PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Evfraxy 60 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 60 mg denosumabu v 1 ml roztoku (60 mg/ml).

Denosumab je lidská monoklonální protilátka IgG2, produkovaná savčí buněčnou linií (ovariální buňky čínského křečíka) pomocí technologie rekombinantní DNA.

Pomocná látka se známým účinkem Tento léčivý přípravek obsahuje 47 mg sorbitolu v jednom ml roztoku. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA Injekční roztok (injekce). Čirý až mírně opalizující, bezbarvý až bledě žlutý roztok.
4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba osteoporózy u postmenopauzálních žen a u mužů se zvýšeným rizikem zlomenin. U postmenopauzálních žen Evfraxy významně snižuje riziko zlomenin obratlů, nevertebrálních zlomenin a zlomenin celkového proximálního femuru. Léčba úbytku kostní hmoty vzniklého následkem hormonální ablace u mužů trpících rakovinou prostaty, u kterých je riziko vzniku zlomenin zvýšené (viz bod 5.1). U mužů s rakovinou prostaty, léčených hormonální ablací, Evfraxy významně snižuje riziko zlomenin obratlů.

Léčba úbytku kostní hmoty spojeného s dlouhodobou systémovou léčbou glukokortikoidy u dospělýchpacientů se zvýšeným rizikem zlomenin (viz bod 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podáníDávkování

Doporučená dávka denosumabu je 60 mg, podávaná jednorázovou podkožní injekcí jednou za6 měsíců do stehna, břicha nebo horní části paže. Pacienti musejí mít dostatečný příjem kalcia a vitaminu D (viz bod 4.4).

Pacienti léčení přípravkem Evfraxy mají dostat příbalovou informaci a informační kartu pacienta. Optimální celková délka antiresorpční léčby osteoporózy (zahrnující denosumab a bisfosfonáty) nebyla stanovena. Potřeba další léčby se má pravidelně přehodnocovat na základě přínosů a

potenciálních rizik denosumabu pro individuálního pacienta, zejména po 5 nebo více letech používání(viz bod 4.4).

Starší osoby (≥ 65 let)

• U starších pacientů není třeba dávku přípravku upravovat. Porucha funkce ledvin

• U pacientů s poruchou funkce ledvin není třeba dávku přípravku upravovat (doporučení ohledně sledování hladin vápníku viz bod 4.4).

• U pacientů s dlouhodobou systémovou léčbou glukokortikoidy a s těžkou poruchou funkce ledvin (rychlost glomerulární filtrace, GFR < 30 ml/min) nejsou k dispozici žádné údaje. Porucha funkce jater

• U pacientů s poruchou funkce jater nebyla bezpečnost a účinnost denosumabu studována (viz bod 5.2).

Pediatrická populace Přípravek Evfraxy se nemá používat u dětí ve věku do 18 let z důvodu bezpečnostních obav souvisejících se závažnou hyperkalcemií a potenciální inhibicí růstu kostí a nedostatečným prořezáváním zubů (viz body 4.4 a 5.3). V současnosti dostupné údaje týkající se dětí ve věku od 2 do17 let jsou popsány v bodech 5.1 a 5.2.

Způsob podání Subkutánní podání. Přípravek má podávat osoba náležitě zaškolená v aplikaci podkožních injekcí. Návod k použití, zacházení a likvidaci je uveden v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Hypokalcemie (viz bod 4.4).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použitíSledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat názevpodaného přípravku a číslo šarže.

Příjem vápníku a vitaminu D

• U všech pacientů je důležitý dostatečný příjem vápníku a vitaminu D.

Opatření pro použití Hypokalcemie Je důležité identifikovat pacienty s rizikem hypokalcemie. Před zahájením léčby je třeba upravit hypokalcemii dostatečným příjmem vápníku a vitaminu D. Doporučuje se klinicky monitorovat hladinu vápníku před každou dávkou a u pacientů predisponovaných k hypokalcemii i do dvou týdnůpo úvodní dávce. Pokud se u jakéhokoliv pacienta objeví během léčby suspektní příznaky hypokalcemie (příznaky viz bod 4.8), mají se změřit hladiny vápníku. Pacientům je třeba doporučit, aby hlásili příznaky hypokalcemie

Po uvedení přípravku na trh byla hlášena závažná symptomatická hypokalcemie (vedoucí k hospitalizaci, život ohrožujícím nežádoucím účinkům a fatálním případům). I když se většina případů

vyskytla během prvních týdnů po zahájení léčby, objevila se i později. Souběžná léčba glukokortikoidy je dalším rizikovým faktorem hypokalcemie. Porucha funkce ledvin Pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) nebo dialyzovaní pacienti jsou vystaveni vyššímu riziku vzniku hypokalcemie. Riziko vzniku hypokalcemie a průvodního vzestupu hladin parathyroidního hormonu se zvyšuje se zvyšujícím se stupněm poruchyfunkce ledvin. Byly hlášeny závažné a fatální případy. U těchto pacientů je obzvlášť důležitý adekvátní přísun vápníku, vitaminu D a pravidelné sledování hladiny vápníku, viz výše. Kožní infekce

• U pacientů léčených denosumabem se mohou vyskytnout kožní infekce (zejména flegmóna-celulitida) vyžadující hospitalizaci (viz bod 4.8). Pacient má být poučen, že v případě výskytu známek či příznaků flegmóny musí neodkladně vyhledat lékařskou pomoc. Osteonekróza čelisti (ONJ)

• U pacientů s osteoporózou, kterým byl podáván denosumab, byla vzácně hlášena ONJ (viz bod 4.8).

Zahájení léčby/nové léčebné kúry má být odloženo u pacientů s nezhojenými lézemi měkké tkáně v ústech. Před léčbou denosumabem se pacientům se souběžnými rizikovými faktory doporučuje podstoupit preventivní zubní prohlídku s individuálním posouzením přínosu a rizika léčby. Při posouzení rizika vzniku ONJ u pacienta je třeba zvážit následující rizikové faktory:

• účinnost léčivého přípravku, s jakou inhibuje kostní resopci (vyšší riziko u vysoce účinných látek), cesta podání (vyšší riziko u parenterálního podávání) a kumulativní dávka léčby kostníresorpce.
• nádorové onemocnění, přidružená onemocnění (např. anémie, koagulopatie, infekce), kouření.
• konkomitantní léčba: kortikoidy, chemoterapie, inhibitory angiogeneze, radioterapie hlavy a krku.
• špatná hygiena dutiny ústní, periodontální onemocnění, špatně zapadající zubní protéza, dentální onemocnění v anamnéze, invazivní zákroky v dutině ústní (např. extrakce zubů).

Všem pacientům je třeba doporučit, aby dbali na správnou hygienu dutiny ústní, pravidelně chodili na zubní prohlídky a během léčby denosumabem ihned hlásili výskyt jakýchkoli orálních příznaků jako jekývání zubů, bolest nebo otoky nebo nehojící se vředy či sekrece. Invazivní zákroky v dutině ústní mají být během léčby prováděny pouze po pečlivém posouzení a nemají se provádět v době blízké podání denosumabu.

• Má se vytvořit plán léčby jednotlivých pacientů, u kterých se vyvine ONJ, za úzké spolupráce ošetřujícího lékaře a stomatologa nebo stomatochirurga se zkušenostmi s ONJ. Pokud je to možné, jetřeba zvážit dočasné přerušení léčby až do ústupu onemocnění a zmírnění přispívajících rizikových faktorů.

Osteonekróza zevního zvukovodu

• V souvislosti s léčbou denosumabem byla hlášena osteonekróza zevního zvukovodu. Mezi možné rizikové faktory osteonekrózy zevního zvukovodu patří používání steroidů a chemoterapie a/nebo lokální rizikové faktory, jako například infekce nebo trauma. Možnost vzniku osteonekrózy zevníhozvukovodu je třeba zvážit u pacientů léčených denosumabem, kteří mají ušní symptomy včetně chronických infekcí ucha. Atypické zlomeniny femuru

• U pacientů používajících denosumab byly zaznamenány atypické zlomeniny femuru (viz bod 4.8). Atypické zlomeniny femuru spojené s malým traumatem nebo bez traumatu se mohou vyskytnout v subtrochanterické a diafyzální oblasti femuru a jsou charakteristické specifickými

radiografickýminálezy. Atypické zlomeniny femuru byly zaznamenány také u pacientů s některými komorbiditami (např. nedostatek vitaminu D, revmatoidní artritida, hypofosfatázie) a spojeny s užíváním některýchléčivých přípravků (např. bisfosfonáty, glukokortikoidy, inhibitory protonové

pumpy). K těmto příhodám došlo i bez antiresorpční léčby. Podobné zlomeniny zaznamenané v souvislosti s léčbou bisfosfonáty jsou často bilaterální; proto je třeba u pacientů se zlomeninou diafýzy femuru léčených přípravkem Evfraxy vyšetřit kontralaterální femur. Vysazení léčby denosumabem u pacientů s podezřením na atypickou zlomeninu femuru se má zvážit při současném posouzení stavu pacienta na základě individuálního hodnocení přínosu a rizika léčby. Během léčby přípravkem Evfraxy mají být pacienti poučeni, aby hlásili nové nebo neobvyklé bolesti v oblasti stehna, kyčle nebo třísel. Pacienti s těmito příznaky mají být vyšetřeni s ohledem na možnost neúplné zlomeniny femuru.

Dlouhodobá antiresorpční léčba Dlouhodobá antiresorpční léčba (zahrnující denosumab a bisfosfonáty) může přispět ke zvýšenémuriziku nežádoucích účinků jako je osteonekróza čelisti a atypické zlomeniny femuru kvůli významnému potlačení kostní remodelace (viz bod 4.2).

Souběžná léčba jinými léky obsahujícími denosumab Pacienti léčení přípravkem Evfraxy nemají být zároveň léčeni jinými léky obsahujícími denosumab (k prevenci kostních příhod u dospělých s metastázami solidních nádorů do kostí).

Hyperkalcemie u pediatrických pacientů Přípravek Evfraxy se nemá používat u pediatrických pacientů (ve věku do 18 let). Byla hlášena závažná hyperkalcemie. Některé případy v klinických hodnoceních byly komplikované akutním poškozením ledvin.

Upozornění na pomocné látky

Tento léčivý přípravek obsahuje 47 mg sorbitolu v jednom ml roztoku. Je nutno vzít v úvahu aditivní účinek souběžně podávaných přípravků s obsahem sorbitolu (nebo fruktózy) a příjem sorbitolu (nebofruktózy) potravou.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v 60 mg, to znamená, že jev podstatě „bez sodíku”.

Tento léčivý přípravek obsahuje 0,1 mg polysorbátu 20 v každé naplněné injekční stříkačce s obsahem 60 mg/ml, což odpovídá 0,1 mg/ml. Polysorbáty mohou způsobovat alergické reakce. Pacienta je třeba poučit, aby informoval svého lékaře, pokud má jakékoli známé alergie.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

• V interakční studii denosumab neovlivňoval farmakokinetiku midazolamu, který je metabolizován cytochromem P450 3A4 (CYP3A4). To naznačuje, že by denosumab neměl měnit farmakokinetikuléčivých přípravků metabolizovaných CYP3A4.

Klinické údaje o souběžném podávání denosumabu a substituční hormonální léčby (estrogen) nejsouk dispozici, nicméně potenciál pro farmakodynamickou interakci je považován za nízký.

Podle údajů z přechodové studie (z alendronátu na denosumab) předchozí léčba alendronátem neovlivnila farmakokinetiku a farmakodynamiku denosumabu u postmenopauzálních žen s osteoporózou.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojeníTěhotenství

O podávání denosumabu těhotným ženám nejsou dostupné žádné údaje nebo jsou dostupné omezenéúdaje. Ve studiích na zvířatech byla prokázána reprodukční toxicita (viz bod 5.3). Přípravek Evfraxy se nedoporučuje podávat těhotným ženám a ženám ve fertilním věku nepoužívajícím antikoncepci. Ženy je třeba upozornit, aby během léčby a nejméně 5 měsíců po léčbě

přípravkem Evfraxy neotěhotněly. Všechny účinky přípravku Evfraxy jsou pravděpodobně silnější v průběhu druhého a třetího trimestru gravidity, protože monoklonální protilátky procházejí přes placentu lineárně v průběhu těhotenství, přičemž největší množství prochází během třetího trimestru.

Kojení Není známo, zda se denosumab vylučuje do lidského mateřského mléka. Studie provedené u genetickymodifikovaných myší, kterým byl RANKL vyřazen odstraněním příslušného genu (tzv. knokautovanémyši), naznačují, že absence RANKL (cíl denosumabu – viz bod 5.1) v průběhu těhotenství může zasahovat do procesu zrání mléčné žlázy a vést k poruše laktace po porodu (viz bod

• 5.3). Je třeba se rozhodnout, zda ustoupit od kojení nebo zda nepodávat přípravek Evfraxy, přičemž je nutno brát v úvahu přínos kojení pro novorozence/kojence a přínos léčby přípravkem Evfraxy pro pacientku. Fertilita

Nejsou k dispozici žádné údaje o vlivu denosumabu na fertilitu u člověka. Studie na zvířatech nenaznačují přímé ani nepřímé škodlivé účinky na fertilitu (viz bod 5.3).

• 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Přípravek Evfraxy nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
• 4.8 Nežádoucí účinky Souhrn profilu bezpečnosti

Nejčastější nežádoucí účinky denosumabu (pozorované u více než jednoho pacienta z deseti) jsou muskuloskeletální bolest a bolesti končetin. U pacientů užívajících denosumab byly pozorovány méněčasté případy flegmóny, vzácné případy hypokalcemie, hypersenzitivity, osteonekrózy čelisti a atypických zlomenin femuru (viz body 4.4 a 4.8 – popis vybraných nežádoucích účinků).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků Údaje uvedené níže v tabulce 1 níže popisují nežádoucí účinky hlášené z klinických studií fáze II a IIIu pacientů s osteoporózou a u pacientů s karcinomem prsu nebo prostaty podstupujících hormonální ablaci; a/nebo spontánní hlášení.

Pro klasifikaci nežádoucích účinků (viz tabulka 1) byla použita následující ustálená kritéria: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé třídě orgánových systémů a skupině definované frekvencí výskytu jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 1. Nežádoucí účinky hlášené u pacientů s osteoporózou a u pacientů s rakovinou prsunebo prostaty léčených hormonální ablací

• 1 Viz bod Popis vybraných nežádoucích účinků.

• 2 Viz bod 4.4.

• V souhrnné analýze údajů z placebem kontrolovaných klinických hodnocení fáze II a fáze III byla přibližná frekvence výskytu onemocnění s příznaky podobnými chřipce 1,2 % při podávání denosumabu a 0,7 % u placeba. Ačkoliv souhrnná analýza zjistila výše uvedený rozdíl, stratifikovanáanalýza tento rozdíl nepotvrdila. Popis vybraných nežádoucích účinků

Hypokalcemie Ve dvou placebem kontrolovaných klinických studiích fáze III u postmenopauzálních žen s osteoporózou byl po podání denosumabu zaznamenán pokles hladiny vápníku (pod 1,88 mmol/l) přibližně u 0,05 % (2 ze 4050) pacientek. Poklesy hladin vápníku v séru (pod 1,88 mmol/l) nebyly hlášeny ve dvou placebem kontrolovaných klinických studiích fáze III u pacientů léčených hormonálníablací ani v placebem kontrolované klinické studii fáze III u mužů s osteoporózou.

Po uvedení přípravku na trh byla převážně u pacientů se zvýšeným rizikem výskytu hypokalcemie dostávajících denosumab vzácně hlášena závažná symptomatická hypokalcemie, která měla za následek hospitalizaci, život ohrožující nežádoucí účinky a fatální případy. Většina případů se vyskytla v prvních týdnech po zahájení terapie. Příklady klinických projevů závažné symptomatické hypokalcemie zahrnovaly prodloužení QT intervalu, tetanii, křeče a poruchy duševního stavu (viz bod

• 4.4). Příznaky hypokalcemie v klinických studiích s denosumabem zahrnovaly parestézie nebosvalovou ztuhlost, záškuby, spazmy a svalové křeče. Kožní infekce

• V placebem kontrolovaných klinických studiích fáze III byl celkový výskyt kožních infekcí podobnýv placebové skupině i ve skupině léčené denosumabem: u postmenopauzálních žen s osteoporózou (placebo [1,2 %, 50 ze 4041] versus denosumab [1,5 %, 59 ze 4050]); u mužů s osteoporózou (placebo [0,8 %, 1 ze 120] versus denosumab [0 %, 0 ze 120]); u pacientů s rakovinou prsu nebo prostaty léčených hormonální ablací (placebo [1,7 %, 14 z 845] versus denosumab [1,4 %, 12 z 860]). Kožní infekce vyžadující hospitalizaci byly hlášeny u 0,1 % (3 ze 4041)

postmenopauzálních žen s osteoporózou užívajících placebo, oproti 0,4 % (16 ze 4050) žen léčených denosumabem. V těchto případech se jednalo převážně o flegmónu-celulitidu. V klinických hodnoceních u pacientů s rakovinou prsu nebo prostaty byl výskyt kožních infekcí, hlášených jako závažný nežádoucí účinek, ve skupině léčené placebem (0,6 %, 5 z 845) i ve skupinách léčených denosumabem (0,6 %, 5 z 860) podobný.

Osteonekróza čelisti ONJ byla hlášena vzácně u 16 pacientů v klinických studiích s osteoporózou a u pacientů s rakovinouprsu nebo prostaty léčených hormonální ablací zahrnujících celkem 23 148 pacientů (viz bod 4.4).

Třináct z těchto případů ONJ se vyskytlo u postmenopauzálních žen s osteoporózou v průběhu prodloužení fáze III klinického hodnocení po léčbě denosumabem po dobu až 10 let.

Incidence ONJbyla 0,04 % u 3leté, 0,06 % u 5leté a 0,44 % u 10leté léčby denosumabem. Riziko výskytu ONJ se zvyšovalo s dobou trvání expozice denosumabu.

Riziko výskytu ONJ bylo také hodnoceno v retrospektivní kohortové studii u 76 192 postmenopauzálních žen, u kterých byla nově zahájena léčba denosumabem. Incidence ONJ byla 0,32 % (95% interval spolehlivosti [CI]: 0,26; 0,39) u pacientek používajících denosumab po dobu až 3 let a 0,51 % (95% CI: 0,39; 0,65) u pacientek používajících denosumab po dobu až 5 let v rámci následného sledování.

Atypické zlomeniny femuru

• V programu klinických studií s osteoporózou byly vzácně hlášeny atypické zlomeniny femuruu pacientů léčených denosumabem (viz bod 4.4).

Divertikulitida

• V jednom placebem kontrolovaném klinickém hodnocení fáze III u pacientů s rakovinou prostaty léčených androgen deprivační terapií (ADT) byl pozorován rozdílný výskyt divertikulitidy jako nežádoucího účinku (1,2 % denosumab, 0 % placebo). Incidence divertikulitidy ve skupině postmenopauzálních žen nebo mužů s osteoporózou a ve skupině žen léčených inhibitory aromatázypro nemetastazující rakovinu prsu byla srovnatelná.

Hypersenzitivní reakce související s lékem Po uvedení přípravku na trh byla u pacientů používajících denosumab vzácně hlášena hypersenzitivita související s lékem, včetně vyrážky, urtikarie, otoku obličeje, erytému a anafylaktických reakcí.

Muskuloskeletální bolest Po uvedení přípravku na trh byla u pacientů užívajících denosumab hlášena muskuloskeletální bolest včetně závažných případů. V klinických studiích byla muskuloskeletální bolest velmi častá v obou skupinách jak s denosumabem, tak s placebem. Muskuloskeletální bolest vedoucí k přerušení léčby ve studii byla méně častá.

Lichenoidní erupce způsobené léky Lichenoidní erupce způsobené léky (např. reakce odpovídající obrazu lichen ruber planus) byly hlášeny u pacientů po uvedení přípravku na trh.

Jiné zvláštní skupiny pacientů Pediatrická populace Přípravek Evfraxy se nemá používat u pediatrických pacientů (ve věku do 18 let). Byla hlášena závažná hyperkalcemie (viz bod 5.1). Některé případy v klinických hodnoceních byly komplikované akutním poškozením ledvin. Porucha funkce ledvin

• V klinických hodnoceních byli hypokalcemií více ohroženi pacienti se závažnou poruchou funkce

ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) nebo dialyzovaní pacienti, pokud neužívali vápník. Dostatečný příjem vápníku a vitaminu D je důležitý u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvinnebo u dialyzovaných pacientů (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

• 4.9 Předávkování Neexistují zkušenosti s předávkováním v klinických hodnoceních. Denosumab byl podáván v

• rámciklinických hodnocení v dávkách až 180 mg každé 4 týdny (kumulativní dávky až 1 080 mg za 6 měsíců) a žádné další nežádoucí účinky nebyly pozorovány.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

• 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii nemocí kostí – jiná léčiva ovlivňující stavbu a mineralizaci kosti, ATC kód: M05BX04

Evfraxy je tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem („biosimilar”). Podrobné informace jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

Mechanismus účinku Denosumab je lidská monoklonální protilátka (IgG2), která se s vysokou afinitou i specificitou zaměřuje a váže na RANKL a zabraňuje aktivaci jeho receptoru, RANK, na povrchu osteoklastů a jejich prekurzorů. Zabráněním interakce RANKL/RANK inhibuje tvorbu, funkci a životnost osteoklastů, a tím snižuje resorpci kortikální a trabekulární kosti. Farmakodynamické účinky Léčba denosumabem rychle snížila rychlost kostního obratu (bone turnover), nejnižších hladin sérového markeru kostní resorpce, C-telopeptidu typu 1 (CTX) (85 % pokles), bylo dosaženo do 3 dnůa tento pokles přetrval po celou dobu intervalu dávkování. Na konci každého dávkovacího intervalu byl pokles CTX méně výrazný, z maxima ≥ 87 % na přibližně ≥ 45 % (rozmezí 45-80 %), což odráží reverzibilitu účinku denosumabu na remodelaci kosti, jakmile dojde k poklesu jeho

• sérové hladiny. Tyto účinky při pokračující léčbě přetrvávaly. Markery kostního obratu obecně dosáhly hladin před zahájením léčby během 9 měsíců po poslední dávce. Při znovuzahájení léčby byl pokles CTX vlivem denosumabu podobný poklesu pozorovanému u pacientů na začátku primární léčby denosumabem. Imunogenita

Protilátky proti denosumabu nebyly u denosumabu pozorovány. Při použití citlivého imunotestu se u < 1 % pacientů léčených může během 5 let vyvinout denosumab s pozitivním testem na neneutralizující vazebné protilátky bez známek změněné léčby. Žádná zjevná korelace vývoje protilátek s farmakokinetikou, toxicitou nebo klinickou odpovědí. nebo byla pozorována nežádoucí příhoda.

Klinická účinnost a bezpečnost u postmenopauzálních žen s osteoporózou Účinnost a bezpečnost denosumabu podávaného jednou za 6 měsíců po dobu 3 let byla studována u postmenopauzálních žen (7 808 žen ve věku 60-91 let, z nichž 23,6 % mělo převážně zlomeniny

obratlů) se vstupním T-skóre denzity kostního minerálu (BMD) bederní páteře nebo celkového proximálního femuru v rozmezí −2,5 až −4,0 a průměrnou absolutní pravděpodobností zlomeniny za

• 10 let 18,60 % (decily: 7,9-32,4 %) pro velké osteoporotické zlomeniny a 7,22 % (decily: 1,4-14,9 %) pro zlomeninu celkového proximálního femuru. Ženy, které měly jiná onemocnění, nebo kterým bylapodávána jiná léčba, která mohla mít účinky na kost, byly z klinického hodnocení vyřazeny. Ženy každý den užívaly vápník (nejméně 1 000 mg) a vitamin D (nejméně 400 IU).

Účinek na zlomeniny obratlů Denosumab významně snížil riziko vzniku nových zlomenin obratlů po 1, 2 a 3 letech (p < 0,0001) (viz tabulka 2).

Tabulka 2. Účinek denosumabu na riziko nových zlomenin obratlů

*p < 0,0001, **p < 0,0001 – explorativní analýza Účinek na zlomeniny celkového proximálního femuru Denosumab prokázal 40% relativní snížení rizika (0,5% absolutní snížení rizika) zlomenin celkového proximálního femuru (p < 0,05) po dobu 3 let. Incidence zlomenin celkového proximálního femuru za tříleté období činil ve skupině léčené placebem 1,2 %, v porovnání s 0,7 % ve skupině léčené denosumabem.

V post-hoc analýze u žen ve věku > 75 let bylo při podávání denosumabu pozorováno 62% relativní snížení rizika (1,4% absolutní snížení rizika, p < 0,01). Účinek na všechny klinické zlomeniny Denosumab signifikantně snížil výskyt zlomenin všech typů/skupin (viz tabulka 3).

Tabulka 3. Účinek denosumabu na riziko vzniku klinických zlomenin za období 3 let

*p ≤ 0,05, **p = 0,0106 (sekundární cíl zahrnut v úpravě pro multiplicitu), ***p ≤ 0,0001

• Výskyt příhod založený na Kaplan-Meierových odhadech za období 3 let.

• 1 Zahrnuje klinické zlomeniny obratů a nevertebrální zlomeniny.
• 2 Nepatří sem zlomeniny obratlů, lebky, obličejových kostí, mandibuly, metakarpů, falangů prstů ruky a nohy.
• 3 Zahrnuje pánev, distální femur, proximální tibii, žebra, proximální humerus, předloktí a kyčel.
• 4 Zahrnuje klinické zlomeniny obratlů, zlomeniny kyčle, předloktí a humeru, dle definice WHO.

Denosumab snížil riziko nevertebrálních zlomenin u žen se vstupní BMD krčku stehenní kosti ≤ - 2,5 (35% snížení relativního rizika, 4,1% snížení absolutního rizika, p < 0,001, explorativní analýza). Snížení incidence nových zlomenin obratlů, nevertebrálních zlomenin a zlomenin celkového

proximálního femuru při léčbě denosumabem bylo během 3letého období konzistentní, bez ohledu na vstupní 10leté riziko zlomeniny.

Účinek na denzitu kostního minerálu Denosumab (v porovnání s placebem) po 1, 2 a 3 letech významně zvýšil BMD ve všech měřených klinických místech. Denosumab zvýšil během 3 let BMD bederní páteře o 9,2 %, celkového proximálního femuru o 6,0 %, krčku kosti stehenní o 4,8 %, trochanteru kosti stehenní o 7,9 %, distální třetiny radia o 3,5 % a v celém těle o 4,1 % (všechna p < 0,0001).

V klinických hodnoceních zjišťujících účinky vysazení denosumabu se hodnota BMD vrátila přibližně do hladin před léčbou a zůstala vyšší než u placeba během 18 měsíců po poslední dávce. Tyto údaje ukazují, že k udržení účinku je třeba denosumab podávat kontinuálně. Znovuzahájení léčby denosumabem vedlo k podobnému vzestupu BMD, jako když byl denosumab podán poprvé.

Otevřená prodloužená studie u léčby postmenopauzální osteoporózy Do 7letého, mezinárodního, multicentrického, nezaslepeného, jednoramenného prodloužení studie hodnotící dlouhodobou bezpečnost a účinnost denosumabu bylo zařazeno celkem 4 550 pacientek (2 343 denosumab a 2 207 placebo), u kterých byla vynechána maximálně jedna dávka testovaného léku v pivotní studii popsané výše a které dokončily 36. měsíc studie. V prodloužení studie všechny pacientky dostávaly přípravek denosumab 60 mg každých 6 měsíců a rovněž každý den užívaly vápník (nejméně 1 g) a vitamin D (nejméně 400 IU). Celkem 2 626 subjektů (58 % žen zahrnutých do prodloužení studie, tj. 34 % žen zahrnutých do pivotní studie) dokončilo prodloužení studie.

• U pacientek léčených denosumabem po dobu až 10 let se hodnota BMD oproti výchozím hodnotám na začátku pivotní studie zvýšila o 21,7 % v bederní páteři, o 9,2 % v celkovém proximálním femuru, o 9,0 % v krčku femuru, o 13,0 % v trochanteru a o 2,8 % v distální 1/3 radia.Průměrné T-skóre BMD v bederní páteři na konci studie bylo –1,3 u pacientek léčených po dobu 10 let.

Ukazatelem bezpečnosti bylo hodnocení incidence zlomenin, avšak účinnost prevence zlomenin nelzeodhadnout vzhledem k velkému počtu přerušení léčby a otevřenému designu studie. Kumulativní incidence nových vertebrálních a nevertebrálních zlomenin byla přibližně 6,8 %, resp. 13,1 % u pacientek, které zůstaly na léčbě denosumabem 10 let (n = 1 278). Pacientky, které nedokončily studii z jakéhokoli důvodu, měly při léčbě vyšší míru zlomenin.

Během prodloužení studie se objevilo třináct hodnocených případů osteonekrózy čelisti (ONJ) a dvahodnocené případy atypické zlomeniny femuru.

Klinická účinnost a bezpečnost u mužů s osteoporózou

• Účinnost a bezpečnost denosumabu podávaného jednou za 6 měsíců po dobu 1 roku byla studována u 242 mužů ve věku 31-84 let. Subjekty s eGFR < 30 ml/min/1,73 m2 byly ze studie vyřazeny. Všichni muži každý den užívali vápník (nejméně 1 000 mg) a vitamin D (nejméně 800 IU).

Primární proměnnou účinnosti byla procentuální změna BMD v bederní páteři, účinek na výskyt fraktur nebyl hodnocen. Denosumab během 12 měsíců signifikantně zvýšil BMD ve všech měřených klinických místech oproti placebu: o 4,8 % v bederní páteři, o 2,0 % v celkovém proximálním femuru,o 2,2 % v krčku kosti stehenní, o 2,3 % v trochanteru kosti stehenní a o 0,9 % v distální 1/3 radia (všechna p < 0,05). Denosumab zvýšil BMD v bederní páteři oproti výchozí hodnotě u 94,7 % mužů po 1 roce. Signifikantní vzestup BMD v bederní páteři, celkovém proximálním femuru, krčku kostistehenní a trochanteru kosti stehenní byl pozorován po 6 měsících (p < 0,0001).

Histologické vyšetření kosti u postmenopauzálních žen a mužů s osteoporózou Histologické vyšetření kosti bylo provedeno u 62 postmenopauzálních žen s osteoporózou nebos úbytkem kostní hmoty, které se dříve neléčily s osteoporózou nebo přešly z předchozí léčby alendronátem na 1-3letou léčbu denosumabem. V rámci prodloužení studie u postmenopauzálních žen s osteoporózou se padesát devět žen zúčastnilo podstudie s kostní biopsií v měsíci 24 (n = 41) a/nebo v měsíci 84 (n = 22). Histologické vyšetření kosti bylo rovněž provedeno u 17 mužů s osteoporózou po roční léčbě denosumabem. Výsledky kostní biopsie vykazovaly normální architekturu a kvalitu

kosti bez průkazu defektů mineralizace, vláknité kosti či fibrózy kostní dřeně. Výsledky histomorfometrie v prodloužení studie u postmenopauzálních žen s osteoporózou ukázaly, že antiresorpční účinky denosumabu byly, dle měření aktivační frekvence a rychlosti tvorby kosti, po dobu studie stejné.

Klinická účinnost a bezpečnost u pacientů s úbytkem kostní hmoty, vzniklým v souvislostis androgenní deprivací Účinnost a bezpečnost denosumabu, podávaného jednou za 6 měsíců po dobu 3 let, byla studována u mužů s histologicky potvrzenou nemetastazující rakovinou prostaty léčených ADT (1 468 mužů ve věku 48-97 let) se zvýšeným rizikem vzniku zlomeniny (definováno jako věk > 70 let, nebo věk < 70 let s T-skóre BMD bederní páteře, celkového proximálního femuru nebo krčku kosti stehenní < −1,0 nebo osteoporotická zlomenina v anamnéze). Všichni muži každý den užívali vápník (nejméně1 000 mg) a vitamin D (nejméně 400 IU).

Denosumab za 3 roky léčby signifikantně zvýšil BMD ve všech měřených klinických místech oproti léčbě placebem: o 7,9 % v bederní páteři, o 5,7 % v celkovém proximálním femuru, o 4,9% v krčku stehenní kosti, o 6,9 % v trochanteru, o 6,9 % v distální 1/3 radia a o 4,7 % v celém těle (všechna p < 0,0001). V prospektivně plánované explorativní analýze byl zaznamenán signifikantnívzestup BMD v bederní páteři, celkovém proximálním femuru, krčku kosti stehenní a trochanteru kosti stehenní za 1 měsíc po podání úvodní dávky.

Denosumab vykazoval signifikantní relativní snížení rizika nových zlomenin obratlů: 85 % (1,6 % absolutní snížení rizika) po 1 roce, 69 % (2,2 % snížení absolutního rizika) po 2 letech a 62 % (2,4% snížení absolutního rizika) po 3 letech (všechna p < 0,01).

Klinická účinnost a bezpečnost u pacientů s úbytkem kostní hmoty, vzniklým v souvislosti s adjuvantní léčbou inhibitory aromatázy

• Účinnost a bezpečnost denosumabu podávaného jednou za 6 měsíců po dobu 2 let byly studovány u žen s nemetastázující rakovinou prsu (252 žen ve věku 35-84 let) a vstupním T-skóre BMD v rozmezí

-1,0 až -2,5 v bederní páteři, celkovém proximálním femuru a krčku femuru. Všechny ženyužívaly vápník (nejméně 1 000 mg) a vitamin D (nejméně 400 IU) denně.

Primární proměnnou účinnosti byla procentuální změna BMD v bederní páteři, účinnost na výskyt fraktur nebyla hodnocena. Denosumab v porovnání s placebem signifikantně zvýšil během 2 let BMD ve všech měřených klinických místech: o 7,6 % v bederní páteři, o 4,7 % v celkovém proximálním femuru, o 3,6 % v krčku kosti stehenní, o 5,9 % v trochanteru kosti stehenní, o 6,1 % v distální 1/3 radia a o 4,2 % v celém těle (všechna p < 0,0001).

Léčba ztráty kostní hmoty související se systémovou léčbou glukokortikoidy Účinnost a bezpečnost denosumabu byla zkoumána u 795 pacientů (70 % žen a 30 % mužů) ve věku 20 až 94 let léčených ≥ 7,5 mg perorálně podávaného prednisonu denně (nebo ekvivalentu).

Byly studovány dvě subpopulace: soustavně užívající glukokortikoidy (≥ 7,5 mg prednisonu nebo jehoekvivalentu denně ≥ 3 měsíce před zařazením do studie, n = 505) a nově nasazené glukokortikoidy

(≥ 7,5 mg prednisonu nebo jeho ekvivalentu denně < 3 měsíce před zařazením do studie, n = 290). Pacienti byli randomizováni (1:1) buď k denosumabu 60 mg podávanému subkutánně jednou za

• 6 měsíců, nebo k perorálně podávanému risedronátu 5 mg jednou denně (aktivní kontrola) po dobu 2 let. Pacienti dostávali denní dávku vápníku (nejméně 1 000 mg) a vitaminu D (nejméně 800 IU). Účinek na denzitu kostního minerálu (Bone Mineral Density, BMD)

• V subpopulaci soustavně užívající glukokortikoidy prokázal denosumab větší zvýšení BMD bederní páteře v porovnání s risedronátem za 1 rok (denosumab 3,6 %, risedronát 2,0 %; p < 0,001) a za 2 roky (denosumab 4,5 %, risedronát 2,2 %; p < 0,001). V subpopulaci s nově nasazenými glukokortikoidy prokázal denosumab větší zvýšení BMD bederní páteře v porovnání s risedronátem za 1 rok

(denosumab 3,1 %, risedronát 0,8 %; p < 0,001) a za 2 roky (denosumab 4,6 %, risedronát 1,5 %; p < 0,001). Kromě toho denosumab prokázal signifikantně vyšší průměrné procento zvýšení BMD oproti výchozím hodnotám v porovnání s risedronátem v celkovém proximálním femuru, krčku femuru a trochanteru femuru.

Studie nebyla zaměřena na prokázání rozdílu u jednotlivých zlomenin. Po 1 roce byla incidence nové radiologicky prokázané vertebrální zlomeniny u pacientů 2,7 % (denosumab) oproti 3,2 % (risedronát). Incidence nevertebrální zlomeniny u pacientů činila 4,3 % (denosumab) oproti 2,5 % (risedronát). Po 2 letech byly odpovídající hodnoty 4,1 % oproti 5,8 % u nových radiologicky prokázaných vertebrálních zlomenin a 5,3 % oproti 3,8 % u nevertebrálních zlomenin. Většina zlomenin se vyskytla v subpopulaci soustavně užívající glukokortikoidy. Pediatrická populace

Jednoramenná studie fáze 3 hodnotila účinnost, bezpečnost a farmakokinetiku u dětí s osteogenesisimperfecta ve věku 2 až 17 let, z čehož bylo 52,3 % mužského pohlaví a 88,2 % bělochů. Celkem 153 pacientům byl zpočátku denosumab podáván subkutánně (s.c.) v dávce 1 mg/kg (maximálně 60 mg) každých 6 měsíců po dobu 36 měsíců. U 60 pacientů byl později změněn interval podání nakaždé 3 měsíce. Ve 12. měsíci při podávání každé 3 měsíce byla hodnota nejmenších čtverců (LS) průměrné (standardní chyba, SE) změny oproti výchozí hodnotě BMD podle Z-skóre bederní páteře 1,01 (0,12).

Nejčastějšími nežádoucími účinky hlášenými při podávání každých 6 měsíců byly artralgie (45,8 %),bolest v končetině (37,9 %), bolest zad (32,7 %) a hyperkalciurie (32,0 %). Hyperkalcemie byla hlášena při podávání každých 6 měsíců (19 %) a každé 3 měsíce (36,7 %). Závažná forma hyperkalcemie (13,3 %) byla hlášena při podávání každé 3 měsíce.

V prodloužené studii (n = 75) byla pozorována závažná forma hyperkalcemie (18,5 %) při podáváníkaždé 3 měsíce. Studie byly předčasně ukončeny kvůli výskytu život ohrožujících nežádoucích účinků a nutných hospitalizací následkem hyperkalcemie (viz bod 4.2). Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Evfraxy u všech podskupin pediatrické populace v léčbě úbytku kostní tkáně spojeného s hormonální ablativní léčbou a u podskupin pediatrické populace mladší 2 let v léčbě osteoporózy. Informace o použití u dětí viz bod 4.2.

• 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce

Po subkutánním podání dávky 1,0 mg/kg, která se přibližuje schválené/doporučované dávce 60 mg,dosáhla expozice založená na AUC 78 % hodnoty, které bylo dosaženo po intravenózním podání stejné dávky. Při subkutánním podání dávky 60 mg bylo dosaženo maximální sérové koncentrace denosumabu (Cmax) 6 μg/ml (rozmezí 1-17 μg/ml) za 10 dní (rozmezí 2-28 dní).

Biotransformace Denosumab se skládá, stejně jako přirozené imunoglobuliny, pouze z aminokyselin a karbohydrátů anení proto pravděpodobné, že by byl eliminován metabolickými mechanismy v játrech. Předpokládáse, že jeho metabolismus a eliminace probíhají stejným způsobem a drahami jako clearance imunoglobulinů a výslednými produkty jsou nakonec malé peptidy a jednotlivé aminokyseliny.

Eliminace Po dosažení Cmax klesaly sérové hladiny s poločasem 26 dní (rozmezí 6-52 dní) během období

• 1 měsíců (rozmezí 1,5-4,5 měsíce). U padesáti tří procent (53 %) pacientů nebyla za 6 měsíců po podání hladina denosumabu měřitelná.

Při subkutánním podání 60 mg dávek, aplikovaných opakovaně jednou za 6 měsíců, nebyla zaznamenána žádná kumulace nebo změna farmakokinetiky denosumabu. Farmakokinetika denosumabu nebyla ovlivněna tvorbou protilátek vázajících se na denosumab a u mužů i žen byla podobná. Nezdá se, že by věk (28-87 let), rasa či stav onemocnění (úbytek kostní hmoty nebo osteoporóza, rakovina prostaty nebo prsu) významně ovlivňovaly farmakokinetiku denosumabu.

Byl pozorován trend mezi vyšší tělesnou hmotností a nižší expozicí, hodnocenou podle AUC a Cmax. Tento trend však není považován za klinicky významný, jelikož farmakodynamické účinky, posuzované dle markerů kostního obratu a vzestupu BMD, byly v širokém rozmezí tělesných hmotností konzistentní.

Linearita/nelinearita Ve studiích zaměřených na stanovení dávky přípravku vykazoval denosumab nelineární, na dávce závislou farmakokinetiku, s nižší clearance při vyšších dávkách nebo koncentracích, ale při dávkách60 mg a vyšších se expozice zvyšovaly přibližně v závislosti na velikosti dávek.

Porucha funkce ledvin Ve studii, která hodnotila 55 pacientů s různými stupni funkce ledvin, včetně dialyzovaných pacientů,neměl stupeň poruchy funkce ledvin žádný vliv na farmakokinetiku denosumabu. Porucha funkce jater

• U pacientů s poruchou funkce jater nebyly provedeny žádné specifické studie. Monoklonální protilátky nejsou obecně vylučovány prostřednictvím jaterního metabolismu. Neočekává se, že by porucha funkce jater ovlivnila farmakokinetiku denosumabu. Pediatrická populace Přípravek Evfraxy se u pediatrické populace nesmí používat (viz body 4.2 a 5.1).

Ve studii fáze 3, do které byli zařazeni pediatričtí pacienti s osteogenesis imperfecta (n = 153), bylymaximální koncentrace denosumabu v séru pozorovány 10. den u všech věkových skupin. Při podávání každé 3 měsíce a každých 6 měsíců bylo zjištěno, že průměrné minimální koncentrace denosumabu v séru jsou vyšší u dětí ve věku 11 až 17 let, zatímco nejnižší průměrné minimální koncentrace byly zjištěny u dětí ve věku 2 až 6 let.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích toxicity jednorázových a opakovaných dávek u makaků jávských neměly dávky denosumabu, které vedly k 100 až 150krát vyšší systémové expozici, než jaké je dosahováno po podání doporučených dávek u člověka, žádný vliv na fyziologii kardiovaskulární soustavy, mužskouani ženskou fertilitu a nevyvolaly ani žádnou specifickou toxickou reakci v cílových orgánech.

Standardní vyšetření genotoxického potenciálu denosumabu nebyla provedena, neboť tato vyšetření nejsou pro tuto molekulu relevantní. Vzhledem k charakteru denosumabu je nepravděpodobné, že byměl jakýkoliv potenciál genotoxicity.

Kancerogenní potenciál denosumabu nebyl v dlouhodobých studiích na zvířatech hodnocen.

• V preklinických studiích na knokautovaných myších postrádajících RANK nebo RANKL bylo pozorováno poškození tvorby lymfatických uzlin u plodu. U knokautovaných myší postrádajících RANK nebo RANKL byla pozorována také absence laktace v důsledku inhibice zrání mléčné žlázy(lobuloalveolární vývoj žlázy v průběhu březosti).

Ve studii u makaků jávských, kteří dostávali denosumab v období odpovídajícímu prvnímu trimestru při expozici AUC až 99krát vyšší než je dávka u člověka (60 mg každých 6 měsíců), nebylo

prokázáno žádné poškození matky ani plodu. V této studii nebyly vyšetřovány lymfatické uzliny plodu.

V další studii u makaků jávských, kteří dostávali denosumab po dobu březosti v expozicích AUC až119krát vyšších, než je dávka u člověka (60 mg každých 6 měsíců), byl zjištěn zvýšený výskyt narozených mrtvých plodů a postnatální mortality; abnormální růst kostí vedoucí k jejich nižší pevnosti, snížená hematopoeza a chybné postavení zubů; chybějící periferní lymfatické uzliny; a pomalejší neonatální růst. Nebyla stanovena hladina, při níž ještě nebyly zjištěny reprodukční nežádoucí účinky. Po 6 měsících po narození se kostní změny upravily a nebyl zjištěn žádný vliv na prořezávání zubů. Účinky na lymfatické uzliny a chybné postavení zubů však přetrvávaly a u jednoho zvířate byla pozorována minimální až střední mineralizace v různých tkáních (souvislost s léčbou neníjasná). Nebylo prokázáno poškození matek před porodem; nežádoucí účinky se při porodu vyskytly u matek vzácně. Vývoj mléčné žlázy u matek byl normální.

V preklinických studiích, zabývajících se kvalitou kostí u opic dlouhodobě léčených denosumabem, bylo snížení kostního obratu spojeno se zlepšením pevnosti kosti a normálním histologickým obrazemkosti. U opic po ovarektomii, léčených denosumabem, byly hladiny vápníku přechodně nižší a hladinyparathormonu se přechodně zvýšily.

U samců myší geneticky modifikovaných k expresi humánního RANKL (tzv. “knock-in myši”), kteříbyli vystaveni transkortikální fraktuře, denosumab zpomalil (oproti kontrole) odbourání chrupavky a remodelaci kostního svalku, biomechanická pevnost ale nebyla nepříznivě ovlivněna. Knokautované myši (viz bod 4.6) postrádající RANK nebo RANKL měly nižší tělesnou hmotnost, snížený růst kosti a nedostatečné prořezávání zubů. U novorozených potkanů byla inhibice RANKL (cíl léčby denosumabem) vysokými dávkami komplexu osteoprotegerinu vázaného na Fc (OPG-Fc) spojena s inhibicí růstu kosti a prořezávání zubů. V tomto modelu byly tyto změny částečně reverzibilní po přerušení dávek inhibitorů RANKL. Dospívající primáti, kterým byl podáván denosumab ve 27 a 150násobku klinické expozice (dávka 10 a 50 mg/kg), měli abnormality růstovýchplotének. Léčba denosumabem může tedy narušit růst kostí u dětí s otevřenými růstovými ploténkamia může i bránit prořezávání zubů.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

• 6.1 Seznam pomocných látek

Ledová kyselina octová Trihydrát octanu sodného Hydroxid sodný Sorbitol Polysorbát 20 Voda pro injekci

• 6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.

• 6.3 Doba použitelnosti

3 roky. Po vyjmutí z chladničky může být přípravek Evfraxy uchováván při pokojové teplotě (do 25 °C) po dobu do 30 dnů v původním obalu. Musí být použit během těchto 30 dní.

• 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C).Chraňte před mrazem. Uchovávejte předplněnou injekční stříkačku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

• 6.5 Druh obalu a obsah balení

Jeden ml roztoku v jednorázové předplněné injekční stříkačce vyrobené ze skla typu I, s jehlou z nerezové oceli (29 G × 12,7 mm), s ochranným krytem jehly a pryžovou zátkou pístu (brómbutylová pryž s potahem z fluoropolymeru).

Balení obsahuje jednu předplněnou injekční stříkačku v blistru (předplněná injekční stříkačka s ochranným krytem jehly).

• 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

• Roztok před podáním pečlivě prohlédněte. Roztok nepodávejte, pokud obsahuje částice, je zakalen nebo má změnenou barvu.

• Přípravkem netřepejte.

• Předplněnou injekční stříkačku nechte před podáním přípravku dosáhnout pokojové teploty (do 25 °C) a roztok aplikujte pomalu – předejdete tím nepříjemným pocitům v místě vpichu.

• Aplikujte celý obsah předplněné injekční stříkačky.

• Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Biosimilar Collaborations Ireland Limited Unit 35/36, Grange Parade, Baldoyle Industrial Estate, Dublin 13 Dublin, D13 R20R, Irsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA EU/1/25/1946/001
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: 30. června 2025
10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese https://example.com

PŘÍLOHA II

• A. VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHOPŘÍPRAVKU

• A. VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce biologické léčivé látky Biocon Biologics Limited Block No, B1, B2, B3, B5, Q13 of Q1 and W20 & Unit S18, 1st Floor, Block B4 Special Economic Zone, Plot No. 2, 3, 4 & 5, Phase IV Bommasandra - Jigani Link Road, Bommasandra, Bengaluru - 560099 India Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží Biosimilar Collaborations Ireland Limited Block B, The Crescent Building Santry, Demesne Dublin, D09 C6X, Irsko

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis.
• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR) Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních datUnie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍLÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik (RMP) Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a veveškerých schválených následných aktualizacích RMP. Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky;

• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

• Další opatření k minimalizaci rizik Držitel rozhodnutí o registraci zajistí zavedení informační karty pacienta týkající se osteonekrózy čelisti.

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

Evfraxy 60 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačcedenosumab

Jedna předplněná injekční stříkačka o objemu 1 ml obsahuje 60 mg denosumabu (60 mg/ml).

Ledová kyselina octová, trihydrát octanu sodného, hydroxid sodný, sorbitol, polysorbát 20, voda pro injekci.

Injekční roztok Jedna předplněná injekční stříkačka s automatickým chráničem jehly.

Subkutánní podání. Důležité: než začnete používat předplněnou injekční stříkačku, přečtěte si příbalovou informaci. Přípravkem netřepejte.

6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Uchovávejte v chladničce.Chraňte před mrazem. Uchovávejte předplněnou injekční stříkačku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Biosimilar Collaborations Ireland Limited Unit 35/36, Grange Parade, Baldoyle Industrial Estate, Dublin 13 Dublin, D13 R20R, Irsko

EU/1/25/1946/001

Lot

Evfraxy

• 2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Evfraxy 60 mg injekce denosumab

Biosimilar Collaborations Ireland Limited

EXP

Lot

s.c.

Evfraxy 60 mg denosumab s.c.

EXP

Lot

1 ml

Evfraxy 60 mg injekcedenosumab s.c. Další injekce za 6 měsíců:

Přípravek Evfraxy používejte tak dlouho, jak Vám lékař předepíše. Biosimilar Collaborations Ireland Limited

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro uživatele Evfraxy 60 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce denosumab

Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou. Jak hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4.

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat, protože pro Vás obsahuje důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
• Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedenyv této informaci. Viz bod 4.
• Lékař Vám dá informační kartu pacienta, která obsahuje důležité bezpečnostní informace, kterépotřebujete vědět před léčbou a během léčby přípravkem Evfraxy.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Evfraxy a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Evfraxy používat
3. Jak se přípravek Evfraxy používá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Evfraxy uchovávat
6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Evfraxy a k čemu se používá

Co je přípravek Evfraxy a jak účinkuje

Přípravek Evfraxy obsahuje denosumab, bílkovinu (monoklonální protilátku), která zasahuje do účinku jiné bílkoviny s cílem léčit úbytek kostní hmoty a osteoporózu. Léčba přípravkem Evfraxy zpevňuje kosti a zabraňuje jejich snadné lomivosti.

Kost je živá a stále se obnovující tkáň. Estrogen napomáhá udržovat kosti zdravé. Po menopauze (u žen v přechodu po ukončení pravidelného menstruačního krvácení) hladiny estrogenu klesají, což může vést k zeslabení a zvýšené křehkosti kostí. Může tak vzniknout onemocnění zvané osteoporóza.Osteoporóza se může vyskytnout také u mužů z mnoha důvodů včetně stárnutí a/nebo nízké hladiny mužského hormonu testosteronu. Může se také vyskytnout u pacientů užívajících glukokortikoidy.

Mnoho pacientů s osteoporózou nemá žádné příznaky, přesto jsou však ohroženy zlomeninami, zejména páteře, kyčlí a zápěstí.

Operační zákroky nebo podávání léků, které zastavují tvorbu estrogenu nebo testosteronu a jsou určeny k léčbě pacientů s rakovinou prostaty nebo prsu, způsobují také úbytek kostní hmoty. Kosti slábnou a snadněji se lámou.

K čemu se přípravek Evfraxy používá Přípravek Evfraxy se používá k léčbě:

• osteoporózy u žen po menopauze a u mužů se zvýšeným rizikem zlomenin, pro snížení rizikazlomenin páteře, zlomenin v oblasti kyčle a zlomenin jiných kostí než obratlů.

• úbytku kostní hmoty, který nastává při snížení hladiny hormonů (testosteronu) v důsledku

• operace nebo podávání léků pacientům s rakovinou prostaty.

• ztráty kostní hmoty v důsledku dlouhodobé léčby glukokortikoidy u pacientů, kteří mají zvýšené riziko zlomenin.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Evfraxy používat

Nepoužívejtepřípravek Evfraxy

• pokud máte nízkou hladinu vápníku v krvi (hypokalcemie).
• jestliže jste alergický(á) na denosumab nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).

Upozornění a opatření Před použitím přípravku Evfraxy se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem. Při léčbě přípravkem Evfraxy se může objevit infekce kůže s příznaky jako je otok a zarudnutí kůže, nejčastěji na dolních končetinách, přičemž postižená oblast je horká a citlivá na dotek (tzv. flegmóna - zánět kůže a podkožní tkáně) a stav může být doprovázen horečkou. Informujte, prosím, neodkladně svého lékaře, pokud se u Vás vyskytne některý z těchto příznaků. Při léčbě přípravkem Evfraxy byste měl(a) užívat také doplněk vápníku a vitaminu D. Lékař se s Vámi domluví na jejich užívání. Pokud užíváte přípravek Evfraxy, můžete mít nízkou hladinu vápníku v krvi. Informujte ihned svého lékaře, pokud zaznamenáte některý z následujících příznaků: křeče, záškuby nebo svalové křeče, a/nebo znecitlivění nebo mravenčení prstů na rukou, nohou nebo v okolí úst, a/nebo záchvaty, zmatenost nebo ztrátu vědomí. Ve vzácných případech byly hlášeny velmi nízké hladiny vápníku v krvi, které vedly k hospitalizaci, a dokonce k život ohrožujícím reakcím. Z tohoto důvodu Vám budou hladiny vápníku v krvi kontrolovány (pomocí krevních testů) před každou dávkou a u pacientů se sklonem k hypokalcemii do dvou týdnů po úvodní dávce. Informujte svého lékaře, pokud máte nebo jste někdy měl(a) závažné potíže s ledvinami, selhání ledvin nebo jste potřeboval(a) dialýzu či užíváte léky nazývané glukokortikoidy (jako je prednisolon nebo dexamethason), které mohou zvýšit riziko výskytu nízké hladiny vápníku v krvi, pokud neužívátevápník. Potíže s ústy, zuby nebo čelistmi U pacientů léčených přípravkem Evfraxy na osteoporózu byl hlášen vzácně (může postihnout až 1 z 1000 pacientů) nežádoucí účinek nazývaný osteonekróza čelisti (ONJ) (poškození kosti v čelisti).Riziko výskytu ONJ se zvyšuje u pacientů léčených dlouhou dobu (může postihnout až 1 z 200 pacientů, pokud je léčen 10 let). ONJ se může rovněž vyskytnout po ukončení léčby. Je důležité pokusit se vzniku ONJ zabránit, protože může být bolestivá a její léčba může být složitá. Aby se snížilo riziko vzniku ONJ, proveďte tato opatření. Před zahájením léčby řekněte svému lékaři nebo zdravotní sestře (zdravotnickému pracovníkovi) pokud:

• máte problémy v ústech nebo se zuby jako je špatný stav zubů, parodontóza nebo plánované trhání zubu.
• nechodíte pravidelně k zubaři nebo jste dlouho nebyl(a) na prohlídce u zubaře.
• jste kuřák (jelikož to může zvyšovat riziko vzniku problémů se zuby).
• jste dříve byl(a) léčen(a) bisfosfonáty (používanými k léčbě nebo prevenci onemocnění kostí).
• užíváte léky nazývané kortikosteroidy (jako prednisolon nebo dexamethason).
• máte nádorové onemocnění.

Lékař Vás může požádat, abyste před zahájením léčby přípravkem Evfraxy podstoupil(a) zubní prohlídku.

Při léčbě musíte pečlivě udržovat hygienu dutiny ústní a pravidelně chodit na zubní prohlídky. Pokud máte zubní protézu, ujistěte se, že Vám dobře zapadá. Jestliže jste aktuálně léčen(a) u zubaře nebo pokud se chystáte podstoupit stomatologický zákrok (např. vytržení zubu), informujte o tom svého lékaře a sdělte svému zubaři, že jste léčen(a) přípravkem Evfraxy.

Pokud se u Vás objeví jakýkoliv problém v ústech nebo se zuby, jako je vypadávání zubů, bolest nebootok nebo nehojící se vředy či výtok, kontaktujte ihned svého lékaře a zubaře, protože to mohou být příznaky ONJ.

Neobvyklé zlomeniny stehenní kosti Při léčbě přípravkem Evfraxy se u některých pacientů vyskytly neobvyklé zlomeniny stehenní kosti. Pokud se u Vás vyskytne nová nebo neobvyklá bolest v oblasti kyčle, třísla nebo stehna, kontaktujte svého lékaře.

Děti a dospívající Přípravek Evfraxy se nemá používat u dětí a dospívajících ve věku do 18 let. Další léčivé připravky a Evfraxy

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat. Je obzvlášť důležité, abyste informoval(a) lékaře, pokud užíváte jiný přípravek obsahující denosumab.

Přípravek Evfraxy nepoužívejte zároveň s jiným přípravkem obsahujícím denosumab. Těhotenství a kojení

Přípravek Evfraxy nebyl zkoušen u těhotných žen. Je důležité, abyste svého lékaře informovala, pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná nebo plánujete otěhotnět. Přípravek Evfraxy se nedoporučuje podávat těhotným ženám. Ženy v plodném věku musí při léčbě přípravkem Evfraxy a minimálně po dobu 5 měsíců po ukončení léčby přípravkem Evfraxy používat účinnou metodu antikoncepce.

Pokud při léčbě přípravkem Evfraxy nebo v období kratším než 5 měsíců po ukončení léčby přípravkem Evfraxy otěhotníte, informujte, prosím, svého lékaře.

Není známo, zda se denosumab vylučuje do mateřského mléka. Je důležité, abyste svého lékaře informovala, pokud kojíte nebo se chystáte kojit. Váš lékař Vám pomůže se rozhodnout, zda přestatkojit nebo zda zastavit léčbu přípravkem Evfraxy. Je třeba zvážit přínos kojení pro dítě a přínos léčby přípravkem Evfraxy pro matku.

Pokud při léčbě přípravkem Evfraxy kojíte, informujte, prosím, svého lékaře. Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Evfraxy nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Evfraxy obsahuje sorbitol Tento léčivý přípravek obsahuje 47 mg sorbitolu v jednom ml roztoku.

Evfraxy obsahuje sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) na 60 mg, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku”.

Evfraxy obsahuje polysorbát 20

Tento léčivý přípravek obsahuje 0,1 mg polysorbátu 20 v každé naplněné injekční stříkačce s obsahem 60 mg/ml, což odpovídá 0,1 mg/ml. Polysorbáty mohou způsobovat alergické reakce. Informujte svého lékaře, pokud máte jakékoli známé alergie.

3. Jak se přípravek Evfraxy používá

Doporučená dávka je jedna předplněná injekční stříkačka s 60 mg přípravku, podávaná jednou za 6 měsíců ve formě jednorázové podkožní (subkutánní) injekce. Nejlepším místem pro aplikaci je horníčást stehen a břicho. Osoba, která o Vás pečuje, může k aplikaci použít rovněž vnější plochu horní části Vaší paže. O datu možného podání další injekce se prosím poraďte se svým lékařem. Každé balení přípravku Evfraxy obsahuje upomínací kartu, kterou lze vyjmout z krabičky a použít k zaznamenání data podání další injekce.

Při léčbě přípravkem Evfraxy byste měl(a) užívat také vápník a vitamin D. Váš lékař se s Vámi domluví na jejich užívání.

Váš lékař může rozhodnout, zda bude pro Vás lepší, když si budete injekce přípravku aplikovat sám/sama, případně osoba, která o Vás pečuje. Váš lékař nebo zdravotní sestra Vám (nebo osobě, která o Vás pečuje) ukážou, jak přípravek Evfraxy používat. Přečtěte si, prosím, pokyny, jak podávat přípravek Evfraxy, uvedené v příslušném bodě na konci této příbalové informace.

Přípravkem netřepejte. Jestliže jste zapomněl(a) použít přípravek Evfraxy

Pokud zapomenete použít přípravek Evfraxy, je třeba injekci podat co nejdříve. Poté pokračujte v pravidelném podávání injekcí každých 6 měsíců po poslední injekci.

Jestliže jste přestal(a) používat přípravek Evfraxy

Pro co největší přínos léčby ke snížení rizika zlomenin je důležité používat přípravek Evfraxy tak dlouho, jak Vám lékař předepsal. Nepřestávejte s léčbou bez předchozí porady s Vaším lékařem.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Méně často se mohou u pacientů léčených přípravkem Evfraxy vyskytnout kožní infekce (hlavně tzv. flegmóna – zánět kůže a podkožní tkáně). Informujte, prosím, neodkladně svého lékaře, vyskytneli se u Vás během léčby přípravkem Evfraxy některý z těchto příznaků: oteklá a zarudlá oblast kůže, nejčastěji na dolních končetinách, která je horká a citlivá a může být doprovázena příznaky horečky Vzácně se může u pacientů léčených přípravkem Evfraxy vyskytnout bolest v ústech a/nebo čelisti, otok nebo nehojící se rány v ústech nebo na čelisti, výtok, ztuhlost nebo pocit tíže v čelisti nebo vypadnutí zubu. Může se jednat o příznaky poškození kosti v čelisti (osteonekróza). Pokud se u Vás objeví takové příznaky během léčby přípravkem Evfraxy nebo po jejím ukončení, řekněte to ihned svému lékaři a zubaři.

Vzácně mohou mít pacienti léčení přípravkem Evfraxy nízké hladiny vápníku v krvi (hypokalcemie); velmi nízké hladiny vápníku v krvi mohou vést k hospitalizaci a mohou být i život ohrožující. Příznaky zahrnují křeče nebo záškuby svalů a/nebo znecitlivění nebo brnění prstů na rukou, nohou nebo okolo úst, a/nebo záchvaty, zmatenost nebo ztrátu vědomí. Pokud se u Vás objeví některý z těchto příznaků, oznamte to ihned svému lékaři. Nízká hladina vápníku v krvi může vést ke změně

srdečního rytmu, nazývané prodloužení QT intervalu, které lze pozorovat na elektrokardiogramu (EKG). Vzácně se mohou u pacientů léčených přípravkem Evfraxy vyskytnout neobvyklé zlomeniny stehenní kosti. Pokud zaznamenáte novou nebo neobvyklou bolest v oblasti kyčle, třísla nebo stehna, kontaktujte svého lékaře, protože se může jednat o časný příznak možné zlomeniny stehenní kosti.

Vzácně se mohou u pacientů léčených přípravkem Evfraxy vyskytnout alergické reakce. Příznaky zahrnují otok obličeje, rtů, jazyka, krku nebo jiných částí těla; vyrážku, svědění nebo kopřivku, sípání nebo dechové obtíže. Pokud se u Vás během léčby přípravkem Evfraxy objeví některý z těchto příznaků, řekněte to prosím svému lékaři. Velmi časté nežádoucí účinky (mohou postihnout více než 1 z 10 pacientů):

• bolesti kostí, kloubů a/nebo svalů, které jsou někdy závažné,
• bolesti paží nebo nohou (bolesti končetin). Časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 10 pacientů):
• bolestivé močení, časté močení, krev v moči, neschopnost udržet moč,
• infekce horních cest dýchacích,
• bolest, snížená citlivost nebo brnění vystřelující do nohy (ischias),
• zácpa,
• břišní obtíže,
• vyrážka,
• svědění, zarudnutí a/nebo suchost kůže (ekzém),
• vypadávání vlasů (alopecie). Méně časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 ze 100 pacientů):
• horečka, zvracení, bolest břicha nebo nepříjemné pocity v břiše (divertikulitida),
• infekce ucha,
• vyrážka, která se může objevit na kůži, nebo vředy v ústech (lichenoidní erupce způsobené léky). Velmi vzácné nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 10 000 pacientů):
• alergická reakce, která může poškodit krevní cévy hlavně v kůži (např. fialové nebo hnědočervené skvrny, kopřivka nebo vředy na kůži) (hypersenzitivní vaskulitida).

Není známo (z dostupných údajů nelze četnost určit):

• poraďte se se svým lékařem, pokud máte bolest ucha, výtok z ucha a/nebo infekci ucha. Mohloby

se jednat o známky poškození kosti v uchu. Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v

• této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžetepřispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Evfraxy uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku a krabičce za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C).Chraňte před mrazem. Uchovávejte předplněnou injekční stříkačku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Předplněnou injekční stříkačku můžete po vyjmutí z chladničky nechat před podáním přípravku dosáhnout pokojové teploty (do 25 °C). Předejdete tím nepříjemným pocitům v místě vpichu. Jakmile injekční stříkačku ponecháte při pokojové teplotě (do 25 °C), musíte jej použít během 30 dní. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Evfraxy obsahuje

• Léčivou látkou je denosumab. Jedna předplněná injekční stříkačka o objemu 1 ml obsahuje 60 mg denosumabu (60 mg/ml).
• Pomocnými látkami jsou ledová kyselina octová, trihydrát octanu sodného, hydroxid sodný, sorbitol, polysorbát 20 a voda pro injekci.

Jak přípravek Evfraxy vypadá a co obsahuje toto balení

Evfraxy je čirý až mírně opalizující, bezbarvý až bledě žlutý injekční roztok, dodávaný v předplněné injekční stříkačce, připravené k použití. Balení obsahuje jednu předplněnou injekční stříkačku s chráničem jehly.

Držitel rozhodnutí o registraci Biosimilar Collaborations Ireland Limited Unit 35/36, Grange Parade Baldoyle Industrial Estate Dublin 13 Dublin, D13 R20R, Irsko Výrobce Biosimilar Collaborations Ireland Limited Block B, The Crescent Building Santry, Demesne Dublin, D09 C6X, Irsko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci: België/Belgique/Belgien Biocon Biologics Belgium BV Tél/Tel: 0000000000000000

Lietuva Biosimilar Collaborations Ireland Limited Tel: 0000000000000000

България Biosimilar Collaborations Ireland Limited Тел: 0000000000000000

Luxembourg/Luxemburg Biosimilar Collaborations Ireland Limited Tél/Tel: 0000000000000000

Česká republika Biocon Biologics Germany GmbH Tel: 0000000000000000

Danmark Biocon Biologics Finland OY Tlf: 0000000000000000

Magyarország Biosimilar Collaborations Ireland Limited Tel.: 0000000000000000

Malta Biosimilar Collaborations Ireland Limited Tel.: 0000000000000000

Deutschland Biocon Biologics Germany GmbH Tel: 0000000000000000

Eesti Biosimilar Collaborations Ireland Limited Tel: 0000000000000000

Ελλάδα Biocon Biologics Greece ΜΟΝΟΠΡΟΣΩΠΗ Ι.Κ.Ε Τηλ.: 0000000000000000

España Biocon Biologics Spain S.L. Tel: 0000000000000000

France Biocon Biologics France S.A.S Tel: 0000000000000000

Hrvatska Biocon Biologics Germany GmbH Tel: 0000000000000000

Ireland Biosimilar Collaborations Ireland Limited Tel: 1800 777 794

Ísland Biocon Biologics Finland OY Sími: +345 800 4316

Italia Biocon Biologics Spain S.L. Tel: 0000000000000000

Κύπρος Biosimilar Collaborations Ireland Limited Τηλ: 0000000000000000

Latvija Biosimilar Collaborations Ireland Limited Tel: 0000000000000000

Nederland Biosimilar Collaborations Ireland Limited Tel: 0000000000000000

Norge Biocon Biologics Finland OY Tlf: +47 800 62 671

Österreich Biocon Biologics Germany GmbH Tel: 0000000000000000

Polska Biosimilar Collaborations Ireland Limited Tel: 0000000000000000

Portugal Biocon Biologics Spain S.L. Tel: 0000000000000000

România Biosimilar Collaborations Ireland Limited Tel: 0000000000000000

Slovenija Biosimilar Collaborations Ireland Limited Tel: 0000000000000000

Slovenská republika Biocon Biologics Germany GmbH Tel: 0000000000000000

Suomi/Finland Biocon Biologics Finland OY Puh/Tel: 0000000000000000

Sverige Biocon Biologics Finland OY Tel: 0000000000000000

Tato příbalová informace byla naposledy revidována Další zdroje informací Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese: https://example.com

Uchovávání předplněné injekční stříkačky s přípravkem Evfraxy

• ● Přípravek Evfraxy uchovávejte v chladničce při teplotě 2 °C až 8 °C v původní krabičce.
• ● Chraňte před mrazem. Přípravek Evfraxy je možné před podáním nechat dosáhnout teploty místnosti (až 25 °C) v původním obalu.
• ● Po vyjmutí z chladničky nesmí být přípravek Evfraxy vystaven teplotám nad 25 °C a musí být použit do 30 dnů. Pokud přípravek Evfraxy není použit do 30 dnů, je nutné jej zlikvidovat. Viz krok 4: Likvidace použitých předplněných injekčních stříkaček.

Krok 1: Shromážděte materiály

• ● Najděte čistou, dobře osvětlenou a plochou pracovní plochu.

• ● Vyjměte krabičku s předplněnou injekční stříkačkou z chladničky a položte ji na tuto čistou pracovní plochu. Nechte ji 30 minut, ať před podáním injekce dosáhne teploty místnosti.

• ● Vyjměte podnos s předplněnou injekční stříkačkou z krabičky.

• ● Umyjte si důkladně ruce mýdlem a vodou.

• ● Shromážděte materiály, které potřebujete pro Vaši injekci (nejsou součástí balení) Obrázek B:

• alkoholové tampóny

• vatový tampón nebo gázový tampón

• náplast

• nádoba na likvidaci ostrých předmětů

Χ Nezkoušejte injekční stříkačku zahřívat pomocí zdrojů tepla, jako je horká voda nebo mikrovlnná trouba. Χ Nenechávejte předplněnou injekční stříkačku vystavenu přímému slunečnímu světlu. Χ Netřepejte předplněnou injekční stříkačkou.

• Uchovávejte předplněnou injekční stříkačku mimo dohled a dosah dětí.

Obrázek B

Krok 2: Připrava na injekci

● Otevřete podnos sloupnutím krycí vrstvy. Uchopte chránítko předplněné injekční stříkačky a vyjměte předplněnou injekční stříkačku z podnosu (obrázek C).

Zde uchopit Obrázek C

Z důvodů bezpečnosti: X Neuchopujte píst. X Neuchopujte šedou krytku jehly.

● Zkontrolujte lék a předplněnou injekční stříkačku (obrázek D).

Obrázek D

X Předplněnou injekční stříkačku nepoužívejte, pokud:

• Lék je zakalený nebo obsahuje částečky. Roztok musí být čirý až mírně opalizující, bezbarvý až bledě žlutý.
• Kterákoli část vypadá prasklá nebo rozbitá.
• Šedá krytka jehly chybí nebo není pevně nasazena.
• Již uplynul poslední den měsíce uvedeného v datu použitelnosti označeném na obalu.

Ve všech případech použijte novou předplněnou injekční stříkačku a zavolejte svému lékaři nebo poskytovateli lékařské péče.

• ● Důkladně si umyjte ruce. Připravte a očistěte vybrané místo injekce. Můžete použít (obrázek E):
• ● Horní část stehna.
• ● Břicho kromě oblasti 5 cm kolem pupku.
• ● Vnější stranu nadloktí (pouze, pokud Vám injekci podává někdo jiný).

Obrázek E

Místo injekce očistěte alkoholovým tampónem. Nechte kůži oschnout.

X Nedotýkejte se místa injekce před podáním injekce. X Nepodávejte injekci do míst, kde je kůže citlivá, pohmožděná, zarudlá nebo tvrdá. Nepodávejte injekce do míst s jizvami nebo striemi.

• Držte předplněnou injekční stříkačku za chránítko. Když jste připraven(a), opatrně stáhněte šedou krytku jehly rovně, směrem od těla stříkačky (obrázek F).

Obrázek F

X Šedou krytkou jehly nekruťte ani ji neohýbejte. X Nedržte předplněnou injekční stříkačku za pístní tyč.

• Šedou krytku jehly vyhoďte do nádoby na likvidaci.
• Sevřením místa injekce mezi prsty vytvořte pevný povrch (obrázek G).

Obrázek G

Je důležité držet kůži sevřenou během podávání injekce!

Krok 3: Podání injekce

• Držte kůži sevřenou. ZAVEĎTE jehlu do kůže (obrázek H).

Obrázek H X