Načítání…
Načítání…
Jedna potahovaná tableta obsahuje atazanavirum 300 mg (jako atazanaviri sulfas) a cobicistatum 150 mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
Růžová, oválná, bikonvexní potahovaná tableta o přibližných rozměrech 19 mm x 10,4 mm, na jedné straně je vyraženo „3641“ a na druhé straně je hladká.
EVOTAZ je indikován v kombinaci s jinými antiretrovirovými léky pro léčbu dospělých a dospívajících (ve věku 12 let a starších s tělesnou hmotností alespoň 35 kg) infikovaných HIV-1 bez známých mutací spojených s rezistencí na atazanavir (viz body 4.4 a 5.1).
Doporučená dávka přípravku EVOTAZ pro dospělé a dospívající (ve věku 12 let a starší s tělesnou hmotností alespoň 35 kg) je jedna tableta jednou denně perorálně spolu s jídlem (viz bod 5.2).
Doporučení při vynechání dávky Pokud je dávka přípravku EVOTAZ vynechána v průběhu 12 hodin od doby, kdy se obvykle užívá, pacienti mají být poučeni, aby předepsanou dávku přípravku EVOTAZ užili s jídlem co nejdříve. Pokud si vzpomenou později než po 12 hodinách od doby, kdy dávku obvykle užívají, mají dávku vynechat a pokračovat v obvyklém rozpisu dávkování.
Zvláštní populace pacientů Porucha funkce ledvin Vzhledem k velmi omezenému vylučování kobicistatu a atazanaviru ledvinami nejsou u pacientů s poruchou funkce ledvin nutná žádná zvláštní opatření nebo úprava dávkování přípravku EVOTAZ. Přípravek EVOTAZ se nedoporučuje u pacientů na hemodialýze (viz body 4.4 a 5.2). Bylo prokázáno, že kobicistat snižuje odhadovanou clearance kreatininu inhibicí tubulární sekrece kreatininu bez vlivu na aktuální funkci ledvinných glomerulů. Podávání přípravku EVOTAZ
Porucha funkce jater Farmakokinetické údaje týkající se užívání přípravku EVOTAZ u pacientů s poruchou funkce jater nejsou k dispozici.
Atazanavir a kobicistat se metabolizují prostřednictvím jaterního systému. Pacienti s lehkou poruchou funkce jater (třída A podle Child-Pugha) mají atazanavir užívat s opatrností. Nicméně pacienti se středně těžkou (třída B podle Child-Pugha) až těžkou (třída C podle Child-Pugha) poruchou funkce jater nesmí atazanavir užívat. U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování kobicistatu. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater kobicistat nebyl studován a jeho použití se u těchto pacientů nedoporučuje.
Pacienti s lehkou poruchou funkce jater mají přípravek EVOTAZ užívat s opatrností. Pacienti se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater přípravek EVOTAZ nesmí užívat (viz bod 4.3).
Pediatrická populace Děti od narození do 3 měsíců věku Děti mladší 3 měsíců nemají přípravek EVOTAZ užívat z důvodu obav ohledně bezpečnosti, a to zejména kvůli případnému riziku kernikteru vyvolanému atazanavirem. Děti od 3 měsíců do <12 let věku nebo s tělesnou hmotností < 35 kg Bezpečnost a účinnost přípravku EVOTAZ u dětí mladších než 12 let nebo s tělesnou hmotností nižší než 35 kg nebyly stanoveny. Současné dostupné údaje jsou popsány v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, ale nemůže být vydáno žádné doporučení týkající se dávkování. Těhotenství a doba poporodní Léčba přípravkem EVOTAZ během těhotenství vede k nízké expozici atazanaviru. Proto léčba přípravkem EVOTAZ nemá být zahájena během těhotenství a ženy, které otěhotní během léčby přípravkem EVOTAZ, mají být převedeny na alternativní léčebný režim (viz body 4.4 a 4.6). Způsob podání EVOTAZ se užívá perorálně s jídlem (viz bod 5.2). Potahované tablety se polykají celé a nesmí se kousat, lámat, krájet ani drtit.
Souběžné podávání s léčivými přípravky, které jsou silnými induktory izoformy CYP3A4 cytochromu P450, vzhledem k možné ztrátě terapeutického účinku a rozvoji možné rezistence (viz bod 4.5); souběžné podávání je kontraindikováno mimo jiné s následujícími léky:
Souběžné podávání s následujícími léčivými přípravky vzhledem k možnosti vzniku závažných a/nebo život ohrožujících nežádoucích účinků (viz bod 4.5); souběžné podávání je kontraindikováno mimo jiné s následujícími léky:
kolchicin, pokud se používá u pacientů s poruchou funkce ledvin a/nebo jater (antiuratikum) (viz bod 4.5)
sildenafil, pokud se používá k léčbě pulmonální arteriální hypertenze (viz body 4.5 a 4.4 pro souběžné podávání léků na erektilní dysfunkci), avanafil (inhibitory PDE5)
dabigatran (antikoagulans)
simvastatin a lovastatin (inhibitory HMG-CoA reduktázy) (viz bod 4.5)
lomitapid (přípravek modifikující hladinu lipidů)
přípravky obsahující grazoprevir, včetně fixní kombinace dávek elbasviru/grazopreviru (používané k léčbě chronické infekce virem hepatitidy C) (viz bod 4.5)
fixní kombinace dávek glekapreviru/pibrentasviru (viz bod 4.5)
substráty izoformy CYP3A4 nebo izoformy UGT1A1 UDP-glukuronyltransferázy, které mají úzké terapeutické okno; souběžné podávání je kontraindikováno mimo jiné s následujícími léky:
alfuzosin (antagonista alfa-1-adrenergních receptorů)
amiodaron, bepridil, dronedaron, chinidin, systémově podávaný lidokain (antiarytmika/antianginóza)
astemizol, terfenadin (antihistaminika)
cisaprid (prokinetikum)
námelové deriváty (např. dihydroergotamin, ergometrin, ergotamin, methylergometrin)
pimozid, kvetiapin, lurasidon (antipsychotika/neuroleptika) (viz bod 4.5)
tikagrelor (antikoagulans)
triazolam, midazolam podávaný perorálně (sedativa/hypnotika) (opatrnosti je třeba při parenterálním podání midazolamu, viz bod 4.5).
Středně těžká až těžká porucha funkce jater.
Volba přípravku EVOTAZ u pacientů má být založena na testování individuální rezistence pacienta k virům a jeho lékové anamnéze (viz bod 5.1).
Těhotenství Bylo prokázáno, že léčba atazanavirem/kobicistatem v dávce 300 mg/150 mg během druhého a třetího trimestru vede k nízké expozici atazanaviru. Hladiny kobicistatu se snižují a nemusí zajistit adekvátní potenciaci účinku léčby. Podstatné snížení expozice atazanaviru může mít za následek virologické selhání a zvýšené riziko přenosu infekce HIV z matky na dítě. Proto léčba přípravkem EVOTAZ nemá být zahájena během těhotenství a ženy, které otěhotní během léčby přípravkem EVOTAZ, mají být převedeny na alternativní léčebný režim (viz body 4.2 a 4.6). Patienti se zdravotními obtížemi Porucha funkce jater U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater je užívání přípravku EVOTAZ kontraindikováno. Pacienti s lehkou poruchou funkce jater mají přípravek EVOTAZ užívat s opatrností (viz body 4.2, 4.3 a 5.2).
Atazanavir Atazanavir se primárně metabolizuje v játrech a u pacientů s poruchou funkce jater byly pozorovány jeho zvýšené koncentrace v plazmě (viz body 4.2 a 5.2). Bezpečnost a účinnost atazanaviru u pacientů s významným primárním postižením jater nebyly stanoveny. Pacienti s chronickou hepatitidou B nebo C léčení kombinací antiretrovirových přípravků mají zvýšené riziko vzniku závažných a potenciálně fatálních nežádoucích účinků postihujících funkci jater (viz bod 4.8). V případě souběžně probíhající antivirové terapie hepatitidy B nebo C si prosím přečtěte také souhrny údajů o přípravku pro dané léčivé přípravky.
U pacientů s předchozí dysfunkcí jater nebo chronickou aktivní hepatitidou je během kombinované antiretrovirové terapie zvýšený výskyt abnormalit jaterních funkcí, který se má sledovat podle zásad správné klinické praxe. Objeví-li se u těchto pacientů známky zhoršování jaterního onemocnění, musí být zváženo přerušení nebo ukončení léčby.
Kobicistat Kobicistat nebyl u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída C podle Child-Pugha) studován.
Porucha funkce ledvin
Účinky na odhadovanou clearance kreatininu Bylo prokázáno, že kobicistat snižuje odhadovanou clearance kreatininu inhibicí tubulární sekrece kreatininu. Tento účinek na hladinu kreatininu v séru vedoucí ke snížení odhadované clearance kreatininu má být zvážen, jestliže je přípravek EVOTAZ podáván pacientům, u kterých se odhadovaná clearance kreatininu používá na sledování aspektů jejich klinické léčby včetně úpravy dávkování současně podávaných léčivých přípravků. Více informací naleznete v souhrnu údajů o přípravku týkajícím se kobicistatu.
U pacientů s clearance kreatininu nižší než 70 ml/min nemá být léčba přípravkem EVOTAZ zahájena, pokud jeden nebo více souběžně podávaných léčivých přípravků vyžaduje úpravu dávkování na základě clearance kreatininu (např. emtricitabin, lamivudin, tenofovir-disoproxil nebo adefovir; viz
body 4.2, 4.8 a 5.2).
Jelikož atazanavir a kobicistat se vysoce vážou na plazmatické bílkoviny, je nepravděpodobné, že budou významně odstraněny hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou (viz body 4.2 a 5.2).
v porovnání s režimy, kdy se podává tenofovir-disoproxil bez kobicistatu. Prodloužení QT intervalu
V klinických studiích s atazanavirem, složkou přípravku EVOTAZ, bylo pozorováno asymptomatické prodloužení PR intervalu závislé na velikosti dávky. Opatrnosti je třeba při užívání léků, o nichž je známo, že vyvolávají prodloužení PR. U pacientů s preexistujícími převodními poruchami (atrioventrikulární blokáda II. a vyššího stupně nebo blokáda ramének) se má přípravek EVOTAZ užívat s opatrností a pouze tehdy, když prospěch převáží možná rizika (viz bod 5.1). Zvláštní opatrnosti je třeba při předepisování přípravku EVOTAZ ve spojení s léčivými přípravky, které můžou prodlužovat QT interval a/nebo u pacientů s preexistujícími rizikovými faktory (bradykardie, kongenitální prodloužený QT interval, elektrolytová dysbalance (viz body 4.8 a 5.3). Pacienti s hemofilií
U pacientů s hemofilií typu A a B léčenými inhibitory proteázy byly zaznamenány případy zvýšeného krvácení včetně spontánních kožních hematomů a hemartrosu. Některým pacientům byl navíc podán faktor VIII. U více než poloviny hlášených případů léčba inhibitory proteázy pokračovala nebo byla po přerušení znovu nasazena. Předpokládá se kauzální vztah, ačkoliv mechanizmus vzniku nebyl osvětlen. Hemofilici mají být proto upozorněni na možnost zvýšeného krvácení. Tělesná hmotnost a metabolické parametry
V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů a glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem.
U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti není významný průkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování hladin lipidů a glukózy v krvi je třeba sledovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby.
V klinických studiích bylo prokázáno, že atazanavir vyvolává dyslipidemii nižšího rozsahu než komparátory. Hyperbilirubinemie
U pacientů léčených atazanavirem se objevily případy reverzibilního zvýšení nepřímého (nekonjugovaného) bilirubinu souvisejícího s inhibicí UDP-glukuronosyltransferázy (UGT) (viz bod 4.8). U zvýšení hladin jaterních aminotransferáz, které se vyskytuje při zvýšené hladině bilirubinu
Pokud jsou žloutenka nebo ikter sklér pro pacienta nepřijatelné, je možné místo podávání přípravku EVOTAZ zvážit alternativní antiretrovirovou léčbu.
Indinavir je rovněž spojován s nepřímou (nekonjugovanou) hyperbilirubinemií, a to díky inhibici UGT. Kombinace přípravku EVOTAZ a indinaviru nebyly zkoumány a souběžné podávání těchto přípravků se nedoporučuje (viz bod 4.5).
Cholelitiáza U pacientů léčených atazanavirem byla hlášena cholelitiáza (viz bod 4.8). Některé pacienty bylo nutno hospitalizovat kvůli další léčbě a někteří pacienti měli komplikace. Pokud se objeví známky nebo příznaky cholelitiázy, lze zvážit dočasné přerušení nebo ukončení léčby. Chronické onemocnění ledvin Během postmarketingového sledování bylo u pacientů infikovaných HIV užívajících atazanavir
U pacientů léčených atazanavirem byla hlášena nefrolitiáza (viz bod 4.8). Některé pacienty bylo nutno hospitalizovat kvůli další léčbě a někteří pacienti měli komplikace. V některých případech byla nefrolitiáza spojena s akutním renálním selháním nebo s renální insuficiencí. Pokud se objeví známky nebo příznaky nefrolitiázy, lze zvážit dočasné přerušení nebo ukončení léčby.
Syndrom imunitní reaktivace Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (combination antiretroviral therapy, CART) se
Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující používání kortikosteroidů, konzumaci alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší BMI (body mass index / index tělesné hmotnosti), byly případy osteonekrózy hlášeny především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici kombinované antiretrovirové terapii (CART). Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.
Vyrážka a s ní spojené syndromy Vyrážky jsou obvykle mírné až středně závažné makulopapulární kožní exantémy, které se objevují během prvních 3 týdnů od zahájení terapie atazanavirem, který je složkou přípravku EVOTAZ.
Nejlepšími způsoby, jak zvládnout tyto účinky, jsou včasná diagnóza a okamžité přerušení léčby kterýmkoliv podezřelým přípravkem. Pokud se u pacienta rozvine syndrom SJS nebo DRESS spojený s užíváním přípravku EVOTAZ, léčba přípravkem EVOTAZ nesmí být znovu zahájena.
Souběžné podávání s antiretrovirovými léčivými přípravky EVOTAZ je indikovaný pro užívání s jinými antiretrovirotiky k léčbě infekce HIV-1. EVOTAZ se nemá užívat v kombinaci s přípravky, které obsahují stejné léčivé látky včetně atazanaviru, kobicistatu nebo fixních kombinovaných přípravků, které obsahují kobicistat. EVOTAZ nemá být užíván
EVOTAZ se nemá užívat v kombinaci s ritonavirem nebo jinými léčivými přípravky obsahujícími ritonavir (viz bod 4.5) vzhledem k podobným farmakologickým účinkům kobicistatu a ritonaviru na CYP3A.
Interakce s jinými léčivými přípravky Principiálně se atazanavir metabolizuje prostřednictvím CYP3A4. Kobicistat je silným inhibitorem mechanismu CYP3A a je substrátem enzymu CYP3A. Souběžné užívání přípravku EVOTAZ a léčivých přípravků, které indukují CYP3A4, je kontraindikováno nebo se nedoporučuje (viz
Při souběžném podávání s kobicistatem jsou pozorovány zvýšené plazmatické koncentrace léčivých přípravků metabolizovaných prostřednictvím CYP3A (včetně atazanaviru). Vyšší plazmatické koncentrace souběžně podávaných léčivých přípravků mohou vést ke zvýšení nebo prodloužení terapeutických účinků nebo nežádoucích účinků. U léčivých přípravků metabolizovaných prostřednictvím CYP3A tyto vyšší plazmatické koncentrace mohou případně vést k závažným a život ohrožujícím nebo fatálním příhodám (viz body 4.3 a 4.5).
Souběžné podávání přípravku EVOTAZ s léčivými přípravky, které inhibují CYP3A, může snižovat clearance atazanaviru a kobicistatu, což může vést ke zvýšení plazmatických koncentrací atazanaviru a kobicistatu (viz bod 4.5).
Na rozdíl od ritonaviru kobicistat není induktorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 nebo UGT1A1. Pokud se přechází z léčby atazanavirem potencovaným ritonavirem na EVOTAZ, během prvních dvou týdnů léčby přípravkem EVOTAZ je třeba opatrnosti, zejména pokud byly dávky jakéhokoli současně podávaného léčivého přípravku během užívání ritonaviru k optimalizaci farmakokinetiky titrovány nebo upraveny (viz bod 4.5).
Kobicistat je slabý inhibitor CYP2D6 a v menší míře se metabolizuje prostřednictvím CYP2D6. Souběžné podávání s přípravkem EVOTAZ může zvyšovat plazmatické koncentrace léčivých přípravků, které se metabolizují prostřednictvím CYP2D6 (viz body 4.3 a 4.5).
Protože složkou přípravku EVOTAZ je atazanavir, kombinace přípravku EVOTAZ s atorvastatinem se nedoporučuje (viz bod 4.5).
Inhibitory PDE5 užívané při léčbě poruch erekce Zvláštní opatrnosti je třeba, pokud jsou u pacientů užívajících EVOTAZ předepsány inhibitory PDE 5 (sildenafil, tadalafil, vardenafil nebo avanafil) k léčbě poruch erekce. Při souběžném podávání přípravku EVOTAZ s těmito léčivými přípravky se očekává značné zvýšení jejich koncentrací, což může vést ke vzniku nežádoucích účinků spojených s PDE 5, jako jsou hypotenze, zrakové změny a priapismus (viz bod 4.5).
Souběžné podávání vorikonazolu a přípravku EVOTAZ se nedoporučuje, pokud zhodnocení přínosu a rizika neopravňuje k použití vorikonazolu (viz bod 4.5).
Souběžné užívání přípravku EVOTAZ a flutikasonu nebo jiných glukokortikoidů, které se metabolizují prostřednictvím CYP3A4, se nedoporučuje, pokud potenciální přínos léčby nepřeváží nad rizikem účinků systémových kortikosteroidů včetně Cushingova syndromu a suprese nadledvin (viz
Souběžné podávání přípravku EVOTAZ s warfarinem může vyvolat závažné a/nebo život ohrožující krvácení vlivem zvýšených plazmatických koncentrací warfarinu a doporučuje se sledování hodnoty International Normalised Ratio (INR) (viz bod 4.5).
Souběžné podávání přípravku EVOTAZ s inhibitory protonové pumpy (PPI) se nedoporučuje kvůli snížené rozpustnosti atazanaviru, protože při podávání PPI se pH v žaludku zvyšuje (viz bod 4.5).
Požadavky při užívání antikoncepce Plazmatické koncentrace drospirenonu se zvyšují po podání drospirenonu/ethinylestradiolu s atazanavirem/kobicistatem. Pokud se podává drospirenon/ethinylestradiol souběžně s atazanavirem/kobicistatem, doporučuje se klinické sledování kvůli možnému vzniku hyperkalemie.
Nejsou dostupné údaje pro vydání doporučení týkající se užívání přípravku EVOTAZ s další perorální antikoncepcí. Mají být zváženy alternativní (nehormonální) formy antikoncepce (viz bod 4.5).
Studie lékových interakcí nebyly pro přípravek EVOTAZ provedeny. Jelikož EVOTAZ obsahuje atanazavir a kobicistat, při užívání přípravku EVOTAZ se mohou vyskytnout jakékoli interakce, které byly popsány u těchto léčivých látek.
Složitý nebo neznámý mechanizmus lékových interakcí předem vylučuje extrapolaci lékových interakcí ritonaviru na určité lékové interakce kobicistatu. Doporučení vydaná pro souběžné užívání atazanaviru a jiných léčivých přípravků se tedy může lišit v závislosti na tom, zda atazanavir je potencován ritonavirem nebo kobicistatem. Zejména atazanavir potencovaný kobicistatem je citlivější na indukci CYP3A (viz bod 4.3 a tabulka interakcí). Opatrnosti je také třeba během počáteční doby léčby, pokud se u látky optimalizující farmakokinetiku přechází z ritonaviru na kobicistat (viz
Atazanavir se metabolizuje v játrech prostřednictvím CYP3A4. Kobicistat je substrátem pro CYP3A a v menší míře se metabolizuje prostřednictvím CYP2D6.
Souběžné užívání je kontraindikováno Souběžné podávání přípravku EVOTAZ s léčivými přípravky, které jsou silnými induktory CYP3A (například karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, rifampicin, apalutamid, enkorafenib, ivosidenib a třezalka tečkovaná [Hypericum perforatum]) může vést ke snížení plazmatických koncentrací
atazanaviru a/nebo kobicistatu, a tím může vést ke ztrátě terapeutického účinku a možnému rozvoji rezistence na atazanavir (viz bod 4.3 a tabulka 1).
Souběžné užívání se nedoporučuje Souběžné podávání přípravku EVOTAZ s léčivými přípravky obsahujícími ritonavir nebo kobicistat, které jsou silnými inhibitory CYP3A, může vést k další potenciaci a zvýšení plazmatické koncentrace atazanaviru.
Souběžné podávání přípravku EVOTAZ s léčivými přípravky, které inhibují CYP3A, může vést ke zvýšení plazmatických koncentrací atazanaviru a/nebo kobicistatu. Příkladem jsou itrakonazol, ketokonazol a vorikonazol (seznam není omezen pouze na tyto látky) (viz tabulka 1).
Souběžné podávání přípravku EVOTAZ s léčivými přípravky, které jsou středně silnými až slabými induktory CYP3A, může vést ke snížení plazmatických koncentrací atazanaviru a/nebo kobicistatu, což vede ke ztrátě terapeutického účinku a možnému rozvoji rezistence na atazanavir. Mezi několik příkladů patří etravirin, nevirapin, efavirenz, flutikason a bosentan (jejich seznam není omezen pouze na tyto látky) (viz tabulka 1).
Léčivé přípravky, které mohou být atazanavirem/kobicistatem ovlivněny Atazanavir je inhibitorem CYP3A4 a UGT1A1. Atazanavir je slabým až středně silným inhibitorem CYP2C8. Při pokusech in vivo se ukázalo, že atazanavir neindukuje svůj vlastní metabolismus ani nezvyšuje biotransformaci některých léčivých přípravků metabolizovaných prostřednictvím CYP3A4. Kobicistat je silným inhibitorem mechanismu působení CYP3A a slabým inhbitorem CYP2D6. Kobicistat inhibuje transportéry P-glykoprotein (P-gp), BCRP, MATE1, OATP1B1 a OATP1B3.
U kobicistatu se nepředpokládá, že inhibuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 nebo CYP2C19.
U kobicistatu se nepředpokládá, že indukuje CYP3A4 nebo P-gp. Na rozdíl od ritonaviru není kobicistat induktorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 nebo UGT1A1.
Souběžné užívání je kontraindikováno Souběžné podávání přípravku EVOTAZ s léčivými přípravky, které jsou substráty pro CYP3A a mají úzké terapeutické indexy a u kterých jsou zvýšené plazmatické koncentrace spojené se závažnými a/nebo život ohrožujícími příhodami, je kontraindikováno. Mezi tyto přípravky patří alfuzosin, amiodaron, astemizol, bepridil, cisaprid, kolchicin, dronedaron, námelové deriváty (např. dihydroergotamin, ergometrin, ergotamin, methylergometrin), lomitapid, lovastatin, perorálně podávaný midazolam, pimozid, kvetiapin, chinidin, lurasidon, simvastatin, sildenafil (užívaný k léčbě plicní arteriální hypertenze), avanafil, systémově podávaný lidokain, tikagrelor, terfenadin a triazolam. Souběžné podávání přípravku EVOTAZ s přípravky obsahujícími grazoprevir, včetně fixní kombinace elbasviru/grazopreviru (používané k léčbě chronické infekce virem hepatitidy C) je kontraindikováno z důvodu zvýšení plazmatických koncentrací grazopreviru a elbasviru a možného zvýšeného rizika zvýšení hladin ALT spojených se zvýšenou koncentrací grazopreviru (viz bod 4.3 a tabulka 1). Souběžné podávání přípravku EVOTAZ s fixní kombinací dávek glekapreviru/pibrentasviru je kontraindikováno z důvodu možného rizika zvýšení hladin ALT v důsledku významného zvýšení plazmatických koncentrací glekapreviru a pibrentasviru (viz bod 4.3).
U léčivých přípravků, které jsou metabolizovány prostřednictvím CYP3A, CYP2C8, CYP2D6 a/nebo UGT1A1, se při souběžném podávání s přípravkem EVOTAZ očekávají zvýšené plazmatické koncentrace. Souběžné podávání přípravku EVOTAZ u pacientů užívajících léčivé přípravky, které jsou substráty transportérů P-gp, BCRP, MATE1, OATP1B1 a OATP1B3, může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím současně podávaných léčivých přípravků (viz bod 4.4). Souběžné podávání s dabigatranem, substrátem P-gp, je kontraindikováno. Klinicky významné interakce mezi přípravkem EVOTAZ a substráty pro CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 nebo CYP2C19 se nepředpokládají.
Tabulka interakcí
V tabulce 1 (viz níže) jsou uvedeny interakce přípravku EVOTAZ s jinými léčivými přípravky (zvýšení je označeno jako „↑“, snížení jako „↓“, žádná změna jako „↔“). Doporučení uvedená v tabulce 1 jsou založena buď na studiích lékových interakcí nepotencovaného atazanaviru, atazanaviru potencovaného ritonavirem a kobicistatu nebo na předpokládaných interakcích kvůli očekávanému rozsahu interakcí a potenciálu pro závažné nežádoucí účinky nebo ztrátu terapeutického účinku přípravku EVOTAZ. Pokud je dostupný 90% interval spolehlivosti (CI), je uvedený v kulatých závorkách. Není-li uvedeno jinak, studie uvedené v tabulce 1 byly prováděny se zdravými jedinci.
| Léčivé přípravky podle terapeutické indikace | Interakce | Doporučení při souběžném podávání |
|---|---|---|
| ANTIVIROTIKA PROTI-HCV | ANTIVIROTIKA PROTI-HCV | ANTIVIROTIKA PROTI-HCV |
| grazoprevir 200 mg jednou denně (atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg jednou denně) | atazanavir AUC ↑43% (↑30% ↑57%) atazanavir Cmax ↑12% (↓1% ↑24%) atazanavir Cmin ↑23% (↑13% ↑134%)<br><br>grazoprevir AUC: ↑958% (↑678% ↑1339%) grazoprevir Cmax: ↑524% (↑342% ↑781%) grazoprevir Cmin: ↑1064% (↑696% ↑1602%)<br><br>Koncentrace grazopreviru byly při souběžném podávání s atazanavirem/ritonavirem značně zvýšeny. | Souběžné podávání přípravku EVOTAZ s elbasvirem/grazoprevirem je kontraindikováno z důvodu očekávaného zvýšení plazmatických koncentrací grazopreviru a souvisejícímu potenciálnímu zvýšenému riziku zvýšení hladin ALT (viz bod 4.3). |
| elbasvir 50 mg jednou denně (atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg jednou denně) | atazanavir AUC ↑7% (↓2% ↑17%) atazanavir Cmax ↑2% (↓4% ↑8%) atazanavir Cmin ↑15% (↑2% ↑29%)<br><br>elbasvir AUC: ↑376% (↑307% ↑456%) elbasvir Cmax: ↑315% (↑246% ↑397%) elbasvir Cmin: ↑545% (↑451% ↑654%)<br><br>Koncentrace elbasviru byly při souběžném podávání s atazanavirem/ritonavirem zvýšeny. | Souběžné podávání přípravku EVOTAZ s elbasvirem/grazoprevirem je kontraindikováno z důvodu očekávaného zvýšení plazmatických koncentrací grazopreviru a souvisejícímu potenciálnímu zvýšenému riziku zvýšení hladin ALT (viz bod 4.3). |
| Léčivé přípravky podle terapeutické indikace | Interakce | Doporučení při souběžném podávání |
|---|---|---|
| sofosbuvir 400 mg / velpatasvir, 100 mg / voxilaprevir 100 mg jednorázová dávka* (atazanavir 300 mg s ritonavirem 100 mg jednou denně) | sofosbuvir AUC: ↑40% (↑25% ↑57%) sofosbuvir Cmax:↑29% (↑9% ↑52%)<br><br>velpatasvir AUC: ↑93% (↑58% ↑136%) velpatasvir Cmax: ↑29% (↑7% ↑56%)<br><br>voxilaprevir AUC: ↑331% (↑276% ↑393%) voxilaprevir Cmax: ↑342% (↑265% ↑435%)<br><br>*Nedostatek farmakokinetických interakcí v rozmezí 70-143%<br><br>Účinek na expozici atazanaviru a ritonaviru nebyl studován. Předpokládá se: ↔ atazanavir ↔ ritonavir<br><br>Mechanizmus interakce mezi kombinacemi atazanavir/ritonavir a sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir spočívá v inhibici OATP1B, P-gp a CYP3A. | U souběžného podávání přípravku EVOTAZ s přípravky obsahujícími voxilaprevir lze očekávat zvýšené koncentrace voxilapreviru. Souběžné podávání přípravku EVOTAZ s režimy obsahujícími voxilaprevir se nedoporučuje. |
| glekaprevir 300 mg / pibrentasvir 120 mg jednou denně (atazanavir 300 mg s ritonavirem 100 mg jednou denně*) | glekaprevir AUC: ↑553% (↑424% ↑714%) glekaprevir Cmax: ↑306% (↑215% ↑423%) glekaprevir Cmin: ↑1330% (↑885% ↑1970%)<br><br>pibrentasvir AUC: ↑64% (↑48% ↑82%) pibrentasvir Cmax: ↑29% (↑15% ↑45%) pibrentasvir Cmin: ↑129% (↑95% ↑168%)<br><br>atazanavir AUC: ↑11% (↑3% ↑19%) atazanavir Cmax: ↔ 0% (↓10% ↑10%) atazanavir Cmin: ↑16% (↑7% ↑25%)<br><br>* Je popsán účinek atazanaviru a ritonaviru na první dávku glekapreviru a pibrentasviru. | Souběžné podávání přípravku EVOTAZ s glekaprevirem/pibrentasvirem kontraindikováno z důvodu možného rizika zvýšení hladin ALT spojených s významným zvýšením plazmatických koncentrací glekapreviru a pibrentasviru (viz bod 4.3) |
| Léčivé přípravky podle terapeutické indikace | Interakce | Doporučení při souběžném podávání |
|---|---|---|
| ANTIRETROVIROTIKA | ANTIRETROVIROTIKA | ANTIRETROVIROTIKA |
| Inhibitory proteázy: EVOTAZ se v kombinaci s jinými inhibitory proteázy nedoporučuje, protože souběžné podávání pravděpodobně neposkytuje dostatečnou expozici inhibitoru proteázy. | Inhibitory proteázy: EVOTAZ se v kombinaci s jinými inhibitory proteázy nedoporučuje, protože souběžné podávání pravděpodobně neposkytuje dostatečnou expozici inhibitoru proteázy. | Inhibitory proteázy: EVOTAZ se v kombinaci s jinými inhibitory proteázy nedoporučuje, protože souběžné podávání pravděpodobně neposkytuje dostatečnou expozici inhibitoru proteázy. |
| indinavir | Indinavir je spojený s nepřímou (nekonjugovanou) hyperbilirubinemií v důsledku inhibice UGT. | Souběžné podávání přípravku EVOTAZ a indinaviru se nedoporučuje (viz bod 4.4). |
| Inhibitory nukleosid/nukleotid reverzní transkriptázy (NRTI) | Inhibitory nukleosid/nukleotid reverzní transkriptázy (NRTI) | Inhibitory nukleosid/nukleotid reverzní transkriptázy (NRTI) |
| lamivudin 150 mg dvakrát denně + zidovudin 300 mg dvakrát denně<br><br>(atazanavir 400 mg jednou denně) | Při souběžném podávání s atazanavirem nebyl pozorován žádný významný vliv na koncentrace lamivudinu a zidovudinu. | Na základě těchto údajů a proto, že u kobicistatu se nepředpokládá významný vliv na farmakokinetiku NRTI, by souběžné podávání přípravku EVOTAZ s těmito přípravky nemělo významně změnit expozici souběžně podávaných léčivých přípravků. |
| didanosin (pufrované tablety) 200 mg / stavudin 40 mg, oba v jednotlivé dávce (atazanavir 400 mg, jednotlivá dávka) | atazanavir, souběžné podání s ddI+d4T (nalačno) atazanavir AUC ↓87% (↓92% ↓79%)<br><br>atazanavir Cmax ↓89% (↓94% ↓82%) atazanavir Cmin ↓84% (↓90% ↓73%)<br><br>atazanavir, dávkovaný 1 h po ddI+d4T (nalačno) atazanavir AUC ↔3% (↓36% ↑67%) atazanavir Cmax ↑12% (↓33% ↑18%) atazanavir Cmin↔3% (↓39% ↑73%) Koncentrace atazanaviru byly velmi sníženy, když byl podáván souběžně s didanosinem (pufrované tablety) a stavudinem. Mechanizmem interakce je snížená rozpustnost atazanaviru při zvýšeném pH vzhledem k přítomnosti antacid v pufrovaných tabletách didanosinu. Nebyl pozorován žádný významný vliv na koncentrace didanosinu a stavudinu. | Didanosin má být podán nalačno 2 hodiny po podání přípravku EVOTAZ, který se užívá s jídlem. Nepředpokládá se, že by souběžné podávání přípravku EVOTAZ a stavudinu významně měnilo expozici stavudinu. |
| Léčivé přípravky podle terapeutické indikace | Interakce | Doporučení při souběžném podávání |
|---|---|---|
| didanosin (enterosolventní potahované tablety) 400 mg jednorázová dávka (atazanavir 400 mg jednou denně) | didanosin (s jídlem) didanosin AUC ↓34% (↓40% ↓26%) didanosin Cmax ↓36% (↓45% ↓26%) didanosin Cmin ↑13% (↓9% ↑41%)<br><br>Nebyl pozorován žádný významný vliv na koncentrace atazanaviru, když byl podáván s didanosinem v enterosolventních tabletách, ale podání s jídlem snížilo koncentrace didanosinu. | |
| tenofovir-disoproxil fumarát (tenofovir DF) 300 mg jednou denně (atazanavir 400 mg jednou denně) 300 mg tenofovir-disoproxil-fumarátu odpovídá 245 mg tenofovir-disoproxilu. | atazanavir AUC ↓25% (↓30% ↓19%)<br><br>atazanavir Cmax ↓21% (↓27% ↓14%) atazanavir Cmin ↓40% (↓48% ↓32%)<br><br>tenofovir: AUC: ↑24% (↑21% ↑28%) Cmax: ↑14% (↑8% ↑20%) Cmin: ↑22% (↑15% ↑30%)<br><br>Při souběžném podávání tenofoviru DF s kobicistatem se předpokládá zvýšení plazmatické koncentrace tenofoviru.<br><br>tenofovir: AUC: ↑23% Cmin: ↑55%<br><br>Mechanizmus interakce mezi atazanavirem a tenofovirem DF není známý. | Tenofovir DF může pravděpodobně snižovat AUC a Cmin atazanaviru. Při souběžném podávání tenofoviru DF se doporučuje, aby EVOTAZ a tenofovir DF 300 mg byly užívány s jídlem. Atazanavir zvyšuje koncentrace tenofoviru. Vyšší koncentrace by mohly potencovat nežádoucí účinky spojené s tenofovirem včetně renálních poruch. U pacientů na tenofovir-disoproxilu mají být sledovány nežádoucí účinky spojené s tenofovirem. |
| Léčivé přípravky podle terapeutické indikace | Interakce | Doporučení při souběžném podávání |
|---|---|---|
| tenofovir-alafenamid 10 mg jednou denně / emtricitabin 200 mg jednou denně<br><br>(atazanavir 300 mg jednou denně s kobicistatem 150 mg jednou denně) | tenofovir-alafenamid AUC ↑75% (↑55% ↑98%) Cmax ↑80% (↑48% ↑118%)<br><br>tenofovir: AUC ↑247% (↑229% ↑267%)<br><br>Cmax ↑216% (↑200% ↑233%) Cmin ↑273% (↑254% ↑293%)<br><br>kobicistat:<br><br>AUC ↑5% (↔0% ↑9%) Cmax ↓4% (↓8% ↔0%) Cmin ↑35% (↑21% ↑51%)<br><br>Při souběžném podávání tenofovir-alafenamidu s kobicistatem se předpokládá zvýšení plazmatické koncentrace tenofovir-alafenamidu a tenofoviru.<br><br>atazanavir:<br><br>AUC ↑6% (↑1% ↑11%) Cmax ↓2% (↓4% ↑2%) Cmin ↑18% (↑6% ↑31%)<br> | Při souběžném podávání tenofoviralafenamidu/emtricitabinu a přípravku EVOTAZ se doporučuje dávkování tenofoviralafenamidu/emtricitabinu 10/200 mg jednou denně. |
| tenofovir-alafenamid 10 mg jednou denně (atazanavir 300 mg jednou denně s kobicistatem 150 mg jednou denně) | tenofovir-alafenamid AUC ↑75% (↑55% ↑98%) Cmax ↑80% (↑48% ↑118%)<br><br>tenofovir: AUC ↑247% (↑229% ↑267%)<br><br>Cmax ↑216% (↑200% ↑233%) Cmin ↑273% (↑254% ↑293%)<br><br>kobicistat:<br><br>AUC ↑5% (↔0% ↑9%) Cmax ↓4% (↓8% ↔0%) Cmin ↑35% (↑21% ↑51%)<br><br>Při souběžném podávání tenofovir-alafenamidu s kobicistatem se předpokládá zvýšení plazmatické koncentrace tenofovir-alafenamidu a tenofoviru.<br><br>atazanavir:<br><br>AUC ↑6% (↑1% ↑11%) Cmax ↓2% (↓4% ↑2%) Cmin ↑18% (↑6% ↑31%)<br> | Souběžné podávání přípravku EVOTAZ a tenofovir-alafenamidu 25 mg k léčbě infekce HBV se nedoporučuje. |
| Nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (NNRTI) | Nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (NNRTI) | Nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (NNRTI) |
| efavirenz 600 mg jednou denně (atazanavir 400 mg jednou denně) | atazanavir atazanavir AUC ↓74% (↓78% ↓68%)<br><br>atazanavir Cmax ↓59% (↓77% ↓49%) atazanavir Cmin ↓93% (↓95% ↓90%) | Souběžné podávání přípravku EVOTAZ s efavirenzem se nedoporučuje. Efavirenz snižuje koncentrace atazanaviru a předpokládá se, že snižuje plazmatické koncentrace kobicistatu. To může vést ke ztrátě terapeutického účinku přípravku EVOTAZ a rozvoji rezistence na atazanavir (viz bod 4.4). |
| efavirenz 600 mg jednorázová dávka (kobicistat 150 mg jednou denně) | efavirenz: AUC: ↔7% (↓11% ↓3%) Cmax: ↓13% (↓20% ↓6%) Cmin: Nestanoveno<br><br>Mechanizmus interakce mezi efavirenzem a atazanavirem nebo efavirenzem a kobicistatem je indukce CYP3A4 efavirenzem. | Souběžné podávání přípravku EVOTAZ s efavirenzem se nedoporučuje. Efavirenz snižuje koncentrace atazanaviru a předpokládá se, že snižuje plazmatické koncentrace kobicistatu. To může vést ke ztrátě terapeutického účinku přípravku EVOTAZ a rozvoji rezistence na atazanavir (viz bod 4.4). |
| etravirin | Při souběžném podávání etravirinu a přípravku EVOTAZ se předpokládá snížení plazmatických koncentrací atazanaviru a kobicistatu.<br><br>Mechanizmus interakce spočívá v indukci CYP3A4 etravirinem. | Souběžné podávání přípravku EVOTAZ s etravirinem se nedoporučuje, protože může vést ke ztrátě terapeutického účinku a rozvoji rezistence na atazanavir. |
| Léčivé přípravky podle terapeutické indikace | Interakce | Doporučení při souběžném podávání |
|---|---|---|
| nevirapin 200 mg dvakrát denně (atazanavir 300 mg jednou denně s ritonavirem 100 mg jednou denně)<br><br>Studie provedená s pacienty infikovanými HIV | nevirapin AUC ↑25% (↑17% ↑34%) nevirapin Cmax ↑17% (↑9% ↑25%) nevirapin Cmin ↑32% (↑22% ↑43%)<br><br>atazanavir AUC ↓42% (↓52% ↓29%)<br><br>atazanavir Cmax ↓28% (↓40% ↓14%) atazanavir Cmin ↓72% (↓80% ↓60%)<br><br>U souběžného podávání nevirapinu a kobicistatu se předpokládá snížení plazmatických koncentrací kobicistatu, zatímco plazmatické koncentrace nevirapinu mohou být zvýšeny.<br><br>Mechanizmus interakce spočívá v indukci CYP3A4 nevirapinem a inhibici CYP3A4 atazanavirem a kobicistatem. | Souběžné podávání přípravku EVOTAZ a nevirapinu se nedoporučuje a může vést ke ztrátě terapeutického účinku přípravku EVOTAZ a rozvoji rezistence na atazanavir. U souběžného podávání nevirapinu a přípravku EVOTAZ se předpokládá zvýšení plazmatických koncentrací nevirapinu, což může zvyšovat riziko toxicity spojené s nevirapinem (viz bod 4.4). |
| rilpivirin | Předpokládá se, že EVOTAZ zvyšuje plazmatické koncentrace rilpivirinu.<br><br>Mechanizmus interakce spočívá v inhibici CYP3A. | Souběžné podávání přípravku EVOTAZ a rilpivirinu může být použito bez úpravy dávkování, protože předpokládané zvýšení koncentrací rilpivirinu se nepovažuje za klinicky relevantní. |
| Inhibitory integrázy | Inhibitory integrázy | Inhibitory integrázy |
| dolutegravir | Při souběžném podávání s přípravkem EVOTAZ se předpokládá zvýšení plazmatických koncentrací dolutegraviru v plazmě. U dolutegraviru se nepředpokládá, že ovlivňuje farmakokinetiku přípravku EVOTAZ.<br><br>Mechanizmus interakce spočívá v inhibici UGT1A1 atazanavirem. | Přípravek EVOTAZ a dolutegravir mohou být užívány bez úpravy dávkování. |
| raltegravir 400 mg dvakrát denně (atazanavir 400 mg) | raltegravir AUC ↑72%<br><br>raltegravir Cmax ↑53% raltegravir C12hr ↑95%<br><br>Mechanizmus interakce spočívá v inhibici UGT1A1 atazanavirem. | Pokud se raltegravir užívá současně s přípravkem EVOTAZ, není nutná úprava dávkování. |
| Léčivé přípravky podle terapeutické indikace | Interakce | Doporučení při souběžném podávání |
|---|---|---|
| Antagonisté CCR5 | Antagonisté CCR5 | Antagonisté CCR5 |
| maravirok | Maravirok je substrátem pro CYP3A a jeho plazmatická koncentrace se při souběžném podávání se silnými inhibitory CYP3A zvyšuje.<br><br>U maraviroku se nepředpokládá, že má vliv na koncentrace atazanaviru a kobicistatu.<br><br>Mechanizmus interakce spočívá v inhibici CYP3A4 atazanavirem a kobicistatem. | Při souběžném podávání maraviroku a přípravku EVOTAZ má pacient užívat 150 mg maraviroku dvakrát denně. Podrobnější informace jsou v souhrnu údajů o přípravku pro maravirok. |
| ANTIBIOTIKA | ANTIBIOTIKA | ANTIBIOTIKA |
| klarithromycin 500 mg dvakrát denně (atazanavir 400 mg jednou denně) | klarithromycin AUC ↑94% (↑75% ↑116%) klarithromycin Cmax ↑50% (↑32% ↑71%) klarithromycin Cmin ↑160% (↑135% ↑188%)<br><br>14-OH klarithromycin 14-OH klarithromycin AUC ↓70% (↓74% ↓66%) 14-OH klarithromycin Cmax ↓72% (↓76% ↓67%) 14-OH klarithromycin Cmin ↓62% (↓66% ↓58%)<br><br>atazanavir AUC ↑28% (↑16% ↑43%) atazanavir Cmax ↔6% (↓7% ↑20%) atazanavir Cmin ↑91% (↑66% ↑121%)<br><br>Klarithromycin může zvyšovat koncentrace atazanaviru a kobicistatu. Při souběžném podávání s přípravkem EVOTAZ se předpokládá zvýšení expozice klarithromycinu.<br><br>Mechanizmus interakce spočívá v inhibici CYP3A4 atazanavirem a/nebo kobicistatem a klarithromycinem. | Má být zváženo podávání jiných antibiotik. |
| ANTIDIABETIKA | ANTIDIABETIKA | ANTIDIABETIKA |
| metformin | Kobicistat reverzibilně inhibuje MATE1 a při souběžném podávání s přípravkem EVOTAZ mohou být zvýšeny koncentrace metforminu. | U pacientů na přípravku EVOTAZ se doporučuje pečlivé sledování a úprava dávkování metforminu. |
| Léčivé přípravky podle terapeutické indikace | Interakce | Doporučení při souběžném podávání |
|---|---|---|
| ANTIMYKOTIKA | ANTIMYKOTIKA | ANTIMYKOTIKA |
| ketokonazol 200 mg jednou denně (atazanavir 400 mg jednou denně) | Významný vliv na koncentrace atazanaviru nebyl pozorován. | Je třeba opatrnosti. Pro souběžné podávání přípravku EVOTAZ buď s ketokonazolem, nebo itrakonazolem nejsou konkrétní doporučení týkající se dávkování k dispozici. Pokud je souběžné užívání nutné, denní dávka ketokonazolu nebo itrakonazolu nemá překročit 200 mg. |
| itrakonazol | Podobně jako itrakonazol je ketokonazol silným inhibitorem a také substrátem CYP3A4.<br><br>Při souběžném podávání ketokonazolu nebo itrakonazolu s přípravkem EVOTAZ mohou být koncentrace ketokonazolu, itrakonazolu a/nebo kobicistatu zvýšeny.<br><br>Mechanizmus interakce spočívá v inhibici CYP3A4 atazanavirem, kobicistatem a ketokonazolem nebo itrakonazolem. | Je třeba opatrnosti. Pro souběžné podávání přípravku EVOTAZ buď s ketokonazolem, nebo itrakonazolem nejsou konkrétní doporučení týkající se dávkování k dispozici. Pokud je souběžné užívání nutné, denní dávka ketokonazolu nebo itrakonazolu nemá překročit 200 mg. |
| vorikonazol | Účinky nejsou známy | Vorikonazol nesmí být podáván společně s přípravkem EVOTAZ, pokud zhodnocení poměru prospěch/riziko neopravňuje k použití vorikonazolu (viz bod 4.4). Při souběžném užívání s přípravkem EVOTAZ může být nutné klinické sledování. |
| flukonazol 200 mg jednou denně (atazanavir 300 mg a ritonavir 100 mg jednou denně) | Koncentrace atazanaviru a flukonazolu nebyly významně změněny, když byl atazanavir/ritonavir podáván současně s flukonazolem.<br><br>Při souběžném podávání s kobicistatem může být koncentrace flukonazolu zvýšena. | Při souběžném užívání s přípravkem EVOTAZ se doporučuje klinické sledování. |
| Léčivé přípravky podle terapeutické indikace | Interakce | Doporučení při souběžném podávání |
|---|---|---|
| ANTIURATIKA | ANTIURATIKA | ANTIURATIKA |
| kolchicin | Při souběžném podávání s přípravkem EVOTAZ mohou být zvýšeny plazmatické koncentrace kolchicinu.<br><br>Mechanizmus interakce spočívá v inhibici CYP3A4 atazanavirem a kobicistatem. | EVOTAZ nesmí být současně podáván s kolchicinem pacientům s poruchou funkce jater nebo ledvin. Doporučené dávkování kolchicinu podávaného s přípravkem EVOTAZ u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater: u pacientů s normální funkcí ledvin nebo jater, u kterých je požadována léčba přípravkem EVOTAZ, je doporučeno snížení dávky či přerušení podávání kolchicinu. |
| ANTIMYKOBAKTERIÁLNÍ PŘÍPRAVKY | ANTIMYKOBAKTERIÁLNÍ PŘÍPRAVKY | ANTIMYKOBAKTERIÁLNÍ PŘÍPRAVKY |
| rifabutin 150 mg dvakrát týdně (atazanavir 300 mg a ritonavir 100 mg jednou denně) | rifabutin AUC ↑48% (↑19% ↑84%)* rifabutin Cmax ↑149% (↑103% ↑206%)* rifabutin Cmin ↑40% (↑5% ↑87%)<br><br>25-O-desacetyl-rifabutin AUC ↑990% (↑714% ↑1361%) 25-O-desacetyl-rifabutin Cmax ↑677% (↑513% ↑883%)* 25-O-desacetyl-rifabutin Cmin ↑1045% (↑715% ↑1510%)* * v porovnání se samotným rifabutinem v dávce 150 mg jednou denně. Hodnota AUC celkového rifabutinu a 25-O-desacetyl-rifabutinu ↑119% (↑78% ↑169%). | Souběžné podávání přípravku EVOTAZ a rifabutinu se nedoporučuje. Pokud je nutná kombinace, doporučená dávka rifabutinu je 150 mg 3krát týdně v určené dny (například pondělí-středa-pátek). Kvůli očekávanému zvýšení expozice rifabutinu je potřebné zvýšené sledování nežádoucích účinků spojených s rifabutinem včetně neutropenie a uveitidy. Další snížení dávky rifabutinu na 150 mg dvakrát týdně ve stanovené dny se doporučuje u pacientů, kteří netolerují dávku 150 mg 3x týdně. Je nutné pamatovat na to, že dávka 150 mg dvakrát týdně nemusí zabezpečit optimální expozici rifabutinu, a může tak vést k riziku rezistence na rifampicin a k selhání léčby. Je nutné vzít v úvahu oficiální pokyny pro příslušnou léčbu tuberkulózy u pacientů s infekcí HIV. |
| rifabutin 150 mg obden / elvitegravir 150 mg jednou denně / kobicistat 150 mg jednou denně | kobicistat: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓66%<br><br>rifabutin: AUC: ↔8%<br><br>Cmax: ↔9% Cmin: ↔6%<br><br>25-O-desacetyl-rifabutin: AUC: ↑525%<br><br>Cmax: ↑384% Cmin: ↑394%<br><br>Mechanizmus interakce spočívá v inhibici CYP3A4 atazanavirem a kobicistatem. | Souběžné podávání přípravku EVOTAZ a rifabutinu se nedoporučuje. Pokud je nutná kombinace, doporučená dávka rifabutinu je 150 mg 3krát týdně v určené dny (například pondělí-středa-pátek). Kvůli očekávanému zvýšení expozice rifabutinu je potřebné zvýšené sledování nežádoucích účinků spojených s rifabutinem včetně neutropenie a uveitidy. Další snížení dávky rifabutinu na 150 mg dvakrát týdně ve stanovené dny se doporučuje u pacientů, kteří netolerují dávku 150 mg 3x týdně. Je nutné pamatovat na to, že dávka 150 mg dvakrát týdně nemusí zabezpečit optimální expozici rifabutinu, a může tak vést k riziku rezistence na rifampicin a k selhání léčby. Je nutné vzít v úvahu oficiální pokyny pro příslušnou léčbu tuberkulózy u pacientů s infekcí HIV. |
| Léčivé přípravky podle terapeutické indikace | Interakce | Doporučení při souběžném podávání |
|---|---|---|
| rifampicin 600 mg jednou denně (atazanavir 300 mg jednou denně s ritonavirem 100 mg jednou denně) | Rifampicin je silný induktor CYP3A4, který způsobuje 72% snížení hodnoty AUC atazanaviru, což může vést k virologickému selhání a vzniku rezistence.<br><br>Mechanizmus interakce spočívá v indukci CYP3A4 rifampicinem. | Rifampicin podstatně snižuje plazmatické koncentrace atazanaviru, což může vest ke ztrátě terapeutického účinku přípravku EVOTAZ a k rozvoji rezistence na atazanavir. Kombinace rifampicinu a přípravku EVOTAZ je kontraindikovaná (viz bod 4.3). |
| PŘÍPRAVKY SNIŽUJÍCÍ KYSELOST | PŘÍPRAVKY SNIŽUJÍCÍ KYSELOST | PŘÍPRAVKY SNIŽUJÍCÍ KYSELOST |
| Antagonisté H2-receptorů | Antagonisté H2-receptorů | Antagonisté H2-receptorů |
| Bez tenofoviru | Bez tenofoviru | Bez tenofoviru |
| famotidin 20 mg dvakrát denně (atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg jednou denně) u pacientů infikovaných HIV | atazanavir AUC ↓18% (↓25% ↑1%) atazanavir Cmax ↓20% (↓32% ↓7%) atazanavir Cmin↔1% (↓16% ↑18%) | U pacientů, kteří neužívají tenofovir, má být přípravek EVOTAZ podáván jednou denně s jídlem současně s dávkou antagonisty H2-receptoru a/nebo alespoň 10 hodin poté. Dávka antagonisty H2-receptoru nemá překročit dávku srovnatelnou s famotidinem 20 mg dvakrát denně. |
| S tenofovirem DF 300 mg jednou denně | S tenofovirem DF 300 mg jednou denně | S tenofovirem DF 300 mg jednou denně |
| famotidin 20 mg dvakrát denně (atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg / tenofovir DF 300 mg jednou denně, souběžné podání) | atazanavir AUC ↓10% (↓18% ↓2%) atazanavir Cmax ↓9% (↓16% ↓1%) atazanavir Cmin ↓19% (↓31% ↓6%) Mechanizmus interakce spočívá ve snížení rozpustnosti atazanaviru při zvýšení pH v žaludku H2 blokátory. | U pacientů, kteří užívají tenofovir DF, se nedoporučuje<br><br>současně podávat EVOTAZ s antagonistou H2-receptorů. |
| Inhibitory protonové pumpy | Inhibitory protonové pumpy | Inhibitory protonové pumpy |
| omeprazol 40 mg jednou denně (atazanavir 400 mg jednou denně, 2 hodiny po omeprazolu) | atazanavir AUC ↓94% (↓95% ↓93%)<br><br>atazanavir Cmax ↓96% (↓96% ↓95%) atazanavir Cmin ↓95% (↓97% ↓93%) | Souběžné podávání přípravku EVOTAZ s inhibitory protonové pumpy se nedoporučuje.<br><br> |
| omeprazol 40 mg jednou denně (atazanavir 300 mg jednou denně s ritonavirem 100 mg jednou denně, 2 hodiny po omeprazolu) | atazanavir AUC ↓76% (↓78% ↓73%)<br><br>atazanavir Cmax ↓72% (↓76% ↓68%) atazanavir Cmin ↓78% (↓81% ↓74%) | Souběžné podávání přípravku EVOTAZ s inhibitory protonové pumpy se nedoporučuje.<br><br> |
| omeprazol 20 mg jednou denně dopoledne (atazanavir 300 mg jednou denně s ritonavirem 100 mg jednou denně odpoledne, 12 hodin po omeprazolu) | atazanavir AUC ↓42% (↓66% ↓25%)<br><br>atazanavir Cmax ↓39% (↓64% ↓19%) atazanavir Cmin ↓46% (↓59% ↓29%)<br><br>Mechanizmus interakce spočívá ve snížení rozpustnosti atazanaviru při zvýšení pH v žaludku inhibitory protonové pumpy. | Souběžné podávání přípravku EVOTAZ s inhibitory protonové pumpy se nedoporučuje.<br><br> |
| Léčivé přípravky podle terapeutické indikace | Interakce | Doporučení při souběžném podávání |
|---|---|---|
| Antacida | Antacida | Antacida |
| antacida a léčivé přípravky obsahující pufry | Snížené plazmatické koncentrace atazanaviru mohou být důsledkem zvýšeného pH v žaludku, pokud se antacida, včetně pufrovaných léčivých přípravků, podávají s přípravkem EVOTAZ. | EVOTAZ má být podáván 2 hodiny před nebo 1 hodinu po podání antacid nebo pufrovaných léčivých přípravků. |
| ANTAGONISTÉ ALFA 1-ADRENORECEPTORU | ANTAGONISTÉ ALFA 1-ADRENORECEPTORU | ANTAGONISTÉ ALFA 1-ADRENORECEPTORU |
| alfuzosin | Možnost zvýšených koncentrací alfuzosinu může způsobit hypotenzi.<br><br>Mechanizmus interakce spočívá v inhibici CYP3A4 atazanavirem a kobicistatem. | Souběžné podávání přípravku EVOTAZ s alfuzosinem je kontraindikováno (viz bod 4.3). |
| ANTIKOAGULANCIA | ANTIKOAGULANCIA | ANTIKOAGULANCIA |
| dabigatran | Souběžné podávání s přípravkem EVOTAZ může zvyšovat plazmatické koncentrace dabigatranu s podobnými účinky jako jsou pozorovány u ostatních silných inhibitorů P-gp.<br><br>Mechanizmus interakce spočívá v inhibici P-gp kobicistatem. | Souběžné podávání přípravku EVOTAZ s dabigatranem je kontraindikováno (viz bod 4.3). |
| warfarin | Souběžné podávání s přípravkem EVOTAZ může zvyšovat plazmatické koncentrace warfarinu.<br><br>Mechanizmus interakce spočívá v inhibici CYP3A4 atazanavirem a kobicistatem. | Souběžné podávání s přípravkem EVOTAZ může vyvolat závažné a/nebo život ohrožující krvácení vlivem zvýšené expozici warfarinu, které nebylo studováno. Doporučuje se sledování hodnoty INR. |
| apixaban edoxaban rivaroxaban | Souběžné podávání s přípravkem EVOTAZ může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím přímých perorálních antikoagulancí, a to může vést ke zvýšenému riziku krvácení.<br><br>Mechanizmus interakce spočívá v inhibici CYP3A4 a/nebo P-gp kobicistatem. | Nedoporučuje se souběžné podávání přípravku EVOTAZ a apixabanu, edoxabanu či rivaroxabanu. |
| Léčivé přípravky podle terapeutické indikace | Interakce | Doporučení při souběžném podávání |
|---|---|---|
| ANTIAGREGANCIA | ANTIAGREGANCIA | ANTIAGREGANCIA |
| tikagrelor | Souběžné podávání přípravku EVOTAZ a tikagreloru může zvýšit koncentrace antiagregancia.<br><br>Mechanizmus interakce spočívá v inhibici CYP3A a/nebo P-gp atazanavirem a kobicistatem. | Souběžné podávání přípravku EVOTAZ s tikagrelorem je kontraindikováno.<br><br>Doporučuje se použití jiného antiagregancia, které není ovlivněno inhibicí nebo indukcí CYP (např. prasugrelu) (viz bod 4.3). |
| klopidogrel | Souběžné podávání přípravku EVOTAZ a klopidogrelu může vést k potenciálnímu snížení antiagregační aktivity klopidogrelu.<br><br>Mechanizmus interakce spočívá v inhibici CYP3A4 atazanavirem a/nebo kobicistatem. | Souběžné podávání přípravku EVOTAZ s klopidogrelem se nedoporučuje.<br><br>Doporučuje se použití jiného antiagregancia, které není ovlivněno inhibicí nebo indukcí CYP (např. prasugrelu). |
| prasugrel | Mechanizmus interakce spočívá v inhibici CYP3A4 atazanavirem a/nebo kobicistatem. Očekává se, že antiagregační aktivita bude dostatečná. | Není nutná úprava dávkování prasugrelu. |
| ANTIEPILEPTIKA | ANTIEPILEPTIKA | ANTIEPILEPTIKA |
| karbamazepin fenobarbital fenytoin | U těchto antiepileptik se předpokládá snížení plazmatických koncentrací atazanaviru a/nebo kobicistatu.<br><br>Mechanizmus interakce spočívá v indukci CYP3A antiepileptiky. | Souběžné podávání přípravku EVOTAZ a těchto antiepileptik je kontraindikováno (viz bod 4.3). |
| ANTIHISTAMINIKA | ANTIHISTAMINIKA | ANTIHISTAMINIKA |
| astemizol terfenadin | EVOTAZ nesmí být používán v kombinaci s léčivými přípravky, které jsou substrátem CYP3A4 a mají úzký terapeutický index. | Souběžné podávání přípravku EVOTAZ s astemizolem a terfenadinem je kontraindikováno (viz bod 4.3). |
| CYTOSTATIKA A IMUNOSUPRESIVA | CYTOSTATIKA A IMUNOSUPRESIVA | CYTOSTATIKA A IMUNOSUPRESIVA |
| Antineoplastika | Antineoplastika | Antineoplastika |
| irinotekan | Atazanavir inhibuje UGT a může interferovat s metabolizmem irinotekanu, což vede ke zvýšené toxicitě irinotekanu. | Pokud je EVOTAZ podáván současně s irinotekanem, pacienti mají být pečlivě sledováni kvůli nežádoucím účinkům irinotekanu. |
| Léčivé přípravky podle terapeutické indikace | Interakce | Doporučení při souběžném podávání |
|---|---|---|
| dasatinib nilotinib vinblastin vinkristin | Při souběžném podávání s přípravkem EVOTAZ mohou být zvýšeny koncentrace těchto léčivých přípravků.<br><br>Mechanizmus interakce spočívá v inhibici CYP3A4 kobicistatem. | Při souběžném podávání s přípravkem EVOTAZ mohou být zvýšeny koncentrace těchto léčivých přípravků, což může vést ke zvýšení nežádoucích příhod, které se obvykle u těchto protinádorových léčivých přípravků vyskytují. |
| apalutamid | Potenciální podstatné snížení plazmatických koncentrací atazanaviru a kobicistatu, které může vést ke ztrátě virologické odpovědi na přípravek EVOTAZ a možné rezistenci na atazanavir nebo jiné inhibitory proteázy.<br><br>Mechanizmus interakce spočívá v indukci CYP3A4 apalutamidem. | Souběžné podávání přípravku EVOTAZ s apalutamidem je kontraindikováno (viz bod 4.3). |
| enkorafenib ivosidenib | Potenciál pro ztrátu virologické odpovědi na přípravek EVOTAZ, rozvoj rezistence a riziko závažných nežádoucích účinků, jako je prodloužení QT intervalu.<br><br>Mechanizmus interakce spočívá v indukci CYP3A4 enkorafenibem nebo ivosidenibem. | Souběžné podávání přípravku EVOTAZ s enkorafenibem nebo ivosidenibem je kontraindikováno (viz bod 4.3). |
| Imunosupresiva | Imunosupresiva | Imunosupresiva |
| ciklosporin takrolimus sirolimus | Při souběžném podávání s přípravkem EVOTAZ mohou být zvýšeny koncentrace těchto imunosupresiv.<br><br>Mechanizmus interakce spočívá v inhibici CYP3A4 atazanavirem a kobicistatem. | Při souběžném podávání s přípravkem EVOTAZ se doporučuje častější sledování terapeutické koncentrace imunosupresiv. |
| ANTIPSYCHOTIKA | ANTIPSYCHOTIKA | ANTIPSYCHOTIKA |
| pimozid kvetiapin lurasidon | Při souběžném podávání s přípravkem EVOTAZ mohou být zvýšeny koncentrace těchto léčivých přípravků.<br><br>Mechanizmus interakce spočívá v inhibici CYP3A4 atazanavirem a kobicistatem. | Kombinace pimozidu, kvetiapinu nebo lurasidonu a přípravku EVOTAZ je kontraindikována (viz bod 4.3). |
| Léčivé přípravky podle terapeutické indikace | Interakce | Doporučení při souběžném podávání |
|---|---|---|
| KARDIOVASKULÁRNÍ LÉKY | KARDIOVASKULÁRNÍ LÉKY | KARDIOVASKULÁRNÍ LÉKY |
| Antiarytmika | Antiarytmika | Antiarytmika |
| disopyramid flekainid mexiletin propafenon | Při souběžném podávání s přípravkem EVOTAZ mohou být zvýšeny koncentrace těchto antiarytmik.<br><br>Mechanizmus interakce spočívá v inhibici CYP3A4 atazanavirem a kobicistatem. | Souběžné podávání přípravku EVOTAZ může vyvolat závažné a/nebo život ohrožující nežádoucí účinky. Pokud jsou tyto léky současně užívány s přípravkem EVOTAZ, je třeba opatrnosti a doporučuje se sledování terapeutických koncentrací těchto léčivých přípravků |
| amiodaron dronedaron chinidin systémový lidokain | Při souběžném podávání s přípravkem EVOTAZ mohou být zvýšeny koncentrace těchto antiarytmik.<br><br>Mechanizmus interakce spočívá v inhibici CYP3A4 atazanavirem a kobicistatem. | Amiodaron, dronedaron, chinidin a systémově podávaný lidokain mají úzké terapeutické okno a jsou kontraindikovány kvůli potenciální inhibici CYP3A přípravkem EVOTAZ (viz bod 4.3). |
| digoxin (0,5 mg jednotlivá dávka) / kobicistat (150 mg opakované dávky) | Při souběžném podávání s přípravkem EVOTAZ může být zvýšena koncentrace digoxinu.<br><br>digoxin: AUC: ↔ Cmax: ↑41% Cmin: nebylo stanoveno<br><br>Mechanizmus interakce spočívá v inhibici P-gp kobicistatem. | Při souběžném podávání s kobicistatem se zvyšuje maximální koncentrace digoxinu. Při souběžném podávání s přípravkem EVOTAZ je třeba titrovat dávku digoxinu a monitorovat koncentrace digoxinu. Nejprve má být předepsána nejnižší dávka digoxinu. |
| Antihypertenziva | Antihypertenziva | Antihypertenziva |
| metoprolol timolol | Při souběžném podávání s přípravkem EVOTAZ mohou být zvýšeny koncentrace betablokátorů.<br><br>Mechanizmus interakce spočívá v inhibici CYP2D6 kobicistatem. | Při souběžném podávání s přípravkem EVOTAZ se doporučuje klinické sledování a může být nutná úprava dávky betablokátoru. |
| Blokátory kalciového kanálu | Blokátory kalciového kanálu | Blokátory kalciového kanálu |
| bepridil | EVOTAZ nesmí být používán v kombinaci s léčivými přípravky, které jsou substráty CYP3A4 a mají úzký terapeutický index. | Souběžné podávání s bepridilem je kontraindikováno (viz bod 4.3). |
| Léčivé přípravky podle terapeutické indikace | Interakce | Doporučení při souběžném podávání |
|---|---|---|
| diltiazem 180 mg jednou denně (atazanavir 400 mg jednou denně) | diltiazem AUC ↑125% (↑109% ↑141%) diltiazem Cmax ↑98% (↑78% ↑119%) diltiazem Cmin ↑142% (↑114% ↑173%)<br><br>desacetyl-diltiazem AUC ↑165% (↑145% ↑187%) desacetyl-diltiazem Cmax ↑172% (↑144% ↑203%) desacetyl-diltiazem Cmin ↑121% (↑102% ↑142%)<br><br>Nebyl pozorován žádný významný vliv na koncentrace atazanaviru. Ve srovnání s podáním samotného atazanaviru došlo k prodloužení maximálního PR intervalu.<br><br>Mechanizmus interakce spočívá v inhibici CYP3A4 atazanavirem a kobicistatem. | Při souběžném podávání diltiazemu s atazanavirem, složkou přípravku EVOTAZ, se zvyšuje expozice diltiazemu a jeho metabolitu, desacetyl-diltiazemu. Má být zváženo počáteční snížení dávky diltiazemu o 50 % a doporučuje se sledování elektrokardiogramu. |
| amlodipin felodipin nikardipin nifedipin verapamil | Při souběžném podávání s přípravkem EVOTAZ mohou být zvýšeny koncentrace těchto blokátorů kalciových kanálů.<br><br>Mechanizmus interakce spočívá v inhibici CYP3A4 atazanavirem a kobicistatem. | Je třeba opatrnosti. Má být zváženo titrování dávky blokátorů kalciových kanálů. Doporučuje se sledování elektrokardiogramu.<br><br>Při souběžném podávání těchto léčivých přípravků s přípravkem EVOTAZ se doporučuje klinické sledování terapeutického účinku a nežádoucích účinků. |
| Antagonisté endotelinových receptorů | Antagonisté endotelinových receptorů | Antagonisté endotelinových receptorů |
| bosentan | Souběžné podávání bosentanu s kobicistatem může vést ke snížení plazmatických koncentrací kobicistatu.<br><br>Mechanizmus interakce spočívá v indukci CYP3A4 bosentanem. | V důsledku snížení plazmatických koncentrací kobicistatu může dojít ke snížení plazmatických koncentrací atazanaviru, což může mít za následek ztrátu terapeutického účinku a rozvoj rezistence.<br><br>Souběžné podávání se nedoporučuje (viz bod 4.4). |
| Léčivé přípravky podle terapeutické indikace | Interakce | Doporučení při souběžném podávání |
|---|---|---|
| antagonisté receptoru pro gonadoliberint (GnRH) elagolix | ↓atazanavir ↓kobicistat ↑elagolix<br><br>Mechanismus interakce spočívá v očekávaném zvýšení expozice elagolixu v přítomnosti inhibice CYP3A4 atazanavirem a/nebo kobicistatem. | Když je elagolix podáván s přípravkem EVOTAZ, mohou být sníženy plazmatické koncentrace atazanaviru a/nebo kobicistatu. Souběžné užívání elagolixu v dávce 200 mg dvakrát denně s přípravkem EVOTAZ po dobu více než 1 měsíc se nedoporučuje kvůli možnému riziku nežádoucích účinků, jako je úbytek kostní tkáně a zvýšení hladiny jaterních aminotransferáz. Souběžné užívání elagolixu v dávce 150 mg jednou denně s přípravkem EVOTAZ omezte na 6 měsíců. Kromě toho monitorujte virologické odpovědi vzhledem k možnému snížení expozice atazanaviru/kobicistatu. |
| KORTIKOSTEROIDY | KORTIKOSTEROIDY | KORTIKOSTEROIDY |
| dexamethason a jiné kortikosteroidy metabolizované CYP3A | Souběžné podávání s dexamethasonem nebo jinými kortikosteroidy (všechny cesty podání), které indukují CYP3A, může mít za následek ztrátu terapeutického účinku přípravku EVOTAZ a rozvoj rezistence na atazanavir.<br><br>Mechanizmus interakce spočívá v indukci CYP3A4 dexamethasonem a inhibici CYP3A4 atazanavirem a/nebo kobicistatem. | Souběžné podávání s kortikosteroidy, které jsou metabolizovány CYP3A, zejména při dlouhodobém používání, může zvýšit riziko rozvoje systémových nežádoucích účinků kortikosteroidů, včetně Cushingova syndromu a adrenální suprese. Je potřeba zvážit potenciální přínos léčby oproti riziku systémových nežádoucích účinků kortikosteroidů.<br><br>V případě souběžného podávání s kožním podáváním kortikosteroidů, které jsou citlivé na inhibici CYP3A4, nahlédněte do souhrnu údajů o přípravku daného kortikosteroidu, kde naleznete informace o stavech nebo použitích, které zvyšují jeho systémovou absorpci. |
| Léčivé přípravky podle terapeutické indikace | Interakce | Doporučení při souběžném podávání |
|---|---|---|
| kortikosteroidy primárně metabolizované CYP3A (včetně betamethasonu, budesonidu, flutikasonu, mometasonu, prednisonu, triamcinolonu) | Interakce s jakoukoliv složkou přípravku EVOTAZ nebyla zkoumána.<br><br>Plazmatické koncentrace těchto léčivých přípravků mohou být zvýšené při souběžném podávání přípravku EVOTAZ, což má za následek snížení sérových koncentrací hydrokortisonu. | Souběžné užívání přípravku EVOTAZ a kortikosteroidů, které jsou metabolizovány CYP3A (např. flutikasonpropionátu nebo jiných kortikosteroidů pro intranazální nebo inhalační podání) může zvýšit riziko rozvoje systémových nežádoucích účinků kortikosteroidů, včetně Cushingova syndromu a adrenální suprese. Souběžné podávání s kortikosteroidy metabolizovanými CYP3A se nedoporučuje, pokud možný přínos pro pacienta nepřeváží riziko. V takovém případě je třeba pacienty sledovat z hlediska systémových nežádoucích účinků kortikosteroidů. Má se zvážit používání alternativních kortikosteroidů, které jsou méně závislé na metabolismu CYP3A, např. beklomethasonu pro intranazální nebo inhalační podání, a to zejména při dlouhodobém používání. |
| inhibitory kináz fostamatinib | ↑R406 aktivní metabolit fostamatinibu<br><br>Mechanizmus interakce spočívá v inhibici CYP3A4 atazanavirem a/nebo kobicistatem. | Souběžné užívání fostamatinibu s přípravkem EVOTAZ může zvýšit plazmatickou koncentraci R406, aktivního metabolitu fostamatinibu. Monitorujte toxicity spojené s expozicí R406, které mohou vést k nežádoucím účinkům závislým na dávce, jako jsou hepatotoxicita a neutropenie. Může být nutné snížit dávku fostamatinibu. |
| ANTIDEPRESIVA | ANTIDEPRESIVA | ANTIDEPRESIVA |
| Jiná antidepresiva | Jiná antidepresiva | Jiná antidepresiva |
| trazodon | Při souběžném užívání s přípravkem EVOTAZ se mohou zvýšit plazmatické koncentrace trazodonu.<br><br>Mechanizmus interakce spočívá v inhibici CYP3A4 atazanavirem a kobicistatem. | Při souběžném podávání trazodonu s přípravkem EVOTAZ má být tato kombinace použita s opatrností a má být zvážena nižší dávka trazodonu. |
| Léčivé přípravky podle terapeutické indikace | Interakce | Doporučení při souběžném podávání |
|---|---|---|
| EREKTILNÍ DYSFUNKCE | EREKTILNÍ DYSFUNKCE | EREKTILNÍ DYSFUNKCE |
| Inhibitory PDE5 | Inhibitory PDE5 | Inhibitory PDE5 |
| sildenafil tadalafil vardenafil avanafil | Sildenafil, tadalafil a vardenafil jsou metabolizovány CYP3A4. Souběžné podávání s přípravkem EVOTAZ může vést ke zvýšeným koncentracím inhibitorů PDE5 a ke zvýšení nežádoucích účinků PDE5 včetně hypotenze, vizuálních změn a priapismu.<br><br>Mechanizmus této interakce spočívá v inhibici CYP3A4 atazanavirem a kobicistatem. | Pacienty je třeba na tyto možné nežádoucí účinky upozornit, pokud užívají inhibitory PDE5 s přípravkem EVOTAZ kvůli poruchám erekce (viz bod 4.4).<br><br>Při léčbě erektilní dysfunkce se doporučuje, aby při souběžném užívání s přípravkem EVOTAZ byl sildenafil podáván s opatrností ve snížené dávce 25 mg každých 48 hodin; tadalafil má být užíván s opatrností ve snížené dávce 10 mg každých 72 hodin; vardenafil má být užíván s opatrností ve snížené dávce nepřekračující 2,5 mg každých 72 hodin. Zvýšené sledování nežádoucích účinků. Kombinace avanafilu a přípravku EVOTAZ je kontraindikována (viz bod 4.3). Pro další informace týkající se souběžného podávání přípravku EVOTAZ a se sildenafilem viz také část PLICNÍ ARTERIÁLNÍ HYPERTENZE v této tabulce. |
| ROSTLINNÉ PŘÍPRAVKY | ROSTLINNÉ PŘÍPRAVKY | ROSTLINNÉ PŘÍPRAVKY |
| Třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum) | Souběžné užívání třezalky tečkované a přípravku EVOTAZ může vést k výraznému snížení plazmatických hladin atazanaviru. Tento účinek může být způsoben indukcí CYP3A4. Je zde riziko ztráty léčebného efektu a vzniku rezistence na atazanavir (viz bod 4.3). | Souběžné podávání přípravku EVOTAZ s přípravky obsahujícími třezalku tečkovanou je kontraindikováno (viz bod 4.3). |
| Léčivé přípravky podle terapeutické indikace | Interakce | Doporučení při souběžném podávání |
|---|---|---|
| HORMONÁLNÍ ANTIKONCEPCE | HORMONÁLNÍ ANTIKONCEPCE | HORMONÁLNÍ ANTIKONCEPCE |
| progestin/estrogen | Pokud se kombinovaná perorální antikoncepce podává současně s atazanavirem, zvyšují se koncentrace ethinyl estradiolu a norethindronu. Mechanizmus interakce spočívá v inhibici metabolismu atazanavirem.<br><br>Účinky souběžného podávání přípravku EVOTAZ na progestin a estrogen nejsou známy. | Souběžné podávání přípravku EVOTAZ a hormonální antikoncepce má být vyloučeno. Doporučuje se zvážit jinou (nehormonální) spolehlivou metodu antikoncepce. |
| drospirenon/ethinylestradiol 3 mg/0,02 mg jednorázová dávka (atazanavir 300 mg jednou denně s kobicistatem 150 mg jednou denně) | drospirenon AUC: ↑ 130% drospirenon Cmax: ↔ drospirenon Cmin: Nestanoveno<br><br>ethinylestradiol AUC: ↔ ethinylestradiol Cmax: ↔ ethinylestradiol Cmin: Nestanoveno | Plazmatické koncentrace drospirenonu se zvyšují po souběžném podávání kombinace drospirenon/ethinylestradiol s atazanavirem/kobicistatem. Pokud se drospirenon/ethinylestradiol podávají souběžně s atazanavirem/kobicistatem, doporučuje se klinické sledování kvůli možnému vzniku hyperkalemie. |
| LÉKY UPRAVUJÍCÍ HLADINU LIPIDŮ | LÉKY UPRAVUJÍCÍ HLADINU LIPIDŮ | LÉKY UPRAVUJÍCÍ HLADINU LIPIDŮ |
| lomitapid | Souběžné podávání lomitapidu s jakoukoliv složkou přípravku EVOTAZ nebylo studováno.<br><br>Lomitapid je svým metabolismem vysoce závislý na CYP3A4 a současné podávání s přípravkem EVOTAZ může vést ke zvýšeným koncentracím lomitapidu. | Existuje potenciální riziko výrazně zvýšených hladin aminotransferáz a hepatotoxicity spojených se zvýšenými plazmatickými koncentracemi lomitapidu.<br><br>Souběžné podávání přípravku EVOTAZ s lomitapidem je kontraindikováno (viz bod 4.3). |
| Inhibitory HMG-CoA reduktázy | Inhibitory HMG-CoA reduktázy | Inhibitory HMG-CoA reduktázy |
| simvastatin lovastatin | Simvastatin a lovastatin jsou z hlediska svého metabolizmu vysoce závislé na CYP3A4 a souběžné podávání s přípravkem EVOTAZ může vést ke zvýšení koncentrací. | Souběžné podávání simvastatinu nebo lovastatinu a přípravku EVOTAZ je kontraindikováno kvůli zvýšenému riziku myopatie včetně rhabdomyolýzy (viz bod 4.3). |
| atorvastatin 10 mg jednorázová dávka (atazanavir 300 mg jednou denně s kobicistatem 150 mg jednou denně) | atorvastatin AUC: ↑ 822% atorvastatin Cmax: ↑ 1785% atorvastatin Cmin: Nestanoveno<br><br>atazanavir AUC ↓5% atazanavir Cmax ↓7% atazanavir Cmin ↓10% | Pokud se souběžně podává s atazanavirem/kobicistatem, plazmatické koncentrace atorvastatinu jsou zvýšené.<br><br>Souběžné podávání atorvastatinu a přípravku EVOTAZ se nedoporučuje. |
| Léčivé přípravky podle terapeutické indikace | Interakce | Doporučení při souběžném podávání |
|---|---|---|
| pravastatin fluvastatin pitavastatin | Ačkoli to nebylo sledováno, při souběžném podávání inhibitorů proteáz je možná zvýšená expozice pravastatinu nebo fluvastatinu. Pravastatin není metabolizován prostřednictvím CYP3A4. Fluvastain je částečně metabolizován prostřednictvím CYP2C9.<br><br>Při souběžném podávání s přípravkem EVOTAZ mohou být zvýšeny plazmatické koncentrace pitavastatinu. | Je třeba opatrnosti. |
| rosuvastatin (10 mg jednorázová dávka) (atazanavir 300 mg jednou denně s kobicistatem 150 mg jednou denně) | rosuvastatin AUC: ↑ 242% rosuvastatin Cmax: ↑ 958% rosuvastatin Cmin: Nestanoveno<br><br>atazanavir AUC: ↔ atazanavir Cmax:↔ atazanavir Cmin: ↑ 6% | Pokud se souběžně podává s atazanavirem/kobicistatem, plazmatické koncentrace rosuvastatinu jsou zvýšené.<br><br>Pokud je souběžné podávání nezbytné, nepřekračujte dávku rosuvastatinu 10 mg denně a kvůli bezpečnosti (např. výskyt myopatie) se doporučuje klinické sledování. |
| INHALAČNÍ BETA AGONISTÉ | INHALAČNÍ BETA AGONISTÉ | INHALAČNÍ BETA AGONISTÉ |
| salmeterol | Souběžné podávání s přípravkem EVOTAZ může vyvolat zvýšení koncentrací salmeterolu a zvýšit nežádoucí účinky spojené s užíváním salmeterolu.<br><br>Mechanizmus interakce spočívá v inhibici CYP3A4 atazanavirem a kobicistatem. | Souběžné podávání salmeterolu s přípravkem EVOTAZ se nedoporučuje (viz bod 4.4). |
| NÁMELOVÉ ALKALOIDY | NÁMELOVÉ ALKALOIDY | NÁMELOVÉ ALKALOIDY |
| dihydroergotamin ergotmetrin ergotamin methylergometrin | EVOTAZ se nesmí užívat v kombinaci s léčivými přípravky, které jsou substrátem CYP3A4 a mají úzké terapeutické okno. | Souběžné podávání přípravku EVOTAZ a těchto námelových alkaloidů je kontraindikováno (viz bod 4.3). |
| NEUROLEPTIKA | NEUROLEPTIKA | NEUROLEPTIKA |
| perfenazin risperidon thioridazin | Souběžné podávání neuroleptik s přípravkem EVOTAZ může vést ke zvýšení plazmatických koncentrací neuroleptik.<br><br>Mechanizmus interakce spočívá v inhibici CYP3A4 a/nebo CYP2D6 atazanavirem a/nebo kobicistatem. | Při souběžném podávání s přípravkem EVOTAZ může být nutné snížení dávky neuroleptik metabolizovaných prostřednictvím CYP3A nebo CYP2D6. |
| Léčivé přípravky podle terapeutické indikace | Interakce | Doporučení při souběžném podávání |
|---|---|---|
| OPIOIDY | OPIOIDY | OPIOIDY |
| buprenorfin, jednou denně, stabilní udržovací dávka (atazanavir 300 mg jednou denně s ritonavirem 100 mg jednou denně) | buprenorfin AUC ↑67%<br><br>buprenorfin Cmax ↑37% buprenorfin Cmin ↑69%<br><br>norbuprenorfin AUC ↑105% norbuprenorfin Cmax ↑61% norbuprenorfin Cmin ↑101%<br><br>Mechanizmus interakce spočívá v inhibici CYP3A4 a UGT1A1 atazanavirem.<br><br>Koncentrace atazanaviru nebyly významně ovlivněny. | Při souběžném podávání je třeba klinické sledování sedace a účinku na kognitivní funkce. Může být zváženo snížení dávky buprenorfinu. |
| buprenorfin/naloxon v kombinaci s kobicistatem | buprenorfin AUC: ↑35% buprenorfin Cmax: ↔ buprenorfin Cmin: ↑66%<br><br>naloxon AUC: ↓28% naloxon Cmax: ↓28%<br><br>Mechanizmus interakce spočívá v inhibici CYP3A4 kobicistatem. | Při souběžném podávání je třeba klinické sledování sedace a účinku na kognitivní funkce. Může být zváženo snížení dávky buprenorfinu. |
| methadon, stabilní udržovací dávka (atazanavir 400 mg jednou denně) | Při souběžném podávání s atazanavirem nebyl pozorován významný vliv na koncentrace methadonu. Jelikož se prokázalo, že při souběžném podávání s přípravkem EVOTAZ nemá kobicistat významný vliv na koncentrace methadonu, nepředpokládají se žádné interakce. | Při souběžném podávání methadonu s přípravkem EVOTAZ není třeba úprava dávkování. |
| PLICNÍ ARTERIÁLNÍ HYPERTENZE | PLICNÍ ARTERIÁLNÍ HYPERTENZE | PLICNÍ ARTERIÁLNÍ HYPERTENZE |
| Inhibitory PDE5 | Inhibitory PDE5 | Inhibitory PDE5 |
| sildenafil | Souběžné podávání s přípravkem EVOTAZ může vést ke zvýšení koncentrace inhibitoru PDE5 a zvýšenému výskytu nežádoucích účinků spojených s užíváním inhibitorů PDE5.<br><br>Mechanizmus interakce spočívá v inhibici CYP3A4 atazanavirem a kobicistatem. | Bezpečná a účinná dávka v kombinaci s přípravkem EVOTAZ nebyla pro sildenafil užívaný k léčbě plicní arteriální hypertenze stanovena. Souběžné podávání sildenafilu užívaného k léčbě plicní arteriální hypertenze je kontraindikováno (viz bod 4.3). |
| Léčivé přípravky podle terapeutické indikace | Interakce | Doporučení při souběžném podávání |
|---|---|---|
| SEDATIVA/HYPNOTIKA | SEDATIVA/HYPNOTIKA | SEDATIVA/HYPNOTIKA |
| midazolam triazolam | Midazolam a triazolam se extenzivně metabolizují prostřednictvím CYP3A4. Souběžné podávání s přípravkem EVOTAZ může vést k významnému zvýšení koncentrace těchto benzodiazepinů. Na základě údajů o jiných inhibitorech CYP3A4 se předpokládá výrazné zvýšení plazmatických koncentrací midazolamu, pokud je midazolam podáván perorálně. Údaje získané ze souběžného podávání parenterálně podávaného midazolamu a jiných inhibitorů proteáz naznačují možné 3-4násobné zvýšení plazmatických hladin midazolamu. | EVOTAZ se nemá podávat současně s triazolamem nebo s perorálně podávaným midazolamem (viz bod 4.3), zatímco při souběžném podávání přípravku EVOTAZ a parenterálního midazolamu je třeba opatrnosti. Pokud je EVOTAZ podáván současně s parenterálním midazolamem, má tomu tak být na jednotkách intenzivní péče nebo podobných odděleních, která umožňují pečlivé klinické monitorování a odpovídající lékařský zásah v případě respirační deprese a/nebo prodloužené sedace. Má se zvážit úprava dávky midazolamu, zejména pokud se podává více než jednorázová dávka midazolamu. |
| buspiron klorazepát diazepam estazolam flurazepam zolpidem | Při souběžném podávání s přípravkem EVOTAZ mohou být zvýšeny koncentrace těchto sedativ/hypnotik.<br><br>Mechanizmus interakce spočívá v inhibici CYP3A4 kobicistatem. | U těchto sedativ/hypnotik může být třeba úprava dávkování a doporučuje se sledování koncentrace. |
| PROKINETIKA | PROKINETIKA | PROKINETIKA |
| cisaprid | EVOTAZ nesmí být užíván v kombinaci s léčivými přípravky, které jsou substráty CYP3A4 a mají úzký terapeutický index. | Souběžné podávání přípravku EVOTAZ a cisapridu je kontraindikováno (viz bod 4.3). |
Pediatrická populace Interakce byly studovány pouze u dospělých.
Přípravek EVOTAZ se nedoporučuje podávat těhotným pacientkám, ani se nemá léčba tímto přípravkem u těhotných pacientek zahajovat; doporučuje se alternativní léčebný režim (viz body 4.2 a
Studie na zvířatech s přípravkem EVOTAZ nejsou dostatečné, pokud jde o reprodukční toxicitu (viz
Kojení
Účinky přípravku EVOTAZ na fertilitu u lidí nebyly studovány. V neklinické studii fertility a časného embryonálního vývoje potkanů atazanavir změnil cyklus říje bez vlivu na páření nebo fertilitu (viz
EVOTAZ má malý vliv na schopnost řídit nebo ovládat stroje. V průběhu léčby, jejíž součástí jsou atazanavir a kobicistat, se mohou objevit závratě (viz bod 4.8).
Celkový profil bezpečnosti přípravku EVOTAZ je založený na dostupných údajích z klinických studií provedených s atazanavirem, atazanavirem potencovaným buď kobicistatem nebo ritonavirem a na postmarketingových údajích.
Jelikož EVOTAZ obsahuje atazanavir a kobicistat, mohou být předpokládány nežádoucí účinky spojené s každou jednotlivou složkou přípravku.
Ve studii fáze III (GS-US-216-0114) byly nejčastější nežádoucí účinky hlášené ve skupině léčené atazanavirem potencovaným kobicistatem spojeny se zvýšenými hladinami bilirubinu (viz tabulka 2).
Ve 2 kontrolovaných klinických studiích, kde pacienti dostávali pouze atazanavir (400 mg jednou denně) nebo atazanavir (300 mg jednou denně) potencovaný ritonavirem (100 mg jednou denně) byly nejčastěji uváděnými nežádoucími účinky nauzea, průjem a žloutenka. Ve většině případů byla žloutenka hlášena během několika málo dnů až měsíců od zahájení léčby (viz bod 4.4).
Během postmarketingového sledování bylo u pacientů infikovaných HIV užívajících atazanavir v kombinaci s ritonavirem nebo bez něj hlášeno chronické onemocnění ledvin (viz bod 4.4).
Tabulkový přehled nežádoucích účinků Nežádoucí účinky jsou rozděleny podle orgánových systémů a frekvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) a vzácné (≥1/10 000 až 1/1 000). V každé skupině frekvence výskytu jsou nežádoucí účinky prezentovány v pořadí klesající závažnosti.
| Třída orgánového sytému<br><br>Frekvence výskytu | Nežádoucí účinky |
|---|---|
| Poruchy imunitního systému | Poruchy imunitního systému |
| Méně časté | hypersenzitivita |
| Poruchy metabolizmu a výživy | Poruchy metabolizmu a výživy |
| Časté | zvýšená chuť k jídlu |
| Méně časté | snížení tělesné hmotnosti, přibývání tělesné hmotnosti, anorexie |
| Psychiatrické poruchy | Psychiatrické poruchy |
| Časté | insomnie, abnormální sny |
| Méně časté | deprese, poruchy spánku, dezorientace, úzkost |
| Poruchy nervového systému | Poruchy nervového systému |
| Časté | bolest hlavy, závratě, somnolence, dysgeuzie |
| Méně časté | periferní neuropatie, synkopa, amnézie |
| Poruchy oka | Poruchy oka |
| Velmi časté | oční ikterus |
| Srdeční poruchy | Srdeční poruchy |
| Méně časté | torsades de pointesa |
| Vzácné | prodloužení QTca, edém, palpitace |
| Cévní poruchy | Cévní poruchy |
| Méně časté | hypertenze |
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | Respirační, hrudní a mediastinální poruchy |
| Méně časté | dyspnoe |
| Gastrointestinální poruchy | Gastrointestinální poruchy |
| Velmi časté | nauzea |
| Časté | zvracení, průjem, dyspepsie, bolesti břicha, abdominální distenze, flatulence, sucho v ústech |
| Méně časté | pankreatitida, gastritida, aftóznístomatitida |
| Poruchy jater a žlučových cest | Poruchy jater a žlučových cest |
| Velmi časté | žloutenka |
| Časté | hyperbilirubinemie |
| Méně časté | hepatitida, cholelitiázaa, cholestázaa |
| Vzácné | hepatosplenomegalie, cholecystitidaa |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Poruchy kůže a podkožní tkáně |
| Časté | vyrážka |
| Méně časté | pruritus, erythema multiformea,b, toxické kožní exantémya,b, léková vyrážka s eozinofilií a systémovými projevy (DRESS)a,b, angioedéma, urtikarie, alopecie |
| Vzácné | Stevensův-Johnsonův syndroma,b, vezikobulózní vyrážka, ekzém, vazodilatace |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně |
| Méně časté | myalgie, svalová atrofie, artralgie |
| Vzácné | myopatie |
| Třída orgánového sytému<br><br>Frekvence výskytu | Nežádoucí účinky |
|---|---|
| Poruchy ledvin a močových cest | Poruchy ledvin a močových cest |
| Méně časté | nefrolitiázaa, hematurie, proteinurie, polakisurie, intersticiální nefritida, chronické onemocnění ledvina |
| Vzácné | bolest ledvin |
| Poruchy reprodukčního systému a prsu | Poruchy reprodukčního systému a prsu |
| Méně časté | gynekomastie |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Celkové poruchy a reakce v místě aplikace |
| Časté | únava |
| Méně časté | pyrexie, astenie, bolest na hrudi, malátnost |
| Vzácné | poruchy chůze |
Syndrom imunitní reaktivace a autoimunitní poruchy Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (CART) se u HIV infikovaných pacientů s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce. Byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako jsou Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá a tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.4).
Osteonekróza Byly hlášeny případy osteonekrózy, a to především u pacientů s obecně známými rizikovými faktory, s pokročilým onemocněním HIV nebo při dlouhodobé expozici kombinované antiretrovirové terapii (CART). Jejich frekvence není známa (viz bod 4.4).
Metabolické parametry Během antiretrovirové léčby mohou stoupat tělesná hmotnost a hladiny lipidů a glukózy v krvi (viz bod 4.4).
Vyrážka a s ní spojené syndromy Vyrážky jsou obvykle mírné až středně závažné makulopapulární kožní exantémy, které se objevují během prvních 3 týdnů od zahájení terapie atazanavirem.
Při užívání atazanaviru byly hlášeny Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS), erythema multiforme, toxické kožní exantémy a léková vyrážka s eozinofilií a systémovými projevy (DRESS) (viz bod 4.4).
Poruchy funkce ledvin Bylo prokázáno, že kobicistat, který je složkou přípravku EVOTAZ snižuje odhadovanou clearance kreatininu inhibicí tubulární sekrece kreatininu. Zvýšení kreatininu v séru výhradně v důsledku inhibičního účinku kobicistatu obvykle nepřekračuje 0,4 mg/dl v porovnání s výchozím stavem. Ve studii GS-US-216-0114 došlo ke snížení odhadované clearance kreatininu v časné fázi léčby kobicistatem s následnou stabilizací. Průměrná změna (± SD) odhadované glomerulární filtrace (estimated glomerular filtration rate, eGFR) podle Cockcroftovy-Gaultovy metody byla po 144 týdnech léčby −15,1 ± 16,5 ml/min ve skupině s atazanavirem potencovaným kobicistatem podávaným spolu s kombinací fixní dávky emtricitabinu a tenofoviru DF a −8,0 ± 16,8 ml/min ve
skupině s atazanavirem potencovaným ritonavirem spolu s kombinací fixní dávky emtricitabinu a tenofoviru DF.
Účinky na játra Ve studii GS-US-216-0114 se po dobu 144 týdnů léčby často objevila hyperbilirubinemie (> 1x ULN (horní hranice normálních hodnot)): u 97,7% jedinců ve skupině s atanazavirem potencovaným kobicistatem podávaným současně s kombinací fixní dávky emtricitabinu a tenofoviru DF a u 97,4% jedinců ve skupině s atanazavirem potencovaným ritonavirem podávaném současně s kombinací fixní dávky emtricitabinu a tenofoviru DF. Avšak ve skupině s atazanavirem potencovaným kobicistatem se vyskytlo u vyššího procenta pacientů zvýšení hladiny celkového bilirubinu na více než dvojnásobek horní hranice normálních hodnot v porovnání se skupinou s atazanavirem potencovaným ritonavirem (88,0 % oproti 80,9 %). Míra vysazení studovaného léku z důvodu výskytu nežádoucích účinků souvisejících s bilirubinem byla nízká a podobná v obou skupinách (4,9 % ve skupině s potencovaným kobicistatem a 4,0 % ve skupině s potencovaným ritonavirem). Zvýšení na více než trojnásobek horní hranice normálních hodnot alaninaminotransferázy nebo aspartátaminotransferázy bylo zaznamenáno
Laboratorní abnormality Nejčastěji se vyskytujícími laboratorními abnormalitami u pacientů léčených kombinací atazanaviru s jedním nebo více NRTI bylo zvýšení hladin celkového bilirubinu hlášených převážně jako zvýšení hladiny nepřímého [nekonjugovaného] bilirubinu (87 % stupně 1, 2, 3 nebo 4). Zvýšení hladiny celkového bilirubinu 3. nebo 4. stupně bylo pozorováno u 37 % (6 % 4. stupně). U 53 % z celkového počtu pacientů již léčených atazanavirem 300 mg jednou denně se 100 mg ritonaviru jednou denně po medián doby 95 týdnů byly hladiny celkového bilirubinu zvýšeny na 3.- 4. stupeň. U dosud neléčených pacientů, kteří dostávali atazanavir 300 mg jednou denně se 100 mg ritonaviru jednou denně po střední dobu 96 týdnů, mělo 48 % pacientů hladinu celkového bilirubinu zvýšenou na
Jiné klinicky významné laboratorní abnormality (stupně 3 nebo 4) zaznamenané u ≥ 2 % pacientů, léčených kombinací atazanaviru s jedním nebo více NRTI zahrnovaly: zvýšení kreatinkinázy (7 %), zvýšení alaninaminotransferázy/sérové glutamát-pyruvát-aminotransferázy (ALT/SGPT) (5 %),
nízkou hladinu neutrofilů (5 %), zvýšení aspartátaminotransferázy/sérové glutamát-oxaloacetátaminotransferázy (AST/SGOT) (3 %) a zvýšení lipázy (3 %).
U 2 % pacientů, léčených atazanavirem došlo k současnému zvýšení hladin ALT/AST 3.-4. stupně a zvýšení hladiny celkového bilirubinu 3.- 4. stupně. Pediatrická populace Pediatričtí pacienti ve věku od 3 měsíců do <12 let
V klinických studiích u pediatrických pacientů ve věku od 3 měsíců do 18 let byla průměrná doba léčby atazanavirem 115 týdnů. Bezpečnostní profil v těchto studiích byl celkově srovnatelný s tím, který byl pozorován u dospělých. U pediatrických pacientů byl hlášen asymptomatický atrioventrikulární blok I. stupně (23 %) a II. stupně (1 %). Nejčastěji hlášenou laboratorní abnormalitou u pediatrických pacientů užívajících atazanavir bylo zvýšení hladiny celkového bilirubinu (≥ 2,6násobek horní hranice normy, stupně 3-4), které se vyskytlo u 45 % pacientů.
Pediatričtí pacienti ve věku 12 až <18 let a s tělesnou hmotností vyšší než 35 kg Bezpečnost atazanaviru podávaného s kobicistatem plus dvěma NRTI (n = 14) byla hodnocena
Další zvláštní populace Pacienti současně infikovaní virem hepatitidy B a/nebo hepatitidy C
Pacienti s koinfekcí virem chronické hepatitidy B či hepatitidy C Ve studii GS-US-216-0114 bylo 3,6% subjektů pozitivních na povrchový antigen viru hepatitidy B a 5,3 % subjektů bylo séropozitivních na virus hepatitidy C. Pacienti s významnými abnormalitami testu jaterních funkcí měli obecně vzato abnormální výchozí hodnotu aminotransferáz (AST nebo ALT),trpěli koinfekcí virem chronické či akutní hepatitidy B či hepatitidy C, podstupovali souběžně léčbu hepatotoxickými léčivými přípravky (např. isoniazidem), nebo měli v anamnéze alkoholismus či abusus alkoholu.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Na předávkování přípravkem EVOTAZ neexistuje žádné specifické antidotum. Pokud dojde k předávkování přípravkem EVOTAZ, musí být u pacienta sledovány známky toxicity. Léčba zahrnuje všeobecná podpůrná opatření včetně sledování životních funkcí, EKG a sledování klinického stavu pacienta. Jelikož atazanavir a kobicistat se do velké míry metabolizují v játrech a váží se významně na bílkoviny, je nepravděpodobné, že by použití dialýzy bylo přínosné pro odstranění významného množství tohoto léčivého přípravku.
Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci; antivirotika k léčbě HIV infekce, kombinace. ATC kód: J05AR15
Mechanizmus účinku EVOTAZ je kombinovaný přípravek s fixními dávkami antivirového léku atazanaviru a kobicistatu k optimalizaci farmakokinetiky. Atazanavir
Atazanavir je azapeptidový inhibitor HIV-1 proteázy (PI). Tato sloučenina selektivně inhibuje virově specifické štěpení virových proteinů Gag-Pol v buňkách infikovaných viry HIV-1, čímž brání tvorbě zralých virionů a infikování dalších buněk.
Kobicistat
Kobicistat je selektivní inhibitor mechanizmu účinku cytochromů P450 z podskupiny enzymů CYP3A. Inhibice metabolizmu zprostředkovaného CYP3A potencovaná kobicistatem zvyšuje
systémovou expozici substrátům CYP3A, jako je např. atazanavir, u nichž je biologická dostupnost omezená a poločas zkrácený v důsledku metabolismu závislém na CYP3A.
Antivirová aktivita in vitro Atazanavir Atazanavir vykazuje anti-HIV-1 aktivitu (včetně všech testovaných druhů) a anti-HIV-2 aktivitu
Kobicistat Kobicistat nemá antivirovou aktivitu. Farmakodynamické účinky Účinek kobicistatu na farmakokinetiku atazanaviru Antiretrovirový účinek přípravku EVOTAZ je vyvolaný atazanavirovou složkou. Aktivita kobicistatu k optimalizaci farmakokinetiky atazanaviru byla prokázána v klinických studiích. V těchto farmakokinetických studiích byla expozice 300 mg atazanaviru se 150 mg kobicistatu konzistentní s expozicí 300 mg atazanaviru posíleného 100 mg ritonaviru. EVOTAZ je bioekvivalentní 300 mg atazanaviru jednou denně v kombinaci se 150 mg kobicistatu jednou denně podávaným současně jako jednotlivá léčiva (viz bod 5.2). Klinická účinnost a bezpečnost Při léčbě pacientů infikovaných HIV-1 bez předchozí léčby Bezpečnost a účinnost atazanaviru s kobicistatem u pacientů infikovaných HIV-1 byla hodnocena
Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1, aby dostávali buď 300 mg atazanaviru se 150 mg kobicistatu jednou denně, nebo 300 mg atazanaviru se 100 mg ritonaviru jednou denně, a každé skupině byla podávána fixní výchozí léčba obsahující 300 mg tenofoviru DF a 200 mg emtricitabinu ve formě kombinované tablety s fixními dávkami. Randomizace byla stratifikována screeningem hladiny HIV-1 RNA (≤ 100 000 kopií/ml nebo > 100 000 kopií/ml). U obou ramen léčby byl vyhodnocen podíl virologické odpovědi a virologická odpověď byla definována jako dosažení nedetekovatelné virové zátěže (< 50 HIV-1 RNA kopií/ml). Na počátku studie bylo známo, že viry jsou citlivé na atazanavir, emtricitabin a tenofovir DF.
Demografické a výchozí charakteristiky byly podobné u skupin atazanaviru s kobicistatem i atazanaviru s ritonavirem. Medián věku subjektů byl 36 let (rozpětí: 19-70). Medián výchozí plazmatické hodnoty HIV-1 RNA byl 4,81 log10kopií/ml (rozpětí: 3,21-6,44). Medián výchozího počtu buněk CD4+ byl 352 buněk/mm3(rozpětí: 1-1455) a 16,9% pacientů mělo počet buněk CD4+ ≤200 buněk/mm3. Procento subjektů s výchozí virovou zátěží > 100 000 kopií/ml bylo 39,7%. Výsledky léčby ve studii GS-US-216-0114 ve 48. a 144. týdnu jsou shrnuty v tabulce 3.
| 48. týden | 48. týden | 144. týden | 144. týden | |
|---|---|---|---|---|
| Atazanavir s kobicistatemf (n=344) | Atazanavir s ritonaviremf (n=348) | Atazanavir s kobicistatemf (n=344) | Atazanavir s ritonaviremf (n=348) | |
| Virologická úspěšnost HIV-1 RNA < 50 kopií/ml | 85% | 87% | 72% | 74% |
| Rozdíly v léčbě | -2,2% (95% CI = 7,4%, 3,0%) | -2,2% (95% CI = 7,4%, 3,0%) | -2,1% (95% CI = 8,7%, 4,5%) | -2,1% (95% CI = 8,7%, 4,5%) |
| Virologické selháníc | 6% | 4% | 8% | 5% |
| Žádné virologické údaje v období 48. nebo 144. týdne | 9% | 9% | 20% | 21% |
| Přerušení studijní léčby kvůli NÚ nebo úmrtíd | 6% | 7% | 11% | 11% |
| Přerušení studijní léčby z jiných důvodů a poslední dostupný údaj HIV-1 RNA < 50 kopií/mle | 3% | 2% | 8% | 10% |
| Údaje z tohoto období chybí, ale jedinec nadále na studijní léčbě | 0% | 0% | <1% | <1% |
Atazanavir a kobicistat podávané spolu s kombinací fixní dávky emtricitabinu a tenofoviru DF byly porovnatelné v dosažení HIV-1 RNA < 50 kopií/ml ve srovnání s atazanavirem a ritonavirem podávanými spolu s kombinací fixní dávky emtricitabinu a tenofoviru DF.
Rezistenční profil přípravku EVOTAZ se řídí atazanavirem. Jelikož kobicistat nemá antivirovou aktivitu, nevybírá si žádné mutace zajištující rezistenci k HIV.
Atazanavir
Atazanavir s kobicistatem O vývoji rezistence na atazanavir potencovaný kobicistatem jsou k dispozici pouze omezené údaje.
V analýze údajů pacientů, u kterých ve studii GS-US-216-0114 selhala léčba v průběhu 144. týdne a kteří dostávali atazanavir 300 mg podávaný současně s kobicistatem 150 mg, byla k dispozici hodnotitelná data o genotypu z párových výchozích izolátů a izolátů získaných po selhání léčby pro všech 21 virologických selhání v této skupině (6%, 21/344). Z 21 pacientů se u 3 rozvinula substituce M184V spojená s rezistencí na emtricitabin. U žádného pacienta se nevyvinula substituce K65R ani K70E ani jakákoli jiná primární substituce spojená s rezistencí na inhibitory proteázy. Ve skupině, která dostávala atazanavir 300 mg podávaný současně s ritonavirem 100 mg, byly hodnotitelné údaje
o genotypu k dispozici pro všech 19 virologických selhání (5%, 19/348). Z 19 pacientů se
u 1 rozvinula substituce M184V spojená s rezistencí na emtricitabin, aniž došlo k rozvoji substituce spojené s rezistencí na tenofovir nebo inhibitory proteázy. Pediatrická populace
Pediatričtí pacienti ve věku 3 až <12 let nebo s tělesnou hmotností nižší než 35 kg Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předkládat výsledky studií s přípravkem EVOTAZ u léčby HIV-1 infekce (pro informace o pediatrickém použití viz bod 4.2).
Pediatričtí pacienti ve věku 12 až <18 let a s tělesnou hmotností vyšší než 35 kg Bezpečnost a účinnost atazanaviru s kobicistatem byly hodnoceny v otevřené klinické studii fáze 2/3 GS-US-216-0128 u virologicky suprimovaných pediatrických pacientů infikovaných HIV-1 ve věku od 12 do < 18 let s výchozí odhadovanou clearance kreatininu ≥ 90 ml/min. Čtrnáct pacientů dostávalo atazanavir v dávce 300 mg jednou denně s kobicistatem v dávce 150 mg jednou denně podávaným
Medián věku pacientů byl 14 let (rozmezí: 12 až 17); medián tělesné hmotnosti pacientů byl 52,7 kg (rozmezí: 46,5 až 63,3); 71% byli muži; 57 % bylo Asiatů, 29 % bělochů a 14 % černochů. Na začátku mělo 13/14 subjektů plazmatickou hladinu HIV-1 RNA < 50 kopií/ml a 1 subjekt měl plazmatickou hladinu HIV-1 RNA = 50 kopií/ml.
Jedna tableta přípravku EVOTAZ je bioekvivalentní jedné tobolce atazanaviru (300 mg) spolu s jednou tabletou kobicistatu (150 mg) po jednorázové perorální dávce podané zdravým jedincům spolu s lehkým jídlem (n=62).
Následující informace se týkají farmakokinetických vlastností atazanaviru v kombinaci s kobicistatem nebo jednotlivých složek přípravku EVOTAZ.
Absorpce Ve studii, kde byli jedinci infikovaní HIV (n = 22) instruováni, aby užívali 300 mg atazanaviru se 150 mg kobicistatu jednou denně při jídle, byly hodnoty Cmax, AUCtau a Ctau (průměr ± SD) v ustáleném stavu pro atazanavir 3,9 ± 1,9 μg/ml, resp. 46,1 ± 26,2 μg•h/ml a 0,80 ± 0,72 μg/ml. Pro kobicistat byly hodnoty Cmax, AUCtau a Ctau (průměr ± SD) v ustáleném stavu 1,5 ± 0,5 μg/ml, resp. 11,1 ± 4,5 μg•h/ml a 0,05 ± 0,07 μg/ml (n = 22).
Vliv jídla Podání jednorázové dávky přípravku EVOTAZ s lehkým jídlem (336 kcal, 5,1 g tuku, 9,3 g bílkovin) vedlo ke zvýšení Cmax atazanaviru o 42%, ke zvýšení AUC atazanaviru o 28%, ke zvýšení Cmax kobicistatu o 31% a zvýšení AUC kobicistatu o 24% v porovnání se stavem nalačno. Podání jednorázové dávky přípravku EVOTAZ s tučným jídlem (1 038 kcal, 59 g tuku, 37 g bílkovin) vedlo ke snížení Cmax atazanaviru o 14% a nevedlo ke změně AUC atazanaviru ani expozice kobicistatu (Cmax, AUC) v porovnání se stavem nalačno. Po tučném jídle byla zvýšena 24hodinová koncentrace atazanaviru přibližně o 23% vlivem opožděné absorpce; medián Tmax se zvýšil ze 2,0 na 3,5 hodiny. Hodnoty Cmax a AUCs se po tučném jídle snížily o 36 % a 25 % ve srovnání s lehkým jídlem; nicméně 24hodinová koncentrace atazanaviru byla podobná, ať se přípravek EVOTAZ podával s lehkým, nebo tučným jídlem. Pro zlepšení biologické dostupnosti se EVOTAZ užívá s jídlem.
Distribuce Atazanavir Atazanavir se vázal asi z 86 % na lidské plazmatické bílkoviny v rozsahu koncentrací 100 až 10 000 ng/ml. Atazanavir se váže jak na alfa-1-acidoglykoprotein (AAG), tak na albumin v podobném rozsahu (89 % a 86 % při 1 000 ng/ml v daném pořadí). Ve studii opakovaného podávání HIV-infikovaným pacientům byl atazanavir po podávání dávky 400 mg jednou denně spolu s lehkým jídlem po dobu 12 týdnů nalezen v mozkomíšním moku a ve spermatu. Kobicistat Kobicistat se z 97-98 % váže na proteiny lidské plazmy a průměrný poměr koncentrace v plazmě a krvi byl 2. Biotransformace Atazanavir Studie s lidmi a in vitro studie s použitím lidských jaterních mikrozomů prokázaly, že atazanavir je metabolizován hlavně izoenzymem CYP3A4 na metabolity oxygenací. Metabolity se poté vylučují do žluče jako volné nebo glukuronidované metabolity. Další méně významné metabolické cesty představuje N-dealkylace a hydrolýza. V plazmě byly určeny dva méně významné metabolity atazanaviru. Žádný z metabolitů nevykazoval in vitro antivirovou aktivitu. Kobicistat Kobicistat je metabolizován oxidací zprostředkovanou enzymy CYP3A (hlavní) a CYP2D6 (vedlejší) a nepodléhá glukuronidaci. Po perorálním podání [14C]kobicistatu představoval 99 % cirkulující radioaktivity v plazmě nezměněný kobicistat. V moči a stolici jsou pozorovány nízké hladiny metabolitů, které nepřispívají k inhibici CYP3A kobicistatem. Eliminace Atazanavir Po podání jednorázové 400 mg dávky [14C]atazanaviru se ve stolici a v moči zjistilo 79 % a 13 % celkové radioaktivity. Přibližně 20 % a 7 % podaného léku bylo ve stolici a v moči nalezeno v nezměněné podobě. Průměrná exkrece nezměněného léku močí po 2týdenním podávání 800 mg jednou denně představovala 7 %. U pacientů infikovaných HIV virem (n=33, kombinované studie) byl průměrný poločas v rámci dávkovacího intervalu atazanaviru 12 hodin v rovnovážném stavu po podání 300 mg denně se 100 mg ritonaviru jednou denně, s lehkým jídlem. Kobicistat Po perorálním podání [14C]kobicistatu se 86% dávky vyloučilo stolicí a 8,2% dávky se vyloučilo močí. Medián terminálního poločasu kobicistatu v plazmě po podání kobicistatu je přibližně 3-4 hodiny.
Linearita/nelinearita Atazanavir
Kobicistat Expozice kobicistatu jsou nelineární a vyšší, než by odpovídalo dávce v rozmezí 50 mg až 400 mg, což odpovídá inhibici mechanizmu účinku CYP3A.
Zvláštní populace
Porucha funkce ledvin Atazanavir U zdravých jedinců bylo ledvinami vyloučeno přibližně 7 % atazanaviru z podané dávky v nezměněné podobě. Nejsou k dispozici žádná farmakokinetická data získaná od pacientů s renální insuficiencí, kteří užívali atazanavir v kombinaci s kobicistatem. Atazanavir byl hodnocen u dospělých pacientů se závažným renálním poškozením (n=20), včetně pacientů na hemodialýze, při opakovaném podávání dávky 400 mg jednou denně. Ačkoliv tato studie měla některá omezení (např. koncentrace volné látky nebyly sledovány), výsledky naznačily, že u pacientů na hemodialýze byly farmakokinetické parametry atazanaviru sníženy o 30 % až 50 % oproti pacientům s normální funkcí ledvin. Mechanizmus tohoto poklesu není znám (viz body 4.2 a 4.4).
Kobicistat Byla provedena farmakokinetická studie kobicistatu u jedinců neinfikovaných HIV-1 s těžkou poruchou funkce ledvin (odhadovaná clearance kreatininu nižší než 30 ml/min). Mezi jedinci s těžkou poruchou funkce ledvin a zdravými jedinci nebyly pozorovány významné rozdíly ve farmakokinetice kobicistatu, což odpovídá nízké renální clearance kobicistatu.
Poruchy funkce jater Atazanavir Atazanavir se primárně metabolizuje a vylučuje játry. Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku atazanaviru podávaného s kobicistatem nebyl sledován. U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater se předpokládá zvýšení plazmatických koncentrací atazanaviru s kobicistatem (viz body 4.2 a 4.4).
Kobicistat Kobicistat je primárně metabolizován a eliminován játry. Byla provedena farmakokinetická studie kobicistatu u jedinců neinfikovaných HIV-1 se středně těžkou poruchou funkce jater (třída B podle Child-Pugha). Mezi jedinci se středně těžkou poruchou funkce jater a zdravými jedinci nebyly pozorovány klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice kobicistatu. Vliv těžké poruchy funkce jater (třída C dle Child-Pugha) na farmakokinetiku kobicistatu nebyl studován.
Starší pacienti U starší populace (65 let věku a více) nebyla farmakokinetika atazanaviru a kobicistatu, samostatně ani v kombinaci, hodnocena.
Pediatrická populace Pediatričtí pacienti ve věku od 3 měsíců do <12 let
U pacientů ve věku od 3 měsíců do < 12 let nejsou údaje o farmakokinetice atazanaviru a kobicistatu v kombinaci k dispozici. Pediatričtí pacienti ve věku 12 až <18 let a s tělesnou hmotností vyšší než 35 kg
U pediatrických pacientů ve věku 12 až < 18 let, kteří užívali atazanavir potencovaný kobicistatem (n = 14) ve studii GS-US-216-0128, byly expozice atazanaviru a kobicistatu (AUCtau, Cmax a Ctrough)
vyšší (24 % až 180 %) než u dospělých; zvýšení však nebylo považováno za klinicky významné, protože bezpečnostní profily u dospělých a pediatrických pacientů byly podobné.
Pohlaví Ve vztahu k pohlaví nebyly u atazanaviru ani kobicistatu zaznamenány žádné klinicky významné rozdíly.
Rasa Ve vztahu k etnickému původu nebyly u atazanaviru ani kobicistatu zaznamenány žádné klinicky významné rozdíly.
Ve studii toxicity po perorálním podání atazanaviru a kobicistatu u potkanů, která trvala 3 měsíce, nebyly pozorovány žádné zjevné toxikologické interakce ani aditivní nebo synergická toxicita. Při srovnání s profily jednotlivých složek přípravku mohou být všechny nálezy pravděpodobně připsány buď atazanaviru, nebo kobicistatu.
Následující informace se týkají výsledků předklinického sledování bezpečnosti jednotlivých léčivých látek přípravku EVOTAZ.
Atazanavir Ve studiích toxicity opakovaných dávek, prováděných na myších, potkanech a psech, byly nálezy týkající se atazanaviru obecně vázány na játra a zahrnovaly obvykle minimální až mírné zvýšení sérového bilirubinu a jaterních enzymů, hepatocelulární vakuolizaci a hypertrofii a - pouze u myších samic- nekrózu jednotlivých jaterních buněk. Systémové expozice atazanaviru u myších samců, potkanů a psů dávkami spojenými s hepatickými změnami, byly přinejmenším stejné jako ty, které byly nalezeny u lidí při dávkách 400 mg jednou denně. Expozice atazanaviru, která u myších samic vyvolávala nekrózu jednotlivých buněk, byla 12krát vyšší, než expozice u lidí při dávce 400 mg jednou denně. Minimální až mírný vzestup cholesterolu a glukózy v séru byl zaznamenán u potkanů, ale ne u myší a psů. Ve studiích in vitro, při koncentraci atazanaviru (30 μm) odpovídající 30násobku Cmax koncentrace nevázaného léku u lidí, byly draslíkové kanály klonovaných lidských kardiocytů (hERG) inhibovány z 15 %. Podobné koncentrace atazanaviru ve studii s králičími Purkyňovými vlákny prodloužily dobu trvání akčního potenciálu (APD90) o 13%. Elektrokardiografické změny (sinusová bradykardie, prodloužení PR intervalu, prodloužení QT intervalu a rozšíření QRS komplexu) byly pozorovány jen v počáteční 2týdenní studii perorální toxicity uskutečněné na psech. Následné 9měsíční studie perorální toxicity na psech neprokázaly elektrokardiografické změny související s lékem. Klinická relevance těchto neklinických dat není známa. Potenciální účinky tohoto léčiva na srdce u lidí nelze vyloučit (viz body 4.4 a 4.8). Možnost prodloužení PR intervalu je nutno brát v úvahu při předávkování (viz bod 4.9). Ve studii fertility a časných embryonálních vývojových stádií u potkanů změnil atazanavir cyklus říje bez vlivu na páření nebo fertilitu. U potkanů a králíků při dávkách pro matku již toxických nebyly pozorovány žádné teratogenní vlivy. Ve studii na březích samicích králíka byly u mrtvých nebo hynoucích samic pozorovány těžké žaludeční a intestinální léze při podávání dávek samicím, které 2-4krát převyšovaly nejvyšší dávky podávané ve studii sledující rozhodující stadia embryonálního
vývoje. Při hodnocení vlivu atazanaviru na pre- a postnatální vývoj u potkanů bylo zjištěno, že dávky pro samice již toxické způsobovaly přechodné snížení hmotnosti mláďat. Systémová expozice atazanaviru při podávání dávek, které byly již pro samice toxické, byla přinejmenším stejná nebo o něco vyšší než expozice, která byla zjištěna u lidí při podávání 400 mg jednou denně.
Atazanavir byl negativní v Amesově testu reverzní mutace, ale indukoval chromozomální aberace in vitro jak bez, tak i s metabolickou aktivací. V in vivo studiích na potkanech atazanavir neovlivňoval mikrojádra v kostní dřeni, nepoškozoval DNA v duodenu (comet assay) nebo neočekávanou DNA reparaci v játrech při plazmatických a tkáňových koncentracích převyšující koncentrace, které byly klastogenní in vitro.
Atazanavir zvyšoval opacitu hovězí rohovky v in vitro studii dráždivosti očí, což naznačuje, že při přímém styku s očima může mít dráždivé účinky.
Kobicistat Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity a reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Ve studiích vývojové toxicity u potkanů a králíků nebyly pozorovány žádné teratogenní účinky.
Studie ex vivo na králících a in vivo na psech nasvědčují tomu, že kobicistat má nízký potenciál pro prodlužování intervalu QT a může mírně prodlužovat interval PR a snižovat funkci levé srdeční komory při průměrných koncentracích nejméně 10krát převyšujících expozici, k níž dochází u lidí při doporučené dávce 150 mg denně.
Dlouhodobá studie karcinogenity kobicistatu u potkanů odhalila tumorigenní potenciál specifický pro tento druh, který není považován za klinicky významný pro člověka. Dlouhodobá studie karcinogenity
Mikrokrystalická celulóza (E 460(i)) Sodná sůl kroskarmelózy (E 468) Sodná sůl karboxymethylškrobu Krospovidon (E 1202) Kyselina stearová (E 570) Magnesium-stearát (E 470b) Hyprolóza (E 463) Oxid křemičitý (E 551)
Potahová vrstva Hypromelóza (E 464) Oxid titaničitý (E 171) Mastek (E 553b) Triacetin (E 1518) Červený oxid železitý (E 172)
6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
2 roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Lahvička z polyethylenu s vysokou hustotou (HDPE) s polypropylenovým dětským bezpečnostním uzávěrem, obsahující 30 potahovaných tablet a vysoušedlo silikagel.
K dispozici jsou následující velikosti balení: krabička s 1 lahvičkou obsahující 30 potahovaných tablet nebo krabička obsahující 90 potahovaných tablet (3 lahvičky po 30 tabletách).
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Irsko
Datum první registrace: 13. července 2015 Datum posledního prodloužení registrace: 27. března 2020
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese https://example.com
PŘÍLOHA II
A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobců odpovědných za propouštění šarží
Swords Laboratories Unlimited Company T/A Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Operations, externí výroba Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Irsko
CATALENT ANAGNI S.R.L. Loc. Fontana del Ceraso snc Strada Provinciale 12 Casilina, 41 03012 - Anagni (FR) Itálie
V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za propouštění dané šarže.
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz Příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
Plán řízení rizik (RMP)
Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
| ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU A VNITŘNÍM OBALU TEXT NA KRABIČCE A ŠTÍTEK NA LAHVIČCE<br><br> |
|---|
| 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU |
|---|
EVOTAZ 300 mg/150 mg potahované tablety atazanavirum/cobicistatum
| 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK |
|---|
Jedna potahovaná tableta obsahuje atazanavirum 300 mg (jako atazanaviri sulfas) a cobicistatum 150 mg.
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
30 potahovaných tablet 90 (3 lahvičky po 30) potahovaných tablet
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ<br><br> |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ<br><br> |
|---|
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Irsko
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA |
|---|
EU/1/15/1025/001 30 potahovaných tablet
EU/1/15/1025/002 90 (3 lahvičky po 30) potahovaných tablet
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
č.š.
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
evotaz
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
PC SN NN
Příbalová informace: Informace pro pacienta EVOTAZ 300 mg/150 mg potahované tablety atazanavirum/cobicistatum
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
EVOTAZ obsahuje dvě léčivé látky:
EVOTAZ mohou užívat dospělí a dospívající (ve věku 12 let a starší s tělesnou hmotností alespoň 35 kg) nakažení virem HIV, který způsobuje syndrom získaného selhání imunity (AIDS). Používá se v kombinaci s jinými anti-HIV léky, které pomáhají kontrolovat infekci HIV. Váš lékař vám doporučí, která kombinace těchto léků s přípravkem EVOTAZ je pro vás nejlepší.
Neužívejte přípravek EVOTAZ
jestliže jste alergický(á) na atazanavir nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6)
jestliže máte středně těžké až těžké jaterní potíže
jestliže užíváte některý z těchto léků: viz také Další léčivé přípravky a EVOTAZ rifampicin (antibiotikum používané k léčbě tuberkulózy)
karbamazepin, fenobarbital a fenytoin (používané pro prevenci záchvatů křečí)
apalutamid, enkorafenib, ivosidenib (používané k léčbě rakoviny)
astemizol nebo terfenadin (jsou běžně užívané k léčbě příznaků alergie; tyto léky mohou být volně prodejné); cisaprid (používaný k léčbě žaludečního refluxu (pronikání kyselého
žaludečního obsahu zpět do jícnu, jeho příznakem je pálení žáhy)); pimozid (používaný k léčbě schizofrenie); amiodaron, dronedaron, chinidin, lidokain (injekční) nebo bepridil (užívané k úpravě srdečního rytmu); ergotamin, dihydroergotamin, ergometrin a methylergometrin (používané k léčbě bolesti hlavy); a alfuzosin (používaný k léčbě zvětšené prostaty)
kvetiapin (používaný k léčbě schizofrenie, bipolární poruchy a depresivní poruchy); lurasidon (používaný k léčbě schizofrenie)
přípravky obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum, rostlinný přípravek)
triazolam a perorálně podávaný (podávaný ústy) midazolam (používané k usnutí a/nebo k odstranění úzkosti)
simvastatin, lovastatin a lomitapid (používané ke snížení hladiny cholesterolu)
avanafil (používaný k léčbě poruch erekce)
kolchicin (používaný k léčbě dny), pokud máte potíže s ledvinami a/nebo játry
dabigatran a tikagrelor (používané k prevenci a snížení tvorby krevních sraženin).
přípravky obsahující grazoprevir, včetně fixní kombinace dávek elbasviru/grazopreviru a fixní kombinace dávek glekapreviru/pibrentasviru (používané k léčbě chronické infekce virem hepatitidy C)
S přípravkem EVOTAZ neužívejte sildenafil, který se užívá k léčbě plicní arteriální hypertenze (zvýšený krevní tlak v plicním řečišti). Sildenafil se také užívá k léčbě poruch erekce. Upozorněte svého lékaře, pokud užíváte sildenafil k léčbě poruch erekce.
Upozorněte okamžitě svého lékaře, pokud vám bude tyto léky předepisovat. Upozornění a opatření
Někteří lidé budou vyžadovat zvláštní péči před začátkem nebo i během podávání přípravku EVOTAZ. Před užitím přípravku EVOTAZ se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem.
EVOTAZ neléčí přímo infekci HIV. Stále se u vás mohou rozvíjet infekce nebo jiná onemocnění spojená s infekcí HIV. Ujistěte se, že váš lékař ví, že:
U některých pacientů s infekcí HIV (AIDS) v pokročilém stadiu, kteří dříve prodělali oportunní infekci (infekci provázející primární onemocnění), se mohou brzy po zahájení anti-HIV léčby vyskytnout známky a příznaky zánětu z předchozích infekcí. Má se za to, že tyto příznaky jsou důsledkem zlepšení imunitní odpovědi organizmu umožňující zdolávat infekce, které mohou být v těle přítomné bez viditelných příznaků. Všimnete-li si jakýchkoli příznaků infekce, informujte, prosím, ihned svého lékaře. Jakmile začnete užívat léčivé přípravky k léčbě HIV infekce, mohou se u Vás kromě oportunních infekcí vyskytnout autoimunitní onemocnění (stavy, které se vyskytují, když imunitní systém napadá zdravé tkáně). Autoimunitní onemocnění se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby. Pokud zaznamenáte příznaky infekce nebo jiné příznaky, jako jsou svalová slabost, slabost začínající v rukou a chodidlech a postupující směrem k trupu, bušení srdce, třes nebo hyperaktivita, ihned prosím informujte svého lékaře a požádejte o potřebnou léčbu.
Při užívání kombinované antiretrovirové terapie se u některých pacientů může vyvinout kostní onemocnění zvané osteonekróza (odumírání kostní tkáně způsobené nedostatečným zásobením kosti krví). Délka kombinované antiretrovirové terapie, používání kortikosteroidů, konzumace alkoholu, závažné snížení imunity a vyšší index tělesné hmotnosti mohou být některými z mnoha rizikových faktorů vzniku tohoto onemocnění. Známky osteonekrózy jsou ztuhlost kloubů, bolesti kloubů (zvláště kyčelního, kolenního a ramenního) a pohybové potíže. Pokud zpozorujete některé z těchto příznaků, informujte o tom prosím svého lékaře.
U pacientů, kteří užívali EVOTAZ, se objevila hyperbilirubinemie (zvýšená hladina bilirubinu v krvi). Známkami mohou být mírné zežloutnutí kůže nebo očí. Jestliže si všimnete některých z těchto příznaků, prosím oznamte to svému lékaři.
Informujte prosím svého lékaře, pokud zaznamenáte změnu toho, jak vám tluče srdce (změny srdečního rytmu).
Děti Nepodávejte tento lék dětem do 12 let nebo s tělesnou hmotností nižší než 35 kg, protože užití přípravku EVOTAZ u této populace dosud nebylo zkoumáno. Další léčivé přípravky a přípravek EVOTAZ Přípravek EVOTAZ nesmíte užívat s některými léčivými přípravky. Tyto léky jsou uvedeny v části Neužívejte přípravek EVOTAZ, kterou začíná bod 2. Jsou i jiné léky, které nelze s přípravkem EVOTAZ užívat dohromady, nebo mohou vyžadovat změnu v režimu jejich užívání. Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat. Zvláště důležité je upozornit na:
přípravky obsahující ritonavir nebo kobicistat (látky zlepšující účinnost léku)
jiné přípravky k léčbě HIV infekce (např. indinavir, didanosin, tenofovir-disoproxil, tenofovir-alafenamid, efavirenz, etravirin, nevirapin a maravirok)
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (užívané při léčbě hepatitidy (zánětu jater) typu C)
sildenafil, vardenafil a tadalafil (používané muži při léčbě impotence [poruchy erekce])
jestliže užíváte perorální antikoncepci („pilulky“). Máte také užívat doplňkové nebo odlišné typy antikoncepce (např. kondom).
léky používané k léčbě nemocí spojených s překyselením žaludku („pálení žáhy“) (např. antacida, H2-blokátory, jako je famotidin, a inhibitory protonové pumpy, jako je omeprazol)
disopyramid, flekainid, mexiletin, propafenon, digoxin, bosentan, amlodipin, felodipin, nikardipin, nifedipin, verapamil, diltiazem, metoprolol a timolol (léky, které snižují krevní tlak, zpomalují tepovou frekvenci nebo upravují srdeční rytmus
atorvastatin, pravastatin, fluvastatin, pitavastatin a rosuvastatin (používané ke snížení hladiny cholesterolu v krvi)
salmeterol (používaný k léčbě astmatu)
cyklosporin, takrolimus a sirolimus (léky snižující odpověď imunitního systému těla)
některá antibiotika (rifabutin, klarithromycin)
ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol a flukonazol (k léčbě plísňových onemocnění)
metformin (používaný k léčbě cukrovky typu 2)
warfarin, apixaban, edoxaban, klopidogrel a rivaroxaban (používané ke snížení krevní srážlivosti)
irinotekan, dasatinib, nilotinib, vinblastin a vinkristin (používané k léčbě rakoviny)
trazodon (používaný k léčbě deprese)
perfenazin, risperidon, thioridazin, midazolam (podávané injekčně), buspiron, klorazepát, diazepam, estazolam, flurazepam a zolpidem (používané k léčbě poruch nervového systému)
buprenorfin (užívaný k léčbě závislosti na opioidech a k léčbě bolesti)
elagolix (používaný k léčbě bolesti při endometrióze): stav, kdy se buňky děložní sliznice nacházejí i mimo děložní dutinu
fostamatinib (používaný k léčbě dospělých s nízkým počtem krevních destiček)
Důležité je informovat lékaře, pokud užíváte některý z těchto léků: kortikosteroidy, včetně dexamethasonu, betamethasonu, budesonidu, flutikasonu, mometasonu, prednisonu, triamcinolonu. Tyto léky se používají k léčbě alergií, astmatu, zánětlivých onemocnění střev, zánětlivých onemocnění
Přípravek EVOTAZ se nemá užívat během těhotenství, protože hladiny léku v krvi mohou být během těhotenství nižší a již nemusí být dostatečně vysoké pro kontrolu HIV. Váš lékař Vám může předepsat jiné léky, pokud během užívání přípravku EVOTAZ otěhotníte.
V mateřském mléce byla zjištěna přítomnost atazanaviru, látky přípravku EVOTAZ. Není známo, zda se kobicistat, další složka přípravku EVOTAZ, vylučuje do mateřského mléka u lidí. Nicméně u zvířat se ukázalo, že se do mléka vylučuje. Pacientky nemají kojit, pokud užívají EVOTAZ.
U žen infikovaných HIV se kojení nedoporučuje, protože infekce HIV se mateřským mlékem může přenést na dítě. Pokud kojíte nebo o kojení uvažujete, poraďte se co nejdříve se svým lékařem. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Při užívání atazanaviru a kobicistatu, léčivých látek přípravku EVOTAZ, někteří pacienti uváděli závratě. Jestliže máte závratě nebo se Vám točí hlava, neřiďte, nepoužívejte žádné nástroje ani neobsluhujte stroje, a ihned prosím kontaktujte svého lékaře.
Doporučená dávka přípravku EVOTAZ pro dospělé a dospívající (ve věku 12 let a starší s tělesnou hmotností alespoň 35 kg) je jedna tableta denně podávaná ústy spolu s jídlem v kombinaci s jinými léky proti HIV. Tablety mají nepříjemnou chuť, proto polykejte celou tabletu; tablety nedrťte ani nežvýkejte. To vám pomůže zajistit plnou dávku.
Jestliže jste užil (a) více přípravku EVOTAZ, než jste měl (a) Jestliže jste užil (a) náhodně více tablet přípravku EVOTAZ, než vám předepsal lékař, kontaktujte ihned svého lékaře nebo požádejte o radu v nejbližší nemocnici.
Jestliže jste zapomněl (a) užít přípravek EVOTAZ Jestliže vynecháte dávku přípravku EVOTAZ a uplynulo méně než 12 hodin, vezměte si tabletu s jídlem a další dávku podle rozpisu užijte v obvyklou dobu. Pokud vynecháte dávku a uplynulo více než 12 hodin od doby, kdy jste si měl(a) EVOTAZ vzít, neužívejte vynechanou dávku. Počkejte na další dávku a vezměte si ji v obvyklou dobu. Další dávku nezdvojnásobujte. Je důležité, abyste nevynechal(a) žádnou dávku přípravku EVOTAZ ani jiného léku proti HIV.
Jestliže jste přestal (a) užívat přípravek EVOTAZ Nepřestávejte užívat EVOTAZ bez porady s lékařem.
Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře.
Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Pokud na svém zdravotním stavu zaznamenáte cokoli neobvyklého, sdělte to svému lékaři.
Při užívání přípravku EVOTAZ se mohou vyskytnout následující nežádoucí účinky. Velmi časté (mohou postihnout více než 1 z 10 osob)
zežloutnutí kůže či bělma očí
pocit na zvracení Časté (mohou postihnout až 1 z 10 osob)
zvýšené hodnoty bilirubinu v krvi
zvracení, průjem, bolest a nepříjemné pocity v oblasti žaludku, zažívací potíže, nadmuté nebo zvětšené břicho, větry (plynatost)
bolest hlavy, závrať
nadměrná únava
zvýšená chuť k jídlu, porucha vnímání chuti, sucho v ústech
nespavost, abnormální sny, spavost
vyrážka Méně časté (mohou postihnout až 1 ze 100 osob)
život ohrožující nepravidelný srdeční tep (torsade de pointes)
alergická reakce (přecitlivělost)
zánět jater
zánět slinivky, zánět žaludku
alergické reakce včetně vyrážky, vysoká tělesná teplota, zvýšené hodnoty jaterních enzymů v krevních testech, zvýšení počtu bílých krvinek [eozinofilie] a/nebo zvětšené lymfatické uzliny) (viz bod 2)
závažný otok kůže a jiných tkání, nejčastěji rtů nebo očí
mdloby, vysoký krevní tlak
bolest na hrudi, malátnost, horečka
dýchací obtíže
tvorba ledvinových kamenů, zánět ledvin, výskyt krve v moči, výskyt bílkoviny v moči, častější močení, chronické onemocnění ledvin (jak dobře vám pracují ledviny)
žlučníkové kaménky
ubývání svaloviny, bolest kloubů, bolest svalů
zvětšení prsů u mužů
deprese, úzkost a poruchy spánku
neobvyklá únava nebo slabost
ztráta chuti k jídlu, ztráta tělesné hmotnosti, zvýšení tělesné hmotnosti
dezorientace, ztráta paměti
otupělost, slabost, brnění nebo bolest horních a dolních končetin
vředy v ústech a opary
svědivá vyrážka, neobvyklá ztráta nebo slábnutí vlasů, svědění Vzácné (mohou postihnout více než 1 z 1 000 osob)
alergické reakce zahrnující závažné formy kožní vyrážky, vysokou teplotu a zvětšené lymfatické uzliny (Stevensův-Johnsonův syndrom) (viz bod 2)
rychlý či nepravidelný srdeční tep (prodloužení QTc)
zvětšení jater a sleziny
zánět žlučníku
bolest ledvin
otok
viditelné nahromadění tekutiny pod kůží, kožní vyrážka, rozšíření krevních cév
neobvyklý způsob chůze
svalová bolest, svalová citlivost a slabost nezpůsobená cvičením
Během léčby HIV může dojít ke zvýšení tělesné hmotnosti a zvýšení hladin lipidů (tuků) a glukózy v krvi. To je částečně spojeno se zlepšením zdravotního stavu a životního stylu, a v případě lipidů v krvi někdy se samotnou léčbou infekce HIV. Váš lékař bude provádět vyšetření, aby tyto změny zjistil.
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku a krabičce za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.
Co EVOTAZ obsahuje
Potahované tablety přípravku EVOTAZ jsou růžové, oválné, bikonvexní tablety přibližných rozměrů 19 mm x 10,4 mm, na jedné straně je vyraženo „3641“ a druhá strana tablety je hladká.
EVOTAZ potahované tablety jsou dodávány v lahvičkách po 30 tabletách. K dispozici jsou následující velikosti balení: krabička s 1 lahvičkou obsahující 30 potahovaných tablet nebo krabička obsahující 90 (3 lahvičky po 30) potahovaných tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Irsko
Výrobce CATALENT ANAGNI S.R.L. Loc. Fontana del Ceraso snc Strada Provinciale 12 Casilina, 41 03012 Anagni (FR) Itálie
Swords Laboratories Unlimited Company T/A Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Operations, externí výroba Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Irsko
Tato příbalová informace byla naposledy revidována Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese https://example.com