel – 175 mg/m2 v kontinuální intravenózní infuzi, podávaný každé 3 týdny ve 4 cyklech (v den 1 každého cyklu).

Výsledky účinnosti ze společné analýzy studií NSABP B-31 a NCCTG N9831 v době konečné analýzy přežití bez nemoci* shrnuje tabulka 7. Medián sledování byl 1,8 roku u pacientů v rameni AC→P a 2,0 roky u pacientů v rameni AC→PH.

Tabulka 7: Shrnutí výsledků účinnosti ze společné analýzy studií NSABP B-31 a NCCTG 9831vdobě konečné analýzy přežití bez nemoci*

A: doxorubicin; C: cyklofosfamid; P: paklitaxel; H: trastuzumab

• • Medián sledování byl 1,8 roku u pacientů v rameni AC→P a 2,0 roku u pacientů v rameni AC→PH
• ** p-hodnota u celkového přežití nepřesáhla předem stanovenou statistickou hranici pro srovnání AC→PH versus AC→P

Při hodnocení primárního cílového parametru – přežití bez nemoci – vedlo přidání trastuzumabu k paklitaxelu k 52% poklesu rizika rekurence nemoci. Tento poměr rizik se promítá do absolutního benefitu ve smyslu odhadu míry tříletého přežití bez nemoci o 11,8 procentních bodů (87,2% versus 75,4 %) ve prospěch ramene AC→PH (trastuzumab).

Analýza přežití bez nemoci provedená v době aktualizovaného hodnocení bezpečnosti při mediánu sledování 3,5-3,8 roku potvrdila velikost benefitu prokázaného při konečné analýze přežití bez nemoci. Navzdory tomu, že v kontrolním rameni došlo k přechodu na léčbu trastuzumabem (crossover), vedlo přidání trastuzumabu k paklitaxelu k 52% snížení rizika rekurence nemoci. Přidání trastuzumabu k paklitaxelu vedlo rovněž k 37% snížení rizika úmrtí.

Předem plánovaná konečná analýza celkového přežití ve společné analýze studií NSABP B-31 a NCCTG N9831 byla provedena po výskytu 707 úmrtí (medián sledování 8,3 roku ve skupině AC→PH). Léčba s AC→PH měla statisticky významné zlepšení výsledků celkového přežití v porovnání s AC→P (stratifikovaný poměr rizik = 0,64; 95% interval spolehlivosti [0,55; 0,74]; logrank p-hodnoty < 0,0001). Po 8 letech byla míra přežití odhadnuta na 86,9 % v rameni AC→PH a 79,4 % v rameni AC→P, celkový prospěch 7,4 % (95% interval spolehlivosti 4,9%; 10,0%).

Konečné výsledky celkového přežití ze společné analýzy studií NSABP B-31 a NCCTG N9831 jsou shrnuty níže v tabulce 8:

Tabulka 8: Konečná analýza celkového přežití ve společné analýze studií NSABPB-31a NCCTG N9831

A: doxorubicin; C: cyklofosfamid; P: paklitaxel; H: trastuzumab

Při konečné analýze celkového přežití ve společné analýze studií NSABP B-31 a NCCTG N9831 byla provedena také analýza přežití bez nemoci. Aktualizované výsledky analýzy přežití bez nemoci (stratifikovaný poměr rizik = 0,61; 95% interval spolehlivosti [0,54; 0,69]) ukazují na podobný benefit přežití bez nemoci jako v konečné primární analýze přežití bez nemoci, přestože 24,8 % pacientů v rameni AC→P přešlo na léčbu trastuzumabem. Po 8 letech byla míra přežití bez nemoci stanovena na 77,2% (95% interval spolehlivosti: 75,4%; 79,1%) v rameni AC→PH, celkový prospěch byl 11,8% v porovnání s ramenem AC→P.

Ve studii BCIRG 006 byl trastuzumab podáván buď v kombinaci s docetaxelem následně po chemoterapii režimu AC (AC→DH) nebo v kombinaci s docetaxelem a karboplatinou (DCarbH).

Docetaxel byl podáván následovně:

• intravenózní docetaxel – 100 mg/m2 v jednohodinové intravenózní infuzi podávaný každé 3

týdny ve 4 cyklech (v den 2 prvního cyklu docetaxelu a v den 1 následných cyklů) nebo

• intravenózní docetaxel – 75 mg/m2 v jednohodinové intravenózní infuzi podávaný každé 3

týdny v 6 cyklech (v den 2 prvního cyklu a v den 1 následných cyklů) po kterém následovala:

• karboplatina při cílové AUC = 6 mg/ml/min podávaná v intravenózní infuzi trvající 30-60

minut, opakované každé 3 týdny v celkem 6 cyklech Trastuzumab byl podáván týdně souběžně s chemoterapií a následně každé 3 týdny, celkem 52 týdnů. Výsledky účinnosti ve studii BCIRG 006 shrnují tabulky 9 a 10. Medián sledování byl 2,9 roku v rameni AC→D a 3,0 roky v každém z ramen AC→DH a DCarbH.

Tabulka 9: Přehled analýzy účinnosti ve studii BCIRG 006, rameno AC→D versus AC→DH

AC→D = doxorubicin plus cyklofosfamid, následně docetaxel; AC→DH = doxorubicin plus cyklofosfamid, následně docetaxel plus trastuzumab

Tabulka 10: Přehled analýzy účinnosti ve studii BCIRG 006, rameno AC→D versus DCarbH

AC→D = doxorubicin plus cyklofosfamid, následně docetaxel; DCarbH = docetaxel, karboplatina a trastuzumab

Ve studii BCIRG 006 se při hodnocení primárního cílového parametru – přežití bez nemoci – poměr rizik promítá do absolutního benefitu odhadu míry tříletého přežití bez nemoci o 5,8 procentních bodů (86,7% versus 80,9%) ve prospěch ramene AC→DH (trastuzumab) a o 4,6 procentních bodů (85,5% versus 80,9%) ve prospěch ramene DCarbH (trastuzumab) v porovnání s ramenem AC→D.

Ve studii BCIRG 006 mělo 213/1 075 pacientů v rameni DCarbH (TCH), 221/1 074 pacientů v rameni AC→DH (AC→TH) a 217/1 073 pacientů v rameni AC→D (AC→T) stav tělesné výkonnosti dle Karnofského ≤ 90 (buď 80, nebo 90). U této podskupiny pacientů nebyl zaznamenán benefit přežití bez nemoci (poměr rizik = 1,16; 95% interval spolehlivosti [0,73; 1,83] pro DCarbH (TCH) versus AC→D (AC→T); poměr rizik 0,97; 95% interval spolehlivosti [0,60; 1,55] pro AC→DH (AC→TH) versus AC→D).

Dále byla provedena post-hoc explorační analýza dat ze společné analýzy klinických studií NSABP B31/NCCTG N9831* a studie BCIRG 006, která kombinovala příhody pro stanovení doby přežití bez nemoci a symptomatické kardiální příhody; výsledky jsou shrnuty v tabulce 11:

Tabulka 11: Výsledky post-hoc explorační analýz dat ze společné analýzy klinických studiíNSABP B-31/NCCTG N9831* a studie BCIRG 006, která kombinovala příhody pro stanovenídoby přežití bez nemoci a symptomatické kardiální příhody

A: doxorubicin; C: cyklofosfamid; P: paklitaxel; D: docetaxel; Carb: karboplatina; H: trastuzumab

• • V době konečné analýzy přežití bez nemoci. Medián sledování byl 1,8 roku u pacientů v rameniAC→P a 2,0 roku u pacientů v rameni AC→PH
• ** Medián trvání dlouhodobého sledování pro společnou analýzu klinických studií byl 8,3 roku (rozmezí: 0,1 až 12,1) v rameni AC→PH a 7,9 roku (rozmezí: 0,0 až 12,2) v rameni AC→P; Medián trvání dlouhodobého sledování pro studii BCIRG 006 studii byl 10,3 roku jak v rameni AC→D (rozmezí: 0,0 až 12,6) tak v rameni DCarbH (rozmezí: 0,0 až 13,1) a 10,4 roku (rozmezí: 0,0 až 12,7) v rameni AC→DH.

Časný karcinom prsu (neoadjuvantní a adjuvantní léčba)

Dosud nejsou k dispozici žádné výsledky porovnávající účinnost trastuzumabu podávaného s chemoterapií v adjuvantní léčbě s výsledky získanými při neoadjuvantním/adjuvantním podání.

• Cílem multicentrické randomizované studie MO16432 s neoadjuvantní a adjuvantní léčbou bylo zhodnocení klinické účinnosti souběžného podávání trastuzumabu a neoadjuvantní chemoterapie zahrnující jak antracyklin, tak taxan a následného adjuvantního podávání trastuzumabu až do celkové doby léčby 1 rok. Do studie byli zařazeni pacienti s nově diagnostikovaným lokálně pokročilým (stadium III) nebo inflamatorním časným karcinomem prsu. Pacienti s HER2+ nádorem byli randomizováni buď k léčbě neoadjuvantní chemoterapií souběžně s neoadjuvantním a adjuvantním podáním trastuzumabu, nebo k neoadjuvantní chemoterapii samotné.

Ve studii MO16432 byl trastuzumab (úvodní nasycovací dávka 8 mg/kg následovaná udržovacími dávkami 6 mg/kg každé 3 týdny) podáván souběžně s 10 cykly neoadjuvantní chemoterapie,

a to následovně:

• Doxorubicin 60 mg/m2 a paklitaxel 150 mg/m2, podávané každé 3 týdny ve 3 cyklech, následně
• Paklitaxel 175 mg/m2, podávaný každé 3 týdny ve 4 cyklech, následně
• CMF v den 1 a 8, podávaný každé 4 týdny ve 3 cyklech a po operaci následovaly
• další cykly adjuvantního trastuzumabu (do dokončení 1 roku léčby)

Výsledky účinnosti ve studii MO16432 shrnuje tabulka 12. Medián sledování v rameni s trastuzumabem byl 3,8 roku.

Tabulka 12: Výsledky účinnosti ve studii MO16432

• definovaná jako úplná absence jakéhokoli invazivního nádoru jak v prsu, tak v axilárních uzlinách

Při hodnocení míry přežití 3 roky bez příhody se odhaduje absolutní prospěch 13 procentních bodů ve prospěch ramene s trastuzumabem (65% versus 52%).

Metastazující karcinom žaludku

Trastuzumab byl hodnocen v randomizované, otevřené studii fáze III ToGA (BO18255) v kombinaci s chemoterapií oproti chemoterapii samotné.

Chemoterapie byla podávána následovně:

• kapecitabin - 1000 mg/m2 perorálně dvakrát denně po dobu 14 dní, podávaný každé 3 týdny v 6

cyklech (od večera v den 1 do rána dne 15 každého cyklu) nebo

• intravenózně fluoruracil - 800 mg/m2/den jako kontinuální intravenózní infuze po dobu 5 dní,

podaná každé 3 týdny v 6 cyklech (dny 1 až 5 každého cyklu) Každý z nich byl podáván společně s:

• cisplatinou - 80 mg/m2 podaná každé 3 týdny v 6 cyklech, v den 1 každého cyklu Výsledky účinnosti ve studii BO18225 jsou shrnuty v tabulce 13:

Tabulka 13: Výsledky účinnosti ve studii BO18225

FP+H : Fluorpyrimidin/cisplatina + trastuzumab FP : Fluorpyrimidin/cisplatina a poměr šancí

Do studie byli zařazeni pacienti, kteří dosud nebyli léčeni pro HER2 pozitivní inoperabilní lokálně pokročilý nebo rekurentní a/nebo metastazující adenokarcinom žaludku nebo gastroesofageálního spojení, u kterých nebyla indikována kurativní léčba. Primárním cílovým parametrem bylo stanovení doby celkového přežití, která byla definována jako doba od randomizace do úmrtí z jakékoli příčiny. V době analýzy zemřelo celkem 349 randomizovaných pacientů: 182 (62,8%) pacientů v kontrolním

rameni a 167 (56,8%) pacientů v léčebném rameni. Většina úmrtí byla důsledkem příhody souvisejícís nádorovým onemocněním. Post-hoc analýza podskupin ukazuje, že pozitivní účinky léčby jsou většinou omezeny na nádory s vyššími hladinami proteinu HER2 (IHC2+/FISH+ nebo IHC3+). Medián celkového přežití ve skupině s vysokou expresí HER2 byl 11,8 měsíců versus 16 měsíců, relativní riziko (HR) bylo 0,65 (95% interval spolehlivosti 0,51 - 0,83) a medián přežití bez progrese byl 5,5 měsíce versus 7,6 měsíce, poměr rizik 0,64 (95%interval spolehlivosti 0,51 - 0,79) v rameni FP versus v rameni FP+H, v uvedeném pořadí. Poměr rizik (HR) pro celkové přežití byl 0,75 (95% interval spolehlivosti 0,51 -

• 1,11) ve skupině s IHC 2+/FISH+, a ve skupině s IHC 3+/FISH+ byl poměr rizik 0,58 (95% interval spolehlivosti 0,41 - 0,81).

• V explorační analýze podskupin provedené ve studii TOGA (BO18255) nemělo přidání trastuzumabu žádný zjevný přínos s ohledem na dobu celkového přežití u pacientů, jejichž stav tělesné výkonnosti (ECOG PS) při vstupu do studie byl hodnocen stupněm 2 [poměr rizik 0,96 (95% interval spolehlivosti 0,51 - 1,79)], a kteří měli neměřitelné [poměr rizik 1,78 (95% interval spolehlivosti 0,87 -

3,66)] a lokálně pokročilé onemocnění [poměr rizik 1,20 (95% interval spolehlivosti 0,29 - 4,97)]. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s referenčním přípravkem u všech podskupin pediatrické populace pro karcinom prsu a žaludku (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika trastuzumabu byla hodnocena analýzou populačního farmakokinetického modelu, ve kterém byla použita souhrnná data 1 582 subjektů, včetně pacientů s HER2 pozitivním metastazujícím nebo časným karcinomem prsu, pokročilým karcinomem žaludku nebo jiným typem nádoru a zdravých dobrovolníků, kteří dostávali intravenózní trastuzumab v 18 studiích fáze I, II a III. Profil koncentrace trastuzumabu v čase byl popsán modelem se dvěma kompartmenty s paralelní lineární a nelineární eliminací z centrálního kompartmentu. V důsledku nelineární eliminace se celková clearance zvyšovala s klesající koncentrací. Proto nelze odvodit konstantní hodnotu poločasu trastuzumabu. Hodnota t1/2 klesá s klesající koncentrací v průběhu dávkovacího intervalu (viz tabulka 16). Pacientky s metastazujícím a časným karcinomem prsu měly podobné farmakokinetické parametry (např. clearance (Cl), distribuční objem centrálního kompartmentu Vc) a populačně

predikovanou expozici v ustáleném stavu (Cmin, Cmax a AUC). Lineární clearance byla 0,136 l/den u pacientek s metastazujícím karcinomem prsu, 0,112 l/den u pacientek s časným karcinomem prsu a

• 0,176 u pacientů s pokročilým karcinomem žaludku. Hodnoty parametrů nelineární eliminace u pacientů s metastazujícím nebo časným karcinomem prsu a pokročilým karcinomem žaludku byly 8,81 mg/den pro maximální eliminační poměr (Vmax) a 8,92 µg/ml pro konstantu MichaeliseMentenové (Km). Objem centrálního kompartmentu byl 2,62 l u pacientů s metastazujícím a časným karcinomem prsu a 3,63 l u pacientů s pokročilým karcinomem žaludku. V konečném populačním farmakokinetickém modelu byly jako statisticky významné proměnné ovlivňující expozici trastuzumabu identifikovány, kromě typu primárního nádoru, též tělesná hmotnost, aspartátaminotransferáza a albumin v séru. Výše efektu těchto proměnných na expozici trastuzumabu však naznačuje, že tyto proměnné pravděpodobně nemají klinicky významný vliv na koncentraci trastuzumabu.

Populační predikované farmakokinetické hodnoty expozice (medián a 5. až 95. percentil) a hodnoty farmakokinetických parametrů při klinicky relevantních koncentracích (Cmax a Cmin) u pacientů s metastazujícím nebo časným karcinomem prsu a pokročilým karcinomem žaludku léčených schválenými týdenními nebo třítýdenními režimy dávkování jsou uvedeny níže v tabulce 14 (cyklus

• 1), v tabulce 15 (ustálený stav) a v tabulce 16 (farmakokinetické parametry).

• Tabulka 14 Populační predikované farmakokinetické hodnoty expozice v cyklu 1 (medián a 5. až

95. percentil) pro režimy s intravenózním trastuzumabem u pacientů s metastazujícím a časným karcinomem prsu a pokročilým karcinomem žaludku

Tabulka 15 Populační predikované farmakokinetické hodnoty expozice v ustáleném stavu(medián a 5. až 95. percentil) pro režimy s intravenózním trastuzumabem u pacientů smetastazujícím a časným karcinomem prsu a pokročilým karcinomem žaludku

• • Cmin, ss – Cmin v rovnovážném stavu
• ** Cmax, ss = Cmax v rovnovážném stavu

*** doba do dosažení 90% rovnovážného stavu

Tabulka 16 Populační predikované hodnoty farmakokinetických parametrů v ustáleném stavupro intravenózní trastuzumab u pacientů s metastazujícím a časným karcinomem prsu apokročilým karcinomem žaludku

Vymývací perioda trastuzumabu

Za použití populačního farmakokinetického modelu byla stanovena doba vymývací periody (washout period) trastuzumabu po intravenózním podání v týdenním nebo třítýdenním režimu. Výsledky těchto simulací ukazují, že u nejméně 95 % pacientů bude dosaženo koncentrace < 1 µg/ml (přibližně 3 %

populačně predikované hodnoty Cmin,ssnebo kolem 97 % eliminace) do 7 měsíců. Cirkulující uvolněný HER2 ECD Explorační analýza proměnných, o kterých byla data jen od části pacientů, naznačuje, že pacienti

s vyšší hladinou uvolněné mimobuněčné domény HER2 mají rychlejší nelineární clearance (nižší Km) (p ≤ 0,001). Byla zjištěna korelace mezi hladinami uvolněného antigenu a SGOT/AST v séru. Vliv hladiny uvolněného antigenu na clearance by mohl být vysvětlen hladinou SGOT/AST.

Výchozí hladiny uvolněného HER2 ECD zaznamenané u pacientů s metastazujícím adenokarcinomem žaludku byly srovnatelné s hladinami pozorovanými u pacientů s metastazujícím karcinomem prsu a časným karcinomem prsu a žádný zřejmý vliv na clearance trastuzumabu nebyl zaznamenán.

• 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nebyla pozorována akutní toxicita nebo toxicita související s podáváním opakovaných dávek ve studiích trvajících až 6 měsíců, nebyla též pozorována reprodukční toxicita ve studiích teratogenity, ve studiích samičí fertility ani ve studiích pozdní gestační toxicity/placentárního přestupu. Trastuzumab není genotoxický. Studie s trehalózou, hlavní pomocnou látkou, neodhalily žádnou toxicitu.

Nebyly prováděny žádné dlouhodobé studie na zvířatech ke stanovení kancerogenního potenciálu trastuzumabu ani k určení jeho účinku na samčí fertilitu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

• 6.1 Seznam pomocných látek

Histidin Monohydrát histidin-hydrochloridu Dihydrát trehalózy Polysorbát 20 (E 432)**

**Tento léčivý přípravek obsahuje 0,6 mg polysorbátu 20 v jedné 150 mg/injekční lahvička (21 mg/ml) což odpovídá 0,6 mg/60 kg/7,4 ml. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce.

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen ani ředěn jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

Neřeďte roztoky glukózy vzhledem k možnosti agregace proteinů.

• 6.3 Doba použitelnosti Neotevřená injekční lahvička 3 rocích Aseptická rekonstituce a ředění:

Po aseptické rekonstituci sterilní vodou pro injekci je rekonstituovaný roztok fyzikálně a chemicky stabilní po dobu 48 hodin při 2 °C – 8 °C.

Po aseptickém naředění polyvinylchloridové, polyethylenové nebo polypropylenové sáčky obsahujících injekční roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) byla chemická a fyzikální stabilita trastuzumabu prokázána po dobu až 48 hodin při 5 °C ± 3 °C a 30 °C ± 2 °C.

Z mikrobiologického hlediska má být rekonstituovaný roztok a infuzní roztok trastuzumabu použit okamžitě. Pokud není použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně doba nemá být delší než 24 hodin při teplotě 2 °C

• až 8 °C, pokud rekonstituce a ředění neproběhly za kontrolovaných a validovaných aseptických

podmínek.

• 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Rekonstituovaný roztok chtaňte před mrazem. Podmínky uchovávání otevřeného přípravku viz body 6.3 a 6.6
• 6.5 Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvička o objemu 15 ml z čirého skla třídy I se zátkou z butylové pryže potaženou filmem z fluorové pryskyřice, obsahující 150 mg trastuzumabu

Krabička obsahuje jednu injekční lahvičku.

• 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Intravenozní tDazublys se dodává ve sterilních nepyrogenních jednorázových lahvičkách bez konzervačních látek.

Při rekonstituci a ředění je třeba používat vhodnou aseptickou techniku. Je třeba dbát na sterilitu připravených roztoků. Vzhledem k tomu, že přípravek neobsahuje žádné antimikrobiální konzervační nebo bakteriostatické látky, musí být dodržena aseptická technika.

Aseptická příprava, zacházení a uchovávání: Při přípravě infuze musí být zajištěno aseptické zacházení s přípravkem. Příprava má být:

• provedena za aseptických podmínek vyškoleným personálem v souladu s pravidly správné praxe, zejména s ohledem na aseptickou přípravu parenterálních přípravků
• provedena v laminárním boxu nebo biologicky bezpečném boxu za běžných opatření k bezpečnému zacházení s intravenózními přípravky
• následována odpovídajícím uchováváním připraveného roztoku pro intravenózní infuzi, aby se zajistilo udržení aseptických podmínek.

Každá lahvička Dazublys se rekonstituuje se 7,2 ml sterilní vody pro injekci (není součástí balení). Je třeba se vyvarovat použití jiných rozpouštědel pro rekonstituci.

Tím získáte 7,4 ml roztoku pro jednorázové použití, který obsahuje přibližně 21 mg/ml trastuzumabu s pH přibližně 6,0. Přebytek objemu o 4 % zajišťuje, že z každé injekční lahvičky lze odebrat deklarovanou dávku 150 mg.

S Dazublys je třeba během rekonstituce zacházet opatrně. Výrazné napěnění během rekonstituce nebo třepání s rekonstituovaným roztokem trastuzumabu může vést k obtížím se získáním odpovídajícího množství přípravku z lahvičky.

Rekonstituovaný roztok musí být chráněn před mrazem. Pokyny pro aseptickou rekonstituci:

• 1. Pomocí sterilní injekční stříkačky pomalu vstříkněte 7,2 ml sterilní vody pro injekci do lahvičky obsahující lyofilizovaný trastuzumab. Proud roztoku směřujte přímo do lyofilizovaného koláče.
• 2. Jemným kroužením lahvičkou napomáhejte rekonstituci. NETŘEPAT! Mírné napěnění přípravku během rekonstituce není neobvyklé. Ponechte lahvičku v klidu po dobu

přibližně 5 minut. Rekonstituovaný trastuzumab je bezbarvý až světle žlutý transparentní roztok v podstatě bez viditelných částic.

Návod k aseptickému ředění rekonstituovaného roztoku: Stanovení požadovaného objemu roztoku:

• požadovaná úvodní nasycovací dávka 4 mg trastuzumabu/kg tělesné hmotnosti nebo následná

udržovací týdenní dávka 2 mg trastuzumabu/kg tělesné hmotnosti:

Objem (ml) = těl. hmotnost (kg) x dávka (4 mg/kg pro nasycovací dávku nebo 2 mg/kg pro udržovací dávku) 21 (mg/ml, koncentrace rekonstituovaného roztoku)

• požadovaná úvodní nasycovací dávka 8 mg trastuzumabu/kg tělesné hmotnosti nebo následná

udržovací třítýdenní dávka 6 mg trastuzumabu/kg tělesné hmotnosti:

Objem (ml) = těl. hmotnost (kg) x dávka (8 mg/kg pro nasycovací dávku nebo 6 mg/kg pro udržovací dávku) 21 (mg/ml, koncentrace rekonstituovaného roztoku)

Z injekční lahvičky se sterilní jehlou a injekční stříkačkou natáhne příslušné množství roztoku a přidá se do infuzního vaku obsahujícího 250 ml 0,9% roztoku chloridu sodného. Nepoužívejte roztoky s obsahem glukózy (viz bod 6.2). Jemně obracejte vakem, abyste dostatečně promíchali roztok a nedošlo přitom k napěnění.

Léčivé přípravky pro parenterální podání musí být před aplikací vizuálně zkontrolovány, zda neobsahují viditelné částice nebo zda nedošlo ke změně barvy.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Nebyly zaznamenány žádné inkompatibility mezi trastuzumabem a polyvinylchloridové, polyethylenové nebo polypropylenové sáčky. Infuzní vaky používané k podávání hotového trastuzumabu nemají obsahovat DEHP.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

CuraTeQ Biologics s.r.o Trtinova 260/1, Cakovice, 19600, Prague 9, Česká republika.

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA EU/1/25/1949/001
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace:
10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

PŘÍLOHA II

• A. VÝROBCE/VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• A. VÝROBCE/VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce/výrobců biologické léčivé látky/biologických léčivých látek CuraTeQ Biologics Private Limited, Survey No. 77/78, Indrakaran Village, Kandi Mandal, SangaReddy District Hyderabad - 502329, Indie Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží APL Swift Services Malta Ltd. HF26, Hal Far Industrial Estate, Qasam Industrijali Hal Far, Birzebbugia, BBG 3000 Malta V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za propouštění dané šarže.

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)

Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

Dazublys 150 mg,prášek pro koncentrát pro infuzní roztok trastuzumab

Jedna injekční lahvička obsahuje 150 mg trastuzumabu. Po rekonstituci obsahuje 1 ml koncentrátu 21 mg trastuzumabu. Rekonstituovat se 7,2 ml sterilní vody pro injekci.

Obsahuje také monohydrát histidin-hydrochloridu, histidin, polysorbát 20 (E 432), dihydrát trehalózy.

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

• 1 injekční lahvička

K intravenózní infuzi po rekonstituci a naředění. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. Rekonstituovaný roztok chraňte před mrazem. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

EXP

Uchovávejte v chladničce.

Nepoužitou část zlikvidujte.

CuraTeQ Biologics s.r.o Trtinova 260/1, Cakovice, 19600, Prague 9, Česká republika.

EU/1/25/1949/001

Lot

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

Po rekonstituci přípravkem netřepejte. Pouze pro jednorázové použití.

Odůvodnění neuvedení Braillova písma přijato.

• 2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Dazublys 150 mg prášek pro koncentrát trastuzumab Pouze pro intravenózní podání

.

EXP

Lot

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro uživatele Dazublys 150 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok trastuzumab

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou. Jak hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4.

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci:

1. Co je přípravek Dazublys a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravek Dazublys podán
3. Jak se přípravek Dazublys podává
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Dazublys uchovávat
6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Dazublys a k čemu se používá

Přípravek Dazublys obsahuje léčivou látku trastuzumab, což je monoklonální protilátka. Monoklonální protilátky se vážou na specifické bílkoviny nebo antigeny. Trastuzumab je navržený tak, aby se selektivně vázal na antigen, který se nazývá receptor pro lidský epidermální růstový faktor 2 (HER2). HER2 se nachází ve velkém množství na povrchu některých nádorových buněk, kde stimuluje jejich růst. Vazbou přípravku Dazublys na HER2 se růst těchto buněk zastavuje a buňky zanikají.

Lékař Vám může předepsat přípravek Dazublys k léčbě karcinomu (zhoubného nádoru) prsu nebo žaludku, pokud:

• Máte časný karcinom prsu s vysokými hladinami bílkoviny nazývané HER2.
• Máte metastazující karcinom prsu (karcinom prsu, který se rozšířil mimo původní nádor) s vysokými hladinami bílkoviny HER2. Trastuzumab může být předepsán v kombinaci s chemoterapeutiky paklitaxelem nebo docetaxelem jako první léčba metastazujícího karcinomu prsu nebo může být předepsán samostatně, pokud předchozí léčba nebyla úspěšná. U pacientů s metastazujícím karcinomem prsu s vysokými hladinami HER2 a pozitivitou hormonálních receptorů (nádor citlivý na ženské pohlavní hormony) je používán rovněž v kombinaci s léky, které se nazývají inhibitory aromatázy.
• Máte metastazující karcinom žaludku s vysokými hladinami HER2, kde je podáván v kombinaci s dalšími protinádorovými léky kapecitabinem nebo fluoruracilem a cisplatinou.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravek Dazublys podán

Nepoužívejte přípravek Dazublys, jestliže:

• jste alergický(á) na trastuzumab, myší bílkoviny nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).
• máte z důvodu nádorového onemocnění i v klidu závažné dýchací problémy, nebo potřebujete-li podpůrnou kyslíkovou léčbu.

Upozornění a opatření Lékař bude na Vaši léčbu pečlivě dohlížet. Vyšetření srdce

Léčba přípravkem Dazublys samotným nebo v kombinaci s taxany může ovlivnit činnost srdce, zejména pokud jste byl(a) v minulosti léčen(a) antracykliny (taxany a antracykliny jsou dvě skupiny léků používané k léčbě nádorových onemocnění). Tyto účinky mohou být středně těžké až těžké a mohou zapříčinit úmrtí. Proto Vám bude kontrolována srdeční funkce před zahájením léčby přípravkem Dazublys, v jejím průběhu (každé tři měsíce) a po ukončení léčby (po dobu dvou až pěti let). V případě, že by u Vás došlo k jakýmkoli známkám srdečního selhání (nedostatečné přečerpávání krve srdcem), může být srdeční funkce kontrolována častěji (každých šest až osm týdnů), může být zahájena léčba srdečního selhání nebo může být ukončena léčba přípravkem Dazublys.

Předtím, než Vám bude podán přípravek Dazublys, informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru, pokud:

• máte srdeční selhání, onemocnění věnčitých tepen srdce, onemocnění srdečních chlopní (šelesty na srdci) nebo vysoký krevní tlak, nebo pokud jste užíval(a) nebo v současné době užíváte léky k léčbě vysokého krevního tlaku.
• jste byl(a) nebo nyní jste léčen(a) doxorubicinem nebo epirubicinem (léky používané k léčbě nádorových onemocnění). Tyto léčivé přípravky (nebo další přípravky ze skupiny antracyklinů) mohou poškodit srdeční sval a zvýšit riziko srdečních komplikací při léčbě přípravkem Dazublys.
• se zadýcháváte, zejména pokud v současné době užíváte taxan. Přípravek Dazublys může způsobovat dechové obtíže, zejména pokud je podáván poprvé. Tyto potíže mohou být závažnější, pokud jste se zadýchával(a) již před jeho podáním. Velmi vzácně došlo u pacientů, kteří již před zahájením léčby měli těžké dýchací obtíže, po podání přípravku Dazublys k úmrtí.
• jste kdykoli dostával(a) jakoukoli jinou léčbou z důvodu nádorového onemocnění.

V případě, že používáte přípravek Dazublys společně s jiným léčivým přípravkem k léčbě nádorového onemocnění, jako jsou paklitaxel, docetaxel, inhibitor aromatázy, kapecitabin, fluoruracil nebo cisplatina, přečtěte si také příbalové informace těchto přípravků.

Děti a dospívající Léčba přípravkem Dazublys se u osob do 18 let nedoporučuje. Další léčivé přípravky a přípravek Dazublys

Informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat.

Odstraňování přípravku Dazublys z těla může trvat až 7 měsíců. Upozorněte proto svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru, že jste byl(a) léčen(a) přípravkem Dazublys, pokud budete zahajovat jakoukoli léčbu novým lékem do 7 měsíců po skončení léčby přípravkem Dazublys.

Těhotenství

• Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou dříve, než začnete tento přípravek používat.
• V průběhu léčby přípravkem Dazublys a ještě nejméně 7 měsíců po ukončení léčby používejte účinnou antikoncepci.
• Lékař Vám objasní přínos léčby i možná rizika spojená s léčbou přípravkem Dazublys v průběhu těhotenství. Ve vzácných případech došlo u těhotných žen léčených přípravkem Dazublys ke snížení množství (amniotické) tekutiny (plodové vody), která obklopuje dítě v děloze. Tento stav může být škodlivý pro dítě v děloze a může vést k neúplnému vývoji plic, což může vést k úmrtí plodu.

Kojení

V průběhu léčby a ještě 7 měsíců po ukončení léčby přípravkem Dazublys nekojte své dítě, protože Dazublys je vylučován do mateřského mléka a může se tak dostat k Vašemu dítěti. Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Přípravek Dazublys může ovlivnit Vaši schopnost řídit motorová vozidla či obsluhovat stroje. Pokud se u Vás během léčby objeví příznaky jako závrať, spavost, zimnice nebo horečka, neřiďte motorová vozidla ani neobsluhujte stroje, dokud tyto příznaky nevymizí.

Sodík Dazublys obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě bez sodíku. Polysorbátu 20 Tento léčivý přípravek obsahuje 0,6 mg polysorbátu 20 v jedné 150 mg injekční lahvičce (21 mg/ml), což odpovídá 0,6 mg/60 kg/7,4 ml. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce. Informujte svého lékaře, pokud máte jakékoli alergie.

3. Jak se přípravek Dazublys podává

Před zahájením léčby lékař stanoví množství bílkoviny HER2 v nádoru. Přípravkem Dazublys budou léčeni pouze pacienti s vysokým množstvím HER2. Přípravek Dazublys může podat pouze lékař nebo zdravotní sestra. Lékař určí dávku a léčebný režim, který bude vhodný přímo pro Vás. Dávka přípravku Dazublys závisí na tělesné hmotnosti.

První dávka se podává 90 minut a během infuze Vás bude zdravotnický pracovník pečlivě sledovat pro případ jakýchkoli nežádoucích účinků. Pokud budete první dávku dobře snášet, mohou být další dávky podány během 30 minut (viz bod 2 „Upozornění a opatření”). Počet infuzí přípravku Dazublys závisí na Vaší reakci na léčbu. Ošetřující lékař Vás s těmito záležitostmi seznámí.

Dazublys se podává jako infuze do žíly (intravenózní infuze, kapačka). Tento intravenózní přípravek není určen k podání pod kůži a musí být podáván pouze jako infuze do žíly.

Aby nedošlo k záměně, je důležité zkontrolovat štítek injekční lahvičky a ujistit se, že připravovaný a podávaný lék je přípravek Dazublys (trastuzumab) a nikoliv jiný přípravek obsahující trastuzumab (např. trastuzumab emtansin nebo trastuzumab deruxtekan).

U časného karcinomu prsu, metastazujícího karcinomu prsu a metastazujícího karcinomu žaludku se přípravek Dazublys podává jedenkrát za tři týdny. U metastazujícího karcinomu prsu se přípravek

Dazublys může též podávat jednou týdně. Jestliže jste přestal(a) používat přípravek Dazublys

Nepřestávejte používat tento přípravek bez předchozí domluvy s lékařem. Všechny dávky mají být podávány v pravidelných intervalech každý týden nebo každé 3 týdny (v závislosti na Vašem dávkovacím režimu). To napomáhá správnému účinku přípravku.

Může trvat až 7 měsíců, než je přípravek Dazublys úplně odstraněn z těla. Lékař proto může nadále kontrolovat činnost Vašeho srdce, i když již byla Vaše léčba ukončena.

• Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i přípravek Dazublys nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Některé z těchto nežádoucích účinků mohou být závažné a mohou vést až k hospitalizaci.

Během infuze přípravku Dazublys se může objevit zimnice, horečka a další příznaky podobné chřipce. Tyto nežádoucí účinky jsou velmi časté (mohou postihnout více než 1 pacienta z 10). Dalšími nežádoucími účinky spojenými s infuzí jsou: nevolnost (pocit na zvracení), zvracení, bolest, zvýšené svalové napětí a třes, bolest hlavy, závratě, potíže s dýcháním, zvýšení nebo snížení krevního tlaku, poruchy srdečního rytmu (bušení srdce, kmitání srdce nebo nepravidelný tep), otok obličeje a rtů, vyrážka a pocit únavy.

• Některé z těchto příznaků mohou být závažné a někteří pacienti zemřeli (viz bod 2 „Upozornění a opatření“).

Tyto účinky se mohou objevit zejména při první nitrožilní infuzi („kapačka“ do žíly) a během několika prvních hodin po zahájení infuze. Obvykle jsou dočasné. V průběhu infuze a nejméně 6 hodin po zahájení první infuze a 2 hodiny po zahájení dalších infuzí budete sledován(a) lékařem nebo zdravotní sestrou. V případě vzniku reakce infuzi zpomalí nebo zastaví a mohou Vám podat léky, které působí proti nežádoucím účinkům. Když se příznaky zlepší, může infuze pokračovat.

Někdy se příznaky mohou objevit po více než 6 hodinách od zahájení infuze. V takovém případě ihned kontaktujte lékaře. Někdy se příznaky mohou zmírnit a následně opět zhoršit.

Závažné nežádoucí účinky

Další nežádoucí účinky se mohou objevit kdykoliv v průběhu léčby přípravkem Dazublys, nikoli pouze v přímé souvislosti s infuzí.

Okamžitě informujte svého lékaře nebo zdravotní sestru, pokud si všimnete jakéhokoli z následujících nežádoucích účinků:

• Někdy se v průběhu a občas i po ukončení léčby vyskytují srdeční potíže, které mohou být závažné. Mezi tyto potíže patří oslabení srdečního svalu, které může vést k srdečnímu selhání, zánět osrdečníku a poruchy srdečního rytmu. To může véstk příznakům, jako jsou dýchací obtíže (včetně obtíží objevujících se v noci), kašel, zadržování tekutin (otoky) v nohou nebo rukou, bušení srdce (kmitání srdce nebo nepravidelná tepová frekvence) (viz bod 2. Vyšetření srdce).

Lékař Vám bude v průběhu léčby a po léčbě pravidelně kontrolovat srdeční činnost, ihned však informujte lékaře, pokud zaznamenáte některý z výše uvedených příznaků.

• Syndrom nádorového rozpadu (skupina metabolických komplikací, které se vyskytující po léčbě

nádorového onemocnění, které jsou charakterizované vysokými hladinami draslíku a fosfátu a nízkými hladinami vápníku v krvi). Příznaky mohou zahrnovat problémy s ledvinami (slabost, dušnost, únavu a zmatenost), problémy se srdcem (kmitání srdce nebo zrychlená nebo zpomalená tepová frekvence), epileptické záchvaty, zvracení nebo průjem a brnění úst, rukou nebo nohou.

Pokud budete po ukončení léčby přípravkem Dazublys pozorovat některý z výše uvedených příznaků, navštivte lékaře a informujte ho, že jste byl(a) léčen(a) přípravkem Dazublys.

Velmi časté nežádoucí účinky trastuzumabu: mohou postihnout více než 1 pacienta z 10

• infekce

• průjem

• zácpa

• pálení žáhy (trávicí obtíže)

• únava

• kožní vyrážka

• bolest na hrudi

• bolest břicha

• bolest kloubů

• snížení počtu červených krvinek a bílých krvinek (napomáhají v boji proti infekcím), někdy s horečkou

• bolest svalů

• zánět spojivek

• zvýšené slzení

• krvácení z nosu

• rýma

• vypadávání vlasů

• třes

• návaly horka

• závrať

• poruchy nehtů

• snížení tělesné hmotnosti

• nechutenství

• nespavost (insomnie)

• změněné vnímání chuti

• snížení počtu krevních destiček

• tvorba podlitin

• necitlivost nebo brnění prstů na rukou a nohou, což se výjimečně může rozšířit do zbytku končetiny

• zčervenání, otok nebo bolest v ústech a/nebo hrdle

• bolest, otok, zčervenání nebo brnění rukou a/nebo nohou

• dušnost

• bolest hlavy

• kašel

• zvracení

• pocit na zvracení Časté nežádoucí účinky trastuzumabu: mohou postihnout až 1 pacienta z 10

• alergické reakce

• infekce v hrdle

• infekce močového měchýře a kůže

• zánět prsu

• zánět jater

• poruchy ledvin

• zvýšení svalového napětí nebo tenze (hypertonie)

• bolest v pažích a/nebo nohou

• svědivá kožní vyrážka

• spavost (somnolence)

• hemoroidy

• svědění

• sucho v ústech a suchá kůže

• suché oči

• pocení

• pocit slabosti a celkový pocit nemoci

• úzkost

• deprese

• astma

• infekce plic

• poruchy plic

• bolest zad

• bolest krku (šíje)

• bolest kostí

• akné

• křeče v nohou Méně časté nežádoucí účinky trastuzumabu: mohou postihnout až 1 pacienta ze 100

• hluchota

• kožní vyrážka s kopřivkovým výsevem

• sípání

• zánět nebo zjizvení plic Vzácné nežádoucí účinky trastuzumabu: mohou postihnout až 1 pacienta z 1 000

• žloutenka

• anafylaktické reakce

Další nežádoucí účinky, které byly hlášeny při užívání trastuzumabu: četnost nelze z dostupných údajů určit

• abnormální srážlivost krve nebo narušená srážlivost krve
• vysoké hladiny draslíku
• otok nebo krvácení v zadní části oka
• šok
• abnormální srdeční rytmus
• dechová tíseň
• dechové selhání
• akutní hromadění tekutiny v plicích
• akutní zúžení dýchacích cest
• abnormálně nízká hladina kyslíku v krvi
• dechové obtíže při poloze vleže
• poškození jater
• otok obličeje, rtů, hrdla
• selhání ledvin
• abnormálně nízké množství tekutiny, která obklopuje dítě v děloze
• selhání vývoje plic dítěte v děloze
• abnormální vývoj ledvin dítěte v děloze

Některé z těchto nežádoucích účinků mohou být způsobeny základním nádorovým onemocněním. Pokud používáte přípravek Dazublys v kombinaci s chemoterapií, některé nežádoucí účinky mohou být rovněž vyvolány chemoterapií.

Jestliže zaznamenáte jakýkoli nežádoucí účinek, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře.

Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedenyv této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Příloze V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Dazublys uchovávat

Přípravek Dazublys budou uchovávat zdravotníci ve zdravotnickém zařízení.

• Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
• Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a štítku injekční lahvičky za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
• Neotevřenou injekční lahvičku uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C).
• Rekonstituovaný roztok chraňte před mrazem.
• Infuzní roztoky je třeba použít ihned po jejich naředění. Pokud není použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně doba nemá být delší než 48 hodin při teplotě 2 °C - 8 °C.
• Nepoužívejte přípravek Dazublys, pokud si před podáním všimnete, že roztok obsahuje jakékoli pevné částice nebo došlo ke změně jeho barvy.
• Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Dazublys obsahuje

• Léčivou látkou je trastuzumab. Jedna injekční lahvička obsahuje 150 mg trastuzumabu, který je nutno rozředit v 7,2 ml sterilní vody pro injekci. Výsledný roztok obsahuje přibližně 21 mg trastuzumabu v jednom mililitru.
• Dalšími složkami jsou monohydrát histidin-hydrochloridu, histidin, dihydrát trehalózy a polysorbát 20 (E 432).
• Tento léčivý přípravek obsahuje 0,6 mg polysorbátu 20 v jedné 150 mg injekční lahvičce (21 mg/ml), což odpovídá 0,6 mg/60 kg/7,4 ml. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce. Informujte svého lékaře, pokud máte jakékoli alergie.

Jak Trastuzumab vypadá a co obsahuje toto balení

Trastuzumab je prášek pro koncentrát pro intravenózní infuzi, který je dodáván ve skleněné injekční lahvičce s pryžovou zátkou, která obsahuje 150 mg trastuzumabu. Prášek je bílá až světle žlutá peleta. Krabička obsahuje 1 injekční lahvičku s práškem.

Držitel rozhodnutí o registraci

CuraTeQ Biologics s.r.o Trtinova 260/1, Cakovice, 19600, Prague 9, Česká republika.

Výrobce

APL Swift Services Malta Ltd. HF26, Hal Far Industrial Estate, Qasam Industrijali Hal Far, Birzebbugia, BBG 3000 Malta

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky: https://example.com Na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky je tato příbalová informacek dispozici ve všech úředních jazycích EU/EHP.

Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky

Intravenózní Dazublys se dodává ve sterilních nepyrogenních jednorázových injekčních lahvičkách bez konzervačních látek.

Aby se zabránilo chybám při podání léčivého přípravku, je nutné zkontrolovat označení na injekční lahvičce a ubezpečit se, že je připravován a podáván přípravek Dazublys a nikoli jiný přípravek obsahující trastuzumab (např. trastuzumab emtansin nebo trastuzumab deruxtekan).

Vždy uchovávejte tento přípravek v uzavřeném původním obalu při teplotě 2 °C – 8 °C v chladničce. Při rekonstituci a ředění je třeba používat vhodnou aseptickou techniku. Je třeba dbát na sterilitu připravených roztoků. Vzhledem k tomu, že přípravek neobsahuje žádné antimikrobiální konzervační nebo bakteriostatické látky, musí být dodržena aseptická technika. Obsah injekční lahvičky přípravku Dazublys asepticky rekonstituovaný ve sterilní vodě pro injekci (není součástí balení) je chemicky a fyzikálně stabilní po dobu 48 hodin od rekonstituce, pokud je uchováván při teplotě 2 °C – 8 °C, a musí být chráněn před mrazem.

Po aseptickém naředění polyvinylchloridové, polyethylenové nebo polypropylenové sáčky obsahujících injekční roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) byla chemická a fyzikální stabilita trastuzumabu prokázána po dobu až 48 hodin při 5 °C ± 3 °C a 30 °C ± 2 °C.

Z mikrobiologického hlediska má být rekonstituovaný roztok a infuzní roztok trastuzumabu použit okamžitě. Pokud není použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně doba nemá být delší než 24 hodin při teplotě 2 °C až 8 °C, pokud rekonstituce a ředění neproběhly za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek

Aseptická příprava, zacházení a uchovávání: Při přípravě infuze musí být zajištěno aseptické zacházení s přípravkem. Příprava má být:

• provedena za aseptických podmínek vyškoleným personálem v souladu s pravidly správné praxe, zejména s ohledem na aseptickou přípravu parenterálních přípravků
• provedena v laminárním boxu nebo biologicky bezpečném boxu za běžných opatření k bezpečnému zacházení s intravenózními přípravky
• následována odpovídajícím uchováváním připraveného roztoku pro intravenózní infuzi, aby se zajistilo udržení aseptických podmínek.

Každá lahvička trastuzumabu se rekonstituuje se 7,2 ml sterilní vody pro injekci (není součástí balení). Je třeba se vyvarovat použití jiných rozpouštědel pro rekonstituci. Tím získáte 7,4 ml roztoku pro jednorázové použití, který obsahuje přibližně 21 mg/ml trastuzumabu. Přebytek objemu o 4% zajišťuje, že z každé injekční lahvičky lze odebrat deklarovanou dávku 150 mg.

S trastuzumabem je třeba během rekonstituce zacházet opatrně. Výrazné napěnění během rekonstituce nebo třepání s rekonstituovaným roztokem trastuzumabu může vést k obtížím se získáním odpovídajícího množství přípravku z lahvičky

Návod k rekonstituci:

• 1. Pomocí sterilní injekční stříkačky pomalu vstříkněte 7,2 ml sterilní vody pro injekci do lahvičky obsahující lyofilizovaný přípravek Dazublys. Proud roztoku směřujte přímo do lyofilizovaného koláče.
• 2. Jemným kroužením s lahvičkou napomáhejte rekonstituci. NETŘEPAT!

Mírné napěnění přípravku během rekonstituce není neobvyklé. Ponechte lahvičku stát v klidu přibližně po dobu 5 minut. Rekonstituovaný přípravek Dazublys je bezbarvý až světle žlutý transparentní roztok a v podstatě bez viditelných částic.

Stanovení požadovaného objemu roztoku:

• požadovaná úvodní nasycovací dávka 4 mg trastuzumabu/kg tělesné hmotnosti nebo následná udržovací týdenní dávka 2 mg trastuzumabu/kg tělesné hmotnosti:

Objem (ml) = těl. hmotnost (kg) x dávka (4 mg/kg pro nasycovací dávku nebo 2 mg/kg pro udržovací dávku) 21 (mg/ml, koncentrace rekonstituovaného roztoku)

• požadovaná úvodní nasycovací dávka 8 mg trastuzumabu/kg tělesné hmotnosti nebo následná udržovací třítýdenní dávka 6 mg trastuzumabu/kg tělesné hmotnosti:

Objem (ml) = těl. hmotnost (kg) x dávka (8 mg/kg pro nasycovací dávku nebo 6 mg/kg pro udržovací dávku) 21 (mg/ml, koncentrace rekonstituovaného roztoku)

Z injekční lahvičky se sterilní jehlou a injekční stříkačkou natáhne příslušné množství roztoku a přidá se do polyvinylchloridové, polyethylenové nebo polypropylenové sáčky obsahující 250 ml roztoku chloridu sodného o koncentraci 0,9%. Nepoužívejte roztoky s obsahem glukózy. Jemně obracejte vakem, abyste dostatečně promíchali roztok a nedošlo přitom k napěnění. Parenterální roztoky je třeba před podáním vizuálně zkontrolovat, zda neobsahují viditelné částice nebo zda nedošlo ke změně barvy. Infuzi podejte ihned po její přípravě. Pokud je infuze asepticky zředěna, lze ji uchovat po dobu až 48 hodin při teplotě 5 °C ± 3 °C a 30 °C ± 2 °C.