PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Empliciti 300 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok. Empliciti 400 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok.

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Empliciti 300 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok Jedna injekční lahvička s práškem obsahuje elotuzumabum 300 mg*. Empliciti 400 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok Jedna injekční lahvička s práškem obsahuje elotuzumabum 400 mg*. Po rekonstituci jeden ml koncentrátu obsahuje elotuzumabum 25 mg.

• Elotuzumab je produkován v NS0 buňkách rekombinantní DNA technologií. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok (prášek pro koncentrát). Prášek je bílý až téměř bílý celý nebo fragmentovaný koláč.
4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Empliciti je indikován v kombinaci s lenalidomidem a dexamethasonem k léčbě mnohočetného myelomu u dospělých pacientů, kteří podstoupili nejméně jednu předchozí terapii (viz body 4.2 a 5.1).

Přípravek Empliciti je indikován v kombinaci s pomalidomidem a dexamethasonem k léčbě dospělých pacientů s relabující a refrakterní formou mnohočetného myelomu, kteří podstoupili alespoň dvě předchozí terapie zahrnující lenalidomid a inhibitor proteazomu a jejichž onemocnění progredovalo během poslední terapie (viz body 4.2 a 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba elotuzumabem musí být zahájena a prováděna pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou mnohočetného myelomu.

Premedikace pro prevenci reakce spojené s infuzí (infusion related reaction, IRR) Pacientům musí být 45-90 minut před podáním infuze přípravku Empliciti podána tato premedikace (viz bod 4.4):

• ▪ Dexamethason 8 mg intravenózně

• ▪ H1 blokátor: difenhydramin (25-50 mg perorálně nebo intravenózně) nebo ekvivalentní

• H1 blokátor.

▪ H2 blokátor: ranitidin (50 mg intravenózně nebo 150 mg perorálně) nebo ekvivalentní

• H2 blokátor.

• ▪ Paracetamol (650-1 000 mg perorálně).

Zvládnutí reakce spojené s infuzí (IRR) Jestliže při podávání přípravku Empliciti dojde k IRR stupně ≥ 2, musí být infuze přerušena. Po snížení na stupeň ≤ 1 má být infuze přípravku Empliciti znovu zahájena rychlostí 0,5 ml/min a rychlost může být postupně zvyšována o 0,5 ml/min každých 30 minut podle snášenlivosti až do rychlosti, při které došlo k IRR. Pokud nedojde k opakované IRR, může se pokračovat v podávání přípravku vyšší rychlostí (viz tabulky 3 a 4).

• U pacientů, u kterých dojde k IRR, musí být monitorovány životní funkce každých 30 minut po dobu 2 hodin od ukončení infuze přípravku Empliciti. Jestliže dojde opakovaně k IRR, musí být infuze přípravku Empliciti ukončena a nesmí být už znovu zahájena týž den (viz bod 4.4). Velmi závažné IRR (stupeň ≥ 3) si mohou vyžádat trvalé vysazení terapie přípravkem Empliciti a neodkladnou léčbu. Dávkování při podávání s lenalidomidem a dexamethasonem

• Délka jednoho léčebného cyklu je 28 dní, viz tabulka 1 s rozpisem dávkování. Léčba má pokračovat dokud onemocnění progreduje nebo do výskytu nepřijatelné toxicity.

Doporučená dávka přípravku Empliciti je 10 mg/kg tělesné hmotnosti podávaná intravenózně jednou týdně 1., 8., 15. a 22. den prvních dvou léčebných cyklů a poté každé dva týdny 1. a 15. den. Doporučená dávka lenalidomidu je 25 mg perorálně jednou denně 1.-21. den v opakovaných 28denních cyklech, a nejméně 2 hodiny po infuzi přípravku Empliciti, je-li podáván týž den. Podávání dexamethasonu:

▪ V den, kdy je podán přípravek Empliciti, musí být podán dexamethason v dávce 28 mg

perorálně jednou denně v rozmezí 3 až 24 hodin před přípravkem Empliciti plus 8 mg intravenózně v rozmezí 45 až 90 minut před přípravkem Empliciti 1., 8., 15. a 22. den opakovaných 28denních cyklů.

▪ V den, kdy přípravek Empliciti není podáván, ale je naplánovaná dávka dexamethasonu (8. a 22. den třetího a dalších následných cyklů), musí být dexamethason podán perorálně v dávce 40 mg.

• Tabulka 1: Rozpis doporučeného dávkování přípravku Empliciti v kombinaci s lenalidomidem a dexamethasonem

Další informace o lenalidomidu a dexamethasonu naleznete v příslušných souhrnech údajů o přípravku.

Dávkování při podávání s pomalidomidem a dexamethasonem

• Délka jednoho léčebného cyklu je 28 dní, viz tabulka 2 s rozpisem dávkování. Léčba má pokračovat do progrese onemocnění nebo do výskytu nepřijatelné toxicity.

Doporučená dávka přípravku Empliciti je 10 mg/kg tělesné hmotnosti intravenózně jednou týdně podávaná 1., 8., 15. a 22. den každého léčebného cyklu prvních dvou cyklů, a poté 20 mg/kg tělesné hmotnosti podávaná 1. den každého následujícího léčebného cyklu.

Doporučená dávka pomalidomidu je 4 mg perorálně jednou denně 1.-21. den v opakovaných 28denních cyklech a nejméně 2 hodiny po infuzi přípravku Empliciti, je-li podáván týž den.

Podávání dexamethasonu u dospělých ve věku ≤ 75 let a ve věku > 75 let

• ▪ V den, kdy je podán přípravek Empliciti, podejte pacientům ≤ 75 let dexamethason v dávce 28 mg perorálně v rozmezí 3 až 24 hodin před přípravkem Empliciti plus 8 mg intravenózně v rozmezí 45 až 90 minut před přípravkem Empliciti a pacientům > 75 let dexamethason v dávce 8 mg perorálně v rozmezí 3 až 24 hodin před přípravkem Empliciti plus 8 mg intravenózně v rozmezí 45 až 90 minut před přípravkem Empliciti.
• ▪ V den, kdy přípravek Empliciti není podáván, ale je naplánovaná dávka dexamethasonu (8, 15. a 22. den třetího cyklu a dalších následných cyklů), podejte dexamethason perorálně v dávce 40 mg pacientům ≤ 75 let a 20 mg perorálně pacientům > 75 let.

Tabulka 2: Rozpis doporučeného dávkování přípravku Empliciti v kombinaci s pomalidomidema dexamethasonem

Další informace týkající se pomalidomidu a dexamethasonu naleznete v příslušných souhrnech údajů

• o přípravku. Pokyny k rychlosti infuze viz níže Způsob podávání. Opožděné podání, přerušení nebo vysazení dávky Je-li během léčby zpožděna, přerušena nebo vysazena dávka jednoho léku, může pokračovat léčba

• ostatními přípravky podle rozpisu. Je-li však odložen nebo vysazen perorální nebo intravenózní dexamethason, musí být podávání přípravku Empliciti podloženo klinickým posouzením (např. riziko hypersensitivity) (viz bod 4.4). Zvláštní populace Starší pacienti

• U pacientů nad 65 let není úprava dávkování přípravku Empliciti nutná (viz bod 5.2). Údaje o účinnosti a bezpečnosti přípravku Empliciti u pacientů ≥ 85 let jsou velmi omezené. Dávka dexamethasonu v kombinaci s pomalidomidem se upravuje podle věku. Viz Podávání dexamethasonu

• u dospělých ve věku ≤ 75 let a ve věku > 75 let.

Porucha funkce ledvin Úprava dávkování přípravku Empliciti není nutná u pacientů s lehkou (clearance kreatininu CrCl = 60 - 89 ml/min), středně těžkou (CrCl = 30 - 59 ml/min) a těžkou (CrCl < 30 ml/min) poruchou funkce ledvin nebo v terminálním stadiu onemocnění ledvin vyžadující dialýzu (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater

• U pacientů s lehkou poruchou funkce jater (celkový bilirubin je ≤ horní hranice normálu (ULN) a aspartátaminotransferáza (AST) je > ULN nebo celkový bilirubin je < 1 až 1,5násobek ULN při jakékoliv hodnotě AST), není úprava dávkování přípravku Empliciti nutná. Přípravek Empliciti nebyl studován u pacientů se středně těžkou (celkový bilirubin > 1,5 až 3násobek ULN při jakékoli hodnotě AST) nebo těžkou (celkový bilirubin > 3násobek ULN při jakékoli hodnotě AST) poruchou funkce jater (viz bod 5.2).

Pediatrická populace Použití přípravku Empliciti v indikaci mnohočetného myelomu u pediatrické populace není relevantní. Způsob podání Přípravek Empliciti je určen pouze k intravenóznímu podání. Rychlost infuze pro přípravek Empliciti 10 mg/kg tělesné hmotnosti Podávání rekonstituovaného a naředěného roztoku musí být zahájeno rychlostí infuze 0,5 ml/min. Je-li

• infuze dobře snášena, může být její rychlost postupně zvýšena, jak je popsáno v tabulce 3. Maximální rychlost infuze nesmí překročit 5 ml/min.

Tabulka 3: Rychlost infuze pro přípravek Empliciti 10 mg/kg tělesné hmotnosti

• Pokračujte touto rychlostí do skončení infuze.

Rychlost infuze pro přípravek Empliciti 20 mg/kg tělesné hmotnosti Podávání rekonstituovaného a naředěného roztoku musí být zahájeno rychlostí infuze 3 ml/min. Je-li

• infuze dobře snášena, může být její rychlost postupně zvýšena, jak je popsáno v tabulce 4. Maximální rychlost infuze nesmí překročit 5 ml/min.

• U pacientů, kteří dosáhli rychlosti 5 ml/min při dávce 10 mg/kg tělesné hmotnosti, musí být rychlost snížena na 3 ml/min při první infuzi dávky 20 mg/kg tělesné hmotnosti.

Tabulka 4: Rychlost infuze pro přípravek Empliciti 20 mg/kg tělesné hmotnosti

• Pokračujte touto rychlostí do skončení infuze.

Návod k rekonstituci a ředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

• 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Před zahájením léčby je nutné se seznámit se souhrny údajů o přípravku pro lenalidomid, pomalidomid a dexamethason použité v kombinaci s přípravkem Empliciti.

• 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. IRR

• U pacientů používajících elotuzumab byly hlášeny IRR (viz bod 4.8).

Před infuzí přípravku Empliciti musí být podána premedikace sestávající z dexamethasonu, H1 blokátoru, H2 blokátoru a paracetamolu (viz bod 4.2 Premedikace). Výskyt IRR byl mnohem vyšší

• u pacientů, kteří nebyli premedikováni.

Pokud jakýkoli příznak IRR dosáhne stupně ≥ 2 musí být infuze přípravku Empliciti přerušena a zavedena vhodná léčebná a podpůrná opatření. Životní funkce musí být monitorovány každých 30 minut po dobu 2 hodin po ukončení infuze přípravku Empliciti. Jakmile se reakce upraví (stupeň ≤ 1), může se znovu zahájit podávání přípravku Empliciti počáteční rychlostí 0,5 ml/min. Jestliže se příznaky znovu neobjeví, může se rychlost infuze postupně zvyšovat každých 30 minut až do maxima 5 ml/min (viz bod 4.2 Způsob podání).

Velmi závažné IRR si mohou vyžádat trvalé ukončení terapie přípravkem Empliciti a neodkladnou léčbu. Pacienti s lehkou nebo středně těžkou IRR mohou dostávat Empliciti při snížené rychlosti infuze a za pečlivého monitorování (viz bod 4.2 Způsob podání).

Podmínky použití léčivých přípravků používaných s přípravkem Empliciti Přípravek Empliciti se používá v kombinaci s dalšími léčivými přípravky; proto se na kombinovanou terapii vztahují podmínky použití platné pro tyto léčivé přípravky. Před zahájením léčby je nutné se seznámit se souhrny údajů o přípravku pro všechny léčivé přípravky použité v kombinaci s přípravkem Empliciti.

Infekce V klinických studiích u pacientů s mnohočetným myelomem byla četnost výskytu všech infekcí, včetně pneumonie, vyšší u pacientů léčených přípravkem Empliciti (viz bod 4.8). Pacienti mají být monitorováni a infekce se mají zvládat standardní léčbou.

Další primární malignity (second primary malignancies, SPM) V klinické studii s mnohočetným myelomem, která srovnávala přípravek Empliciti v kombinaci s lenalidomidem a dexamethasonem s léčbou lenalidomidem a dexamethasonem (studie AA0000000), byl u pacientů léčených přípravkem Empliciti zaznamenán vyšší výskyt SPM, zejména solidních nádorů a nemelanomových nádorů kůže (viz bod 4.8). Je známo, že SPM jsou spojovány s expozicí lenalidomidu, která byla u pacientů léčených přípravkem Empliciti v kombinaci s lenalidomidem a dexamethasonem delší oproti léčbě lenalidomidem a dexamethasonem. Výskyt hematologických malignit byl stejný v obou léčebných ramenech. Pacienti mají být monitorováni v souvislosti s rizikem rozvoje SPM.

Pomocné látky Tento léčivý přípravek obsahuje 3,92 mg sodíku v 300mg injekční lahvičce nebo 5,23 mg sodíku

• v 400mg injekční lahvičce, což odpovídá 0,2 % respektive 0,3 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie farmakokinetických interakcí nebyly provedeny. Neočekává se, že by přípravek Empliciti, humanizovaná monoklonální protilátka, byl metabolizován enzymy cytochromu P450 (CYP) nebo jinými enzymy metabolizujícími přípravky, a nepředpokládá se, že by inhibice nebo indukce těchto enzymů současně podávanými léčivými přípravky ovlivnila farmakokinetiku Empliciti.

Přípravek Empliciti může být detekován elektroforézou sérových proteinů (SPEP) a imunofixačními testy pacientů s myelomem, a mohl by ovlivňovat správnost posouzení odpovědi. Přítomnost elotuzumabu v séru pacienta může způsobit malý vrchol v časné gamma oblasti u SPEP, což je IgGƙ

• u sérové imunofixace. Tato interference může mít dopad na hodnocení kompletní odpovědi a možného relapsu po dosažení kompletní odpovědi u pacientů s IgG kappa myelomovým proteinem.

V případě detekce dalších vrcholů u sérové imunofixace má být vyloučena možnost biklonální gamapatie.

Před zahájením léčby je nutné se seznámit se souhrny údajů o přípravku pro lenalidomid, pomalidomid a dexamethason použité v kombinaci s přípravkem Empliciti.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/Antikoncepce u mužů a žen Přípravek Empliciti nemají užívat ženy ve fertilním věku, pokud klinický stav ženy nevyžaduje léčbu elotuzumabem. Ženy ve fertilním věku mají používat účinnou antikoncepci během 120 dnů po ukončení léčby. Mužští pacienti musí používat účinnou antikoncepci, a to během léčby a ještě 180 dnů po ní, pokud je jejich partnerka těhotná nebo ve fertilním věku a neužívá účinnou antikoncepci.

Těhotenství

• S použitím elotuzumabu během těhotenství u člověka nejsou zkušenosti. Elotuzumab se podává

• v kombinaci s lenalidomidem, který je během těhotenství kontraindikován. Údaje o účinku přípravku na reprodukční toxicitu u zvířat nejsou k dispozici, protože neexistuje adekvátní zvířecí model. Empliciti se nemá podávat během těhotenství, pokud klinický stav ženy nevyžaduje léčbu elotuzumabem.

Před zahájením léčby je nutné se seznámit se souhrny údajů o přípravku pro všechny léčivé přípravky použité v kombinaci s přípravkem Empliciti. Když se Empliciti použije s lenalidomidem nebo pomalidomidem, existuje riziko poškození plodu, včetně závažných život ohrožujících vrozených vad, spojených s těmito látkami, proto je nutné dodržovat požadavky týkající se zabránění těhotenství, provádět těhotenské testy a používat antikoncepci. Lenalidomid a pomalidomid jsou přítomny v krvi a spermatu pacientů užívajících přípravek. Informace o nutnosti antikoncepce, přítomnosti látky ve spermatu a přenosu spermatem včetně dalších podrobností naleznete v souhrnu údajů o přípravku. Pacienti používající přípravek Empliciti v kombinaci s lenalidomidem nebo pomalidomidem musí dodržovat program prevence početí pro lenalidomid, resp. pomalidomid.

Kojení Není známo, zda se elotuzumab vylučuje do lidského mateřského mléka. Elotuzumab se podává

• v kombinaci s lenalidomidem nebo pomalidomidem, kojení tak má být kvůli užívání lenalidomidu nebo pomalidomidu ukončeno.

Fertilita Studie hodnotící účinek elotuzumabu na fertilitu nebyly provedeny. Proto účinek elotuzumabu na mužskou a ženskou fertilitu není znám.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Podle hlášených nežádoucích účinků se neočekává, že by přípravek Empliciti ovlivňoval schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacientům s IRR se nedoporučuje řídit a obsluhovat stroje, dokud příznaky neodezní.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Bezpečnostní data elotuzumabu byla hodnocena na základě souhrnných údajů z 8 klinických studií o celkovém počtu 682 pacientů s mnohočetným myelomem, léčených elotuzumabem v kombinaci

s lenalidomidem a dexamethasonem (451 pacientů), bortezomibem a dexamethasonem (103 pacientů) nebo pomalidomidem a dexamethasonem (128 pacientů). Většina nežádoucích účinků byla lehká až středně těžká (stupeň 1 nebo 2).

Nejzávažnějším nežádoucím účinkem, který se může vyskytnout během léčby elotuzumabem, je pneumonie.

Nejčastějšími nežádoucími účinky (vyskytující se u > 10 % pacientů) při léčbě elotuzumabem byly IRR, průjem, herpes zoster, nazofaryngitida, kašel, pneumonie, infekce horních cest dýchacích, lymfopenie a snížení tělesné hmotnosti. Tabulkový přehled nežádoucích účinků Nežádoucí účinky hlášené u 682 pacientů s mnohočetným myelomem, kteří byli léčeni elotuzumabem v 8 klinických studiích, jsou uvedeny v tabulce 5. Tyto nežádoucí účinky jsou prezentovány podle třídy orgánových systémů a podle frekvence. Frekvence jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřezeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 5: Nežádoucí účinky u pacientů s mnohočetným myelomem léčených přípravkemEmpliciti

• a Termín pneumonie je shrnutím těchto termínů: pneumonie, atypická pneumonie, bronchopneumonie, lobární pneumonie, bakteriální pneumonie, mykotická pneumonie, chřipková pneumonie a pneumokoková pneumonie.

• b Termín herpes zoster je shrnutím těchto termínů: herpes zoster, orální herpes a infekce způsobená herpetickými viry.

• c Termín lymfopenie zahrnuje tyto termíny: lymfopenie a snížený počet lymfocytů.

• d Termín kašel zahrnuje tyto termíny: kašel, produktivní kašel a syndrom kašle horních cest dýchacích.

Výskyt nežádoucích účinků, vztažený k expozici (všechny stupně a stupeň 3/4) ve studii AA0000000, klinické studii pacientů s mnohočetným myelomem, srovnávající léčbu přípravkem Empliciti v kombinaci s lenalidomidem a dexamethasonem (n = 318) s léčbou lenalidomidem

• a dexamethasonem (n = 317), jsou uvedeny v tabulce 6.

• Tabulka 6: Studie AA0000000 – Výskyt nežádoucích účinků, vztažený k expozici u pacientů léčených přípravkem Empliciti vs pacientů léčených lenalidomidem a dexamethasonem [zahrnut vícenásobný výskyt u všech léčených pacientů]

• a Termín kašel zahrnuje tyto termíny: kašel, produktivní kašel a syndrom kašle z horních cest dýchacích.
• b Termín lymfopenie zahrnuje tyto termíny: lymfopenie a snížený počet lymfocytů.
• c Termín pneumonie je shrnutím těchto termínů: pneumonie, atypická pneumonie, bronchopneumonie, lobární pneumonie, bakteriální pneumonie, mykotická pneumonie, chřipková pneumonie a pneumokoková pneumonie.
• d Termín herpes zoster je shrnutím těchto termínů: herpes zoster, orální herpes a infekce způsobená herpetickými viry.

Výskyt nežádoucích účinků, vztažený k expozici (všechny stupně a stupeň 3/4) v klinické studii AA0000000 u pacientů s mnohočetným myelomem, srovnávající léčbu přípravkem Empliciti v kombinaci s pomalidomidem a dexamethasonem (n = 60) s léčbou pomalidomidem a dexamethasonem (n = 55), jsou uvedeny v tabulce 7.

• Tabulka 7: Studie AA0000000 – Výskyt nežádoucích účinků, vztažený k expozici u pacientů léčených přípravkem Empliciti vs pacientů léčených pomalidomidem a dexamethasonem [zahrnut vícenásobný výskyt u všech léčených pacientů]

• a Termín kašel zahrnuje tyto termíny: kašel, produktivní kašel a syndrom kašle z horních cest dýchacích.
• b Termín lymfopenie zahrnuje tyto termíny: lymfopenie a snížený počet lymfocytů.
• c Termín pneumonie je shrnutím těchto termínů: pneumonie, atypická pneumonie, bronchopneumonie, lobární pneumonie, bakteriální pneumonie, mykotická pneumonie, chřipková pneumonie a pneumokoková pneumonie.
• d Termín herpes zoster je shrnutím těchto termínů: herpes zoster, orální herpes, infekce způsobená herpetickými viry a oční herpes zoster.

Popis vybraných nežádoucích účinků IRR

• V klinických studiích pacientů s mnohočetným myelomem byly IRR hlášené u přibližně 10 % premedikovaných pacientů léčených přípravkem Empliciti v kombinaci s lenalidomidem

• a dexamethasonem (n = 318) a u 3 % premedikovaných pacientů léčených přípravkem Empliciti v kombinaci s pomalidomidem a dexamethasonem (n = 60) (viz bod 4.4). Výskyt lehkých nebo středně těžkých IRR byl > 50 % u pacientů, kteří nebyli premedikováni. Všechny hlášené IRR byly stupně ≤ 3. IRR stupně 3 se vyskytla u 1 % pacientů. Ve studii AA0000000 zahrnovaly nejčastější příznaky IRR horečku, zimnici a hypertenzi. U pěti procent (5 %) pacientů bylo nutné kvůli IRR přerušit podávání přípravku Empliciti po střední dobu 25 minut a 1 % pacientů léčbu kvůli IRR ukončilo. Z pacientů, kteří prodělali IRR, 70 % (23/33) mělo reakci při podání první dávky. Ve studii AA0000000 se všechny hlášené IRR objevily během prvního léčebného cyklu a byly stupně ≤ 2.

Infekce Četnost výskytu infekce, včetně pneumonie, byla vyšší při léčbě přípravkem Empliciti, než v kontrolní skupině (viz bod 4.4). V klinické studii pacientů s mnohočetným myelomem (AA0000000) byly infekce hlášeny u 81,4 % pacientů v rameni Empliciti v kombinaci s lenalidomidem a dexamethasonem (n = 318) a u 74,4 % pacientů v rameni s lenalidomidem a dexamethasonem (n = 317). Infekce stupně 3-4 byly zaznamenány u 28 % pacientů léčených přípravkem Empliciti v kombinaci s lenalidomidem a dexamethasonem, u 24,3 % pacientů léčených lenalidomidem a dexamethasonem. Fatální infekce nebyly časté a byly hlášeny u 2,5 % pacientů léčených přípravkem Empliciti v kombinaci s lenalidomidem a dexamethasonem a u 2,2 % s lenalidomidem a dexamethasonem. Četnost výskytu pneumonie byla vyšší v rameni Empliciti v kombinaci s lenalidomidem a dexamethasonem oproti rameni s lenalidomidem s dexamethasonem s hlášenými případy 15,1 % vs. 11,7 %, s fatálními následky 0,6 % vs. 0 %.

• V klinické studii pacientů s mnohočetným myelomem (AA0000000) byly infekce hlášeny u 65 % pacientů v rameni Empliciti v kombinaci s pomalidomidem a dexamethasonem (n = 60) a u 65,5 % pacientů v rameni s pomalidomidem a dexamethasonem (n = 55). Infekce stupně 3-4 byly zaznamenány u 13,3 % pacientů léčených přípravkem Empliciti v kombinaci s pomalidomidem a dexamethasonem, u 21,8 % pacientů léčených pomalidomidem a dexamethasonem. Fatální infekce (stupně 5) byly hlášeny u 5 % pacientů léčených přípravkem Empliciti v kombinaci s pomalidomidem a dexamethasonem a u 3,6 % pacientů léčených pomalidomidem a dexamethasonem.

Další primární malignity (SPM - Second Primary Malignancies) Četnost výskytu SPM byla vyšší při léčbě přípravkem Empliciti, než v kontrolní skupině (viz bod 4.4). V klinické studii pacientů s mnohočetným myelomem (AA0000000) byly invazivní SPM pozorovány

• u 6,9 % pacientů léčených přípravkem Empliciti v kombinaci s lenalidomidem a dexamethasonem (n = 318) a u 4,1 % pacientů léčených lenalidomidem a dexamethasonem (n = 317). Je známo, že SPM jsou spojeny s expozicí lenalidomidu, která byla delší u pacientů léčených přípravkem Empliciti

• v kombinaci s lenalidomidem a dexamethasonem vs. lenalidomid a dexamethason. Výskyt hematologických malignit byl stejný u obou léčebných ramen (1,6 %). Solidní tumory byly hlášeny

• u 2,5 % pacientů léčených přípravkem Empliciti v kombinaci s lenalidomidem a dexamethasonem,

• a u 1,9 % pacientů léčených lenalidomidem a dexamethasonem. Nemelanomové nádory kůže byly

• hlášeny u 3,1 % pacientů léčených přípravkem Empliciti v kombinaci s lenalidomidem a dexamethasonem, a u 1,6 % pacientů s lenalidomidem a dexamethasonem.

V klinické studii AA0000000 nebyly pozorovány žádné SPM u pacientů léčených přípravkem Empliciti v kombinaci s pomalidomidem a dexamethasonem (n = 60) a 1 (1,8 %) byla pozorována u pacientů léčených pomalidomidem a dexamethasonem (n = 55).

Hluboká žilní trombóza V klinické studii u pacientů s mnohočetným myelomem (AA0000000) byly hluboké žilní trombózy hlášeny u 7,2 % pacientů léčených přípravkem Empliciti v kombinaci s lenalidomidem a dexamethasonem (n = 318) a u 3,8 % pacientů léčených lenalidomidem a dexamethasonem (n = 317). U pacientů léčených současně kyselinou acetylsalicylovou byly hluboké žilní trombózy

• hlášeny u 4,1 % pacientů léčených přípravkem Empliciti v kombinaci s lenalidomidem a dexamethasonem (E-Ld) a u 1,4 % pacientů léčených lenalidomidem a dexamethasonem (Ld). Hodnoty hluboké žilní trombózy pozorované napříč léčebnými rameny byly podobné u pacientů, kteří dostávali jako profylaxi nízkomolekulární heparin (2,2 % v obou léčebných ramenech), a pacientů, kteří dostávali antagonisty vitaminu K (0 % v rameni E-Ld a 6,7 % v rameni LD).

Imunogenita Stejně jako u všech terapeutických proteinů, existuje potenciál pro imunogenitu k Empliciti. Z 390 pacientů léčených přípravkem Empliciti ve čtyřech klinických studiích, a u nichž byla hodnocena přítomnost protilátek proti léku, u 72 pacientů (18,5 %) hodnocených elektrochemiluminescenčním testem (ECL) byla zjištěna pozitivita na přítomnost protilátek proti přípravku vzniklých v úvodní fázi léčby. Ve studii AA0000000 byly neutralizační protilátky zjištěny

• u 19 z 299 pacientů. U většiny pacientů se imunogenita vyskytla na počátku léčby a byla přechodná s ústupem po 2 až 4 měsících. Na základě výsledků populační farmakokinetiky a analýzy odpovědi na

expozici přípravku nebyla zjištěna jasná příčinná souvislost mezi změnami profilů farmakokinetiky, účinnosti a toxicity a vznikem protilátek proti přípravku.

Ve studii AA0000000 z 53 pacientů léčených přípravkem Empliciti a hodnotitelných na přítomnost protilátek proti přípravku byla u 19 pacientů (36 %) zjištěna pozitivita na léčbou vyvolané protilátky proti přípravku pomocí testu ECL, z toho 1 pacient byl trvale pozitivní. U těchto 19 pacientů se protilátky proti přípravku objevily během prvních 2 měsíců od zahájení léčby přípravkem Empliciti. Protilátky proti přípravku vymizely do 2 až 3 měsíců u 18 (95 %) z těchto 19 pacientů. Neutralizační protilátky byly zjištěny u 2 z 53 pacientů.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožnuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

• U jednoho pacienta bylo hlášeno předávkování dávkou 23,3 mg/kg tělesné hmotnosti elotuzumabu

v kombinaci s lenalidomidem a dexamethasonem. Pacient neměl žádné příznaky, nevyžadoval žádnou léčbu kvůli předávkování a mohl pokračovat v terapii elotuzumabem.

• V případě předávkování mají být pacienti pečlivě sledováni s ohledem na známky a příznaky nežádoucích účinků a má být zahájena vhodná symptomatická léčba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, monoklonální protilátky a protilátkové konjugáty, jiné monoklonální protilátky a protilátkové konjugáty. ATC kód: L01FX08

Mechanismus účinku Elotuzumab je imunostimulační humanizovaná, IgG1 monoklonální protilátka, která je specificky zaměřena na protein SLAMF7 (signaling lymphocyte activation molecule family member 7). SLAMF7 je silně exprimován na buňkách mnohočetného myelomu nezávisle na cytogenetických abnormalitách. SLAMF7 je také exprimován na buňkách přirozených zabíječů (natural killer cells NK), na normálních plazmatických buňkách a dalších imunitních buňkách včetně některých subsetů

• T buněk, monocytů, B buněk, makrofágů a pDC (plazmocytoidních dendritických buněk), ale nevyskytuje se na buňkách normálních solidních tkání nebo na hematopoetických kmenových buňkách.

Elotuzumab přímo aktivuje přirozené zabíječe jak cestou SLAMF7, tak přes Fc receptory, a tím zvyšuje antimyelomovou aktivitu in vitro. Elotuzumab je také zaměřen na SLAMF7 na myelomových buňkách a přes interakce s Fc receptory na specifické imunitní buňky, čímž podporuje zabíjení myelomových buněk přes mechanismus na protilátkách závislé buněčné cytotoxicity (antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC) zprostředkované NK buňkámi a přes mechanismus na protilátkách závislé buněčné fagocytózy (antibody-dependent cellular phagocytosis, ADCP) zprostředkované makrofágy. V neklinických modelech elotuzumab prokázal synergickou aktivitu v kombinaci s lenalidomidem, pomalidomidem nebo bortezomibem.

Klinická účinnost a bezpečnost Empliciti v kombinaci s lenalidomidem a dexamethasonem (studie AA0000000) Byla provedena randomizovaná, otevřená studie AA0000000 k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti přípravku Empliciti v kombinaci s lenalidomidem a dexamethasonem (E-ld) u pacientů s mnohočetným myelomem, kteří podstoupili jednu až tři přechozí terapie. Všichni pacienti měli po

své poslední terapii dokumentovanou progresi. Byli vyloučeni pacienti refrakterní na lenalidomid a 6 % pacientů mělo předchozí léčbu lenalidomidem. Pacienti se museli po transplantaci zotavovat nejméně 12 týdnů po autologní transplantací kmenových buněk (SCT) a 16 týdnů po alogenní SCT. Z této studie byli vyřazení pacienti s amyloidózou srdce nebo leukemií s plazmatickými buňkami.

Pacienti vhodní do studie byli randomizováni v poměru 1:1 k používání buď přípravku Empliciti v kombinaci s lenalidomidem a dexamethasonem nebo lenalidomidu s dexamethasonem (Ld). Léčba byla podávána ve 4týdenních cyklech dokud onemocnění progredovalo nebo do vzniku nepřijatelné toxicity. Elotuzumab v dávce 10 mg/kg tělesné hmotnosti byl podáván intravenózně každý týden v prvních dvou cyklech a dále každé 2 týdny. Před infuzí přípravku Empliciti byl dexamethason podáván v rozdělené dávce: perorální dávka 28 mg a intravenózní dávka 8 mg. V kontrolní skupině

• a v týdnech bez Empliciti byl dexamethason 40 mg podáván v jediné perorální dávce jednou týdně. Lenalidomid 25 mg se užíval perorálně jednou denně po první 3 týdny každého cyklu. Hodnocení nádorové odpovědi se provádělo každé 4 týdny.

K léčbě bylo randomizováno celkem 646 pacientů: 321 k léčbě Empliciti v kombinaci s lenalidomidem a dexamethasonem a 325 k léčbě lenalidomidem s dexamethasonem.

Demografické a výchozí charakteristiky byly mezi léčebnými rameny dobře vyváženy. Medián věku

• byl 66 let (rozpětí 37 až 91); 57 % pacientů bylo starších než 65 let; 60 % pacientů byli muži; běloši tvořili 84 % studijní populace, Asiaté 10 % a černoši 4 %. Stadium International Staging System (ISS) bylo I u 43 %, II u 32 % a III u 21 % pacientů. Vysoce rizikové cytogenetické kategorie del17p a t(4;14) byly přítomny u 32 % a 9 % pacientů. Medián počtu předchozích terapií byl 2. Třicet pět procent (35 %) pacientů bylo refrakterních (progrese během nebo do 60 dní od poslední terapie) a 65 % relabujících (progrese po 60 dnech od poslední terapie). Předchozí terapie zahrnovaly: transplantaci kmenových buněk (55 %), bortezomib (70 %), melfalan (65 %), thalidomid (48 %) a lenalidomid (6 %).

Primární cílové parametry této studie, přežití bez progrese (PFS), hodnocené pomocí poměru rizik, a výskyt celkové odpovědi (ORR) byly stanoveny na základě zaslepeného hodnocení Nezávislou kontrolní komisí (Independent Review Committee – IRC). Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 8 a na obrázku 1. Medián počtu léčebných cyklů byl 19 pro rameno s přípravkem Empliciti a 14 pro referenční rameno.

Celkové přežití (OS) bylo sekundárním cílovým parametrem studie s dopředu naplánovanou konečnou analýzou OS po alespoň 427 úmrtích.

Tabulka 8: Výsledky účinnosti studie AA0000000E-Ld

Ld n = 325 PFS (ITT)

n = 321

poměr rizik [97,61% CI] 0,68 [0,55; 0,85] p-hodnotaa stratifikovaného log-rank testu 0,0001

• četnost dosažení PFS po 1 roce (%) [95% CI] 68 [63; 73] 56 [50; 61]
• četnost dosažení PFS po 2 roce (%) [95% CI] 39 [34; 45] 26 [21; 31]
• četnost dosažení PFS po 3 letechb (%) [95% CI]

23 [18; 28] 15 [10; 20]

medián PFS v měsících [95% CI] 18,5 [16,5; 21,4] 14,3 [12,0; 16,0]

Ld n = 325 Odpověď

E-Ld n = 321

celková léčebná odpověď (ORR)c n (%) [95% CI]

252 (78,5) [73,6; 82,9] 213 (65,5) [60,1; 70,7]

p-hodnotad 0,0002 kompletní odpověď (CR + sCR)e n (%) 14 (4,4)f 24 (7,4) velmi dobrá částečná odpověď (VGPR) n (%) 91 (28,3) 67 (20,6) částečná odpověď (RR/PR) n (%) 147 (45,8) 122 (37,5)

kombinované odpovědi (CR+sCR+VGPR) n (%)

105 (32,7) 91 (28,0)

Celkové přežitíg

poměr rizik [95,4% CI] 0,82 [0,68; 1,00] p-hodnota stratifikovaného log-rank testu 0,0408h medián OS v měsících [95% CI] 48,30 [40,34; 51,94] 39,62 [33,25; 45,27]

• a p-hodnota založená na log-rank testu stratifikovaném podle B2 mikroglobulinů (<3,5 mg/l vs. ≥ 3,5 mg/l), podle počtu předchozích linií terapie (1 vs. 2 nebo 3), a podle předchozích imunomodulačních terapií (žádná vs. předchozí samotný thalidomid vs. ostatní).
• b Předspecifikovaná analýza tříleté četnosti PFS byla provedena na základě minimální sledovací doby 33 měsíců.
• c Kritéria Evropské skupiny pro transplantaci krve a kostní dřeně (EBMT).
• d p-hodnota založená na Cochran-Mantel-Haenzel chi-kvadrátovém testu stratifikovaném podle B2 mikroglobulinů (<3,5 mg/l vs. ≥ 3,5 mg/l), podle počtu předchozích linií terapie (1 vs. 2 nebo 3), a podle předchozích imunomodulačních terapií (žádná vs. předchozí samotný thalidomid vs. ostatní).
• e Kompletní odpověď (CR) + stringentní kompletní odpověď (sCR).
• f Výskyt kompletní odpovědi ve skupině Empliciti může být vzhledem k interferenci monoklonální protilátky elotuzumabu v imunofixačním testu a elektroforéze sérových proteinů podhodnoceno.
• g Předspecifikovaná konečná analýza OS byla provedena po nejméně 427 úmrtích na základě minimální sledovací doby 70,6 měsíců.
• h Konečná analýza OS vyhověla protokolem stanovené hranici statistické významnosti (p ≤ 0,046). CI: interval spolehlivosti

Obrázek 1: Studie AA0000000 Přežití bez progrese

E-Ld Ld

Pravděpodobnost stavu bez progrese (%)

HR (97,61% CI): 0,68 (0,55; 0,85) p-hodnota: 0,0001

Přežití bez progrese (měsíce)

Počet subjektů s rizikem E-Ld 321 282 240 206 164 133 87 43 12 1 Ld 325 262 204 168 130 97 53 24 7

Pozorované zlepšení PFS bylo konzistentní napříč podskupinami bez ohledu na věk (< 65 versus ≥ 65), rizikový stav, přítomnost nebo absenci cytogenetických kategorií del 17p nebo t(4;14), stadium ISS, počet předchozích terapií, předchozí imunomodulační expozici, předchozí expozici bortezomibu, relaps nebo refrakteritu a funkci ledvin, jak ukazuje tabulka 9.

Tabulka 9: Studie AA0000000 Výsledky účinnosti dle podskupinE-Ld

Ld n = 325 Popis podskupiny Medián PFS

n = 321

Medián PFS v měsících [95% CI]

HR [95% CI]

v měsících [95% CI]

Věk

< 65 let 19,4 [15,9; 23,1] 15,7 [11,2; 18,5] 0,74 [0,55; 1,00] ≥ 65 let 18,5 [15,7; 22,2] 12,9 [10,9; 14,9] 0,64 [0,50; 0,82]

Rizikové faktory

Vysoké riziko 14,8 [9,1; 19,6] 7,2 [5,6; 11,2] 0,63 [0,41; 0,95] Standardní riziko 19,4 [16,5; 22,7] 16,4 [13,9; 18,5] 0,75 [0,59; 0,94]

Cytogenetická kategorie

Přítomnost del17p 19,6 [15,8; NE] 14,9 [10,6; 17,5] 0,65 [0,45; 0,93] Absence del17p 18,5 [15,8; 22,1] 13,9 [11,1; 16,4] 0,68 [0,54; 0,86] Přítomnost t(4;14) 15,8 [8,4; 18,4] 5,5 [3,1; 10,3] 0,55 [0,32; 0,98] Absence t(4;14) 19,6 [17,0; 23,0] 14,9 [12,4; 17,1] 0,68 [0,55; 0,84]

Stadium ISS

• I 22,2 [17,8; 31,3] 16,4 [14,5; 18,6] 0,61 [0,45; 0,83]
• II 15,9 [9,5; 23,1] 12,9 [11,1; 18,5] 0,83 [0,60; 1,16]
• III 14,0 [9,3; 17,3] 7,4 [5,6; 11,7] 0,70 [0,48; 1,04]

Předchozí terapie

• Linie předchozí léčby = 1 18,5 [15,8; 20,7] 14,5 [10,9; 17,5] 0,71 [0,54; 0,94]
• Linie předchozí léčby = 2 nebo 3 18,5 [15,9; 23,9] 14,0 [11,1; 15,7] 0,65 [0,50; 0,85] Předchozí expozice thalidomidu 18,4 [14,1; 23,1] 12,3 [9,3; 14,9] 0,61 [0,46; 0,80]

Bez předchozí imunomodulačaní expozice

18,9 [15,8; 22,2] 17,5 [13,0; 20,0] 0,78 [0,59; 1,04]

Předchozí expozice bortezomibu 17,8 [15,8; 20,3] 12,3 [10,2; 14,9] 0,67 [0,53; 0,84] Bez předchozí expozice bortezomibu

21,4 [16,6; NE] 17,5 [13,1; 21,3] 0,70 [0,48; 1,00]

Odpověď na léčbu

Relabující 19,4 [16,6; 22,2] 16,6 [13,0; 18,9] 0,75 [0,59; 0,96] Refrakterní 16,6 [14,5; 23,3] 10,4 [6,6; 13,3] 0,55 [0,40; 0,76]

Renální funkce

Výchozí CrCl < 60 ml/min 18,5 [14,8; 23,3] 11,7 [7,5; 17,4] 0,56 [0,39; 0,80] Výchozí CrCl ≥ 60 ml/min 18,5 [15,9; 22,2] 14,9 [12,1; 16,7] 0,72 [0,57; 0,90]

Roční, dvouleté, tříleté, čtyřleté a pětileté hodnoty celkového přežití pro Empliciti v kombinaci s lenalidomidem a dexamethasonem byly 91 %, 73 %, 60 %, 50 % a 40 %, oproti 83 %, 69 %, 53 %, 43 % a 33 % pro lenalidomid a dexamethason (viz obrázek 2).

Dopředu naplánovaná konečná analýza OS byla provedena po 212 úmrtích v E-Ld rameni a 225 úmrtích v Ld rameni. Minimální sledovací doba byla 70,6 měsíců. Statisticky významná výhoda v OS byla sledována u pacientů v E-Ld rameni ve srovnání s pacienty v Ld rameni. Medián OS v E-Ld rameni byl 48,3 měsíců v porovnání s 39,62 měsíci v Ld rameni. Pacienti v E-Ld rameni měli o 18 % snížené riziko úmrtí než pacienti v Ld rameni (HR = 0,82; 95,4 % CI: 0.68; 1,00; p-value = 0,0408). Viz tabulka 8 a obrázek 2.

Obrázek 2: Studie AA0000000 Celkové přežití

E-Ld Ld

Pravděpodobnost přežití

HR (95,4% CI): 0,82 (0,68; 1,00) p-hodnota: 0,0408

Celkové přežití (měsíce)

Počet subjektů s rizikem E-Ld 321 303 283 250 224 197 181 163 149 129 115 105 57 15 2 Ld 325 287 255 228 208 184 159 142 128 116 98 86 47 9

Empliciti v kombinaci s pomalidomidem a dexamethasonem (studie AA0000000) Studie AA0000000 je randomizovaná, otevřená studie k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti přípravku Empliciti v kombinaci s pomalidomidem a dexamethasonem (E-Pd) u pacientů s refrakterním nebo relabujícím a refrakterním mnohočetným myelomem, kteří podstoupili nejméně dvě předchozí terapie zahrnující lenalidomid a inhibitor proteazomu (PI) a u kterých onemocnění progredovalo během nebo do 60 dnů od jejich poslední terapie. Pacienti byli refrakterní, pokud progredovali během nebo do 60 dnů léčby lenalidomidem a PI a během nebo do 60 dnů po jejich poslední léčbě, nebo relabovali a byli refrakterní, pokud dosáhli alespoň částečné odpovědi na předchozí léčbu lenalidomidem a PI, ale progredovali během 6 měsíců a po dokončení jejich poslední léčby se u nich během nebo do 60 dnů vyvinulo progresivní onemocnění. Z klinických studií s E-Pd byli vyloučeni pacienti s periferní neuropatií stupně 2 nebo vyšším.

Celkově 117 pacientů bylo randomizováno v poměru 1:1 k léčbě: 60 k elotuzumabu v kombinaci s pomalidomidem a dexamethasonem (E-Pd) a 57 k pomalidomidu s dexamethasonem (Pd). Léčba byla podávána ve 4týdenních cyklech (28denní cyklus), dokud onemocnění neprogredovalo nebo do vzniku nepřijatelné toxicity. Elotuzumab v dávce 10 mg/kg tělesné hmotnosti byl podáván intravenózně každý týden v prvních dvou cyklech a poté 20 mg/kg tělesné hmostnosti každé 4 týdny. Dexamethason byl podáván 1., 8., 15. a 22. den každého cyklu. V týdnech, kdy byla podávána infuze Empliciti, byl dexamethason podáván před přípravkem Empliciti v rozdělené dávce: u pacientů ≤ 75 let v perorální dávce 28 mg a intravenózní dávce 8 mg, u pacientů > 75 let v perorální dávce

• 8 mg a v intravenózní dávce 8 mg. V týdnech bez infuze Empliciti a v kontrolní skupině byl dexamethason podáván u pacientů ≤ 75 let v perorální dávce 40 mg a u pacientů > 75 let v perorální dávce 20 mg. Hodnocení nádorové odpovědi se provádělo každé 4 týdny.

Demografické a výchozí charakteristiky byly mezi léčebnými rameny dobře vyváženy. Medián věku

• byl 67 let (rozpětí 36 až 81); 62 % pacientů bylo starších než 65 let; 57 % pacientů byli muži; běloši tvořili 77 % studijní populace, Asiaté 21 % a afroameričané 1 %. Stadium International Staging System (ISS) bylo I u 50 %, II u 38 % a III u 12 % pacientů. Chromozomální abnormality del(17p), t(4;14) a t(14;16) zjištěné metodou FISH byly přítomny u 5 %, 11 %, resp. 7 % pacientů. Jedenáct (9,4 %) pacientů mělo myelom s vysokým stupněm rizika. Medián počtu předchozích terapií byl 3. Osmdesát sedm procent (87 %) pacientů bylo refrakterních k lenalidomidu, 80 % refrakterních k PI a 70 % bylo refrakterních jak k lenalidomidu, tak k PI. Předchozí terapie zahrnovaly transplantaci kmenových buněk (55 %), bortezomib (100 %), lenalidomid (99 %), cyklofosfamid (66 %), melfalan (63 %), karfilzomib (21 %), ixazomib (6 %) a daratumumab (3 %).

Medián počtu léčebných cyklů byl 9 v E-Pd rameni a 5 v Pd rameni. Primárním cílovým parametrem této studie bylo PFS hodnocené zkoušejícím dle modifikovaných kritérií International Myeloma Working Group (IMWG). Medián PFS dle ITT byl 10,25 měsíců (95% CI: 5,59, nelze odhadnout (NE)) v rameni E-Pd a 4,67 měsíců (95% CI: 2,83, 7,16) v rameni Pd. PFS a ORR byly také hodnoceny IRC.

Výsledky PFS dle zkoušejícího a IRC jsou shrnuty v tabulce 10 (minimální následné sledování 9,1 měsíců). Kaplan-Meierova křivka pro PFS dle zkoušejícího je uvedena na obrázku 3.

Tabulka 10: Studie AA0000000 Přežití bez progrese a celková odpověď

• a p-hodnota založená na log-rank testu stratifikovaném podle stadia nemoci v době zahájení studie (International Staging System I-II vs. III) a podle počtu předchozích linií terapie (2-3 vs. ≥ 4) v randomizaci.
• b modifikovaná kritéria International Myeloma Working Group (IMWG).
• c p-hodnota založená na Cochran-Mantel-Haenszel chi-kvadrátovém testu stratifikovaném podle stadia nemoci v době zahájení studie (International Staging System I-II vs. III) a podle počtu předchozích linií terapie (2-3 vs. ≥ 4) v randomizaci.
• d Kompletní odpověď (CR) + stringentní kompletní odpověď (sCR).
• e Výskyt kompletní odpovědi ve skupině Empliciti může být vzhledem k interferenci monoklonální protilátky elotuzumabu v imunofixačním testu a elektroforéze sérových proteinů podhodnocen.
• f IRC hodnocení bylo provedeno post-hoc. NE: nelze odhadnout

Obrázek 3: Studie AA0000000 Přežití bez progrese dle zkoušejícího

E-Pd Pd

Pravděpodobnost stavu bez progrese (%)

HR (95% CI): 0,54 (0,34; 0,86) p-hodnota: 0,0078

Přežití bez progrese (měsíce)

Počet subjektů s rizikem E-Pd 60 48 43 37 32 25 7 1 1 1 1 Pd 57 42 31 22 16 10 6 2 1

Hodnocení PFS ITT dle zkoušejícího bylo provedeno v několika podskupinách zahrnujících věk (< 65 versus ≥ 65), rasu, stadium ISS, počet předchozích terapií, transplantaci, kategorii rizika, ECOG stav, clearance kreatininu a cytogenetické abnormality. Bez ohledu na hodnocenou podskupinu, bylo PFS obecně konzistentní s pozorovanou ITT populací pro léčebné skupiny. Nicméně výsledky by měly být brány obezřetně, jelikož hodnocení konzistence účinku v rámci různých podskupin bylo omezeno limitovaným počtem pacientů zařazených do jednotlivých podskupin.

Celkové přežití (OS) bylo klíčovým sekundárním cílovým parametrem studie. Předem plánovaná konečná analýza OS byla provedena po dosažení hranice 78 úmrtí. Minimální doba sledování byla 45,0 měsíců. Výsledky konečné analýzy OS dosáhly statistické významnosti. Značně delší OS bylo sledováno u pacientů v rameni E-Pd ve srovnání s pacienty v rameni Pd (HR = 0,59; 95% CI: 0,37; 0,93; p-hodnota 0,0217), což představuje 41% snížení rizika úmrtí. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 11 a na obrázku 4.

Tabulka 11: Studie AA0000000 Výsledky celkového přežitíE-Pd

Pd n = 57 Celkové přežití (OS)**

n = 60

Poměr rizik [95% CI] 0,59 [0,37; 0,93]

p-hodnota stratifikovaného log-rank testu*

0,0217***

Medián OS v měsících [95% CI] 29,80 [22,87; 45,67] 17,41 [13,83; 27,70]

• • p-hodnota založená na log-rank testu stratifikovaném podle stadia nemoci v době zahájení studie (International Staging System I-II vs. III) a podle počtu předchozích linií terapie (2-3 vs. ≥ 4) při randomizaci.
• ** Předem plánovaná konečná analýza OS byla provedena po nejméně 78 úmrtích (na základě minimální doby sledování 45,0 měsíců).

*** Konečná analýza OS překročila předem stanovenou hranici alfa pro statistickou významnost (p ≤ 0,20), stejně jako striktně stanovenou hodnotu 0,05.

Obrázek 4: Studie AA0000000 Celkové přežití

Pravděpodobnost přežití

OS (v měsících) Počet subjektů v riziku

E-Pd 60 57 53 48 43 41 37 36 34 29 27 25 21 21 21 15 7 1 0 Pd 57 49 43 36 34 29 25 22 22 18 17 15 14 12 10 8 3 1 0

──∆─── E-Pd (příhody: 37/60), medián a 95% CI: 29,80 (22,87; 45,67)

• -- - - Pd (příhody: 41/57), medián a 95% CI: 17,41 (13,83; 27,70) E-Pd vs. Pd – poměr rizik a 95% CI: 0,59 (0,37; 0,93) 80% CI: 0,59 (0,44; 0,79), p-hodnota: 0,0217

Upravená úroveň alfa = 0,2. Symboly představují cenzorovaná pozorování. Stratifikováno podle stadia nemoci v době zahájení studie (International Staging System I-II vs. III) a podle počtu předchozích linií terapie (2-3 vs. ≥ 4) v okamžiku randomizace.

Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií

• u všech podskupin pediatrické populace v léčbě mnohočetného myelomu (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika (PK) elotuzumabu byla sledována u pacientů s mnohočetným myelomem. Elotuzumab vykazuje nelineární PK s poklesem clearance se zvýšením dávky v rozmezí 0,5-20 mg/kg tělesné hmotnosti.

Absorpce Elotuzumab se podává intravenózně a jeho biologická dostupnost je tedy okamžitá a úplná.

Distribuce Geometrický průměrný objem distribuce elotuzumabu v doporučeném režimu dávkování v kombinaci s lenalidomidem/dexamethasonem nebo pomalidomidem/dexamethasonem je v rovnovážném stavu

• 5,7 l (variační koeficient (CV): 23 %), resp. 5,6 l (CV: 21 %).

Biotransformace Metabolismus elotuzumabu nebyl popsán. Předpokládá se, že elotozumab jako IgG monoklonální protilátka je odbouráván katabolickými cestami na malé peptidy a aminokyseliny.

Eliminace Geometrická průměrná celková clearance elotuzumabu v dávce 10 mg/kg tělesné hmotnosti (v kombinaci s lenalidomidem a dexamethasonem) je v rovnovážném stavu 0,194 l/den (CV: 62,9%). Při vysazení elotuzumabu v kombinaci s lenalidomidem a dexamethasonem nebo v kombinaci s pomalidomidem a dexamethasonem se koncentrace elotuzumabu do 3 měsíců sníží na přibližně 3 % předpokládané maximální sérové koncentrace v ustáleném stavu (přibližně 97% odstranění, stanoveno dle 5násobku poločasu).

Zvláštní populace Podle populační PK analýzy využívající údaje od 440 pacientů se clearance elotuzumabu zvyšovala s rostoucí tělesnou hmotností, což podporuje dávkování podle tělesné hmotnosti. Populační PK analýza naznačila, že na clearance elotuzumabu nemají žádný klinicky důležitý vliv tyto faktory: věk, pohlaví, rasa, výchozí laktátdehydrogenáza (LDH), albumin, porucha funkce ledvin, lehká porucha funkce jater a společné podání s lenalidomidem/dexamethasonem nebo pomalidomidem/dexamethasonem. Target-mediated clearance elotuzumabu se zvyšovala s vyššími koncentracemi sérového M-proteinu.

Porucha funkce ledvin Otevřená studie (AA0000000) hodnotila farmakokinetiku elotuzumabu v kombinaci s lenalidomidem a dexamethasonem u pacientů s mnohočetným myelomem s různým stupněm poruchy funkce ledvin (klasifikované podle hodnot CrCL). Vliv renální poruchy na farmakokinetiku elotuzumabu byl hodnocen u pacientů s normální funkcí ledvin (CrCl > 90 ml/min; n = 8), těžkou poruchou funkce ledvin nevyžadující dialýzu (CrCl < 30 ml/min; n = 9), nebo terminálním stadiem renálního onemocnění, vyžadující dialýzu (CrCl < 30 ml/min; n = 9). Mezi pacienty s těžkou poruchou funkce ledvin (s dialýzou i bez dialýzy) a pacienty s normální funkcí ledvin nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly (viz bod 4.2).

Porucha funkce jater Empliciti je IgG1 monoklonální protilátka, která je primárně odstraňována katabolickou cestou. Není tedy pravděpodobné, že by porucha funkce jater měla vliv na jeho vylučování. Vliv poruchy funkce jater na clearance Empliciti byl hodnocen populační PK analýzou u pacientů s lehkou poruchou funkce jater (celkový bilirubin ≤ ULN a AST > ULN nebo celkový bilirubin < 1 až 1,5násobek ULN a jakákoli hodnota AST; n = 33). Mezi pacienty s lehkou poruchou funkce jater a pacienty s normální funkcí jater nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly v clearance Empliciti. Elotuzumab nebyl studován u pacientů se středně těžkou (celkový bilirubin > 1,5 až 3násobek ULN při jakékoli hodnotě AST) nebo těžkou (celkový bilirubin > 3násobek ULN při jakékoli hodnotě AST) poruchou funkce jater (viz bod 4.2).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Elotuzumab rozeznává pouze humánní protein SLAMF7. Protože elotuzumab nerozeznává nehumánní formy proteinů SLAMF7, jsou bezpečnostní data in vivo ze studií na zvířatech irelevantní. Stejně tak nejsou k dispozici údaje o kancerogenitě elotuzumabu u zvířat, a nebyly provedeny ani studie fertility a embryo fetální toxicity. Neklinické bezpečnostní informace primárně sestávají z omezených studií s lidskými buňkami/tkáněmi in vitro, kde nebyly identifikovány žádné bezpečnostní nálezy.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

• 6.1 Seznam pomocných látek

Sacharóza Dihydrát natrium-citrátu Monohydrát kyseliny citronové Polysorbát 80 (E433)

• 6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.

• 6.3 Doba použitelnosti Neotevřená lahvička

• 4 roky

Po rekonstituci a naředění Rekonstituovaný roztok se má okamžitě přenést z injekční lahvičky do infuzního vaku.

Chemická a fyzikální in-use stabilita rekonstituovaného a naředěného roztoku byla prokázána na dobu 24 hodin při 2 °C - 8 °C a za podmínky ochrany před světlem.

Z mikrobiologického hlediska má být infuzní roztok použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání infuze po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 °C - 8 °C za podmínky ochrany před světlem. Nezmrazujte rekonstituovaný nebo naředěný roztok. Infuzní roztok se smí uchovávat maximálně 8 hodin z celkových 24 hodin při 20 °C - 25 °C a pokojovém světle. Do této 8hodinové doby se započítává doba podávání přípravku.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci nebo naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

20ml skleněná injekční lahvička třídy I, uzavřená šedivou butylovou zátkou a hliníkovým uzávěrem s polypropylénovým odtrhávacím víčkem, obsahující 300 mg nebo 400 mg elotuzumabu. Barva odtrhávacího víčka je slonovinová u 300 mg a modrá u 400 mg. Velikost balení: 1 injekční lahvička.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Výpočet dávky Podle tělesné hmotnosti vypočtěte dávku (mg) a určete počet lahviček potřebných pro dávku (10 mg/kg nebo 20 mg/kg). Pro přípravu celé dávky pro pacienta může být zapotřebí více než jedna lahvička přípravku Empliciti.

▪ Celková dávka elotuzumabu v mg se rovná tělesné hmotnosti pacienta v kg vynásobená dávkou elotuzumabu (10 nebo 20 mg/kg, viz bod 4.2).

Rekonstituce injekčních lahviček Asepticky rekonstituujte obsah lahvičky přípravku Empliciti stříkačkou přiměřené velikosti s jehlou velikosti 18 G nebo menší, jak je uvedeno v tabulce 12. Při přidávání vody pro injekci může být pociťován mírný zpětný tlak, což se považuje za normální.

Tabulka 12: Pokyny k rekonstituci

Držte lahvičku svisle a otáčením lahvičkou rozviřte roztok, aby se rozpustil lyofilizovaný koláč. Pak několikrát převraťte lahvičku, aby se rozpustil všechen prášek, který mohl zůstat v horní části lahvičky nebo na zátce. Promíchávejte opatrně, NEPROTŘEPÁVEJTE. Lyofilizovaný prášek se má rozpustit do 10 minut.

Když se zcela rozpustí zbylé pevné částice, nechte rekonstituovaný roztok stát 5 až 10 minut. Rekonstituovaný roztok je bezbarvý až nažloutlý, čirý až silně opalizující. Před podáním musí být přípravek Empliciti vizuálně zkontrolován, zda v něm nejsou částice nebo zda nedošlo ke změně barvy. Jestliže zpozorujete částice nebo změnu barvy, roztok zlikvidujte.

Příprava infuzního roztoku Rekonstituovaný roztok musí být naředěn injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci

• 9 mg/ml (0,9 %) nebo injekčním roztokem 5% glukózy, aby byla zajištěna finální koncentrace infuze v rozmezí od 1 mg/ml do 6 mg/ml. Objem injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) nebo injekčního roztoku 5% glukózy je třeba přizpůsobit tak, aby nepřesáhl hodnoty 5 ml/kg tělesné hmotnosti u jakékoliv použité dávky přípravku Empliciti.

Vypočtěte objem (ml) rozpouštědla (buď injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) nebo injekčního roztoku 5% glukózy) potřebného pro přípravu infuzního roztoku pro pacienta.

Odeberte z lahvičky potřebné množství pro vypočtenou dávku, a to maximálně 16 ml ze 400 mg lahvičky a 12 ml z 300 mg lahvičky. Každá injekční lahvička obsahuje větší množství roztoku, aby byl zajištěn dostatečný extrahovatelný objem.

Přeneste odebrané objemy ze všech potřebných injekčních lahviček podle vypočtené dávky pro daného pacienta do infuzního vaku z polyvinylchloridu nebo polyolefinu obsahujícího vypočtený objem rozpouštědla. Jemně promíchejte infuzi manuální rotací. Neprotřepávejte.

Přípravek Empliciti je určen pouze na jednorázové podání. Zlikvidujte veškeré nepoužité množství v lahvičce.

Podání Celá infuze přípravku Empliciti má být podána infuzní soupravou se sterilním, nepyrogenním, filtrem s nízkou vazbou proteinů (velikost pórů 0,2–1,2 µm) s použitím automatické infuzní pumpy.

Infuze přípravku Empliciti je kompatibilní s:

• ▪ PVC a polyolefinovými vaky
• ▪ infuzními sety z PVC
• ▪ polyétersulfonovými a nylonovými in-line filtry s velikostí pórů 0,2 µm až 1,2 µm.

Infuze Empliciti má být zahájena rychlostí 0,5 ml/min pro dávku 10 mg/kg tělesné hmotnosti a 3 ml/min pro dávku 20 mg/kg tělesné hmotnosti. Je-li infuze dobře snášena, může být postupně zvýšena rychlost infuze, jak je popsáno v tabulkách 3 a 4 (viz bod 4.2 Způsob podání). Maximální rychlost infuze nesmí překročit 5 ml/min.

Infuze přípravku Empliciti má být použita okamžitě. Není-li použita okamžitě, doba a podmínky uchovávání infuze po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 °C - 8 °C za podmínky ochrany před světlem. Nezamrazujte rekonstituovaný nebo naředěný roztok. Infuzní roztok se smí uchovávat maximálně 8 hodin z celkových 24 hodin při 20 °C - 25 °C a pokojovém světle. Do této 8hodinové doby se započítává doba podávání přípravku.

Likvidace Neuchovávejte žádné nepoužité části infuzního roztoku pro další použití. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Irsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA EU/1/16/1088/001-002
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 11. května 2016 Datum posledního prodloužení registrace: 17. prosince 2020

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

PŘÍLOHA II

• A. VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• A. VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobců biologické léčivé látky Lotte Biologics USA, LLC 6000 Thompson Road, East Syracuse New York 13057 Spojené státy americké Bristol-Myers Squibb Company 38 Jackson Road, Devens MA 01434 Spojené státy americké Název a adresa výrobců odpovědných za propouštění šarží CATALENT ANAGNI S.R.L. Loc. Fontana del Ceraso snc Strada Provinciale 12 Casilina, 41 03012 – ANAGNI (FR) Itálie Swords Laboratories Unlimited Company t/a Bristol-Myers Squibb Cruiserath Biologics Cruiserath Road, Mulhuddart Dublin 15, D15 H6EF Irsko V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za propouštění dané šarže.

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)

Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizací RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky;
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik.

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

Empliciti 300 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok elotuzumabum

Jedna injekční lahvička obsahuje elotuzumabum 300 mg. Po rekonstituci obsahuje 1 ml koncentrátu elotuzumabum 25 mg.

Pomocné látky: sacharóza, dihydrát natrium-citrátu, monohydrát kyseliny citronové a polysorbát 80 (E433). Další údaje viz příbalová informace.

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

• 1 injekční lahvička

Pouze k jednorázovému podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Intravenózní podání

Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Irsko

• EU/1/16/1088/001

Lot

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.

• 2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Empliciti 300 mg prášek pro koncentrát elotuzumabum

Jedna injekční lahvička obsahuje elotuzumabum 300 mg. Po rekonstituci obsahuje 1 ml koncentrátu elotuzumabum 25 mg.

Pomocné látky: sacharóza, dihydrát natrium-citrátu, monohydrát kyseliny citronové a polysorbát 80 (E433). Další údaje viz příbalová informace.

300 mg prášek pro koncentrát

Pouze k jednorázovému podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Intravenózní podání i.v. podání

Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Irsko

EU/1/16/1088/001

Lot

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.

Empliciti 400 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok elotuzumabum

Jedna injekční lahvička obsahuje elotuzumabum 400 mg. Po rekonstituci obsahuje 1 ml koncentrátu elotuzumabum 25 mg.

Pomocné látky: sacharóza, dihydrát natrium-citrátu, monohydrát kyseliny citronové a polysorbát 80 (E433). Další údaje viz příbalová informace.

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok 1 injekční lahvička

Pouze k jednorázovému podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Intravenózní podání

Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Irsko

EU/1/16/1088/002

Lot

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Empliciti 400 mg prášek pro koncentrát elotuzumabum

Jedna injekční lahvička obsahuje elotuzumabum 400 mg. Po rekonstituci obsahuje 1 ml koncentrátu elotuzumabum 25 mg.

Pomocné látky: sacharóza, dihydrát natrium-citrátu, monohydrát kyseliny citronové a polysorbát 80 (E433). Další údaje viz příbalová informace.

400 mg prášek pro koncentrát

Pouze k jednorázovému podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Intravenózní podání i.v. podání

Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Irsko

• EU/1/16/1088/002

Lot

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro uživatele

Empliciti 300 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok Empliciti 400 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

elotuzumabum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Empliciti a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Empliciti používat
3. Jak se přípravek Empliciti používá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Empliciti uchovávat
6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Empliciti a k čemu se používá

Přípravek Empliciti obsahuje léčivou látku elotuzumab, což je monoklonální protilátka, druh bílkoviny určené k rozeznání a navázání na konkrétní cílovou látku v těle. Elotuzumab se naváže na cílovou bílkovinu nazvanou SLAMF7. SLAMF7 se vyskytuje ve velkém množství na povrchu buněk mnohočetného myelomu a na určitých buňkách imunitního systému (tzv. přirození zabíječi). Když se elotuzumab naváže na SLAMF7 na buňkách mnohočetného myelomu nebo na buňkách přirozených zabíječů, stimuluje Váš imunitní systém (obranyschopnost), aby napadl a zničil buňky mnohočetného myelomu.

Přípravek Empliciti se používá k léčbě mnohočetného myelomu (nádorového onemocnění kostní dřeně) u dospělých. Přípravek Empliciti se podává dohromady s lenalidomidem a dexamethasonem nebo dohromady s pomalidomidem a dexamethasonem. Mnohočetný myelom je rakovina určitého typu bílých krvinek, nazývaných plazmatické buňky. Tyto buňky se nekontrolovatelně dělí a hromadí v kostní dřeni. To vede k poškození kostí a ledvin.

Přípravek Empliciti se používá, pokud nádorové onemocnění neodpovídá na léčbu nebo se po určité léčbě opět vrátilo.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Empliciti používat

Neměl by Vám být podán přípravek Empliciti

▪ jestliže jste alergický(á) na elotuzumab nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6 "Obsah balení a další informace"). Poraďte se se svým lékařem, pokud si nejste jistý(á).

Upozornění a opatření Reakce spojené s infuzí Informujte okamžitě svého lékaře nebo zdravotní sestru, jestliže se u Vás vyskytne jakákoli reakce spojená s infuzí, vyjmenovaná na začátku bodu 4. Tyto nežádoucí účinky se většinou objevují během

nebo po infuzi první dávky. Během infuze a po ní budete kvůli příznakům takových nežádoucích účinků sledován(a).

V závislosti na závažnosti reakce spojené s infuzí může být nutná další léčba k zabránění komplikací a omezení příznaků nebo může být infuze Empliciti přerušena. Jakmile příznaky odezní nebo se zmírní, může infuze pokračovat mnohem pomaleji a postupně se zrychlovat, pokud se příznaky znovu neobjeví. Jestliže budete mít silnou reakci spojenou s infuzí, lékař může rozhodnout, že se v léčbě přípravkem Empliciti nebude pokračovat.

Před každou infuzí přípravku Empliciti dostanete léky ke snížení reakce spojené s infuzí (viz bod 3 „Jak užívat přípravek Empliciti, léky podané před každou infuzí“).

Před zahájením léčby přípravkem Empliciti si také musíte přečíst upozornění a opatření v příbalové informaci všech léků, které budete užívat v kombinaci s přípravkem Empliciti, a seznámit se s informacemi souvisejícími s těmito léky. Když se užívá lenalidomid, je nutné věnovat zvláštní pozornost požadavkům na těhotenské testy a prevenci (viz „Těhotenství a kojení“ v tomto bodu).

Děti a dospívající Přípravek Empliciti se nedoporučuje pro použití u dětí a dospívajících do 18 let.

Další léčivé přípravky a přípravek Empliciti Informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat. Těhotenství a kojení Pro ženy používající Empliciti Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek používat.

Nepoužívejte přípravek Empliciti, jestliže jste těhotná, pokud Vám to lékař konkrétně nedoporučí. Nejsou známy účinky přípravku Empliciti na těhotné ženy, ani na možné poškození nenarozeného dítěte.

• ▪ Pokud je možné, že byste mohla otěhotnět, musíte v době, kdy jste léčena přípravkem Empliciti a během 120 dnů po ukončení léčby, používat účinnou antikoncepci.
• ▪ Informujte svého lékaře, jestliže otěhotníte během používání přípravku Empliciti.

Když se Empliciti používá v kombinaci s lenalidomidem nebo pomalidomidem, musíte dodržovat program prevence početí pro lenalidomid, respektive pro pomalidomid (viz příbalová informace pro lenalidomid nebo pomalidomid). Předpokládá se, že lenalidomid a pomalidomid mohou být škodlivé pro nenarozené dítě.

Není známo, zda se elotuzumab vylučuje do mateřského mléka nebo zda existuje nějaké riziko pro kojené děti. Elotuzumab se podává v kombinaci s lenalidomidem nebo pomalidomidem, kojení tak má být kvůli užívání lenalidomidu nebo pomalidomidu ukončeno.

Pro muže používající Empliciti Během léčby přípravkem Empliciti a 180 dní po jejím skončení máte používat kondom k zajištění, že Vaše partnerka neotěhotní.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Není pravděpodobné, že by přípravek Empliciti ovlivňoval Vaši schopnost řídit dopravní prostředky nebo obsluhovat stroje. Avšak jestliže se u Vás objeví reakce spojená s infuzí (horečka, zimnice, vysoký krevní tlak viz bod 4 „Možné nežádoucí účinky“), neřiďte, nejezděte na kole, ani neobsluhujte stroje, dokud reakce neodezní.

Empliciti obsahuje sodík Pokud držíte dietu s nízkým obsahem sodíku (s nízkým obsahem soli), informujte svého lékaře, než Vám bude přípravek Empliciti podán. Tento přípravek obsahuje 3,92 mg sodíku (hlavní složka kuchyňské soli) v 300mg lahvičce nebo 5,23 mg sodíku ve 400mg lahvičce. To odpovídá 0,2 % nebo 0,3 % doporučené maximální denní dávky sodíku pro dospělého.

3. Jak se přípravek Empliciti používá

Jaké množství přípravku Empliciti se má používat Množství přípravku Empliciti, které dostanete, se vypočítá podle Vaší tělesné hmotnosti.

Jak se přípravek Empliciti podává Budete dostávat infuzi přípravku Empliciti pod dohledem zkušeného zdravotnického pracovníka. Přípravek se bude aplikovat do žíly (intravenózně) po kapkách (infuze) po dobu několika hodin. Empliciti se podává v léčebných cyklech dlouhých 28 dní (4 týdny), v kombinaci s dalšími léky používanými k léčbě mnohočetného myelomu. V kombinaci s lenalidomidem a dexamethasonem se přípravek Empliciti podává takto:

• ▪ V 1. a 2. cyklu jednou týdně 1., 8., 15. a 22. den.
• ▪ Ve 3. a dalších cyklech jednou za 2 týdny 1. a 15 den. V kombinaci s pomalidomidem a dexamethasonem se přípravek Empliciti podává takto:
• ▪ V 1. a 2. cyklu jednou týdně 1., 8., 15. a 22. den.
• ▪ Ve 3. a dalších cyklech jednou za 4 týdny 1. den. Lékař Vás bude léčit přípravkem Empliciti tak dlouho, dokud se onemocnění nezlepší nebo se nestabilizuje a dokud jsou nežádoucí účinky snesitelné.

Léky podávané před každou infuzí Před každou infuzí Empliciti musíte dostat léky k omezení možných reakcí spojených s infuzí:

• ▪ přípravky ke snížení alergické reakce (antihistaminika)
• ▪ přípravky ke snížení zánětu (dexamethason)
• ▪ přípravky ke snížení bolesti a horečky (paracetamol)

Jestliže vynecháte dávku přípravku Empliciti Empliciti se používá v kombinaci s jinými léčivými přípravky k léčbě mnohočetného myelomu. Jestliže je podávání kteréhokoli přípravku v léčbě odloženo, přerušeno nebo ukončeno, lékař rozhodne, jak bude léčba pokračovat.

Jestliže Vám bylo podáno příliš mnoho přípravku Empliciti Protože Vám přípravek Empliciti podává zdravotnický pracovník, je nepravděpodobné, že Vám bude podáno příliš velké množství. V nepravděpodobném případě předávkování bude lékař sledovat Váš stav pro případ, že by se vyskytly nežádoucí účinky.

Jestliže jste přestal(a) používat přípravek Empliciti Ukončení léčby přípravkem Empliciti může ukončit účinek tohoto přípravku. Nepřerušujte léčbu, dokud se neporadíte se svým lékařem.

• Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Lékař to s Vámi probere a vysvětlí Vám rizika a přínosy léčby.

V klinických studiích s elotuzumabem byly hlášeny tyto nežádoucí účinky:

Reakce spojené s infuzí Přípravek Empliciti byl spojen s reakcemi spojenými s infuzí (viz bod 2 „Upozornění a opatření“). Jestliže se během infuze necítíte dobře, informujte okamžitě svého lékaře nebo zdravotní sestru. Zde jsou vyjmenovány typické příznaky spojené s reakcí spojenou s infuzí:

• ▪ horečka
• ▪ zimnice
• ▪ vysoký krevní tlak Mohou se vyskytnout i další příznaky. Kvůli zvládnutí těchto příznaků může lékař zvážit zpomalení nebo přerušení infuze přípravku Empliciti. Další nežádoucí účinky Velmi časté (mohou postihovat více než 1 pacienta z 10)
• ▪ Horečka
• ▪ Bolest v krku
• ▪ Zápal plic
• ▪ Snížení tělesné hmotnosti
• ▪ Nízký počet bílých krvinek
• ▪ Kašel
• ▪ Běžné nachlazení
• ▪ Bolest hlavy
• ▪ Průjem
• ▪ Pocit únavy nebo slabosti Časté (mohou postihovat až 1 pacienta z 10)
• ▪ Bolest na hrudi
• ▪ Krevní sraženiny v cévách (trombóza)
• ▪ Bolestivá kožní vyrážka s puchýři (pásový opar)
• ▪ Noční pocení
• ▪ Změněná nálada
• ▪ Snížená citlivost, zejména na kůži
• ▪ Alergické reakce (hypersenzitivita)
• ▪ Bolest v ústech/krční oblasti/bolest v krku Méně časté (mohou postihovat až 1 pacienta ze 100)
• ▪ Náhlá život ohrožující alergická reakce (anafylaktická reakce)

Okamžitě informujte svého lékaře, jestliže pocítíte jakýkoli nežádoucí účinek uvedený výše. Nepokoušejte se léčit příznaky jinými léky.

Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Empliciti uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na injekční lahvičce a na krabičce za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C). Chraňte před mrazem.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Po rekonstituci se musí roztok okamžitě přenést z injekční lahvičky do infuzního vaku. Po naředění musí být infuze dokončena do 24 hodin od přípravy. Infuze přípravku Empliciti má být použita okamžitě. Není-li použita okamžitě, smí se infuzní roztok uchovávat v chladničce (2 °C - 8 °C) po dobu maximálně 24 hodin. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Empliciti obsahuje

• ▪ Léčivou látkou je elotuzumabum. Jedna lahvička s práškem obsahuje elotuzumabum 300 mg nebo 400 mg. Po rekonstituci obsahuje 1 ml koncentrátu elotuzumabum 25 mg.
• ▪ Dalšími složkami (pomocnými látkami) jsou sacharóza, dihydrát natrium-citrátu (viz bod 2 „Empliciti obsahuje sodík“), monohydrát kyseliny citronové a polysorbát 80 (E433).

Jak přípravek Empliciti vypadá a co obsahuje toto balení

Empliciti se dodává ve skleněné injekční lahvičce jako prášek pro koncentrát pro infuzní roztok ve formě bílého až téměř bílého celého nebo fragmentovaného koláče.

Empliciti se dodává v baleních obsahující 1 injekční lahvičku. Držitel rozhodnutí o registraci Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Irsko Výrobce CATALENT ANAGNI S.R.L. Loc. Fontana del Ceraso snc Strada Provinciale 12 Casilina, 41 03012 – ANAGNI (FR) Itálie

Swords Laboratories Unlimited Company t/a Bristol-Myers Squibb Cruiserath Biologics Cruiserath Road, Mulhuddart Dublin 15, D15 H6EF Irsko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci: België/Belgique/Belgien N.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A. Tél/Tel: + 32 2 352 76 11 [email protected]

Lietuva Swixx Biopharma UAB Tel: + 370 52 369140 [email protected]

България Swixx Biopharma EOOD Teл.: + 359 2 4942 480 [email protected]

Česká republika Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. Tel: + 420 221 016 111 [email protected]

Luxembourg/Luxemburg N.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A. Tél/Tel: + 32 2 352 76 11 [email protected]

Magyarország Bristol-Myers Squibb Kft. Tel.: + 36 1 301 9797 [email protected]

Danmark Bristol-Myers Squibb Denmark Tlf: + 45 45 93 05 06 [email protected]

Malta A.M. Mangion Ltd Tel: + 356 23976333 [email protected]

Deutschland Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA Tel: 0800 0752002 (+ 49 89 121 42 350) [email protected]

Nederland Bristol-Myers Squibb B.V. Tel: + 31 (0)30 300 2222 [email protected]

Eesti Swixx Biopharma OÜ Tel: + 372 640 1030 [email protected]

Ελλάδα Bristol-Myers Squibb A.E. Τηλ: + 30 210 6074300 [email protected]

España Bristol-Myers Squibb, S.A. Tel: + 34 91 456 53 00 [email protected]

Norge Bristol-Myers Squibb Norway AS Tlf: + 47 67 55 53 50 [email protected]

Österreich Bristol-Myers Squibb GesmbH Tel: + 43 1 60 14 30 [email protected]

Polska Bristol-Myers Squibb Polska Sp. z o.o. Tel.: + 48 22 2606400 [email protected]

France

Bristol-Myers Squibb SAS Tél: + 33 (0)1 58 83 84 96 [email protected]

Portugal Bristol-Myers Squibb Farmacêutica Portuguesa, S.A. Tel: + 351 21 440 70 00 [email protected]

Hrvatska Swixx Biopharma d.o.o. Tel: + 385 1 2078 500 [email protected]

Ireland

Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals uc Tel: 1 800 749 749 (+ 353 (0)1 483 3625) [email protected]

Ísland Vistor ehf. Sími: + 354 535 7000 [email protected]

Italia Bristol-Myers Squibb S.r.l. Tel: + 39 06 50 39 61 [email protected]

Κύπρος Bristol-Myers Squibb A.E. Τηλ: 800 92666 (+ 30 210 6074300) [email protected]

Latvija Swixx Biopharma SIA Tel: + 371 66164750 [email protected]

România Bristol-Myers Squibb Marketing Services S.R.L. Tel: + 40 (0)21 272 16 19 [email protected]

Slovenija Swixx Biopharma d.o.o. Tel: + 386 1 2355 100 [email protected]

Slovenská republika

Swixx Biopharma s.r.o. Tel: + 421 2 20833 600 [email protected]

Suomi/Finland Oy Bristol-Myers Squibb (Finland) Ab Puh/Tel: + 358 9 251 21 230 [email protected]

Sverige Bristol-Myers Squibb Aktiebolag Tel: + 46 8 704 71 00 [email protected]

Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese: https://example.com Na těchto stránkách naleznete též odkazy na další webové stránky týkající se vzácných onemocnění a jejich léčby.

• Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky: Příprava a podání přípravku Empliciti

Výpočet dávky Podle tělesné hmotnosti vypočtěte dávku (mg) a určete počet lahviček potřebných pro dávku (10 mg/kg nebo 20 mg/kg). Pro přípravu celé dávky pro pacienta může být zapotřebí více než jedna lahvička přípravku Empliciti.

▪ Celková dávka elotuzumabu v mg se rovná tělesná hmotnost pacienta v kg vynásobená dávkou elotuzumabu (10 nebo 20 mg/kg).

Rekonstituce injekčních lahviček Asepticky rekonstituujte obsah lahvičky přípravku Empliciti stříkačkou přiměřené velikosti s jehlou velikosti 18 G nebo menší, jak je uvedeno v tabulce 1. Při přidávání vody pro injekci může být pociťován mírný zpětný tlak, což se považuje za normální.

Tabulka 1: Pokyny k rekonstituci

Držte lahvičku svisle a otáčením lahvičkou rozviřte roztok, aby se rozpustil lyofilizovaný koláč. Pak několikrát převraťte lahvičku, aby se rozpustil všechen prášek, který mohl zůstat v horní části lahvičky nebo na zátce. Promíchávejte opatrně, NEPROTŘEPÁVEJTE. Lyofilizovaný prášek se má rozpustit do 10 minut.

Když se zcela rozpustí zbylé pevné částice, nechte rekonstituovaný roztok stát 5 až 10 minut. Rekonstituovaný roztok je bezbarvý až nažloutlý, čirý až silně opalizující. Před podáním musí být přípravek Empliciti vizuálně zkontrolován, zda v něm nejsou částice nebo zda nedošlo ke změně barvy. Jestliže zpozorujete částice nebo změnu barvy, roztok zlikvidujte.

Příprava infuzního roztoku Rekonstituovaný roztok musí být naředěn injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) nebo injekčním roztokem 5% glukózy, aby byla zajištěna finální koncentrace infuze v rozmezí od 1 mg/ml do 6 mg/ml. Objem injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) nebo injekčního roztoku 5% glukózy je třeba přizpůsobit tak, aby nepřesáhl hodnoty 5 ml/kg tělesné hmotnosti u jakékoliv použité dávky přípravku Empliciti.

Vypočtěte objem (ml) rozpouštědla (buď injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) nebo injekčního roztoku 5% glukózy) potřebného pro přípravu infuzního roztoku pro pacienta.

Odeberte z lahvičky potřebné množství pro vypočtenou dávku, a to maximálně 16 ml ze 400mg lahvičky a 12 ml z 300mg lahvičky. Každá injekční lahvička obsahuje větší množství roztoku, aby byl zajištěn dostatečný extrahovatelný objem.

Přeneste odebrané objemy ze všech potřebných injekčních lahviček podle vypočtené dávky pro daného pacienta do jednoho infuzního vaku z polyvinylchloridu nebo polyolefinu obsahujícího vypočtený objem rozpouštědla. Jemně promíchejte infuzi manuální rotací. Neprotřepávejte.

Přípravek Empliciti je určen pouze na jednorázové podání. Zlikvidujte veškeré nepoužité množství v injekční lahvičce.

Podání: Celá infuze přípravku Empliciti má být podána infuzní soupravou se sterilním, nepyrogenním, filtrem s nízkou vazbou proteinů (velikost pórů 0,2-1,2 µm) s použitím automatické infuzní pumpy.

Infuze přípravku Empliciti je kompatibilní s:

• ▪ PVC a polyolefinovými vaky
• ▪ infuzními sety z PVC
• ▪ polyétersulfonovými a nylonovými in-line filtry s velikostí pórů 0,2 µm až 1,2 µm.

Rychlost infuze pro přípravek Empliciti 10 mg/kg tělesné hmotnosti Infuze Empliciti v dávce 10 mg/kg tělesné hmotnosti má být zahájena rychlostí 0,5 ml/min. Je-li infuze dobře snášena, může být její rychlost postupně zvýšena, jak je popsáno v tabulce 2. Maximální rychlost infuze nemá překročit 5 ml/min.

Tabulka 2: Rychlost infuze pro přípravek Empliciti 10 mg/kg tělesné hmotnosti

• Pokračujte touto rychlostí do skončení infuze.

Rychlost infuze pro přípravek Empliciti 20 mg/kg tělesné hmotnosti Podání Empliciti v dávce 20 mg/kg tělesné hmotnosti musí být zahájeno rychlostí infuze 3 ml/min. Je-li infuze dobře snášena, může být její rychlost postupně zvýšena, jak je popsáno v tabulce 3. Maximální rychlost infuze nesmí překročit 5 ml/min. U pacientů, kteří dosáhli rychlosti 5 ml/min při dávce 10 mg/kg tělesné hmotnosti, musí být rychlost snížena na 3 ml/min při první infuzi dávky 20 mg/kg tělesné hmotnosti.

Tabulka 3: Rychlost infuze pro přípravek Empliciti 20 mg/kg tělesné hmotnosti

• Pokračujte touto rychlostí do skončení infuze.

Infuze přípravku Empliciti má být použita okamžitě. Není-li použita okamžitě, doba a podmínky uchovávání infuze po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 °C - 8 °C za podmínky ochrany před světlem. Nezamrazujte rekonstituovaný nebo naředěný roztok. Infuzní roztok se smí uchovávat maximálně 8 hodin z celkových 24 hodin při 20 °C - 25 °C a pokojovém světle. Do této 8hodinové doby se započítává doba podávání přípravku.

Likvidace Neuchovávejte žádnou nepoužitou část infuzního roztoku pro další použití. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.