PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Eptifibatide Accord 0,75 mg/ml infuzní roztok
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jeden ml infuzního roztoku obsahuje eptifibatidum 0,75 mg. Jedna injekční lahvička o objemu 100 ml infuzního roztoku obsahuje eptifibatidum 75 mg.

Pomocná látka se známým účinkem: Jedna injekční lahvička obsahuje: 172 mg (7,5 mmol) sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA Infuzní roztok Čirý, bezbarvý roztok
4. KLINICKÉ ÚDAJE

• 4.1 Terapeutické indikace Eptifibatide Accord je určen k použití s kyselinou acetylsalicylovou a nefrakcionovaným heparinem.

Eptifibatide Accord je indikován k prevenci časného infarktu myokardu u dospělých s nestabilní anginou pectoris nebo s non-Q infarktem myokardu s poslední epizodou bolesti na hrudi, která se vyskytla během posledních 24 hodin a s elektrokardiografickými (EKG) změnami a/nebo zvýšením hodnot kardiomarkerů.

Léčba přípravkem Eptifibatide Accord bude pravděpodobně nejvíce přínosná pro pacienty, u kterých je vysoké riziko vývoje infarktu myokardu během prvních 3–4 dní po začátku symptomů akutní anginy pectoris včetně např. těch pacientů, kteří pravděpodobně podstoupí časnou PTCA (Perkutánní transluminální koronární angioplastika) (viz bod 5.1).

• 4.2 Dávkování a způsob podání

Tento přípravek je určen pouze pro použití v nemocničních zařízeních. Má být podáván odborným lékařem, který má zkušenosti s léčbou akutních koronárních syndromů.

Eptifibatide Accord infuzní roztok musí být podáván pouze spolu s přípravkem Eptifibatide Accord injekční roztok.

Je doporučeno současné podávání heparinu, pokud není kontraindikováno z důvodu, jako je např. trombocytopenie v souvislosti s užíváním heparinu v anamnéze (viz bod 4.4, Podávání heparinu). Eptifibatide Accord je rovněž určený k souběžnému podávání s kyselinou acetylsalicylovou jako součást standardního postupu u pacientů s akutním koronárním syndromem, pokud není její použití kontraindikováno.

Dávkování

Dospělí (18 let) s nestabilní anginou pectoris (NAP) nebo s non-Q infarktem myokardu (NQIM) Doporučená dávka je 180 mikrogramů/kg ve formě intravenózního bolusu, podaná co nejdříve po stanovení diagnózy, a poté následovaná kontinuální infuzí v dávce 2 mikrogramů/kg/min, podávanou až 72 hodin, do zahájení rekonstrukčního výkonu na koronárních tepnách (CABG) nebo do propuštění z nemocnice (podle toho, které z těchto kritérií je splněno dříve). Pokud je během podávání eptifibatidu třeba provést perkutánní koronární intervenci (PCI), pokračuje se podáváním infuze po dobu 20-24 hodin po jejím provedení, a to v celkovém maximálním trvání terapie 96 hodin.

Náhlá příhoda nebo semi-elektivní chirurgický výkon Pokud je u nemocného v průběhu léčby eptifibatidem nutno provést akutní nebo urgentní rekonstrukční chirurgický výkon, přerušte neprodleně infuzi. Pokud je nutný semi-elektivní rekonstrukční chirurgický výkon, ukončete infuzi eptifibatidu ve vhodnou dobu tak, aby se mohla normalizovat funkce trombocytů.

Porucha funkce jater Zkušenosti s léčbou pacientů, u nichž je porucha funkce jater, jsou jen velmi omezené. Nemocným s poruchou funkce jater, která může ovlivnit koagulaci, je proto nutno podávat lék se zvýšenou opatrností (viz bod 4.3, protrombinový čas). U pacientů s klinicky významnou poruchou funkce jater je kontraindikován.

Porucha funkce ledvin U pacientů se středně těžkou poruchou funkcí ledvin (clearance kreatininu ≥ 30 - < 50 ml/min) by měla být podána intravenózní bolusová dávka 180 mikrogramů/kg následovaná kontinuální infuzí v dávce 1,0 mikrogram/kg/min po celou dobu léčby. Toto doporučení je založeno na farmakodynamických a farmakokinetických údajích. Na základě dostupných klinických údajů však není možné potvrdit, zda takováto úprava dávky povede k zachování prospěchu léčby (viz bod 5.1). Použití u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost eptifibatidu u dětí mladších 18 let nebyla stanovena kvůli nedostatku dostupných údajů.

Způsob podání Intravenózní podání.

Návod na ředění léčivého přípravku před podáním, viz bod 6.6.

• 4.3 Kontraindikace Eptifibatide Accord se nesmí používat k léčbě pacientů s:

• hypersenzitivitou na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1;

• známkami gastrointestinálního krvácení, silným urogenitálním krvácením nebo jiným typem aktivního abnormálního krvácení v období 30 dnů před zahájením léčby;

• cévní mozkovou příhodou v období 30 dnů před zahájením léčby nebo hemoragickou cévní mozkovou příhodou v anamnéze;

• známou anamnézou intrakraniálního onemocnění (neoplazma, arteriovenózní malformace, aneurysma);

• větším chirurgickým výkonem nebo vážným úrazem v uplynulých 6 týdnech;

• hemoragickou diatézou v anamnéze;

• trombocytopenií (< 100 000 buněk/mm3);

• protrombinovým časem > 1,2 násobek kontrolních hodnot nebo mezinárodní normalizovaný poměr (INR)  2,0;

• těžkou hypertenzí (sTK > 200 mmHg nebo dTK > 110 mmHg při antihypertenzní léčbě);

• těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu  30 ml/min) nebo dialyzovaných pacientů;

• s klinicky významnou poruchou funkce jater;

• současným nebo plánovaným podáváním dalšího parenterálního inhibitoru glykoproteinu (GP) IIb/IIIa.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Krvácení Eptifibatide Accord je antitrombotikum, které působí prostřednictvím inhibice agregace trombocytů; vzhledem k tomu je třeba u pacientů v průběhu léčby pečlivě sledovat známky krvácení (viz bod 4.8).

• U žen, starších pacientů, pacientů s nízkou tělesnou hmotností nebo u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin(clearance kreatininu ≥ 30 - < 50 ml/min) může být zvýšené riziko krvácení. Tyto pacienty je nutné z hlediska krvácení pečlivě monitorovat.

Jak vyplývá ze studie Early ACS, zvýšené riziko krvácení může být rovněž pozorováno u pacientů, kterým byl přípravek eptifibatid podán časně (např. při stanovení diagnózy) v porovnání s pacienty, kterým byl podán bezprostředně před provedením PCI. Na rozdíl od dávkování schváleného v EU, byla všem pacientům zařazeným do této studie podána dvojnásobná bolusová dávka před zahájením infuze (viz bod 5.1).

Ke krvácení dochází nejčastěji u pacientů podstupujících perkutánní arteriální intervenční výkony, a to v přístupových místech. Proto je nutno pečlivě sledovat všechna potenciální místa krvácení (např. místa zavedení katetru; místa napíchnutí tepny, žíly nebo místa vpichu jehly; místa řezu; gastrointestinální a urogenitální trakt). Ostatní potenciální místa krvácení, jako je centrální a periferní nervový systém a retroperitoneální prostor, je nutné též pečlivě sledovat.

Protože Eptifibatide Accord inhibuje agregaci trombocytů, je nutná opatrnost při současném použití s jinými léčivy ovlivňujícími hemostázu, včetně tiklopidinu, klopidogrelu, trombolytik, perorálních antikoagulancií, roztoků dextranu, adenosinu, sulfinpyrazonu, prostacyklinu, nesteroidních protizánětlivých léčiv nebo dipyridamolu (viz bod 4.5).

Nejsou žádné zkušenosti se současným podáváním eptifibatidu a nízkomolekulárních heparinů. Zkušenosti s léčbou eptifibatidem u pacientů, pro které je obvykle indikována trombolytická terapie (např. akutní transmurální infarkt myokardu s novými patologickými Q-vlnami nebo elevací úseků ST nebo blokádou levého raménka na EKG) jsou omezené. Proto se za těchto okolností nedoporučuje používání přípravku Eptifibatide Accord (viz bod 4.5). Infuze přípravku Eptifibatide Accord má být okamžitě zastavena v případech, kdy je nutná trombolytická terapie nebo pokud se musí pacient podrobit naléhavému CABG operačnímu zákroku nebo jeho stav vyžaduje intraaortální balónkovou pumpu. Jestliže nastane vážné krvácení, které není kontrolovatelné kompresí, má být infuze přípravku Eptifibatide Accord okamžitě zastavena, stejně tak i nefrakcionovaný heparin, který je podáván současně. Arteriální procedury Během léčby eptifibatidem nastává signifikantní zvýšení četnosti krvácení, hlavně v oblasti femorální arterie, v místě zavedení zavaděče. Je třeba dbát na to, aby byla napíchnutá jen přední stěna femorální artérie. Arteriální zavaděč může být odstraněn až po normalizaci koagulačních parametrů (např. když aktivovaný čas srážlivosti (ACT) je menší než 180 sekund (obvykle za 2–6 hodin po vysazení heparinu). Po odstranění zaváděcího pouzdra musí být hemostáza zajištěna pečlivou kontrolou.

Trombocytopenie a imunogenicita související s GP IIb/IIIa inhibitory Eptifibatide Accord inhibuje agregaci trombocytů, avšak s největší pravděpodobností neovlivňuje jejich životaschopnost. Incidence trombocytopenie v klinických studiích byla nízká, a obdobná ve skupině léčené eptifibatidem a ve skupině s placebem. Při podávání eptifibatidu byla v průběhu postmarketingového sledování pozorována trombocytopenie, včetně akutní těžké trombocytopenie (viz bod 4.8).

Mechanismus, ať už imunitně zprostředkovaný a/nebo neimunitně zprostředkovaný, jakým eptifibatid může vyvolat trombocytopenii, není zcela objasněn. Při léčbě eptifibatidem byl však zjištěn výskyt protilátek, rozeznávajících GPIIb/IIIa s navázaným eptifibatidem, což naznačuje možnost imunitně zprostředkovaného mechanismu. Vznik trombocytopenie po první expozici GP IIb/IIIa inhibitoru je možné vysvětlit přirozeným výskytem protilátek u některých jedinců.

Vzhledem k tomu, že jak opakovaná expozice jakémukoli GP IIb/IIIa ligand-mimetiku (jako je abciximab nebo eptifibatid), tak i první expozice GP IIb/IIIa inhibitoru může být spojena s imunitně zprostředkovanou trombocytopenií, je zapotřebí pacienta sledovat, tj. počet trombocytů má být monitorován před léčbou, během 6 hodin podávání a pak nejméně jednou denně během léčby a vždy okamžitě při klinických známkách neočekávaného sklonu ke krvácení.

Jestliže dojde buď k prokázanému poklesu trombocytů na  100 000/mm3, nebo je pozorována akutní

• těžká trombocytopenie, je třeba okamžitě zvážit přerušení podávání všech léků se známými nebo suspektními trombocytopenickými účinky, včetně eptifibatidu, heparinu a klopidogrelu. Rozhodnutí o podání transfuzí trombocytů má být na základě individuálního klinického posouzení.

Nejsou k dispozici údaje o použití eptifibatidu u pacientů s dřívější imunitně zprostředkovanou trombocytopenií vyvolanou jinými parenterálními GP IIb/IIIa inhibitory. Proto se nedoporučuje podávat eptifibatid pacientům, u kterých se již dříve vyskytla imunitně zprostředkovaná trombocytopenie vyvolaná GP IIb/IIIa inhibitory, včetně eptifibatidu.

Podávání heparinu Pokud nejsou přítomny kontraindikace (jako např. trombocytopenie v souvislosti s užíváním heparinu v anamnéze), doporučuje se podávání heparinu.

NAP/NQIM: U pacientů s tělesnou hmotností  70 kg se doporučuje podat heparin v dávce

• 5 000 jednotek ve formě bolusu, s následnou konstantní intravenózní infuzí v dávce

• 1 000 jednotek/hodinu. U nemocných s tělesnou hmotností  70 kg se doporučuje podat heparin v dávce 60 jednotek/kg jako bolus, a poté pokračovat infuzí v dávce 12 jednotek/kg/hod. V průběhu léčby je nutno monitorovat aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) a udržovat jeho hodnoty v rozmezí 50-70 sekund, neboť při aPTT vyšším než 70 sekund může vzrůstat riziko krvácení.

Pokud je třeba provést perkutánní koronární intervenci (PCI) u pacientů s NAP/NQIM, je nutno monitorovat hodnoty aktivovaného času srážlivosti (ACT) a udržovat je v rozmezí 300–350 sekund. Pokud tato hodnota překročí 300 sekund, přerušte podávání heparinu do té doby, než hodnota ACT opět klesne pod 300 sekund.

Monitorování laboratorních hodnot Před infuzí přípravku Eptifibatide Accord se doporučuje provést tyto laboratorní testy ke zjištění preexistujících poruch hemostázy: protrombinový čas (PT) a aPTT, sérový kreatinin, počet trombocytů a hodnoty hemoglobinu a hematokritu. Hemoglobin, hematokrit a počet trombocytů se monitorují během 6 hodin po začátku léčby a nejméně jedenkrát denně při pokračování léčby (nebo častěji, jestliže se vyskytne jejich zřetelný pokles). Jestliže počet trombocytů klesne pod 100 000/mm3, je třeba dalšího stanovení pro vyloučení pseudotrombocytopenie. Přeruší se podávání nefrakcionovaného heparinu. U pacientů, podstupujících PCI je třeba měřit také aktivovaný čas srážlivosti (ACT).

Sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje 172 mg sodíku v jedné injekční lahvičce, což odpovídá 8,6 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.

• 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Warfarin a dipyridamol Nebylo prokázáno, že by eptifibatid při současném podání s warfarinem a dipyridamolem zvyšoval riziko závažného či mírného krvácení. U pacientů léčených eptifibatidem, u nichž byl protrombinový čas (PT)  14,5 sekund a kteří byli současně léčeni warfarinem, nebylo zaznamenáno vyšší riziko krvácivých komplikací.

Eptifibatid a trombolytické látky O podávání eptifibatidu pacientům léčeným trombolytiky jsou dosud jen omezená data. O tom, že by eptifibatid zvyšoval riziko závažného či mírného krvácení v souvislosti s podáním tkáňového aktivátoru plasminogenu u pacientů léčených PCI nebo s akutním infarktem myokardu, nepřinesly dosud provedené studie konzistentní důkazy. Ve studii provedené u pacientů s akutním infarktem myokardu se riziko krvácení po podání eptifibatidu současně se streptokinázou zvýšilo. Ve studii provedené u pacientů s akutním infarktem myokardu s elevací úseku ST došlo při souběžném podávání snížené dávky tenekteplázy a eptifibatidu ve srovnání s podáváním placeba a eptifibatidu k významnému zvýšení rizika velkého i malého krvácení.

Ve studii zahrnující 181 pacientů s akutním infarktem myokardu byl eptifibatid podáván (v dávkovacích režimech bolus v dávce až do 180 mikrogramů/kg s následující infuzí s dávkou až do

• 2 mikrogramů/kg/min po dobu 72 hod.) současně se streptokinázou (1,5 mil. m.j. po 60 min.). Při nejvyšší sledované rychlosti infuze (1,3 mikrogramů/kg/min a 2,0 mikrogramů/kg/min), bylo podání eptifibatidu spojeno se vzrůstem incidence krvácení a transfuzí ve srovnání s incidencí při podávání samotné streptokinázy.

• 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Nejsou k dispozici dostatečné údaje o podávání eptifibatidu těhotným ženám.

Studie na zvířatech jsou nedostatečné z hlediska posouzení účinků na průběh těhotenství, embryonální/fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj (viz bod 5.3). Potenciální riziko u člověka není známé. Eptifibatide Accord nemá být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně nutné.

Kojení Není dosud známo, zda je eptifibatid vylučován do lidského mateřského mléka. Proto se v průběhu léčby doporučuje přerušit kojení. Fertilita Nejsou k dispozici žádné údaje o účincích léčivé látky eptifibatidum na fertilitu.

• 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Není relevantní, neboť Eptifibatide Accord je určen pouze pro hospitalizované pacienty.
• 4.8 Nežádoucí účinky

Většina nežádoucích účinků, které se projevují u pacientů léčených eptifibatidem, obecně souvisí s krvácivými komplikacemi nebo s kardiovaskulárními příhodami, které jsou u těchto nemocných poměrně časté. Klinické studie Zdroje údajů užité ke stanovení popisu frekvence nežádoucích účinků zahrnují dvě klinické studie fáze III (PURSUIT a ESPRIT). Tyto studie jsou stručně popsány níže. PURSUIT: randomizovaná, dvojitě zaslepená studie hodnotící účinnost a bezpečnost eptifibatidu oproti placebu na snížení mortality a (re)infarktu myokardu u pacientů s nestabilní AP nebo NQIM. ESPRIT: dvojitě zaslepená, multicentrická, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie paralelních skupin hodnotící bezpečnost a účinnost léčby eptifibatidem u pacientů před podstoupením plánované, neakutní perkutánní koronární intervence (PCI) s implantací stentu. Ve studii PURSUIT byly údaje o krvácivých i nekrvácivých nežádoucích účincích shromažďovány od propuštění z nemocnice do kontroly v den 30. Ve studii ESPRIT byly krvácivé nežádoucí účinky zaznamenány po 48 hodinách a nekrvácivé nežádoucí účinky byly zaznamenány ke dni 30. Když byla k roztřídění incidence závažného a mírného krvácení u obou studií (PURSUIT a ESPRIT) použita kritéria krvácení při trombolýze u IM (Thrombolysis in Myocardial Infarction, TIMI), údaje ve studii PURSUIT byly shromažďovány v průběhu 30 dnů, zatímco údaje ze studie ESPRIT byly omezeny na nežádoucí účinky v průběhu 48 hodin nebo do propuštění z nemocnice, podle toho, co nastalo dříve. Nežádoucí účinky jsou shrnuty podle orgánových systémů a frekvence. Frekvence jsou definovány jako velmi časté (≥1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10000); není známo (z dostupných údajů nelze určit). Toto jsou absolutní zaznamenané frekvence bez ohledu na podíl placeba. Pro jednotlivé nežádoucí účinky, pokud byly dostupné údaje z obou studií (PURSUIT a ESPRIT), byla použita k určení frekvence nežádoucích účinků nejvyšší zaznamenaná incidence. Je potřeba mít na paměti, že ne u všech nežádoucích účinků byla určena kauzální spojitost.

Srdeční zástava, městnané srdeční selhání, fibrilace síní, hypotenze a šok, které jsou často hlášenými nežádoucími účinky ve studii PURSUIT byly v souvislosti se základním onemocněním.

Podávání eptifibatidu je spojeno se zvýšením závažného i mírného krvácení, klasifikovaného dle kritérií studijní skupiny TIMI. Při doporučených terapeutických dávkách, jak byly podávány ve studii PURSUIT zahrnující téměř 11000 pacientů, bylo krvácení nejčastější komplikací, která se v průběhu

léčby eptifibatidem objevovala. Nejčastější krvácivé komplikace byly spojeny s invazivními srdečními výkony (vztahující se k CABG (coronary artery bypass grafting) nebo k přístupovému místu na femorální artérii).

Mírné krvácení bylo ve studii PURSUIT definováno jako spontánní zjevná hematurie, spontánní hemateméza, zjevné krvácení s poklesem hemoglobinu o více než 3 g/dl nebo krevní ztráty s poklesem hemoglobinu o více než 4 g/dl při nepozorovatelném místě krvácení. V průběhu léčby eptifibatidem v této studii bylo mírné krvácení velmi častou komplikací (>1/10, nebo 13,1 % u eptifibatidu v porovnání s 7,6 % u placeba). Krvácení bylo častější u pacientů léčených současně heparinem v průběhu PCI, když ACT převýšilo 350 sekund (viz bod 4.4, Podávání heparinu).

Závažné krvácení bylo ve studii PURSUIT definováno buď jako intrakraniální hemoragie nebo pokles koncentrace hemoglobinu o více než 5 g/dl. Závažné krvácení bylo ve studii PURSUIT rovněž velmi časté a zaznamenané s vyšší frekvencí u eptifibatidu, než ve skupině s placebem (>1/10 nebo 10,8 % vs. 9,3 %), ale bylo vzácné u velké většiny pacientů, kteří nepodstoupili CABG během 30 dnů od zařazení do studie. U pacientů podstupujících CABG nebyla incidence krvácení při podávání eptifibatidu zvýšená v porovnání s pacienty léčenými placebem. V podskupině pacientů, kteří podstoupili PCI, bylo závažné krvácení pozorováno často, u 9,7 % pacientů léčených eptifibatidem ve srovnání se 4,6 % pacientů, kterým bylo podáváno placebo.

Incidence závažných nebo život ohrožujících krvácivých komplikací byla u eptifibatidu 1,9 % v porovnání s 1,1 % ve skupině placebové. Potřeba krevní transfuze byla při léčbě eptifibatidem mírně zvýšená (11,8 % vs. 9,3 % u placeba).

Změny, k nimž dochází v průběhu léčby eptifibatidem, vyplývají z jeho známé farmakologické aktivity, tj. inhibice agregace trombocytů. Vzhledem k tomu jsou časté a předpokládané především změny laboratorních parametrů souvisejících s krvácením (např. doby krvácivosti). V hodnotách jaterních testů (SGOT/AST, SGPT/ALT, bilirubin, alkalická fosfatáza) nebo ukazatelích renálních funkcí (sérový kreatinin a močovina) nebyly mezi pacienty léčenými eptifibatidem a pacienty placebové skupiny žádné nápadné rozdíly.

Zkušenosti po uvedení přípravku na trh

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Zkušenosti s předávkováním eptifibatidem v humánní medicíně jsou velmi omezené. Nebyly pozorovány žádné známky závažných nežádoucích účinků spojených s náhodným podáním nadměrně velké dávky ve formě bolusu, příliš rychlou infuzí nebo nadměrnou kumulací léku při dlouhodobém podávání. Ve studii PURSUIT bylo zaznamenáno devět pacientů, kterým byly ve formě bolusu a/nebo

infuze podány dávky více než dvakrát vyšší než doporučené dávky nebo u nichž bylo investigátorem identifikováno předávkování. U žádného z těchto pacientů nebylo zaznamenáno silnější krvácení, ačkoli u jednoho nemocného, u něhož byl proveden rekonstrukční výkon na koronárních tepnách (aortokoronární bypas), bylo pozorováno středně silné krvácení. U žádného nemocného nedošlo k intrakraniálnímu krvácení.

Předávkování eptifibatidem může potenciálně vést ke krvácivým komplikacím. Vzhledem k jeho krátkému eliminačnímu poločasu a rychlé clearance lze však aktivitu eptifibatidu rychle zastavit přerušením infuze. Ačkoliv je eptifibatid dialyzovatelný, potřeba dialýzy je nepravděpodobná.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

• 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Antitrombotika (antiagregancia kromě heparinu), ATC kód: B01AC16 Mechanismus účinku

Eptifibatid, syntetický cyklický heptapeptid obsahující šest aminokyselin, včetně jednoho rezidua amidocysteinu a jednoho rezidua merkaptopropionylu (desaminocysteinylu), je inhibitorem agregace trombocytů, patřícím do skupiny RGD (arginin-glycin-aspartát)-mimetik.

Eptifibatid vede k reverzibilní inhibici agregace trombocytů tím, že brání vazbě fibrinogenu, von Willebrandova faktoru a ostatních adhezívních ligandů na glykoproteinové receptory (GP) IIb/IIIa.

Farmakodynamické účinky Inhibice agregace trombocytů eptifibatidem závisí na velikosti dávky a na dosažené koncentraci, jak bylo prokázáno pomocí ex vivo agregace destiček za užití adenosindifosfátu (ADP) a ostatních agonistů navozujících agregaci destiček. Účinek eptifibatidu byl zaznamenán okamžitě po intravenózním podání dávky 180 mikrogramů/kg ve formě bolusu. Pokud následovala kontinuální infuze v dávce 2,0 mikrogramů/kg/min, bylo při fyziologických koncentracích kalcia dosaženo vyšší než osmdesátiprocentní inhibice ex vivo agregace trombocytů, navozené ADP, u více než 80 % pacientů. Inhibice agregace trombocytů byla rychle reverzibilní; k návratu destičkových funkcí směrem k výchozí hodnotě (> 50 % agregace destiček) dochází již za 4 hodiny po přerušení infuze v dávce 2,0 mikrogramů/kg/min. Měření ex vivo agregace destiček navozené ADP při fyziologických koncentracích kalcia (antikoagulace Dfenylalanyl-L-prolyl-L-arginin chlormetyl ketonem) u pacientů s nestabilní anginou pectoris a non-Q infarktem myokardu ukazují inhibici, závislou na velikosti koncentrace, při IC50 (50 % inhibiční koncentrace) ve výši přibližně 550 ng/ml a při IC80 (80 % inhibiční koncentrace) ve výši přibližně 1 100 ng/ml.

• U pacientů s poruchou funkce ledvin jsou k dispozici pouze omezené údaje týkající se inhibice agregace trombocytů. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30 – 50 ml/min) bylo 100% inhibice dosaženo po 24 hodinách podávání 2 mikrogramů/kg/min. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu  30 ml/min), kteří dostávali 1 mikrogram/kg/min, bylo ve více než 80 % případů dosaženo 80% inhibice po 24 hodinách. Klinická účinnost a bezpečnost

Studie PURSUIT Pivotní klinickou studií pro nestabilní anginu (NAP)/non-Q infarkt myokardu (NQIM) byla studie PURSUIT. Tato studie probíhala v 726 centrech, 27 zemích, byla dvojitě zaslepená, randomizovaná,

placebem kontrolovaná a účastnilo se jí 10 948 pacientů s NAP nebo NQIM. Do studie byli zařazeni jen pacienti, kteří měli srdeční ischemii v klidu ( 10 minut) v průběhu posledních 24 hodin a u nichž byly dále zaznamenány:

• buď změny v úseku ST: ST deprese  0,5 mm méně než 30 minut nebo přetrvávající ST elevace  0,5 mm nevyžadující reperfúzní terapii nebo trombolytickou léčbu, inverze T-vlny ( 1 mm),
• nebo zvýšení CK-MB.

Pacienti byli randomizovaní buď do větve dostávající placebo, eptifibatid 180 mikrogramů/kg bolus s následnou infuzí 2,0 mikrogramů/kg/min (180/2,0) nebo eptifibatid 180 mikrogramů/kg bolus s

• následnou infuzí 1,3 mikrogramu/kg/min (180/1,3).

Infuze pokračovala až do propuštění z nemocnice, do doby přemostění koronární artérie štěpem (CABG) nebo až po dobu 72 hodin, podle toho, co nastalo první. Jestliže byla provedena PCI, infuze eptifibatidu pokračovala po dobu 24 hodin po výkonu, s celkovou maximální délkou trvání infuze do 96 hodin.

Větev s dávkováním 180/1,3 byla zastavena na základě interim analýzy, jak bylo předem stanoveno v protokolu, když obě skupiny s aktivní léčbou měly podobnou incidenci krvácení.

Pacienti byli léčeni podle obvyklých standardů v místě provádění studie proto se frekvence angiografie, PCI a CABG výrazně liší podle míst a zemí. U 13 % pacientů ve studii PURSUIT byla provedena PCI během infuze eptifibatidu, z nichž přibližně 50 % dostalo intrakoronární stenty 87 % bylo léčeno medikamentózně (bez PCI během infuze eptifibatidu).

Veliká většina pacientů dostávala kyselinu acetylsalicylovou (75–325 mg jednou denně). Nefrakcionovaný heparin byl podáván intravenózně nebo subkutánně, podle úsudku lékaře, nejčastěji jako intravenózní bolus v dávce 5 000 jednotek s následnou infuzí 1 000 jednotek/hod. Byla doporučena cílová hodnota aPTT 50–70 sekund. Celkem u 1 250 pacientů byla během 72 hodin po randomizaci provedena PCI. V těchto případech dostávali pacienti intravenózně nefrakcionovaný heparin k udržení aktivovaného času srážení (ACT) v hodnotách 300–350 sekund. Primárním cílovým parametrem studie byl výskyt úmrtí z jakýchkoliv příčin nebo nový infarkt myokardu (IM) (vyhodnoceno zaslepenou Komisí pro klinické události - CEC) v průběhu 30 dnů randomizace. Komponenta IM byla definována též jako asymptomatická se zvýšením enzymu CK-MB nebo novou Q vlnou. Ve srovnání s placebem, eptifibatid v dávkování 180/2,0 signifikantně redukuje incidenci primárních cílových parametrů (tabulka 1): zabrání se přibližně 15 případům na 1 000 léčených pacientů:

Tabulka 1 Incidence úmrtí/CEC stanovených infarktů myokardu (populace „Treated as Randomised“)

a: Pearsonův chi-square test rozdílu mezi placebem a eptifibatidem. Výsledky primárních cílových parametrů byly v zásadě úměrné incidenci výskytu infarktu myokardu. Redukce incidence cílových parametrů u pacientů léčených eptifibatidem nastala brzy v průběhu léčby (během prvních 72–96 hodin) a tato redukce se udržela během 6 měsíců, bez signifikantního vlivu na mortalitu.

Léčba eptifibatidem je pravděpodobně nejvíce přínosná pro ty pacienty, u kterých je vysoké riziko vývoje infarktu myokardu během prvních 3–4 dnů po začátku akutní anginy pectoris. Podle epidemiologických nálezů je vyšší incidence kardiovaskulárních případů spojena s určitými indikátory, jako jsou např.:

• věk
• zvýšená srdeční frekvence nebo krevní tlak
• trvající nebo opakující se ischemické srdeční bolesti
• zřetelné EKG změny (týkající se zejména změny úseku ST)
• zvýšené srdeční enzymy nebo markery (např. CK-MB, troponiny) a
• srdeční selhání.

Studie PURSUIT byla prováděna v době, kdy standardy léčby akutních koronárních syndromů byly odlišné od současných postupů zahrnujících podávání antagonistů trombocytového ADP receptoru (P2Y12) a rutinní použití koronárních stentů.

Studie ESPRIT

Studie ESPRIT (Zvýšená suprese destičkového receptoru IIb/IIIa v důsledku terapie eptifibatidem) byla dvojitě slepá, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie (n = 2 064) pro neurgentní PCI s implantací koronárních stentů.

Všem pacientům byla poskytována standardní péče a randomizovaně byli rozděleni do dvou skupin – první dostávala placebo, druhá eptifibatid (2 dávky 180 mikrogramů/kg ve formě bolusu a kontinuální infuze až do propuštění z nemocničního ošetřování nebo po dobu maximálně 18–24 hodin).

První bolusová dávka a infuzní aplikace byly zahajovány současně, bezprostředně před vlastní PCI, další dávka ve formě bolusu pak byla aplikována za deset minut po prvé. Infuze byla podávána rychlostí 2,0 mikrogramů/kg/min u pacientů se sérovou koncentrací kreatininu  175 mikromol/l nebo

• 1,0 mikrogramu/kg/min u nemocných se sérovou koncentrací kreatininu v rozmezí > 175– 350 mikromol/l.

V rameni studie, kde byl podáván eptifibatid, dostávali prakticky všichni pacienti rovněž aspirin (99,7 %) a 98,1 % bylo léčeno rovněž thienopyridinem (klopidogrelem v 95,4 % a tiklopidinem ve

• 2,7 %). V den, kdy měla být provedena PCI, před katetrizací, byl 53,2 % pacientům podán thienopyridin (klopidogrel 52,7 %, tiklopidin 0,5 %) - a to většinou ve formě nárazové dávky (300 mg nebo více). Placebová skupina byla srovnatelná (aspirin 99,7 %, klopidogrel 95,9 %, tiklopidin 2,6 %).

Ve studii ESPRIT bylo během PCI použito zjednodušeného schématu podávání heparinu, spočívajícího v podání počáteční dávky 60 jednotek/kg ve formě bolusu, s cílovým ACT (aktivovaným koagulačním časem) v rozmezí 200–300 sekund. Primárním cílovým parametrem studie byl kombinovaný parametr, který tvořily počet úmrtí (D), IM, nutných urgentních revaskularizací cílových cév (UTVR) a nutnosti akutní antitrombotické záchranné léčby pomocí inhibitoru glykoproteinových destičkových receptorů GP IIb/IIIa (RT) během 48 hodin od randomizace.

IM byl pro účely studie definován pomocí laboratorního kritéria koncentrace enzymů CK-MB. Pro tuto diagnózu bylo nutné, aby v průběhu 24 hodin po indexové proceduře PCI byly minimálně dvě

naměřené hodnoty CK-MB  3 x vyšší než horní hranice normálu; vzhledem k tomu nebyla nutná validizace komisí CEC. Výskyt IM bylo možno nahlásit i po schválení zprávy investigátora studie příslušnou komisí CEC.

Analýza podle primárního cílového parametru [čtyřnásobný parametr složený z počtu úmrtí, IM, nutných urgentních revaskularizací cílových cév (UTVR) a trombolytického bail-out (TBO) během 48 hodin] prokázala, že ve skupině léčené eptifibatidem došlo k relativnímu poklesu o 37 % a k absolutnímu poklesu o 3,9 % (6,6 % versus 10,5 %; p = 0,0015). Tyto výsledky ve vztahu k primárnímu cílovému parametru byly důsledkem především významného poklesu incidence

enzymaticky prokázaného IM, identifikovaného pomocí časného zvýšení srdečních enzymů po PCI (80 z 92 IM v placebové skupině versus 47 z 56 IM ve skupině léčené eptifibatidem). Klinická relevance tohoto typu enzymatického průkazu IM je ovšem zatím kontroverzní.

Obdobných výsledků bylo dosaženo i ve vztahu ke dvěma sekundárním cílovým parametrům studie hodnoceným po 30 dnech: prvním byl kombinovaný parametr počtu úmrtí, IM a UTVR, druhým pak robustnější kombinace počtu úmrtí a IM.

Pokles incidence uvedených příhod u pacientů léčených eptifibatidem se projevil v časné fázi léčby. Při dalším sledování, až po dobu 1 roku, nebyl pozorován žádný opětovný vzestup.

Prodloužení krvácivosti Podávání eptifibatidu intravenózně v bolusu nebo infuzi způsobuje až pětinásobné prodloužení doby krvácení. Toto prodloužení je po přerušení infuze rychle reverzibilní, doba krvácení se vrací k normálu přibližně po 6 (2–8) hodinách. Eptifibatid nemá měřitelný efekt na protrombinový čas (PT) nebo na aktivovaný tromboplastinový čas (aPTT), pokud se podává samostatně.

Studie EARLY ACS Studie EARLY ACS (časná inhibice glykoproteinu IIb/IIIa při akutním koronárním syndromu s elevací non-ST úseku) byla zaměřena na časné rutinní podávání eptifibatidu versus placebo (s pozdějším podáním eptifibatidu v katetrizační laboratoři) v kombinaci s antitrombotickou léčbou (ASA, UFH, bivalirudin, fondaparinux nebo nízkomolekulární heparin) u pacientů s vysokým rizikem NSTE ACS (akutního koronárního syndromu s elevací non-ST). Pacienti měli v rámci další léčby podstoupit invazivní zákrok poté, co jim bylo podáváno hodnocené léčivo po dobu 12 až 96 hodin. Pacienti mohli být lékařsky ošetřeni, mohl jim být proveden CABG nebo mohli podstoupit PCI. Pacientům zařazeným do této studie byl podán dvojnásobný bolus hodnoceného léčiva (s odstupem 10 minut) před zahájením infuze, toto dávkování neodpovídá dávkování schválenému v EU.

Časné rutinní podávání eptifibatidu u této optimálně léčené skupiny s vysokým rizikem NSTE ACS, která podstoupila invazivní zákrok, nevedlo v porovnání s režimem pozdějšího podávání eptifibatidu ke statisticky významnému snížení hodnot četnosti úmrtí, IM, RI-UR (rekurentní ischemie vyžadující urgentní revaskularizaci) a TBO během 96 hodin, které byly stanoveny jako složený primární cílový parametr studie (9,3 % při časném podání vs. 10,0 % u pacientů s pozdějším podáním eptifibatidu; poměr rizik (šancí) = 0,920; 95% CI = 0,802 – 1,055; p = 0,234). GUSTO závažné/život ohrožující krvácení bylo méně časté a srovnatelné v obou skupinách (0,8 %). GUSTO středně závažné nebo závažné/život ohrožující krvácení se vyskytovalo výrazně častěji ve skupině s časným rutinním podáváním eptifibatidu (7,4 % vs. 5,0 % ve skupině s pozdějším podáním eptifibatidu; p < 0,001). Podobné rozdíly byly zaznamenány také u TIMI velkého krvácení (118 [2,5 %] při časném rutinním podávání vs. 83 [1,8 %] při pozdějším podání; p = 0,016).

Statisticky významný přínos časného rutinního podávání eptifibatidu nebyl v podskupině lékařsky ošetřených pacientů nebo pacientů podstupujících lékařské ošetření před výkony PCI nebo CABG prokázán.

Z následné analýzy studie EARLY ACS vyplývá, že poměr rizika ku prospěchu léčby při snížení dávky u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin je neprůkazný. Poměr dosažení primárního cílového parametru studie byl 11,9 % u pacientů, kterým byla podávána snížená dávka

• (1 mikrogram/kg/min), oproti 11,2 % u pacientů, kterým byla podávána standardní dávka
• (2 mikrogramy/kg/min) při časném rutinním podání eptifibatidu (p = 0,81). Ve skupině s pozdějším podáním eptifibatidu byly tyto poměry 10 % u pacientů, kterým byla podávána snížená dávka, oproti 11,5 % u pacientů, kterým byla podávána standardní dávka (p = 0,61). TIMI velké krvácení se vyskytlo u 2,7 % pacientů, kterým byla podávána snížená dávka (1 mikrogram/kg/min), oproti 4,2 % pacientů, kterým byla podávána standardní dávka (2 mikrogramy/kg/min) při časném rutinním podávání eptifibatidu (p = 0,36). Ve skupině s pozdějším podáváním eptifibatidu byl výskyt TIMI velkého krvácení 1,4 % u pacientů, kterým byla podávána snížená dávka, oproti 2,0 % u pacientů,

kterým byla podávána standardní dávka (p = 0,54). V poměrech výskytu GUSTO závažného krvácení nebyly zaznamenány významné rozdíly.

• 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Eptifibatid má lineární, na dávce proporcionálně závislou farmakokinetiku při bolusových dávkách v rozpětí 90 až 250 mikrogramů/kg a při infuzích podávaných rychlostí 0,5 až 3,0 mikrogramů/kg/min. Distribuce Ustálené rovnovážné plazmatické koncentrace eptifibatidu se u pacientů s ischemickou chorobou srdeční při infuzi podávané rychlostí 2,0 mikrogramů/kg/min pohybují v rozmezí

• 1,5 až 2,2 mikrogramů/ml. Těchto plazmatických koncentrací se dosahuje rychle, pokud je před zahájením infuze podán Eptifibatide Accord v dávce 180 mikrogramů/kg ve formě bolusu.

Biotransformace Přibližně 25 % eptifibatidu je vázáno na plazmatické bílkoviny. U stejné populace činí poločas eliminace přibližně 2,5 hodiny, plazmatická clearance je 55 – 80 ml/kg/hod a distribuční objem cca 185 – 260 ml/kg.

Eliminace Renální exkrece odpovídá u zdravých osob přibližně 50 % celkové tělesné clearance přibližně 50 % odbouraného množství je vyloučeno nezměněné. U pacientů se středně těžkou až těžkou renální insuficiencí (clearance kreatininu < 50 ml/min) je clearance eptifibatidu snížena přibližně o 50 % a plazmatické hladiny v ustáleném stavu jsou přibližně dvojnásobné.

Formální studie farmakokinetických interakcí nebyly provedeny. Nicméně, v populačních farmakokinetických studiích nebyly zaznamenány farmakokinetické interakce mezi eptifibatidem a následujícími současně podávanými látkami: amlodipin, atenolol, atropin, kaptopril, cefazolin, diazepam, digoxin, diltiazem, difenhydramin, enalapril, fentanyl, furosemid, heparin, lidokain, lisinopril, metoprolol, midazolam, morfin, nitráty, nifedipin a warfarin.

• 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Toxikologické studie provedené s eptifibatidem zahrnují studie s jednorázovým i opakovaným podáním u potkanů, králíků a primátů, reprodukční studie provedené u potkanů a králíků, in vitro a in vivo studie genotoxicity a studie iritability, hypersenzitivity a antigenicity. Nebyly zaznamenány žádné toxické účinky, které by byly u léku s tímto farmakologickým profilem neočekávané a zjištěné nálezy předpověděly klinickou zkušenost, kde hlavním nežádoucím účinkem byly krvácivé stavy. Nebyla pozorována žádná genotoxicita v důsledku podávání eptifibatidu.

• V teratologických studiích se podával eptifibatid kontinuální intravenózní infuzí březím potkanům v celkové denní dávce do 72 mg/kg/den (asi čtyřnásobek doporučeného maxima denní dávky u lidí, počítáno na povrch těla) a březím králíkům v celkové denní dávce do 36 mg/kg/den (asi čtyřnásobek doporučeného maxima denní dávky u lidí, počítáno na povrch těla). Tyto studie neprokázaly poruchy fertility nebo poškození plodu vlivem eptifibatidu. Reprodukční studie u zvířecích druhů, kde eptifibatid má podobnou farmakologickou aktivitu jako u lidí, však nebyly provedeny. Výsledky těchto studií nemohou tedy vyhodnotit toxický vliv eptifibatidu na reprodukční funkci (viz bod 4.6). Kancerogenní potenciál eptifibatidu nebyl hodnocen v dlouhodobých studiích.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

• 6.1 Seznam pomocných látek

• Monohydrát kyseliny citronové Hydroxid sodný Voda pro injekci

• 6.2 Inkompatibility Eptifibatide Accord není kompatibilní s furosemidem.

Z důvodů absence studií kompatibility nesmí být Eptifibatide Accord mísen s jinými léčivými přípravky, s výjimkou těch, které jsou uvedeny v 6.6.

• 6.3 Doba použitelnosti

3 roky

• 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

• 6.5 Druh obalu a obsah balení

Jedna injekční lahvička (sklo třídy I) o objemu 100 ml, uzavřená zátkou z butylové pryže a hliníkovým odtrhovacím víčkem.

• 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Z testů fyzikální a chemické kompatibility vyplývá, že Eptifibatide Accord může být aplikován touž intravenózní linkou spolu s atropin-sulfátem, dobutaminem, heparinem, lidokainem, meperidinem, metoprololem, midazolamem, morfinem, nitroglycerinem, tkáňovým aktivátorem plasminogenu nebo verapamilem. Eptifibatide Accord je chemicky a fyzikálně kompatibilní s 0,9% roztokem chloridu sodného na infuzi a 5% dextrózou v Normosolu R, s anebo bez chloridu draselného až po dobu 92 hodin při skladování za teploty 20-25 °C. Pro další informace týkající se složení viz Souhrn údajů o přípravku Normosol R.

Před použitím zkontrolujte obsah injekční lahvičky. Nepoužívejte lék, pokud obsahuje viditelné částice nebo pokud je neobvykle zbarven. Během podávání není nutné, aby byl roztok přípravku Eptifibatide Accord chráněn před světlem.

Po otevření veškerý nepoužitý přípravek znehodnoťte. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Španělsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

• EU/1/15/1065/001

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 11. ledna 2016 Datum prodloužení registrace: 30. září 2020

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese www.ema.europa.eu

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Eptifibatide Accord 2 mg/ml injekční roztok
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jeden ml injekčního roztoku obsahuje eptifibatidum 2 mg. Jedna injekční lahvička o objemu 10 ml injekčního roztoku obsahuje eptifibatidum 20 mg.

Pomocná látka se známým účinkem: Jedna injekční lahvička obsahuje: 34,5 mg (1,5 mmol) sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA Injekční roztok Čirý, bezbarvý roztok
4. KLINICKÉ ÚDAJE

• 4.1 Terapeutické indikace Eptifibatide Accord je určen k použití s kyselinou acetylsalicylovou a nefrakcionovaným heparinem.

Eptifibatide Accord je indikován k prevenci časného infarktu myokardu u dospělých s nestabilní anginou pectoris nebo s non-Q infarktem myokardu s poslední epizodou bolesti na hrudi, která se vyskytla během posledních 24 hodin a s elektrokardiografickými (EKG) změnami a/nebo zvýšením hodnot kardiomarkerů.

Léčba přípravkem Eptifibatide Accord bude pravděpodobně nejvíce přínosná pro pacienty, u kterých je vysoké riziko vývoje infarktu myokardu během prvních 3–4 dní po začátku symptomů akutní anginy pectoris včetně např. těch pacientů, kteří pravděpodobně podstoupí časnou PTCA (Perkutánní transluminální koronární angioplastika) (viz bod 5.1).

• 4.2 Dávkování a způsob podání

Tento přípravek je určen pouze pro použití v nemocničních zařízeních. Má být podáván odborným lékařem, který má zkušenosti s léčbou akutních koronárních syndromů.

Eptifibatide Accord injekční roztok musí být podáván pouze spolu s přípravkem Eptifibatide Accord infuzní roztok.

Je doporučeno současné podávání heparinu, pokud není kontraindikováno z důvodu, jako je např. trombocytopenie v souvislosti s užíváním heparinu v anamnéze (viz bod 4.4, Podávání heparinu). Eptifibatide Accord je rovněž určený k souběžnému podávání s kyselinou acetylsalicylovou jako součást standardního postupu u pacientů s akutním koronárním syndromem, pokud není její použití kontraindikováno.

Dávkování

Dospělí (18 let) s nestabilní anginou pectoris (NAP) nebo s non-Q infarktem myokardu (NQIM) Doporučená dávka je 180 mikrogramů/kg ve formě intravenózního bolusu, podaná co nejdříve po stanovení diagnózy, a poté následovaná kontinuální infuzí v dávce 2,0 mikrogramů/kg/min, podávanou až 72 hodin, do zahájení rekonstrukčního výkonu na koronárních tepnách (CABG) nebo do propuštění z nemocnice (podle toho, které z těchto kritérií je splněno dříve). Pokud je během podávání eptifibatidu třeba provést perkutánní koronární intervenci (PCI), pokračuje se podáváním infuze po dobu 20-24 hodin po jejím provedení, a to v celkovém maximálním trvání terapie 96 hodin.

Náhlá příhoda nebo semi-elektivní chirurgický výkon Pokud je u nemocného v průběhu léčby eptifibatidem nutno provést akutní nebo urgentní rekonstrukční chirurgický výkon, přerušte neprodleně infuzi. Pokud je nutný semi-elektivní rekonstrukční chirurgický výkon, ukončete infuzi eptifibatidu ve vhodnou dobu tak, aby se mohla normalizovat funkce trombocytů.

Porucha funkce jater Zkušenosti s léčbou pacientů, u nichž je porucha funkce jater, jsou jen velmi omezené. Nemocným s poruchou funkce jater, která může ovlivnit koagulaci, je proto nutno podávat lék se zvýšenou opatrností (viz bod 4.3, protrombinový čas). U pacientů s klinicky významnou poruchou funkce jater je kontraindikován.

Porucha funkce ledvin

• U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu ≥ 30 - < 50 ml/min) by měla být podána intravenózní bolusová dávka 180 mikrogramů/kg následovaná kontinuální infuzí v dávce 1,0 mikrogram/kg/min po celou dobu léčby. Toto doporučení je založeno na farmakodynamických a farmakokinetických údajích. Na základě dostupných klinických údajů však není možné potvrdit, zda takováto úprava dávky povede k zachování prospěchu léčby (viz bod 5.1). Užití u pacientů s těžším renálním selháním je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost eptifibatidu u dětí mladších 18 let nebyla stanovena kvůli nedostatku dostupných údajů.

Způsob podání Intravenózní podání.

Návod na ředění léčivého přípravku před podáním, viz bod 6.6.

4.3 Kontraindikace

Eptifibatide Accord se nesmí používat k léčbě pacientů s:

• hypersenzitivitou na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1; - známkami gastrointestinálního krvácení, silným urogenitálním krvácením nebo jiným typem

aktivního abnormálního krvácení v období 30 dnů před zahájením léčby;

• cévní mozkovou příhodou v období 30 dnů před zahájením léčby nebo hemoragickou cévní mozkovou příhodou v anamnéze;

• známou anamnézou intrakraniálního onemocnění (neoplazma, arteriovenózní malformace, aneurysma);

• větším chirurgickým výkonem nebo vážným úrazem v uplynulých 6 týdnech;

• hemoragickou diatézou v anamnéze;

• trombocytopenií (< 100 000 buněk/mm3);

• protrombinovým časem > 1,2 násobek kontrolních hodnot nebo mezinárodní normalizovaný poměr (INR)  2,0;

• těžkou hypertenzí (sTK > 200 mmHg nebo dTK > 110 mmHg při antihypertenzní léčbě);

• těžkou poruchou funkce ledvin(clearance kreatininu  30 ml/min) nebo dialyzovaných pacientů;

• s klinicky významnou poruchou funkce jater;

• současným nebo plánovaným podáváním dalšího parenterálního inhibitoru glykoproteinu (GP) IIb/IIIa.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Krvácení Eptifibatide Accord je antitrombotikum, které působí prostřednictvím inhibice agregace trombocytů; vzhledem k tomu je třeba u pacientů v průběhu léčby pečlivě sledovat známky krvácení (viz bod 4.8).

• U žen, starších pacientů, pacientů s nízkou tělesnou hmotností nebo u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu ≥ 30 - < 50 ml/min) může být zvýšené riziko krvácení. Tyto pacienty je nutné z hlediska krvácení pečlivě monitorovat.

Jak vyplývá ze studie Early ACS, zvýšené riziko krvácení může být rovněž pozorováno u pacientů, kterým byl přípravek eptifibatid podán časně (např. při stanovení diagnózy) v porovnání s pacienty, kterým byl přípravek podán bezprostředně před provedením PCI. Na rozdíl od dávkování schváleného v EU, byla všem pacientům zařazeným do této studie podána dvojnásobná bolusová dávka před zahájením infuze (viz bod 5.1).

Ke krvácení dochází nejčastěji u pacientů podstupujících perkutánní arteriální intervenční výkony, a to v přístupových místech. Proto je nutno pečlivě sledovat všechna potenciální místa krvácení, např. místa zavedení katetru; místa napíchnutí tepny, žíly nebo místa vpichu jehly; místa řezu; gastrointestinální a urogenitální trakt. Ostatní potenciální místa krvácení, jako je centrální a periferní nervový systém a retroperitoneální prostor je nutné též pečlivě sledovat.

Protože Eptifibatide Accord inhibuje agregaci trombocytů, je nutná opatrnost při současném použití s jinými léčivy ovlivňujícími hemostázu, včetně tiklopidinu, klopidogrelu, trombolytik, perorálních antikoagulancií, roztoků dextranu, adenosinu, sulfinpyrazonu, prostacyklinu, nesteroidních protizánětlivých léčiv nebo dipyridamolu. (viz bod 4.5).

Nejsou žádné zkušenosti se současným podáváním eptifibatidu a nízkomolekulárních heparinů. Zkušenosti s léčbou eptifibatidem u pacientů, pro které je obvykle indikována trombolytická terapie (např. akutní transmurální infarkt myokardu s novými patologickými Q-vlnami nebo elevací úseků ST nebo blokádou levého raménka na EKG) jsou omezené. Proto se za těchto okolností nedoporučuje

• užívání přípravku Eptifibatide Accord (viz bod 4.5).

Infuze přípravku Eptifibatide Accord má být okamžitě zastavena v případech, kdy je nutná trombolytická terapie nebo pokud se musí pacient podrobit naléhavému CABG operačnímu zákroku nebo jeho stav vyžaduje intraaortální balónkovou pumpu.

Jestliže nastane vážné krvácení, které není kontrolovatelné kompresí, má být infuze přípravku Eptifibatide Accord okamžitě zastavena, stejně tak i nefrakcionovaný heparin, který je podáván současně.

Arteriální procedury Během léčby eptifibatidem nastává signifikantní zvýšení četnosti krvácení, hlavně v oblasti femorální arterie, v místě zavedení zavaděče. Je třeba dbát na to, aby byla napíchnutá jen přední stěna femorální artérie. Arteriální zavaděč může být odstraněn až po normalizaci koagulačních parametrů (např. když aktivovaný čas srážlivosti (ACT) je menší než 180 sekund (obvykle za 2–6 hodin po vysazení heparinu). Po odstranění zaváděcího pouzdra musí být hemostáza zajištěna pečlivou kontrolou.

Trombocytopenie a imunogenicita související s GP IIb/IIIa inhibitory Eptifibatide Accord inhibuje agregaci trombocytů, avšak s největší pravděpodobností neovlivňuje jejich životaschopnost. Incidence trombocytopenie v klinických studiích byla nízká, a obdobná ve skupině léčené eptifibatidem a ve skupině s placebem. Při podávání eptifibatidu byla v průběhu postmarketingového sledování pozorována trombocytopenie, včetně akutní těžké trombocytopenie (viz bod 4.8).

Mechanismus, ať už imunitně zprostředkovaný a/nebo neimunitně zprostředkovaný, jakým eptifibatid může vyvolat trombocytopenii, není zcela objasněn. Při léčbě eptifibatidem byl však zjištěn výskyt protilátek, rozeznávajících GPIIb/IIIa s navázaným eptifibatidem, což naznačuje možnost imunitně zprostředkovaného mechanismu. Vznik trombocytopenie po první expozici GP IIb/IIIa inhibitoru je možné vysvětlit přirozeným výskytem protilátek u některých jedinců.

Vzhledem k tomu, že jak opakovaná expozice jakémukoli GP IIb/IIIa ligand-mimetiku (jako je abciximab nebo eptifibatid), tak i první expozice GP IIb/IIIa inhibitoru může být spojena s imunitně zprostředkovanou trombocytopenií, je zapotřebí pacienta sledovat, tj. počet trombocytů by měl být monitorován před léčbou, během 6 hodin podávání a pak nejméně jednou denně během léčby a vždy okamžitě při klinických známkách neočekávaného sklonu ke krvácení.

Jestliže dojde buď k prokázanému poklesu trombocytů na  100 000/mm3, nebo je pozorována akutní

• těžká trombocytopenie, je třeba okamžitě zvážit přerušení podávání všech léků se známými nebo suspektními trombocytopenickými účinky, včetně eptifibatidu, heparinu a klopidogrelu. Rozhodnutí o podání transfuzí trombocytů má být na základě individuálního klinického posouzení.

Nejsou k dispozici údaje o použití eptifibatidu u pacientů s dřívější imunitně zprostředkovanou trombocytopenií vyvolanou jinými parenterálními GP IIb/IIIa inhibitory. Proto se nedoporučuje podávat eptifibatid pacientům, u kterých se již dříve vyskytla imunitně zprostředkovaná trombocytopenie vyvolaná GP IIb/IIIa inhibitory, včetně eptifibatidu.

Podávání heparinu Pokud nejsou přítomny kontraindikace (jako např. trombocytopenie v souvislosti s užíváním heparinu v anamnéze), doporučuje se podávání heparinu.

NAP/NQIM: U pacientů s tělesnou hmotností  70 kg se doporučuje podat heparin v dávce

• 5 000 jednotek ve formě bolusu, s následnou konstantní intravenózní infuzí v dávce

• 1 000 jednotek/hodinu. U nemocných s tělesnou hmotností  70 kg se doporučuje podat heparin v dávce 60 jednotek/kg jako bolus, a poté pokračovat infuzí v dávce 12 jednotek/kg/hod. V průběhu léčby je nutno monitorovat aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) a udržovat jeho hodnoty v rozmezí 50-70 sekund, neboť při aPTT vyšším než 70 sekund může vzrůstat riziko krvácení.

Pokud je třeba provést perkutánní koronární intervenci (PCI) u pacientů s NAP/NQIM, je nutno monitorovat hodnoty aktivovaného času srážlivosti (ACT) a udržovat je v rozmezí 300–350 sekund. Pokud tato hodnota překročí 300 sekund, přerušte podávání heparinu do té doby, než hodnota ACT opět klesne pod 300 sekund.

Monitorování laboratorních hodnot Před infuzí přípravku Eptifibatide Accord se doporučuje provést tyto laboratorní testy ke zjištění preexistujících poruch hemostázy: protrombinový čas (PT) a aPTT, sérový kreatinin, počet trombocytů a hodnoty hemoglobinu a hematokritu. Hemoglobin, hematokrit a počet trombocytů se monitorují během 6 hodin po začátku léčby a nejméně jedenkrát denně při pokračování léčby (nebo častěji, jestliže se vyskytne jejich zřetelný pokles). Jestliže počet trombocytů klesne pod 100 000/mm3, je třeba dalšího stanovení pro vyloučení pseudotrombocytopenie. Přeruší se podávání nefrakcionovaného heparinu. U pacientů, podstupujících PCI je třeba měřit také aktivovaný čas srážlivosti (ACT).

Sodík Tento léčivý přípravek obsahuje 172 mg sodíku v jedné injekční lahvičce, což odpovídá 8,6 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Warfarin a dipyridamol Nebylo prokázáno, že by eptifibatid při současném podání s warfarinem a dipyridamolem zvyšoval riziko závažného či mírného krvácení. U pacientů léčených eptifibatidem, u nichž byl protrombinový čas (PT)  14,5 sekund a kteří byli současně léčeni warfarinem, nebylo zaznamenáno vyšší riziko krvácivých komplikací.

Eptifibatid a trombolytické látky O podávání eptifibatidu pacientům léčeným trombolytiky jsou dosud jen omezená data. O tom, že by eptifibatid zvyšoval riziko závažného či mírného krvácení v souvislosti s podáním tkáňového aktivátoru plasminogenu u pacientů léčených PCI nebo s akutním infarktem myokardu, nepřinesly dosud provedené studie konzistentní důkazy. Ve studii provedené u pacientů s akutním infarktem myokardu se riziko krvácení po podání eptifibatidu současně se streptokinázou zvýšilo. Ve studii provedené u pacientů s akutním infarktem myokardu s elevací úseku ST došlo při souběžném podávání snížené dávky tenekteplázy a eptifibatidu ve srovnání s podáváním placeba a eptifibatidu k významnému zvýšení rizika velkého a malého krvácení.

Ve studii zahrnující 181 pacientů s akutním infarktem myokardu byl eptifibatid podáván (v dávkovacích režimech bolus v dávce až do 180 mikrogramů/kg s následující infuzí s dávkou až do

• 2 mikrogramů/kg/min po dobu 72 hod.) současně se streptokinázou (1,5 mil. m.j. po 60 min.). Při nejvyšší sledované rychlosti infuze (1,3 mikrogramů/kg/min a 2,0 mikrogramů/kg/min), bylo podání eptifibatidu spojeno se vzrůstem incidence krvácení a transfuzí ve srovnání s incidencí při podávání samotné streptokinázy.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojeníTěhotenstvíNejsou k dispozici dostatečné údaje o podávání eptifibatidu těhotným ženám.

Studie na zvířatech jsou nedostatečné z hlediska posouzení účinků na průběh těhotenství, embryonální/fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj (viz bod 5.3). Potenciální riziko u člověka není známé. Eptifibatide Accord nemá být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně nutné.

Kojení Není dosud známo, zda je eptifibatid vylučován do lidského mateřského mléka. Proto se v průběhu léčby doporučuje přerušit kojení. Fertilita Nejsou k dispozici žádné údaje o účincích léčivé látky eptifibatidum na fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat strojeNení relevantní, neboť Eptifibatide Accord je určen pouze pro hospitalizované pacienty.

4.8 Nežádoucí účinky

Většina nežádoucích účinků, které se projevují u pacientů léčených eptifibatidem, obecně souvisí s krvácivými komplikacemi nebo s kardiovaskulárními příhodami, které jsou u těchto nemocných poměrně časté. Klinické studie Zdroje údajů užité ke stanovení popisu frekvence nežádoucích účinků zahrnují dvě klinické studie fáze III (PURSUIT a ESPRIT). Tyto studie jsou stručně popsány níže. PURSUIT: randomizovaná, dvojitě zaslepená studie hodnotící účinnost a bezpečnost eptifibatidu oproti placebu na snížení mortality a (re)infarktu myokardu u pacientů s nestabilní AP nebo NQIM. ESPRIT: dvojitě zaslepená, multicentrická, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie paralelních skupin hodnotící bezpečnost a účinnost léčby eptifibatidem u pacientů před podstoupením plánované, neakutní perkutánní koronární intervence (PCI) s implantací stentu. Ve studii PURSUIT byly údaje o krvácivých i nekrvácivých nežádoucích účincích shromažďovány od propuštění z nemocnice do kontroly v den 30. Ve studii ESPRIT byly krvácivé nežádoucí účinky zaznamenány po 48 hodinách a nekrvácivé nežádoucí účinky byly zaznamenány ke dni 30. Když byla k roztřídění incidence závažného a mírného krvácení u obou studií (PURSUIT a ESPRIT) použita kritéria krvácení při trombolýze u IM (Thrombolysis in Myocardial Infarction, TIMI), údaje ve studii PURSUIT byly shromažďovány v průběhu 30 dnů, zatímco údaje ze studie ESPRIT byly omezeny na nežádoucí účinky v průběhu 48 hodin nebo do propuštění z nemocnice, podle toho, co nastalo dříve. Nežádoucí účinky jsou shrnuty podle orgánových systémů a frekvence. Frekvence jsou definovány jako velmi časté (≥1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1,000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10,000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10,000); není známo (z dostupných údajů nelze určit). Toto jsou absolutní zaznamenané frekvence bez ohledu na podíl placeba. Pro jednotlivé nežádoucí účinky, pokud byly dostupné údaje z obou studií (PURSUIT a ESPRIT), byla použita k určení frekvence nežádoucích účinků nejvyšší zaznamenaná incidence. Je potřeba mít na paměti, že ne u všech nežádoucích účinků byla určena kauzální spojitost.

Srdeční zástava, městnané srdeční selhání, fibrilace síní, hypotenze a šok, které jsou často hlášenými nežádoucími účinky ve studii PURSUIT byly v souvislosti se základním onemocněním.

Podávání eptifibatidu je spojeno se zvýšením závažného i mírného krvácení, klasifikovaného dle kritérií studijní skupiny TIMI. Při doporučených terapeutických dávkách, jak byly podávány ve studii

PURSUIT zahrnující téměř 11000 pacientů, bylo krvácení nejčastější komplikací, která se v průběhu léčby eptifibatidem objevovala. Nejčastější krvácivé komplikace byly spojeny s invazivními srdečními výkony (vztahující se k CABG (coronary artery bypass grafting) nebo k přístupovému místu na femorální artérii).

Mírné krvácení bylo ve studii PURSUIT definováno jako spontánní zjevná hematurie, spontánní hemateméza, zjevné krvácení s poklesem hemoglobinu o více než 3 g/dl nebo krevní ztráty s poklesem hemoglobinu o více než 4 g/dl při nepozorovatelném místě krvácení. V průběhu léčby eptifibatidem v této studii bylo mírné krvácení velmi častou komplikací (>1/10, nebo 13,1 % u eptifibatidu v porovnání s 7,6 % u placeba). Krvácení bylo častější u pacientů léčených současně heparinem v průběhu PCI, když ACT převýšilo 350 sekund (viz bod 4.4, Podávání heparinu).

Závažné krvácení bylo ve studii PURSUIT definováno buď jako intrakraniální hemoragie nebo pokles koncentrace hemoglobinu o více než 5 g/dl. Závažné krvácení bylo ve studii PURSUIT rovněž velmi časté a zaznamenané s vyšší frekvencí u eptifibatidu, než ve skupině s placebem (>1/10 nebo 10,8 % vs. 9,3 %), ale bylo vzácné u velké většiny pacientů, kteří nepodstoupili CABG během 30 dnů od zařazení do studie. U pacientů podstupujících CABG nebyla incidence krvácení při podávání eptifibatidu zvýšená v porovnání s pacienty léčenými placebem. V podskupině pacientů, kteří podstoupili PCI, bylo závažné krvácení pozorováno často, u 9,7 % pacientů léčených eptifibatidem ve srovnání se 4,6 % pacientů, kterým bylo podáváno placebo.

Incidence závažných nebo život ohrožujících krvácivých komplikací byla u eptifibatidu 1,9 % v porovnání s 1,1 % ve skupině placebové. Potřeba krevní transfuze byla při léčbě eptifibatidem mírně zvýšená (11,8 % vs. 9,3 % u placeba).

Změny, k nimž dochází v průběhu léčby eptifibatidem, vyplývají z jeho známé farmakologické aktivity, tj. inhibice agregace trombocytů. Vzhledem k tomu jsou časté a předpokládané především změny laboratorních parametrů souvisejících s krvácením (např. doby krvácivosti). V hodnotách jaterních testů (SGOT/AST, SGPT/ALT, bilirubin, alkalická fosfatáza) nebo ukazatelích renálních funkcí (sérový kreatinin a močovina) nebyly mezi pacienty léčenými eptifibatidem a pacienty placebové skupiny žádné nápadné rozdíly.

Zkušenosti po uvedení přípravku na trh

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Zkušenosti s předávkováním eptifibatidem v humánní medicíně jsou velmi omezené. Nebyly pozorovány žádné známky závažných nežádoucích účinků spojených s náhodným podáním nadměrně velké dávky ve formě bolusu, příliš rychlou infuzí nebo nadměrnou kumulací léku při dlouhodobém

podávání. Ve studii PURSUIT bylo zaznamenáno devět pacientů, kterým byly ve formě bolusu a/nebo infuze podány dávky více než dvakrát vyšší než doporučené dávky nebo u nichž bylo investigátorem identifikováno předávkování. U žádného z těchto pacientů nebylo zaznamenáno silnější krvácení, ačkoli u jednoho nemocného, u něhož byl proveden rekonstrukční výkon na koronárních tepnách (aortokoronární bypas), bylo pozorováno středně silné krvácení. U žádného nemocného nedošlo k intrakraniálnímu krvácení.

Předávkování eptifibatidem může potenciálně vést ke krvácivým komplikacím. Vzhledem k jeho krátkému eliminačnímu poločasu a rychlé clearance lze však aktivitu eptifibatidu rychle zastavit přerušením infuze. Ačkoliv je eptifibatid dialyzovatelný, potřeba dialýzy je nepravděpodobná.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

• 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Antitrombotika (antiagregancia kromě heparinu), ATC kód: B01AC16 Mechanismus účinku

Eptifibatid, syntetický cyklický heptapeptid obsahující šest aminokyselin, včetně jednoho rezidua amidocysteinu a jednoho rezidua merkaptopropionylu (desaminocysteinylu), je inhibitorem agregace trombocytů, patřícím do skupiny RGD (arginin-glycin-aspartát)-mimetik.

Eptifibatid vede k reverzibilní inhibici agregace trombocytů tím, že brání vazbě fibrinogenu, von Willebrandova faktoru a ostatních adhezívních ligandů na glykoproteinové receptory (GP) IIb/IIIa.

Farmakodynamické účinky Inhibice agregace trombocytů eptifibatidem závisí na velikosti dávky a na dosažené koncentraci, jak bylo prokázáno pomocí ex vivo agregace destiček za užití adenosindifosfátu (ADP) a ostatních agonistů navozujících agregaci destiček. Účinek eptifibatidu byl zaznamenán okamžitě po intravenózním podání dávky 180 mikrogramů/kg ve formě bolusu. Pokud následovala kontinuální infuze v dávce 2,0 mikrogramů/kg/min, bylo při fyziologických koncentracích kalcia dosaženo vyšší než osmdesátiprocentní inhibice ex vivo agregace trombocytů, navozené ADP, u více než 80 % pacientů. Inhibice agregace trombocytů byla rychle reverzibilní; k návratu destičkových funkcí směrem k výchozí hodnotě (> 50 % agregace destiček) dochází již za 4 hodiny po přerušení infuze v dávce

• 2,0 mikrogramů/kg/min. Měření ex vivo agregace destiček navozené ADP při fyziologických koncentracích kalcia (antikoagulace Dfenylalanyl-L-prolyl-L-arginin chlormetyl ketonem) u pacientů s nestabilní anginou pectoris a non-Q infarktem myokardu ukazují inhibici, závislou na velikosti koncentrace, při IC50 (50 % inhibiční koncentrace) ve výši přibližně 550 ng/ml a při IC80 (80 % inhibiční koncentrace) ve výši přibližně 1 100 ng/ml.

• U pacientů s poruchou funkce ledvin jsou k dispozici pouze omezené údaje týkající se inhibice agregace trombocytů. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30 – 50 ml/min) bylo 100% inhibice dosaženo po 24 hodinách podávání 2 mikrogramů/kg/min. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu  30 ml/min), kteří dostávali 1 mikrogram/kg/min, bylo ve více než 80 % případů dosaženo 80% inhibice po 24 hodinách.

Klinická účinnost a bezpečnost Studie PURSUIT Pivotní klinickou studií pro nestabilní anginu (NAP)/non-Q infarkt myokardu (NQIM) byla studie PURSUIT. Tato studie probíhala v 726 centrech, 27 zemích, byla dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná a účastnilo se jí 10 948 pacientů s NAP nebo NQIM. Do studie byli zařazeni jen pacienti, kteří měli srdeční ischemii v klidu ( 10 minut) v průběhu posledních 24 hodin a u nichž byly dále zaznamenány:

• buď změny v úseku ST: ST deprese  0,5 mm méně než 30 minut nebo přetrvávající ST elevace  0,5 mm nevyžadující reperfúzní terapii nebo trombolytickou léčbu, inverze T-vlny ( 1 mm),
• nebo zvýšení CK-MB.

Pacienti byli randomizovaní buď do větve dostávající placebo, eptifibatid 180 mikrogramů/kg bolus s

• následnou infuzí 2,0 mikrogramů/kg/min (180/2,0) nebo eptifibatid 180 mikrogramů/kg bolus s následnou infuzí 1,3 mikrogramu/kg/min (180/1,3).

Infuze pokračovala až do propuštění z nemocnice, do doby přemostění koronární artérie štěpem (CABG) nebo až po dobu 72 hodin, podle toho, co nastalo první. Jestliže byla provedena PCI, infuze eptifibatidu pokračovala po dobu 24 hodin po výkonu, s celkovou maximální délkou trvání infuze do 96 hodin.

Větev s dávkováním 180/1,3 byla zastavena na základě interim analýzy, jak bylo předem stanoveno v protokolu, když obě skupiny s aktivní léčbou měly podobnou incidenci krvácení.

Pacienti byli léčeni podle obvyklých standardů v místě provádění studie proto se frekvence angiografie, PCI a CABG výrazně liší podle míst a zemí. U 13 % pacientů ve studii PURSUIT byla provedena PCI během infuze eptifibatidu, z nichž přibližně 50 % dostalo intrakoronární stenty 87 % bylo léčeno medikamentózně (bez PCI během infuze eptifibatidu).

Veliká většina pacientů dostávala kyselinu acetylsalicylovou (75–325 mg jednou denně). Nefrakcionovaný heparin byl podáván intravenózně nebo subkutánně, podle úsudku lékaře, nejčastěji jako intravenózní bolus v dávce 5 000 jednotek s následnou infuzí 1 000 jednotek/hod. Byla doporučena cílová hodnota aPTT 50–70 sekund. Celkem u 1 250 pacientů byla během 72 hodin po randomizaci provedena PCI. V těchto případech dostávali pacienti intravenózně nefrakcionovaný heparin k udržení aktivovaného času srážení (ACT) v hodnotách 300–350 sekund.

Primárním cílovým parametrem studie byl výskyt úmrtí z jakýchkoliv příčin nebo nový infarkt myokardu (IM) (vyhodnoceno zaslepenou Komisí pro klinické události - CEC) v průběhu 30 dnů randomizace. Komponenta IM byla definována též jako asymptomatická se zvýšením enzymu CK-MB nebo novou Q vlnou.

Ve srovnání s placebem, eptifibatid v dávkování 180/2,0 signifikantně redukuje incidenci cílových parametrů (tabulka 1): zabrání se přibližně 15 případům na 1 000 léčených pacientů:

Tabulka 1 Incidence úmrtí/CEC stanovených infarktů myokardu (populace „Treated as Randomised“)

a: PearsonŮV chi-square test rozdílu mezi placebem a eptifibatidem. Výsledky hodnocení cílových parametrů byly v zásadě úměrné incidenci výskytu infarktu myokardu. Redukce incidence cílových parametrů u pacientů léčených eptifibatidem nastala brzy v průběhu léčby

(během prvních 72–96 hodin) a tato redukce se udržela během 6 měsíců, bez signifikantního vlivu na mortalitu.

Léčba eptifibatidem je pravděpodobně nejvíce přínosná pro ty pacienty, u kterých je vysoké riziko vývoje infarktu myokardu během prvních 3–4 dnů po začátku akutní anginy pectoris. Podle epidemiologických nálezů je vyšší incidence kardiovaskulárních případů spojena s určitými indikátory, jako jsou např.:

• věk
• zvýšená srdeční frekvence nebo krevní tlak
• trvající nebo opakující se ischemické srdeční bolesti
• zřetelné EKG změny (týkající se zejména změny úseku ST)
• zvýšené srdeční enzymy nebo markery (např. CK-MB, troponiny) a
• srdeční selhání.

Studie PURSUIT byla prováděna v době, kdy standardy léčby akutních koronárních syndromů byly odlišné od současných postupů zahrnujících podávání antagonistů trombocytového ADP receptoru (P2Y12) a rutinní použití koronárních stentů.

Studie ESPRIT

Studie ESPRIT (Zvýšená suprese destičkového receptoru IIb/IIIa v důsledku terapie eptifibatidem) byla dvojitě slepá, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie (n = 2 064) pro neurgentní PCI s implantací koronárních stentů.

Všem pacientům byla poskytována standardní péče a randomizovaně byli rozděleni do dvou skupin – první dostávala placebo, druhá eptifibatid (2 dávky 180 mikrogramů/kg ve formě bolusu a kontinuální infuze až do propuštění z nemocničního ošetřování nebo po dobu maximálně 18–24 hodin).

První bolusová dávka a infuzní aplikace byly zahajovány současně, bezprostředně před vlastní PCI, další dávka ve formě bolusu pak byla aplikována za deset minut po prvé. Infuze byla podávána rychlostí 2,0 mikrogramů/kg/min u pacientů se sérovou koncentrací kreatininu  175 mikromol/l nebo

• 1,0 mikrogramu/kg/min u nemocných se sérovou koncentrací kreatininu v rozmezí > 175– 350 mikromol/l.

V rameni studie, kde byl podáván eptifibatid, dostávali prakticky všichni pacienti rovněž aspirin (99,7 %) a 98,1 % bylo léčeno rovněž thienopyridinem (klopidogrelem v 95,4 % a tiklopidinem ve

• 2,7 %). V den, kdy měla být provedena PCI, před katetrizací, byl 53,2 % pacientům podán thienopyridin (klopidogrel 52,7 %, tiklopidin 0,5 %) - a to většinou ve formě nárazové dávky (300 mg nebo více). Placebová skupina byla srovnatelná (aspirin 99,7 %, klopidogrel 95,9 %, tiklopidin 2,6 %).

Ve studii ESPRIT bylo během PCI použito zjednodušeného schématu podávání heparinu, spočívajícího v podání počáteční dávky 60 jednotek/kg ve formě bolusu, s cílovým ACT (aktivovaným koagulačním časem) v rozmezí 200–300 sekund. Primárním cílovým parametrem studie byl kombinovaný parametr, který tvořily počet úmrtí (D), IM, nutných urgentních revaskularizací cílových cév (UTVR) a nutnosti akutní antitrombotické záchranné léčby pomocí inhibitoru glykoproteinových destičkových receptorů GP IIb/IIIa (RT) během 48 hodin od randomizace.

IM byl pro účely studie definován pomocí laboratorního kritéria koncentrace enzymů CK-MB. Pro tuto diagnózu bylo nutné, aby v průběhu 24 hodin po indexové proceduře PCI byly minimálně dvě

naměřené hodnoty CK-MB  3 x vyšší než horní hranice normálu; vzhledem k tomu nebyla nutná validizace komisí CEC. Výskyt IM bylo možno nahlásit i po schválení zprávy investigátora studie příslušnou komisí CEC.

Analýza podle primárního cílového parametru [čtyřnásobný parametr složený z počtu úmrtí, IM, nutných urgentních revaskularizací cílových cév (UTVR) a trombolytického bail-out (TBO) během 48 hodin] prokázala, že ve skupině léčené eptifibatidem došlo k relativnímu poklesu o 37 % a

k absolutnímu poklesu o 3,9 % (6,6 % versus 10,5 %; p = 0,0015). Tyto výsledky ve vztahu k primárnímu cílového parametru byly důsledkem především významného poklesu incidence enzymaticky prokázaného IM, identifikovaného pomocí časného zvýšení srdečních enzymů po PCI (80 z 92 IM v placebové skupině versus 47 z 56 IM ve skupině léčené eptifibatidem). Klinická relevance tohoto typu enzymatického průkazu IM je ovšem zatím kontroverzní.

Obdobných výsledků bylo dosaženo i ve vztahu ke dvěma sekundárním cílovým parametrům studie hodnoceným po 30 dnech: prvním byl kombinovaný parametr počtu úmrtí, IM a UTVR, druhým pak robustnější kombinace počtu úmrtí a IM.

Pokles incidence uvedených příhod u pacientů léčených eptifibatidem se projevil v časné fázi léčby. Při dalším sledování, až po dobu 1 roku, nebyl pozorován žádný opětovný vzestup.

Prodloužení krvácivosti Podávání eptifibatidu intravenózně v bolusu nebo infuzi způsobuje až pětinásobné prodloužení doby krvácení. Toto prodloužení je po přerušení infuze rychle reverzibilní, doba krvácení se vrací k normálu přibližně po 6 (2–8) hodinách. Eptifibatid nemá měřitelný efekt na protrombinový čas (PT) nebo na aktivovaný tromboplastinový čas (aPTT), pokud se podává samostatně.

Studie EARLY ACS Studie EARLY ACS (časná inhibice glykoproteinu IIb/IIIa při akutním koronárním syndromu s elevací non-ST úseku) byla zaměřena na časné rutinní podávání eptifibatidu versus placebo (s pozdějším podáním eptifibatidu v katetrizační laboratoři) v kombinaci s antitrombotickou léčbou (ASA, UFH, bivalirudin, fondaparinux nebo nízkomolekulární heparin) u pacientů s vysokým rizikem NSTE ACS (akutního koronárního syndromu s elevací non-ST). Pacienti měli v rámci další léčby podstoupit invazivní zákrok poté, co jim bylo podáváno hodnocené léčivo po dobu 12 až 96 hodin. Pacienti mohli být lékařsky ošetřeni, mohl jim být proveden CABG nebo mohli podstoupit PCI. Pacientům zařazeným do této studie byl podán dvojnásobný bolus hodnoceného léčiva (s odstupem 10 minut) před zahájením infuze, toto dávkování neodpovídá dávkování schválenému v EU.

Časné rutinní podávání eptifibatidu u této optimálně léčené skupiny s vysokým rizikem NSTE ACS, která podstoupila invazivní zákrok, nevedlo v porovnání s režimem pozdějšího podávání eptifibatidu ke statisticky významnému snížení hodnot četnosti úmrtí, IM, RI-UR (rekurentní ischemie vyžadující urgentní revaskularizaci) a TBO během 96 hodin, které byly stanoveny jako složený primární cílový parametr studie (9,3 % při časném podání vs. 10,0 % u pacientů s pozdějším podáním eptifibatidu; poměr rizik (šancí) = 0,920; 95% CI = 0,802 – 1,055; p = 0,234). GUSTO závažné/život ohrožující krvácení bylo méně časté a srovnatelné v obou skupinách (0,8 %). GUSTO středně závažné nebo závažné/život ohrožující krvácení se vyskytovalo výrazně častěji ve skupině s časným rutinním podáváním eptifibatidu (7,4 % vs. 5,0 % ve skupině s pozdějším podáním eptifibatidu; p < 0,001). Podobné rozdíly byly zaznamenány také u TIMI velkého krvácení (118 [2,5 %] při časném rutinním podávání vs. 83 [1,8 %] při pozdějším podání; p = 0,016).

Statisticky významný přínos časného rutinního podávání eptifibatidu nebyl v podskupině lékařsky ošetřených pacientů nebo pacientů podstupujících lékařské ošetření před výkony PCI nebo CABG prokázán.

Z následné analýzy studie EARLY ACS vyplývá, že poměr rizika ku prospěchu léčby při snížení dávky u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin je neprůkazný. Poměr dosažení primárního cílového parametru studie byl 11,9 % u pacientů, kterým byla podávána snížená dávka

• (1 mikrogram/kg/min), oproti 11,2 % u pacientů, kterým byla podávána standardní dávka
• (2 mikrogramy/kg/min) při časném rutinním podání eptifibatidu (p = 0,81). Ve skupině s pozdějším podáním eptifibatidu byly tyto poměry 10 % u pacientů, kterým byla podávána snížená dávka, oproti 11,5 % u pacientů, kterým byla podávána standardní dávka (p = 0,61). TIMI velké krvácení se vyskytlo u 2,7 % pacientů, kterým byla podávána snížená dávka (1 mikrogram/kg/min), oproti 4,2 % pacientů, kterým byla podávána standardní dávka (2 mikrogramy/kg/min) při časném rutinním

podávání eptifibatidu (p = 0,36). Ve skupině s pozdějším podáváním eptifibatidu byl výskyt TIMI velkého krvácení 1,4 % u pacientů, kterým byla podávána snížená dávka, oproti 2,0 % u pacientů, kterým byla podávána standardní dávka (p = 0,54). V poměrech výskytu GUSTO závažného krvácení nebyly zaznamenány významné rozdíly.

• 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Eptifibatid má lineární, na dávce proporcionálně závislou farmakokinetiku při bolusových dávkách v rozpětí 90 až 250 mikrogramů/kg a při infuzích podávaných rychlostí 0,5 až 3,0 mikrogramů/kg/min. Distribuce Ustálené rovnovážné plazmatické koncentrace eptifibatidu se u pacientů s ischemickou chorobou srdeční při infuzi podávané rychlostí 2,0 mikrogramů/kg/min pohybují v rozmezí 1,5 až 2,2 mikrogramů/ml. Těchto plazmatických koncentrací se dosahuje rychle, pokud je před zahájením infuze podán Eptifibatide Accord v dávce 180 mikrogramů/kg ve formě bolusu. Biotransformace Přibližně 25 % eptifibatidu je vázáno na plazmatické bílkoviny. U stejné populace činí poločas eliminace přibližně 2,5 hodiny, plazmatická clearance je 55 – 80 ml/kg/hod a distribuční objem cca 185 – 260 ml/kg. Eliminace Renální exkrece odpovídá u zdravých osob přibližně 50 % celkové tělesné clearance přibližně 50 % odbouraného množství je vyloučeno nezměněné. U pacientů se středně těžkou až těžkou renální insuficiencí (clearance kreatininu < 50 ml/min) je clearance eptifibatidu snížena přibližně o 50 % a plazmatické hladiny v ustáleném stavu jsou přibližně dvojnásobné.

Formální studie farmakokinetických interakcí nebyly provedeny. Nicméně, v populačních farmakokinetických studiích nebyly zaznamenány farmakokinetické interakce mezi eptifibatidem a následujícími současně podávanými látkami: amlodipin, atenolol, atropin, kaptopril, cefazolin, diazepam, digoxin, diltiazem, difenhydramin, enalapril, fentanyl, furosemid, heparin, lidokain, lisinopril, metoprolol, midazolam, morfin, nitráty, nifedipin a warfarin.

• 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Toxikologické studie provedené s eptifibatidem zahrnují studie s jednorázovým i opakovaným podáním u potkanů, králíků a primátů, reprodukční studie provedené u potkanů a králíků, in vitro a in vivo studie genotoxicity a studie iritability, hypersenzitivity a antigenicity. Nebyly zaznamenány žádné toxické účinky, které by byly u léku s tímto farmakologickým profilem neočekávané a zjištěné nálezy předpověděly klinickou zkušenost, kde hlavním nežádoucím účinkem byly krvácivé stavy. Nebyla pozorována žádná genotoxicita v důsledku podávání eptifibatidu.

• V teratologických studiích se podával eptifibatid kontinuální intravenózní infuzí březím potkanům v celkové denní dávce do 72 mg/kg/den (asi čtyřnásobek doporučeného maxima denní dávky u lidí, počítáno na povrch těla) a březím králíkům v celkové denní dávce do 36 mg/kg/den (asi čtyřnásobek doporučeného maxima denní dávky u lidí, počítáno na povrch těla). Tyto studie neprokázaly poruchy fertility nebo poškození plodu vlivem eptifibatidu. Reprodukční studie u zvířecích druhů, kde eptifibatid má podobnou farmakologickou aktivitu jako u lidí, však nebyly provedeny. Výsledky těchto studií nemohou tedy vyhodnotit toxický vliv eptifibatidu na reprodukční funkci (viz bod 4.6). Kancerogenní potenciál eptifibatidu nebyl hodnocen v dlouhodobých studiích.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Monohydrát kyseliny citronové Hydroxid sodný Voda pro injekci

6.2 InkompatibilityEptifibatide Accord není kompatibilní s furosemidem.

Z důvodů absence studií kompatibility nesmí být Eptifibatide Accord mísen s jinými léčivými přípravky, s výjimkou těch, které jsou uvedeny v 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Jedna injekční lahvička (sklo třídy I) o objemu 10 ml, uzavřená zátkou z butylové pryže a hliníkovým odtrhovacím víčkem.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Z testů fyzikální a chemické kompatibility vyplývá, že Eptifibatide Accord může být aplikován touž intravenózní linkou spolu s atropin-sulfátem, dobutaminem, heparinem, lidokainem, meperidinem, metoprololem, midazolamem, morfinem, nitroglycerinem, tkáňovým aktivátorem plasminogenu nebo verapamilem. Eptifibatide Accord je chemicky a fyzikálně kompatibilní s 0,9 % roztokem chloridu sodného na infuzi a 5 % dextrózou v Normosolu R, s anebo bez chloridu draselného až po dobu 92 hodin při skladování za teploty 20-25 °C. Pro další informace týkající se složení viz Souhrn údajů o přípravku Normosol R.

Před použitím zkontrolujte obsah injekční lahvičky. Nepoužívejte lék, pokud obsahuje viditelné částice nebo pokud je neobvykle zbarven. Během podávání není nutné, aby byl roztok přípravku Eptifibatide Accord chráněn před světlem.

Po otevření veškerý nepoužitý přípravek znehodnoťte. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Španělsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

EU/1/15/1065/002

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 11. ledna 2016 Datum prodloužení registrace: 30. září 2020

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese https://example.com

PŘÍLOHA II

• A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobců odpovědných za propouštění šarží

Accord Healthcare Polska Sp.z o.o., ul. Lutomierska 50, 95-200 Pabianice, Polsko

Accord Healthcare Single Member S.A. 64th Km National Road Athens, Lamia, Schimatari, 32009, Řecko

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za propouštění dané šarže.

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz Příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)

Požadavky pro předkládání pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek jsou stanoveny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

Eptifibatide Accord 0,75 mg/ml infuzní roztok eptifibatidum

Jeden ml infuzního roztoku obsahuje eptifibatidum 0,75 mg. Jedna injekční lahvička o objemu 100 ml obsahuje eptifibatidum 75 mg.

Pomocné látky: Monohydrát kyseliny citronové, hydroxid sodný, voda pro injekci.

Infuzní roztok

• 1 injekční lahvička o objemu 100 ml

Intravenózní podání Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Španělsko

EU/1/15/1065/001

Lot:

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato

• 2D čárový kód s jedinečným identifikátorem

PC: SN: NN:

Eptifibatide Accord 0,75 mg/ml infuzní roztok

Jedna injekční lahvička o objemu 100 ml obsahuje eptifibatidum 75 mg.

Pomocné látky: Monohydrát kyseliny citronové, hydroxid sodný, voda pro injekci.

Infuzní roztok 100 ml

Intravenózní podání Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Accord

• EU/1/15/1065/001

Lot:

Eptifibatide Accord 2 mg/ml injekční roztok eptifibatidum

Jeden ml injekčního roztoku obsahuje eptifibatidum 2 mg. Jedna injekční lahvička o objemu 10 ml obsahuje eptifibatidum 20 mg.

Pomocné látky: Monohydrát kyseliny citronové, hydroxid sodný, voda pro injekci.

Injekční roztok 1 injekční lahvička o objemu 10 ml

Intravenózní podání Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP:

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Španělsko

• EU/1/15/1065/002

Lot:

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem

PC: SN: NN:

Eptifibatide Accord 2 mg/ml injekční roztok eptifibatidum

Intravenózní podání

EXP

Lot

20 mg/10 ml

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro pacienta Eptifibatide Accord 0,75 mg/ml infuzní roztok eptifibatidum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka v nemocniční lékárně nebo zdravotní sestry.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi v nemocniční lékárně nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Eptifibatide Accord a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Eptifibatide Accord používat
3. Jak se přípravek Eptifibatide Accord používá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Eptifibatide Accord uchovávat
6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Eptifibatide Accord a k čemu se používá

Eptifibatide Accord je inhibitor shlukování krevních destiček. To znamená, že pomáhá zabránit vytváření krevní sraženiny.

Používá se u dospělých osob s projevy závažné akutní ischemické srdeční choroby (nedostatečnosti koronárních tepen) definované jako spontánní a nedávná bolest na hrudi s elektrokardiologickými abnormalitami nebo biologickými změnami. Obvykle se podává s aspirinem a nefrakcionovaným heparinem.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Eptifibatide Accord používat

Přípravek Eptifibatide Accord Vám nesmí být podán:

• jestliže jste alergický(á) na eptifibatid nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).
• jestliže jste měl(a) nedávno krvácení ze žaludku, střev, močového měchýře nebo jiných orgánů, např. jestli jste zpozoroval(a) abnormální krev ve stolici nebo moči (kromě menstruačního krvácení) v posledních 30 dnech.
• jestliže jste měl(a) mozkovou mrtvici v období posledních 30 dnů nebo krvácivou mozkovou mrtvici (ujistěte se, že Váš lékař ví, že jste měl(a) mozkovou příhodu).
• jestliže jste měl(a) mozkový nádor nebo stav, který postihl krevní cévy v mozku.
• jestliže jste měl(a) větší chirurgický výkon nebo vážný úraz v uplynulých 6 týdnech.
• jestliže máte nebo jste měl(a) problémy s krvácením.
• jestliže máte nebo jste měl(a) poruchy srážení krve nebo nízký počet krevních destiček.
• jestliže máte nebo jste měl(a) těžkou hypertenzí (vysoký krevní tlak).
• jestliže máte nebo jste měl(a) vážné poruchy funkce ledvin nebo jater.
• jestliže jste byl(a) nebo jste léčen(a) jinými léky stejného typu jako Eptifibatide Accord.

Prosím informujte svého lékaře, zda jste měl(a) některý z těchto stavů. Máte-li nějaké dotazy, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka v nemocniční lékárně nebo zdravotní sestry.

Upozornění a opatření:

• Eptifibatide Accord se doporučuje používat pouze u dospělých pacientů, hospitalizovaných na jednotce koronární péče.
• Eptifibatide Accord není určen pro děti a dospívající do 18 let.
• Před a v průběhu léčby přípravkem Eptifibatide Accord Vám budou provedeny krevní testy, jako bezpečnostní opatření k omezení možnosti neočekávaného krvácení.
• Během užívání přípravku Eptifibatide Accord budou u Vás sledovány jakékoliv známky neobvyklého nebo neočekávaného krvácení.

Před použitím přípravku Eptifibatide Accord se poraďte se svým lékařem, lékárníkem v nemocniční lékárně nebo zdravotní sestrou.

Další léčivé přípravky a přípravek Eptifibatide Accord Aby se zabránilo možným interakcím s jinými léky, informujte, prosím, svého lékaře nebo lékárníka v nemocniční lékárně nebo zdravotní sestru o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době

• užíval(a) nebo které možná budete užívat, včetně léků dostupných bez lékařského předpisu. Především:

• látky tlumící krevní srážlivost (perorální antikoagulancia) nebo

• léky, které zabraňují krevní srážlivosti, včetně warfarinu, dipyridamolu, tiklopidinu, aspirinu (s výjimkou těch, které můžete dostávat v rámci léčby přípravkem Eptifibatide Accord).

Těhotenství, kojení a plodnost Používání přípravku Eptifibatide Accord během těhotenství se obvykle nedoporučuje. Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem. Váš lékař zváží přínos léčby pro Vás oproti riziku pro Vaše dítě při podávání Eptifibatide Accord v průběhu těhotenství.

Pokud kojíte dítě, kojení má být během léčby přerušeno. Eptifibatid Accord obsahuje sodík Tento léčivý přípravek obsahuje 172 mg sodíku (hlavní složka kuchyňské soli) v jedné jednotce objemu. To odpovídá 8,6 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou pro dospělého.

3. Jak se přípravek Eptifibatide Accord používá

Přípravek Eptifibatide Accord se podává do žíly přímou injekcí, po které následuje infuze (roztok podávaný do žíly po kapkách). Podaná dávka je závislá na Vaší tělesné hmotnosti. Doporučená dávka je 180 mikrogramů/kg ve formě bolusu (rychlá nitrožilní injekce), následovaná infuzí (roztok podávaný do žíly po kapkách) v dávce 2 mikrogramů/kg/min, podávanou po dobu až 72 hodin. Pokud máte onemocnění ledvin, může být infuzní dávka snížena na 1 mikrogram/kg/minutu.

Jestliže je prováděna během léčby přípravkem Eptifibatide Accord perkutánní koronární intervence (PCI), infuze může pokračovat až 96 hodin.

Musíte také dostávat dávky aspirinu a heparinu (pokud nejsou ve Vašem případě kontraindikovány). Pokud máte jakékoli další otázky o používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka v nemocniční lékárně nebo zdravotní sestry.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Velmi časté nežádoucí účinky Mohou se objevit u více než 1 z 10 pacientů

• mírné nebo velké krvácení, (např. krev v moči, krev ve stolici, krev během zvracení nebo krvácení při operačním výkonu).

• chudokrevnost (snížený počet červených krvinek) Časté nežádoucí účinky Mohou se objevit až u 1 z 10 pacientů

• zánět žíly. Méně časté nežádoucí účinky Mohou se objevit až u 1 ze 100 pacientů

• snížení počtu krevních destiček (krevní buňky nezbytné pro srážení krve).

• snížené prokrvení mozku. Velmi vzácné nežádoucí účinky Mohou se objevit až u 1 z 10 000 pacientů

• závažné krvácení (např. krvácení do břišní dutiny, krvácení do mozku, krvácení do plic).

• fatální krvácení.

• velmi výrazné snížení počtu krevních destiček (krevní buňky nezbytné pro srážení krve).

• kožní vyrážka (např. kopřivka).

• náhlá, těžká alergická reakce.

Jestliže zpozorujete jakékoliv známky krvácení, ihned informujte Vašeho lékaře nebo lékárníka v nemocniční lékárně nebo zdravotní sestru. Velmi vzácně se krvácení stává závažným nebo dokonce fatálním. Bezpečnostní opatření k prevenci těchto stavů zahrnuje krevní testy a pečlivou kontrolu ošetřujícími zdravotnickými pracovníky.

Jestliže se u Vás objeví závažná alergická reakce nebo vyrážka, ihned informujte Vašeho lékaře nebo lékárníka v nemocniční lékárně nebo zdravotní sestru.

Ostatní nežádoucí účinky, které se mohou vyskytnout u pacientů vyžadujících tento typ léčby, zahrnují ty, které jsou ve vztahu k onemocnění, pro které jste léčeni, jako je rychlý nebo nepravidelný srdeční tep, nízký krevní tlak, šok nebo srdeční zástava.

Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi v nemocniční lékárně nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Eptifibatide Accord uchovávatUchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a na lahvičce za (EXP). Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Uchovávejte injekční lahvičku v původním vnějším obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Nicméně během podávání není nutné, aby byl roztok přípravku Eptifibatide Accord chráněn před světlem. Před použitím zkontrolujte obsah injekční lahvičky. Nepoužívejte přípravek Eptifibatide Accord, jestliže zaznamenáte výskyt viditelných částic nebo neobvyklé zbarvení. Po otevření je nutné veškerý nepoužitý přípravek odstranit. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomohou chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Eptifibatide Accord obsahuje

• Léčivou látkou je eptifibatidum.

– Eptifibatide Accord 0,75 mg/ml: Jeden ml infuzního roztoku obsahuje eptifibatidum 0,75 mg. Jedna injekční lahvička o objemu 100 ml infuzního roztoku obsahuje eptifibatidum 75 mg.

• Pomocné látky jsou monohydrát kyseliny citronové, hydroxid sodný, voda pro injekci.

Jak přípravek Eptifibatide Accord vypadá a co obsahuje toto balení Eptifibatide Accord 0,75 mg/ml infuzní roztok: injekční lahvička s obsahem 100 ml, jedna injekční lahvička v balení.

Eptifibatide Accord 0,75 mg/ml: Čirý, bezbarvý roztok obsažený ve skleněné injekční lahvičce o objemu 100 ml, uzavřené zátkou z butylové pryže a hliníkovým odtrhávacím víčkem.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce Držitel rozhodnutí o registraci Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Španělsko Výrobce Accord Healthcare Polska Sp.z o.o., ul. Lutomierska 50, 95-200 Pabianice, Polsko Accord Healthcare Single Member S.A. 64th Km National Road Athens, Lamia, Schimatari, 32009, Řecko Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

AT / BE / BG / CY / CZ / DE / DK / EE / ES / FI / FR / HR / HU / IE / IS / IT / LT / LV / LU / MT / NL / NO / PL / PT / RO / SE / SI / SK

Accord Healthcare S.L.U. Tel: +34 93 301 00 64

Řecko Win Medica Α.Ε. Τel: +30 210 74 88 821

Tato příbalová informace byla naposledy revidována <{MM/RRRR}>.

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese https://example.com

Příbalová informace: informace pro pacienta Eptifibatide Accord 2 mg/ml injekční roztok eptifibatidum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka v nemocniční lékárně nebo zdravotní sestry.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi v nemocniční lékárně nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Eptifibatide Accord a k čemu se používá

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Eptifibatide Accord používat

3. Jak se přípravek Eptifibatide Accord používá

4. Možné nežádoucí účinky

5. Jak přípravek Eptifibatide Accord uchovávat

6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Eptifibatide Accord a k čemu se používá

Eptifibatide Accord je inhibitor shlukování krevních destiček. To znamená, že pomáhá zabránit vytváření krevní sraženiny.

Používá se u dospělých osob s projevy závažné akutní ischemické srdeční choroby (nedostatečnosti koronárních tepen) definované jako spontánní a nedávná bolest na hrudi s elektrokardiologickými abnormalitami nebo biologickými změnami. Obvykle se podává s aspirinem a nefrakcionovaným heparinem.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Eptifibatide Accord používat

Přípravek Eptifibatide Accord Vám nesmí být podán:

• jestliže jste alergický(á) na eptifibatid nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).
• jestliže jste měl(a) nedávno krvácení ze žaludku, střev, močového měchýře nebo jiných orgánů, např. jestli jste zpozoroval(a) abnormální krev ve stolici nebo moči (kromě menstruačního krvácení) v posledních 30 dnech.
• jestliže jste měl(a) mozkovou mrtvici v období posledních 30 dnů nebo krvácivou cévní mozkovou mrtvici (ujistěte se, že Váš lékař ví, že jste měl(a) mozkovou příhodu).
• jestliže jste měl(a) mozkový nádor nebo stav, který postihl krevní cévy v mozku.
• jestliže jste měl(a) větší chirurgický výkon nebo vážný úraz v uplynulých 6 týdnech.
• jestliže máte nebo jste měl(a) problémy s krvácením.
• jestliže máte nebo jste měl(a) poruchy srážení krve nebo nízký počet krevních destiček.
• jestliže máte nebo jste měl(a) těžkou hypertenzí (vysoký krevní tlak).
• jestliže máte nebo jste měl(a) vážné poruchy funkce ledvin nebo jater.
• jestliže jste byl(a) nebo jste léčen(a) jinými léky stejného typu jako Eptifibatide Accord.

Prosím informujte svého lékaře, zda jste měl(a) některý z těchto stavů. Máte-li nějaké dotazy, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka v nemocniční lékárně nebo zdravotní sestry.

Upozornění a opatření:

• Eptifibatide Accord se doporučuje používat pouze u dospělých pacientů, hospitalizovaných na jednotce koronární péče.
• Eptifibatide Accord není určen pro děti a dospívající do 18 let.
• Před a v průběhu léčby přípravkem Eptifibatide Accord Vám budou provedeny krevní testy, jako bezpečnostní opatření k omezení možnosti neočekávaného krvácení.
• Během užívání přípravku Eptifibatide Accord budou u Vás sledovány jakékoliv známky neobvyklého nebo neočekávaného krvácení.

Před použitím přípravku Eptifibatide Accord se poraďte se svým lékařem, lékárníkem v nemocniční lékárně nebo zdravotní sestrou.

Další léčivé přípravky a přípravek Eptifibatide Accord Aby se zabránilo možným interakcím s jinými léky informujte, prosím, svého lékaře nebo lékárníka v nemocniční lékárně nebo zdravotní sestru o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat, včetně léků dostupných bez lékařského předpisu. Především:

• látky tlumící krevní srážlivost (perorální antikoagulancia) nebo
• léky, které zabraňují krevní srážlivosti, včetně warfarinu, dipyridamolu, ticlopidinu, aspirinu (s výjimkou těch, které můžete dostávat v rámci léčby přípravkem Eptifibatide Accord).

Těhotenství, kojení a plodnost Používání přípravku Eptifibatide Accord během těhotenství se obvykle nedoporučuje. Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem. Váš lékař zváží přínos léčby pro Vás oproti riziku pro Vaše dítě při podávání Eptifibatide Accord v průběhu těhotenství.

Pokud kojíte dítě, kojení má být během léčby přerušeno. Eptifibatid Accord obsahuje sodík Tento léčivý přípravek obsahuje 172 mg sodíku (hlavní složka kuchyňské soli) v jedné jednotce objemu. To odpovídá 8,6 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou pro dospělého.

3. Jak se přípravek Eptifibatide Accord používá

Přípravek Eptifibatide Accord se podává do žíly přímou injekcí, po které následuje infuze (roztok podávaný do žíly po kapkách). Podaná dávka je závislá na Vaší tělesné hmotnosti. Doporučená dávka je 180 mikrogramů/kg ve formě bolusu (rychlá nitrožilní injekce), následovaná infuzí (roztok podávaný do žíly po kapkách) v dávce 2 mikrogramů/kg/min, podávanou po dobu až 72 hodin. Pokud máte onemocnění ledvin, může být infuzní dávka snížena na 1 mikrogram/kg/minutu.

Jestliže je prováděna během léčby přípravkem Eptifibatide Accord perkutánní koronární intervence (PCI), infuze může pokračovat až 96 hodin.

Musíte také dostávat dávky aspirinu a heparinu (pokud nejsou ve Vašem případě kontraindikovány). Pokud máte jakékoli další otázky o používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka v nemocniční lékárně nebo zdravotní sestry.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Velmi časté nežádoucí účinky Mohou se objevit u více než 1 z 10 pacientů

• mírné nebo velké krvácení, (např. krev v moči, krev ve stolici, krev během zvracení nebo krvácení při operačním výkonu).

• chudokrevnost (snížený počet červených krvinek). Časté nežádoucí účinky Mohou se objevit až u 1 z 10 pacientů

• zánět žíly. Méně časté nežádoucí účinky Mohou se objevit až u 1 ze 100 pacientů

• snížení počtu krevních destiček (krevní buňky nezbytné pro srážení krve).

• snížené prokrvení mozku. Velmi vzácné nežádoucí účinky Mohou se objevit až u 1 z 10 000 pacientů

• závažné krvácení (např. krvácení do břišní dutiny, krvácení do mozku, krvácení do plic).

• fatální krvácení.

• velmi výrazné snížení počtu krevních destiček (krevní buňky nezbytné pro srážení krve).

• kožní vyrážka (např. kopřivka).

• náhlá, těžká alergická reakce. Jestliže zpozorujete jakékoliv známky krvácení, ihned informujte Vašeho lékaře nebo lékárníka v nemocniční lékárně nebo zdravotní sestru. Velmi vzácně se krvácení stává závažným nebo dokonce fatálním. Bezpečnostní opatření k prevenci těchto stavů zahrnuje krevní testy a pečlivou kontrolu ošetřujícími zdravotnickými pracovníky. Jestliže se u Vás objeví závažná alergická reakce nebo vyrážka, ihned informujte Vašeho lékaře nebo lékárníka v nemocniční lékárně nebo zdravotní sestru. Ostatní nežádoucí účinky, které se mohou vyskytnout u pacientů vyžadujících tento typ léčby, zahrnují ty, které jsou ve vztahu k onemocnění, pro které jste léčeni, jako je rychlý nebo nepravidelný srdeční tep, nízký krevní tlak, šok nebo srdeční zástava. Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi v nemocniční lékárně nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Eptifibatide Accord uchovávatUchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a na lahvičce za (EXP). Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Uchovávejte injekční lahvičku v původním vnějším obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Nicméně během podávání není nutné, aby byl roztok přípravku Eptifibatide Accord chráněn před světlem. Před použitím zkontrolujte obsah injekční lahvičky. Nepoužívejte přípravek Eptifibatide Accord, jestliže zaznamenáte výskyt viditelných částic nebo neobvyklé zbarvení. Po otevření je nutné veškerý nepoužitý přípravek odstranit. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomohou chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Eptifibatide Accord obsahuje

• Léčivou látkou je eptifibatidum. Eptifibatide Accord 2 mg/ml: Jeden ml injekčního roztoku obsahuje eptifibatidum 2 mg. Jedna injekční lahvička o objemu 10 ml injekčního roztoku obsahuje eptifibatidum 20 mg.
• Pomocné látky jsou monohydrát kyseliny citronové, hydroxid sodný, voda pro injekci.

Jak přípravek Eptifibatide Accord vypadá a co obsahuje toto balení Eptifibatide Accord 2 mg/ml injekční roztok: injekční lahvička s obsahem 10 ml, jedna injekční lahvička v balení.

Čirý, bezbarvý roztok obsažený ve skleněné lahvičce o objemu 10 ml, uzavřené zátkou z butylové pryže a hliníkovým odtrhávacím víčkem.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce Držitel rozhodnutí o registraci Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Španělsko Výrobce Accord Healthcare Polska Sp.z o.o., ul. Lutomierska 50,95-200 Pabianice, Polsko Accord Healthcare Single Member S.A. 64th Km National Road Athens, Lamia, Schimatari, 32009, Řecko Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci: AT / BE / BG / CY / CZ / DE / DK / EE / ES / FI / FR / HR / HU / IE / IS / IT / LT / LV / LU / MT / NL / NO / PL / PT / RO / SE / SI / SK

Accord Healthcare S.L.U. Tel: +34 93 301 00 64

Řecko Win Medica Α.Ε. Τel: +30 210 74 88 821

Tato příbalová informace byla naposledy revidována <{MM/RRRR}>

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese https://example.com