Načítání…
Načítání…
Jedna tableta s řízeným uvolňováním obsahuje 0,45 mg konjugovaných estrogenů a 20 mg bazedoxifenu ve formě bazedoxifen-acetátu.
Pomocné látky se známým účinkem Jedna tableta s řízeným uvolňováním obsahuje 96,9 mg sacharosy (včetně 0,7 mg sacharosy ve formě sacharosa-monopalmitát), 62,9 mg laktosy (ve formě monohydrátu), 0,2 mg roztoku maltitolu,
Růžová oválná tableta s řízeným uvolňováním o velikosti 12 mm, na jedné straně má vyraženo „0.45/20“.
Přípravek DUAVIVE (CE/BZA) je indikován k léčbě příznaků nedostatku estrogenu u žen po menopauze s dělohou (nejméně 12 měsíců po poslední menstruaci), pro které není vhodná léčba přípravky obsahujícími progestin.
Zkušenosti s léčením žen starších než 65 let jsou omezené.
Při zahájení a pokračování léčby postmenopauzálních příznaků by mělo být použito nejnižší účinné dávkování podávané po nejkratší dobu (viz bod 4.4).
Doporučená dávka přípravku je 0,45 mg konjugovaných estrogenů (CE) a 20 mg bazedoxifenu (BZA) v jedné tabletě podávané perorálně jednou denně.
Když pacientka zapomene užít tabletu, měla by ji užít v okamžiku, kdy si na ni vzpomene. V léčbě je třeba pokračovat jako dříve. Pokud pacientka zapomene užít více než jednu tabletu, má užít pouze poslední z nich, nikoli vyšší než obvyklou dávku ve snaze vynechané tablety vynahradit.
Zvláštní populace Starší pacientky
CE/BZA nebyl studován u žen starších než 75 let. Podle dostupných dat není třeba dávku upravovat s ohledem na věk (viz bod 5.2). Zkušenosti s léčbou žen starších než 65 let jsou omezené.
Porucha funkce ledvin
Farmakokinetika CE/BZA nebyla u pacientek s poruchou funkce ledvin hodnocena. Proto se podávání přípravku u těchto pacientek nedoporučuje (viz body 4.4 a 5.2).
Porucha funkce jater
Farmakokinetika CE/BZA nebyla u pacientek s poruchou funkce jater hodnocena. Podávání přípravku je u těchto pacientek kontraindikováno (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).
Pediatrická populace
CE/BZA lze užívat kdykoli během dne bez ohledu na stravování (viz bod 5.2). Tablety je třeba polykat vcelku.
Při léčbě postmenopauzálních příznaků má být užívání CE/BZA zahájeno jen k léčbě příznaků, které negativně ovlivňují kvalitu života. V každém případě je třeba alespoň jednou ročně riziko a přínos užívání léku pečlivě zvažovat. Léčba by měla pokračovat jen tehdy, pokud přínos převažuje nad rizikem.
Ženy užívající CE/BZA nemají současně užívat progestiny, dodatečné estrogeny ani selektivní modulátory estrogenových receptorů (SERM).
Přípravek DUAVIVE (CE/BZA) nebyl studován v léčbě předčasné menopauzy. Lékařské vyšetření a následující kontroly Před zahájením nebo obnovením léčby pomocí CE/BZA je třeba zaznamenat úplnou osobní a rodinnou anamnézu. Potom má následovat klinické vyšetření (včetně vyšetření pánevní oblasti a prsů)
na základě kontraindikací a zde uvedených opatření. Během léčby doporučujeme pravidelné kontroly odpovídající četností a povahou individuálním potřebám ženy. Ženy mají být informovány o tom, jaké změny prsů je třeba nahlásit lékaři nebo zdravotní sestře (viz část „Karcinom prsu“ níže). Veškerá vyšetření, včetně vyšetření pomocí přístrojů, např. mamografie, je třeba provádět v souladu s aktuálními vyšetřovacími praktikami a klinickými potřebami jednotlivých žen.
Pokud se vyskytnou následující potíže nebo se již v minulosti vyskytly či došlo k jejich zhoršení vlivem těhotenství nebo předchozí hormonální léčby, musí být pacientka během léčby pod přísným lékařským dohledem. Během léčby pomocí CE/BZA může dojít k výskytu nebo zhoršení následujících
potíží:
Děložní myomy nebo endometrióza
Rizikové faktory tromboembolických onemocnění (viz níže)
Rizikové faktory nádorů závislých na estrogenu, např. dědičnost karcinomu prsu prvního stupně
Hypertenze
Jaterní poruchy (např. jaterní adenoma)
Diabetes mellitus s cévními komplikacemi i bez nich
Cholelitiáza
Migréna nebo silná bolest hlavy
Systémový lupus erythematodes
Anamnéza endometriální hyperplazie (viz níže)
Epilepsie
Astma
Otoskleróza
Důvody pro okamžité ukončení léčby Léčbu je třeba přerušit při zjištění kontraindikací (např. žilní tromboembolie, cévní mozková příhoda nebo těhotenství) nebo v následujících případech:
Endometriální hyperplazie a karcinomy Při podávání samotných estrogenů po delší časové období dochází u žen s neporušenou dělohou ke zvýšení rizika endometriální hyperplazie a karcinomu. Pozorovaný nárůst rizika výskytu endometriálního karcinomu je u pacientek užívajících samotné estrogeny dvoj- až dvanáctinásobný oproti pacientkám, které samotné estrogeny neužívají. Riziko závisí na délce léčby a dávce estrogenů. Po ukončení léčby může riziko zůstat zvýšené po dobu nejméně 10 let. Ženy užívající CE/BZA by neměly užívat jiné estrogeny, jelikož by mohlo dojít ke zvýšení rizika endometriální hyperplazie a endometriálního karcinomu. Přítomnost bazedoxifenu v CE/BZA snižuje riziko endometriální hyperplazie, která může být příčinou endometriálního karcinomu. Během léčby se může vyskytnout krvácení z průniku nebo špinění. Pokud se v průběhu léčby objeví krvácení z průniku nebo špinění, případně pokračuje i po ukončení léčby, je třeba vyšetřit jeho příčiny. Vyšetření mohou zahrnovat také endometriální biopsii, která vyloučí endometriální malignitu. Karcinom prsu Celkové údaje prokazují zvýšené riziko karcinomu prsu u žen užívajících HRT obsahující samotný
estrogen, které závisí na délce užívání HRT. Testy Iniciativy pro zdraví žen (WHI - Women’s Health Initiative) neprokázaly v souvislosti s léčbou samotnými estrogeny zvýšení rizika karcinomu prsu u žen po hysterektomii. Během observačních studií bylo zaznamenáno malé zvýšení rizika diagnózy karcinomu prsu u žen
Výsledky rozsáhlé metaanalýzy prokázaly, že po ukončení léčby zvýšené riziko v průběhu času klesá a doba potřebná k navrácení na výchozí úroveň závisí na délce předchozího užívání HRT. Pokud byla HRT užívána déle než 5 let, riziko může přetrvávat 10 let i déle.
Observační studie s průměrnou dobou následného sledování 22 měsíců prokázala, že riziko karcinomu prsu u uživatelek CE/BZA se pravděpodobně pohybuje ve stejném rozsahu jako u uživatelek kombinované hormonální léčby estrogenem a progestinem. Dlouhodobý vliv CE/BZA na riziko výskytu karcinomu prsu zůstává neznámý (viz bod 5.1).
Karcinom ovarií Karcinom ovarií vaječníků je mnohem vzácnější než karcinom prsu. Epidemiologické důkazy z rozsáhlé metaanalýzy naznačují mírně zvýšené riziko karcinomu ovarií u žen, které užívají hormonální substituční terapii (HRT) obsahující samotný estrogen. Toto riziko se projeví během 5 let užívání a po vysazení léčby se postupně snižuje. Některé jiné studie, včetně hodnocení WHI, naznačují, že dlouhodobé užívání kombinované HRT může být spojeno s podobným nebo o něco nižším rizikem (viz bod 4.8). Vliv CE/BZA na riziko výskytu karcinomu ovarií není znám. Žilní tromboembolie (VTE)
S hormonální léčbou souvisí 1,3–3násobné zvýšení rizika výskytu VTE. Výskyt takového případu je pravděpodobnější během prvního roku hormonální substituční léčby než později (viz bod 4.8).
Pacientky s trombofilními potížemi jsou vystaveny zvýšenému riziku VTE a hormonální léčba může toto riziko ještě zvýšit. CE/BZA je u těchto pacientek kontraindikován (viz bod 4.3).
Všeobecně známé rizikové faktory VTE zahrnují užívání estrogenů, pokročilý věk, závažné chirurgické zákroky, dlouhodobou nehybnost, obezitu (BMI > 30 kg/m2), těhotenství/šestinedělí, systémový lupus erythematodes (SLE) a rakovinu. Názory na roli křečových žil na výskyt VTE se různí. Po chirurgickém zákroku je třeba předcházet VTE přijetím profylaktických opatření, stejně jako
u všech ostatních pacientů po operaci. Pokud po elektivním chirurgickém zákroku bude následovat dlouhodobá nehybnost, doporučujeme CE/BZA čtyři až šest týdnů před zákrokem dočasně vysadit. Léčbu doporučujeme obnovit, až když bude pacientka zcela pohyblivá. Ženy, které užívají CE/BZA, se mají pravidelně pohybovat také během cestování, při kterém dochází k dlouhodobé nehybnosti.
U žen bez osobní anamnézy VTE, které však mají příbuzné prvního stupně s anamnézou trombózy
v raném věku, může být nabídnuto vyšetření po důkladném objasnění jeho možností (ne všechny trombofilické potíže lze odhalit pomocí vyšetření). Pokud bude zjištěna trombofilická porucha, která
nesouvisí s trombózou u členů rodiny nebo je „závažná“ (tj. nedostatek antitrombinu, proteinu S nebo proteinu C či kombinace několika poruch), bude hormonální léčba kontraindikována.
Pokud se VTE či podezření na ni vyskytne po zahájení léčby, je třeba užívání CE/BZA okamžitě ukončit. Pokud si ženy budou vědomy potenciálně tromboembolických příznaků (např. bolestivý otok nohy, náhlá bolest hrudníku, dyspnoe), mají okamžitě kontaktovat svého lékaře.
Ischemická choroba srdeční (CAD - Coronary artery disease)
S léčbou samotnými estrogeny je spojeno až 1,5násobné zvýšení rizika ischemické cévní mozkové příhody. Relativní riziko se nemění v závislosti na věku ani době, která uplynula od menopauzy. Protože je však základní riziko cévní mozkové příhody velmi závislé na věku, celkové riziko cévní mozkové příhody se u žen, které podstupují hormonální léčbu, bude s přibývajícím věkem zvyšovat (viz bod 4.8).
Observační studie s průměrnou dobou následného sledování 10–11 měsíců prokázala, že riziko cévní mozkové příhody u uživatelek CE/BZA se pravděpodobně pohybuje ve stejném rozsahu jako
u uživatelek kombinované hormonální léčby estrogenem a progestinem. Dlouhodobý vliv CE/BZA na riziko výskytu cévní mozkové příhody zůstává neznámý (viz bod 5.1).
V případě výskytu nebo podezření na cévní mozkovou příhodu musí být léčba CE/BZA okamžitě ukončena (viz bod 4.3). Další zdravotní potíže
Estrogeny mohou způsobovat retenci tekutin. Pacientky se srdečními poruchami či poruchami funkce ledvin proto mají být během léčby pomocí CE/BZA pečlivě sledovány.
Pacientky v terminální fázi nedostatečnosti ledvin mají být pečlivě sledovány, protože lze předpokládat, že se úroveň cirkulujících estrogenových složek CE/BZA bude zvyšovat. Podávání přípravku se u těchto pacientek nedoporučuje (viz body 4.2 a 5.2).
Ženy s již existující hypertriglyceridemií je třeba během léčby estrogeny důkladně sledovat. Ve výjimečných případech se v souvislosti s touto chorobou při estrogenové léčbě může vyskytnout velké zvýšení triglyceridů v krevní plazmě, které způsobuje pankreatitidu. Léčba pomocí CE/BZA nebyla testována u žen se základní hladinou triglyceridů > 300 mg/dl (> 3,4 mmol/l). U klinických studií až s dvouletou dobou trvání doprovázelo užívání CE/BZA zvýšení koncentrace triglyceridů v séru přibližně o 16 % ve
Léčba pomocí CE/BZA nebyla testována u pacientek s poruchou funkce jater (viz body 4.2 a 5.2) nebo anamnézou cholestatické žloutenky. U žen s poruchou funkce jater mohou být estrogeny nedokonale metabolizovány. V případě žen s anamnézou cholestatické žloutenky související s minulým užíváním estrogenů nebo s těhotenstvím je třeba postupovat opatrně a v případě opětovného výskytu léčbu pomocí CE/BZA ukončit.
U žen po menopauze užívajících estrogeny bylo zaznamenáno také 2–4násobné zvýšení rizika onemocnění žlučníku, které vyžaduje chirurgický zákrok (viz bod 4.8). U pacientek léčených pomocí CE/BZA pečlivě sledujte známky rozvoje onemocnění žlučníku.
Estrogeny zvyšují hladinu tyroxin vázajícího globulinu (TBG - thyroid binding globulin) a způsobují tak zvýšenou hladinu cirkulujících hormonů štítné žlázy, kterou lze měřit pomocí jódu vázaného v proteinech (PBI - protein-bound iodine), hladiny T4 (stanoveno sloupcem nebo radioimunoesejí) nebo hladiny T3 (stanoveno radioimunoesejí). Dochází ke snížení vychytávání T3, které odpovídá zvýšené hladině TBG. Koncentrace volných T4 a volných T3 zůstávají nezměněny. V séru může dojít také ke zvýšení hladiny jiných vázajících proteinů, tj. globulinu vázajícího kortikoid (CBG - corticoid binding globulin) a globulinu vázajícího pohlavní hormony (SHBG - sex-hormone-binding globulin), což způsobuje zvýšenou cirkulaci kortikosteroidů, resp. pohlavních hormonů. Koncentrace volných nebo biologicky aktivních hormonů zůstávají nezměněny. Může dojít ke zvýšení hladiny jiných plazmatických proteinů (angiotenzinogen/reninový substrát, alpha-1 antitrypsin, ceruloplasmin).
Léčba estrogeny nezlepšuje kognitivní funkce. U žen, které zahájí kontinuální léčbu samotnými estrogeny po 65 letech věku, bylo doloženo zvýšené riziko pravděpodobnosti demence.
Vliv CE/BZA na riziko demence není znám. Obsah pomocných látek Tento léčivý přípravek obsahuje laktosu, sacharosu, glukosu (v polydextrose a tekutém maltitolu) a sorbitol (v polydextrose). Laktosa, sacharosa a glukosa
Pacientky se vzácnými dědičnými potížemi, jako jsou intolerance galaktosy, úplná deficience laktasy, intolerance fruktosy, porucha vstřebávání glukosy-galaktosy nebo nedostatek sacharosy-isomaltasy, by tento léčivý přípravek neměly užívat.
Sorbitol
Tento léčivý přípravek obsahuje sorbitol, který může ovlivnit biologickou dostupnost jiných souběžně podávaných léků. Je nutno vzít v úvahu aditivní účinek sorbitolu ze všech dalších souběžně podávaných léků a z potravy.
Výsledky klinické studie interakce mezi léčivými přípravky provedené s CE/BZA a studií interakce s CE a monoterapií bazedoxifenem jsou shrnuty níže.
Konjugované estrogeny Studie in vitro a in vivo ukázaly, že estrogeny jsou částečně metabolizovány enzymy cytochromu P450, včetně CYP3A4. Avšak v klinické studii interakce mezi léčivými přípravky mělo opakované podávání 200 mg itrakonazolu, silného inhibitoru CYP3A4, minimální účinek na farmakokinetiku CE (měřeno podle estronu a equilinu) a bazedoxifenu podávaných v jedné dávce CE 0,45 mg/BZA 20 mg. Metabolismus estrogenů lze zvýšit současným podáváním substancí indukujících příslušné enzymy. Patří mezi ně například antikonvulziva (fenobarbital, fenytoin nebo karbamazepin) a antiinfektiva (rifampicin, rifabutin, nevirapin nebo efavirenz). Ritonavir a nelfinavir, ačkoli patří mezi silné inhibitory, mají naopak indukční vlastnosti při současném podávání se steroidovými hormony. Metabolismus estrogenů mohou indukovat také bylinné přípravky obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum). Z klinického hlediska může zvýšený metabolismus estrogenů vést ke snížení účinku a změnám v děložním krvácení.
Účinky HRT s estrogeny na jiné léčivé přípravky Prokázalo se, že hormonální antikoncepční přípravky obsahující estrogeny při současném podávání lamotriginu významně snižují jeho plazmatické koncentrace v důsledku indukce glukuronidace lamotriginu. To může snížit kontrolu epileptických záchvatů. I když potenciální interakce mezi hormonální substituční terapií a lamotriginem nebyla studována, předpokládá se, že existuje podobná interakce, která může vést ke snížení kontroly epileptických záchvatů u žen užívajících oba léčivé přípravky současně.
Bazedoxifen Metabolismus bazedoxifenu lze zvýšit současným podáváním substancí, které indukují enzymy uridindifosfát-glukuronosyltransferázy (UGT), například rifampicinu, fenobarbitalu, karbamazepinu nebo fenytoinu, a mohou tak systémovou koncentraci bazedoxifenu snížit. Snížení hladiny bazedoxifenu může provázet zvýšené riziko endometriální hyperplazie (viz bod 4.4). Bazedoxifen nepodléhá metabolismu prostřednictvím cytochromu P450 nebo jen velmi málo. Bazedoxifen neindukuje ani neinhibuje činnost hlavních izoenzymů cytochromu CYP a pravděpodobně nebude prostřednictvím metabolismu zprostředkovaného cytochromem CYP interagovat s jinými současně podávanými léčivými přípravky. Mezi bazedoxifenem a následujícími léčivými přípravky nebyly zaznamenány žádné podstatné farmakokinetické interakce: ibuprofen, atorvastatin a azithromycin nebo antacida s obsahem hydroxidu hlinitého a hydroxidu hořečnatého.
CE/BZA je určen pouze pro ženy po menopauze a je kontraindikován u žen, které jsou těhotné nebo mohou otěhotnět (viz bod 4.3). O užívání CE/BZA těhotnými ženami nejsou k dispozici žádná data. Pokud během léčby CE/BZA dojde k otěhotnění, musí být léčba okamžitě zastavena.
Výsledky většiny dosud vypracovaných epidemiologických studií týkajících se neúmyslného vystavení plodu estrogenům neindikují žádné teratogenní ani fetotoxické účinky.
Studie na králících prokázaly reproduktivní toxicitu samotného bazedoxifenu (viz bod 5.3). Možné riziko pro člověka není známé.
Kojení CE/BZA je během kojení kontraindikován (viz bod 4.3). Není známo, zda dochází k vylučování bazedoxifenu do mateřského mléka. V mléku matek užívajících CE bylo nalezeno zjistitelné množství estrogenu. Bylo prokázáno, že podávání estrogenu kojícím matkám snižuje kvantitu i kvalitu mléka. Fertilita Ke zjištění účinků kombinace CE a BZA na reprodukci nebyly provedeny žádné studie na zvířatech. Studie na potkanech prokázaly nežádoucí účinky bazedoxifenu na fertilitu (viz bod 5.3). Možné riziko pro člověka není známé.
Klinické testy monoterapie za použití bazedoxifenu prokázaly nežádoucí účinek somnolence a pacientky by si proto měly být vědomy potenciálního účinku na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
U pacientek, kterým je v rámci monoterapie podáván bazedoxifen, byly po uvedení přípravku na trh hlášeny vizuální příznaky jako snížená ostrost vidění nebo zamlžené vidění. Pokud se podobné příznaky objeví, pacientky se mají vyhnout řízení a obsluhování strojů, které vyžadují přesné vizuální vnímání, dokud příznaky neustoupí či dokud se o bezpečnosti obsluhování strojů neporadí s lékařem.
4.8 Nežádoucí účinky Souhrn bezpečnostního profilu Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem jsou bolesti břicha, které se v klinických studiích vyskytly u
více než 10 % pacientek.
Vzácně může dojít k vážným žilním tromboembolickým příhodám (v méně než 1 případě z 1 000 pacientek).
Tabulkový seznam nežádoucích účinků Níže uvedená tabulka obsahuje nežádoucí účinky pozorované u CE/BZA (n = 3 168) v klinických studiích kontrolovaných placebem. Nežádoucí účinky jsou kategorizovány jako velmi časté ( 1/10),
| Třída orgánových systémů | Frekvence výskytu nežádoucích účinků | Frekvence výskytu nežádoucích účinků | Frekvence výskytu nežádoucích účinků | Frekvence výskytu nežádoucích účinků |
|---|---|---|---|---|
| Třída orgánových systémů | Velmi časté | Časté | Méně časté | Vzácné |
| Infekce a infestace | Vulvovaginální kandidóza | |||
| Cévní poruchy | Žilní tromboembolická příhoda (plicní embolie, trombóza retinální žíly, hluboká žilní trombóza nebo tromboflebitida) | |||
| Gastrointestinální poruchy | Bolest břicha | Zácpa, průjem, nauzea | ||
| Poruchy jater a žlučových cest | Cholecystitid a | |||
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | Svalové křeče | |||
| Vyšetření | Snížení hladiny triglyceridů v krvi |
Popis vybraných nežádoucích účinků Riziko karcinomu prsu Riziko karcinomu prsu související s užíváním samostatných estrogenů popisuje několik studií. Rizika pro uživatelky samostatných estrogenů jsou nižší než v případě uživatelek kombinace estrogenprogestagen. Poměr rizika závisí na délce užívání (viz bod 4.4). Níže jsou uvedeny odhady absolutního rizika založené na výsledcích největší randomizované studie kontrolované placebem (studie organizace WHI) a největší metaanalýzy prospektivních epidemiologických studií. US WHI – skupina užívající samostatný estrogen – dodatečné riziko karcinomu prsu po pětiletém užívání
| Věk (roky) | Výskyt na 1 000 žen za pět let ve skupině užívající placebo | Poměr rizik a 95% interval spolehlivosti | Další případy na 1 000 uživatelek ET za pět let (95% interval spolehlivosti) |
|---|---|---|---|
| CE – samostatný estrogen | CE – samostatný estrogen | CE – samostatný estrogen | CE – samostatný estrogen |
| 50-79 | 21 | 0,8 (0,7-1,0) | -4 (-6 – 0)* |
*Studie organizace WHI u žen po odstranění dělohy, která neprokazuje zvýšení rizika karcinomu prsu.
Největší metaanalýza prospektivních epidemiologických studií Odhadované dodatečné riziko karcinomu prsu během 5 let užívání u žen s BMI 27 (kg/m2)
| Věk při zahájení HRT (roky) | Incidence na 1 000 žen bez HRT za pět let (50–54 let)* | Poměr rizik | Další případy na 1 000 uživatelek HRT po pěti letech |
|---|---|---|---|
| Jen estrogen | Jen estrogen | Jen estrogen | Jen estrogen |
| 50 | 13,3 | 1,2 | 2,7 |
Odhadované dodatečné riziko karcinomu prsu po desetiletém užívání u žen s BMI 27 (kg/m2)
| Věk při zahájení HRT (roky) | Incidence na 1 000 žen bez HRT za deset let (50– 59 let)* | Poměr rizik | Další případy na 1 000 uživatelek HRT po deseti letech |
|---|---|---|---|
| Jen estrogen | Jen estrogen | Jen estrogen | Jen estrogen |
| 50 | 26,6 | 1,3 | 7,1 |
Riziko endometriálního karcinomu Ženy po menopauze s dělohou Riziko endometriálního karcinomu se týká přibližně 5 z 1 000 žen s dělohou, které nepodstupují hormonální substituční léčbu.
U žen s dělohou se použití hormonální substituční léčby se samotnými estrogeny nedoporučuje, protože zvyšuje riziko výskytu endometriálního karcinomu (viz bod 4.4). V závislosti na délce léčby samotným estrogenem a dávce estrogenu se nárůst rizika endometriálního karcinomu
v epidemiologických studiích pohybuje mezi 5 a 55 samostatnými případy diagnostikovanými na
1 000 žen ve věku mezi 50 a 65 lety.
Bazedoxifen obsažený v CE/BZA snižuje riziko endometriální hyperplazie, ke které může dojít při užívání samostatného estrogenu (viz bod 4.4). Endometriální hyperplazie může být příčinou endometriálního karcinomu.
Karcinom ovarií
Podle metaanalýzy 52 epidemiologických studií existuje u žen, které v současnosti užívají HRT, zvýšené riziko karcinomu ovarií oproti ženám, které HRT nikdy neužívaly (RR 1,43; 95% CI 1,31–
1,56). U žen ve věku 50 - 54 let, které užívaly HRT po dobu 5 let, připadá přibližně 1případ navíc na
2 000 pacientek. U žen ve věku 50 - 54 let, které HRT neužívají, bude během 5letého období diagnostikován karcinom ovarií přibližně u 2 žen z 2 000. Riziko žilní tromboembolie Studie léčby osteoporózy bazedoxifenem (průměrný věk = 66,5 roku) zaznamenaly výskyt VTE na
1 000 let ženy v období 3leté studie ve výši 2,86 ve skupině užívající bazedoxifen (20 mg) a 1,76 ve skupině užívající placebo. V případě 5leté studie byla míra výskytu 2,34 ve skupině užívající bazedoxifen (20 mg) a 1,56 ve skupině užívající placebo. Po 7 letech byla míra výskytu VTE na 1 000 žen za 1 rok 2,06 ve skupině užívající bazedoxifen a 1,36 ve skupině užívající placebo.
Užívání estrogenů riziko VTE zvyšuje (viz bod 4.4). Výskyt podobné reakce je pravděpodobnější během prvního roku léčby. Níže jsou shrnuty výsledky největší randomizované studie:
Studie WHI – skupina užívající samotný estrogen – dodatečné riziko VTE během 5 let užívání
| Věk (roky) | Výskyt na 1 000 žen za pět let ve skupině užívající placebo | Poměr rizika a 95% interval spolehlivosti | Další případy na 1 000 uživatelek ET |
|---|---|---|---|
| Perorálně podávaný samostatný estrogen* | Perorálně podávaný samostatný estrogen* | Perorálně podávaný samostatný estrogen* | Perorálně podávaný samostatný estrogen* |
| 50-59 | 7 | 1,2 (0,6-2,4) | 1 (-3-10) |
studie žen bez dělohy Riziko ischemické cévní mozkové příhody S léčbou samotnými estrogeny je spojeno až 1,5násobné zvýšení rizika ischemické cévní mozkové příhody. Relativní riziko nezávisí na věku ani na délce léčby, protože je však na věku velmi závislé základní riziko, celkové riziko cévní mozkové příhody se u žen, které podstupují hormonální léčbu, bude s přibývajícím věkem zvyšovat (bod 4.4). Dodatečné riziko ischemické cévní mozkové příhody za pět let používání bylo vyhodnoceno v největší randomizované studii u žen bez dělohy (WHI) ve věku 50–59 let. Kombinované studie WHI – Dodatečné riziko ischemické cévní mozkové příhody během 5 let
| Věk (roky) | Výskyt na 1 000 žen za pět let ve skupině užívající placebo | Poměr rizika a 95% interval spolehlivosti | Další případy na 1 000 uživatelek HRT za pět let |
|---|---|---|---|
| 50-59 | 8 | 1,3 (1,1-1,6) | 3 (1-5) |
*nebylo rozlišováno mezi ischemickou a krvácivou cévní mozkovou příhodou. Nežádoucí účinky hlášené v souvislosti s monoterapií pomocí CE nebo bazedoxifenu Nežádoucí účinky jsou kategorizovány jako velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až < 1/10), méně časté ( 1/1 000 až < 1/100), vzácné ( 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) či není známo (kategorii nelze z dostupných dat odhadnout).
| Třída orgánových systémů<br><br> | Frekvence výskytu nežádoucích účinků | Frekvence výskytu nežádoucích účinků | Frekvence výskytu nežádoucích účinků | Frekvence výskytu nežádoucích účinků |
|---|---|---|---|---|
| Třída orgánových systémů<br><br> | Časté | Méně časté | Vzácné | Velmi vzácné |
| Infekce a infestace | Vaginitida | |||
| Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (včetně cyst a polypů) | Růst benigního meningeomu; fibrocystické onemocnění prsu | Zvětšení jaterního hemangiomu | ||
| Poruchy imunitního systému | Hypersenzitivita | Angioedém; anafylaktoidní nebo anafylaktická reakce; kopřivka | ||
| Poruchy metabolismu a výživy | Intolerance glukosy | Zhoršení porfyrie; hypokalcemie (u pacientů s chorobou, která je činí náchylnými k těžké hypokalcemii) | ||
| Psychiatrické poruchy | Demence; deprese; změny nálad; změny libida | Podrážděnost | ||
| Poruchy nervového systému | Migréna; bolesti hlavy; závrať; nervozita | Zhoršení epilepsie | Zhoršení chorey | |
| Poruchy oka | Intolerance vůči kontaktním čočkám | |||
| Srdeční poruchy | Infarkt myokardu | |||
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | Zhoršení astma | |||
| Gastrointestinální poruchy | Nauzea | Pankreatitida; ischemická kolitida; zvracení | ||
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Alopecie | Abnormální ochlupení; vyrážka; pruritus; chloasma | Erythema multiforme; erythema nodosum | |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | Artralgie; křeče nohou | |||
| Poruchy reprodukčního systému a choroby prsou | Bolestivost prsů, zvýšená citlivost, zvětšení, výtok, leukorea | Změna v cervikálním ektropiu a sekreci | Bolest v pánvi |
| Třída orgánových systémů | Frekvence výskytu nežádoucích účinků | Frekvence výskytu nežádoucích účinků | Frekvence výskytu nežádoucích účinků | Frekvence výskytu nežádoucích účinků |
|---|---|---|---|---|
| Třída orgánových systémů | Časté | Méně časté | Vzácné | Velmi vzácné |
| Vyšetření | Změny tělesné hmotnosti (zvýšení nebo snížení) | Zvýšení krevního tlaku |
| Třída orgánových systémů<br><br> | Frekvence výskytu nežádoucích účinků | Frekvence výskytu nežádoucích účinků | Frekvence výskytu nežádoucích účinků | Frekvence výskytu nežádoucích účinků |
|---|---|---|---|---|
| Třída orgánových systémů<br><br> | Velmi časté | Časté | Méně časté | Není známo |
| Poruchy imunitního systému | Hypersenzitivita | |||
| Poruchy nervového systému | Somnolence | |||
| Poruchy oka | Trombóza retinální žíly | Snížená ostrost vidění, zamlžené vidění, fotopsie, defekt zorného pole, poškození zraku, suché oči, edém očního víčka, blefarospazmus, bolest oka a otok oka | ||
| Srdeční poruchy | Palpitace | |||
| Cévní poruchy | Nával horka | Hluboká žilní trombóza; povrchní tromboflebiti da | ||
| Respirační, hrudní a mediastální poruchy | Plicní embolie | |||
| Gastrointestinální poruchy | Sucho v ústech | |||
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Kopřivka; vyrážka; pruritus | |||
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | Svalové křeče (včetně křeče nohou) | |||
| Celkové poruchy a lokální reakce v místě podání | Periferní edém | |||
| Vyšetření | Zvýšení hladiny triglyceridů v krvi; alaninaminotransf erázy; aspartátaminotran sferázy |
Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Neexistuje žádné specifické antidotum. V případě předávkování se doporučuje sledovat pacienta na veškeré známky či příznaky nežádoucích účinků a okamžitě zahájit vhodnou symptomatickou léčbu.
Mezi příznaky předávkování léčivými přípravky obsahujícími estrogen u dospělých a dětí patří nauzea, zvracení, zvýšená citlivost prsů, závrať, bolest břicha, ospalost/únava; u žen může dojít ke krvácení při vysazení přípravku.
Farmakoterapeutická skupina: Pohlavní hormony a modulátory genitálního systému; estrogeny, kombinace s jinými léčivy: kód ATC: G03CC07
Mechanismus účinku CE/BZA kombinuje CE se selektivním modulátorem estrogenových receptorů (SERM), BZA, což se označuje jako tkáňově selektivní estrogenový komplex (TSEC). Aktivními složkami CE jsou především sulfátové estery estronu, sírany equilinu a 17α/β-estradiol. Tyto látky nahrazují úbytek tvorby estrogenu u žen v menopauze a zmírňují příznaky menopauzy. Poněvadž estrogeny podporují růst endometria, zvyšují samotné estrogeny riziko endometriální hyperplazie a karcinomu. Přidání bazedoxifenu, který působí jako antagonista estrogenových receptorů v děloze, výrazně snižuje riziko endometriální hyperplazie vyvolané estrogenem u žen, které nepodstoupily hysterektomii. Klinická účinnost a bezpečnost CE/BZA byl hodnocen na vzorku 4 868 žen po menopauze, které se účastnily pěti studií 3. fáze. Z tohoto vzorku bylo 1 585 žen léčeno 0,45 mg CE/20 mg BZA a 1 241 bylo podáváno placebo. Hodnotilo se dlouhodobé vystavení CE/BZA po dobu až 2 let. 3 322 žen bylo CE/BZA vystaveno po dobu alespoň jednoho roku a 1 999 žen bylo přípravku vystaveno po dobu dvou let. Zmírnění příznaků nedostatku estrogenů a vzorce krvácení
Zmírnění příznaků menopauzy bylo dosaženo během několika prvních týdnů léčby. Ve studii o délce 12 týdnů došlo při podávání CE 0,45 mg/BZA 20 mg k významnému snížení množství a závažnosti návalů horka v porovnání s placebem v týdnu 4 a 12.
Ve studii byla hlášena amenorea u 97 % žen, které užívaly CE 0,45 mg/BZA 20 mg v průběhu 10. až
Hustota prsní tkáně Podávání CE 0,45 mg/BZA 20 mg prokázalo ve srovnání s placebem podobné změny mamografické hustoty za 1 rok léčby. Riziko karcinomu prsu
V observační studii nových uživatelek z pěti velkých amerických databází pojištění s průměrnou dobou následného sledování 22 měsíců byla míra výskytu karcinomu prsu u uživatelek CE/BZA, vypočtená na základě 55 případů, 27,21/10 000 osoboroků (95% CI: 19,91; 34,51). Míra výskytu
u uživatelek kombinované hormonální léčby estrogenem a progestinem, vypočtená na základě 231 případů, byla 36,33/10 000 osoboroků (95% CI: 30,42; 42,24). Dlouhodobý vliv CE/BZA na riziko výskytu karcinomu prsu zůstává neznámý. Riziko cévní mozkové příhody
V observační studii nových uživatelek z pěti velkých amerických databází pojištění s průměrnou dobou následného sledování 10–11 měsíců byla míra výskytu cévní mozkové příhody u uživatelek CE/BZA, vypočtená na základě 15 případů, 14,04/10 000 osoboroků (95% CI: 1,03; 27,05). Míra výskytu u uživatelek kombinované hormonální léčby estrogenem a progestinem, vypočtená na základě 41 případů, byla 13,36/10 000 osoboroků (95% CI: 7,11; 19,61). Dlouhodobý vliv CE/BZA na riziko výskytu cévní mozkové příhody zůstává neznámý.
Účinky na hustotu kostního minerálu (BMD) V jednoroční studii podávání CE 0,45 mg/BZA 20 mg prokázalo významný rozdíl od výchozí hodnoty
Z celkového počtu žen léčených CE /BZA 20 mg ve fázi III klinických studiích bylo 2,4 % (n=77) ve věku ≥ 65 let. Nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v bezpečnosti a účinnosti u žen ve věku > 65 let a u žen mladších, nelze však vyloučit zvýšenou citlivost u některých starších pacientek.
Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií CE/BZA u všech podskupin pediatrické populace při „léčbě příznaků nedostatku estrogenů u žen po menopauze“ (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).
Farmakokinetické studie CE/BZA byly provedeny u zdravých žen po menopauze, u kterých došlo k menopauze přirozeně nebo které podstoupily oboustrannou ovariektomii.
Následné vícenásobné dávky CE 0,45 mg/BZA 20 mg, střední hodnoty ustáleného stavu farmakokinetických parametrů pro CE a bazedoxifen (upravené výchozí hodnoty pro celkový estron) jsou shrnuty níže.
Střední hodnota ± Farmakokinetické parametry ustáleného stavu pro jednotlivou dávku (n=24)
| Cmax (ng/ml)<br><br>Tmax (h)<br><br>AUCss (ng h/ml) |
|---|
| Bazedoxifen 6,9 ± 3,9 2,5 ± 2,1 71 ± 34 Upravené výchozí hodnoty celkového estronu<br><br>2,6 ± 0,8 6,5 ± 1,6 35 ± 12<br><br> |
Absorpce Po jednotlivé dávce CE/BZA jsou bazedoxifen a výchozí upravený celkový estron absorbovány po dobu tmax přibližně 2 hodiny a 8,5 hodin v tomto pořadí. Když byly jednotlivé dávky CE
Při následném podávání BZA samostatně byl pozorován lineární nárůst v koncentracích plazmy pro jednotlivé dávky od 0,5 mg až do 120 mg a pro vícenásobné denní dávky od 1 mg do 80 mg. Absolutní biologická dostupnost BZA je přibližně 6 %.
CE jsou rozpustné ve vodě a jsou dobře absorbovány gastrointestinálním traktem po uvolnění z léčivého přípravku. Proporcionalita dávky estrogenu byla hodnocena ve dvou studiích CE. Nárůst proporcionality dávky u AUC a Cmax byl pozorován v celé škále od 0,3 mg do 0,625 mg CE pro celkový (konjugovaný plus nekonjugovaný) equilin, celkový výchozí upravený estron a nekonjugovaný výchozí upravený estron.
Distribuce Distribuce konjugovaných estrogenů a bazedoxifenu po podání CE/BZA nebyla studována. Po podání intravenózní dávky 3 mg samotného BZA je distribuční objem 14,7 3,9 l/kg. BZA je silně vázán (98 % - 99 %) na plazmatické proteiny in vitro, ale neváže se na globulin vázající pohlavní hormony (SHBG).
Distribuce exogenních estrogenů je podobná distribuci endogenních estrogenů. Estrogeny jsou v těle široce distribuovány a obecně se vyskytují ve vyšších koncentracích v cílových orgánech pohlavních hormonů. Estrogeny cirkulují v krevním oběhu převážně vázané na SHBG a albumin.
Biotransformace Metabolická dispozice konjugovaných estrogenů a BZA po podání konjugovaných estrogenů/BZA nebyla studována. Cirkulující estrogeny existují v dynamické rovnováze metabolických interkonverzí. 17β-estradiol se reverzibilně přeměňuje na estron a oba se mohou přeměnit na estriol, který je hlavním močovým metabolitem. U žen po menopauze je významná část cirkulujících estrogenů přítomna v podobě sulfátových konjugátů, zejména estron sulfátu, který slouží jako cirkulující rezervoár pro tvorbu aktivních estrogenů.
cirkulujícím metabolitem je bazedoxifen-5-glukuronid. Koncentrace tohoto glukuronidu jsou přibližně 10krát vyšší než u nezměněného BZA v plazmě.
Eliminace
Po jedné dávce CE/BZA upravené podle základní hodnoty je celkový estron (který představuje CE) eliminován s poločasem přibližně 17 hodin. BZA je eliminován s poločasem přibližně 30 hodin. Při každodenním podávání je dosaženo ustálených koncentrací druhý týden.
Složky CE, 17β-estradiol, estron a estriol jsou vylučovány v moči společně s glukuronidem a sulfátovými konjugáty.
Clearance BZA je 0,4 ± 0,1 l/h/kg při intravenózním podání. Hlavní vylučovací cestou radioaktivně značeného BZA je stolice, méně než 1 % dávky je eliminováno v moči.
Zvláštní populace Starší pacientky Bezpečnost a účinnost CE/BZA nebyla u žen starších 75 let hodnocena. Farmakokinetika jedné dávky 20 mg BZA byla hodnocena ve studii u 26 zdravých žen po menopauze. Ve srovnání s ženami ve věku 51 až 64 let (n=8) a ženami 65 až 74 let (n=8) se projevilo průměrně
Porucha funkce ledvin Farmakokinetika CE/BZA nebyla u pacientů s poruchou funkce ledvin hodnocena. Pro monoterapii bazedoxifenem jsou k dispozici omezené klinické údaje (n=5) u subjektů se středně
Porucha funkce jater Farmakokinetika CE/BZA nebyla u žen s poruchou funkce jater hodnocena. Dispozice jednotlivé dávky 20 mg bazedoxifenu byla porovnávána s ženami s poruchou funkce jater (třída Child-Pugh A [n=6], B [n=6] a C [n=6]) a subjektů s normální funkcí jater (n=18). V průměru se u žen s poruchou funkce jater projevilo 4,3násobné zvýšení AUC ve srovnání s kontrolním vzorkem.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Studie kancerogenity, mutagenity a poškození fertility s CE/BZA nebyly prováděny. Následující údaje jsou založeny na závěrech ve studiích s bazedoxifenem.
Ve dvouleté studii kancerogenity u potkanů byl pozorován vyšší výskyt benigních, ovariálních granulózobuněčných nádorů u potkaních samic při koncentraci v potravě 0,03 % a 0,1 %. Systémová expozice (AUC) bazedoxifenu u těchto skupin byl 2,6násobek a 6,6násobek hodnoty u žen po menopauze, kterým bylo podáváno 20 mg/denně po dobu 14 dnů.
Pozorování benigních ovariálních granulózobuněčných nádorů u myších a potkaních samic, kterým byl podáván bazedoxifen je účinek lékové skupiny SERM související s farmakologií hlodavců při léčbě během jejich reprodukčního života, kdy jsou jejich vaječníky funkční a odpovídají na hormonální stimulaci.
Bazedoxifen vyvolával specificky u samců potkanů nefropatie (kortikomedulární nefrokalcinózu a pokročilou spontánní chronickou progresivní nefropatii) a související adenomy a karcinomy při poměrech expozice 0,05 až 4násobku a při dávkovacích poměrech na základě plochy povrchu (mg/m2) přibližně 0,6 až 22násobku klinické dávky 20 mg. Tyto nálezy jsou pravděpodobně specifické pro potkany a nejsou relevantní pro člověka. V 18měsíční studii účinků na kosti starších ovariektomizovaných opic cynomolgus při poměrech expozice 0,05 až 16,3násobku a při dávkovacích poměrech na základě plochy povrchu (mg/m2) přibližně 0,2 až 24násobku klinické dávky 20 mg byly pozorovány karcinomy ledvinových buněk. U těchto nádorů je známo, že se objevují u starých primátů mimo člověka; byly považovány za spontánní u starších opic a irelevantní pro člověka.
BZA nebyl genotoxický ani mutagenní v baterii testů, včetně analýzy bakteriální reverzní mutace in vitro, analýzy dopředné mutace buněk savců in vitro na thymidinkinázu (TK/-) lokus v myších buňkách lymfomu L5178Y, analýzy chromozomové aberace in vitro v ováriu čínského křečka (CHO) a analýzy mikrojader myší in vivo.
Studie reprodukční toxicity a poškození fertility s CE/BZA nebyly prováděny. Následující údaje jsou založeny na závěrech ve studiích s BZA.
V králičích studiích s BZA byly u plodů zaznamenány potraty a zvýšený výskyt anomálií srdce (defekt komorového septa) a kosterního systému (zpožděná osifikace, deformace, porucha souososti, zejména
u páteře a lebky) při toxických dávkách během těhotenství 0,5 mg/kg/denně (1,5násobek lidské expozice). Léčba potkanů pomocí BZA při toxických dávkách během těhotenství 1 mg/kg/denně ( 0,4násobek lidské dávky na základě plochy povrchu těla) vedla ke snížení počtu živých plodů a k poklesu tělesné hmotnosti plodů. Nebyly pozorovány žádné vývojové anomálie plodů.
Samicím potkanů byly podávány denní dávky 0,3 až 30 mg/kg (0,15 až 14,6násobek lidské dávky na základě plochy povrchu těla, mg/m2 [dávka 20 mg/kg u lidí odpovídá 12,3 mg/m2]) před a během páření s neléčenými samci. Ve všech skupinách samic léčených bazedoxifenem byly negativně ovlivněny estrální cyklus a plodnost.
Monohydrát laktosy Mikrokrystalická celulosa Prášková celulosa Hypromelosa 2208/100 000 (E464) Magnesium-stearát Fosforečnan vápenatý
Inertní plnicí potah Sacharosa Mikrokrystalická celulosa Hyprolosa Hypromelosa 2910/6 (E 464) Hypromelosa 2910/15 (E464) Makrogol (400) Bazedoxifenový aktivní potah Sacharosa Hypromelosa 2910/3 (E464) Sacharosa-monopalmitát Kyselina askorbová Barevný potah Hypromelosa 2910/6 (E464) Oxid titaničitý (E171) Makrogol (400) Červený oxid železitý (E172) Bezbarvý potah Hyetelosa Povidon (E1201) Polydextrosa (E1200) (obsahuje glukosu a sorbitol) Roztok maltitolu Poloxamer 188 Potisková barva Černý oxid železitý (E172) Propylenglykol (E1520) Hypromelosa 2910/6
3 roky Po otevření blistru spotřebujte do 60 dnů.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 ºC. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkem.
6.5 Druh obalu a obsah balení
PVC/Aclar/PVC blistr obsahují 28 tablet s řízeným uvolňováním. Jednotlivý blistr je zataven v hliníkové folii s absorbérem kyslíku.
Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgie
Datum první registrace: 16. prosince 2014 Datum posledního prodloužení registrace: 11. listopadu 2019
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com
PŘÍLOHA II
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží
Pfizer Ireland Pharmaceuticals Unlimited Company Little Connell Newbridge County Kildare Irsko
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Plán řízení rizik (RMP)
Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
Pokud se shodují data předložení aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR) a aktualizovaného RMP, je možné je předložit současně.
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
Rovněž obsahuje: laktosu, sacharosu, polydextrosu a roztok maltitolu. Další informace naleznete v příbalové informaci.
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
28 tablet s řízeným uvolňováním
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Spolkněte celou tabletu. Perorální podání
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ<br><br> |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
Použitelné do: Po otevření blistru spotřebujte do 60 dnů.
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
Uchovávejte při teplotě do 25 ºC.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkem.
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ<br><br> |
|---|
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgie
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) |
|---|
EU/1/14/960/001 28 tablet
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Č.šarže:
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
DUAVIVE 0,45 mg/20 mg
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
PC: SN: NN:
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
Rovněž obsahuje: laktosu, sacharosu, polydextrosu a roztok maltitolu. Další informace naleznete v příbalové informaci.
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
28 tablet s řízeným uvolňováním
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Spolkněte celou tabletu. Perorální podání
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ<br><br> |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP Po otevření blistru spotřebujte do 60 dnů.
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
Uchovávejte při teplotě do 25 ºC. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkem.
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ<br><br> |
|---|
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgie
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) |
|---|
EU/1/14/960/001 28 tablet
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Č. šarže:
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
Pfizer
| 3. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 4. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Č. šarže:
| 5. JINÉ |
|---|
Příbalová informace: Informace pro pacienta DUAVIVE 0,45 mg/20 mg tablety s řízeným uvolňováním konjugované estrogeny/bazedoxifen
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
Přípravek DUAVIVE je léčivý přípravek, který obsahuje dvě léčivé látky: konjugované estrogeny a bazedoxifen. Konjugované estrogeny jsou léčivé přípravky, které patří do skupiny léčivých přípravků zvaných hormonální substituční léčba (HRT). Bazedoxifen patří do skupiny nehormonálních léčivých přípravků zvaných selektivní modulátory estrogenových receptorů (SERM).
Přípravek DUAVIVE je určen k užívání ženami po menopauze, jimž nebyla odebrána děloha a po dobu posledních 12 měsíců neměly přirozenou periodu.
Přípravek DUAVIVE je indikován ke: Zmírnění příznaků vyskytujících se po menopauze V průběhu menopauzy se v těle ženy snižuje tvorba estrogenu. To může způsobit různé příznaky, jako například návaly horka v oblasti obličeje, krku a hrudníku. Přípravek DUAVIVE zmírňuje příznaky po menopauze. Tento přípravek Vám bude předepsán pouze v případě, že Vás příznaky výrazně omezují při provádění každodenních činností a Váš lékař rozhodne, že jiné druhy HRT pro Vás nejsou vhodné.
Lékařská anamnéza a pravidelné prohlídky
Užívání přípravku DUAVIVE s sebou nese rizika, která je třeba zvážit při rozhodování, zda přípravek začít užívat, nebo zda v jeho užívání pokračovat.
Nejsou žádné zkušenosti s léčbou přípravkem DUAVIVE u žen s předčasnou menopauzou (v důsledku selhání vaječníků nebo chirurgického zákroku).
Než začnete tento léčivý přípravek užívat, Váš lékař se seznámí s Vaší lékařskou anamnézou a anamnézou členů Vaší rodiny. Váš lékař může rozhodnout o provedení lékařského vyšetření. Může zahrnovat vyšetření Vašich prsů a v nezbytných případech nebo v případě zvláštních obav i vnitřní vyšetření. Sdělte svému lékaři, zda máte nějaké zdravotní problémy nebo trpíte nějakým onemocněním.
Pokud začnete tento léčivý přípravek užívat, měla byste chodit ke svému lékaři na pravidelné kontroly (alespoň jednou ročně). Během těchto kontrol konzultujte se svým lékařem přínosy a rizika dalšího
užívání přípravku DUAVIVE. Doporučujeme Vám:
chodit na pravidelný rentgen prsů a vyšetření děložního hrdla v souladu s doporučeními lékaře,
pravidelně kontrolovat své prsy a sledovat, zda u nich nedochází k nějakým změnám, například k tvorbě dolíčků v kůži, změnám v oblasti bradavek nebo k tvorbě viditelných či citelných bulek.
Pokud si některým z výše uvedených bodů nejste jista, poraďte se před užitím přípravku se svým lékařem. Pokud se některý z výše uvedených příznaků poprvé projeví během užívání tohoto přípravku, okamžitě jeho užívání přerušte a ihned se poraďte se svým lékařem.
Před užitím tohoto přípravku se poraďte se svým lékařem, pokud se u Vás v minulosti někdy vyskytly některé z následujících potíží. Během léčby přípravkem DUAVIVE by se mohly projevit znovu nebo by se mohly zhoršit. Pokud se u Vás některý z nich projeví, měla byste častěji chodit na kontroly ke svému lékaři:
myomy uvnitř dělohy
růst výstelky děložní sliznice mimo dělohu (endometrióza) nebo anamnéza nadměrného růstu děložní sliznice (endometriální hyperplazie)
zvýšené riziko vzniku krevních sraženin [viz „krevní sraženiny v žíle (trombóza)“]
zvýšené riziko vzniku karcinomu prsu s pozitivitou estrogenových receptorů (např. matka, sestra nebo babička měla rakovinu prsu)
vysoký krevní tlak
onemocnění jater, např. benigní (nezhoubný) nádor jater
cukrovka
žlučníkové kameny
migréna nebo silná bolest hlavy
vzácné onemocnění imunitního systému, které ovlivňuje mnoho orgánů v těle (systémový lupus erythematodes, SLE)
záchvaty (epilepsie)
astma
onemocnění ovlivňující ušní bubínek a sluch (otoskleróza)
vysoká hladina tuku v krvi (triglyceridy)
zadržování tekutin v důsledku srdečních nebo ledvinových poruch
Ihned přestaňte přípravek DUAVIVE užívat a vyhledejte lékaře, pokud si všimnete některého z následujících příznaků:
Přípravek DUAVIVE a nádorové onemocnění
Nadměrné zvětšení děložní sliznice (endometriální hyperplazie) a nádorové onemocnění děložní sliznice (endometriální karcinom) Tento přípravek obsahuje konjugované estrogeny a bazedoxifen a používá se při léčbě u žen s dělohou.
Když užíváte přípravek DUAVIVE, neužívejte jiné estrogeny, protože by mohlo dojít ke zvýšení rizika endometriální hyperplazie.
Pokud se u Vás vyskytne vaginální krvácení z nejasných příčin, obraťte se co nejdříve na svého lékaře.
Nádorové onemocnění prsu Důkazy prokazují, že užívání hormonální substituční terapie (HRT) obsahující pouze estrogen zvyšuje riziko nádorového onemocnění prsu. Další riziko záleží na tom, jak dlouho HRT užíváte. Toto dodatečné riziko se stane zjevným během 3 let užívání. Po ukončení HRT dodatečné riziko v průběhu
Vliv přípravku DUAVIVE na riziko nádorového onemocnění prsu se pravděpodobně pohybuje ve stejném rozsahu jako u kombinované HRT estrogenem a progestinem.
Pravidelně kontrolujte své prsy. Navštivte co nejdříve svého lékaře, pokud si všimnete jakýchkoli změn, jako například:
Karcinom vaječníků (ovarií) Výskyt karcinomu vaječníků je poměrně vzácný – mnohem vzácnější než nádorové onemocnění prsu.
užívaly HRT po dobu 5 let, budou přibližně 3 případy na 2 000 uživatelek (tj. přibližně 1 případ navíc). V případě jakýchkoli znepokojení se poraďte se svým lékařem.
Vliv přípravku DUAVIVE na riziko nádorového onemocnění vaječníků není znám. Přípravek DUAVIVE a Vaše srdce a krevní oběh Krevní sraženiny v žíle (trombóza) Přípravek DUAVIVE může zvýšit riziko krevních sraženin. Monoterapie samotnými estrogeny a bazedoxifenem zvyšuje riziko tvorby krevních sraženin v žilách (hluboká žilní trombóza neboli DVT), a to především během prvního roku užívání těchto přípravků. Krevní sraženiny mohou být závažné, a pokud se sraženina dostane do plic, může způsobit bolesti hrudníku, dušnost, kolaps nebo dokonce smrt. Jelikož se pravděpodobnost tvorby krevních sraženin zvyšuje s věkem a také v následujících případech, informujte ihned svého lékaře:
Srdeční choroba (infarkt myokardu) Neexistují žádné důkazy o tom, že HRT zabrání infarktu myokardu. Randomizované kontrolované údaje neukázaly žádné zvýšené riziko ischemické choroby srdeční u žen po hysterektomii užívajících pouze estrogen.
Mozková mrtvice Riziko mozkové mrtvice je asi 1,5krát vyšší u pacientek užívajících HRT než u pacientek, které takové přípravky neužívají. Počet dalších případů mozkové mrtvice v důsledku užívání HRT se s věkem zvyšuje.
Vliv přípravku DUAVIVE na riziko mozkové mrtvice se pravděpodobně pohybuje ve stejném rozsahu jako u kombinované HRT estrogenem a progestinem.
Mezi další faktory, které mohou zvýšit riziko mozkové příhody, patří:
Pokud se chystáte podstoupit operaci, informujte operujícího lékaře, že užíváte přípravek DUAVIVE. Je možné, že budete muset přípravek DUAVIVE přestat užívat asi 4 až 6 týdnů před operací, aby se snížilo riziko vzniku krevní sraženiny (viz Krevní sraženiny v žíle). Zeptejte se svého lékaře, kdy můžete začít tento přípravek opět užívat.
V případě pochybností se před užitím tohoto přípravku poraďte se svým lékařem. Další zdravotní potíže Pokud trpíte některými z následujících potíží, měl by Vás lékař podrobit dalšímu sledování:
ledvinové poruchy,
již existující vysoká hladina tuku v krvi (triglyceridy),
jaterní poruchy,
astma,
záchvaty (epilepsie),
migréna,
systémový lupus erythematodes (SLE – vzácné onemocnění imunitního systému, které ovlivňuje mnoho orgánů v těle),
retence tekutin.
Léčba estrogenem nebrání ztrátě paměti. Existují důkazy prokazující zvýšené riziko ztráty paměti u žen, které začnou užívat léčivé přípravky na bázi estrogenu po dosažení 65 let věku. Poraďte se se svým lékařem.
Děti a dospívající Tento léčivý přípravek není určen dětem a dospívajícím mladším 18 let. Další léčivé přípravky a přípravek DUAVIVE
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užívala nebo které možná budete užívat.
Některé přípravky mohou mít vliv na účinek přípravku DUAVIVE. To může vést k nepravidelnému krvácení. Týká se to následujících přípravků:
Přípravek DUAVIVE může ovlivnit účinnost některých jiných léčivých přípravků:
lék k léčbě epilepsie (lamotrigin), protože současné užívání může zvýšit četnost záchvatů. Těhotenství a kojení
Tento přípravek je určen k užívání pouze u žen po menopauze. Neužívejte tento přípravek, pokud jste těhotná, nebo pokud si myslíte, že byste mohla být těhotná. Neužívejte tento přípravek, pokud kojíte.
Přípravek DUAVIVE má malé účinky na schopnost řízení dopravních prostředků nebo obsluhování strojů.
Jestliže po užití tohoto léku cítíte ospalost, měla byste se vyvarovat řízení dopravních prostředků a obsluhování strojů.
Bylo hlášeno, že složka bazedoxifenu v tomto léku způsobuje problémy se zrakem, jako je rozmazané vidění. Pokud to nastane, neměla byste řídit dopravní prostředky a obsluhovat stroje do té doby, než Váš lékař potvrdí, že je to bezpečné.
Pokud Vám lékař někdy sdělil, že trpíte intolerancí některých cukrů, kontaktujte svého lékaře před užitím tohoto léčivého přípravku. Tento léčivý přípravek obsahuje 0,0088 mg sorbitolu v jedné tabletě.
Snahou Vašeho lékaře je předepsat nejnižší možnou dávku k léčbě Vašich příznaků v co nejkratší době. Poraďte se se svým lékařem, pokud si myslíte, že je dávka příliš silná nebo není dostatečně silná.
Doporučená dávka přípravku je jedna tableta jednou denně. Tabletu spolkněte celou a zapijte ji sklenicí vody.
Tabletu můžete užít kdykoliv během dne, s jídlem nebo bez něj; je však vhodné užívat tabletu každý den ve stejnou dobu, což Vám pomůže nezapomenout, že máte svůj lék užít.
Měla byste pokračovat v užívání tohoto přípravku tak dlouho, jak Vám doporučí Váš lékař. Aby byl tento přípravek účinný, je třeba jej užívat denně podle předpisu.
Jestliže jste užila větší dávku přípravku DUAVIVE, než jste měla
Kontaktujte svého lékaře nebo lékárníka. Pokud užijete příliš mnoho tablet, může se u Vás vyskytnout nauzea (pocit na zvracení) nebo zvracení. Můžete pociťovat zvýšenou citlivost prsů, závrať, bolest břicha, ospalost/únavu nebo prodělat krátké období vaginálního krvácení.
Jestliže jste zapomněla užít přípravek DUAVIVE
Jestliže zapomenete užít tabletu, užijte ji okamžitě, jakmile si vzpomenete. Jestliže však je již téměř čas užít další tabletu, zapomenutou dávku vynechejte a užijte další tabletu v pořadí. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradila zapomenutou tabletu.
Jestliže jste přestala užívat přípravek DUAVIVE
Pokud se rozhodnete přestat užívat tento přípravek před uplynutím předepsané doby léčby, měla byste se nejdříve poradit se svým lékařem.
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.
Méně časté: mohou postihnout až 1 ze 100 pacientů
Pokud Vás postihnou migrenózní bolesti hlavy nebo silné bolesti hlavy. Vzácné: mohou postihnout až 1 z 1 000 pacientů
Velmi vzácné: mohou postihnout až 1 z 10 000 pacientů
Není známo: četnost z dostupných údajů nelze určit
Jiné nežádoucí účinky, které mají vliv na Vaše oči a/nebo Váš zrak (jiskry nebo světelné
záblesky v zorném poli, zúžené zorné pole, otok oka či očního víčka). Další nežádoucí účinky Velmi časté: mohou postihnout více než 1 z 10 pacientů
Bolest břicha (bolest žaludku)
Časté: mohou postihnout až 1 z 10 pacientů
Méně časté: mohou postihnout až 1 ze 100 pacientů
Onemocnění žlučníku (např. žlučové kameny, zánět žlučníku (cholecystitida))
Velmi časté: mohou postihnout více než 1 z 10 pacientů
Časté: mohou postihnout až 1 z 10 pacientů
Méně časté: mohou postihnout až 1 ze 100 pacientů
Vzácné: mohou postihnout až 1 z 1 000 pacientů
Velmi vzácné: mohou postihnout až 1 z 10 000 pacientů
Bolestivé červené hrboly na kůži
Zhoršení chorey (probíhající neurologické onemocnění charakteristické mimovolními spazmickými pohyby těla)
Zvětšení jaterního hemangiomu, benigního (nezhoubného) nádoru jater
Nízká hladina vápníku v krvi (hypokalcemie); často se nevyskytují žádné příznaky, které by naznačovaly, že hladina vápníku ve Vaší krvi je nízká, ale pokud je hypokalcemie vážná, můžete cítit únavu, celkovou nevolnost, depresi a dehydrataci. To může být doprovázeno bolestí kostí a břicha. Mohou se vytvořit ledvinové kameny a způsobit silné bolesti ve střední oblasti zad (renální kolika).
Zhoršení porfyrie, vzácného krevního onemocnění, které je dědičné
Četnost neznámá: četnost nelze z dostupných údajů odhadnout
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoliv z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete také nahlásit přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete pomoci poskytnout více informací o bezpečnosti tohoto léku.
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a blistru za „Použitelné do:“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Uchovávejte při teplotě do 25 C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkem. Po otevření blistru spotřebujte do 60 dnů. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.
Co přípravek DUAVIVE obsahuje
Léčivými látkami jsou konjugované estrogeny a bazedoxifen. Jedna tableta obsahuje 0,45 mg konjugovaných estrogenů a 20 mg bazedoxifenu ve formě bazedoxifen-acetátu.
Dalšími složkami jsou: monohydrát laktosy, sacharosa, sacharosa-monopalmitát, polydextrosa (E1200, obsahuje glukosu a sorbitol) a roztok maltitolu (viz bod 2), mikrokrystalická celulosa, prášková celulosa, hyprolosa, hyetelosa, magnesium-stearát, kyselina askorbová, hypromelosa (E464), povidon (E1201), poloxamer 188, fosforečnan vápenatý, oxid titaničitý (E171), makrogol (400), červený oxid železitý (E172), černý oxid železitý (E172) a propylenglykol (E1520).
Tableta přípravku DUAVIVE s řízeným uvolňováním 0,45 mg/20 mg je růžová, oválného tvaru, na jedné straně tablety je vyraženo “0.45/20”.
Tablety s řízeným uvolňováním jsou dodávány v blistrech z PVC/Aclar/PVC, obsahujících 28 tablet. Jednotlivý blistr je zataven v hliníkové folii s absorbérem kyslíku.
Držitel rozhodnutí o registraci Pfizer Europe MA EEIG, Boulevard de la Plaine 17, 1050 Bruxelles, Belgie Výrobce
Pfizer Ireland Pharmaceuticals Unlimited Company, Little Connell, Newbridge, County Kildare, Irsko.
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:
België / Belgique / Belgien Luxembourg / Luxemburg Pfizer NV/SA Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
Latvijā Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā Tel.: + 371 670 35 775
България Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България Ten: +359 2 970 4333
Česká republika Pfizer, spol. s r.o. Tel: +00-0000-0000
Danmark Pfizer ApS Tlf.: +45 44 201 100
Lietuva Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel. + 370 52 51 4000
Magyarország Pfizer Kft Tel: +36 1 488 3700
Malta Vivian Corporation Ltd. Tel: +35621 344610
Deutschland PFIZER PHARMA GmbH Tel: +49 (0) 30 550055-51000
Eesti Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Tel.: +372 666 7500
Ελλάδα Pfizer Hellas A.E. Τηλ.: +30 210 6785 800
España Pfizer, S.L. Tel: +34 91 490 99 00
France Pfizer Tel +33 (0)1 58 07 34 40
Nederland Pfizer BV Tel: +31 (0)10 406 43 01
Norge Pfizer AS Tlf: +47 67 526 100
Österreich Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: +43 (0)1 521 15-0
Polska Pfizer Polska Sp. z o.o. Tel: +48 22 335 61 00
Portugal Laboratórios Pfizer, Lda. Tel: + 351 21 423 5500
Hrvatska Pfizer Croatia d.o.o. Tel: + 385 1 3908 777
Ireland Pfizer Healthcare Ireland Unlimited Company Tel: 1800 633 363 (toll free)
+44 (0)1304 616161
Ísland Icepharma hf Simi: +354 540 8000
Italia Pfizer S.r.l. Tel: +39 06 33 18 21
Kύπρος Pfizer Hellas (Cyprus Branch) A.E. Τηλ: +357 22 817690
România Pfizer Romania S.R.L Tel: +40 (0) 21 207 28 00
Slovenija Pfizer Luxembourg SARL Pfizer, podružnica za svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana Tel.: + 386 (0) 1 52 11 400
Slovenská Republika Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Tel: + 421 2 3355 5500
Suomi/Finland Pfizer Oy Puh/Tel: +358 (0)9 430 040
Sverige Pfizer AB Tel: +46 (0)8 550 520 00
Tato příbalová informace byla naposledy revidována Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com