Načítání…
Načítání…
Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.
NÁZEV PŘÍPRAVKU Dovprela 200 mg tablety
KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tableta obsahuje 200 mg pretomanidu. Pomocné látky se známým účinkem Jedna tableta obsahuje 294 mg monohydrátu laktózy a 5 mg sodíku. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
LÉKOVÁ FORMA Tablety.
Bílé až šedobílé oválné tablety s vyraženým M na jedné straně a P200 na druhé straně. Rozměry tablet: 18 × 9 mm.
Dovprela je indikován v kombinaci s bedachilinem, linezolidem a moxifloxacinem k léčbě
Dovprela je indikován v kombinaci s bedachilinem a linezolidem k léčbě
Je nutné vzít v úvahu oficiální směrnice ke správnému použití antibakteriálních látek.
Léčbu pretomanidem má zahájit a monitorovat lékař se zkušenostmi v léčbě TBC způsobené bakterií M. tuberculosis rezistentní na léky.
Léčba pretomanidem má být prováděna pod přímým dohledem (DOT) nebo v souladu s místní praxí. Dávkování Doporučené dávkování je 200 mg pretomanidu (jedna tableta) jednou denně po dobu 26 týdnů. Pretomanid má být podáván pouze v kombinaci s bedachilinem (400 mg jednou denně po dobu 2 týdnů a poté 200 mg 3krát týdně [s odstupem mezi dávkami alespoň 48 hodin] perorálně po
celkovou dobu 26 týdnů) a linezolidem (600 mg denně perorálně po dobu až 26 týdnů), s moxifloxacinem (400 mg jednou denně po dobu 26 týdnů) nebo bez něj. Informace o délce léčby viz také níže.
V případě potvrzené plicní TBC rezistentní na rifampicin a fluorochinolon, s rezistencí na isoniazid nebo bez ní, se má pretomanid podávat v kombinaci s bedachilinem a linezolidem, a moxifloxacin se
Další informace o použití bedachilinu, linezolidu a moxifloxacinu je nutno prostudovat v informacích o těchto přípravcích.
Informace o úpravě dávky linezolidu prováděné v klinickém hodnocení ZeNix naleznete dále v bodě 4.4 a podrobnosti o tomto klinickém hodnocení v bodě 5.1.
Ukončení léčebného režimu pretomanid-bedachilin-linezolid +/- moxifloxacin (viz také body 4.4, 4.8 a
5.1)
Pokud je z jakéhokoli důvodu vysazen bedachilin nebo pretomanid, má být ukončena léčba celým kombinovaným režimem.
Pokud je během prvních čtyř po sobě jdoucích týdnů léčby trvale vysazen linezolid, má být ukončena léčba celým kombinovaným režimem.
Pokud je linezolid vysazen po prvních čtyřech po sobě jdoucích týdnech léčby, lze pokračovat v léčbě pouze s bedachilinem, pretomanidem a s moxifloxacinem nebo bez něj.
Vynechané dávky Všechny vynechané dávky pretomanidu, bedachilinu a moxifloxacinu mají být nahrazeny na konci léčby. Dávky linezolidu vynechané z důvodu nežádoucích účinků linezolidu nemají být na konci léčby nahrazeny. Další informace o použití těchto léčivých přípravků je nutno prostudovat v informacích o přípravcích bedachilin, linezolid a moxifloxacin.
Trvání léčby Celkové trvání léčby pretomanidem v kombinaci s bedachilinem, linezolidem a s moxifloxacinem nebo bez něj je 26 týdnů. Pretomanid v kombinaci s bedachilinem a linezolidem lze prodloužit na celkovou dobu 39 týdnů. Toto prodloužení je odůvodněno v případech neúspěšné konverze kultivace mezi 4. až 6. měsícem léčby a může být založeno na klinickém posouzení ošetřujícího lékaře (viz bod
Starší pacienti (ve věku ≥ 65 let) O použití pretomanidu u starších pacientů existují pouze omezené údaje. Bezpečnost a účinnost pretomanidu u starších pacientů proto nebyly stanoveny.
Porucha funkce jater Bezpečnost a účinnost pretomanidu u pacientů s poruchou funkce jater nebyly stanoveny (viz bod 4.4).
Porucha funkce ledvin Bezpečnost a účinnost pretomanidu u pacientů s poruchou funkce ledvin nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje. Použití u pacientů s poruchou funkce ledvin se nedoporučuje.
Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost pretomanidu u dětí a dospívajících nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.
Způsob podání Přípravek je určen k perorálnímu podání. Pretomanid se má užívat s jídlem (viz bod 5.2).
Tablety se mají spolknout s vodou. Pokud je pro pacienta problém spolknout tabletu v celku, může být rozdrcení tablet a jejich smíchání s vodou přijatelnou alternativou podání. Užití přípravku má nastat okamžitě po rozdrcení tablet a jejich smíchání s vodou.
Hypersenzitivita na léčivou látku, na jiné nitroimidazoly nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Bezpečnost a účinnost pretomanidu nebyla stanovena při použití v kombinaci s léčivými přípravky jinými, než jsou bedachilin, linezolid, a s moxifloxacinem nebo bez něj jako součást doporučeného dávkovacího režimu, a proto nemá být pretomanid používán jako součást žádného jiného režimu.
Hepatotoxicita Při použití režimu obsahujícího pretomanid, bedachilin, linezolid a s moxifloxacinem nebo bez něj se může vyskytnout hepatotoxicita. Měla by být monitorována laboratorní vyšetření související s játry. Při léčbě tímto režimem by měly být vyloučeny alkohol a hepatotoxické léčivé přípravky (včetně bylinných doplňků) jiné, než jsou uvedeny v přehledu indikací (viz bod 4.1), zejména u pacientů s poruchou jaterních funkcí. V průběhu léčby by se mělo zaměřit na příznaky a známky (jako je únava, anorexie, nauzea, žloutenka, tmavá moč, bolestivá játra a hepatomegalie). Laboratorní testy (alaninaminotransferáza [ALT], aspartátaminotransferáza [AST], alkalická fosfatáza a bilirubin) by měly být monitorovány při zahájení léčby a minimálně jednou týdně během prvního měsíce léčby, jednou za dva týdny během druhého měsíce léčby a poté po celou dobu léčby jednou měsíčně a v případě potřeby. Pokud se objeví známka nové nebo zhoršené poruchy jater, má se provést test na virovou hepatitidu a ostatní hepatotoxické léčivé přípravky se mají vysadit. Léčba celým režimem se má přerušit, pokud:
Léčbu je možno znovu zahájit za pečlivého sledování, až se jaterní enzymy a klinické příznaky normalizují.
Úprava/přerušení v důsledku nežádoucích účinků linezolidu Úprava nebo ukončení podávání linezolidu mohou být v průběhu léčby nutné z důvodu léčby známé toxicity linezolidu. Níže uvedená doporučení vycházejí z postupů použitých v klinickém hodnocení ZeNix (bod 5.1). Myelosuprese
U pacientů léčených linezolidem jako součástí kombinovaného režimu má být vyšetřován kompletní krevní obraz minimálně při zahájení léčby, za dva týdny po zahájení léčby a poté jednou měsíčně. Hematologické parametry se mezi jednotlivými vyšetření mění; snížení hodnot je nutné vyhodnotit v kontextu celkového zdravotního stavu pacienta. Je-li pravděpodobné, že příčinou snížení hodnot krevního obrazu je linezolid, lze použít pokyny uvedené níže. Dočasné vysazení nebo snížení dávky linezolidu na 300 mg zvažte v níže uvedených situacích.
Anemie - pokud se hodnota hemoglobinu sníží pod 80 g/l nebo více než o 25 % pod hodnotu při zahájení léčby.
Leukopenie - pokud se hodnota absolutního počtu neutrofilů (ANC) sníží pod 0,75 × 109/l nebo významně pod výchozí hodnotu. Než učiníte rozhodnutí, opakujte test k potvrzení výsledku, protože ANC může kolísat během dne i jinak.
Trombocytopenie - pokud se počet trombocytů sníží pod 50 × 109/l nebo významně pod výchozí hodnotu. Než učiníte rozhodnutí, měl by být ideálně test opakován k potvrzení výsledku.
Po zlepšení myelosuprese zvažte opětovné nasazení linezolidu v počáteční dávce anebo v polovině počáteční dávky.
Periferní neuropatie a optická neuropatie Periferní neuropatie související s linezolidem je obvykle reverzibilní nebo se zlepší po přerušení léčby linezolidem, snížení dávky nebo vysazení linezolidu. Po zlepšení periferní neuropatie zvažte opětovné nasazení linezolidu v dávce 300 mg (polovina počáteční dávky). V klinických hodnoceních (bod 5.1) se od přibližně 2. měsíce léčby až do dokončení léčby stále zvyšoval výskyt přerušení léčby linezolidem/snížení dávky/vysazení linezolidu v důsledku periferní neuropatie. U všech pacientů léčených kombinovaným režimem s pretomanidem, bedachilinem, linezolidem a s moxifloxacinem nebo bez něj monitorujte příznaky zhoršení zraku. Pokud se u pacienta vyskytnou příznaky zhoršení zraku, přerušte podávání linezolidu a nechejte pacienta vyšetřit oftalmologem, zda nemá známky optické neuropatie.
Laktátová acidóza Laktátová acidóza je známý nežádoucí účinek linezolidu. Pacienti, u kterých se opakovaně vyskytne nauzea nebo zvracení, by měli být okamžitě vyšetřeni lékařem včetně vyšetření hodnot bikarbonátů a laktátu, a je u nich nutné zvážit přerušení léčby linezolidem. Linezolid může být za pečlivého monitorování znovu nasazen v nižší dávce, až známky a příznaky laktátové acidózy odezní.
Prodloužení intervalu QT
EKG by měl být vyšetřen před zahájením léčby kombinovaným režimem s pretomanidem, bedachilinem, linezolidem a s moxifloxacinem nebo bez něj a poté během léčby alespoň jednou měsíčně. Ve výchozím stavu mají být vyšetřeny koncentrace draslíku, vápníku a hořčíku v séru a v případě abnormálních hodnot mají být korigovány. Je-li zjištěno prodloužení intervalu QT, má být prováděno kontrolní monitorování elektrolytů. Zvýšené riziko prodloužení intervalu QT může být v těchto případech:
Pokud u pacienta vznikne život ohrožující ventrikulární arytmie nebo pokud je interval QTcF delší než 500 ms (což je potvrzeno na opakovaném EKG), musí být léčba celým režimem s pretomanidem, bedachilinem, linezolidem a s moxifloxacinem nebo bez něj ukončena. Dojde-li k synkopě, musí být natočen EKG k detekci prodloužení intervalu QT.
Riziko prodloužení intervalu QT u kombinovaného režimu při expozicích vyšších, než jsou terapeutické hladiny, nebylo stanoveno. Riziko se může zvýšit, pokud je zvýšena systémová expozice pretomanidu (viz body 4.5 a 5.2).
Pomocné látky Dovprela obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.
Přípravek Dovprela obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
Induktory CYP3A4 Pretomanid je částečně metabolizován cytochromem CYP3A4. Proto může být expozice pretomanidu při souběžném podávání s induktory CYP3A4 snížená. Ve studiích interakce mezi několika dávkami pretomanidu a několika dávkami přípravků rifampicin nebo efavirenz byla AUC0-24h pretomanidu snížena o 66 %, resp. o 35 %. Vzhledem k možnosti snížení léčebného účinku pretomanidu v důsledku snížené systémové expozice se má zabránit souběžnému systémovému podávání pretomanidu a středně silných nebo silných induktorů CYP3A4 (jako je např. efavirenz, etravirin, rifamyciny včetně rifampicinu rifapentinu a rifabutinu, karbamazepin, fenytoin, třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum)) (viz bod 4.4).
Ve studiích interakce mezi několika dávkami pretomanidu a několika dávkami lopinaviru posíleného ritonavirem byla AUC0-24h pretomanidu snížena o 17 %.
Vliv pretomanidu na jiné léčivé přípravky Substráty CYP2C8, CYP2C9 a CYP2C19 Studie in vitro ukazují, že pretomanid je induktorem CYP2C8, zatímco studie týkající se potenciálu pretomanidu indukovat CYP2C9 a CYP2C19 jsou neprůkazné. Indukci in vivo nelze vyloučit, protože nebyly provedeny žádné klinické studie. Pokud je pretomanid podáván současně se substráty CYP2C8, CYP2C9 a CYP2C19, např. paklitaxelem, warfarinem, mefenytoinem, mají předepisující lékaři a jejich pacienti sledovat potenciální snížení účinnosti těchto substrátů. Substráty OAT3, OATP1B3, P-gp a BCRP Pretomanid je in vitro inhibitor transportéru OAT3, což by mohlo vést ke klinicky patrným zvýšeným koncentracím léčivých přípravků, které jsou substráty OAT3, a může zvyšovat riziko nežádoucích účinků těchto léčivých přípravků. Pokud je pretomanid podáván souběžně s léčivými přípravky, které jsou substráty OAT3 (jako je např. metotrexát, benzylpenicilin, indomethacin, ciprofloxacin), má se zvážit monitorování nežádoucích účinků souvisejících s léky, které jsou substráty OAT3, a v případě potřeby snížení dávky těchto léčivých přípravků (viz bod 4.4).
Studie in vitro indikují, že pretomanid je inhibitorem BCRP, OATP1B3 a P-gp. Nebyly provedeny žádné klinické studie zkoumající tyto interakce. Nelze tedy vyloučit, že současné podávání pretomanidu se senzitivními substráty OATP1B3 (např. valsartan, statiny), substráty BCRP (např. rosuvastatin, prazosin, glyburid, sulfasalazin) a substráty P-gp (např. digoxin, dabigatran etexilát, verapamil) může zvýšit jejich expozici. Pokud je pretomanid podáván současně se substráty OATP1B3, BCRP nebo P-gp, má se sledovat výskyt nežádoucích účinků současně podávaného léčivého přípravku.
Údaje o podávání pretomanidu těhotným ženám jsou velmi omezené. Studie na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky týkající se embryonálního či fetálního vývoje (viz bod 5.3).
Pretomanid se má během těhotenství používat pouze tehdy, pokud je přínos pro pacientku považován za vyšší, než je potenciální riziko pro plod.
Kojení Není známo, zda se pretomanid/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvířat prokázaly vylučování pretomanidu do mléka (viz bod 5.3). Riziko pro kojené děti nelze vyloučit. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání pretomanidu. Fertilita Nejsou dostupné žádné údaje o účinku pretomanidu na fertilitu u lidí. Perorální podávání pretomanidu způsobilo významé snížení fertility u krysích samců (viz bod 5.3).
Pretomanid může mít malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. U některých pacientů užívajících pretomanid byly hlášeny závratě a u některých pacientů došlo ke zhoršení zraku. To je nutné vzít v úvahu při posouzení schopnosti pacienta řídit nebo obsluhovat stroje (viz bod 4.8).
Nejčastějšími nežádoucími účinky (ADR) byly během léčby pretomanidem v kombinaci s bedachilinem a linezolidem nauzea, zvracení a zvýšení aminotransferáz. U pacientů se vyskytly periferní neuropatie a anemie, což jsou známé nežádoucí účinky linezolidu. Nauzea, zvracení a zvýšení aminotransferáz jsou možné nežádoucí účinky všech tří léčivých přípravků v tomto režimu. Nejčastější ADR během léčby pretomanidem v kombinaci s bedachilinem, linezolidem a moxifloxacinem byly zvýšené aminotransferázy a prodloužení intervalu QTc.
Další informace o nežádoucích účincích způsobených těmito léčivými přípravky jsou uvedeny v Souhrnu údajů o přípravku pro přípravky obsahující bedachilin, linezolid a moxifloxacin.
Nežádoucí účinky pretomanidu uvedené v tabulce Níže uvedená tabulka uvádí ADR podle tříd orgánových systémů a frekvence, které jsou považovány za alespoň možná související s léčebnými režimy BPaL a BPaLM (bedachilin, pretomanid, linezolid a moxifloxacin) a byly pozorovány během následujících klinických studií:
Níže uvedený seznam ADR částečně odráží bezpečnostní profil studijních režimů, protože je obtížné odlišit kauzalitu jednoho léku od druhého. Do celkové populace bylo zařazeno 472 pacientů léčených režimem BPaL s moxifloxacinem nebo bez něj. ADR, o kterých se soudí, že souvisí s linezolidem, jsou označeny symbolem ∆. ADR přisuzované moxifloxacinu jsou označeny symbolem §.
| Třída orgánových systémů | Velmi časté ≥ 1/10 | Časté ≥ 1/100 až < 1/10 | Méně časté ≥ 1/1 000 až < 1/100 |
|---|---|---|---|
| Infekce a infestace | Vulvovaginální kandidóza§, kandidóza ústní dutiny* | ||
| Poruchy krve a lymfatického systému | Leukopenie ∆, anemie* ∆, lymfopenie ∆ | Neutropenie* ∆, eozinofilie, trombocytopenie* ∆ | Pancytopenie ∆ |
| Poruchy metabolismu a výživy | Hyponatremie Δ, hypernatremie Δ, hypokalcemie, hypoalbuminemie Δ, hyperkalemie § Δ, hypokalemie Δ, snížená chuť k jídlu, hyperglykemie § Δ, hypoglykémie, laktátová acidóza* ∆, hypomagnesémie | Dehydratace, hypovolémie | |
| Psychiatrické poruchy | Deprese, insomnie | Úzkost | |
| Poruchy nervového systému | Bolest hlavy, periferní neuropatie* ∆ | Dysgeuzie, závrať, třes § | |
| Poruchy oka | Poruchy zraku* | Poruchy čočky, svědění očí, otok očí, papiloedém, presbyopie, podráždění očí, bolest očí*, neuropatie zrakového nervu*∆, katarakta | |
| Poruchy ucha a labyrintu | Hluchota* | ||
| Srdeční poruchy | Palpitace | Sinusová bradykardie, sinusová tachykardie | |
| Cévní poruchy | Hypertenze* | Hypotenze | |
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | Hemoptýza, epistaxe | Kašel* | |
| Gastrointestinální poruchy | Nauzea, zvracení | Gastritida*, průjem, zácpa, pankreatitida, bolest břicha*, dyspepsie | Gastroezofageální refluxní choroba, abdominální distenze, glossodynie, hematemeze, říhání |
| Poruchy jater a žlučových cest | Zvýšení aminotransferáz* | Hyperbilirubinémie | Hepatomegalie, žloutenka |
| Poruchy imunitního systému | Hypersenzitivita | ||
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Vyrážka* | Akné*, suchá kůže, pruritus*, kopřivka | Alopecie, alergická dermatitida, erytém, hyperpigmentace kůže, angioedém |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | Muskuloskeletální bolest* | Svalové spazmy* | Polyartritida* |
| Třída orgánových systémů | Velmi časté ≥ 1/10 | Časté ≥ 1/100 až < 1/10 | Méně časté ≥ 1/1 000 až < 1/100 |
|---|---|---|---|
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Bolest na hrudi*, únava* | ||
| Vyšetření | Prodloužení intervalu QT na elektrokardiogramu | Zvýšení gamaglutamyltransferázy, zvýšení alkalické fosfatázy v krvi, zvýšení urey v krvi, zvýšení lipázy*, zvýšení amylázy*, zvýšení kreatininu v krvi § Δ, snížení renální clearance kreatininu | Zvýšení kreatinfosfokinázy v krvi, přítomnost albuminu v moči, zvýšení izoenzymu MB kreatinfosfokinázy v krvi, zvýšení kyseliny močové v krvi |
*Vybrané termíny jsou zkráceny takto: leukopenie (leukopenie, snížený počet bílých krvinek); lymfopenie (lymfopenie, snížený počet lymfocytů); periferní neuropatie (pocit pálení, hypestézie, hyporeflexie, periferní neuropatie, parestézie, periferní motorická neuropatie, periferní senzorická neuropatie, polyneuropatie); gastritida (gastritida, chronická gastritida); akné (akné, akneiformní dermatitida); muskuloskeletální bolest (artralgie, bolest zad, osteochondritida, myalgie, bolest končetin, muskuloskeletální bolest, natažení svalu); zvýšení aminotransferáz (zvýšení alaninaminotransferázy (ALT), zvýšení aspartátaminotransferázy (AST), lékové poškození jater, zvýšení jaterních enzymů, abnormální jaterní funkce, zvýšené jaterní testy, zvýšení aminotransferáz); vyrážka (vyrážka, erytematózní vyrážka, makulo-papulózní vyrážka, papulózní vyrážka, vezikulózní vyrážka, pustulózní vyrážka, nodulární vyrážka); pruritus (pruritus, generalizovaný pruritus, svědivá vyrážka); bolesti břicha (bolesti břicha, bolesti v podbříšku, bolesti v nadbříšku, břišní diskomfort); poruchy zraku (rozostřené vidění, snížená ostrost vidění, porucha zraku); zvýšení amylázy (zvýšení amylázy, hyperamylazémie); zvýšení lipázy (hyperlipazémie, zvýšení lipázy); optická neuropatie (optická neuropatie, optická neuritida); pankreatitida (pankreatitida, hemoragická pankreatitida), anémie (anémie, snížení hemoglobinu); trombocytopenie (trombocytopenie, snížení počtu krevních destiček); neutropenie (neutropenie, snížení počtu neutrofilů); hyperbilirubinemie (hyperbilirubinemie, zvýšený bilirubin); laktátová acidóza (laktátová acidóza, acidóza, zvýšená hladina kyseliny mléčné v krvi, zvýšená hladina laktátu v krvi); svalové spazmy (svalové spazmy, muskuloskeletální ztuhlost); únava (únava, astenie, malátnost); kandidóza ústní dutiny (kandidóza ústní dutiny, mykotické infekce ústní dutiny, úhlová cheilitida); erytém (erytém, palmární erytém); polyartritida (polyartritida, artropatie); bolest na hrudi (bolest na hrudi, angina pectoris); pankreatitida (pankreatitida, hemoragická pankreatitida); bolest oka (bolest oka, periorbitální bolest); periferní otok (periferní edém, periferní otok); hluchota (hluchota, jednostranná hluchota, převodní hluchota); suchá kůže (suchá kůže, xeróza); alergická dermatitida (alergická dermatitida, dermatitida); hyperglykemie (hyperglykemie, zvýšená hladina glukózy v krvi); kašel (kašel, produktivní kašel); hypertenze (hypertenze, zvýšený krevní tlak).
Δ: ADR, o kterých se soudí, že souvisí s linezolidem. §: ADR, o kterých se soudí, že souvisí s moxifloxacinem.
Popis vybraných nežádoucích účinků Zvýšení aminotransferáz
V klinickém hodnocení Nix-TB, ve kterém bylo 109 pacientů léčeno pretomanidem v kombinaci s bedachilinem a linezolidem, v kombinaci s pacienty z klinického hodnocení ZeNix léčenými v rámci ramen, kterým byl po dobu 26 týdnů podáván linezolid, mělo 19 % pacientů zvýšené aminotransferázy jako ADR (velmi častý). Kromě jednoho pacienta, který zemřel na pneumonii a sepsi, byli všichni pacienti, u kterých došlo ke zvýšení aminotransferáz, schopni pokračovat v léčbě nebo ji po přerušení znovu zahájit a dokončit úplnou léčebnou kúru.
V klinickém hodnocení TB-PRACTECAL, ve kterém byl moxifloxacin podáván společně s režimem BPaL, byly hlášeny nežádoucí účinky zvýšených aminotransferáz u 58 (38,4 %) pacientů v ramenu BPaLM, kde jeden pacient mohl hlásit více než jeden PT, které byly sloučeny do kategorie Zvýšené aminotransferázy. Většina případů byla kategorie stupně 1 nebo 2, u 6 pacientů byla hlášena závažnost stupně 3, u 5 pacientů došlo k vyřešení a u jednoho pacienta nebyl výsledek znám.
Prodloužení intervalu QT na EKG Prodloužení intervalu QT je známý nežádoucí účinek bedachilinu. Zdá se, že bedachilin v kombinaci s pretomanidem, s moxifloxacinem nebo bez něj, způsobuje prodloužení intervalu QT větší, než se předpokládá u samotného bedachilinu. Vliv pretomanidu však nebyl plně popsán. V klinickém hodnocení Nix-TB došlo u 6 pacientů (5,5 %, častý) k přechodným nežádoucím příhodám vznikajícím při léčbě (TEAE; treatment-emergent adverse events) prodloužení QT intervalu na elektrokardiogramu. V celém klinickém hodnocení Nix-TB nebyl u žádného pacienta hlášen QTcF přesahující 480 ms v souvislosti s léčbou. Pouze u jednoho pacienta byla hlášena změna QTcF přesahující 60 ms oproti výchozímu stavu. V klinickém hodnocení ZeNix nebylo u pacientů z 26týdenního léčebného ramene pozorováno na elektrokardiogramu žádné prodloužení QT intervalu. V klinickém hodnocení TB-PRACTECAL hlásilo 46 (30,5 %) pacientů prodloužení intervalu QT související s hodnocenými léčivými přípravky, z nichž pouze 1 pacient hlásil prodloužení intervalu QT stupně 3, přičemž ve výsledku to bylo vyřešeno.
Myelosuprese Myelosuprese je známý nežádoucí účinek linezolidu. V klinickém hodnocení Nix-TB došlo k anemii jako nejčastějšímu ADR (velmi častý) typu periferní cytopenie připisovanému linezolidu u 37 % pacientů. Cytopenie většinou začala za 2 týdny léčby. Celkově byla cytopenie považovaná za závažnou zjištěna u tří pacientů: neutropenie u 1 pacienta a anemie u 2 pacientů. Všechny 3 závažné nežádoucí příhody vedly buď k přerušení podávání linezolidu nebo k přerušení podávání pretomanidu, bedachilinu a linezolidu, a všechny ustoupily.
V klinickém hodnocení ZeNix byl vyšší výskyt příhod myelosuprese, a to 28,9 % pro 1 200 mg linezolidu oproti 13,3 % pro 600 mg linezolidu ve 26týdenní skupině. Většina TEAE myelosuprese byla buď stupně 1, nebo stupně 2 závažnosti. Celkově se většina prvních TEAE myelosuprese vyskytla během prvních 9 týdnů léčby, s výjimkou 26týdenní léčebné skupiny s 1 200 mg, která vykazovala přibližně polovinu příhod vyskytujících se po týdnu 9.
V údajích z kombinované studie hlásili 2 pacienti závažné příhody anémie s linezolidem v dávce
V klinickém hodnocení TB‑PRACTECAL hlásilo 52 pacientů ADR myelosuprese v ramenu BPaLM, z nichž 27 (18 %) pacientů hlásilo leukopenii, 26 (17,2 %) pacientů hlásilo neutropenii a 21 (14 %) pacientů hlásilo anemii; jeden pacient mohl hlásit více než jeden PT. U 6 pacientů byla pozorována závažnost stupně 3 nebo vyšší a u 4 pacientů došlo k vyřešení; u 2 pacientů nebyl výsledek znám.
Periferní neuropatie Periferní neuropatie je známý ADR linezolidu. V klinickém hodnocení Nix-TB došlo k periferní neuropatii u 81 % pacientů (velmi častý). V klinickém hodnocení ZeNix hlásilo periferní neuropatii jako příhodu vznikající při léčbě 17 (37,8 %) pacientů ve 26týdenní léčebné skupině s 1 200 mg; jedna z těchto příhod vedla k ukončení léčby. Ve 26týdenní léčebné skupině s 600 mg hlásil periferní neuropatii menší počet pacientů, 11 (24,4 %), a žádný nevyžadoval přerušení nebo ukončení léčby linezolidem.
Většina těchto nežádoucích účinků byla stupně 1 a se vyskytla po 8 týdnech léčby. Když byl pretomanid v režimu BPaL podáván společně s moxifloxacinem v klinickém hodnocení TBPRACTECAL v ramenu BPaLM, 13 (8,6 %) pacientů hlásilo PT sloučené do periferní neuropatie, většina případů měla závažnost stupně 1 nebo 2 a všechny příhody se vyřešily. Optická neuropatie Optická neuropatie je známý nežádoucí účinek linezolidu. U dvou pacientů v klinickém hodnocení Nix-TB trial se vyvinula optická neuropatie (2 %, častý), u obou po 16 týdnech léčby. Oba případy byly závažné, potvrzené při vyšetření sítnice jako optická neuropatie/neuritida, a vedly k ukončení léčby linezolidem; oba nežádoucí účinky vymizely.
V klinickém hodnocení ZeNix celkem 4 (2,2 %) pacienti hlásili optickou neuropatii jako příhodu vznikající při léčbě. Všichni 4 pacienti byli ve 26týdenní léčebné skupině s 1 200 mg linezolidu (8,9 %). Maximální závažnost byla stupeň 1 (mírný) u 1 pacienta, stupeň 2 (střední) u 2 pacientů a stupeň 3 (závažný) u 1 pacienta. U všech pacientů bylo podávání linezolidu trvale ukončeno s výjimkou jednoho pacienta, který již dokončil léčbu, když se příhoda vyskytla. K nástupu příhody došlo po 3 měsících léčby a vše odeznělo. V klinickém hodnocení ZeNix nebyly hlášeny žádné příhody optické neuropatie, když byl linezolid podáván v dávce 600 mg.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
4.9 Předávkování Nejsou žádné zkušenosti s akutním předávkováním pretomanidem. V případě úmyslného nebo
náhodného předávkování by měla být provedena obecná opatření k podpoře základních životních funkcí včetně monitorování základních životních funkcí a EKG.
Předpokládá se, že mechanismus účinku pretomanidu zahrnuje za aerobních podmínek inhibici syntézy lipidů buněčné stěny a za anaerobních podmínek tvorbu reaktivních dusíkových radikálů. Aktivace redukcí pretomanidu mykobakteriální deazaflavin (F420)-dependentní nitroreduktázou je pro aktivitu nutná jak za aerobních, tak za anaerobních podmínek (viz také mechanismus vzniku rezistence níže).
Rezistence Aktivace pretomanidu, ke které dochází v bakteriální stěně, je závislá na enzymech kódovaných 5 geny: na kofaktoru F420-dependentní nitroreduktázy zvaném Ddn; na glukózo-6-fosfát dehydrogenáze zvané Fgd1; a na enzymech biosyntetické dráhy F420 (FbiA, FbiB a FbiC). Mutace 5 genů kódujících tyto enzymy (ddn, fgd1, fbiA, fbiB, fbiC) jsou spojeny s vysokým stupněm rezistence na pretomanid in vitro. Ne všechny izoláty se zvýšenou minimální inhibiční koncentrací (MIC) mají mutace v těchto genech, což ukazuje na existenci alespoň jednoho dalšího mechanismu vzniku rezistence. Pretomanid nevykazuje zkříženou rezistenci s žádným v současnosti používaným antituberkulotikem vyjma delamanidu, u něhož byla zkřížená rezistence prokázána in vitro. Příčinou je zřejmě aktivace pretomanidu i delamanidu ve stejné dráze, viz výše. V klinických hodnoceních, jejichž zadavatelem byla TB Alliance, byl dosud pozorován pouze jeden případ získané rezistence na pretomanid. Hraniční hodnoty testování citlivosti Evropský výbor pro testování antimikrobiální citlivosti (EUCAST) stanovil pro testování citlivosti pretonamidu tato kritéria interpretace minimální inhibiční koncentrace (MIC): https://example.com breakpoints_en.xlsx.
Klinická účinnost a bezpečnost Klinické hodnocení Nix-TB Pretomanid byl posuzován v multicentrickém otevřeném klinickém hodnocení u pacientů s
Pacienti byli léčeni indikovaným režimem pretomanid-bedachilin-linezolid po dobu 6 měsíců (s možností prodloužení na 9 měsíců) s 24měsíčním sledováním po léčbě; zahajovací dávka linezolidu byla buď 600 mg dvakrát denně, nebo 1 200 mg jednou denně. V průběhu klinického hodnocení bylo léčeno celkem 109 pacientů.
Primárním cílovým parametrem účinnosti v klinickém hodnocení bylo selhání léčby definované jako incidence bakteriologického selhání, bakteriologického relapsu (konverze kultury na pozitivní stav po dokončení léčby stejného kmene Mycobacterium tuberculosis, po konverzi na negativní stav během léčby) nebo klinické selhání během sledování až do 6 měsíců po ukončení léčby. Pacienti, u nichž bylo zjištěno selhání léčby, byli zařazeni do kategorie pacientů s nepříznivým výsledkem.
Průměrný věk pacientů byl 35,6 let, 48 % byly ženy a 52 % byli muži. Průměrná doba trvání od prvotního zjištění diagnózy TBC byla 24 měsíců. 47 %/38 % pacientů mělo unilaterální/bilaterální kaverny a 51 % pacientů bylo HIV pozitivních (s průměrným počtem CD4 buněk 396 buněk/µl). Výsledek analýzy primárního ukazatele účinnosti je uveden v tabulce níže.
| Celkem | XDR | TI/NR MDR | |
|---|---|---|---|
| n | 109 | 71 (65 %) | 38 (35 %) |
| Nehodnotitelní | 2 | 1 | 1 |
| Hodnotitelní celkem | 107 | 70 | 37 |
| Příznivý výsledek | 98 (92 %) | 63 (90 %) | 35 (95 %) |
| Nepříznivý výsledek | 9 (8 %) | 7 (10 %) | 2 (5 %) |
XDR (dle definice WHO před rokem 2021): extenzivně rezistentní na léky (rezistence na isoniazid, rifampicin, fluorochinolon a injekční antibakteriální lék druhé linie) TI/NR MDR: s intolerancí léčby nebo neresponzivní multirezistentní (rezistence jak na isoniazid, tak na rifampicin a s intolerancí na standardní léčbu nebo na standardní léčbu neodpovídající)
Výsledky byly u HIV negativních i u HIV pozitivních pacientů podobné. Z 9 nepříznivých výsledků bylo 6 úmrtí v průběhu léčby. Dva další pacienti měli během sledování po ukončení léčby relaps; jeden z nich později zemřel. Klinické hodnocení ZeNix Pretomanid byl hodnocen ve fázi 3 částečně zaslepené randomizované studie hodnotící bezpečnost a účinnost různých dávek a trvání léčby linezolidem v kombinaci s bedachilinem a pretomanidem (BPaL) u pacientů s
plicní TBC způsobenou bakterií M. tuberculosis rezistentní na isoniazid, rifampicin, fluorochinolon a na injekční antibakteriální lék druhé linie (TBC extenzivně rezistentní na léky (XDR-TB), definice WHO před rokem 2021)
nebo plicní TBC způsobenou bakterií M. tuberculosis rezistentní na rifampicin a buď na fluorochinolon, nebo na injekční antibakteriální lék druhé linie (pre-XDR-TB, definice WHO před rokem 2021)
nebo plicní TBC způsobenou bakterií M. tuberculosis rezistentní jak na isoniazid, tak na rifampicin, kteří netolerovali standardní léčbu nebo na ni nereagovali (TI/NR, MDR-TB).
Celkem bylo randomizováno 181 pacientů do 4 léčebných ramen, přičemž 45 pacientům bylo podáváno 1 200 mg nebo 600 mg linezolidu v režimu BPaL po dobu 26 týdnů, a 46 a 45 pacientům bylo podáváno 1 200 mg nebo 600 mg linezolidu v režimu BPaL po dobu 9 týdnů. Průměrný věk pacientů byl 37,1 let, a 67,4 % byli muži. Většina účastníků byli běloši (63,5 %) a zbývající účastníci byli černoši (36,5 %). Většina účastníků měla diagnostikovanou tuberkulózu (stratifikační faktor) typu plicní TBC způsobené M. tuberculosis rezistentní na rifampicin a buď fluorochinolon, nebo injekční antibakteriální lék druhé linie (47,0 %) nebo plicní TBC způsobené M. tuberculosis rezistentní na isoniazid, rifampicin, fluorochinolon a injekční antibakteriální lék druhé linie (41,4 %) a zbývající účastníci měli plicní TBC způsobenou M. tuberculosis rezistentní na isoniazid a rifampicin a byli intolerantní ke standardní léčbě nebo na standardní léčbu neodpovídali (5,0 %, resp. 6,6 %).
Primárním cílovým parametrem účinnosti byl výskyt selhání léčby (nepříznivý výsledek) definované jako bakteriologické selhání nebo relaps či klinické selhání po 6 měsících (26 týdnech) po ukončení léčby. Účastníci byli klasifikováni jako osoby s příznivým, nepříznivým nebo nehodnotitelným stavem po 6 měsících (26 týdnech) po ukončení léčby.
Výsledky primární analýzy účinnosti jsou uvedeny v následující tabulce.
| Linezolid 1 200 mg 26 týdnů (N = 45) n (%) | Linezolid 1 200 mg 9 týdnů (N = 46) n (%) | Linezolid 600 mg 26 týdnů (N = 45) n (%) | Linezolid 600 mg 9 týdnů (N = 45) n (%) | Celkem (N = 181) n (%) | |
|---|---|---|---|---|---|
| Nehodnotitelní Hodnotitelní celkem | 1 44 | 1 45 | 0 45<br><br> | 1 44 | 3 178 |
| Příznivý výsledek Nepříznivý výsledek | 41 (93,2 %) 3 (6,8 %) | 40 (88,9 %) 5 (11,1 %) | 41 (91,1 %) 4 (8,9 %) | 37 (84,1 %) 7 (15,9 %) | 159 (89,3 %) 19 (10,7 %)<br><br> |
| 95% CI pro příznivý výsledek | 81,3 % až 98,6 % | 75,9% až 96,3 % | 78,8 % až 97,5 % | 69,9 % až 93,4 % | 83,8 % až 93,4 % |
CI = interval spolehlivosti; N = celkový počet účastníků v příslušné analyzované populaci; n = počet účastníků v každé kategorii. Status příznivý a nepříznivý výsledek platí tak, jak je definován v plánu statistické analýzy pro modifikovanou populaci podle původního léčebného záměru (modified intent-to-treat population).
Klinické hodnocení TB-PRACTECAL Pretomanid byl hodnocen v otevřené, multicentrické, randomizované, kontrolované studii noninferiority fáze 2–3 u pacientů s tuberkulózou rezistentní na rifampicin. Věk pacientů zařazených do studie se pohyboval od 15 do 72 let. 40,4 % všech pacientů byly ženy. 28 % všech pacientů mělo diagnostikovanou infekci HIV.
Léčebné rameno BPaLM bylo porovnáváno s ramenem s léčbou podle standardní péče WHO. Účastníci ve skupině se standardní péčí dostávali lokálně akceptované léčebné režimy, aktualizované podle doporučení WHO. Zpočátku standardní léčebné režimy zahrnovaly jak kratší, standardizované (36 až 44 týdnů) režimy, tak i delší, individualizované (72 až 80 týdnů) režimy. V letech 2017 až 2019 tyto režimy obecně zahrnovaly injekční léčivo druhé linie a kritéria pro zařazení bedachilinu byla přísná. Od roku 2019 účastníci dostávali plně perorální verze těchto režimů a většina režimů zahrnovala bedachilin.
Primárním parametrem účinnosti byl nepříznivý stav (kompozitní ukazatel zahrnující úmrtí, selhání léčby, ukončení léčby, ztrátu z následného sledování nebo recidivu tuberkulózy) v 72. týdnu
po randomizaci. V populaci „modified intention‑to‑treat‑excludes‑switches“ mělo nepříznivý stav 56 ze 137 pacientů ve skupině se standardní péčí (40,9 %) a 16 ze 138 pacientů ve skupině BPaLM (11,7 %). Sekundární parametry účinnosti, riziko kompozitního nepříznivého výsledku ve 24. a 108. týdnu, byly obecně v souladu s primárním parametrem.
Omezení studie zahrnují otevřenou formu, nedostatek sledování po ukončení léčby a předčasné ukončení pro účinnost po neplánované průběžné analýze.
| Populace mITT-excludes-switches* | Populace mITT-excludes-switches* | |
|---|---|---|
| Standardní péče (n = 137) n (%) | BPaLM (n = 138) n (%) | |
| Žádný nepříznivý výsledek | 81 (59,1 %) | 121 (87,7 %) |
| Nepříznivý výsledek | 56 (40,9 %) | 16 (11,6 %) |
| Nelze hodnotit | 0 (0 %) | 1 (0,7 %) |
| Důvody nepříznivého výsledku | Důvody nepříznivého výsledku | Důvody nepříznivého výsledku |
| Úmrtí | 5 (3,7 %) | 0 (0 %) |
| Předčasná ukončení | 50 (36,5 %) | 11 (8,0 %) |
| Ztráta sledování v 72. týdnu | 1 (0,7 %) | 4 (2,9 %) |
| Recidiva | 0 (0 %) | 1 (0,7 %) |
Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem obsahujícím pretomanid u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při léčbě multirezistentní tuberkulózy (informace o použití u dětí viz bod 4.2).
Farmakokinetické vlastnosti pretomanidu jsou u dospělých zdravých osob a u dospělých pacientů s tuberkulózní infekcí podobné.
Absorpce Absolutní biologická dostupnost pretomanidu nebyla stanovena. Dvě mass balance studie ukázaly, že absolutní biologická dostupnost je vyšší než 53 % a 64 %. Medián hodnot tmax je v rozsahu od 4 do 5 hodin. Podání 200 mg pretomanidu s jídlem s vysokým obsahem tuku a kalorií zvýšilo v porovnání s podáním na lačno střední Cmax o 76 % a střední AUC0-inf o 88 %. Distribuce Vazba pretomanidu na proteiny lidské plazmy je 86,4 %, nevázaná frakce (fu) je tedy 13,6 %. Vazba na albumin v lidském séru byla podobná (82,7 %), což znamená, že za vazbu pretomanidu na proteiny v lidské plazmě odpovídá vazba na albumin. Střední zdánlivý distribuční objem (Vd/F) po jedné dávce 200 mg v sytém stavu byl 97 l při střední hmotnosti 72 kg.
Biotransformace Metabolický profil pretomanidu nebyl úplně objasněn. Pretomanid je rozsáhle metabolizován za vzniku více než 19 metabolitů identifikovaných v několika metabolických drahách. V bilanční studii (mass-balance study) měl pretomanid poločas 16 hodin, přičemž poločas celkové radioaktivity byl 18 dnů, což ukazuje na přítomnost rovněž neidentifikovaných metabolitů s dlouhým poločasem.
In vitro byl pretomanid mírně metabolizován cytochromem CYP3A4. Role cytochromu CYP3A4 byla dále podepřena klinickou studií lékových interakcí s induktory CYP3A4. V metabolismu pretomanidu hraje také roli redukce dusíkatých skupin v Mycobacterium tuberculosis a potenciálně v gastrointestinální mikrofloře.
Pretomanid není in vitro substrátem cytochromů P450 (CYP) 2C9, 2C19 ani 2D6. Eliminace Opětovné obnovení celkové radioaktivity po jedné dávce 14C-pretomanidu bylo přibližně 90%, přičemž přibližně 53-65 % bylo vyloučeno močí a 26-38 % stolicí. Pretomanid v klinicky relevantních koncentracích není substrát ani inhibitor transportérů, exportní pumpy solí žlučových kyselin (BSEP), proteinu extruze léků a toxinů (MATE)1, MATE2-K, transportérů organických aniontů (OAT)1, OAT1B1 a transportérů organických kationtů (OCT)1. Pretomanid není substrát transportéru OAT3, proteinu rezistence karcinomu prsu (BCRP), P-glykoproteinu (P gp), OCT2 a polypeptidu transportujícího organické anionty (OATP)1B3. Potenciál pretomanidu inhibovat P gp, OATP1B3, OCT2 a BCRP nebyl zkoumán v klinicky relevantních koncentracích. Zdánlivá clearance (CL/F) po jedné dávce byla 7,6 a 3,9 l/h ve stavu na lačno, resp. v systém stavu. Eliminační poločas byl 17 hodin. Nelinearita Ve stavu na lačno klesala biologická dostupnost se zvyšujícími se dávkami (50 až 1500 mg/den), se saturací absorpce nad 1000 mg. V sytém stavu nebyly v dávkách od 50 mg do 200 mg žádné významné změny biologické dostupnosti. Zvláštní populace Porucha funkce jater Farmakokinetika pretomanidu nebyla u pacientů s poruchou jaterních funkcí stanovena. Porucha funkce ledvin Farmakokinetika pretomanidu nebyla u pacientů s poruchou funkce ledvin stanovena. Pediatrická populace Farmakokinetika pretomanidu nebyla u pediatrické populace stanovena. Starší pacienti O použití pretomanidu u starších pacientů (≥ 65 let) existují pouze omezené údaje (n=5). Rasa Mezi černošskými a bělošskými pacienty nebyly žádné významné rozdíly ve farmakokinetice pretomanidu. Farmakokinetika pretomanidu nebyla u populací ostatních ras stanovena.
Katarakta se vyvinula u potkanů, jimž byl podáván pretomanid v dávce 300 mg/kg/den po dobu 13 týdnů při expozici 7násobku maximální doporučené dávky pro člověka (MRHD) a 100 mg/kg/den po dobu 26 týdnů při 3-4násobku expozice u MRHD. Karakta nebyla zjištěna na konci podávání u opic, kterým byl podáván perorální pretomanid v dávce 450 mg/kg/den (10,5násobek expozice u MRHD) po dobu 4 týdnů a 300 mg/kg/den (5,4násobek expozice u MRHD) po dobu 12 dalších týdnů, ale byla zjištěna u 2 ze 12 opic během 13týdenního období zotavení po léčbě. V další studii na opicích katarakta nebyla zjištěna po 13 týdnech léčby perorálním pretomanidem v dávce až 300 mg/kg/den (5násobek expozice u MRHD) ani během 20týdenního období zotavení po léčbě. Dále nebyla katarakta zjištěna ve studiích toxicity po opakovaných dávkách v trvání až 9 měsíců u opic (přibližně 2-3násobek expozice u MRHD). Ve dvouleté studii karcinogenity u potkanů navíc podávání pretomanidu vedlo ke zvýšené incidenci katarakt při dávce 10 mg/kg/den, což vedlo k expozici stejného rozsahu jako při MRHD. Klinický význam tohoto nálezu není znám.
Ve studiích s opakovanými dávkami u potkanů byly pozorovány křeče při systémové expozici 4krát až 10krát vyšší, než je klinická expozice u MHRD 200 mg/den (Cmax = 3,1 µg/ml a AUC0-24 = 57 h×µg/ml). Ve studiích s opakovanými dávkami u opic byly pozorovány křeče při expozicích 2krát až 8krát vyšších, než je expozice u MHRD. U obou druhů byly křeče pozorovány při nižších expozicích ve studiích s delším trváním (6 měsíců u potkanů a 9 měsíců u opic). Mechanismus vzniku křečí v neklinických studiích s pretomanidem není známý. Klinický význam tohoto zjištění není známý.
Pretomanid může ovlivnit repolarizaci srdečního svalu blokádou draslíkových kanálů hERG a/nebo jiných iontových kanálů v srdci včetně Nav1.5 a KCNQ1/minK.
Testikulární toxicita byla pozorována u potkanů a myší bez zvýšení expozice oproti MRHD. Snížená fertilita až úplná infertilita byla pozorována u potkaních samců léčených perorálním pretomanidem. Nebyl žádný přímý účinek pretomanidu na reprodukční orgány u opic, jimž byl podáván perorální pretomanid po dobu 3 měsíců a 9 měsíců. Snížená motilita spermií, snížený počet spermií a zvýšený podíl abnormálních spermií byly pozorovány u opic. Podle preklinických údajů jsou hlodavci citliví na pretomanidem navozené testikulární poškození. Sérové hladiny samčích reprodukčních hormonů jsou biomarkery změněné v souvislosti s tímto poškozením. V preklinické studii s primáty nebyly pozorovány žádné změny varlat či samčích reprodukčních hormonů související s pretomanidem.
Neklinické údaje neukazují na základě konvenčních studií embryofetálního vývoje a peri- a postnatálního vývoje na žádné zvláštní riziko pro lidi.
Přenos pretomanidu ze samic na mláďata mateřským mlékem byl zkoumán u potkanů. Po 14 dnech podávání dávky 20 mg/kg/den byla průměrná koncentrace v plazmě samice za 6 hodin po podání
dávky 2,84 μg/ml, což je podobné průměrné Cmax v ustáleném stavu u dávky 200 mg pretomanidu u lidí. Zároveň byla průměrná koncentrace v mléce 4,07 μg/ml a průměrná plazmatická koncentrace u mláďat potkanů byla 0,119 μg/ml. Koncentrace pretomanidu v mléce potkanů není nutně predikcí koncentrace pretomanidu v lidském mateřském mléce.
V konvenčních studiích genotoxicity pretomanidu nebyly zjištěny žádné mutagenní či klastogenní účinky. Metabolit pretomanidu v oběhu, M50, byl mutagenní v testu reverzních mutací u bakterií. V 6měsíční studii s transgenními myšmi, v níž vznikal tento metabolit, nebyl zjištěn žádný karcinogenní potenciál. Ve dvouleté studii u potkanů byla při dávce 10 mg/kg/den pozorována zvýšená incidence adenomů Leydigových buněk. Je pravděpodobné, že pro člověka má toto pozorování omezený význam.
Monohydrát laktózy Mikrokrystalická celulóza Sodná sůl karboxymethylškrobu Magnesium-stearát Koloidní oxid křemičitý Natrium-lauryl-sulfát Povidon
4 roky
Lahvičky z polyethylenu s vysokou hustotou (HDPE) s polypropylenovým šroubovacím uzávěrem s buničinovou vložkou a absorpční vatou nebo s výplní volného prostoru. Velikost balení: 26 tablet.
Blistrové obaly s PVC/PVdC/Al fólií. Velikosti balení: 14, 14 × 1 (jednodávkové balení), 182, 182 × 1 (jednodávkové balení) tableta.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
Mylan IRE Healthcare Limited Unit 35/36 Grange Parade Baldoyle Industrial Estate Dublin 13 Irsko
Datum první registrace: 31. července 2020 Datum posledního prodloužení registrace: 23. června 2023
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com
PŘÍLOHA II
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží
Mylan Hungary Kft. Mylan utca 1. Komarom 2900 Maďarsko
Rottapharm Limited Damastown Industrial Park Mulhuddart Dublin 15 D15 XD71 Irsko
V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za propouštění dané šarže.
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).
• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) předloží první PSUR pro tento léčivý přípravek do 6 měsíců od jeho registrace.
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Plán řízení rizik (RMP)
Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
Jedna tableta obsahuje 200 mg pretomanidu.
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
Obsahuje laktózu Další informace naleznete v příbalové informaci.
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
Tablety Blistry: 14 tablet 182 tablet Perforované jednodávkové blistry: 14 × 1 tableta 182 × 1 tableta
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální použití
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ<br><br> |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ<br><br> |
|---|
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Mylan IRE Healthcare Limited Unit 35/36 Grange Parade Baldoyle Industrial Estate Dublin 13 Irsko
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA |
|---|
EU/1/20/1437/001
EU/1/20/1437/002
EU/1/20/1437/004
EU/1/20/1437/005
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Č. šarže
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
Dovprela 200 mg tablety
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
PC SN NN
Mylan IRE Healthcare Limited
| 3. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 4. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Č. šarže
| 5. JINÉ |
|---|
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
Obsahuje laktózu Další informace naleznete v příbalové informaci.
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
26 tablet
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální použití
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ<br><br> |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
Č. šarže
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
Dovprela 200 mg tablety
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
PC SN NN
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
Obsahuje laktózu Další informace naleznete v příbalové informaci.
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
26 tablet
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální použití.
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ<br><br> |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
Č. šarže
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
Příbalová informace: informace pro pacienta Dovprela 200 mg tablety pretomanid
Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou. Jak hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4.
Přečtěte si pozorně celou tuto příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
Přípravek Dovprela obsahuje léčivou látku pretomanid, která patří do skupiny antibiotik. Antibiotika jsou léčivé přípravky, které působí tak, že zabíjejí bakterie, které způsobují nemoci.
Přípravek Dovprela se používá u dospělých (ve věku 18 let a starších) v kombinaci se třemi dalšími léčivými přípravky nazývanými linezolid, bedachilin a moxifloxacin k léčbě tuberkulózy postihující plíce, která je rezistentní vůči jinému antibiotiku, rifampicinu, a může být rezistentní také vůči isoniazidu.
Přípravek Dovprela se také používá u dospělých v kombinaci se dvěma dalšími léčivými látkami linezolidem a bedachilinem k léčbě tuberkulózy postihující plíce, která je rezistentní na několik dalších tříd antibiotik (rifampicin, jakýkoli fluorochinolon) a může být také rezistentní na isoniazid.
Neužívejte přípravek Dovprela
• jestliže jste alergický(á) na pretomanid, na antibiotika ze skupiny zvané nitroimidazoly nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).
Protože se pretomanid musí užívat v kombinaci s dalšími léčivými přípravky proti tuberkulóze, nezapomeňte si prosím přečíst bod „Neužívejte“ také v příbalových informacích o těchto léčivých přípravcích. Pokud si nejste jistý(á) významem kteréhokoli sdělení v těchto příbalových informacích, poraďte se prosím se svým lékařem nebo lékárníkem.
Před užitím přípravku Dovprela se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou, pokud:
Poškození jater Při léčbě přípravkem Dovprela v kombinaci s jinými léčivými přípravky proti tuberkulóze existuje riziko poškození jater. Váš lékař proto u Vás bude sledovat případný výskyt známek poškození jater a odebere Vám před zahájením léčby vzorek krve, a během léčby Vám bude vzorky krve pravidelně odebírat. Informujte svého lékaře, pokud se u Vás vyskytnou příznaky jako např.:
Snížený počet krvinek Léčba přípravkem Dovprela v kombinaci s jinými léčivými přípravky proti tuberkulóze může významně snížit počet krevních buněk, jako jsou krevní destičky, červené krvinky a bílé krvinky zvané neutrofily. Kontaktujte okamžitě svého lékaře, pokud se u Vás vyskytne tvorba podlitin, krvácení nebo infekce. Váš lékař u Vás bude kontrolovat před zahájením léčby a pravidelně během léčby kompletní krevní obraz. Pokud u Vás dojde ke snížení počtu krevních buněk, lékař Vám upraví léčbu.
Poruchy nervů v rukou, nohou a očích Během léčby může dojít k poruše nervů v rukou, nohou a očích. Kontaktujte svého lékaře, pokud budete mít během léčby potíže se zrakem nebo sníženou citlivost rukou nebo nohou. V takových případech Vám lékař upraví léčbu. Pokud se vyskytnou potíže se zrakem, kontaktujte lékaře kvůli okamžitému vyšetření očí.
Zvýšená koncentrace kyseliny mléčné v krvi Během léčby může dojít ke zvýšené kyselosti krve zvané laktátová acidóza. Kontaktujte svého lékaře, pokud budete mít opakovaně pocit na zvracení nebo budete opakovaně zvracet. V takovém případě Vám lékař může upravit léčbu.
Srdeční poruchy Během léčby se může vyskytnout určitá odchylka srdeční činnosti známá jako prodloužení intervalu QT. Váš lékař Vám proto před zahájením léčby a pravidelně během léčby bude vyšetřovat EKG. Vyskytnou-li se odchylky srdeční činnosti, bude Vám léčba upravena. Dále se budou sledovat koncentrace draslíku, vápníku a hořčíku v séru a v případě abnormálních hodnot se budou korigovat.
Bezpečnost a účinnost přípravku Dovprela nebyly zkoumány v kombinaci s jinými léčivými přípravky, než jsou linezolid, bedachilin a moxifloxacin, a proto nemá být přípravek Dovprela používán jako součást jiné léčebné kombinace.
Tento léčivý přípravek se nedoporučuje u dětí a dospívajících ve věku do 18 let, protože v této věkové skupině nebyl zkoumán.
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích včetně bylinných přípravků, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat. Mohly by ovlivňovat způsob, jakým přípravek Dovprela účinkuje nebo zvyšovat riziko nežádoucích účinků.
Vyhněte se současné léčbě přípravkem Dovprela a léčbě kterýmkoli z následujících léčivých přípravků. Ty by mohly snížit účinek přípravku Dovprela, takže by u Vás léčba nemusela být účinná; proto okamžitě informujte svého lékaře o těchto přípravcích:
Měl(a) byste se také vyhnout užívání léčivých přípravků poškozujících játra (jiných než bedachilin, linezolid a moxifloxacin). Poraďte se se svým lékařem, kterým Vám bude moci říci, o kterých lécích to platí.
Informujte svého lékaře, pokud užíváte:
Během léčby přípravkem Dovprela nepožívejte alkohol, protože to zvyšuje riziko závažného poškození jater.
Těhotenství a kojení
Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat.
Po užití přípravku Dovprela můžete mít závratě nebo mít potíže se zrakem. Pokud k tomu dojde, neřiďte dopravní prostředky ani neobsluhujte stroje.
Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento léčivý přípravek užívat. Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.
Přípravek Dovprela se užívá v kombinaci s linezolidem, bedachilinem a moxifloxacinem. Přečtěte si prosím také příbalové informace těchto léčivých přípravků. Máte-li jakékoli otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
Pokud Vám lékař sdělil, že budete užívat moxifloxacin spolu s přípravkem Dovprela, linezolidem a bedachilinem, doporučená dávka je
• moxifloxacin: 400 mg jednou denně. Způsob použití Přípravek Dovprela užívejte ve stejnou dobu jako linezolid, bedachilin a moxifloxacin. Tablety zapijte vodou a užívejte je s jídlem. Pokud máte problém spolknout tabletu v celku, může být rozdrcení tablet a jejich smíchání s vodou přijatelnou alternativou podání. Tablety je třeba užít okamžitě po jejich rozdrcení a smíchání s vodou. Tablety se užívají pod přímým dohledem zdravotníka nebo v souladu s místní praxí. Doba použití Trvání léčby přípravkem Dovprela v kombinaci s jinými léčivými přípravky proti tuberkulóze je 26 týdnů. Váš lékař může rozhodnout o prodloužení této doby nebo o přerušení léčby, aby bylo zajištěno, že léčba u Vás bude bezpečná a účinná. Jestliže jste užil(a) více přípravku Dovprela, než jste měl(a) Okamžitě kontaktujte svého lékaře a vezměte s sebou balení tohoto léčivého přípravku. Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Dovprela Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku. Doporučuje se, aby byly všechny vynechané dávky pretomanidu, bedachilinu nebo moxifloxacinu nahrazeny na konci léčby. Dávky linezolidu vynechané z důvodu nežádoucích účinků linezolidu nemají být nahrazeny. Pokud jste vynechal(a) dávku a nejste si jistý(á), co máte udělat, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Dovprela
Nepřestávejte užívat přípravek Dovprela ani v kombinaci s léčivými přípravky linezolidem, bedachilinem nebo moxifloxacinem bez povolení svého lékaře. Vynechání dávky nebo nedokončení
úplné léčebné kúry může způsobit, že léčba nebude účinná a tuberkulóza by se u Vás mohla zhoršit. Navíc by to zvýšilo pravděpodobnost, že se u bakterií vyvine rezistence na tyto léčivé přípravky.
Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.
Při užívání přípravku Dovprela společně s jinými léčivými přípravky proti tuberkulóze byly hlášeny tyto nežádoucí účinky:
Kontaktujte okamžitě svého lékaře, pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z následujících příznaků: Velmi časté (mohou postihnout více než 1 z 10 osob)
Časté (mohou postihnout až 1 z 10 osob)
Další nežádoucí účinky se mohou vyskytnout s touto četností: Velmi časté (mohou postihnout více než 1 z 10 osob)
pocit na zvracení, zvracení,
vyrážka,
bolest hlavy,
bolesti svalů a kostí, jako je bolest kloubů, bolest zad, bolest svalů,
poruchy nervů rukou a nohou, jako je bolest, pálení, poruchy čití nebo snížená citlivost,
abnormální elektrická aktivita srdce (prodloužený interval QT na elektrokardiogramu). Časté (mohou postihnout až 1 z 10 osob)
plísňové infekce (včetně infekcí vyvolaných kvasinkou candida) v ústní dutině nebo v hrdle, které vypadají jako bílé skvrny,
plísňové infekce (včetně infekcí vyvolaných kvasinkou candida) v pochvě, které mohou způsobit svědění, bolestivost, pálení a zarudnutí,
poruchy spánku, deprese,
únava,
snížená chuť k jídlu,
poruchy chuti,
závratě,
třes,
svalové křeče,
průjem, zácpa, zažívací potíže,
zánět žaludeční sliznice, zánět slinivky břišní,
bolest břicha,
suchost kůže, svědění kůže, kopřivka, akné,
poruchy zraku,
hluchota,
pocit bušení srdce, bolest na hrudi,
vysoký krevní tlak,
vykašlávání krve, krvácení z nosu,
zvýšený počet bílých krvinek,
zvýšená hladina v krvi:
amylázy,
bilirubinu, což je žlutý produkt rozpadu krevního pigmentu,
lipázy,
alkalické fosfatázy,
kreatininu,
cukru v krvi,
močoviny,
sodíku,
draslíku
snížená hladina v krvi:
cukru v krvi,
sodíku,
vápníku,
albuminu
draslíku,
hořčíku
omezené vylučování rozpadového produktu svalové tkáně, kreatininu, ledvinami. Méně časté (mohou postihnout až 1 z 100 osob)
příliš velká ztráta tekutin, snížený objem tělních tekutin,
úzkost,
zvětšená játra,
zežloutnutí kůže, vnitřních orgánů a/nebo očního bělma (žloutenka),
poruchy očních čoček,
zhoršení schopnosti dobře zaostřit na blízké předměty,
svědění očí, otok očí, podrážení nebo bolest oka,
poškození a/nebo zánět očního nervu s otokem a poruchami zraku,
otok optického disku (který vede ke ztrátě vidění),
zakalení čočky oka (katarakta),
zvýšená nebo snížená srdeční frekvence,
nízký krevní tlak,
kašel,
pocit nadýmání, říhání,
pálení jazyka, zvětšení malých bradavičnatých struktur na horním povrchu jazyka,
reflux (zpětný návrat) žaludečních šťáv do jícnu,
otok a bolest (artritida) ve více kloubech
alergická reakce
ekzém, nadměrná pigmentace kůže, zarudnutí kůže, ztráta vlasů,
abnormální přítomnost albuminu v moči,
zvracení krve,
nízký počet bílých a červených krvinek a krevních destiček,
zvýšená koncentrace v krvi:
izoenzymu kreatinfosfokinázy (MB),
kyseliny močové
kreatinfosfokinázy.
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce, lahvičce nebo blistru za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
Co přípravek Dovprela obsahuje
Přípravek Dovprela jsou bílé až šedobílé oválné tablety s vyraženým „M“ na jedné straně a „P200“ na druhé straně. Rozměry tablet: 18 × 9 mm.
Tablety jsou dodávány v: blistrových baleních obsahujících 14 tablet, 14 × 1 tableta, 182 tablet nebo 182 × 1 tableta plastových lahvičkách obsahujících 26 tablet Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci
Mylan IRE Healthcare Limited Unit 35/36 Grange Parade Baldoyle Industrial Estate Dublin 13 Irsko
Mylan Hungary Kft. H-2900, Komárom Mylan utca 1 Maďarsko
Rottapharm Limited Damastown Industrial Park Mulhuddart Dublin 15 D15 XD71 Irsko
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:
België/Belgique/Belgien Viatris Tél/Tel: + 32 (0)2 658 61 00
Lietuva Viatris UAB Tel: +370 5 205 1288
България Майлан ЕООД Тел.: +359 2 44 55 400
Česká republika Viatris CZ s.r.o. Tel: + 420 222 004 400
Danmark Viatris ApS Tlf.: +45 28 11 69 32
Luxembourg/Luxemburg Viatris Tél/Tel: + 32 (0)2 658 61 00 (Belgique/Belgien)
Magyarország Viatris Healthcare Kft. Tel.: + 36 1 465 2100
Malta V.J. Salomone Pharma Ltd Tel: + 356 21 22 01 74
Deutschland Viatris Healthcare GmbH Tel: +49 800 0700 800
Eesti Viatris OÜ Tel: + 372 6363 052
Ελλάδα Viatris Hellas Ltd Τηλ: +30 2100 100 002
Nederland Mylan BV Tel: +31 (0)20 426 3300
Norge Viatris AS Tlf: + 47 66 75 33 00
Österreich Viatris Austria GmbH Tel: +43 1 86390
España Viatris Pharmaceuticals, S.L. Tel: + 34 900 102 712
France Viatris Santé Tél: +33 1 40 80 15 55
Viatris Hrvatska d.o.o. Tel: +385 1 23 50 599
Polska Viatris Healthcare Sp. z o.o. Tel.: + 48 22 546 64 00
Portugal Viatris Healthcare, Lda Tel: + 351 21 412 72 00
România BGP Products SRL Tel: +40 372 579 000
Ireland Viatris Limited Tel: +353 1 8711600
Ísland Icepharma hf. Sími: +354 540 8000
Italia Viatris Italia S.r.l. Tel: + 39 (0)2 612 46921
Κύπρος CPO Pharmaceuticals Limited Τηλ: +357 22863100
Latvija Viatris SIA Tel: +371 676 055 80
Slovenija Viatris d.o.o. Tel: + 386 1 23 63 180
Slovenská republika Viatris Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 32 199 100
Suomi/Finland Viatris Oy Puh/Tel: +358 20 720 9555
Sverige Viatris AB Tel: + 46 (0) 8 630 19 00
Tato příbalová informace byla naposledy revidována {MM/RRRR} Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky: https://example.com