Načítání…
Načítání…
Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.
Denosumab je humánní monoklonální protilátka IgG2, produkovaná savčí buněčnou linií (ovariální buňky křečíka čínského) pomocí technologie rekombinantní DNA.
Pomocná látka se známým účinkem Jedna injekční lahvička obsahuje 78 mg sorbitolu (E 420) a 0,17 mg polysorbátu 20 (E 432).
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1
Čirý, bezbarvý až slabě nažloutlý roztok, který může obsahovat stopové množství průsvitných až bílých bílkovinných částic.
Prevence kostních příhod (skeletal related events, SRE) (patologické fraktury, míšní komprese, stavy vyžadující radiační léčbu kostí či kostní operaci) u dospělých s pokročilými malignitami postihujícími kosti (viz bod 5.1).
Léčba dospělých a dospívajících s ukončeným vývojem skeletu (skeletally mature) s velkobuněčným kostním nádorem (giant cell tumour of bone, GCTB), který je neresekabilní nebo kde chirurgická resekce povede pravděpodobně k závažné morbiditě.
Všichni pacienti, kteří nemají hyperkalcemii, mají užívat alespoň 500 mg kalcia a 400 IU vitaminu D denně (viz bod 4.4).
Pacienti léčení přípravkem Enwylma mají dostat příbalovou informaci a kartu pacienta. Prevence kostních příhod u dospělých s pokročilými malignitami postihujícími kosti Doporučená dávka je 120 mg, podávaná formou jednorázové subkutánní injekce jednou za 4 týdny do stehna, břicha nebo horní části paže.
Velkobuněčný kostní nádor Doporučená dávka přípravku Enwylma je 120 mg podávaná formou jednorázové subkutánní injekce jednou za 4 týdny do stehna, břicha nebo horní části paže, s další dávkou 120 mg 8. a 15. den léčby v prvním měsíci terapie.
Pacienti ve studii fáze II, kteří podstoupili úplnou resekci velkobuněčného kostního nádoru, byli podle protokolu studie léčeni ještě dalších 6 měsíců po chirurgickém zákroku.
Pacienty s velkobuněčnýcm kostním nádorem je třeba pravidelně vyšetřovat, zda je pro ně léčba i dále přínosná. U pacientů, kde je onemocnění kontrolováno denosumabem, nebyl hodnocen vliv přerušení nebo ukončení léčby, omezené údaje u těchto pacientů však nenaznačují, že by po ukončení léčby docházelo k rebound efektu.
Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin není třeba dávku přípravku upravovat (viz bod 4.4 pro doporučení ohledně sledování hladin vápníku, body 4.8 a 5.2). Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater nebyly bezpečnost a účinnost denosumabu hodnoceny (viz bod 5.2). Starší pacienti (≥ 65 let)
U starších pacientů není třeba dávku přípravku upravovat (viz bod 5.2).
Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost denosumabu u pediatrických pacientů (do 18 let) nebyly dosud stanoveny s výjimkou dospívajících pacientů (ve věku 12–17 let) s ukončeným vývojem skeletu s velkobuněčným kostním nádorem.
Přípravek Enwylma se nedoporučuje podávat pediatrickým pacientům (do 18 let) s výjimkou dospívajících pacientů (ve věku 12–17 let) s ukončeným vývojem skeletu s velkobuněčným kostním nádorem (viz bod 4.4).
Léčba dospívajících s ukončeným vývojem skeletu s velkobuněčným kostním nádorem, který je neresekabilní nebo kde chirurgická resekce pravděpodobně povede k závažné morbiditě: dávkování je stejné jako u dospělých.
Inhibice RANK/RANK ligandu (RANKL) ve studiích na zvířatech je spojována s inhibicí růstu kostí a nedostatečným prořezáváním zubů. Tyto změny byly po ukončení inhibice RANKL částečně reverzibilní (viz bod 5.3).
Způsob podání Subkutánní podání. Enwylma 120 mg/1,7 ml injekční roztok v injekční lahvičce k jednorázovému použití: Injekční lahvičku o koncentraci 120 mg/1,7 ml má aplikovat pouze zdravotnický pracovník. Návod k použití léčivého přípravku, zacházení s ním a jeho likvidaci je uveden v bodě 6.6.
4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Těžká, neléčená hypokalcemie (viz bod 4.4). Nezhojené léze po stomatochirugickém nebo chirurgickém zákroku v dutině ústní.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Sledovatelnost
Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.
Suplementace vápníku a vitaminu D Všichni pacienti, kteří nemají hyperkalcemii, mají užívat kalcium a vitamin D (viz bod 4.2). Hypokalcemie Před zahájením léčby denosumabem je nezbytné upravit preexistující hypokalcemii. Hypokalcemie se může objevit kdykoliv během léčby denosumabem. Hladina vápníku se má monitorovat (i) před úvodní dávkou denosumabu, (ii) během dvou týdnů po úvodní dávce, (iii) při výskytu suspektních příznaků hypokalcemie (příznaky viz bod 4.8). Další sledování hladiny vápníku má být zváženo v průběhu léčby u pacientů s rizikovými faktory pro hypokalcemii nebo pokud je indikováno na základě klinického stavu pacienta. Pacientům je třeba doporučit, aby hlásili příznaky hypokalcemie. Pokud dojde při léčbě denosumabem k hypokalcemii, může být nezbytná další suplementace vápníkem a další monitorování. Po uvedení přípravku na trh byla hlášena těžká symptomatická hypokalcemie (včetně fatálních případů) (viz bod 4.8), většina případů se vyskytla během prvních týdnů po zahájení léčby, může se však vyskytnout i později. Porucha funkce ledvin Pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) nebo dialyzovaní pacienti jsou vystaveni vyššímu riziku vzniku hypokalcemie. Riziko vzniku hypokalcemie a průvodního vzestupu hladin paratyroidního hormonu se zvyšuje se zvyšujícím se stupněm poruchy funkce ledvin.
Zahájení léčby/nové léčebné kúry musí být odloženo u pacientů s nezhojenými lézemi měkké tkáně v ústech. Před léčbou denosumabem se pacientům doporučuje podstoupit preventivní zubní prohlídku s individuálním posouzením přínosu a rizika léčby.
Při posouzení rizika vzniku ONJ u pacienta je třeba zvážit následující rizikové faktory:
Všem pacientům je třeba doporučit, aby dbali na správnou hygienu dutiny ústní, pravidelně chodili na zubní prohlídky a během léčby denosumabem ihned hlásili výskyt jakýchkoli orálních příznaků jako je kývání zubů, bolest nebo otoky nebo nehojící se vředy či sekrece. Invazivní zákroky v dutině ústní mají být během léčby prováděny pouze po pečlivém posouzení a nemají se provádět v době blízké podání denosumabu.
Má se vytvořit plán léčby pacientů, u kterých se vyvine ONJ, za úzké spolupráce ošetřujícího lékaře a stomatologa nebo stomatochirurga se zkušenostmi s ONJ. Pokud je to možné, je třeba zvážit dočasné přerušení léčby denosumabem až do ústupu onemocnění a zmírnění přispívajících rizikových faktorů. Osteonekróza zevního zvukovodu
V souvislosti s léčbou denosumabem byla hlášena osteonekróza zevního zvukovodu. Mezi možné rizikové faktory osteonekrózy zevního zvukovodu patří používání steroidů a chemoterapie a/nebo lokální rizikové faktory, jako například infekce nebo trauma. Možnost vzniku osteonekrózy zevního zvukovodu je třeba zvážit u pacientů léčených denosumabem, kteří mají ušní symptomy včetně chronických infekcí ucha. Atypické fraktury femuru
U pacientů léčených denosumabem byly zaznamenány atypické fraktury femuru (viz bod 4.8). Atypické fraktury femuru spojené s malým traumatem nebo bez traumatu se mohou vyskytnout v subtrochanterické a diafyzální oblasti femuru a jsou charakteristické specifickými radiografickými nálezy. Atypické fraktury femuru byly zaznamenány také u pacientů s některými komorbiditami (např. nedostatek vitaminu D, revmatoidní artritida, hypofosfatázie) a spojeny s užíváním některých léků (např. bisfosfonáty, glukokortikoidy, inhibitory protonové pumpy). K těmto příhodám došlo i bez antiresorpční léčby. Podobné fraktury zaznamenané v souvislosti s léčbou bisfosfonáty jsou často bilaterální; proto je třeba u pacientů s frakturou diafýzy femuru léčených denosumabem vyšetřit kontralaterální femur. Vysazení léčby denosumabem má být u pacientů s podezřením na atypickou frakturu femuru zváženo při současném posouzení stavu pacienta na základě individuálního hodnocení přínosu a rizika léčby. Během léčby denosumabem se pacientům doporučuje, aby hlásili nové nebo neobvyklé bolesti v oblasti stehna, kyčle nebo třísel. Pacienti s těmito příznaky mají být vyšetřeni s ohledem na možnost neúplné fraktury femuru.
Hyperkalcemie po přerušení léčby u pacientů s velkobuněčným kostním nádorem a u pacientů s rostoucím skeletem
Klinicky významná hyperkalcemie vyžadující hospitalizaci a komplikovaná akutním poškozením ledvin byla hlášena u pacientů s velkobuněčným kostním nádorem léčených denosumabem za několik týdnů až měsíců po přerušení léčby.
Po přerušení léčby je třeba u pacientů sledovat známky a příznaky hyperkalcemie, zvážit pravidelné stanovení vápníku v séru a přehodnotit požadavky pacienta na suplementaci vápníku a vitaminu D (viz bod 4.8).
Denosumab není doporučen pro pacienty s rostoucím skeletem (viz bod 4.2). V této skupině pacientů byla také hlášena klinicky významná hyperkalcemie týdny až měsíce po ukončení léčby.
Jiné Pacienti léčení denosumabem nemají být souběžně léčeni jinými léčivými přípravky obsahujícími denosumab (k léčbě osteoporózy). Pacienti léčení denosumabem nemají být souběžně léčeni bisfosfonáty.
Malignita v případě velkobuněčného kostního nádoru nebo progrese do metastatického onemocnění jsou vzácné a jsou známým rizikem u pacientů s velkobuněčným kostním nádorem. U pacientů mají být sledovány radiologické známky malignity, nová radiolucence nebo osteolýza. Dostupné klinické údaje nenaznačují zvýšené riziko malignity u pacientů s velkobuněčným kostním nádorem léčených denosumabem.
Pomocné látky Tento léčivý přípravek obsahuje 0,17 mg polysorbátu 20 (E 432) v jedné injekční lahvičce. Polysorbáty mohou způsobovat alergické reakce. V této souvislosti je třeba zohlednit pacienty se známými alergiemi. Tento léčivý přípravek obsahuje sorbitol. Je nutno vzít v úvahu aditivní účinek současně podávaných přípravků s obsahem sorbitolu (nebo fruktózy) a příjem sorbitolu (nebo fruktózy) potravou. Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce (120 mg), to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Nebyly provedeny žádné studie interakcí.
V klinických studiích byl denosumab podáván v kombinaci se standardní onkologickou léčbou a pacientům léčeným dříve bisfosfonáty. Při souběžně podávané chemoterapii a/nebo hormonální léčbě nebo po předchozím intravenózním podávání bisfosfonátů nebyly zjištěny žádné klinicky signifikantní změny sérové koncentrace nebo farmakodynamiky denosumabu (močový N-telopeptid vztažený k hladině kreatininu uNTx/Cr).
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství
Údaje o podávání denosumabu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).
Podávání přípravku Enwylma se v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje. Ženám je třeba doporučit, aby během léčby a nejméně 5 měsíců po léčbě denosumabem neotěhotněly. Všechny účinky denosumabu jsou pravděpodobně silnější v průběhu druhého a třetího trimestru gravidity, protože monoklonální protilátky procházejí přes placentu lineárně s vývojem těhotenství, přičemž největší množství prochází během třetího trimestru.
Kojení Není známo, zda se denosumab vylučuje do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Studie provedené u knockoutovaných myší naznačují, že absence RANKL v průběhu těhotenství může zasahovat do procesu zrání mléčné žlázy a vést k poruše laktace po porodu (viz bod 5.3). Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro novorozence/dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení, nebo zda ustoupit od podávání denosumabu. Fertilita Nejsou k dispozici žádné údaje o vlivu denosumabu na fertilitu u člověka. Studie na zvířatech nenaznačují přímé ani nepřímé škodlivé účinky na fertilitu (viz bod 5.3).
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Přípravek Enwylma nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
4.8 Nežádoucí účinky Souhrn bezpečnostního profilu Celkový bezpečnostní profil je shodný ve všech schválených indikacích pro denosumab.
Po podání denosumabu byla velmi často hlášena hypokalcemie, většinou během prvních 2 týdnů. Hypokalcemie může být závažná a symptomatická (viz bod 4.8 - popis vybraných nežádoucích účinků). Poklesy sérového kalcia byly obvykle náležitě zvládnuty podáváním vápníku a vitaminu D. Nejčastějšími nežádoucími účinky u denosumabu je muskuloskeletální bolest. U pacientů léčených denosumabem byly často pozorovány případy osteonekrózy čelisti (viz body 4.4 a 4.8 – popis vybraných nežádoucích účinků).
Tabulkový přehled nežádoucích účinků Pro klasifikaci nežádoucích účinků, vycházejících z incidence výskytu ve čtyřech klinických studiích fáze III, dvou klinických studiích fáze II a po uvedení přípravku na trh (viz tab. 1), byla použita následující ustálená kritéria: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé třídě orgánových systémů a skupině definované frekvencí výskytu jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
| Třídy orgánových systémů podle databáze MedDRA | Frekvence | Nežádoucí účinek |
|---|---|---|
| Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) | Časté | Nová primární malignita1 |
| Poruchy imunitního systému<br><br> | Vzácné | Hypersenzitivita na léčivou látku1 |
| Poruchy imunitního systému<br><br> | Vzácné | Anafylaktická reakce1 |
| Poruchy metabolismu a výživy<br><br> | Velmi časté | Hypokalcemie1, 2 |
| Poruchy metabolismu a výživy<br><br> | Časté | Hypofosfatémie |
| Poruchy metabolismu a výživy<br><br> | Méně časté | Hyperkalcemie po přerušení léčby u pacientů s velkobuněčným kostním nádorem3 |
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | Velmi časté | Dyspnoe |
| Gastrointestinální poruchy | Velmi časté | Průjem |
| Gastrointestinální poruchy | Časté | Extrakce zubu |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně<br><br> | Časté | Hyperhidróza |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně<br><br> | Méně časté | Lichenoidní erupce způsobené léky1 |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | Velmi časté | Muskuloskeletální bolest1 |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | Časté | Osteonekróza čelisti1 |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | Méně časté | Atypická fraktura femuru1 |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | Není známo | Osteonekróza zevního zvukovodu3,4 |
Popis vybraných nežádoucích účinků Hypokalcemie
V klinických studiích zaměřených na prevenci SRE byl pozorován vyšší výskyt hypokalcemie
u pacientů léčených denosumabem ve srovnání s kyselinou zoledronovou.
Nejvyšší výskyt hypokalcemie byl pozorován ve studii fáze III u pacientů s mnohočetným myelomem. Hypokalcemie byla hlášena u 16,9 % pacientů léčených denosumabem a u 12,4 % pacientů léčených kyselinou zoledronovou. U 1,4 % pacientů léčených denosumabem a u 0,6 % pacientů léčených kyselinou zoledronovou došlo k poklesu hladiny sérového kalcia třetího stupně. U 0,4 % pacientů léčených denosumabem a u 0,1 % pacientů léčených kyselinou zoledronovou došlo k poklesu hladiny sérového kalcia čtvrtého stupně.
Ve třech kontrolovaných klinických studiích fáze III s aktivním komparátorem u pacientů s pokročilým maligním nádorovým onemocněním postihujícím kosti byla hypokalcemie zaznamenána u 9,6 % pacientů léčených denosumabem a u 5,0 % pacientů léčených kyselinou zoledronovou.
Snížení hladiny kalcia v séru třetího stupně bylo zjištěno u 2,5 % pacientů léčených denosumabem a u 1,2 % pacientů léčených kyselinou zoledronovou. Pokles hladiny sérového kalcia čtvrtého stupně byl zjištěn u 0,6 % pacientů léčených denosumabem a u 0,2 % pacientů léčených kyselinou zoledronovou (viz bod 4.4).
Ve dvou jednoramenných klinických studiích fáze II u pacientů s velkobuněčným kostním nádorem byla hypokalcemie hlášena u 5,7 % pacientů. Žádné nežádoucí účinky nebyly považovány za závažné.
Po uvedení přípravku na trh byla hlášena těžká symptomatická hypokalcemie (včetně fatálních případů), z toho se většina případů vyskytla během prvních týdnů léčby. Příklady klinických projevů těžké symptomatické hypokalcemie zahrnovaly prodloužení QT intervalu, tetanii, epileptické záchvaty a poruchy duševního stavu (včetně kómatu) (viz bod 4.4). Příznaky hypokalcemie v klinických studiích zahrnovaly parestézie nebo svalovou stuhlost, záškuby, spazmy a svalové křeče.
Osteonekróza čelisti (ONJ) Incidence ONJ se v klinických studiích zvyšovala s prodlužující se dobou expozice léku. ONJ byla rovněž diagnostikována po ukončení léčby denosumabem, z toho se většina případů vyskytla do 5 měsíců po poslední dávce. Pacienti s předchozí anamnézou ONJ nebo osteomyelitidy čelisti, s aktivním onemocněním zubů nebo čelisti vyžadujícím chirurgický zákrok v ústech, s nezhojenými ranami po stomatologickém nebo chirurgickém zákroku v ústech nebo s jakýmkoliv plánovaným invazivním stomatologickým zákrokem byli vyřazeni z klinických studií.
Vyšší výskyt ONJ u pacientů léčených denosumabem v porovnání s kyselinou zoledronovou byl pozorován v klinických studiích zaměřených na prevenci SRE. Nejvyšší výskyt ONJ byl pozorován ve studii fáze III u pacientů s mnohočetným myelomem. Ve dvojitě zaslepené léčebné fázi této studie byla ONJ potvrzena u 5,9 % pacientů léčených denosumabem (medián expozice 19,4 měsíce; rozmezí 1–52) a u 3,2 % pacientů léčených kyselinou zoledronovou. Po ukončení dvojitě zaslepené léčebné fáze této studie byla incidence potvrzené ONJ, upravená na pacientoroky, ve skupině s denosumabem (medián expozice 19,4 měsíce; rozmezí 1–52) 2,0 na 100 pacientoroků během prvního roku léčby,
v druhém roce 5,0 a dále 4,5. Medián doby do výskytu ONJ byl 18,7 měsíce (rozmezí: 1 - 44).
V primárních fázích léčby ve třech kontrolovaných klinických studiích fáze III s aktivním komparátorem u pacientů s pokročilým maligním nádorovým onemocněním postihujícím kosti byla osteonekróza čelisti potvrzena u 1,8 % pacientů léčených denosumabem (medián expozice 12,0 měsíců; rozmezí: 0,1 – 40,5) a u 1,3 % pacientů léčených kyselinou zoledronovou. Klinické příznaky těchto případů byly v obou léčených skupinách podobné. Mezi pacienty s potvrzenou ONJ měla většina (81 % v obou léčených skupinách) pacientů v anamnéze extrakci zubu, špatnou hygienu dutiny ústní, a/nebo používání zubních náhrad. Většina pacientů byla aktuálně nebo dříve léčena chemoterapií.
Klinické studie u pacientů s karcinomem prsu nebo prostaty zahrnovaly rozšíření léčebné fáze denosumabu (medián celkové expozice 14,9 měsíců; rozmezí: 0,1 – 67,2). ONJ byla potvrzena u 6,9 % pacientů s karcinomem prsu a s karcinomem prostaty během fáze prodloužení léčby.
Celkový výskyt potvrzené ONJ upravený na pacientoroky byl po dobu prvního roku léčby 1,1 na 100 pacientoroků, v druhém roce 3,7 a poté 4,6. Medián doby do výskytu ONJ byl 20,6 měsíců (rozmezí:
Nerandomizovaná retrospektivní observační studie u 2 877 pacientů s nádorovým onemocněním léčených denosumabem nebo kyselinou zoledronovou ve Švédsku, Dánsku a Norsku ukázala, že 5letá incidence lékařsky potvrzené ONJ byla 5,7 % (95% CI: 4,4, 7,3; medián doby následného sledování 20 měsíců [rozmezí 0,2–60]) v kohortě pacientů, kterým byl podáván denosumab, a 1,4 % (95% CI:
0,8, 2,3; medián doby následného sledování 13 měsíců [rozmezí 0,1–60]) v samostatné kohortě pacientů, kterým byla podávána kyselina zoledronová. Pětiletá incidence ONJ u pacientů převáděných z kyseliny zoledronové na denosumab byla 6,6 % (95% CI: 4,2, 10,0; medián doby následného sledování 13 měsíců [rozmezí 0,2–60]).
V klinické studii fáze III u pacientů s nemetastázujícím karcinomem prostaty (populace pacientů, u kterých není léčba denosumabem indikována), s delší expozicí léku až po dobu 7 let, byla incidence potvrzené ONJ upravená na pacientoroky 1,1 na 100 pacientoroků během prvního roku léčby, 3,0 ve druhém roce a poté 7,1.
V dlouhodobé otevřené klinické studii fáze II u pacientů s velkobuněčným kostním nádorem (studie 6, viz bod 5.1) byla ONJ potvrzena u 6,8 % pacientů, včetně jednoho dospívajícího (medián dávek 34; rozmezí 4 až 116). Po dokončení studie byl medián doby trvání studie včetně fáze následného sledování bezpečnosti 60,9 měsíců (rozmezí: 0 až 112,6). Celkový výskyt potvrzené ONJ upravený na pacientoroky byl celkově 1,5 na 100 pacientoroků (po dobu prvního roku léčby 0,2 na 100 pacientoroků, v druhém roce 1,5, ve třetím roce 1,8, ve čtvrtém roce 2,1, v pátém roce 1,4 a poté 2,2). Medián doby do ONJ byl 41 měsíců (rozmezí: 11 až 96).
Studie 7 byla provedena s cílem pokračovat ve sledování pacientů s GCTB, kteří byli léčeni ve studii 6, po dobu dalších 5 nebo více let. ONJ byla hlášena u 6 pacientů (11,8 %) z 51 exponovaných pacientů s mediánem celkem 42 dávek denosumabu. Tři z těchto případů ONJ byly lékařsky potvrzeny.
Hypersenzitivní reakce související s přípravkem Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů léčených denosumabem hlášeny případy hypersenzitivity včetně vzácných případů anafylaktických reakcí.
Atypické fraktury femuru Celkově v programu klinických studií byly méně často hlášeny atypické fraktury femuru u pacientů léčených denosumabem a riziko se zvýšilo s delším trváním léčby. Nežádoucí účinky se objevily během léčby a až 9 měsíců po jejím ukončení (viz bod 4.4),
V programu klinických studií hodnotících GCTB byly u pacientů léčených denosumabem často hlášeny atypické fraktury femuru. Ve studii 6 byl výskyt potvrzené AFF (atypické raktury femuru)
Muskuloskeletální bolest Po uvedení přípravku na trh byla u pacientů léčených denosumabem zaznamenána muskuloskeletální bolest včetně závažných případů. V klinických studiích byla muskuloskeletální bolest velmi častá
Nová primární malignita V primárních dvojitě zaslepených fázích léčby ve čtyřech kontrolovaných klinických studiích fáze III s aktivním komparátorem u pacientů s pokročilým maligním nádorovým onemocněním postihujícím kosti byla nová primární malignita hlášena u 54/3 691 (1,5 %) pacientů léčených denosumabem (medián expozice 13,8 měsíců; rozmezí: 1,0–51,7) a u 33/3 688 (0,9 %) pacientů léčených kyselinou zoledronovou (medián expozice 12,9 měsíců, rozmezí: 1,0–50,8).
Kumulativní incidence v jednom roce činila 1,1 % pro denosumab a 0,6 % pro kyselinu zoledronovou.
U jednotlivých maligních nádorů nebo skupin maligních nádorů nebyl zaznamenán žádný vzorec souvislosti s léčbou.
U pacientů s velkobuněčným kostním nádorem byl ve studii 6 výskyt nových malignit, včetně malignit zasahujících kost a malignit mimo kost, 3,8 % (20/526). V následné studii 7 byl výskyt u 11,8 % (6/51) pacientů exponovaných denosumabu.
Lichenoidní erupce způsobené léky Lichenoidní erupce způsobené léky (např. reakce podobné projevům lichen planus) byly hlášeny
Denosumab byl hodnocen v otevřené studii, do které bylo zařazeno 28 dospívajících s ukončeným vývojem skeletu s velkobuněčným kostním nádorem. Na základě těchto omezených údajů se zdá, že profil nežádoucích účinků je podobný jako u dospělých.
Po uvedení přípravku na trh byla u pediatrických pacientů po vysazení léčby zaznamenána klinicky významná hyperkalcemie (viz bod 4.4).
Jiné zvláštní skupiny pacientů Porucha funkce ledvin
V klinické studii u pacientů bez pokročilého karcinomu s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) nebo u dialyzovaných pacientů existuje vyšší riziko vzniku hypokalcemie při chybějící suplementaci vápníkem. Riziko vzniku hypokalcemie během léčby denosumabem je vyšší se zvyšujícím se stupněm poruchy funkce ledvin. V klinické studii u pacientů bez pokročilého karcinomu se u 19 % pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) a u 63 % pacientů podstupujících dialýzu vyvinula hypokalcemie i přes suplementaci vápníkem. Celková incidence klinicky významné hypokalcemie byla 9 %.
U pacientů léčených denosumabem s těžkou poruchou funkce ledvin nebo na dialýze bylo rovněž pozorováno průvodní zvýšení hladin paratyroidního hormonu. U pacientů s poruchou funkce ledvin je obzvlášť důležité monitorování hladin vápníku a adekvátní přísun vápníku a vitaminu D (viz bod 4.4). Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Neexistují zkušenosti s předávkováním v klinických studiích. Denosumab byl podáván v rámci klinických studií v dávkách až 180 mg každé 4 týdny a 120 mg týdně po dobu 3 týdnů.
Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii nemocí kostí – Jiná léčiva ovlivňující stavbu a mineralizaci kosti, ATC kód: M05BX04
Přípravek Enwylma je tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem („biosimilar“). Podrobné informace jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com
Mechanismus účinku RANKL existuje ve formě transmembránového nebo solubilního proteinu. RANKL je esenciální pro tvorbu, funkci a přežívání osteoklastů, jediného typu buněk zodpovědného za resorpci kostní tkáně. Zvýšená aktivita osteoklastů, kterou stimuluje RANKL, je klíčovým prostředkem destrukce kosti při jejím metastatickém postižení a u mnohočetného myelomu. Denosumab je humánní monoklonální protilátka (IgG2), která se s vysokou afinitou i specificitou zaměřuje a váže na RANKL. Zabránění interakce RANKL/RANK vede ke snížení počtu osteoklastů a jejich funkce, čímž snižuje resorpci kosti a brání destrukci kosti způsobené nádorovým bujením. Velkobuněčné kostní nádory jsou charakteristické neoplastickými stromálními buňkami, které exprimují RANK ligand a obrovskými osteoklastům podobnými buňkami, které exprimují RANK.
U pacientů s velkobuněčným kostním nádorem se denosumab váže na RANK ligand, což výrazně snižuje nebo eliminuje obrovské osteoklastům podobné buňky. Důsledkem toho je snížená osteolýza a stroma proliferačního nádoru je nahrazeno neproliferační diferencovanou novou kostí s vysokou hustotou. Farmakodynamické účinky
V klinických studiích fáze II u pacientů s pokročilým maligním onemocněním postihujícím kosti vedlo subkutánní podávání denosumabu každé 4 týdny (Q4W) nebo každých 12 týdnů k rychlému poklesu hladiny markerů kostní resorpce (uNTx/Cr, sérový CTx), s mediánem poklesu markeru uNTx/Cr přibližně o 80 %, ke kterému došlo během 1 týdne bez závislosti na předchozí léčbě bisfosfonáty nebo na výchozí hladině uNTx/Cr. V klinických studiích fáze III u pacientů s pokročilými malignitami postihujícími kosti přetrvával medián poklesu uNTx/Cr přibližně o 80 % po dobu 49 týdnů léčby denosumabem (při dávkování 120 mg Q4W). Imunogenita
Během léčby denosumabem může dojít k tvorbě protilátek proti denosumabu. Nebyla pozorována žádná zjevná souvislost mezi tvorbou protilátek a farmakokinetikou, klinickou odpovědí nebo nežádoucími účinky.
Klinická účinnost a bezpečnost přípravku u pacientů s kostními metastázami solidních nádorů Účinnost a bezpečnost denosumabu, podávaného subkutánně v dávce 120 mg každé 4 týdny, nebo kyseliny zoledronové v dávce 4 mg (dávka upravena pro sníženou funkci ledvin), podávané intravenózně každé 4 týdny, byly porovnávány ve třech randomizovaných dvojitě zaslepených kontrolovaných klinických studiích s aktivním komparátorem u pacientů dosud neléčených intravenózně podávanými bisfosfonáty, s pokročilým maligním nádorovým onemocněním postihujícím kosti: dospělí pacienti s karcinomem prsu (studie 1), pacienti s jinými solidními maligními nádory nebo mnohočetným myelomem (studie 2) a pacienti s kastračně rezistentním karcinomem prostaty (studie 3). V těchto aktivně kontrolovaných klinických studiích byla bezpečnost hodnocena u 5 931 pacientů. Pacienti s ONJ nebo osteomyelitidou čelisti v anamnéze, pacienti s aktivním onemocněním chrupu nebo čelisti vyžadujícím chirurgický zákrok, pacienti s nezhojenými ranami po stomatologickém nebo chirurgickém zákroku v dutině ústní nebo pacienti, u nichž byl
plánován jakýkoliv invazivní stomatologický zákrok, nebyli způsobilí pro zařazení do těchto studií. Primární a sekundární cílové parametry hodnotily výskyt jedné nebo více kostních příhod (SRE). Ve studiích prokazujících superioritu denosumabu vůči kyselině zoledronové byl pacientům poskytnut nezaslepený denosumab v předem specifikovaném dvouletém prodloužení léčebné fáze. SRE byla definována jako některá z následujících příhod: patologická fraktura (vertebrální nebo nevertebrální), radiační léčba kosti (včetně použití radioizotopů), kostní operace nebo míšní komprese.
Denosumab snižoval riziko vzniku SRE a vícečetných SRE (první i následných) u pacientů s metastázami solidních nádorů do kostí (viz tab. 2).
| Studie 1 Karcinom prsu | Studie 1 Karcinom prsu | Studie 2 Jiné solidní nádory** nebo mnohočetný myelom | Studie 2 Jiné solidní nádory** nebo mnohočetný myelom | Studie 3 Karcinom prostaty | Studie 3 Karcinom prostaty | Kombinovaná analýza studií s pokročilým nádorovým onemocněním | Kombinovaná analýza studií s pokročilým nádorovým onemocněním | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Denosumab | Kyselina zoledronová | Denosuma b | Kyselina zoledronová | Denosuma b | Kyselina<br><br>zoledronov á | Denosumab | Kyselina<br><br>zoledronov á | |
| n | 1 026 | 1 020 | 886 | 890 | 950 | 951 | 2 862 | 2 861 |
| První SRE | První SRE | První SRE | První SRE | První SRE | První SRE | První SRE | První SRE | První SRE |
| Medián (měsíce) | NR | 26,4 | 20,6 | 16,3 | 20,7 | 17,1 | 27,6 | 19,4 |
| Rozdíl mediánů (měsíce) | NA | NA | 4,2 | 4,2 | 3,5 | 3,5 | 8,2 | 8,2 |
| HR (95% CI) / RRR (%) | 0,82 (0,71- 0,95) / 18 | 0,82 (0,71- 0,95) / 18 | 0,84 (0,71- 0,98) / 16 | 0,84 (0,71- 0,98) / 16 | 0,82 (0,71- 0,95) / 18 | 0,82 (0,71- 0,95) / 18 | 0,83 (0,76- 0,90) / 17 | 0,83 (0,76- 0,90) / 17 |
| Non-inferiorita / Superiorita phodnota | < 0,0001† / 0,0101† | < 0,0001† / 0,0101† | 0,0007† / 0,0619† | 0,0007† / 0,0619† | 0,0002† / 0,0085† | 0,0002† / 0,0085† | < 0,0001 / < 0,0001 | < 0,0001 / < 0,0001 |
| Zastoupení pacientů (%) | 30,7 | 36,5 | 31,4 | 36,3 | 35,9 | 40,6 | 32,6 | 37,8 |
| První a následné SRE* | První a následné SRE* | První a následné SRE* | První a následné SRE* | První a následné SRE* | První a následné SRE* | První a následné SRE* | První a následné SRE* | První a následné SRE* |
| Průměrný počet na pacienta. | 0,46 | 0,60 | 0,44 | 0,49 | 0,52 | 0,61 | 0,48 | 0,57 |
| Rate ratio (95% CI) / RRR (%) | 0,77 (0,66- 0,89) / 23 | 0,77 (0,66- 0,89) / 23 | 0,90 (0,77- 1,04) / 10 | 0,90 (0,77- 1,04) / 10 | 0,82 (0,71- 0,94) / 18 | 0,82 (0,71- 0,94) / 18 | 0,82 (0,75- 0,89) / 18 | 0,82 (0,75- 0,89) / 18 |
| Superiorita phodnota | 0,0012† | 0,0012† | 0,1447† | 0,1447† | 0,0085† | 0,0085† | < 0,0001 | < 0,0001 |
| SMR za rok | 0,45 | 0,58 | 0,86 | 1,04 | 0,79 | 0,83 | 0,69 | 0,81 |
| První SRE nebo HCM | První SRE nebo HCM | První SRE nebo HCM | První SRE nebo HCM | První SRE nebo HCM | První SRE nebo HCM | První SRE nebo HCM | První SRE nebo HCM | První SRE nebo HCM |
| Medián (měsíce) | NR | 25,2 | 19,0 | 14,4 | 20,3 | 17,1 | 26,6 | 19,4 |
| HR (95% CI) / RRR (%) | 0,82 (0,70- 0,95) / 18 | 0,82 (0,70- 0,95) / 18 | 0,83 (0,71- 0,97) / 17 | 0,83 (0,71- 0,97) / 17 | 0,83 (0,72- 0,96) / 17 | 0,83 (0,72- 0,96) / 17 | 0,83 (0,76- 0,90) / 17 | 0,83 (0,76- 0,90) / 17 |
| Superiorita phodnota | 0,0074 | 0,0074 | 0,0215 | 0,0215 | 0,0134 | 0,0134 | < 0,0001 | < 0,0001 |
| První radioterapie kosti | První radioterapie kosti | První radioterapie kosti | První radioterapie kosti | První radioterapie kosti | První radioterapie kosti | První radioterapie kosti | První radioterapie kosti | První radioterapie kosti |
| Medián (měsíce) | NR | NR | NR | NR | NR | 28,6 | NR | 33,2 |
| HR (95% CI) / RRR (%) | 0,74 (0,59- 0,94) / 26 | 0,78 (0,63- 0,97) / 22 | 0,78 (0,66- 0,94) / 22 | 0,77 (0,69- 0,87) / 23 |
|---|---|---|---|---|
| Superiorita phodnota | 0,0121 | 0,0256 | 0,0071 | < 0,0001 |
NR (not reached) = nedosaženo; NA (not available) = není k dispozici; HCM (hypercalcaemia of
malignancy) = hyperkalcemie při maligním onemocnění; SMR (skeletal morbidity rate) = výskyt skeletálních komplikací; HR (hazard ratio) = poměr rizik; RRR (relative risk reduction) = snížení relativního rizika; † Adjustované p-hodnoty jsou uvedeny pro studie 1, 2 a 3 (první SRE a první a následné SRE jako cílové parametry – endpoints); *Evidence všech kostních příhod
** Včetně nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC), karcinomu ledvin, kolorektálního karcinomu, malobuněčného karcinomu plic, karcinomu močového měchýře, karcinomu oblasti hlavy a krku, karcinomu GI/urogenitální oblasti a jiných, kromě karcinomu prsu a prostaty
Studie 1* Studie 2** Studie 3*
Dmab (n= 950) 1,0 ZA (n = 951) 0,8
Dmab (n = 1 026) ZA (n = 1 020)
Dmab (n= 886) ZA (n = 890)
0,6
Podíl pacientů bez SRE
0,4
0,2
0,0 Dmab ZA
0 6 12 18 24 30 0 6 12 18 24 30 0 6 12 18 24 30
1 026 697 514 306 99 4 1 020 676 498 296 94 2
886 387 202 96 28 0 890 376 194 86 20 2
Měsíc studie
Dmab = Denosumab 120 mg Q4W ZA = kyselina zoledronová 4 mg Q4W
*= statisticky významná superiorita; **= statisticky významná non-inferiorita
Progrese onemocnění a celková doba přežití s metastázami solidních nádorů do kostí Progrese onemocnění při léčbě denosumabem a kyselinou zoledronovou byla obdobná ve všech třech studiích a v prespecifikované kombinované analýze všech tří studií. Ve studiích 1, 2 a 3 bylo celkové přežití vyrovnané mezi denosumabem a kyselinou zoledronovou u pacientů s pokročilým maligním nádorovým onemocněním postihujícím kosti: pacienti s karcinomem prsu (poměr rizik [HR] při 95% CI byl 0,95 [0,81; 1,11]), pacienti s karcinomem prostaty (poměr rizik [HR] při 95% CI byl 1,03 [0,91; 1,17]), a pacienti s jinými solidními nádory nebo mnohočetným myelomem (poměr rizik [HR] při 95% CI byl 0,95 [0,83;
1,08]). Post-hoc analýza ve studii 2 (pacienti s jinými solidními nádory nebo mnohočetným myelomem) zkoumala celkovou dobu přežití u 3 typů nádorů, použitých ke stratifikaci (nemalobuněčný plicní karcinom, mnohočetný myelom a ostatní). Celková doba přežití byla při léčbě denosumabem delší u nemalobuněčného karcinomu plic (poměr rizik [HR] při 95% CI byl
0,79 [0,65; 0,95]; n = 702), při léčbě kyselinou zoledronovou delší u mnohočetného myelomu (poměr rizik [HR] při 95% CI byl 2,26 [1,13; 4,50]; n = 180) a obdobná pro denosumab i kyselinu zoledronovou u ostatních typů nádorů (poměr rizik [HR] při 95% CI byl 1,08 [0,90; 1,30];
n = 894). Tato studie nesledovala prognostické faktory ani onkologickou léčbu. V kombinované prespecifikované analýze studií 1, 2 a 3 byla celková doba přežití u denosumabu a kyseliny zoledronové obdobná (poměr rizik [HR] při 95% CI byl 0,99 [0,91; 1,07]).
Účinek na bolest Doba do ústupu bolesti (tj. pokles o ≥ 2 body z výchozí úrovně na škále bolesti BPI-SF) byla při léčbě denosumabem i kyselinou zoledronovou v každé studii a integrovaných analýzách obdobná.
V post-hoc analýze kombinovaných souborů dat byl medián doby do zhoršení bolesti (> 4 body na škále bolesti) u pacientů s výchozí mírnou bolestí nebo bez bolesti delší u denosumabu než
u kyseliny zoledronové (198 versus 143 dní) (p = 0,0002). Klinická účinnost u pacientů s mnohočetným myelomem
Denosumab byl hodnocen v mezinárodní randomizované (1:1) dvojitě zaslepené aktivně kontrolované studii srovnávající denosumab s kyselinou zoledronovou u pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem, studie 4.
V obou studijních ramenech 54,5 % pacientů plánovalo podstoupit autologní transplantaci kmenových buněk z periferní krve (peripheral blood stem transplant, PBSC), 95,8 % pacientů použilo/plánovalo použít novou antimyelomovou látku (nové terapie zahrnují bortezomib, lenalidomid nebo thalidomid) v první linii léčby a 60,7 % pacientů mělo předchozí SRE. Počet pacientů v obou studijních ramenech se stadiem I, II a III podle ISS v době stanovení diagnózy byl 32,4 %; 38,2 % a 29,3 % v příslušném pořadí.
Medián počtu podaných dávek byl 16 pro denosumab a 15 pro kyselinu zoledronovou. Výsledky účinnosti ze studie 4 jsou uvedeny na obrázku 2 a v tabulce 3.
Denosumab 120 mg Q4W (n = 859) Kyselina zoledronová 4 mg Q4W (n = 859)
1,0
0,8
0,6
Podíl pacientů bez SRE
0,4
0,2
0,0
Denosumab 120 mg Q4W Kyselina zoledronová 4 mg
859 583 453 370 303 243 197 160 127 99 77 50 35 22 859 595 450 361 288 239 190 152 125 95 69 48 31 18
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39
n = počet randomizovaných pacientů
| Denosumab (n = 859) | Kyselina zoledronová (n = 859) | |
|---|---|---|
| První SRE | První SRE | První SRE |
| Počet pacientů, kteří měli SRE (%) | 376 (43,8) | 383 (44,6) |
| Medián doby do výskytu SRE (měsíce) | 22,8 (14,7; NE) | 23,98 (16,56; 33,31) |
| Poměr rizik (95% CI) | 0,98 (0,85; 1,14) | 0,98 (0,85; 1,14) |
| První a následující SRE | První a následující SRE | První a následující SRE |
| Průměrný počet příhod na pacienta | 0,66 | 0,66 |
| Poměr rizik (95% CI) | 1,01 (0,89; 1,15) | 1,01 (0,89; 1,15) |
| Míra skeletální morbidity za rok | 0,61 | 0,62 |
| První SRE nebo HCM | První SRE nebo HCM | První SRE nebo HCM |
| Medián doby (měsíce) | 22,14 (14,26; NE) | 21,32 (13,86; 29,7) |
| Poměr rizik (95% CI) | 0,98 (0,85; 1,12) | 0,98 (0,85; 1,12) |
| První radioterapie kosti | První radioterapie kosti | První radioterapie kosti |
| Poměr rizik (95% CI) | 0,78 (0,53; 1,14) | 0,78 (0,53; 1,14) |
| Celkové přežití | Celkové přežití | Celkové přežití |
| Poměr rizik (95% CI) | 0,90 (0,70; 1,16) | 0,90 (0,70; 1,16) |
NE = nelze odhadnout HCM = hyperkalcemie při maligním onemocnění
Klinická účinnost a bezpečnost u dospělých a dospívajících s ukončeným vývojem skeletu s velkobuněčným kostním nádorem
Bezpečnost a účinnost denosumabu byla hodnocena ve dvou otevřených jednoramenných klinických studiích fáze II (studie 5 a 6), které zahrnovaly 554 pacientů s velkobuněčným kostním nádorem, který byl buď neresekabilní, nebo u kterého by byla chirurgická resekce spojena se závažnou morbiditou, a v prospektivní, multicentrické, otevřené studii fáze IV (studie 7), která poskytla dlouhodobé bezpečnostní následné sledování pacientů, kteří dokončili studii 6. Pacientům byla podávána dávka 120 mg denosumabu subkutánně každé 4 týdny s nasycovací dávkou 120 mg 8. a 15. den. Pacienti, kteří ukončili léčbu denosumabem, poté vstoupili do fáze následného sledování bezpečnosti na dobu minimálně 60 měsíců. U pacientů, kteří zpočátku vykazovali odpověď na denosumab (např. v případě recidivujícího onemocnění), byla povolena opakovaná léčba denosumabem během následného sledování bezpečnosti.
Do studie 5 bylo zařazeno 37 dospělých pacientů s histologicky potvrzeným neresekabilním nebo rekurentním velkobuněčným kostním nádorem. Hlavním výsledným ukazatelem hodnocení byla míra odpovědi, která byla definována buď jako alespoň 90% eliminace obrovských buněk vzhledem k výchozímu stavu (nebo úplná eliminace obrovských buněk v případech, kdy obrovské buňky představovaly < 5 % nádorových buněk), nebo žádná progrese cílové léze na základě radiografických měření v případech, kdy histopatologie nebyla k dispozici. Z 35 pacientů zahrnutých do analýzy účinnosti zaznamenalo 85,7 % (95% CI: 69,7; 95,2) odpověď na léčbu denosumabem. Všech 20 pacientů (100 %) s histologickým vyšetřením splnilo kritéria pro odpověď. Ze zbývajících 15 pacientů nebyla u 10 (67 %) radiografickými měřeními zjištěna progrese cílové léze.
Do studie 6 bylo zařazeno 535 dospělých nebo dospívajících s ukončeným vývojem skeletu s velkobuněčným kostním nádorem. Z těchto pacientů bylo 28 ve věku 12–17 let. Pacienti byli zařazeni do jedné ze tří kohort: do kohorty 1 byli zařazeni pacienti s chirurgicky neléčitelným onemocněním (např. sakrální, spinální nebo mnohočetné léze, včetně plicních metastáz); v kohortě 2 byli pacienti s chirurgicky léčitelným onemocněním, jejichž plánovaný chirurgický zákrok byl spojen s
těžkou morbiditou (např. resekce kloubů, amputace končetin nebo hemipelvektomie); v kohortě 3 byli pacienti, kteří se dříve účastnili studie 5 a poté přešli do této studie. Primárním cílem bylo vyhodnotit bezpečnostní profil denosumabu u pacientů s velkobuněčným kostním nádorem. Sekundární výsledný ukazatel studie zahrnoval dobu do progrese onemocnění (na základě hodnocení zkoušejícího)
v kohortě 1 a podíl pacientů bez chirurgického zákroku v 6. měsíci v kohortě 2.
V kohortě 1 při konečné analýze mělo progresi onemocnění 28 z 260 léčených pacientů (10,8 %).
V kohortě 2 nepodstoupilo 219 z 238 (92,0 %; 95% CI: 87,8 %, 95,1 %) hodnotitelných pacientů léčených denosumabem chirurgický zákrok do 6. měsíce. Z 239 pacientů v kohortě 2 s cílovou lézí, která se ve výchozím hodnocení nebo během studie nenacházela v plicích nebo měkkých tkáních, nemusel být u celkem 82 pacientů (34,3 %) proveden chirurgický zákrok během studie. Celkově byly výsledky účinnosti u dospívajících s ukončeným vývojem skeletu podobné těm, které byly pozorovány u dospělých.
Do studie 7 bylo zařazeno 85 dospělých pacientů, kteří byli dříve zařazeni do studie 6 a dokončili ji.
U pacientů bylo povoleno podávání denosumabu k léčbě GCTB a všichni pacienti byli sledováni po dobu 5 let. Primárním cílem bylo vyhodnotit dlouhodobý bezpečnostní profil denosumabu u pacientů s velkobuněčným kostním nádorem. Účinek na bolest
V závěrečné společné analýze kohorty 1 a 2 byl zaznamenán klinicky významný pokles nejhorší bolesti (tj. pokles o ≥ 2 body oproti výchozímu stavu) u 30,8 % rizikových pacientů (tj. u těch, kteří měli na začátku skóre nejhorší bolesti ≥ 2) v průběhu 1. týdne léčby a ≥ 50 % v 5. týdnu. Tato zlepšení bolesti se udržela ve všech následných hodnoceních.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s denosumabem u všech podskupin pediatrické populace v prevenci kostních příhod u pacientů s kostními metastázami a u podskupin pediatrické populace ve věku do 12 let v léčbě velkobuněčného kostního nádoru (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).
Ve studii 6 byl denosumab hodnocen v podskupině 28 dospívajících pacientů (ve věku 13 – 17 let) s velkobuněčným kostním nádorem, kteří měli ukončený vývoj skeletu definovaný jako minimálně jedna dlouhá kost s ukončeným růstem (např. uzavřená epifyzální růstová ploténka humeru), a tělesnou hmotnost ≥ 45 kg. U jednoho dospívajícího pacienta s chirurgicky neléčitelným onemocněním (n = 14) došlo k recidivě onemocnění během úvodní léčby. Třináct ze 14 pacientů s chirurgicky léčitelným onemocněním, jejichž plánovaný chirurgický zákrok byl spojen s těžkou morbiditou, nepodstoupilo chirurgický zákrok do 6. měsíce.
Denosumab se skládá, stejně jako přirozené imunoglobuliny, pouze z aminokyselin a sacharidů a není proto pravděpodobné, že by byl eliminován metabolickými mechanismy v játrech. Předpokládá se, že jeho metabolismus a eliminace probíhají stejným způsobem a drahami jako clearance imunoglobulinů a výslednými produkty jsou nakonec malé peptidy a jednotlivé aminokyseliny.
Eliminace U pacientů s pokročilým nádorovým onemocněním, kterým byly opakovaně podávány dávky 120 mg každé 4 týdny, byla pozorována přibližně dvojnásobná kumulace denosumabu v séru a ustáleného stavu (steady-state) bylo dosaženo za 6 měsíců, v souladu s farmakokinetikou nezávislou na čase.
Populační farmakokinetická analýza neodhalila žádné klinicky významné změny systémové expozice denosumabu v ustáleném stavu (steady-state) pokud jde o věk (18 až 87 let), rasu/etnický původ (černoši, Hispánci, Asijci i běloši), pohlaví nebo typ solidního nádoru nebo pacienty s mnohočetným myelomem. Zvyšující se tělesná hmotnost byla spojena se snížením systémové expozice a naopak. Tyto změny nebyly považovány za klinicky relevantní, neboť farmakodynamické účinky posuzované na základě markerů kostního obratu (bone turnover) byly konzistentní napříč širokou škálou tělesné hmotnosti.
Linearita/nelinearita
Denosumab vykazoval při dávkování v širokém rozmezí dávek nelineární farmakokinetiku, avšak se vzestupy úměrnými dávce při podávání dávek 60 mg (nebo 1 mg/kg) a vyšších. Tato nelinearita byla zřejmě způsobena saturovatelnou „target-mediated“ cestou eliminace, uplatňující se při nízkých koncentracích.
Porucha funkce ledvin Ve studiích s denosumabem (60 mg, n = 55 a 120 mg, n = 32), u pacientů bez pokročilého nádorového onemocnění, ale s různými stupni funkce ledvin, včetně dialyzovaných pacientů, neměl stupeň poruchy funkce ledvin žádný vliv na farmakokinetiku denosumabu; proto kvůli poruše funkce ledvin není potřeba upravovat dávku. Léčba denosumabem nevyžaduje monitorování renálních funkcí. Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater nebyly provedeny žádné specifické studie. Monoklonální protilátky nejsou obecně vylučovány prostřednictvím jaterního metabolismu. Nepředpokládá se, že by porucha funkce jater ovlivnila farmakokinetiku denosumabu. Starší pacienti
V bezpečnosti a účinnosti přípravku nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly mezi staršími a mladšími pacienty. Kontrolované klinické studie denosumabu u pacientů nad 65 let s pokročilým maligním nádorovým onemocněním postihujícím kosti prokázaly obdobnou účinnost a bezpečnost
u starších i mladších pacientů. U starších pacientů není třeba dávku přípravku upravovat. Pediatrická populace
U dospívajících (ve věku 12–17 let) s ukončeným vývojem skeletu a s velkobuněčným kostním nádorem, kterým byla podávána dávka 120 mg každé 4 týdny s nasycovací dávkou 8. a 15. den, byla farmakokinetika denosumabu podobná jako u dospělých pacientů s GCTB.
Vzhledem k tomu, že biologická aktivita denosumabu u zvířat je charakteristická pro nehumánní primáty, byly k hodnocení farmakodynamických vlastností denosumabu na zvířecím modelu (hlodavci) používány geneticky modifikované (knokautované) myši nebo jiné biologické inhibitory dráhy RANK/RANKL, jako jsou OPG-Fc a RANK-Fc.
Na myších modelech kostních metastáz lidského estrogen-receptor pozitivního a negativního karcinomu prsu, karcinomu prostaty a nemalobuněčného karcinomu plic redukoval OPG-Fc osteolytické, osteoblastické a smíšené léze, zpomaloval tvorbu de novo vznikajících kostních metastáz a brzdil růst kostních nádorů. Při kombinaci OPG-Fc s hormonální léčbou (tamoxifen) nebo chemoterapií (docetaxel) docházelo u těchto modelů k aditivní inhibici růstu kostních metastáz karcinomu prsu, prostaty nebo plic. Na myším modelu indukce nádoru mléčné žlázy snižoval RANKFc hormonálně indukovanou proliferaci epitelu mléčné žlázy a zpomaloval tvorbu nádorů. Standardní vyšetření genotoxického potenciálu denosumabu nebyla provedena, neboť tato vyšetření nejsou pro tuto molekulu relevantní. Vzhledem k charakteru denosumabu je však nepravděpodobné, že by měl jakýkoliv potenciál genotoxicity.
Kancerogenní potenciál denosumabu nebyl v dlouhodobých studiích na zvířatech hodnocen. Ve studiích toxicity jednorázových a opakovaných dávek u makaků jávských neměly dávky denosumabu, které vedly k systémové expozici 2,7 až 15krát vyšší, než jaké je dosahováno po podání doporučených dávek u člověka, žádný vliv na fyziologii kardiovaskulární soustavy, fertilitu samců ani samic a nevyvolaly ani žádnou specifickou toxickou reakci u cílových orgánů. Ve studii u makaků jávských nevykazoval denosumab v období odpovídajícím prvnímu trimestru těhotenství při systémové expozici 9krát vyšší, než jaké je dosahováno po podání doporučených dávek
u člověka, žádné toxické účinky na samici či poškození plodu v období odpovídajícím prvnímu trimestru, ačkoliv u plodu nebyly vyšetřeny lymfatické uzliny.
V další studii byl zjištěn u makaků jávských, kterým byl podáván denosumab po dobu březosti při systémové expozici 12krát vyšší, než je dávka u člověka, zvýšený výskyt narozených mrtvých plodů a postnatální mortality; abnormální růst kostí vedoucí k jejich nižší pevnosti, snížená hematopoeza a chybné postavení zubů; chybějící periferní lymfatické uzliny; a pomalejší neonatální růst. Nebyla stanovena hladina, při níž ještě nebyly zjištěny reprodukční nežádoucí účinky. Po 6 měsících po narození se kostní změny upravily a nebyl zjištěn žádný vliv na prořezávání zubů. Účinky na lymfatické uzliny a chybné postavení zubů však přetrvávaly a u jednoho zvířete byla pozorována minimální až střední mineralizace v různých tkáních (souvislost s léčbou není jasná). Nebylo prokázáno poškození matek před porodem; nežádoucí účinky se při porodu vyskytly u matek vzácně. Vývoj mléčné žlázy u matek byl normální.
V preklinických studiích, zabývajících se kvalitou kostí u opic dlouhodobě léčených denosumabem, bylo snížení kostního obratu spojeno se zlepšením pevnosti kosti a normálním histologickým obrazem kosti.
U samců myší geneticky modifikovaných k expresi humánního RANKL (tzv. „knock-in myši”), kteří byli vystaveni transkortikální fraktuře, denosumab zpomalil (oproti kontrole) odbourání chrupavky a remodelaci kostního svalku, biomechanická pevnost však nebyla nepříznivě ovlivněna.
V preklinických studiích na knockoutovaných myších postrádajících RANK nebo RANKL byla pozorována absence laktace v důsledku inhibice zrání mléčné žlázy (lobuloalveolární vývoj žlázy
v průběhu březosti) a poškození tvorby lymfatických uzlin. Novorozené knokautované myši postrádající RANK nebo RANKL měly nižší tělesnou hmotnost, snížený růst kosti, abnormality růstových plotének a nedostatečné prořezávání zubů. Snížený růst kosti, abnormality růstových plotének a nedostatečné prořezávání zubů byly pozorovány také ve studiích novorozených potkanů, kterým byly podávány inhibitory RANKL. Tyto změny byly po vysazení inhibitoru RANKL částečně reverzibilní. Dospívající primáti, kterým byl podáván denosumab v dávkách odpovídajících 2,7 a 15násobku klinické expozice (dávka 10 a 50 mg/kg), měli abnormality růstových plotének. Léčba denosumabem může tedy narušit růst kostí u dětí s otevřenými růstovými ploténkami a může i bránit prořezávání zubů.
Ledová kyselina octová* Hydroxid sodný (k úpravě pH)* Sorbitol (E 420) Polysorbát 20 Voda pro injekci
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.
Jakmile je přípravek Enwylma vyjmut z chladničky, může být uchováván při pokojové teplotě (do 25 °C) po dobu až 30 dní v původním obalu. Musí být použit během těchto 30 dní.
Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem.
Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
1,7 ml roztoku v injekční lahvičce k jednorázovému použití vyrobené z 2R čirého skla třídy I, s elastomerní zátkou potaženou fluorpolymerem a hliníkovým uzávěrem s plastovým odtrhovacím víčkem.
Balení obsahuje jednu injekční lahvičku.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Roztok před podáním vizuálně zkontrolujte. Roztok může obsahovat stopové množství průhledných až bílých bílkovinných částic. Roztok nepodávejte, pokud je zakalený nebo má odlišnou barvu.
Přípravkem netřepejte.
Aby se předešlo nepříjemným pocitům v místě vpichu, nechte injekční lahvičku před podáním přípravku dosáhnout pokojové teploty (do 25 °C) a roztok aplikujte pomalu.
Aplikujte celý obsah injekční lahvičky.
K podání denosumabu se doporučuje použít injekční jehlu 27 gauge.
Injekční lahvička nemá být opakovaně propichována. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese https://example.com
PŘÍLOHA II
A. VÝROBCE/VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY / BIOLOGICKÝCH LÉČIVÝCH LÁTEK A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ / VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCE/VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY / BIOLOGICKÝCH LÉČIVÝCH LÁTEK A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ / VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
Název a adresa výrobce/výrobců biologické léčivé látky / biologických léčivých látek GH GENHELIX S.A. Parque Tecnológico de León Edifício GENHELIX C/Julia Morros, s/n Armunia, 24009 León, Španělsko Název a adresa výrobce odpovědného / výrobců odpovědných za propouštění šarží GH GENHELIX S.A. Parque Tecnológico de León Edifício GENHELIX C/Julia Morros, s/n Armunia, 24009 León, Španělsko V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za propouštění dané šarže.
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).
• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Plán řízení rizik (RMP)
Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
Držitel rozhodnutí o registraci zajistí zavedení karty pacienta týkající se osteonekrózy čelisti.
.
Enwylma 120 mg injekční roztok denosumab
| 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK |
|---|
Jedna injekční lahvička obsahuje 120 mg denosumabu v 1,7 ml roztoku (70 mg/ml).
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
Ledová kyselina octová, hydroxid sodný, sorbitol (E 420), polysorbát 20, voda pro injekci.
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
Injekční roztok.
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Subkutánní podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Přípravkem netřepejte.
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ<br><br> |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
Uchovávejte v chladničce. Chraňte před mrazem. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ<br><br> |
|---|
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Zentiva k.s. U Kabelovny 130 102 37 Praha 10 Česká republika
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA |
|---|
EU/1/25/1944/001
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
PC SN NN
Enwylma 120 mg injekce denosumab s.c.
| 2. ZPŮSOB PODÁNÍ |
|---|
| 3. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 4. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET |
|---|
1,7 ml
| 6. JINÉ |
|---|
Logo společnosti Zentiva
Příbalová informace: informace pro pacienta Enwylma 120 mg injekční roztok denosumab
Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací
Přečtěte si pozorně celou tuto příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
Přípravek Enwylma obsahuje denosumab, bílkovinu (monoklonální protilátku), která zpomaluje odbourávání kosti způsobené šířením zhoubného nádoru do kosti (kostní metastáza) nebo velkobuněčným kostním nádorem.
Přípravek Enwylma se používá u dospělých pacientů s pokročilým zhoubným nádorovým onemocněním k prevenci závažných komplikací způsobených kostními metastázami (např. zlomeniny, útlak míchy nebo stavy vyžadující léčbu ozařováním nebo operaci).
Přípravek Enwylma se také používá u dospělých a dospívajících s ukončeným růstem kostí k léčbě velkobuněčného kostního nádoru, který není možné léčit chirurgicky nebo kde není chirurgický zákrok nejlepší možností.
Nepoužívejte přípravek Enwylma
Lékař Vám nepodá přípravek Enwylma, pokud máte velmi nízkou hladinu vápníku v krvi, která není léčena.
Lékař Vám nepodá přípravek Enwylma, pokud máte nezhojené rány po stomatologickém nebo chirurgickém zákroku v ústech.
Upozornění a opatření Před použitím přípravku Enwylma se poraďte se svým lékařem.
Nízká hladina vápníku v krvi Informujte ihned svého lékaře, pokud se u Vás při léčbě přípravkem Enwylma objeví svalové stahy, záškuby nebo křeče a/nebo necitlivost či brnění v prstech na rukou, nohou nebo kolem úst a/nebo záchvaty křečí (epileptické záchvaty), zmatenost a ztráta vědomí. Můžete mít nízkou hladinu vápníku v krvi.
Porucha funkce ledvin Informujte svého lékaře, pokud máte nebo jste někdy měl(a) závažné potíže s ledvinami, selhání ledvin nebo jste potřeboval(a) dialýzu. Jedná se o stavy, které mohou zvyšovat riziko nízké hladiny vápníku v krvi, obzvlášť pokud neužíváte vápník.
Potíže s ústy, zuby nebo čelistí U pacientů, kterým byly podávány injekce přípravku Enwylma k léčbě stavů spojených s nádorovým onemocněním, byl často (může postihnout až 1 z 10 pacientů) hlášen nežádoucí účinek nazývaný osteonekróza čelisti (poškození kosti v čelisti). Osteonekróza čelisti se může rovněž vyskytnout po ukončení léčby.
Je důležité pokusit se vzniku osteonekrózy čelisti zabránit, protože může být bolestivá a její léčba může být složitá. Aby se snížilo riziko vzniku osteonekrózy čelisti, dodržujte tato opatření:
Pacienti léčení chemoterapií a/nebo radioterapií, užívající kortikosteroidy nebo antiangiogenní přípravky (používané k léčbě nádorových onemocnění), podstupující stomatologický zákrok, pacienti bez pravidelné stomatologické péče, s onemocněním dásní nebo kuřáci, mohou být ve zvýšené míře ohroženi vznikem osteonekrózy čelisti.
Atypické (neobvyklé) zlomeniny stehenní kosti Při léčbě přípravkem Enwylma se u některých pacientů vyskytly atypické zlomeniny stehenní kosti. Pokud se u Vás vyskytne nová nebo neobvyklá bolest v oblasti kyčle, třísla nebo stehna, kontaktujte svého lékaře.
Vysoké hladiny vápníku v krvi po ukončení léčby přípravkem Enwylma U některých pacientů s velkobuněčným kostním nádorem byly týdny až měsíce po ukončení léčby zjištěny vysoké hladiny vápníku v krvi. Lékař bude po ukončení léčby přípravkem Enwylma u Vás sledovat známky a příznaky vysoké hladiny vápníku.
Děti a dospívající Přípravek Enwylma se nedoporučuje podávat pacientům mladším 18 let s výjimkou dospívajících s velkobuněčným kostním nádorem, jejichž kosti již přestaly růst. Podávání přípravku Enwylma dětem a dospívajícím s jinými nádorovými onemocněními, která se rozšířila do kostí, nebylo hodnoceno.
Další léčivé přípravky a přípravek Enwylma Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užíval(a) nebo které možná budete užívat. To zahrnuje i léky dostupné bez lékařského předpisu. Je obzvláště důležité, abyste svého lékaře informoval(a), pokud užíváte
jiný přípravek obsahující denosumab
bisfosfonáty
Přípravek Enwylma se nesmí používat souběžně s jinými léčivými přípravky obsahujícími denosumab nebo bisfosfonáty.
Těhotenství a kojení Přípravek Enwylma nebyl hodnocen u těhotných žen. Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek používat. Přípravek Enwylma se nedoporučuje podávat těhotným ženám. Ženy ve věku, kdy mohou otěhotnět, musí při léčbě přípravkem Enwylma a minimálně po dobu 5 měsíců po ukončení léčby přípravkem Enwylma používat účinnou metodu antikoncepce.
Pokud při léčbě přípravkem Enwylma nebo v období kratším než 5 měsíců po ukončení léčby přípravkem Enwylma otěhotníte, informujte,svého lékaře.
Není známo, zda se denosumab vylučuje do mateřského mléka. Je důležité, abyste svého lékaře informovala, pokud kojíte nebo kojení plánujete. Lékař Vám pomůže se rozhodnout, zda přestat kojit nebo ukončit léčbu denosumabem. Je třeba zvážit přínos kojení pro dítě a přínos léčby denosumabem pro matku.
Pokud v období léčby přípravkem Enwylma kojíte, informujte svého lékaře. Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Přípravek Enwylma nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Přípravek Enwylma obsahuje sorbitol Tento léčivý přípravek obsahuje 78 mg sorbitolu v jedné injekční lahvičce. Přípravek Enwylma obsahuje sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné 120mg dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. Přípravek Enwylma obsahuje polysorbát 20 (E 432) Tento léčivý přípravek obsahuje 0,17 mg polysorbátu 20 (E 432) v jedné injekční lahvičce, což odpovídá 0,1 mg/ml. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce. Informujte svého lékaře, pokud máte jakékoli alergie.
Za podání přípravku Enwylma zodpovídá zdravotnický pracovník.
Doporučená dávka přípravku Enwylma je 120 mg, podává se jednou za 4 týdny ve formě jednorázové podkožní (subkutánní) injekce do stehna, břicha nebo horní části paže. Pokud se léčíte s velkobuněčným kostním nádorem, dostanete další dávku 1 týden a 2 týdny po první dávce.
Přípravkem netřepejte. Při léčbě přípravkem Enwylma máte užívat také vápník a vitamin D, pokud nemáte nadbytek vápníku
v krvi. Lékař se s Vámi domluví na jejich užívání.
Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.
Informujte okamžitě svého lékaře, pokud se u Vás při léčbě přípravkem Enwylma objeví kterýkoli z těchto příznaků (mohou postihnout více než 1 z 10 pacientů):
• svalové stahy, záškuby nebo křeče, necitlivost či brnění v prstech na rukou, nohou nebo kolem úst a/nebo záchvaty křečí (epileptické záchvaty), zmatenost nebo ztráta vědomí. Mohou to být známky nízké hladiny vápníku v krvi. Nízká hladina vápníku v krvi může vést ke změně srdečního rytmu, nazývané prodloužení QT intervalu, které lze pozorovat na elektrokardiogramu (EKG).
Informujte okamžitě svého lékaře a zubaře, pokud se u Vás při léčbě přípravkem Enwylma nebo po ukončení léčby vyskytnou kterékoli z těchto příznaků (mohou postihnout až 1 z 10 pacientů):
• neustupující bolest v ústech a/nebo čelisti a/nebo otok nebo nehojící se vřed v ústech nebo čelisti, výtok, necitlivost nebo pocit tíhy čelisti, nebo uvolnění zubu mohou být známkou poškození kosti čelisti (tzv. osteonekróza).
Velmi časté nežádoucí účinky (mohou postihnout více než 1 z 10 pacientů):
Není známo (z dostupných údajů nelze frekvenci určit):
• Poraďte se se svým lékařem, pokud máte bolest ucha, výtok z ucha a/nebo infekci ucha. Může se
jednat o známky poškození kosti v uchu. Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku a krabičce za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Injekční lahvička může být před podáním přípravku ponechána mimo chladničku, aby dosáhla pokojové teploty (do 25 °C). Podání injekce je pak příjemnější. Jakmile injekční lahvička dosáhne pokojové teploty (25 °C), musí být použita do 30 dní.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.
Co přípravek Enwylma obsahuje
Jak přípravek Enwylma vypadá a co obsahuje toto balení Přípravek Enwylma je injekční roztok (injekce). Přípravek Enwylma je čirý, bezbarvý až nažloutlý injekční roztok, který může obsahovat stopové množství čirých až bílých částic. Balení obsahuje jednu injekční lahvičku k jednorázovému použití. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Držitel rozhodnutí o registraci Zentiva k.s. U Kabelovny 130 102 37 Praha 10 Česká republika
GH GENHELIX S.A. Parque Tecnológico de León Edifício GENHELIX C/Julia Morros, s/n Armunia, 24009 León Španělsko
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci: België/Belgique/Belgien Zentiva, k.s. Tél/Tel: +32 (78) 700 112 [email protected]
Lietuva Zentiva, k.s. Tel: +370 52152025 [email protected]
България Zentiva, k.s. Тел: + 0000000000000000 [email protected]
Česká republika Zentiva, k.s. Tel: +420 267 241 111 [email protected]
Danmark Zentiva Denmark ApS Tlf.: +45 787 68 400 [email protected]
Deutschland Zentiva Pharma GmbH Tel: +49 (0) 800 53 53 010 [email protected]
Eesti Zentiva, k.s. Tel: +372 52 70308 [email protected]
Ελλάδα Zentiva, k.s. Τηλ: +30 211 198 7510 [email protected]
España Zentiva Spain S.L.U. Tel: +34 671 365 828 [email protected]
France Zentiva France Tél: +33 (0) 800 089 219 [email protected]
Luxembourg/Luxemburg Zentiva, k.s. Tél/Tel: +352 208 82330 [email protected]
Magyarország Zentiva Pharma Kft. Tel.: +36 1 299 1058 [email protected]
Malta Zentiva, k.s. Tel: +356 2034 1796 [email protected]
Nederland Zentiva, k.s. Tel: +31 202 253 638 [email protected]
Norge Zentiva Denmark ApS Tlf: +45 787 68 400 [email protected]
Österreich Zentiva, k.s. Tel: +43 720 778 877 [email protected]
Polska Zentiva Polska Sp. z o.o. Tel: + 48 22 375 92 00 [email protected]
Portugal Zentiva Portugal, Lda Tel: +0000000000000000 [email protected]
Hrvatska Zentiva d.o.o. Tel: +385 1 6641 830 [email protected]
Ireland Zentiva, k.s. Tel: +353 818 882 243 [email protected]
Ísland Zentiva Denmark ApS Sími: +354 539 5025 [email protected]
Italia Zentiva Italia S.r.l. Tel: +39 800081631 [email protected]
Κύπρος Zentiva, k.s. Τηλ: +30 211 198 7510 [email protected]
Latvija Zentiva, k.s. Tel: +371 67893939 [email protected]
România ZENTIVA S.A. Tel: +4 021.304.7597 [email protected]
Slovenija Zentiva, k.s. Tel: +386 360 00 408 [email protected]
Slovenská republika Zentiva, a.s. Tel: +421 2 3918 3010 [email protected]
Suomi/Finland Zentiva Denmark ApS Puh/Tel: +358 942 598 648 [email protected]
Sverige Zentiva Denmark ApS Tel: +46 840 838 822 [email protected]
Tato příbalová informace byla naposledy revidována <{MM/RRRR}><{měsíc RRRR}>. Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese https://example.com