PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Dupixent 300 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Dupixent 300 mg injekční roztok v předplněném peru

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍDupilumab 300 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

Jedna předplněná injekční stříkačka k jednorázovému použití obsahuje 300 mg dupilumabu ve 2 ml roztoku (150 mg/ml).

Dupixent 300 mg injekční roztok v předplněném peru Jedno předplněné pero k jednorázovému použití obsahuje 300 mg dupilumabu ve 2 ml roztoku (150 mg/ml). Dupilumab je plně humánní monoklonální protilátka produkovaná ovariálními buňkami křečíka čínského (CHO) pomocí rekombinantní DNA technologie. Pomocné látky se známým účinkem Tento léčivý přípravek obsahuje 4 mg polysorbátu 80 v jedné 300mg dávce (2 ml). Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMAInjekční roztok (injekce)

Čirý až mírně opalizující, bezbarvý až světle žlutý sterilní roztok, který neobsahuje viditelné částice, s hodnotou pH přibližně 5,9.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

• 4.1 Terapeutické indikace Atopická dermatitida

Dospělí a dospívající Přípravek Dupixent je indikován k léčbě středně těžké až těžké atopické dermatitidy u dospělých a dospívajících ve věku od 12 let, kteří jsou vhodnými kandidáty na systémovou terapii.

Děti ve věku od 6 měsíců do 11 let Přípravek Dupixent je indikován k léčbě těžké atopické dermatitidy u dětí ve věku od 6 měsíců do

• 11 let, které jsou vhodnými kandidáty na systémovou terapii. Astma

Dospělí a dospívající Přípravek Dupixent je indikován jako přídatná udržovací léčba u dospělých a dospívajících od 12 let s těžkým astmatem se zánětem typu 2 charakterizovaným zvýšeným počtem eozinofilů v krvi a/nebo zvýšením množství vydechovaného oxidu dusnatého (FeNO), viz bod 5.1, jejichž nemoc není

dostatečně kontrolována inhalačními kortikosteroidy (IKS) ve vysokých dávkách a zároveň dalším léčivým přípravkem k udržovací léčbě.

Děti ve věku od 6 do 11 let Přípravek Dupixent je indikován jako přídatná udržovací léčba u dětí ve věku od 6 do 11 let s těžkým astmatem se zánětem typu 2 charakterizovaným zvýšeným počtem eozinofilů v krvi a/nebo zvýšením množství vydechovaného oxidu dusnatého (FENO), viz bod 5.1, jejichž nemoc není dostatečně kontrolována inhalačními kortikosteroidy (IKS) ve středních až vysokých dávkách a zároveň dalším léčivým přípravkem k udržovací léčbě.

Chronická rinosinusitida s nosní polypózou (CRSwNP) Přípravek Dupixent je indikován jako přídatná terapie k intranazálním kortikosteroidům k léčbě dospělých s těžkou CRSwNP, u nichž terapie systémovými kortikosteroidy a/nebo chirurgický zákrok nezajišťují dostatečnou kontrolu onemocnění. Prurigo nodularis (PN) Přípravek Dupixent je indikován k léčbě středně těžkého až těžkého prurigo nodularis (PN) u dospělých, kteří jsou vhodnými kandidáty pro systémovou terapii. Eozinofilní ezofagitida (EoE) Přípravek Dupixent je indikován k léčbě eozinofilní ezofagitidy u dospělých, dospívajících a dětí ve věku od 1 roku s tělesnou hmotností alespoň 15 kg, jejichž onemocnění není dostatečně kontrolováno konvenční léčbou, netolerují ji nebo kteří nejsou pro konvenční léčbu vhodnými kandidáty (viz bod

• 5.1). Chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN)

Přípravek Dupixent je indikován u dospělých pacientů jako přídatná udržovací léčba nekontrolované chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN) charakterizované zvýšeným počtem eozinofilů v krvi v kombinaci s inhalačním kortikosteroidem (IKS), dlouhodobě působícím beta2-agonistou (LABA) a dlouhodobě působícím muskarinovým antagonistou (LAMA) nebo v kombinaci s LABA a LAMA, nejsou-li IKS vhodné (viz bod 5.1).

Chronická spontánní urtikarie (CSU) Přípravek Dupixent je indikován k léčbě středně těžké až těžké chronické spontánní urtikarie u dospělých a dospívajících (ve věku od 12 let) pacientů, kteří mají nedostatečnou odpověď na H1-antihistaminika a kteří dosud nebyli léčeni anti-IgE terapií CSU.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba má být zahájena lékařem se zkušenostmi v diagnostice a léčbě stavů, pro které je dupilumab indikován (viz bod 4.1).

Dávkování Atopická dermatitida Dospělí Doporučená úvodní dávka dupilumabu u dospělých pacientů je 600 mg (dvě injekce po 300 mg), následovaná dávkou 300 mg každý druhý týden formou subkutánní injekce.

Dospívající (ve věku od 12 do 17 let) Doporučená dávka dupilumabu u dospívajících pacientů ve věku od 12 do 17 let je uvedena v tabulce 1.

Tabulka 1: Dávka dupilumabu pro subkutánní podání u dospívajících pacientů ve věku od

12 do 17 let s atopickou dermatitidou

Děti ve věku od 6 do 11 let Doporučená dávka dupilumabu u dětí ve věku od 6 do 11 let je uvedena v tabulce 2.

Tabulka 2: Dávka dupilumabu pro subkutánní podání u dětí ve věku od 6 do 11 let s atopickoudermatitidou

• Dávka může být u pacientů s tělesnou hmotností 15 kg až méně než 60 kg na základě posouzení lékařem zvýšena na 200 mg Q2W.

Děti ve věku od 6 měsíců do 5 let Doporučená dávka dupilumabu u dětí ve věku od 6 měsíců do 5 let je uvedena v tabulce 3.

Tabulka 3: Dávka dupilumabu pro subkutánní podání u dětí ve věku od 6 měsíců do 5 lets atopickou dermatitidou

Dupilumab lze používat s topickými kortikosteroidy nebo bez nich. Mohou být použity také topické inhibitory kalcineurinu, které však mají být vyhrazeny pouze pro problémové oblasti, jako jsou obličej, krk, intertriginózní oblasti a oblast genitálií.

• U pacientů, u nichž nebyla po 16 týdnech léčby atopické dermatitidy zaznamenána žádná odpověď, je třeba zvážit ukončení léčby. Někteří pacienti s počáteční částečnou odpovědí se při pokračující léčbě po dobu delší než 16 týdnů mohou následně zlepšit. Pokud je nutné léčbu dupilumabem přerušit, mohou pacienti stále úspěšně znovu pokračovat v léčbě. Astma

Dospělí a dospívající Doporučená dávka dupilumabu u dospělých a dospívajících (od 12 let) je:

•  U pacientů s těžkým astmatem užívajících perorální kortikosteroidy nebo u pacientů s těžkým astmatem a komorbidní středně těžkou až těžkou atopickou dermatitidou nebo u dospělých pacientů s komorbidní těžkou chronickou rinosinusitidou s nosní polypózou je úvodní dávka

• 600 mg (dvě injekce po 300 mg), následovaná dávkou 300 mg každý druhý týden, podávanou formou subkutánní injekce.

•  U všech ostatních pacientů je úvodní dávka 400 mg (dvě injekce po 200 mg), následovaná dávkou 200 mg každý druhý týden, podávanou formou subkutánní injekce.

Děti ve věku od 6 do 11 let Doporučená dávka dupilumabu u pediatrických pacientů ve věku od 6 do 11 let je uvedena v tabulce 4.

Tabulka 4: Dávka dupilumabu pro subkutánní podání u dětí ve věku od 6 do 11 let sastmatem

• U pediatrických pacientů (ve věku od 6 do 11 let) s astmatem a komorbidní těžkou atopickou dermatitidou dle schválené indikace je doporučená dávka uvedená v tabulce 2.

Pacienti užívající současně perorální kortikosteroidy mohou snížit dávku steroidů, jakmile léčbou dupilumabem dojde ke klinickému zlepšení (viz bod 5.1). Doporučuje se snižovat dávky steroidů postupně (viz bod 4.4).

Dupilumab je určen pro dlouhodobou léčbu. Potřeba pokračování v léčbě má být zvážena nejméně jednou ročně na základě lékařského vyhodnocení kontroly příznaků astmatu u pacienta.

Chronická rinosinusitida s nosní polypózou (CRSwNP)

Doporučená úvodní dávka u dospělých pacientů je 300 mg dupilumabu, následovaná dávkou 300 mg každý druhý týden.

Dupilumab je určen pro dlouhodobou léčbu. U pacientů, u nichž nebyla po 24 týdnech léčby CRSwNP zaznamenána žádná odpověď, je třeba zvážit ukončení léčby. Stav některých pacientů s počáteční částečnou odpovědí se při pokračující léčbě po dobu delší než 24 týdnů může následně zlepšit.

Prurigo nodularis (PN)

Doporučená úvodní dávka dupilumabu u dospělých pacientů je 600 mg (dvě 300mg injekce), následovaná dávkou 300 mg každý druhý týden. Dupilumab lze používat s topickými kortikosteroidy nebo bez nich.

Údaje z klinických studií PN jsou k dispozici u pacientů léčených do 24 týdnů. U pacientů, u nichž nebyla po 24 týdnech léčby PN zaznamenána žádná odpověď, je třeba zvážit ukončení léčby.

Eozinofilní ezofagitida (EoE)

Doporučená dávka dupilumabu u dospělých, dospívajících a dětí ve věku od 1 roku s tělesnou hmotností alespoň 15 kg je uvedena v tabulce 5.

Tabulka 5: Dávka dupilumabu k subkutánnímu podání u dospělých, dospívajících a dětí ve věkuod 1 roku s EoE

Dupilumab je určen k dlouhodobé léčbě. Chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) Doporučená dávka dupilumabu u dospělých pacientů je 300 mg, podávaná každý druhý týden. Dupilumab je určen k dlouhodobé léčbě. Dávkování po dobu delší než 52 týdnů nebylo studováno.

• U pacientů, u nichž nebyla po 52 týdnech léčby CHOPN zaznamenána žádná odpověď, je třeba zvážit ukončení léčby. Chronická spontánní urtikarie (CSU) Dospělí Doporučená úvodní dávka dupilumabu u dospělých pacientů je 600 mg (dvě 300mg injekce), následovaná dávkou 300 mg podávanou každý druhý týden. Dospívající (ve věku od 12 do 17 let) Doporučená dávka dupilumabu u dospívajících pacientů ve věku od 12 do 17 let je uvedena v tabulce

Tabulka 6: Dávka dupilumabu pro subkutánní podání u dospívajících pacientů ve věku od 12 do 17 let s CSU

Dávkování dupilumabu po dobu delší než 24 týdnů nebylo u CSU studováno. Po uplynutí 24 týdnů je třeba pravidelně posuzovat nutnost pokračování léčby. U pacientů, u nichž nebyla po 24 týdnech léčby CSU zaznamenána žádná odpověď, je třeba zvážit ukončení léčby.

Vynechaná dávka

• V případě vynechání dávky podávané každý týden je třeba podat dávku co nejdříve a začít s novým schématem od tohoto data.

• V případě vynechání dávky podávané každý druhý týden je třeba podat injekci do 7 dnů od vynechané dávky a poté pokračovat podle původního dávkovacího schématu. Pokud není vynechaná dávka podána do 7 dnů, je třeba vyčkat do podání další dávky podle původního schématu.

• V případě vynechání dávky podávané každé 4 týdny je třeba podat injekci do 7 dnů od vynechané dávky a poté pokračovat podle původního dávkovacího schématu. Pokud není vynechaná dávka podána do 7 dnů, je třeba podat dávku a začít s novým schématem od tohoto data. Zvláštní populace Starší pacienti

• U starších pacientů (≥ 65 let) se nedoporučuje úprava dávkování (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin

• U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávkování.

• U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin jsou k dispozici jen velmi omezené údaje (viz bod 5.2). Porucha funkce jater

• U pacientů s poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné údaje (viz bod 5.2). Tělesná hmotnost

• U pacientů ve věku od 12 let s astmatem a EoE nebo u dospělých pacientů s atopickou dermatitidou, CRSwNP, PN, CHOPN nebo CSU se nedoporučuje úprava dávkování na základě tělesné hmotnosti (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost dupilumabu u dětí s atopickou dermatitidou mladších 6 měsíců nebyly dosud stanoveny. Bezpečnost a účinnost dupilumabu u dětí s tělesnou hmotností < 5 kg nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.

Bezpečnost a účinnost dupilumabu u dětí s těžkým astmatem mladších 6 let nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.

Bezpečnost a účinnost u dětí s CRSwNP mladších 18 let nebyly dosud stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.

Bezpečnost a účinnost dupilumabu u dětí s PN mladších 18 let nebyly dosud stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.

Bezpečnost a účinnost dupilumabu u dětí s EoE mladších 1 roku nebo s tělesnou hmotností < 15 kg nebyly dosud stanoveny.

Bezpečnost a účinnost dupilumabu u dětí s CHOPN mladších 18 let nebyly dosud stanoveny. Nejsou k dispozici žádné údaje.

Bezpečnost a účinnost dupilumabu u dětí s CSU mladších 12 let nebyly dosud stanoveny. Způsob podání Subkutánní podání Dupilumab v předplněném peru je určen k použití u dospělých a pediatrických pacientů ve věku od 2 let. Dupilumab v předplněné injekční stříkačce je určen k použití u dospělých a pediatrických pacientů ve věku od 6 měsíců. Dupilumab v předplněném peru není určen k použití u dětí mladších 2 let. Dupilumab se podává subkutánní injekcí do stehna nebo do břišní krajiny, s výjimkou oblasti 5 cm kolem pupku. Pokud injekci aplikuje jiná osoba, může být podána také do horní části paže. Jedna předplněná injekční stříkačka nebo předplněné pero je určeno pouze k jednorázovému použití.

• U indikací, které vyžadují úvodní dávku 600 mg (viz Dávkování v bodě 4.2), podejte dvě 300mg injekce postupně do různých míst aplikace.

Doporučuje se střídat místo vpichu při každé injekci. Vyhněte se aplikaci dupilumabu do oblastí citlivé nebo poškozené kůže nebo do oblastí kůže s modřinami nebo jizvami.

Pacient si může aplikovat dupilumab sám nebo mu ho může aplikovat pečující osoba, pokud lékař usoudí, že je to vhodné. Před použitím zajistěte pacientům a/nebo pečovatelům řádné zaškolení v nácviku přípravy a podání dupilumabu v souladu s „Návodem k použití“ na konci příbalové informace. U dospívajících ve věku od 12 let se doporučuje, aby byl dupilumab podáván dospělou

osobou nebo pod jejím dohledem. U dětí ve věku od 6 měsíců do 12 let se doporučuje, aby dupilumab podávala pečující osoba.

• 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Sledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.

Akutní exacerbace astmatu nebo CHOPN

Dupilumab se nesmí používat k léčbě akutních příznaků nebo akutních exacerbací astmatu nebo CHOPN. Dupilumab se nesmí používat k léčbě akutního bronchospazmu ani status asthmaticus.

Kortikosteroidy Po zahájení léčby dupilumabem se nedoporučuje náhle vysazovat systémové, topické či inhalační kortikosteroidy. Je-li to vhodné, dávka kortikosteroidů se má snižovat postupně a probíhat pod přímou kontrolou lékařem. Snižování dávky kortikosteroidů může být spojeno se systémovými příznaky z vysazení a/nebo může demaskovat potíže, které byly předtím systémovou léčbou kortikosteroidy potlačeny. Biomarkery zánětu typu 2 mohou být potlačeny systémovou léčbou kortikosteroidy. To je třeba vzít v úvahu při určení stavu zánětu typu 2 u pacientů užívajících perorální kortikosteroidy (viz bod 5.1). Hypersenzitivita Pokud dojde k systémové hypersenzitivní reakci (okamžité nebo opožděné), ihned přerušte podávání dupilumabu a zahajte příslušnou léčbu. Byly hlášeny případy anafylaktické reakce, angioedému a sérové nemoci/reakcí podobných sérové nemoci. Anafylaktické reakce a angioedém se objevily během minut až do sedmi dnů po podání injekce dupilumabu (viz bod 4.8). Eozinofilní stavy

• U dospělých pacientů léčených dupilumabem, kteří se zúčastnili programu zaměřeného na vývoj astmatu, byly hlášeny případy eozinofilní pneumonie a případy vaskulitidy konzistentní s eozinofilní granulomatózou s polyangiitidou (EGPA). U dospělých pacientů s komorbidním astmatem, léčených dupilumabem nebo užívajících placebo, kteří se zúčastnili programu zaměřeného na vývoj CRSwNP, byly hlášeny případy vaskulitidy konzistentní s EGPA. Lékaři mají u svých pacientů s eozinofilií věnovat zvýšenou pozornost možnému rozvoji vaskulitické vyrážky, zhoršení plicních symptomů, rozvoji srdečních komplikací a/nebo neuropatie. U pacientů léčených pro astma se může objevit závažná systémová eozinofilie, projevující se někdy klinickými známkami eozinofilní pneumonie nebo vaskulitidy konzistentní s eozinofilní granulomatózou s polyangiitidou, což jsou stavy, které se často léčí systémovými kortikosteroidy. Tyto příhody mohou být obvykle, ale ne vždy, spojeny se snižováním dávky perorálních kortikosteroidů. Parazitární infekce (helmintózy)

Pacienti se známými parazitárními infekcemi (helmintózami) byli vyloučeni z účasti v klinických studiích. Dupilumab může ovlivňovat imunitní odpověď proti parazitárním infekcím (helmintózám) tím, že inhibuje signální dráhu IL-4 / IL-13. Pacienti s preexistujícími parazitárními infekcemi (helmintózami)

mají být léčeni ještě před zahájením léčby dupilumabem. Pokud se pacienti nakazí během léčby dupilumabem a nereagují na antiparazitární léčbu, musí být léčba dupilumabem přerušena, dokud infekce neodezní.

• U dětí ve věku od 6 do 11 let, které se zúčastnily programu zaměřeného na vývoj dětského astmatu (viz bod 4.8), byly hlášeny případy enterobiózy. Příhody související s konjunktivitidou a keratitidou

• U dupilumabu byly hlášeny příhody související s konjunktivitidou a keratitidou, zejména u pacientů s atopickou dermatitidou. Někteří pacienti hlásili poruchy zraku (např. rozmazané vidění) spojené s konjunktivitidou nebo keratitidou (viz bod 4.8).

Poučte pacienty, aby svému zdravotnickému pracovníkovi hlásili nový nástup nebo zhoršení očních příznaků. Pacienti léčení dupilumabem, u nichž dojde k rozvoji konjunktivitidy přetrvávající i po standardní léčbě nebo pacienti se známkami a příznaky naznačujícími keratitidu, mají v případě potřeby podstoupit oftalmologické vyšetření (viz bod 4.8).

Pacienti s komorbidním výskytem astmatu Poučte pacienty léčené dupilumabem, kteří rovněž mají komorbidní astma, aby si neupravovali nebo neukončovali léčbu astmatu bez konzultace s lékařem. Po vysazení dupilumabu pečlivě sledujte pacienty s komorbidním astmatem. Očkování Je třeba se vyhnout současné aplikaci živých a živých atenuovaných vakcín s dupilumabem, protože nebyla stanovena jejich klinická bezpečnost a účinnost. Doporučuje se zajistit pacientům před zahájením léčby dupilumabem veškerou imunizaci živými a živými atenuovanými vakcínami v souladu s platnými imunizačními doporučeními. Nejsou k dispozici klinické údaje k podpoře konkrétnějších pokynů pro podávání živých nebo živých atenuovaných vakcín u pacientů léčených dupilumabem. Byly hodnoceny imunitní odpovědi na vakcínu Tdap a polysacharidovou meningokokovou vakcínu (viz bod 4.5). Obsah sodíku Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné 300mg dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. Polysorbát 80 (E 433) Tento léčivý přípravek obsahuje 4 mg polysorbátu 80 v jedné 300mg dávce (2 ml). Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Imunitní odpovědi na vakcinaci byly hodnoceny ve studii, ve které byli pacienti s atopickou dermatitidou léčeni dupilumabem v dávce 300 mg jednou týdně po dobu 16 týdnů. Po 12 týdnech léčby dupilumabem byli pacienti očkováni vakcínou Tdap (závislá na T buňkách) a polysacharidovou meningokokovou vakcínou (nezávislá na T buňkách) a o 4 týdny později byla hodnocena imunitní odpověď. Protilátková odpověď na vakcínu proti tetanu a polysacharidovou meningokokovou vakcínu byla podobná u pacientů léčených dupilumabem i užívajících placebo. Ve studii nebyly zaznamenány žádné nežádoucí interakce mezi neživými vakcínami a dupilumabem.

Pacienti používající dupilumab proto mohou být souběžně očkováni inaktivovanou nebo neživou vakcínou. Informace týkající se živých vakcín viz bod 4.4.

• V klinické studii u pacientů s atopickou dermatitidou byly hodnoceny účinky dupilumabu na farmakokinetiku (PK) substrátů CYP. Údaje shromážděné v této studii neprokázaly klinicky významné účinky dupilumabu na aktivitu CYP1A2, CYP3A, CYP2C19, CYP2D6 nebo CYP2C9.

Účinek dupilumabu na PK souběžně podávaných léčivých přípravků se nepředpokládá. Na základě populační analýzy neměly běžné souběžně podávané léčivé přípravky u pacientů se středně těžkým až

• těžkým astmatem žádný vliv na farmakokinetiku dupilumabu.

• 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství

Údaje o podávání dupilumabu těhotným ženám jsou omezené. Studie na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky s ohledem na reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Dupilumab lze v těhotenství použít pouze tehdy, pokud potenciální přínos převáží potenciální riziko pro plod.

Kojení

Není známo, zda se dupilumab vylučuje do lidského mateřského mléka nebo zda je systémově absorbován po perorálním podání. Je třeba rozhodnout, zda přerušit kojení nebo přerušit léčbu dupilumabem s přihlédnutím k přínosu kojení pro dítě a přínosu léčby pro ženu.

Fertilita Studie na zvířatech neprokázaly poruchu fertility (viz bod 5.3).

• 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Dupilumab nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

• 4.8 Nežádoucí účinky Souhrn bezpečnostního profilu Nejčastějšími nežádoucími účinky při léčbě atopické dermatitidy, astmatu a CRSwNP jsou reakce v

• místě injekce (včetně erytému, edému, pruritu, bolesti a otoku), konjunktivitida, alergická konjunktivitida, artralgie, herpes úst a eozinofilie. Dalším nežádoucím účinkem hlášeným při léčbě EoE a CHOPN byla modřina v místě injekce. U pacientů s CHOPN a CSU byly hlášeny další nežádoucí účinky, jako je indurace v místě injekce a dermatitida v místě injekce. U pacientů s CHOPN byly hlášeny další nežádoucí účinky, jako je vyrážka v místě injekce, a u pacientů s CSU byl hlášen hematom v místě injekce. Vzácně byly hlášeny případy sérové nemoci, reakce podobné sérové nemoci, anafylaktické reakce a ulcerózní keratitidy (viz bod 4.4). Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Údaje o bezpečnosti dupilumabu uvedené v tabulce 7 byly získány převážně z 12 randomizovaných, placebem kontrolovaných studií, včetně pacientů s atopickou dermatitidou, astmatem a CRSwNP. Tyto studie zahrnovaly 4 206 pacientů dostávajících dupilumab a 2 326 pacientů dostávajících placebo během kontrolovaného období, což je reprezentativní pro celkový bezpečností profil dupilumabu.

• V tabulce 7 jsou uvedeny nežádoucí účinky pozorované v klinických studiích a/nebo po uvedení přípravku na trh podle třídy orgánových systémů a frekvence výskytu s použitím následujících kategorií: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).

• V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 7: Přehled nežádoucích účinků

• Poruchy oka a herpes úst se vyskytly převážně ve studiích atopické dermatitidy. † Frekvence výskytu svědění oka, blefaritidy a suchého oka byla časté a frekvence výskytu ulcerózní keratitidy byla ve studiích atopické dermatitidy méně časté. # Z hlášení po uvedení přípravku na trh.

Popis vybraných nežádoucích účinků Hypersenzitivita Po podání dupilumabu byly hlášeny případy anafylaktické reakce, angioedému a sérové nemoci/reakce podobné sérové nemoci (viz bod 4.4). Příhody související s konjunktivitidou a keratitidou Konjunktivitida a keratitida se vyskytovaly častěji u pacientů s atopickou dermatitidou, kteří dostávali dupilumab ve srovnání s placebem ve studiích atopické dermatitidy. Většina pacientů s konjunktivitidou nebo keratitidou se uzdravila nebo uzdravovala během období léčby.

• V dlouhodobé studii OLE atopické dermatitidy (AD-1225) zůstala míra výskytu konjunktivitidy a keratitidy po 5 letech podobná jako v rameni s dupilumabem v placebem kontrolovaných studiích atopické dermatitidy. U pacientů s astmatem a CHOPN byla frekvence konjunktivitidy a keratitidy

• nízká a byla u dupilumabu a placeba podobná. U pacientů s CRSwNP a PN byla frekvence konjunktivitidy vyšší u dupilumabu než u placeba, i když nižší než u pacientů s atopickou dermatitidou. U pacientů s EoE a CSU byla frekvence konjunktivitidy nízká a byla u dupilumabu a placeba podobná. V programu zaměřeném na vývoj CRSwNP, PN, EoE a CSU nebyly hlášeny žádné případy keratitidy (viz bod 4.4).

Herpetický ekzém Výskyt herpetického ekzému byl hlášen u < 1 % pacientů ve skupině užívající dupilumab a u < 1 % pacientů ve skupině užívající placebo v 16týdenních studiích monoterapie atopické dermatitidy u dospělých pacientů. V 52týdenní studii hodnotící dupilumab + TCS u atopické dermatitidy u dospělých pacientů byl výskyt herpetického ekzému hlášen u 0,2 % pacientů ve skupině dupilumab + TCS a u 1,9 % pacientů ve skupině placebo + TCS. Tato míra výskytu zůstala v dlouhodobé studii OLE (AD-1225) stabilní po dobu 5 let.

Eozinofilie

• U pacientů léčených dupilumabem v indikacích atopická dermatitida, astma, CRSwNP, CHOPN a CSU byl pozorován vyšší průměrný počáteční nárůst počtu eozinofilů z výchozích hodnot v porovnání s pacienty užívajícími placebo. V průběhu hodnocené léčby klesl počet eozinofilů na hodnoty blížící se výchozím hodnotám a k výchozí hodnotě se vrátil během otevřené prodloužené studie bezpečnosti astmatu (TRAVERSE). Průměrné počty eozinofilů v krvi klesly do 20. týdne pod výchozí hodnotu a v dlouhodobé studii OLE (AD-1225) se udržovaly až po dobu 5 let. Ve srovnání s placebem nebylo u PN (studie PRIME a PRIME2) pozorováno žádné zvýšení průměrného počtu eozinofilů v krvi. Průměr a medián počtu eozinofilů v krvi v průběhu hodnocené léčby ve studii u EoE a CHOPN (BOREAS a NOTUS) klesly na hodnoty blížící se výchozím hodnotám nebo zůstaly pod výchozími hodnotami.

Výskyt eozinofilie vyvolané léčbou (≥ 5000 buněk/l) byl pozorován u < 3 % pacientů léčených dupilumabem a u < 0,5 % pacientů užívajících placebo (studie SOLO1, SOLO2, AD-1021, DRI12544, QUEST a VOYAGE; SINUS-24, SINUS-52; PRIME a PRIME2; TREET část A a B; BOREAS a NOTUS a studie CUPID A, B, C).

Výskyt eozinofilie vyvolané léčbou (≥ 5000 buněk/l) byl pozorován u 8,4 % pacientů léčených dupilumabem a u 0 % pacientů dostávajících placebo ve studii AD-1539 s mediánem počtu eozinofilů klesajícím pod výchozí hodnotu na konci léčebného období.

Infekce

• V 16týdenních klinických studiích monoterapie atopické dermatitidy u dospělých pacientů byly hlášeny závažné infekce u 1,0 % pacientů užívajících placebo a 0,5 % pacientů léčených dupilumabem. V 52týdenní studii atopické dermatitidy CHRONOS u dospělých pacientů byly závažné

• infekce hlášeny u 0,6 % pacientů užívajících placebo a 0,2 % pacientů léčených dupilumabem. Míra výskytu závažných infekcí zůstala v dlouhodobé studii OLE (AD-1225) stabilní po dobu 5 let.

V souhrnných bezpečnostních údajích z klinických studií astmatu nebyl pozorován nárůst celkové incidence infekcí u pacientů léčených dupilumabem v porovnání s placebem. Ve 24týdenních souhrnných bezpečnostních údajích byly závažné infekce hlášeny u 1,0 % pacientů léčených dupilumabem a u 1,1 % pacientů užívajících placebo. V 52týdenní studii QUEST byly závažné

• infekce hlášeny u 1,3 % pacientů léčených dupilumabem a 1,4 % pacientů užívajících placebo.

• V souhrnných bezpečnostních údajích z klinických studií CRSwNP nebyl pozorován nárůst v celkovém výskytu infekcí u dupilumabu v porovnání s placebem. V 52týdenní studii SINUS-52 byly závažné infekce hlášeny u 1,3 % pacientů léčených dupilumabem a u 1,3 % pacientů užívajících placebo.

• V souhrnných bezpečnostních údajích z klinických studií PN nebyl pozorován nárůst v celkové incidenci infekcí u dupilumabu v porovnání s placebem. V souhrnných bezpečnostních údajích byly závažné infekce hlášeny u 1,3 % pacientů léčených dupilumabem a 1,3 % pacientů léčených placebem.

Ve 24týdenních souhrnných bezpečnostních údajích ze studií EoE TREET (část A a B) byla celková incidence infekcí u dupilumabu numericky vyšší (32,0 %) v porovnání s placebem (24,8 %). Ve studii EoE KIDS (část A) byla celková incidence infekcí u placeba numericky vyšší (41,2 %) v porovnání s dupilumabem (35,8 %) Ve 24týdenních souhrnných bezpečnostních údajích ze studie EoE TREET (část A a B) byly závažné infekce hlášeny u 0,5 % pacientů léčených dupilumabem a 0 % pacientů

• užívajících placebo. Ve studii EoE KIDS (část A) nebyly hlášeny žádné závažné infekce. Infekce horních cest dýchacích zahrnující mimo jiné covid-19, sinusitidu a infekci horních cest dýchacích, byly numericky vyšší u dupilumabu (17,2 %) v porovnání s placebem (10,3 %) ve studii EoE TREET (část A a B) a u dupilumabu (26,9 %) v porovnání s placebem (20,6 %) ve studii EoE KIDS (část A).

• V souhrnných bezpečnostních údajích z klinických studií CHOPN nebyl pozorován nárůst v celkové incidenci infekcí u dupilumabu v porovnání s placebem. Závažné infekce byly hlášeny u 4,9 % pacientů léčených dupilumabem a u 4,8 % pacientů léčených placebem.

• V souhrnných bezpečnostních údajích z klinických studií CSU nebyl pozorován nárůst v celkové incidenci infekcí u dupilumabu v porovnání s placebem. V souhrnných bezpečnostních údajích byly závažné infekce pozorovány u 0,5 % pacientů léčených dupilumabem a u 0,5 % pacientů užívajících placebo.

Imunogenita Stejně jako u všech terapeutických proteinů existuje i u dupilumabu možnost vzniku imunogenity. Odpovědi s tvorbou protilátek proti léčivu (ADA, anti-drug-antibodies) nebyly obecně spojeny s dopadem na expozici, bezpečnost nebo účinnost dupilumabu. Přibližně u 5 % pacientů s atopickou dermatitidou, astmatem nebo CRSwNP, kteří dostávali dupilumab 300 mg Q2W po dobu 52 týdnů, došlo k rozvoji ADA proti dupilumabu. Přibližně 2 % vykazovala přetrvávající odpověď ADA a přibližně 2 % vykazovala přítomnost neutralizačních protilátek. Podobné výsledky byly pozorovány u dospělých pacientů s PN, kteří dostávali dupilumab 300 mg Q2W po dobu 24 týdnů, u pediatrických pacientů (ve věku od 6 měsíců do 11 let) s atopickou dermatitidou, kteří dostávali buď dupilumab 200 mg Q2W, 200 mg Q4W nebo 300 mg Q4W po dobu

• 16 týdnů a u pacientů (ve věku od 6 do 11 let) s astmatem, kteří dostávali dupilumab 100 mg Q2W nebo 200 mg Q2W po dobu 52 týdnů. Podobné odpovědi ADA byly pozorovány u dospělých pacientů s atopickou dermatitidou léčených dupilumabem v dlouhodobé studii OLE (AD-1225) po dobu až 5 let.

Přibližně u 16 % dospívajících pacientů s atopickou dermatitidou, kteří dostávali dupilumab 300 mg nebo 200 mg Q2W po dobu 16 týdnů, došlo k rozvoji protilátek proti dupilumabu; přibližně 3 % vykazovala přetrvávající odpověď ADA a přibližně 5 % vykazovalo přítomnost neutralizačních protilátek.

Přibližně u 9 % pacientů s astmatem, kteří dostávali dupilumab 200 mg Q2W po dobu 52 týdnů, došlo k rozvoji protilátek proti dupilumabu. Přibližně 4 % vykazovala přetrvávající odpověď ADA a přibližně 4 % vykazovala přítomnost neutralizačních protilátek.

Přibližně u 1 % pacientů ve věku od 1 roku s EoE, kteří dostávali dupilumab 300 mg QW (≥40 kg), 300 mg Q2W (≥30 až <60 kg), 200 mg Q2W (≥15 až <30 kg) nebo 100 mg Q2W (≥5 až <15 kg) po dobu 52 týdnů, došlo k rozvoji protilátek proti dupilumabu; pacienti nevykazovali přetrvávající odpověď ADA ani přítomnost neutralizačních protilátek.

• Přibližně u 8 % pacientů s CHOPN, kteří dostávali dupilumab 300 mg Q2W po dobu 52 týdnů, došlo k rozvoji protilátek proti dupilumabu. Přibližně 3 % pacientů vykazovala přetrvávající odpověď ADA a

• přibližně 3 % pacientů vykazovala přítomnosti neutralizačních protilátek.

Přibližně u 4,7 % dospělých pacientů s CSU, kteří dostávali dupilumab 300 mg Q2W a dospívajících pacientů s CSU, kteří dostávali dupilumab 300 mg nebo 200 mg Q2W po dobu 24 týdnů, došlo k rozvoji protilátek proti dupilumabu; přibližně 0,5 % pacientů vykazovalo přetrvávající odpověď ADA

• a přibližně 1 % pacientů mělo neutralizační protilátky.

Bez ohledu na věk nebo populaci byla až u 7 % pacientů zařazených do skupin s placebem zjištěna pozitivita na protilátky proti dupilumabu. Až 3 % pacientů vykazovala přetrvávající odpověď ADA a

• přibližně 2 % pacientů vykazovala přítomnost neutralizačních protilátek.

Méně než 1 % pacientů, kteří dostávali dupilumab ve schválených režimech, vykazovalo vysoké titry ADA odpovědí spojené se sníženou expozicí a účinností. Kromě uvedeného byl zaznamenán jeden pacient se sérovou nemocí a jeden s reakcí podobnou sérové nemoci (< 0,1 %), které byly spojeny s vysokými titry ADA (viz bod 4.4).

Pediatrická populace Atopická dermatitida Dospívající (ve věku od 12 do 17 let)

Bezpečnost dupilumabu byla hodnocena ve studii s 250 pacienty ve věku od 12 do 17 let se středně těžkou až těžkou atopickou dermatitidou (AD-1526). Bezpečnostní profil dupilumabu u těchto pacientů sledovaný do 16. týdne byl podobný bezpečnostnímu profilu pozorovanému ve studiích u dospělých pacientů s atopickou dermatitidou.

Děti od ve věku od 6 do 11 let Bezpečnost dupilumabu byla hodnocena ve studii u 367 pacientů ve věku od 6 do 11 let s těžkou atopickou dermatitidou (AD-1652). Bezpečnostní profil dupilumabu při současném podávání TCS sledovaný do 16. týdne byl u těchto pacientů podobný bezpečnostnímu profilu pozorovanému ve studiích u dospělých a dospívajících pacientů s atopickou dermatitidou.

Děti ve věku od 6 měsíců do 5 let Bezpečnost dupilumabu při současném podávání TCS byla hodnocena ve studii u 161 pacientů ve věku od 6 měsíců do 5 let se středně těžkou až těžkou atopickou dermatitidou, která zahrnovala podskupinu 124 pacientů s těžkou atopickou dermatitidou (AD-1539). Bezpečnostní profil dupilumabu při současném podávání TCS sledovaný do 16. týdne byl u těchto pacientů podobný bezpečnostnímu profilu pozorovanému ve studiích u dospělých a pediatrických pacientů ve věku od 6 do 17 let s atopickou dermatitidou. Atopická dermatitida na rukou a nohou Bezpečnost dupilumabu byla hodnocena u 27 pediatrických pacientů ve věku od 12 do 17 let se středně těžkou až těžkou atopickou dermatitidou na rukou a nohou (AD-1924). Bezpečnostní profil dupilumabu sledovaný do 16. týdne byl u těchto pacientů podobný bezpečnostnímu profilu pozorovanému ve studiích u dospělých a pediatrických pacientů ve věku od 6 měsíců se středně

• těžkou až těžkou AD. Astma

Dospívající (ve věku od 12 do 17 let) Do 52týdenní studie QUEST bylo zařazeno celkem 107 dospívajících pacientů ve věku od 12 do 17 let s astmatem. Bezpečnostní profil byl podobný bezpečnostnímu profilu pozorovanému u dospělých pacientů.

• Dlouhodobá bezpečnost dupilumabu byla hodnocena u 89 dospívajících pacientů, kteří byli zařazeni do otevřené prodloužené studie u pacientů se středně těžkým až těžkým astmatem (TRAVERSE). V této studii byli pacienti sledováni po dobu až 96 týdnů. Bezpečnostní profil dupilumabu ve studii TRAVERSE odpovídal bezpečnostnímu profilu pozorovanému v pivotních studiích léčby astmatu v délce trvání až 52 týdnů. Děti ve věku od 6 do 11 let

• U dětí ve věku od 6 do 11 let se středně těžkým až těžkým astmatem (VOYAGE) byl další nežádoucí účinek enterobióza hlášen u 1,8 % (5 pacientů) ve skupinách s dupilumabem a u žádného pacienta ve skupině s placebem. Všechny případy enterobiózy byly mírné až středně závažné a pacienti se uzdravili po léčbě antihelmintiky bez nutnosti přerušení léčby dupilumabem.

• U dětí ve věku od 6 do 11 let se středně těžkým až těžkým astmatem byla eozinofilie (počet eozinofilů v krvi ≥ 3 000 buněk/μl nebo považovaná zkoušejícím za nežádoucí účinek) hlášena u 6,6 % ve skupinách s dupilumabem a 0,7 % ve skupině s placebem. Většina případů eozinofilie byla mírná až středně závažná a nebyla spojena s klinickými příznaky. Tyto případy byly přechodné, s postupem času se snižovaly a nevedly k přerušení léčby dupilumabem.

• Dlouhodobá bezpečnost dupilumabu byla hodnocena v otevřené prodloužené studii (EXCURSION) u dětí ve věku od 6 do 11 let se středně těžkým až těžkým astmatem, které se dříve účastnily studie VOYAGE. Z 365 pacientů, kteří vstoupili do studie EXCURSION, 350 pacientů dokončilo 52 týdnů léčby a 228 pacientů dokončilo 104 týdnů kumulativní délky léčby (studie VOYAGE a EXCURSION). Dlouhodobý bezpečnostní profil dupilumabu ve studii EXCURSION odpovídal bezpečnostnímu profilu pozorovanému v pivotní studii léčby astmatu (VOYAGE) v délce trvání 52 týdnů. EoE Dospívající (ve věku od 12 do 17 let)

Do studií TREET (část A a B) bylo zařazeno celkem 99 dospívajících pacientů ve věku od 12 do 17 let s EoE. Pozorovaný bezpečnostní profil byl podobný jako u dospělých.

Děti ve věku od 1 roku do 11 let Bezpečnost dupilumabu byla hodnocena ve studii u 101 dětí ve věku od 1 roku do 11 let s EoE (EoE KIDS část A). Bezpečnostní profil dupilumabu u těchto pacientů odpovídal až do 16. týdne

• bezpečnostnímu profilu pozorovanému u dospělých a dospívajících pacientů ve věku od 12 do 17 let s EoE.

Celkem 98 pacientům, kteří dokončili část A, byla poskytnuta možnost zařazení do prodloužené 36týdenní studie aktivní léčby (EoE-KIDS část B). Bezpečnostní profil dupilumabu pozorovaný do 52. týdne odpovídal bezpečnostnímu profilu pozorovanému v 16. týdnu.

Chronická spontánní urtikarie Dospívající (ve věku od 12 do 17 let) Bezpečnost dupilumabu byla hodnocena u 12 dospívajících pacientů ve věku od 12 do 17 let s CSU zařazených do studie CUPID (studie A, B a C). Nežádoucí účinek byl hlášen u jednoho dospívajícího pacienta léčeného dupilumabem. Dlouhodobá bezpečnost Atopická dermatitida Bezpečnostní profil dupilumabu + TCS (CHRONOS) u dospělých pacientů s atopickou dermatitidou sledovaný do 52. týdne odpovídal bezpečnostnímu profilu pozorovanému v 16. týdnu. Dlouhodobá bezpečnost dupilumabu byla hodnocena v otevřené prodloužené studii u pacientů ve věku od 6 měsíců do 17 let se středně těžkou až těžkou atopickou dermatitidou (AD-1434). Bezpečnostní profil

• dupilumabu u pacientů sledovaný do 52. týdne byl podobný bezpečnostnímu profilu pozorovanému v 16. týdnu ve studiích AD-1526, AD-1652 a AD-1539. Dlouhodobý bezpečnostní profil dupilumabu pozorovaný u dětí a dospívajících odpovídal bezpečnostnímu profilu pozorovanému u dospělých pacientů s atopickou dermatitidou.

V multicentrické otevřené prodloužené (OLE) studii fáze 3 (AD-1225) byla hodnocena dlouhodobá bezpečnost opakovaných dávek dupilumabu u 2 677 dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou AD exponovaných dávce 300 mg týdně (99,7 %), včetně 179 pacientů, kteří ve studii dokončili léčbu v délce trvání alespoň 260 týdnů. Dlouhodobý bezpečnostní profil pozorovaný v této studii po dobu až 5 let byl obecně podobný bezpečnostnímu profilu u dupilumabu pozorovanému v kontrolovaných studiích.

Astma Bezpečnostní profil dupilumabu v 96týdenní dlouhodobé studii bezpečnosti (TRAVERSE) odpovídal

• bezpečnostnímu profilu pozorovanému v pivotních studiích léčby astmatu v délce trvání až 52 týdnů.

Bezpečnostní profil dupilumabu u dětí s astmatem ve věku od 6 do 11 let, které se zúčastnily 52týdenní dlouhodobé studie bezpečnosti (EXCURSION), odpovídal bezpečnostnímu profilu pozorovanému v pivotní studii léčby astmatu (VOYAGE) v délce trvání 52 týdnů.

CRSwNP

• Bezpečnostní profil dupilumabu u dospělých pacientů s CRSwNP sledovaný do 52. týdne odpovídal bezpečnostnímu profilu pozorovanému ve 24. týdnu.

Eozinofilní ezofagitida Bezpečnostní profil dupilumabu sledovaný do týdne 52 u dospělých a dospívajících pacientů ve věku od 12 let (TREET část C) a u dětí ve věku od 1 roku do 11 let (EoE KIDS část B) byl obecně podobný bezpečnostnímu profilu pozorovanému ve 24. týdnu ve studii TREET část A a B a v 16. týdnu ve studii EoE KIDS část A.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Pro předávkování dupilumabem neexistuje žádná specifická léčba. V případě předávkování sledujte u pacienta jakékoliv známky a příznaky nežádoucích účinků a ihned zahajte vhodnou symptomatickou léčbu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiné dermatologické přípravky, látky k terapii dermatitidy, kromě kortikosteroidů, ATC kód: D11AH05

Mechanismus účinku Dupilumab je rekombinantní lidská monoklonální protilátka třídy IgG4, která inhibuje signální dráhu interleukinu-4 a interleukinu-13. Dupilumab inhibuje signální dráhu IL-4 prostřednictvím receptoru typu I (IL-4Rα/γc) a signální dráhu IL-4 a IL-13 prostřednictvím receptoru typu II (IL-4Rα / IL-13Rα). IL-4 a IL-13 představují hlavní hnací faktory zánětlivého onemocnění typu 2 u člověka, jako jsou atopická dermatitida, astma, CRSwNP, PN, EoE, CHOPN a CSU. Blokování dráhy IL-4/IL-13 dupilumabem vede u pacientů k poklesu řady mediátorů zánětu typu 2. Farmakodynamické účinky

• V klinických studiích atopické dermatitidy byla léčba dupilumabem spojena s poklesem koncentrace biomarkerů imunity typu 2, jako jsou chemokin TARC/CCL17 (thymus and activation-regulated chemokine), celkového IgE v séru a alergen specifického IgE v séru. Při léčbě dupilumabem byla u dospělých a dospívajících s atopickou dermatitidou pozorována redukce laktátdehydrogenázy (LDH), což je biomarker spojený s aktivitou a závažností onemocnění u AD.

• U dospělých a dospívajících pacientů s astmatem vedla léčba dupilumabem ve srovnání s placebem k výraznému poklesu FENO a cirkulujících koncentrací eotaxinu-3, celkového IgE, alergen specifických IgE, TARC a periostinu, biomarkerů zánětu typu 2 hodnocených v klinických studiích. Tento pokles biomarkerů zánětu typu 2 byl u režimu 200 mg Q2W a 300 mg Q2W srovnatelný. U pediatrických pacientů (ve věku od 6 do 11 let) s astmatem vedla léčba dupilumabem ve srovnání s placebem k

výraznému poklesu FENO a cirkulujících koncentrací celkového IgE, alergen specifických IgE a TARC, biomarkerů zánětu typu 2 hodnocených v klinických studiích. Uvedené markery se po dvou týdnech léčby blížily maximální supresi, vyjma IgE, u nichž docházelo k pomalejšímu poklesu. Tyto účinky přetrvávaly po celou dobu léčby.

• U pacientů s CHOPN vedla léčba dupilumabem ve srovnání s placebem k poklesu biomarkerů typu 2 včetně FENO a celkového IgE. Pokles FENO byl pozorován ve 4. týdnu. Tyto účinky na biomarkery typu 2 přetrvávaly po celou dobu léčby dupilumabem. Klinická účinnost a bezpečnost u atopické dermatitidy Dospělí s atopickou dermatitidou

Účinnost a bezpečnost dupilumabu ve formě monoterapie a při současném podání s topickými kortikosteroidy byly hodnoceny ve třech pivotních randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích (SOLO 1, SOLO 2 a CHRONOS) u 2 119 pacientů ve věku od 18 let se středně těžkou až těžkou atopickou dermatitidou (AD), definovanou celkovým skóre Investigator’s Global Assessment (IGA – globální hodnocení lékařem) ≥ 3, hodnotou skóre plochy a závažnosti ekzému EASI (Eczema Area and Severity Index) ≥ 16 a minimálním postižením povrchu těla (BSA) ≥ 10 %. Pacienti vhodní pro zařazení do těchto tří studií měli předchozí nedostatečnou odpověď na lokální léky.

Ve všech třech studiích dostávali pacienti subkutánní (s. c.) injekce dupilumabu podávané jako

• 1. úvodní dávku dupilumabu 600 mg (dvě 300 mg injekce) v den 1 a následně 300 mg jednou za dva týdny (Q2W); nebo 2) úvodní dávka dupilumabu 600 mg v den 1 a poté 300 mg jednou týdně (QW); nebo 3) odpovídající placebo. Pokud bylo zapotřebí kontrolovat netolerovatelné symptomy atopické dermatitidy, bylo pacientům povoleno užívat záchrannou léčbu (která zahrnovala silnější topické steroidy nebo systémová imunosupresiva) podle uvážení zkoušejícího. Pacienti, kteří dostávali záchrannou léčbu, byli považováni za non-respondéry.

Cílové parametry (endpointy) Ve všech třech pivotních studiích byly společnými primárními cílovými parametry procentní podíl pacientů s hodnotou IGA 0 nebo 1 („čistá“ nebo „téměř čistá“ kůže), u nichž došlo ke snížení o ≥ 2 body na škále 0-4 IGA a podíl pacientů se zlepšením skóre EASI (EASI-75) o nejméně 75 %. Klíčové sekundární a další klinicky relevantní sekundární cílové parametry jsou uvedeny v tabulce 8.

Výchozí charakteristiky Ve studiích monoterapie (SOLO 1 a SOLO 2) byl ve všech léčebných skupinách průměrný věk 38,3 let, průměrná tělesná hmotnost byla 76,9 kg, 42,1 % zařazených pacientů byly ženy, 68,1 % zařazených bylo bílé rasy, 21,8 % zařazených pacientů byli Asiaté a 6,8 % zařazených pacientů bylo černé pleti. V těchto studiích mělo 51,6 % pacientů výchozí hodnotu skóre IGA 3 (středně těžká AD), 48,3 % pacientů mělo výchozí hodnotu IGA 4 (těžká AD) a 32,4 % pacientů užívalo dříve systémová imunosupresiva. Výchozí průměrná hodnota skóre EASI činila 33,0; výchozí týdenní průměrné skóre pruritu na numerické hodnotící škále (NRS – Numerical Rating Scale) činilo 7,4; výchozí průměrná hodnota skóre POEM činila 20,5; výchozí průměrná hodnota skóre DLQI činila 15,0 a výchozí průměrná hodnota celkového skóre HADS činila 13,3.

Ve studii se současným podáním TCS (CHRONOS) byl ve všech léčebných skupinách průměrný věk 37,1; průměrná tělesná hmotnost 74,5 kg, ženy tvořily 39,7 % zařazených pacientů, 66,2 % zařazených pacientů bylo bílé rasy, 27,2 % zařazených pacientů byli Asiaté a 4,6 % zařazených pacientů bylo černé pleti. V této studii mělo 53,1 % pacientů výchozí hodnotu skóre IGA 3; 46,9 % pacientů mělo výchozí hodnotu skóre IGA 4 a 33,6 % pacientů užívalo dříve systémová imunosupresiva. Výchozí průměrná hodnota skóre EASI činila 32,5; výchozí týdenní průměrné skóre pruritu NRS bylo 7,3; výchozí průměrná hodnota skóre POEM byla 20,1; výchozí průměrná hodnota skóre DLQI byla 14,5 a výchozí průměrná hodnota celkového skóre HADS činila 12,7.

Klinická odpověď 16týdenní studie monoterapie (SOLO 1 a SOLO 2) a 52týdenní studie se současnou léčbou TCS (CHRONOS)

Podíl randomizovaných pacientů, kteří ve studiích SOLO 1, SOLO 2 a CHRONOS dosáhli odpovědi IGA 0 nebo 1, EASI-75 a/nebo zlepšení o ≥ 4 body ve skóre pruritu NRS (klíčový sekundární cílový parametr) v 16. týdnu ve srovnání s výchozím stavem, byl signifikantně vyšší ve skupině užívající dupilumab než ve skupině užívající placebo (viz tabulka 8).

Podíl pacientů, kteří dosáhli rychlého zlepšení skóre pruritu NRS (definovaného jako zlepšení o ≥ 4 body již ve 2. týdnu, p < 0,01 resp. p < 0,05), byl signifikantně vyšší u pacientů randomizovaných k léčbě samotným dupilumabem nebo dupilumabem + TCS než ve skupině užívající placebo nebo placebo + TCS.

Přetrvávající účinek léčby dupilumabem byl pozorován ve studii CHRONOS až do 52. týdne (viz tabulka 8).

Výsledky účinnosti společných primárních, klíčových sekundárních a dalších klinicky relevantních sekundárních cílových parametrů pro všechny tři studie jsou uvedeny v tabulce 8.

Tabulka 8: Výsledky účinnosti monoterapie dupilumabem v 16. týdnu (FAS) a při současném podání sTCSa v 16. týdnu a v 52. týdnu

LS = metoda nejmenších čtverců; SE = standardní chyba aVšichni pacienti užívali základní léčbu topickými kortikosteroidy a pacienti měli možnost užívat topické inhibitory kalcineurinu.

• b Full analysis set (FAS) zahrnuje všechny randomizované pacienty.

• c Respondér byl definován jako pacient s hodnotou skóre IGA 0 nebo 1 („čistá“ nebo „téměř čistá“ kůže), u kterého došlo k redukci o ≥ 2 body na stupnici 0-4 IGA. dPacienti, kteří dostali záchrannou léčbu nebo u nichž chyběly údaje, byli považováni za non-respondéry. e Počet pacientů s výchozím skóre pruritu NRS ≥ 4 jako jmenovatelem. fPodíl pacientů, kteří ve 2. týdnu dosáhli zlepšení skóre pruritu NRS o ≥ 4 body, byl významně vyšší ve skupině

• užívající dupilumab než ve skupině užívající placebo (p < 0,01).

• g Hodnota p < 0,0001, statisticky významné vs placebo s úpravou pro multiplicitu

• h Full analysis set (FAS) zahrnuje všechny randomizované pacienty. FAS 52. týden zahrnuje všechny pacienty randomizované minimálně jeden rok před rozhodným (cutoff) datem primární analýzy. iNominální hodnota p = 0,0005 jNominální hodnota p < 0,0001

Ve studiích SOLO1, SOLO2 a CHRONOS byly pozorovány podobné výsledky u pacientů užívajících dupilumab 300 mg QW.

• Obrázek 1a a 1b znázorňuje průměrnou procentní změnu skóre EASI resp. průměrnou procentní změnu NRS v průběhu 16 týdnů léčby oproti výchozí hodnotě ve studiích SOLO 1 a SOLO2.

• Obrázek 2a a 2b znázorňuje průměrnou procentní změnu skóre EASI resp. průměrnou procentní změnu NRS v průběhu 52 týdnů léčby oproti výchozí hodnotě ve studii CHRONOS.

• Obrázek 1: Průměrná procentuální změna skóre EASI (obr. 1a) a skóre NRS (obr. 1b) oproti výchozím hodnotám ve studiích SOLO 1aa SOLO 2a(FAS)b

Obrázek 1a. SOLO 1 a SOLO 2 EASI Obrázek 1b. SOLO 1 a SOLO 2 NRS

LS = metoda nejmenších čtverců aPacienti, kteří dostali záchrannou léčbu nebo u nichž chyběly údaje, byli v rámci primární analýzy cílových parametrů účinnosti považováni za non-respondéry. bFull analysis set (FAS) zahrnuje všechny randomizované pacienty.

• Obrázek 2: Průměrná procentuální změna skóre EASI a pruritu NRS oproti výchozím hodnotám ve studii CHRONOSa (FAS 52. týden)b

Obrázek 2a. CHRONOS EASI Obrázek 2b. CHRONOS NRS

LS = metoda nejmenších čtverců aPacienti, kteří dostali záchrannou léčbu nebo u nichž chyběly údaje, byli v rámci primární analýzy cílových parametrů účinnosti považováni za non-respondéry. bFAS 52. týden zahrnuje všechny pacienty randomizované minimálně jeden rok před rozhodným (cutoff) datem primární analýzy.

Účinky léčby v podskupinách (tělesná hmotnost, věk, pohlaví, rasa a základní léčba, včetně imunosupresiv) ve studiích SOLO 1, SOLO 2 a CHRONOS byly v souladu s výsledky v celkové populaci v každé z těchto studií.

Klinická odpověď u pacientů, kteří nedosahují adekvátní kontroly při léčbě cyklosporinem, netolerují cyklosporin nebo u nichž je léčba cyklosporinem nevhodná (studie CAFE)

Studie CAFE hodnotila účinnost dupilumabu ve srovnání s placebem v průběhu 16týdenní léčby podávané současně s TCS u dospělých pacientů s AD, kteří nedosáhli adekvátní kontroly při léčbě perorálním cyklosporinem, netolerovali perorální cyklosporin nebo u nichž byla léčba perorálním cyklosporinem aktuálně kontraindikovaná nebo z lékařského hlediska nevhodná.

Do studie bylo zařazeno celkem 325 pacientů, z toho 210 pacientů bylo již dříve léčeno cyklosporinem a 115 pacientů dosud cyklosporinem léčeno nebylo, protože u nich bylo použití cyklosporinu z lékařského hlediska nevhodné. Průměrný věk činil 38,4 let, 38,8 % pacientů byly ženy, výchozí hodnota EASI byla 33,1, průměrná hodnota BSA činila 55,7, výchozí týdenní průměrné skóre pruritu NRS bylo 6,4 a výchozí průměrné skóre DLQI činilo 13,8.

Primární cílový parametr (podíl pacientů, kteří dosáhli EASI-75) a sekundární cílové parametry pro 16týdenní studii CAFE jsou shrnuty v tabulce 9.

Tabulka 9: Výsledky primárních a sekundárních cílových parametrů ve studii CAFE

(všechny hodnoty p < 0,0001, statisticky významné vs placebo s úpravou pro multiplicitu)

• V podskupině pacientů v rámci 52týdenní studie CHRONOS, která připomínala populaci hodnocenou ve studii CAFE, dosáhlo v 16. týdnu EASI-75 celkem 69,6 % pacientů léčených dupilumabem 300 mg Q2W oproti 18,0 % pacientů užívajících placebo; v 52. týdnu dosáhlo EASI-75 celkem 52,4 % pacientů léčených dupilumabem 300 mg Q2W oproti 18,6 % pacientů užívajících placebo. Ve stejné podskupině činila procentuální změna pruritu podle škály NRS oproti výchozím hodnotám -51,4 % pro dupilumab 300 mg Q2W oproti -30,2 % pro placebo v 16. týdnu a -54,8 % pro dupilumab 300 mg Q2W oproti -30,9 % pro placebo v 52. týdnu. Udržitelnost a trvanlivost odpovědi (studie SOLO CONTINUE)

Za účelem vyhodnocení udržitelnosti a trvanlivosti odpovědi byly subjekty léčené dupilumabem po dobu 16 týdnů ve studiích SOLO 1 a SOLO 2, kteří dosáhli IGA 0 nebo 1 nebo EASI-75, znovu randomizováni do studie SOLO CONTINUE k další 36týdenní léčbě dupilumabem nebo užívání placeba tak, aby bylo dosaženo celkové doby hodnocené léčby 52 týdnů. Primární cílové parametry byly vyhodnoceny v 51. nebo 52. týdnu.

Společnými primárními cílovými parametry byly procentuální rozdíly mezi výchozími hodnotami (v

0. týdnu) ve studiích SOLO 1 a SOLO 2 a hodnotami v 36. týdnu pro EASI a procento pacientů s EASI-75 v 36. týdnu mezi pacienty s EASI-75 ve výchozím bodě.

Pacienti, kteří pokračovali v dávkovacím režimu shodném s tím, který podstoupili ve studiích SOLO 1 a SOLO 2 (300 mg Q2W nebo 300 mg QW), vykazovali optimální účinek při udržování klinické odpovědi, zatímco účinnost jiných dávkovacích režimů se snižovala v závislosti na dávce.

Primární a sekundární cílové parametry pro 52týdenní studii SOLO CONTINUE jsou shrnuty v tabulce 10.

Tabulka 10: Výsledky primárních a sekundárních cílových parametrů ve studii SOLOCONTINUE

†Hodnota p < 0,05; * hodnota p < 0,01; ** hodnota p < 0,001;***hodnota p ≤ 0,0001 (všechny statisticky významné vs placebo s úpravou pro multiplicitu)

Ve studii SOLO CONTINUE byl pozorován trend zvýšené pozitivity na ADA v reakci na léčbu se zvýšeným dávkovacím intervalem. ADA: QW: 1,2 %; Q2W: 4,3 %; Q4W: 6,0 %; Q8W: 11,7 %. Odpovědi s tvorbou ADA trvající déle než 12 týdnů: QW: 0,0 %; Q2W: 1,4 %; Q4W: 0,0 %; Q8W:

• 2,6 %. Kvalita života / výsledky hlášené pacientem u atopické dermatitidy

• V obou studiích monoterapie (SOLO 1 a SOLO 2) bylo v 16. týdnu pozorováno významné zlepšení symptomů hlášených pacientem a dopadu AD na spánek, symptomy úzkosti a deprese měřené pomocí skóre HADS a kvalitu života související se zdravím měřenou pomocí celkového skóre POEM a DLQI ve skupinách léčených dupilumabem 300 mg Q2W a 300 mg QW ve srovnání s placebem (viz tabulka 11).

Podobně ve studii hodnotící současnou léčbu TCS (CHRONOS) vedla kombinace dupilumab 300 mg Q2W + TCS a dupilumab 300 mg QW + TCS ke zlepšení symptomů hlášených pacientem a zlepšení dopadu AD na spánek a kvalitu života související se zdravím, měřenou na základě celkového skóre POEM a DLQI v 52. týdnu ve srovnání s kombinací placebo + TCS (viz tabulka 11).

Table 11: Výsledky doplňujících sekundárních sílových parametrů v 16. týdnu při monoterapii dupilumabem a při současném užívání dupilumabu a TCS v 16. týdnu a v 52. týdnu

LS = metoda nejmenších čtverců; SE = standardní chyba a Hodnota p < 0,0001; b hodnota p < 0,001; c hodnota p < 0,05 (všechny statisticky významné vs placebo s úpravou pro multiplicitu).

• d Počet pacientů s výchozím skóre pruritu DLQI, POEM a HADS jako jmenovatelem.
• e Nominální hodnota p < 0,05; f nominální hodnota p < 0,0001; g nominální hodnota p < 0,001

Ve studiích SOLO1, SOLO2 a CHRONOS byly pozorovány podobné výsledky u pacientů užívajících dupilumab 300 mg QW.

Dospívající s atopickou dermatitidou (ve věku od 12 do 17 let)

Účinnost a bezpečnost dupilumabu v monoterapii u dospívajících pacientů byly hodnoceny v multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii (AD-1526) u 251 dospívajících pacientů ve věku od 12 do 17 let se středně těžkou až těžkou atopickou dermatitidou (AD), definovanou celkovým skóre Investigator’s Global Assessment (IGA – globální hodnocení lékařem) ≥ 3 v celkovém hodnocení lézí AD na stupnici závažnosti od 0 do 4, hodnotou skóre plochy a závažnosti ekzému EASI (Eczema Area and Severity Index) ≥ 16 na stupnici od 0 do 72 a minimálním postižením povrchu těla (BSA) ≥ 10 %. Pacienti vhodní pro zařazení do této studie měli předchozí nedostatečnou odpověď na lokální léky.

Pacienti dostávali subkutánní (s. c.) injekce dupilumabu podávané buď jako 1) úvodní dávku dupilumabu 400 mg (dvě injekce po 200 mg) v den 1, následovanou dávkou 200 mg jednou za dva týdny (Q2W) u pacientů s výchozí tělesnou hmotností <60 kg nebo úvodní dávku 600 mg dupilumabu (dvě 300 mg injekce) v den 1, následovanou dávkou 300 mg Q2W u pacientů s výchozí tělesnou hmotností ≥ 60 kg; nebo 2) úvodní dávku dupilumabu 600 mg (dvě injekce po 300 mg) v den 1, následovanou dávkou 300 mg každé 4 týdny (Q4W) bez ohledu na výchozí tělesnou hmotnost; nebo 3) odpovídající placebo. Pokud bylo zapotřebí potlačit netolerovatelné symptomy atopické dermatitidy, bylo pacientům povoleno užívat záchrannou léčbu podle uvážení zkoušejícího. Pacienti, kteří dostávali záchrannou léčbu, byli považováni za non-respondéry.

V této studii byl průměrný věk 14,5 let, průměrná tělesná hmotnost byla 59,4 kg, 41,0 % zařazených pacientů byly ženy, 62,5 % zařazených bylo bílé rasy, 15,1 % zařazených byli Asiaté a 12,0 % zařazených pacientů bylo černé pleti. 46,2 % pacientů mělo výchozí hodnotu skóre IGA 3 (středně těžká AD), 53,8 % pacientů mělo výchozí hodnotu IGA 4 (těžká AD), průměrná hodnota BSA činila 56,5 % a 42,4 % pacientů již užívalo systémová imunosupresiva. Výchozí průměrná hodnota skóre plochy a závažnosti ekzému EASI činila 35,5, výchozí týdenní průměrné skóre pruritu NRS (Numerical Rating Scale) činilo 7,6, průměrná výchozí hodnota skóre POEM činila 21,0 a průměrná výchozí hodnota Children Dermatology Life Quality Index (CDLQI) činila 13,6. Celkově mělo 92,0 % pacientů alespoň jeden komorbidní alergický stav; 65,6 % pacientů mělo alergickou rinitidu, 53,6 % pacientů mělo astma a 60,8 % pacientů mělo potravinovou alergii.

Společným primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů s hodnotou IGA 0 nebo 1 („čistá“ nebo „téměř čistá“ kůže), u nichž došlo ke zlepšení minimálně o 2 body, a podíl pacientů se zlepšením skóre EASI nejméně 75 % v 16. týdnu ve srovnání s výchozí hodnotou.

Klinická odpověď

Výsledky účinnosti v 16. týdnu ve studii u dospívajících s atopickou dermatitidou jsou uvedeny v tabulce 12.

Tabulka 12: Výsledky účinnosti dupilumabu v 16. týdnu ve studii u dospívajících s atopickoudermatitidou (FAS)

aFull analysis set (FAS) – zahrnuje všechny randomizované pacienty. bRespondér byl definován jako subjekt s hodnotou skóre IGA 0 nebo 1 („čistá“ nebo „téměř čistá“ kůže), u

kterého došlo k redukci o ≥ 2 body na stupnici 0-4 IGA. cPacienti, kteří dostali záchrannou léčbu nebo u nichž chyběly údaje, byli považováni za non-respondéry (58,8 % resp. 20,7 % v rameni s placebem, resp. v rameni s dupilumabem).

• d Hodnota p < 0,0001 (statisticky významné vs placebo s úpravou pro multiplicitu).
• e Nominální hodnota p < 0,0001

Vyšší procento pacientů randomizovaných do skupiny s placebem potřebovalo záchrannou léčbu (lokální kortikosteroidy, systémové kortikosteroidy nebo systémová nesteroidní imunosupresiva) než ve skupině s dupilumabem (58,8 %, resp. 20,7 %).

Podíl pacientů, kteří dosáhli rychlého zlepšení skóre pruritu NRS (definovaného jako zlepšení o ≥ 4 body již ve 4. týdnu, p < 0,001), byl signifikantně vyšší u pacientů randomizovaných k léčbě dupilumabem než ve skupině s placebem, a v průběhu léčebné periody se i nadále zvyšoval.

Ve skupině s dupilumabem bylo v 16. týdnu pozorováno významné zlepšení symptomů hlášených pacientem, dopadu AD na spánek a kvalitu života související se zdravím měřenou pomocí celkového skóre POEM a CDLQI.

Dlouhodobá účinnost dupilumabu u dospívajících pacientů se středně těžkou až těžkou AD, kteří se zúčastnili předchozích klinických studií s dupilumabem, byla hodnocena v otevřené prodloužené studii (AD-1434). Údaje o účinnosti z této studie naznačují, že klinický přínos zjištěný v 16. týdnu přetrvává až do 52. týdne.

Pediatrická populace (ve věku od 6 do 11 let)

Účinnost a bezpečnost dupilumabu u pediatrických pacientů se současným podáním TCS byly hodnoceny v multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii (AD-1652) u 367 subjektů ve věku od 6 do 11 let, s těžkou AD definovanou hodnotou skóre IGA 4 (na stupnici od 0 do 4), hodnotou skóre EASI ≥ 21 (na stupnici od 0 do 72) a minimálním postižením

povrchu těla (BSA) ≥ 15 %. Pacienti vhodní pro zařazení do této studie měli předchozí nedostatečnou odpověď na topické léčivé přípravky. Zařazení bylo stratifikováno podle výchozí tělesné hmotnosti (< 30 kg; ≥ 30 kg).

Pacienti ve skupině s dupilumabem Q2W + TCS s výchozí tělesnou hmotností < 30 kg dostávali úvodní dávku 200 mg v den 1, následovanou dávkou 100 mg Q2W od 2. týdne do 14. týdne, a pacienti s výchozí tělesnou hmotností ≥ 30 kg dostávali úvodní dávku 400 mg v den 1, následovanou dávkou 200 mg Q2W od 2. týdne do 14. týdne. Pacienti ve skupině s dupilumabem Q4W + TCS dostávali úvodní dávku 600 mg v den 1, následovanou dávkou 300 mg Q4W od 4. týdne do 12. týdne, bez ohledu na tělesnou hmotnost.

V této studii byl průměrný věk 8,5 roku, medián tělesné hmotnosti byl 29,8 kg, 50,1 % zařazených pacientů byly ženy, 69,2 % zařazených bylo bílé pleti, 16,9 % zařazených bylo černé pleti a 7,6 % zařazených bylo asijského původu. Výchozí průměrné postižení BSA činilo 57,6 % a 16,9 % pacientů již užívalo systémová nesteroidní imunosupresiva. Výchozí průměrná hodnota skóre EASI činila 37,9 a týdenní průměrné skóre závažnosti svědění činilo 7,8 na stupnici od 0 do10, průměrná výchozí hodnota skóre SCORAD činila 73,6, průměrná výchozí hodnota skóre POEM činila 20,9 a průměrná výchozí hodnota CDLQI činila 15,1. Celkově mělo 91,7 % subjektů alespoň jeden komorbidní alergický stav; 64,4 % mělo potravinovou alergii, 62,7 % mělo jiné alergie, 60,2 % mělo alergickou rinitidu a 46,7 % mělo astma.

Společným primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů s hodnotou IGA 0 nebo 1 („čistá“ nebo „téměř čistá“ kůže), u nichž došlo ke zlepšení minimálně o 2 body a podíl pacientů se zlepšením EASI skóre o nejméně 75 % (EASI-75) v 16. týdnu ve srovnání s výchozí hodnotou.

Klinická odpověď V tabulce 13 jsou uvedeny výsledky podle výchozí tělesné hmotnosti pro schválené dávkovací režimy.

Tabulka 13: Výsledky účinnosti dupilumabu při současném podávání TCS ve studii AD-1652v 16. týdnu (FAS)a

aFull analysis set (FAS) – zahrnuje všechny randomizované pacienty. bRespondér byl definován jako pacient s hodnotou skóre IGA 0 nebo 1 („čistá“ nebo „téměř čistá“ kůže). cPacienti, kteří dostali záchrannou léčbu nebo u nichž chyběly údaje, byli považováni za non-respondéry.

• d V den 1 pacienti dostali 600 mg dupilumabu (viz bod 5.2).
• e V den 1 pacienti dostali 400 mg dupilumabu (výchozí tělesná hmotnost ≥ 30 kg).
• f Hodnota p < 0,0001 (statisticky významné vs placebo s úpravou pro multiplicitu)
• g Nominální hodnota p < 0,0001
• h Nominální hodnota p = 0,0002

Větší podíl pacientů randomizovaných k léčbě dupilumabem + TCS dosáhl zlepšení maximálního skóre pruritu NRS ve srovnání s placebem + TCS (definovaným jako zlepšení o ≥ 4 body ve 4. týdnu). Ve skupinách s dupilumabem bylo ve srovnání s placebem v 16. týdnu pozorováno významné zlepšení symptomů hlášených pacientem, dopadu AD na spánek a kvalitu života související se zdravím, měřeno pomocí celkového skóre POEM a CDLQI. Dlouhodobá účinnost a bezpečnost dupilumabu + TCS u pediatrických pacientů se středně těžkou až

• těžkou atopickou dermatitidou, kteří se zúčastnili předchozích klinických studií s dupilumabem + TCS, byly hodnoceny v otevřené prodloužené studii (AD-1434). Údaje o účinnosti z této studie naznačují, že klinický přínos zjištěný v 16. týdnu přetrvává až do 52. týdne. Někteří pacienti, kteří dostávali dupilumab 300 mg Q4W + TCS vykazovali další klinický přinos při eskalaci na dupilumab 200 mg Q2W + TCS. Bezpečnostní profil dupilumabu u pacientů sledovaný do 52. týdne byl podobný bezpečnostnímu profilu pozorovanému v 16. týdnu ve studiích AD-1526 a AD-1652. Pediatrická populace (ve věku od 6 měsíců do 5 let)

Účinnost a bezpečnost dupilumabu + TCS u pediatrických pacientů byly hodnoceny v multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii (AD-1539) u 162 pacientů ve věku od 6 měsíců do 5 let se středně těžkou až těžkou AD (populace ITT) definovanou hodnotou skóre IGA ≥ 3 (na stupnici od 0 do 4), hodnotou skóre EASI ≥ 16 (na stupnici od 0 až 72) a minimálním postižením BSA ≥ 10. Ze 162 pacientů mělo 125 pacientů závažnou AD definovanou hodnotou skóre IGA 4. Pacienti vhodní pro zařazení do této studie měli předchozí nedostatečnou odpověď na topické léčivé přípravky. Zařazení bylo stratifikováno podle výchozí tělesné hmotnosti (≥ 5 až < 15 kg a ≥ 15 až < 30 kg).

Pacienti ve skupině s dupilumabem Q4W + TCS s výchozí tělesnou hmotností ≥ 5 až < 15 kg dostávali úvodní dávku 200 mg v den 1, následovanou 200 mg Q4W od 4. týdne do 12. týdne a pacienti s výchozí tělesnou hmotností ≥ 15 až < 30 kg dostávali úvodní dávku 300 mg v den 1, následovanou 300 mg Q4W od 4. týdne do 12. týdne. Pacientům bylo dle uvážení zkoušejícího povoleno užívat záchrannou léčbu. Pacienti, kteří dostávali záchrannou léčbu, byli považováni za non-respondéry.

Ve studii AD-1539 byl průměrný věk 3,8 roku, medián tělesné hmotnosti byl 16,5 kg, 38,9 % zařazených pacientů byly ženy, 68,5 % zařazených bylo bílé rasy, 18,5 % zařazených pacientů bylo černé pleti a 6,2 % byli Asijci. Výchozí průměrná hodnota BSA činila 58,4 % a 15,5 % pacientů již

• užívalo systémová nesteroidní imunosupresiva. Výchozí průměrná hodnota skóre EASI činila 34,1 a týdenní průměrné skóre závažnosti svědění činilo 7,6 na stupnici od 0 do 10. Celkově mělo 81,4 % pacientů alespoň jeden komorbidní alergický stav; 68,3 % mělo potravinovou alergii, 52,8 % mělo jiné alergie, 44,1 % mělo alergickou rinitidu a 25,5 % mělo astma.

Tyto výchozí charakteristiky onemocnění byly srovnatelné mezi populacemi se středně těžkou až těžkou a těžkou AD.

Společným primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů s hodnotou IGA 0 nebo 1 („čistá“ nebo „téměř čistá“ kůže, se zlepšením minimálně o 2 body) a podíl pacientů, kteří dosáhli EASI-75 (zlepšení skóre EASI o nejméně 75 %) v 16. týdnu ve srovnání s výchozí hodnotou. Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů s hodnotou IGA 0 („čistá“) nebo 1 („téměř čistá“) v 16. týdnu.

Klinická odpověď Výsledky účinnosti v 16. týdnu ve studii AD-1539 jsou uvedeny v tabulce 14.

Tabulka 14: Výsledky účinnosti dupilumabu se současným podáváním TCS ve studii AD-1539v 16. týdnu (FAS)a

• a Full analysis set (FAS) zahrnuje všechny randomizované pacienty.
• b Respondér byl definován jako pacient s hodnotou skóre IGA 0 nebo 1 („čistá“ nebo „téměř čistá“ kůže).
• c Pacienti, kteří dostali záchrannou léčbu (62 % a 19 % v rameni s placebem a dupilumabem) nebo u nichž chyběly údaje, byli považováni za non-respondéry.
• d V den 1 pacienti dostali 200 mg (5 až < 15 kg) nebo (15 až < 30 kg) dupilumabu.
• e Hodnota p < 0,0001; f nominální hodnota p < 0,05; g nominální hodnota p < 0,0001; h nominální hodnota p < 0,005; i nominální hodnota p < 0,001.

*Výsledky hlášené pečovatelem.

Podíl pacientů, kteří dosáhli rychlého zlepšení skóre nejhoršího škrábání/svědění NRS (definovaného jako zlepšení o ≥ 4 body již ve 3. týdnu; nominální hodnota p < 0,005), byl signifikantně vyšší u pacientů randomizovaných k léčbě dupilumabem + TCS než ve skupině dostávající placebo + TCS, a v průběhu léčebné periody se i nadále zvyšoval.

V této studii dupilumab významně zlepšil kvalitu života související se zdravím měřenou pomocí CDLQI (u 85 pacientů ve věku od 4 do 5 let) a IDQOL (u 77 pacientů ve věku od 6 měsíců do 3 let). V populaci ITT byly pozorovány větší LS průměrné změny skóre CDLQI a IDQOL oproti výchozím hodnotám do 16. týdne ve skupině s dupilumabem + TCS (-10,0 a -10,9) ve srovnání se skupinou s

placebem + TCS (-2,5 a -2,0), (p< 0,0001). Podobná zlepšení skóre CDLQI i IDQOL byla pozorována

• u populace s těžkou AD.

Dlouhodobá účinnost a bezpečnost dupilumabu + TCS u pediatrických pacientů se středně těžkou až těžkou atopickou dermatitidou, kteří se účastnili předchozích klinických studií s dupilumabem + TCS, byly hodnoceny v otevřené prodloužené studii (AD-1434). Údaje o účinnosti z této studie naznačují, že klinický přínos zjištěný v 16. týdnu přetrvával do 52. týdne. Bezpečnostní profil dupilumabu u pacientů sledovaný do 52. týdne byl podobný bezpečnostnímu profilu pozorovanému v 16. týdnu ve studii AD-1539.

Atopická dermatitida na rukou a nohou (dospělí a dospívající) Účinnost a bezpečnost dupilumabu byla hodnocena v 16týdenní multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii s paralelním uspořádáním skupin (AD-1924) u 133 dospělých a pediatrických pacientů ve věku od 12 do 17 let se středně těžkou až těžkou atopickou dermatitidou na rukou a nohou, definovanou hodnotou skóre IGA (ruka a noha) ≥ 3 (na stupnici od 0 do 4) a hodnotou skóre maximální intenzity pruritu na rukou a nohou na stupnici Peak Pruritus Numeric Rating Scale (NRS) ≥ 4 (na stupnici od 0 do 10). Pacienti vhodní pro zařazení měli předchozí nedostatečnou odpověď nebo intoleranci na léčbu dermatitidy na rukou a nohou lokálními léky. Ve studii AD-1924 bylo 38 % pacientů mužského pohlaví, 80 % pacientů byli běloši, 72 % pacientů mělo výchozí hodnotu skóre IGA (ruka a noha) 3 (středně těžká atopická dermatitida na rukou a nohou) a 28 % pacientů mělo výchozí hodnotu skóre IGA (ruka a noha) 4 (těžká atopická dermatitida na rukou a nohou). Výchozí týdenní průměrné skóre pruritu na rukou a nohou na stupnici Peak Pruritus NRS bylo 7,1. Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů s hodnotou skóre IGA ruka a noha 0 nebo 1 („čistá“ nebo „téměř čistá“) v 16. týdnu. Klíčovým sekundárním cílovým parametrem bylo snížení svědění měřené pomocí skóre maximální intenzity pruritu na rukou a nohou dle Peak Pruritus NRS (zlepšení o ≥ 4 body). Mezi další výsledky hlášené pacientem patřilo hodnocení bolesti kůže na rukou a nohou dle NRS (na stupnici od 0 do10), kvalita spánku dle NRS (na stupnici od 0 do10), kvalita života měřená pomocí dotazníku Hand Eczema Questionnaire (QoLHEQ) (na stupnici od 0 do 117) a snížení produktivity práce (WPAI) (0-100 %).

Podíl pacientů s hodnotou IGA (ruka a noha) 0 až 1 v 16. týdnu byl 40,3 % u dupilumabu a 16,7 % u placeba (rozdíl v léčbě 23,6; 95% CI: 8,84; 38,42). Podíl pacientů se zlepšením (snížením) týdenního průměrného skóre maximální intenzity pruritu na rukou a nohou dle Peak Pruritus NRS o ≥4 body

• v 16. týdnu byl 52,2 % u dupilumabu a 13,6 % u placeba (rozdíl v léčbě 38,6; 95% CI: 24,06; 53,15).

Větší zlepšení při bolesti kůže na rukou a nohou dle NRS, kvality spánku pacienta dle NRS, skóre QoLHEQ a celkového snížení produktivity práce WPAI a zhoršení běžné činnosti WPAI od výchozího stavu do 16. týdne bylo pozorováno ve skupině s dupilumabem ve srovnání se skupinou s placebem (průměrná změna LS dupilumab vs. placebo: - 4,66 vs -1,93 [p < 0,0001]; 0,88 vs -0,00 [p < 0,05]; -40,28 vs -16,18 [p < 0,0001]; -38,57 % vs -22,83 % [nominální hodnota p < 0,001] resp. -36,39 % vs. -21,26 % [nominální hodnota p < 0,001]).

Klinická účinnost a bezpečnost u astmatu Součástí programu zaměřeného na vývoj astmatu byly tři randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované multicentrické studie s paralelními skupinami (DRI12544, QUEST a VENTURE) o délce léčby 24 až 52 týdnů, do nichž bylo zařazeno celkem 2 888 pacientů (ve věku od 12 let). Pacienti byli zařazeni bez požadavku na minimální výchozí počet eozinofilů v krvi nebo na hladinu jiného biomarkeru zánětu typu 2 (např. FENO nebo IgE). V doporučených postupech pro léčbu astmatu definují zánět typu 2 jako eozinofilii ≥ 150 buněk/l a/nebo FENO ≥ 20 ppb. Ve studiích DRI12544 a QUEST analýzy předdefinovaných podskupin zahrnovaly hodnoty krevních eozinofilů  150 a 300 buněk/l a FENO jako  25 a  50 ppb.

DRI12544 byla 24týdenní studie zkoumající dávkovací rozmezí, do níž bylo zařazeno 776 pacientů (ve věku od 18 let). Dupilumab byl hodnocen v porovnání s placebem u dospělých pacientů se středně těžkým až těžkým astmatem užívajících inhalační kortikosteroid ve střední až vysoké dávce a betaagonistu s dlouhodobým účinkem. Primárním cílovým parametrem byla změna FEV1 (l) od počátku do 12. týdne. Rovněž byla stanovena roční míra incidence těžkých exacerbací astmatu během 24týdenního placebem kontrolovaného léčebného období. Výsledky byly hodnoceny u celkové populace (bez omezení minimálním výchozím počtem eozinofilů či hladinou jiných biomarkerů zánětu typu 2) a u podskupin podle výchozího počtu eozinofilů v krvi.

QUEST byla 52týdenní potvrzovací studie, do níž bylo zařazeno 1 902 pacientů (ve věku od 12 let). Dupilumab byl hodnocen v porovnání s placebem u 107 dospívajících a 1 795 dospělých pacientů s perzistentním astmatem užívajících inhalační kortikosteroid (IKS) ve střední až vysoké dávce a druhý léčivý přípravek pro zajištění kontroly. V tomto klinickém hodnocení byla povolena účast pacientů vyžadujících třetí přípravek pro zajištění kontroly. Primárními cílovými parametry byla míra roční incidence těžkých exacerbací během 52týdenního placebem kontrolovaného období a změna FEV1 od výchozí hodnoty před užitím bronchodilatancia do 12. týdne u celkové populace (bez omezení minimálním výchozím počtem eozinofilů či hladinou jiných biomarkerů zánětu typu 2) a podskupin na základě výchozího počtu eozinofilů v krvi a FENO.

VENTURE byla 24týdenní studie se snižováním dávky perorálních kortikosteroidů u 210 pacientů s astmatem bez omezení minimální výchozí hladinou biomarkerů zánětu typu 2, kteří kromě pravidelného používání inhalačních kortikosteroidů ve vysokých dávkách spolu s dalším přípravkem pro zajištění kontroly vyžadovali každodenní užívání perorálních kortikosteroidů. Dávky perorálních kortikosteroidů (PKS) byly optimalizovány během screeningového období. Pacienti během studie i nadále pokračovali ve stávající léčbě astmatu, ovšem jejich dávka PKS se během fáze snižování PKS (týden 4–20) snižovala vždy jednou za 4 týdny, pokud byla zachována kontrola astmatu. Primárním cílovým parametrem byl procentuální pokles dávky perorálních kortikosteroidů u celkové populace (na základě porovnání dávky perorálních kortikosteroidů v týdnech 20 až 24), která udržovala kontrolu astmatu, s dříve optimalizovanou dávkou perorálních kortikosteroidů (výchozí).

Demografické a výchozí charakteristiky těchto tří studií jsou uvedeny níže v tabulce 15.

Tabulka 15: Demografické a výchozí charakteristiky v klinických hodnoceních týkajících seastmatu

IKS = inhalační kortikosteroid; FEV1 = usilovně vydechnutý objem za první sekundu; ACQ-5 = dotazník Asthma Control Questionnaire-5 (Pětibodový dotazník kontroly astmatu); AQLQ = dotazník Asthma Quality of Life Questionnaire (Dotazník kvality života při astmatu); AD = atopická dermatitida; NP = nosní polypóza; AR = alergická rinitida; FENO = frakce oxidu dusnatého ve vydechovaném vzduchu; EOS = počet eozinofilů v krvi. a Populace s astmatem ve studiích s dupilumabem zahrnovala pacienty se středními a vysokými dávkami IKS. Střední dávka IKS byla definována jako rovna 500 ug flutikasonu nebo ekvivalentu denně.

Exacerbace

V celkové populaci vykazovaly subjekty ve studii DRI12544 a QUEST dostávající dupilumab v dávce 200 nebo 300 mg každý druhý týden významné snížení výskytu exacerbací těžkého astmatu v porovnání s placebem. Došlo k většímu snížení výskytu exacerbací u pacientů s vyššími výchozími hladinami biomarkerů zánětu typu 2, jako je počet eozinofilů v krvi nebo FENO (tabulka 16 a tabulka 17).

Tabulka 16: Výskyt těžkých exacerbací ve studiích DRI12544 a QUEST (výchozí početeozinofilů v krvi ≥ 150 and ≥ 300 buněk/l)

aHodnota p = 0,0003, bhodnota p = 0,0001, chodnota p = 0,0116, dhodnota p = 0,0024, ehodnota p < 0,0001 (všechny statisticky významné vs placebo s úpravou pro multiplicitu); fnominální hodnota p < 0,0001

Tabulka 17: Výskyt těžkých exacerbací ve studii QUEST podle výchozí hodnoty FENO upodskupin

aNominální hodnota p < 0,0001

Podle sdružené analýzy studií DRI12544 a QUEST došlo ke snížení výskytu těžkých exacerbací vedoucích k hospitalizaci a/nebo návštěvě pohotovosti o 25,5 %, resp. 46,9 % při podávání

• dupilumabu v dávce 200, resp. 300 mg každý druhý týden. Funkce plic

Ve 12. týdnu byl ve studiích DRI12544 a QUEST pozorován klinicky významný nárůst hodnot FEV1 před užitím bronchodilatancia. U subjektů s vyššími výchozími hladinami biomarkerů zánětu typu 2, jako jsou eozinofily v krvi nebo FENO, bylo pozorováno větší zlepšení FEV1 (tabulka 18 a tabulka 19).

Významné zlepšení FEV1 bylo pozorováno již během 2. týdne po první dávce dupilumabu jak pro dávku 200 mg, tak pro dávku 300 mg a udrželo se do 24. týdne (DRI12544) a 52. týdne ve studii QUEST (viz obrázek 3).

Obrázek 3: Průměrná změna z výchozí hodnoty FEV1před užitím bronchodilatancia v průběhučasu (výchozí počet eozinofilů ≥ 150 and ≥ 300 buněk/l a FENO ≥ 25 ppb) ve studii QUEST

QUEST: počet eozinofilů v krvi ≥ 150 buněk/l

QUEST: počet eozinofilů v krvi ≥ 300 buněk/l

QUEST: FENO ≥ 25 ppb

Tabulka 18: Průměrná změna z výchozí hodnoty FEV1 před užitím bronchodilatancia oprotihodnotám ve 12. týdnu ve studiích DRI12544 a QUEST (výchozí počet eozinofilů v krvi ≥ 150 a≥ 300 buněk/l)

aHodnota p = 0,0001, bhodnota p = 0,0004, chodnota p = 0,0008, dhodnota p = 0,0063, ehodnota p < 0,0001 (všechny statisticky významné vs placebo s úpravou pro multiplicitu); fnominální hodnota p < 0,0001

Tabulka 19: Průměrná změna oproti výchozím hodnotám FEV1před užitím bronchodilatanciave 12. týdnu a v 52. týdnu ve studii QUEST podle výchozí hodnoty FENO u podskupin

32

aNominální hodnota p < 0,0001

Kvalita života/výsledky hlášené pacientem u astmatu

Předem specifikovaný sekundární cílový parametr ACQ-5 a AQLQ(S) a výskyt pacientů odpovídajících na léčbu (responder rates) se analyzovaly po 24 týdnech (studie DRI12544 a VENTURE) a po 52 týdnech (studie QUEST, tabulka 20). Výskyt odpovědi byl definován jako zlepšení skóre o 0,5 nebo více [na stupnici 0-6 v případě ACQ-5 a 1-7 v případě AQLQ(S)]. Zlepšení ACQ-5 a AQLQ(S) byla pozorována již od 2. týdne a udržela se po dobu 24 týdnů v případě studie DRI12544 a 52 týdnů v případě studie QUEST. Podobné výsledky byly pozorovány u studie VENTURE.

Tabulka 20: Výskyt odpovědi ACQ-5 a AQLQ(S) v 52. týdnu ve studii QUEST

Studie snižování dávky perorálních kortikosteroidů (VENTURE)

Ve studii VENTURE se hodnotil účinek dupilumabu na snížení dávky udržovací léčby perorálními kortikosteroidy. Výchozí charakteristiky jsou uvedeny v tabulce 15. Všichni pacienti užívali perorální kortikosteroidy alespoň 6 měsíců před zahájením studie. Výchozí průměrná dávka perorálních kortikosteroidů činila 11,75 mg ve skupině s placebem a 10,75 mg ve skupině s dupilumabem.

V tomto 24týdenním klinickém hodnocení byl výskyt exacerbací astmatu (definovaných jako dočasné zvýšení dávky perorálních kortikosteroidů po dobu nejméně 3 dnů) snížen o 59 % ve skupině s dupilumabem v porovnání s pacienty, kteří dostávali placebo (roční výskyt 0,65, resp. 1,60 ve skupině s dupilumabem, resp. s placebem; poměr výskytu 0,41 [95% CI 0,26, 0,63]), a zlepšení hodnoty FEV1 před užitím bronchodilatancia od počátku do 24. týdne bylo vyšší u pacientů léčených dupilumabem v porovnání s pacienty, kteří dostávali placebo [průměrný rozdíl hodnoty LS pro dupilumab vs placebo 0,22 l (95% CI: 0,09 až 0,34 l)]. Účinky na funkci plic, na dávku perorálních kortikosteroidů a snížení výskytu exacerbací byly podobné bez ohledu na výchozí hladiny biomarkerů zánětu typu 2 (např. počet eozinofilů v krvi, FENO). Ve studii VENTURE se rovněž hodnotily výsledky ACQ-5 a AQLQ(S), které vykázaly podobné zlepšení jako ve studii QUEST.

Výsledky ve studii VENTURE podle výchozích hladin biomarkerů jsou uvedeny v tabulce 21.

Tabulka 21: Účinek dupilumabu na snížení dávky PKS, studie VENTURE (výchozí početeozinofilů v krvi ≥ 150 buněk//l a ≥ 300 buněk//l a FENO ≥ 25 ppb)

aModelové odhady na základě logistické regrese, bnominální hodnota p < 0,0001, cnominální hodnota p = 0,0001, dnominální hodnota p = 0,0002

Dlouhodobá prodloužená studie (TRAVERSE) Dlouhodobá bezpečnost dupilumabu byla hodnocena u 2 193 dospělých a 89 dospívajících se středně

• těžkým až těžkým astmatem, včetně 185 dospělých s astmatem závislým na perorálních kortikosteroidech, kteří se zúčastnili předchozích klinických studií s dupilumabem (DRI12544, QUEST a VENTURE), v otevřené dlouhodobé studii (TRAVERSE) (viz bod 4.8). Účinnost byla měřena jako sekundární cílový parametr, byla podobná výsledkům pozorovaným v pivotních studiích a přetrvávala po dobu až 96 týdnů. U dospělých s astmatem závislým na perorálních kortikosteroidech došlo k trvalému snižování výskytu exacerbací a zlepšení plicních funkcí po dobu až 96 týdnů navzdory snižování dávky nebo přerušení podávání perorálních kortikosteroidů. Pediatrická studie (věk 6 až 11 let; VOYAGE)

• Účinnost a bezpečnost dupilumabu u pediatrických pacientů byly hodnoceny v 52týdenní multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii (VOYAGE) u 408 pacientů ve věku od 6 do 11 let se středně těžkým až těžkým astmatem užívajících IKS ve střední až vysoké dávce a jeden léčivý přípravek pro zajištění kontroly nebo samotný IKS ve vysoké dávce.

Pacienti byli randomizováni k podávání dupilumabu (n=273) nebo odpovídajícího placeba (n=135) každý druhý týden na základě tělesné hmotnosti ≤ 30 kg, resp. > 30 kg. Účinnost byla hodnocena v populacích se zánětem typu 2 definovaným jako počet eozinofilů v krvi ≥ 150 buněk/μl nebo FENO ≥ 20 ppb.

Primárním cílovým parametrem byla roční míra incidence těžkých exacerbací astmatu během 52týdenního placebem kontrolovaného období a klíčovým sekundárním cílovým parametrem byla změna FEV1 v procentech predikované hodnoty před užitím bronchodilatancia od počátku do 12. týdne. Doplňující sekundární cílové parametry zahrnovaly průměrnou změnu oproti výchozím hodnotám a výskyt pacientů odpovídajících na léčbu ve skóre ACQ-7-IA a PAQLQ(S)-IA.

Demografické a výchozí charakteristiky studie VOYAGE jsou uvedeny níže v tabulce 22.

Tabulka 22: Demografické a výchozí charakteristiky studie VOYAGE

IKS = inhalační kortikosteroid; FEV1 = usilovně vydechnutý objem za první sekundu; ACQ-7-IA = dotazník Asthma Control Questionnaire-7 Interviewer Administered (sedmibodový dotazník kontroly astmatu); PAQLQ(S)-IA = dotazník Paediatric Asthma Quality of Life Questionnaire with Standardised Activities–

Interviewer Administered (dotazník kvality života při dětském astmatu se standardizovanými činnostmi); AD = atopická dermatitida; AR = alergická rinitida; EOS = počet eozinofilů v krvi; FENO = frakce oxidu dusnatého ve vydechovaném vzduchu

Dupilumab významně snížil roční míru incidence těžkých exacerbací astmatu během 52týdenního léčebného období ve srovnání s placebem v populaci se zánětem typu 2 a v populaci definované výchozím počtem eozinofilů v krvi ≥ 300 buněk/μl nebo výchozí hodnotou FENO ≥ 20 ppb. Ve 12. týdnu byla pozorována klinicky významná zlepšení FEV1 v procentech predikované hodnoty před

• užitím bronchodilatancia. Zlepšení byla pozorována také u ACQ-7-IA a PAQLQ(S)-IA v 24. týdnu a přetrvávala v 52. týdnu. V případě ACQ -7-IA a PAQLQ(S)-IA byl ve 24. týdnu pozorován vyšší výskyt pacientů odpovídajících na léčbu ve srovnání s placebem. Výsledky účinnosti ve studii VOYAGE jsou uvedeny v tabulce 23.

V populaci se zánětem typu 2 činila LS průměrná změna FEV1 před užitím bronchodilatancia od počátku do 12. týdne 0,22 l ve skupině s dupilumabem a 0,12 l ve skupině s placebem, s průměrným rozdílem hodnoty LS vs placebo 0,10 l (95 % CI: 0,04; 0,16). Účinek léčby přetrvával po dobu 52 týdnů léčby, s průměrným rozdílem hodnoty LS vs placebo v 52. týdnu 0,17 l (95% CI: 0,09; 0,24).

V populaci definované výchozím počtem eozinofilů v krvi ≥ 300 buněk/μl činila LS průměrná změna FEV1 před užitím bronchodilatancia od počátku do 12. týdne 0,22 l ve skupině s dupilumabem a 0,12 l ve skupině s placebem, s průměrným rozdílem hodnoty LS vs placebo 0,10 l (95% CI: 0,03; 0,17). Účinek léčby přetrvával po dobu 52 týdnů, s průměrným rozdílem hodnoty LS vs placebo v 52. týdnu 0,17 l (95% CI: 0,09; 0,26).

V obou populacích s primární účinností došlo k rychlému zlepšení FEF25-75 % a FEV1/FVC (nástup rozdílu byl pozorován již ve 2. týdnu) a přetrvalo po dobu 52 týdnů léčby, viz tabulka 23.

Tabulka 23: Míra výskytu těžkých exacerbací, průměrná změna hodnoty FEV1oproti výchozímhodnotám, míra výskytu odpovědi ACQ-7-IA and PAQLQ(S)-IA ve studii VOYAGE

aVýskyt pacientů odpovídajících na léčbu (responder rate) byl definován jako zlepšení skóre o 0,5 nebo více (na stupnici 0-6 v případě ACQ-7-IA a 1–7 v případě PAQLQ(S)) bHodnota p < 0,0001; chodnota p < 0,001; dhodnota p < 0,01 (všechny statisticky významné vs placebo s úpravou pro multiplicitu); e nominální hodnota p < 0,0001, fnominální hodnota p < 0,01, gnominální hodnota p < 0,05

Ve studii VOYAGE byla pozorována významná zlepšení FEV1 v procentech predikované hodnoty již ve 2. týdnu a tato zlepšení se udržela až do 52. týdne.

Zlepšení FEV1 v procentech predikované hodnoty v průběhu času ve studii VOYAGE jsou uvedena na obrázku 4.

Obrázek 4: Průměrná změna FEV1 (l) v procentech predikované hodnoty před užitímbronchodilatancia v průběhu času oproti výchozímu stavu ve studii VOYAGE (výchozí počet

eozinofilů ≥ 150 buněk/μl nebo FENO ≥ 20 ppb, výchozí počet eozinofilů ≥ 300 buněk/μl nebo FENO ≥ 20 ppb)

Výchozí počet eozinofilů v krvi ≥ 150 buněk/μl nebo FeNO ≥ 20 ppb

Výchozí počet eozinofilů v krvi ≥ 300 buněk/μl

Výchozí hodnota FENO ≥ 20 ppb

Ve studii VOYAGE se v populaci se zánětem typu 2 snížil průměrný celkový roční počet cyklů léčby astmatu systémovými kortikosteroidy o 59,3 % vs placebo (0,350 [95% CI: 0,256; 0,477] vs. 0,860 [95% CI: 0,616; 1,200]). V populaci definované výchozím počtem eozinofilů v krvi ≥ 300 buněk/μl se snížil průměrný celkový roční počet cyklů léčby astmatu systémovými kortikosteroidy o 66,0 % vs placebo (0,274 [95% CI: 0,188; 0,399] vs 0,806 [95% CI: 0,563; 1,154]).

Dupilumab zlepšil celkový zdravotní stav hodnocený v 52. týdnu pomocí dotazníku European Quality of Life 5-Dimension Youth Visual Analog Scale (EQ-VAS) jak v populaci se zánětem typu 2, tak i v populaci s výchozím počtem eozinofilů v krvi ≥ 300 buněk/μl; LS průměrný rozdíl vs placebo činil 4,73 (95% CI: 1,18; 8,28) resp. 3,38 (95% CI: -0,66; 7,43).

Dupilumab snížil dopad astmatu pediatrických pacientů na kvalitu života pečujících osob, měřeno na základě dotazníku Pediatric Asthma Quality of Life Questionnaire (PACQLQ), jak v populaci se zánětem typu 2, tak i v populaci s výchozím počtem eozinofilů v krvi ≥ 300 buněk/μl v 52. týdnu; LS průměrný rozdíl vs placebo činil 0,47 (95% CI: 0,22; 0,72) resp. 0,50 (95% CI: 0,21; 0,79).

Dlouhodobá prodloužená studie (EXCURSION)

Účinnost dupilumabu, měřená jako sekundární cílový parametr, byla hodnocena u 365 pediatrických pacientů s astmatem (ve věku od 6 do 11 let) v dlouhodobé prodloužené studii (EXCURSION). Došlo k trvalému snižování výskytu exacerbací vyžadujících hospitalizaci a/nebo návštěv pohotovosti a ke snížení expozice systémovým perorálním kortikosteroidům. Trvalé zlepšení plicních funkcí bylo pozorováno ve více parametrech včetně procenta předpokládaného FEV1, procenta předpokládané FVC, poměru FEV1/FVC a procenta předpokládaného FEF 25-75 %. Kromě toho 75 % pacientů dosáhlo a/nebo si udrželo normální funkci plic s předpokládanou hodnotou FEV1 > 80 % před užitím bronchodilatancia na konci studie EXCURSION. Účinnost přetrvala po dobu až 104 týdnů kumulativní délky léčby (VOYAGE a EXCURSION).

Klinická účinnost u chronické rinosinusitidy s nosní polypózou (CRSwNP) Program zaměřený na vývoj chronické rinosinusitidy s nosní polypózou (CRSwNP) zahrnoval dvě randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované studie s paralelními skupinami (SINUS-24 a SINUS-52) zahrnujícími 724 pacientů ve věku od 18 let užívajících základní léčbu intranazálními kortikosteroidy (INKS). Tyto studie zahrnovaly pacienty s těžkou CRSwNP navzdory předchozí chirurgické léčbě nosních dutin nebo předchozí léčbě systémovými kortikosteroidy nebo pacienty, kteří nebyli v posledních 2 letech způsobilí k léčbě systémovými kortikosteroidy. Záchranná léčba zahrnující systémové kortikosteroidy nebo chirurgický zákrok byla během studií povolena dle uvážení zkoušejícího. U všech pacientů byla přítomna průkazná opacifikace dutin na základě CT skóre dle Lundové-Mackaye (LMK) a u 73 % až 90 % pacientů byla přítomna opacifikace všech dutin. Pacienti byli stratifikováni na základě předchozí chirurgické léčby a komorbidního astmatu/exacerbace respiračního onemocnění v důsledku léčby nesteroidními antirevmatiky (NSAID-ERD).

38

Společnými primárními cílovými parametry účinnosti byly změna bilaterálního endoskopického skóre nosních polypů (NPS) ve 24. týdnu oproti výchozím hodnotám, hodnocená centrálními zaslepenými hodnotiteli, a změna průměrného 28denního skóre nosní kongesce/obstrukce (NC) ve 24. týdnu oproti výchozím hodnotám, stanovená pacienty pomocí denního deníku. U skóre NPS byl na každé straně nosu stanoven stupeň polypů podle kategorické škály (0 = žádné polypy; 1 = malé polypy ve středním nosním průchodu nezasahující pod spodní okraj střední skořepy; 2 = polypy zasahující pod spodní okraj střední skořepy; 3 = velké polypy zasahující k dolnímu okraji dolní skořepy nebo polypy mediálně od střední skořepy; 4 = velké polypy způsobující úplnou obstrukci dolní nosní dutiny). Celkové skóre bylo stanoveno jako součet skóre vpravo a vlevo. Nosní kongesce byla denně hodnocena jednotlivými subjekty na kategorické škále závažnosti od 0 do 3 (0 = žádné příznaky;

• 1 = mírné příznaky; 2 = středně těžké příznaky; 3 = těžké příznaky). Demografické a výchozí charakteristiky těchto 2 studií jsou uvedeny v tabulce 24 níže.

Tabulka 24: Demografické a výchozí charakteristiky studií CRSwNP

aVyšší skóre znamená větší závažnost onemocnění s výjimkou skóre UPSIT, kde vyšší skóre znamená nižší závažnost onemocnění; SD = směrodatná odchylka; AM = ráno; NPS = skóre nosních polypů; UPSIT = čichový test vyvinutý na Pensylvánské univerzitě (University of Pennsylvania smell identification test); SNOT-22 = 22položkový sinonazální test; VAS = vizuální analogová škála; FEV1 = usilovně vydechnutý objem za první sekundu; ACQ-6 = dotazník Asthma Control Questionnaire-6 (šestibodový dotazník kontroly astmatu); NSAIDERD = exacerbace respiračního onemocnění vyvolaná nesteroidními antirevmatiky/kyselinou acetylsalicylovou.

Klinická odpověď (studie SINUS-24 a SINUS-52)

Výsledky primárních a sekundárních cílových parametrů ve studiích CRSwNP jsou uvedeny v tabulce 25.

Tabulka 25: Výsledky primárních a sekundárních cílových parametrů ve studiích CRSwNP

Snížení skóre znamená zlepšení stavu, s výjimkou UPSIT, kde zvýšení skóre znamená zlepšení stavu. Celkové skóre symptomů je složené skóre závažnosti zahrnující součet denních symptomů NC, ztráty čichu a přední/zadní rinorey. NC = nosní kongesce, NPS = skóre nosní polypózy; LMK = celkové CT skóre podle Lundové-Mackaye; UPSIT = čichový test vyvinutý Pensylvánskou univerzitou; SNOT-22 = 22položkový sinonazální test; TSS = celkové skóre symptomů; VAS = vizuální analogová škála pro rinosinusitidu (všechny hodnoty p < 0,0001 (všechny statisticky významné vs placebo s úpravou pro multiplicitu); nominální pro VAS)

Výsledky studie SINUS-52 v 52. týdnu jsou prezentovány v tabulce 26.

Tabulka 26: Výsledky účinnosti v 52. týdnu ve studii SINUS-52

Snížení skóre znamená zlepšení stavu, s výjimkou UPSIT, kde zvýšení skóre znamená zlepšení stavu. Celkové skóre symptomů je složené skóre závažnosti zahrnující součet denních symptomů NC, ztráty čichu a přední/zadní rinorey. NC = nosní kongesce, NPS = skóre nosní polypózy; LMK = celkové CT skóre podle Lundové-Mackaye; UPSIT = čichový test vyvinutý Pensylvánskou univerzitou; SNOT-22 = 22položkový sinonazální test; TSS = celkové skóre symptomů; VAS = vizuální analogová škála pro rinosinusitidu a Hodnota p < 0,0001 (všechny statisticky významné vs placebo s úpravou pro multiplicitu); b nominální hodnota p < 0,0001)

Ve studii SINUS-24 byla pozorována statisticky významná a klinicky významná účinnost z hlediska zlepšení bilaterálního endoskopického skóre NPS ve 24. týdnu. V poléčebném období, kdy pacienti nebyli léčeni dupilumabem, se účinek léčby s postupem času snižoval (viz obrázek 5a). Podobné výsledky byly pozorovány také ve studii SINUS-52 ve 24. týdnu a v 52. týdnu s postupným zlepšováním v čase (viz obrázek 5b).

Obrázek 5. Průměrná změna LS bilaterálního skóre nosních polypů (NPS) oproti výchozímhodnotám ve studiích SINUS-24 a SINUS-52; populace ITT

Obrázek 5a. SINUS-24 Obrázek 5b. SINUS-52

V obou studiích bylo pozorováno významné zlepšení skóre NC a závažnosti denní ztráty čichu již při prvním hodnocení ve 4. týdnu. Průměrný rozdíl LS pro NC ve 4. týdnu ve skupině s dupilumabem vs

placebo činil -0,41 (95% CI: -0,52; -0,30) ve studii SINUS-24 a -0,37 (95% CI: -0,46; -0,27) ve studii SINUS-52. Průměrný rozdíl LS pro ztrátu čichu ve 4. týdnu ve skupině s dupilumabem vs placebo činil -0,34 (95% CI: -0,44; -0,25) ve studii SINUS-24 resp. -0,31 (95% CI: -0,41; -0,22) ve studii SINUS-52. Ve studiích SINUS-24 a SINUS-52 bylo pozorováno snížení podílu pacientů s anosmií. Na počátku studie bylo postiženo anosmií 74 % až 79 % pacientů, a tento podíl se ve 24. týdnu snížil na

• 24 % ve studii SINUS-24 a na 30 % ve studii SINUS-52, zatímco ve skupinách s placebem nedošlo k žádné změně. Ve studiích SINUS-24 a SINUS-52 bylo dále pozorováno zlepšení vrcholového nádechového průtoku nosem (NPIF) ve 24. týdnu. Průměrný rozdíl LS ve skupině s dupilumabem vs placebo činil 40,4 l/min (95% CI: 30,4; 50,4) resp. 36,6 l/min (95% CI: 28,0; 45,3).

• U pacientů s rinosinusitidou vykazujících skóre VAS > 7 na počátku studie dosáhlo hodnoty VAS ≤ 7 ve 24. týdnu vyšší procento pacientů ve skupině s dupilumabem než ve skupině s placebem (83,3 % oproti 39,4 % ve studii SINUS-24 a 75,0 % oproti 39,3 % ve studii SINUS-52).

• V předem specifikované souhrnné analýze dvou studií adjustované na multiplicity vedla léčba dupilumabem ve srovnání s placebem k významné redukci užívání systémových kortikosteroidů a potřeby sinonazální operace (HR 0,24; 95% CI: 0,17; 0,35) (viz obrázek 6). Podíl pacientů, kteří vyžadovali systémové kortikosteroidy, se snížil o 74 % (HR 0,26; 95% CI: 0,18; 0,38). Celkový počet cyklů léčby systémovými kortikosteroidy za rok se snížil o 75 % (RR 0,25; 95% CI: 0,17; 0,37). Průměrná individuální anualizovaná celková dávka předepsaných systémových kortikosteroidů (v mg) během léčebného období byla o 71 % nižší v souhrnné skupině s dupilumabem ve srovnání se souhrnnou skupinou pacientů užívajících placebo (60,5 [531,3] mg vs 209,5 [497,2] mg). Podíl pacientů, kteří potřebovali chirurgický zákrok, se snížil o 83 % (HR 0,17; 95% CI: 0,07; 0,46).

Obrázek 6. Kaplanova Meierova křivka pro dobu do prvního použití systémovéhokortikosteroidu a/nebo sinonazální operace během léčebného období – populace ITT (souhrnnápopulace ze studie SINUS-24 a SINUS-52)

Účinky dupilumabu na primární cílové parametry, skóre NPS a nosní kongesci, a klíčový sekundární cílový parametr skóre LMK na základě CT vyšetření nosních dutin byly shodné u pacientů s předchozí chirurgickou léčbou a bez předchozí chirurgické léčby.

• U pacientů s komorbidním astmatem bylo ve 24. týdnu pozorováno významné zlepšení FEV1 a ACQ-6 bez ohledu na výchozí počet eozinofilů v krvi. Souhrnná průměrná změna LS ve 24. týdnu oproti výchozí hodnotě FEV1 u dupilumabu 300 mg Q2W činila 0,14 vs -0,07 l pro placebo, tj. rozdíl 0,21 l (95% CI: 0,13; 0,29). Dále bylo zaznamenáno zlepšení FEV1 počínaje prvním hodnocením po vstupu do studie v 8. týdnu ve studii SINUS-24 a ve 4. týdnu ve studii SINUS-52. V obou studiích bylo

pozorováno zlepšení skóre ACQ-6 u pacientů s komorbidním astmatem. Odpověď byla definována jako zlepšení skóre o 0,5 bodu nebo větší. Průměrný rozdíl LS v 24. týdnu ve skupině s dupilumabem vs placebo činil -0,76 (95% CI: -1,00 až -0,51) ve studii SINUS-24 a -0,94 (95% CI: -1,19; -0,69) ve studii SINUS-52.

Četnost pacientů odpovídajících na léčbu ve 24. týdnu z hlediska skóre ACQ-6 ve studii SINUS-24 činila 56 % u dupilumabu 300 mg Q2W vs 28 % u placeba (poměr šancí 3,17; 95% CI: 1,65; 6,09). Četnost pacientů odpovídajících na léčbu v 52. týdnu z hlediska skóre ACQ-6 ve studii SINUS-52 činila 46 % u dupilumabu 300 mg Q2W vs 14 % u placeba (poměr šancí 7,02; 95% CI: 3,10; 15,90).

Účinky dupilumabu na primární cílové parametry NPS a NC a na klíčový sekundární cílový parametr (skóre LMK na základě CT vyšetření nosních dutin) u pacientů s NSAID-ERD byly konzistentní s těmi pozorovanými v celkové populaci s CRSwNP.

Klinická účinnost u prurigo nodularis (PN)

Program zaměřený na vývoj prurigo nodularis (PN) zahrnoval dvě 24týdenní randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, multicentrické studie s paralelním uspořádáním skupin (PRIME a PRIME2) zahrnující 311 pacientů ve věku od 18 let se středně těžkým až těžkým PN, definovaným jako závažné svědění (WI-NRS ≥ 7 na stupnici od 0 do 10) a 20 nebo více nodulárních lézí, jejichž onemocnění nedosáhlo adekvátní kontroly lokálními léky na předpis nebo u nichž tato léčba nebyla vhodná. Studie PRIME a PRIME2 hodnotily účinek dupilumabu na zlepšení svědění a také jeho účinek na PN léze, Dermatology Life Quality Index (DLQI), Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) a bolest kůže.

• V těchto dvou studiích dostávali pacienti buď subkutánní dávku 600 mg dupilumabu (dvě 300mg injekce) v den 1, následovanou dávkou 300 mg jednou za dva týdny (Q2W) po dobu 24 týdnů, nebo odpovídající placebo.

V těchto studiích byl průměrný věk 49,5 let, střední tělesná hmotnost byla 71,3 kg, 65,3 % zařazených pacientů byly ženy, 56,6 % zařazených bylo bílé rasy, 6,1 % zařazených pacientů bylo černé rasy a 34,1 % zařazených byli Asiaté. Výchozí průměrná hodnota WI-NRS činila 8,5; 66,3 % pacientů mělo 20 až 100 nodulů (středně těžké), 33,7 % pacientů mělo více než 100 nodulů (těžké), 99,7 % pacientů dostávalo dříve lokální léčbu, 12,5 % pacientů užívalo dříve systémové kortikosteroidy, 20,6 % pacientů užívalo dříve systémová nesteroidní imunosupresiva a 4,5 % pacientů dostávalo dříve gabapentinoidy. Jedenáct procent pacientů užívalo na počátku studie stabilní dávky antidepresiv a byli poučeni, aby v průběhu studie pokračovali v užívání těchto léků. 43,4 % pacientů mělo v anamnéze atopii (definováno jako AD, alergická rýma/rinokonjunktivitida, astma nebo potravinové alergie v amamnéze).

WI-NRS se skládá z jedné položky, hodnocené na stupnici od 0 („žádné svědění“) do 10 („nejhorší svědění, jaké si lze představit“). Účastníci byli požádáni, aby pomocí této stupnice ohodnotili intenzitu

svého nejhoršího pruritu (svědění) za posledních 24 hodin. IGA PN-S je stupnice, která stanoví přibližný počet nodulů pomocí 5bodové stupnice od 0 (čisté) do 4 (závažné).

Primárním cílovým parametrem účinnosti byl podíl pacientů se zlepšením (snížením) na stupnici WI NRS o ≥4 body. Klíčové sekundární cílové parametry zahrnovaly podíl účastníků s IGA PN-S 0 nebo

• 1 (ekvivalent 0-5 nodulů). Výsledky účinnosti ve studiích PRIME a PRIME2 jsou uvedeny v tabulce 27 a na obrázcích 7 a 8.

• Tabulka 27: Výsledky primárních a sekundárních cílových parametrů ve studiích PRIME a PRIME2

• a Bez úpravy multiplicity ve studii PRIME.
• b Subjekty, které dříve dostávaly záchrannou léčbu nebo u nichž chyběly údaje, byly považovány za nonrespondéry.

cSubjekty, které dříve dostávaly záchrannou léčbu nebo jejichž léčba byla přerušena z důvodu nedostatečné účinnosti byly imputovány metodou přenesení nejhoršího provedeného pozorování; další chybějící údaje byly dopočteny metodou mnohonásobné imputace. SE = standardní chyba

Nástup účinku při změně WI-NRS od výchozího stavu, definovaný jako první časový bod, ve kterém rozdíl oproti placebu byl a zůstal významný (nominální p < 0,05) v týdenním průměru denního WI-NRS, byl pozorován již v týdnu 3 ve studii PRIME (obrázek 7a) a v týdnu 4 ve studii PRIME2 (obrázek 7b).

• Obrázek 7: LS průměrná procentuální změna skóre WI-NRS oproti výchozím hodnotám do týdne 24 ve studiích PRIME a PRIME2

Obrázek 7a. PRIME Obrázek 7b. PRIME2

Většina pacientů zaznamenala zlepšení skóre WI NRS o ≥ 4 body oproti výchozím hodnotám do týdne 4 a 11 ve skupině s dupilumabem v porovnání se skupinou s placebem ve studii PRIME (obrázek 8a nominální hodnota p < 0,007) resp. ve studii PRIME2 (obrázek 8b nominální hodnota p < 0,013) a tento rozdíl zůstal významný po celou dobu léčby.

• Obrázek 8: Podíl pacientů se zlepšením skóre WI-NRS ≥ 4 v průběhu času ve studii PRIME a PRIME2

Obrázek 8a. PRIME Obrázek 8b. PRIME2

Účinky léčby v podskupinách (věk, pohlaví, s anamnézou atopie nebo bez ní a základní léčba, včetně imunosupresiv) ve studiích PRIME a PRIME2 byly v souladu s výsledky v celkové populaci ve studii.

Jakmile byla léčba po 24 týdnech přerušena, během 12týdenního období sledování se objevily náznaky recidivy známek a příznaků.

Klinická účinnost u eozinofilní ezofagitidy (EoE) Dospělí a pediatričtí pacienti ve věku od 12 do 17 let s EoE

Program zaměřený na sledování vývoje eozinofilní ezofagitidy (EoE) zahrnoval třídílný protokol až do 52 týdnů (studie TREET) sestávající ze dvou samostatně randomizovaných, dvojitě zaslepených, multicentrických, placebem kontrolovaných, 24týdenních studií léčby s paralelními skupinami (TREET část A a TREET část B), po nichž následovala 28týdenní prodloužená studie aktivní léčby (TREET C) u dospělých a pediatrických pacientů ve věku od 12 do 17 let, s výjimkou pacientů s tělesnou hmotností < 40 kg. Ve studii TREET část A a B musela u všech zařazených pacientů selhat

45

konvenční terapie (inhibitory protonové pumpy), 74 % bylo před zařazením léčeno jinou konvenční terapií (polykané topické kortikosteroidy). Ve studii TREET část B nebylo u 49 % pacientů onemocnění léčbou dostatečně kontrolováno, léčba nebyla tolerována nebo u nich bylo kontraindikováno použití polykaných lokálních kortikosteroidů. V obou částech studie museli pacienti dosáhnout počtu ≥ 15 intraepiteliálních eozinofilů na zorné pole při velkém zvětšení (eos/hpf) po alespoň 8týdenní léčbě vysokodávkovým inhibitorem protonové pumpy (PPI) buď před nebo během období screeningu a změnu skóre v dotazníku symptomů dysfagie [Dysfagie Symptom Questionnaire (DSQ)] ≥ 10 na stupnici od 0 do 84. Pacienti byli stratifikováni podle věku v době screeningové návštěvy (12 až 17 let vs 18 let a starší) a použití PPI při randomizaci. Jako první byla provedena Studie TREET část A. Studie TREET část B se otevřela po dokončení registrace do studie TREET část A. Pacientům, kteří dokončili 24 týdnů dvojitě zaslepeného léčebného období v části A nebo B, byla poskytnuta možnost zapsat se do 28týdenní rozšířené studie aktivní léčby (TREET část C). V části A bylo celkem 81 pacientů, z toho 61 dospělých a 20 pediatrických pacientů ve věku od 12 do 17 let, randomizováno k podávání buď 300 mg dupilumabu každý týden (n=42) nebo odpovídajícího placeba (n=39). V části B bylo celkem 240 pacientů, z toho 161 dospělých a 79 pediatrických pacientů ve věku od 12 do 17 let, randomizováno k podávání buď 300 mg dupilumabu každý týden (n=80), nebo 300 mg dupilumabu každý druhý týden (n=81, dávkovací režim 300 mg každý druhý týden není schválen pro EoE) nebo odpovídajícího placeba (n=79). V části C dostávali všichni pacienti, kteří se dříve účastnili části A, 300 mg dupilumabu (n=77) každý týden. Z pacientů, kteří se dříve účastnili části B, dostávalo 111 dupilumab 300 mg každý týden v části C. Během studie bylo dle uvážení zkoušejícího povoleno užívat záchrannou léčbu systémovými kortikosteroidy a/nebo použití polykaných lokálních kortikosteroidů nebo nouzová dilatace jícnu. V části A mělo celkem 74,1 % zařazených pacientů v anamnéze předchozí použití polykaných lokálních kortikosteroidů k léčbě EoE a 43,2 % mělo v anamnéze předchozí dilataci jícnu. V části B mělo celkem 73,3 % zařazených pacientů v anamnéze předchozí použití polykaných lokálních kortikosteroidů k léčbě EoE a 35,4 % mělo v anamnéze předchozí dilataci jícnu. Společnými primárními cílovými parametry účinnosti v obou studiích byl podíl pacientů, kteří dosáhli histologické remise definované jako maximální počet ezofageálních intraepiteliálních eozinofilů ≤ 6 eos/hpf ve 24. týdnu a absolutní změna pacientem hlášeného DSQ skóre oproti výchozím hodnotám do

24. týdne. Sekundární cílové parametry zahrnovaly změnu oproti výchozím hodnotám v následujících bodech: procentuální změna maximálního počtu ezofageálních intraepiteliálních eozinofilů (eos/hpf), absolutní změna průměrného skóre závažnosti podle histologického skórovacího systému [Eosinophilic Esophagitis Histology Scoring System (EoEHSS)], absolutní změna průměrného skóre rozsahu podle EoEHSS, absolutní změna endoskopického referenčního skóre (EoE-EREFS) a podíl pacientů dosahujících maximálního počtu eozofageálních intraepiteliálních eozinofilů < 15 eos/hpf. Demografické údaje a výchozí charakteristiky studie TREET část A a B jsou uvedeny v tabulce 28.

Tabulka 28: Demografické a výchozí charakteristiky (studie TREET část A a B)

aVyšší skóre znamená větší závažnost onemocnění SD = směrodatná odchylka

Výsledky studie TREET část A a B jsou uvedeny v tabulce 29.

Tabulka 29: Výsledky účinnosti dupilumabu ve 24. týdnu u pacientů ve věku 12 let a starších sEoE (TREET části A a B)

• a Celkové dvoutýdenní DSQ skóre se pohybuje v rozmezí od 0 do 84; vyšší skóre naznačuje vyšší frekvenci a závažnost dysfagie.

• b EoEHSS skóre se pohybuje v rozmezí od 0 do 3; vyšší skóre naznačuje větší závažnost a rozsah histologických abnormalit.

• c Celkové skóre EoE-EREFS se pohybuje v rozmezí od 0 do 18; vyšší skóre naznačuje horší endoskopické zánětlivé a remodelační nálezy.

• d LS průměrný rozdíl kontinuálních cílových parametrů a absolutní rozdíl v podílech kategorických cílových parametrů.

• Výsledky účinnosti u společných a sekundárních cílových parametrů v podskupině s předchozím použitím polykaných lokálních kortikosteroidů a u pacientů, u kterých nebylo onemocnění dostatečně kontrolováno, léčba tolerována nebo u kterých bylo kontraindikováno použití polykaných lokálních kortikosteroidů, byly v souladu s celkovou populací.

V částech A a B dosáhla větší část pacientů randomizovaných k léčbě dupilumabem histologické remise (maximální počet ezofageálních intraepiteliálních eozinofilů ≤ 6 eos/hpf) ve srovnání s placebem. Podíl pacientů s histologickou remisí pozorovanou po 24 týdnech léčby v části A a B byl zachován po dobu 52 týdnů v části C. Podobně další histologické a endoskopické zlepšení bylo zachováno až 52 týdnů.

Léčba dupilumabem také vedla k významnému zlepšení LS průměrné změny DSQ skóre ve srovnání s placebem již ve 4. týdnu a udržela se až do 24. týdne. Účinnost v části C byla podobná výsledkům pozorovaným v částech A a B, s kontinuálním zlepšováním v DSQ po dobu až 52 týdnů (studie TREET část A a C obrázek 9 a studie TREET část B a C obrázek 10).

• Obrázek 9: LS průměrná změna DSQ skóre v průběhu času u pacientů ve věku 12 let a starších

• s EoE (studie TREET část A a C)

• Obrázek 10: LS průměrná změna DSQ skóre v průběhu času u pacientů ve věku 12 let a starších

• s EoE (studie TREET část B a C)

V souladu se zlepšením celkového DSQ skóre ve studii TREET část A a B bylo ve 24. týdnu pozorováno nominálně významné zlepšení bolesti související s dysfagií DSQ (skóre bolesti), změna QoL související se zdravím (EoE-IQ) a frekvence jiných příznaků než dysfagie (EoE-SQ) ve srovnání s placebem.

Pediatričtí pacienti ve věku od 1 roku do 11 let s EoE

• Účinnost a bezpečnost dupilumabu byla hodnocena u pediatrických pacientů ve věku od 1 roku do 11 let s EoE ve studii sestávající ze dvou částí trvající až 52 týdnů (EoE KIDS část A a část B). U všech zařazených pacientů musela selhat konvenční terapie (inhibitory protonové pumpy), 77,5 % bylo před zařazením léčeno jinou konvenční terapií (polykané topické kortikosteroidy) a u 53,5 % pacientů nebylo onemocnění dostatečně kontrolováno, léčba nebyla tolerována nebo u nich bylo kontraindikováno použití polykaných topických kortikosteroidů. Vhodní pacienti museli dosáhnout počtu ≥15 intraepiteliálních eozinofilů na zorné pole při velkém zvětšení (eos/hpf) navzdory léčbě inhibitorem protonové pumpy (PPI) buď před nebo během období screeningu a v anamnéze museli mít známky a příznaky EoE. Část A byla 16týdenní randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická, placebem kontrolovaná studie s paralelními skupinami. Část B byla prodloužením aktivního období léčby hodnotící režimy dupilumabu na dalších 36 týdnů.

Část A hodnotila dupilumab versus odpovídající placebo v dávkovacích režimech na základě tělesné hmotnosti (≥5 až <15 kg (100 mg Q2W), ≥15 až <30 kg (200 mg Q2W) a ≥30 až <60 kg (300 mg Q2W) Doporučený dávkovací režim dupilumabu byl zvolen pro pediatrické pacienty ve věku od 1 roku do 11 let s tělesnou hmotností ≥ 40 kg (300 mg QW) na základě simulací s populačním farmakokinetickým modelem, který odpovídá expozicím dospělých a pediatrických pacientů ve věku od 12 do 17 let s EoE, dostávajících 300 mg QW, u nichž byla pozorována histologická a symptomatická účinnost (viz bod 5.1 a bod 5.2).

Do části A bylo zařazeno celkem 71 pacientů. Průměrný věk byl 7 let (rozmezí 1 rok až 11 let), medián tělesné hmotnost byl 24,8 kg, 74,6 % pacientů bylo mužského pohlaví, 87,3 % bylo bílé pleti,

9,9 % bylo černé pleti a 1,4 % zařazených byli Asijci. V části B pokračovalo celkem 55 pacientů z části A.

Primárním cílovým parametrem účinnosti v části A byl podíl pacientů, kteří dosáhli histologické remise definované jako maximální počet eozofageálních intraepiteliálních eozinofilů ≤6 eos/hpf v 16. týdnu. Sekundární cílové parametry zahrnovaly podíl pacientů dosahujících maximálního počtu eozofageálních intraepiteliálních eozinofilů <15 eos/hpf a změnu oproti výchozím hodnotám v následujících bodech: maximální počet eozofageálních intraepiteliálních eozinofilů (eos/hpf), absolutní změna průměrného skóre závažnosti podle histologického skórovacího systému (EoEHSS), absolutní změna průměrného skóre rozsahu podle EoEHSS a absolutní změna endoskopického referenčního skóre EoE (EoE-EREFS). Vliv na známky EoE byl hodnocen dle výsledků hlášených pozorovatelem; dotazník Paediatric EoE Sign/Symptom Questionnaire-Caregiver (PESQ-C) hodnotil podíl dnů s jednou nebo více známkami EoE a dotazník Paediatric Eosinophilic Esophagitis Symptom Score (PEESS) hodnotil frekvenci a závažnost známek EoE.

Výsledky účinnosti pro část A jsou uvedeny v tabulce 30 a níže.

Tabulka 30: Výsledky účinnosti dupilumabu v 16. týdnu u subjektů ve věku od 1 roku do 11 lets EoE (EoE KIDS část A)

• a Přípravek DUPIXENT byl hodnocen v odstupňovaných dávkovacích režimech na základě tělesné hmotnosti: ≥5 až <15 kg (100 mg Q2W), ≥15 až <30 kg (200 mg Q2W) a ≥30 až <60 kg (300 mg Q2W).
• b Pro histologickou remisi je rozdíl v procentech odhadnut pomocí Mantelovy-Haenszelovy metody s úpravou pro výchozí hmotnostní skupinu (≥5 až <15 kg, ≥15 až <30 kg a ≥30 až <60 kg).
• c Rozdíl v absolutní změně nebo procentuální změně se odhaduje pomocí modelu ANCOVA s výchozím měřením jako kovariátou a léčbou, výchozími hmotnostními skupinami (≥5 až <15 kg, ≥15 až <30 kg a ≥30 až <60 kg) jako fixními faktory.
• d Skóre EoEHSS se pohybuje v rozmezí od 0 do 3; vyšší skóre znamená větší závažnost a rozsah histologických abnormalit.
• e Celkové skóre EoE-EREFS se pohybuje v rozmezí od 0 do 18; vyšší skóre naznačuje horší endoskopický zánětlivý a remodelační nálezy.

V části A dosáhl histologické remise (maximální počet intraepiteliálních eozinofilů jícnu ≤ 6 eos/hpf) větší podíl pacientů randomizovaných k léčbě dupilumabem ve srovnání s placebem. Podíl subjektů s histologickou remisí pozorovanou po 16 týdnech léčby v části A se v části B udržel po dobu 52 týdnů.

Numerické zlepšení podílu dnů s 1 nebo více známkami EoE (PESQ-C) bylo pozorováno po 16 týdnech léčby dupilumabem v části A a v části B se udrželo po dobu 52 týdnů.

Nominálně významné zlepšení frekvence a závažnosti známek EoE (PEESS-Caregiver) bylo pozorováno po 16 týdnech léčby v části A. PEESS-Caregiver nebyl v části B měřen.

Klinická účinnost u chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN) Program zaměřený na vývoj chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN) zahrnoval dvě randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované multicentrické studie s paralelními skupinami (BOREAS a NOTUS) o délce léčby 52 týdnů, do nichž bylo zařazeno celkem 1 874 dospělých pacientů s CHOPN za účelem vyhodnocení dupilumabu jako přídatné udržovací léčby. Do obou studií byli zařazeni pacienti s diagnózou CHOPN se středně těžkým až těžkým omezením průtoku vzduchu (poměr hodnoty FEV1/FVC < 0,7 a hodnoty FEV1 po použití bronchodilatancia 30 % až 70 % predikované hodnoty), s chronickým produktivním kašlem po dobu nejméně 3 měsíců v posledním roce a s minimálním počtem eozinofilů v krvi 300 buněk/μl při screeningu. Pacienti nebyli kontrolováni, měli skóre dušnosti dle Medical Research Council (MRC) ≥ 2 (rozmezí 0–4) a v anamnéze nejméně 2 středně těžké nebo 1 těžkou exacerbaci v předchozím roce, přestože dostávali udržovací trojkombinační léčbu sestávající z dlouhodobě působícího muskarinového antagonisty (LAMA), dlouhodobě působícího beta agonisty (LABA) a inhalačního kortikosteroidu (IKS). Pacientům, u kterých nebyla léčba IKS vhodná, bylo umožněno používat udržovací léčbu sestávající z kombinace LAMA a LABA. Exacerbace byly definovány jako středně těžké, pokud byla nutná léčba systémovými kortikosteroidy a/nebo antibiotiky, nebo jako těžké, pokud vedly k hospitalizaci nebo pozorování po dobu delší než 24 hodin na pohotovosti nebo jednotce intenzivní péče. V obou studiích byli pacienti randomizováni k podávání dupilumabu v dávce 300 mg každé dva týdny (Q2W) nebo placeba navíc k základní udržovací léčbě po dobu 52 týdnů. V obou studiích byla primárním cílovým parametrem roční míra středně těžkých nebo těžkých exacerbací CHOPN během 52týdenního léčebného období. Sekundární cílové parametry zahrnovaly změnu z výchozí hodnoty FEV1 před použitím bronchodilatancia v celkové populaci a v podskupině pacientů s výchozí hodnotou FENO ≥ 20 ppb ve 12. a 52. týdnu, změnu z výchozí hodnoty celkového skóre měřeného pomocí dotazníku St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) v 52. týdnu a roční míru středně těžkých nebo těžkých exacerbací CHOPN v podskupině pacientů s výchozí hodnotou FENO ≥ 20 ppb během 52týdenního léčebného období. Demografické a výchozí charakteristiky studií BOREAS a NOTUS jsou uvedeny v tabulce 31.

Tabulka 31: Demografické a výchozí charakteristiky (studie BOREAS a NOTUS)

IKS = inhalační kortikosteroid; LAMA = dlouhodobě působící muskarinový antagonista; LABA = dlouhodobě působící beta agonista; FEV1 = usilovně vydechnutý objem za první sekundu; FVC = usilovná vitální kapacita; FENO = frakce oxidu dusnatého ve vydechovaném vzduchu; BODE = index tělesné hmotnosti, bronchiální obstrukce, dušnost, zátěžová kapacita

• a Exacerbace léčené buď systémovými kortikosteroidy a/nebo antibiotiky.
• b Exacerbace vyžadující hospitalizaci nebo pozorování po dobu delší než 24 hodin na pohotovosti nebo na jednotce intenzivní péče.
• c Ve studii BOREAS bylo 0,5 % účastníků černé pleti a 14,3 % byli Asijci. Ve studii NOTUS bylo 1,3 % účastníků černé pleti a 1,1 % byli Asijci. Exacerbace

V obou studiích prokázal dupilumab statisticky významné snížení roční míry středně těžkých nebo těžkých exacerbací CHOPN ve srovnání s placebem, byl-li přidán k základní udržovací léčbě (viz tabulka 32).

• Tabulka 32: Roční míra středně těžkýcha nebo těžkýchb exacerbací CHOPN ve studiích BOREAS a NOTUS

aExacerbace léčené budˇ systémovými kortikosteroidy a/nebo antibiotiky bExacerbace vyžadující hospitalizaci nebo pozorování po dobu > 24 hodin na pohotovosti/jednotce intenzivní péče nebo končící úmrtím.

• c nominální hodnota p = 0,0005 dnominální hodnotap = 0,0002 eAnalýza složky primárního cílového parametru nebyla upravena pro multiplicitu.

V obou studiích byl kumulativní průměrný počet středně těžkých nebo těžkých exacerbací pozorovaných během 52 týdnů nižší u pacientů používajících dupilumab ve srovnání s placebem (viz obrázek 11a a 11b).

Obrázek 11: Kumulativní průměrný počet středně těžkých nebo těžkých exacerbací CHOPNběhem 52 týdnů ve studiích BOREAS a NOTUS

Obr. 11a BOREAS Obr. 11b NOTUS

Doba do první středně těžké nebo těžké exacerbace CHOPN byla delší u pacientů používajících dupilumab ve srovnání s placebem ve studiích BOREAS (HR: 0,803; 95% CI: 0,658; 0,980) a NOTUS (HR: 0,71; 95% CI: 0,57; 0,889).

V analýze podskupin pacientů s vyšší výchozí hodnotou FENO (≥ 20 ppb) ve studii BOREAS (n=383) léčba dupilumabem statisticky významně snížila roční míru středně těžkých nebo těžkých exacerbací CHOPN ve srovnání s placebem (poměr výskytu: 0,625; 95% CI: 0,45; 0,869; p=0,005). Ve studii NOTUS prokázala léčba dupilumabem nominálně významné snížení roční míry středně těžkých nebo těžkých exacerbací CHOPN v podskupině pacientů s vyšší výchozí hodnotou FENO (≥ 20 ppb) (n=355) ve srovnání s placebem (poměr výskytu: 0,471; 95% CI: 0,328; 0,675; p<0,0001).

Snížení roční míry středně těžkých nebo těžkých exacerbací bylo pozorováno ve všech předdefinovaných podskupinách, včetně věku, pohlaví, rasy, kouření, počtu eozinofilů v krvi, počtu exacerbací v předchozím roce (≤ 2, 3 a ≥ 4), vysoké dávky IKS na počátku léčby a výchozího procenta předpokládané hodnoty FEV1 po použití bronchodilatancia (< 50 %, ≥ 50 %). U pacientů s emfyzémem bylo snížení výskytu středně těžkých nebo těžkých exacerbací konzistentní s celkovou populací.

Funkce plic

V obou studiích bylo u dupilumabu prokázáno statisticky významné zlepšení FEV1 před použitím bronchodilatancia ve 12. a 52. týdnu ve srovnání s placebem, byl-li přidán k základní udržovací léčbě (viz tabulka 33). Větší zlepšení funkce plic (LS průměrná změna z výchozí hodnoty FEV1 před použitím bronchodilatancia) bylo pozorováno u pacientů léčených dupilumabem ve srovnání s

placebem již ve 2. týdnu (BOREAS) (první hodnocení) a ve 4. týdnu (NOTUS) a přetrvávalo i v 52. týdnu (viz obrázky 12a a 12b).

Ve studii BOREAS bylo pozorováno rychlé zlepšení FEV1 po použití bronchodilatancia, poměru FEV1/FVC po použití bronchodilatancia a hodnoty FVC před použitím bronchodilatancia při léčbě dupilumabem ve srovnání s placebem již ve 2. týdnu (první hodnocení) a přetrvávalo až do 52. týdne. Ve studii NOTUS byla při léčbě dupilumabem ve srovnání s placebem pozorována rychlá zlepšení hodnoty FEV1 po použití bronchodilatancia a poměru FEV1/FVC po použití bronchodilatancia pozorována již v 8. a 2. týdnu a přetrvávala až do 52. týdne.

Tabulka 33: Průměrná změna cílových parametrů funkce plic oproti cílovým hodnotám vestudiích BOREAS a NOTUS

LS = metoda nejmenších čtverců; SE = standardní chyba; FEV1 = usilovně vydechnutý objem za první sekundu; FVC = usilovná vitální kapacita anominální hodnota p < 0,0001; b nominální hodnota p = 0,0003 (všechny statisticky významné vs. placebo s úpravou pro multiplicitu) cnominální hodnota p = 0,0010; d nominální hodnota p = 0,0016; e nominální hodnota p = 0,0103 fnominální hodnota p = 0,0001, g p-hodnota = 0,0182 (všechny statisticky významné vs. placebo s úpravou pro multiplicitu) hnominální hodnota p = 0,0042; i nominální hodnota p = 0,0020; j nominální hodnota p = 0,0327

k Výsledky účinnosti pro průměrnou změnu oproti výchozím hodnotám FEV1 před použitím bronchodilatancia v 52. týdnu jsou uvedeny u 721 z 935 pacientů, kteří dokončili 52týdenní období léčby nebo ukončili studii v době analýzy údajů.

Obrázek 12: Průměrná změna z výchozí hodnoty FEV1 (l) před použitím bronchodilatancia vprůběhu času ve studiích BOREAS a NOTUSa

Obr. 12a BOREAS Obr. 12b NOTUS

a Výsledky účinnosti pro průměrnou změnu z výchozí hodnoty FEV1 před použitím bronchodilatancia v průběhu času jsou prezentovány u 721 z 935 pacientů, kteří dokončili 52týdenní období léčby nebo ukončili studii v době analýzy údajů.

V analýze podskupin pacientů s vyšší výchozí hodnotou FENO (≥ 20 ppb) ve studii BOREAS (n=383) léčba dupilumabem statisticky významně zlepšila hodnotu FEV1 před použitím bronchodilatancia oproti výchozímu stavu ve 12. týdnu (LS průměrná změna: 0,232 dupilumabu vs 0,108 placeba; LS průměrný rozdíl: 0,124 [95% CI: 0,045; 0,203]; p = 0,002) a v 52. týdnu (LS průměrná změna: 0,247 dupilumabu vs 0,120 placeba; LS průměrný rozdíl: 0,127 [95% CI: 0,042; 0,212]; p = 0,003) ve srovnání s placebem. Ve studii NOTUS bylo v podskupině pacientů s vyšší výchozí hodnotou FENO (≥ 20 ppb) pozorováno ve 12. týdnu statisticky významné zlepšení oproti výchozímu stavu (n=355; LS průměrná změna: 0,221 dupilumabu vs 0,081 placeba; LS průměrný rozdíl: 0,141 [95% CI: 0,058; 0,223]; p=0,001). Léčba dupilumabem zlepšila hodnotu FEV1 před použitím bronchodilatancia v 52. týdnu v podskupině pacientů s vyšší výchozí hodnotou FENO (≥ 20 ppb) ve srovnání s placebem ve studii NOTUS (n=264; LS průměrná změna: 0,176 dupilumabu vs 0,095 placeba; LS průměrný rozdíl: 0,081 [95% CI: -0,019; 0,181]), avšak nedosáhla statistické významnosti.

Zlepšení funkce plic měřené pomocí hodnoty FEV1 před použitím bronchodilatancia bylo pozorováno ve všech předem definovaných podskupinách, včetně věku, pohlaví, rasy, kouření, počtu eozinofilů v krvi, počtu exacerbací v předchozím roce (≤ 2, 3 a ≥ 4), vysoké dávky IKS na začátku léčby a výchozího procenta predikované hodnoty FEV1 (< 50 %, ≥ 50 %) po použití bronchodilatancia. U pacientů s emfyzémem bylo zlepšení funkce plic měřené pomocí hodnoty FEV1 před použitím bronchodilatancia konzistentní s celkovou populací.

Kvalita života související se zdravím

Ve studii BOREAS bylo pozorováno statisticky významné zlepšení celkového skóre SGRQ u pacientů léčených dupilumabem ve srovnání s placebem (LS průměrná změna: -9,73 dupilumabu vs. -6,37 placeba; LS průměrný rozdíl: -3,36 [95% CI: -5,46; -1,27]; p=0,0017). Ve studii NOTUS dupilumab nominálně zlepšil celkové skóre SGRQ v 52. týdnu ve srovnání s placebem (LS průměrná změna:

-9,82 dupilumabu vs. -6,44 placeba; LS průměrný rozdíl: -3,37; 95% CI: -5,81; -0,93]; p=0,007). Pacienti s hodnou FEV1 po použití bronchodilatancia < 30 % nebo > 70 %.

Pacienti s hodnotu FEV1 po použití bronchodilatancia < 30 % nebo > 70 % při screeningu byli ze studií BOREAS a NOTUS vyloučeni. U pacientů s výchozí hodnotou FEV1 po použití bronchodilatancia < 30 % nebo > 70 % jsou k dispozici jen velmi omezené údaje.

Klinická účinnost u chronické spontánní urtikarie (CSU) Program zaměřený na vývoj chronické spontánní urtikarie (CSU) zahrnoval tři randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované, 24týdenní léčebné studie s paralelními skupinami (studie CUPID A, studie CUPID B a studie CUPID C). Ve všech klinických studiích byl u pacientů s chronickou spontánní urtikarií (CSU) dupilumab používán v kombinaci s H1-antihistaminiky.

Účinnost dupilumabu u pacientů s CSU je podpořena studiemi CUPID A a C, do kterých byli zařazeni dospělí a pediatričtí pacienti (ve věku od 6 do 17 let), kteří byli symptomatičtí navzdory užívání H1antihistaminik a dosud nebyli léčeni anti-IgE terapiemi. Bezpečnost dupilumabu u pacientů s CSU je podpořena studiemi CUPID A, B a C. Ve studiích CUPID dostávali pacienti ve skupině s dupilumabem subkutánní injekce dupilumabu v dávce 600 mg v den 1, následované dávkou 300 mg každý druhý týden (Q2W). Dospívající pacienti s tělesnou hmotností < 60 kg dostávali dupilumab v dávce 400 mg v den 1, následované dávkou 200 mg každý druhý týden (Q2W).

Studie CUPID A a C Studie CUPID A a C hodnotila účinnost dupilumabu u účastníků s CSU, kteří byli symptomatičtí navzdory užívání H1-antihistaminik a nebyli dosud léčeni anti-IgE terapií. Do těchto studií bylo zařazeno 289 pacientů ve věku od 6 let, kteří byli randomizováni k podávání dupilumabu každé dva týdny (n=144) nebo placeba (n=145) v kombinaci se základní terapií antihistaminiky. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla změna skóre aktivity urtikarie oproti výchozím hodnotám během 7 dnů (UAS7) ve 24. týdnu. Závažnost onemocnění byla měřena pomocí týdenního skóre aktivity urtikarie (UAS7, rozmezí 0–42), které je součtem týdenního skóre závažnosti svědění (ISS7, rozmezí 0–21) a týdenního skóre závažnosti výsevu (HSS7, rozmezí 0–21).

Klíčovým sekundárním cílovým parametrem byla změna skóre závažnosti svědění oproti výchozím hodnotám během 7 dnů (ISS7) ve 24. týdnu. Skóre ISS7 bylo definováno jako součet denních skóre závažnosti svědění (ISS) zaznamenaných ve stejnou denní dobu během 7denního období v rozmezí od

• 0 do 21. Mezi další sekundární cílové parametry patřila změna skóre závažnosti výsevu oproti výchozím hodnotám během 7 dnů (HSS7) ve 24. týdnu a podíl pacientů, kteří dosáhli UAS7 ≤ 6 a UAS7=0 ve 24. týdnu. Demografické a výchozí charakteristiky studií CUPID A a C jsou uvedeny níže v tabulce 34.

Tabulka 34: Demografické údaje a výchozí charakteristiky studií CUPID A a C

Výsledky primárních a sekundárních cílových parametrů ve studiích CUPID A a C jsou uvedeny v tabulce 35.

Tabulka 35: Výsledky primárních a sekundárních cílových parametrů ve studiích CUPID A a C

• a Uvedené hodnoty představují LS průměrnou změnu oproti výchozím hodnotám (SE) pro kontinuální proměnné a počet a procento respondérů pro binární proměnné.

• b Rozdíl je LS průměrný rozdíl pro kontinuální proměnné a poměr šancí pro binární proměnné. Léčba dupilumabem vedla ke zlepšení UAS7 v průběhu 24týdenního léčebného období (obrázek 13).

• Obrázek 13: LS průměrná změna UAS7 oproti výchozím hodnotám do 24. týdne u populace ITT ve studiích CUPID A a CUPID C

Obr. 13a. Studie A Obr. 13b. Studie C

Podobné zlepšení skóre HSS7 a ISS7 bylo pozorováno během 24 týdnů. Pediatrická populace Atopická dermatitida Bezpečnost a účinnost dupilumabu byly stanoveny u pediatrických pacientů ve věku od 6 měsíců a starších s atopickou dermatitidou. Použití dupilumabu v této věkové skupině je podpořeno výsledky studie AD-1526, která zahrnovala 251 dospívajících pacientů ve věku od 12 do 17 let se středně

těžkou až těžkou atopickou dermatitidou, studie AD-1652, která zahrnovala 367 pediatrických pacientů ve věku od 6 do 11 let s těžkou atopickou dermatitidou a studie AD-1539, která zahrnovala 162 pacientů ve věku od 6 měsíců do 5 let se středně těžkou až těžkou atopickou dermatitidou (z nichž 125 mělo těžkou atopickou dermatitidu). Dlouhodobé použití je podpořeno výsledky studie AD-1434, která zahrnovala 823 pediatrických pacientů ve věku od 6 měsíců do 17 let, z toho bylo 275 dospívajících, 368 dětí ve věku od 6 do 11 let a 180 dětí ve věku od 6 měsíců do 5 let. Bezpečnost a účinnost byly obecně konzistentní u dětí ve věku od 6 měsíců do 5 let, ve věku od 6 do 11 let, dospívajících (ve věku od 12 do 17 let) a dospělých pacientů s atopickou dermatitidou (viz bod 4.8). Bezpečnost a účinnost u pediatrických pacientů ve věku < 6 měsíců s atopickou dermatitidou nebyly stanoveny.

Astma Do studie QUEST bylo celkem zařazeno 107 dospívajících ve věku od 12 do 17 let se středně těžkým až těžkým astmatem, kteří dostávali dupilumab v dávce 200 mg (n=21) nebo 300 mg (n=18) [nebo placebo odpovídající dávce 200 mg (n=34) nebo 300 mg (n=34)] každý druhý týden. U dospívajících i dospělých pacientů byla sledována účinnost z hlediska exacerbací těžkého astmatu a funkce plic. V dávce 200 mg a 300 mg každý druhý týden bylo pozorováno významné zlepšení FEV1 (průměrná změna LS oproti výchozím hodnotám ve 12. týdnu) (0,36 l resp. 0,27 l). U dávky 200 mg každý druhý týden došlo u pacientů ke snížení výskytu těžkých exacerbací, které bylo konzistentní s dospělými. Bezpečnostní profil u dospívajících byl obecně podobný jako u dospělých.

Do otevřené dlouhodobé studie (TRAVERSE) bylo zařazeno celkem 89 dospívajících ve věku od 12 do 17 let se středně těžkým až těžkým astmatem. V této studii byla měřena účinnost jako sekundární cílový parametr, který byl podobný výsledkům pozorovaným v pivotních studiích a přetrvával po dobu až 96 týdnů.

Do studie VOYAGE, která hodnotila dávky 100 mg Q2W a 200 mg Q2W, bylo zařazeno celkem 408 dětí ve věku od 6 do 11 let se středně těžkým až těžkým astmatem. Účinnost dupilumabu 300 mg Q4W u dětí ve věku od 6 do 11 let je extrapolována z účinnosti dávky 100 mg a 200 mg Q2W ve studii VOYAGE a 200 mg a 300 mg Q2W u dospělých a dospívajících (QUEST). Pacienti, kteří dokončili období léčby ve studii VOYAGE, se mohli zúčastnit otevřené rozšířené studie (EXCURSION). Osmnáct pacientů (≥ 15 kg až < 30 kg) z 365 pacientů bylo v této studii exponováno dávce 300 mg Q4W a bezpečnostní profil byl podobný jako ve studii VOYAGE. Bezpečnost a účinnost u pediatrických pacientů ve věku < 6 let s astmatem nebyly stanoveny.

Eozinofilní ezofagitida Bezpečnost a účinnost dupilumabu při léčbě EoE byly stanoveny u pediatrických pacientů ve věku od

• 1 roku do 17 let. Použití dupilumabu u této populace je podpořeno adekvátními a dobře kontrolovanými studiemi a dalšími farmakokinetickými údaji. Celkem 72 pediatrických pacientů ve věku od 12 do 17 let dostávalo dupilumab 300 mg QW nebo placebo po dobu 24 týdnů (TREET část

• A a B). Z toho bylo 37 pacientů léčených dupilumabem v částech A a B; 34 pokračovalo v léčbě 300 mg QW po dobu dalších 28 týdnů (část C studie TREET). Celkem 71 pediatrických pacientů ve věku od 1 roku do 11 let dostávalo dupilumab 100 mg Q2W, 200 mg Q2W, 300 mg Q2W nebo placebo po dobu 16 týdnů (EoE KIDS část A). Z toho bylo 37 pacientů léčených dupilumabem v části A, z nichž všichni pokračovali v léčbě těmito dávkami dupilumabu dalších 36 týdnů (EoE KIDS část B). Použití dupilumabu 300 mg QW u pacientů ve věku od 1 roku do 11 let s EoE s tělesnou hmotností ≥ 40 kg podporuje také populační farmakokinetická analýza. [viz bod 5.1]. Bezpečnost a účinnost dupilumabu

• u dospělých a pediatrických pacientů byly podobné [viz bod 4.8 a bod 5.1].

Chronická spontánní urtikarie Do studií CUPID A, B a C bylo zařazeno celkem 12 dospívajících pacientů ve věku od 12 do 17 let s CSU, kteří dostávali dupilumab 200 mg Q2W (30 kg až < 60 kg), 300 mg Q2W (≥ 60 kg) nebo placebo. Účinnost dupilumabu v léčbě CSU u dospívajících pacientů je založena na extrapolaci účinnosti u dospělých s tímto onemocněním. Doporučené dávkování u dospívajících pacientů je založeno na tělesné hmotnosti.

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Dupixent u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s astmatem (viz bod 4.2 Pediatrická populace). Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s dupilumabem u všech podskupin pediatrické populace při léčbě nosní polypózy, prurigo nodularis a chronické obstrukční plicní nemoci (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2). Povinnosti týkající se plánů pediatrických studií u atopické dermatitidy a EoE byly splněny.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika dupilumabu je u pacientů s atopickou dermatitidou, astmatem, CRSwNP, PN, EoE a CHOPN podobná.

Absorpce Po podání jednorázové subkutánní (s. c.) dávky 75-600 mg dupilumabu dospělým pacientům činil medián doby do dosažení maximální sérové koncentrace (tmax) 3 až 7 dní. Absolutní biologická dostupnost dupilumabu po s. c. podání je u pacientů s AD, astmatem, CRSwNP, EoE, CHOPN a CSU podobná a pohybuje se v rozmezí 61 až 64 %, jak bylo stanoveno analýzou populační farmakokinetiky (PK). Koncentrace v ustáleném stavu bylo dosaženo do 16 týdnů po podání zahajovací dávky 600 mg a dávky 300 mg každé 2 týdny nebo dávky 300 mg každé 2 týdny bez úvodní dávky. V rámci klinických hodnocení se průměrná minimální koncentrace ±SD v ustáleném stavu pohybovala v rozmezí od 55,3±34,3 μg/ml do 81,5±43,9 μg/ml při dávce 300 mg podávané Q2W, od 172±76,6 μg/ml do 195±71,7 μg/ml při dávce 300 mg podávané týdně a od 29,2±18,7 μg/ml do 36,5±22,2 μg/ml při dávce 200 mg podávané Q2W. Distribuce Distribuční objem dupilumabu stanovený pomocí populační PK analýzy činí přibližně 4,6 l, což naznačuje, že dupilumab je distribuován primárně do cévního systému. Biotransformace Specifické metabolické studie nebyly provedeny, protože dupilumab je protein. Očekává se, že se dupilumab rozloží na malé peptidy a jednotlivé aminokyseliny. Eliminace Eliminace dupilumabu je zprostředkována paralelními lineárními a nelineárními drahami. Při vyšších koncentracích probíhá eliminace dupilumabu primárně přes nesaturovatelnou proteolytickou dráhu, zatímco při nižších koncentracích převládá nelineární saturovatelná eliminace zprostředkovaná cílovým místem (target-mediated) IL-4Rα. Po poslední dávce 300 mg QW, 300 mg Q2W, 200 mg Q2W, 300 mg Q4W nebo 200 mg Q4W dupilumabu v ustáleném stavu se medián doby poklesu pod dolní hranici detekce, stanovený pomocí populační PK analýzy, pohyboval v rozmezí od 9–13 týdnů u dospělých a dospívajících a byl přibližně 1,5krát až 2,5krát delší u pediatrických pacientů ve věku od 6 do 11 let a u pediatrických pacientů mladších 6 let, v uvedeném pořadí. Linearita/nelinearita Vzhledem k nelineární clearance se expozice dupilumabu, měřená podle plochy pod křivkou koncentrace-čas, zvyšuje více než proporcionálně po jednorázových s. c. dávkách od 75 do 600 mg.

Zvláštní populace Pohlaví Nebyla zjištěna souvislost mezi pohlavím a jakýmkoli klinicky významným dopadem na systémovou expozici dupilumabu stanovenou pomocí populační PK analýzy. Starší pacienti Z celkového počtu 1 539 pacientů s atopickou dermatitidou, včetně pacientů s atopickou dermatitidou na rukou a nohou, kteří byli exponováni dupilumabu ve studii fáze 2 pro stanovení rozsahu dávek nebo

• v placebem kontrolovaných studiích fáze 3, bylo celkem 71 pacientů starších 65 let. Ačkoli nebyly pozorovány žádné rozdíly v bezpečnosti a účinnosti u starších a mladších dospělých pacientů s atopickou dermatitidou, počet pacientů ve věku 65 let a starších není dostatečný k určení, zda starší pacienti odpovídají odlišně od mladších pacientů.

Nebyla zjištěna souvislost mezi věkem a jakýmkoli klinicky významným dopadem na systémovou expozici dupilumabu stanovenou pomocí populační PK analýzy. V této analýze však bylo zařazeno pouze 61 pacientů starších 65 let.

Z 1 977 pacientů s astmatem, kteří byli exponováni dupilumabu, bylo celkem 240 pacientů ve věku 65 let a starších a 39 pacientů bylo ve věku 75 let a starších. Účinnost a bezpečnost u této věkové skupiny byla podobná jako u celkové populace ve studii.

Pouze 79 pacientů starších 65 let s CRSwNP bylo exponováno dupilumabu, z nichž 11 bylo ve věku 75 let a starších.

Ze 152 pacientů s PN, kteří byli exponováni dupilumabu, bylo celkem 37 pacientů ve věku 65 let a starších. Celkem 8 pacientů bylo ve věku 75 let a starších. Účinnost a bezpečnost u těchto věkových skupin byla podobná jako u celkové populace ve studii.

Pouze 2 pacienti starší 65 let s EoE byli exponováni dupilumabu. Z 938 pacientů s CHOPN, kteří byli exponováni dupilumabu, bylo celkem 551 pacientů ve věku 65 let a starších, včetně 116 pacientů ve věku 75 let a starších. Účinnost a bezpečnost u této věkové skupiny byly podobné jako u celkové populace ve studii. Ze 198 pacientů s CSU, kteří byli léčeni dupilumabem, bylo celkem 30 pacientů ve věku 65 let a starších, včetně 7 pacientů ve věku 75 let a starších. Účinnost a bezpečnost v této věkové skupině byly podobné jako u celkové populace ve studii. Rasa Nebyla zjištěna souvislost mezi rasou a jakýmkoli klinicky významným dopadem na systémovou expozici dupilumabu stanovenou pomocí populační PK analýzy. Porucha funkce jater Dupilumab je monoklonální protilátka, proto se neočekává významná hepatální eliminace. Nebyly provedeny žádné klinické studie, které by hodnotily vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku dupilumabu. Porucha funkce ledvin Dupilumab je monoklonální protilátka, proto se neočekává významná renální eliminace. Nebyly provedeny žádné klinické studie, které by hodnotily vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku dupilumabu. Populační PK analýza neidentifikovala lehkou nebo středně těžkou poruchu funkce ledvin jako klinicky významný vliv na systémovou expozici dupilumabu. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin jsou k dispozici jen velmi omezené údaje.

Tělesná hmotnost Minimální koncentrace dupilumabu byly nižší u subjektů s vyšší tělesnou hmotností, a to bez významného vlivu na účinnost. V klinických studiích s CRSwNP bylo exponováno dupilumabu pouze

• 6 pacientů s tělesnou hmotností ≥ 130 kg. Pediatrická populace

Atopická dermatitida Na základě populační farmakokinetické analýzy neměl věk vliv na clearance dupilumabu u dospělých a u pediatrických pacientů ve věku od 6 do 17 let. U pediatrických pacientů ve věku od 6 měsíců do

• 5 let se clearance zvyšuje s věkem, ale odpovídá doporučenému dávkování. Farmakokinetika dupilumabu u pediatrických pacientů (věk < 6 měsíců) nebo tělesnou hmotností < 5 kg s atopickou dermatitidou nebyla studována.

• U dospívajících ve věku od 12 do 17 let s atopickou dermatitidou, kteří dostávali buď 200 mg (< 60 kg) nebo 300 mg (≥ 60 kg) každý druhý týden, dosahovala průměrná minimální koncentrace dupilumabu ±SD v ustáleném stavu 54,5±27,0 μg/ml.

• U dětí ve věku od 6 do 11 let s atopickou dermatitidou, které ve studii AD-1652 dostávaly 300 mg (≥ 15 kg) každé čtyři týdny (Q4W), se průměrná ± SD minimální koncentrace v ustáleném stavu pohybovala v rozmezí od 76,3±37,2 μg/ml. V 16. týdnu ve studii AD-1434 u dětí ve věku od 6 do 11 let, u kterých bylo podávání zahájeno dávkou 300 mg (≥ 15 kg) každé čtyři týdny (Q4W) a jejichž dávka byla zvýšena na 200 mg (≥ 15 až <60 kg) nebo 300 mg (≥ 60 kg) každý druhý týden (Q2W), se průměrná ±SD minimální koncentrace v ustáleném stavu pohybovala v rozmezí od 108±53,8 μg /ml.

• U dětí ve věku od 6 do 11 let, které dostávaly 300 mg Q4W, vyvolávají počáteční dávky 300 mg v den 1 a v den 15 podobnou expozici v ustáleném stavu jako úvodní dávka 600 mg v den 1, na základě farmakokinetických simulací.

• U dětí ve věku od 6 měsíců do 5 let s atopickou dermatitidou, které dostávaly buď 300 mg každé čtyři týdny (Q4W) (≥ 15 až < 30 kg) nebo 200 mg (≥ 5 až < 15 kg) se průměrná ± SD minimální koncentrace v ustáleném stavu pohybovala v rozmezí od 110±42,8 μg/ml resp. od 109±50,8 μg/ml.

Astma Farmakokinetika dupilumabu u pediatrických pacientů (ve věku < 6 let) s astmatem nebyla studována.

Do studie QUEST bylo zařazeno celkem 107 dospívajících ve věku od 12 do 17 let. Průměrná minimální koncentrace dupilumabu ±SD v ustáleném stavu dosahovala 107±51,6 μg/ml, resp. 46,7±26,9 μg/ml při dávce 300 mg, resp. 200 mg podávané každý druhý týden. U dospívajících pacientů nebyl po korekci na tělesnou hmotnost pozorován žádný rozdíl ve farmakokinetice související s věkem.

Ve studii VOYAGE byla farmakokinetika dupilumabu zkoumána u 270 pacientů se středně těžkým až těžkým astmatem po subkutánním podání buď 100 mg Q2W (u 91 dětí s tělesnou hmotností < 30 kg) nebo 200 mg Q2W (u 179 dětí s tělesnou hmotností ≥ 30 kg). Distribuční objem dupilumabu stanovený pomocí populační PK analýzy činí přibližně 3,7 l. Koncentrace v ustáleném stavu bylo dosaženo do týdne 12. Průměrná ± SD minimální koncentrace v ustáleném stavu se pohybovala v rozmezí od 58,4±28,0 μg/ml resp. od 85,1±44,9 μg/ml. Simulace subkutánní dávky 300 mg Q4W u dětí ve věku od 6 do 11 let s tělesnou hmotností ≥ 15 kg až < 30 kg a ≥ 30 kg až < 60 kg vedla k předpokládaným minimálním koncentracím v ustáleném stavu podobným jako pozorované minimální

• koncentrace u 200 mg Q2W (≥ 30 kg) resp. 100 mg Q2W (< 30 kg). Simulace subkutánní dávky 300 mg Q4W u dětí ve věku od 6 do 11 let s tělesnou hmotností ≥ 15 kg až < 60 kg navíc vedla k předpokládaným minimálním koncentracím v ustáleném stavu podobným těm, které byly prokázány jako účinné u dospělých a dospívajících. Po poslední dávce v ustáleném stavu činil medián doby poklesu koncentrací dupilumabu pod dolní hranici detekce, stanovený pomocí populační PK analýzy, 14–18 týdnů pro režim 100 mg Q2W, 200 mg Q2W nebo 300 mg Q4W.

CRSwNP CRSwNP se u dětí běžně nevyskytuje. Farmakokinetika dupilumabu u pediatrických pacientů (věk < 18 let) s CRSwNP nebyla studována.

PN Farmakokinetika dupilumabu u pediatrických pacientů (věk < 18 let) s PN nebyla studována.

Eozinofilní ezofagitida Do studie TREET část A a B bylo zařazeno celkem 35 dospívajících pacientů ve věku od 12 do 17 let s eozinofilní ezofagitidou s tělesnou hmotností ≥ 40 kg, kteří dostávali dávku 300 mg každý týden (QW). Průměrná ± SD minimální koncentrace dupilumabu v ustáleném stavu se pohybovala v rozmezí 227 ± 95,3 μg/ml.

• V klinické studii (EoE KIDS Part A) byla farmakokinetika dupilumabu zkoumána u 36 dětí ve věku od 1 roku do 11 let s EoE, které dostávaly dupilumab [≥5 až <15 kg (100 mg Q2W), ≥15 až <30 kg (200 mg Q2W) a ≥30 až <60 kg (300 mg Q2W)], průměrná ± SD minimální koncentrace dupilumabu v ustáleném stavu se pohybovala v rozmezí 163 ± 60,8 μg/ml. Simulace u pediatrických pacientů ve věku od 1 roku do 11 let byly provedeny s populačním farmakokinetickým modelem k predikci minimálních koncentrací dupilumabu v ustáleném stavu takto: ≥15 až <30 kg při podávání 200 mg Q2W (170±78 μg /ml); ≥30 až <40 kg při podávání 300 mg Q2W (158±63 μg /ml) nebo ≥40 kg při podávání 300 mg QW (276±99 μg /ml). Minimální

• koncentrace v ustáleném stavu byly rovněž simulovány u dospělých a pediatrických pacientů ve věku od 12 do 17 let a u pacientů o tělesnou hmotnosti ≥30 až <40 kg, kteří dostávali 300 mg Q2W (159±61 μg /ml).

CHOPN CHOPN se u dětí běžně nevyskytuje. Farmakokinetika dupilumabu u pediatrických pacientů (věk < 18 let) s CHOPN nebyla studována.

Chronická spontánní kopřivka Farmakokinetika u pediatrických pacientů (< 12 let) s CSU nebyla stanovena. Do studií CUPID A, B a C bylo zařazeno celkem 12 dospívajících pacientů ve věku od 12 do 17 let s CSU. Pozorované minimální koncentrace v ustáleném stavu u 5 dospívajících pacientů s CSU, kteří dostávali dupilumab v dávce 300 mg každé 2 týdny nebo v dávce 200 mg každé 2 týdny po dobu 24 týdnů, se pohybovaly v rozmezí individuálních minimálních koncentrací v ustáleném stavu u dospělých pacientů s CSU, kteří dostávali dupilumab v dávce 300 mg každé 2 týdny po dobu 24 týdnů.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií toxicity po opakovaném podávání (včetně farmakologických primárních cílových parametrů pro hodnocení bezpečnosti) a reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Mutagenní potenciál dupilumabu nebyl hodnocen; nicméně se neočekává, že by monoklonální protilátky vyvolávaly změnu DNA nebo chromozomů.

Studie kancerogenity nebyly u dupilumabu provedeny. Hodnocení dostupných důkazů týkajících se inhibice IL-4Rα a toxikologických údajů ze studií na zvířatech se zástupnými protilátkami nenaznačují zvýšený kancerogenní potenciál dupilumabu.

Během reprodukční toxikologické studie prováděné u opic s použitím zástupné protilátky specifické pro opičí IL-4Rα nebyly pozorovány žádné fetální abnormality při dávkách, které nasycují IL-4Rα.

Rozšířené prenatální a postnatální vývojové studie neprokázaly žádné nežádoucí účinky u matek nebo potomků po dobu až 6 měsíců po porodu/narození.

Studie fertility provedené u samců a samic myší při použití zástupné protilátky proti IL-4Rα neprokázaly žádné poškození fertility (viz bod 4.6).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

• 6.1 Seznam pomocných látek

Arginin-hydrochlorid Histidin Monohydrát histidin-hydrochloridu Polysorbát 80 (E 433) Trihydrát natrium-acetátu Ledová kyselina octová (E 260) Sacharosa Voda pro injekci

• 6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.

• 6.3 Doba použitelnosti

3 roky

V případě potřeby lze předplněnou injekční stříkačku nebo předplněné pero vyjmout z chladničky a uchovávat v balení po dobu až 14 dnů při pokojové teplotě až do 25 °C a současně chránit před světlem. Datum vyjmutí z chladničky má být zapsáno na vyhrazeném místě na vnější krabičce. Balení musí být zlikvidováno, pokud bylo ponecháno mimo chladničku déle než 14 dní nebo pokud uplynula doba použitelnosti.

• 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původní krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
• 6.5 Druh obalu a obsah balení

Dupixent 300 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

• 2 ml roztoku v předplněné injekční stříkačce z čirého silikonizovaného skla třídy I s ochranným krytem jehly, opatřené vsazenou tenkostěnnou jehlou z nerezové oceli o velikosti 27 gauge 12,7 mm. Velikost balení:

•  1 předplněná injekční stříkačka

•  2 předplněné injekční stříkačky

•  Vícečetné balení obsahující 6 předplněných injekčních stříkaček (3 balení po 2)

Dupixent 300 mg injekční roztok v předplněném peru

• 2 ml roztoku v injekční stříkačce z čirého silikonizovaného skla třídy I v předplněném peru, opatřeným vsazenou tenkostěnnou jehlou z nerezové oceli o velikosti 27 gauge 12,7 mm.

K dispozici je buď předplněné pero s kulatým víčkem a oválným kontrolním okénkem orámovaným šipkou nebo se čtvercovým víčkem s vroubky a oválným kontrolním okénkem bez šipky.

Velikost balení:

•  1 předplněné pero

•  2 předplněná pera

•  6 předplněných per

•  Vícečetné balení obsahující 6 předplněných per (2 balení po 3) Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

• 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Úplný návod k podání přípravku Dupixent v předplněné injekční stříkačce nebo v předplněném peru je uveden na konci příbalové informace.

Roztok má být čirý až mírně opalizující, bezbarvý až světle žlutý. Pokud je roztok zakalený, má změněnou barvu nebo obsahuje viditelné částice, nemá se použít.

Po vyjmutí 300mg předplněné injekční stříkačky nebo předplněného pera z chladničky je třeba předplněnou injekční stříkačku nebo předplněné pero vytemperovat na teplotu do 25 °C ponecháním při pokojové teplotě po dobu 45 minut před podáním přípravku Dupixent.

Předplněná injekční stříkačka nebo předplněné pero nesmí být vystaveny teplu nebo přímému slunečnímu záření a nesmí se protřepávat.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Po použití vložte předplněnou injekční stříkačku nebo předplněné pero do nádoby (kontejneru), kterou nelze propíchnout, a zlikvidujte v souladu s místními předpisy. Tato nádoba se nesmí recyklovat.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly Francie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

• EU/1/17/1229/005

• EU/1/17/1229/006

• EU/1/17/1229/008

• EU/1/17/1229/017

• EU/1/17/1229/018 EU/1/17/1229/020

• EU/1/17/1229/026

• EU/1/17/1229/027

• EU/1/17/1229/028

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 26. září 2017 Datum posledního prodloužení registrace: 2. září 2022

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Dupixent 200 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Dupixent 200 mg injekční roztok v předplněném peru

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍDupilumab 200 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

Jedna předplněná injekční stříkačka k jednorázovému použití obsahuje 200 mg dupilumabu v 1,14 ml roztoku (175 mg/ml).

Dupilumab 200 mg injekční roztok v předplněném peru Jedno předplněné pero k jednorázovému použití obsahuje 200 mg dupilumabu v 1,14 ml roztoku (175 mg/ml). Dupilumab je plně humánní monoklonální protilátka produkovaná ovariálními buňkami křečíka čínského (CHO) pomocí rekombinantní DNA technologie. Pomocné látky se známým účinkem Tento léčivý přípravek obsahuje 2,28 mg polysorbátu 80 v jedné 300mg dávce (1,14 ml). Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMAInjekční roztok (injekce)

Čirý až mírně opalizující, bezbarvý až světle žlutý sterilní roztok, který neobsahuje viditelné částice, s hodnotou pH přibližně 5,9.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

• 4.1 Terapeutické indikace Atopická dermatitida

Dospělí a dospívající Přípravek Dupixent je indikován k léčbě středně těžké až těžké atopické dermatitidy u dospělých a dospívajících ve věku od 12 let, kteří jsou vhodnými kandidáty na systémovou terapii.

Děti ve věku od 6 měsíců do 11 let Přípravek Dupixent je indikován k léčbě těžké atopické dermatitidy u dětí ve věku od 6 měsíců

• do 11 let, které jsou vhodnými kandidáty na systémovou terapii. Astma

Dospělí a dospívající Přípravek Dupixent je indikován jako přídatná udržovací léčba u dospělých a dospívajících od 12 let s těžkým astmatem se zánětem typu 2 charakterizovaným zvýšeným počtem eozinofilů v krvi a/nebo zvýšením množství vydechovaného oxidu dusnatého (FENO) (viz bod 5.1), jejichž nemoc není

dostatečně kontrolována inhalačními kortikosteroidy (IKS) ve vysokých dávkách a zároveň dalším léčivým přípravkem k udržovací léčbě.

Děti ve věku od 6 do 11 let Přípravek Dupixent je indikován jako přídatná udržovací léčba u dětí ve věku od 6 do 11 let s těžkým astmatem se zánětem typu 2 charakterizovaným zvýšeným počtem eozinofilů v krvi a/nebo zvýšením množství vydechovaného oxidu dusnatého (FENO), viz bod 5.1, jejichž nemoc není dostatečně kontrolována inhalačními kortikosteroidy (IKS) ve středních až vysokých dávkách a dalším léčivým přípravkem k udržovací léčbě.

Eozinofilní ezofagitida (EoE) Přípravek Dupixent je indikován k léčbě eozinofilní ezofagitidy u dospělých, dospívajících a dětí ve věku od 1 roku s tělesnou hmotností alespoň 15 kg, jejichž onemocnění není dostatečně kontrolováno konvenční léčbou, netolerují ji nebo kteří nejsou pro konvenční léčbu vhodnými kandidáty (viz bod

• 5.1). Chronická spontánní urtikarie (CSU)

Přípravek Dupixent je indikován k léčbě středně těžké až těžké chronické spontánní urtikarie u dospělých a dospívajících (ve věku od 12 let) pacientů, kteří mají nedostatečnou odpověď na H1-antihistaminika a kteří dosud nebyli léčeni anti-IgE terapií CSU.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba má být zahájena lékařem se zkušenostmi v diagnostice a léčbě stavů, pro které je dupilumab indikován (viz bod 4.1).

Dávkování Atopická dermatitida Dospělí Doporučená úvodní dávka dupilumabu u dospělých pacientů je 600 mg (dvě injekce po 300 mg), následovaná dávkou 300 mg každý druhý týden formou subkutánní injekce. Dospívající (ve věku od 12 do 17 let) Doporučená dávka dupilumabu u dospívajících pacientů ve věku od 12 do 17 let je uvedena v tabulce 1.

• Tabulka 1: Dávka dupilumabu pro subkutánní podání u dospívajících pacientů ve věku od 12 do

• 17 let s atopickou dermatitidou

Děti ve věku od 6 do 11 let Doporučená dávka dupilumabu u dětí ve věku od 6 do 11 let je uvedena v tabulce 2.

Tabulka 2: Dávka dupilumabu pro subkutánní podání u dětí ve věku od 6 do 11 let s atopickoudermatitidou

• Dávka může být u pacientů s tělesnou hmotností 15 kg až méně než 60 kg na základě posouzení lékařem zvýšena na 200 mg Q2W.

Děti ve věku od 6 měsíců do 5 let Doporučená dávka dupilumabu u dětí ve věku od 6 měsíců do 5 let je uvedena v tabulce 3.

Tabulka 3: Dávka dupilumabu pro subkutánní podání u dětí ve věku od 6 měsíců do 5 lets atopickou dermatitidou

Dupilumab lze používat s topickými kortikosteroidy nebo bez nich. Mohou být použity také topické inhibitory kalcineurinu, které však mají být vyhrazeny pouze pro problémové oblasti, jako jsou obličej, krk, intertriginózní oblasti a oblast genitálií.

• U pacientů, u nichž nebyla po 16 týdnech léčby atopické dermatitidy zaznamenána žádná odpověď, je třeba zvážit ukončení léčby. Někteří pacienti s počáteční částečnou odpovědí se při pokračující léčbě po dobu delší než 16 týdnů mohou následně zlepšit. Pokud je nutné léčbu dupilumabem přerušit, mohou pacienti stále úspěšně znovu pokračovat v léčbě. Astma

Dospělí a dospívající Doporučená dávka dupilumabu u dospělých a dospívajících (od 12 let) je:

•  Úvodní dávka 400 mg (dvě injekce po 200 mg), následovaná dávkou 200 mg každý druhý týden, podávanou formou subkutánní injekce.
•  U pacientů s těžkým astmatem užívajících perorální kortikosteroidy nebo u pacientů s těžkým astmatem a komorbidní středně těžkou až těžkou atopickou dermatitidou nebo u dospělých pacientů s komorbidní těžkou chronickou rinosinusitidou s nosní polypózou je úvodní dávka 600 mg (dvě injekce po 300 mg), následovaná dávkou 300 mg každý druhý týden, podávanou formou subkutánní injekce.

Děti ve věku od 6 do 11 let Doporučená dávka dupilumabu u pediatrických pacientů ve věku od 6 do 11 let je uvedena v tabulce 4.

Tabulka 4: Dávka dupilumabu pro subkutánní podání u dětí ve věku od 6 do 11 let sastmatem

• U pediatrických pacientů (ve věku od 6 do 11 let) s astmatem a komorbidní těžkou atopickou dermatitidou dle schválené indikace je doporučená dávka uvedená v tabulce 2.

Pacienti užívající současně perorální kortikosteroidy mohou snížit dávku steroidů, jakmile léčbou dupilumabem dojde ke klinickému zlepšení (viz bod 5.1). Doporučuje se snižovat dávky steroidů postupně (viz bod 4.4).

Dupilumab je určen pro dlouhodobou léčbu. Potřeba pokračování v léčbě má být zvážena nejméně jednou ročně na základě lékařského vyhodnocení kontroly příznaků astmatu u pacienta.

Eozinofilní ezofagitida (EoE)

Doporučená dávka dupilumabu u dospělých, dospívajících a dětí ve věku od 1 roku s tělesnou hmotností alespoň 15 kg je uvedena v tabulce 5.

Tabulka 5: Dávka dupilumabu k subkutánnímu podání u dospělých, dospívajících a dětí ve věkuod 1 roku s EoE

Dupilumab je určen k dlouhodobé léčbě. Chronická spontánní urtikarie (CSU) Dospělí Doporučená úvodní dávka dupilumabu u dospělých pacientů je 600 mg (dvě 300mg injekce), následovaná dávkou 300 mg podávanou každý druhý týden. Dospívající (ve věku od 12 do 17 let) Doporučená dávka dupilumabu u dospívajících pacientů ve věku od 12 do 17 let je uvedena v tabulce 6.

Tabulka 6: Dávka dupilumabu pro subkutánní podání u dospívajících pacientů ve věku od 12 do17 let s CSU

Dávkování dupilumabu po dobu delší než 24 týdnů nebylo u CSU studováno. Po uplynutí 24 týdnů je třeba pravidelně posuzovat nutnost pokračování léčby. U pacientů, u nichž nebyla po 24 týdnech léčby CSU zaznamenána žádná odpověď, je třeba zvážit ukončení léčby.

Vynechaná dávka

• V případě vynechání dávky podávané každý týden je třeba podat dávku co nejdříve a začít s novým schématem od tohoto data.

• V případě vynechání dávky podávané každý druhý týden je třeba aplikovat injekci do 7 dnů od vynechané dávky a poté pokračovat podle původního dávkovacího schématu. Pokud není vynechaná dávka podána do 7 dnů, je třeba vyčkat do podání další dávky podle původního schématu.

• V případě vynechání dávky podávané každé 4 týdny je třeba aplikovat injekci do 7 dnů od vynechané dávky a poté pokračovat podle původního dávkovacího schématu. Pokud není vynechaná dávka podána do 7 dnů, je třeba podat dávku a začít s novým schématem od tohoto data. Zvláštní populace Starší pacienti

• U starších pacientů (≥ 65 let) se nedoporučuje úprava dávkování (viz bod 5.2). Porucha funkce ledvin

• U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávkování.

• U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin jsou k dispozici jen velmi omezené údaje (viz bod 5.2). Porucha funkce jater

• U pacientů s poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné údaje (viz bod 5.2). Tělesná hmotnost

• U pacientů ve věku od 12 let s astmatem nebo u dospělých pacientů s atopickou dermatitidou nebo CSU se nedoporučuje úprava dávkování na základě tělesné hmotnosti (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost dupilumabu u dětí s atopickou dermatitidou mladších 6 měsíců nebyly dosud stanoveny. Bezpečnost a účinnost dupilumabu u dětí s tělesnou hmotností < 5 kg nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.

Bezpečnost a účinnost dupilumabu u dětí s těžkým astmatem mladších 6 let nebyly dosud stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.

Bezpečnost a účinnost dupilumabu u dětí s EoE mladších 1 roku nebo s tělesnou hmotností < 15 kg nebyly dosud stanoveny.

Bezpečnost a účinnost dupilumabu u dětí s CSU mladších 12 let nebyly dosud stanoveny. Způsob podání Subkutánní podání Dupilumab v předplněném peru je určen k použití u dospělých a pediatrických pacientů ve věku od 2 let. Dupilumab v předplněné injekční stříkačce je určen k použití u dospělých a pediatrických pacientů ve věku od 6 měsíců. Dupilumab v předplněném peru není určen k použití u dětí mladších 2 let. Dupilumab se podává subkutánní injekcí do stehna nebo do břišní krajiny, s výjimkou oblasti 5 cm kolem pupku. Pokud injekci aplikuje jiná osoba, může být podána také do horní části paže. Jedna předplněná injekční stříkačka nebo předplněné pero je určeno pouze k jednorázovému použití.

• U indikací, které vyžadují úvodní dávku 400 mg (viz Dávkování v bodě 4.2), podejte dvě 200mg injekce postupně do různých míst aplikace.

Doporučuje se střídat místo vpichu při každé injekci. Vyhněte se aplikaci dupilumabu do oblastí citlivé nebo poškozené kůže nebo do oblastí kůže s modřinami nebo jizvami.

Pacient si může aplikovat dupilumab sám nebo mu ho může aplikovat pečující osoba, pokud lékař usoudí, že je to vhodné. Před použitím zajistěte pacientům a/nebo pečovatelům řádné zaškolení v nácviku přípravy a podání dupilumabu v souladu s „Návodem k použití“ na konci příbalové informace. U dospívajících ve věku od 12 let se doporučuje, aby byl dupilumab podáván dospělou osobou nebo pod jejím dohledem. U dětí ve věku od 6 měsíců do 12 let se doporučuje, aby dupilumab podávala pečující osoba.

• 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Sledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.

Akutní exacerbace astmatu nebo CHOPN Dupilumab se nesmí používat k léčbě akutních příznaků astmatu ani akutních exacerbací astmatu nebo CHOPN. Dupilumab se nesmí používat k léčbě akutního bronchospazmu ani status asthmaticus. Kortikosteroidy Po zahájení léčby dupilumabem se nedoporučuje náhle vysazovat systémové, topické či inhalační kortikosteroidy. Je-li to vhodné, dávka kortikosteroidů se má snižovat postupně a probíhat pod přímou kontrolou lékařem. Snižování dávky kortikosteroidů může být spojeno se systémovými příznaky z vysazení a/nebo může demaskovat potíže, které byly předtím systémovou léčbou kortikosteroidy potlačeny. Biomarkery zánětu typu 2 mohou být potlačeny systémovou léčbou kortikosteroidy. To je třeba vzít v úvahu při určení stavu zánětu typu 2 u pacientů užívajících perorální kortikosteroidy (viz bod 5.1). Hypersenzitivita Pokud dojde k systémové hypersenzitivní reakci (okamžité nebo opožděné), ihned přerušte podávání dupilumabu a zahajte příslušnou léčbu. Byly hlášeny případy anafylaktické reakce, angioedému a sérové nemoci/reakcí podobných sérové nemoci. Anafylaktické reakce a angioedém se objevily během minut až do sedmi dnů po podání injekce dupilumabu (viz bod 4.8). Eozinofilní stavy U dospělých pacientů léčených dupilumabem, kteří se zúčastnili programu zaměřeného na vývoj astmatu, byly hlášeny případy eozinofilní pneumonie a případy vaskulitidy konzistentní s eozinofilní granulomatózou s polyangiitidou (EGPA). U dospělých pacientů s komorbidním astmatem léčených dupilumabem nebo užívajících placebo, kteří se zúčastnili programu zaměřeného na vývoj chronické rinosinusitidy s nosní polypózou (CRSwNP), byly hlášeny případy vaskulitidy konzistentní s EGPA. Lékaři mají u svých pacientů s eozinofilií věnovat zvýšenou pozornost možnému rozvoji vaskulitické vyrážky, zhoršení plicních symptomů, rozvoji srdečních komplikací a/nebo neuropatie. U pacientů léčených pro astma se může objevit závažná systémová eozinofilie, projevující se někdy klinickými známkami eozinofilní pneumonie nebo vaskulitidy konzistentní s eozinofilní granulomatózou

s polyangiitidou, což jsou stavy, které se často léčí systémovými kortikosteroidy. Tyto příhody mohou být obvykle, ale ne vždy, spojeny se snižováním dávky perorálních kortikosteroidů.

Parazitární infekce (helmintózy) Pacienti se známými parazitárními infekcemi (helmontózami) byli vyloučeni z účasti v klinických studiích. Dupilumab může ovlivňovat imunitní odpověď proti parazitárním infekcím (helmintózám) tím, že inhibuje signální dráhu IL-4 / IL-13. Pacienti s preexistujícími parazitárními infekcemi (helmintózami) mají být léčeni ještě před zahájením léčby dupilumabem. Pokud se pacienti nakazí během léčby dupilumabem a nereagují na antiparazitární léčbu, musí být léčba dupilumabem přerušena, dokud infekce neodezní. U dětí ve věku od 6 do 11 let, které se zúčastnily programu zaměřeného na vývoj dětského astmatu (bod 4.8), byly hlášeny případy enterobiózy. Příhody související s konjunktivitidou a keratitidou

• U dupilumabu byly hlášeny příhody související s konjunktivitidou a keratitidou, zejména u pacientů s atopickou dermatitidou. Někteří pacienti hlásili poruchy zraku (např. rozmazané vidění) spojené s konjunktivitidou nebo keratitidou (viz bod 4.8).

Poučte pacienty, aby svému zdravotnickému pracovníkovi hlásili nový nástup nebo zhoršení očních příznaků. Pacienti léčení dupilumabem, u nichž dojde k rozvoji konjunktivitidy přetrvávající i po standardní léčbě nebo pacienti se známkami a příznaky naznačujícími keratitidu, mají v případě potřeby podstoupit oftalmologické vyšetření (viz bod 4.8).

Pacienti s komorbidním výskytem astmatu Poučte pacienty léčené dupilumabem, kteří rovněž mají komorbidní astma, aby si nupravovali nebo neukončovali léčbu astmatu bez konzultace s lékařem. Po vysazení dupilumabu pečlivě sledujte pacienty s komorbidním astmatem. Očkování Je třeba se vyhnout současné aplikaci živých nebo živých atenuovaných vakcín s dupilumabem, protože nebyla stanovena jejich klinická bezpečnost a účinnost. Doporučuje se zajistit pacientům před zahájením léčby dupilumabem veškerou imunizaci živými a živými atenuovanými vakcínami v souladu s platnými imunizačními doporučeními. Nejsou k dispozici klinické údaje k podpoře konkrétnějších pokynů pro podávání živých nebo živých atenuovaných vakcín u pacientů léčených dupilumabem. Byly hodnoceny imunitní odpovědi na vakcínu Tdap a polysacharidovou meningokokovou vakcínu (viz bod 4.5). Obsah sodíku Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné 200mg dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. Polysorbát 80 (E 433) Tento léčivý přípravek obsahuje 2,28 mg polysorbátu 80 v jedné 300mg dávce (1,14 ml). Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Imunitní odpovědi na vakcinaci byly hodnoceny ve studii, ve které byli pacienti s atopickou dermatitidou léčeni dupilumabem v dávce 300 mg jednou týdně po dobu 16 týdnů. Po 12 týdnech léčby dupilumabem byli pacienti očkováni vakcínou Tdap (závislá na T buňkách) a polysacharidovou meningokokovou vakcínou (nezávislá na T buňkách) a o 4 týdny později byla hodnocena imunitní odpověď. Protilátková odpověď na vakcínu proti tetanu a polysacharidovou meningokokovou vakcínu

byla podobná u pacientů léčených dupilumabem i užívajících placebo. Ve studii nebyly zaznamenány žádné nežádoucí interakce mezi neživými vakcínami a dupilumabem.

Pacienti používající dupilumab proto mohou být souběžně očkováni inaktivovanou nebo neživou vakcínou. Informace týkající se živých vakcín viz bod 4.4.

• V klinické studii u pacientů s atopickou dermatitidou byly hodnoceny účinky dupilumabu na farmakokinetiku (PK) substrátů CYP. Údaje shromážděné v této studii neprokázaly klinicky významné účinky dupilumabu na aktivitu CYP1A2, CYP3A, CYP2C19, CYP2D6 nebo CYP2C9.

Účinek dupilumabu na PK souběžně podávaných léčivých přípravků se nepředpokládá. Na základě populační analýzy neměly běžné souběžně podávané léčivé přípravky u pacientů se středně těžkým až

• těžkým astmatem žádný vliv na farmakokinetiku dupilumabu.

• 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství

Údaje o podávání dupilumabu těhotným ženám jsou omezené. Studie na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky s ohledem na reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Dupilumab lze v těhotenství použít pouze tehdy, pokud potenciální přínos převáží potenciální riziko pro plod.

Kojení

Není známo, zda se dupilumab vylučuje do lidského mateřského mléka nebo zda je systémově absorbován po perorálním podání. Je třeba rozhodnout, zda přerušit kojení nebo přerušit léčbu dupilumabem s přihlédnutím k přínosu kojení pro dítě a přínosu léčby pro ženu.

Fertilita Studie na zvířatech neprokázaly poruchu fertility (viz bod 5.3).

• 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Dupilumab nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.
• 4.8 Nežádoucí účinky Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastějšími nežádoucími účinky při léčbě atopické dermatitidy, astmatu a CRSwNP jsou reakce v místě injekce (včetně erytému, edému, pruritu, bolesti a otoku), konjunktivitida, alergická konjunktivitida, artralgie, herpes úst a eozinofilie. Dalším nežádoucím účinkem hlášeným při léčbě EoE nebo CHOPN byla modřina v místě injekce. U pacientů s CHOPN a CSU byly hlášeny další nežádoucí účinky, jako je indurace v místě injekce a dermatitida v místě injekce. U pacientů s CHOPN byly hlášeny další nežádoucí účinky, jako je vyrážka v místě injekce a u pacientů s CSU byl hlášen hematom v místě injekce. Vzácně byly hlášeny případy sérové nemoci, reakce podobné sérové nemoci, anafylaktické reakce a ulcerózní keratitidy (viz bod 4.4).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků Údaje o bezpečnosti dupilumabu uvedené v tabulce 7 byly získány převážně z 12 randomizovaných, placebem kontrolovaných studií, včetně pacientů s atopickou dermatitidou, astmatem a CRSwNP. Tyto zahrnovaly 4 206 pacientů dostávajících dupilumab a 2 326 pacientů dostávajících placebo během kontrolovaného období, což je reprezentativní pro celkový bezpečností profil dupilumabu.

V tabulce 7 jsou uvedeny nežádoucí účinky pozorované v klinických studiích a/nebo po uvedení přípravku na trh podle třídy orgánových systémů a frekvence výskytu s použitím následujících kategorií: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit.

• V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 7: Přehled nežádoucích účinků

• Poruchy oka a herpes úst se vyskytly převážně ve studiích atopické dermatitidy. † Frekvence výskytu svědění oka, blefaritidy a suchého oka byla časté a frekvence výskytu ulcerózní keratitidy byla ve studiích atopické dermatitidy méně časté. # Z hlášení po uvedení přípravku na trh.

Popis vybraných nežádoucích účinků Hypersenzitivita Po podání dupilumabu byly hlášeny případy anafylaktické reakce, angioedému a sérové nemoci / reakce podobné sérové nemoci (viz bod 4.4). Příhody související s konjunktivitidou a keratitidou Konjunktivitida a keratitida se vyskytovaly častěji u pacientů s atopickou dermatitidou, kteří dostávali dupilumab ve srovnání s placebem ve studiích atopické dermatitidy. Většina pacientů s konjunktivitidou nebo keratitidou se uzdravila nebo uzdravovala během období léčby. V dlouhodobé studii OLE atopické dermatitidy (AD-1225) zůstala míra výskytu konjunktivitidy a keratitidy po 5 letech podobná jako v rameni s dupilumabem v placebem kontrolovaných studiích atopické dermatitidy. U pacientů s astmatem a CHOPN byla frekvence konjunktivitidy a keratitidy nízká a byla

• u dupilumabu a placeba podobná. U pacientů s CRSwNP a prurigo nodularis (PN) byla frekvence konjunktivitidy vyšší u dupilumabu než u placeba, i když nižší než u pacientů s atopickou dermatitidou. U pacientů s EoE a CSU byla frekvence konjunktivitidy nízká a byla u dupilumabu a placeba podobná. V programu zaměřeném na vývoj CRSwNP, PN, EoE a CSU nebyly hlášeny žádné případy keratitidy (viz bod 4.4).

Herpetický ekzém Výskyt herpetického ekzému byl hlášen u < 1 % pacientů ve skupině užívající dupilumab a u < 1 % pacientů ve skupině užívající placebo v 16týdenních studiích monoterapie atopické dermatitidy u

dospělých pacientů. V 52týdenní studii hodnotící dupilumab + TCS u atopické dermatitidy u dospělých pacientů byl výskyt herpetického ekzému hlášen u 0,2 % pacientů ve skupině dupilumab + TCS a u 1,9 % pacientů ve skupině placebo + TCS. Tato míra výskytu zůstala v dlouhodobé studii OLE (AD-1225) stabilní po dobu 5 let.

Eozinofilie

• U pacientů léčených dupilumabem v indikacích atopická dermatitida, astma, CRSwNP, CHOPN a CSU byl pozorován vyšší průměrný počáteční nárůst počtu eozinofilů z výchozích hodnot v porovnání s pacienty užívajícími placebo. V průběhu hodnocené léčby klesl počet eozinofilů na hodnoty blížící se výchozím hodnotám a k výchozí hodnotě se vrátil během otevřené prodloužené studie bezpečnosti astmatu (TRAVERSE). Průměrné počty eozinofilů v krvi klesly do 20. týdne pod výchozí hodnotu a v dlouhodobé studii OLE (AD-1225) se udržovaly až po dobu 5 let. Ve srovnání s placebem nebylo u PN (studie PRIME a PRIME2) pozorováno žádné zvýšení průměrného počtu eozinofilů v krvi. Průměr a medián počtu eozinofilů v krvi v průběhu hodnocené léčby ve studii u EoE a CHOPN (BOREAS a NOTUS) klesly na hodnoty blížící se výchozím hodnotám nebo zůstaly pod výchozími hodnotami.

Výskyt eozinofilie vyvolané léčbou (≥ 5000 buněk/l) byl pozorován u < 3 % pacientů léčených dupilumabem a u < 0,5 % pacientů užívajících placebo (studie SOLO1, SOLO2, AD-1021, DRI12544, QUEST a VOYAGE; SINUS-24 a SINUS-52; PRIME a PRIME2; TREET část A a B; BOREAS a NOTUS a studie CUPID A, B a C).

Výskyt eozinofilie vyvolané léčbou (≥ 5000 buněk/l) byl pozorován u 8,4 % pacientů léčených dupilumabem a u 0 % pacientů dostávajících placebo ve studii AD-1539 s mediánem počtu eozinofilů klesajícím pod výchozí hodnotu na konci léčebného období.

Infekce

• V 16týdenních klinických studiích monoterapie atopické dermatitidy u dospělých pacientů byly hlášeny závažné infekce u 1,0 % pacientů užívajících placebo a 0,5 % pacientů léčených dupilumabem. V 52týdenní studii atopické dermatitidy CHRONOS u dospělých pacientů byly závažné

• infekce hlášeny u 0,6 % pacientů užívajících placebo a 0,2 % pacientů léčených dupilumabem. Míra výskytu závažných infekcí zůstala v dlouhodobé studii OLE (AD-1225) stabilní po dobu 5 let.

V souhrnných bezpečnostních údajích z klinických studií astmatu nebyl pozorován nárůst celkové incidence infekcí u pacientů léčených dupilumabem v porovnání s placebem. Ve 24týdenních souhrnných bezpečnostních údajích byly závažné infekce hlášeny u 1,0 % pacientů léčených dupilumabem a u 1,1 % pacientů užívajících placebo. V 52týdenní studii QUEST byly závažné

• infekce hlášeny u 1,3 % pacientů léčených dupilumabem a 1,4 % pacientů léčených placebem.

• V souhrnných bezpečnostních údajích z klinických studií CRSwNP nebyl pozorován nárůst

• v celkovém výskytu infekcí u dupilumabu v porovnání s placebem. V 52týdenní studii SINUS-52 byly závažné infekce hlášeny u 1,3 % pacientů léčených dupilumabem a u 1,3 % pacientů užívajících placebo.

• V souhrnných bezpečnostních údajích z klinických studií PN nebyl pozorován nárůst v celkové incidenci infekcí u dupilumabu v porovnání s placebem. V souhrnných bezpečnostních údajích byly závažné infekce hlášeny u 1,3 % pacientů léčených dupilumabem a 1,3 % pacientů léčených placebem.

Ve 24týdenních souhrnných bezpečnostních údajích ze studií EoE TREET (část A a B) byla celková incidence infekcí u dupilumabu numericky vyšší (32,0 %) v porovnání s placebem (24,8 %). Ve studii EoE KIDS (část A) byla celková incidence infekcí u placeba numericky vyšší (41,2 %) v porovnání s dupilumabem (35,8 %) Ve 24týdenních souhrnných bezpečnostních údajích ze studie EoE TREET (část A a B) byly závažné infekce hlášeny u 0,5 % pacientů léčených dupilumabem a 0 % pacientů

• užívajících placebo. Ve studii EoE KIDS (část A) nebyly hlášeny žádné závažné infekce. Infekce horních cest dýchacích zahrnující mimo jiné covid-19, sinusitidu a infekci horních cest dýchacích, byly numericky vyšší u dupilumabu (17,2 %) v porovnání s placebem (10,3 %) ve studii EoE TREET (část A a B) a u dupilumabu (26,9 %) v porovnání s placebem (20,6 %) ve studii EoE KIDS (část A).

• V souhrnných bezpečnostních údajích z klinických studií CHOPN nebyl pozorován nárůst v celkové incidenci infekcí u dupilumabu v porovnání s placebem. Závažné infekce byly hlášeny u 4,9 % pacientů léčených dupilumabem a u 4,8 % pacientů léčených placebem.

• V souhrnných bezpečnostních údajích z klinických studií CSU nebyl pozorován nárůst v celkové incidenci infekcí u dupilumabu v porovnání s placebem. V souhrnných bezpečnostních údajích byly závažné infekce pozorovány u 0,5 % pacientů léčených dupilumabem a u 0,5 % pacientů užívajících placebo.

Imunogenita Stejně jako u všech terapeutických proteinů existuje i u dupilumabu možnost vzniku imunogenity. Odpovědi s tvorbou protilátek proti léčivu (ADA, anti-drug-antibodies) nebyly obecně spojeny s dopadem na expozici, bezpečnost nebo účinnost dupilumabu. Přibližně u 5 % pacientů s atopickou dermatitidou, astmatem nebo CRSwNP, kteří dostávali dupilumab 300 mg Q2W po dobu 52 týdnů, došlo k rozvoji ADA proti dupilumabu. Přibližně 2 % vykazovala přetrvávající odpověď ADA a přibližně 2 % vykazovala přítomnost neutralizačních protilátek. Podobné výsledky byly pozorovány u dospělých pacientů s PN, kteří dostávali dupilumab 300 mg Q2W po dobu 24 týdnů, u pediatrických pacientů (ve věku od 6 měsíců do 11 let) s atopickou dermatitidou, kteří dostávali buď dupilumab 200 mg Q2W, 200 mg Q4W nebo 300 mg Q4W po dobu 16 týdnů a u pacientů (ve věku od 6 do 11 let) s astmatem, kteří dostávali dupilumab 100 mg Q2W nebo 200 mg Q2W po dobu 52 týdnů. Podobné odpovědi ADA byly pozorovány u dospělých pacientů s atopickou dermatitidou léčených dupilumabem v dlouhodobé studii OLE (AD-1225) po dobu až

• 5 let.

Přibližně u 16 % dospívajících pacientů s atopickou dermatitidou, kteří dostávali dupilumab 300 mg nebo 200 mg Q2W po dobu 16 týdnů, došlo k rozvoji protilátek proti dupilumabu; přibližně 3 % vykazovala přetrvávající odpověď ADA a přibližně 5 % vykazovalo přítomnost neutralizačních protilátek.

• Přibližně u 9 % pacientů s astmatem, kteří dostávali dupilumab 200 mg Q2W po dobu 52 týdnů, došlo k rozvoji protilátek proti dupilumabu. Přibližně 4 % vykazovala přetrvávající odpověď ADA a

• přibližně 4 % vykazovala přítomnost neutralizačních protilátek.

Přibližně u 1 % pacientů ve věku od 1 roku s EoE, kteří dostávali dupilumab 300 mg QW (≥40 kg), 300 mg Q2W (≥30 až <60 kg), 200 mg Q2W (≥15 až <30 kg) nebo 100 mg Q2W (≥5 až <15 kg) po dobu 52 týdnů, došlo k rozvoji protilátek proti dupilumabu; pacienti nevykazovali přetrvávající odpověď ADA ani přítomnosti neutralizačních protilátek.

Přibližně u 8 % pacientů s CHOPN, kteří dostávali dupilumab 300 mg Q2W po dobu 52 týdnů, došlo k rozvoji protilátek proti dupilumabu. Přibližně 3 % pacientů vykazovala přetrvávající odpověď ADA a

• přibližně 3 % pacientů vykazovala přítomnost neutralizačních protilátek.

Přibližně u 4,7 % dospělých pacientů s CSU, kteří dostávali dupilumab 300 mg Q2W a dospívajících pacientů s CSU, kteří dostávali dupilumab 300 mg nebo 200 mg Q2W po dobu 24 týdnů, došlo k rozvoji protilátek proti dupilumabu; přibližně 0,5 % pacientů vykazovalo přetrvávající odpověď ADA a přibližně 1 % pacientů mělo neutralizační protilátky.

Bez ohledu na věk nebo populaci byla až u 7 % pacientů zařazených do skupin s placebem zjištěna pozitivita na protilátky proti dupilumabu. Až 3 % vykazovala přetrvávající odpověď ADA a až 2 % vykazovalo přítomnost neutralizačních protilátek.

Méně než 1 % pacientů, kteří dostávali dupilumab ve schválených režimech, vykazovalo vysoké titry ADA odpovědí spojené se sníženou expozicí a účinností. Kromě uvedeného byl zaznamenán jeden

pacient se sérovou nemocí a jeden s reakcí podobnou sérové nemoci (< 0,1 %), které byly spojeny s vysokými titry ADA (viz bod 4.4).

Pediatrická populace Atopická dermatitida Dospívající (ve věku od 12 do 17 let)

Bezpečnost dupilumabu byla hodnocena ve studii s 250 pacienty ve věku od 12 do 17 let se středně těžkou až těžkou atopickou dermatitidou (AD-1526). Bezpečnostní profil dupilumabu u těchto pacientů sledovaný do 16. týdne byl podobný bezpečnostnímu profilu pozorovanému ve studiích u dospělých pacientů s atopickou dermatitidou.

Děti od ve věku od 6 do 11 let Bezpečnost dupilumabu byla hodnocena ve studii u 367 pacientů ve věku od 6 do 11 let s těžkou atopickou dermatitidou (AD-1652). Bezpečnostní profil dupilumabu při současném podávání TCS sledovaný do 16. týdne byl u těchto pacientů podobný bezpečnostnímu profilu pozorovanému ve studiích u dospělých a dospívajících pacientů s atopickou dermatitidou.

Děti ve věku od 6 měsíců do 5 let Bezpečnost dupilumabu při současném podávání TCS byla hodnocena ve studii u 161 pacientů ve věku od 6 měsíců do 5 let se středně těžkou až těžkou atopickou dermatitidou, která zahrnovala podskupinu 124 pacientů s těžkou atopickou dermatitidou (AD-1539). Bezpečnostní profil dupilumabu při současném podávání TCS sledovaný do 16. týdne byl u těchto pacientů podobný bezpečnostnímu profilu pozorovanému ve studiích u dospělých a pediatrických pacientů ve věku od 6 do 17 let s atopickou dermatitidou. Atopická dermatitida na rukou a nohou Bezpečnost dupilumabu byla hodnocena u 27 pediatrických pacientů ve věku od 12 do 17 let se středně těžkou až těžkou atopickou dermatitidou na rukou a nohou (AD-1924). Bezpečnostní profil dupilumabu sledovaný do 16. týdne byl u těchto pacientů podobný bezpečnostnímu profilu pozorovanému ve studiích u dospělých a pediatrických pacientů ve věku od 6 měsíců se středně těžkou až těžkou AD. Astma Dospívající (ve věku od 12 do 17 let) Do 52týdenní studie QUEST bylo zařazeno celkem 107 dospívajících pacientů ve věku od 12 do 17 let s astmatem. Bezpečnostní profil byl podobný bezpečnostnímu profilu pozorovanému u dospělých pacientů.

• Dlouhodobá bezpečnost dupilumabu byla hodnocena u 89 dospívajících pacientů, kteří byli zařazeni do otevřené prodloužené studie u pacientů se středně těžkým až těžkým astmatem (TRAVERSE).

• V této studii byli pacienti sledováni po dobu až 96 týdnů. Bezpečnostní profil dupilumabu ve studii TRAVERSE odpovídal bezpečnostnímu profilu pozorovanému v pivotních studiích léčby astmatu v délce trvání až 52 týdnů. Děti ve věku od 6 do 11 let

• U dětí ve věku od 6 do 11 let se středně těžkým až těžkým astmatem (VOYAGE) byl další nežádoucí účinek enterobióza hlášen u 1,8 % (5 pacientů) ve skupinách s dupilumabem a u žádného pacienta ve skupině s placebem. Všechny případy enterobiózy byly mírné až středně závažné a pacienti se uzdravili po léčbě antihelmintiky bez nutnosti přerušení léčby dupilumabem.

• U dětí ve věku od 6 do 11 let se středně těžkým až těžkým astmatem byla eozinofilie (počet eozinofilů v krvi ≥ 3 000 buněk/μl nebo považovaná zkoušejícím za nežádoucí účinek) hlášena u

6,6 % ve skupinách s dupilumabem a 0,7 % ve skupině s placebem. Většina případů eozinofilie byla mírná až středně závažná a nebyla spojena s klinickými příznaky. Tyto případy byly přechodné, s postupem času se snižovaly a nevedly k přerušení léčby dupilumabem.

• Dlouhodobá bezpečnost dupilumabu byla hodnocena v otevřené prodloužené studii (EXCURSION) u dětí ve věku od 6 do 11 let se středně těžkým až těžkým astmatem, které se dříve účastnily studie VOYAGE. Z 365 pacientů, kteří vstoupili do studie EXCURSION, 350 pacientů dokončilo 52 týdnů léčby a 228 pacientů dokončilo 104 týdnů kumulativní délky léčby (studie VOYAGE a EXCURSION). Dlouhodobý bezpečnostní profil dupilumabu ve studii EXCURSION odpovídal bezpečnostnímu profilu pozorovanému v pivotní studii léčby astmatu (VOYAGE) v délce trvání 52 týdnů. EoE Dospívající (ve věku od 12 do 17 let)

Do studií TREET (část A a B) bylo zařazeno celkem 99 dospívajících pacientů ve věku od 12 do 17 let s EoE. Pozorovaný bezpečnostní profil byl podobný jako u dospělých.

Děti ve věku od 1 roku do 11 let Bezpečnost dupilumabu byla hodnocena ve studii u 101 dětí ve věku od 1 roku do 11 let s EoE (EoE KIDS část A). Bezpečnostní profil dupilumabu u těchto pacientů odpovídal až do 16. týdne

• bezpečnostnímu profilu pozorovanému u dospělých a dospívajících pacientů ve věku od 12 do 17 let s EoE.

Celkem 98 pacientům, kteří dokončili část A, byla poskytnuta možnost zařazení do prodloužené 36týdenní studie aktivní léčby (EoE-KIDS část B). Bezpečnostní profil dupilumabu pozorovaný do 52. týdne odpovídal bezpečnostnímu profilu pozorovanému v 16. týdnu.

Chronická spontánní urtikarie Dospívající (ve věku od 12 do 17 let) Bezpečnost dupilumabu byla hodnocena u 12 dospívajících pacientů ve věku od 12 do 17 let s CSU zařazených do studie CUPID (studie A, B a C). Nežádoucí účinek byl hlášen u jednoho dospívajícího pacienta léčeného dupilumabem. Dlouhodobá bezpečnost Atopická dermatitida Bezpečnostní profil dupilumabu + TCS (CHRONOS) u dospělých pacientů s atopickou dermatitidou sledovaný do 52. týdne odpovídal bezpečnostnímu profilu pozorovanému v 16. týdnu. Dlouhodobá bezpečnost dupilumabu byla hodnocena v otevřené prodloužené studii u pacientů ve věku od 6 měsíců do 17 let se středně těžkou až těžkou atopickou dermatitidou (AD-1434). Bezpečnostní profil

• dupilumabu u pacientů sledovaný do 52. týdne byl podobný bezpečnostnímu profilu pozorovanému v 16. týdnu ve studiích AD-1526, AD-1652 a AD-1539. Dlouhodobý bezpečnostní profil dupilumabu pozorovaný u dětí a dospívajících odpovídal bezpečnostnímu profilu pozorovanému u dospělých pacientů s atopickou dermatitidou.

• V multicentrické otevřené prodloužené (OLE) studii fáze 3 (AD-1225) byla hodnocena dlouhodobá bezpečnost opakovaných dávek dupilumabu u 2 677 dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou AD exponovaných dávce 300 mg týdně (99,7 %), včetně 179 pacientů, kteří ve studii dokončili léčbu v délce trvání alespoň 260 týdnů. Dlouhodobý bezpečnostní profil pozorovaný v této studii po dobu až

• 5 let byl obecně podobný bezpečnostnímu profilu u dupilumabu pozorovanému v kontrolovaných studiích.

Astma

• Bezpečnostní profil dupilumabu v 96týdenní dlouhodobé studii bezpečnosti (TRAVERSE) odpovídal

• bezpečnostnímu profilu pozorovanému v pivotních studiích léčby astmatu v délce trvání až 52 týdnů.

Bezpečnostní profil dupilumabu u dětí s astmatem ve věku od 6 do 11 let, které se zúčastnily 52týdenní dlouhodobé studie bezpečnosti (EXCURSION), odpovídal bezpečnostnímu profilu pozorovanému v pivotní studii léčby astmatu (VOYAGE) v délce trvání 52 týdnů.

CRSwNP Bezpečnostní profil dupilumabu u dospělých pacientů s CRSwNP sledovaný do 52. týdne odpovídal bezpečnostnímu profilu pozorovanému ve 24. týdnu.

Eozinofilní ezofagitida Bezpečnostní profil dupilumabu sledovaný do týdne 52 u dospělých a dospívajících pacientů ve věku od 12 let (TREET část C) a u dětí ve věku od 1 roku do 11 let (EoE KIDS část B) byl obecně podobný bezpečnostnímu profilu pozorovanému ve 24. týdnu ve studii TREET část A a B a v 16. týdnu ve studii EoE KIDS část A.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Pro předávkování dupilumabem neexistuje žádná specifická léčba. V případě předávkování sledujte u pacienta jakékoliv známky a příznaky nežádoucích účinků a ihned zahajte vhodnou symptomatickou léčbu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiné dermatologické přípravky, látky k terapii dermatitidy, kromě kortikosteroidů, ATC kód: D11AH05.

Mechanismus účinku Dupilumab je rekombinantní lidská monoklonální protilátka třídy IgG4, která inhibuje signální dráhu interleukinu-4 a interleukinu 13. Dupilumab inhibuje signální dráhu IL4 prostřednictvím receptoru typu I (IL4Rα/γc) a signální dráhu IL-4 a IL-13 prostřednictvím receptoru typu II (IL-4Rα / IL-13Rα). IL-4 a IL-13 představují hlavní hnací faktory zánětlivého onemocnění typu 2 u člověka, jako jsou atopická dermatitida, astma, EoE a CSU. Blokování dráhy IL-4/IL-13 dupilumabem vede u pacientů k poklesu řady mediátorů zánětu typu 2. Farmakodynamické účinky

• V klinických studiích atopické dermatitidy byla léčba dupilumabem spojena s poklesem koncentrace biomarkerů imunity typu 2, jako jsou chemokin TARC/CCL17 (thymus and activation-regulated chemokine), celkového IgE v séru a alergen specifického IgE v séru. Při léčbě dupilumabem byla u dospělých a dospívajících s atopickou dermatitidou pozorována redukce laktátdehydrogenázy (LDH), což je biomarker spojený s aktivitou a závažností onemocnění u AD.

• U dospělých a dospívajících pacientů s astmatem vedla léčba dupilumabem ve srovnání s placebem k výraznému poklesu FENO a cirkulujících koncentrací eotaxinu-3, celkového IgE, alergen specifických IgE, TARC a periostinu, biomarkerů zánětu typu 2 hodnocených v klinických studiích. Tento pokles biomarkerů zánětu typu 2 byl u režimu 200 mg Q2W a 300 mg Q2W srovnatelný. U pediatrických pacientů (ve věku od 6 do 11 let) s astmatem vedla léčba dupilumabem ve srovnání s placebem k výraznému poklesu FENO a cirkulujících koncentrací celkového IgE, alergen specifických IgE a TARC, biomarkerů zánětu typu 2 hodnocených v klinických studiích. Uvedené markery se po dvou týdnech léčby blížily maximální supresi, vyjma IgE, u nichž docházelo k pomalejšímu poklesu. Tyto účinky přetrvávaly po celou dobu léčby. Klinická účinnost a bezpečnost u atopické dermatitidy Dospívající s atopickou dermatitidou (ve věku od 12 do 17 let)

Účinnost a bezpečnost dupilumabu v monoterapii u dospívajících pacientů byly hodnoceny v multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii (AD-1526) u 251 dospívajících pacientů ve věku od 12 do 17 let se středně těžkou až těžkou atopickou dermatitidou (AD), definovanou celkovým skóre Investigator’s Global Assessment (IGA – globální hodnocení lékařem) ≥ 3 v celkovém hodnocení lézí AD na stupnici závažnosti od 0 do 4, hodnotou skóre plochy a závažnosti ekzému EASI (Eczema Area and Severity Index) ≥ 16 na stupnici od 0 do 72 a minimálním postižením povrchu těla (BSA) ≥ 10 %. Pacienti vhodní pro zařazení do této studie měli předchozí nedostatečnou odpověď na lokální léky.

Pacienti dostávali subkutánní (s. c.) injekce dupilumabu podávané buď jako 1) úvodní dávku dupilumabu 400 mg (dvě injekce po 200 mg) v den 1, následovanou dávkou 200 mg jednou za dva týdny (Q2W) u pacientů s výchozí tělesnou hmotností <60 kg nebo úvodní dávku 600 mg dupilumabu (dvě 300 mg injekce) v den 1, následovanou dávkou 300 mg Q2W u pacientů s výchozí tělesnou hmotností ≥ 60 kg; nebo 2) úvodní dávku dupilumabu 600 mg (dvě injekce po 300 mg) v den 1, následovanou dávkou 300 mg každé 4 týdny (Q4W) bez ohledu na výchozí tělesnou hmotnost; nebo 3) odpovídající placebo. Pokud bylo zapotřebí potlačit netolerovatelné symptomy atopické dermatitidy, bylo pacientům povoleno užívat záchrannou léčbu podle uvážení zkoušejícího. Pacienti, kteří dostávali záchrannou léčbu, byli považováni za non-respondéry.

• V této studii byl průměrný věk 14,5 let, průměrná tělesná hmotnost byla 59,4 kg, 41,0 % zařazených pacientů byly ženy, 62,5 % zařazených bylo bílé rasy, 15,1 % zařazených byli Asiaté a 12,0 % zařazených pacientů bylo černé pleti. 46,2 % pacientů mělo výchozí hodnotu skóre IGA 3 (středně těžká AD), 53,8 % pacientů mělo výchozí hodnotu IGA 4 (těžká AD), průměrná hodnota BSA činila 56,5 % a 42,4 % pacientů již užívalo systémová imunosupresiva. Výchozí průměrná hodnota skóre plochy a závažnosti ekzému EASI činila 35,5, výchozí týdenní průměrné skóre pruritu NRS (Numerical Rating Scale) činilo 7,6, průměrná výchozí hodnota skóre POEM činila 21,0 a průměrná výchozí hodnota Children Dermatology Life Quality Index (CDLQI) činila 13,6. Celkově mělo 92,0 % pacientů alespoň jeden komorbidní alergický stav; 65,6 % pacientů mělo alergickou rinitidu, 53,6 % pacientů mělo astma a 60,8 % pacientů mělo potravinovou alergii.

Společným primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů s hodnotou IGA 0 nebo 1 („čistá“ nebo „téměř čistá“ kůže), u nichž došlo ke zlepšení minimálně o 2 body, a podíl pacientů se zlepšením skóre EASI o nejméně 75 % (EASI-75) v 16. týdnu ve srovnání s výchozí hodnotou.

Klinická odpověď

• Výsledky účinnosti v 16. týdnu ve studii u dospívajících s atopickou dermatitidou jsou uvedeny v tabulce 8.

Tabulka 8: Výsledky účinnosti dupilumabu v 16. týdnu ve studii u dospívajících s atopickoudermatitidou (FAS)

aFull analysis set (FAS) – zahrnuje všechny randomizované pacienty. bRespondér byl definován jako subjekt s hodnotou skóre IGA 0 nebo 1 („čistá“ nebo „téměř čistá“ kůže), u

kterého došlo k redukci o ≥ 2 body na stupnici 0-4 IGA. cPacienti, kteří dostali záchrannou léčbu nebo u nichž chyběly údaje, byli považováni za non-respondéry (58,8 % resp. 20,7 % v rameni s placebem resp. v rameni s dupilumabem).

• d Hodnota p < 0,0001 (statisticky významné vs placebo s úpravou pro multiplicitu)
• e Nominální hodnota p < 0,0001

Vyšší procento pacientů randomizovaných do skupiny s placebem potřebovalo záchrannou léčbu (lokální kortikosteroidy, systémové kortikosteroidy nebo systémová nesteroidní imunosupresiva) než ve skupině s dupilumabem (58,8 %, resp. 20,7 %).

Podíl pacientů, kteří dosáhli rychlého zlepšení skóre pruritu NRS (definovaného jako zlepšení o ≥ 4 body již ve 4. týdnu, p < 0,001), byl signifikantně vyšší u pacientů randomizovaných k léčbě dupilumabem než ve skupině s placebem, a v průběhu léčebné periody se i nadále zvyšoval

Ve skupině s dupilumabem bylo v 16. týdnu pozorováno významné zlepšení symptomů hlášených pacientem, dopadu AD na spánek a kvalitu života související se zdravím měřenou pomocí celkového skóre POEM a CDLQI.

Dlouhodobá účinnost dupilumabu u dospívajících pacientů se středně těžkou až těžkou AD, kteří se zúčastnili předchozích klinických studií s dupilumabem, byla hodnocena v otevřené prodloužené studii (AD-1434). Údaje o účinnosti z této studie naznačují, že klinický přínos zjištěný v 16. týdnu přetrvává až do 52. týdne.

Pediatrická populace (ve věku od 6 do 11 let)

Účinnost a bezpečnost dupilumabu u pediatrických pacientů se současným podáním TCS byly hodnoceny v multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii (AD-

1652. u 367 subjektů ve věku od 6 do 11 let, s těžkou AD definovanou hodnotou skóre IGA 4 (na stupnici od 0 do 4), hodnotou skóre EASI ≥ 21 (na stupnici od 0 do 72) a minimálním postižením povrchu těla (BSA) ≥ 15 %. Pacienti vhodní pro zařazení do této studie měli předchozí nedostatečnou odpověď na topické léčivé přípravky. Zařazení bylo stratifikováno podle výchozí tělesné hmotnosti (< 30 kg; ≥ 30 kg).

Pacienti ve skupině s dupilumabem Q2W + TCS s výchozí tělesnou hmotností < 30 kg dostávali úvodní dávku 200 mg v den 1, následovanou dávkou 100 mg Q2W od 2. týdne do 14. týdne, a pacienti s výchozí tělesnou hmotností ≥ 30 kg dostávali úvodní dávku 400 mg v den 1, následovanou dávkou 200 mg Q2W od 2. týdne do 14. týdne. Pacienti ve skupině s dupilumabem Q4W + TCS dostávali úvodní dávku 600 mg v den 1, následovanou dávkou 300 mg Q4W od 4. týdne do 12. týdne, bez ohledu na tělesnou hmotnost.

V této studii byl průměrný věk 8,5 roku, medián tělesné hmotnosti byl 29,8 kg, 50,1 % zařazených pacientů byly ženy, 69,2 % zařazených bylo bílé pleti, 16,9 % zařazených bylo černé pleti a 7,6 % zařazených byli Asiaté. Výchozí průměrné postižení BSA činilo 57,6 % a 16,9 % pacientů již užívalo systémová nesteroidní imunosupresiva. Výchozí průměrná hodnota skóre EASI činila 37,9 a týdenní průměrné skóre závažnosti svědění činilo 7,8 na stupnici od 0 do10, průměrná výchozí hodnota skóre SCORAD činila 73,6, průměrná výchozí hodnota skóre POEM činila 20,9 a průměrná výchozí hodnota CDLQI činila 15,1. Celkově mělo 91,7 % subjektů alespoň jeden komorbidní alergický stav; 64,4 % mělo potravinovou alergii, 62,7 % mělo jiné alergie, 60,2 % mělo alergickou rinitidu a 46,7 % mělo astma.

Společným primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů s hodnotou IGA 0 nebo 1 („čistá“ nebo „téměř čistá“ kůže), u nichž došlo ke zlepšení minimálně o 2 body a podíl pacientů se zlepšením EASI skóre o nejméně 75 % v 16. týdnu ve srovnání s výchozí hodnotou.

Klinická odpověď V tabulce 9 jsou uvedeny výsledky podle výchozí tělesné hmotnosti pro schválené dávkovací režimy

Tabulka 9: Výsledky účinnosti dupilumabu při současném podávání TCS ve studii AD-1652v 16. týdnu (FAS)a

aFull analysis set (FAS) – zahrnuje všechny randomizované pacienty. bRespondér byl definován jako pacient s hodnotou skóre IGA 0 nebo 1 („čistá“ nebo „téměř čistá“ kůže). cPacienti, kteří dostali záchrannou léčbu nebo u nichž chyběly údaje, byli považováni za non-respondéry.

• d V den 1 pacienti dostali 600 mg dupilumabu (viz bod 5.2).
• e V den 1 pacienti dostali 400 mg dupilumabu (výchozí tělesná hmotnost ≥ 30 kg).
• f Hodnota p < 0,0001 (statisticky významné vs placebo s úpravou pro multiplicitu)
• g Nominální hodnota p < 0,0001
• h Nominální hodnota p = 0,0002

Větší podíl pacientů randomizovaných k léčbě dupilumabem + TCS dosáhl zlepšení maximálního skóre pruritu NRS ve srovnání s placebem + TCS (definovaným jako zlepšení o ≥ 4 body ve 4. týdnu). Ve skupinách s dupilumabem bylo ve srovnání s placebem v 16. týdnu pozorováno významné zlepšení symptomů hlášených pacientem, dopadu AD na spánek a kvalitu života související se zdravím, měřeno pomocí celkového skóre POEM a CDLQI v 16. týdnu ve srovnání s placebem. Dlouhodobá účinnost a bezpečnost dupilumabu + TCS u pediatrických pacientů se středně těžkou až

• těžkou atopickou dermatitidou, kteří se zúčastnili předchozích klinických studií s dupilumabem + TCS, byly hodnoceny v otevřené prodloužené studii (AD-1434). Údaje o účinnosti z této studie naznačují, že klinický přínos zjištěný v 16. týdnu přetrvává až do 52. týdne. Někteří pacienti, kteří dostávali dupilumab 300 mg Q4W + TCS vykazovali další klinický přinos při eskalaci na dupilumab 200 mg Q2W + TCS. Bezpečnostní profil dupilumabu u pacientů sledovaný do 52. týdne byl podobný bezpečnostnímu profilu pozorovanému v 16. týdnu ve studiích AD-1526 a AD-1652. Pediatrická populace (ve věku od 6 měsíců do 5 let)

Účinnost a bezpečnost dupilumabu + TCS u pediatrických pacientů byly hodnoceny v multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii (AD-1539) u 162 pacientů ve věku od 6 měsíců do 5 let se středně těžkou až těžkou AD (populace ITT) definovanou hodnotou skóre IGA ≥ 3 (na stupnici od 0 do 4), hodnotou skóre EASI ≥ 16 (na stupnici od 0 až 72) a minimálním postižením BSA ≥ 10. Ze 162 pacientů mělo 125 pacientů závažnou AD definovanou hodnotou skóre IGA 4. Pacienti vhodní pro zařazení do této studie měli předchozí nedostatečnou odpověď na topické léčivé přípravky. Zařazení bylo stratifikováno podle výchozí tělesné hmotnosti (≥ 5 až < 15 kg a ≥ 15 až < 30 kg).

Pacienti ve skupině s dupilumabem Q4W + TCS s výchozí tělesnou hmotností ≥ 5 až < 15 kg dostávali úvodní dávku 200 mg v den 1, následovanou 200 mg Q4W od 4. týdne do 12. týdne a pacienti s výchozí tělesnou hmotností ≥ 15 až < 30 kg dostávali úvodní dávku 300 mg v den 1, následovanou 300 mg Q4W od 4. týdne do 12. týdne. Pacientům bylo dle uvážení zkoušejícího povoleno užívat záchrannou léčbu. Pacienti, kteří dostávali záchrannou léčbu, byli považováni za non-respondéry.

Ve studii AD-1539 byl průměrný věk 3,8 roku, medián tělesné hmotnosti byl 16,5 kg, 38,9 % zařazených pacientů byly ženy, 68,5 % zařazených bylo bílé rasy, 18,5 % zařazených pacientů bylo černé pleti a 6,2 % byli Asijci. Výchozí průměrná hodnota BSA činila 58,4 % a 15,5 % pacientů již

• užívalo systémová nesteroidní imunosupresiva. Výchozí průměrná hodnota skóre EASI činila 34,1 a týdenní průměrné skóre závažnosti svědění činilo 7,6 na stupnici od 0 do 10. Celkově mělo 81,4 % pacientů alespoň jeden komorbidní alergický stav; 68,3 % mělo potravinovou alergii, 52,8 % mělo jiné alergie, 44,1 % mělo alergickou rinitidu a 25,5 % mělo astma.

Tyto výchozí charakteristiky onemocnění byly srovnatelné mezi populacemi se středně těžkou až těžkou a těžkou AD.

Společným primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů s hodnotou IGA 0 nebo 1 („čistá“ nebo „téměř čistá“ kůže, se zlepšením minimálně o 2 body) a podíl pacientů, kteří dosáhli EASI-75 (zlepšení skóre EASI o nejméně 75 %) v 16. týdnu ve srovnání s výchozí hodnotou. Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů s hodnotou IGA 0 („čistá“) nebo 1 („téměř čistá“) v 16. týdnu.

Klinická odpověď Výsledky účinnosti v 16. týdnu ve studii AD-1539 jsou uvedeny v tabulce 10.

Tabulka 10: výsledky účinnosti dupilumabu se současným podáváním TCS ve studii AD-1539v 16. týdnu (FAS)a

aFull analysis set (FAS) zahrnuje všechny randomizované pacienty. bRespondér byl definován jako pacient s hodnotou skóre IGA 0 nebo 1 („čistá“ nebo „téměř čistá“ kůže). cPacienti, kteří dostali záchrannou léčbu (62 % a 19 % v rameni s placebem a dupilumabem) nebo u nichž chyběly údaje, byli považováni za non-respondéry. dV den 1 pacienti dostali 200 mg (5 až < 15 kg) nebo (15 až < 30 kg) dupilumabu. eHodnota p < 0,0001; fnominální hodnota p < 0,05; gnominální hodnota p < 0,0001; hnominální hodnota p < 0,005; inominální hodnota p < 0,001.

• Výsledky hlášené pečovatelem.

Podíl pacientů, kteří dosáhli rychlého zlepšení skóre nejhoršího škrábání/svědění NRS (definovaného jako zlepšení o ≥ 4 body již ve 3. týdnu; nominální hodnota p < 0,005), byl signifikantně vyšší u pacientů randomizovaných k léčbě dupilumabem + TCS než ve skupině dostávající placebo + TCS, a v průběhu léčebné periody se i nadále zvyšoval.

V této studii dupilumab významně zlepšil kvalitu života související se zdravím měřenou pomocí CDLQI (u 85 pacientů ve věku od 4 do 5 let) a IDQOL (u 77 pacientů ve věku od 6 měsíců do 3 let). V populaci ITT byly pozorovány větší LS průměrné změny skóre CDLQI a IDQOL oproti výchozím hodnotám do 16. týdne ve skupině s dupilumabem + TCS (-10,0 a -10,9) ve srovnání se skupinou s placebem + TCS (-2,5 a -2,0), (p< 0,0001). Podobná zlepšení skóre CDLQI i IDQOL byla pozorována

• u populace s těžkou AD.

Dlouhodobá účinnost a bezpečnost dupilumabu + TCS u pediatrických pacientů se středně těžkou až těžkou atopickou dermatitidou, kteří se účastnili předchozích klinických studií s dupilumabem + TCS,

byly hodnoceny v otevřené prodloužené studii (AD-1434). Údaje o účinnosti z této studie naznačují, že klinický přínos zjištěný v 16. týdnu přetrvával do 52. týdne. Bezpečnostní profil dupilumabu u pacientů sledovaný do 52. týdne byl podobný bezpečnostnímu profilu pozorovanému v 16. týdnu ve studii AD-1539.

Atopická dermatitida na rukou a nohou (dospělí a dospívající)

• Účinnost a bezpečnost dupilumabu byla hodnocena v 16týdenní multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii s paralelním uspořádáním skupin (AD-1924) u 133 dospělých a pediatrických pacientů ve věku od 12 do 17 let se středně těžkou až těžkou atopickou dermatitidou na rukou a nohou, definovanou hodnotou skóre IGA (ruka a noha) ≥ 3 (na stupnici od 0 do 4) a hodnotou skóre maximální intenzity pruritu na rukou a nohou na stupnici Peak Pruritus Numeric Rating Scale (NRS) ≥ 4 (na stupnici od 0 do 10). Pacienti vhodní pro zařazení měli předchozí nedostatečnou odpověď nebo intoleranci na léčbu dermatitidy na rukou a nohou lokálními léky.

Ve studii AD-1924 bylo 38 % pacientů mužského pohlaví, 80 % pacientů byli běloši, 72 % pacientů mělo výchozí hodnotu skóre IGA (ruka a noha) 3 (středně těžká atopická dermatitida na rukou a nohou) a 28 % pacientů mělo výchozí hodnotu skóre IGA (ruka a noha) 4 (těžká atopická dermatitida na rukou a nohou). Výchozí týdenní průměrné skóre pruritu na rukou a nohou na stupnici Peak Pruritus NRS bylo 7,1.

Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů s hodnotou skóre IGA ruka a noha 0 nebo 1 („čistá“ nebo „téměř čistá“) v 16. týdnu. Klíčovým sekundárním cílovým parametrem bylo snížení svědění měřené pomocí skóre maximální intenzity pruritu na rukou a nohou dle Peak Pruritus NRS (zlepšení o ≥ 4 body). Mezi další výsledky hlášené pacientem patřilo hodnocení bolesti kůže na rukou a nohou dle NRS (na stupnici od 0 do10), kvalita spánku dle NRS (na stupnici od 0 do10), kvalita života měřená pomocí dotazníku Hand Eczema Questionnaire (QoLHEQ) (na stupnici od 0 do 117) a snížení produktivity práce (WPAI) (0-100 %).

Podíl pacientů s hodnotou IGA (ruka a noha) 0 až 1 v 16. týdnu byl 40,3 % u dupilumabu a 16,7 % u placeba (rozdíl v léčbě 23,6; 95% CI: 8,84; 38,42). Podíl pacientů se zlepšením (snížením) týdenního průměrného skóre maximální intenzity pruritu na rukou a nohou dle Peak Pruritus NRS o ≥ 4 body

• v 16. týdnu byl 52,2 % u dupilumabu a 13,6 % u placeba (rozdíl v léčbě 38,6; 95% CI: 24,06; 53,15).

Větší zlepšení při bolesti kůže na rukou a nohou dle NRS, kvality spánku pacienta dle NRS, skóre QoLHEQ a celkového snížení produktivity práce WPAI a zhoršení běžné činnosti WPAI od výchozího stavu do 16. týdne bylo pozorováno ve skupině s dupilumabem ve srovnání se skupinou s placebem (průměrná změna LS dupilumab vs. placebo: - 4,66 vs -1,93 [p < 0,0001]; 0,88 vs -0,00 [p < 0,05]; -40,28 vs -16,18 [p < 0,0001]; -38,57 % vs -22,83 % [nominální hodnota p < 0,001] resp.

-36,39 % vs. -21,26 % [nominální hodnota p < 0,001]). Dospělí s atopickou dermatitidou

Klinické údaje u dospělých s atopickou dermatitidou naleznete v souhrnu o přípravku pro dupilumab 300 mg.

Klinická účinnost a bezpečnost u astmatu Součástí programu zaměřeného na vývoj astmatu byly tři randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované multicentrické studie s paralelními skupinami (DRI12544, QUEST a VENTURE) o délce léčby 24 až 52 týdnů, do nichž bylo zařazeno celkem 2 888 pacientů (ve věku 12 let). Pacienti byli zařazeni bez požadavku na minimální výchozí počet eozinofilů v krvi nebo na hladinu jiného biomarkeru zánětu typu 2 (např. FENO nebo IgE). V doporučených postupech pro léčbu astmatu definují zánět typu 2 jako eozinofilii ≥ 150 buněk/l a/nebo FENO ≥ 20 ppb. Ve studiích DRI12544 a QUEST analýzy předdefinovaných podskupin zahrnovaly hodnoty krevních eozinofilů ≥ 150 a ≥ 300 buněk/l, FENO ≥ 25 and ≥ 50 ppb.

DRI12544 byla 24týdenní studie zkoumající dávkovací rozmezí, do níž bylo zařazeno 776 pacientů (ve věku od 18 let). Dupilumab byl hodnocen v porovnání s placebem, u dospělých pacientů se středně těžkým až těžkým astmatem užívajících inhalační kortikosteroid ve střední až vysoké dávce a betaagonistu s dlouhodobým účinkem. Primárním cílovým parametrem byla změna FEV1 (l) od počátku

• do 12. týdne. Rovněž byla stanovena roční míra incidence těžkých exacerbací astmatu během 24týdenního placebem kontrolovaného léčebného období. Výsledky byly hodnoceny u celkové populace (bez omezení minimálním výchozím počtem eozinofilů či hladinou jiných biomarkerů zánětu typu 2) a u podskupin podle výchozího počtu eozinofilů v krvi.

QUEST byla 52týdenní potvrzovací studie, do níž bylo zařazeno 1 902 pacientů (ve věku od 12 let). Dupilumab byl hodnocen v porovnání s placebem u 107 dospívajících a 1 795 dospělých pacientů s perzistentním astmatem užívajících inhalační kortikosteroid (IKS) ve střední až vysoké dávce a druhý léčivý přípravek pro zajištění kontroly. V tomto klinickém hodnocení byla povolena účast pacientů vyžadujících třetí přípravek pro zajištění kontroly. Primárními cílovými parametry byla roční míra incidence těžkých exacerbací během 52týdenního placebem kontrolovaného období a změna FEV1 od výchozí hodnoty před užitím bronchodilatancia do 12. týdne u celkové populace (bez omezení minimálním výchozím počtem eozinofilů či hladinou jiných biomarkerů zánětu typu 2) a podskupin na základě výchozího počtu eozinofilů v krvi a FENO.

VENTURE byla 24týdenní studie se snižováním dávky perorálních kortikosteroidů u 210 pacientů s astmatem bez omezení minimální výchozí hladinou biomarkerů zánětu typu 2, kteří kromě pravidelného používání inhalačních kortikosteroidů ve vysokých dávkách spolu s dalším přípravkem pro zajištění kontroly vyžadovali každodenní užívání perorálních kortikosteroidů. Dávky perorálních kortikosteroidů (PKS) byly optimalizovány během screeningového období. Pacienti během studie i nadále pokračovali ve stávající léčbě astmatu, ovšem jejich dávka PKS se během fáze snižování PKS (týden 4–20) snižovala vždy jednou za 4 týdny, pokud byla zachována kontrola astmatu. Primárním cílovým parametrem byl procentuální pokles dávky perorálních kortikosteroidů u celkové populace (na základě porovnání dávky perorálních kortikosteroidů v týdnech 20 až 24), která udržovala kontrolu astmatu, s dříve optimalizovanou dávkou perorálních kortikosteroidů (výchozí).

Demografické a výchozí charakteristiky těchto tří studií jsou uvedeny níže v tabulce 11.

Tabulka 11: Demografické a výchozí charakteristiky v klinických hodnoceních týkajících seastmatu

IKS = inhalační kortikosteroid; FEV1 = usilovně vydechnutý objem za první sekundu; ACQ-5 = dotazník Asthma Control Questionnaire-5 (Pětibodový dotazník kontroly astmatu); AQLQ = dotazník Asthma Quality of Life Questionnaire (Dotazník kvality života při astmatu); AD = atopická dermatitida; NP = nosní polypóza; AR = alergická rinitida; FENO = frakce oxidu dusnatého ve vydechovaném vzduchu; EOS = počet eozinofilů v krvi a Populace s astmatem ve studiích s dupilumabem zahrnovala pacienty se středními a vysokými dávkami IKS. Střední dávka IKS byla definována jako rovna 500 ug flutikasonu nebo ekvivalentu denně.

Exacerbace

V celkové populaci vykazovaly subjekty ve studii DRI12544 a QUEST dostávající dupilumab v dávce 200 nebo 300 mg každý druhý týden významné snížení výskytu exacerbací těžkého astmatu v porovnání s placebem. Došlo k většímu snížení výskytu exacerbací u pacientů s vyššími výchozími hladinami biomarkerů zánětu typu 2, jako je počet eozinofilů v krvi nebo FENO (tabulka 12 a 13).

Tabulka 12: Výskyt těžkých exacerbací ve studiích DRI12544 a QUEST (výchozí početeozinofilů v krvi ≥ 150 a ≥ 300 buněk/l)

a Hodnota p = 0,0003; b hodnota p = 0,0001; c hodnota p = 0,0116; d hodnota p = 0,0024; e hodnota p < 0,0001 (všechny statisticky významné vs placebo s úpravou pro multiplicitu); fnominální hodnota p < 0,0001

Tabulka 13: Výskyt těžkých exacerbací ve studii QUEST podle výchozí hodnoty FENOpodskupin

a Nominální hodnota p < 0,0001

Podle sdružené analýzy studií DRI12544 a QUEST došlo ke snížení výskytu těžkých exacerbací vedoucích k hospitalizaci a/nebo návštěvě pohotovosti o 25,5 %, resp. 46,9 % při podávání

• dupilumabu v dávce 200, resp. 300 mg každý druhý týden. Funkce plic

Ve 12. týdnu byl ve studiích DRI12544 a QUEST pozorován klinicky významný nárůst hodnot FEV1 před užitím bronchodilatancia. U subjektů s vyššími výchozími hladinami biomarkerů zánětu typu 2, jako jsou eozinofily v krvi nebo FENO, bylo pozorováno větší zlepšení FEV1 (tabulka 14 a tabulka 15).

Významné zlepšení FEV1 bylo pozorováno již během 2. týdne po první dávce dupilumabu jak pro dávku 200 mg, tak pro dávku 300 mg a udrželo se do 24. týdne (DRI12544) a 52. týdne ve studii QUEST (viz obr. 1).

• Obrázek 1: Průměrná změna z výchozí hodnoty FEV1 (l) před podáním bronchodilatancia v průběhu času (výchozí počet eozinofilů v krvi ≥ 150 a ≥ 300 buněk/l a FENO ≥ 25 ppb) ve studii QUEST

QUEST: počet eozinofilů v krvi ≥ 150 buněk/l

QUEST: počet eozinofilů v krvi ≥ 300 buněk/l

QUEST: FENO ≥ 25 ppb

88

Tabulka 14: Průměrná změna výchozí hodnoty FEV1 před užitím bronchodilatancia oprotihodnotám ve 12. týdnu ve studiích DRI12544 a QUEST (výchozí počet eozinofilů v krvi ≥ 150 a≥ 300 buněk/l)

a Hodnota p < 0,0001, b hodnota p = 0,0004, c hodnota p = 0,0008, d hodnota p = 0,0063, e hodnota p < 0,0001 (všechny statisticky významné vs placebo s úpravou pro multiplicitu); fnominální hodnota p < 0,0001

Tabulka 15: Průměrná změna oproti výchozím hodnotám FEV1 před užitím bronchodilatanciave 12. týdnu a v 52. týdnu ve studii QUEST podle výchozí hodnoty FENO u podskupin

a Nominální hodnota p < 0,0001

Kvalita života / výsledky hlášené pacientem u astmatu

Předem specifikovaný sekundární cílový parametr ACQ-5 a AQLQ(S) a výskyt pacientů odpovídajících na léčbu (responder rate) se analyzovaly po 24 týdnech (studie DRI12544 a

VENTURE) a po 52 týdnech (studie QUEST, tabulka 16). Výskyt odpovědi byl definován jako zlepšení skóre o 0,5 nebo více (na stupnici 0-6 v případě ACQ-5 a 1-7 v případě AQLQ(S)). Zlepšení ACQ-5 a AQLQ(S) byla pozorována již od 2. týdne a udržela se po dobu 24 týdnů v případě studie DRI12544 a 52 týdnů v případě studie QUEST. Podobné výsledky byly pozorovány u studie VENTURE.

Tabulka 16: Výskyt odpovědi ACQ-5 and AQLQ(S) v 52. týdnu ve studii QUEST

Studie snižování dávky perorálních kortikosteroidů (VENTURE)

Ve studii VENTURE se hodnotil účinek dupilumabu na snížení dávky udržovací léčby perorálními kortikosteroidy. Výchozí charakteristiky jsou uvedeny v tabulce 9. Všichni pacienti užívali perorální kortikosteroidy alespoň 6 měsíců před zahájením studie. Výchozí průměrná dávka perorálních kortikosteroidů činila 11,75 mg ve skupině s placebem a 10,75 mg ve skupině s dupilumabem.

V tomto 24týdenním klinickém hodnocení byl výskyt exacerbací astmatu (definovaných jako dočasné zvýšení dávky perorálních kortikosteroidů po dobu nejméně 3 dnů) snížen o 59 % ve skupině s dupilumabem v porovnání s pacienty, kteří dostávali placebo (roční výskyt 0,65, resp. 1,60 ve skupině s dupilumabem, resp. s placebem; poměr výskytu 0,41 [95% CI 0,26, 0,63]), a zlepšení hodnoty FEV1 před užitím bronchodilatancia od počátku do 24. týdne bylo vyšší u pacientů léčených dupilumabem v porovnání s pacienty, kteří dostávali placebo [průměrný rozdíl hodnoty LS pro dupilumab vs placebo 0,22 l (95% CI: 0,09 až 0,34 l)]. Účinky na funkci plic, na dávku perorálních kortikosteroidů a snížení výskytu exacerbací byly podobné bez ohledu na výchozí hladiny biomarkerů zánětu typu 2 (např. počet eozinofilů v krvi, FENO). Ve studii VENTURE se rovněž hodnotily výsledky ACQ-5 a AQLQ(S), které vykázaly podobné zlepšení jako ve studii QUEST.

Výsledky ve studii VENTURE podle výchozích hladin biomarkerů jsou uvedeny v tabulce 17.

Tabulka 17. Účinek dupilumabu na snížení dávky PKS, studie VENTURE (výchozí početeozinofilů v krvi ≥ 150 buněk//l a ≥ 300 buněk//l a FENO ≥ 25 ppb)

a Modelové odhady na základě logistické regrese, b nominální hodnota p < 0,0001; c nominální hodnota p =

• 0,0001; d nominální hodnota p = 0,0002 Dlouhodobá prodloužená studie (TRAVERSE)

Dlouhodobá bezpečnost dupilumabu byla hodnocena u 2 193 dospělých a 89 dospívajících se středně těžkým až těžkým astmatem, včetně 185 dospělých s astmatem závislým na perorálních kortikosteroidech, kteří se zúčastnili předchozích klinických studií s dupilumabem (DRI12544, QUEST a VENTURE), v otevřené dlouhodobé studii (TRAVERSE). (viz bod 4.8). Účinnost byla měřena jako sekundární cílový parametr, byla podobná výsledkům pozorovaným v pivotních studiích a přetrvávala po dobu až 96 týdnů. U dospělých s astmatem závislým na perorálních kortikosteroidech došlo k trvalému snižování výskytu exacerbací a zlepšení plicních funkcí po dobu až 96 týdnů navzdory snižování dávky nebo přerušení podávání perorálních kortikosteroidů.

Pediatrická studie (věk 6 až 11 let; VOYAGE)

Účinnost a bezpečnost dupilumabu u pediatrických pacientů byly hodnoceny v 52týdenní multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii (VOYAGE) u 408 pacientů ve věku od 6 do 11 let se středně těžkým až těžkým astmatem užívajících IKS ve střední až vysoké dávce a jeden léčivý přípravek pro zajištění kontroly nebo samotný IKS ve vysoké dávce. Pacienti byli randomizováni k podávání dupilumabu (n=273) nebo odpovídajícího placeba (n=135) každý druhý týden na základě tělesné hmotnosti ≤ 30 kg, resp. > 30 kg. Účinnost byla hodnocena v

populacích se zánětem typu 2 definovaným jako počet eozinofilů v krvi ≥ 150 buněk/μl nebo FENO ≥ 20 ppb.

Primárním cílovým parametrem byla roční míra incidence těžkých exacerbací astmatu během 52týdenního placebem kontrolovaného období a klíčovým sekundárním cílovým parametrem byla změna FEV1 v procentech predikované hodnoty před užitím bronchodilatancia od počátku do 12. týdne. Doplňující sekundární cílové parametry zahrnovaly průměrnou změnu oproti výchozím hodnotám a výskyt pacientů odpovídajících na léčbu ve skóre ACQ-7-IA a PAQLQ(S)-IA. Demografické a výchozí charakteristiky studie VOYAGE jsou uvedeny níže v tabulce 18.

Tabulka 18. Demografické a výchozí charakteristiky studie VOYAGE

IKS = inhalační kortikosteroid; FEV1 = usilovně vydechnutý objem za první sekundu; ACQ-7-IA = dotazník Asthma Control Questionnaire-7 Interviewer Administered (sedmibodový dotazník kontroly astmatu); PAQLQ(S)-IA = dotazník Paediatric Asthma Quality of Life Questionnaire with Standardised Activities– Interviewer Administered (dotazník kvality života při dětském astmatu se standardizovanými činnostmi); AD = atopická dermatitida; AR = alergická rinitida; EOS = počet eozinofilů v krvi; FENO = frakce oxidu dusnatého ve vydechovaném vzduchu

Dupilumab významně snížil roční míru incidence těžkých exacerbací astmatu během 52týdenního léčebného období ve srovnání s placebem v populaci se zánětem typu 2 a v populaci definované

výchozím počtem eozinofilů v krvi ≥ 300 buněk/μl nebo výchozí hodnotou FENO ≥ 20 ppb. Ve 12. týdnu byla pozorována klinicky významná zlepšení FEV1 před užitím bronchodilatancia. Zlepšení byla pozorována také u ACQ-7-IA a PAQLQ(S)-IA ve 24. týdnu a přetrvávala v 52. týdnu. V případě ACQ -7-IA a PAQLQ(S)-IA byl ve 24. týdnu pozorován vyšší výskyt pacientů odpovídajících na léčbu ve srovnání s placebem. Výsledky účinnosti ve studii VOYAGE jsou uvedeny v tabulce 19.

V populaci se zánětem typu 2 činila LS průměrná změna FEV1 před užitím bronchodilatancia od počátku do 12. týdne 0,22 l ve skupině s dupilumabem a 0,12 l ve skupině s placebem, s průměrným rozdílem hodnoty LS vs placebo 0,10 l (95 % CI: 0,04; 0,16). Účinek léčby přetrvával po dobu 52 týdnů léčby, s průměrným rozdílem hodnoty LS vs placebo v 52. týdnu 0,17 l (95% CI: 0,09; 0,24).

V populaci definované výchozím počtem eozinofilů v krvi ≥ 300 buněk/μl činila LS průměrná změna FEV1 před užitím bronchodilatancia od počátku do 12. týdne 0,22 l ve skupině s dupilumabem a 0,12 l ve skupině s placebem, s průměrným rozdílem hodnoty LS vs placebo 0,10 l (95% CI: 0,03; 0,17). Účinek léčby přetrvával po dobu 52 týdnů, s průměrným rozdílem hodnoty LS vs placebo v 52. týdnu

• 0,17 l (95% CI: 0,09; 0,26).

V obou populacích s primární účinností došlo k rychlému zlepšení FEF25-75 % a FEV1/FVC (nástup rozdílu byl pozorován již ve 2. týdnu) a přetrvalo po dobu 52 týdnů léčby, viz tabulka 19.

Tabulka 19: Míra výskytu těžkých exacerbací, průměrná změna hodnoty FEV1oproti výchozímhodnotám, míra výskytu odpovědi ACQ-7-IA and PAQLQ(S)-IA ve studii VOYAGE

aVýskyt pacientů odpovídajících na léčbu (responder rate) byl definován jako zlepšení skóre o 0,5 nebo více (na stupnici 0-6 v případě ACQ-7-IA a 1–7 v případě PAQLQ(S)) bHodnota p < 0,0001; chodnota p < 0,001; dhodnota p < 0,01 (všechny statisticky významné vs placebo s úpravou pro multiplicitu); e nominální hodnota p < 0,0001; fnominální hodnota p < 0,01; gnominální hodnota p < 0,05

Ve studii VOYAGE byla pozorována významná zlepšení FEV1 v procentech predikované hodnoty již ve 2. týdnu a tato zlepšení se udržela až do 52. týdne.

Zlepšení FEV1 v procentech predikované hodnoty v průběhu času ve studii VOYAGE jsou uvedena na obrázku 2.

Obrázek 2: Průměrná změna FEV1 (l) v procentech predikované hodnoty před užitímbronchodilatancia v průběhu času oproti výchozímu stavu ve studii VOYAGE (výchozí počet

eozinofilů ≥ 150 buněk/μl nebo FENO ≥ 20 ppb, výchozí počet eozinofilů ≥ 300 buněk/μl nebo FENO ≥ 20 ppb)

Výchozí počet eozinofilů v krvi ≥ 150 buněk/μl nebo FeNO ≥ 20 ppb

Výchozí počet eozinofilů v krvi ≥ 300 buněk/μl

Výchozí hodnota FENO ≥ 20 ppb

Ve studii VOYAGE se v populaci se zánětem typu 2 snížil průměrný celkový roční počet cyklů léčby astmatu systémovými kortikosteroidy o 59,3 % vs placebo (0,350 [95% CI: 0,256; 0,477] vs. 0,860 [95% CI: 0,616; 1,200]). V populaci definované výchozím počtem eozinofilů v krvi ≥ 300 buněk/μl se snížil průměrný celkový roční počet cyklů léčby astmatu systémovými kortikosteroidy o 66,0 % vs placebo (0,274 [95% CI: 0,188; 0,399] vs 0,806 [95% CI: 0,563; 1,154]).

Dupilumab zlepšil celkový zdravotní stav hodnocený v 52. týdnu pomocí dotazníku European Quality of Life 5-Dimension Youth Visual Analog Scale (EQ-VAS) jak v populaci se zánětem typu 2, tak i v populaci s výchozím počtem eozinofilů v krvi ≥ 300 buněk/μl; LS průměrný rozdíl vs placebo činil 4,73 (95% CI: 1,18; 8,28) resp. 3,38 (95% CI: -0,66; 7,43).

Dupilumab snížil dopad astmatu pediatrických pacientů na kvalitu života pečujících osob, měřeno na základě dotazníku Pediatric Asthma Quality of Life Questionnaire (PACQLQ), jak v populaci se zánětem typu 2, tak i v populaci s výchozím počtem eozinofilů v krvi ≥ 300 buněk/μl v 52. týdnu; LS průměrný rozdíl vs placebo činil 0,47 (95% CI: 0,22; 0,72) resp. 0,50 (95% CI: 0,21; 0,79)

Dlouhodobá prodloužená studie (EXCURSIN)

Účinnost dupilumabu, měřená jako sekundární cílový parametr, byla hodnocena u 365 pediatrických pacientů s astmatem (ve věku od 6 do 11 let) v dlouhodobé prodloužené studii (EXCURSION). Došlo k trvalému snižování výskytu exacerbací vyžadujících hospitalizaci a/nebo návštěv pohotovosti a ke snížení expozice systémovým perorálním kortikosteroidům. Trvalé zlepšení plicních funkcí bylo pozorováno ve více parametrech včetně procenta předpokládaného FEV1, procenta předpokládané FVC, poměru FEV1/FVC a procenta předpokládaného FEF 25-75 %. Kromě toho 75 % pacientů dosáhlo a/nebo si udrželo normální funkci plic s předpokládanou hodnotou FEV1 > 80 % před užitím bronchodilatancia na konci studie EXCURSION. Účinnost přetrvala po dobu až 104 týdnů kumulativní délky léčby (VOYAGE a EXCURSION).

Klinická účinnost a bezpečnost u eozinofilní ezofagitidy Pediatričtí pacienti ve věku od 1 roku do 11 let s EoE

Účinnost a bezpečnost dupilumabu byly hodnoceny u pediatrických pacientů ve věku od 1 roku do 11 let s EoE ve studii sestávající ze dvou částí trvající až 52 týdnů (EoE KIDS část A a část B). U všech zařazených pacientů musela selhat konvenční terapie (inhibitory protonové pumpy), 77,5 % bylo před zařazením léčeno jinou konvenční terapií (polykané topické kortikosteroidy) a u 53,5 % pacientů nebylo onemocnění dostatečně kontrolováno, léčba nebyla tolerována nebo u nich bylo kontraindikováno použití polykaných topických kortikosteroidů. Vhodní pacienti museli dosáhnout počtu ≥15 intraepiteliálních eozinofilů na zorné pole při velkém zvětšení (eos/hpf) navzdory léčbě inhibitorem protonové pumpy (PPI) buď před nebo během období screeningu a v anamnéze museli mít známky a příznaky EoE. Část A byla 16týdenní randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická,

95

placebem kontrolovaná studie s paralelními skupinami. Část B byla prodloužením aktivního období léčby hodnotící režimy dupilumabu na dalších 36 týdnů.

Část A hodnotila dupilumab versus odpovídající placebo v dávkovacích režimech na základě tělesné hmotnosti (≥5 až <15 kg (100 mg Q2W), ≥15 až <30 kg (200 mg Q2W) a ≥30 až <60 kg (300 mg Q2W) Doporučený dávkovací režim dupilumabu byl zvolen pro pediatrické pacienty ve věku od 1 roku do 11 let s tělesnou hmotností ≥ 40 kg (300 mg QW) na základě simulací s populačním farmakokinetickým modelem, který odpovídá expozicím dospělých a pediatrických pacientů ve věku od 12 do 17 let s EoE, dostávajících 300 mg QW, u nichž byla pozorována histologická a symptomatická účinnost (viz bod 5.1 a bod 5.2).

Do části A bylo zařazeno celkem 71 pacientů. Průměrný věk byl 7 let (rozmezí 1 rok až 11 let), medián tělesné hmotnost byl 24,8 kg, 74,6 % pacientů bylo mužského pohlaví, 87,3 % bylo bílé pleti, 9,9 % bylo černé pleti a 1,4 % zařazených byli Asijci. V části B pokračovalo celkem 55 pacientů z části A.

Primárním cílovým parametrem účinnosti v části A byl podíl pacientů, kteří dosáhli histologické remise definované jako maximální počet eozofageálních intraepiteliálních eozinofilů ≤6 eos/hpf v 16. týdnu. Sekundární cílové parametry zahrnovaly podíl pacientů dosahujících maximálního počtu eozofageálních intraepiteliálních eozinofilů <15 eos/hpf a změnu oproti výchozím hodnotám v následujících bodech: maximální počet eozofageálních intraepiteliálních eozinofilů (eos/hpf), absolutní změna průměrného skóre závažnosti podle histologického skórovacího systému (EoEHSS), absolutní změna průměrného skóre rozsahu podle EoEHSS a absolutní změna endoskopického referenčního skóre (EoE-EREFS). Vliv na známky EoE byl hodnocen dle výsledků hlášených pozorovatelem; dotazník Pediatric EoE Sign/Symptom Questionnaire-Caregiver (PESQ-C) hodnotil podíl dnů s jednou nebo více známkami EoE a dotazník Paediatric Eosinophilic Esophagitis Symptom Score (PEESS) hodnotil frekvenci a závažnost známek EoE.

Výsledky účinnosti pro část A jsou uvedeny v tabulce 20 a níže.

Tabulka 20: Výsledky účinnosti dupilumabu v 16. týdnu u subjektů ve věku od 1 roku do 11 lets EoE (EoE KIDS část A)

• a Přípravek DUPIXENT byl hodnocen v odstupňovaných dávkovacích režimech na základě tělesné hmotnosti: ≥5 až <15 kg (100 mg Q2W), ≥15 až <30 kg (200 mg Q2W) a ≥30 až <60 kg (300 mg Q2W).
• b Pro histologickou remisi je rozdíl v procentech odhadnut pomocí Mantelovy-Haenszelovy metody s úpravou pro výchozí hmotnostní skupinu (≥5 až <15 kg, ≥15 až <30 kg a ≥30 až <60 kg).
• c Rozdíl v absolutní změně nebo procentuální změně se odhaduje pomocí modelu ANCOVA s výchozím měřením jako kovariátou a léčbou, výchozími hmotnostními skupinami (≥5 až <15 kg, ≥15 až <30 kg a ≥30 až <60 kg) jako fixními faktory.
• d Skóre EoEHSS se pohybuje v rozmezí od 0 do 3; vyšší skóre znamená větší závažnost a rozsah histologických abnormalit.
• e Celkové skóre EoE-EREFS se pohybuje v rozmezí od 0 do 18; vyšší skóre naznačuje horší endoskopický zánětlivý a remodelační nález.

V části A dosáhl větší podíl pacientů randomizovaných k léčbě dupilumabem histologické remise (maximální počet intraepiteliálních eozinofilů jícnu ≤ 6 eos/hpf) ve srovnání s placebem. Podíl subjektů s histologickou remisí pozorovanou po 16 týdnech léčby v části A se v části B udržel po dobu 52 týdnů.

Numerické zlepšení podílu dnů s 1 nebo více známkami EoE (PESQ-C) bylo pozorováno po 16 týdnech léčby dupilumabem v části A a v části B se udrželo po dobu 52 týdnů.

Nominálně významné zlepšení frekvence a závažnosti známek EoE (PEESS-Caregiver) bylo pozorováno po 16 týdnech léčby v části A. PEESS-Caregiver nebyl v části B měřen.

Dospělí a dospívající s eozinofilní ezofagitidou

Klinické údaje u dospělých a dospávajících s eozinofilní ezofagitidou naleznete v Souhrnu údajů o přípravku pro dupilumab 300 mg.

Klinická účinnost u chronické spontánní urtikarie (CSU) Program zaměřený na vývoj chronické spontánní urtikarie (CSU) zahrnoval tři randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované, 24týdenní léčebné studie s paralelními skupinami (studie CUPID A, studie CUPID B a studie CUPID C). Ve všech klinických studiích byl u pacientů s chronickou spontánní urtikarií (CSU) dupilumab používán v kombinaci s H1-antihistaminiky. Účinnost dupilumabu u pacientů s CSU je podpořena studiemi CUPID A a C, do kterých byli zařazeni dospělí a pediatričtí pacienti (ve věku od 6 do 17 let), kteří byli symptomatičtí navzdory užívání H1antihistaminik a dosud nebyli léčeni anti-IgE terapiemi. Bezpečnost dupilumabu u pacientů s CSU je podpořena studiemi CUPID A, B a C. Ve studiích CUPID dostávali pacienti ve skupině s dupilumabem subkutánní injekce dupilumabu v dávce 600 mg v den 1, následované dávkou 300 mg každý druhý týden (Q2W). Dospívající pacienti s tělesnou hmotností < 60 kg dostávali dupilumab v dávce 400 mg v den 1, následované dávkou 200 mg každý druhý týden (Q2W). Studie CUPID A a C Studie CUPID A a C hodnotila účinnost dupilumabu u účastníků s CSU, kteří byli symptomatičtí navzdory užívání H1-antihistaminik a nebyli dosud léčeni anti-IgE terapií. Do těchto studií bylo zařazeno 289 pacientů ve věku od 6 let, kteří byli randomizováni k podávání dupilumabu každé dva týdny (n=144) nebo placeba (n=145) v kombinaci se základní terapií antihistaminiky. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla změna skóre aktivity urtikarie oproti výchozím hodnotám během 7 dnů (UAS7) ve 24. týdnu. Závažnost onemocnění byla měřena pomocí týdenního

skóre aktivity urtikarie (UAS7, rozmezí 0–42), které je součtem týdenního skóre závažnosti svědění (ISS7, rozmezí 0–21) a týdenního skóre závažnosti výsevu (HSS7, rozmezí 0–21).

Klíčovým sekundárním cílovým parametrem byla změna skóre závažnosti svědění oproti výchozím hodnotám během 7 dnů (ISS7) ve 24. týdnu. Skóre ISS7 bylo definováno jako součet denních skóre závažnosti svědění (ISS) zaznamenaných ve stejnou denní dobu během 7denního období v rozmezí od

• 0 do 21. Mezi další sekundární cílové parametry patřila změna skóre závažnosti výsevu oproti výchozím hodnotám během 7 dnů (HSS7) ve 24. týdnu a podíl pacientů, kteří dosáhli UAS7 ≤ 6 a UAS7=0 ve 24. týdnu. Demografické a výchozí charakteristiky studií CUPID A a C jsou uvedeny níže v tabulce 21.

Tabulka 21: Demografické údaje a výchozí charakteristiky studií CUPID A a C

Výsledky primárních a sekundárních cílových parametrů ve studiích CUPID A a C jsou uvedeny v tabulce 22.

Tabulka 22: Výsledky primárních a sekundárních cílových parametrů ve studiích CUPID A a C

• a Uvedené hodnoty představují LS průměrnou změnu oproti výchozím hodnotám (SE) pro kontinuální proměnné a počet a procento respondérů pro binární proměnné.

• b Rozdíl je LS průměrný rozdíl pro kontinuální proměnné a poměr šancí pro binární proměnné. Léčba dupilumabem vedla ke zlepšení UAS7 v průběhu 24týdenního léčebného období (obrázek 3).

• Obrázek 3: LS průměrná změna UAS7 oproti výchozím hodnotám do 24. týdne u populace ITT ve studiích CUPID A a CUPID C

Obr. 3a. Studie A Obr. 3b. Studie C

Podobné zlepšení skóre HSS7 a ISS7 bylo pozorováno během 24 týdnů. Pediatrická populace Atopická dermatitida Bezpečnost a účinnost dupilumabu byly stanoveny u pediatrických pacientů ve věku od 6 měsíců a starších s atopickou dermatitidou. Použití dupilumabu v této věkové skupině je podpořeno výsledky studie AD-1526, která zahrnovala 251 dospívajících pacientů ve věku od 12 do 17 let se středně těžkou až těžkou atopickou dermatitidou, studie AD-1652, která zahrnovala 367 pediatrických pacientů ve věku od 6 do 11 let s těžkou atopickou dermatitidou a studie AD-1539, z toho bylo 162 pacientů ve věku od 6 měsíců do 5 let se středně těžkou až těžkou atopickou dermatitidou (z nichž 125 mělo těžkou atopickou dermatitidu). Dlouhodobé použití je podpořeno výsledky studie AD-1434, která zahrnovala 823 pediatrických pacientů ve věku od 6 měsíců do 17 let, to zahrnovalo 275 dospívajících, 368 dětí ve věku od 6 do 11 let a 180 dětí ve věku od 6 měsíců do 5 let. Bezpečnost a účinnost byly obecně konzistentní u dětí ve věku od 6 měsíců do 5 let, ve věku od 6 do 11 let, dospívajících (ve věku od 12 do 17 let) a dospělých pacientů s atopickou dermatitidou (viz bod 4.8). Bezpečnost a účinnost u pediatrických pacientů ve věku < 6 měsíců s atopickou dermatitidou nebyly stanoveny. Astma Do studie QUEST bylo celkem zařazeno 107 dospívajících ve věku od 12 do 17 let se středně těžkým až těžkým astmatem, kteří dostávali dupilumab v dávce 200 mg (n=21) nebo 300 mg (n=18) [nebo placebo odpovídající dávce 200 mg (n=34) nebo 300 mg (n=34)] každý druhý týden. U dospívajících i dospělých pacientů byla sledována účinnost z hlediska exacerbací těžkého astmatu a funkce plic. V dávce 200 mg a 300 mg každý druhý týden bylo pozorováno významné zlepšení FEV1 (průměrná změna LS oproti výchozím hodnotám ve 12. týdnu) (0,36 l resp. 0,27 l). U dávky 200 mg každý druhý týden došlo u pacientů ke snížení výskytu těžkých exacerbací, které bylo konzistentní s dospělými. Bezpečnostní profil u dospívajících byl obecně podobný jako u dospělých.

99

Do otevřené dlouhodobé studie (TRAVERSE) bylo zařazeno celkem 89 dospívajících ve věku od 12 do 17 let se středně těžkým až těžkým astmatem. V této studii byla měřena účinnost jako sekundární cílový parametr, který byl podobný výsledkům pozorovaným v pivotních studiích a přetrvával po dobu až 96 týdnů.

Do studie VOYAGE, která hodnotila dávky 100 mg Q2W a 200 mg Q2W, bylo zařazeno celkem 408 dětí ve věku od 6 do 11 let se středně těžkým až těžkým astmatem. Účinnost dupilumabu 300 mg Q4W u dětí ve věku od 6 do 11 let je extrapolována z účinnosti dávky 100 mg a 200 mg Q2W ve studii VOYAGE a 200 mg a 300 mg Q2W u dospělých a dospívajících (QUEST). Pacienti, kteří dokončili období léčby ve studii VOYAGE, se mohli zúčastnit otevřené rozšířené studie (EXCURSION). Osmnáct pacientů (≥ 15 kg až < 30 kg) z 365 pacientů bylo v této studii exponováno dávce 300 mg Q4W a bezpečnostní profil byl podobný jako ve studii VOYAGE. Bezpečnost a účinnost u pediatrických pacientů ve věku < 6 let s astmatem nebyly stanoveny.

Eozinofilní ezofagitida Bezpečnost a účinnost dupilumabu při léčbě EoE byly stanoveny u pediatrických pacientů ve věku od

• 1 roku do 17 let. Použití dupilumabu u této populace je podpořeno adekvátními a dobře kontrolovanými studiemi a dalšími farmakokinetickými údaji. Celkem 72 pediatrických pacientů ve věku od 12 do 17 let dostávalo dupilumab 300 mg QW nebo placebo po dobu 24 týdnů (TREET část

• A a B). Z toho bylo 37 pacientů léčených dupilumabem v částech A a B; 34 pokračovalo v léčbě 300 mg QW po dobu dalších 28 týdnů (část C studie TREET). Celkem 71 pediatrických pacientů ve věku od 1 roku do 11 let dostávalo dupilumab 100 mg Q2W, 200 mg Q2W, 300 mg Q2W nebo placebo po dobu 16 týdnů (EoE KIDS část A). Z toho bylo 37 pacientů léčených dupilumabem v části A, z nichž všichni pokračovali v léčbě těmito dávkami dupilumabu dalších 36 týdnů (EoE KIDS část B). Použití dupilumabu 300 mg QW u pacientů ve věku od 1 roku do 11 let s EoE s tělesnou hmotností ≥ 40 kg podporuje také populační farmakokinetická analýza. [viz bod 5.1]. Bezpečnost a účinnost dupilumabu

• u dospělých a pediatrických pacientů byly podobné [viz bod 4.8 a bod 5.1].

Chronická spontánní urtikarie Do studií CUPID A, B a C bylo zařazeno celkem 12 dospívajících pacientů ve věku od 12 do 17 let s CSU, kteří dostávali dupilumab 200 mg Q2W (30 kg až < 60 kg), 300 mg Q2W (≥ 60 kg) nebo placebo. Účinnost dupilumabu v léčbě CSU u dospívajících pacientů je založena na extrapolaci účinnosti u dospělých s tímto onemocněním. Doporučené dávkování u dospívajících pacientů je založeno na tělesné hmotnosti.

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s dupilumabem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s astmatem (informace o použití u pediatrické populace – viz bod 4.2). Povinnosti týkající se plánů pediatrických studií u atopické dermatitidy a EoE byly splněny.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti Farmakokinetika dupilumabu je u pacientů s atopickou dermatitidou, astmatem a EoE podobná. Absorpce Po podání jednorázové subkutánní (s. c.) dávky 75-600 mg dupilumabu dospělým pacientům činil medián doby do dosažení maximální sérové koncentrace (tmax) 3 až 7 dní. Absolutní biologická dostupnost dupilumabu po s. c. podání je u pacientů s AD, astmatem a CSU podobná a pohybuje se

• v rozmezí 61 až 64 %, jak bylo stanoveno analýzou populační farmakokinetiky (PK).

Koncentrace v ustáleném stavu bylo dosaženo do 16 týdnů po podání zahajovací dávky 600 mg a dávky 300 mg každé 2 týdny. V rámci klinických hodnocení se průměrná minimální koncentrace dupilumabu ±SD v ustáleném stavu pohybovala v rozmezí od 69,2±36,9 μg/ml do 80,2±35,3 μg/ml při dávce 300 mg a od 29,2±18,7 μg/ml do 36,5±22,2 μg/ml při dávce 200 mg podávané každý druhý týden dospělým pacientům.

Distribuce Distribuční objem dupilumabu stanovený pomocí populační PK analýzy činí přibližně 4,6 l, což naznačuje, že dupilumab je distribuován primárně do cévního systému. Biotransformace Specifické metabolické studie nebyly provedeny, protože dupilumab je protein. Očekává se, že se dupilumab rozloží na malé peptidy a jednotlivé aminokyseliny. Eliminace Eliminace dupilumabu je zprostředkována paralelními lineárními a nelineárními drahami. Při vyšších koncentracích probíhá eliminace dupilumabu primárně přes nesaturovatelnou proteolytickou dráhu, zatímco při nižších koncentracích převládá nelineární saturovatelná eliminace zprostředkovaná cílovým místem (target-mediated) IL-4Rα. Po poslední dávce 300 mg QW, 300 mg Q2W, 200 mg Q2W, 300 mg Q4W nebo 200 mg Q4W dupilumabu v ustáleném stavu se medián doby poklesu pod dolní hranici detekce, stanovený pomocí populační PK analýzy, pohyboval v rozmezí od 9–13 týdnů u dospělých a dospívajících a byl přibližně 1,5krát až 2,5krát delší u pediatrických pacientů ve věku od 6 do 11 let a u pediatrických pacientů mladších 6 let, v uvedeném pořadí. Linearita/nelinearita Vzhledem k nelineární clearance se expozice dupilumabu, měřená podle plochy pod křivkou koncentrace-čas, zvyšuje více než proporcionálně po jednorázových s. c. dávkách od 75 do 600 mg. Zvláštní populace Pohlaví Nebyla zjištěna souvislost mezi pohlavím a jakýmkoli klinicky významným dopadem na systémovou expozici dupilumabu stanovenou pomocí populační PK analýzy. Starší pacienti Z celkového počtu 1 539 pacientů s atopickou dermatitidou, včetně pacientů s atopickou dermatitidou na rukou a nohou, kteří byli exponováni dupilumabu ve studii fáze 2 pro stanovení rozsahu dávek nebo v placebem kontrolovaných studiích fáze 3, bylo celkem 71 pacientů starších 65 let. Ačkoli nebyly pozorovány žádné rozdíly v bezpečnosti a účinnosti u starších a mladších dospělých pacientů s atopickou dermatitidou, počet pacientů ve věku od 65 let a starších není dostatečný k určení, zda starší pacienti odpovídají odlišně od mladších pacientů.

Nebyla zjištěna souvislost mezi věkem a s jakýmkoli klinicky významným dopadem na systémovou expozici dupilumabu stanovenou pomocí populační PK analýzy. V této analýze však bylo zařazeno pouze 61 pacientů starších 65 let.

Z 1 977 pacientů s astmatem, kteří byli exponováni dupilumabu, bylo celkem 240 pacientů ve věku 65 let a starších a 39 pacientů bylo ve věku 75 let a starších. Účinnost a bezpečnost u této věkové skupiny byla podobná jako u celkové populace ve studii.

Ze 198 pacientů s CSU, kteří byli léčeni dupilumabem, bylo celkem 30 pacientů ve věku 65 let a starších, včetně 7 pacientů ve věku 75 let a starších. Účinnost a bezpečnost v této věkové skupině byly podobné jako u celkové populace ve studii.

Rasa Nebyla zjištěna souvislost mezi rasou a jakýmkoli klinicky významným dopadem na systémovou expozici dupilumabu stanovenou pomocí populační PK analýzy.

Porucha funkce jater Dupilumab je monoklonální protilátka, proto se neočekává významná hepatální eliminace. Nebyly provedeny žádné klinické studie, které by hodnotily vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku dupilumabu.

Porucha funkce ledvin Dupilumab je monoklonální protilátka, proto se neočekává významná renální eliminace. Nebyly provedeny žádné klinické studie, které by hodnotily vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku dupilumabu. Populační PK analýza neidentifikovala lehkou nebo středně těžkou poruchu funkce ledvin jako klinicky významný vliv na systémovou expozici dupilumabu. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin jsou k dispozici jen velmi omezené údaje.

Tělesná hmotnost Hladiny minimální koncentrace dupilumabu byly nižší u subjektů s vyšší tělesnou hmotností, a to bez významného vlivu na účinnost.

Pediatrická populace Atopická dermatitida Na základě populační farmakokinetické analýzy neměl věk vliv na clearance dupilumabu u dospělých a u pediatrických pacientů ve věku od 6 do 17 let. U pediatrických pacientů ve věku od 6 měsíců do

• 5 let se clearance zvyšuje s věkem, ale odpovídá doporučenému dávkování.

Farmakokinetika dupilumabu u pediatrických pacientů (věk < 6 měsíců) nebo tělesnou hmotností < 5 kg s atopickou dermatitidou nebyla studována.

U dospívajících ve věku od 12 do 17 let s atopickou dermatitidou, kteří dostávali buď 200 mg (< 60 kg) nebo 300 mg (≥ 60 kg) každý druhý týden, dosahovala průměrná minimální koncentrace dupilumabu ±SD v ustáleném stavu 54,5±27,0 μg/ml.

• U dětí ve věku od 6 do 11 let s atopickou dermatitidou, které ve studii AD-1652 dostávaly 300 mg (≥ 15 kg) každé čtyři týdny (Q4W), se průměrná ±SD minimální koncentrace v ustáleném stavu pohybovala v rozmezí od 76,3±37,2 μg/ml. V 16. týdnu ve studii AD-1434 u dětí ve věku od 6 do 11 let, u kterých bylo podávání zahájeno dávkou 300 mg (≥ 15 kg) každé čtyři týdny (Q4W) a jejichž dávka byla zvýšena na 200 mg (≥ 15 až < 60 kg) nebo 300 mg (≥ 60 kg) každý druhý týden (Q2W), se průměrná ±SD minimální koncentrace v ustáleném stavu pohybovala v rozmezí od 108±53,8 μg /ml.

• U dětí ve věku od 6 do 11 let, které dostávaly 300 mg Q4W, vyvolávají počáteční dávky 300 mg v den

• 1 a v den 15 podobnou expozici v ustáleném stavu jako úvodní dávka 600 mg v den 1, na základě farmakokinetických simulací.

• U dětí ve věku od 6 měsíců do 5 let s atopickou dermatitidou, které dostávaly buď 300 mg každé čtyři týdny (Q4W) (≥ 15 až < 30 kg) nebo 200 mg (≥ 5 až < 15 kg) se průměrná ± SD minimální koncentrace v ustáleném stavu pohybovala v rozmezí od 110±42,8 μg/ml resp. od 109±50,8 μg/ml.

Astma Farmakokinetika dupilumabu u pediatrických pacientů (ve věku < 6 let) s astmatem nebyla studována.

Do studie QUEST bylo zařazeno celkem 107 dospívajících ve věku od 12 do 17 let. Průměrná minimální koncentrace dupilumabu ±SD v ustáleném stavu dosahovala 107±51,6 μg/ml, resp. 46,7±26,9 μg/ml při dávce 300 mg, resp. 200 mg podávané každé 2 týdny. U dospívajících pacientů nebyl po korekci na tělesnou hmotnost pozorován žádný rozdíl ve farmakokinetice související s věkem.

Ve studii VOYAGE byla farmakokinetika dupilumabu zkoumána u 270 pacientů se středně těžkým až těžkým astmatem po subkutánním podání buď 100 mg Q2W (u 91 dětí s tělesnou hmotností < 30 kg) nebo 200 mg Q2W (u 179 dětí s tělesnou hmotností ≥ 30 kg). Distribuční objem dupilumabu stanovený pomocí populační PK analýzy činí přibližně 3,7 l. Koncentrace v ustáleném stavu bylo

dosaženo do týdne 12. Průměrná ± SD minimální koncentrace v ustáleném stavu se pohybovala v rozmezí od 58,4±28,0 μg/ml resp. od 85,1±44,9 μg/ml. Simulace subkutánní dávky 300 mg Q4W u dětí ve věku od 6 do 11 let s tělesnou hmotností ≥ 15 kg až < 30 kg a ≥ 30 kg až < 60 kg vedla k předpokládaným minimálním koncentracím v ustáleném stavu podobným jako pozorované minimální

• koncentrace u 200 mg Q2W (≥ 30 kg) resp. 100 mg Q2W (< 30 kg). Simulace subkutánní dávky 300 mg Q4W u dětí ve věku od 6 do 11 let s tělesnou hmotností ≥ 15 kg až < 60 kg navíc vedla k předpokládaným minimálním koncentracím v ustáleném stavu podobným těm, které byly prokázány jako účinné u dospělých a dospívajících. Po poslední dávce v ustáleném stavu činil medián doby poklesu koncentrací dupilumabu pod dolní hranici detekce, stanovený pomocí populační PK analýzy, 14–18 týdnů pro režim 100 mg Q2W, 200 mg Q2W nebo 300 mg Q4W. Eozinofilní ezofagitida

V klinické studii (EoE KIDS Part A) byla farmakokinetika dupilumabu zkoumána u 36 dětí ve věku od 1 roku do 11 let s EoE, které dostávaly dupilumab [≥5 až <15 kg (100 mg Q2W), ≥15 až <30 kg (200 mg Q2W) a ≥30 až <60 kg (300 mg Q2W)], průměrná ± SD minimální koncentrace dupilumabu v ustáleném stavu se pohybovala v rozmezí 163 ± 60,8 μg/ml.

Simulace u pediatrických pacientů ve věku od 1 roku do 11 let byly provedeny s populačním farmakokinetickým modelem k predikci minimálních koncentrací dupilumabu v ustáleném stavu takto: ≥15 až <30 kg při podávání 200 mg Q2W (170±78 μg /ml); ≥30 až <40 kg při podávání 300 mg Q2W (158±63 μg /ml) nebo ≥40 kg při podávání 300 mg QW (276±99 μg /ml). Minimální

• koncentrace v ustáleném stavu byly rovněž simulovány u dospělých a pediatrických pacientů ve věku od 12 do 17 let a u pacientů o tělesnou hmotnosti ≥30 až <40 kg, kteří dostávali 300 mg Q2W (159±61 μg /ml).

Chronická spontánní kopřivka Farmakokinetika u pediatrických pacientů (< 12 let) s CSU nebyla stanovena. Do studií CUPID A, B a C bylo zařazeno celkem 12 dospívajících pacientů ve věku od 12 do 17 let s CSU. Pozorované minimální koncentrace v ustáleném stavu u 5 dospívajících pacientů s CSU, kteří dostávali dupilumab v dávce 300 mg každé 2 týdny nebo v dávce 200 mg každé 2 týdny po dobu 24 týdnů, se pohybovaly v rozmezí individuálních minimálních koncentrací v ustáleném stavu u dospělých pacientů s CSU, kteří dostávali dupilumab v dávce 300 mg každé 2 týdny po dobu 24 týdnů.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií toxicity po opakovaném podávání (včetně farmakologických primárních cílových parametrů pro hodnocení bezpečnosti) a reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Mutagenní potenciál dupilumabu nebyl hodnocen; nicméně se neočekává, že by monoklonální protilátky vyvolávaly změnu DNA nebo chromozomů.

Studie kancerogenity nebyly u dupilumabu provedeny. Hodnocení dostupných důkazů týkajících se inhibice IL-4Rα a toxikologických údajů ze studií na zvířatech se zástupnými protilátkami nenaznačují zvýšený kancerogenní potenciál dupilumabu.

Během reprodukční toxikologické studie prováděné u opic s použitím zástupné protilátky specifické pro opičí IL-4Rα nebyly pozorovány žádné fetální abnormality při dávkách, které nasycují IL-4Rα.

Rozšířené prenatální a postnatální vývojové studie neprokázaly žádné nežádoucí účinky u matek nebo potomků po dobu až 6 měsíců po porodu/narození.

Studie fertility provedené u samců a samic myší při použití zástupné protilátky proti IL-4Rα neprokázaly žádné poškození fertility (viz bod 4.6).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Arginin-hydrochlorid Histidin Monohydrát histidin-hydrochloridu Polysorbát 80 (E 433) Trihydrát natrium-acetátu Ledová kyselina octová (E 260) Sacharosa Voda pro injekci

• 6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.

• 6.3 Doba použitelnosti

3 roky

V případě potřeby lze předplněnou injekční stříkačku nebo předplněné pero vyjmout z chladničky a uchovávat v balení po dobu až 14 dnů při pokojové teplotě až do 25 °C a současně chránit před světlem. Datum vyjmutí z chladničky má být zapsáno na vyhrazeném místě na vnější krabičce. Balení musí být zlikvidováno, pokud bylo ponecháno mimo chladničku déle než 14 dní nebo pokud uplynula doba použitelnosti.

• 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původní krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
• 6.5 Druh obalu a obsah balení

Dupixent 200 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

• 1,14 ml roztoku v předplněné injekční stříkačce z čirého silikonizovaného skla třídy I s ochranným krytem jehly opatřené vsazenou tenkostěnnou jehlou z nerezové oceli o velikosti 27 gauge 12,7 mm. Velikost balení:

•  1 předplněná injekční stříkačka

•  2 předplněné injekční stříkačky

•  Vícečetné balení obsahující 6 předplněných injekčních stříkaček (3 balení po 2)

Dupixent 200 mg injekční roztok v předplněném peru

• 1,14 ml roztoku v injekční stříkačce z čirého silikonizovaného skla třídy I v předplněném peru, opatřeným vsazenou tenkostěnnou jehlou z nerezové oceli o velikosti 27 gauge 12,7 mm.

K dispozici je buď předplněné pero s kulatým víčkem a oválným kontrolním okénkem orámovaným šipkou nebo se čtvercovým víčkem s vroubky a oválným kontrolním okénkem bez šipky.

Velikost balení:

•  1 předplněné pero

•  2 předplněná pera

•  6 předplněných per

•  Vícečetné balení obsahující 6 předplněných per (2 balení po 3) Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

• 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Úplný návod k podání přípravku Dupixent v předplněné injekční stříkačce nebo v předplněném peru je uveden na konci příbalové informace.

Roztok má být čirý až mírně opalizující, bezbarvý až světle žlutý. Pokud je roztok zakalený, má změněnou barvu nebo obsahuje viditelné částice, nemá se použít.

Po vyjmutí 200mg předplněné stříkačky nebo předplněného pera z chladničky je třeba předplněnou injekční stříkačku nebo předplněné pero vytemperovat na teplotu do 25 °C ponecháním při pokojové teplotě po dobu 30 minut před podáním přípravku Dupixent.

Předplněná injekční stříkačka nebo předplněné pero nesmí být vystaveny teplu nebo přímému slunečnímu záření a nesmí se protřepávat.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Po použití vložte předplněnou injekční stříkačku nebo předplněné pero do nádoby (kontejneru), kterou nelze propíchnout, a zlikvidujte v souladu s místními předpisy. Tato nádoba se nesmí recyklovat.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly Francie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/17/1229/009 EU/1/17/1229/010

• EU/1/17/1229/012

• EU/1/17/1229/013

• EU/1/17/1229/014

• EU/1/17/1229/016

• EU/1/17/1229/023

• EU/1/17/1229/024

• EU/1/17/1229/025

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 26. září 2017 Datum posledního prodloužení registrace: 2. září 2022

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

PŘÍLOHA II

• A. VÝROBCI BIOLOGICKÝCH LÉČIVÝCH LÁTEK A VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCI BIOLOGICKÝCH LÉČIVÝCH LÁTEK A VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZAPROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobců biologických léčivých látek REGENERON PHARMACEUTICALS INC.

• 81 Columbia Turnpike RENSSELAER NEW YORK 12144 Spojené státy americké

Regeneron Ireland Designated Activity Company (DAC) Ballycummin Raheen Business Park Limerick Irsko

Genzyme Flanders Cipalstraat 8

• B-2440 Geel Belgie Název a adresa výrobců odpovědných za propouštění šarží

SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 1051 Boulevard Industriel 76580 LE TRAIT Francie

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Brüeningstrasse 50 Industriepark Hochst 65926 FRANKFURT AM MAIN Německo

Genzyme Ireland Limited IDA Industrial Park Old Kilmeaden Road Waterford Irsko

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za propouštění dané šarže.

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)

Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

 Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

•  na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
•  při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

Dupixent 300 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce dupilumab

Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 300 mg dupilumabu ve 2 ml roztoku (150 mg/ml).

Pomocné látky: arginin-hydrochlorid, histidin, monohydrát histidin-hydrochloridu, polysorbát 80 (E 433), trihydrát natrium-acetátu, ledová kyselina octová (E 260), sacharosa, voda pro injekci.

Injekční roztok

• 1 předplněná injekční stříkačka s krytem jehly

• 2 předplněné injekční stříkačky s krytem jehly

Pouze pro jednorázové použití Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Subkutánní podání Netřepat Otevřít zde [Bude vložen QR kód] dupixent.eu

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Uchovávejte v chladničce. Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původní krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Přípravek Dupixent lze uchovávat při pokojové teplotě maximálně do 25 °C po dobu až 14 dnů, pokud je chráněn před světlem. Spotřebujte do 14 dnů po vyjmutí z chladničky nebo zlikvidujte.

Datum vyjmutí z chladničky: / / /

Sanofi Winthrop Industrie

• 82 avenue Raspail 94250 Gentilly Francie

• EU/1/17/1229/005 1 předplněná injekční stříkačka s krytem jehly

• EU/1/17/1229/006 2 předplněné injekční stříkačky s krytem jehly

Č. šarže

Dupixent 300 mg stříkačka

• 2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Dupixent 300 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce dupilumab

Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 300 mg dupilumabu ve 2 ml roztoku (150 mg/ml).

Pomocné látky: arginin-hydrochlorid, histidin, monohydrát histidin-hydrochloridu, polysorbát 80 (E 433), trihydrát natrium-acetátu, ledová kyselina octová (E 260), sacharosa, voda pro injekci.

Injekční roztok Vícečetné balení: 6 předplněných injekčních stříkaček s krytem jehly (3 balení po 2)

Pouze pro jednorázové použití Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Subkutánní podání Netřepat Otevřít zde [Bude vložen QR kód] dupixent.eu

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Uchovávejte v chladničce. Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původní krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Přípravek Dupixent lze uchovávat při pokojové teplotě maximálně do 25 °C po dobu až 14 dnů, pokud je chráněn před světlem. Spotřebujte do 14 dnů po vyjmutí z chladničky nebo zlikvidujte.

Datum vyjmutí z chladničky: / / /

Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly Francie

EU/1/17/1229/008 6 předplněných injekčních stříkaček s krytem jehly (3 balení po 2)

Č. šarže

Dupixent 300 mg stříkačka

• 2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN

NN

Dupixent 300 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce dupilumab

Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 300 mg dupilumabu ve 2 ml roztoku (150 mg/ml).

Pomocné látky: arginin-hydrochlorid, histidin, monohydrát histidin-hydrochloridu, polysorbát 80 (E 433), trihydrát natrium-acetátu, ledová kyselina octová (E 260), sacharosa, voda pro injekci.

Injekční roztok

1 předplněná injekční stříkačka s krytem jehly 2 předplněné injekční stříkačky s krytem jehly Součást vícečetného balení, nelze prodávat samostatně.

Pouze pro jednorázové použití Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Subkutánní podání Netřepat Otevřít zde [Bude vložen QR kód] dupixent.eu

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Uchovávejte v chladničce. Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původní krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Přípravek Dupixent lze uchovávat při pokojové teplotě maximálně do 25 °C po dobu až 14 dnů, pokud je chráněn před světlem. Spotřebujte do 14 dnů po vyjmutí z chladničky nebo zlikvidujte.

Datum vyjmutí z chladničky: / / /

Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly Francie

• EU/1/17/1229/008 6 předplněných injekčních stříkaček s krytem jehly (3 balení po 2)

Č. šarže

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

Dupixent 300 mg stříkačka

Dupixent 300 mg injekce dupilumab Subkutánní podání

EXP

Č. šarže

300 mg/2 ml

Dupixent 300 mg injekční roztok v předplněném peru dupilumab

Jedno předplněné pero obsahuje 300 mg dupilumabu ve 2 ml roztoku (150 mg/ml).

Pomocné látky: arginin-hydrochlorid, histidin, monohydrát histidin-hydrochloridu, polysorbát 80 (E 433), trihydrát natrium-acetátu, ledová kyselina octová (E 260), sacharosa, voda pro injekci.

Injekční roztok

• 1 předplněné pero

• 2 předplněná pera

• 6 předplněných per

Pouze pro jednorázové použití Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Subkutánní podání Netřepat Otevřít zde [Bude vložen QR kód] dupixent.eu

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Uchovávejte v chladničce. Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původní krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Přípravek Dupixent lze uchovávat při pokojové teplotě maximálně do 25 °C po dobu až 14 dnů, pokud je chráněn před světlem. Spotřebujte do 14 dnů po vyjmutí z chladničky nebo zlikvidujte.

Datum vyjmutí z chladničky: / / /

Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly Francie

• EU/1/17/1229/017 1 předplněné pero

• EU/1/17/1229/018 2 předplněná pera EU/1/17/1229/020 6 předplněných per

• EU/1/17/1229/026 1 předplněné pero

• EU/1/17/1229/027 2 předplněná pera

Č. šarže

Dupixent 300 mg pero

• 2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Dupixent 300 mg injekční roztok v předplněném peru dupilumab

Jedno předplněné pero obsahuje 300 mg dupilumabu ve 2 ml roztoku (150 mg/ml).

Pomocné látky: arginin-hydrochlorid, histidin, monohydrát histidin-hydrochloridu, polysorbát 80 (E 433), trihydrát natrium-acetátu, ledová kyselina octová (E 260), sacharosa, voda pro injekci.

Injekční roztok Vícečetné balení: 6 předplněných per (2 balení po 3)

Pouze pro jednorázové použití Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Subkutánní podání Netřepat Otevřít zde [Bude vložen QR kód] dupixent.eu

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Uchovávejte v chladničce. Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původní krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Přípravek Dupixent lze uchovávat při pokojové teplotě maximálně do 25 °C po dobu až 14 dnů, pokud je chráněn před světlem. Spotřebujte do 14 dnů po vyjmutí z chladničky nebo zlikvidujte.

Datum vyjmutí z chladničky: / / /

Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly Francie

• EU/1/17/1229/028 6 předplněných per (2 balení po 3)

Č. šarže

Dupixent 300 mg pero

• 2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN

NN

Dupixent 300 mg injekční roztok v předplněném peru dupilumab

Jedno předplněné pero obsahuje 300 mg dupilumabu ve 2 ml roztoku (150 mg/ml).

Pomocné látky: arginin-hydrochlorid, histidin, monohydrát histidin-hydrochloridu, polysorbát 80 (E 433), trihydrát natrium-acetátu, ledová kyselina octová (E 260), sacharosa, voda pro injekci.

Injekční roztok

• 3 předplněná pera Součást vícečetného balení, nelze prodávat samostatně.

Pouze pro jednorázové použití Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Subkutánní podání Netřepat Otevřít zde [Bude vložen QR kód] dupixent.eu

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Uchovávejte v chladničce. Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původní krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Přípravek Dupixent lze uchovávat při pokojové teplotě maximálně do 25 °C po dobu až 14 dnů, pokud je chráněn před světlem. Spotřebujte do 14 dnů po vyjmutí z chladničky nebo zlikvidujte.

Datum vyjmutí z chladničky: / / /

Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly Francie

EU/1/17/1229/028 6 předplněných per (2 balení po 3)

Č. šarže

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

Dupixent 300 mg pero

Dupixent 300 mg injekce dupilumab Subkutánní podání

[Bude vložen QR kód] dupixent.eu

EXP

Č. šarže

300 mg/2 ml

Dupixent 200 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce dupilumab

Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 200 mg dupilumabu v 1,14 ml roztoku (175 mg/ml).

Pomocné látky: arginin-hydrochlorid, histidin, monohydrát histidin-hydrochloridu, polysorbát 80 (E 433), trihydrát natrium-acetátu, ledová kyselina octová (E 260), sacharosa, voda pro injekci.

Injekční roztok

1 předplněná injekční stříkačka s krytem jehly 2 předplněné injekční stříkačky s krytem jehly

Pouze pro jednorázové použití Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Subkutánní podání Netřepat Otevřít zde [Bude vložen QR kód] dupixent.eu

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Uchovávejte v chladničce. Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původní krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Přípravek Dupixent lze uchovávat při pokojové teplotě maximálně do 25 °C po dobu až 14 dnů, pokud je chráněn před světlem. Spotřebujte do 14 dnů po vyjmutí z chladničky nebo zlikvidujte.

Datum vyjmutí z chladničky: / / /

Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly Francie

• EU/1/17/1229/009 1 předplněná injekční stříkačka s krytem jehly

• EU/1/17/1229/010 2 předplněné injekční stříkačky s krytem jehly

Č. šarže

Dupixent 200 mg stříkačka

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC

SN NN

Dupixent 200 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce dupilumab

Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 200 mg dupilumabu v 1,14 ml roztoku (175 mg/ml).

Pomocné látky: arginin-hydrochlorid, histidin, monohydrát histidin-hydrochloridu, polysorbát 80 (E 433), trihydrát natrium-acetátu, ledová kyselina octová (E 260), sacharosa, voda pro injekci.

Injekční roztok Vícečetné balení: 6 předplněných injekčních stříkaček s krytem jehly (3 balení po 2)

Pouze pro jednorázové použití Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Subkutánní podání Netřepat Otevřít zde [Bude vložen QR kód] dupixent.eu

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Uchovávejte v chladničce. Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původní krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Přípravek Dupixent lze uchovávat při pokojové teplotě maximálně do 25 °C po dobu až 14 dnů, pokud je chráněn před světlem. Spotřebujte do 14 dnů po vyjmutí z chladničky nebo zlikvidujte.

Datum vyjmutí z chladničky: / / /

Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly Francie

EU/1/17/1229/012 6 předplněných injekčních stříkaček s krytem jehly (3 balení po 2)

Č. šarže

Dupixent 200 mg stříkačka

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN

NN

Dupixent 200 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce dupilumab

Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 200 mg dupilumabu v 1,14 ml roztoku (175 mg/ml).

Pomocné látky: arginin-hydrochlorid, histidin, monohydrát histidin-hydrochloridu, polysorbát 80 (E 433), trihydrát natrium-acetátu, ledová kyselina octová (E 260), sacharosa, voda pro injekci.

Injekční roztok

1 předplněná injekční stříkačka s krytem jehly 2 předplněné injekční stříkačky s krytem jehly Součást vícečetného balení, nelze prodávat samostatně.

Pouze pro jednorázové použití Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Subkutánní podání Netřepat Otevřít zde [Bude vložen QR kód] dupixent.eu

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Uchovávejte v chladničce. Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původní krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Přípravek Dupixent lze uchovávat při pokojové teplotě maximálně do 25 °C po dobu až 14 dnů, pokud je chráněn před světlem. Spotřebujte do 14 dnů po vyjmutí z chladničky nebo zlikvidujte.

Datum vyjmutí z chladničky: / / /

Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly Francie

EU/1/17/1229/012 6 předplněných injekčních stříkaček s krytem jehly (3 balení po 2)

Č. šarže

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

Dupixent 200 mg stříkačka

Dupixent 200 mg injekce dupilumab Subkutánní podání

EXP

Č. šarže

200 mg/1,14 ml

Dupixent 200 mg injekční roztok v předplněném peru dupilumab

Jedno předplněné pero obsahuje 200 mg dupilumabu v 1,14 ml roztoku (175 mg/ml).

Pomocné látky: arginin-hydrochlorid, histidin, monohydrát histidin-hydrochloridu, polysorbát 80 (E 433), trihydrát natrium-acetátu, ledová kyselina octová (E 260), sacharosa, voda pro injekci.

Injekční roztok

1 předplněné pero 2 předplněná pera

• 6 předplněných per

Pouze pro jednorázové použití Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Subkutánní podání Netřepat Otevřít zde [Bude vložen QR kód] dupixent.eu

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Uchovávejte v chladničce. Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původní krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Přípravek Dupixent lze uchovávat při pokojové teplotě maximálně do 25 °C po dobu až 14 dnů, pokud je chráněn před světlem. Spotřebujte do 14 dnů po vyjmutí z chladničky nebo zlikvidujte.

Datum vyjmutí z chladničky: / / /

Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly Francie

EU/1/17/1229/013 1 předplněné pero EU/1/17/1229/014 2 předplněná pera EU/1/17/1229/016 6 předplněných per

• EU/1/17/1229/023 1 předplněné pero

• EU/1/17/1229/024 2 předplněná pera

Č. šarže

Dupixent 200 mg pero

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Dupixent 200 mg injekční roztok v předplněném peru dupilumab

Jedno předplněné pero obsahuje 200 mg dupilumabu v 1,14 ml roztoku (175 mg/ml).

Pomocné látky: arginin-hydrochlorid, histidin, monohydrát histidin-hydrochloridu, polysorbát 80 (E 433), trihydrát natrium-acetátu, ledová kyselina octová (E 260), sacharosa, voda pro injekci.

Injekční roztok Vícečetné balení: 6 předplněných per (2 balení po 3)

Pouze pro jednorázové použití Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Subkutánní podání Netřepat Otevřít zde [Bude vložen QR kód] dupixent.eu

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Uchovávejte v chladničce. Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původní krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Přípravek Dupixent lze uchovávat při pokojové teplotě maximálně do 25 °C po dobu až 14 dnů, pokud je chráněn před světlem. Spotřebujte do 14 dnů po vyjmutí z chladničky nebo zlikvidujte.

Datum vyjmutí z chladničky: / / /

Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly Francie

• EU/1/17/1229/025 6 předplněných per (2 balení po 3)

Č. šarže

Dupixent 200 mg pero

• 2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN

NN

Dupixent 200 mg injekční roztok v předplněném peru dupilumab

Jedno předplněné pero obsahuje 200 mg dupilumabu v 1,14 ml roztoku (175 mg/ml).

Pomocné látky: arginin-hydrochlorid, histidin, monohydrát histidin-hydrochloridu, polysorbát 80 (E 433), trihydrát natrium-acetátu, ledová kyselina octová (E 260), sacharosa, voda pro injekci.

Injekční roztok

• 3 předplněná pera Součást vícečetného balení, nelze prodávat samostatně.

Pouze pro jednorázové použití Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Subkutánní podání Netřepat Otevřít zde [Bude vložen QR kód] dupixent.eu

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Uchovávejte v chladničce. Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původní krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Přípravek Dupixent lze uchovávat při pokojové teplotě maximálně do 25 °C po dobu až 14 dnů, pokud je chráněn před světlem. Spotřebujte do 14 dnů po vyjmutí z chladničky nebo zlikvidujte.

Datum vyjmutí z chladničky: / / /

Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly Francie

EU/1/17/1229/025 6 předplněných per (2 balení po 3)

Č. šarže

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

Dupixent 200 mg pero

Dupixent 200 mg injekce dupilumab Subkutánní podání

[Bude vložen QR kód] dupixent.eu

EXP

Č. šarže

200 mg/1,14 ml

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro pacienta Dupixent 300 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce dupilumab

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
• Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Dupixent a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Dupixent používat
3. Jak se přípravek Dupixent používá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Dupixent uchovávat
6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Dupixent a k čemu se používá

Co je přípravek Dupixent Přípravek Dupixent obsahuje léčivou látku dupilumab. Dupilumab je monoklonální protilátka (typ specializované bílkoviny), která blokuje účinek bílkovin nazývaných interleukiny (IL)-4 a IL-13. Obě tyto bílkoviny hrají zásadní roli při vzniku známek a příznaků atopické dermatitidy, astmatu, chronické rinosinusitidy s nosními polypy (CRSwNP), prurigo nodularis (PN), eozinofilní ezofagitidy (EoE), chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN) a chronické spontánní kopřivky (CSU). K čemu se přípravek Dupixent používá Přípravek Dupixent se používá k léčbě dospělých a dospívajících ve věku od 12 let se středně těžkou až těžkou atopickou dermatitidou, označovanou též jako atopický ekzém. Přípravek Dupixent se rovněž používá k léčbě dětí ve věku od 6 měsíců do 11 let s těžkou atopickou dermatitidou. Přípravek Dupixent se může používat buď samostatně, nebo společně s léky proti ekzému, které si aplikujete na kůži.

Přípravek Dupixent se rovněž používá spolu s dalšími léky k léčbě astmatu jako udržovací léčba těžkého astmatu u dospělých, dospívajících a dětí ve věku od 6 let, u nichž astma není kontrolováno pomocí stávajících léků (např. kortikosteroidů).

Přípravek Dupixent se rovněž používá spolu s dalšími léky jako udržovací léčba CRSwNP u dospělých, u nichž onemocnění není kontrolováno pomocí stávajících léků. Přípravek Dupixent může rovněž pomoci snížit potřebu chirurgického zákroku a nutnost systémového užívání kortikosteroidů.

Přípravek Dupixent se rovněž používá k léčbě dospělých se středně těžkým až těžkým prurigo nodularis (PN), známým také jako chronické nodulární prurigo (CNPG). Přípravek Dupixent se může používat společně s léky na PN, které si aplikujete na kůži, nebo se může používat samostatně.

Přípravek Dupixent se rovněž používá k léčbě dospělých, dospívajících a dětí ve věku od 1 roku s tělesnou hmotností alespoň 15 kg s eozinofilní ezofagitidou (EoE).

Přípravek Dupixent se rovněž používá spolu s dalšími léky k udržovací léčbě chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN) u dospělých, u nichž není CHOPN pod kontrolou.

Přípravek Dupixent se rovněž používá k léčbě dospělých a dospívajících pacientů ve věku od 12 let se středně těžkou až těžkou chronickou spontánní kopřivkou (CSU), která není kontrolována antihistaminiky a u nichž nebyly pro léčbu CSU použity blokátory imunoglobulinu E (IgE).

Jak přípravek Dupixent účinkuje Použití přípravku Dupixent k léčbě atopické dermatitidy (atopického ekzému) může zlepšit stav kůže a omezit svědění. Přípravek Dupixent také prokázal zlepšení příznaků bolesti, úzkosti a deprese spojené s atopickou dermatitidou. Přípravek Dupixent navíc pomáhá zlepšit poruchy spánku a celkovou kvalitu života.

Přípravek Dupixent pomáhá předcházet těžkým záchvatům (novému vzplanutí, exacerbacím) astmatu a může zlepšit Vaše dýchání. Přípravek Dupixent může rovněž pomoci snížit množství léků z jiné skupiny, které potřebujete ke kontrole astmatu, nazývaných perorální (užívané ústy) kortikosteroidy, a přitom předejít těžkým záchvatům astmatu a zlepšit Vaše dýchání.

Přípravek Dupixent pomáhá předcházet středně těžkým nebo těžkým záchvatům (novému vzplanutí, exacerbacím) CHOPN a může zlepšit dýchání. Přípravek Dupixent může rovněž pomoci zlepšit celkové příznaky CHOPN.

Použití přípravku Dupixent k léčbě CSU může zlepšit stav Vaší kůže tím, že zmírní svědění a kopřivku.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Dupixent používat

Nepoužívejte přípravek Dupixent  jestliže jste alergický(á) na dupilumab nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku

(uvedenou v bodě 6). Pokud se domníváte, že můžete být alergický(á), nebo si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou dříve, než začnete přípravek Dupixent používat.

Upozornění a opatření Před použitím přípravku Dupixent se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou. Přípravek Dupixent není záchranný lék a nemá se používat k léčbě náhlého astmatického záchvatu nebo CHOPN.

Pokaždé, když dostanete nové balení přípravku Dupixent, je důležité, abyste si poznamenali název přípravku, datum podání a číslo šarže (které je uvedeno na krabičce za „Č. šarže“) a uschovali tyto informace na bezpečném místě.

Alergické reakce

•  Přípravek Dupixent může vzácně způsobit závažné nežádoucí účinky, včetně alergických (hypersenzitivních) reakcí a anafylaktické reakce a angioedému. Tyto reakce se mohou objevit během minut až do sedmi dnů po podání přípravku Dupixent. Při používání přípravku Dupixent proto musíte sledovat, zda se u Vás nevyskytují příznaky těchto stavů (např. potíže s dýcháním, otok obličeje, rtů, úst, hrdla nebo jazyka, mdloba, závrať, točení hlavy (nízký krevní tlak), horečka, pocit celkové nemoci, zduření lymfatických (mízních) uzlin, kopřivka, svědění, bolest kloubů, kožní vyrážka). Tyto příznaky jsou uvedeny v bodě 4 v části „Závažné nežádoucí účinky“.
•  Pokud zaznamenáte jakékoliv příznaky alergické reakce, přestaňte používat přípravek Dupixent a okamžitě informujte svého lékaře nebo vyhledejte lékařskou pomoc.

Eozinofilní stavy

•  U pacientů užívajících přípravky k léčbě astmatu se může vzácně rozvinout zánět krevních cév nebo plic v důsledku zvýšení počtu určitého typu bílých krvinek (eozinofilie).
•  Není známo, zda tento stav způsobuje přípravek Dupixent. Takový stav se obvykle, nikoliv ale vždy, objevuje u lidí, kteří rovněž užívají steroidní přípravek, jenž je právě vysazován nebo jehož dávka je snižována.
•  Pokud se u Vás projeví kombinace příznaků, jako je onemocnění podobné chřipce, mravenčení nebo necitlivost horních nebo dolních končetin, zhoršení plicních příznaků a/nebo vyrážka, ihned informujte svého lékaře.

Parazitární infekce (infekce střevními parazity)

•  Přípravek Dupixent může oslabit Vaši odolnost vůči infekcím způsobeným parazity. Pokud již máte parazitární infekci, měl(a) byste podstoupit odpovídající léčbu před zahájením léčby přípravkem Dupixent.
•  Obraťte se na svého lékaře, pokud máte průjem, plynatost, žaludeční potíže, mastnou stolici nebo trpíte dehydratací, protože by se mohlo jednat o příznaky parazitární infekce.
•  Pokud žijete v oblasti, kde jsou tyto infekce časté, nebo pokud cestujete do takové oblasti, poraďte se se svým lékařem.

Astma Pokud máte astma a užíváte léky na astma, neměňte ani nepřerušujte léčbu astmatu, pokud se neporadíte se svým lékařem. Poraďte se se svým lékařem dříve, než ukončíte léčbu přípravkem Dupixent, případně pokud astma během léčby tímto přípravkem nebude kontrolováno nebo se zhorší.

Oční potíže Poraďte se se svým lékařem, pokud máte jakékoliv nové nebo zhoršující se oční potíže, včetně bolesti

• očí nebo změny vidění. Děti a dospívající

•  Bezpečnost a přínosy přípravku Dupixent u dětí mladších 6 měsíců s atopickou dermatitidou nejsou dosud známy.

•  Bezpečnost a přínosy přípravku Dupixent u dětí mladších 6 let s průduškovým astmatem nejsou dosud známy.

•  Bezpečnost a přínosy přípravku Dupixent u dětí mladších 18 let s CRSwNP nejsou dosud známy.

•  Bezpečnost a přínosy přípravku Dupixent u dětí mladších 18 let s PN nejsou známy.

•  Bezpečnost a přínosy přípravku Dupixent u dětí s EoE mladších 1 roku nebo s tělesnou hmotností <15 kg nejsou dosud známy.

•  Bezpečnost a přínosy přípravku Dupixent u dětí mladších 18 let s CHOPN nejsou známy.

•  Bezpečnost a přínosy přípravku Dupixent u dětí mladších 12 let s CSU nejsou dosud známy.

Další léčivé přípravky a přípravek Dupixent Informujte svého lékaře nebo lékárníka

•  o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat.
•  jestliže jste v nedávné době podstoupil(a) nebo máte podstoupit očkování.

Další léčivé přípravku k léčbě astmatu Přípravky k léčbě astmatu nevysazujte ani nesnižujte jejich dávku bez porady s lékařem.

•  Tyto přípravky (zejména léky označované jako kortikosteroidy) se musí vysazovat postupně.
•  To musí být provedeno pod přímým dohledem lékaře a v závislosti na Vaší odpovědi na přípravek Dupixent.

Těhotenství a kojení

•  Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek používat. Účinky tohoto přípravku u těhotných

• žen nejsou známy; proto je vhodné vyhnout se používání přípravku Dupixent v těhotenství, pokud Vám lékař jeho použití výslovně nedoporučí.

•  Pokud kojíte nebo plánujete kojit, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek používat. Vy a Váš lékař společně rozhodnete, zda budete kojit nebo používat přípravek Dupixent. Obojí zároveň není vhodné.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Je nepravděpodobné, že by přípravek Dupixent ovlivnil Vaši schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Přípravek Dupixent obsahuje sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné 300mg dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Přípravek Dupixent obsahuje polysorbát Tento léčivý přípravek obsahuje 4 mg polysorbátu 80 v jedné 300mg dávce (2 ml). Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce. Informujte svého lékaře, pokud máte Vy nebo Vaše dítě jakékoli alergie.

3. Jak se přípravek Dupixent používá

Vždy používejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Jaké množství přípravku Dupixent se podává Váš lékař rozhodne o tom, jaká dávka přípravku Dupixent je pro Vás vhodná. Doporučená dávka pro dospělé s atopickou dermatitidou Pro pacienty s atopickou dermatitidou je doporučená dávka přípravku Dupixent následující:

•  úvodní dávka 600 mg (dvě 300mg injekce),
•  následovaná dávkou 300 mg podávanou každý druhý týden injekcí pod kůži.

Doporučená dávka pro dospívající s atopickou dermatitidou Doporučená dávka přípravku Dupixent pro dospívající (ve věku od 12 do 17 let) s atopickou dermatitidou vychází z tělesné hmotnosti:

Doporučená dávka pro děti ve věku od 6 do 11 let s atopickou dermatitidou Doporučená dávka přípravku Dupixent pro děti (ve věku od 6 do 11 let) s atopickou dermatitidou vychází z tělesné hmotnosti:

• Dávka může být na základě posouzení lékařem zvýšena na 200 mg každý druhý týden.

Doporučená dávka pro děti ve věku od 6 měsíců do 5 let s atopickou dermatitidou Doporučená dávka dupilumabu u dětí ve věku od 6 měsíců do 5 let s atopickou dermatitidou vychází z tělesné hmotnosti:

Doporučená dávka pro dospělé a dospívající pacienty s astmatem (ve věku od 12 let) Pro pacienty s těžkým astmatem, kteří užívají kortikosteroidy ústy, nebo pro pacienty s těžkým astmatem a současně se středně těžkou až těžkou atopickou dermatitidou nebo u dospělých pacientů se současně probíhající těžkou chronickou rinosinusitidou s nosními polypy je doporučená dávka přípravku Dupixent následující:

•  úvodní dávka 600 mg (dvě injekce po 300 mg),
•  následovaná dávkou 300 mg podávanou každý druhý týden injekcí pod kůži. Pro všechny ostatní pacienty s těžkým astmatem je doporučená dávka přípravku Dupixent následující:
•  úvodní dávka 400 mg (dvě 200mg injekce),
•  následovaná dávkou 200 mg podávanou každý druhý týden injekcí pod kůži. Doporučená dávka pro děti s astmatem Doporučená dávka přípravku Dupixent pro děti (ve věku od 6 do 11 let) s astmatem vychází z tělesné hmotnosti:

U pacientů ve věku od 6 do 11 let s astmatem a souběžnou závažnou atopickou dermatitidou lékař rozhodne, jaká dávka přípravku Dupixent je ně vhodná.

Doporučená dávka u dospělých pacientů s chronickou rinosinusitidou s nosními polypy (CRSwNP)Pro CRSwNP je doporučená úvodní dávka přípravku Dupixent pro dospělé pacienty 300 mg, následovaná dávkou 300 mg podávanou každý druhý týden formou subkutánní (podkožní) injekce.

Doporučená dávka u dospělých pacientů s prurigo nodularis (PN) U pacientů s prurigo nodularis je doporučená dávka přípravku Dupixent následující:

•  úvodní dávka 600 mg (dvě 300mg injekce),
•  následovaná dávkou 300 mg podávanou každý druhý týden injekcí pod kůži.

Doporučená dávka u dospělých, dospívajících a dětí (ve věku od 1 roku) s eozinofilní ezofagitidou (EoE)

Doporučená dávka u dospělých pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN) Pro CHOPN je doporučená dávka přípravku Dupixent 300 mg podávaná každý druhý týden injekcí pod kůži.

Doporučená dávka u dospělých pacientů s chronickou spontánní kopřivkou (CSU) Doporučená úvodní dávka přípravku Dupixent u dospělých pacientů je 600 mg (dvě 300mg injekce), následovaná dávkou 300 mg podávanou každý druhý týden.

Doporučená dávka u dospívajících pacientů s chronickou spontánní kopřivkou (CSU): Doporučená dávka přípravku Dupixent u dospívajících (ve věku od 12 do 17 let) s chronickou spontánní kopřivkou je založena na tělesné hmotnosti:

Injekce přípravku Dupixent Přípravek Dupixent se podává (aplikuje) injekcí pod kůži (subkutánní injekcí). Vy a Váš lékař nebo zdravotní sestra se společně rozhodnete, zda si budete aplikovat injekci přípravku Dupixent samostatně.

Před tím, než si budete injekci přípravku Dupixent podávat sám(sama), musíte být řádně zaškoleni lékařem nebo zdravotní sestrou. Injekci přípravku Dupixent Vám rovněž může aplikovat pečující osoba, a to po řádném zaškolení lékařem nebo zdravotní sestrou.

Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje jednu dávku přípravku Dupixent (300 mg). Předplněnou injekční stříkačkou netřepejte.

Před použitím přípravku Dupixent si pozorně přečtěte „Návod k použití“, který je uveden na konci příbalové informace.

Jestliže jste použil(a) více přípravku Dupixent, než jste měl(a) Jestliže jste použil(a) více přípravku Dupixent, než jste měl(a), nebo jste si aplikoval(a) dávku příliš brzy, informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru.

Jestliže jste zapomněl(a) použít přípravek Dupixent Jestliže jste si zapomněl(a) aplikovat dávku přípravku Dupixent, poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou. Navíc,

pokud je Vaše dávkovací schéma každý týden a dávku přípravku Dupixent vynecháte:

 podejte injekci přípravku Dupixent co nejdříve a začněte s novým dávkovacím schématem každý týden ode dne, kdy si vzpomenete, že si máte injekci přípravku Dupixent aplikovat.

pokud je Vaše dávkovací schéma každý druhý týden a dávku přípravku Dupixent vynecháte:

•  podejte injekci přípravku Dupixent do 7 dnů od vynechané dávky, poté pokračujte podle Vašeho původního dávkovacího schématu;
•  pokud není vynechaná dávka podána do 7 dnů, počkejte s podáním injekce přípravku Dupixent do další plánované dávky.

pokud je Vaše dávkovací schéma každé 4 týdny a dávku přípravku Dupixent vynecháte:  podejte injekci přípravku Dupixent do 7 dnů od vynechané dávky, poté pokračujte podle Vašeho původního dávkovacího schématu;

 pokud není vynechaná dávka podána do 7 dnů, začněte s novým dávkovacím schématem každé 4 týdny ode dne, kdy si vzpomenete, že si máte injekci přípravku Dupixent aplikovat.

Jestliže jste přestal(a) používat přípravek Dupixent Nepřestávejte používat přípravek Dupixent bez konzultace se svým lékařem.

• Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Přípravek Dupixent může způsobit závažné nežádoucí účinky, včetně vzácných alergických (hypersenzitivních) reakcí zahrnujících anafylaktickou reakci, reakci sérové nemoci, reakci podobnou sérové nemoci; příznaky mohou zahrnovat:

•  potíže s dýcháním
•  otok obličeje, rtů, úst, hrdla nebo jazyka (angioedém)
•  mdloba, závrať, točení hlavy (nízký krevní tlak)
•  horečka
•  celkový pocit nemoci
•  zduřené lymfatické (mízní) uzliny
•  kopřivka
•  svědění
•  bolest kloubů
•  kožní vyrážka

Pokud se u Vás vyskytne alergická reakce, přestaňte používat přípravek Dupixent a okamžitě se poraďte se svým lékařem.

Další nežádoucí účinky Časté (mohou postihnout až 1 z 10 pacientů):

•  reakce v místě injekce (např. lokalizované zarudnutí, otok, svědění a bolest, modřina)
•  zarudnutí a svědění očí
•  oční infekce
•  opary (na rtech a kůži)
•  zvýšení počtu určitého druhu bílých krvinek (eozinofilů)
•  bolest kloubů (artralgie)

Méně časté (mohou postihnout až 1 ze 100 pacientů):

•  otok obličeje, rtů, úst, hrdla nebo jazyka (angioedém)
•  svědění, zarudnutí a otok očních víček
•  zánět povrchu oka, někdy s rozmazaným viděním (keratitida)
•  vyrážka v obličeji nebo zarudnutí
•  suchost očí

Vzácné (mohou postihnout až 1 z 1 000 pacientů):

•  závažné alergické (hypersenzitivní) reakce
•  vředy na rohovce, někdy s rozmazaným viděním (ulcerózní keratitida)

Další nežádoucí účinky u dětí ve věku od 6 do 11 let s astmatem Časté: onemocnění způsobené roupy (enterobióza) Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Dupixent uchovávat Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku a krabičce za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte v chladničce (2 °C až 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původní krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. V případě potřeby lze předplněnou injekční stříkačku vyjmout z chladničky a uchovávat v balení po dobu až 14 dnů při pokojové teplotě až do 25 °C a současně chránit před světlem. Datum vyjmutí z chladničky má být zapsáno na vyhrazeném místě na vnější krabičce. Balení musí být zlikvidováno, pokud bylo ponecháno mimo chladničku déle než 14 dní nebo pokud uplynula doba použitelnosti.

Nepoužívejte tento přípravek, pokud si všimnete, že je zakalený, zbarvený nebo obsahuje částice. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace Co přípravek Dupixent obsahuje

•  Léčivou látkou je dupilumab.
•  Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 300 mg dupilumabu ve 2 ml injekčního roztoku (injekci).
•  Dalšími složkami jsou arginin-hydrochlorid, histidin, monohydrát histidin-hydrochloridu, polysorbát 80 (E 433), trihydrát natrium-acetátu, ledová kyselina octová (E 260), sacharosa, voda pro injekci.

Jak přípravek Dupixent vypadá a co obsahuje toto balení Přípravek Dupixent je čirý až mírně opalizující, bezbarvý až světle žlutý roztok dodávaný ve skleněné předplněné injekční stříkačce s krytem jehly.

Přípravek Dupixent je dostupný ve formě 300mg předplněných injekčních stříkaček v balení obsahujícím 1 nebo 2 předplněné injekční stříkačky nebo ve vícečetném balení obsahujícím 6 (3 balení po 2) předplněných injekčních stříkaček.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly Francie

Výrobce SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 1051 Boulevard Industriel 76580 LE TRAIT Francie

Genzyme Ireland Limited IDA Industrial Park Old Kilmeaden Road Waterford Irsko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien Sanofi Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00

България

Swixx Biopharma EOOD Тел.: +359 (0)2 4942 480

Lietuva Swixx Biopharma UAB Tel: +370 5 236 91 40

Luxembourg/Luxemburg Sanofi Belgium Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)

Česká republika Sanofi s.r.o. Tel: +420 233 086 111

Danmark Sanofi A/S Tlf: +45 45 16 70 00

Deutschland Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Tel.: 0800 04 36 996 Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 70 13

Magyarország SANOFI-AVENTIS Zrt. Tel.: +36 1 505 0050

Malta Sanofi S.r.l. Tel: +39 02 39394275

Nederland Sanofi B.V. Tel: +31 20 245 4000

Eesti Swixx Biopharma OÜ Tel: +372 640 10 30

Ελλάδα Sanofi-Aventis Μονοπρόσωπη AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00

España sanofi-aventis, S.A. Tel: +34 93 485 94 00

France Sanofi Withrop Industrie Tél: 0 800 222 555 Appel depuis l’étranger : +33 1 57 63 23 23

Hrvatska Swixx Biopharma d.o.o. Tel: +385 1 2078 500

Norge sanofi-aventis Norge AS Tlf: +47 67 10 71 00

Österreich

sanofi-aventis GmbH Tel: +43 1 80 185 – 0

Polska Sanofi Sp. z o.o. Tel.: +48 22 280 00 00

Portugal Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: +351 21 35 89 400

România Sanofi Romania SRL Tel: +40 (0) 21 317 31 36

Ireland sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI Tel: +353 (0) 1 403 56 00

Ísland Vistor ehf. Sími: +354 535 7000

Italia Sanofi S.r.l. Tel: 800 536389

Κύπρος

C.A. Papaellinas Ltd. Τηλ: +357 22 741741

Latvija

Swixx Biopharma SIA Tel: +371 6 616 47 50

Slovenija Swixx Biopharma d.o.o. Tel: +386 1 235 51 00

Slovenská republika

Swixx Biopharma s.r.o. Tel: +421 2 208 33 600

Suomi/Finland Sanofi Oy Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300

Sverige Sanofi AB Tel: +46 (0)8 634 50 00

United Kingdom (Northern Ireland) sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI Tel: +44 (0) 800 035 2525

Tato příbalová informace byla naposledy revidována Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky: https://example.com

Dupixent 300 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce s krytem jehly dupilumab

• Návod k použití

Jednotlivé části předplněné injekční stříkačky s krytem jehly Dupixent jsou znázorněny na následujícím obrázku.

Důležité informace Jedná se o předplněnou injekční stříkačku určenou k jednorázovému použití, která obsahuje 300 mg přípravku Dupixent a používá se k aplikaci injekce pod kůži (tzv. subkutánní injekci).

Nepokoušejte se aplikovat si injekci samostatně ani si nenechávejte injekci aplikovat od jiné osoby, dokud neobdržíte náležité zaškolení od zdravotnického pracovníka. U dospívajících ve věku od 12 let se doporučuje, aby byl přípravek Dupixent podáván dospělou osobou nebo pod jejím dohledem. U dětí mladších 12 let má být přípravek Dupixent podáván pečující osobou.

•  Před použitím injekční stříkačky si pečlivě přečtěte všechny pokyny.
•  Zeptejte se svého lékaře, jak často si budete muset injekci aplikovat.
•  Požádejte svého lékaře, aby Vám ukázal správný způsob použití injekční stříkačky před prvním podáním injekce.
•  Při každé injekci změňte místo vpichu.
•  Nepoužívejte injekční stříkačku, pokud ji upustíte na tvrdou plochu nebo pokud dojde k jejímu poškození.
•  Nepoužívejte injekční stříkačku, pokud chybí víčko jehly nebo pokud není bezpečně připevněno.
•  Nedotýkejte se pístu, dokud nebudete připraven(a) k aplikaci injekce.
•  Neaplikujte si injekci přes oblečení.
•  Neodstraňujte vzduchové bubliny z injekční stříkačky.
•  Pro zamezení náhodnému poranění jehlou je každá předplněná injekční stříkačka opatřena ochranným krytem, který se automaticky aktivuje tak, aby zakryl jehlu po podání injekce.
•  Nikdy nevytahujte píst.
•  Nepoužívejte injekční stříkačku opakovaně.

Jak přípravek Dupixent uchovávat

•  Uchovávejte injekční stříkačku mimo dosah dětí.

•  Nepoužité injekční stříkačky uchovávejte v původní krabičce v chladničce při teplotě 2 °C až 8 °C.

•  Neuchovávejte přípravek Dupixent při pokojové teplotě (< 25 °C) déle než 14 dní. Pokud potřebujete trvale vyjmout krabičku z chladničky, zapište datum vyjmutí do vyhrazeného prostoru na vnějším obalu a použijte přípravek Dupixent do 14 dní.

•  Injekční stříkačkou nikdy netřepejte.

•  Injekční stříkačku neohřívejte.

•  Chraňte injekční stříkačku před mrazem.

•  Nevystavujte injekční stříkačku přímému slunečnímu světlu.

• Krok 1: Vyjmutí Uchopte injekční stříkačku opatrně za střed těla a vyjměte ji z obalu.

Nesundávejte víčko jehly, dokud nebudete připraven(a) na aplikaci injekce.

Nepoužívejte injekční stříkačku, pokud Vám upadla na tvrdý povrch nebo je poškozená.

• Krok 2: Příprava Zkontrolujte si, zda máte následující:

•  Dupixent předplněná injekční stříkačka

•  1 tampon navlhčený v alkoholu*

•  1 vatový tampon nebo gáza*

•  Nádobu na ostrý odpad, kterou nelze propíchnout* (viz krok 12)

*Položky, které nejsou součástí balení. Podívejte se na štítek:

•  Zkontrolujte dobu použitelnosti (EXP).
•  Zkontrolujte, zda máte správný lék a správnou dávku.

Nepoužívejte injekční stříkačku, pokud má prošlou dobu použitelnosti.

Neuchovávejte přípravek Dupixent při pokojové teplotě déle než 14 dní.

• Krok 3: Kontrola Prohlédněte si lék přes kontrolní okénko na injekční stříkačce: Zkontrolujte, zda je roztok čirý a bezbarvý až světle žlutý. Poznámka: Můžete vidět vzduchovou bublinku; to je normální.

Nepoužívejte injekční stříkačku, pokud je roztok zakalený, zbarvený nebo obsahuje vločky nebo částice.

• Krok 4: Počkejte 45 minut

Položte injekční stříkačku na rovný povrch a nechte ji vytemperovat (ohřát) na pokojovou teplotu po dobu nejméně 45 minut.

Neohřívejte injekční stříkačku v mikrovlnné troubě, horké vodě nebo na přímém slunci.

Nenechávejte injekční stříkačku na přímém slunci.

Neuchovávejte přípravek Dupixent při pokojové teplotě déle než 14 dní.

• Krok 5: Volba místa vpichu Zvolte místo vpichu.

•  Injekci můžete aplikovat do stehna nebo do břišní krajiny – s výjimkou oblasti 5 cm kolem pupku.

•  Pokud Vám injekci aplikuje někdo jiný, můžete zvolit také horní část paže.

•  Každou injekci aplikujte do jiného místa.

Neaplikujte injekci do míst s citlivou nebo poškozenou kůží nebo do míst s výskytem modřin nebo jizev.

• Krok 6: Očista Umyjte si ruce. Očistěte kůži ve zvoleném místě tamponem navlhčeným v alkoholu. Před podáním injekce nechte očištěné místo na kůži uschnout.

Až do podání injekce se nedotýkejte očištěné oblasti v místě vpichu ani na toto místo nefoukejte.

• Krok 7: Sejmutí víčka Uchopte stříkačku za střed těla jehlou směrem od sebe a sejměte víčko jehly.

Nenasazujte víčko jehly zpět.

Nedotýkejte se jehly.

Ihned po sejmutí víčka jehly aplikujte injekci.

• Krok 8: Vytvoření kožní řasy Vytvořte kožní řasu ve zvoleném místě vpichu podle následujícího obrázku.

• Krok 9: Zavedení jehly Zaveďte celou jehlu do kožní řasy zhruba pod úhlem 45°.

• Krok 10: Stlačení pístu injekční stříkačky Uvolněte kožní řasu. Pomalu a rovnoměrně stlačujte píst až nadoraz, dokud nebude injekční stříkačka prázdná. Poznámka: Během aplikace budete cítit určitý odpor. To je normální.

• Krok 11: Uvolnění a vytažení jehly

Zvedněte palec z pístu, dokud nedojde k zatažení jehly do ochranného krytu, poté stříkačku odejměte z místa vpichu. Pokud se objeví krev, přitlačte opatrně na místo vpichu vatový tampon nebo gázu.

Nenasazujte víčko jehly zpět na jehlu.

Netřete si a nemasírujte místo vpichu po podání injekce.

• Krok 12: Likvidace Použitou injekční stříkačku a víčko vložte do nádoby na ostré předměty, kterou nelze propíchnout.

Nenasazujte zpět víčko jehly.

Nádobu na odpad uchovávejte vždy mimo dohled a dosah dětí.

Příbalová informace: informace pro pacienta Dupixent 300 mg injekční roztok v předplněném peru dupilumab

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

 Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.  Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.  Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí

ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

 Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Dupixent a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Dupixent používat
3. Jak se přípravek Dupixent používá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Dupixent uchovávat
6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Dupixent a k čemu se používá

Co je přípravek Dupixent Přípravek Dupixent obsahuje léčivou látku dupilumab. Dupilumab je monoklonální protilátka (typ specializované bílkoviny), která blokuje účinek bílkovin nazývaných interleukiny (IL)-4 a IL-13. Obě tyto bílkoviny hrají zásadní roli při vzniku příznaků a projevů atopické dermatitidy, astmatu, chronické rinosinusitidy s nosními polypy (CRSwNP), prurigo nodularis (PN), eozinofilní ezofagitidy (EoE), chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN) a chronické spontánní kopřivky (CSU). K čemu se přípravek Dupixent používá Přípravek Dupixent se používá k léčbě dospělých a dospívajících ve věku od 12 let se středně těžkou až těžkou atopickou dermatitidou, označovanou též jako atopický ekzém. Přípravek Dupixent se rovněž používá k léčbě dětí ve věku od 6 měsíců do 11 let s těžkou atopickou dermatitidou (viz bod Děti a dospívající). Přípravek Dupixent se může používat buď samostatně, nebo společně s léky proti ekzému, které si aplikujete na kůži.

Přípravek Dupixent se rovněž používá spolu s dalšími léky k léčbě astmatu jako udržovací léčba těžkého astmatu u dospělých, dospívajících a dětí ve věku od 6 let, u nichž astma není kontrolováno pomocí stávajících léků (např. kortikosteroidů).

Přípravek Dupixent se rovněž používá spolu s dalšími léky jako udržovací léčba CRSwNP u dospělých, u nichž onemocnění není kontrolováno pomocí stávajících léků. Přípravek Dupixent může rovněž pomoci snížit potřebu chirurgického zákroku a nutnost systémového užívání kortikosteroidů.

Přípravek Dupixent se rovněž používá k léčbě dospělých se středně těžkým až těžkým prurigo nodularis (PN), známým také jako chronické nodulární prurigo (CNPG). Přípravek Dupixent se může používat společně s léky na PN, které si aplikujete na kůži, nebo se může používat samostatně.

Přípravek Dupixent se rovněž používá k léčbě dospělých, dospívajících a dětí ve věku od 1 roku s tělesnou hmotností alespoň 15 kg s eozinofilní ezofagitidou (EoE).

Přípravek Dupixent se rovněž používá spolu s dalšími léky k udržovací léčbě chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN) u dospělých, u nichž není CHOPN pod kontrolou.

Přípravek Dupixent se rovněž používá k léčbě dospělých a dospívajících pacientů ve věku od 12 let se středně těžkou až těžkou chronickou spontánní kopřivkou (CSU), která není kontrolována antihistaminiky a u nichž nebyly pro léčbu CSU použity blokátory imunoglobulinu E (IgE).

Jak přípravek Dupixent účinkuje Použití přípravku Dupixent k léčbě atopické dermatitidy (atopického ekzému) může zlepšit stav kůže a omezit svědění. Přípravek Dupixent také prokázal zlepšení příznaků bolesti, úzkosti a deprese spojené s atopickou dermatitidou. Přípravek Dupixent navíc pomáhá zlepšit poruchy spánku a celkovou kvalitu života.

Přípravek Dupixent pomáhá předcházet těžkým záchvatům (novému vzplanutí, exacerbacím) astmatu a může zlepšit Vaše dýchání. Přípravek Dupixent může rovněž pomoci snížit množství léků z jiné skupiny, které potřebujete ke kontrole astmatu, nazývaných perorální (užívané ústy) kortikosteroidy, a přitom předejít těžkým záchvatům astmatu a zlepšit Vaše dýchání.

Přípravek Dupixent pomáhá předcházet středně těžkým nebo těžkým záchvatům (novému vzplanutí, exacerbacím) CHOPN a může zlepšit dýchání. Přípravek Dupixent může rovněž pomoci zlepšit celkové příznaky CHOPN.

Použití přípravku Dupixent k léčbě CSU může zlepšit stav Vaší kůže tím, že zmírní svědění a kopřivku.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Dupixent používat

Nepoužívejte přípravek Dupixent  jestliže jste alergický(á) na dupilumab nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku

(uvedenou v bodě 6). Pokud se domníváte, že můžete být alergický(á), nebo si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou dříve, než začnete přípravek Dupixent používat.

Upozornění a opatření Před použitím přípravku Dupixent se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou. Přípravek Dupixent není záchranný lék a nemá se používat k léčbě náhlého astmatického záchvatu nebo CHOPN.

Pokaždé, když dostanete nové balení přípravku Dupixent, je důležité, abyste si poznamenali název přípravku, datum podání a číslo šarže (které je uvedeno na krabičce za „Č. šarže“) a uschovali tyto informace na bezpečném místě.

Alergické reakce  Přípravek Dupixent může vzácně způsobit závažné nežádoucí účinky, včetně alergických

(hypersenzitivních) reakcí a anafylaktické reakce a angioedém. Tyto reakce se mohou objevit během minut až do sedmi dnů po podání přípravku Dupixent. Při používání přípravku Dupixent proto musíte sledovat, zda se u Vás nevyskytují příznaky těchto stavů (např. potíže s dýcháním, otok obličeje, rtů, úst, hrdla nebo jazyka, mdloba, závrať, točení hlavy (nízký krevní tlak), horečka, pocit celkové nemoci, zduření lymfatických (mízních) uzlin, kopřivka, svědění, bolest kloubů, kožní vyrážka). Tyto příznaky jsou uvedeny v bodě 4 v části „Závažné nežádoucí účinky“.

 Pokud zaznamenáte jakékoliv příznaky alergické reakce, přestaňte používat přípravek Dupixent a okamžitě informujte svého lékaře nebo vyhledejte lékařskou pomoc.

Eozinofilní stavy  U pacientů užívajících přípravky k léčbě astmatu se může vzácně rozvinout zánět krevních cév

nebo plic v důsledku zvýšení počtu určitého typu bílých krvinek (eozinofilie).

•  Není známo, zda tento stav způsobuje přípravek Dupixent. Takový stav se obvykle, nikoliv ale vždy, objevuje u lidí, kteří rovněž užívají steroidní přípravek, jenž je právě vysazován nebo jehož dávka je snižována.
•  Pokud se u Vás projeví kombinace příznaků, jako je onemocnění podobné chřipce, mravenčení nebo necitlivost horních nebo dolních končetin, zhoršení plicních příznaků a/nebo vyrážka, ihned informujte svého lékaře.

Parazitární infekce (infekce střevními parazity)  Přípravek Dupixent může oslabit Vaši odolnost vůči infekcím způsobeným parazity. Pokud již

máte parazitární infekci, měl(a) byste podstoupit odpovídající léčbu před zahájením léčby přípravkem Dupixent.

 Obraťte se na svého lékaře, pokud máte průjem, plynatost, žaludeční potíže, mastnou stolici nebo trpíte dehydratací, protože by se mohlo jednat o příznaky parazitární infekce.  Pokud žijete v oblasti, kde jsou tyto infekce časté, nebo pokud cestujete do takové oblasti, poraďte se se svým lékařem.

Astma Pokud máte astma a užíváte léky na astma, neměňte ani nepřerušujte léčbu astmatu, pokud se neporadíte se svým lékařem. Poraďte se se svým lékařem dříve, než ukončíte léčbu přípravkem Dupixent, případně pokud astma během léčby tímto přípravkem nebude kontrolováno nebo se zhorší.

Oční potíže Poraďte se se svým lékařem, pokud máte jakékoliv nové nebo zhoršující se oční potíže, včetně bolesti očí nebo změny vidění.

Děti a dospívající

•  Předplněné pero Dupixent není určeno k použití u dětí mladších 2 let.
•  V případě dětí ve věku od 6 měsíců do 2 let se obraťte na svého lékaře, který Vám předepíše vhodnou předplněnou injekční stříkačku přípravku Dupixent.
•  U dětí ve věku od 6 měsíců do 12 let má být dupilumab podáván pečující osobou.
•  U dospívajících ve věku od 12 let se doporučuje, aby byl dupilumab podáván dospělou osobou nebo pod jejím dohledem.
•  Bezpečnost a přínosy přípravku Dupixent u dětí mladších 6 měsíců s atopickou dermatitidou nejsou dosud známy.
•  Bezpečnost a přínosy přípravku Dupixent u dětí mladších 6 let s průduškovým astmatem nejsou dosud známy.
•  Bezpečnost a přínosy přípravku Dupixent u dětí mladších 18 let s CRSwNP nejsou dosud známy.
•  Bezpečnost a přínosy přípravku Dupixent u dětí mladších 18 let s PN nejsou známy.
•  Bezpečnost a přínosy přípravku Dupixent u dětí s EoE mladších 1 roku nebo s tělesnou hmotností <15 kg nejsou dosud známy.
•  Bezpečnost a přínosy přípravku Dupixent u dětí mladších 18 let s CHOPN nejsou známy.
•  Bezpečnost a přínosy přípravku Dupixent u dětí mladších 12 let s CSU nejsou dosud známy.

Další léčivé přípravky a přípravek Dupixent Informujte svého lékaře nebo lékárníka

•  o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat.
•  jestliže jste v nedávné době podstoupil(a) nebo máte podstoupit očkování.

Další léčivé přípravku k léčbě astmatu Přípravky k léčbě astmatu nevysazujte ani nesnižujte jejich dávku bez porady s lékařem.

•  Tyto přípravky (zejména léky označované jako kortikosteroidy) se musí vysazovat postupně.
•  To musí být provedeno pod přímým dohledem lékaře a v závislosti na Vaší odpovědi na přípravek Dupixent.

Těhotenství a kojení

•  Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek používat. Účinky tohoto přípravku u těhotných žen nejsou známy; proto je vhodné vyhnout se používání přípravku Dupixent v těhotenství, pokud Vám lékař jeho použití výslovně nedoporučí.
•  Pokud kojíte nebo plánujete kojit, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek používat. Vy a Váš lékař společně rozhodnete, zda budete kojit nebo používat přípravek Dupixent. Obojí zároveň není vhodné.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Je nepravděpodobné, že by přípravek Dupixent ovlivnil Vaši schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Přípravek Dupixent obsahuje sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné 300mg dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Přípravek Dupixent obsahuje Tento léčivý přípravek obsahuje 4 mg polysorbátu 80 v jedné 300mg dávce (2 ml). Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce. Informujte svého lékaře, pokud máte Vy nebo Vaše dítě jakékoli alergie.

3. Jak se přípravek Dupixent používá

Vždy používejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Jaké množství přípravku Dupixent se podává Váš lékař rozhodne o tom, jaká dávka přípravku Dupixent je pro Vás vhodná. Doporučená dávka pro dospělé s atopickou dermatitidou Pro pacienty s atopickou dermatitidou je doporučená dávka přípravku Dupixent následující:

•  úvodní dávka 600 mg (dvě 300mg injekce),
•  následovaná dávkou 300 mg podávanou každý druhý týden injekcí pod kůži.

Doporučená dávka pro dospívající s atopickou dermatitidou Doporučená dávka přípravku Dupixent pro dospívající (ve věku od 12 do 17 let) s atopickou dermatitidou vychází z tělesné hmotnosti:

Doporučená dávka pro děti ve věku od 6 do 11 let s atopickou dermatitidou Doporučená dávka přípravku Dupixent pro děti (ve věku od 6 do 11 let) s atopickou dermatitidou vychází z tělesné hmotnosti:

• Dávka může být na základě posouzení lékařem zvýšena na 200 mg každý druhý týden. Doporučená dávka pro děti ve věku od 6 měsíců do 5 let s atopickou dermatitidou Doporučená dávka dupilumabu u dětí ve věku od 6 měsíců do 5 let s atopickou dermatitidou vychází z tělesné hmotnosti:

Doporučená dávka pro dospělé a dospívající pacienty s astmatem (ve věku od 12 let) Pro pacienty s těžkým astmatem, kteří užívají kortikosteroidy ústy, nebo pro pacienty s těžkým astmatem a současně středně těžkou až těžkou atopickou dermatitidou nebo u dospělých pacientů se současně probíhající těžkou chronickou rinosinusitidou s nosními polypy je doporučená dávka přípravku Dupixent následující:

•  úvodní dávka 600 mg (dvě injekce po 300 mg),
•  následovaná dávkou 300 mg podávanou každý druhý týden injekcí pod kůži. Pro všechny ostatní pacienty s těžkým astmatem je doporučená dávka přípravku Dupixent následující:
•  úvodní dávka 400 mg (dvě 200mg injekce),
•  následovaná dávkou 200 mg podávanou každý druhý týden injekcí pod kůži.

Doporučená dávka pro děti s astmatem Doporučená dávka přípravku Dupixent pro děti (ve věku od 6 do 11 let) s astmatem vychází z tělesné hmotnosti:

U pacientů ve věku od 6 do 11 let s astmatem a souběžnou závažnou atopickou dermatitidou lékař rozhodne, jaká dávka přípravku Dupixent je pro ně vhodná.

Doporučená dávka u dospělých pacientů s chronickou rinosinusitidou s nosními polypy (CRSwNP) Pro CRSwNP je doporučená úvodní dávka přípravku Dupixent pro dospělé pacienty 300 mg, následovaná dávkou 300 mg podávanou každý druhý týden formou subkutánní (podkožní) injekce.

Doporučená dávka u dospělých pacientů s prurigo nodularis (PN) U pacientů s prurigo nodularis je doporučená dávka přípravku Dupixent následující:

•  úvodní dávka 600 mg (dvě 300mg injekce),
•  následovaná dávkou 300 mg podávanou každý druhý týden injekcí pod kůži.

Doporučená dávka u dospělých, dospívajících a dětí (ve věku od 1 roku) s eozinofilní ezofagitidou (EoE)