Načítání…
Načítání…
Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.
Evrenzo20 mg potahované tablety Evrenzo50 mg potahované tablety Evrenzo70 mg potahované tablety Evrenzo100 mg potahované tablety Evrenzo150 mg potahované tablety
KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Evrenzo 20 mg potahované tablety Jedna tableta obsahuje roxadustatum 20 mg. Evrenzo 50 mg potahované tablety Jedna tableta obsahuje roxadustatum 50 mg. Evrenzo 70 mg potahované tablety Jedna tableta obsahuje roxadustatum 70 mg. Evrenzo 100 mg potahované tablety Jedna tableta obsahuje roxadustatum 100 mg. Evrenzo 150 mg potahované tablety Jedna tableta obsahuje roxadustatum 150 mg. Pomocné látky se známým účinkem Jedna 20mg potahovaná tableta obsahuje 40,5 mg laktózy, 0,9 mg červeně Allura AC a 0,21 mg sójového lecitinu. Jedna 50mg potahovaná tableta obsahuje 101,2 mg laktózy, 1,7 mg červeně Allura AC a 0,39 mg sójového lecitinu. Jedna 70mg potahovaná tableta obsahuje 141,6 mg laktózy, 2,1 mg červeně Allura AC a 0,47 mg sójového lecitinu. Jedna 100mg potahovaná tableta obsahuje 202,4 mg laktózy, 2,8 mg červeně Allura AC a 0,63 mg sójového lecitinu. Jedna 150mg potahovaná tableta obsahuje 303,5 mg laktózy, 3,7 mg červeně a Allura AC a 0,84 mg sójového lecitinu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta (tableta).
Evrenzo 20 mg tablety Červené oválné tablety (přibližně 8 mm × 4 mm) s vyraženým nápisem „20“ na jedné straně.
Evrenzo 50 mg tablety Červené oválné tablety (přibližně 11 mm × 6 mm) s vyraženým nápisem „50“ na jedné straně.
Evrenzo 70 mg tablety Červené kulaté tablety (přibližně 9 mm) s vyraženým nápisem „70“ na jedné straně.
Evrenzo 100 mg tablety Červené oválné tablety (přibližně 14 mm × 7 mm) s vyraženým nápisem „100“ na jedné straně.
Evrenzo 150 mg tablety Červené tablety mandlovitého tvaru (přibližně 14 mm × 9 mm) s vyraženým nápisem „150“ na jedné straně.
Přípravek Evrenzo je indikován u dospělých pacientů k léčbě symptomatické anémie související s chronickým onemocněním ledvin (CKD).
Léčba roxadustatem má být zahájena lékařem se zkušenostmi s léčbou anémie. Před zahájením léčby přípravkem Evrenzo a při rozhodování o zvýšení jeho dávky je třeba vyhodnotit všechny ostatní příčiny anémie.
Příznaky a následky anémie se mohou lišit podle věku, pohlaví a celkové zátěže nemocí; je nezbytné lékařské hodnocení klinického průběhu onemocnění a stavu pacienta. Kromě přítomnosti příznaků anémie mohou být při hodnocení klinického průběhu onemocnění a stavu pacienta důležitá kritéria, jako je rychlost poklesu koncentrace hemoglobinu (Hb), předchozí odpověď na léčbu železem a riziko potřeby transfuze červených krvinek (RBC).
Dávkování Odpovídající dávka roxadustatu se musí užívat perorálně třikrát týdně nikoli v po sobě následující dny.
Dávka musí být individuálně nastavena k dosažení a udržení cílové hladiny Hb 10 až 12 g/dl, jak je popsáno níže.
Léčba roxadustatem nemá pokračovat déle než 24 týdnů léčby, pokud není dosaženo klinicky významného zvýšení hladin Hb. Před opětovným zahájením léčby přípravkem Evrenzo je nutné najít a vzít v úvahu alternativní vysvětlení pro nedostatečnou odpověď.
Počáteční dávka na začátku léčby Před zahájením léčby je třeba zajistit odpovídající zásoby železa.
Pacienti, kteří nejsou v současné době léčeni přípravky stimulujícími erytropoézu (ESA) U pacientů zahajujících léčbu anémie, kteří nebyli dříve léčeni ESA, je doporučená počáteční dávka 70 mg roxadustatu třikrát týdně u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 100 kg a 100 mg třikrát týdně u pacientů s tělesnou hmotností 100 kg a více.
Pacienti přecházející z léčby ESA Pacienti, kteří jsou v současné době léčeni ESA, mohou být převedeni na roxadustat, avšak přechod dialyzovaných pacientů, kteří jsou jinak při léčbě ESA stabilní, lze zvážit pouze pokud existuje reálný klinický důvod (viz body 4.4 a 5.1).
Přechod nedialyzovaných pacientů, kteří jsou jinak při léčbě ESA stabilní, nebyl zkoumán. Rozhodnutí o léčbě těchto pacientů roxadustatem má být založeno na zvážení poměru přínosů a rizik u konkrétního pacienta.
Doporučená počáteční dávka roxadustatuje založena na průměrné předepsané dávce ESA za 4 týdny před přechodem (viz tabulka 1). První dávka roxadustatumá nahradit další plánovanou dávku aktuálního ESA.
| Darbepoetin alfa, intravenózní nebo subkutánní dávka (mikrogramy/týden) | Epoetin, intravenózní nebo subkutánní dávka (IU/týden) | Methoxypolyethylenglykol-epoetin beta, intravenózní nebo subkutánní dávka (mikrogramy/měsíčně) | Roxadustat, dávka (miligramů třikrát týdně) |
|---|---|---|---|
| Méně než 25 | Méně než 5 000 | Méně než 80 | 70 |
| 25 až méně než 40 | 5 000 až 8 000 | 80 až 120 včetně | 100 |
| 40 až 80 včetně | Více než 8 000 až 16 000 včetně | Více než 120 až 200 včetně | 150 |
| Více než 80 | Více než 16 000 | Více než 200 | 200 |
ESA: přípravek stimulující erytropoézu Úprava dávky a monitorování Hb Individuální udržovací dávka se pohybuje od 20 mg do 400 mg třikrát týdně (viz bod Maximální doporučená dávka). Hladiny Hb mají být sledovány každé dva týdny, dokud není dosaženo stabilní požadované hladiny Hb 10 až 12 g/dl, a poté každé 4 týdny nebo dle klinické indikace. Dávka roxadustatu může být postupně zvyšována nebo snižována oproti počáteční dávce 4 týdny po zahájení léčby a poté každé 4 týdny, s výjimkou případů, kdy se Hb zvýší o více než 2 g/dl, kdy v takovém případě má být dávka snížena o jeden krok ihned. Při úpravě dávky roxadustatu zvažte aktuální hladinu Hb a nedávnou rychlost změny hladiny Hb za poslední 4 týdny a postupujte podle kroků pro úpravu dávky podle algoritmu úpravy dávky popsaného v tabulce 2. Postupné zvyšování nebo snižování dávek se má řídit sekvencí dostupných dávek: 20 mg-40 mg-50 mg-70 mg-100 mg-150 mg-200 mg-250 mg-300 mg-400 mg (pouze pro dialyzované pacienty s CKD).
| Změna Hb během předchozích 4 týdnů* | Aktuální hladina Hb (g/dl): | Aktuální hladina Hb (g/dl): | Aktuální hladina Hb (g/dl): | Aktuální hladina Hb (g/dl): |
|---|---|---|---|---|
| Změna Hb během předchozích 4 týdnů* | Nižší než 10,5 | 10,5 až 11,9 | 12,0 až 12,9 | 13,0 nebo vyšší |
| Změna v hodnotě větší než +1,0 g/dl | Žádná změna | Snižte dávku o jeden krok | Snižte dávku o jeden krok | Zastavte podávání dávek, sledujte hladinu Hb a začněte opět podávat, pokud je Hb nižší než 12,0 g/dl, při dávce snížené o dva kroky |
| Změna v hodnotě mezi −1,0 a +1,0 g/dl | Zvyšte dávku o jeden krok | Žádná změna | Snižte dávku o jeden krok | Zastavte podávání dávek, sledujte hladinu Hb a začněte opět podávat, pokud je Hb nižší než 12,0 g/dl, při dávce snížené o dva kroky |
| Změna v hodnotě menší než<br><br>-1,0 g/dl | Zvyšte dávku o jeden krok | Zvyšte dávku o jeden krok | Žádná změna | Zastavte podávání dávek, sledujte hladinu Hb a začněte opět podávat, pokud je Hb nižší než 12,0 g/dl, při dávce snížené o dva kroky |
Dávka roxadustatu nemá být upravována vícekrát než jednou za 4 týdny, s výjimkou případů, kdy se Hb zvýší o více než 2 g/dl kdykoli během období 4 týdnů, kdy v takovém případě má být dávka ihned snížena o jeden krok.
Pokud je nutné další snížení dávky u pacienta, který již užívá nejnižší dávku (20 mg třikrát týdně), nesnižujte dávku 20 mg rozdělením tablety, ale snižte frekvenci dávkování na dvakrát týdně. Pokud je nutné další snížení dávky, může být frekvence dávky dále snížena na jednou týdně.
Udržovací dávka Po stabilizaci na cílové hladině Hb mezi 10 až 12 g/dl mají být hladiny Hb pravidelně sledovány a mají být dodržována pravidla pro úpravu dávky (viz tabulka 2).
Pacienti, kteří během léčby roxadustatem zahajují dialýzu U pacientů s CKD, kteří během léčby roxadustatem zahajují dialýzu, není nutná žádná specifická úprava dávky. Mají se dodržovat normální pravidla pro úpravu dávky (viz tabulka 2).
Souběžná léčba roxadustatem a induktory nebo inhibitory Při zahájení nebo ukončení souběžné léčby silnými inhibitory (např. gemfibrozil) či induktory (např. rifampicin) CYP2C8 nebo inhibitory (např. probenecid) UGT1A9: hladiny Hb mají být pravidelně sledovány a mají být dodržována pravidla pro úpravu dávky (viz tabulka 2; viz také body 4.5 a 5.2).
Maximální doporučená dávka Nedialyzovaní pacienti nesmí překročit dávku roxadustatu 3 mg/kg tělesné hmotnosti nebo 300 mg třikrát týdně, podle toho, která je nižší.
Dialyzovaní pacienti nesmí překročit dávku roxadustatu 3 mg/kg tělesné hmotnosti nebo 400 mg třikrát týdně, podle toho, která je nižší.
Vynechaná dávka léku Pokud pacient neužije dávku a do další plánované dávky zbývá více než 1 den, je třeba vynechanou dávku užít co nejdříve. Pokud do další plánované dávky zbývá jeden den nebo méně, je třeba vynechanou dávku přeskočit a další dávku je třeba užít následující plánovaný den. V každém případě poté musí být obnoveno pravidelné dávkování.
Zvláštní populace Starší pacienti U starších pacientů není nutná žádná úprava počáteční dávky (viz bod 5.2).
Pacienti s poruchou funkce jater
Při předepisování roxadustatu pacientům se středně těžkou poruchou funkce jater se doporučuje opatrnost. Při zahájení léčby u pacientů se středně těžkou poruchou jater (skóre dle Childa a Pugha –
Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost roxadustatu u pediatrických pacientů mladších 18 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.
Způsob podání Potahované tablety přípravku Evrenzo se musí užívat perorálně s jídlem nebo bez jídla. Tablety se polykají celé a nesmí se žvýkat, lámat nebo drtit vzhledem k nedostatku klinických údajů pro užití za takových podmínek a aby se ochránilo před fotodegradací jádro tablety citlivé na světlo.
Tablety se mají užívat nejméně 1 hodinu po podání vazačů fosfátů (kromě lanthanu) nebo jiných léčivých přípravků obsahujících multivalentní kationty, jako je vápník, železo, hořčík nebo hliník (viz body 4.5 a 5.2).
4.3 Kontraindikace Přípravek Evrenzoje kontraindikován za těchto podmínek:
Hypersenzitivita na léčivou látku, arašídy, sóju nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).
Kojení (viz bod 4.6).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Kardiovaskulární riziko a riziko úmrtí Celkově bylo na základě údajů z přímého srovnání obou terapií (viz bod 5.1) kardiovaskulární riziko a riziko úmrtí při léčbě roxadustatem posouzeno jako srovnatelné s kardiovaskulárním rizikem a rizikem úmrtí při léčbě ESA. Vzhledem k tomu, že u pacientů s anémií spojenou s CKD, kteří nejsou na dialýze, nelze toto riziko odhadnout s dostatečnou jistotou proti placebu, má být rozhodnutí o léčbě těchto pacientů roxadustatem založeno na podobných úvahách, které by byly použity pro léčbu pomocí ESA. Dále byly identifikovány závažné přispívající faktory, které mohou zvyšovat toto riziko. Zahrnují nedostatečnou odpověď na léčbu a přechod stabilních dialyzovaných pacientů léčených ESA (viz body 4.2 a 5.1). V případě nedostatečné odpovědi se nemá s léčbou roxadustatem pokračovat déle než 24 týdnů po zahájení léčby (viz bod 4.2). Přechod dialyzovaných pacientů, kteří jsou jinak při léčbě ESA stabilní, je třeba vzít v úvahu, pouze pokud existuje reálný klinický důvod (viz bod 4.2). Pro stabilní pacienty léčené ESA s anémií spojenou s CKD, kteří nejsou na dialýze, nelze toto riziko odhadnout, protože tito pacienti nebyli hodnoceni. Rozhodnutí o léčbě těchto pacientů roxadustatem má být založeno na zvážení poměru přínosů a rizik u konkrétního pacienta.
Cévní trombotické příhody Uvedené riziko cévních trombotických příhod (TVE) včetně hluboké žilní trombózy (DVT), plicní embolie (PE) a mozkového infarktu má být pečlivě zváženo oproti přínosům léčby roxadustatem, zejména u pacientů s preexistujícími rizikovými faktory pro TVE, včetně obezity a anamnézy TVE. Většina případů DVT, PE a mozkového infarktu byla závažná. Byly hlášeny fatální případy mozkového infarktu.
Trombóza cévního přístupu (VAT) byla u dialyzovaných pacientů s CKD v klinických studiích hlášena jako velmi častá (viz bod 4.8). U těchto pacientů léčených roxadustatem byl výskyt VAT nejvyšší během prvních 12 týdnů po zahájení léčby, zejména při hodnotách Hb více než 12 g/dl a se zvýšením Hb o více než 2 g/dl během 4 týdnů. Doporučuje se pečlivě sledovat hladiny Hb a upravovat dávku pomocí pravidel pro úpravu dávky (viz tabulka 2), aby se zabránilo výše uvedeným hladinám.
Pacienti se známkami a příznaky TVE musí být okamžitě vyšetřeni a léčeni podle standardů této péče. Rozhodnutí o přerušení nebo ukončení léčby roxadustatem má být založeno na individuálním vyhodnocení poměru přínosů a rizik.
Záchvaty Záchvaty byly v klinických studiích hlášeny u pacientů užívajících roxadustat jako časté (viz bod 4.8). Roxadustat má být používán s opatrností u pacientů s anamnézou záchvatů (křečí nebo záchvatů), epilepsie nebo zdravotních stavů spojených s predispozicí k záchvatové aktivitě, jako jsou infekce centrálního nervového systému (CNS). Rozhodnutí o přerušení nebo ukončení léčby má být založeno na zvážení poměru přínosů a rizik u konkrétního pacienta.
Závažné infekce Nejčastěji hlášenými závažnými infekcemi byly pneumonie a infekce močových cest. Pacienti se známkami a příznaky infekce musí být okamžitě vyšetřeni a léčeni podle standardů této péče.
Sepse Sepse byla jednou z nejčastěji hlášených závažných infekcí a zahrnovala smrtelné příhody. Pacienti se známkami a příznaky sepse (např. infekce, která se šíří po celém těle, s nízkým krevním tlakem a potenciálem selhání orgánů) musí být okamžitě vyšetřeni a léčeni podle standardů této péče.
Sekundární hypotyreóza Během podávání roxadustatu byly hlášeny případy sekundární hypotyreózy (viz bod 4.8). Tyto reakce byly reverzibilní po vysazení roxadustatu. Sledování funkce štítné žlázy je doporučeno dle klinické indikace.
Nedostatečná odpověď na léčbu Nedostatečná odpověď na léčbu roxadustatem má vést k hledání příčinných faktorů. Mají být odstraněny nedostatky živin. Erytropoetická odpověď může být také ovlivněna souběžnými infekcemi, okultní ztrátou krve, hemolýzou, těžkou toxicitou hliníku, primárními hematologickými chorobami nebo fibrózou kostní dřeně. Počet retikulocytů má být považován za součást hodnocení. Pokud jsou vyloučeny typické příčiny nedostatečné odpovědi a pacient má retikulocytopenii, má se zvážit vyšetření kostní dřeně. Pokud není známa odstranitelná příčina nedostatečné odpovědi na léčbu, nemá léčba přípravkem Evrenzo pokračovat déle než 24 týdnů.
Porucha funkce jater Při podávání roxadustatu pacientům se středně těžkou poruchou funkce jater (skóre dle Childa a Pugha
– třída B) je nutná opatrnost. Přípravek Evrenzo se nedoporučuje podávat pacientům se závažnou poruchou funkce jater (skóre dle Childa a Pugha – třída C) (viz bod 5.2).
Těhotenství a antikoncepce Léčba roxadustatem nemá být zahájena u žen, které plánují otěhotnět, v průběhu těhotenství nebo v případě, že je během těhotenství diagnostikována anémie související s CKD. V takových případech má být v případě potřeby zahájena alternativní léčba. Dojde-li během podávání roxadustatu k otěhotnění, má být léčba přerušena a v případě potřeby zahájena alternativní léčba. Ženy ve fertilním věku musí během léčby a nejméně jeden týden po poslední dávce přípravku Evrenzo používat vysoce účinnou antikoncepci (viz body 4.3 a 4.6).
Nesprávné použití Nesprávné použití může vést k nadměrnému zvýšení hematokritu. To může souviset s život ohrožujícími komplikacemi kardiovaskulárního systému.
Pomocné látky Přípravek Evrenzo obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek
Účinek jiných léčivých přípravků na roxadustat Vazače fosfátů a další produkty obsahující multivalentní kationty Společné podávání roxadustatu s vazači fosfátů sevelamer-karbonátem nebo kalcium-acetátem u zdravých subjektů snížilo AUC roxadustatu o 67 %, respektive 46 % a Cmax o 66 %, respektive 52 %. Roxadustat může tvořit chelát s multivalentními kationty, například ve vazačích fosfátů nebo jiných
produktech obsahujících vápník, železo, hořčík nebo hliník. Oddělené podávání vazačů fosfátů (s odstupem alespoň 1 hodiny) nemělo klinicky významný účinek na expozici roxadustatu u pacientů s CKD. Roxadustat se nemá užívat nejméně 1 hodinu po podání vazačů fosfátů nebo jiných léčivých přípravků či doplňků obsahujících multivalentní kationty (viz bod 4.2). Toto omezení se nevztahuje na uhličitan lanthanitý, protože současné podávání roxadustatu s uhličitanem lanthanitým nevedlo ke klinicky významné změně v plazmatické expozici roxadustatu.
Modifikátory aktivity CYP2C8 nebo UGT1A9 Roxadustat je substrátem pro CYP2C8 a UGT1A9. Společné podávání roxadustatu s gemfibrozilem (inhibitor CYP2C8 a OATP1B1) nebo probenecidem (inhibitor UGT a OAT1/OAT3) u zdravých subjektů zvýšilo AUC roxadustatu 2,3násobně a Cmax 1,4násobně. Při zahájení nebo ukončení souběžné léčby gemfibrozilem, probenecidem, jinými silnými inhibitory nebo induktory CYP2C8 či jinými silnými inhibitory UGT1A9 sledujte hladiny Hb. Na základě sledování Hb upravte dávku roxadustatu podle pravidel pro úpravu dávky (viz tabulka 2).
Účinky roxadustatu na jiné léčivé přípravky Substráty OATP1B1 nebo BCRP Roxadustat je inhibitorem BCRP a OATP1B1. Tyto transportéry hrají důležitou roli ve střevním a jaterním vychytávání a odtoku statinů. Společné podávání 200 mg roxadustatu a simvastatinu u zdravých subjektů zvýšilo AUC simvastatinu 1,8násobně a jeho Cmax 1,9násobně a AUC kyseliny simvastatinové (aktivní metabolit simvastatinu) 1,9násobně a Cmax 2,8násobně. Koncentrace simvastatinu a kyseliny simvastatinové také vzrostly, pokud byl simvastatin podáván 2 hodiny před nebo 4 či 10 hodin po podání roxadustatu. Společné podávání 200 mg roxadustatu a rosuvastatinu zvýšilo AUC rosuvastatinu 2,9násobně a jeho Cmax 4,5násobně. Společné podávání 200 mg roxadustatu a atorvastatinu zvýšilo AUC atorvastatinu 2,0násobně a jeho Cmax 1,3násobně.
Očekávají se také interakce s jinými statiny. Při společném podávání s roxadustatem zvažte tuto interakci, sledujte nežádoucí účinky spojené se statiny a potřebu snížení dávky statinu. Při rozhodování o vhodné dávce statinu pro jednotlivé pacienty si přečtěte informace o předepisování statinů.
Roxadustat může zvyšovat plazmatickou expozici jiných léčivých přípravků, které jsou substráty BCRP nebo OATP1B1. Sledujte možné nežádoucí účinky souběžně podávaných léčivých přípravků a podle toho upravte dávku.
Roxadustat a ESA Nedoporučuje se kombinovat podávání roxadustatu a ESA, protože tato kombinace nebyla studována.
Těhotenství, ženy ve fertilním věku a antikoncepce Údaje o podávání roxadustatu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).
Roxadustat je v třetím trimestru těhotenství kontraindikován (viz body 4.3 a 4.4). Roxadustat se v prvním a druhém trimestru těhotenství nedoporučuje (viz bod 4.4). Dojde-li během podávání přípravku Evrenzo k otěhotnění, má být léčba přerušena a v případě potřeby zahájena alternativní léčba (viz bod 4.3). Kojení Není známo, zda se roxadustat/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Dostupné údaje
Fertilita Ve studiích na zvířatech nebyly pozorovány žádné účinky roxadustatu na samčí a samičí fertilitu. Byly však pozorovány změny v samčích reprodukčních orgánech potkanů. Možné účinky roxadustatu na
mužskou fertilitu u lidí nejsou v současné době známy. Při dávce toxické pro matku bylo pozorováno zvýšené riziko potratu (viz bod 5.3). Ženy ve fertilním věku musí během léčby a nejméně jeden týden po poslední dávce přípravku Evrenzo používat vysoce účinnou antikoncepci.
Roxadustat má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Během léčby přípravkem Evrenzo byly zaznamenány záchvaty (viz bod 4.4). Při řízení nebo obsluze strojů je proto nutná opatrnost.
Souhrn bezpečnostního profilu Bezpečnost přípravku Evrenzo byla hodnocena u 3 542 pacientů bez dialýzy (NDD) a 3 353 pacientů závislých na dialýze (DD) s anémií a CKD, kteří dostali alespoň jednu dávku roxadustatu.
Nejčastějšími (≥ 10 %) nežádoucími účinky souvisejícími s roxadustatem jsou hypertenze (13,9 %), trombóza cévního přístupu (12,8 %), průjem (11,8 %), periferní otok (11,7 %), hyperkalemie (10,9 %) a nauzea (10,2 %).
Nejčastějšími (≥ 1 %) závažnými nežádoucími účinky souvisejícími s roxadustatem byla sepse (3,4 %), hyperkalemie (2,5 %), hypertenze (1,4 %) a hluboká žilní trombóza (1,2 %).
Tabulkový seznam nežádoucích účinků Nežádoucí účinky pozorované v klinických studiích a/nebo ze zkušeností po uvedení na trh jsou uvedeny v tomto bodě podle kategorie frekvence. Kategorie frekvence jsou definovány následovně: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až <1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až <1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
| Třída orgánových systémů podle databáze MedDRA (SOC) | Kategorie frekvence | Nežádoucí účinek |
|---|---|---|
| Infekce a infestace | Časté | Sepse |
| Poruchy krve a lymfatického systému | Časté | Trombocytopenie |
| Endokrinní poruchy | Není známo | Sekundární hypotyreóza |
| Poruchy metabolismu a výživy | Velmi časté | Hyperkalemie |
| Psychiatrické poruchy | Časté | Insomnie |
| Poruchy nervového systému<br><br> | Časté | Záchvaty, bolest hlavy |
| Poruchy nervového systému<br><br> | Méně časté | Mozkový infarkt |
| Cévní poruchy<br><br> | Velmi časté | Hypertenze, trombóza cévního přístupu (VAT)1 |
| Cévní poruchy<br><br> | Časté | Hluboká žilní trombóza (DVT) |
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | Méně časté | Plicní embolie |
| Gastrointestinální poruchy<br><br> | Velmi časté | Nauzea, průjem |
| Gastrointestinální poruchy<br><br> | Časté | Zácpa, zvracení |
| Poruchy jater a žlučových cest | Méně časté | Hyperbilirubinemie |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Není známo | Generalizovaná exfoliativní dermatitida |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Velmi časté | Periferní otok |
| Vyšetření | Není známo | Snížená hladina tyreotropního hormonu (TSH) v krvi, zvýšená hladina mědi v krvi |
Popis vybraných nežádoucích účinků Cévní trombotické příhody U nedialyzovaných pacientů s CKD byly příhody DVT méně časté a vyskytly se v 1,0 % (0,6 pacienta s příhodami na 100 pacientoroků expozice) ve skupině s roxadustatem a v 0,2 % (0,2 pacienta s příhodami na 100 pacientoroků expozice) ve skupině s placebem. U dialyzovaných pacientů s CKD se příhody DVT vyskytly v 1,3 % (0,8 pacienta s příhodami na 100 pacientoroků expozice) ve skupině s roxadustatem a v 0,3 % (0,1 pacienta s příhodami na 100 pacientoroků expozice) ve skupině s ESA
(viz bod 4.4).
U nedialyzovaných pacientů s CKD se příhody plicní embolie vyskytly v 0,4 % (0,2 pacienta s příhodami na 100 pacientoroků expozice) ve skupině s roxadustatem a v 0,2 % (0,1 pacienta s příhodami na 100 pacientoroků expozice) ve skupině s placebem. U dialyzovaných pacientů s CKD se příhody plicní embolie vyskytly v 0,6 % (0,3 pacienta s příhodami na 100 pacientoroků expozice)
ve skupině s roxadustatem a v 0,5 % (0,3 pacienta s příhodami na 100 pacientoroků expozice) ve skupině s ESA (viz bod 4.4).
U dialyzovaných pacientů s CKD se příhody trombózy cévního přístupu vyskytly v 12,8 % (7,6 pacienta s příhodami na 100 pacientoroků expozice) ve skupině s roxadustatem a v 10,2 % (5,4 pacienta s příhodami na 100 pacientoroků expozice) ve skupině s ESA (viz bod 4.4).
V souboru nedialyzovaných pacientů s CKD byl celkový výskyt ischemických cévních příhod centrálního nervového systému vyšší ve skupině s roxadustatem (3,9 %) ve srovnání se skupinou s placebem (2,4 %) a následná upravená míra výskytu byla vyšší ve skupině s roxadustatem (2,3) ve srovnání se skupinou s placebem (1,8). Mozkový infarkt se vyskytl o 0,2 % častěji ve skupině s roxadustatem ve srovnání se skupinou s placebem (0,6 % proti 0,4 %).
V souboru CKD pacientů na dialýze byl celkový výskyt ischemických cévních příhod centrálního nervového systému podobný ve skupině s roxadustatem (4,8 %) ve srovnání se skupinou s aktivní kontrolou (4,2 %). Míra výskytu/100 pacientoroků expozice (PEY) činila 2,8 ve skupině s roxadustatem ve srovnání s 2,2 ve skupině s aktivní kontrolou. Ischemická mozková příhoda se vyskytla o 0,2 % častěji ve skupině s roxadustatem ve srovnání se skupinou s aktivní kontrolou (0,8 % proti 0,6 %).
Záchvaty U nedialyzovaných pacientů s CKD se záchvaty vyskytly v 1,1 % (0,6 pacienta s příhodami na
100 pacientoroků expozice) ve skupině s roxadustatem a v 0,2 % (0,2 pacienta s příhodami na 100 pacientoroků expozice) ve skupině s placebem (viz bod 4.4).
U dialyzovaných pacientů s CKD se záchvaty vyskytly v 2,0 % (1,2 pacienta s příhodami na
100 pacientoroků expozice) ve skupině s roxadustatem a v 1,6 % (0,8 pacienta s příhodami na 100 pacientoroků expozice) ve skupině s ESA (viz bod 4.4). Sepse
U nedialyzovaných pacientů s CKD se sepse vyskytla v 2,1 % (1,3 pacienta s příhodami na 100 pacientoroků expozice) ve skupině s roxadustatem a v 0,4 % (0,3 pacienta s příhodami na 100 pacientoroků expozice) ve skupině s placebem. U dialyzovaných pacientů se sepse vyskytla
v 3,4 % (2,0 pacienta s příhodami na 100 pacientoroků expozice) ve skupině s roxadustatem a v 3,4 % (1,8 pacienta s příhodami na 100 pacientoroků expozice) ve skupině s ESA (viz bod 4.4).
Kožní reakce Během sledování po uvedení na trh byly hlášeny případy generalizované exfoliativní dermatitidy jako součásti závažných nežádoucích kožních reakcí (SCAR) a byla prokázána souvislost s podáváním roxadustatu (s frekvencí není známo).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Jednorázové supraterapeutické dávky roxadustatu 5 mg/kg (až do 510 mg) u zdravých subjektů byly spojeny s přechodným zvýšením srdeční frekvence, zvýšenou frekvencí mírné až středně silné muskuloskeletální bolesti, bolestmi hlavy, sinusovou tachykardií a méně často nízkým krevním tlakem. Všechna tato zjištění byla nezávažná. Předávkování roxadustatem může zvýšit hladinu Hb nad požadovanou hladinu (10–12 g/dl), což je nutné řešit vysazením nebo snížením dávky roxadustatu (viz bod 4.2) a pečlivým sledováním a léčbou podle klinické indikace. Roxadustat a jeho metabolity nelze významně odstranit hemodialýzou (viz bod 5.2).
Mechanismus účinku Roxadustat je inhibitor prolylhydroxylázy (HIF-PHI) hypoxií indukovatelného transkripčního faktoru. Aktivita enzymů HIF-PH řídí intracelulární hladiny HIF, transkripčního faktoru, který reguluje expresi genů zapojených do erytropoézy. Aktivace dráhy HIF je důležitá v adaptivní reakci na hypoxii ke zvýšení produkce červených krvinek. Pomocí reverzibilní inhibice HIF-PH stimuluje roxadustat koordinovanou erytropoetickou reakci, která zahrnuje zvýšení plazmatických hladin endogenního erytropoetinu (EPO), regulaci proteinů transportujících železo a snížení hepcidinu (regulační protein železa, jehož hladina se zvyšuje během zánětu u CKD). To má za následek lepší biologickou dostupnost železa, zvýšenou produkci Hb a zvýšené množství červených krvinek.
Farmakodynamické účinky Účinky na interval QTc a srdeční frekvenci Důkladná studie intervalu QT (TQT) u zdravých subjektů s jednorázovou terapeutickou dávkou roxadustatu 2,75 mg/kg a jednorázovou supraterapeutickou dávkou 5 mg/kg (až do 510 mg) neprokázala prodloužení intervalu QTc. Stejná důkladná studie intervalu QT prokázala placebem korigované zvýšení srdeční frekvence až o 9 až 10 tepů za minutu po 8 až 12 hodinách po podání dávky 2,75 mg/kg a 15 až 18 tepů za minutu po 6 až 12 hodinách po podání dávky 5 mg/kg.
Klinická účinnost a bezpečnost Vývojový program u anemie s CKD
Účinnost a bezpečnost roxadustatu byla hodnocena po dobu nejméně 52 týdnů v globálně prováděném programu fáze 3 zahrnujícím 8 multicentrických a randomizovaných studií u pacientů s CKD s anémií nezávislých na dialýze (NDD) a závislých na dialýze (DD) (viz tabulka 4).
Tři studie u NDD pacientů s CKD ve stupni 3–5 byly dvojitě zaslepené a placebem kontrolované (ALPS, 1517-CL-0608; ANDES, FGCL-4592-060; OLYMPUS, D5740C00001) a jedna studie byla otevřená ESA kontrolovaná studie (DOLOMITES, 1517-CL-0610) používající darbepoetin alfa jako komparátor. Všechny studie NDD hodnotily účinnost a bezpečnost u pacientů neléčených ESA korekcí a následným udržováním hladiny Hb v cílovém rozmezí 10 až 12 g/dl (nastavení korekce Hb).
Čtyři otevřené ESA kontrolované DD studie (kontrolní skupina: epoetin alfa a/nebo darbepoetin alfa) u pacientů na hemodialýze nebo peritoneální dialýze hodnotily účinnost a bezpečnost v různých podmínkách:
Pacienti ve studiích NDD měli stupeň CKD 3–5 a nebyli dialyzovaní. Všichni pacienti měli průměrnou hladinu Hb ≤ 10,0 g/dl s výjimkou pacientů ve studii DOLOMITES (1517-CL-0610), která umožňovala průměrnou hladinu Hb ≤ 10,5 g/dl. Hladiny feritinu musely být ≥ 30 ng/ml (ALPS, 1517-CL-0608; ANDES, FGCL-4592-060), ≥ 50 ng/ml (OLYMPUS, D5740C00001) nebo ≥ 100 ng/ml (DOLOMITES, 1517-CL-0610). S výjimkou pacientů ve studii (OLYMPUS, D5740C00001), která umožňovala léčbu ESA až do doby 6 týdnů před randomizací, pacienti nemohli dostávat žádnou léčbu ESA během12 týdnů před randomizací.
Pacienti ve studiích DD museli být dialyzováni: stabilní závislost na dialýze u pacientů ve studii PYRENEES (1517-CL-0613), která byla definována jako dialýza po dobu delší než 4 měsíce, nebo incidentní (ID) závislost na dialýze u pacientů ve studii HIMALAYAS (FGCL-4592-063), která byla definována jako dialýza ≥ 2 týdny, ale ≤ 4 měsíce. Pacienti ve studiích SIERRAS (FGCL-4592-064) a ROCKIES (D5740C00002) zahrnovali jak stabilní (přibližně 80 % až 90 %), tak incidentní (přibližně
10 % až 20 %) pacienty závislé na dialýze. U všech pacientů bylo vyžadováno, aby feritin byl ≥ 100 ng/ml. Všem pacientům muselo být podáno ESA intravenózně nebo subkutánně po dobu nejméně 8 týdnů před randomizací, s výjimkou pacientů ve studii HIMALAYAS (FGCL-4592-063), která vyloučila pacienty, kteří byli léčeni jakýmikoli ESA během 12 týdnů před randomizací.
Léčba roxadustatem se řídila zásadami pokynů pro dávkování popsanými v bodu 4.2. Demografické údaje a všechny základní charakteristiky v jednotlivých studiích byly mezi skupinami s roxadustatem a kontrolní skupinou srovnatelné. Medián věku při randomizaci byl 55 až 69 let, s 16,6 % až 31,1 % ve věkovém rozmezí 65–74 let a s 6,8 % až 35 % ve věku ≥ 75 let. Procento ženských pacientů se pohybovalo od 40,5 % do 60,7 %. Nejčastěji zastoupenými rasami ve studiích byli běloši, černoši nebo Afroameričané a Asiaté. Nejběžnější etiologií CKD byla diabetická a hypertenzní nefropatie. Medián hladin Hb se pohyboval od 8,60 do 10,78 g/dl. Přibližně 50–60 % pacientů NDD a 80–90 % pacientů DD mělo na počátku dostatek železa.
Údaje ze sedmi studií fáze 3 byly sdruženy do dvou samostatných populací (tři NDD a čtyři DD) (viz tabulka 4).
Do NDD souboru byly zahrnuty tři placebem kontrolované studie NDD (2 386 pacientů užívajících
roxadustat, 1 884 pacientů užívajících placebo). Údaje z ESA kontrolované NDD studie DOLOMITES fáze 3 (1517-CL-0610, 323 pacientů užívajících roxadustat a 293 pacientů užívajících darbepoetin alfa) nejsou zahrnuty do souhrnných NDD analýz, protože tato studie je jedinou otevřenou, aktivně kontrolovanou studií v NDD populaci. Do DD souboru byly zahrnuty čtyři ESA kontrolované DD studie (2 354 pacientů užívajících
roxadustat, 2 360 pacientů užívajících ESA [epoetin alfa a/nebo darbepoetin alfa]). V rámci DD souboru byly vytvořeny dva dílčí soubory, které odrážejí dvě různá nastavení léčby:
Pacienti v DD populaci, kteří byli na dialýze po dobu delší než 2 týdny a kratší než 4 měsíce, byli označeni jako incidentní (ID) DD pacienti (soubor ID DD), což odráží nastavení korekce Hb.
Pacienti v DD populaci, kteří byli na dialýze po této prahové hodnotě 4 měsíce, byli označeni jako stabilní DD pacienti (soubor stabilní DD), což odráží nastavení konverze ESA.
| Studie na NDD pacientech | Studie na NDD pacientech | Studie na NDD pacientech | Studie na NDD pacientech | Studie na NDD pacientech |
|---|---|---|---|---|
| Placebem kontrolované studie (NDD soubor) | Placebem kontrolované studie (NDD soubor) | Placebem kontrolované studie (NDD soubor) | ESA kontrolní skupina (darbepoetin alfa) | |
| Nastavení | Korekce Hb | Korekce Hb | Korekce Hb | Korekce Hb |
| Studie | ALPS (1517-CL-0608) | ANDES (FGCL-4592-060) | OLYMPUS (D5740C00001) | DOLOMITES (1517-CL-0610) |
| Randomizované (roxadustat/ komparátor) | 594 (391/203) | 916 (611/305) | 2760 (1 384/1 376) | 616 (323/293) |
| Studie na DD pacientech | Studie na DD pacientech | Studie na DD pacientech | Studie na DD pacientech | Studie na DD pacientech |
| ESA kontrolované studie (DD soubor) (epoetin alfa nebo darbepoetin alfa) | ESA kontrolované studie (DD soubor) (epoetin alfa nebo darbepoetin alfa) | ESA kontrolované studie (DD soubor) (epoetin alfa nebo darbepoetin alfa) | ESA kontrolované studie (DD soubor) (epoetin alfa nebo darbepoetin alfa) | |
| Nastavení | Konverze ESA | Konverze ESA | Korekce Hb | Konverze ESA a korekce Hb |
| Studie | PYRENEES (1517-CL-0613) | SIERRAS (FGCL-4592-064) | HIMALAYAS (FGCL-4592-063) | ROCKIES (D5740C00002) |
| Randomizované (roxadustat/ komparátor) | 834 (414/420) | 740 (370/370) | 1039 (522/517) | 2101 (1 048/1 053) |
DD: závislí na dialýze, ESA: přípravek stimulující erytropoézu, Hb: hemoglobin, NDD: nezávislí na dialýze.
NDD pacienti s CKD Výsledky účinnosti Průběh Hb během léčby
FAS: analýza celého souboru, Hb: hemoglobin, NDD: nezávislí na dialýze, SE: standardní chyba. Klíčové cílové parametry účinnosti na Hb u NDD pacientů s CKD
| Populace | NDD pacienti s CKD | NDD pacienti s CKD | NDD pacienti s CKD | NDD pacienti s CKD |
|---|---|---|---|---|
| Nastavení | Korekce Hb | Korekce Hb | Korekce Hb | Korekce Hb |
| Cílový parametr / Parametr<br><br> | NDD soubor (FAS) | NDD soubor (FAS) | DOLOMITES (PPS) 1517-CL-0610 | DOLOMITES (PPS) 1517-CL-0610 |
| Cílový parametr / Parametr<br><br> | Roxadustat n = 2 368 | Placebo n = 1 865 | Roxadustat n = 286 | Darbepoetin alfa n = 273 |
| Podíl pacientů, kteří dosáhli odpovědi Hba | Podíl pacientů, kteří dosáhli odpovědi Hba | Podíl pacientů, kteří dosáhli odpovědi Hba | Podíl pacientů, kteří dosáhli odpovědi Hba | Podíl pacientů, kteří dosáhli odpovědi Hba |
| Pacienti reagující na léčbu, n (%) [95 % CI] | 1 899 (80,2) [78,5; 81,8] | 163 (8,7) [7,5; 10,1] | 256 (89,5) [85,4; 92,8] | 213 (78,0) [72,6; 82,8] |
| Rozdíl podílů [95 % CI] | 71,5 [69,40; 73,51] | 71,5 [69,40; 73,51] | 11,51 [5,66; 17,36] | 11,51 [5,66; 17,36] |
| Poměr šancí [95 % CI] | 40,49 [33,01; 49,67] | 40,49 [33,01; 49,67] | 2,48 [1,53; 4,04] | 2,48 [1,53; 4,04] |
| p-hodnota | <0,0001 | <0,0001 | ND | ND |
|---|---|---|---|---|
| Změna od výchozí hodnoty v Hb (g/dl)b | Změna od výchozí hodnoty v Hb (g/dl)b | Změna od výchozí hodnoty v Hb (g/dl)b | Změna od výchozí hodnoty v Hb (g/dl)b | Změna od výchozí hodnoty v Hb (g/dl)b |
| Průměrná (SD) výchozí hodnota | 9,10 (0,74) | 9,10 (0,73) | 9,55 (0,76) | 9,54 (0,69) |
| Průměr (SD) CFB | 1,85 (1,07) | 0,17 (1,08) | 1,85 (1,08) | 1,84 (0,97) |
| Průměr LS | 1,91 | 0,14 | 1,85 | 1,84 |
| Průměrný rozdíl LS [95 % CI] | 1,77 [1,69; 1,84] | 1,77 [1,69; 1,84] | 0,02 [−0,13; 0,16] | 0,02 [−0,13; 0,16] |
| p-hodnota | <0,0001 | <0,0001 | 0,844 | 0,844 |
CFB: změna od výchozí hodnoty, CI: interval spolehlivosti, CKD: chronické onemocnění ledvin, FAS: analýza celého souboru, Hb: hemoglobin, LS: nejmenší čtverce, ND: neprovedeno, NDD: nezávislí na dialýze, PPS: soubor dle protokolu, SD: standardní odchylka. aHb odpověď během prvních 24 týdnů. bZměna od výchozí hodnoty Hb do 28. až 36. týdne.
DD pacienti s CKD Průběh Hb během léčby
DD: závislí na dialýze, FAS: analýza celého souboru, Hb: hemoglobin, ID: incidentní, SE: standardní chyba.
DD: závislí na dialýze, ESA: přípravky stimulující erytropoézu, FAS: analýza celého souboru, Hb: hemoglobin, SE: standardní chyba.
Klíčové cílové parametry účinnosti na Hb u DD pacientů s CKD
| Populace | DD pacienti | DD pacienti | DD pacienti | DD pacienti |
|---|---|---|---|---|
| Nastavení | Korekce Hb | Korekce Hb | Konverze ESA | Konverze ESA |
| Cílový parametr / Parametr<br><br> | ID DD soubor (FAS/PPS) | ID DD soubor (FAS/PPS) | Stabilní DD soubor (PPS) | Stabilní DD soubor (PPS) |
| Cílový parametr / Parametr<br><br> | Roxadustat n = 756 | ESA n = 759 | Roxadustat n = 1 379 | ESA n = 1 417 |
| Změna od výchozí hodnoty v Hb (g/dl) | Změna od výchozí hodnoty v Hb (g/dl) | Změna od výchozí hodnoty v Hb (g/dl) | Změna od výchozí hodnoty v Hb (g/dl) | Změna od výchozí hodnoty v Hb (g/dl) |
| Průměrná (SD) výchozí hodnota | 8,77 (1,20) | 8,82 (1,20) | 10,32 (0,99) | 10,37 (0,99) |
| Průměr (SD) CFB | 2,37 (1,57) | 2,12 (1,46) | 0,65 (1,15) | 0,36 (1,23) |
| Průměr LS | 2,17 | 1,89 | 0,58 | 0,28 |
| Průměrný rozdíl LS [95 % CI] | 0,28 [0,110; 0,451] | 0,28 [0,110; 0,451] | 0,30 (0,228; 0,373) | 0,30 (0,228; 0,373) |
| p-hodnota | 0,0013 | 0,0013 | <0,0001 | <0,0001 |
| Podíl pacientů, kteří dosáhli odpovědi Hb a, b | Podíl pacientů, kteří dosáhli odpovědi Hb a, b | Podíl pacientů, kteří dosáhli odpovědi Hb a, b | Podíl pacientů, kteří dosáhli odpovědi Hb a, b | Podíl pacientů, kteří dosáhli odpovědi Hb a, b |
| Pacienti reagující na léčbu, n (%) [95 % CI] | 453 (59,9) (56,3; 63,4) | 452 (59,6) (56,0; 63,1) | 978 (70,9) (68,4; 73,3) | 959 (67,7) (65,2; 70,1) |
| Rozdíl podílů [95 % CI] | 0,3 [−4,5; 5,1] | 0,3 [−4,5; 5,1] | 2,7 [−0,7; 6,0] | 2,7 [−0,7; 6,0] |
| Poměr šancí [95 % CI] | ND | ND | ND | ND |
| p-hodnota | ND | ND | ND | ND |
CFB: změna od výchozí hodnoty, CI: interval spolehlivosti, CKD: chronické onemocnění ledvin, DD: závislí na dialýze, ESA: látka stimulující erytropoézu, FAS analýza celého souboru, Hb: hemoglobin,
Záchranná léčba, transfuze červených krvinek a intravenózní podání železa Vliv roxadustatu na použití záchranné léčby, transfuze červených krvinek a intravenózní podání železa je popsán v tabulce 7 (NDD) a tabulce 8 (DD). V klinických studiích roxadustat snížil hepcidin (regulátor metabolismu železa), snížil feritin, zvýšil železo v séru, zatímco saturace transferinu byla stabilní, což vše bylo hodnoceno v průběhu času jako indikátory stavu železa.
| Populace | NDD pacienti s CKD | NDD pacienti s CKD | NDD pacienti s CKD | NDD pacienti s CKD |
|---|---|---|---|---|
| Intervence | Korekce | Korekce | Korekce | Korekce |
| Cílový parametr / Parametr | NDD soubor (FAS) | NDD soubor (FAS) | DOLOMITES (1517-CL-0610) | DOLOMITES (1517-CL-0610) |
| Cílový parametr / Parametr | Roxadustat n = 2 368 | Placebo n = 1 865 | Roxadustat n = 322 | Darbepoetin alfa n = 292 |
| Počet pacientů se záchrannou léčbou, n (%)1 | 211 (8,9) | 580 (31,1) | ND<br><br> | ND<br><br> |
| RBC | 118 (5,0) | 240 (12,9) | ND<br><br> | ND<br><br> |
| i.v. podání železa | 50 (2,1) | 90 (4,8) | ND<br><br> | ND<br><br> |
| ESA | 48 (2,0) | 257 (13,8) | ND<br><br> | ND<br><br> |
| IR | 10,4 | 41,0 | ND<br><br> | ND<br><br> |
| Poměr rizik | 0,19 | 0,19 | ND<br><br> | ND<br><br> |
| 95 % CI | 0,16; 0,23 | 0,16; 0,23 | ND<br><br> | ND<br><br> |
| p-hodnota | <0,0001 | <0,0001 | ND<br><br> | ND<br><br> |
| Počet pacientů s i.v. podáním železa, n (%)2 | ND<br><br> | ND<br><br> | 20 (6,2) | 37 (12,7) |
| IR | ND<br><br> | ND<br><br> | 9,9 | 21,2 |
| Poměr rizik | ND<br><br> | ND<br><br> | 0,45 | 0,45 |
| 95% CI | ND<br><br> | ND<br><br> | 0,26; 0,78 | 0,26; 0,78 |
| p-hodnota | ND<br><br> | ND<br><br> | 0,004 | 0,004 |
| Změna od výchozí hodnoty v LDL cholesterolu (mmol/l) do 12. až 28. týdne3 | Změna od výchozí hodnoty v LDL cholesterolu (mmol/l) do 12. až 28. týdne3 | Změna od výchozí hodnoty v LDL cholesterolu (mmol/l) do 12. až 28. týdne3 | Změna od výchozí hodnoty v LDL cholesterolu (mmol/l) do 12. až 28. týdne3 | Změna od výchozí hodnoty v LDL cholesterolu (mmol/l) do 12. až 28. týdne3 |
| Populace | NDD pacienti s CKD | NDD pacienti s CKD | NDD pacienti s CKD | NDD pacienti s CKD | NDD pacienti s CKD |
|---|---|---|---|---|---|
| Intervence | Korekce | Korekce | Korekce | Korekce | Korekce |
| Cílový parametr / Parametr<br><br> | NDD soubor (FAS) | NDD soubor (FAS) | NDD soubor (FAS) | DOLOMITES (1517-CL-0610) | DOLOMITES (1517-CL-0610) |
| Cílový parametr / Parametr<br><br> | Roxadustat n = 2 368 | Roxadustat n = 2 368 | Placebo n = 1 865 | Roxadustat n = 322 | Darbepoetin alfa n = 292 |
| Analýza pomocí ANCOVA | Analýza pomocí ANCOVA | Analýza pomocí ANCOVA | Analýza pomocí ANCOVA | Analýza pomocí ANCOVA | Analýza pomocí ANCOVA |
| Průměr LS | −0,446 | 0,066 | 0,066 | −0,356 | 0,047 |
| 95 % CI | −0,484; −0,409 | 0,017; 0,116 | 0,017; 0,116 | −0,432; | −0,033; 0,127 |
| Průměrný rozdíl LS (R-komparátor) | −0,513 | −0,513 | −0,513 | −0,280<br><br>−0,403 | −0,280<br><br>−0,403 |
| 95 % CI | −0,573; −0,453 | −0,573; −0,453 | −0,573; −0,453 | −0,510; −0,296 | −0,510; −0,296 |
| p-hodnota | <0,0001 | <0,0001 | <0,0001 | <0,001 | <0,001 |
p-hodnoty uvedené pro NDD soubor jsou nominální p-hodnoty. ANCOVA: analýza kovariance, CI: interval spolehlivosti, ESA: přípravek stimulující erytropoézu, FAS: analýza celého souboru, IR: míra výskytu (na 100 pacientoroků v riziku), i.v.: intravenózní, LDL: lipoprotein o nízké hustotě, LS: nejmenší čtverce, ND: neprovedeno, NDD: nezávislí na dialýze, R: roxadustat, RBC: červené krvinky.
1 Pro použití záchranné terapie byl NDD soubor analyzován až do 52. týdne. 2Během 1.–36. týdne.
3 Změna od výchozí hodnoty LDL cholesterolu byla u studie OLYMPUS (D5740C00001) hodnocena pouze do 24. týdne. ne.
Tabulka 8. Ostatní klíčové cílové parametry účinnosti: použití záchranné terapie, intravenózní podání železa každý měsíc a změna LDL cholesterolu (DD) od výchozí hodnoty
| Populace | DD pacienti s CKD | DD pacienti s CKD | DD pacienti s CKD | DD pacienti s CKD |
|---|---|---|---|---|
| Intervence | Korekce | Korekce | Konverze | Konverze |
| Cílový parametr / Parametr<br><br> | ID DD soubor (FAS) | ID DD soubor (FAS) | Stabilní DD soubor (FAS) | Stabilní DD soubor (FAS) |
| Cílový parametr / Parametr<br><br> | Roxadustat n = 756 | ESA n = 759 | Roxadustat n = 1 586 | ESA n = 1 589 |
| Průměrné měsíční i.v. podání železa během 28.–52. týdne (mg)1 | Průměrné měsíční i.v. podání železa během 28.–52. týdne (mg)1 | Průměrné měsíční i.v. podání železa během 28.–52. týdne (mg)1 | Průměrné měsíční i.v. podání železa během 28.–52. týdne (mg)1 | Průměrné měsíční i.v. podání železa během 28.–52. týdne (mg)1 |
| n | 606 | 621 | 1 414 | 1 486 |
| Průměr (SD) | 53,57 (143,097) | 70,22 (173,33) | 42,45 (229,80) | 61,99 (148,02) |
| Změna od výchozí hodnoty v LDL cholesterolu (mmol/l) do 12. až 28. týdne | Změna od výchozí hodnoty v LDL cholesterolu (mmol/l) do 12. až 28. týdne | Změna od výchozí hodnoty v LDL cholesterolu (mmol/l) do 12. až 28. týdne | Změna od výchozí hodnoty v LDL cholesterolu (mmol/l) do 12. až 28. týdne | Změna od výchozí hodnoty v LDL cholesterolu (mmol/l) do 12. až 28. týdne |
| Analýza pomocí ANCOVA | Analýza pomocí ANCOVA | Analýza pomocí ANCOVA | Analýza pomocí ANCOVA | Analýza pomocí ANCOVA |
| Průměr LS | −0,610 | −0,157 | −0,408 | −0,035 |
| 95% CI | −0,700; −0,520 | −0,245; −0,069 | −0,449; −0,368 | −0,074; 0,003 |
| Průměrný rozdíl LS (R-komparátor) | −0,453 | −0,453 | −0,373 | −0,373 |
| 95% CI | −0,575; −0,331 | −0,575; −0,331 | −0,418; −0,328 | −0,418; −0,328 |
| p-hodnota | <0,0001 | <0,0001 | <0,0001 | <0,0001 |
p-hodnoty uvedené pro ID DD a stabilní DD soubory jsou nominální p-hodnoty. ANCOVA: analýza kovariance, CI: interval spolehlivosti, CKD: chronické onemocnění ledvin, DD: závislí na dialýze, ESA: látka stimulující erytropoézu, FAS analýza celého souboru, ID: incidentní dialýza, i.v.: intravenózní, LDL: lipoprotein o nízké hustotě, LS: nejmenší čtverce, R: roxadustat.
1 Časové období u studie PYRENEES (1517-CL-0613) bylo až do 36. týdne a časové období u studie ROCKIES (D5740C0002) bylo od 36. týdne do konce studie.
V dialyzační studii SIERRAS (FGCL-4592-064)) dostával významně nižší podíl pacientů během léčby ve skupině s roxadustatem transfuzi červených krvinek ve srovnání se skupinou s EPO-alfa (12,5 % oproti 21,1 %); snížení číselné hodnoty nebylo ve studii ROCKIES (D5740C00002) statisticky významné (9,8 % oproti 13,2 %).
Výsledky ohlášené nedialyzovanými pacienty Ve studii DOLOMITES (1517-CL-0610) byla zjištěna non-inferiorita roxadustatu vůči darbepoetinu z hlediska SF-36 PF a SF-36 VT.
Výsledky ohlášené dialyzovanými pacienty Ve studii PYRENEES (1517-CL-0613) byla zjištěna non-inferiorita roxadustatu vůči ESA z hlediska změn SF-36 PF a SF-36 VT od výchozí hodnoty do 12. až 28. týdne.
Klinická bezpečnost Metaanalýza sdružených, posuzovaných kardiovaskulárních příhod Metaanalýza posuzovaných závažných nežádoucích kardiovaskulárních příhod (MACE, zahrnují úmrtí ze všech příčin [ACM], infarkt myokardu, cévní mozkovou příhodu) a MACE + (zahrnující ACM, infarkt myokardu, cévní mozkovou příhodu a hospitalizaci pro nestabilní anginu pectoris nebo
Výsledky MACE, MACE + a ACM jsou uvedeny pro tři datové soubory pomocí souhrnného poměru rizika (HR) a jeho 95 % intervalu spolehlivosti (CI). Tyto tři datové soubory zahrnují:
MACE, MACE+ a ACM v souboru placebem kontrolované korekce Hb u pacientů s CKD nezávislých na dialýze
vážení pro pravděpodobnost necenzurovaných subjektů (metoda IPCW), jehož cílem je napravit rozdíly v době sledování mezi roxadustatem a placebem, včetně identifikovaných přispěvatelů ke zvýšenému riziku a předčasnému ukončení léčby, zejména výchozích hodnot determinant odhadované rychlosti glomerulární filtrace (eGFR) a Hb a jejich hodnot v průběhu času. To, zda je u tohoto modelu
| MACE | MACE | MACE+ | MACE+ | ACM | ACM | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Roxadustat n = 2 386 | Placebo n = 1 884 | Roxadustat n = 2 386 | Placebo n = 1 884 | Roxadustat n = 2 386 | Placebo n = 1 884 | |
| Při léčbě | Při léčbě | Při léčbě | Při léčbě | Při léčbě | Při léčbě | Při léčbě |
| Počet pacientů s příhodami (%) | 344 (14,4) | 166 (8,8) | 448 (18,8) | 242 (12,8) | 260 (10,9) | 122 (6,5) |
| FAIR | 8,7 | 6,8 | 11,6 | 10,1 | 6,4 | 5,0 |
| HR (95% CI) | 1,26 (1,02; 1,55) | 1,26 (1,02; 1,55) | 1,17 (0,99; 1,40) | 1,17 (0,99; 1,40) | 1,16 (0,90; 1,50) | 1,16 (0,90; 1,50) |
| ITT | ITT | ITT | ITT | ITT | ITT | ITT |
| Počet pacientů s příhodami (%) | 480 (20,1) | 350 (18,6) | 578 (24,2) | 432 (22,9) | 400 (16,8) | 301 (16) |
| FAIR | 10,6 | 10,3 | 13,2 | 13,2 | 8,3 | 8,1 |
| HR (95 % CI) | 1,10 (0,96; 1,27) | 1,10 (0,96; 1,27) | 1,07 (0,94; 1,21) | 1,07 (0,94; 1,21) | 1,08 (0,93; 1,26) | 1,08 (0,93; 1,26) |
ACM: úmrtnost ze všech příčin, ACM je složkou MACE/MACE+. CI: interval spolehlivosti, FAIR: následná upravená míra výskytu (počet pacientů s příhodou / 100 pacientoroků), HR: poměr rizik, ITT: záměr léčit, MACE: významná nežádoucí kardiovaskulární příhoda (smrt, nefatální infarkt myokardu a/nebo cévní mozková příhoda), MACE+: významná nežádoucí kardiovaskulární příhoda včetně hospitalizací pro nestabilní anginu pectoris a/nebo městnavé srdeční selhání.
MACE, MACE+ a ACM v souboru ESA kontrolované korekce Hb u pacientů s CKD, kteří nejsou závislí na dialýze, a u incidenčních pacientů s CKD, kteří jsou závislí na dialýze
| MACE | MACE | MACE+ | MACE+ | ACM | ACM | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Roxadustat n = 1 083 | ESA n = 1 059 | Roxadustat n = 1 083 | ESA n = 1 059 | Roxadustat n = 1 083 | ESA n = 1 059 | |
| Při léčbě | Při léčbě | Při léčbě | Při léčbě | Při léčbě | Při léčbě | Při léčbě |
| Počet pacientů s příhodami (%) | 105 (9,7) | 136 (12,8) | 134 (12,4) | 171 (16,1) | 74 (6,8) | 99 (9,3) |
| FAIR | 6,5 | 8,2 | 8,3 | 10,3 | 4,6 | 6,0 |
| HR (95 % CI) | 0,79 (0,61; 1,02) | 0,79 (0,61; 1,02) | 0,78 (0,62; 0,98) | 0,78 (0,62; 0,98) | 0,78 (0,57; 1,05) | 0,78 (0,57; 1,05) |
ACM: úmrtnost ze všech příčin, ACM je složkou MACE/MACE+, CI: interval spolehlivosti, ESA: látka stimulující erytropoézu, HR: poměr rizik, IR: míra výskytu (počet pacientů s příhodou / 100 pacientoroků), MACE: významná nežádoucí kardiovaskulární příhoda (smrt, nefatální infarkt myokardu a/nebo cévní mozková příhoda), MACE+: významná nežádoucí kardiovaskulární příhoda včetně hospitalizací pro nestabilní anginu pectoris a/nebo městnavé srdeční selhání.
MACE, MACE + a ACM v souboru ESA kontrolovaného přechodu z ESA u stabilních pacientů s CKD závislých na dialýze Výsledky analýzy u stabilních DD pacientů převedených z ESA pro MACE, MACE+ a ACM pozorované při léčbě vykázaly HR 1,18; 1,03 resp. 1,23, přičemž horní limit 95 % CI pro HR byl 1,38; 1,19 resp. 1,49 (viz tabulka 11). Výsledky v tabulce 11 je třeba interpretovat s opatrností, protože
| MACE | MACE | MACE+ | MACE+ | ACM | ACM | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Roxadustat n = 1 594 | ESA n = 1 594 | Roxadustat n = 1 594 | ESA n = 1 594 | Roxadustat n = 1 594 | ESA n = 1 594 | |
| Při léčbě | Při léčbě | Při léčbě | Při léčbě | Při léčbě | Při léčbě | Při léčbě |
| Počet pacientů s příhodami (%) | 297 (18,6) | 301 (18,9) | 357 (22,4) | 403 (25,3) | 212 (13,3) | 207 (13,0) |
| IR | 10,4 | 9,2 | 12,5 | 12,3 | 7,4 | 6,3 |
| HR (95% CI) | 1,18 (1,00; 1,38) | 1,18 (1,00; 1,38) | 1,03 (0,90; 1,19) | 1,03 (0,90; 1,19) | 1,23 (1,02; 1,49) | 1,23 (1,02; 1,49) |
ACM: úmrtnost ze všech příčin, ACM je složkou MACE/MACE+. CI: interval spolehlivosti, ESA: látka stimulující erytropoézu, HR: poměr rizik, IR: míra výskytu (počet pacientů s příhodou / 100 pacientoroků), MACE: významná nežádoucí kardiovaskulární příhoda (smrt, nefatální infarkt myokardu a/nebo cévní mozková příhoda), MACE+: významná nežádoucí kardiovaskulární příhoda včetně hospitalizací pro nestabilní anginu pectoris a/nebo městnavé srdeční selhání.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti Plazmatická expozice roxadustatu (oblast pod křivkou plazmatické koncentrace přípravku v čase [AUC] a maximální plazmatické koncentrace [Cmax]) je úměrná dávce v doporučeném rozmezí terapeutických dávek. Při dávkovacím režimu třikrát týdně jsou plazmatické koncentrace roxadustatu
v ustáleném stavu dosaženy během jednoho týdne (3 dávky) s minimální akumulací. Farmakokinetika roxadustatu se v průběhu času nemění.
Absorpce Maximální plazmatické koncentrace (Cmax) jsou obvykle dosaženy 2 hodiny po podání dávky nalačno. Podání roxadustatu s jídlem snižuje Cmax o 25 %, avšak nezměnilo AUC ve srovnání se stavem nalačno. Z tohoto důvodu lze užívat roxadustat s jídlem nebo bez jídla (viz bod 4.2).
Distribuce Roxadustat se silně váže na bílkoviny v lidské plazmě (přibližně 99 %), převážně na albumin. Poměr krve proti plazmě u roxadustatu je 0,6. Zdánlivý distribuční objem v ustáleném stavu je 24 l.
Biotransformace Na základě údajů in vitro je roxadustat substrátem pro enzymy CYP2C8 a UGT1A9 a také pro BCRP, OATP1B1, OAT1 a OAT3. Roxadustat není substrátem pro OATP1B3 nebo P-gp. Roxadustat je primárně metabolizován na hydroxy-roxadustat a roxadustat-O-glukuronid. Nezměněný roxadustat byl hlavní cirkulující složkou v lidské plazmě. Žádný detekovatelný metabolit v lidské plazmě netvořil více než 10 % celkové expozice materiálu souvisejícímu s léčivým přípravkem a nebyly pozorovány žádné specifické lidské metabolity.
Eliminace Průměrný efektivní poločas (t1/2) roxadustatu je u pacientů s CKD přibližně 15 hodin. Zdánlivá celková tělesná clearance (CL/F) roxadustatu je 1,1 l/h u nedialyzovaných pacientů s CKD a 1,4 l/h u dialyzovaných pacientů s CKD. Roxadustat a jeho metabolity nejsou významně odstraněny hemodialýzou.
Při označení radioaktivním izotopem byl roxadustat perorálně podáván zdravým subjektům, průměrná obnova radioaktivity byla 96 % (50 % ve stolici, 46 % v moči). Ve stolici bylo 28 % dávky vyloučeno jako nezměněný roxadustat. Méně než 2 % dávky bylo izolováno v moči jako nezměněný roxadustat.
Zvláštní populace Vliv věku, pohlaví, tělesné hmotnosti a rasy
U dospělých pacientů s anémií způsobenou CKD nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní rozdíly ve farmakokinetice roxadustatu na základě věku (≥ 18), pohlaví, rasy, tělesné hmotnosti, funkce ledvin (eGFR) nebo stavu dialýzy.
Hemodialýza U pacientů s CKD závislých na dialýze nebyly pozorovány žádné výrazné rozdíly v hodnotách farmakokinetických parametrů, pokud byl roxadustat podáván 2 hodiny před hemodialýzou nebo
Porucha funkce jater Po podání jednorázové dávky 100 mg roxadustatu byla průměrná AUC roxadustatu o 23 % vyšší a průměrná Cmaxo 16 % nižší u subjektů se středně těžkou poruchou funkce jater (skóre dle Childa a Pugha – třída B) a normální funkcí ledvin ve srovnání s osobami s normální funkcí jater a ledvin. Subjekty se středně těžkou poruchou funkce jater (skóre dle Chila a Pugha – třída B) a normální funkcí ledvin vykázaly zvýšení AUCinf (+70 %) nenavázaného roxadustatu ve srovnání se zdravými subjekty. Farmakokinetika roxadustatu u subjektů s těžkou poruchou funkce jater (skóre dle Childa a Pugha –
Interakce lék–lék Na základě údajů získaných in vitro je roxadustat inhibitorem CYP2C8, BCRP, OATP1B1 a OAT3
Studie toxicity po opakovaném podávání Ve 26týdenní studii s přerušovanou opakovanou dávkou u potkanů Sprague-Dawley nebo Fisher vedlo podávání roxadustatu při přibližně 4- až 6násobku celkové AUC při maximální doporučené dávce pro člověka (MRHD) k histopatologickým nálezům, včetně valvulopatií aortálních a atrioventrikulárních chlopní (A-V). Tyto nálezy byly přítomny u přežívajících zvířat v době ukončení, stejně jako
Ve studiích toxicity po opakovaném podávání u zdravých zvířat byla pozorována excesivní farmakologie vedoucí k nadměrné erytropoéze.
U potkanů byly zaznamenány hematologické změny, jako je pokles cirkulujících krevních trombocytů nebo prodloužený aktivovaný parciální tromboplastinový čas a protrombinový čas, od přibližně 2násobku celkové AUC při MRHD. Tromby byly zaznamenány v kostní dřeni (systémové expozice přibližně 7násobně vyšší než AUC při MRHD u potkanů), ledvinách (systémové expozice přibližně 5- až 6násobně vyšší než AUC při MRHD u potkanů), plicích (systémové expozice přibližně 8a 2násobně vyšší než AUC při MRHD u potkanů resp. makaků jávských) a srdci (systémové expozice přibližně 4- až 6násobně vyšší než AUC při MRHD u potkanů).
Bezpečnost mozku Ve 26týdenní studii s přerušovanou opakovanou dávkou u potkanů Sprague-Dawley vykazovalo jedno zvíře při přibližně 6násobku celkové AUC při MRHD histologický nález mozkové nekrózy a gliózy.
U potkanů Fisher léčených po stejnou dobu byla mozková/hipokampální nekróza zaznamenána
u celkem čtyř zvířat při přibližně 3- až 5násobku celkové AUC při MRHD.
U makaků jávských, kterým byl přerušovaně podáván roxadustat po dobu 22 nebo 52 týdnů, nedošlo k podobným nálezům při systémových expozicích až do přibližně dvojnásobku celkové AUC při MRHD.
Karcinogenita a mutagenita Roxadustat byl negativní v Amesově testu mutagenity in vitro, testu chromozomové aberace in vitro
Ve studiích karcinogenity na myších a potkanech byl zvířatům podáván roxadustat v klinickém dávkovacím režimu 3krát týdně. Vzhledem k rychlé clearance roxadustatu u hlodavců nebyla systémová expozice po celou dobu podávání kontinuální. Možné karcinogenní účinky mimo cíl proto mohou být podhodnoceny.
Ve 2leté studii karcinogenity u myší bylo zaznamenáno významné zvýšení výskytu bronchoalveolárního karcinomu plic ve skupinách s nízkou a vysokou dávkou (systémové expozice přibližně 1násobek a přibližně 3násobek celkové AUC při MRHD). U samic ve skupině s vysokou dávkou bylo pozorováno významné zvýšení výskytu subkutánního fibrosarkomu (systémové expozice přibližně 3násobek celkové AUC při MRHD).
Ve 2leté studii karcinogenity u potkanů bylo při střední dávce zaznamenáno významné zvýšení výskytu adenomu mléčné žlázy (systémová expozice méně než 1násobek celkové AUC při MRHD). Nález však nesouvisel s dávkou a výskyt tohoto typu nádoru byl nižší při nejvyšší testované dávce (systémová expozice přibližně 2násobek celkové AUC při MRHD), a proto nebyl považován za související s předmětem zkoumání.
Podobné nálezy ze studií karcinogenity u myší a potkanů nebyly v klinických studiích pozorovány. Reprodukční a vývojová toxicita Roxadustat neměl žádný účinek na páření nebo plodnost u léčených samců či samic potkanů při zhruba 4násobné expozici pro člověka při MRHD. U NOAEL však u samců potkanů došlo ke snížení hmotnosti nadvarlete a semenných váčků (s tekutinou) bez účinků na samčí plodnost. Hodnota NOEL pro nálezy u samčích reprodukčních orgánů byla 1,6násobkem MRHD. U samic potkanů došlo při této úrovni dávky ke zvýšení počtu neživotaschopných embryí a postimplantačních ztrát ve srovnání s kontrolními zvířaty.
Výsledky studií reprodukční a vývojové toxicity na potkanech a králících prokázaly snížení průměrné tělesné hmotnosti plodu nebo mláděte, průměrné zvýšení hmotnosti placenty, potraty a úmrtnost mláďat.
Březí samice potkana Sprague-Dawley, kterým byl podáván roxadustat denně od implantace až do uzávěru tvrdého patra (dny gravidity 7–17), vykazovaly sníženou tělesnou hmotnost plodu a zvýšenou kosterní alteraci při přibližně 6násobku celkové AUC při MRHD. Roxadustat neměl žádný účinek na postimplantační přežití plodu.
Roxadustat byl podáván březím samicím novozélandského králíka denně od 7. dne do 19. dne gestace a císařský řez byl prováděn 29. den gestace. Podávání roxadustatu při systémových expozicích až do přibližně 3násobku celkové AUC při MRHD neprokázalo žádné embryofetální nálezy. Došlo však k potratu jedné samice králíka při přibližně 1násobku celkové AUC při MRHD a dvě samice králíka potratily při přibližně 3násobku celková AUC při MRHD. Samice, které potratily, vykazovaly hubený fyzický stav.
Ve studii perinatálního/postnatálního vývoje u potkanů Sprague-Dawley byl březím samicím podáván roxadustat denně od 7. dne gestace do 20. dne laktace. Během laktačního období vykazovala mláďata
samic, kterým byl podáván roxadustat v přibližně 2násobku celkové Cmax při MRHD, vysokou mortalitu během období před odstavením a při odstavení byla utracena. Mláďata samic, kterým byl
podáván roxadustat v dávkách, které vedly k systémovým expozicím přibližně 3násobku expozice pro člověka při MRHD, vykázala významné snížení období přežití 21 dnů po narození (laktační index) ve srovnání s mláďaty z kontrolních vrhů.
V cross-fosteringové studii byly nejvýraznější účinky na životaschopnost mláďat zaznamenány
u mláďat vystavených roxadustatu pouze po narození, přičemž životaschopnost mláďat vystavených roxadustatu před narozením byla nižší než u mláďat nevystavených roxadustatu.
V rámci cross-fosteringové studie, ve které byla mláďata neexponovaných potkanů křížově chována samicemi, kterým byl podáván roxadustat (lidská ekvivalentní dávka přibližně 2násobek MRHD), byla zjištěna přítomnost roxadustatu v plazmě mláďat, což naznačuje přenos přípravku mlékem. Mléko od těchto samic obsahovalo roxadustat. Mláďata, která byla vystavena mléku obsahujícímu roxadustat, vykazovala nižší míru přežití (85,1 %) oproti mláďatům samic, kterým nebyl podáván roxadustat, kojeným samicemi, kterým nebyl podáván roxadustat (míra přežití 98,5 %). Průměrná hmotnost přežívajících mláďat vystavených roxadustatu během období laktace byla také nižší než u kontrolních mláďat (žádná expozice in utero – žádná expozice mléku).
Kardiovaskulární bezpečnost Farmakologická studie kardiovaskulární bezpečnosti prokázala zvýšení srdeční frekvence po jednorázovém podání roxadustatu 100 mg/kg opicím. Nebyl žádný vliv na hERG nebo EKG. Další bezpečnostní farmakologické studie na potkanech ukázaly, že roxadustat snížil celkovou periferní rezistenci následovanou reflexním zvýšením srdeční frekvence při přibližně 6násobku expozice při MRHD.
Jádro tablety monohydrát laktózy mikrokrystalická celulóza (E 460 (i)) sodná sůl kroskarmelózy (E 468) povidon (E 1201) magnesium-stearát (E 470b)
Potah tablety polyvinylalkohol (E 1203) mastek (E 553b) makrogol (E 1521) hlinitý lak červeně Allura AC (E 129) oxid titaničitý (E 171) sójový lecitin (E 322)
4 roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
PVC/hliníkové perforované jednodávkové blistry v krabičkách. Velikosti balení: 12 × 1 a 36 x 1 potahovaná tableta.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Astellas Pharma Europe B.V. Sylviusweg 62 2333 BE Leiden Nizozemsko
12 x 1 potahovaná tableta: EU/1/21/1574/001 – 005
36 x 1 potahovaná tableta: EU/1/21/1574/006 – 010
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com
PŘÍLOHA II
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobce odpovědného/ výrobci odpovědní za propouštění šarží
Delpharm Meppel B.V. Hogemaat 2 7942 JG Meppel Nizozemsko
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).
• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) předloží první PSUR pro tento léčivý přípravek do 6 měsíců od jeho registrace.
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Plán řízení rizik (RMP)
Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
| ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU KRABIČKA<br><br> |
|---|
| 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU |
|---|
Evrenzo 20 mg potahované tablety roxadustatum
| 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK |
|---|
Jedna tableta obsahuje roxadustatum 20 mg.
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
Obsahuje laktózu, stopové množství sójového lecitinu a hlinitý lak červeně Allura AC (E 129).
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
12 × 1 potahovaná tableta 36 × 1 potahovaná tableta
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Tablety nežvýkejte, nelámejte ani nedrťte. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ<br><br> |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP:
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ<br><br> |
|---|
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Astellas Pharma Europe B.V. Sylviusweg 62 2333 BE Leiden Nizozemsko
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA |
|---|
EU/1/21/1574/001 12 potahovaných tablet
EU/1/21/1574/006 36 potahovaných tablet
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot:
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
evrenzo 20 mg
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
PC SN NN
| MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH BLISTR<br><br> |
|---|
| 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU |
|---|
Evrenzo 20 mg tablety roxadustat
| 2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Astellas
| 3. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 4. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 5. JINÉ |
|---|
| ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU KRABIČKA<br><br> |
|---|
| 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU |
|---|
Evrenzo 50 mg potahované tablety roxadustatum
| 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK |
|---|
Jedna tableta obsahuje roxadustatum 50 mg.
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
Obsahuje laktózu, stopové množství sójového lecitinu a hlinitý lak červeně Allura AC (E 129).
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
12 × 1 potahovaná tableta 36 × 1 potahovaná tableta
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Tablety nežvýkejte, nelámejte ani nedrťte. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ<br><br> |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP:
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ<br><br> |
|---|
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Astellas Pharma Europe B.V. Sylviusweg 62 2333 BE Leiden Nizozemsko
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA |
|---|
EU/1/21/1574/002 12 potahovaných tablet
EU/1/21/1574/007 36 potahovaných tablet
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot:
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
evrenzo 50 mg
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
PC SN NN
| MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH BLISTR<br><br> |
|---|
| 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU |
|---|
Evrenzo 50 mg tablety roxadustat
| 2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Astellas
| 3. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 4. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 5. JINÉ |
|---|
| ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU KRABIČKA<br><br> |
|---|
| 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU |
|---|
Evrenzo 70 mg potahované tablety roxadustatum
| 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK |
|---|
Jedna tableta obsahuje roxadustatum 70 mg.
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
Obsahuje laktózu a stopové množství sójového lecitinu a hlinitý lak červeně Allura AC (E 129).
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
12 × 1 potahovaná tableta 36 × 1 potahovaná tableta
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Tablety nežvýkejte, nelámejte ani nedrťte. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ<br><br> |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP:
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ<br><br> |
|---|
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Astellas Pharma Europe B.V. Sylviusweg 62 2333 BE Leiden Nizozemsko
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA |
|---|
EU/1/21/1574/003 12 potahovaných tablet
EU/1/21/1574/008 36 potahovaných tablet
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot:
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
evrenzo 70 mg
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
PC SN NN
| MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH BLISTR<br><br> |
|---|
| 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU |
|---|
Evrenzo 70 mg tablety roxadustat
| 2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Astellas
| 3. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 4. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 5. JINÉ |
|---|
| ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU KRABIČKA<br><br> |
|---|
| 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU |
|---|
Evrenzo 100 mg potahované tablety roxadustatum
| 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK |
|---|
Jedna tableta obsahuje roxadustatum 100 mg.
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
Obsahuje laktózu a stopové množství sójového lecitinu a hlinitý lak červeně Allura AC (E 129).
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
12 × 1 potahovaná tableta 36 × 1 potahovaná tableta
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Tablety nežvýkejte, nelámejte ani nedrťte. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ<br><br> |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP:
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ<br><br> |
|---|
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Astellas Pharma Europe B.V. Sylviusweg 62 2333 BE Leiden Nizozemsko
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA |
|---|
EU/1/21/1574/004 12 potahovaných tablet
EU/1/21/1574/009 36 potahovaných tablet
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot:
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
evrenzo 100 mg
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
PC SN NN
| MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH BLISTR<br><br> |
|---|
| 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU |
|---|
Evrenzo 100 mg tablety roxadustat
| 2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Astellas
| 3. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 4. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 5. JINÉ |
|---|
| ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU KRABIČKA<br><br> |
|---|
| 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU |
|---|
Evrenzo 150 mg potahované tablety roxadustatum
| 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK |
|---|
Jedna tableta obsahuje roxadustatum 150 mg.
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
Obsahuje laktózu a stopové množství sójového lecitinu a hlinitý lak červeně Allura AC (E 129).
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
12 × 1 potahovaná tableta 36 × 1 potahovaná tableta
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Tablety nežvýkejte, nelámejte ani nedrťte. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ<br><br> |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP:
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ<br><br> |
|---|
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Astellas Pharma Europe B.V. Sylviusweg 62 2333 BE Leiden Nizozemsko
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA |
|---|
EU/1/21/1574/005 12 potahovaných tablet
EU/1/21/1574/010 36 potahovaných tablet
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot:
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
evrenzo 150 mg
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
PC SN NN
| MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH BLISTR<br><br> |
|---|
| 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU |
|---|
Evrenzo 150 mg tablety roxadustat
| 2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Astellas
| 3. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 4. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 5. JINÉ |
|---|
Evrenzo 20 mg potahované tablety Evrenzo 50 mg potahované tablety Evrenzo 70 mg potahované tablety Evrenzo 100 mg potahované tablety Evrenzo 150 mg potahované tablety roxadustatum
Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou. Jak hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4.
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje
Co je přípravek Evrenzo Přípravek Evrenzo je léčivý přípravek, který zvyšuje počet červených krvinek a hladinu hemoglobinu (červené krevní barvivo) ve Vaší krvi. Obsahuje léčivou látku roxadustat.
K čemu se přípravek Evrenzo používá Přípravek Evrenzo se používá k léčbě anémie (chudokrevnost) s příznaky u dospělých pacientů s chronickým onemocněním ledvin. Anémie je stav, kdy má pacient příliš málo červených krvinek a příliš nízkou hladinu hemoglobinu. Výsledkem je, že jeho tělo nemusí dostávat dostatek kyslíku. Anémie může způsobit příznaky, jako je únava, slabost nebo nedostatek dechu.
Jak přípravek Evrenzo působí Roxadustat, léčivá látka v přípravku Evrenzo, působí zvýšení hladiny HIF, což je látka v těle, která zvyšuje produkci červených krvinek při nízké hladině kyslíku. Zvyšováním hladin HIF zvyšuje léčivý přípravek produkci červených krvinek a zvyšuje hladinu hemoglobinu (bílkoviny přenášející kyslík
Neužívejte přípravek Evrenzo
Upozornění a opatření Před užitím přípravku Evrenzo se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem:
Chronické onemocnění ledvin a anémie mohou zvýšit riziko kardiovaskulárních (srdečně-cévních) příhod a riziko úmrtí. Léčba Vaší anémie je důležitá. Lékař bude sledovat Vaši hladinu hemoglobinu a také uváží Váš léčebný režim, protože léčba anémie a přechod mezi různými léčbami anémie může mít negativní vliv na stav kardiovaskulárního systému.
Okamžitě informujte svého lékaře nebo lékárníka:
Nesprávné použití může vést ke zvýšení počtu krvinek a následnému zahuštění krve. To může vést k život ohrožujícím problémům se srdcem nebo krevními cévami.
Děti a dospívající Nepodávejte přípravek Evrenzo dětem a dospívajícím mladším 18 let, protože pro jeho použití u této věkové skupiny není dostatek informací.
Další léčivé přípravky a přípravek Evrenzo Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat. Přípravek Evrenzo může ovlivnit způsob, jakým tyto léky působí, nebo tyto léky mohou ovlivnit, jak působí přípravek Evrenzo.
Zejména svého lékaře nebo lékárníka informujte, jestliže jste užíval(a) nebo užíváte kterýkoli z následujících léků:
Jestliže běžně užíváte kterýkoli z těchto léků, může Vám Váš lékař během léčby přípravkem Evrenzo předepsat jiný lék.
Těhotenství, kojení a plodnost Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, obraťte se na svého lékaře. Přípravek Evrenzo může poškodit Vaše nenarozené dítě. Přípravek Evrenzo se nedoporučuje během prvních 6 měsíců těhotenství a nesmí se užívat během posledních 3 měsíců těhotenství. Ženy užívající přípravek Evrenzo, které mohou otěhotnět, musí používat účinnou metodu antikoncepce během léčby přípravkem Evrenzo a po dobu nejméně 1 týdne po ukončení léčby. Pokud používáte hormonální antikoncepci, musíte také použít bariérovou metodu, jako je kondom nebo vaginální pesar.
Pokud užíváte přípravek Evrenzo, nekojte. Není známo, zda přípravek Evrenzo přechází do mateřského mléka a mohl by poškodit Vaše dítě.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Tento léčivý přípravek může mít vliv na schopnost řídit dopravní prostředky nebo obsluhovat stroje. Mohou se objevit záchvaty jako nežádoucí účinek (viz bod 4).
Přípravek Evrenzo obsahuje laktózu, sójový lecitin a hlinitý lak červeně Allura AC. Přípravek Evrenzo obsahuje cukr (laktózu), stopy arašídů a sóji (sójový lecitin) a azobarvivo (Allura AC). Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry nebo jste alergičtí na arašídy, sóju či azobarviva, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek užívat.
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.
Lékař Vám řekne, jakou dávku přípravku Evrenzo máte užívat. Lékař Vám bude pravidelně kontrolovat hladinu hemoglobinu a na základě výsledků bude zvyšovat nebo snižovat dávku přípravku. Přípravek Evrenzo se podává ústy ve formě tablet. Užívání přípravku Evrenzo
Dávku přípravku Evrenzo užívejte 3krát týdně, pokud Váš lékař neurčil jinak.
Přípravek Evrenzo nikdy neužívejte v po sobě následujících dnech.
Přípravek Evrenzo užívejte ve stejné 3 dny každý týden.
Přípravek Evrenzo lze užívat s jídlem nebo mezi jídly.
Tablety spolkněte celé.
Tablety nežvýkejte, nelámejte ani nedrťte.
Užívejte přípravek Evrenzo nejdříve 1 hodinu od užití léků ke snížení hladiny fosfátů v krvi (nazývané vazače fosfátů) nebo jiných léků či doplňků stravy, které obsahují vápník, železo, hořčík nebo hliník (nazývané multivalentní kationty).
Rozvrh dávkování Rozvrh dávkování 3krát týdně Přípravek Evrenzo se dodává v blistru obsahujícím léčivý přípravek na dobu 4 týdnů (12 tablet) rozděleném do 4 řad. Každá řada obsahuje léčivý přípravek na 1 týden (3 tablety). Ujistěte se, že
Odlišné frekvence dávkování Ve výjimečných případech (na základě Vašich hladin hemoglobinu) se lékař může rozhodnout snížit dávku přípravku Evrenzo na 20 mg 2krát nebo 1krát týdně. V takovém případě Vám lékař vysvětlí, ve které dny v týdnu máte dávku přípravku užívat.
Větší dávka než 1 tableta Ve většině případů budete užívat 1 blistr za měsíc. Pokud Vaše dávka vyžaduje více než 1 blistr, budete muset užívat tabletu z každého blistru na den dávky. Váš lékař Vám sdělí, kdy a kolik tablet máte užívat.
Lékař bude sledovat Vaši hladinu hemoglobinu a může dočasně ukončit Vaši léčbu, pokud bude hladina hemoglobinu příliš vysoká. Léčbu znovu nezačínejte, dokud Vám to nedoporučí lékař. Lékař Vám řekne, jakou dávku přípravku Evrenzo máte užívat a kdy ji máte znovu začít užívat.
Jestliže jste užil(a) více přípravku Evrenzo, než jste měl(a) Jestliže jste užil(a) více tablet nebo větší dávku, než jste měl(a), ihned kontaktujte svého lékaře.
Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Evrenzo Nepřestávejte užívat tento přípravek, pokud Vám to neřekne lékař. Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.
krevní sraženina v žilách dolních končetin (hluboká žilní trombóza neboli DVT) (může postihnout až 1 z 10 osob),
krevní sraženina v plicích (plicní embolie) (může postihnout až 1 ze 100 osob),
krevní sraženina ve Vašem hemodialyzačním přístupu (trombóza cévního přístupu neboli VAT), která způsobí, že se cévní přístup uzavře nebo přestane fungovat, pokud používáte píštěl nebo cévní přístup pro dialýzu (může postihnout více než 1 z 10 osob),
mozková mrtvice (cévní mozková příhoda) (může postihnout až 1 ze 100 osob),
nízký počet krevních destiček (trombocytopenie) (může postihnout až 1 z 10 osob), který se může projevovat jako nevysvětlitelné modřiny nebo vyrážka tvořená malými červenými skvrnami na kůži (tzv. petechie), prodloužené krvácení z kožních ran, krvácení z dásní nebo nosu, krev v moči nebo stolici, krvácení do očního bělma,
záchvaty a varovné příznaky záchvatů (křeče nebo záchvaty) (mohou postihnout až 1 z 10 osob),
sepse, závažná nebo ve vzácných případech život ohrožující infekce (může postihnout až 1 z 10 osob),
zarudnutí a olupování kůže na větší ploše těla, které může svědit nebo bolet (exfoliativní dermatitida) (četnost nelze z dostupných údajů určit). Další možné nežádoucí účinky Velmi časté (mohou postihnout více než 1 z 10 osob)
zvýšené množství draslíku,
vysoký krevní tlak (hypertenze),
pocit na zvracení (nauzea),
průjem,
otoky z důvodu zadržování tělesných tekutin v končetinách (periferní otok). Časté (mohou postihnout až 1 z 10 osob)
problémy se spánkem (insomnie),
bolest hlavy,
zvracení,
zácpa,
nízký počet krevních destiček (trombocytopenie) Méně časté (mohou postihnout až 1 ze 100 osob)
zvýšené množství bilirubinu v krvi. Není známo (frekvenci z dostupných údajů nelze určit)
snížená funkce štítné žlázy,
zvýšená hladina mědi v krvi.
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a blistru za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.
Co přípravek Evrenzo obsahujeEvrenzo 20 mg:
Jak přípravek Evrenzo vypadá a co obsahuje toto balení Přípravek Evrenzo 20 mg jsou červené oválné potahované tablety s vyraženým nápisem „20“ na jedné straně. Přípravek Evrenzo 50 mg jsou červené oválné potahované tablety s vyraženým nápisem „50“ na jedné straně. Přípravek Evrenzo 70 mg jsou červené kulaté potahované tablety s vyraženým nápisem „70“ na jedné straně. Přípravek Evrenzo 100 mg jsou červené oválné potahované tablety s vyraženým nápisem „100“ na jedné straně. Přípravek Evrenzo 150 mg jsou červené potahované tablety mandlovitého tvaru s vyraženým nápisem „150“ na jedné straně.
Přípravek Evrenzo je k dispozici v PVC/hliníkových perforovaných jednodávkových blistrech obsahujících 12 × 1 potahovaných tablet a 36 × 1 potahovaných tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci Astellas Pharma Europe B.V. Sylviusweg 62 2333 BE Leiden Nizozemsko Výrobce Delpharm Meppel B.V. Hogemaat 2 7942 JG Meppel
Nizozemsko
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci: België/Belgique/Belgien Astellas Pharma B.V. Branch Tél/Tel: +32 (0)2 5580710
Astellas Pharma d.o.o. Tel.: +370 37 408 681
Астелас Фарма ЕООД Teл.: +359 2 862 53 72
Česká republika Astellas Pharma s.r.o. Tel: +420 221 401 500
Luxembourg/Luxemburg Astellas Pharma B.V. Branch Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 (0)2 5580710
Astellas Pharma Kft. Tel.: +36 1 577 8200
Astellas Pharma a/s Tlf: +45 43 430355
Eesti Astellas Pharma d.o.o. Tel: +372 6 056 014
Ελλάδα Astellas Pharmaceuticals AEBE Τηλ: +30 210 8189900
Astellas Pharma S.A. Tel: +34 91 4952700
France Astellas Pharma S.A.S. Tél: +33 (0)1 55917500
Hrvatska Astellas d.o.o. Tel: +385 1670 0102
Ireland Astellas Pharma Co. Ltd. Tel: +353 (0)1 4671555
Ísland Vistor hf Sími: +354 535 7000
Italia Astellas Pharma S.p.A. Tel: +39 (0)2 921381
Malta Astellas Pharmaceuticals AEBE
Deutschland
Astellas Pharma GmbH Tel.: +49 (0)89 454401
Nederland Astellas Pharma B.V.
Norge Astellas Pharma Tlf: +47 66 76 46 00
Österreich Astellas Pharma Ges.m.b.H. Tel.: +43 (0)1 8772668
Polska Astellas Pharma Sp.z.o.o. Tel.: +48 225451 111
Portugal Astellas Farma, Lda. Tel: +351 21 4401300
România S.C. Astellas Pharma SRL Tel: +40 (0)21 361 04 95
Slovenija Astellas Pharma d.o.o. Tel: +386 14011400
Slovenská republika Astellas Pharma s.r.o. Tel: +421 2 4444 2157
Suomi/Finland Astellas Pharma Puh/Tel: +358 (0)9 85606000
Κύπρος Ελλάδα Astellas Pharmaceuticals AEBE Τηλ: +30 210 8189900
Latvija Astellas Pharma d.o.o. Tel: +371 67 619365
Sverige Astellas Pharma AB Tel: +46 (0)40-650 15 00
United Kingdom (Northern Ireland) Astellas Pharma Co., Limited Tel: +353 (0)1 4671555 Free call from Northern Ireland: 0800 783 5018
Tato příbalová informace byla naposledy revidována . Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky: https://example.com
S ohledem na hodnotící zprávu výboru PRAC týkající se pravidelně aktualizované zprávy / aktualizovaných zpráv o bezpečnosti (PSUR) roxadustatu dospěl výbor PRAC k těmto vědeckým závěrům:
S ohledem na dostupné údaje o ischemických cévních příhodách centrálního nervového systému získané z klinických hodnocení, literatury a spontánních hlášení, včetně případů s blízkou časovou souvislostí, pozitivní dechallenge a rechallenge a s ohledem na věrohodný mechanismus účinku považuje výbor PRAC kauzální souvislost mezi roxadustatem a mozkovým infarktem za přinejmenším možnou. Výbor PRAC dospěl k závěru, že v informacích o přípravcích obsahujících roxadustat mají být provedeny odpovídající změny. Dále na základě vyjádřených obav držitele rozhodnutí o registraci (MAH), že současné informace uvedené v příbalové informaci o trombocytopenii mohou naznačovat, že příznaky uvedené v bodě 4 mohou postihnout až 1 z 10 osob, výbor PRAC dospěl k závěru, že informace o přípravcích obsahujících roxadustat mají být upraveny tak, aby se předešlo tomuto nesprávnému výkladu.
Po přezkoumání doporučení výboru PRAC výbor CHMP souhlasí s jeho celkovými závěry a zdůvodněním.
Na základě vědeckých závěrů týkajících se roxadustatu výbor CHMP zastává stanovisko, že poměr přínosů a rizik léčivého přípravku obsahujícího / léčivých přípravků obsahujících roxadustat zůstává nezměněný, a to pod podmínkou, že v informacích o přípravku budou provedeny navrhované změny.
Výbor CHMP doporučuje změnu v registraci.