PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU EVOTAZ 300 mg/150 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje atazanavirum 300 mg (jako atazanaviri sulfas) a cobicistatum 150 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta

Růžová, oválná, bikonvexní potahovaná tableta o přibližných rozměrech 19 mm x 10,4 mm, na jedné straně je vyraženo „3641“ a na druhé straně je hladká.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

EVOTAZ je indikován v kombinaci s jinými antiretrovirovými léky pro léčbu dospělých a dospívajících (ve věku 12 let a starších s tělesnou hmotností alespoň 35 kg) infikovaných HIV-1 bez známých mutací spojených s rezistencí na atazanavir (viz body 4.4 a 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podáváníTerapie má být zahájena lékařem se zkušenostmi s léčbou HIV infekce.Dávkování

Doporučená dávka přípravku EVOTAZ pro dospělé a dospívající (ve věku 12 let a starší s tělesnou hmotností alespoň 35 kg) je jedna tableta jednou denně perorálně spolu s jídlem (viz bod 5.2).

Doporučení při vynechání dávky Pokud je dávka přípravku EVOTAZ vynechána v průběhu 12 hodin od doby, kdy se obvykle užívá, pacienti mají být poučeni, aby předepsanou dávku přípravku EVOTAZ užili s jídlem co nejdříve. Pokud si vzpomenou později než po 12 hodinách od doby, kdy dávku obvykle užívají, mají dávku vynechat a pokračovat v obvyklém rozpisu dávkování.

Zvláštní populace pacientů Porucha funkce ledvin Vzhledem k velmi omezenému vylučování kobicistatu a atazanaviru ledvinami nejsou u pacientů s poruchou funkce ledvin nutná žádná zvláštní opatření nebo úprava dávkování přípravku EVOTAZ. Přípravek EVOTAZ se nedoporučuje u pacientů na hemodialýze (viz body 4.4 a 5.2). Bylo prokázáno, že kobicistat snižuje odhadovanou clearance kreatininu inhibicí tubulární sekrece kreatininu bez vlivu na aktuální funkci ledvinných glomerulů. Podávání přípravku EVOTAZ

• u pacientů s clearance kreatininu nižší než 70 ml/min se nemá zahajovat, pokud některá ze současně podávaných léčivých látek (např. emtricitabin, lamivudin, tenofovir-disoproxil nebo adefovir) vyžaduje úpravu dávkování na základě clearance kreatininu (viz body 4.4, 4.8 a 5.2).

Porucha funkce jater Farmakokinetické údaje týkající se užívání přípravku EVOTAZ u pacientů s poruchou funkce jater nejsou k dispozici.

Atazanavir a kobicistat se metabolizují prostřednictvím jaterního systému. Pacienti s lehkou poruchou funkce jater (třída A podle Child-Pugha) mají atazanavir užívat s opatrností. Nicméně pacienti se středně těžkou (třída B podle Child-Pugha) až těžkou (třída C podle Child-Pugha) poruchou funkce jater nesmí atazanavir užívat. U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování kobicistatu. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater kobicistat nebyl studován a jeho použití se u těchto pacientů nedoporučuje.

Pacienti s lehkou poruchou funkce jater mají přípravek EVOTAZ užívat s opatrností. Pacienti se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater přípravek EVOTAZ nesmí užívat (viz bod 4.3).

Pediatrická populace Děti od narození do 3 měsíců věku Děti mladší 3 měsíců nemají přípravek EVOTAZ užívat z důvodu obav ohledně bezpečnosti, a to zejména kvůli případnému riziku kernikteru vyvolanému atazanavirem. Děti od 3 měsíců do <12 let věku nebo s tělesnou hmotností < 35 kg Bezpečnost a účinnost přípravku EVOTAZ u dětí mladších než 12 let nebo s tělesnou hmotností nižší než 35 kg nebyly stanoveny. Současné dostupné údaje jsou popsány v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, ale nemůže být vydáno žádné doporučení týkající se dávkování. Těhotenství a doba poporodní Léčba přípravkem EVOTAZ během těhotenství vede k nízké expozici atazanaviru. Proto léčba přípravkem EVOTAZ nemá být zahájena během těhotenství a ženy, které otěhotní během léčby přípravkem EVOTAZ, mají být převedeny na alternativní léčebný režim (viz body 4.4 a 4.6). Způsob podání EVOTAZ se užívá perorálně s jídlem (viz bod 5.2). Potahované tablety se polykají celé a nesmí se kousat, lámat, krájet ani drtit.

• 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Souběžné podávání s léčivými přípravky, které jsou silnými induktory izoformy CYP3A4 cytochromu P450, vzhledem k možné ztrátě terapeutického účinku a rozvoji možné rezistence (viz bod 4.5); souběžné podávání je kontraindikováno mimo jiné s následujícími léky:

•  karbamazepin, fenobarbital, fenytoin (antiepileptika)
•  třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum) (rostlinný přípravek)
•  rifampicin (antimykobakteriální lék)
•  apalutamid, enkorafenib, ivosidenib (cytostatika)

Souběžné podávání s následujícími léčivými přípravky vzhledem k možnosti vzniku závažných a/nebo život ohrožujících nežádoucích účinků (viz bod 4.5); souběžné podávání je kontraindikováno mimo jiné s následujícími léky:

•  kolchicin, pokud se používá u pacientů s poruchou funkce ledvin a/nebo jater (antiuratikum) (viz bod 4.5)

•  sildenafil, pokud se používá k léčbě pulmonální arteriální hypertenze (viz body 4.5 a 4.4 pro souběžné podávání léků na erektilní dysfunkci), avanafil (inhibitory PDE5)

•  dabigatran (antikoagulans)

•  simvastatin a lovastatin (inhibitory HMG-CoA reduktázy) (viz bod 4.5)

•  lomitapid (přípravek modifikující hladinu lipidů)

•  přípravky obsahující grazoprevir, včetně fixní kombinace dávek elbasviru/grazopreviru (používané k léčbě chronické infekce virem hepatitidy C) (viz bod 4.5)

•  fixní kombinace dávek glekapreviru/pibrentasviru (viz bod 4.5)

•  substráty izoformy CYP3A4 nebo izoformy UGT1A1 UDP-glukuronyltransferázy, které mají úzké terapeutické okno; souběžné podávání je kontraindikováno mimo jiné s následujícími léky:

•  alfuzosin (antagonista alfa-1-adrenergních receptorů)

•  amiodaron, bepridil, dronedaron, chinidin, systémově podávaný lidokain (antiarytmika/antianginóza)

•  astemizol, terfenadin (antihistaminika)

•  cisaprid (prokinetikum)

•  námelové deriváty (např. dihydroergotamin, ergometrin, ergotamin, methylergometrin)

•  pimozid, kvetiapin, lurasidon (antipsychotika/neuroleptika) (viz bod 4.5)

•  tikagrelor (antikoagulans)

•  triazolam, midazolam podávaný perorálně (sedativa/hypnotika) (opatrnosti je třeba při parenterálním podání midazolamu, viz bod 4.5).

Středně těžká až těžká porucha funkce jater.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Volba přípravku EVOTAZ u pacientů má být založena na testování individuální rezistence pacienta k virům a jeho lékové anamnéze (viz bod 5.1).

Těhotenství Bylo prokázáno, že léčba atazanavirem/kobicistatem v dávce 300 mg/150 mg během druhého a třetího trimestru vede k nízké expozici atazanaviru. Hladiny kobicistatu se snižují a nemusí zajistit adekvátní potenciaci účinku léčby. Podstatné snížení expozice atazanaviru může mít za následek virologické selhání a zvýšené riziko přenosu infekce HIV z matky na dítě. Proto léčba přípravkem EVOTAZ nemá být zahájena během těhotenství a ženy, které otěhotní během léčby přípravkem EVOTAZ, mají být převedeny na alternativní léčebný režim (viz body 4.2 a 4.6). Patienti se zdravotními obtížemi Porucha funkce jater U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater je užívání přípravku EVOTAZ kontraindikováno. Pacienti s lehkou poruchou funkce jater mají přípravek EVOTAZ užívat s opatrností (viz body 4.2, 4.3 a 5.2).

Atazanavir Atazanavir se primárně metabolizuje v játrech a u pacientů s poruchou funkce jater byly pozorovány jeho zvýšené koncentrace v plazmě (viz body 4.2 a 5.2). Bezpečnost a účinnost atazanaviru u pacientů s významným primárním postižením jater nebyly stanoveny. Pacienti s chronickou hepatitidou B nebo C léčení kombinací antiretrovirových přípravků mají zvýšené riziko vzniku závažných a potenciálně fatálních nežádoucích účinků postihujících funkci jater (viz bod 4.8). V případě souběžně probíhající antivirové terapie hepatitidy B nebo C si prosím přečtěte také souhrny údajů o přípravku pro dané léčivé přípravky.

U pacientů s předchozí dysfunkcí jater nebo chronickou aktivní hepatitidou je během kombinované antiretrovirové terapie zvýšený výskyt abnormalit jaterních funkcí, který se má sledovat podle zásad správné klinické praxe. Objeví-li se u těchto pacientů známky zhoršování jaterního onemocnění, musí být zváženo přerušení nebo ukončení léčby.

Kobicistat Kobicistat nebyl u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída C podle Child-Pugha) studován.

Porucha funkce ledvin

• U pacientů na hemodialýze se přípravek EVOTAZ nedoporučuje (viz body 4.2 a 5.2).

Účinky na odhadovanou clearance kreatininu Bylo prokázáno, že kobicistat snižuje odhadovanou clearance kreatininu inhibicí tubulární sekrece kreatininu. Tento účinek na hladinu kreatininu v séru vedoucí ke snížení odhadované clearance kreatininu má být zvážen, jestliže je přípravek EVOTAZ podáván pacientům, u kterých se odhadovaná clearance kreatininu používá na sledování aspektů jejich klinické léčby včetně úpravy dávkování současně podávaných léčivých přípravků. Více informací naleznete v souhrnu údajů o přípravku týkajícím se kobicistatu.

• U pacientů s clearance kreatininu nižší než 70 ml/min nemá být léčba přípravkem EVOTAZ zahájena, pokud jeden nebo více souběžně podávaných léčivých přípravků vyžaduje úpravu dávkování na základě clearance kreatininu (např. emtricitabin, lamivudin, tenofovir-disoproxil nebo adefovir; viz

• body 4.2, 4.8 a 5.2).

Jelikož atazanavir a kobicistat se vysoce vážou na plazmatické bílkoviny, je nepravděpodobné, že budou významně odstraněny hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou (viz body 4.2 a 5.2).

• V současné době nejsou k dispozici dostatečné údaje, které by stanovily, zda je souběžné podávání tenofovir-disoproxilu a kobicistatu spojeno s vyšším rizikem nežádoucích účinků na funkci ledvin

v porovnání s režimy, kdy se podává tenofovir-disoproxil bez kobicistatu. Prodloužení QT intervalu

• V klinických studiích s atazanavirem, složkou přípravku EVOTAZ, bylo pozorováno asymptomatické prodloužení PR intervalu závislé na velikosti dávky. Opatrnosti je třeba při užívání léků, o nichž je známo, že vyvolávají prodloužení PR. U pacientů s preexistujícími převodními poruchami (atrioventrikulární blokáda II. a vyššího stupně nebo blokáda ramének) se má přípravek EVOTAZ užívat s opatrností a pouze tehdy, když prospěch převáží možná rizika (viz bod 5.1). Zvláštní opatrnosti je třeba při předepisování přípravku EVOTAZ ve spojení s léčivými přípravky, které můžou prodlužovat QT interval a/nebo u pacientů s preexistujícími rizikovými faktory (bradykardie, kongenitální prodloužený QT interval, elektrolytová dysbalance (viz body 4.8 a 5.3). Pacienti s hemofilií

• U pacientů s hemofilií typu A a B léčenými inhibitory proteázy byly zaznamenány případy zvýšeného krvácení včetně spontánních kožních hematomů a hemartrosu. Některým pacientům byl navíc podán faktor VIII. U více než poloviny hlášených případů léčba inhibitory proteázy pokračovala nebo byla po přerušení znovu nasazena. Předpokládá se kauzální vztah, ačkoliv mechanizmus vzniku nebyl osvětlen. Hemofilici mají být proto upozorněni na možnost zvýšeného krvácení. Tělesná hmotnost a metabolické parametry

• V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů a glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem.

• U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti není významný průkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování hladin lipidů a glukózy v krvi je třeba sledovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby.

• V klinických studiích bylo prokázáno, že atazanavir vyvolává dyslipidemii nižšího rozsahu než komparátory. Hyperbilirubinemie

U pacientů léčených atazanavirem se objevily případy reverzibilního zvýšení nepřímého (nekonjugovaného) bilirubinu souvisejícího s inhibicí UDP-glukuronosyltransferázy (UGT) (viz bod 4.8). U zvýšení hladin jaterních aminotransferáz, které se vyskytuje při zvýšené hladině bilirubinu

• u pacientů, kteří dostávají přípravek EVOTAZ, je nutné posoudit, zda nemá jiný etiologický původ.

Pokud jsou žloutenka nebo ikter sklér pro pacienta nepřijatelné, je možné místo podávání přípravku EVOTAZ zvážit alternativní antiretrovirovou léčbu.

Indinavir je rovněž spojován s nepřímou (nekonjugovanou) hyperbilirubinemií, a to díky inhibici UGT. Kombinace přípravku EVOTAZ a indinaviru nebyly zkoumány a souběžné podávání těchto přípravků se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Cholelitiáza U pacientů léčených atazanavirem byla hlášena cholelitiáza (viz bod 4.8). Některé pacienty bylo nutno hospitalizovat kvůli další léčbě a někteří pacienti měli komplikace. Pokud se objeví známky nebo příznaky cholelitiázy, lze zvážit dočasné přerušení nebo ukončení léčby. Chronické onemocnění ledvin Během postmarketingového sledování bylo u pacientů infikovaných HIV užívajících atazanavir

• v kombinaci s ritonavirem nebo bez něj hlášeno chronické onemocnění ledvin. Rozsáhlá prospektivní observační studie prokázala souvislost mezi zvýšenou incidencí chronického onemocnění ledvin a kumulativní expozicí léčebnému režimu obsahujícímu atazanavir/ritonavir u pacientů infikovaných HIV s iniciálně normální eGFR. Tato souvislost byla pozorována nezávisle na expozici tenofovir-disoproxilu. Pravidelné monitorování renálních funkcí pacientů se má provádět po celou dobu trvání léčby (viz bod 4.8). Nefrolitiáza

U pacientů léčených atazanavirem byla hlášena nefrolitiáza (viz bod 4.8). Některé pacienty bylo nutno hospitalizovat kvůli další léčbě a někteří pacienti měli komplikace. V některých případech byla nefrolitiáza spojena s akutním renálním selháním nebo s renální insuficiencí. Pokud se objeví známky nebo příznaky nefrolitiázy, lze zvážit dočasné přerušení nebo ukončení léčby.

Syndrom imunitní reaktivace Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (combination antiretroviral therapy, CART) se

• u HIV infikovaných pacientů s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit závažné klinické stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během několika prvních týdnů či měsíců po zahájení CART. Jedná se například o cytomegalovirovou retinitidu, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou patogenem Pneumocystis jirovecii. Jakékoli příznaky zánětu mají být vyhodnoceny a v případě potřeby má být zahájena příslušná léčba. Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako jsou Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby. Osteonekróza

Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující používání kortikosteroidů, konzumaci alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší BMI (body mass index / index tělesné hmotnosti), byly případy osteonekrózy hlášeny především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici kombinované antiretrovirové terapii (CART). Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.

Vyrážka a s ní spojené syndromy Vyrážky jsou obvykle mírné až středně závažné makulopapulární kožní exantémy, které se objevují během prvních 3 týdnů od zahájení terapie atazanavirem, který je složkou přípravku EVOTAZ.

• U pacientů užívajících atazanavir byly hlášeny Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS), erythema multiforme, toxické kožní exantémy a léková vyrážka s eozinofilií a systémovými projevy (DRESS). Pacienti mají být seznámeni s těmito známkami a příznaky a kožní reakce musí být pečlivě sledovány. Pokud se objeví závažné formy vyrážky, léčba přípravkem EVOTAZ či jakýmkoliv jiným léčivým přípravkem obsahujícím atazanavir musí být ukončena.

Nejlepšími způsoby, jak zvládnout tyto účinky, jsou včasná diagnóza a okamžité přerušení léčby kterýmkoliv podezřelým přípravkem. Pokud se u pacienta rozvine syndrom SJS nebo DRESS spojený s užíváním přípravku EVOTAZ, léčba přípravkem EVOTAZ nesmí být znovu zahájena.

Souběžné podávání s antiretrovirovými léčivými přípravky EVOTAZ je indikovaný pro užívání s jinými antiretrovirotiky k léčbě infekce HIV-1. EVOTAZ se nemá užívat v kombinaci s přípravky, které obsahují stejné léčivé látky včetně atazanaviru, kobicistatu nebo fixních kombinovaných přípravků, které obsahují kobicistat. EVOTAZ nemá být užíván

• v kombinaci s jiným antiretrovirotikem, u kterého je třeba látka optimalizující farmakokinetiku (tj. jiný inhibitor proteázy nebo elvitegravir), protože pro tuto kombinaci nebyla stanovena doporučení a tato kombinace může vést ke snížení plazmatických koncentrací atazanaviru a/nebo jiného antiretrovirotika, což může vést ke ztrátě terapeutického účinku a vzniku rezistence. Souběžné podávání přípravku EVOTAZ s jinými inhibitory proteázy se nedoporučuje. Jelikož atazanavir je složkou přípravku EVOTAZ, souběžné podávání přípravku EVOTAZ s nevirapinem nebo efavirenzem se nedoporučuje (viz bod 4.5).

EVOTAZ se nemá užívat v kombinaci s ritonavirem nebo jinými léčivými přípravky obsahujícími ritonavir (viz bod 4.5) vzhledem k podobným farmakologickým účinkům kobicistatu a ritonaviru na CYP3A.

Interakce s jinými léčivými přípravky Principiálně se atazanavir metabolizuje prostřednictvím CYP3A4. Kobicistat je silným inhibitorem mechanismu CYP3A a je substrátem enzymu CYP3A. Souběžné užívání přípravku EVOTAZ a léčivých přípravků, které indukují CYP3A4, je kontraindikováno nebo se nedoporučuje (viz

• body 4.3 a 4.5), protože kromě snížených plazmatických koncentrací atazanaviru vlivem indukce CYP3A4 by snížené plazmatické koncentrace kobicistatu mohly vést k plazmatickým hladinám nedostačujícím k dosažení dostatečné optimalizace farmakokinetiky atazanaviru.

Při souběžném podávání s kobicistatem jsou pozorovány zvýšené plazmatické koncentrace léčivých přípravků metabolizovaných prostřednictvím CYP3A (včetně atazanaviru). Vyšší plazmatické koncentrace souběžně podávaných léčivých přípravků mohou vést ke zvýšení nebo prodloužení terapeutických účinků nebo nežádoucích účinků. U léčivých přípravků metabolizovaných prostřednictvím CYP3A tyto vyšší plazmatické koncentrace mohou případně vést k závažným a život ohrožujícím nebo fatálním příhodám (viz body 4.3 a 4.5).

Souběžné podávání přípravku EVOTAZ s léčivými přípravky, které inhibují CYP3A, může snižovat clearance atazanaviru a kobicistatu, což může vést ke zvýšení plazmatických koncentrací atazanaviru a kobicistatu (viz bod 4.5).

Na rozdíl od ritonaviru kobicistat není induktorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 nebo UGT1A1. Pokud se přechází z léčby atazanavirem potencovaným ritonavirem na EVOTAZ, během prvních dvou týdnů léčby přípravkem EVOTAZ je třeba opatrnosti, zejména pokud byly dávky jakéhokoli současně podávaného léčivého přípravku během užívání ritonaviru k optimalizaci farmakokinetiky titrovány nebo upraveny (viz bod 4.5).

Kobicistat je slabý inhibitor CYP2D6 a v menší míře se metabolizuje prostřednictvím CYP2D6. Souběžné podávání s přípravkem EVOTAZ může zvyšovat plazmatické koncentrace léčivých přípravků, které se metabolizují prostřednictvím CYP2D6 (viz body 4.3 a 4.5).

Protože složkou přípravku EVOTAZ je atazanavir, kombinace přípravku EVOTAZ s atorvastatinem se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Inhibitory PDE5 užívané při léčbě poruch erekce Zvláštní opatrnosti je třeba, pokud jsou u pacientů užívajících EVOTAZ předepsány inhibitory PDE 5 (sildenafil, tadalafil, vardenafil nebo avanafil) k léčbě poruch erekce. Při souběžném podávání přípravku EVOTAZ s těmito léčivými přípravky se očekává značné zvýšení jejich koncentrací, což může vést ke vzniku nežádoucích účinků spojených s PDE 5, jako jsou hypotenze, zrakové změny a priapismus (viz bod 4.5).

Souběžné podávání vorikonazolu a přípravku EVOTAZ se nedoporučuje, pokud zhodnocení přínosu a rizika neopravňuje k použití vorikonazolu (viz bod 4.5).

Souběžné užívání přípravku EVOTAZ a flutikasonu nebo jiných glukokortikoidů, které se metabolizují prostřednictvím CYP3A4, se nedoporučuje, pokud potenciální přínos léčby nepřeváží nad rizikem účinků systémových kortikosteroidů včetně Cushingova syndromu a suprese nadledvin (viz

• bod 4.5).

Souběžné podávání přípravku EVOTAZ s warfarinem může vyvolat závažné a/nebo život ohrožující krvácení vlivem zvýšených plazmatických koncentrací warfarinu a doporučuje se sledování hodnoty International Normalised Ratio (INR) (viz bod 4.5).

Souběžné podávání přípravku EVOTAZ s inhibitory protonové pumpy (PPI) se nedoporučuje kvůli snížené rozpustnosti atazanaviru, protože při podávání PPI se pH v žaludku zvyšuje (viz bod 4.5).

Požadavky při užívání antikoncepce Plazmatické koncentrace drospirenonu se zvyšují po podání drospirenonu/ethinylestradiolu s atazanavirem/kobicistatem. Pokud se podává drospirenon/ethinylestradiol souběžně s atazanavirem/kobicistatem, doporučuje se klinické sledování kvůli možnému vzniku hyperkalemie.

Nejsou dostupné údaje pro vydání doporučení týkající se užívání přípravku EVOTAZ s další perorální antikoncepcí. Mají být zváženy alternativní (nehormonální) formy antikoncepce (viz bod 4.5).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie lékových interakcí nebyly pro přípravek EVOTAZ provedeny. Jelikož EVOTAZ obsahuje atanazavir a kobicistat, při užívání přípravku EVOTAZ se mohou vyskytnout jakékoli interakce, které byly popsány u těchto léčivých látek.

Složitý nebo neznámý mechanizmus lékových interakcí předem vylučuje extrapolaci lékových interakcí ritonaviru na určité lékové interakce kobicistatu. Doporučení vydaná pro souběžné užívání atazanaviru a jiných léčivých přípravků se tedy může lišit v závislosti na tom, zda atazanavir je potencován ritonavirem nebo kobicistatem. Zejména atazanavir potencovaný kobicistatem je citlivější na indukci CYP3A (viz bod 4.3 a tabulka interakcí). Opatrnosti je také třeba během počáteční doby léčby, pokud se u látky optimalizující farmakokinetiku přechází z ritonaviru na kobicistat (viz

• bod 4.4). Léčivé přípravky, které ovlivňují expozici atazanaviru/kobicistatu

Atazanavir se metabolizuje v játrech prostřednictvím CYP3A4. Kobicistat je substrátem pro CYP3A a v menší míře se metabolizuje prostřednictvím CYP2D6.

Souběžné užívání je kontraindikováno Souběžné podávání přípravku EVOTAZ s léčivými přípravky, které jsou silnými induktory CYP3A (například karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, rifampicin, apalutamid, enkorafenib, ivosidenib a třezalka tečkovaná [Hypericum perforatum]) může vést ke snížení plazmatických koncentrací

atazanaviru a/nebo kobicistatu, a tím může vést ke ztrátě terapeutického účinku a možnému rozvoji rezistence na atazanavir (viz bod 4.3 a tabulka 1).

Souběžné užívání se nedoporučuje Souběžné podávání přípravku EVOTAZ s léčivými přípravky obsahujícími ritonavir nebo kobicistat, které jsou silnými inhibitory CYP3A, může vést k další potenciaci a zvýšení plazmatické koncentrace atazanaviru.

Souběžné podávání přípravku EVOTAZ s léčivými přípravky, které inhibují CYP3A, může vést ke zvýšení plazmatických koncentrací atazanaviru a/nebo kobicistatu. Příkladem jsou itrakonazol, ketokonazol a vorikonazol (seznam není omezen pouze na tyto látky) (viz tabulka 1).

Souběžné podávání přípravku EVOTAZ s léčivými přípravky, které jsou středně silnými až slabými induktory CYP3A, může vést ke snížení plazmatických koncentrací atazanaviru a/nebo kobicistatu, což vede ke ztrátě terapeutického účinku a možnému rozvoji rezistence na atazanavir. Mezi několik příkladů patří etravirin, nevirapin, efavirenz, flutikason a bosentan (jejich seznam není omezen pouze na tyto látky) (viz tabulka 1).

Léčivé přípravky, které mohou být atazanavirem/kobicistatem ovlivněny Atazanavir je inhibitorem CYP3A4 a UGT1A1. Atazanavir je slabým až středně silným inhibitorem CYP2C8. Při pokusech in vivo se ukázalo, že atazanavir neindukuje svůj vlastní metabolismus ani nezvyšuje biotransformaci některých léčivých přípravků metabolizovaných prostřednictvím CYP3A4. Kobicistat je silným inhibitorem mechanismu působení CYP3A a slabým inhbitorem CYP2D6. Kobicistat inhibuje transportéry P-glykoprotein (P-gp), BCRP, MATE1, OATP1B1 a OATP1B3.

• U kobicistatu se nepředpokládá, že inhibuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 nebo CYP2C19.

• U kobicistatu se nepředpokládá, že indukuje CYP3A4 nebo P-gp. Na rozdíl od ritonaviru není kobicistat induktorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 nebo UGT1A1.

Souběžné užívání je kontraindikováno Souběžné podávání přípravku EVOTAZ s léčivými přípravky, které jsou substráty pro CYP3A a mají úzké terapeutické indexy a u kterých jsou zvýšené plazmatické koncentrace spojené se závažnými a/nebo život ohrožujícími příhodami, je kontraindikováno. Mezi tyto přípravky patří alfuzosin, amiodaron, astemizol, bepridil, cisaprid, kolchicin, dronedaron, námelové deriváty (např. dihydroergotamin, ergometrin, ergotamin, methylergometrin), lomitapid, lovastatin, perorálně podávaný midazolam, pimozid, kvetiapin, chinidin, lurasidon, simvastatin, sildenafil (užívaný k léčbě plicní arteriální hypertenze), avanafil, systémově podávaný lidokain, tikagrelor, terfenadin a triazolam. Souběžné podávání přípravku EVOTAZ s přípravky obsahujícími grazoprevir, včetně fixní kombinace elbasviru/grazopreviru (používané k léčbě chronické infekce virem hepatitidy C) je kontraindikováno z důvodu zvýšení plazmatických koncentrací grazopreviru a elbasviru a možného zvýšeného rizika zvýšení hladin ALT spojených se zvýšenou koncentrací grazopreviru (viz bod 4.3 a tabulka 1). Souběžné podávání přípravku EVOTAZ s fixní kombinací dávek glekapreviru/pibrentasviru je kontraindikováno z důvodu možného rizika zvýšení hladin ALT v důsledku významného zvýšení plazmatických koncentrací glekapreviru a pibrentasviru (viz bod 4.3).

• U léčivých přípravků, které jsou metabolizovány prostřednictvím CYP3A, CYP2C8, CYP2D6 a/nebo UGT1A1, se při souběžném podávání s přípravkem EVOTAZ očekávají zvýšené plazmatické koncentrace. Souběžné podávání přípravku EVOTAZ u pacientů užívajících léčivé přípravky, které jsou substráty transportérů P-gp, BCRP, MATE1, OATP1B1 a OATP1B3, může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím současně podávaných léčivých přípravků (viz bod 4.4). Souběžné podávání s dabigatranem, substrátem P-gp, je kontraindikováno. Klinicky významné interakce mezi přípravkem EVOTAZ a substráty pro CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 nebo CYP2C19 se nepředpokládají.

• Tabulka interakcí

• V tabulce 1 (viz níže) jsou uvedeny interakce přípravku EVOTAZ s jinými léčivými přípravky (zvýšení je označeno jako „↑“, snížení jako „↓“, žádná změna jako „↔“). Doporučení uvedená v tabulce 1 jsou založena buď na studiích lékových interakcí nepotencovaného atazanaviru, atazanaviru potencovaného ritonavirem a kobicistatu nebo na předpokládaných interakcích kvůli očekávanému rozsahu interakcí a potenciálu pro závažné nežádoucí účinky nebo ztrátu terapeutického účinku přípravku EVOTAZ. Pokud je dostupný 90% interval spolehlivosti (CI), je uvedený v kulatých závorkách. Není-li uvedeno jinak, studie uvedené v tabulce 1 byly prováděny se zdravými jedinci.

Tabulka 1: Interakce mezi přípravkem EVOTAZ a jinými léčivými přípravky

Pediatrická populace Interakce byly studovány pouze u dospělých.

• 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství

Přípravek EVOTAZ se nedoporučuje podávat těhotným pacientkám, ani se nemá léčba tímto přípravkem u těhotných pacientek zahajovat; doporučuje se alternativní léčebný režim (viz body 4.2 a

• 4.4). To je dáno podstatně nižšími expozicemi kobicistatu a následně nižšími expozicemi současně podávaných antiretrovirotik, včetně atazanaviru, a to během druhého a třetího trimestru ve srovnání s dobou poporodní.

Studie na zvířatech s přípravkem EVOTAZ nejsou dostatečné, pokud jde o reprodukční toxicitu (viz

• bod 5.3).

Kojení

• V mateřském mléce byla zjištěna přítomnost atazanaviru, léčivé látky přípravku EVOTAZ. Není známo, zda se kobicistat/metabolity vylučují do mateřského mléka. Studie na zvířatech ukázaly vylučování kobicistatu/metabolitů do mateřského mléka. Jak kvůli potenciálu pro přenos HIV, tak kvůli potenciálu pro závažné nežádoucí účinky u kojených dětí mají být ženy poučeny, aby nekojily, pokud užívají přípravek EVOTAZ. Fertilita

Účinky přípravku EVOTAZ na fertilitu u lidí nebyly studovány. V neklinické studii fertility a časného embryonálního vývoje potkanů atazanavir změnil cyklus říje bez vlivu na páření nebo fertilitu (viz

• bod 5.3). Údaje týkající se účinku kobicistatu na fertilitu u lidí nejsou k dispozici. Studie na zvířatech neindikují škodlivé účinky kobicistatu na fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

EVOTAZ má malý vliv na schopnost řídit nebo ovládat stroje. V průběhu léčby, jejíž součástí jsou atazanavir a kobicistat, se mohou objevit závratě (viz bod 4.8).

4.8 Nežádoucí účinkyShrnutí bezpečnostního profilu

Celkový profil bezpečnosti přípravku EVOTAZ je založený na dostupných údajích z klinických studií provedených s atazanavirem, atazanavirem potencovaným buď kobicistatem nebo ritonavirem a na postmarketingových údajích.

Jelikož EVOTAZ obsahuje atazanavir a kobicistat, mohou být předpokládány nežádoucí účinky spojené s každou jednotlivou složkou přípravku.

Ve studii fáze III (GS-US-216-0114) byly nejčastější nežádoucí účinky hlášené ve skupině léčené atazanavirem potencovaným kobicistatem spojeny se zvýšenými hladinami bilirubinu (viz tabulka 2).

Ve 2 kontrolovaných klinických studiích, kde pacienti dostávali pouze atazanavir (400 mg jednou denně) nebo atazanavir (300 mg jednou denně) potencovaný ritonavirem (100 mg jednou denně) byly nejčastěji uváděnými nežádoucími účinky nauzea, průjem a žloutenka. Ve většině případů byla žloutenka hlášena během několika málo dnů až měsíců od zahájení léčby (viz bod 4.4).

Během postmarketingového sledování bylo u pacientů infikovaných HIV užívajících atazanavir v kombinaci s ritonavirem nebo bez něj hlášeno chronické onemocnění ledvin (viz bod 4.4).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků Nežádoucí účinky jsou rozděleny podle orgánových systémů a frekvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) a vzácné (≥1/10 000 až 1/1 000). V každé skupině frekvence výskytu jsou nežádoucí účinky prezentovány v pořadí klesající závažnosti.

Tabulka 2: Tabulkový přehled nežádoucích účinků

• a Tyto nežádoucí účinky byly identifikovány během postmarketingového sledování, nicméně frekvence byla odhadnuta ze statistického výpočtu založeného na celkovém počtu pacientů vystavených atazanaviru (s ritonavirem nebo bez něj) v randomizovaných kontrolovaných a jiných dostupných klinických studiích (n=2321).
• b Pro bližší informace viz bod Popis vybraných nežádoucích účinků. Popis vybraných nežádoucích účinků

Syndrom imunitní reaktivace a autoimunitní poruchy Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (CART) se u HIV infikovaných pacientů s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce. Byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako jsou Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá a tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.4).

Osteonekróza Byly hlášeny případy osteonekrózy, a to především u pacientů s obecně známými rizikovými faktory, s pokročilým onemocněním HIV nebo při dlouhodobé expozici kombinované antiretrovirové terapii (CART). Jejich frekvence není známa (viz bod 4.4).

Metabolické parametry Během antiretrovirové léčby mohou stoupat tělesná hmotnost a hladiny lipidů a glukózy v krvi (viz bod 4.4).

Vyrážka a s ní spojené syndromy Vyrážky jsou obvykle mírné až středně závažné makulopapulární kožní exantémy, které se objevují během prvních 3 týdnů od zahájení terapie atazanavirem.

Při užívání atazanaviru byly hlášeny Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS), erythema multiforme, toxické kožní exantémy a léková vyrážka s eozinofilií a systémovými projevy (DRESS) (viz bod 4.4).

Poruchy funkce ledvin Bylo prokázáno, že kobicistat, který je složkou přípravku EVOTAZ snižuje odhadovanou clearance kreatininu inhibicí tubulární sekrece kreatininu. Zvýšení kreatininu v séru výhradně v důsledku inhibičního účinku kobicistatu obvykle nepřekračuje 0,4 mg/dl v porovnání s výchozím stavem. Ve studii GS-US-216-0114 došlo ke snížení odhadované clearance kreatininu v časné fázi léčby kobicistatem s následnou stabilizací. Průměrná změna (± SD) odhadované glomerulární filtrace (estimated glomerular filtration rate, eGFR) podle Cockcroftovy-Gaultovy metody byla po 144 týdnech léčby −15,1 ± 16,5 ml/min ve skupině s atazanavirem potencovaným kobicistatem podávaným spolu s kombinací fixní dávky emtricitabinu a tenofoviru DF a −8,0 ± 16,8 ml/min ve

skupině s atazanavirem potencovaným ritonavirem spolu s kombinací fixní dávky emtricitabinu a tenofoviru DF.

Účinky na játra Ve studii GS-US-216-0114 se po dobu 144 týdnů léčby často objevila hyperbilirubinemie (> 1x ULN (horní hranice normálních hodnot)): u 97,7% jedinců ve skupině s atanazavirem potencovaným kobicistatem podávaným současně s kombinací fixní dávky emtricitabinu a tenofoviru DF a u 97,4% jedinců ve skupině s atanazavirem potencovaným ritonavirem podávaném současně s kombinací fixní dávky emtricitabinu a tenofoviru DF. Avšak ve skupině s atazanavirem potencovaným kobicistatem se vyskytlo u vyššího procenta pacientů zvýšení hladiny celkového bilirubinu na více než dvojnásobek horní hranice normálních hodnot v porovnání se skupinou s atazanavirem potencovaným ritonavirem (88,0 % oproti 80,9 %). Míra vysazení studovaného léku z důvodu výskytu nežádoucích účinků souvisejících s bilirubinem byla nízká a podobná v obou skupinách (4,9 % ve skupině s potencovaným kobicistatem a 4,0 % ve skupině s potencovaným ritonavirem). Zvýšení na více než trojnásobek horní hranice normálních hodnot alaninaminotransferázy nebo aspartátaminotransferázy bylo zaznamenáno

• u 12,8 % pacientů ve skupině s potencovaným kobicistatem a u 9,0 % pacientů ve skupině s potencovaným ritonavirem.

Laboratorní abnormality Nejčastěji se vyskytujícími laboratorními abnormalitami u pacientů léčených kombinací atazanaviru s jedním nebo více NRTI bylo zvýšení hladin celkového bilirubinu hlášených převážně jako zvýšení hladiny nepřímého [nekonjugovaného] bilirubinu (87 % stupně 1, 2, 3 nebo 4). Zvýšení hladiny celkového bilirubinu 3. nebo 4. stupně bylo pozorováno u 37 % (6 % 4. stupně). U 53 % z celkového počtu pacientů již léčených atazanavirem 300 mg jednou denně se 100 mg ritonaviru jednou denně po medián doby 95 týdnů byly hladiny celkového bilirubinu zvýšeny na 3.- 4. stupeň. U dosud neléčených pacientů, kteří dostávali atazanavir 300 mg jednou denně se 100 mg ritonaviru jednou denně po střední dobu 96 týdnů, mělo 48 % pacientů hladinu celkového bilirubinu zvýšenou na

• 3.-4. stupeň (viz bod 4.4).

Jiné klinicky významné laboratorní abnormality (stupně 3 nebo 4) zaznamenané u ≥ 2 % pacientů, léčených kombinací atazanaviru s jedním nebo více NRTI zahrnovaly: zvýšení kreatinkinázy (7 %), zvýšení alaninaminotransferázy/sérové glutamát-pyruvát-aminotransferázy (ALT/SGPT) (5 %),

• nízkou hladinu neutrofilů (5 %), zvýšení aspartátaminotransferázy/sérové glutamát-oxaloacetátaminotransferázy (AST/SGOT) (3 %) a zvýšení lipázy (3 %).

• U 2 % pacientů, léčených atazanavirem došlo k současnému zvýšení hladin ALT/AST 3.-4. stupně a zvýšení hladiny celkového bilirubinu 3.- 4. stupně. Pediatrická populace Pediatričtí pacienti ve věku od 3 měsíců do <12 let

• V klinických studiích u pediatrických pacientů ve věku od 3 měsíců do 18 let byla průměrná doba léčby atazanavirem 115 týdnů. Bezpečnostní profil v těchto studiích byl celkově srovnatelný s tím, který byl pozorován u dospělých. U pediatrických pacientů byl hlášen asymptomatický atrioventrikulární blok I. stupně (23 %) a II. stupně (1 %). Nejčastěji hlášenou laboratorní abnormalitou u pediatrických pacientů užívajících atazanavir bylo zvýšení hladiny celkového bilirubinu (≥ 2,6násobek horní hranice normy, stupně 3-4), které se vyskytlo u 45 % pacientů.

Pediatričtí pacienti ve věku 12 až <18 let a s tělesnou hmotností vyšší než 35 kg Bezpečnost atazanaviru podávaného s kobicistatem plus dvěma NRTI (n = 14) byla hodnocena

• u virologicky suprimovaných pediatrických pacientů infikovaných HIV-1 ve věku od 12 do < 18 let po dobu 48 týdnů v otevřené klinické studii (GS-US-216-0128). V této studii byl bezpečnostní profil atazanaviru a kobicistatu podobný jako u dospělých.

Další zvláštní populace Pacienti současně infikovaní virem hepatitidy B a/nebo hepatitidy C

• U pacientů současně infikovaných virem hepatitidy B a/nebo C byla pravděpodobnost zvýšení výchozích hodnot jaterních aminotransferáz oproti výchozím hodnotám vyšší než u pacientů bez chronické virové hepatitidy. Žádné rozdíly ve frekvenci zvýšení hladin bilirubinu mezi těmito pacienty a pacienty bez virové hepatitidy nebyly pozorovány. Frekvence výskytu léčbou vyvolané hepatitidy nebo zvýšení hladin aminotransferáz u takto infikovaných pacientů byly mezi režimy s atazanavirem a komparátorem srovnatelné (viz bod 4.4).

Pacienti s koinfekcí virem chronické hepatitidy B či hepatitidy C Ve studii GS-US-216-0114 bylo 3,6% subjektů pozitivních na povrchový antigen viru hepatitidy B a 5,3 % subjektů bylo séropozitivních na virus hepatitidy C. Pacienti s významnými abnormalitami testu jaterních funkcí měli obecně vzato abnormální výchozí hodnotu aminotransferáz (AST nebo ALT),trpěli koinfekcí virem chronické či akutní hepatitidy B či hepatitidy C, podstupovali souběžně léčbu hepatotoxickými léčivými přípravky (např. isoniazidem), nebo měli v anamnéze alkoholismus či abusus alkoholu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

• 4.9 Předávkování Zkušenosti s akutním předávkováním přípravkem EVOTAZ u lidí jsou omezené.

Na předávkování přípravkem EVOTAZ neexistuje žádné specifické antidotum. Pokud dojde k předávkování přípravkem EVOTAZ, musí být u pacienta sledovány známky toxicity. Léčba zahrnuje všeobecná podpůrná opatření včetně sledování životních funkcí, EKG a sledování klinického stavu pacienta. Jelikož atazanavir a kobicistat se do velké míry metabolizují v játrech a váží se významně na bílkoviny, je nepravděpodobné, že by použití dialýzy bylo přínosné pro odstranění významného množství tohoto léčivého přípravku.

5. FARMAKOLOGICKÉ Vlastnosti

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci; antivirotika k léčbě HIV infekce, kombinace. ATC kód: J05AR15

Mechanizmus účinku EVOTAZ je kombinovaný přípravek s fixními dávkami antivirového léku atazanaviru a kobicistatu k optimalizaci farmakokinetiky. Atazanavir

Atazanavir je azapeptidový inhibitor HIV-1 proteázy (PI). Tato sloučenina selektivně inhibuje virově specifické štěpení virových proteinů Gag-Pol v buňkách infikovaných viry HIV-1, čímž brání tvorbě zralých virionů a infikování dalších buněk.

Kobicistat

Kobicistat je selektivní inhibitor mechanizmu účinku cytochromů P450 z podskupiny enzymů CYP3A. Inhibice metabolizmu zprostředkovaného CYP3A potencovaná kobicistatem zvyšuje

systémovou expozici substrátům CYP3A, jako je např. atazanavir, u nichž je biologická dostupnost omezená a poločas zkrácený v důsledku metabolismu závislém na CYP3A.

Antivirová aktivita in vitro Atazanavir Atazanavir vykazuje anti-HIV-1 aktivitu (včetně všech testovaných druhů) a anti-HIV-2 aktivitu

• v buněčné kultuře.

Kobicistat Kobicistat nemá antivirovou aktivitu. Farmakodynamické účinky Účinek kobicistatu na farmakokinetiku atazanaviru Antiretrovirový účinek přípravku EVOTAZ je vyvolaný atazanavirovou složkou. Aktivita kobicistatu k optimalizaci farmakokinetiky atazanaviru byla prokázána v klinických studiích. V těchto farmakokinetických studiích byla expozice 300 mg atazanaviru se 150 mg kobicistatu konzistentní s expozicí 300 mg atazanaviru posíleného 100 mg ritonaviru. EVOTAZ je bioekvivalentní 300 mg atazanaviru jednou denně v kombinaci se 150 mg kobicistatu jednou denně podávaným současně jako jednotlivá léčiva (viz bod 5.2). Klinická účinnost a bezpečnost Při léčbě pacientů infikovaných HIV-1 bez předchozí léčby Bezpečnost a účinnost atazanaviru s kobicistatem u pacientů infikovaných HIV-1 byla hodnocena

• v randomizované, dvojitě zaslepené studii fáze 3 s aktivní kontrolou GS-US-216-0114 s pacienty infikovanými HIV-1 s výchozí odhadovanou clearance kreatininu vyšší než 70 ml/min, kteří předtím nebyli léčeni (n = 692).

Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1, aby dostávali buď 300 mg atazanaviru se 150 mg kobicistatu jednou denně, nebo 300 mg atazanaviru se 100 mg ritonaviru jednou denně, a každé skupině byla podávána fixní výchozí léčba obsahující 300 mg tenofoviru DF a 200 mg emtricitabinu ve formě kombinované tablety s fixními dávkami. Randomizace byla stratifikována screeningem hladiny HIV-1 RNA (≤ 100 000 kopií/ml nebo > 100 000 kopií/ml). U obou ramen léčby byl vyhodnocen podíl virologické odpovědi a virologická odpověď byla definována jako dosažení nedetekovatelné virové zátěže (< 50 HIV-1 RNA kopií/ml). Na počátku studie bylo známo, že viry jsou citlivé na atazanavir, emtricitabin a tenofovir DF.

Demografické a výchozí charakteristiky byly podobné u skupin atazanaviru s kobicistatem i atazanaviru s ritonavirem. Medián věku subjektů byl 36 let (rozpětí: 19-70). Medián výchozí plazmatické hodnoty HIV-1 RNA byl 4,81 log10kopií/ml (rozpětí: 3,21-6,44). Medián výchozího počtu buněk CD4+ byl 352 buněk/mm3(rozpětí: 1-1455) a 16,9% pacientů mělo počet buněk CD4+ ≤200 buněk/mm3. Procento subjektů s výchozí virovou zátěží > 100 000 kopií/ml bylo 39,7%. Výsledky léčby ve studii GS-US-216-0114 ve 48. a 144. týdnu jsou shrnuty v tabulce 3.

Tabulka 3: Virologické výsledky randomizované léčby ve studii GS-US-216-0114 ve 48.aa 144.b týdnu

• a Období 48. týdne je mezi 309. a 378. dnem (včetně)
• b Období 144. týdne je mezi 967. a 1 050. dnem (včetně)
• c Zahrnuje jedince, kteří vykazovali v období 48. nebo 144 týdne ≥ 50 kopií/ml, jedince, kteří předčasně přerušili léčbu kvůli nedostatečné účinnosti či ztrátě účinnosti, jedince, kteří přerušili léčbu z jiných důvodů než kvůli nežádoucím účinkům, úmrtí nebo nedostatečné účinnosti či ztrátě účinnosti a v době přerušení vykazovali virovou zátěž ≥ 50 kopií/ml.
• d Zahrnuje pacienty, kteří přerušili léčbu kvůli nežádoucím účinkům (NÚ) či úmrtí ve kterémkoli okamžiku od

1. dne přes celé období, pokud důsledkem byly chybějící virologické údaje o léčbě v průběhu daného období.

• e Zahrnuje jedince, kteří přerušili léčbu z jiných důvodů než kvůli nežádoucím účinkům, úmrtí nebo nedostatečné účinnosti či ztrátě účinnosti, například z důvodu odvolání souhlasu nebo při ztrátě možnosti sledování.
• f Spolu se základním režimem kombinace fixní dávky emtricitabinu 200 mg a tenofoviru DF 300 mg.

Atazanavir a kobicistat podávané spolu s kombinací fixní dávky emtricitabinu a tenofoviru DF byly porovnatelné v dosažení HIV-1 RNA < 50 kopií/ml ve srovnání s atazanavirem a ritonavirem podávanými spolu s kombinací fixní dávky emtricitabinu a tenofoviru DF.

• V porovnání s výchozími hodnotami bylo ve studii GS-US-216-0114 střední zvýšení počtu CD4+ buněk v 48. a 144. týdnu 213 a 310 buněk/mm3 u pacientů, kteří dostávali atazanavir potencovaný kobicistatem, a 219 a 332 buněk/mm3 u pacientů, kteří dostávali atazanavir potencovaný ritonavirem. Rezistence

Rezistenční profil přípravku EVOTAZ se řídí atazanavirem. Jelikož kobicistat nemá antivirovou aktivitu, nevybírá si žádné mutace zajištující rezistenci k HIV.

Atazanavir

• V klinických studiích antiretrovirové léčby u dříve neléčených pacientů, kteří byli léčeni nepotencovaným atazanavirem, je substituce I50L, někdy v kombinaci se změnou A71V, známkou substituce pro rezistenci na atazanaviru. Stupeň atazanavirové rezistence se pohyboval v rozmezí 3,5 až 29násobku bez důkazu pro fenotypovou zkříženou rezistenci na ostatní PI. Více informací naleznete v souhrnu údajů o přípravku pro přípravek REYATAZ.

Atazanavir s kobicistatem O vývoji rezistence na atazanavir potencovaný kobicistatem jsou k dispozici pouze omezené údaje.

• V analýze údajů pacientů, u kterých ve studii GS-US-216-0114 selhala léčba v průběhu 144. týdne a kteří dostávali atazanavir 300 mg podávaný současně s kobicistatem 150 mg, byla k dispozici hodnotitelná data o genotypu z párových výchozích izolátů a izolátů získaných po selhání léčby pro všech 21 virologických selhání v této skupině (6%, 21/344). Z 21 pacientů se u 3 rozvinula substituce M184V spojená s rezistencí na emtricitabin. U žádného pacienta se nevyvinula substituce K65R ani K70E ani jakákoli jiná primární substituce spojená s rezistencí na inhibitory proteázy. Ve skupině, která dostávala atazanavir 300 mg podávaný současně s ritonavirem 100 mg, byly hodnotitelné údaje

• o genotypu k dispozici pro všech 19 virologických selhání (5%, 19/348). Z 19 pacientů se

• u 1 rozvinula substituce M184V spojená s rezistencí na emtricitabin, aniž došlo k rozvoji substituce spojené s rezistencí na tenofovir nebo inhibitory proteázy. Pediatrická populace

Pediatričtí pacienti ve věku 3 až <12 let nebo s tělesnou hmotností nižší než 35 kg Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předkládat výsledky studií s přípravkem EVOTAZ u léčby HIV-1 infekce (pro informace o pediatrickém použití viz bod 4.2).

Pediatričtí pacienti ve věku 12 až <18 let a s tělesnou hmotností vyšší než 35 kg Bezpečnost a účinnost atazanaviru s kobicistatem byly hodnoceny v otevřené klinické studii fáze 2/3 GS-US-216-0128 u virologicky suprimovaných pediatrických pacientů infikovaných HIV-1 ve věku od 12 do < 18 let s výchozí odhadovanou clearance kreatininu ≥ 90 ml/min. Čtrnáct pacientů dostávalo atazanavir v dávce 300 mg jednou denně s kobicistatem v dávce 150 mg jednou denně podávaným

• v základním režimu obsahujícím dvě NRTI.

Medián věku pacientů byl 14 let (rozmezí: 12 až 17); medián tělesné hmotnosti pacientů byl 52,7 kg (rozmezí: 46,5 až 63,3); 71% byli muži; 57 % bylo Asiatů, 29 % bělochů a 14 % černochů. Na začátku mělo 13/14 subjektů plazmatickou hladinu HIV-1 RNA < 50 kopií/ml a 1 subjekt měl plazmatickou hladinu HIV-1 RNA = 50 kopií/ml.

• U pacientů léčených atazanavirem + kobicistatem byl medián výchozího počtu buněk CD4+ 770 buněk/mm3 (rozmezí: 486 až 1765), a medián CD4+% byl 33 % (rozmezí: 23 % až 45 %). Ve 48. týdnu si 93 % (13/14) pacientů zachovalo hladinu HIV-1 RNA < 50 kopií/ml a medián změny oproti výchozí hodnotě v počtu buněk CD4+ byl 60 buněk/mm3 a medián změny CD4+% byl -0,3 %. U tří ze 14 pacientů kvalifikovaných pro analýzu rezistence: 1 pacient nevykazoval rezistenci u proteázy nebo reverzní transkriptázy a 2 měli chybějící údaje kvůli selhání testu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Jedna tableta přípravku EVOTAZ je bioekvivalentní jedné tobolce atazanaviru (300 mg) spolu s jednou tabletou kobicistatu (150 mg) po jednorázové perorální dávce podané zdravým jedincům spolu s lehkým jídlem (n=62).

Následující informace se týkají farmakokinetických vlastností atazanaviru v kombinaci s kobicistatem nebo jednotlivých složek přípravku EVOTAZ.

Absorpce Ve studii, kde byli jedinci infikovaní HIV (n = 22) instruováni, aby užívali 300 mg atazanaviru se 150 mg kobicistatu jednou denně při jídle, byly hodnoty Cmax, AUCtau a Ctau (průměr ± SD) v ustáleném stavu pro atazanavir 3,9 ± 1,9 μg/ml, resp. 46,1 ± 26,2 μg•h/ml a 0,80 ± 0,72 μg/ml. Pro kobicistat byly hodnoty Cmax, AUCtau a Ctau (průměr ± SD) v ustáleném stavu 1,5 ± 0,5 μg/ml, resp. 11,1 ± 4,5 μg•h/ml a 0,05 ± 0,07 μg/ml (n = 22).

Vliv jídla Podání jednorázové dávky přípravku EVOTAZ s lehkým jídlem (336 kcal, 5,1 g tuku, 9,3 g bílkovin) vedlo ke zvýšení Cmax atazanaviru o 42%, ke zvýšení AUC atazanaviru o 28%, ke zvýšení Cmax kobicistatu o 31% a zvýšení AUC kobicistatu o 24% v porovnání se stavem nalačno. Podání jednorázové dávky přípravku EVOTAZ s tučným jídlem (1 038 kcal, 59 g tuku, 37 g bílkovin) vedlo ke snížení Cmax atazanaviru o 14% a nevedlo ke změně AUC atazanaviru ani expozice kobicistatu (Cmax, AUC) v porovnání se stavem nalačno. Po tučném jídle byla zvýšena 24hodinová koncentrace atazanaviru přibližně o 23% vlivem opožděné absorpce; medián Tmax se zvýšil ze 2,0 na 3,5 hodiny. Hodnoty Cmax a AUCs se po tučném jídle snížily o 36 % a 25 % ve srovnání s lehkým jídlem; nicméně 24hodinová koncentrace atazanaviru byla podobná, ať se přípravek EVOTAZ podával s lehkým, nebo tučným jídlem. Pro zlepšení biologické dostupnosti se EVOTAZ užívá s jídlem.

Distribuce Atazanavir Atazanavir se vázal asi z 86 % na lidské plazmatické bílkoviny v rozsahu koncentrací 100 až 10 000 ng/ml. Atazanavir se váže jak na alfa-1-acidoglykoprotein (AAG), tak na albumin v podobném rozsahu (89 % a 86 % při 1 000 ng/ml v daném pořadí). Ve studii opakovaného podávání HIV-infikovaným pacientům byl atazanavir po podávání dávky 400 mg jednou denně spolu s lehkým jídlem po dobu 12 týdnů nalezen v mozkomíšním moku a ve spermatu. Kobicistat Kobicistat se z 97-98 % váže na proteiny lidské plazmy a průměrný poměr koncentrace v plazmě a krvi byl 2. Biotransformace Atazanavir Studie s lidmi a in vitro studie s použitím lidských jaterních mikrozomů prokázaly, že atazanavir je metabolizován hlavně izoenzymem CYP3A4 na metabolity oxygenací. Metabolity se poté vylučují do žluče jako volné nebo glukuronidované metabolity. Další méně významné metabolické cesty představuje N-dealkylace a hydrolýza. V plazmě byly určeny dva méně významné metabolity atazanaviru. Žádný z metabolitů nevykazoval in vitro antivirovou aktivitu. Kobicistat Kobicistat je metabolizován oxidací zprostředkovanou enzymy CYP3A (hlavní) a CYP2D6 (vedlejší) a nepodléhá glukuronidaci. Po perorálním podání [14C]kobicistatu představoval 99 % cirkulující radioaktivity v plazmě nezměněný kobicistat. V moči a stolici jsou pozorovány nízké hladiny metabolitů, které nepřispívají k inhibici CYP3A kobicistatem. Eliminace Atazanavir Po podání jednorázové 400 mg dávky [14C]atazanaviru se ve stolici a v moči zjistilo 79 % a 13 % celkové radioaktivity. Přibližně 20 % a 7 % podaného léku bylo ve stolici a v moči nalezeno v nezměněné podobě. Průměrná exkrece nezměněného léku močí po 2týdenním podávání 800 mg jednou denně představovala 7 %. U pacientů infikovaných HIV virem (n=33, kombinované studie) byl průměrný poločas v rámci dávkovacího intervalu atazanaviru 12 hodin v rovnovážném stavu po podání 300 mg denně se 100 mg ritonaviru jednou denně, s lehkým jídlem. Kobicistat Po perorálním podání [14C]kobicistatu se 86% dávky vyloučilo stolicí a 8,2% dávky se vyloučilo močí. Medián terminálního poločasu kobicistatu v plazmě po podání kobicistatu je přibližně 3-4 hodiny.

Linearita/nelinearita Atazanavir

• V rozmezí dávek 200 mg až 800 mg jednou denně vykazuje atazanavir nelineární farmakokinetiku s většími nárůsty hodnot AUC a Cmax, než by odpovídalo dávce.

Kobicistat Expozice kobicistatu jsou nelineární a vyšší, než by odpovídalo dávce v rozmezí 50 mg až 400 mg, což odpovídá inhibici mechanizmu účinku CYP3A.

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin Atazanavir U zdravých jedinců bylo ledvinami vyloučeno přibližně 7 % atazanaviru z podané dávky v nezměněné podobě. Nejsou k dispozici žádná farmakokinetická data získaná od pacientů s renální insuficiencí, kteří užívali atazanavir v kombinaci s kobicistatem. Atazanavir byl hodnocen u dospělých pacientů se závažným renálním poškozením (n=20), včetně pacientů na hemodialýze, při opakovaném podávání dávky 400 mg jednou denně. Ačkoliv tato studie měla některá omezení (např. koncentrace volné látky nebyly sledovány), výsledky naznačily, že u pacientů na hemodialýze byly farmakokinetické parametry atazanaviru sníženy o 30 % až 50 % oproti pacientům s normální funkcí ledvin. Mechanizmus tohoto poklesu není znám (viz body 4.2 a 4.4).

Kobicistat Byla provedena farmakokinetická studie kobicistatu u jedinců neinfikovaných HIV-1 s těžkou poruchou funkce ledvin (odhadovaná clearance kreatininu nižší než 30 ml/min). Mezi jedinci s těžkou poruchou funkce ledvin a zdravými jedinci nebyly pozorovány významné rozdíly ve farmakokinetice kobicistatu, což odpovídá nízké renální clearance kobicistatu.

Poruchy funkce jater Atazanavir Atazanavir se primárně metabolizuje a vylučuje játry. Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku atazanaviru podávaného s kobicistatem nebyl sledován. U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater se předpokládá zvýšení plazmatických koncentrací atazanaviru s kobicistatem (viz body 4.2 a 4.4).

Kobicistat Kobicistat je primárně metabolizován a eliminován játry. Byla provedena farmakokinetická studie kobicistatu u jedinců neinfikovaných HIV-1 se středně těžkou poruchou funkce jater (třída B podle Child-Pugha). Mezi jedinci se středně těžkou poruchou funkce jater a zdravými jedinci nebyly pozorovány klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice kobicistatu. Vliv těžké poruchy funkce jater (třída C dle Child-Pugha) na farmakokinetiku kobicistatu nebyl studován.

Starší pacienti U starší populace (65 let věku a více) nebyla farmakokinetika atazanaviru a kobicistatu, samostatně ani v kombinaci, hodnocena.

Pediatrická populace Pediatričtí pacienti ve věku od 3 měsíců do <12 let

• U pacientů ve věku od 3 měsíců do < 12 let nejsou údaje o farmakokinetice atazanaviru a kobicistatu v kombinaci k dispozici. Pediatričtí pacienti ve věku 12 až <18 let a s tělesnou hmotností vyšší než 35 kg

• U pediatrických pacientů ve věku 12 až < 18 let, kteří užívali atazanavir potencovaný kobicistatem (n = 14) ve studii GS-US-216-0128, byly expozice atazanaviru a kobicistatu (AUCtau, Cmax a Ctrough)

vyšší (24 % až 180 %) než u dospělých; zvýšení však nebylo považováno za klinicky významné, protože bezpečnostní profily u dospělých a pediatrických pacientů byly podobné.

Pohlaví Ve vztahu k pohlaví nebyly u atazanaviru ani kobicistatu zaznamenány žádné klinicky významné rozdíly.

Rasa Ve vztahu k etnickému původu nebyly u atazanaviru ani kobicistatu zaznamenány žádné klinicky významné rozdíly.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studii toxicity po perorálním podání atazanaviru a kobicistatu u potkanů, která trvala 3 měsíce, nebyly pozorovány žádné zjevné toxikologické interakce ani aditivní nebo synergická toxicita. Při srovnání s profily jednotlivých složek přípravku mohou být všechny nálezy pravděpodobně připsány buď atazanaviru, nebo kobicistatu.

• V ex vivo farmakologické studii s králíky byla izolovaná srdce vystavena atazanaviru, kobicistatu nebo kombinaci atazanaviru a kobicistatu. Každá látka jednotlivě vykazovala vliv na kontraktilitu levé komory a prodloužení PR při koncentracích nejméně 35krát vyšších než koncentrace volného atazanaviru a kobicistatu při Cmax doporučené dávky pro člověka (RHD). Při podávání v kombinaci nebyly pozorovány žádné zjevné aditivní nebo synergické kardiovaskulární účinky při koncentracích atazanaviru a kobicistatu, které byly nejméně dvojnásobně vyšší než koncentrace volného atazanaviru a kobicistatu při Cmax RHD.

Následující informace se týkají výsledků předklinického sledování bezpečnosti jednotlivých léčivých látek přípravku EVOTAZ.

Atazanavir Ve studiích toxicity opakovaných dávek, prováděných na myších, potkanech a psech, byly nálezy týkající se atazanaviru obecně vázány na játra a zahrnovaly obvykle minimální až mírné zvýšení sérového bilirubinu a jaterních enzymů, hepatocelulární vakuolizaci a hypertrofii a - pouze u myších samic- nekrózu jednotlivých jaterních buněk. Systémové expozice atazanaviru u myších samců, potkanů a psů dávkami spojenými s hepatickými změnami, byly přinejmenším stejné jako ty, které byly nalezeny u lidí při dávkách 400 mg jednou denně. Expozice atazanaviru, která u myších samic vyvolávala nekrózu jednotlivých buněk, byla 12krát vyšší, než expozice u lidí při dávce 400 mg jednou denně. Minimální až mírný vzestup cholesterolu a glukózy v séru byl zaznamenán u potkanů, ale ne u myší a psů. Ve studiích in vitro, při koncentraci atazanaviru (30 μm) odpovídající 30násobku Cmax koncentrace nevázaného léku u lidí, byly draslíkové kanály klonovaných lidských kardiocytů (hERG) inhibovány z 15 %. Podobné koncentrace atazanaviru ve studii s králičími Purkyňovými vlákny prodloužily dobu trvání akčního potenciálu (APD90) o 13%. Elektrokardiografické změny (sinusová bradykardie, prodloužení PR intervalu, prodloužení QT intervalu a rozšíření QRS komplexu) byly pozorovány jen v počáteční 2týdenní studii perorální toxicity uskutečněné na psech. Následné 9měsíční studie perorální toxicity na psech neprokázaly elektrokardiografické změny související s lékem. Klinická relevance těchto neklinických dat není známa. Potenciální účinky tohoto léčiva na srdce u lidí nelze vyloučit (viz body 4.4 a 4.8). Možnost prodloužení PR intervalu je nutno brát v úvahu při předávkování (viz bod 4.9). Ve studii fertility a časných embryonálních vývojových stádií u potkanů změnil atazanavir cyklus říje bez vlivu na páření nebo fertilitu. U potkanů a králíků při dávkách pro matku již toxických nebyly pozorovány žádné teratogenní vlivy. Ve studii na březích samicích králíka byly u mrtvých nebo hynoucích samic pozorovány těžké žaludeční a intestinální léze při podávání dávek samicím, které 2-4krát převyšovaly nejvyšší dávky podávané ve studii sledující rozhodující stadia embryonálního

vývoje. Při hodnocení vlivu atazanaviru na pre- a postnatální vývoj u potkanů bylo zjištěno, že dávky pro samice již toxické způsobovaly přechodné snížení hmotnosti mláďat. Systémová expozice atazanaviru při podávání dávek, které byly již pro samice toxické, byla přinejmenším stejná nebo o něco vyšší než expozice, která byla zjištěna u lidí při podávání 400 mg jednou denně.

Atazanavir byl negativní v Amesově testu reverzní mutace, ale indukoval chromozomální aberace in vitro jak bez, tak i s metabolickou aktivací. V in vivo studiích na potkanech atazanavir neovlivňoval mikrojádra v kostní dřeni, nepoškozoval DNA v duodenu (comet assay) nebo neočekávanou DNA reparaci v játrech při plazmatických a tkáňových koncentracích převyšující koncentrace, které byly klastogenní in vitro.

• V dlouhodobých studiích karcinogenity atazanaviru na myších a potkanech byl pozorován zvýšený výskyt benigních jaterních adenomů pouze u myších samic. Zvýšený výskyt benigních jaterních adenomů u myších samic je pravděpodobně následek cytotoxických změn, manifestujících se jako prostá nekróza buněk a tento nález je považován za irelevantní u lidí při zamýšlených terapeutických expozicích. U myších samců a potkanů nebyly žádné známky kancerogenního působení nalezeny.

Atazanavir zvyšoval opacitu hovězí rohovky v in vitro studii dráždivosti očí, což naznačuje, že při přímém styku s očima může mít dráždivé účinky.

Kobicistat Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity a reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Ve studiích vývojové toxicity u potkanů a králíků nebyly pozorovány žádné teratogenní účinky.

• U potkanů se vyskytly změny osifikace páteře a sternebra u plodů v dávce, která vedla k významné mateřské toxicitě.

Studie ex vivo na králících a in vivo na psech nasvědčují tomu, že kobicistat má nízký potenciál pro prodlužování intervalu QT a může mírně prodlužovat interval PR a snižovat funkci levé srdeční komory při průměrných koncentracích nejméně 10krát převyšujících expozici, k níž dochází u lidí při doporučené dávce 150 mg denně.

Dlouhodobá studie karcinogenity kobicistatu u potkanů odhalila tumorigenní potenciál specifický pro tento druh, který není považován za klinicky významný pro člověka. Dlouhodobá studie karcinogenity

• u myší neprokázala žádný karcinogenní potenciál.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

• 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety

Mikrokrystalická celulóza (E 460(i)) Sodná sůl kroskarmelózy (E 468) Sodná sůl karboxymethylškrobu Krospovidon (E 1202) Kyselina stearová (E 570) Magnesium-stearát (E 470b) Hyprolóza (E 463) Oxid křemičitý (E 551)

Potahová vrstva Hypromelóza (E 464) Oxid titaničitý (E 171) Mastek (E 553b) Triacetin (E 1518) Červený oxid železitý (E 172)

• 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.

• 6.3 Doba použitelnosti

• 2 roky

• 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

• 6.5 Druh obalu a obsah balení

Lahvička z polyethylenu s vysokou hustotou (HDPE) s polypropylenovým dětským bezpečnostním uzávěrem, obsahující 30 potahovaných tablet a vysoušedlo silikagel.

K dispozici jsou následující velikosti balení: krabička s 1 lahvičkou obsahující 30 potahovaných tablet nebo krabička obsahující 90 potahovaných tablet (3 lahvičky po 30 tabletách).

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

• 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Irsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA EU/1/15/1025/001-002
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 13. července 2015 Datum posledního prodloužení registrace: 27. března 2020

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese https://example.com

PŘÍLOHA II

• A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobců odpovědných za propouštění šarží

Swords Laboratories Unlimited Company T/A Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Operations, externí výroba Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Irsko

CATALENT ANAGNI S.R.L. Loc. Fontana del Ceraso snc Strada Provinciale 12 Casilina, 41 03012 - Anagni (FR) Itálie

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za propouštění dané šarže.

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz Příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)

Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

•  na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky;
•  při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

EVOTAZ 300 mg/150 mg potahované tablety atazanavirum/cobicistatum

Jedna potahovaná tableta obsahuje atazanavirum 300 mg (jako atazanaviri sulfas) a cobicistatum 150 mg.

30 potahovaných tablet 90 (3 lahvičky po 30) potahovaných tablet

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Irsko

• EU/1/15/1025/001 30 potahovaných tablet

• EU/1/15/1025/002 90 (3 lahvičky po 30) potahovaných tablet

č.š.

evotaz

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem

PC SN NN

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: Informace pro pacienta EVOTAZ 300 mg/150 mg potahované tablety atazanavirum/cobicistatum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

•  Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
•  Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
•  Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
•  Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci:

1. Co je EVOTAZ a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete EVOTAZ užívat
3. Jak se EVOTAZ užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak EVOTAZ uchovávat
6. Obsah balení a další informace

1. Co je EVOTAZ a k čemu se používá

EVOTAZ obsahuje dvě léčivé látky:

•  atazanavir, antivirový (nebo antiretrovirový) lék. Patří do skupiny léků nazývaných inhibitory proteázy. Tyto léky kontrolují infekci virem lidské imunitní nedostatečnosti (HIV Human Immunodeficiency Virus) tím, že zabraňují produkci bílkoviny, kterou virus HIV potřebuje pro své množení. Tyto léky snižují množství viru HIV ve vašem těle a následně posilují váš imunitní systém. Takto atazanavir snižuje riziko rozvoje chorob spojených s infekcí HIV.
•  kobicistat (látka zlepšující účinnost léku), který pomáhá zlepšovat účinky atazanaviru. Kobicistat neléčí přímo infekci HIV, ale zvyšuje hladinu atazanaviru v krvi. Dělá to zpomalením rozpadu atazanaviru, který zůstává v těle déle.

EVOTAZ mohou užívat dospělí a dospívající (ve věku 12 let a starší s tělesnou hmotností alespoň 35 kg) nakažení virem HIV, který způsobuje syndrom získaného selhání imunity (AIDS). Používá se v kombinaci s jinými anti-HIV léky, které pomáhají kontrolovat infekci HIV. Váš lékař vám doporučí, která kombinace těchto léků s přípravkem EVOTAZ je pro vás nejlepší.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete EVOTAZ užívat

Neužívejte přípravek EVOTAZ

•  jestliže jste alergický(á) na atazanavir nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6)

•  jestliže máte středně těžké až těžké jaterní potíže

•  jestliže užíváte některý z těchto léků: viz také Další léčivé přípravky a EVOTAZ rifampicin (antibiotikum používané k léčbě tuberkulózy)

•  karbamazepin, fenobarbital a fenytoin (používané pro prevenci záchvatů křečí)

•  apalutamid, enkorafenib, ivosidenib (používané k léčbě rakoviny)

•  astemizol nebo terfenadin (jsou běžně užívané k léčbě příznaků alergie; tyto léky mohou být volně prodejné); cisaprid (používaný k léčbě žaludečního refluxu (pronikání kyselého

• žaludečního obsahu zpět do jícnu, jeho příznakem je pálení žáhy)); pimozid (používaný k léčbě schizofrenie); amiodaron, dronedaron, chinidin, lidokain (injekční) nebo bepridil (užívané k úpravě srdečního rytmu); ergotamin, dihydroergotamin, ergometrin a methylergometrin (používané k léčbě bolesti hlavy); a alfuzosin (používaný k léčbě zvětšené prostaty)

•  kvetiapin (používaný k léčbě schizofrenie, bipolární poruchy a depresivní poruchy); lurasidon (používaný k léčbě schizofrenie)

•  přípravky obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum, rostlinný přípravek)

•  triazolam a perorálně podávaný (podávaný ústy) midazolam (používané k usnutí a/nebo k odstranění úzkosti)

•  simvastatin, lovastatin a lomitapid (používané ke snížení hladiny cholesterolu)

•  avanafil (používaný k léčbě poruch erekce)

•  kolchicin (používaný k léčbě dny), pokud máte potíže s ledvinami a/nebo játry

•  dabigatran a tikagrelor (používané k prevenci a snížení tvorby krevních sraženin).

•  přípravky obsahující grazoprevir, včetně fixní kombinace dávek elbasviru/grazopreviru a fixní kombinace dávek glekapreviru/pibrentasviru (používané k léčbě chronické infekce virem hepatitidy C)

S přípravkem EVOTAZ neužívejte sildenafil, který se užívá k léčbě plicní arteriální hypertenze (zvýšený krevní tlak v plicním řečišti). Sildenafil se také užívá k léčbě poruch erekce. Upozorněte svého lékaře, pokud užíváte sildenafil k léčbě poruch erekce.

Upozorněte okamžitě svého lékaře, pokud vám bude tyto léky předepisovat. Upozornění a opatření

Někteří lidé budou vyžadovat zvláštní péči před začátkem nebo i během podávání přípravku EVOTAZ. Před užitím přípravku EVOTAZ se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem.

EVOTAZ neléčí přímo infekci HIV. Stále se u vás mohou rozvíjet infekce nebo jiná onemocnění spojená s infekcí HIV. Ujistěte se, že váš lékař ví, že:

•  máte problémy s játry
•  se u vás mohou vyvinout známky nebo příznaky žlučových kamenů (bolest na pravé straně těla). Výskyt žlučových kamenů byl hlášen u pacientů, kteří užívali atazanavir, složku přípravku EVOTAZ
•  máte hemofilii typu A nebo B. Můžete si všimnout zvýšeného krvácení.
•  máte problémy s ledvinami nebo potřebujete hemodialýzu. U pacientů, kteří užívali atazanavir, složku přípravku EVOTAZ, byly hlášeny ledvinové kameny. Pokud se u Vás rozvinou známky nebo příznaky ledvinových kamenů (bolest v boku, krev v moči, bolest při močení), ihned informujte svého lékaře
•  užíváte perorální antikoncepci („pilulky“) k zabránění otěhotnění. Pokud v současné době užíváte perorální antikoncepci nebo používáte antikoncepční náplasti k zabránění otěhotnění, použijte ještě další nebo jiný druh antikoncepce (například kondom)

U některých pacientů s infekcí HIV (AIDS) v pokročilém stadiu, kteří dříve prodělali oportunní infekci (infekci provázející primární onemocnění), se mohou brzy po zahájení anti-HIV léčby vyskytnout známky a příznaky zánětu z předchozích infekcí. Má se za to, že tyto příznaky jsou důsledkem zlepšení imunitní odpovědi organizmu umožňující zdolávat infekce, které mohou být v těle přítomné bez viditelných příznaků. Všimnete-li si jakýchkoli příznaků infekce, informujte, prosím, ihned svého lékaře. Jakmile začnete užívat léčivé přípravky k léčbě HIV infekce, mohou se u Vás kromě oportunních infekcí vyskytnout autoimunitní onemocnění (stavy, které se vyskytují, když imunitní systém napadá zdravé tkáně). Autoimunitní onemocnění se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby. Pokud zaznamenáte příznaky infekce nebo jiné příznaky, jako jsou svalová slabost, slabost začínající v rukou a chodidlech a postupující směrem k trupu, bušení srdce, třes nebo hyperaktivita, ihned prosím informujte svého lékaře a požádejte o potřebnou léčbu.

Při užívání kombinované antiretrovirové terapie se u některých pacientů může vyvinout kostní onemocnění zvané osteonekróza (odumírání kostní tkáně způsobené nedostatečným zásobením kosti krví). Délka kombinované antiretrovirové terapie, používání kortikosteroidů, konzumace alkoholu, závažné snížení imunity a vyšší index tělesné hmotnosti mohou být některými z mnoha rizikových faktorů vzniku tohoto onemocnění. Známky osteonekrózy jsou ztuhlost kloubů, bolesti kloubů (zvláště kyčelního, kolenního a ramenního) a pohybové potíže. Pokud zpozorujete některé z těchto příznaků, informujte o tom prosím svého lékaře.

U pacientů, kteří užívali EVOTAZ, se objevila hyperbilirubinemie (zvýšená hladina bilirubinu v krvi). Známkami mohou být mírné zežloutnutí kůže nebo očí. Jestliže si všimnete některých z těchto příznaků, prosím oznamte to svému lékaři.

• U pacientů, kteří užívají přípravek EVOTAZ, se může rozvinout závažná forma kožní vyrážky, včetně Stevensova-Johnsonova syndromu. Pokud se u vás vyrážka objeví, oznamte to ihned svému lékaři. EVOTAZ může mít vliv na to, jak dobře vám pracují ledviny.

Informujte prosím svého lékaře, pokud zaznamenáte změnu toho, jak vám tluče srdce (změny srdečního rytmu).

Děti Nepodávejte tento lék dětem do 12 let nebo s tělesnou hmotností nižší než 35 kg, protože užití přípravku EVOTAZ u této populace dosud nebylo zkoumáno. Další léčivé přípravky a přípravek EVOTAZ Přípravek EVOTAZ nesmíte užívat s některými léčivými přípravky. Tyto léky jsou uvedeny v části Neužívejte přípravek EVOTAZ, kterou začíná bod 2. Jsou i jiné léky, které nelze s přípravkem EVOTAZ užívat dohromady, nebo mohou vyžadovat změnu v režimu jejich užívání. Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat. Zvláště důležité je upozornit na:

•  přípravky obsahující ritonavir nebo kobicistat (látky zlepšující účinnost léku)

•  jiné přípravky k léčbě HIV infekce (např. indinavir, didanosin, tenofovir-disoproxil, tenofovir-alafenamid, efavirenz, etravirin, nevirapin a maravirok)

•  sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (užívané při léčbě hepatitidy (zánětu jater) typu C)

•  sildenafil, vardenafil a tadalafil (používané muži při léčbě impotence [poruchy erekce])

•  jestliže užíváte perorální antikoncepci („pilulky“). Máte také užívat doplňkové nebo odlišné typy antikoncepce (např. kondom).

•  léky používané k léčbě nemocí spojených s překyselením žaludku („pálení žáhy“) (např. antacida, H2-blokátory, jako je famotidin, a inhibitory protonové pumpy, jako je omeprazol)

•  disopyramid, flekainid, mexiletin, propafenon, digoxin, bosentan, amlodipin, felodipin, nikardipin, nifedipin, verapamil, diltiazem, metoprolol a timolol (léky, které snižují krevní tlak, zpomalují tepovou frekvenci nebo upravují srdeční rytmus

•  atorvastatin, pravastatin, fluvastatin, pitavastatin a rosuvastatin (používané ke snížení hladiny cholesterolu v krvi)

•  salmeterol (používaný k léčbě astmatu)

•  cyklosporin, takrolimus a sirolimus (léky snižující odpověď imunitního systému těla)

•  některá antibiotika (rifabutin, klarithromycin)

•  ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol a flukonazol (k léčbě plísňových onemocnění)

•  metformin (používaný k léčbě cukrovky typu 2)

•  warfarin, apixaban, edoxaban, klopidogrel a rivaroxaban (používané ke snížení krevní srážlivosti)

•  irinotekan, dasatinib, nilotinib, vinblastin a vinkristin (používané k léčbě rakoviny)

•  trazodon (používaný k léčbě deprese)

•  perfenazin, risperidon, thioridazin, midazolam (podávané injekčně), buspiron, klorazepát, diazepam, estazolam, flurazepam a zolpidem (používané k léčbě poruch nervového systému)

•  buprenorfin (užívaný k léčbě závislosti na opioidech a k léčbě bolesti)

•  elagolix (používaný k léčbě bolesti při endometrióze): stav, kdy se buňky děložní sliznice nacházejí i mimo děložní dutinu

•  fostamatinib (používaný k léčbě dospělých s nízkým počtem krevních destiček)

Důležité je informovat lékaře, pokud užíváte některý z těchto léků: kortikosteroidy, včetně dexamethasonu, betamethasonu, budesonidu, flutikasonu, mometasonu, prednisonu, triamcinolonu. Tyto léky se používají k léčbě alergií, astmatu, zánětlivých onemocnění střev, zánětlivých onemocnění

• očí, kloubů a svalů a dalších zánětlivých onemocnění. Pokud nelze použít alternativní léčbu, užívejte je pouze po lékařském posouzení a Váš lékař Vás má pečlivě sledovat z hlediska nežádoucích účinků kortikosteroidů. Těhotenství a kojení

Přípravek EVOTAZ se nemá užívat během těhotenství, protože hladiny léku v krvi mohou být během těhotenství nižší a již nemusí být dostatečně vysoké pro kontrolu HIV. Váš lékař Vám může předepsat jiné léky, pokud během užívání přípravku EVOTAZ otěhotníte.

• V mateřském mléce byla zjištěna přítomnost atazanaviru, látky přípravku EVOTAZ. Není známo, zda se kobicistat, další složka přípravku EVOTAZ, vylučuje do mateřského mléka u lidí. Nicméně u zvířat se ukázalo, že se do mléka vylučuje. Pacientky nemají kojit, pokud užívají EVOTAZ.

• U žen infikovaných HIV se kojení nedoporučuje, protože infekce HIV se mateřským mlékem může přenést na dítě. Pokud kojíte nebo o kojení uvažujete, poraďte se co nejdříve se svým lékařem. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Při užívání atazanaviru a kobicistatu, léčivých látek přípravku EVOTAZ, někteří pacienti uváděli závratě. Jestliže máte závratě nebo se Vám točí hlava, neřiďte, nepoužívejte žádné nástroje ani neobsluhujte stroje, a ihned prosím kontaktujte svého lékaře.

3. Jak se EVOTAZ užívá

• Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem. Takto si budete jist(a), že váš lék je plně účinný a že jste snížil(a) riziko rozvoje HIV-virové rezistence na léčbu.

Doporučená dávka přípravku EVOTAZ pro dospělé a dospívající (ve věku 12 let a starší s tělesnou hmotností alespoň 35 kg) je jedna tableta denně podávaná ústy spolu s jídlem v kombinaci s jinými léky proti HIV. Tablety mají nepříjemnou chuť, proto polykejte celou tabletu; tablety nedrťte ani nežvýkejte. To vám pomůže zajistit plnou dávku.

Jestliže jste užil (a) více přípravku EVOTAZ, než jste měl (a) Jestliže jste užil (a) náhodně více tablet přípravku EVOTAZ, než vám předepsal lékař, kontaktujte ihned svého lékaře nebo požádejte o radu v nejbližší nemocnici.

Jestliže jste zapomněl (a) užít přípravek EVOTAZ Jestliže vynecháte dávku přípravku EVOTAZ a uplynulo méně než 12 hodin, vezměte si tabletu s jídlem a další dávku podle rozpisu užijte v obvyklou dobu. Pokud vynecháte dávku a uplynulo více než 12 hodin od doby, kdy jste si měl(a) EVOTAZ vzít, neužívejte vynechanou dávku. Počkejte na další dávku a vezměte si ji v obvyklou dobu. Další dávku nezdvojnásobujte. Je důležité, abyste nevynechal(a) žádnou dávku přípravku EVOTAZ ani jiného léku proti HIV.

Jestliže jste přestal (a) užívat přípravek EVOTAZ Nepřestávejte užívat EVOTAZ bez porady s lékařem.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Pokud na svém zdravotním stavu zaznamenáte cokoli neobvyklého, sdělte to svému lékaři.

Při užívání přípravku EVOTAZ se mohou vyskytnout následující nežádoucí účinky. Velmi časté (mohou postihnout více než 1 z 10 osob)

•  zežloutnutí kůže či bělma očí

•  pocit na zvracení Časté (mohou postihnout až 1 z 10 osob)

•  zvýšené hodnoty bilirubinu v krvi

•  zvracení, průjem, bolest a nepříjemné pocity v oblasti žaludku, zažívací potíže, nadmuté nebo zvětšené břicho, větry (plynatost)

•  bolest hlavy, závrať

•  nadměrná únava

•  zvýšená chuť k jídlu, porucha vnímání chuti, sucho v ústech

•  nespavost, abnormální sny, spavost

•  vyrážka Méně časté (mohou postihnout až 1 ze 100 osob)

•  život ohrožující nepravidelný srdeční tep (torsade de pointes)

•  alergická reakce (přecitlivělost)

•  zánět jater

•  zánět slinivky, zánět žaludku

•  alergické reakce včetně vyrážky, vysoká tělesná teplota, zvýšené hodnoty jaterních enzymů v krevních testech, zvýšení počtu bílých krvinek [eozinofilie] a/nebo zvětšené lymfatické uzliny) (viz bod 2)

•  závažný otok kůže a jiných tkání, nejčastěji rtů nebo očí

•  mdloby, vysoký krevní tlak

•  bolest na hrudi, malátnost, horečka

•  dýchací obtíže

•  tvorba ledvinových kamenů, zánět ledvin, výskyt krve v moči, výskyt bílkoviny v moči, častější močení, chronické onemocnění ledvin (jak dobře vám pracují ledviny)

•  žlučníkové kaménky

•  ubývání svaloviny, bolest kloubů, bolest svalů

•  zvětšení prsů u mužů

•  deprese, úzkost a poruchy spánku

•  neobvyklá únava nebo slabost

•  ztráta chuti k jídlu, ztráta tělesné hmotnosti, zvýšení tělesné hmotnosti

•  dezorientace, ztráta paměti

•  otupělost, slabost, brnění nebo bolest horních a dolních končetin

•  vředy v ústech a opary

•  svědivá vyrážka, neobvyklá ztráta nebo slábnutí vlasů, svědění Vzácné (mohou postihnout více než 1 z 1 000 osob)

•  alergické reakce zahrnující závažné formy kožní vyrážky, vysokou teplotu a zvětšené lymfatické uzliny (Stevensův-Johnsonův syndrom) (viz bod 2)

•  rychlý či nepravidelný srdeční tep (prodloužení QTc)

•  zvětšení jater a sleziny

•  zánět žlučníku

•  bolest ledvin

•  otok

•  viditelné nahromadění tekutiny pod kůží, kožní vyrážka, rozšíření krevních cév

•  neobvyklý způsob chůze

•  svalová bolest, svalová citlivost a slabost nezpůsobená cvičením

Během léčby HIV může dojít ke zvýšení tělesné hmotnosti a zvýšení hladin lipidů (tuků) a glukózy v krvi. To je částečně spojeno se zlepšením zdravotního stavu a životního stylu, a v případě lipidů v krvi někdy se samotnou léčbou infekce HIV. Váš lékař bude provádět vyšetření, aby tyto změny zjistil.

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak EVOTAZ uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku a krabičce za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co EVOTAZ obsahuje

•  Léčivými látkami jsou atazanavirum a cobicistatum. Jedna potahovaná tableta obsahuje atazanavirum 300 mg (jako atazanavirum sulfas) a cobicistatum 150 mg.
•  Dalšími složkami jsou: Jádro tablety - mikrokrystalická celulóza (E 460(i)), sodná sůl kroskarmelózy (E 468), sodná sůl karboxymethylškrobu, krospovidon (E 1202), kyselina stearová (E 570), magnesium-stearát (E 470b), hyprolóza (E 463), oxid křemičitý (E 551) Potahová vrstva - hypromelóza (E 464), oxid titaničitý (E 171), mastek (E 553b), triacetin (E 1518), červený oxid železitý (E 172)

Jak EVOTAZ vypadá a co obsahuje toto balení

Potahované tablety přípravku EVOTAZ jsou růžové, oválné, bikonvexní tablety přibližných rozměrů 19 mm x 10,4 mm, na jedné straně je vyraženo „3641“ a druhá strana tablety je hladká.

EVOTAZ potahované tablety jsou dodávány v lahvičkách po 30 tabletách. K dispozici jsou následující velikosti balení: krabička s 1 lahvičkou obsahující 30 potahovaných tablet nebo krabička obsahující 90 (3 lahvičky po 30) potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Irsko

Výrobce CATALENT ANAGNI S.R.L. Loc. Fontana del Ceraso snc Strada Provinciale 12 Casilina, 41 03012 Anagni (FR) Itálie

Swords Laboratories Unlimited Company T/A Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Operations, externí výroba Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Irsko

Tato příbalová informace byla naposledy revidována Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese https://example.com