PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka 600 mg/200 mg/245 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje efavirenzum 600 mg, emtricitabinum 200 mg a tenofovirum disoproxilum 245 mg (jako tenofoviri disoproxili succinas).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta (tableta).

Tablety jsou světle oranžovorůžové, oválné, bikonvexní, potahované tablety se zkosenými hranami. Rozměr tablety: 20 × 11 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka je kombinací pevně stanovených dávek efavirenzu, emtricitabinu a tenofovir-disoproxilu. Je indikován k léčbě infekce virem lidské imunodeficience 1 (HIV-1) u dospělých ve věku od 18 let s virovou supresí do stupně RNA HIV-1 < 50 kopií/ml trvající při současné kombinované antiretrovirové terapii více než tři měsíce. Pacienti nesmí mít v anamnéze virologické selhání předchozí antiretrovirové terapie a musí být o nich známo, že se u nich nevyskytly kmeny viru s mutací prokazující významnou rezistenci na kteroukoli ze tří složek obsažených v přípravku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka před zahájením jejich prvního antiretrovirového režimu léčby (viz body 4.4 a 5.1).

Důkaz přínosu fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil je založen zejména na údajích z 48týdenní klinické studie, ve které pacienti se stabilizovanou virovou supresí přešli z kombinované antiretrovirové terapie na fixní kombinaci efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil (viz bod 5.1). V současnosti nejsou k dispozici údaje z klinických studií s fixní kombinací efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil u dosud neléčených pacientů, ani u pacientů intenzivně předléčených.

Nejsou k dispozici žádné údaje podporující fixní kombinaci efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxilu a jiných antiretrovirotik.

4.2 Dávkování a způsob podáníTerapii má zahájit lékař, který má zkušenosti s léčbou HIV infekce.Dávkování

Dospělí Doporučená dávka přípravku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka je jedna tableta

• užívaná perorálně jednou denně.

Pokud pacient zmešká dávku přípravku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka do 12 hodin od doby, kdy je obvykle užita, má užít přípravek Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka co nejdříve a pokračovat v normálním dávkovacím režimu. Pokud pacient zmešká

2

dávku přípravku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka o více než 12 hodin a je téměř čas na další dávku, nemá užít zmeškanou dávku a má pokračovat v obvyklém dávkovacím režimu.

Pokud pacient zvrací během jedné hodiny po užití přípravku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, má být užita další tableta. Pokud pacient zvrací více než jednu hodinu po užití přípravku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, nemusí užívat další dávku.

Doporučuje se, aby se přípravek Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka užíval nalačno, protože jídlo může zvýšit expozici efavirenzu a může vést ke zvýšení výskytu nežádoucích účinků (viz body 4.4 a 4.8). Ke zlepšení snášenlivosti efavirenzu s ohledem na nežádoucí účinky na nervový systém se doporučuje podávání před spaním (viz bod 4.8).

Předpokládá se, že expozice tenofoviru (AUC) bude přibližně o 30 % nižší po podání fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil nalačno ve srovnání s užitím jednotlivé složky tenofovirdisoproxilu s jídlem (viz bod 5.2). Údaje o klinickém významu snížení farmakokinetické expozice nejsou dostupné. U virologicky suprimovaných pacientů se předpokládá omezený klinický význam tohoto snížení (viz bod 5.1).

Tam, kde je indikováno přerušení léčby jednou ze složek fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil nebo kde je nezbytná úprava dávkování, jsou k dispozici samostatné přípravky obsahující efavirenz, emtricitabin a tenofovir-disoproxil. Prosím podívejte se do souhrnu údajů o přípravku těchto léčivých přípravků.

Jestliže se léčba fixní kombinací efavirenz/emtricitabine/tenofovir-disoproxil vysadí, musí se vzít v úvahu dlouhý poločas efavirenzu (viz bod 5.2) a dlouhé intracelulární poločasy tenofoviru a emtricitabinu. Kvůli variabilitě těchto parametrů mezi pacienty a obavám z rozvoje rezistence se má postupovat podle pravidel léčby HIV a je třeba také vzít v úvahu důvod přerušení léčby.

Úprava dávky: Jestliže je pacientům s tělesnou hmotností 50 kg nebo více podávána fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil současně s rifampicinem, je možné zvážit přidání efavirenzu v dávce 200 mg/den (800 mg celkem) (viz bod 4.5).

Zvláštní populace Starší pacienti Při podávání přípravku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka starším pacientům je zapotřebí opatrnosti (viz bod 4.4). Porucha funkce ledvin Fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil se nedoporučuje podávat pacientům se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu (CrCl) < 50 ml/min). Pacienti se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin vyžadují úpravu intervalu dávkování emtricitabinu a tenofovir-disoproxilu, kterého nelze dosáhnout kombinovanou tabletou (viz body 4.4 a 5.2). Porucha funkce jater Farmakokinetika fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil nebyla studována

• u pacientů s poruchou funkce jater. Pacienti s lehkou poruchou funkce jater (Child-Pugh-Turcotte (CPT), třída A) mohou být léčeni běžně doporučenou dávkou fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil (viz body 4.3, 4.4 a 5.2). U pacientů se mají pozorně sledovat nežádoucí účinky, zejména neurologické symptomy související s efavirenzem (viz body 4.3 a

• 4.4).

Jestliže se přeruší léčba fixní kombinací efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil u pacientů infikovaných současně HIV a virem hepatitidy B (HBV), mají se u těchto pacientů pozorně sledovat příznaky exacerbace hepatitidy (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil u pediatrické populace do 18 let věku nebyly stanoveny (viz bod 5.2).

Způsob podání Tablety přípravku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka se mají polykat vcelku a zapít vodou, jednou denně.

• 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Těžká porucha funkce jater (CPT, třída C) (viz bod 5.2).

Současné podávání s terfenadinem, astemizolem, cisapridem, midazolamem, triazolamem, pimozidem, bepridilem nebo námelovými alkaloidy (například ergotaminem, dihydroergotaminem, ergometrinem a methylergometrinem). Kompetice o cytochrom P450 (CYP) 3A4 s efavirenzem by mohla vést k inhibici metabolismu a případným závažným a/nebo život ohrožujícím nežádoucím účinkům (například srdeční arytmie, prodloužená sedace nebo respirační deprese) (viz bod 4.5).

Současné podávání s elbasvirem/grazoprevirem vzhledem k předpokládanému významnému poklesu plazmatických koncentrací elbasviru a grazopreviru. Tento účinek je způsoben indukcí CYP3A4 nebo P-gp působením efavirenzu a může mít za důsledek snížení terapeutického účinku elbasviru/grazopreviru (viz bod 4.5).

Současné podávání s vorikonazolem. Efavirenz významně snižuje plazmatickou koncentraci vorikonazolu, zatímco vorikonazol významně zvyšuje plazmatickou koncentraci efavirenzu. Protože efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil je přípravek s fixní kombinací dávek, dávka efavirenzu nemůže být změněna (viz bod 4.5).

Současné podávání s rostlinnými přípravky obsahujícími třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) kvůli riziku snížených plazmatických koncentrací a snížení klinických účinků efavirenzu (viz bod 4.5).

Podávání pacientům, kteří mají:

• v rodinné anamnéze náhlé úmrtí nebo vrozené prodloužení intervalu QTc na elektrokardiogramu nebo jinou klinickou poruchu, o níž je známo, že prodlužuje interval QTc.
• v anamnéze symptomatické srdeční arytmie nebo mají klinicky relevantní bradykardii nebo městnavé srdeční selhání doprovázené sníženou ejekční frakcí levé komory.
• závažné poruchy rovnováhy elektrolytů, např. hypokalemii nebo hypomagnesemii.

Současné podávání s léčivými přípravky, u nichž je známo, že prodlužují interval QTc (proarytmika). Mezi tyto léčivé přípravky patří:

• antiarytmika třídy IA a III,

• neuroleptika, antidepresiva,

• některá antibiotika včetně některých látek z následujících skupin: makrolidy, fluorochinolony, imidazolová a triazolová antimykotika,

• některá nesedativní antihistaminika (terfenadin, astemizol),

• cisaprid,

• flekainid,

• některá antimalarika,

• methadon (viz body 4.4, 4.5 a 5.1).

• 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Současné podání s jinými léčivými přípravky Jako fixní kombinace se efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil nemá podávat současně s jinými

léčivými přípravky obsahujícími stejné účinné složky, emtricitabin nebo tenofovir-disoproxil. Kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil se nemá podávat současně s přípravky obsahujícími efavirenz, pokud to není zapotřebí pro úpravu nastavení dávky, např. s rifampicinem (viz bod 4.2). Vzhledem k podobnosti s emtricitabinem se fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil nemá podávat současně s jinými cytidinovými analogy, jako je lamivudin (viz bod 4.5). Fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil se nemá podávat současně s adefovir-dipivoxilem nebo s léčivými přípravky obsahujícími tenofoviralafenamid.

Současné podávání fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil a didanosinu se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Současné podávání fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil a sofosbuviru/velpatasviru nebo sofosbuviru/velpatasviru/voxilapreviru se nedoporučuje, protože se očekává, že plazmatická koncentrace velpatasviru a voxilapreviru po současném podávání s efavirenzem klesne, což povede ke snížení terapeutického účinku sofosbuviru/velpatasviru nebo sofosbuviru/velpatasviru/voxilapreviru (viz bod 4.5).

Nejsou k dispozici žádné údaje o bezpečnosti a účinnosti kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil v kombinaci s jinými antiretrovirotiky.

Současné užívání extraktů ze stromu Ginkgo biloba se nedoporučuje (viz bod 4.5). Převedení z antiretrovirového režimu založeného na inhibitorech proteázy (PI) Nyní dostupné údaje naznačují trend, že u pacientů léčených inhibitory proteázy může vést převedení na fixní kombinaci efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil ke snížení odpovědi na léčbu (viz bod

• 5.1). Tito pacienti mají být pečlivě sledováni kvůli vzestupu virové nálože, a také kvůli nežádoucím účinkům, jelikož bezpečnostní profil efavirenzu se liší od bezpečnostního profilu inhibitorů proteázy. Oportunní infekce

U pacientů užívajících fixní kombinaci efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil nebo kteroukoli jinou antiretrovirovou léčbu se mohou dále rozvíjet oportunní infekce a jiné komplikace infekce HIV, a proto musí zůstat pod pečlivým klinickým dohledem lékařů, kteří mají zkušenosti s léčbou pacientů s onemocněními spojenými s HIV.

Vliv jídla Podávání fixní kombinace efavirenz/emtricitabine/tenofovir-disoproxil spolu s jídlem může zvyšovat expozici efavirenzu (viz bod 5.2) a může vést ke zvýšení výskytu nežádoucích účinků (viz bod 4.8). Doporučuje se užívat fixní kombinaci efavirenz/emtricitabine/tenofovir-disoproxil nalačno, nejlépe před spaním. Onemocnění jater Farmakokinetika, bezpečnost a účinnost fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil nebyly stanoveny u pacientů s významnými doprovodnými poruchami jater (viz bod 5.2). Fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.3) a nedoporučuje se u pacientů se středně těžkou poruchou jater. Protože efavirenz je metabolizován hlavně systémem CYP, je třeba dbát opatrnosti při podávání fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil pacientům s lehkou poruchou jater. U těchto pacientů musí být pozorně sledován výskyt nežádoucích účinků efavirenzu, zejména neurologických příznaků. Pravidelně se mají provádět laboratorní testy k vyhodnocení onemocnění jater (viz bod 4.2). U pacientů s předchozí dysfunkcí jater včetně chronické aktivní hepatitidy se objevuje během kombinované antiretrovirové léčby (CART) zvýšená frekvence abnormalit jaterních funkcí a mají být monitorováni podle standardní praxe. Jestliže se objeví zhoršení jaterního onemocnění nebo trvalé

zvýšení sérových aminotransferáz na více než pětinásobek horní hranice normálního rozsahu, je třeba zvážit přínos pokračující léčby fixní kombibací efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil proti možným rizikům významné jaterní toxicity. U takových pacientů se musí zvážit přerušení nebo vysazení léčby (viz bod 4.8).

• U pacientů léčených jinými léčivými přípravky spojovanými s jaterní toxicitou se také doporučuje monitorování jaterních enzymů.

Hepatální příhody

Selhání funkce jater bylo po uvedení přípravku na trh hlášeno u pacientů bez předchozího jaterního onemocnění či jiných známých rizikových faktorů (viz bod 4.8). Monitorování jaterních enzymů je nutno uvážit u všech pacientů, a to nezávisle na předchozí jaterní dysfunkci nebo jiných rizikových faktorech.

Pacienti se souběžnou infekcí HIV a hepatitidou B (HBV) nebo C (HCV) Pacienti s chronickou hepatitidou B nebo C a léčení CART jsou vystaveni zvýšenému riziku závažných a potencionálně fatálních hepatických nežádoucích účinků.

Pro optimální léčbu infekce HIV u pacientů souběžně nakažených HBV se mají lékaři řídit současnými pokyny pro léčbu HIV.

• V případě souběžné antivirové terapie pro hepatitidu B nebo C věnujte, prosím, také pozornost příslušným souhrnům údajů o přípravku pro tyto léčivé přípravky.

Bezpečnost a účinnost fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil nebyly stanoveny pro léčbu chronické infekce HBV. Emtricitabin a tenofovir samostatně i v kombinaci prokázaly ve farmakodynamických studiích účinnost proti HBV (viz bod 5.1). Omezené klinické zkušenosti naznačují, že emtricitabin a tenofovir-disoproxil působí proti HBV, když jsou používány

• v kombinované antiretrovirové léčbě infekce HIV. Po přerušení léčby efavirenzem/emtricitabinem/tenofovir-disoproxilem může u pacientů infikovaných HIV a současně HBV dojít k závažné akutní exacerbaci hepatitidy. Pacienti s infekcí HIV a souběžně infikovaní HBV, kteří přestanou užívat fixní kombibaci efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil, mají být pečlivě sledováni klinickými i laboratorními kontrolami nejméně po dobu čtyř měsíců po přerušení léčby fixní kombinací efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil. Je-li to vhodné, může být indikováno obnovení terapie hepatitidy B. U pacientů se závažnějším onemocněním jater nebo cirhózou není přerušení léčby doporučeno, protože by následná exacerbace hepatitidy mohla vést k jaterní dekompenzaci.

Prodloužení intervalu QTc Při použití s efavirenzem bylo pozorováno prodloužení intervalu QTc (viz body 4.5 a 5.1). U pacientů se zvýšeným rizikem vzniku torsade de pointes nebo užívajících léky se známým rizikem vzniku torsade de pointes je třeba zvážit alternativní léčiva místo efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxilu.

Psychiatrické symptomy U pacientů léčených efavirenzem byly popsány nežádoucí psychiatrické účinky. Pacienti s psychiatrickými poruchami v předchozí anamnéze jsou zřejmě vystaveni většímu riziku závažných nežádoucích psychiatrických účinků. Zejména těžká deprese byla častější u pacientů s depresí v anamnéze. Po uvedení fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil na trh se objevila i hlášení závažné deprese, úmrtí sebevraždou, bludů, chování podobného psychóze a katatonie. Pacienti mají být poučeni, aby v případě, že se u nich objeví symptomy jako těžká deprese, psychóza nebo sebevražedné sklony, okamžitě vyhledali svého lékaře, který posoudí možnost, zda mohou tyto symptomy souviset s užíváním efavirenzu, a v kladném případě rozhodne, zda rizika pokračující terapie převáží nad přínosy (viz bod 4.8). Neurologické symptomy U pacientů v klinických studiích užívajících efavirenz 600 mg denně jsou často hlášeny nežádoucí

účinky kromě jiných neurologické symptomy včetně závrati, insomnie, somnolence, poruch koncentrace a abnormálního snění. Závrať byla také pozorována v klinických studiích s emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem. V klinických studiích s emtricitabinem byla hlášena bolest hlavy (viz bod 4.8). Neurologické symptomy spojované s efavirenzem obvykle začínají během prvního nebo druhého dne léčby a obvykle ustupují po prvních dvou až čtyřech týdnech. Pacienty je nutno informovat o tom, že pokud se tyto časté symptomy vyskytnou, nejspíše se v dalším průběhu terapie zmírní, a neznamená to, že následně dojde k rozvoji některého z méně častých psychiatrických symptomů.

Záchvaty

• U pacientů užívajících efavirenz byly pozorovány křeče, obvykle v případě známé anamnézy záchvatů. Pacienti, kteří užívají souběžně antikonvulzivní léčivé přípravky primárně metabolizované játry, jako je fenytoin, karbamazepin a fenobarbital, mohou vyžadovat periodické monitorování jejich plazmatické hladiny. Ve studii lékových interakcí se koncentrace karbamazepinu v plazmě snížily, když byl karbamazepin podáván společně s efavirenzem (viz bod 4.5). Opatrnosti je třeba u pacientů se záchvaty v anamnéze. Poruchy funkce ledvin

Fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil se nedoporučuje pacientům se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 50 ml/min). Pacienti se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin vyžadují úpravu dávky emtricitabinu a tenofovir-disoproxilu, které nelze dosáhnout kombinovanou tabletou (viz body 4.2 a 5.2). Fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil se nemá užívat současně nebo bezprostředně po užívání nefrotoxických léčivých přípravků. Pokud je současné užívání fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil a nefrotoxických látek (např. aminoglykosidů, amfotericinu B, foskarnetu, gancikloviru, pentamidinu, vankomycinu, cidofoviru, interleukinu 2) nevyhnutelné, je nutné sledovat funkci ledvin každý týden (viz bod 4.5).

• U pacientů s rizikovým faktorem pro renální dysfunkci užívajících tenofovir-disoproxil byly po zahájení léčby vysokými dávkami nesteroidních protizánětlivých léčiv (NSAID) nebo kombinací více NSAID pozorovány případy akutního renálního selhání. Pokud je fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil podáván současně s NSAID, je nutné odpovídajícím způsobem sledovat funkci ledvin.
• V klinické praxi byly při užívání tenofovir-disoproxilu hlášeny renální selhání, renální insuficience, zvýšená hladina kreatininu, hypofosfatemie a proximální tubulopatie (včetně Fanconiho syndromu) (viz bod 4.8).

Před začátkem léčby fixní kombinací efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil se doporučuje provést výpočet clearance kreatininu u všech pacientů a rovněž sledovat funkci ledvin (clearance kreatininu a sérových fosfátů) po dvou až čtyřech týdnech léčby, po třech měsících léčby a každé tři až šest měsíců poté u pacientů bez renálních rizikových faktorů. U pacientů s renální dysfunkcí v anamnéze nebo u pacientů s rizikem renální dysfunkce je nutné častější sledování funkce ledvin.

Jsou-li u pacientů užívajících přípravek Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka hladiny sérových fosfátů < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) nebo je-li clearance kreatininu snížena na < 50 ml/min, má se do jednoho týdne znovu vyhodnotit funkce ledvin, včetně stanovení koncentrace glukosy a draslíku v krvi a koncentrace glukosy v moči (viz bod 4.8, proximální tubulopatie). Protože přípravek Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka je kombinovaný přípravek a interval dávkování jednotlivých složek nelze změnit, léčba fixní kombinací efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil se musí přerušit u pacientů s potvrzenou clearance kreatininu < 50 ml/min nebo snížením hladin sérových fosfátů na < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Přerušení léčby fixní kombinací efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil se má také zvážit v případě progresivního poklesu funkce ledvin, když nebyla identifikována žádná jiná příčina. Tam, kde je indikováno přerušení léčby jednou ze složek fixní kombinací efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil nebo kde je nezbytná úprava

dávky, jsou k dispozici samostatné přípravky obsahující efavirenz, emtricitabin a tenofovir-disoproxil. Působení na kosti Ve 144týdenní kontrolované klinické studii (GS-99-903), která srovnávala tenofovir-disoproxil se stavudinem v kombinaci s lamivudinem a efavirenzem u pacientů bez zkušenosti s antiretrovirovou léčbou, bylo pozorováno malé snížení kostní hustoty (bone mineral density, BMD) celkového proximálního femuru a páteře v obou léčebných skupinách. Snížení BMD páteře a změny kostních biomarkerů oproti výchozí hodnotě byly po 144 týdnech významně větší v léčebné skupině s tenofovir-disoproxilem. Snížení BMD celkového proximálního femuru bylo v této skupině významně vyšší do 96. týdne. Avšak po celých 144 týdnů se nezvýšilo riziko fraktur ani se neobjevily známky klinicky relevantních abnormalit kostí.

• V jiných studiích (prospektivní a průřezové) bylo nejvýraznější snížení BMD pozorováno u pacientů léčených tenofovir-disoproxilem v rámci léčebného režimu obsahujícího potencovaný inhibitor proteázy. Celkově s ohledem na kostní abnormality spojené s tenofovir-disoproxilem a omezení dlouhodobých údajů o dopadu tenofovir-disoproxilu na zdraví kostí a riziko zlomenin mají být

• u pacientů s osteoporózou, kteří mají vyšší riziko zlomenin, zváženy alternativní dávkovací režimy.

Abnormality kostí, jako je osteomalacie, které se mohou projevit jako přetrvávající nebo zhoršující se bolest kostí a které mohou nepříliš často přispívat k frakturám, mohou souviset s proximální renální tubulopatií vyvolanou tenofovir-disoproxilem (viz bod 4.8).

Tenofovir-disoproxil může také způsobit snížení kostní hustoty (bone mineral density, BMD). Pokud je podezření na abnormality kostí nebo jsou zjištěny kostní abnormality, má být provedena příslušná konzultace. Kožní reakce

• U jednotlivých složek fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil byly hlášeny mírné až středně těžké vyrážky. Vyrážka spojená se složkou efavirenz obvykle ustoupí s pokračující léčbou. Snášenlivost mohou zlepšit a zhojení vyrážky urychlit vhodná antihistaminika a/nebo kortikosteroidy. Závažná vyrážka s tvorbou puchýřů, s vlhkou deskvamací nebo ulcerací byla hlášena u méně než 1 % pacientů léčených efavirenzem (viz bod 4.8). Incidence erythema multiforme nebo StevensovaJohnsonova syndromu byla přibližně 0,1 %. Léčba fixní kombinací efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil musí být přerušena u pacientů s rozvojem závažné vyrážky spojené s tvorbou puchýřů, deskvamací, postižením sliznice nebo horečkou. Zkušenosti s efavirenzem u pacientů, kteří přerušili léčbu jinými antiretrovirotiky skupiny nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (NNRTI), jsou omezené. Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka se nedoporučuje u pacientů, kteří měli během léčby NNRTI život ohrožující kožní reakci (např. Stevensův-Johnsonův syndrom). Tělesná hmotnost a metabolické parametry

• V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů a glukosy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem. U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti není významný průkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování lipidů a glukosy v krvi je třeba sledovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby. Mitochondriální dysfunkce po expozici in utero

Nukleosidová a nukleotidová analoga mohou různým způsobem ovlivnit mitochondriální funkci, což je nejvýraznější u stavudinu, didanosinu a zidovudinu. Existují zprávy o mitochondriální dysfunkci

• u HIV negativních dětí, které byly vystaveny in utero a/nebo postnatálně působení analog nukleosidů; ty se hlavně týkaly léčby s režimy zahrnujícími zidovudin. Nejdůležitějšími hlášenými nežádoucími účinky jsou hematologické poruchy (anémie, neutropenie) a metabolické poruchy (hyperlaktatemie,

hyperlipazemie). Tyto účinky byly často přechodné. Vzácně byly hlášeny i neurologické poruchy s pozdním nástupem (hypertonie, křeče, neobvyklé chování). V současné době není známo, zda jsou takové neurologické poruchy přechodné nebo stálé. Tato zjištění mají být zvážena u každého dítěte, které bylo in utero vystaveno působení analog nukleosidů nebo nukleotidů a které má závažné klinické nálezy neznámé etiologie, zvláště neurologické. Tyto nálezy nemají vliv na současná národní doporučení užívat antiretrovirovou léčbu u těhotných žen, aby se zamezilo vertikálnímu přenosu HIV.

Syndrom imunitní reaktivace Při zahájení CART se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit klinicky závažné stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během několika prvních týdnů či měsíců po zahájení CART. Jedná se například o cytomegalovirovou retinitidu, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou patogenem Pneumocystis jirovecii. Jakékoli příznaky zánětu mají být vyhodnoceny a v případě potřeby má být zahájena příslušná léčba. Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako jsou Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby. Osteonekróza Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující používání kortikosteroidů, konzumaci alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnosti), byly případy osteonekrózy hlášeny především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici CART. Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud mají pohybové potíže. Pacienti s mutacemi HIV-1 Podávání fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil je třeba se vyhnout u pacientů s HIV-1 mutacemi K65R, M184V/I nebo K103N (viz body 4.1 a 5.1). Starší pacienti Fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil nebyla hodnocena u lidí starších 65 let. U starších pacientů je větší pravděpodobnost, že u nich dojde ke snížení funkce jater nebo ledvin, proto je třeba dbát opatrnosti při léčbě starších pacientů fixní kombinací efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil (viz bod 4.2). Pomocné látky Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je

• v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Protože fixní kombinace efavirenz/emtricitabine/tenofovir-disoproxil obsahuje efavirenz, emtricitabin a tenofovir-disoproxil, mohou se u fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil objevit jakékoli interakce, které byly zjištěny u jednotlivých látek jednotlivě. Studie interakcí s těmito látkami byly provedeny pouze u dospělých.

Jako fixní kombinace se efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil nemá podávat současně s jinými léčivými přípravky obsahujícími složky - emtricitabin nebo tenofovir-disoproxil. Fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil se nemá podávat současně s přípravky obsahujícími efavirenz, pokud to není zapotřebí pro úpravu nastavení dávky, např. s rifampicinem (viz bod 4.2).

Kvůli podobnosti s emtricitabinem se fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil nemá podávat současně s jinými analogy cytidinu, jako je lamivudin. Fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil se nemá podávat současně s adefovir-dipivoxilem nebo s léčivými přípravky obsahujícími tenofovir-alafenamid.

Efavirenz je in vivo induktorem CYP3A4, CYP2B6 a UGT1A1. Sloučeniny, jež jsou substráty těchto enzymů, mohou mít snížené plazmatické koncentrace při podání spolu s efavirenzem. Efavirenz může být induktorem CYP2C19 a CYP2C9, přesto lze inhibici také sledovat in vitro a výsledný účinek společného podávání se substráty těchto enzymů není jasný (viz bod 5.2).

Expozici efavirenzu lze zvýšit, pokud se podá spolu s léčivými přípravky (např. ritonavir) nebo potravinami (například grapefruitový džus), které inhibují aktivitu CYP3A4 nebo CYP2B6. Sloučeniny nebo rostlinné přípravky (například výtažky ze stromu Ginkgo biloba a třezalky tečkované), které indukují tyto enzymy, mohou vést ke snížení plazmatické koncentrace efavirenzu. Současné užívání třezalky tečkované je kontraindikováno (viz bod 4.3). Současné užívání výtažků z Ginkgo biloba se nedoporučuje (viz bod 4.4).

Studie in vitro a klinické farmakokinetické studie ukázaly, že interakce emtricitabinu a tenofovirdisoproxilu s jinými léčivými přípravky zprostředkované CYP jsou málo pravděpodobné.

Interakce s testem na kanabinoidy Efavirenz se neváže na receptory pro kanabinoidy. U subjektů neinfikovaných i infikovaných HIV, kteří dostali efavirenz, byly u některých testů hlášeny falešně pozitivní výsledky testů na kanabinoidní látky v moči. V takových případech se doporučuje provést potvrzující vyšetření pomocí přesnější metody, jako je např. chromatografie/hmotnostní spektrometrie. Kontraindikace při souběžném užívání Fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil se nesmí podávat současně s terfenadinem, astemizolem, cisapridem, midazolamem, triazolamem, pimozidem, bepridilem nebo námelovými alkaloidy (např. ergotaminem, dihydroergotaminem, ergometrinem a methylergometrinem), protože inhibice jejich metabolismu může vést k závažným, život ohrožujícím příhodám (viz bod 4.3). Elbasvir/grazoprevir Souběžné podávání fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil s elbasvirem/grazoprevirem je kontraindikováno, protože může způsobit oslabení virologické odpovědi na elbasvir/grazoprevir (viz bod 4.3 a tabulka 1). Vorikonazol Souběžné podávání standardních dávek efavirenzu a vorikonazolu je kontraindikováno. Fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil je přípravek s fixní kombinací dávek, dávku efavirenzu nelze změnit; proto se vorikonazol a fixní kombinace efavirenz/emtricitabin e/tenofovir-disoproxil nesmí podávat souběžně (viz bod 4.3 a tabulka 1). Třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum) Souběžné podávání fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil a třezalky nebo rostlinných přípravků obsahujících třezalku je kontraindikováno. Plazmatické hladiny efavirenzu mohou být sníženy při současném použití třezalky v důsledku indukce enzymů metabolizujících léčivou látku a/nebo transportních proteinů působením třezalky. Pokud již pacient užívá třezalku, ukončete toto podávání, zkontrolujte virové hladiny a pokud možno hladiny efavirenzu. Hladiny efavirenzu se mohou zvyšovat při zastavení podávání třezalky tečkované. Indukční vliv třezalky může přetrvávat minimálně 2 týdny po ukončení léčby (viz bod 4.3). Metamizol Současné podávání efavirenzu s metamizolem, který je induktorem metabolizujících enzymů včetně

CYP2B6 a CYP3A4, může způsobit snížení plazmatických koncentrací efavirenzu s možným snížením klinické účinnosti. Proto se doporučuje při současném podávání metamizolu a efavirenzu opatrnost; klinickou odpověď a/nebo hladiny léčivých přípravků je třeba náležitě sledovat.

Léky prodlužující interval QT Fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil je kontraindikována při souběžném podávání léků, u nichž je známo, že prodlužují interval QTc a mohly by vyvolat vznik torsade de pointes, například: antiarytmika tříd IA a III, neuroleptika a antidepresiva, některá antibiotika včetně některých látek z následujících skupin: makrolidy, fluorochinolony, imidazol a triazolová antimykotika, některá nesedativní antihistaminika (terfenadin, astemizol), cisaprid, flekainid, některá antimalarika a methadon (viz bod 4.3).

Nedoporučuje se souběžné užívání Atazanavir/ritonavir Nejsou k dispozici dostatečné údaje pro doporučení dávkování atazanaviru/ritonaviru s fixní kombinací efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil. Proto se společné podávání atazanaviru/ritonaviru a fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil nedoporučuje (viz tabulka 1). Didanosin Společné podávání fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil a didanosinu se nedoporučuje (viz tabulka 1). Sofosbuvir/velpatasvir a sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir Současné podávání fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil a sofosbuviru/velpatasviru nebo sofosbuviru/velpatasviru/voxilapreviru se nedoporučuje (viz bod 4.4 a tabulka 1). Léčivé přípravky vylučované ledvinami Protože emtricitabin a tenofovir jsou primárně vylučovány ledvinami, společné podávání fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil s léčivými přípravky, které snižují činnost ledvin nebo jsou kompetitory aktivní tubulární sekrece (např. cidofovir), může zvýšit sérové koncentrace emtricitabinu, tenofoviru a/nebo společně podávaných léčivých přípravků.

Je třeba se vyhnout užívání fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil s užíváním nefrotoxického léčivého přípravku současně nebo v nedávné době. Mezi ně kromě jiných patří aminoglykosidy, amfotericin B, foskarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomycin, cidofovir nebo interleukin 2 (viz bod 4.4).

Prazikvantel Souběžné použití s prazikvantelem se nedoporučuje vzhledem k významnému snížení plazmatické koncentrace prazikvantelu s rizikem selhání léčby v důsledku zvýšeného jaterního metabolismu. Je-li souběžné podávání nezbytné, je možné zvážit zvýšení dávky prazikvantelu.

Další interakce Interakce mezi fixní kombinací efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil nebo jejími jednotlivými složkami a jinými léčivými přípravky jsou uvedeny v tabulce 1 níže (zvýšení je označeno „↑“, snížení „↓“, beze změny „↔“, dvakrát denně „b.i.d.“, jednou denně „q.d.“ a jednou každých 8 hodin „q8h“). Jsou-li k dispozici, jsou v závorkách uvedeny 90% intervaly spolehlivosti.

Tabulka 1: Interakce mezi fixní kombinací efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil nebojejími jednotlivými složkami a jinými léčivými přípravky

Lopinavir/ritonavir ve formě měkkých tobolek nebo perorálního roztoku/efavirenz

Podstatný pokles expozice lopinaviru, což si vynutilo úpravu dávkování lopinaviru/ritonaviru. Při použití v kombinaci s efavirenzem a dvěma nukleotidovými inhibitory reverzní transkriptázy (NRTI), 533/133 mg lopinaviru/ritonaviru (měkké tobolky) dvakrát denně přineslo podobné plazmatické koncentrace lopinaviru ve srovnání s lopinavirem/ritonavirem (měkké tobolky) 400/100 mg dvakrát denně bez efavirenzu (historická data).

Lopinavir/ritonavir ve formě tablet/efavirenz (400/100 mg b.i.d./600 mg q.d.)

Koncentrace lopinaviru: ↓ 3040 % Koncentrace lopinaviru: podobné kombinaci lopinaviru/ritonaviru 400/100 mg dvakrát denně bez efavirenzu. Úprava dávky lopinaviru/ritonaviru je potřebná při podávání s efavirenzem. Společné podávání efavirenzu s nízkou dávkou ritonaviru v kombinaci s inhibitorem proteázy, viz bod o ritonaviru níže.

(500/125 mg b.i.d./600 mg q.d.)

Lopinavir/ritonavir/emtri citabin

Interakce nebyly studovány.

Ritonavir/efavirenz (500 mg b.i.d./600 mg q.d.)

Ritonavir: Ráno AUC: ↑ 18 % (↑ 6 až ↑ 33) Večer AUC: ↔ Ráno Cmax: ↑ 24 % (↑ 12 až ↑ 38) Večer Cmax: ↔ Ráno Cmin: ↑ 42 % (↑ 9 až ↑ 86) Večer Cmin: ↑ 24 % (↑ 3 až ↑ 50)

Společné podávání ritonaviru v dávkách 600 mg a fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofov ir-disoproxil se nedoporučuje. Pokud je fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofov ir-disoproxil užíván s ritonavirem v nízkých dávkách, má se v důsledku farmakokinetických interakcí zvážit možnost zvýšení výskytu nežádoucích účinků souvisejících s efavirenzem.

Efavirenz: AUC: ↑ 21 % (↑ 10 až ↑ 34)

Cmax: ↑ 14 % (↑ 4 až ↑ 26) Cmin: ↑ 25 % (↑ 7 až ↑ 46) (inhibice oxidačního metabolismu zprostředkovaného CYP)

Když byl efavirenz podáván s ritonavirem 500 mg nebo 600 mg dvakrát denně, nebyla tato kombinace dobře snášena (objevily se například závrať, nauzea, parestezie a zvýšené hladiny jaterních enzymů). Nejsou k dispozici dostatečné údaje o snášenlivosti efavirenzu s nízkou dávkou ritonaviru (100 mg, jednou nebo dvakrát denně).

Ritonavir/emtricitabin Interakce nebyly studovány. Ritonavir/tenofovirdisoproxil

Interakce nebyly studovány.

Sachinavir/ritonavir/ efavirenz

Interakce nebyly studovány. Společné podávání efavirenzu s nízkou dávkou ritonaviru v kombinaci s inhibitorem proteázy viz bod o ritonaviru výše.

Nejsou k dispozici dostatečné údaje k doporučení dávkování sachinaviru/ritonaviru, pokud je podáván s fixní kombinací efavirenz/emtricitabin/tenofov ir-disoproxil. Společné podávání sachinaviru/ritonaviru s fixní kombinací efavirenz/emtricitabin/tenofov ir-disoproxil se nedoporučuje. Použití fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofov ir-disoproxil v kombinaci se sachinavirem jako jediného inhibitoru proteázy se nedoporučuje.

Sachinavir/ritonavir/ tenofovir-disoproxil

Nevyskytly se žádné klinicky významné farmakokinetické interakce, pokud byl tenofovirdisoproxil podáván současně se sachinavirem potencovaným ritonavirem.

Sachinavir/ritonavir/ emtricitabin

Interakce nebyly studovány.

Antagonista CCR5

1Hlavní cirkulující metabolit sofosbuviru.

Studie provedené s jinými léčivými přípravky

Žádné klinicky významné farmakokinetické interakce se nevyskytly, když byl efavirenz podáván spolu s azithromycinem, cetirizinem, fosamprenavirem/ritonavirem, lorazepamem, zidovudinem, antacidy s hydroxidem hlinitým/hořečnatým, famotidinem nebo flukonazolem. Potenciál pro interakce s efavirenzem a jinými azolovými antimykotiky, jako je ketokonazol, nebyl studován.

Nevyskytly se žádné klinicky významné farmakokinetické interakce, když byl emtricitabin podáván se stavudinem, zidovudinem nebo famciklovirem. Nevyskytly se žádné klinicky významné farmakokinetické interakce, když byl tenofovir-disoproxil podáván společně s emtricitabinem nebo

ribavirinem.

• 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Ženy ve fertilním věku (viz níže a bod 5.3)

Ženy užívající fixní kombinaci efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil se mají vyhnout těhotenství. Ženy ve fertilním věku mají před zahájením léčby fixní kombinaci efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil podstoupit těhotenský test.

Antikoncepce u mužů a žen Vždy je třeba použít bariérovou antikoncepci v kombinaci s jinými metodami antikoncepce (například perorální nebo jinou hormonální antikoncepcí, viz bod 4.5) během léčby fixní kombinací efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil. Vzhledem k dlouhému poločasu efavirenzu se doporučuje používat vhodné antikoncepční prostředky ještě 12 týdnů po vysazení fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil. Těhotenství Efavirenz Bylo sedm retrospektivních hlášení, která odpovídala nálezu vad neurální trubice, včetně meningomyelokély, všechna u matek vystavených v prvním trimestru režimům zahrnujícím efavirenz (s výjimkou jakýchkoli tablet s fixní kombinací dávek obsahujících efavirenz). U tablety s fixní kombinací dávek obsahující efavirenz, emtricitabin a tenofovir-disoproxil byly hlášeny dva další případy (1 prospektivní a 1 retrospektivní) včetně příhod, které odpovídaly nálezu vad neurální trubice. Příčinná souvislost těchto příhod s podáním efavirenzu nebyla stanovena, přičemž společný jmenovatel není znám. Jelikož k vadám neurální trubice dochází během prvních 4 týdnů vývoje plodu (kdy se nervová trubice uzavírá), toto potenciální riziko by se týkalo žen vystavených efavirenzu

• v prvním trimestru těhotenství.

Registr těhotenství vystavených antiretrovirovým látkám (Antiretrovirový těhotenský registr - APR) obdržel do července 2013 prospektivní hlášení o 904 těhotenstvích, která byla v prvním trimestru vystavena režimům zahrnujícím efavirenz, jenž vedla k 766 porodům živých dětí. U jednoho dítěte byla hlášena vada neurální trubice, přičemž četnost a charakter jiných vrozených vad byly podobné jako u dětí, které byly vystaveny režimům neobsahujícím efavirenz, i u dětí s HIV negativními kontrolními nálezy. Incidence vad neurální trubice v celkové populaci se pohybuje v rozmezí od 0,5 do 1 případu na 1 000 živě narozených dětí.

Malformace byly pozorovány u plodů opic léčených efavirenzem (viz bod 5.3). Emtricitabin a tenofovir-disoproxil Údaje získané z velkého souboru těhotných žen (více než 1 000 ukončených těhotenství) nenaznačují žádné malformační nebo fetální/neonatální toxické účinky spojené s emtricitabinem a tenofovirdisoproxilem. Studie na zvířatech neprokazují reprodukční toxicitu při podávání emtricitabinu a tenofovir-disoproxilu (viz bod 5.3).

Fixní kombinaci efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil nemá být používán během těhotenství, pokud klinický stav ženy nevyžaduje léčbu kombinací efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil.

Kojení Bylo prokázáno, že efavirenz, emtricitabin a tenofovir jsou vylučovány do mateřského mléka. Informace o účincích efavirenzu, emtricitabinu a tenofoviru na novorozence/kojené děti jsou nedostatečné. Nelze vyloučit riziko pro novorozence. Fixní kombinaci efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil nemá být užíván během kojení.

Aby se zamezilo přenosu viru HIV na kojené dítě, doporučuje se ženám infikovaným virem HIV, aby své děti nekojily.

Fertilita Nejsou dostupné žádné údaje o účincích fixní kombinace dávek efavirenzu/emtricitabinu/tenofovirdisoproxilu na člověka. Studie na zvířatech neprokázaly škodlivé účinky efavirenzu, emtricitabinu nebo tenofovir-disoproxilu na fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly provedeny žádné studie hodnotící účinek na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Avšak během léčby efavirenzem, emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem byly hlášeny závratě. Efavirenz může také způsobit zhoršenou koncentraci a/nebo somnolenci. Pacienti mají být poučeni, že pokud u sebe zjistí uvedené příznaky, nemají vykonávat potenciálně nebezpečné činnosti, jako je řízení vozidel nebo obsluha strojů.

4.8 Nežádoucí účinkySouhrn bezpečnostního profilu

Kombinace efavirenzu, emtricitabinu a tenofovir-disoproxilu byla hodnocena u 460 pacientů buď jako fixní kombinace dávek efavirenzu/emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu (studie AA0000000) nebo jako komponenty (studie GS-01-934). Nežádoucí účinky byly většinou v souladu s těmi, které byly pozorovány v předchozích studiích jednotlivých komponentů. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky, které byly považovány za možná nebo pravděpodobně spojené s užíváním kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil u pacientů léčených po dobu až 48 týdnů ve studii AA0000000, byly psychiatrické poruchy (16 %), poruchy nervového systému (13 %) a gastrointestinální poruchy (7 %).

Byly hlášeny závažné kožní reakce, jako jsou Stevensův-Johnsonův syndrom a erythema multiforme; neuropsychiatrické nežádoucí účinky (včetně závažné deprese, spáchání sebevraždy, chování podobného psychóze, záchvatů); závažné hepatální příhody; pankreatitida a laktátová acidόza (někdy fatální).

Vzácně byly hlášeny také poruchy funkce ledvin, renální selhání a méně časté případy proximální renální tubulopatie (včetně Fanconiho syndromu), které někdy vedly ke kostním abnormalitám (zřídka přispívající k frakturám). Monitorování funkce ledvin se doporučuje u pacientů léčených fixní kombinaci efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil (viz bod 4.4).

Přerušení léčby kombinací efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil u pacientů infikovaných současně HIV a HBV může být spojeno se závažnými akutními exacerbacemi hepatitidy (viz bod 4.4).

Podávání fixní kombinaci efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil s jídlem může zvýšit expozici efavirenzu a může vést ke zvýšení frekvence nežádoucích účinků (viz body 4.4 a 5.2).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků Nežádoucí účinky z klinické studie a zkušenosti po uvedení přípravku na trh s kombinací efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil a jednotlivými složkami této kombinace v antiretrovirové kombinované terapii jsou uvedeny v tabulce 2 níže podle tříd orgánových systémů, frekvence a komponent/y kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil, které jsou považovány za příčinu vzniku nežádoucích účinků. U jednotlivých skupin frekvence jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti. Frekvence jsou uváděny jako velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) nebo vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000).

27

Nežádoucí účinky spojené s podáním fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil Nežádoucí účinky, které se objevily během léčby a jsou považovány za možná či pravděpodobně spojené s užíváním kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil hlášené během studie AA0000000 (více než 48 týdnů; n=203), které nebyly spojeny s žádným z jednotlivých komponentů kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil, zahrnují:

Časté:

• anorexie Méně časté:
• sucho v ústech
• nesouvislá řeč
• zvýšená chuť k jídlu
• snížené libido
• myalgie

Tabulka 2: Nežádoucí účinky spojované s fixní kombinací efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil uvedené podle komponentu (komponentů) kombinaceefavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil, které jsou považovány za příčinu vznikunežádoucích účinků

• 1 Anémie byla častá a zbarvení kůže (zvýšená pigmentace) bylo velmi časté, když byl emtricitabin podán pediatrickým pacientům.
• 2 K tomuto nežádoucímu účinku může dojít v důsledku proximální renální tubulopatie. Nepovažuje se za příčinně související s léčbou tenofovir-disoproxilem bez existence tohoto onemocnění.
• 3 Viz bod 4.8 Popis vybraných nežádoucích účinků k získání více informací.
• 4 Tento nežádoucí účinek byl zjištěn z postmarketingových sledování po uvedení přípravku na trh buď u efavirenzu, emtricitabinu nebo tenofovir-disoproxilu. Kategorie četnosti byla získána ze statistických výpočtů na základě celkového počtu pacientů léčených efavirenzem během klinických studií (n=3 969) nebo vystavených emtricitabinu během randomizovaných kontrolovaných klinických studií (n=1 563) nebo vystavených tenofovir-disoproxilu během randomizovaných kontrolovaných klinických studií (n=7 319). Popis vybraných nežádoucích účinků

Vyrážka Během klinických studií s efavirenzem byly vyrážky obvykle mírné až středně závažné makulopapulární kožní výsevy, které se objevily během prvních dvou týdnů po zahájení léčby efavirenzem. U většiny pacientů vyrážka odezněla do jednoho měsíce od zahájení léčby efavirenzem. U pacientů, kteří přerušili léčbu kvůli vyrážce, může být fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil znovu podána. Při opětovném zahájení léčby fixní kombinací efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil se doporučují vhodná antihistaminika a/nebo kortikosteroidy.

Psychiatrické symptomy Pacienti s psychiatrickou poruchou v anamnéze mají zřejmě větší riziko závažných psychiatrických nežádoucích účinků uvedených ve sloupci efavirenz v tabulce 2.

Neurologické symptomy Neurologické symptomy jsou časté u efavirenzu, jednoho z komponentů fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil. U klinických kontrolovaných studií s efavirenzem byly neurologické symptomy střední až závažné intenzity pociťovány u 19 % (závažné 2 %) pacientů a 2 % pacientů ukončilo léčbu v důsledku těchto symptomů. Obvykle začínají během prvního nebo druhého dne léčby efavirenzem a obecně odeznívají po prvních dvou až čtyřech týdnech. Mohou se vyskytnout častěji, když je fixní kombinaci efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil užívána současně s jídlem, případně kvůli zvýšené plazmatické hladině efavirenzu (viz bod 5.2). Zdá se, že podávání před spaním zlepšilo snášenlivost těchto symptomů (viz bod 4.2).

Jaterní selhání po efavirenzu Jaterní selhání po uvedení přípravku na trh, včetně u pacientů bez předchozího jaterního onemocnění či jiných známých rizikových faktorů, bylo někdy charakterizováno fulminantním průběhem, který v některých případech měl za následek transplantaci nebo úmrtí.

Porucha funkce ledvin Jelikož fixní kombinaci efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil může způsobit poškození ledvin, doporučuje se monitorovat funkci ledvin (viz body 4.4 a 4.8 souhrn bezpečnostního profilu). Proximální renální tubulopatie se obecně vyřešila nebo zlepšila po ukončení léčby tenofovirdisoproxilem. U některých pacientů se však clearance kreatininu úplně nevyřešila i přes přerušení léčby tenofovir-disoproxilem. Pacienti s rizikem poruchy funkce ledvin (jako jsou pacienti s výchozími renálními rizikovými faktory, pokročilým onemocněním HIV nebo pacienti léčení současně nefrotoxickými léčivými přípravky) mají zvýšené riziko neúplného obnovení funkce ledvin i přes ukončení léčby tenofovir-disoproxilem (viz bod 4.4).

Laktátová acidóza Byly hlášeny případy laktátové acidózy u tenofovir-disoproxilu samotného nebo v kombinaci s jinými antiretrovirotiky. Pacienti s predispozičními faktory, jako jsou například pacienti s dekompenzovaným jaterním onemoněním (CPT, třída C) (viz bod 4.3) nebo pacienti užívající souběžné podávané léčivé přípravky, o nichž je známo, že laktátovou acidózu vyvolávají, jsou ve zvýšené míře ohroženi závažnou laktátovou acidózou během léčby tenofovir-disoproxilem, včetně fatálních následků.

Metabolické parametry Během antiretrovirové léčby mohou stoupat tělesná hmotnost a hladiny lipidů a glukosy v krvi (viz bod 4.4).

Syndrom imunitní reaktivace U pacientů infikovaných HIV se závažnou imunitní insuficiencí v době zahájení CART se může objevit zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce. Byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako jsou Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.4).

Osteonekróza Případy osteonekrózy byly hlášeny zejména u pacientů s obecně známými rizikovými faktory, pokročilým onemocněním HIV nebo dlouhodobou expozicí CART. Jejich frekvence je neznámá (viz

• bod 4.4). Pediatrická populace

K dispozici nejsou dostatečné údaje ohledně podávání přípravku dětem a dospívajícím mladším 18 let. Fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil se u této populace nedoporučuje (viz bod

• 4.2). Jiné zvláštní populace

Starší pacienti Kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil nebyla hodnocena u pacientů starších 65 let. U starších pacientů je větší pravděpodobnost, že u nich dojde ke snížení funkce jater nebo ledvin, proto je třeba dbát opatrnosti při léčbě starších pacientů fixní kombinací efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil (viz bod 4.2).

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Jelikož může tenofovir-disoproxil způsobit renální toxicitu, doporučuje se všech pacientů s poruchou ledvin, kteří jsou léčeni fixní kombinací efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil, pečlivě sledovat funkci ledvin (viz body 4.2, 4.4 a 5.2).

Pacienti se souběžnou infekcí HIV/HBV nebo HCV Pouze malý počet pacientů měl souběžnou infekci HBV (n = 13) nebo HCV (n = 26) ve studii GS-01-

934. Profil nežádoucích účinků efavirenzu, emtricitabinu a tenofovir-disoproxilu u pacientů se souběžnou infekcí HIV/HBV nebo HIV/HCV byl podobný profilu, který byl pozorován u pacientů s infekcí HIV bez souběžné infekce. Jak by se však dalo očekávat u této populace pacientů, ke zvýšené hladině AST a ALT docházelo mnohem častěji než u běžné populace s infekcí HIV.

Exacerbace hepatitidy po přerušení léčby

• U pacientů s infekcí HIV se souběžnou infekcí HBV může po přerušení léčby dojít k výskytu klinických a laboratorních příznaků hepatitidy (viz bod 4.4). Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

• 4.9 Předávkování Symptomy Někteří pacienti, kteří omylem užili 600 mg efavirenzu dvakrát denně, hlásili zvýšený výskyt neurologických symptomů. Jeden pacient pociťoval mimovolné svalové kontrakce. Léčba Jestliže dojde k předávkování, musí být u pacienta sledován výskyt příznaků toxicity (viz bod 4.8) a podle potřeby se musí aplikovat standardní podpůrná léčba.

Odstranění neabsorbovaného efavirenzu lze napomoci podáním živočišného uhlí. Pro předávkování efavirenzem neexistuje specifické antidotum. Protože se efavirenz silně váže na proteiny, není pravděpodobné, že by dialýza odstranila významné množství efavirenzu z krve.

Hemodialýzou lze odstranit až 30 % dávky emtricitabinu a přibližně 10 % dávky tenofoviru. Není známo, zda emtricitabin nebo tenofovir mohou být odstraněny peritoneální dialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

• 5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci, antivirotika k léčbě infekce HIV, kombinace, ATC kód: J05AR06.

Mechanismus působení a farmakodynamické účinky Efavirenz je NNRTI pro HIV-1. Efavirenz nekompetitivně inhibuje reverzní transkriptázu (RT) HIV-1 a významně neinhibuje RT viru lidské imunodeficience 2 (HIV-2) ani polymerázy buněčné kyseliny deoxyribonukleové (DNA) (α, β, γ a δ). Emtricitabin je nukleosidový analog cytidinu. Tenofovirdisoproxil se konvertuje in vivo na tenofovir, nukleosidový monofosfát, (nukleotid), analog adenosinmonofosfátu. Emtricitabin a tenofovir jsou fosforylovány buněčnými enzymy a vytvářejí trifosfát emtricitabinu a difosfát tenofoviru. In vitro studie ukázaly, že emtricitabin i tenofovir mohou být zcela fosforylované, když se spolu kombinují v buňkách. Trifosfát emtricitabinu a difosfát tenofoviru kompetitivně inhibují reverzní transkriptázu HIV-1, což má za následek terminaci řetězce DNA. Trifosfát emtricitabinu i difosfát tenofoviru jsou slabými inhibitory polymeráz savčí DNA a nebyla prokázána mitochondriální toxicita in vitro ani in vivo. Srdeční elektrofyziologie Účinek efavirenzu na interval QTc byl hodnocen v otevřené, pozitivně a placebem kontrolované, zkřížené studii QT s jednou fixní sekvencí se 3 fázemi a 3 léčbami u 58 zdravých subjektů s polymorfismem CYP2B6. Průměrná hodnota Cmax pro efavirenz u subjektů s genotypem CYP2B6 *6/*6 po podávání denní dávky 600 mg po dobu 14 dnů byla 2,25násobná oproti průměrné hodnotě Cmax pozorované u subjektů s genotypem CYP2B6 *1/*1. Byl pozorován pozitivní vztah mezi koncentrací efavirenzu a prodloužením intervalu QTc. Na základě vztahu koncentrace a QTc jsou průměrné prodloužení intervalu QTc a horní hranice 90% intervalu spolehlivosti 8,7 ms a 11,3 ms

• u subjektů s genotypem CYP2B6*6/*6 po podávání denní dávky 600 mg po dobu 14 dnů (viz

• bod 4.5). Antivirová aktivita in vitro

Efavirenz prokázal antivirovou aktivitu proti většině vývojově nepříbuzných izolátů B (subtypy A, AE, AG, C, D, F, G, J a N), ale měl sníženou antivirovou aktivitu proti virům skupiny O. Emtricitabin vykázal antivirovou aktivitu proti vývojově příbuzným typům A, B, C, D, E, F a G HIV-1. Tenofovir vykázal antivirový účinek proti vývojově příbuzným typům A, B, C, D, E, F, G a O HIV-1. Jak emtricitabin, tak tenofovir vykázaly specifické působení proti kmenům HIV-2 a antivirový účinek proti HBV.

• V kombinačních studiích hodnotících in vitro antivirovou aktivitu efavirenzu a emtricitabinu společně, efavirenzu a tenofoviru společně a emtricitabinu a tenofoviru společně byly pozorovány aditivní až synergické antivirové účinky. Rezistence

Rezistence na efavirenz může být selektována in vitro a má za následek jednoduchou nebo

• vícenásobnou substituci aminokyselin u HIV-1 RT, včetně L100I, V108I, V179D a Y181C. Nejčastěji pozorovanou RT substitucí byla K103N u virových izolátů od pacientů, u kterých došlo během klinické studie efavirenzu k nárůstu virové nálože. Byly také pozorovány substituce na RT pozicích 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 nebo 225, ale s nižší frekvencí a často jen v kombinaci s K103N. Profily zkřížené rezistence pro efavirenz, nevirapin a delavirdin in vitro demonstrovaly, že substituce K103N přináší ztrátu citlivosti ke všem třem NNRTI.

Potenciál pro zkříženou rezistenci mezi efavirenzem a NRTI je nízký díky různým cílovým vazebným místům a mechanismu působení. Potenciál pro zkříženou rezistenci mezi efavirenzem a PI je nízký kvůli různým cílovým enzymům.

In vitro a u některých pacientů infikovaných HIV-1 byla pozorována rezistence na emtricitabin nebo

tenofovir, z důvodu substituce M184V nebo M184I v RT pro emtricitabin nebo substituce K65R

• v RT tenofovir. Viry s mutací M184V/I rezistentní na emtricitabin byly křížově rezistentní na lamivudin, ale podržely si senzitivitu k didanosinu, stavudinu, tenofoviru a zidovudinu. Mutace K65R může být také selektována abakavirem nebo didanosinem a má za následek sníženou citlivost k těmto lékům plus lamivudinu, emtricitabinu a tenofoviru. Tenofovir-disoproxil se nesmí používat

• u pacientů s HIV-1 s mutací K65R. Obě mutace, K65R i M184V/I, zůstávají plně vnímavé k efavirenzu. Navíc byla tenofovirem u reverzní transkriptázy HIV-1 selektována substituce K70E, která vede ke snížené citlivosti na abakavir, emtricitabin, lamivudin a tenofovir.

Pacienti s HIV-1 vykazující tři nebo více mutací spojených s thymidinovým analogem (TAM), které zahrnovaly substituci M41L nebo L210W v RT, vykázaly sníženou citlivost na tenofovir-disoproxil.

Rezistence in vivo (pacienti dříve neléčení antiretrovirotiky) V otevřené randomizované klinické studii trvající 144 týdnů (GS-01-934) u pacientů dříve neléčených antiretrovirotiky, ve které byl použit efavirenz, emtricitabin a tenofovir-disoproxil jako jednotlivé přípravky (nebo jako efavirenz a fixní kombinace emtricitabinu a tenofovir-disoproxilu v 96. až 144. týdnu), byla provedena genotypizace na plazmatických HIV-1 izolátech všech pacientů s potvrzenou hodnotou HIV RNA  400 kopií/ml ve 144. týdnu nebo s časným vyřazením léčiv ze studie (viz bod Klinické zkušenosti). Do 144. týdne:

• Mutace M184V/I se objevila u 2/19 (10,5 %) izolátů analyzovaných od pacientů ve skupině efavirenzu + emtricitabinu + tenofovir-disoproxil a u 10/29 (34,5 %) izolátů analyzovaných ze skupiny efavirenzu + lamivudinu/zidovudinu (p-hodnota < 0,05, Fisherův exaktní test porovnávající skupinu emtricitabinu + tenofovir-disoproxilu se skupinou lamivudinu/zidovudinu u všech subjektů).
• Žádný z analyzovaných virů neobsahoval mutaci K65R nebo K70E.
• Genotypová rezistence na efavirenz, predominantně mutace K103N, se vyvinula u virů od 13/19 (68 %) pacientů ve skupině efavirenzu + emtricitabinu + tenofovir-disoproxilu a u virů od 21/29 (72 %) pacientů ve skupině efavirenzu + lamivudinu/zidovudinu. Shrnutí rozvoje mutací vedoucích k rezistenci je uvedeno v tabulce 3.

Tabulka 3: Rozvoj rezistence ve studii GS-01-934 do 144. týdne

• p-hodnota < 0,05, Fisherův exaktní test srovnávající skupinu s efavirenzem + emtricitabinem+tenofovir-disoproxilem se skupinou s efavirenzem + lamivudinem/zidovudinem u všech pacientů.

• 1 Jiné mutace rezistentní na efavirenz včetně A98G (n = 1), K103E (n = 1), V179D (n = 1), a M230L (n = 1).
• 2 Mutace spojené s thymidinovými analogy zahrnovaly D67N (n = 1) a K70R (n = 1).

V otevřené prodloužené fázi studie GS-01-934, kdy pacienti dostávali fixní kombinaci efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil nalačno, byly pozorovány 3 další případy rezistence. Všechny 3 subjekty dostávaly fixní kombinace lamivudinu a zidovudinu a efavirenz po 144 týdnů a pak přešly na kombinaci efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil. U dvou pacientů s potvrzeným zvýšením virové nálože došlo ke vzniku substitucí spojených s rezistencí na nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy, a to s rezistencí na efavirenz, zahrnující substituce reverzní transkriptázy

K103N, V106V/I/M a Y188Y/C v týdnu 240 (96 týdnů na efavirenzu/emtricitabinu/tenofovirdisoproxilu) a v týdnu 204 (60 týdnů na efavirenzu/emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu). Třetí subjekt již měl substituce spojené s rezistencí na nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy, a to s rezistencí na efavirenz, a substituci reverzní transkriptázy M184V spojenou s rezistencí na emtricitabin při vstupu do rozšířené fáze přípravku obsahujícího efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil, a došlo u něj k suboptimální virologické odpovědi a vzniku substitucí spojených s rezistencí na nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy K65K/R, S68N a K70K/E v týdnu 180 (36 týdnů na efavirenzu/emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu).

K získání dalších informací, které se týkají rezistence in vivo, nahlédněte do souhrnu údajů o přípravku pro jednotlivé složky tohoto přípravku.

Klinická účinnost a bezpečnost V 144týdenní otevřené randomizované klinické studii (GS-01-934) pacientů bez zkušenosti s antiretrovirovou léčbou infikovaní HIV-1 dostávali buď jednou denně dávku efavirenzu, emtricitabinu a tenofovir-disoproxilu nebo fixní kombinaci lamivudinu a zidovudinu podávanou dvakrát denně a efavirenz jednou denně (viz souhrn údajů o přípravku pro efavirenz/ tenofovirdisoproxil). Pacienti, kteří dokončili 144 týdnů léčby v obou léčebných ramenech studie GS-01-934, dostali možnost pokračovat v rozšířené otevřené fázi studie s efavirenzem/emtricitabinem/tenofovirdisoproxilem podávaným nalačno. K dispozici jsou údaje od 286 pacientů, kteří přešli na efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil: 160 z nich předtím dostávalo efavirenz, emtricitabin a tenofovir-disoproxil, 126 předtím dostávalo lamivudin/zidovudin a efavirenz. U subjektů z obou původních léčebných skupin, které pak dostávaly efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil

• v otevřené prodloužené fázi studie, byla udržována vysoká míra virové suprese. Po 96 týdnech léčby kombinací efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil zůstala u 82 % pacientů plazmatická koncentrace HIV-1 RNA < 50 kopií/ml a u 85 % pacientů < 400 kopií/ml (analýza podle původního léčebného záměru (ITT), chybí = selhání).

Studie AA0000000 byla 48týdenní otevřená randomizovaná studie u pacientů infikovaných HIV, která srovnávala účinnost kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil s antiretrovirovou terapií sestávající nejméně ze dvou nukleosidových nebo nukleotidových inhibitorů reverzní transkriptázy (NRTI) s inhibitorem proteázy nebo s nenuklosidovým inhibitorem reverzní transkriptázy, avšak neobsahovala všechny složky kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil (efavirenz, emtricitabin a tenofovir-disoproxil). Kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil byla podávána nalačno (viz bod 4.2). Pacienti byli bez virologického selhání během předchozí antiretrovirové terapie bez zjištěné mutace HIV-1, která by prokazovala rezistenci na kteroukoli ze tří složek kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil a byli, při vstupu do studie, virologicky suprimováni po dobu nejméně tří měsíců. Pacienti byli převedeni na kombinaci efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil (n=203) nebo pokračovali ve svém původním antiretrovirovém režimu léčby (n=97). 48týdenní data ukázala, že vysoký stupeň virové suprese, srovnatelný s původním režimem léčby, byl udržen u pacientů, kteří byli randomizováni k převodu na kombinaci efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil (viz tabulka 4).

• Tabulka 4: 48týdenní data týkající se účinnosti ze studie AA0000000, ve které byla podávána kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil pacientům s virovou supresí v kombinované antiretrovirové terapii

PVR (KM): Čistá virologická odpověď (Pure virologic response) odhadnutá pomocí Kaplanovy-Meierovy metody (KM) M: Chybějící Modifikované LOCF: Post-hoc analýza, kde pacienti, u kterých selhala virologická léčba, nebo přerušili léčbu kvůli nežádoucím účinkům, byli hodnoceni jako selhání; pro další vyřazené byla použita metoda posledního pozorování LOCF (last observation carried forward)

Když byly analyzovány dvě skupiny odděleně, četnost odpovědí skupiny s předchozí PI-léčbou byla numericky nižší u pacientů převedených na kombinaci efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil [92,4 % versus 94,0 % pro PVR (analýzy citlivosti) pro kombinaci efavirenz/emtricitabin/tenofovirdisoproxil a SBR pacienty; rozdíl (95% CI) -1,6 % (-10,0 %, 6,7 %)]. V předchozí skupině NNRTI četnost odpovědí byla 98,9 % vs. 97,4 % pro kombinaci efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil a SBR pacienty; rozdíl (95% CI) 1,4 % (-4,0 %, 6,9 %).

Podobný trend byl pozorován v analýze podskupiny pacientů dříve léčených s výchozí hladinou HIV1 RNA < 75 kopií/ml z retrospektivní kohortové studie (data shromážděna v průběhu 20 měsíců, viz tabulka 5).

• Tabulka 5: Udržení čisté virologické odpovědi (Kaplan Meier % (standardní chyba) [95% interval spolehlivosti]) v 48. týdnu pro dříve léčené pacienty s výchozí hladinou HIV-1 RNA < 75 kopií/ml, u nichž došlo k převedení léčby na fixní kombinaci efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil dle typu předchozího antiretrovirového režimu (databáze pacientů Kaiser Permanente)

V současnosti nejsou k dispozici údaje z klinických studií s kombinací efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil u pacientů bez zkušenosti s léčbou nebo silně přeléčených pacientů. Nejsou žádné klinické zkušenosti s kombinací efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil

• u pacientů, u nichž selhala antiretrovirová léčba první linie nebo kombinace s jinými antiretrovirovými léky. Pacienti se souběžnou infekcí HIV a HBV

Omezené klinické zkušenosti u pacientů infikovaných zároveň HIV a HBV naznačují, že léčba emtricitabinem nebo tenofovir-disoproxilem v antiretrovirové kombinační terapii pro kontrolu infekce HIV má také za následek redukci HBV DNA (redukci 3 log10 nebo 4 až 5 log10) (viz bod 4.4).

Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil u pediatrické populace do 18 let věku nebyly ještě stanoveny.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Ke zjištění farmakokinetiky kombinace efavirenz, emtricitabin a tenofovir-disoproxil byly použity samostatné lékové formy efavirenzu, emtricitabinu a tenofovir-disoproxilu podávané jednotlivým pacientům infikovaným HIV. Ve studii GS-US-177-0105 byla stanovena bioekvivalence jedné potahované tablety obsahující fixní kombinaci efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil s jednou 600mg potahovanou tabletou efavirenzu plus jednou tvrdou tobolkou s 200 mg emtricitabinu plus

36

jednou potahovanou tabletou s 245 mg tenofovir-disoproxilu, podávaných společně, po jednorázovém podání subjektům nalačno (viz tabulka 6).

Tabulka 6: Souhrn farmakokinetických dat ze studie GS-US-177-0105

Test: jednorázové podání kombinované tablety s fixní dávkou užívaná nalačno. Reference: jednorázové podání 600mg tablety efavirenzu, 200mg tobolky emtricitabinu a 245mg tablety tenofovirdisoproxilu užité nalačno. Hodnoty pro test a reference jsou průměrné hodnoty (% koeficient variace). GMR = geometrický průměrný poměr nejmenších čtverců, CI interval spolehlivosti

Absorpce U pacientů infikovaných HIV bylo vrcholu plazmatické koncentrace efavirenzu dosaženo do 5 hodin a ustálený stav byl dosažen za 6 až 7 dní. U 35 pacientů dostávajících 600 mg efavirenzu jednou denně byl vrchol koncentrace v ustáleném stavu (Cmax) 12,9 ± 3,7 μM (29 %) [průměr ± standardní deviace (S.D.) (koeficient variace (%CV))], minimální koncentrace v ustáleném stavu Cmin byla 5,6 ± 3,2 μM (57 %) a AUC byla 184 ± 73 μM•hod (40 %). Emtricitabin je rychle absorbován a jeho vrchol plazmatické koncentrace se vyskytuje 1 až 2 hodiny po dávce. Po opakovaném perorálním podání emtricitabinu 20 pacientům infikovaným HIV byla maximální koncentrace v ustáleném stavu Cmax 1,8 ± 0,7 μg/ml (průměr ± SD) (39 % CV), minimální koncentrace v ustáleném stavu Cmin byla 0,09 ± 0,07 μg/ml (80 %) a AUC byla 10,0 ± 3,1 μg•hod/ml (31 %) po celý 24hodinový interval dávkování. Po perorálním podání jediné dávky 245 mg tenofovir-disoproxilu pacientům infikovaným HIV-1 nalačno byla maximální koncentrace tenofoviru dosažena do jedné hodiny a Cmax a AUC (průměr ± SD) (%CV) byly 296 ± 90 ng/ml (30 %) a 2287 ± 685 ng•hod/ml (30 %). Perorální biodostupnost tenofoviru z tenofovir-disoproxilu u pacientů nalačno byla přibližně 25 %. Účinek jídla Kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil nebyla hodnocena při podávání spolu s jídlem. Podání efavirenzu ve formě tobolky s velmi tučným jídlem zvýšilo průměrné hodnoty AUC a Cmax efavirenzu o 28 % a 79 % ve srovnání s podáním nalačno. Ve srovnání s podáním nalačno zvýšilo podání tenofovir-disoproxilu a emtricitabinu v kombinaci s velmi tučným jídlem průměrné hodnoty AUC tenofoviru o 43,6 % a Cmax tenofoviru o 16 %, v kombinaci s lehkým jídlem se zvýšila průměrné hodnoty AUC tenofoviru o 40,5 % a Cmax tenofoviru o 13,5 % ve srovnání s podáním nalačno, expozice emtricitabinu nebyly ovlivněny. Doporučuje se podávat kombinaci efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil nalačno, protože jídlo může zvýšit expozici efavirenzu a může vést ke zvýšení frekvence nežádoucích účinků (viz body 4.4 a 4.8). Předpokládá se, že expozice tenofoviru (AUC) bude přibližně o 30 % nižší po podání

kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxilu nalačno ve srovnání s podáním samotného tenofovir-disoproxilu, když je podán s jídlem (viz bod 5.1).

Distribuce Efavirenz se silně váže na proteiny v lidské plazmě (> 99 %), přednostně na albumin. Vazba emtricitabinu in vitro na proteiny v lidské plazmě je < 4 % a je nezávislá na koncentracích

• v rozsahu 0,02 až 200 μg/ml. Po intravenózním podání byl distribuční objem emtricitabinu přibližně 1,4 l/kg. Po perorálním podání je emtricitabin rozsáhle distribuován do celého těla. Průměrný poměr koncentrace v plazmě ke koncentraci v krvi byl přibližně 1,0 a průměrný poměr koncentrace ve spermatu ke koncentraci v plazmě byl přibližně 4,0.

Vazba tenofoviru in vitro na proteiny lidské plazmy nebo séra je < 0,7 % a 7,2 % v celém rozsahu koncentrace tenofoviru 0,01 až 25 μg/ml. Po intravenózním podání byl objem distribuce tenofoviru přibližně 800 ml/kg. Po perorálním podání se tenofovir rozsáhle distribuuje do celého těla.

Biotransformace Studie u lidí a in vitro s využitím mikrozómů lidských jater demonstrovaly, že efavirenz je principiálně metabolizován systémem CYP na hydroxylované metabolity s následnou glukuronidací těchto hydroxylovaných metabolitů. Tyto metabolity jsou v podstatě neúčinné proti HIV-1. Studie in vitro naznačují, že CYP3A4 a CYP2B6 jsou hlavními izozymy odpovědnými za metabolismus efavirenzu a že efavirenz inhibuje izozymy CYP 2C9, 2C19 a 3A4. Ve studiích in vitro efavirenz neinhiboval CYP2E1 a inhiboval CYP2D6 a CYP1A2 pouze v koncentracích mnohem vyšších, než jaké byly dosaženy klinicky.

Expozice efavirenzu v plazmě se může zvýšit u pacientů s homozygotní genetickou variantou G516T izozymu CYP2B6. Klinické implikace takového spojení jsou neznámé; avšak potenciál pro zvýšenou frekvenci a závažnost nežádoucích účinků spojovaných s efavirenzem nelze vyloučit.

Ukázalo se, že efavirenz indukuje CYP3A4 a CYP2B6, což vede k indukci jeho vlastního metabolismu, který může být u některých pacientů klinicky relevantní. U neinfikovaných dobrovolníků mělo opakované podávání dávky 200 až 400 mg denně po 10 dnů za následek nižší rozsah kumulace než se předpokládalo (o 22 až 42 % nižší) a kratší terminální poločas o 40 až 55 hodin (poločas po jednorázovém podání je 52 až 76 hodin). Ukázalo se také, že efavirenz indukuje UGT1A1. Expozice raltegraviru (substrátu UGT1A1) se v přítomnosti efavirenzu snižuje (viz bod 4.5, tabulka 1). I když údaje in vitro naznačují, že efavirenz inhibuje CYP2C9 a CYP2C19, existují protichůdné zprávy o snížení i zvýšení expozic substrátů těchto enzymů, když jsou podávány in vivo spolu s efavirenzem. Výsledný efekt společného podávání není jasný.

Metabolismus emtricitabinu je limitován. Biotransformace emtricitabinu zahrnuje oxidaci poloviny thiolu a tvorbu 3’-sulfoxid diastereomerů (přibližně 9 % dávky) a sloučení s kyselinou glukuronovou tvoří 2’-O-glukuronid (přibližně 4 % dávky). Studie in vitro ukázaly, že ani tenofovir-disoproxil, ani tenofovir není substrátem pro enzymy CYP. Ani emtricitabin, ani tenofovir neinhiboval in vitro metabolismus léčivé látky zprostředkovaný kteroukoli hlavní lidskou izoformou CYP podílející se na biotransformaci léčivé látky. Emtricitabin také neinhiboval uridin-5’-difosfoglukuronylovou transferázu, enzym odpovědný za glukuronidaci.

Eliminace Efavirenz má relativně dlouhý terminální poločas nejméně 52 hodin po jednorázové dávce (viz také údaje z bioekvivalenční studie popsané výše) a 40 až 55 hodin po opakovaném podání. Přibližně 14 až 34 % radioaktivně označené dávky efavirenzu bylo zjištěno v moči a méně než 1 % dávky bylo vyloučeno v moči jako nezměněný efavirenz. Po perorálním podání je poločas eliminace emtricitabinu přibližně 10 hodin. Emtricitabin je primárně

vylučován ledvinami s dosažením úplného vyloučení v moči (přibližně 86 %) a stolici (přibližně 14 %). Třináct procent dávky emtricitabinu bylo nalezeno v moči jako tři metabolity. Systémová clearance emtricitabinu byla v průměru 307 ml/min.

Po perorálním podání je poločas eliminace tenofoviru přibližně 12 až 18 hodin. Tenofovir je primárně vylučován ledvinami jak filtrací, tak aktivním tubulárním transportním systémem s přibližně 70 až 80 % dávky vyloučenými beze změny v moči po intravenózní aplikaci. Zjevná clearance tenofoviru byla průměrně přibližně 307 ml/min. Renální clearance se odhaduje na přibližně 210 ml/min, což přesahuje míru glomerulární filtrace. To naznačuje, že aktivní tubulární sekrece je důležitou součástí eliminace tenofoviru.

Farmakokinetika u zvláštních populací

Věk Farmakokinetické studie s efavirenzem, emtricitabinem ani tenofovirem nebyly provedeny u starších pacientů (starších 65 let).

Pohlaví Farmakokinetika emtricitabinu a tenofoviru je podobná u mužských i ženských pacientů. I když omezená data naznačují, že ženy mohou mít vyšší expozice efavirenzu, nezdá se, že by efavirenz hůře snášely.

Etnický původ I když omezená data naznačují, že pacienti z Asie a tichomořských ostrovů mohou mít vyšší expozice efavirenzu, nezdá se, že by efavirenz hůře snášeli.

Pediatrická populace Farmakokinetické studie s efavirenzem/emtricitabinem/tenofovir-disoproxilem nebyly provedeny u dětí a dospívajících mladších 18 let (viz bod 4.2).

Poruchy funkce ledvin Farmakokinetika efavirenzu, emtricitabinu a tenofovir-disoproxilu po společném podávání oddělených farmaceutických forem nebo jako kombinace efavirenz, emtricitabin a tenofovir-disoproxilu nebyla studována u pacientů infikovaných HIV s poruchami funkce ledvin.

Farmakokinetické parametry byly zjišťovány po jednorázovém podání jednotlivých přípravků obsahujících 200 mg emtricitabinu nebo 245 mg tenofovir-disoproxilu pacientům neinfikovaným HIV s různým stupněm poruchy ledvin. Stupeň poruchy ledvin byl definován podle výchozí clearance kreatininu (normální funkce ledvin je tehdy, když je clearance kreatininu > 80 ml/min; lehká porucha funkce při clearance kreatininu = 50 až 79 ml/min; středně těžká porucha funkce při clearance kreatininu = 30 až 49 ml/min a těžká porucha funkce při clearance kreatininu = 10 až 29 ml/min).

Průměrná (%CV) expozice emtricitabinu se zvýšila z 12 μg•hod/ml (25 %) u osob s normální funkcí ledvin na 20 μg•hod/ml (6 %) u pacientů s lehkou poruchou, na 25 μg•hod/ml (23 %) se středně těžkou a 34 μg•hod/ml (6 %) s těžkou poruchou funkce ledvin.

Průměrná (%CV) vystavení tenofoviru se zvýšilo z 2,185 ng•hod/ml (12 %) u pacientů s normální funkcí ledvin na 3,064 ng•hod/ml (30 %) u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin, 6,009 ng•hod/ml (42 %) se středně těžkou a 15,985 ng•hod/ml (45 %) s těžkou poruchou funkce ledvin.

• U pacientů s onemocněním ledvin v terminálním stádiu (ESRD) vyžadujících hemodialýzu se expozice léčivé látky mezi dialýzami podstatně zvýšila po 72 hodinách na 53 μg•hod/ml (19 %) emtricitabinu a po 48 hodinách na 42,857 ng•hod/ml (29 %) tenofoviru. Farmakokinetika efavirenzu nebyla studována u pacientů s poruchou funkce ledvin. Avšak méně než

• 1 % dávky efavirenzu je vyloučeno beze změny v moči, takže dopad poruchy ledvin na expozici efavirenzu je pravděpodobně minimální.

Efavirenz/emtricitabin/tenofovir disoproxil se nedoporučuje pro pacienty se středně těžkou až těžkou poruchou ledvin (clearance kreatininu < 50 ml/min). Pacienti se středně těžkou až těžkou poruchou ledvin vyžadují úpravu intervalu dávkování emtricitabinu a tenofovir-disoproxilu, kterou nelze dosáhnout kombinovanou tabletou (viz body 4.2 a 4.4).

Porucha funkce jater Farmakokinetika kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil nebyla studována u pacientů infikovaných HIV s poruchou funkce jater. Kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil musí být podávána s opatrností pacientům s lehkou poruchou funkce jater (viz body 4.3 a 4.4).

Kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil se nesmí používat u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.3) a nedoporučuje se u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater. Během studie hodnotící jednorázové podání efavirenzu byl poločas u jednoho pacienta s těžkou poruchou funkce jater (Child Pugh -Turcotte třída C) zdvojnásoben, což signalizuje možnost pro mnohem větší stupeň kumulace. Studie hodnotící opakované podávání efavirenzu neprokázala žádný významný účinek na farmakokinetiku efavirenzu u pacientů s lehkou poruchou funkce (Child-Pugh Turcotte třída A) ve srovnání s kontrolními pacienty. K dispozici byly nedostatečné údaje ke stanovení, zdali má středně těžká až těžká porucha funkce jater (Child-Pugh -Turcotte třída B nebo C) nějaký vliv na farmakokinetiku efavirenzu.

Farmakokinetika emtricitabinu nebyla studována u pacientů neinfikovaných HBV s různým stupněm nedostatečnosti jater. Obecně byla farmakokinetika emtricitabinu u pacientů infikovaných HBV podobná farmakokinetice zdravých osob a osob infikovaných HIV.

Jednorázová dávka 245 mg tenofovir-disoproxilu byla podána pacientům neinfikovaným HIV s různým stupněm poruchy jater definované podle klasifikace CPT. Farmakokinetika tenofoviru se u osob s poruchou funkce jater podstatně nezměnila, což naznačuje, že u těchto osob není třeba žádná úprava dávky tenofovir-disoproxilu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Efavirenz Neklinické farmakologické studie bezpečnosti u efavirenzu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Ve studiích toxicity opakované dávky byla pozorována biliární hyperplazie u makaků, kterým byl podáván efavirenz po dobu ≥ 1 rok v dávce vedoucí k průměrným hodnotám AUC přibližně dvakrát vyšší než u člověka při doporučeném dávkování. Biliární hyperplazie ustoupila po vysazení léčby. Biliární fibróza byla pozorována u potkanů. Nesetrvalé křeče byly pozorovány u některých opic, kterým byl podáván efavirenz po dobu ≥ 1 rok v dávkách vedoucích k hodnotám AUC v plazmě

4 až 13krát vyšším, než které byly dosaženy u člověka při doporučeném dávkování.

Efavirenz neprokázal mutagenní či klastogenní účinky při konvenčních studiích genotoxicity. Studie karcinogenity prokázaly zvýšený výskyt jaterních a plicních nádorů u samic myší, ale nikoli u samců myší. Mechanismus tvorby nádoru a možný význam pro člověka není znám. Studie karcinogenity u samců myší a samců a samic potkanů byly negativní.

Studie reprodukční toxicity prokázaly zvýšenou fetální resorpci u potkanů. Nebyly pozorovány žádné malformace u plodů u potkanů a králíků, kterým byl podáván efavirenz. Byly však pozorovány malformace u tří z dvaceti plodů/novorozenců makaků léčených efavirenzem po podání dávek vedoucích k plazmatické koncentraci efavirenzu podobné, jako je pozorována u lidí. U jednoho plodu byla pozorována anencefalie a jednostranná anoftalmie se sekundárním zvětšením jazyka, u jiného plodu byla pozorována mikrooftalmie a u třetího rozštěp patra.

Emtricitabin Neklinické údaje emtricitabinu získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti,

toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Tenofovir-disoproxil Neklinické farmakologické studie bezpečnosti u tenofovir-disoproxilu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Nálezy ze studií toxicity po opakovaném podání u potkanů, psů a opic při úrovních expozice vyšších nebo rovných klinické expozici a s možnou relevancí ke klinickému použití zahrnují renální a kostní toxicitu a snížení koncentrace fosfátů v séru. Kostní toxicita byla diagnostikována jako osteomalacie (u opic) a snížila se hustota minerálů v kosti (BMD) (u potkanů a psů). Kostní toxicita u mladých dospělých potkanů a psů se vyskytovala při expozicích ≥ 5násobek expozice

• u pediatrických a dospělých pacientů; kostní toxicita se vyskytovala u mladých infikovaných opic při velmi vysokých expozicích po podkožním podání (≥ 40násobek expozice u pacientů). Nálezy

• u potkanů a opic ukázaly, že došlo ke snížení intestinální absorpce fosfátu závislé na dávce s možným sekundárním snížením BMD.

Studie genotoxicity odhalily pozitivní výsledky u analýzy myšího lymfomu in vitro, nejednoznačné výsledky u jednoho z kmenů používaného u Amesova testu a slabě pozitivní výsledky u testu neplánované syntézy DNA (UDS) na primárních hepatocytech potkanů. Byly však negativní u mikronukleárního testu kostní dřeně u myší in vivo.

Perorální studie karcinogenity u potkanů a myší ukázaly pouze nízkou incidenci tumorů duodena

• v extrémně vysoké dávce u myší. Je nepravděpodobný jakýkoliv vztah těchto nádorů k člověku.

Studie reprodukční toxicity u potkanů a králíků neprokázaly žádné účinky na páření, fertilitu, březost nebo fetální parametry. Tenofovir-disoproxil však snižoval index přežití a hmotnost mláďat ve studiích peri-postnatální toxicity při dávkách toxických pro matku.

Kombinace emtricitabinu a tenofovir-disoproxilu Studie genotoxicity a studie toxicity opakované dávky v délce jednoho měsíce nebo kratší v kombinaci s těmito dvěma látkami nezjistily žádné zhoršení toxikologických účinků v porovnání se studiemi s oddělenými složkami.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

• 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety

Mikrokrystalická celulosa Hyprolosa Natrium-lauryl-sulfát Sodná sůl kroskarmelosy Červený oxid železitý (E172) Magnesium-stearát Natrium-stearyl-fumarát

Potahová vrstva

Polyvinylalkohol Makrogol 3350 Oxid titaničitý (E 171) Mastek Červený oxid železitý (E 172) Žlutý oxid železitý (E 172)

• 6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

• 6.3 Doba použitelnosti

3 roky Doba použitelnosti po prvním otevření je 2 měsíce, pokud je přípravek uchováván v původním obalu při teplotě do 25 °C.

• 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho prvním otevření jsou uvedeny v bodě 6.3.

• 6.5 Druh obalu a obsah balení

Lahvička z polyethylenu s vysokou hustotou (HDPE) s polypropylenovým dětským bezpečnostním uzávěrem garantujícím neporušenost obalu s integrovaným silikagelovým vysoušedlem. Velikosti balení: 30 potahovaných tablet a 90 (3 × 30) potahovaných tablet (3 lahvičky po 30 tabletách).

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

• 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

• EU/1/17/1263/001 30 potahovaných tablet

• EU/1/17/1263/002 90 (3 × 30) potahovaných tablet

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 8. února 2018 Datum posledního prodloužení registrace: 7. listopadu 2022

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

42

PŘÍLOHA II

• A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobců odpovědných za propouštění šarží

KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Slovinsko

TAD Pharma GmbH Heinz-Lohmann-Straße 5 27472 Cuxhaven Německo

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za propouštění dané šarže.

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR) Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

44

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka 600 mg/200 mg/245 mg potahované tablety efavirenzum/emtricitabinum/tenofovirum disoproxilum

Jedna potahovaná tableta obsahuje efavirenzum 600 mg, emtricitabinum 200 mg a tenofovirum disoproxilum 245 mg (jako tenofoviri disoproxili succinas).

Potahovaná tableta 30 potahovaných tablet 90 (3 lahvičky po 30) potahovaných tablet

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP Doba použitelnosti po prvním otevření je 2 měsíce, pokud je přípravek uchováván při teplotě do 25 °C. Datum otevření: _______

• 47

Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko

• EU/1/17/1263/001 30 potahovaných tablet

• EU/1/17/1263/002 90 (3 × 30) potahovaných tablet

Lot

efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil krka

• 2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

• 48

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka 600 mg/200 mg/245 mg potahované tablety efavirenzum/emtricitabinum/tenofovirum disoproxilum

Jedna potahovaná tableta obsahuje efavirenzum 600 mg, emtricitabinum 200 mg a tenofovirum disoproxilum 245 mg (jako tenofoviri disoproxili succinas).

30 potahovaných tablet

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP Doba použitelnosti po prvním otevření je 2 měsíce, pokud je přípravek uchováván při teplotě do 25 °C. Datum otevření: _______

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

• 49

Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko

Lot

• 50

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

• 51

Příbalová informace: informace pro pacienta Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka 600 mg/200 mg/245 mg potahované tablety efavirenzum/emtricitabinum/tenofovirum disoproxilum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
• Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka užívat
3. Jak se přípravek Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka uchovávat
6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka a k čemu se používá

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka obsahuje tři léčivé látky, které se používají k léčbě infekce virem lidské imunitní nedostatečnosti (HIV):

• efavirenz je nenukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy (NNRTI)
• emtricitabin je nukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy (NRTI)
• tenofovir je nukleotidový inhibitor reverzní transkriptázy (NtRTI)

Každá z těchto léčivých látek, známých také jako antiretrovirové léky, působí zásahem do činnosti enzymu (reverzní transkriptázy), který je nezbytný pro množení viru.

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka je určen k léčbě infekce virem lidské imunitní nedostatečnosti (HIV) u dospělých starších 18 let, kteří byli již předtím léčeni jinými antiretrovirovými léky a měli infekci HIV-1 pod kontrolou nejméně tři měsíce. Pacienti nesmí mít v anamnéze selháním předchozí léčby HIV.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka užívat

Neužívejte přípravek Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka

• jestliže jste alergický(á) na efavirenz, emtricitabin, tenofovir-disoproxil nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).

• jestliže máte závažné onemocnění jater.

• jestliže máte srdeční poruchu, jako je abnormální elektrický signál označovaný jako prodloužení intervalu QT, který pro Vás představuje vyšší riziko závažných problémů srdečního rytmu (torsade de pointes).

• 52

• jestliže jakýkoli člen Vaší rodiny (rodiče, prarodiče, bratři nebo sestry) náhle zemřel kvůli srdeční poruše nebo se narodil se srdeční poruchou.

• jestliže Vám lékař řekl, že máte v krvi vysoké nebo nízké hladiny elektrolytů, jako jsou draslík nebo hořčík.

• jestliže v současnosti užíváte kterýkoli z těchto léčivých přípravků (viz také „Další léčivé přípravky a přípravek Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka“):

• astemizol nebo terfenadin (používané k léčbě senné rýmy nebo jiných alergií)

• bepridil (používaný k léčbě srdečních onemocnění)

• cisaprid (používaný k léčbě pálení žáhy)

• elbasvir/grazoprevir (používané v léčbě hepatitidy C (zánětu jater typu C))

• námelové alkaloidy (například ergotamin, dihydroergotamin, ergometrin a methylergometrin) (používané k léčbě migrény a bolesti hlavy podobné migréně)

• midazolam nebo triazolam (používané pro zlepšení usínání)

• pimozid, imipramin, amitriptylin nebo klomipramin (používané k léčbě určitých duševních stavů)

• třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) (rostlinný přípravek používaný na deprese a úzkost)

• vorikonazol (používaný k léčbě plísňových infekcí)

• flekainid, metoprolol (používané k léčbě nepravidelného srdečního rytmu)

• některá antibiotika (makrolidy, fluorochinolony, imidazol)

• triazolová antimykotika

• některá antimalarika

• methadon (používaný k léčbě závislosti na opiátech)

→ Jestliže užíváte kterýkoliv z těchto léčivých přípravků, sdělte to okamžitě svému lékaři. Užívání těchto léčivých přípravků s přípravkem Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka by mohlo způsobit závažné nebo život ohrožující nežádoucí účinky nebo zamezit těmto léčivým přípravkům ve správné činnosti.

Upozornění a opatření

Před užitím přípravku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem.

• Tento léčivý přípravek neléčí infekci HIV. I když užíváte přípravek Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, může se u Vás přesto rozvinout infekce nebo jiné onemocnění spojené s infekcí HIV.

• Když užíváte přípravek Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, musíte zůstat v péči lékaře.

• Informujte svého lékaře:

• jestliže užíváte jiné léky, které obsahují efavirenz, emtricitabin, tenofovir-disoproxil, tenofovir-alafenamid, lamivudin nebo adefovir-dipivoxil. Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka se nemá užívat s žádným z těchto léků.

• jestliže máte nebo jste měl(a) onemocnění ledvin nebo jestliže testy ukázaly potíže s ledvinami. Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka se nedoporučuje, máte-li středně těžkou až těžkou poruchu funkce ledvin.

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka může poškodit ledviny. Než začnete s léčbou, může lékař navrhnout provedení krevních testů k vyhodnocení funkce ledvin. Lékař může provést krevní testy také během léčby, aby sledoval funkci ledvin.

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka se obvykle neužívá s jinými léčivými přípravky, které mohou poškodit ledviny (viz „Další léčivé přípravky a přípravek Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka“). Je-li to však nevyhnutelné, bude lékař monitorovat funkci ledvin jednou týdně.

• jestliže máte srdeční poruchu, například abnormální elektrický signál označovaný jako prodloužení intervalu QT.
• jestliže máte v anamnéze duševní nemoc, včetně deprese, nebo závislosti na drogách nebo na alkoholu. Okamžitě sdělte svému lékaři, jestliže se cítíte v depresi, máte sebevražedné myšlenky nebo podivné nápady (viz bod 4 „Možné nežádoucí účinky“).
• jestliže máte v anamnéze křeče (záchvaty křečí nebo epileptické záchvaty) nebo jestliže jste byl(a) léčen(a) antikonvulzivy (léky proti křečím), jako je karbamazepin, fenobarbital a fenytoin. Jestliže užíváte kterýkoli z těchto léčivých přípravků, může Váš lékař požadovat kontrolu hladiny antikonvulziva v krvi, aby se ujistil, že není ovlivněna užíváním přípravku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka. Lékař Vám může předepsat jiné antikonvulzivum.
• jestliže máte v anamnéze onemocnění jater, včetně chronické aktivní hepatitidy (zánětu jater). Pacienti s onemocněním jater včetně chronické hepatitidy B nebo C, kteří jsou léčeni kombinovanými antiretrovirovými léky, mají vyšší riziko vzniku jaterních problémů, které mohou být závažné a potenciálně život ohrožující. Váš lékař může provést krevní testy, aby zkontroloval, jak pracují Vaše játra, nebo Vám může předepsat jiné léky. Jestliže máte závažné onemocnění jater, neužívejte přípravek Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka (viz výše bod 2 „Neužívejte přípravek Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka“).

Jestliže jste infikován(a) virem hepatitidy B, lékař pečlivě uváží, která léčba je pro Vás nejvhodnější. Tenofovir-disoproxil a emtricitabin, dvě z léčivých látek přípravku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, prokázaly do jisté míry působení proti viru hepatitidy B, emtricitabin však není schválen pro léčbu infekce virem hepatitidy B. Příznaky hepatitidy se mohou po ukončení léčby přípravkem Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka zhoršit. Lékař pak může v pravidelných intervalech provádět krevní testy, aby zkontroloval, jak pracují Vaše játra (viz bod 3 „Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka“).

• Bez ohledu na to, zdali máte v anamnéze jaterní onemocnění, Vám může lékař doporučit pravidelné krevní testy, pomocí kterých zkontroluje funkci jater.

• jste-li starší 65 let. Nebyl studován dostatečný počet pacientů starších 65 let. Je-li Vám více než 65 let a lékař Vám předepsal přípravek Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, bude Vás lékař pozorně sledovat.

• Jakmile začnete užívat přípravek Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, dávejte pozor:

• na příznaky závratí, obtížného usínání, spavosti, obtížné koncentrace nebo abnormálních snů. Tyto nežádoucí účinky mohou začít první nebo druhý den léčby a obvykle ustoupí po prvních 2 až 4 týdnech.

• na jakékoli příznaky kožní vyrážky. Vyrážka může být způsobena přípravkem Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka. Jestliže zpozorujete jakékoli příznaky závažné vyrážky s puchýři nebo horečkou, přestaňte užívat přípravek Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka a okamžitě informujte svého lékaře.

• Jestliže jste měl(a) vyrážku při užívání jiného NNRTI, může být u Vás vyšší riziko vyrážky při užívání přípravku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka.

• na jakékoli příznaky zánětu nebo infekce. U některých pacientů s pokročilou infekcí HIV (AIDS) a s oportunní infekcí v anamnéze se mohou objevit známky a příznaky zánětu z předchozí infekce brzy poté, co byla zahájena léčba HIV. Tyto příznaky jsou zřejmě způsobeny zlepšením imunitní odpovědi těla, což umožňuje tělu bojovat s infekcemi, které byly dosud přítomny bez viditelných příznaků. Jestliže si všimnete jakýchkoli příznaků infekce, sdělte to, prosím, okamžitě svému lékaři.

Jakmile začnete užívat léčivé přípravky k léčbě HIV infekce, mohou se u Vás kromě oportunních infekcí vyskytnout autoimunitní onemocnění (stavy, které se vyskytují, když imunitní systém napadá zdravé tkáně). Autoimunitní onemocnění se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby. Pokud zaznamenáte jakékoli příznaky infekce nebo jiné příznaky, jako jsou svalová slabost, slabost začínající v rukách a chodidlech a postupující směrem k tělesnému trupu, bušení srdce, třes nebo hyperaktivita, prosím, informujte ihned svého lékaře a požádejte o nezbytnou léčbu.

• na problémy s kostmi. U některých pacientů, kteří užívají kombinovanou antiretrovirovou léčbu, se může rozvinout onemocnění kostí nazývané osteonekróza (odumření kostní tkáně způsobené ztrátou krevního zásobení kostní tkáně). Mezi mnoho rizikových faktorů rozvoje této nemoci patří mimo jiné délka kombinované antiretrovirové léčby, užívání kortikosteroidů, konzumace alkoholu, závažné snížení imunity a vyšší index tělesné hmotnosti. Příznakem osteonekrózy je ztuhlost kloubů, bolest a bolestivost (zejména kyčelních, kolenních a ramenních kloubů) a obtíže při pohybu. Jestliže zpozorujete kterýkoli z těchto příznaků, informujte prosím svého lékaře.

Problémy s kostmi (projevující se jako přetrvávající nebo zhoršující se bolest kostí a někdy vedoucí ke zlomeninám) mohou nastat kvůli poškození buněk ledvinových kanálků (viz bod 4 „Možné nežádoucí účinky“). Pokud máte bolesti kostí nebo zlomeniny, informujte o tom svého lékaře.

Tenofovir-disoproxil může také způsobit úbytek kostní hmoty. Nejvýraznější úbytek kostní hmoty byl pozorován v klinických studiích, kdy byli pacienti léčeni pro infekci HIV tenofovir-disoproxilem v kombinaci s potencovaným inhibitorem proteázy.

Účinky tenofovir-disoproxilu na dlouhodobé zdraví kostí a budoucí riziko zlomenin u dospělých a pediatrických pacientů jsou celkově nejisté.

Informujte svého lékaře, jestliže víte, že máte osteoporózu. Pacienti s osteoporózou mají vyšší riziko zlomenin.

Děti a dospívající

• Nedávejte přípravek Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka dětem a dospívajícím mladším 18 let. Použití přípravku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka u dětí a dospívajících nebylo dosud studováno.

Další léčivé přípravky a přípravek Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka Nesmíte užívat přípravek Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka s některými léky. Tyto léky jsou uvedeny v bodu „Neužívejte přípravek Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka“, na začátku bodu 2. Mezi ně patří některé běžné léčivé přípravky a některé rostlinné přípravky (včetně třezalky tečkované), které mohou vyvolat závažné interakce. Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat.

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka se nesmí užívat také s žádnými jinými léky, které obsahují efavirenz (pokud to nedoporučí Váš lékař), emtricitabin, tenofovir-disoproxil, tenofoviralafenamid, lamivudin nebo adefovir-dipivoxil.

Sdělte svému lékaři, že užíváte jiné léky, které mohou poškodit Vaše ledviny. Zde je několik příkladů:

• aminoglykosidy, vankomycin (léky proti bakteriálním infekcím)
• foskarnet, ganciklovir, cidofovir (léky proti virovým infekcím)
• amfotericin B, pentamidin (léky proti plísňovým infekcím)
• interleukin 2 (k léčbě rakoviny)
• nesteroidní protizánětlivá léčiva (k léčbě bolestivých stavů kostí nebo svalů)

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka může vzájemně reagovat s jinými léčivými přípravky, včetně rostlinných přípravků, jako jsou výtažky z Ginkgo biloba. V důsledku toho se může změnit množství přípravku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka nebo jiných léků

• v krvi. To může zabránit správnému působení léků nebo to může zhoršit nežádoucí účinky.

• V některých případech bude lékař muset upravit dávkování nebo zkontrolovat hladinu léků v krvi. Je důležité informovat lékaře nebo lékárníka, že užíváte kterýkoli z těchto léků:

• Léky obsahující didanosin (proti infekci HIV): užívání přípravku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka s jinými antivirovými léčivými přípravky, které obsahují didanosin, může zvýšit hladinu didanosinu v krvi a může snížit počet buněk CD4. Vzácně byly hlášeny případy zánětu pankreatu a laktátové acidózy (nadbytek kyseliny mléčné v krvi), které někdy způsobily smrt, když byly současně užívány léčivé přípravky obsahující tenofovir-disoproxil a didanosin. Váš lékař pečlivě zváží, zda Vás bude léčit léčivými přípravky obsahujícími tenofovir a didanosin.

• Jiné léky užívané proti infekci HIV: následující inhibitory proteázy: darunavir, indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir nebo atazanavir posílený ritonavirem, nebo sachinavir. Váš lékař může zvážit podávání alternativního léčivého přípravku nebo změnu dávkování inhibitorů proteázy. Také svému lékaři řekněte, zda užíváte maravirok.

• Léky používané k léčbě infekce způsobené virem hepatitidy C: elbasvir/grazoprevir, glekaprevir/pibrentasvir, sofosbuvir/velpatasvir, sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir.

• Léky používané ke snížení tuků v krvi (také nazývané statiny): atorvastatin, pravastatin, simvastatin. Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka může snížit množství statinů v krvi. Lékař zkontroluje hladinu cholesterolu a podle potřeby zváží změnu dávkování statinu.

• Léky používané k léčbě křečí/záchvatů (antikonvulziva): karbamazepin, fenytoin, fenobarbital. Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka může snížit množství antikonvulziva v krvi. Karbamazepin může snížit množství efavirenzu v krvi, jedné ze složek přípravku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka. Lékař může zvážit podávání jiného antikonvulziva.

• Léky používané k léčbě bakteriálních infekcí, včetně tuberkulózy a komplexu Mycobacterium avium souvisejícím s AIDS: klarithromycin, rifabutin, rifampicin. Lékař může zvážit změnu dávkování nebo podávání alternativního antibiotika. Kromě toho může rozhodnout o další dávce efavirenzu k léčbě infekce HIV.

• Léky používané k léčbě plísňových infekcí (antimykotika): itrakonazol nebo posakonazol. Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka může snížit množství itrakonazolu nebo posakonazolu v krvi. Lékař může zvážit podání jiného antimykotika.

• Léky používané k léčbě malárie: atovachon/proguanil nebo artemether/lumefantrin. Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka může snížit množství atovachonu/proguanilu nebo artemetheru/lumefantrinu ve Vaší krvi.

• Hormonální antikoncepce, jako je pilulka na kontrolu početí, injekční antikoncepce (například Depo-Provera), nebo antikoncepční implantát (například Implanon): musíte také používat spolehlivou bariérovou metodu antikoncepce (viz „Těhotenství a kojení“). Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka může způsobit, že nemusí hormonální antikoncepce fungovat správně. K těhotenství došlo u žen, které užívaly efavirenz, což je součást přípravku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, a přitom měly aplikován

• antikoncepční implantát, i když nebylo prokázáno, že by terapie efavirenzem mohla způsobit selhání antikoncepce.

• Prazikvantel, lék používaný k léčbě parazitárních infekcí.

• Sertralin, lék k léčbě deprese, protože lékař může potřebovat změnit Vaši dávku sertralinu.

• Metamizol, lék k léčbě bolesti a horečky.

• Bupropion, lék používaný k léčbě deprese, nebo který Vám pomáhá přestat kouřit, protože Váš lékař může potřebovat upravit dávku bupropionu.

• Diltiazem nebo podobné léky (nazývané blokátory kalciových kanálů): když začnete užívat přípravek Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, Váš lékař může potřebovat upravit dávku blokátorů kalciových kanálů.

• Léky používané k předcházení odmítnutí transplantovaných orgánů (rovněž nazývané imunosupresiva), jako je cyklosporin, sirolimus nebo takrolimus. Když začnete nebo přestanete užívat přípravek Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, Váš lékař Vám bude pečlivě monitorovat hladiny imunosupresiva v plazmě a možná bude muset upravit dávkování.

• Warfarin nebo acenokumarol (léky používané pro snížení srážení krve). Lékař bude možná muset upravit dávku warfarinu nebo acenokumarolu.

• Výtažky z Ginkgo biloba (rostlinný přípravek). Těhotenství a kojení

Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Ženy nemají otěhotnět během léčby přípravkem Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka a 12 týdnů po ní. Lékař Vás může požádat o provedení těhotenského testu, aby se ujistil, že nejste těhotná, dříve než zahájíte léčbu přípravkem Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka.

Pokud byste mohla otěhotnět během užívání přípravku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, musíte používat spolehlivou formu bariérové antikoncepce (například kondom) s jinými metodami antikoncepce včetně perorální antikoncepce (pilulky) nebo jiné hormonální antikoncepce (například implantáty, injekce). Efavirenz, jedna z léčivých látek přípravku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, může zůstávat v krvi určitou dobu po ukončení léčby. Proto musíte dále pokračovat v dodržování antikoncepčních opatření, popsaných výše, po dobu 12 týdnů po ukončení užívání přípravku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka.

Informujte svého lékaře okamžitě, jestliže jste těhotná nebo zamýšlíte otěhotnět. Jestliže jste těhotná, smíte užívat přípravek Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, pouze pokud se Vy a Váš lékař rozhodnete, že je to nezbytně nutné.

U plodů zvířat a u dětí žen léčených efavirenzem během těhotenství byly pozorovány závažné vrozené defekty.

Než začnete užívat jakýkoli lék, poraďte se s lékařem nebo lékárníkem. Pokud jste v průběhu těhotenství užívala přípravek Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, může lékař požadovat v zájmu sledování vývoje dítěte pravidelné krevní a jiné diagnostické testy. U dětí, jejichž matky užívaly v průběhu těhotenství NRTI, převažuje přínos z ochrany proti HIV nad rizikem nežádoucích účinků. Nekojte během léčby přípravkem Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka. Mateřským mlékem se může přenést HIV i složky přípravku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka a mohou vážně ublížit Vašemu dítěti.

• U žen infikovaných HIV se kojení nedoporučuje, protože infekce HIV se mateřským mlékem může přenést na dítě.

Pokud kojíte nebo o kojení uvažujete, poraďte se co nejdříve se svým lékařem. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka může způsobit závrať, zhoršenou koncentraci a ospalost. Pokud zpozorujete tyto účinky, neřiďte a nepoužívejte jakékoli nástroje nebo stroje. Přípravek Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka obsahuje sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

3. Jak se přípravek Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka užívá

• Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Doporučená dávka přípravku je: Jedna tableta každý den, užívaná ústy. Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka se má užívat nalačno (obvykle jednu hodinu před nebo dvě hodiny po jídle) nejlépe před spaním. Některé nežádoucí účinky (například závrať, ospalost) mohou být díky tomu méně nepříjemné. Tabletu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka spolkněte celou a zapijte vodou.

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka se musí užívat každý den. Jestliže se lékař rozhodne vysadit jednu ze složek přípravku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, můžete dostat efavirenz, emtricitabin a/nebo tenofovir-disoproxil samostatně nebo s jinými léčivými přípravky k léčbě infekce HIV.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, než jste měl(a)

Jestliže si omylem vezmete příliš mnoho tablet přípravku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, existuje riziko, že se dostaví možné nežádoucí účinky tohoto přípravku (viz bod 4 „Možné nežádoucí účinky“). Kontaktujte svého lékaře nebo nejbližší pohotovost a požádejte je o radu. Lahvičku s tabletami vezměte s sebou, abyste dokázal(a) snadno popsat, co jste si vzal(a).

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka Je důležité, abyste nevynechal(a) dávku přípravku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka.

Jestliže vynecháte dávku přípravku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka (v rozmezí 12 hodin běžného užívání), vezměte ji co nejdříve a potom si vezměte svou další dávku v obvyklém čase.

Jestliže už je téměř čas pro další dávku (méně než 12 hodin), vynechanou dávku neužívejte. Počkejte s další dávkou do jejího pravidelného času. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku.

Jestliže vyzvracíte tabletu (do 1 hodiny po užití přípravku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka), užijte další tabletu. Nečekejte do doby, kdy si máte vzít další dávku. Nemusíte užívat další tabletu, pokud Vám bylo špatně více než 1 hodinu po užití přípravku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka.

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka

Nepřestávejte užívat přípravek Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka bez domluvy s lékařem. Vysazení přípravku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka může závažným způsobem ovlivnit Vaši reakci na další léčbu. Je-li Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka vysazen, poraďte se s lékařem dříve, než opět začnete užívat tablety Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka. Lékař může zvážit podávání samostatných složek přípravku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, jestliže máte problémy nebo potřebujete upravit dávkování.

Když Vám dochází zásoba přípravku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka, požádejte o další svého lékaře nebo lékárníka. To je velmi důležité, protože množství virů se může zvyšovat, i když se lék vysadí jen na krátkou dobu. Pak se může stát, že se onemocnění bude hůře léčit.

Jestliže máte infekci HIV a zároveň hepatitidu B, je obzvlášť důležité nepřerušovat léčbu přípravkem Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka bez předchozí domluvy s lékařem. Někteří pacienti měli krevní testy nebo symptomy naznačující, že se jejich hepatitida zhoršila po vysazení emtricitabinu nebo tenofovir-disoproxilu (dvou ze tří složek přípravku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka). Pokud léčbu přípravkem Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka přerušíte, může Vám lékař doporučit obnovení léčby hepatitidy B. Měl(a) byste požadovat krevní testy pro kontrolu funkce jater po dobu 4 měsíců po ukončení léčby. U některých pacientů se závažnějším onemocněním jater nebo cirhózou není přerušení léčby doporučeno, protože by mohlo vést ke zhoršení hepatitidy, která může být život ohrožující.

→ Oznamte svému lékaři okamžitě všechny nové nebo nezvyklé příznaky po vysazení léčby, zejména příznaky, které spojujete s hepatitidou B.

• Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4. Možné nežádoucí účinky

Během léčby HIV může dojít ke zvýšení tělesné hmotnosti a zvýšení hladin lipidů (tuků) a glukosy v krvi. To je částečně spojeno se zlepšením zdravotního stavu a životním stylem a v případě lipidů v krvi někdy se samotnou léčbou HIV. Váš lékař bude provádět vyšetření, aby tyto změny zjistil.

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Možné závažné nežádoucí účinky: ihned informujte svého lékaře

• Laktátová acidóza (nadměrné množství kyseliny mléčné v krvi) je vzácný (může postihovat až 1 z 1 000 pacientů), ale závažný nežádoucí účinek, který může ohrožovat život. Následující nežádoucí účinky mohou být příznaky laktátové acidózy:

• hluboké rychlé dýchání

• únava

• pocit na zvracení, zvracení a bolest břicha.

→ Pokud se domníváte, že máte laktátovou acidózu, okamžitě vyhledejte svého lékaře. Další možné závažné nežádoucí účinky

• Následující nežádoucí účinky jsou méně časté (mohou postihovat až 1 ze 100 pacientů):

• alergické reakce (hypersenzitivita), které mohou vést k těžké kožní reakci (StevensůvJohnsonův syndrom, erythema multiforme, viz bod 2)

59

• otok obličeje, rtů, jazyka nebo hrdla
• zlostné chování, sebevražedné myšlenky, podivné myšlenky, nadměrná podezřívavost, neschopnost jasně přemýšlet, změny nálady, vidění nebo slyšení věcí, které reálně neexistují (halucinace), sebevražedné pokusy, změna osobnosti (psychóza), katatonie (stav, při němž je pacient po určitou dobu strnulý a neschopen komunikovat)
• bolest břicha způsobená zánětem slinivky břišní
• zapomnětlivost, zmatenost, záchvaty (křeče), nesouvislá řeč, třes
• žluté zbarvení kůže nebo očního bělma, svědění nebo bolest břicha způsobená zánětem jater
• poškození ledvinových kanálků

Psychiatrické nežádoucí účinky kromě účinků uvedených výše zahrnují přeludy (falešné představy), neurózu. Někteří pacienti spáchali sebevraždu. Tyto problémy mají tendenci vyskytovat se častěji u pacientů s anamnézou duševního onemocnění. Vždy ihned uvědomte svého lékaře, jestliže budete mít tyto příznaky.

Nežádoucí účinky na játra: Jestliže jste se zároveň nakazil(a) virem hepatitidy B, může u Vás dojít ke zhoršení hepatitidy po přerušení léčby (viz bod 3).

Následující nežádoucí účinky jsou vzácné (mohou postihnout až 1 z 1 000 pacientů):

• selhání funkce jater, v některých případech končící úmrtím nebo transplantací. K většině případů došlo u pacientů, kteří již prodělali jaterní onemocnění, ale byla hlášena i u pacientů bez stávajícího jaterního onemocnění
• zánět ledvin, nadměrné močení a pocit žízně
• bolest zad způsobená ledvinovými potížemi, včetně selhání funkce ledvin. Lékař může provést krevní testy na kontrolu, zda Vaše ledviny fungují správně
• měknutí kostí (s bolestmi kostí a někdy mající za následek zlomeniny kostí), ke kterému může dojít následkem poškození buněk ledvinových kanálků
• hromadění tuku v játrech

→ Pokud se domníváte, že máte kterýkoliv z těchto závažných nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři.

Nejčastější nežádoucí účinky Následující nežádoucí účinky jsou velmi časté (mohou postihnout více než 1 z 10 pacientů)

• závrať, bolest hlavy, průjem, pocit na zvracení, zvracení

• vyrážky (včetně červených skvrn nebo skvrnek někdy s puchýři a otokem kůže), které mohou být projevem alergické reakce

• pocit slabosti Testy také mohou ukázat:

• snížení hladiny fosfátů v krvi

• zvýšenou hladinu kreatinkinázy v krvi, která může vést ke svalové bolesti a slabosti Další možné nežádoucí účinky Následující nežádoucí účinky jsou časté (mohou postihnout až 1 z 10 pacientů)

• alergické reakce

• narušení koordinace a rovnováhy

• obavy nebo deprese

• poruchy spánku, abnormální sny, obtížná koncentrace, spavost

• bolest, bolest břicha

• problémy s trávením vedoucí k nepříjemným pocitům po jídle, nadýmání, nadměrný odchod střevních plynů

• ztráta chuti k jídlu

• únava

• svědění

• změny zbarvení kůže včetně ztmavnutí kůže ve skvrnách, začínající často na rukou a chodidlech Testy také mohou ukázat:

• malý počet bílých krvinek (snížení počtu bílých krvinek může zvýšit náchylnost k infekci)

• potíže s játry a slinivkou

• zvýšení hladin mastných kyselin (triacylglycerolů), bilirubinu nebo cukru v krvi Následující nežádoucí účinky jsou méně časté (mohou postihnout až 1 ze 100 pacientů):

• rozpad svalů, bolesti svalů nebo svalová slabost

• anémie (nízký počet červených krvinek)

• pocit točení nebo závrať (vertigo), ušní šelest

• rozmazané vidění

• zimnice

• růst prsů u mužů

• snížená sexuální touha

• rudnutí

• sucho v ústech

• zvýšená chuť k jídlu Testy mohou také prokázat:

• pokles hladiny draslíku v krvi

• zvýšení hladiny kreatininu v krvi

• nález bílkoviny v moči

• zvýšení hladiny cholesterolu v krvi

K rozpadu svalů, měknutí kostí (s bolestmi kostí a někdy mající za následek fraktury), bolesti svalů, svalové slabosti a snížení hladiny draslíku nebo fosfátu v krvi může dojít v důsledku poškození buněk ledvinových kanálků.

Následující nežádoucí účinky jsou vzácné (mohou postihnout až 1 z 1 000 pacientů)

• svědivá vyrážka způsobená reakcí na sluneční světlo

Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka uchovávatUchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na obalu za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Doba použitelnosti po prvním otevření je 2 měsíce, pokud je přípravek uchováván při teplotě do 25 °C.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka obsahuje

• Léčivými látkami jsou efavirenzum, emtricitabinum a tenofovirum disoproxilum. Jedna potahovaná tableta obsahuje efavirenzum 600 mg, emtricitabinum 200 mg a tenofovirum disoproxilum 245 mg (jako tenofoviri disoproxili succinas).
• Dalšími složkami jsou: Jádro tablety: mikrokrystalická celulosa, hyprolosa, natrium-lauryl-sulfát, sodná sůl kroskarmelosy, červený oxid železitý (E 172), magnesium-stearát, natrium-stearyl-fumarát. Potahová vrstva: polyvinylalkohol, makrogol 3350, oxid titaničitý (E 171), mastek, červený oxid železitý (E 172), žlutý oxid železitý (E 172). Viz bod 2 „Přípravek Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka obsahuje sodík“.

Jak přípravek Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka vypadá a co obsahuje toto balení Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka potahované tablety (tablety) jsou světle oranžovorůžové, oválné, bikonvexní potahované tablety se zkosenými hranami. Rozměr tablety: 20 ×

• 11 mm.

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka je dostupný v lahvičkách po 30 tabletách, které jsou opatřeny dětským bezpečnostním uzávěrem garantujícím neporušenost obalu s integrovaným vysoušecím prostředkem, který pomáhá ochránit tablety před vlhkostí. K dispozici jsou následující velikosti balení: krabičky obsahující 1 lahvičku s 30 potahovanými tabletami nebo 90 (3 lahvičky po 30) potahovanými tabletami.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko Výrobce KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko TAD Pharma GmbH, Heinz-Lohmann-Straße 5, 27472 Cuxhaven, Německo Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci: België/Belgique/Belgien KRKA Belgium, SA. Tél/Tel: + 32 (0) 487 50 73 62

Lietuva UAB KRKA Lietuva Tel: + 370 5 236 27 40

България КРКА България ЕООД Teл.: + 359 (02) 962 34 50

Česká republika KRKA ČR, s.r.o. Tel: + 420 (0) 221 115 150

Luxembourg/Luxemburg KRKA Belgium, SA. Tél/Tel: + 32 (0) 487 50 73 62 (BE)

Magyarország KRKA Magyarország Kereskedelmi Kft. Tel.: + 36 (1) 355 8490

62

Danmark KRKA Sverige AB Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)

Deutschland TAD Pharma GmbH Tel: + 49 (0) 4721 606-0

Eesti KRKA, d.d., Novo mesto Eesti filiaal Tel: + 372 (0) 6 671 658

Ελλάδα BioARS Therapeutics A.E. Τηλ: + 30 0000000000000000

España KRKA Farmacéutica, S.L. Tel: + 34 911 61 03 80

France KRKA France Eurl Tél: + 33 (0)1 57 40 82 25

Hrvatska KRKA - FARMA d.o.o. Tel: + 385 1 6312 101

Ireland KRKA Pharma Dublin, Ltd. Tel: + 353 1 413 3710

Ísland LYFIS ehf. Sími: + 354 534 3500

Italia KRKA Farmaceutici Milano S.r.l. Tel: + 39 02 3300 8841

Κύπρος KI.PA. (PHARMACAL) LIMITED Τηλ: + 357 24 651 882

Latvija KRKA Latvija SIA Tel: + 371 6 733 86 10

Malta E. J. Busuttil Ltd. Tel: + 356 21 445 885

Nederland KRKA Belgium, SA. Tel: + 32 (0) 487 50 73 62 (BE)

Norge KRKA Sverige AB Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)

Österreich KRKA Pharma GmbH, Wien Tel: + 43 (0)1 66 24 300

Polska KRKA-POLSKA Sp. z o.o. Tel.: + 48 (0)22 573 7500

Portugal KRKA Farmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda. Tel: + 351 (0)21 46 43 650

România KRKA Romania S.R.L., Bucharest Tel: + 4 021 310 66 05

Slovenija KRKA, d.d., Novo mesto Tel: + 386 (0) 1 47 51 100

Slovenská republika KRKA Slovensko, s.r.o. Tel: + 421 (0) 2 571 04 501

Suomi/Finland KRKA Finland Oy Puh/Tel: + 358 20 754 5330

Sverige KRKA Sverige AB Tel: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)

Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

63