Načítání…
Načítání…
NÁZEV PŘÍPRAVKU Doptelet 20 mg potahované tablety
KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna potahovaná tableta obsahuje 20 mg avatrombopagu ve formě avatrombopag-maleátu. Pomocná látka se známým účinkem Jedna potahovaná tableta obsahuje 120,8 mg monohydrátu laktózy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta (tableta).
Světle žlutá kulatá bikonvexní potahovaná 7,6 mm tableta s vyraženým označením „AVA“ na jedné straně a „20“ na druhé.
Doptelet je indikován k léčbě těžké trombocytopenie u dospělých pacientů s chronickým onemocněním jater, kteří mají postoupit invazivní zákrok.
Doptelet je indikován k léčbě primární chronické imunitní trombocytopenie (ITP) u dospělých pacientů, kteří jsou refrakterní na jiné typy léčby (např. kortikosteroidy, imunoglobuliny).
Léčba má být zahájena a dále prováděna pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou hematologických onemocnění. Doptelet se má užívat ve stejnou denní dobu (např. ráno nebo večer) s jídlem, a to i při dávkování méně často než jednou denně.
Chronické onemocnění jater
Před zahájením léčby přípravkem Doptelet a v den zákroku je třeba provést vyšetření počtu trombocytů, aby u populací pacientů uvedených v bodech 4.4 a 4.5 bylo zajištěno odpovídající zvýšení počtu trombocytů a nikoli jejich nečekaně vysoký nárůst.
Doporučená denní dávka avatrombopagu závisí na počtu trombocytů pacienta (viz tabulka 1). Podávání přípravku by mělo být zahájeno 10 až 13 dní před plánovaným zákrokem. Pacient by měl zákrok podstoupit 5 až 8 dní po poslední dávce avatrombopagu.
| Počet trombocytů (× 109/l) | Jednodenní dávka | Doba podávání |
|---|---|---|
| < 40 | 60 mg (tři 20 mg tablety) | 5 dnů |
| ≥ 40 až < 50 | 40 mg (dvě 20 mg tablety) | 5 dnů |
Doba trvání léčby Vzhledem k omezenému množství informací by se avatrombopag neměl užívat déle než 5 dní.
Vynechání dávky Pokud pacient některou dávku vynechá, měl by ji užít, jakmile si na ni vzpomene. Nesmí užít dvě dávky současně, aby vynechanou dávku nahradil. Příští dávku by měl pacient užít další den v obvyklou dobu.
Chronická imunitní trombocytopenie
Ke snížení rizika krvácení je třeba použít nejnižší dávku přípravku Doptelet nutnou k dosažení a udržení počtu trombocytů v hodnotě ≥ 50 × 109/l podle potřeby. Avatrombopag se nemá používat k normalizaci počtu trombocytů. V klinických hodnoceních se počet trombocytů obecně zvýšil během
Režim úvodní dávky Doporučená zahajovací dávka přípravku Doptelet je 20 mg (1 tableta) jednou denně s jídlem.
Monitorování a úprava dávky Po zahájení léčby je třeba nejméně jednou týdně provádět vyhodnocení počtu trombocytů, dokud nebude dosaženo stabilního počtu trombocytů ≥ 50 × 109/l a ≤ 150 × 109/l. Během prvních týdnů léčby je třeba u pacientů užívajících avatrombopag pouze jednou nebo dvakrát týdně provádět sledování počtu trombocytů dvakrát týdně. Rovněž po úpravě dávky v průběhu léčby je třeba hodnotu trombocytů sledovat dvakrát týdně.
Jelikož existuje případné riziko, že by během prvních týdnů léčby mohl počet trombocytů přesáhnout hodnotu 400 × 109/l, je třeba pozorně sledovat, zda se u pacientů nevyskytnou jakékoli známky nebo příznaky trombocytózy. Po dosažení stabilního počtu trombocytů je třeba zjišťovat jejich počet alespoň jednou měsíčně. Po vysazení avatrombopagu se má po dobu nejméně 4 týdnů počet trombocytů vyhodnocovat každý týden.
Úpravy dávky (viz tabulka 2 a 3) vychází z následného počtu trombocytů. Denní dávka 40 mg (2 tablety) se nemá překračovat.
| Počet trombocytů (× 109/l) | Úprava dávky nebo opatření |
|---|---|
| < 50 po nejméně 2 týdnech léčby avatrombopagem<br><br> | • Zvýšit o jednu úroveň dávky podle tabulky 3.<br><br>• Počkat 2 týdny a pak vyhodnotit účinky tohoto režimu a případných následných úprav dávky.<br><br><br> |
| > 150 a ≤ 250 | • Snížit o jednu úroveň dávky podle tabulky 3.<br><br>• Počkat 2 týdny a pak vyhodnotit účinky tohoto režimu a případných následných úprav dávky.<br><br><br> |
| > 250 | • Zastavit léčbu avatrombopagem.<br><br>• Zvýšit monitorování trombocytů na dvakrát týdně.<br><br>• Když je počet trombocytů nižší než 100 × 109/l, snížit o jednu úroveň dávky podle tabulky 3 a znovu zahájit léčbu.<br><br><br> |
| < 50 po 4 týdnech léčby avatrombopagem v dávce 40 mg jednou denně<br><br> | • Ukončit léčbu avatrombopagem. |
| > 250 po 2 týdnech léčby avatrombopagem v dávce 20 mg týdně<br><br> | • Ukončit léčbu avatrombopagem. |
| Dávka≠ | Úroveň dávky |
|---|---|
| 40 mg jednou denně | 6 |
| 40 mg třikrát týdně A 20 mg po čtyři zbývající dny každého týdne | 5 |
| 20 mg jednou denně* | 4 |
| 20 mg třikrát týdně | 3 |
| 20 mg dvakrát týdně NEBO 40 mg jednou týdně | 2 |
| 20 mg jednou týdně | 1 |
*Úvodní režim dávkování pro všechny pacienty s výjimkou těch, kteří užívají středně silné nebo silné duální induktory nebo středně silné nebo silné duální inhibitory CYP2C9 a CYP3A4/5 nebo samotné CYP2C9.
≠ Pacienti, kteří užívají avatrombopag méně často než jednou denně, mají každý týden užívat léčivé přípravky konzistentním způsobem.
úroveň dávky: tři nenavazující dny v týdnu, např. pondělí, středa a pátek
úroveň dávky: dva nenavazující dny v týdnu, např. pondělí a pátek
úroveň dávky: každý týden ve stejný den, např. pondělí
V případě vynechání dávky mají pacienti užít vynechanou dávku avatrombopagu, jakmile si vzpomenou. Pacienti nemají užívat dvě dávky najednou, aby nahradili vynechanou dávku, a další dávku mají užít podle aktuálního režimu.
Avatrombopag lze podávat současně s dalšími léčivými přípravky k léčbě ITP. Při kombinaci avatrombopagu s jinými léčivými přípravky k léčbě primární ITP se má sledovat počet trombocytů, aby se jeho hodnota nedostala mimo doporučené rozmezí a pro stanovení, zda má být dávka kteréhokoli z léčivých přípravků snížena.
Ukončení léčby Podávání avatrombopagu se má ukončit, pokud se počet trombocytů po 4 týdnech dávkování při maximální dávce 40 mg jednou denně nezvýší na ≥ 50 × 109/l. Podávání přípravku Doptelet se má ukončit, pokud je počet trombocytů po 2 týdnech dávkování při dávce 20 mg jednou týdně vyšší než 250 × 109/l.
Doporučená dávka se souběžně podávanými středně silnými nebo silnými duálními induktory nebo inhibitory CYP2C9 a CYP3A4/5 nebo se samotnými CYP2C9 u pacientů s chronickou imunitní trombocytopenií Doporučené zahajovací dávky avatrombopagu u pacientů s chronickou imunitní trombocytopenií, kterým jsou souběžně podávány další léčivé přípravky, jsou shrnuty v tabulce 4.
| Souběžně podávané léčivé přípravky | Doporučená zahajovací dávka |
|---|---|
| Středně silné nebo silné duální inhibitory CYP2C9 a CYP3A4/5 nebo samotné CYP2C9 (např. flukonazol)<br><br> | 20 mg (1 tableta) třikrát týdně |
| Středně silné nebo silné duální induktory CYP2C9 a CYP3A4/5 nebo samotné CYP2C9 (např. rifampicin, enzalutamid)<br><br> | 40 mg (2 tablety) jednou denně |
Zvláštní populace pacientů Starší pacienti U pacientů starších než 65 let není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.2). Porucha funkce ledvin Avatrombopag není vylučován ledvinami, a proto u pacientů s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávky. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebyl avatrombopag hodnocen (viz bod 5.2). Porucha funkce jater U pacientů s mírnou (třída A podle Child-Pugha) nebo středně těžkou poruchou funkce jater (třída B podle Child-Pugha) není nutná žádná úprava dávky.
U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída C podle Child-Pugha, skóre MELD > 24) nebyla z důvodu omezeného množství dostupných údajů bezpečnost a účinnost avatrombopagu stanovena (viz
Souběžná onemocnění Vzhledem k omezeným nebo žádným dostupným informacím nebyla bezpečnost a účinnost
Bezpečnost a účinnost avatrombopagu u dětí mladších 1 roku nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Dostupné údaje pro pediatrické pacienty ve věku od 1 roku do méně než 18 let jsou uvedeny v bodech 4.8 a 5.1.
Polymorfismy ztráty funkce CYP2C9 Expozice avatrombopagu se může zvýšit u pacientů s polymorfismy ztráty funkce CYP2C92 a CYP2C93. Zdraví jedinci (n = 2), kteří byli homozygotní pro tyto mutace (slabí metabolizátoři), měli přibližně dvakrát vyšší expozici ve srovnání s jedinci s divokým typem CYP2C9.
Způsob podání Přípravek Doptelet je určen k perorálnímu podání a tablety by se měly užívat s jídlem (viz bod 5.2).
Je známo, že u pacientů s chronickým onemocněním jater hrozí zvýšené riziko tromboembolických příhod. U pacientů s chronickým onemocněním jater, jejichž počet trombocytů > 200 × 109/l a kterým je podáván agonista trombopoetinového receptoru, byla se zvýšenou frekvencí hlášena trombóza portální žíly (viz bod 4.8). U pacientů s chronickou imunitní trombocytopenií se vyskytly tromboembolické příhody (arteriální nebo venózní) u 7 % (9/128) pacientů užívajících avatrombopag (viz bod 4.8).
Doptelet nebyl hodnocen u pacientů s předchozími tromboembolickými příhodami. Při podávání přípravku Doptelet pacientům se známými rizikovými faktory pro vznik tromboembolických příhod, včetně dědičných protrombotických stavů (např. Leidenská mutace faktoru V, protrombin 20210A, deficit antitrombinu nebo deficit proteinu C nebo S), získaných rizikových faktorů (např. antifosfolipidového syndromu), avšak nejen jich, pacientům pokročilého věku, pacientům, kteří jsou dlouhodobě imobilizováni, mají malignity, užívají antikoncepci a hormonální substituční léčbu, prodělali operaci/trauma, jsou obézní a kouří, je třeba zvážit potenciální zvýšené riziko trombózy. Doptelet by se neměl podávat pacientům s chronickým onemocněním jater nebo chronickou imunitní trombocytopenií ve snaze o normalizaci počtu trombocytů.
Prodloužení QTc intervalu při souběžně užívaných léčivých přípravcích Při expozicích podobných těm, jichž bylo dosaženo při dávkách 40 mg a 60 mg, neprodloužil Doptelet QT interval v klinicky relevantním rozsahu. Na základě analýzy údajů ze sdružených klinických hodnocení u pacientů s chronickým onemocněním jater se průměrné prodloužení QTc > 20 ms při režimu s nejvyšším doporučeným terapeutickým dávkováním nepředpokládá. Při současném podávání přípravku Doptelet se středně silnými nebo silnými duálními inhibitory CYP3A4/5 a CYP2C9 nebo se středně silnými nebo silnými inhibitory CYP2C9 je však nutná opatrnost, protože tyto léčivé přípravky mohou zvyšovat expozici avatrombopagu. Opatrnost je také nutná u pacientů s polymorfismem ztráty funkce CYP2C9, protože tyto polymorfismy mohou zvyšovat expozici avatrombopagu. Opětovný výskyt trombocytopenie a krvácení po ukončení léčby u pacientů s chronickou imunitní trombocytopenií Po ukončení léčby avatrombopagem se u pacientů s ITP trombocytopenie pravděpodobně znovu objeví. Po ukončení léčby avatrombopagem se u většiny pacientů počet trombocytů vrátí na výchozí hodnoty během 2 týdnů, což zvyšuje riziko krvácení a v některých případech to může vést ke krvácení. Pokud se léčba avatrombopagem za současného podávání antikoagulancií nebo protidestičkových látek přeruší, existuje zvýšené riziko krvácení. Pacienti mají být pečlivě sledováni s ohledem na snížení počtu trombocytů a po přerušení léčby avatrombopagem léčeni tak, aby se zabránilo krvácení. Doporučuje se, aby byla v případě přerušení léčby avatrombopagem léčba ITP znovu zahájena, a to podle stávajících pokynů pro léčbu. Další lékařská péče může zahrnovat ukončení léčby antikoagulancii a/nebo protidestičkové léčby, zrušení antikoagulační léčby nebo podpůrné podávání trombocytů.
Zmnožený retikulin v kostní dřeni Předpokládá se, že zmnožený retikulin v kostní dřeni je výsledkem stimulace trombopoetinového (TPO) receptoru; to vede ke zvýšenému počtu megakaryocytů v kostní dřeni, které mohou následně uvolňovat cytokiny. Na zmnožený retikulin mohou poukazovat morfologické změny v buňkách periferní krve a lze jej zjistit biopsií kostní dřeně. Proto se před léčbou a během léčby avatrombopagem doporučuje vyšetření buněčných morfologických abnormalit pomocí nátěru periferní krve a kompletního krevního obrazu.
Pokud je u pacientů pozorována ztráta účinnosti a abnormální nátěr periferní krve, má být podávání avatrombopagu přerušeno, provedeno fyzikální vyšetření a zvážena biopsie kostní dřeně s vhodným barvením na retikulin. Je-li to možné, má být provedeno srovnání s předchozí biopsií kostní dřeně. Pokud je účinnost zachována a u pacientů je pozorován abnormální nátěr periferní krve, má lékař postupovat na základě relevantního klinického úsudku, včetně zvážení biopsie kostní dřeně, a má znovu posoudit poměr přínosu a rizika avatrombopagu a alternativních možností léčby ITP.
Progrese stávajícího myelodysplastického syndromu (MDS) Účinnost a bezpečnost přípravku Doptelet nebyla stanovena při léčbě trombocytopenie způsobené MDS. Doptelet se nemá používat k léčbě trombocytopenie způsobené MDS mimo rámec klinických hodnocení. Existuje teoretická obava, že agonisté trombopoetinového receptoru (TPO-R) mohou stimulovat progresi stávajících hematologických malignit, jako je MDS. Agonisté TPO-R jsou růstové faktory, které vedou k expanzi trombopoetických progenitorových buněk, diferenciaci a produkci trombocytů. TPO-R je převážně exprimován na povrchu buněk myeloidní linie. Diagnóza ITP u dospělých a starších pacientů má být potvrzena vyloučením jiných klinických stavů vyskytujících se s trombocytopenií; zejména je třeba vyloučit diagnózu MDS. V průběhu onemocnění a léčby je třeba zvážit provedení aspirace kostní dřeně a biopsie, zejména u pacientů starších 60 let,
u pacientů se systémovými příznaky nebo abnormálními příznaky, jako je zvýšená hladina blastů
v periferní krvi.
Těžká porucha funkce jater
K dispozici je omezené množství informací o použití avatrombopagu u pacientů s těžkou (třída C podle Child-Pugha, skóre MELD > 24) poruchou funkce jater. Těmto pacientům by měl být avatrombopag podáván jen tehdy, pokud očekávaný přínos převáží očekávaná rizika (viz body 4.2 a 5.2).
Pacienti s onemocněním jater třídy C podle Child-Pugha, kteří užívají avatrombopag před invazivním zákrokem, by měli být vyšetřeni v den zákroku, zda u nich nedošlo k neočekávaně vysokému nárůstu počtu trombocytů.
Použití u pacientů s chronickým onemocněním jater podstupujících invazivní zákrok
Cílem léčby přípravkem Doptelet je zvýšení počtu trombocytů. I když je pravděpodobné, že profil rizik a přínosů u zákroků, které nebyly do klinických hodnocení přímo zahrnuty, je srovnatelný, u větších operací, jako je laparotomie, torakotomie, operace otevřeného srdce, kraniotomie nebo excize orgánů, nebyla účinnost a bezpečnost avatrombopagu stanovena.
Opakovaná léčba pacientů s chronickým onemocněním jater podstupujících invazivní zákrok K dispozici je omezené množství informací o použití avatrombopagu u pacientů, kteří byli avatrombopagem již léčeni. Současné podávání s interferonovými přípravky O interferonových přípravcích je známo, že snižují počet trombocytů, a tuto skutečnost je třeba vzít v úvahu při současném podávání avatrombopagu s interferonovými přípravky. Laktóza Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.
Současné užívání avatrombopagu s inhibitory P-gp vedlo ke změnám v expozici, které nebyly klinicky významné. Není doporučena žádná úprava dávkování (viz bod 5.2).
Inhibitory CYP3A4/5 a CYP2C9 Současné užívání avatrombopagu se středně silnými nebo silnými duálními inhibitory CYP3A4/5 a CYP2C9 (např. flukonazol) zvyšuje expozici avatrombopagu. Očekává se, že současné použití avatrombopagu se středně silnými nebo silnými inhibitory CYP2C9 zvýší expozici avatrombopagu. Chronické onemocnění jater
Nepředpokládá se, že zvýšená expozice avatrombopagu v důsledku 5denní léčby má klinicky významný účinek na počet trombocytů a není doporučena žádná úprava dávkování. Tito pacienti by však měli být v den zákroku vyšetřeni, zda u nich nedošlo k neočekávaně vysokému nárůstu počtu trombocytů (viz body 4.2 a 5.2).
Chronická imunitní trombocytopenie
Při současném použití se středně silným nebo silným duálním inhibitorem CYP2C9 a CYP3A4/5 je třeba zahajovací dávku avatrombopagu snížit (viz tabulka 4 a bod 4.2). Snížení úvodní dávky má být také zváženo u pacientů, kteří dostávají středně silný nebo silný inhibitor CYP2C9.
Současné užívání středně silných nebo silných duálních induktorů CYP3A4/5 a CYP2C9 (např. rifampicin, enzalutamid) snižuje expozici avatrombopagu a může vést ke snížení účinku na počet trombocytů. Očekává se, že současné použití avatrombopagu se středně silnými nebo silnými induktory CYP2C9 sníží expozici avatrombopagu.
Chronické onemocnění jater
Neočekává se, že snížení expozice avatrombopagu bude mít v důsledku léčby trvající 5 dní klinicky významný účinek na počet krevních destiček. Úprava dávky se nedoporučuje (viz bod 5.2).
Při současném použití se středně silným nebo silným duálním induktorem CYP2C9 a CYP3A4/5 je třeba doporučenou zahajovací dávku přípravku Doptelet zvýšit (viz tabulka 4 a bod 4.2). Zvýšení úvodní dávky má být také zváženo u pacientů, kteří dostávají středně silný nebo silný induktor CYP2C9.
Léčivé přípravky používané v klinických hodnoceních při léčbě ITP v kombinaci s avatrombopagem zahrnovaly kortikosteroidy, danazol, dapson a intravenózně podávaný imunoglobulin (IVIg). Při kombinaci avatrombopagu s jinými léčivými přípravky k léčbě ITP se má sledovat počet trombocytů, aby se jeho hodnota nedostala mimo doporučené rozmezí.
Údaje o podávání avatrombopagu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie reprodukční toxicity na zvířatech jsou nedostatečné (viz bod 5.3). Podávání přípravku Doptelet se v těhotenství a u žen v reprodukčním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje.
Kojení Nejsou k dispozici žádné údaje o přítomnosti avatrombopagu v mateřském mléce, o jeho účincích na kojené dítě ani účincích na tvorbu mléka. Není známo, zda se avatrombopag nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Avatrombopag byl přítomen v mléce kojících potkanů, viz
Vliv avatrombopagu na plodnost u člověka nebyl prokázán a riziko nelze vyloučit. Ve studiích na zvířatech neměl avatrombopag žádný účinek na samčí ani samičí plodnost nebo na ranou embryogenezi u potkanů (viz bod 5.3).
Bezpečnost avatrombopagu byla hodnocena ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích, ADAPT-1 a ADAPT-2, ve kterých byl 430 pacientům s chronickým onemocněním jater a trombocytopenií podáván buď avatrombopag (n = 274) nebo placebo (n = 156) a bylo provedeno jedno hodnocení bezpečnosti po podání dávky.
Bezpečnost avatrombopagu byla u dospělých pacientů hodnocena ve třech kontrolovaných hodnoceních a jednom nekontrolovaném hodnocení, do kterých bylo zařazeno 161 pacientů s chronickou imunitní trombocytopenií. Souhrnné údaje o bezpečnosti z těchto čtyř hodnocení zahrnují 128 pacientů, kteří byli vystaveni avatrombopagu s průměrnou dobou expozice 29 týdnů.
Bezpečnost avatrombopagu u pediatrických pacientů ve věku ≥ 1 až < 18 let s perzistentní nebo chronickou trombocytopenií byla hodnocena v randomizovaném, placebem kontrolovaném klinickém hodnocení s 12týdenní dvojitě zaslepenou základní fází (Core Phase), po níž následovala volitelná otevřená prodloužená fáze (Extension Phase), v níž byl avatrombopag podáván pacientům po dobu až
Nežádoucí účinky jsou klasifikovány podle preferovaných termínů, tříd orgánových systémů a podle frekvence. Frekvence je definována takto: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
| Třída orgánových systémů (Terminologie MedDRA*) | Časté | Méně časté | Není známo |
|---|---|---|---|
| Poruchy krve a lymfatického systému | Anémie | ||
| Poruchy imunitního systému | Hypersenzitivita | ||
| Cévní poruchy | Trombóza portální žíly | ||
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | Bolest kosti, myalgie | ||
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | únava | Pyrexie |
| Třída orgánových systémů Terminologie MedDRA*<br><br> | Frekvence | Nežádoucí účinek |
|---|---|---|
| Infekce a infestace | Méně časté | Furunkl, septická tromboflebitida, infekce horních cest dýchacích |
| Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) | Méně časté | Myelofibróza |
| Poruchy imunitního systému | Není známo | Hypersenzitivita |
| Poruchy krve a lymfatického systému<br><br> | Časté | Trombocytopenie, anémie, splenomegalie |
| Poruchy krve a lymfatického systému<br><br> | Méně časté | Leukocytóza |
| Poruchy metabolismu a výživy<br><br> | Časté | Hyperlipidemie, snížená chuť k jídlu |
| Poruchy metabolismu a výživy<br><br> | Méně časté | Dehydratace, hypertriglyceridemie, zvýšená chuť k jídlu, deficit železa |
| Psychiatrické poruchy | Méně časté | Výkyvy nálady |
| Třída orgánových systémů Terminologie MedDRA*<br><br> | Frekvence | Nežádoucí účinek |
|---|---|---|
| Poruchy nervového systému<br><br> | Velmi časté | Bolest hlavy |
| Poruchy nervového systému<br><br> | Časté | Závrať, diskomfort v hlavě, migréna, parestezie |
| Poruchy nervového systému<br><br> | Méně časté | Cévní mozková příhoda, kognitivní porucha, dysgeuzie, hypestezie, senzorická porucha, tranzitorní ischemická ataka |
| Poruchy oka | Méně časté | Abnormální pocity v oku, podráždění oka, oční pruritus, otok oka, zvýšená tvorba slz, oční diskomfort, fotofobie, okluze retinální arterie, rozmazané vidění, porucha zraku |
| Poruchy ucha a labyrintu | Méně časté | Bolest ucha, hyperakuze |
| Srdeční poruchy | Méně časté | Infarkt myokardu |
| Cévní poruchy | Časté | Hypertenze |
| Cévní poruchy | Méně časté | Hluboká žilní trombóza, trombóza jugulární žíly, vazokonstrikce |
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy<br><br> | Časté | Epistaxe, dyspnoe |
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy<br><br> | Méně časté | Hemoptýza, nosní kongesce, plicní embolie |
| Gastrointestinální poruchy | Časté | Nauzea, průjem, zvracení, bolest horní části břicha, flatulence |
| Gastrointestinální poruchy | Méně časté | Abdominální diskomfort, abdominální distenze, bolest dolní části břicha, anorektální varixy, zácpa, eruktace, gastroezofageální refluxní choroba, glosodynie, hemoroidy, orální parestezie, zduřelý jazyk, porucha jazyka |
| Poruchy jater a žlučových cest | Méně časté | Trombóza portální žíly |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně<br><br> | Časté | Vyrážka, akné, petechie, pruritus |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně<br><br> | Méně časté | Alopecie, suchá kůže, ekchymóza, hyperhidróza, porucha pigmentace, pruritická vyrážka, krvácení kůže, podráždění kůže |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | Časté | Artralgie, bolest zad, bolest končetin, myalgie, muskuloskeletální bolest |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | Méně časté | Artropatie, diskomfort končetiny, svalové spasmy, svalová slabost, muskuloskeletální bolest hrudníku |
| Poruchy ledvin a močových cest | Méně časté | Hematurie |
| Poruchy reprodukčního systému a prsu | Méně časté | Menoragie, bolest bradavky |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace<br><br> | Velmi časté | Únava |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace<br><br> | Časté | Astenie |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace<br><br> | Méně časté | Hrudní diskomfort, hlad, bolest, periferní otok |
| Vyšetření | Časté | Glykemie zvýšená, počet trombocytů zvýšený**, glykemie snížená, krevní triglyceridy zvýšené, laktátdehydrogenáza v krvi zvýšená, počet trombocytů snížený, alaninaminotransferáza zvýšená, gastrin v krvi zvýšený |
| Vyšetření | Méně časté | Aspartátaminotransferáza zvýšená, krevní tlak zvýšený, nepravidelná srdeční frekvence, jaterní enzymy zvýšené |
Popis vybraných nežádoucích účinků Tromboembolické příhody
Ve čtyřech sdružených klinických hodnoceních u dospělých pacientů s chronickou imunitní trombocytopenií byly tromboembolické příhody pozorovány u 7 % (9/128) pacientů. Jedinou tromboembolickou příhodou, která se vyskytla u více než 1 pacienta, byla cévní mozková příhoda, která se vyskytla u 1,6 % (2/128) pacientů. U pediatrických pacientů s perzistentní nebo chronickou imunitní trombocytopenií, kterým byl podáván avatrombopag, se tromboembolické příhody vyskytly u 1,4 % (1/73) pacientů.
Trombocytopenie po přerušení léčby u pacientů s chronickou imunitní trombocytopenií
Ve 4 sdružených klinických hodnoceních u pacientů s chronickou imunitní trombocytopenií bylo po přerušení léčby pozorováno přechodné snížení počtu trombocytů na hladinu nižší než výchozí hodnota
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Neexistuje žádné konkrétní antidotum pro předávkování avatrombopagem. Pokud by došlo k předávkování nebo podezření na ně, je třeba podávání přípravku Doptelet ukončit a pečlivě sledovat počet trombocytů, protože avatrombopag zvyšuje počet trombocytů v závislosti na dávce.
Avatrombopag je perorálně účinný malomolekulární agonista trombopoetinového receptoru (TPO), který stimuluje proliferaci a diferenciaci megakaryocytů ze zárodečných buněk kostní dřeně, což vede ke zvýšené produkci trombocytů. Avatrombopag si s TPO nekonkuruje ve vazbě na receptor TPO a s TPO má aditivní vliv na tvorbu trombocytů.
Klinická účinnost a bezpečnost Studie u chronického onemocnění jater
Účinnost a bezpečnost avatrombopagu při léčbě dospělých pacientů s chronickým onemocněním jater a počtem trombocytů ˂ 50 × 109/l, kteří měli podstoupit chirurgický zákrok, byla hodnocena ve 2 identicky navržených multicentrických, randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích fáze 3 (ADAPT-1 a ADAPT-2). V každé studii byli pacienti zařazeni v závislosti na výchozím počtu trombocytů buď do kohorty s nízkým výchozím počtem trombocytů (˂ 40 × 109/l), nebo do kohorty s vysokým výchozím počtem trombocytů (≥ 40 až ˂ 50 × 109/l). Pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 buď do skupiny s avatrombopagem nebo do skupiny s placebem.
Pacienti v kohortě s nízkým výchozím počtem trombocytů dostávali 60 mg avatrombopagu nebo odpovídající dávku placeba jednou denně po dobu 5 dní a pacienti v kohortě s vysokým výchozím počtem trombocytů dostávali 40 mg nebo odpovídající dávku placeba jednou denně po dobu 5 dní. U vhodných pacientů byl naplánován chirurgický zákrok (zákroky s nízkým rizikem krvácení, jako je endoskopie a kolonoskopie (60,8 %), se středním rizikem krvácení, jako je biopsie jater a chemoembolizace z důvodu HCC (17,2 %), nebo s vysokým rizikem krvácení, jako jsou stomatologické zákroky a radiofrekvenční ablace (22,1 %) 5 až 8 dní po poslední dávce léčby. Populace pacientů byly v kohortách s nízkým i vysokým výchozím počtem trombocytů podobné a sestávaly z 66 % mužů a 35 % žen, medián věku činil 58 let a zastoupeno bylo 61 % bělochů, 34 % Asiatů a 3 % černochů. Celkem 24,8 % pacientů bylo ≥ 65 let, 4,6 % ≥ 75 let, a pouze 1 pacient (0,2 %) ≥ 85 let. Skóre MELD pacientů se pohybovalo v rozmezí od < 10 (37,5 %), 10 až 14 (46,3 %) a od > 14 do < 24 (16,2 %) a zastoupeni byli pacienti s CTP třídy A (56,4 %), třídy B (38,1 %) a třídy C (5,6 %).
Ve studii ADAPT-1 bylo randomizováno celkem 231 pacientů, a to 149 pacientů do léčebné skupiny s avatrombopagem a 82 pacientů do léčebné skupiny s placebem. V kohortě s nízkým výchozím počtem
trombocytů činil průměrný výchozí počet trombocytů ve skupině léčené avatrombopagem 31,1 × 109/l a ve skupině léčené placebem 30,7 × 109/l. V kohortě s vysokým výchozím počtem trombocytů činil průměrný výchozí počet trombocytů ve skupině léčené avatrombopagem 44,3 × 109/l a ve skupině léčené placebem 44,9 × 109/l.
Ve studii ADAPT-2 bylo randomizováno celkem 204 pacientů, a to 128 pacientů do léčebné skupiny s avatrombopagem a 76 pacientů do léčebné skupiny s placebem. V kohortě s nízkým výchozím počtem
Respondenti byli definováni jako pacienti, u kterých po randomizaci a až 7 dní po plánovaném zákroku nebylo nutné provádět transfuzi trombocytů ani žádný záchranný zákrok z důvodu krvácení. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 5.
– ADAPT-1 a ADAPT-2
| Kohorta s nízkým výchozím počtem trombocytů (< 40 × 109/l) | Kohorta s nízkým výchozím počtem trombocytů (< 40 × 109/l) | Kohorta s nízkým výchozím počtem trombocytů (< 40 × 109/l) | Kohorta s nízkým výchozím počtem trombocytů (< 40 × 109/l) | Kohorta s nízkým výchozím počtem trombocytů (< 40 × 109/l) | Kohorta s nízkým výchozím počtem trombocytů (< 40 × 109/l) | Kohorta s nízkým výchozím počtem trombocytů (< 40 × 109/l) |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Kategorie<br><br> | ADAPT-1 | ADAPT-1 | ADAPT-1 | ADAPT-2 | ADAPT-2 | ADAPT-2 |
| Kategorie<br><br> | Placebo<br><br>(n = 48) | Avatrombopag 60 mg (n = 90) | Avatrombopag 60 mg (n = 90) | Placebo<br><br>(n = 43) | Avatrombopag 60 mg (n = 70) | Avatrombopag 60 mg (n = 70) |
| Podíl subjektů, u kterých nebyla nutná transfuze trombocytů ani záchranný zákrok z důvodu krvácení.<br><br> | Podíl subjektů, u kterých nebyla nutná transfuze trombocytů ani záchranný zákrok z důvodu krvácení.<br><br> | Podíl subjektů, u kterých nebyla nutná transfuze trombocytů ani záchranný zákrok z důvodu krvácení.<br><br> | Podíl subjektů, u kterých nebyla nutná transfuze trombocytů ani záchranný zákrok z důvodu krvácení.<br><br> | Podíl subjektů, u kterých nebyla nutná transfuze trombocytů ani záchranný zákrok z důvodu krvácení.<br><br> | Podíl subjektů, u kterých nebyla nutná transfuze trombocytů ani záchranný zákrok z důvodu krvácení.<br><br> | Podíl subjektů, u kterých nebyla nutná transfuze trombocytů ani záchranný zákrok z důvodu krvácení.<br><br> |
| Respondenti 95 % CIa | 23 % (11, 35) | 66 % (56, 75) | 66 % (56, 75) | 35 % (21, 49) | 69 % (58, 79) | 69 % (58, 79) |
| Hodnota pb | ˂ 0,0001 | ˂ 0,0001 | ˂ 0,0001 | 0,0006 | 0,0006 | 0,0006 |
| Podíl subjektů, u nichž počet trombocytů v den zákroku dosáhl hodnoty ≥ 50 × 109/l | Podíl subjektů, u nichž počet trombocytů v den zákroku dosáhl hodnoty ≥ 50 × 109/l | Podíl subjektů, u nichž počet trombocytů v den zákroku dosáhl hodnoty ≥ 50 × 109/l | Podíl subjektů, u nichž počet trombocytů v den zákroku dosáhl hodnoty ≥ 50 × 109/l | Podíl subjektů, u nichž počet trombocytů v den zákroku dosáhl hodnoty ≥ 50 × 109/l | Podíl subjektů, u nichž počet trombocytů v den zákroku dosáhl hodnoty ≥ 50 × 109/l | Podíl subjektů, u nichž počet trombocytů v den zákroku dosáhl hodnoty ≥ 50 × 109/l |
| Respondenti 95 % CIa | 4 % (0, 10) | 4 % (0, 10) | 69 % (59, 79) | 7 % (0, 15) | 7 % (0, 15) | 67 % (56, 78) |
| Hodnota pb | ˂ 0,0001 | ˂ 0,0001 | ˂ 0,0001 | ˂ 0,0001 | ˂ 0,0001 | ˂ 0,0001 |
| Změna počtu trombocytů od vstupního vyšetření do dne zákroku | Změna počtu trombocytů od vstupního vyšetření do dne zákroku | Změna počtu trombocytů od vstupního vyšetření do dne zákroku | Změna počtu trombocytů od vstupního vyšetření do dne zákroku | Změna počtu trombocytů od vstupního vyšetření do dne zákroku | Změna počtu trombocytů od vstupního vyšetření do dne zákroku | Změna počtu trombocytů od vstupního vyšetření do dne zákroku |
| Průměrná hodnota (SD) × 109/l | 0,8 (6,4) | 0,8 (6,4) | 32,0 (25,5) | 3,0 (10,0) | 3,0 (10,0) | 31,3 (24,1) |
| Medián × 109/l | 0,5 | 0,5 | 28,3 | 0,5 | 0,5 | 28,0 |
| Hodnota pc | ˂ 0,0001 | ˂ 0,0001 | ˂ 0,0001 | ˂ 0,0001 | ˂ 0,0001 | ˂ 0,0001 |
| Vysoký výchozí počet trombocytů (≥ 40 až < 50 × 109/l) | Vysoký výchozí počet trombocytů (≥ 40 až < 50 × 109/l) | Vysoký výchozí počet trombocytů (≥ 40 až < 50 × 109/l) | Vysoký výchozí počet trombocytů (≥ 40 až < 50 × 109/l) | Vysoký výchozí počet trombocytů (≥ 40 až < 50 × 109/l) | Vysoký výchozí počet trombocytů (≥ 40 až < 50 × 109/l) | Vysoký výchozí počet trombocytů (≥ 40 až < 50 × 109/l) |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Kategorie | ADAPT-1 | ADAPT-1 | ADAPT-1 | ADAPT-2 | ADAPT-2 | ADAPT-2 |
| Kategorie | Placebo<br><br>(n = 34) | Avatrombopag 40 mg (n = 59) | Avatrombopag 40 mg (n = 59) | Placebo<br><br>(n = 33) | Avatrombopag 40 mg (n = 58) | Avatrombopag 40 mg (n = 58) |
| Podíl subjektů, u kterých nebyla nutná transfuze trombocytů ani záchranný zákrok z důvodu krvácení.<br><br> | Podíl subjektů, u kterých nebyla nutná transfuze trombocytů ani záchranný zákrok z důvodu krvácení.<br><br> | Podíl subjektů, u kterých nebyla nutná transfuze trombocytů ani záchranný zákrok z důvodu krvácení.<br><br> | Podíl subjektů, u kterých nebyla nutná transfuze trombocytů ani záchranný zákrok z důvodu krvácení.<br><br> | Podíl subjektů, u kterých nebyla nutná transfuze trombocytů ani záchranný zákrok z důvodu krvácení.<br><br> | Podíl subjektů, u kterých nebyla nutná transfuze trombocytů ani záchranný zákrok z důvodu krvácení.<br><br> | Podíl subjektů, u kterých nebyla nutná transfuze trombocytů ani záchranný zákrok z důvodu krvácení.<br><br> |
| Respondenti 95 % CIa | 38 % (22, 55) | 88 % (80, 96) | 88 % (80, 96) | 33 % (17, 49) | 88 % (80, 96) | 88 % (80, 96) |
| Hodnota pb | ˂ 0,0001 | ˂ 0,0001 | ˂ 0,0001 | ˂ 0,0001 | ˂ 0,0001 | ˂ 0,0001 |
| Podíl subjektů, u nichž počet trombocytů v den zákroku dosáhl hodnoty ≥ 50 × 109/l | Podíl subjektů, u nichž počet trombocytů v den zákroku dosáhl hodnoty ≥ 50 × 109/l | Podíl subjektů, u nichž počet trombocytů v den zákroku dosáhl hodnoty ≥ 50 × 109/l | Podíl subjektů, u nichž počet trombocytů v den zákroku dosáhl hodnoty ≥ 50 × 109/l | Podíl subjektů, u nichž počet trombocytů v den zákroku dosáhl hodnoty ≥ 50 × 109/l | Podíl subjektů, u nichž počet trombocytů v den zákroku dosáhl hodnoty ≥ 50 × 109/l | Podíl subjektů, u nichž počet trombocytů v den zákroku dosáhl hodnoty ≥ 50 × 109/l |
| Respondenti 95 % CIa | 21 % (7, 34) | 21 % (7, 34) | 88 % (80, 96) | 39 % (23, 56) | 39 % (23, 56) | 93 % (87, 100) |
| Hodnota pb | ˂ 0,0001 | ˂ 0,0001 | ˂ 0,0001 | ˂ 0,0001 | ˂ 0,0001 | ˂ 0,0001 |
| Změna počtu trombocytů od vstupního vyšetření do dne zákroku | Změna počtu trombocytů od vstupního vyšetření do dne zákroku | Změna počtu trombocytů od vstupního vyšetření do dne zákroku | Změna počtu trombocytů od vstupního vyšetření do dne zákroku | Změna počtu trombocytů od vstupního vyšetření do dne zákroku | Změna počtu trombocytů od vstupního vyšetření do dne zákroku | Změna počtu trombocytů od vstupního vyšetření do dne zákroku |
| Průměrná hodnota (SD) × 109/l | 1,0 (9,3) | 1,0 (9,3) | 37,1 (27,4) | 5,9 (14,9) | 5,9 (14,9) | 44,9 (33,0) |
| Medián × 109/l | 0,0 | 0,0 | 33,0 | 3,3 | 3,3 | 41,3 |
| Hodnota pc | ˂ 0,0001 | ˂ 0,0001 | ˂ 0,0001 | ˂ 0,0001 | ˂ 0,0001 | ˂ 0,0001 |
| a Oboustranný 95 % interval spolehlivosti na základě normální aproximace.<br>b Cochran-Mantel-Haenszel test.<br>c Wilcoxonův dvouvýběrový test.<br> | a Oboustranný 95 % interval spolehlivosti na základě normální aproximace.<br>b Cochran-Mantel-Haenszel test.<br>c Wilcoxonův dvouvýběrový test.<br> | a Oboustranný 95 % interval spolehlivosti na základě normální aproximace.<br>b Cochran-Mantel-Haenszel test.<br>c Wilcoxonův dvouvýběrový test.<br> | a Oboustranný 95 % interval spolehlivosti na základě normální aproximace.<br>b Cochran-Mantel-Haenszel test.<br>c Wilcoxonův dvouvýběrový test.<br> | a Oboustranný 95 % interval spolehlivosti na základě normální aproximace.<br>b Cochran-Mantel-Haenszel test.<br>c Wilcoxonův dvouvýběrový test.<br> | a Oboustranný 95 % interval spolehlivosti na základě normální aproximace.<br>b Cochran-Mantel-Haenszel test.<br>c Wilcoxonův dvouvýběrový test.<br> | a Oboustranný 95 % interval spolehlivosti na základě normální aproximace.<br>b Cochran-Mantel-Haenszel test.<br>c Wilcoxonův dvouvýběrový test.<br> |
Obrázek 1: Průměrný počet trombocytů (+/- směrodatná chyba) podle dnů od zahájení podávání dávky, podle kohort s výchozím počtem trombocytů a podle léčebných skupin - souhrn ze studií ADAPT-1 a ADAPT-2
Účinnost avatrombopagu byla v různých podskupinách studované souhrnné populace fáze 3 (ADAPT-1 a ADAPT-2) podobná. Podíl subjektů, u kterých nebyla nutná transfuze trombocytů ani záchranný zákrok z důvodu krvácení, byl v různých podskupinách podobný.
Studie u chronické imunitní trombocytopenie
Účinnost přípravku Doptelet u dospělých pacientů s chronickou imunitní trombocytopenií byla hodnocena v multicentrickém, randomizovaném, dvojitě zaslepeném, placebem kontrolovaném hodnocení fáze 3 (studie 302). Pacienti dříve podstoupili jednu nebo více předchozích terapií chronické imunitní trombocytopenie a při screeningu a ve výchozím stavu měli průměrný počet trombocytů < 30 × 109/l. Pacienti byli centrálně stratifikováni podle stavu splenektomie, výchozího počtu trombocytů (≤ 15 nebo > 15 × 109/l) a souběžného použití léčivých přípravků k léčbě chronické imunitní trombocytopenie, a poté byli randomizováni (2:1) buď k podávání avatrombopagu nebo placeba po dobu 6 měsíců. Pacienti dostávali zahajovací dávku 20 mg jednou denně, přičemž dávky byly následně titrovány na základě odpovědi trombocytů.
Kromě toho mohli pacienti postupně vysadit současně užívané léčivé přípravky k léčbě ITP a podstoupit záchrannou léčbu podle místních standardů péče. Více než polovina všech pacientů
Randomizováno bylo čtyřicet devět pacientů, 32 k podávání avatrombopagu a 17 k podávání placeba, s podobným průměrným (SD) výchozím počtem trombocytů ve 2 léčebných skupinách (14,1 [8,6] × 109/l ve skupině s avatrombopagem a 12,7 [7,8] × 109/l ve skupině s placebem). Medián věku byl 44 let, 63 % byly ženy a 94 % byli běloši, 4 % Asiaté a 2 % černoši. Celkem 8,2 % pacientů bylo ve věku ≥ 65 let a žádný pacient nebyl ve věku ≥ 75 let. Medián doby expozice byl 26 týdnů
6 měsíčního léčebného období při absenci záchranné léčby počet trombocytů ≥ 50 × 109/l. Pacienti léčení avatrombopagem si při absenci záchranné léčby udrželi počet trombocytů v hodnotě ≥ 50 × 109/l po delší dobu než ti, kteří dostávali placebo (medián 12,4 [0, 25] vs. 0 [0, 2] týdnů, p < 0,0001) (viz tabulka 6).
| Primární parametr účinnosti | Avatrombopag (n = 32)<br><br> | Placebo (n = 17)<br><br> |
|---|---|---|
| Kumulativní počet týdnů s odpovědí trombocytů* | Kumulativní počet týdnů s odpovědí trombocytů* | Kumulativní počet týdnů s odpovědí trombocytů* |
| Průměr (SD) | 12,0 (8,75) | 0,1 (0,49) |
| Medián | 12,4 | 0,0 |
| Min., max. | 0, 25 | 0, 2 |
| p-hodnota dle Wilcoxonova testu pro dva nezávislé výběry (rank sum test) | < 0,0001 | < 0,0001 |
*Kumulativní počet týdnů odpovědi trombocytů je definován jako celkový počet týdnů, ve kterých byl během 6 měsíců léčby při absenci záchranné léčby počet trombocytů ≥ 50 × 109/l.
Kromě toho byl podíl pacientů ve skupině s avatrombopagem s počtem trombocytů ≥ 50 × 109/l
Účinnost přípravku Doptelet byla hodnocena u pediatrických pacientů ve věku ≥ 1 až < 18 let s perzistentní nebo chronickou imunitní trombocytopenií v randomizovaném, dvojitě zaslepeném, placebem kontrolovaném klinickém hodnocení. Po 12týdenní randomizované fázi léčby (základní fázi) následovala volitelná prodloužená fáze, v níž byl všem pacientů podáván avatrombopag.
Pacienti museli mít stanovenou diagnózu primární ITP po dobu ≥ 6 měsíců a vykazovat nedostatečnou odpověď alespoň na jeden předchozí způsob léčby. Do studie bylo zařazeno 75 pacientů, kteří byli randomizováni k podávání avatrombopagu : placeba v poměru 3 : 1, a to ve 3 věkových kohortách: věk ≥ 12 až < 18 let (n = 29), věk ≥ 6 až < 12 let (n = 28) a věk ≥ 1 až < 6 let (n = 18).
Primárním cílovým parametrem byla trvalá odpověď trombocytů definována jako podíl pacientů, kteří dosáhli alespoň 6 z 8 týdenních hodnot počtu trombocytů ≥ 50 × 109/l během posledních 8 týdnů z celkového 12týdenního období léčby základní fáze studie, a to bez použití záchranné medikace.
Alternativním primárním cílovým parametrem (analyzovaným jako sekundární cílový parametr) byla odpověď trombocytů definovaná jako podíl subjektů, které v základní fázi dosáhly alespoň 2 po sobě následujících hodnot počtu trombocytů ≥ 50 × 109/l, bez použití záchranné medikace.
Tabulka 7: Trvalá odpověď trombocytů a odpověď trombocytů – klinické hodnocení fáze 3
u pediatrických pacientů s perzistentní nebo chronickou ITP
| Cílový parametr | Avatrombopag (n = 54) | Placebo (n = 21) |
|---|---|---|
| Trvající odpověď trombocytů, n % (primární) | Trvající odpověď trombocytů, n % (primární) | Trvající odpověď trombocytů, n % (primární) |
| Ano | 15 (27,8) | 0 |
| Ne | 39 (72,2) | 21 (100,0) |
| Rozdíl podílů (avatrombopag – placebo) (95 % CI) | 27,8 (15,8; 39,7) | |
| Hodnota p dle Cochranova-MantelovaHaenszelova testu (avatrombopag vs. placebo) | p = 0,0077a | |
| Odpověď trombocytů, n % (alternativní primární) | Odpověď trombocytů, n % (alternativní primární) | Odpověď trombocytů, n % (alternativní primární) |
| Ano | 44 (81,5) | 0 |
| Ne | 10 (18,5) | 21 (100,0) |
| Rozdíl podílů (avatrombopag – placebo) (95 % CI) | 81,5 (71,1; 91,8) | |
| Hodnota p dle Cochranova-MantelovaHaenszelova testu (avatrombopag vs. placebo) | p < 0,0001a |
a Označuje hodnotu p stanovenou Fisherovým exaktním testem, který byl použit místo Cochranova-MantelovaHaenszelova testu kvůli nízkému počtu respondentů ve stratu. Poznámka: Cochranův-Mantelův-Haenszelův test je upraven s ohledem na věkovou kohortu a výchozí hodnotu počtu trombocytů.
Podíl subjektů, u nichž byla nutná záchranná léčba, byl výrazně nižší (p = 0,0008) ve skupině s avatrombopagem (7,4 %) než ve skupině s placebem (42,9 %).
Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Doptelet u všech podskupin pediatrické populace s trombocytopenií jako sekundárním projevem onemocnění jater (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).
Profily plazmové koncentrace v čase po perorálním podání avatrombopagu se vyznačovaly krátkým zpožděním (0,5 – 0,75 hodin) s maximální expozicí 6 – 8 hodin po podání dávky. Ve farmakokinetické studii s více dávkami u zdravých dobrovolníků bylo dosaženo ustáleného stavu 5. den po zahájení podávání dávky. U zdravých subjektů byly provedeny otevřené randomizované zkřížené opakované klinické studie, které hodnotily účinky jídla s vysokým a nízkým obsahem tuku na biologickou dostupnost a farmakokinetickou variabilitu avatrombopagu. Podávání s kterýmkoli z těchto typů jídla nemělo žádné klinicky významné účinky na rychlost (Cmax) nebo míru (AUC) expozice avatrombopagu. Avšak při podávání s jídlem došlo k výraznému snížení (přibližně o 50 %) interindividuální i intraindividuální variability AUC a Cmax avatrombopagu (viz body 4.2 a 4.5).
Interakce s jídlem Současné podávání avatrombopagu jak s jídlem s vysokým obsahem tuku, tak s jídlem s nízkým obsahem tuku nevedlo ke klinicky významným změnám rychlosti nebo míry absorpce avatrombopagu. Avšak podávání avatrombopagu jak s jídlem s vysokým obsahem tuku, tak s jídlem s nízkým obsahem tuku snížilo interindividuální i intraindividuální farmakokinetickou variabilitu avatrombopagu asi o 50 %. Proto se doporučuje podávat avatrombopag s jídlem (viz bod 4.2).
Distribuce Ze studií in vitro vyplývá, že avatrombopag se silně váže na proteiny lidské plazmy (> 96 %). Zdánlivý distribuční objem avatrombopagu u pacientů s trombocytopenií a chronickým onemocněním jater na základě populační farmakokinetické analýzy je přibližně 180 l a zdánlivý distribuční objem
Oxidační metabolismus avatrombopagu je zprostředkován hlavně CYP2C9 a CYP3A4. Avatrombopag je substrátem transportu zprostředkovaného P-glykoproteinem (P-gp), avšak při současném podávání se silným inhibitorem P-gp se žádné klinicky významné rozdíly ve zvýšených počtech trombocytů nepředpokládají. Na základě studií in vitro se neočekává, že by některé jiné transportní proteiny (OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1 a OAT3) hrály významnou roli v dispozici avatrombopagu.
| Současně podávaný léčivý přípravek*<br><br> | Geometrický průměr [90 % CI] FK avatrombopagu s/bez současně podávaného léku (žádný účinek = 1,00) | Geometrický průměr [90 % CI] FK avatrombopagu s/bez současně podávaného léku (žádný účinek = 1,00) |
|---|---|---|
| Současně podávaný léčivý přípravek*<br><br> | AUC0-inf | Cmax |
| Silný inhibitor CYP3A | Silný inhibitor CYP3A | Silný inhibitor CYP3A |
| itrakonazol | 1,37 (1,10, 1,72) | 1,07 (0,86, 1,35) |
| Středně silný inhibitor CYP3A a CYP2C9 | Středně silný inhibitor CYP3A a CYP2C9 | Středně silný inhibitor CYP3A a CYP2C9 |
| Flukonazol | 2,16 (1,71, 2,72) | 1,17 (0,96, 1,42) |
| Středně silný induktor CYP2C9 a silný induktor CYP3A | Středně silný induktor CYP2C9 a silný induktor CYP3A | Středně silný induktor CYP2C9 a silný induktor CYP3A |
| Rifampicin | 0,57 (0,47, 0,62) | 1,04 (0,88, 1,23) |
| Inhibitor P-gp | Inhibitor P-gp | Inhibitor P-gp |
| Cyklosporin | 0,83 (0,65, 1,04) | 0,66 (0,54, 0,82) |
| Inhibitor P-gp a středně silný inhibitor CYP3A | Inhibitor P-gp a středně silný inhibitor CYP3A | Inhibitor P-gp a středně silný inhibitor CYP3A |
| Verapamil | 1,61 (1,21, 2,15) | 1,26 (0,96, 1,66) |
Účinek avatrombopagu Avatrombopag neinhibuje CYP1A, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 nebo CYP3A, neindukuje CYP1A, CYP2B6, CYP2C a CYP3A a slabě indukuje CYP2C8 a CYP2C9 in vitro.
Avatrombopag inhibuje organický aniontový transportér (OAT) 1 a 3 a protein rezistence karcinomu prsu (BCRP), ale nikoli transportní polypeptid organických aniontů (OATP) 1B1 a 1B3 a organický kationtový transportér (OCT) 2 in vitro.
Účinek transportních proteinů Avatrombopag je substrátem transportu zprostředkovaného P-glykoproteinem (P-gp) (viz tabulka 8). Avatrombopag není substrátem OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1 a OAT3.
Eliminace
Hlavní cestou vylučování avatrombopagu je stolice. Po podání jedné 20 mg dávky avatrombopagu14C zdravým dobrovolníkům mužského pohlaví bylo 88 % dávky zjištěno ve stolici a 6 % v moči. Z 88 % látky ve stolici související s léčivem bylo 77 % identifikováno jako původní léčivo (34 %) a jako 4-hydroxy metabolit (44 %). V plazmě žádné metabolity avatrombopagu zjištěny nebyly.
Průměrný plazmatický eliminační poločas (% CV) avatrombopagu činí přibližně 19 hodin (19 %). Průměrná (% CV) clearance avatrombopagu se odhaduje na 6,9 l/h (29 %).
Linearita
U avatrombopagu byla prokázána farmakokinetika závislá na dávce po podání jednorázové dávky od
10 mg (0,5násobek nejnižší schválené dávky) do 80 mg (1,3násobek nejvyšší doporučené dávky). Zvláštní populace pacientů
Starší pacienti Z populační farmakokinetické analýzy plazmatických koncentrací avatrombopagu z klinických hodnocení u zdravých subjektů a pacientů s trombocytopenií způsobenou chronickým onemocněním jater nebo u zdravých subjektů a pacientů s ITP, která zahrnovala 11 % (84/787) a 4 % (24/577) populace studií ≥ 65 let (v uvedeném pořadí), vyplývá, že expozice avatrombopagu nejsou ovlivněny věkem (viz bod 4.2).
Rasové nebo etnické skupiny Z populační farmakokinetické analýzy plazmatických koncentrací avatrombopagu z klinických hodnocení u zdravých subjektů, pacientů s trombocytopenií způsobenou chronickým onemocněním jater a pacientů s ITP vyplývá, že expozice avatrombopagu byly u všech studovaných ras podobné.
Porucha funkce ledvin Ve studiích u lidí bylo prokázáno, že vylučování ledvinami není hlavní cestou eliminace ani nezměněného avatrombopagu, ani jeho metabolitů. Na základě známého metabolického profilu avatrombopagu a skutečnosti, že pouze 6 % dávky se vylučuje močí, se má za to, že pravděpodobnost účinků poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku avatrombopagu je velmi nízká (viz body 4.2 a 4.8). Populační farmakokinetická analýza avatrombopagu u zdravých subjektů a subjektů s trombocytopenií způsobenou chronickým onemocněním jater ukázala podobné expozice u zdravých subjektů a subjektů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin (CrCl ≥ 30 ml/min, podle Cockcroft-Gaultova vzorce).
Farmakokinetika a farmakodynamika avatrombopagu nebyly zkoumány u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (CrCl < 30 ml/min, podle Cockcroft-Gaultova vzorce), včetně pacientů vyžadujících hemodialýzu.
Porucha funkce jater Populační farmakokinetická analýza hodnotila plazmatické expozice avatrombopagu u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater podle klasifikace Modelu pro konečné stádium onemocnění jater (MELD) a klasifikace Child-Turcotte-Pugh. Mezi pacienty hodnocenými podle klasifikace Child-Turcotte-Pugh (rozmezí = 5 až 12) nebo MELD (rozmezí = 4 až 23) a zdravými subjekty nebyl pozorován žádný klinicky významný rozdíl v expozicích avatrombopagu. Plazmatické expozice avatrombopagu v pivotních studiích fáze 3 byly srovnatelné u pacientů s chronickým onemocněním jater jako sekundárním projevem virové hepatitidy (n = 242), nealkoholické steatohepatitidy (n = 45) a poškození jater alkoholem (n = 49) a také srovnatelné s plazmatickými expozicemi u zdravých subjektů (n = 391). Vzhledem k omezenému množství dostupných údajů je třeba pacientům s onemocněním třídy C podle Child‑Pugha podávat avatrombopag pouze tehdy, pokud očekávaný přínos převáží očekávaná rizika.
Avatrombopag nestimuluje tvorbu trombocytů u myší, potkanů, opic ani psů z důvodu specifičnosti jedinečného receptoru TPO. Proto údaje z těchto studií u zvířat nepředstavují dokonalý model potenciálních nežádoucích účinků souvisejících se zvýšením počtu trombocytů způsobeným avatrombopagem u člověka.
Účinky v neklinických hodnoceních byly pozorovány pouze po expozicích dostatečně převyšujících maximální expozici u člověka, což svědčí o malém významu při klinickém použití. Primární toxicita
Ve dvouletých studiích karcinogenity u myší a potkanů se při vysokých dávkách vyskytovaly v žaludku karcinomy žaludku (karcinoidy) z neuroendokrinních buněk (buňky podobné enterochromafinním buňkám, ECL buňky). Žaludeční karcinoidy byly považovány za důsledek dlouhotrvající hypergastrinémie pozorované ve studiích toxicity. Obecně se má ta to, že žaludeční karcinoidy související s dlouhotrvající hypergastrinémií u hlodavců představují nízké riziko nebo význam pro člověka.
Avatrombopag nebyl mutagenní v (AMESOVĚ) testu bakteriální reverzní mutace in vitro a nebyl klastogenní v testu chromozomových aberací v lidských lymfocytech in vitro ani v analýze mikrojader kostní dřeně potkanů in vivo.
Toxikologie a/nebo farmakologie u zvířat Ve čtyřtýdenních nebo delších studiích toxicity po opakovaných dávkách byly pozorovány žaludečních léze související s léčbou u myší, potkanů a u makaka jávského. U těchto druhů byl avatrombopag spojován s histopatologickými změnami sliznice fundu žláznatého žaludku vyznačujícími se degenerací glandulárního epitelu se snížením počtu zralých parietálních buněk. Tento účinek nebyl spojován se zánětlivou odezvou ani nebyl důkazem eroze nebo tvorby vředů. Závažnost žaludečních lézí byla závislá na dávce a délce podávání avatrombopagu a léze vykazovaly jasnou tendenci k reverzibilitě během období zotavení. Expozice (AUC) při dávkách, které nevykazovaly žádné žaludeční léze, byly u všech druhů 3- až 33krát vyšší než expozice u člověka při maximální dávce doporučené pro člověka (MRHD). Reprodukční a vývojová toxicita Avatrombopag neměl vliv na fertilitu ani časný embryonální vývoj u potkaních samců při expozicích 22krát vyšších nebo u potkaních samic při expozicích 114krát vyšších než hodnota AUC pozorovaná u pacientů při doporučené dávce 60 mg jednou denně. Vylučování do mléka Po perorálním podání radioaktivně značeného avatrombopagu byl avatrombopag přítomen v mléce kojících potkanů. Farmakokinetické parametry avatrombopagu v mléce byly podobné parametrům v plazmě s poměrem expozice radioaktivity související s avatrombopagem (mléko:plazma) 0,94. Studie u juvenilních zvířat
V 10týdenní toxikologické studii u juvenilních potkanů byl avatrombopag podáván v dávkách
v rozmezí od 20 do 300 mg/kg/den. Při dávkách až 300 mg/kg/den nebyla zaznamenána žádná mortalita nebo klinické projevy související s hodnoceným přípravkem. V žaludku docházelo při dávkách 100 a 300 mg/kg/den k degeneraci závislé na dávce, regenerační hyperplazii a atrofii žlázového epitelu; expozice dávce 100 mg/kg/den u samců potkanů byla 14krát vyšší než hodnota
AUC u pacientů při maximální doporučené dávce 60 mg jednou denně. U juvenilních samců potkanů nepůsobil avatrombopag žaludeční změny při expozicích odpovídajících 7násobku hodnoty AUC pozorované u pacientů při maximální doporučené dávce 60 mg jednou denně. V ledvinách samic byla při dávce 300 mg/kg/den pozorována také zvýšená incidence základní fokální mineralizace (expozice samic potkanů byla 50krát vyšší než expozice člověka vycházející z hodnoty AUC při denní dávce 60 mg).
Monohydrát laktózy Mikrokrystalická celulóza (E460(i)) Krospovidon typ B (E1202) Koloidní bezvodý oxid křemičitý (E551) Magnesium-stearát (E470b)
Potahová vrstva tablety Polyvinylalkohol (E1203) Mastek (E553b) Makrogol 3350 (E1521) Oxid titaničitý (E171) Žlutý oxid železitý (E172)
Blistr (hliníkový film laminovaný polyamidem a polyvinylchloridem s protlačovací hliníkovou a polyethylentereftalátovou fólií) obsahující buď 10 nebo 15 potahovaných tablet. Jedna krabička obsahuje jeden blistr s 10 nebo 15 potahovanými tabletami nebo dva blistry s 15 potahovanými tabletami.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
Swedish Orphan Biovitrum AB (publ) SE-112 76 Stockholm Švédsko
Datum první registrace: 20. června 2019 Datum posledního prodloužení registrace: 09. února 2024
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com
PŘÍLOHA II
A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobců odpovědných za propouštění šarží
Swedish Orphan Biovitrum AB (publ) Norra Stationsgatan 93 113 64 Stockholm Švédsko
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).
• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
• Plán řízení rizik (RMP)
Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
Doptelet 20 mg potahované tablety avatrombopag
| 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK |
|---|
Jedna potahovaná tableta obsahuje 20 mg avatrombopagu ve formě avatrombopag-maleátu.
| 3 SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
Obsahuje laktózu, další údaje naleznete v příbalové informaci.
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
Potahovaná tableta
10 potahovaných tablet 15 potahovaných tablet 30 potahovaných tablet
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ<br><br> |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ<br><br> |
|---|
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Swedish Orphan Biovitrum AB (publ) SE-112 76 Stockholm Švédsko
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA |
|---|
EU/1/19/1373/001
EU/1/19/1373/002
EU/1/19/1373/003
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
Doptelet 20 mg
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
PC SN NN
Doptelet 20 mg tablety avatrombopag
| 2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Swedish Orphan Biovitrum AB (publ)
| 3. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 4. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 5. JINÉ |
|---|
Příbalová informace: informace pro pacienta Doptelet 20 mg potahované tablety avatrombopag
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
Přípravek Doptelet obsahuje léčivou látku zvanou avatrombopag. Patří do skupiny léků zvaných agonisté trombopoetinového receptoru.
Doptelet se používá u dospělých pacientů s chronickým onemocněním jater k léčbě nízkého počtu krevních destiček (tzv. trombocytopenie) před provedením lékařského zákroku spojeného s rizikem krvácení.
Doptelet se používá k léčbě dospělých s nízkým počtem krevních destiček způsobeným primární chronickou imunitní trombocytopenií (ITP), když účinek předchozí léčby ITP (jako jsou kortikosteroidy nebo imunoglobuliny) nebyl dostačující. Doptelet působí tak, že pomáhá zvyšovat počet krevních destiček v krvi. Krevní destičky jsou krevní buňky, které napomáhají srážení krve a tak snižují nebo zabraňují krvácení.
Neužívejte přípravek Doptelet
Upozornění a opatření Před užitím přípravku Doptelet se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem:
jestliže u Vás existuje riziko tvorby krevních sraženin v žilách nebo tepnách, nebo jestliže se krevní sraženiny vyskytly u členů Vaší rodiny.
jestliže máte jiné onemocnění krve známé jako myelodysplastický syndrom (MDS); užívání přípravku Doptelet může MDS zhoršit.
Zvýšené riziko tvorby krevních sraženin Vám může hrozit s věkem, nebo jestliže:
jste museli dlouhou dobu ležet na lůžku
máte nádorové onemocnění
užíváte antikoncepci nebo hormonální substituční léčbu
jste nedávno prodělali operaci nebo utrpěli zranění
máte vysokou nadváhu
kouříte
máte pokročilé chronické onemocnění jater.
Pokud se Vás týká některá z výše uvedených možností nebo si nejste jistý(á), poraďte se před užitím přípravku Doptelet se svým lékařem nebo lékárníkem.
Vyšetření krve na počet krevních destiček Jestliže ukončíte užívání přípravku Doptelet, je pravděpodobné, že počet krevních destiček se sníží na hodnotu před léčbou nebo bude ještě nižší a vznikne riziko krvácení. K tomu může dojít během několika dní. Počet krevních destiček bude sledovat lékař a projedná s Vámi vhodná opatření.
Děti a dospívající Přípravek Doptelet nepodávejte osobám mladším 18 let. Bezpečnost a účinnost tohoto přípravku v této věkové skupině není známa.
Další léčivé přípravky a přípravek Doptelet Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat.
Jestliže užíváte jiné léky k léčbě ITP, může být nutné, abyste jich během léčby přípravkem Doptelet užíval(a) nižší dávku nebo jejich užívání ukončil(a).
Těhotenství a kojení Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat. Podávání přípravku Doptelet se
Jestliže kojíte, poraďte se před užitím přípravku Doptelet se svým lékařem nebo lékárníkem. Tento přípravek může přecházet do mateřského mléka. Lékař Vám pomůže s rozhodnutím, zda přínos kojení vyváží případná rizika pro Vaše dítě během kojení.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Neočekává se, že přípravek Doptelet ovlivní Vaši schopnost řídit dopravní prostředky, jezdit na kole nebo obsluhovat nářadí a stroje.
Přípravek Doptelet obsahuje laktózu Přípravek Doptelet obsahuje laktózu (typ cukru). Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento léčivý přípravek užívat.
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.
Jestliže máte chronické onemocnění jater a nízký počet krevních destiček, je třeba, aby Vám byl zákrok naplánován 5 až 8 dní po poslední dávce přípravku Doptelet.
Jestliže máte chronickou ITP, lékař Vám řekne, jakou dávku přípravku Doptelet máte užívat a jak často jej máte užívat.
Jaké množství přípravku užít Jestliže máte chronické onemocnění jater a byl Vám naplánován invazivní zákrok
Doptelet je k dispozici ve 20 mg tabletách. Obvyklá doporučená dávka přípravku je buď 40 mg (2 tablety) nebo 60 mg (3 tablety) denně po dobu 5 po sobě následujících dní.
Vaše dávka bude záviset na počtu Vašich krevních destiček.
Váš lékař nebo lékárník Vám řeknou, kolik tablet a kdy máte užívat. Jestliže máte chronickou ITP
Obvyklá doporučená zahajovací dávka je 20 mg (1 tableta) denně. Pokud užíváte některé další léky, může být nutná jiná zahajovací dávka.
Váš lékař nebo lékárník Vám řeknou, kolik tablet a kdy máte užívat.
Váš lékař bude pravidelně sledovat Váš počet krevních destiček a dávku Vám upraví podle potřeby.
• Tablety polykejte celé a užívejte je s jídlem ve stejnou dobu každý den, kdy užíváte přípravek Doptelet.
Jestliže máte chronické onemocnění jater a nízký počet krevních destiček
Přípravek Doptelet začněte užívat 10 až 13 dní před plánovaným lékařským zákrokem.
Váš lékař nebo lékárník Vám řeknou, kolik tablet a kdy máte užívat. Jestliže máte chronickou ITP
Váš lékař nebo lékárník Vám řeknou, kolik tablet a kdy máte užívat. Jestliže jste užil(a) více přípravku Doptelet, než jste měl(a)
Kontaktujte ihned svého lékaře nebo lékárníka. Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Doptelet
Zapomenutou dávku užijte, jakmile si vzpomenete, a další dávku pak užijte v obvyklou dobu.
Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku.
Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Doptelet Přípravek Doptelet užívejte tak dlouho, jak určí Váš lékař. Nepřestávejte přípravek Doptelet užívat, dokud Vám to nenařídí lékař.
Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.
Informujte svého lékaře nebo lékárníka, pokud zaznamenáte kterékoli z následujících nežádoucích účinků.
V souvislosti s léčbou přípravkem Doptelet byly u dospělých pacientů s chronickým onemocněním jater hlášeny následující nežádoucí účinky: Časté (mohou postihnout až 1 z 10 osob):
pocit únavy Méně časté (mohou postihnout až 1 ze 100 osob):
nízký počet červených krvinek (anémie)
krevní sraženina v portální žíle (krevní céva, která vede krev ze střev do jater), která může způsobit bolest horní části břicha nebo otok
bolest kosti
bolesti svalů
horečka Není známo (frekvenci nelze z dostupných údajů odhadnout)
alergické reakce, včetně otoku obličeje, jazyka a změn kůže, jako je vyrážka a svědění
V souvislosti s léčbou přípravkem Doptelet byly u dospělých pacientů s primární chronickou ITP hlášeny následující nežádoucí účinky: Velmi časté (mohou postihnout více než 1 z 10 osob)
Pocit únavy
Bolest hlavy Časté (mohou postihnout až 1 z 10 osob)
Bolest zad, bolest svalů, bolest kloubů, bolest paží nebo nohou
Nepříjemné pocity nebo bolest kostí, svalů, vazů, šlach a nervů
Pocit na zvracení (nauzea), průjem, zvracení, bolest břicha, větry/plynatost
Závrať, nepříjemné pocity v hlavě, migréna
Snížená chuť k jídlu
Slabost
Krvácení z nosu
Kožní vyrážka, svědění, akné, červené skvrny na kůži
Pocit brnění, píchání nebo necitlivosti často označovaný jako „mravenčení”
Zvětšení sleziny
Dušnost
Zvýšený krevní tlak
Snadná tvorba podlitin nebo krvácení (nízký počet krevních destiček) Časté nežádoucí účinky, které se mohou objevit při vyšetření krve
Zvýšená hladina tuku (cholesterol, triglyceridy)
Zvýšená nebo snížená hladina cukru (glukózy) v krvi
Zvýšená hladina jaterního enzymu (alaninaminotransferázy)
Zvýšená hladina laktátdehydrogenázy
Zvýšená hladina gastrinu
Snížený počet červených krvinek (anémie)
Zvýšený nebo snížený počet krevních destiček Méně časté (mohou postihnout až 1 ze 100 osob)
Zarudnutí, otok a bolest žil způsobené krevní sraženinou
Bolest, otok a citlivost v jedné končetině (obvykle v lýtku) s teplou kůží v postižené oblasti (známky krevní sraženiny v hluboké žíle)
Krevní sraženiny v žilách, které odvádí krev z mozku
Zúžení krevních cév (vazokonstrikce)
Náhlá dušnost, zvláště je-li doprovázena ostrou bolestí na hrudi a/nebo rychlým dýcháním, což by mohly být známky krevní sraženiny v plicích
Ucpání nebo zúžení žíly, která přivádí krev do jater
Mozková mrtvice nebo lehká mozková mrtvice
Srdeční záchvat
Nepravidelný srdeční rytmus
Hemoroidy
Rozšíření žil konečníku
Zánět (otok) a infekce nosu, vedlejších nosních dutin, hrdla, mandlí nebo středního ucha (infekce horních cest dýchacích)
Tvorba jizev v kostní dřeni
Ztráta vody nebo tělních tekutin (dehydratace)
Zvýšená chuť k jídlu, hlad
Změny nálady
Neobvyklé myšlení
Změny chuti, čichu, sluchu a zraku
Oční problémy, včetně podráždění, nepříjemných pocitů, svědění, otoku, slzení, citlivosti na světlo, rozmazaného vidění, poruchy vidění a ztráty zraku
Bolest ucha
Zvýšená citlivost na běžné zvuky
Vykašlávání krve
Ucpání nosu
Bolest břicha, nepříjemné pocity nebo otok
Zácpa
Říhání
Kyselý reflux (zpětný tok žaludeční kyseliny do jícnu
Pocit pálení nebo píchání v ústech
Necitlivost v ústech, otok jazyka, problémy s jazykem
Ztráta citlivosti
Vypadávání vlasů
Nežity
Suchá kůže
Tmavě fialové skvrny na kůži (prosakování krve z krevních cév, podlitiny)
Nadměrné pocení
Změny barvy kůže
Svědivá vyrážka
Podráždění kůže
Neobvyklé projevy v oblasti kloubů
Svalové křeče, svalová slabost
Krev v moči
Silné menstruační krvácení
Bolest bradavky
Bolest na hrudi
Bolest
Otok nohou nebo paží Méně časté nežádoucí účinky, které se mohou objevit při vyšetření krve
Bakterie v krvi
Zvýšený počet bílých krvinek
Snížení hladiny železa v krvi
Zvýšení hladiny jaterního enzymu (aspartátaminotransferázy), neobvyklé výsledky jaterních testů
Není známo (frekvenci nelze z dostupných údajů odhadnout)
• alergické reakce, včetně otoku obličeje, jazyka a změn kůže, jako je vyrážka a svědění Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a na každém blistru za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.
Co přípravek Doptelet obsahuje
Jak přípravek Doptelet vypadá a co obsahuje toto balení Doptelet 20 mg potahované tablety (tablety) jsou světle žluté kulaté tablety zaoblené na horní i dolní straně s označením „AVA“ vyraženým na jedné straně a „20“ na druhé.
Tablety jsou dodávány v krabičce obsahující jeden nebo dva hliníkové blistry. Jeden blistr obsahuje buď 10 nebo 15 tablet.
Držitel rozhodnutí o registraci Swedish Orphan Biovitrum AB (publ) SE-112 76 Stockholm Švédsko
Výrobce Swedish Orphan Biovitrum AB (publ) Norra Stationsgatan 93 113 64 Stockholm Švédsko