PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Defitelio 80 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml koncentrátu obsahuje defibrotidum* 80 mg, což odpovídá množství 200 mg ve 2,5ml injekční lahvičce a koncentraci po naředění v rozmezí 4 mg/ml až 20 mg/ml.

• Vyráběn z prasečí střevní sliznice. Pomocná látka se známým účinkem Jedna injekční lahvička obsahuje 0,89 mmol sodíku, což odpovídá 20,4 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA Koncentrát pro infuzní roztok (sterilní koncentrát). Roztok je čirý, světle žlutý až hnědý, bez viditelných částic či zákalu.
4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Defitelio je indikován k léčbě závažného venookluzivního onemocnění jater (VOD), rovněž známého jako syndrom obstrukce sinusoid (SOS), při transplantační terapii hematopoetickými kmenovými buňkami (HSCT).

Je indikován k léčbě dospělých a dospívajících, dětí a kojenců starších 1 měsíce.

4.2 Dávkování a způsob podání

Přípravek Defitelio musí pacientům předepisovat a podávat specializovaní lékaři se zkušenostmi v diagnostice a léčbě komplikací při HSCT.

Dávkování Doporučená dávka je 6,25 mg/kg tělesné hmotnosti podávaná každých 6 hodin (25 mg/kg/den). O dávkách přesahujících tuto hodnotu je k dispozici omezené množství údajů o bezpečnosti a účinnosti, tudíž se nedoporučuje zvyšovat dávku nad 25 mg/kg/den. Léčba se má podávat po dobu minimálně 21 dnů a v podávání se má pokračovat, dokud známky a příznaky závažného VOD nevymizí.

Porucha funkce ledvin

• U pacientů s poruchou funkce ledvin nebo u pacientů na intermitentní hemodialýze (viz bod 5.2) není nutná úprava dávkování. Porucha funkce jater

• U pacientů s poruchou funkce jater nebyly provedeny žádné formální farmakokinetické studie, nicméně v klinických studiích byl tento léčivý přípravek použit u pacientů s rozvíjející se poruchou funkce jater bez úpravy dávky a nebyla přitom zjištěna žádná bezpečnostní rizika. Nedoporučuje se tedy žádná úprava dávky, avšak pacienti mají být pečlivě sledováni (viz bod 5.2). Pediatrická populace

Doporučená dávka pro děti od 1 měsíce do 18 let je stejná dávka v mg/kg jako pro dospělé, tj. 6,25 mg/kg tělesné hmotnosti podávaná každých 6 hodin.

Bezpečnost a účinnost defibrotidu u dětí mladších než 1 měsíc nebyly dosud stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje. Použití přípravku Defitelio u dětí mladších než jeden měsíc se nedoporučuje.

Způsob podání Přípravek Defitelio je určen k intravenóznímu podání. Podává se intravenózní infuzí po dobu dvou hodin. Přípravek Defitelio je třeba před použitím vždy naředit. Lze ho naředit 5% infuzním roztokem glukózy nebo infuzním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) na vhodnou koncentraci, která umožní podávat infuzi po dobu 2 hodin. Celkový objem infuze má být stanoven na základě tělesné hmotnosti konkrétního pacienta. Konečná koncentrace přípravku Defitelio se má pohybovat v rozmezí od 4 mg/ml do 20 mg/ml. Injekční lahvičky jsou určeny k jednorázovému použití a nespotřebovaný roztok z jednotlivé dávky je nutné zlikvidovat (viz bod 6.6). Návod k naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

− Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. − Souběžná trombolytická terapie (např. t-PA) (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použitíSledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.

Během 24 hodin (během 12 hodin v případě nefrakcionovaného heparinu) po podání přípravku Defitelio se nedoporučuje používat léčivé přípravky, které zvyšují riziko krvácení.

Souběžná systémová antikoagulační terapie (např. heparin, warfarin, přímé inhibitory trombinu a přímé inhibitory faktoru Xa) (viz bod 4.5), s výjimkou rutinní péče o centrální žilní katétr nebo jeho znovuotevření, vyžaduje pečlivé sledování. Při používání takové terapie je třeba zvážit přerušení léčby přípravkem Defitelio.

Léčivé přípravky, které ovlivňují agregaci trombocytů (např. nesteroidní protizánětlivé přípravky), se mají během podávání přípravku Defitelio podávat s obezřetností a pod pečlivým lékařským dohledem.

• U pacientů, kteří trpí klinicky významným akutním krvácením vyžadujícím krevní transfuzi, nebo se u nich toto krvácení rozvine, se používání přípravku Defitelio nedoporučuje a jeho používání má být přerušeno. U pacientů podstupujících chirurgický zákrok nebo invazivní zákroky s významným rizikem velkého krvácení se doporučuje podávání přípravku Defitelio dočasně přerušit.

Podávání defibrotidu pacientům s hemodynamickou nestabilitou, která je definována jako neschopnost udržet střední arteriální tlak s jediným přípravkem podporujícím tlak, se nedoporučuje. Podání bolusu přípravku Defitelio může způsobit zrudnutí a návaly horka.

Pomocné látky Tento léčivý přípravek obsahuje 20,4 mg sodíku v jedné injekční lahvičce, což odpovídá 1,02 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Možné interakce s rekombinantním t-PA

Na myším modelu tromboembolie zesílil rekombinantní t-PA při intravenózním podání antitrombotický účinek defibrotidu, souběžné podávání tedy může představovat zvýšené riziko krvácení a je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Možné interakce s antitrombotickými fibrinolytickými přípravky

Defibrotid má profibrinolytický účinek (viz bod 5.1) a to může potenciálně zvýšit aktivitu antitrombotických/fibrinolytických léčivých přípravků.

• V současnosti nejsou k dispozici žádné zprávy o zkušenostech u pacientů souběžně léčených nízkomolekulárními hepariny (LMWH), warfarinem nebo souběžně léčených přímými inhibitory trombinu (např. dabigatran) či přímými inhibitory faktoru Xa (např. rivaroxaban a apixaban). Proto se použití defibrotidu současně s antitrombotickými/fibrinolytickými léčivými přípravky nedoporučuje. Pokud se však ve výjimečných případech použije, je třeba postupovat opatrně a pečlivě sledovat koagulační parametry (viz bod 4.4). Možné interakce s jinými léčivými přípravky Defibrotid neinhibuje ani neindukuje cytochromy CYP450 (viz bod 5.2).

• 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Antikoncepce u mužů a žen

Během expozice přípravku Defitelio a po dobu jednoho týdne po ukončení léčby je nutné, aby pacienti a partneři (partnerky) pacientů používali účinnou antikoncepci.

Těhotenství Neexistují žádné studie o používání defibrotidu u těhotných žen. Studie embryofetální vývojové toxicity na březích potkanech a králících s dávkami defibrotidu blízkými doporučené terapeutické dávce pro člověka odhalily vysokou míru hemoragického potratu (viz bod 5.3). Přípravek Defitelio lze v těhotenství použít pouze tehdy, když klinický stav ženy vyžaduje léčbu přípravkem Defitelio.

Kojení Není známo, zda se defibrotid vylučuje do lidského mateřského mléka. Vzhledem k povaze tohoto léčivého přípravku se neočekává žádné riziko pro novorozence/kojence. Přípravek Defitelio lze v období kojení podávat. Fertilita Nejsou k dispozici žádné studie zkoumající účinky defibrotidu na fertilitu u člověka.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Defitelio nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Vzhledem k povaze základního onemocnění se nicméně neočekává, že by pacienti řídili nebo obsluhovali stroje.

4.8 Nežádoucí účinkySouhrn bezpečnostního profilu

Hodnocení bezpečnosti defibrotidu je založeno na bezpečnostním souhrnném souboru dat, který zahrnoval pacienty, kterým byl podáván defibrotid v dávce 25 mg/kg/den k léčbě VOD, ze

4. klinických studií: pivotní léčebná studie fáze 3 (2005-01), studie léčby hodnoceným novým lékem (IND), studie ke stanovení dávky (99-118) a kontrolovaná randomizovaná studie profylaxe (2004000592-33). V pivotní léčebné studii fáze 3 byla celková incidence nežádoucích příhod v léčebné skupině s defibrotidem a v kontrolní skupině (historické) podobná. Tabulkový seznam nežádoucích účinků zahrnuje nežádoucí účinky

pozorované v bezpečnostním souhrnném souboru dat (Nežádoucí účinek = jakýkoliv nežádoucí účinek hlášený jako možně související v minimálně dvou případech) a TEAE pozorované ve výsledné dokončené studii léčby hodnoceným novým lékem (IND) 2006-05 (TEAE = jakýkoliv nežádoucí účinek, který se objevil nebo se zhoršila jeho závažnost po první dávce defibrotidu). Pro hlášené nežádoucí účinky byla v tabulce níže použita nejvyšší frekvence. Bezpečnostní údaje z pivotní studie jsou podpořeny a potvrzeny údaji z dokončené studie léčby hodnoceným novým lékem (IND).

Nejčastějšími nežádoucími účinky pozorovanými během léčby venookluzivního onemocnění jater jsou krvácení (mimo jiné gastrointestinální krvácení, plicní krvácení a epistaxe) a hypotenze.

Ačkoli ve studiích s defibrotidem nebyla u VOD hlášena žádná hypersenzitivita, u lékových forem defibrotidu uvedených na trh dříve byly dále hlášeny případy hypersenzitivity včetně anafylaxe, a tudíž je hypersenzitivita zahrnuta mezi nežádoucí účinky tohoto léčivého přípravku.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků Níže jsou uvedeny pozorované nežádoucí účinky seřazené podle tříd orgánových systémů a frekvence.

• V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Frekvence jsou definovány jako: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000).

Pediatrická populace

• V léčebných studiích představovaly více než 50 % pacientů děti. Při dávkách přesahujících doporučenou dávku 25 mg/kg/den bylo ve skupině s vysokou dávkou vyšší procento pacientů s krvácivými příhodami, protože však k mnoha příhodám došlo během období následného sledování, nebylo možné určit jasnou souvislost s léčbou defibrotidem. V pediatrické studii prevence s dávkou 25 mg/kg/den byla u skupiny s defibrotidem zvýšená incidence jakýchkoli krvácivých příhod ve srovnání s kontrolní léčebnou skupinou.

Nicméně v incidenci závažného krvácení či krvácivých příhod vedoucích k úmrtí mezi skupinami rozdíl nebyl.

Frekvence, povaha a závažnost nežádoucích účinků u dětí je jinak stejná jako u dospělých. Nejsou stanovena žádná zvláštní opatření.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,

aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Na předávkování neexistuje žádné specifické antidotum, léčba proto musí být symptomatická. Defibrotid se neodstraní dialýzou (viz bod 5.2).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

• 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Jiná antikoagulancia, antitrombotika; ATC kód: B01AX01. Mechanismus účinku

Defibrotid je směs oligonukleotidů s prokázanými antitrombotickými, fibrinolytickými, antiadhezivními a protizánětlivými účinky. Mechanismus účinku je multifaktoriální. Primárně působí prostřednictvím snížení nadměrné aktivace endoteliálních buněk (endotelová dysfunkce), regulace endotelové homeostázy, jakož i obnovení trombo-fibrinolytické rovnováhy. Přesný mechanismus účinku defibrotidu však není zcela objasněn.

Bylo prokázáno, že defibrotid vykazuje in vitro a in vivo antitrombotické a fibrinolytické účinky, a to: zvyšováním exprese systémového inhibitoru cesty tkáňového faktoru (tissue factor pathway inhibitor, TFPI), tkáňového aktivátoru plazminogenu (tissue plasminogen activator, t PA) a trombomodulinu (TM); snížením exprese von Willebrandova faktoru (vWF) a inhibitoru 1 aktivátoru plazminogenu (plasminogen activator inhibitor-1, PAI-1); a zvýšením enzymatické aktivity plazminu za účelem hydrolýzy fibrinových sraženin.

Studie in vitro a in vivo ukázaly, že defibrotid inhibuje adhezi leukocytů a trombocytů k endotelu, a to: potlačením P-selektinu a molekul adherujicích buňky v cévách (vascular cell adhesion

molecule – VCAM-1); interferováním s transmigrací leukocytů, která je zprostředkována antigenem souvisejícím s funkcí lymfocytů vázajícím se na adhezivní molekulu endotelu (lymphocyte functionassociated antigen 1-intercell adhesion molecule – LFA-1-ICAM); a zvýšením hladin oxidu

dusnatého (NO), prostaglandinu I2 (PGI2) a prostaglandinu E2 (PGE2). Defibrotid vykazuje in vitro protizánětlivé účinky, které zmírňují uvolňování a produkci reaktivních forem kyslíku a mediátorů zánětu, jako je interleukin 6, tromboxan A2, leukotrien B4 a tumor nekrotizující faktor-α (TNF-α). Defibrotid chrání endoteliální buňky před poškozením a podporuje tkáňovou homeostázu snížením apoptózy endoteliálních buněk zprostředkované fludarabinem při současném zachování jeho antileukemického účinku a inhibicí exprese heparanázy, což bylo prokázáno v in vitro, respektive in vivo studiích. Klinická účinnost a bezpečnost Léčba VOD Účinnost a bezpečnost defibrotidu při léčbě závažného VOD byla studována v pivotní studii fáze 3 s historickou kontrolou (2005-01). Celkem 44 dětí a 58 dospělých se závažným VOD po HSCT bylo léčeno přípravkem Defitelio v dávce 25 mg/kg/den podávané intravenózní infuzí a porovnáváno s 32 historickými kontrolními pacienty. Medián délky léčby u jedinců léčených přípravkem Defitelio byl 22 dnů.

Ve skupině léčené přípravkem Defitelio dosáhlo významně vyšší procento pacientů kompletní odpovědi definované jako hladina celkového bilirubinu nižší než 2 mg/dl a odeznění multiorgánového

selhání. Kompletní odpověď v den +100 činila 23,5 % u skupiny s přípravkem Defitelio (24/102) oproti 9,4 % (3/32) u historické kontrolní skupiny (p = 0,013). Kromě toho se u skupiny s přípravkem Defitelio zlepšila míra přežití ke dni +100, kdy přežilo 38,2 % (39/102) pacientů, oproti 25,0 % (8/32) v historické kontrolní skupině (p=0,034).

Údaje o účinnosti z této pivotní studie jsou podloženy a potvrzeny údaji ze studie ke stanovení dávky (skupina s dávkou 25 mg/kg) a z otevřené studie léčby hodnoceným novým lékem (IND), jak je uvedeno v tabulce 1.

Tabulka 1: Výsledky léčebné studie: Kompletní odpověď a přežití při závažném VOD ke dni

+100

*= Kaplan-Meierovy odhady pro analýzu doby do příhody ke dni +100.

Výsledné údaje, které jsou k dispozici u 611 pacientů léčených přípravkem Defitelio v rámci použití ze soucitu při nezávažném a závažném VOD po transplantaci, se shodují s výsledky kontrolovaných klinických studií, přičemž míra kompletní odpovědi v podskupině pacientů se závažným VOD byla

• 24 % (51/212) a přežití 37 % (78/212).

Coppell a kol. v roce 2010 publikovali údaje z rozsáhlé metaanalýzy 235 pacientů se závažným VOD, které ukazují, že míra očekávané mortality (background mortality) při závažném VOD je 84,3 % a že tato míra mortality zůstala po několik desetiletí konstantní.

Údaje získané z nezávislého registru USA ukázaly přínosný účinek přípravku Defitelio v běžné klinické praxi. Po provedení předběžné analýzy tohoto průběžného registru byly k dispozici údaje získané od 96 pacientů se závažným VOD.

Mortalita z jakýchkoli příčin ke dni +100 u pacientů se závažným VOD, kteří nebyli léčeni defibrotidem, dosahovala 69 %, zatímco u pacientů léčených defibrotidem činila 61 %. Tyto údaje pocházejí z otevřeného registru a jedinci nebyli randomizováni.

Další informace jsou uvedeny v následující tabulce 2. Tabulka 2: Údaje z registru USA

Profylaxe

• U pacientů podstupujících HSCT byla provedena kontrolovaná randomizovaná studie profylaxe (Studie 2004-000592-33). Pacienti (n = 356) byli randomizováni buď do skupiny dostávající dávku

• 25 mg/kg/den od začátku přípravy na HSCT, nebo do skupiny nedostávající žádnou profylaxi.

Ve skupině používající jako profylaxi přípravek Defitelio došlo k 40% snížení celkové incidence VOD (z 19,9 % v kontrolní skupině na 12,2 % ve skupině s přípravkem Defitelio). Použití záchranné léčby přípravkem Defitelio u všech pacientů, u nichž se rozvinulo VOD, znamenalo, že studie nebyla určena ke zhodnocení výhody týkající se přežití a žádná nebyla v této studii pozorována.

• V sekundárních analýzách podskupiny pacientů podstupujících alogenní transplantaci byla profylaxe přípravkem Defitelio také spojena s menším počtem případů a nižším stupněm závažnosti akutní reakce štěpu proti hostiteli 2. až 4. stupně (aGvHD) ke dni +100.

• U pediatrických pacientů (n = 198) a rovněž u dospělých (n = 174) po HSCT byla provedena samostatná studie profylaxe (Studie 15-007) za použití stejné dávky přípravku Defitelio 25 mg/kg/den podávané intravenózní infuzí. Nejčastějším primárním onemocněním pacientů byla akutní lymfoblastová leukemie (n = 100) s 26,9 %, akutní myeloidní leukemie (n = 96) s 25,8 % nebo neuroblastom (n = 57) s 15,3 %. Pacienti byli randomizováni do skupiny s přípravkem Defitelio společně s nejlepší podpůrnou léčbou (BSC, best supportive care) nebo do skupiny dostávající pouze BSC.

Primární cílový parametr přežití bez rozvoje VOD ke dni + 30 po HSCT nebyl splněn; nedošlo k žádnému rozdílu, když byl přípravek Defitelio společně s BSC porovnáván se samotnou BSC. Kaplan-Meierovy odhady (95% CI) přežití bez rozvoje VOD ke dni + 30 po HSCT byly 66,8 % ve skupině používající jako profylaxi přípravek Defitelio společně s BSC (57,8 %; 74,4 %) a 72,5 % (62,3 %; 80,4 %) ve skupině se samotnou BSC. P-hodnota ze stratifikovaného log rank testu, který porovnával přežití bez projevu VOD v průběhu času mezi dvěma léčebnými skupinami, byla 0,8504. Ke dni + 30 po HSCT bylo ve skupině s přípravkem Defitelio společně s BSC 10/190 nebo 5,7 % úmrtí a ve skupině se samotnou BSC 5/182 nebo 2,9 % úmrtí.

• U podobného podílu účastníků ve skupině s přípravkem Defitelio s BSC oproti účastníkům dostávajícím pouze samotnou BSC se vyskytly TEAE (99,4 % resp. 100 %) a závažné TEAE (40,9 % resp. 35,1 %). Pediatrická populace

• V klinických studiích provedených u léčby VOD bylo více než 55 % (780 pacientů) mladších 18 let. Údaje o bezpečnosti a účinnosti u dětí jsou dostupné ze tří klinických studií léčby VOD: pivotní léčebná studie fáze 3 (2005-01), studie léčby hodnoceným novým lékem (IND) (2006-05) a studie ke stanovení dávky (99-118). Bezpečnost u pediatrických pacientů byla dále zkoumána dvěma dalšími studiemi profylaxe (Studie 2004-000592-33 a 15-007) popsanými ve výše uvedeném bodě „Profylaxe“. Bezpečnost a účinnost u dětí mladších 1 měsíce nebyly dosud stanoveny. Elektrofyziologie srdce

Na základě výsledků studie intervalu QTc provedené u zdravých jedinců při terapeutických a supraterapeutických dávkách lze dojít k závěru, že přípravek Defitelio nemá žádný podstatný nebo klinicky významný potenciál prodloužit interval QTc při dávkách až 2,4násobně vyšších než terapeuticky indikované dávky. Přípravek Defitelio lze považovat za prostý proarytmických toxických účinků souvisejících se změnami QT.

Tento léčivý přípravek byl registrován za „výjimečných okolností“. Znamená to, že vzhledem ke vzácné povaze onemocnění, pro které je indikován, a z etických důvodů zabraňujících provedení placebem kontrolované studie, nebylo možné získat úplné informace o přínosech a rizicích tohoto léčivého přípravku.

Evropská agentura pro léčivé přípravky každoročně vyhodnotí jakékoli nově dostupné informace a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.

• 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce a distribuce

• U 52 zdravých dobrovolníků byly farmakokinetické parametry po jednorázové dávce 6,25 mg/kg přípravku Defitelio podané jako 2hodinová infuze následující:

Tabulka 3: Farmakokinetické parametry přípravku Defitelio po intravenózní infuzi 6,25 mg/kgzdravým jedincům

medián (min-max)

Maximální plazmatické koncentrace dosáhly vrcholu na konci doby infuze, poté klesaly s rychlou clearance a většina vzorků nebyla 3,5 hodiny po zahájení infuze detekovatelná. Analýza farmakokinetického modelování a simulace ukázala, že se plazmatické koncentrace přípravku Defitelio po podání několika dávek a při dávkách odpovídajících až 4násobku terapeutické dávky neakumulují. Distribuční objem činí přibližně 10 l. Studie in vitro ukazují, že 93 % přípravku Defitelio se váže na plazmatické bílkoviny.

Eliminace

Po podání terapeutické dávky (6,25 mg/kg) zdravým jedincům se průměrně 9,48 % celkové dávky vyloučí močí do 24 hodin jako nezměněný defibrotid. Většina se vyloučí během prvního sběrného intervalu 0-4 hodiny (přibližně 98 %).

Metabolismus Defibrotid neinhibuje ani neindukuje cytochromy CYP450. Zvláštní skupiny pacientů Porucha funkce ledvin

Šest pacientů s odhadovanou rychlostí glomerulární filtrace < 30 ml/min/1,73m2 (vypočtené pomocí rovnice MDRD [Modification of Diet in Renal Disease]), kteří v dané době nebyli na dialýze, bylo porovnáno se 6 zdravými jedinci s podobnými vstupními demografickými údaji. Defitelio v dávce 6,25 mg/kg byl jedincům podáván každých 6 hodin intravenózně po dobu 2 hodin. Ve srovnání se zdravými kontrolními jedinci vykazovali jedinci s poruchou funkce ledvin 1,6násobné zvýšení AUC a

• 1,4násobné zvýšení Cmax a přibližně dvojnásobný poločas než zdraví jedinci.

Množství defibrotidu vyloučeného močí během 24 hodin bylo přibližně 5 % celkové dávky podané pacientům s poruchou funkce ledvin ve srovnání s 12 % u zdravých jedinců.

Téměř ke kompletnímu vyloučení ledvinami dojde během prvních 4 hodin. Kumulace defibrotidu po 4 dávkách nebyla zjištěna. Rozdíl v expozici není považován za klinicky významný, a proto se u pacientů s poruchou funkce ledvin nedoporučuje úprava dávkování (viz bod 4.2).

• V dílčí studii bylo prokázáno, že defibrotid se neodstraní hemodialýzou (viz bod 4.2). Porucha funkce jater

Nebyly provedeny žádné formální farmakokinetické studie u pacientů s poruchou funkce jater. Přípravek Defitelio byl použit v klinických studiích u pacientů s poruchou funkce jater bez úpravy dávky, přičemž nedošlo k žádným závažným bezpečnostním problémům (viz bod 4.2).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity či kancerogenity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Hlavními nálezy v játrech psů a v játrech, ledvinách a lymfatických uzlinách potkanů byly u obou druhů vakuolizované makrofágy. Makrofágy se považují za hlavní cílový orgán.

Embryofetální vývoj

• V segmentu II reprodukčních studií u potkanů a králíků vykazoval defibrotid toxické účinky na matku, přičemž byl příčinou vysoké míry hemoragických potratů, pokud byl podáván intravenózně po dobu

• 2 hodin, a to při všech testovaných úrovních dávky, včetně dávek blízkých dávce pro člověka. Vzhledem k této toxicitě pro matku nelze učinit žádné závěry ohledně účinků defibrotidu na embryofetální vývoj. Je známo, že PAI-2 je regulován k vyšší odpovědi výhradně v placentě. Toxicita u mláďat

Opakované intravenózní podání defibrotidu v dávkách nižších a blízkých terapeutické dávce pro člověka nedospělým potkanům vedlo ke zpoždění průměrného věku, kdy došlo k separaci předkožky, což naznačuje opožděný nástup pohlavní dospělosti samců u potkanů. Klinický význam těchto nálezů však není znám.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek

Dihydrát natrium-citrátu Kyselina chlorovodíková (k úpravě pH) Hydroxid sodný (k úpravě pH) Voda pro injekci

• 6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

• 6.3 Doba použitelnosti Neotevřené injekční lahvičky

• 3 roky Stabilita při použití po prvním otevření nebo naředění

Z mikrobiologického hlediska má být léčivý přípravek použít okamžitě po naředění. Ukázalo se však, že chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána na dobu 72 hodin při

teplotě 15 °C – 25 °C pro rozmezí koncentrací od 4 mg/ml do 20 mg/ml v infuzním roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) nebo 5% infuzním roztoku glukózy.

Pokud není léčivý přípravek použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně doba nemá být delší než 24 hodin při 2 °C – 8 °C.

• 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Chraňte před mrazem. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.
• 6.5 Druh obalu a obsah balení

2,5ml injekční lahvičky (čiré sklo třídy I) uzavřené zátkou (butylová pryž) a víčkem (hliník). Velikost balení po 10 injekčních lahvičkách.

• 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Přípravek Defitelio je určen pouze k jednorázovému podání. Koncentrát pro infuzní roztok musí být naředěn za aseptických podmínek.

Přípravek Defitelio se má naředit infuzním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) nebo 5% infuzním roztokem glukózy (rozmezí koncentrací a stabilita naředěného roztoku jsou uvedeny v bodě 6.3) na vhodnou koncentraci umožňující podání infuze po dobu 2 hodin (viz bod 4.2).

Příprava přípravku Defitelio (použití aseptické techniky)

1. Počet injekčních lahviček, které je třeba naředit, má být stanoven na základě tělesné hmotnosti konkrétního pacienta (viz bod 4.2).
2. Před naředěním se má každá injekční lahvička prohlédnout, zda neobsahuje částice. Jestliže jsou viditelné částice nebo roztok v injekční lahvičce není čirý, nesmí se injekční lahvička použít.
3. Celkový objem infuze má být stanoven na základě tělesné hmotnosti konkrétního pacienta. Konečná koncentrace přípravku Defitelio se má pohybovat v rozmezí od 4 mg/ml do 20 mg/ml (viz bod 6.3).
4. Z infuzního vaku je třeba odebrat a zlikvidovat objem infuzního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) nebo 5% infuzního roztoku glukózy odpovídající celkovému objemu roztoku přípravku Defitelio, který se má přidat.
5. Odebere se požadovaný objem přípravku Defitelio z injekčních lahviček a sloučí se.
6. Sloučené objemy přípravku Defitelio mají být přidány k infuznímu roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) nebo 5% infuznímu roztoku glukózy.
7. Infuzní roztok se má opatrně promíchat.
8. Před použitím se má roztok vizuálně zkontrolovat, zda neobsahuje částice. Mají se použít pouze čiré roztoky bez viditelných částic. V závislosti na druhu a množství ředicího přípravku se může barva naředěného roztoku lišit, od bezbarvého po světle žlutý. Doporučuje se podávat naředěný roztok přípravku Defitelio pacientům pomocí infuzního setu s in-line filtrem 0,2 µm.
9. Po ukončení infuze se má intravenózní linka propláchnout infuzním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) nebo 5% infuzním roztokem glukózy.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Gentium S.r.l Piazza XX Settembre, 2 22079 Villa Guardia (Como) Itálie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA EU/1/13/878/001
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 18. října 2013 Datum posledního prodloužení registrace: 26. května 2023

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

PŘÍLOHA II

• A. VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• E. ZVLÁŠTNÍ POVINNOST USKUTEČNIT POREGISTRAČNÍ OPATŘENÍ PRO REGISTRACI PŘÍPRAVKU ZA VÝJIMEČNÝCH OKOLNOSTÍ

• A. VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce biologické léčivé látky Gentium S.r.l Piazza XX Settembre 2, 22079 Villa Guardia (Como) Itálie Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží Gentium S.r.l Piazza XX Settembre 2, 22079 Villa Guardia (Como) Itálie

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)

Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

Pokud se shodují data předložení aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR) a aktualizovaného RMP, je možné je předložit současně.

E. ZVLÁŠTNÍ POVINNOST USKUTEČNIT POREGISTRAČNÍ OPATŘENÍ PROREGISTRACI PŘÍPRAVKU ZA VÝJIMEČNÝCH OKOLNOSTÍ

Tato registrace byla schválena za „výjimečných okolností“, a proto podle čl. 14 odst. 8 nařízení (ES) č. 726/2004 držitel rozhodnutí o registraci uskuteční v daném termínu následující opatření:

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

Jeden ml koncentrátu obsahuje defibrotidum 80 mg. Jedna injekční lahvička o objemu 2,5 ml obsahuje defibrotidum 200 mg. 200 mg/2,5 ml

Také obsahuje: dihydrát natrium-citrátu, kyselinu chlorovodíkovou a hydroxid sodný (k úpravě pH), vodu pro injekci

Koncentrát pro infuzní roztok

• 10 injekčních lahviček

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Intravenózní podání.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Chraňte před mrazem.

Gentium S.r.l Piazza XX Settembre, 2 22079 Villa Guardia (Como) Itálie

EU/1/13/878/001

Lot

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

i.v.

EXP

Lot

2,5 ml

200 mg/2,5 ml Gentium S.r.l

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro pacienta Defitelio 80 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok defibrotidum

Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou. Jak hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4.

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoliv další otázky, zeptejte se svého lékaře.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Defitelio a k čemu se používá

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravek Defitelio podán

3. Jak Vám bude přípravek Defitelio podán

4. Možné nežádoucí účinky

5. Jak přípravek Defitelio uchovávat

6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Defitelio a k čemu se používá

Defitelio je léčivý přípravek, který obsahuje léčivou látku defibrotid.

Používá se k léčbě onemocnění zvaného venookluzivní onemocnění jater, při němž dochází k poškození krevních cév v játrech a jejich ucpání krevními sraženinami. To může být způsobeno léky, které se podávají před transplantací kmenových buněk.

Defibrotid působí tak, že chrání buňky krevních cév a zabraňuje tvorbě krevních sraženin nebo je rozpouští.

Tento léčivý přípravek se může používat u dospělých a dospívajících, dětí a kojenců starších jednoho měsíce.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravek Defitelio podán

Nepoužívejte přípravek Defitelio

• jestliže jste alergický(á) na defibrotid nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6),
• jestliže používáte jiné léky k rozpouštění krevních sraženin, jako je například tkáňový aktivátor plazminogenu.

Upozornění a opatření Před použitím přípravku Defitelio se poraďte se svým lékařem:

• jestliže užíváte lék, který zvyšuje riziko krvácení,
• jestliže trpíte těžkým krvácením a potřebujete krevní transfuzi,
• jestliže máte podstoupit operaci,
• jestliže máte problémy s krevním oběhem, protože Vaše tělo nedokáže udržet stálý krevní tlak.

Děti a dospívající Přípravek Defitelio se nedoporučuje podávat dětem mladším 1 měsíce.

Další léčivé přípravky a přípravek Defitelio Informujte svého lékaře, jestliže užíváte léky k prevenci srážení krve, jako je kyselina acetylsalicylová, hepariny, warfarin, dabigatran, rivaroxaban nebo apixaban nebo užíváte-li protizánětlivé léky (např. ibuprofen, naproxen, diklofenak a jiné nesteroidní protizánětlivé léky).

Těhotenství a kojení Nepoužívejte přípravek Defitelio, jestliže jste těhotná, ledaže by Vaše onemocnění vyžadovalo léčbu přípravkem Defitelio. Jste-li sexuálně aktivní a můžete-li Vy nebo Vaše partnerka otěhotnět, musíte během léčby přípravkem Defitelio a po dobu 1 týdne po ukončení léčby oba používat účinnou antikoncepci.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Nepředpokládá se, že by přípravek Defitelio ovlivnil Vaši schopnost řídit dopravní prostředky a obsluhovat stroje.

Přípravek Defitelio obsahuje sodík Tento léčivý přípravek obsahuje 20,4 mg sodíku (hlavní složka kuchyňské soli) v jedné injekční lahvičce. To odpovídá 1,02 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou pro dospělého.

3. Jak Vám bude přípravek Defitelio podán

Léčbu přípravkem Defitelio má zahájit a neustále na ni má dohlížet pouze zkušený lékař v nemocnici nebo specializovaném centru pro transplantaci kmenových buněk.

Přípravek Vám bude pomalu podán do žíly (po dobu 2 hodin). Tomuto způsobu se říká intravenózní (nitrožilní) infuze neboli „kapačka“.

Tato léčba Vám bude podávána čtyřikrát denně po dobu alespoň 21 dnů, nebo dokud Vaše příznaky neodezní. Doporučená dávka přípravku pro děti ve věku od 1 měsíce do 18 let je stejná jako u dospělých.

Jestliže dojde k opomenutí dávky/podání přípravku Defitelio: Vzhledem k tomu, že Vám tento lék bude podávat lékař nebo zdravotní sestra, je nepravděpodobné, že by se vynechala nějaká dávka. Pokud se však domníváte, že Vám zapomněli podat dávku, sdělte to lékaři nebo zdravotnickému pracovníkovi. Nesmí Vám být podána dvojnásobná dávka, aby se nahradila dávka vynechaná. Máte-li jakékoli další otázky, týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, zdravotní sestry nebo lékárníka.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. U pacientů léčených přípravkem Defitelio byly hlášeny následující nežádoucí účinky.

Pokud se u Vás kterýkoli z těchto nežádoucích účinků objeví, informujte neprodleně svého lékaře. Velmi časté (mohou postihnout více než 1 osobu z 10)

• nízký krevní tlak

Časté (mohou postihnout až 1 osobu z 10)

• krvácení obecně
• krvácení z nosu
• krvácení do mozku
• krvácení do trávicího traktu
• zvracení krve
• krvácení do plic
• krvácení z infuzní hadičky
• krev v moči
• krvácení do dutiny ústní
• krvácení do kůže
• koagulopatie (porucha krevní srážlivosti)
• pocit na zvracení
• zvracení
• průjem
• vyrážka
• svědění
• horečka Méně časté (mohou postihnout až 1 osobu ze 100)
• krvácení do oka
• krev ve stolici
• krvácení v místě aplikace injekce
• místní nahromadění krve mimo cévu (hematom) v mozku
• hemotorax (nahromadění krve v oblasti mezi srdcem a plícemi)
• podlitiny
• alergické reakce (může u Vás dojít ke kožním reakcím, jako je vyrážka)
• závažná alergická reakce (může u Vás dojít k otoku rukou, obličeje, rtů, jazyka nebo hrdla, k dechovým potížím).

Děti a dospívající Předpokládá se, že nežádoucí účinky u dětí (ve věku od 1 měsíce do 18 let) budou podobné co do druhu, závažnosti a četnosti výskytu, nejsou tedy nutná žádná další zvláštní opatření.

Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Defitelio uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte přípravek Defitelio po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a štítku injekční lahvičky za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Chraňte před mrazem. Jakmile je přípravek naředěn k použití, nemá doba uchovávání infuze přesáhnout 24 hodin při 2 °C – 8 °C, ledaže bylo ředění provedeno za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. Přípravek Defitelio se nesmí použít, pokud je roztok zakalený nebo obsahuje částice.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Defitelio obsahuje

• Léčivou látkou je defibrotidum. Jedna injekční lahvička o objemu 2,5 ml obsahuje defibrotidum 200 mg a 1 ml roztoku obsahuje defibrotidum 80 mg.
• Dalšími složkami jsou dihydrát natrium-citrátu, kyselina chlorovodíková a hydroxid sodný (oba k úpravě pH) a voda pro injekci (viz bod 2 „Přípravek Defitelio obsahuje sodík”).

Jak přípravek Defitelio vypadá a co obsahuje toto balení Přípravek Defitelio je čirý, světle žlutý až hnědý koncentrát pro infuzní roztok (sterilní koncentrát), bez částic či zákalu.

Jedna krabička obsahuje 10 skleněných injekčních lahviček se 2,5 ml koncentrátu. Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce Gentium S.r.l Piazza XX Settembre, 2 22079 Villa Guardia (Como) Itálie Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

AT – BE – BG – CY – CZ – DE – DK – EE – EL – ES – FI – FR – HR

– HU – IE – IS – IT – LT – LU – LV – MT – NL – NO – PL – PT – RO – SE – SK – SL – UK(NI)

Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited Tel: +353 1 968 1631 (místní telefonní číslo v rámci Irska) (mimo Irsko může zahrnovat mezinárodní poplatek za telefonní hovor) E-mail: [email protected]

Tato příbalová informace byla naposledy revidována :

Tento léčivý přípravek byl registrován za „výjimečných okolností“. Znamená to, že vzhledem ke vzácné povaze tohoto onemocnění a z etických důvodů nebylo možné provést placebem kontrolované klinické studie a získat o tomto léčivém přípravku úplné informace.

Evropská agentura pro léčivé přípravky každoročně vyhodnotí jakékoli nové informace týkající se tohoto léčivého přípravku a tato příbalová informace bude podle potřeby aktualizována.

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com Na těchto stránkách naleznete též odkazy na další webové stránky týkající se vzácných onemocnění a jejich léčby.

<-------------------------------------------------------------------------------------------------------------->