PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Evrenzo20 mg potahované tablety Evrenzo50 mg potahované tablety Evrenzo70 mg potahované tablety Evrenzo100 mg potahované tablety Evrenzo150 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Evrenzo 20 mg potahované tablety Jedna tableta obsahuje roxadustatum 20 mg. Evrenzo 50 mg potahované tablety Jedna tableta obsahuje roxadustatum 50 mg. Evrenzo 70 mg potahované tablety Jedna tableta obsahuje roxadustatum 70 mg. Evrenzo 100 mg potahované tablety Jedna tableta obsahuje roxadustatum 100 mg. Evrenzo 150 mg potahované tablety Jedna tableta obsahuje roxadustatum 150 mg. Pomocné látky se známým účinkem Jedna 20mg potahovaná tableta obsahuje 40,5 mg laktózy, 0,9 mg červeně Allura AC a 0,21 mg sójového lecitinu. Jedna 50mg potahovaná tableta obsahuje 101,2 mg laktózy, 1,7 mg červeně Allura AC a 0,39 mg sójového lecitinu. Jedna 70mg potahovaná tableta obsahuje 141,6 mg laktózy, 2,1 mg červeně Allura AC a 0,47 mg sójového lecitinu. Jedna 100mg potahovaná tableta obsahuje 202,4 mg laktózy, 2,8 mg červeně Allura AC a 0,63 mg sójového lecitinu. Jedna 150mg potahovaná tableta obsahuje 303,5 mg laktózy, 3,7 mg červeně a Allura AC a 0,84 mg sójového lecitinu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta (tableta).

Evrenzo 20 mg tablety Červené oválné tablety (přibližně 8 mm × 4 mm) s vyraženým nápisem „20“ na jedné straně.

Evrenzo 50 mg tablety Červené oválné tablety (přibližně 11 mm × 6 mm) s vyraženým nápisem „50“ na jedné straně.

Evrenzo 70 mg tablety Červené kulaté tablety (přibližně 9 mm) s vyraženým nápisem „70“ na jedné straně.

Evrenzo 100 mg tablety Červené oválné tablety (přibližně 14 mm × 7 mm) s vyraženým nápisem „100“ na jedné straně.

Evrenzo 150 mg tablety Červené tablety mandlovitého tvaru (přibližně 14 mm × 9 mm) s vyraženým nápisem „150“ na jedné straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Evrenzo je indikován u dospělých pacientů k léčbě symptomatické anémie související s chronickým onemocněním ledvin (CKD).

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba roxadustatem má být zahájena lékařem se zkušenostmi s léčbou anémie. Před zahájením léčby přípravkem Evrenzo a při rozhodování o zvýšení jeho dávky je třeba vyhodnotit všechny ostatní příčiny anémie.

Příznaky a následky anémie se mohou lišit podle věku, pohlaví a celkové zátěže nemocí; je nezbytné lékařské hodnocení klinického průběhu onemocnění a stavu pacienta. Kromě přítomnosti příznaků anémie mohou být při hodnocení klinického průběhu onemocnění a stavu pacienta důležitá kritéria, jako je rychlost poklesu koncentrace hemoglobinu (Hb), předchozí odpověď na léčbu železem a riziko potřeby transfuze červených krvinek (RBC).

Dávkování Odpovídající dávka roxadustatu se musí užívat perorálně třikrát týdně nikoli v po sobě následující dny.

Dávka musí být individuálně nastavena k dosažení a udržení cílové hladiny Hb 10 až 12 g/dl, jak je popsáno níže.

Léčba roxadustatem nemá pokračovat déle než 24 týdnů léčby, pokud není dosaženo klinicky významného zvýšení hladin Hb. Před opětovným zahájením léčby přípravkem Evrenzo je nutné najít a vzít v úvahu alternativní vysvětlení pro nedostatečnou odpověď.

Počáteční dávka na začátku léčby Před zahájením léčby je třeba zajistit odpovídající zásoby železa.

Pacienti, kteří nejsou v současné době léčeni přípravky stimulujícími erytropoézu (ESA) U pacientů zahajujících léčbu anémie, kteří nebyli dříve léčeni ESA, je doporučená počáteční dávka 70 mg roxadustatu třikrát týdně u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 100 kg a 100 mg třikrát týdně u pacientů s tělesnou hmotností 100 kg a více.

Pacienti přecházející z léčby ESA Pacienti, kteří jsou v současné době léčeni ESA, mohou být převedeni na roxadustat, avšak přechod dialyzovaných pacientů, kteří jsou jinak při léčbě ESA stabilní, lze zvážit pouze pokud existuje reálný klinický důvod (viz body 4.4 a 5.1).

Přechod nedialyzovaných pacientů, kteří jsou jinak při léčbě ESA stabilní, nebyl zkoumán. Rozhodnutí o léčbě těchto pacientů roxadustatem má být založeno na zvážení poměru přínosů a rizik u konkrétního pacienta.

Doporučená počáteční dávka roxadustatuje založena na průměrné předepsané dávce ESA za 4 týdny před přechodem (viz tabulka 1). První dávka roxadustatumá nahradit další plánovanou dávku aktuálního ESA.

Tabulka 1. Počáteční dávky roxadustatu užívané třikrát týdně u pacientů přecházejících z ESA

ESA: přípravek stimulující erytropoézu Úprava dávky a monitorování Hb Individuální udržovací dávka se pohybuje od 20 mg do 400 mg třikrát týdně (viz bod Maximální doporučená dávka). Hladiny Hb mají být sledovány každé dva týdny, dokud není dosaženo stabilní požadované hladiny Hb 10 až 12 g/dl, a poté každé 4 týdny nebo dle klinické indikace. Dávka roxadustatu může být postupně zvyšována nebo snižována oproti počáteční dávce 4 týdny po zahájení léčby a poté každé 4 týdny, s výjimkou případů, kdy se Hb zvýší o více než 2 g/dl, kdy v takovém případě má být dávka snížena o jeden krok ihned. Při úpravě dávky roxadustatu zvažte aktuální hladinu Hb a nedávnou rychlost změny hladiny Hb za poslední 4 týdny a postupujte podle kroků pro úpravu dávky podle algoritmu úpravy dávky popsaného v tabulce 2. Postupné zvyšování nebo snižování dávek se má řídit sekvencí dostupných dávek: 20 mg-40 mg-50 mg-70 mg-100 mg-150 mg-200 mg-250 mg-300 mg-400 mg (pouze pro dialyzované pacienty s CKD).

Tabulka 2. Pravidla pro úpravu dávek

Dávka roxadustatu nemá být upravována vícekrát než jednou za 4 týdny, s výjimkou případů, kdy se Hb zvýší o více než 2 g/dl kdykoli během období 4 týdnů, kdy v takovém případě má být dávka ihned snížena o jeden krok.

• Změna hemoglobinu (Hb) za předchozí 4 týdny = (současná hodnota Hb) − (předchozí hodnota Hb zjištěná před 4 týdny).

Pokud je nutné další snížení dávky u pacienta, který již užívá nejnižší dávku (20 mg třikrát týdně), nesnižujte dávku 20 mg rozdělením tablety, ale snižte frekvenci dávkování na dvakrát týdně. Pokud je nutné další snížení dávky, může být frekvence dávky dále snížena na jednou týdně.

Udržovací dávka Po stabilizaci na cílové hladině Hb mezi 10 až 12 g/dl mají být hladiny Hb pravidelně sledovány a mají být dodržována pravidla pro úpravu dávky (viz tabulka 2).

Pacienti, kteří během léčby roxadustatem zahajují dialýzu U pacientů s CKD, kteří během léčby roxadustatem zahajují dialýzu, není nutná žádná specifická úprava dávky. Mají se dodržovat normální pravidla pro úpravu dávky (viz tabulka 2).

Souběžná léčba roxadustatem a induktory nebo inhibitory Při zahájení nebo ukončení souběžné léčby silnými inhibitory (např. gemfibrozil) či induktory (např. rifampicin) CYP2C8 nebo inhibitory (např. probenecid) UGT1A9: hladiny Hb mají být pravidelně sledovány a mají být dodržována pravidla pro úpravu dávky (viz tabulka 2; viz také body 4.5 a 5.2).

Maximální doporučená dávka Nedialyzovaní pacienti nesmí překročit dávku roxadustatu 3 mg/kg tělesné hmotnosti nebo 300 mg třikrát týdně, podle toho, která je nižší.

Dialyzovaní pacienti nesmí překročit dávku roxadustatu 3 mg/kg tělesné hmotnosti nebo 400 mg třikrát týdně, podle toho, která je nižší.

Vynechaná dávka léku Pokud pacient neužije dávku a do další plánované dávky zbývá více než 1 den, je třeba vynechanou dávku užít co nejdříve. Pokud do další plánované dávky zbývá jeden den nebo méně, je třeba vynechanou dávku přeskočit a další dávku je třeba užít následující plánovaný den. V každém případě poté musí být obnoveno pravidelné dávkování.

Zvláštní populace Starší pacienti U starších pacientů není nutná žádná úprava počáteční dávky (viz bod 5.2).

Pacienti s poruchou funkce jater

• U pacientů s mírnou poruchou funkce jater (skóre dle Childa a Pugha – třída A) není nutná žádná úprava počáteční dávky (viz body 4.4 a 5.2).

Při předepisování roxadustatu pacientům se středně těžkou poruchou funkce jater se doporučuje opatrnost. Při zahájení léčby u pacientů se středně těžkou poruchou jater (skóre dle Childa a Pugha –

• třída B) se má počáteční dávka snížit na polovinu nebo na úroveň dávky, která se nejvíce blíží polovině počáteční dávky. Přípravek Evrenzo se nedoporučuje používat u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (skóre dle Childa a Pugha – třída C), protože bezpečnost a účinnost nebyla u této populace hodnocena (viz body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost roxadustatu u pediatrických pacientů mladších 18 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání Potahované tablety přípravku Evrenzo se musí užívat perorálně s jídlem nebo bez jídla. Tablety se polykají celé a nesmí se žvýkat, lámat nebo drtit vzhledem k nedostatku klinických údajů pro užití za takových podmínek a aby se ochránilo před fotodegradací jádro tablety citlivé na světlo.

Tablety se mají užívat nejméně 1 hodinu po podání vazačů fosfátů (kromě lanthanu) nebo jiných léčivých přípravků obsahujících multivalentní kationty, jako je vápník, železo, hořčík nebo hliník (viz body 4.5 a 5.2).

• 4.3 Kontraindikace Přípravek Evrenzoje kontraindikován za těchto podmínek:

• Hypersenzitivita na léčivou látku, arašídy, sóju nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

• Třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).

• Kojení (viz bod 4.6).

• 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Kardiovaskulární riziko a riziko úmrtí Celkově bylo na základě údajů z přímého srovnání obou terapií (viz bod 5.1) kardiovaskulární riziko a riziko úmrtí při léčbě roxadustatem posouzeno jako srovnatelné s kardiovaskulárním rizikem a rizikem úmrtí při léčbě ESA. Vzhledem k tomu, že u pacientů s anémií spojenou s CKD, kteří nejsou na dialýze, nelze toto riziko odhadnout s dostatečnou jistotou proti placebu, má být rozhodnutí o léčbě těchto pacientů roxadustatem založeno na podobných úvahách, které by byly použity pro léčbu pomocí ESA. Dále byly identifikovány závažné přispívající faktory, které mohou zvyšovat toto riziko. Zahrnují nedostatečnou odpověď na léčbu a přechod stabilních dialyzovaných pacientů léčených ESA (viz body 4.2 a 5.1). V případě nedostatečné odpovědi se nemá s léčbou roxadustatem pokračovat déle než 24 týdnů po zahájení léčby (viz bod 4.2). Přechod dialyzovaných pacientů, kteří jsou jinak při léčbě ESA stabilní, je třeba vzít v úvahu, pouze pokud existuje reálný klinický důvod (viz bod 4.2). Pro stabilní pacienty léčené ESA s anémií spojenou s CKD, kteří nejsou na dialýze, nelze toto riziko odhadnout, protože tito pacienti nebyli hodnoceni. Rozhodnutí o léčbě těchto pacientů roxadustatem má být založeno na zvážení poměru přínosů a rizik u konkrétního pacienta.

Cévní trombotické příhody Uvedené riziko cévních trombotických příhod (TVE) včetně hluboké žilní trombózy (DVT), plicní embolie (PE) a mozkového infarktu má být pečlivě zváženo oproti přínosům léčby roxadustatem, zejména u pacientů s preexistujícími rizikovými faktory pro TVE, včetně obezity a anamnézy TVE. Většina případů DVT, PE a mozkového infarktu byla závažná. Byly hlášeny fatální případy mozkového infarktu.

• V některých případech cévní mozkové příhody bylo pozorováno rychlé zvýšení hodnot Hb.

Trombóza cévního přístupu (VAT) byla u dialyzovaných pacientů s CKD v klinických studiích hlášena jako velmi častá (viz bod 4.8). U těchto pacientů léčených roxadustatem byl výskyt VAT nejvyšší během prvních 12 týdnů po zahájení léčby, zejména při hodnotách Hb více než 12 g/dl a se zvýšením Hb o více než 2 g/dl během 4 týdnů. Doporučuje se pečlivě sledovat hladiny Hb a upravovat dávku pomocí pravidel pro úpravu dávky (viz tabulka 2), aby se zabránilo výše uvedeným hladinám.

Pacienti se známkami a příznaky TVE musí být okamžitě vyšetřeni a léčeni podle standardů této péče. Rozhodnutí o přerušení nebo ukončení léčby roxadustatem má být založeno na individuálním vyhodnocení poměru přínosů a rizik.

Záchvaty Záchvaty byly v klinických studiích hlášeny u pacientů užívajících roxadustat jako časté (viz bod 4.8). Roxadustat má být používán s opatrností u pacientů s anamnézou záchvatů (křečí nebo záchvatů), epilepsie nebo zdravotních stavů spojených s predispozicí k záchvatové aktivitě, jako jsou infekce centrálního nervového systému (CNS). Rozhodnutí o přerušení nebo ukončení léčby má být založeno na zvážení poměru přínosů a rizik u konkrétního pacienta.

Závažné infekce Nejčastěji hlášenými závažnými infekcemi byly pneumonie a infekce močových cest. Pacienti se známkami a příznaky infekce musí být okamžitě vyšetřeni a léčeni podle standardů této péče.

Sepse Sepse byla jednou z nejčastěji hlášených závažných infekcí a zahrnovala smrtelné příhody. Pacienti se známkami a příznaky sepse (např. infekce, která se šíří po celém těle, s nízkým krevním tlakem a potenciálem selhání orgánů) musí být okamžitě vyšetřeni a léčeni podle standardů této péče.

Sekundární hypotyreóza Během podávání roxadustatu byly hlášeny případy sekundární hypotyreózy (viz bod 4.8). Tyto reakce byly reverzibilní po vysazení roxadustatu. Sledování funkce štítné žlázy je doporučeno dle klinické indikace.

Nedostatečná odpověď na léčbu Nedostatečná odpověď na léčbu roxadustatem má vést k hledání příčinných faktorů. Mají být odstraněny nedostatky živin. Erytropoetická odpověď může být také ovlivněna souběžnými infekcemi, okultní ztrátou krve, hemolýzou, těžkou toxicitou hliníku, primárními hematologickými chorobami nebo fibrózou kostní dřeně. Počet retikulocytů má být považován za součást hodnocení. Pokud jsou vyloučeny typické příčiny nedostatečné odpovědi a pacient má retikulocytopenii, má se zvážit vyšetření kostní dřeně. Pokud není známa odstranitelná příčina nedostatečné odpovědi na léčbu, nemá léčba přípravkem Evrenzo pokračovat déle než 24 týdnů.

Porucha funkce jater Při podávání roxadustatu pacientům se středně těžkou poruchou funkce jater (skóre dle Childa a Pugha

– třída B) je nutná opatrnost. Přípravek Evrenzo se nedoporučuje podávat pacientům se závažnou poruchou funkce jater (skóre dle Childa a Pugha – třída C) (viz bod 5.2).

Těhotenství a antikoncepce Léčba roxadustatem nemá být zahájena u žen, které plánují otěhotnět, v průběhu těhotenství nebo v případě, že je během těhotenství diagnostikována anémie související s CKD. V takových případech má být v případě potřeby zahájena alternativní léčba. Dojde-li během podávání roxadustatu k otěhotnění, má být léčba přerušena a v případě potřeby zahájena alternativní léčba. Ženy ve fertilním věku musí během léčby a nejméně jeden týden po poslední dávce přípravku Evrenzo používat vysoce účinnou antikoncepci (viz body 4.3 a 4.6).

Nesprávné použití Nesprávné použití může vést k nadměrnému zvýšení hematokritu. To může souviset s život ohrožujícími komplikacemi kardiovaskulárního systému.

Pomocné látky Přípravek Evrenzo obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek

• užívat. Přípravek Evrenzo obsahuje hlinitý lak červeně Allura AC (viz bod 6.1), která může způsobit alergické reakce. Přípravek Evrenzo obsahuje stopy sójového lecitinu. Pacienti, kteří jsou alergičtí na arašídy nebo sóju, tento přípravek nesmí používat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinek jiných léčivých přípravků na roxadustat Vazače fosfátů a další produkty obsahující multivalentní kationty Společné podávání roxadustatu s vazači fosfátů sevelamer-karbonátem nebo kalcium-acetátem u zdravých subjektů snížilo AUC roxadustatu o 67 %, respektive 46 % a Cmax o 66 %, respektive 52 %. Roxadustat může tvořit chelát s multivalentními kationty, například ve vazačích fosfátů nebo jiných

produktech obsahujících vápník, železo, hořčík nebo hliník. Oddělené podávání vazačů fosfátů (s odstupem alespoň 1 hodiny) nemělo klinicky významný účinek na expozici roxadustatu u pacientů s CKD. Roxadustat se nemá užívat nejméně 1 hodinu po podání vazačů fosfátů nebo jiných léčivých přípravků či doplňků obsahujících multivalentní kationty (viz bod 4.2). Toto omezení se nevztahuje na uhličitan lanthanitý, protože současné podávání roxadustatu s uhličitanem lanthanitým nevedlo ke klinicky významné změně v plazmatické expozici roxadustatu.

Modifikátory aktivity CYP2C8 nebo UGT1A9 Roxadustat je substrátem pro CYP2C8 a UGT1A9. Společné podávání roxadustatu s gemfibrozilem (inhibitor CYP2C8 a OATP1B1) nebo probenecidem (inhibitor UGT a OAT1/OAT3) u zdravých subjektů zvýšilo AUC roxadustatu 2,3násobně a Cmax 1,4násobně. Při zahájení nebo ukončení souběžné léčby gemfibrozilem, probenecidem, jinými silnými inhibitory nebo induktory CYP2C8 či jinými silnými inhibitory UGT1A9 sledujte hladiny Hb. Na základě sledování Hb upravte dávku roxadustatu podle pravidel pro úpravu dávky (viz tabulka 2).

Účinky roxadustatu na jiné léčivé přípravky Substráty OATP1B1 nebo BCRP Roxadustat je inhibitorem BCRP a OATP1B1. Tyto transportéry hrají důležitou roli ve střevním a jaterním vychytávání a odtoku statinů. Společné podávání 200 mg roxadustatu a simvastatinu u zdravých subjektů zvýšilo AUC simvastatinu 1,8násobně a jeho Cmax 1,9násobně a AUC kyseliny simvastatinové (aktivní metabolit simvastatinu) 1,9násobně a Cmax 2,8násobně. Koncentrace simvastatinu a kyseliny simvastatinové také vzrostly, pokud byl simvastatin podáván 2 hodiny před nebo 4 či 10 hodin po podání roxadustatu. Společné podávání 200 mg roxadustatu a rosuvastatinu zvýšilo AUC rosuvastatinu 2,9násobně a jeho Cmax 4,5násobně. Společné podávání 200 mg roxadustatu a atorvastatinu zvýšilo AUC atorvastatinu 2,0násobně a jeho Cmax 1,3násobně.

Očekávají se také interakce s jinými statiny. Při společném podávání s roxadustatem zvažte tuto interakci, sledujte nežádoucí účinky spojené se statiny a potřebu snížení dávky statinu. Při rozhodování o vhodné dávce statinu pro jednotlivé pacienty si přečtěte informace o předepisování statinů.

Roxadustat může zvyšovat plazmatickou expozici jiných léčivých přípravků, které jsou substráty BCRP nebo OATP1B1. Sledujte možné nežádoucí účinky souběžně podávaných léčivých přípravků a podle toho upravte dávku.

Roxadustat a ESA Nedoporučuje se kombinovat podávání roxadustatu a ESA, protože tato kombinace nebyla studována.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství, ženy ve fertilním věku a antikoncepce Údaje o podávání roxadustatu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Roxadustat je v třetím trimestru těhotenství kontraindikován (viz body 4.3 a 4.4). Roxadustat se v prvním a druhém trimestru těhotenství nedoporučuje (viz bod 4.4). Dojde-li během podávání přípravku Evrenzo k otěhotnění, má být léčba přerušena a v případě potřeby zahájena alternativní léčba (viz bod 4.3). Kojení Není známo, zda se roxadustat/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Dostupné údaje

• u zvířat prokázaly vylučování roxadustatu do mléka (viz bod 5.3). Podávání přípravku Evrenzo je v období kojení kontraindikováno (viz body 4.3 a 5.3).

Fertilita Ve studiích na zvířatech nebyly pozorovány žádné účinky roxadustatu na samčí a samičí fertilitu. Byly však pozorovány změny v samčích reprodukčních orgánech potkanů. Možné účinky roxadustatu na

mužskou fertilitu u lidí nejsou v současné době známy. Při dávce toxické pro matku bylo pozorováno zvýšené riziko potratu (viz bod 5.3). Ženy ve fertilním věku musí během léčby a nejméně jeden týden po poslední dávce přípravku Evrenzo používat vysoce účinnou antikoncepci.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Roxadustat má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Během léčby přípravkem Evrenzo byly zaznamenány záchvaty (viz bod 4.4). Při řízení nebo obsluze strojů je proto nutná opatrnost.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Bezpečnost přípravku Evrenzo byla hodnocena u 3 542 pacientů bez dialýzy (NDD) a 3 353 pacientů závislých na dialýze (DD) s anémií a CKD, kteří dostali alespoň jednu dávku roxadustatu.

Nejčastějšími (≥ 10 %) nežádoucími účinky souvisejícími s roxadustatem jsou hypertenze (13,9 %), trombóza cévního přístupu (12,8 %), průjem (11,8 %), periferní otok (11,7 %), hyperkalemie (10,9 %) a nauzea (10,2 %).

Nejčastějšími (≥ 1 %) závažnými nežádoucími účinky souvisejícími s roxadustatem byla sepse (3,4 %), hyperkalemie (2,5 %), hypertenze (1,4 %) a hluboká žilní trombóza (1,2 %).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků Nežádoucí účinky pozorované v klinických studiích a/nebo ze zkušeností po uvedení na trh jsou uvedeny v tomto bodě podle kategorie frekvence. Kategorie frekvence jsou definovány následovně: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až <1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až <1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 3. Nežádoucí účinky

• 1 Tento nežádoucí účinek je spojen s pacienty s CKD, kteří byli při užívání roxadustatu dialyzováni.

Popis vybraných nežádoucích účinků Cévní trombotické příhody U nedialyzovaných pacientů s CKD byly příhody DVT méně časté a vyskytly se v 1,0 % (0,6 pacienta s příhodami na 100 pacientoroků expozice) ve skupině s roxadustatem a v 0,2 % (0,2 pacienta s příhodami na 100 pacientoroků expozice) ve skupině s placebem. U dialyzovaných pacientů s CKD se příhody DVT vyskytly v 1,3 % (0,8 pacienta s příhodami na 100 pacientoroků expozice) ve skupině s roxadustatem a v 0,3 % (0,1 pacienta s příhodami na 100 pacientoroků expozice) ve skupině s ESA

• (viz bod 4.4).

• U nedialyzovaných pacientů s CKD se příhody plicní embolie vyskytly v 0,4 % (0,2 pacienta s příhodami na 100 pacientoroků expozice) ve skupině s roxadustatem a v 0,2 % (0,1 pacienta s příhodami na 100 pacientoroků expozice) ve skupině s placebem. U dialyzovaných pacientů s CKD se příhody plicní embolie vyskytly v 0,6 % (0,3 pacienta s příhodami na 100 pacientoroků expozice)

ve skupině s roxadustatem a v 0,5 % (0,3 pacienta s příhodami na 100 pacientoroků expozice) ve skupině s ESA (viz bod 4.4).

• U dialyzovaných pacientů s CKD se příhody trombózy cévního přístupu vyskytly v 12,8 % (7,6 pacienta s příhodami na 100 pacientoroků expozice) ve skupině s roxadustatem a v 10,2 % (5,4 pacienta s příhodami na 100 pacientoroků expozice) ve skupině s ESA (viz bod 4.4).

• V souboru nedialyzovaných pacientů s CKD byl celkový výskyt ischemických cévních příhod centrálního nervového systému vyšší ve skupině s roxadustatem (3,9 %) ve srovnání se skupinou s placebem (2,4 %) a následná upravená míra výskytu byla vyšší ve skupině s roxadustatem (2,3) ve srovnání se skupinou s placebem (1,8). Mozkový infarkt se vyskytl o 0,2 % častěji ve skupině s roxadustatem ve srovnání se skupinou s placebem (0,6 % proti 0,4 %).

• V souboru CKD pacientů na dialýze byl celkový výskyt ischemických cévních příhod centrálního nervového systému podobný ve skupině s roxadustatem (4,8 %) ve srovnání se skupinou s aktivní kontrolou (4,2 %). Míra výskytu/100 pacientoroků expozice (PEY) činila 2,8 ve skupině s roxadustatem ve srovnání s 2,2 ve skupině s aktivní kontrolou. Ischemická mozková příhoda se vyskytla o 0,2 % častěji ve skupině s roxadustatem ve srovnání se skupinou s aktivní kontrolou (0,8 % proti 0,6 %).

Záchvaty U nedialyzovaných pacientů s CKD se záchvaty vyskytly v 1,1 % (0,6 pacienta s příhodami na

• 100 pacientoroků expozice) ve skupině s roxadustatem a v 0,2 % (0,2 pacienta s příhodami na 100 pacientoroků expozice) ve skupině s placebem (viz bod 4.4).

• U dialyzovaných pacientů s CKD se záchvaty vyskytly v 2,0 % (1,2 pacienta s příhodami na

• 100 pacientoroků expozice) ve skupině s roxadustatem a v 1,6 % (0,8 pacienta s příhodami na 100 pacientoroků expozice) ve skupině s ESA (viz bod 4.4). Sepse

• U nedialyzovaných pacientů s CKD se sepse vyskytla v 2,1 % (1,3 pacienta s příhodami na 100 pacientoroků expozice) ve skupině s roxadustatem a v 0,4 % (0,3 pacienta s příhodami na 100 pacientoroků expozice) ve skupině s placebem. U dialyzovaných pacientů se sepse vyskytla

• v 3,4 % (2,0 pacienta s příhodami na 100 pacientoroků expozice) ve skupině s roxadustatem a v 3,4 % (1,8 pacienta s příhodami na 100 pacientoroků expozice) ve skupině s ESA (viz bod 4.4).

Kožní reakce Během sledování po uvedení na trh byly hlášeny případy generalizované exfoliativní dermatitidy jako součásti závažných nežádoucích kožních reakcí (SCAR) a byla prokázána souvislost s podáváním roxadustatu (s frekvencí není známo).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Jednorázové supraterapeutické dávky roxadustatu 5 mg/kg (až do 510 mg) u zdravých subjektů byly spojeny s přechodným zvýšením srdeční frekvence, zvýšenou frekvencí mírné až středně silné muskuloskeletální bolesti, bolestmi hlavy, sinusovou tachykardií a méně často nízkým krevním tlakem. Všechna tato zjištění byla nezávažná. Předávkování roxadustatem může zvýšit hladinu Hb nad požadovanou hladinu (10–12 g/dl), což je nutné řešit vysazením nebo snížením dávky roxadustatu (viz bod 4.2) a pečlivým sledováním a léčbou podle klinické indikace. Roxadustat a jeho metabolity nelze významně odstranit hemodialýzou (viz bod 5.2).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

• 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: antianemika, jiná antianemika, ATC kód: B03XA05.

Mechanismus účinku Roxadustat je inhibitor prolylhydroxylázy (HIF-PHI) hypoxií indukovatelného transkripčního faktoru. Aktivita enzymů HIF-PH řídí intracelulární hladiny HIF, transkripčního faktoru, který reguluje expresi genů zapojených do erytropoézy. Aktivace dráhy HIF je důležitá v adaptivní reakci na hypoxii ke zvýšení produkce červených krvinek. Pomocí reverzibilní inhibice HIF-PH stimuluje roxadustat koordinovanou erytropoetickou reakci, která zahrnuje zvýšení plazmatických hladin endogenního erytropoetinu (EPO), regulaci proteinů transportujících železo a snížení hepcidinu (regulační protein železa, jehož hladina se zvyšuje během zánětu u CKD). To má za následek lepší biologickou dostupnost železa, zvýšenou produkci Hb a zvýšené množství červených krvinek.

Farmakodynamické účinky Účinky na interval QTc a srdeční frekvenci Důkladná studie intervalu QT (TQT) u zdravých subjektů s jednorázovou terapeutickou dávkou roxadustatu 2,75 mg/kg a jednorázovou supraterapeutickou dávkou 5 mg/kg (až do 510 mg) neprokázala prodloužení intervalu QTc. Stejná důkladná studie intervalu QT prokázala placebem korigované zvýšení srdeční frekvence až o 9 až 10 tepů za minutu po 8 až 12 hodinách po podání dávky 2,75 mg/kg a 15 až 18 tepů za minutu po 6 až 12 hodinách po podání dávky 5 mg/kg.

Klinická účinnost a bezpečnost Vývojový program u anemie s CKD

Účinnost a bezpečnost roxadustatu byla hodnocena po dobu nejméně 52 týdnů v globálně prováděném programu fáze 3 zahrnujícím 8 multicentrických a randomizovaných studií u pacientů s CKD s anémií nezávislých na dialýze (NDD) a závislých na dialýze (DD) (viz tabulka 4).

Tři studie u NDD pacientů s CKD ve stupni 3–5 byly dvojitě zaslepené a placebem kontrolované (ALPS, 1517-CL-0608; ANDES, FGCL-4592-060; OLYMPUS, D5740C00001) a jedna studie byla otevřená ESA kontrolovaná studie (DOLOMITES, 1517-CL-0610) používající darbepoetin alfa jako komparátor. Všechny studie NDD hodnotily účinnost a bezpečnost u pacientů neléčených ESA korekcí a následným udržováním hladiny Hb v cílovém rozmezí 10 až 12 g/dl (nastavení korekce Hb).

Čtyři otevřené ESA kontrolované DD studie (kontrolní skupina: epoetin alfa a/nebo darbepoetin alfa) u pacientů na hemodialýze nebo peritoneální dialýze hodnotily účinnost a bezpečnost v různých podmínkách:

• při nastavení korekce Hb (HIMALAYAS, FGCL-4592-063),
• v nastavení převodu z ESA, kdy pacienti přecházeli z léčby pomocí ESA k udržení Hb v cílovém rozmezí (PYRENEES, 1517-CL-0613; SIERRAS, FGCL-4592-064),
• při kombinaci přístupů korekce Hb a konverze ESA (ROCKIES, D5740C00002).

Pacienti ve studiích NDD měli stupeň CKD 3–5 a nebyli dialyzovaní. Všichni pacienti měli průměrnou hladinu Hb ≤ 10,0 g/dl s výjimkou pacientů ve studii DOLOMITES (1517-CL-0610), která umožňovala průměrnou hladinu Hb ≤ 10,5 g/dl. Hladiny feritinu musely být ≥ 30 ng/ml (ALPS, 1517-CL-0608; ANDES, FGCL-4592-060), ≥ 50 ng/ml (OLYMPUS, D5740C00001) nebo ≥ 100 ng/ml (DOLOMITES, 1517-CL-0610). S výjimkou pacientů ve studii (OLYMPUS, D5740C00001), která umožňovala léčbu ESA až do doby 6 týdnů před randomizací, pacienti nemohli dostávat žádnou léčbu ESA během12 týdnů před randomizací.

Pacienti ve studiích DD museli být dialyzováni: stabilní závislost na dialýze u pacientů ve studii PYRENEES (1517-CL-0613), která byla definována jako dialýza po dobu delší než 4 měsíce, nebo incidentní (ID) závislost na dialýze u pacientů ve studii HIMALAYAS (FGCL-4592-063), která byla definována jako dialýza ≥ 2 týdny, ale ≤ 4 měsíce. Pacienti ve studiích SIERRAS (FGCL-4592-064) a ROCKIES (D5740C00002) zahrnovali jak stabilní (přibližně 80 % až 90 %), tak incidentní (přibližně

10 % až 20 %) pacienty závislé na dialýze. U všech pacientů bylo vyžadováno, aby feritin byl ≥ 100 ng/ml. Všem pacientům muselo být podáno ESA intravenózně nebo subkutánně po dobu nejméně 8 týdnů před randomizací, s výjimkou pacientů ve studii HIMALAYAS (FGCL-4592-063), která vyloučila pacienty, kteří byli léčeni jakýmikoli ESA během 12 týdnů před randomizací.

Léčba roxadustatem se řídila zásadami pokynů pro dávkování popsanými v bodu 4.2. Demografické údaje a všechny základní charakteristiky v jednotlivých studiích byly mezi skupinami s roxadustatem a kontrolní skupinou srovnatelné. Medián věku při randomizaci byl 55 až 69 let, s 16,6 % až 31,1 % ve věkovém rozmezí 65–74 let a s 6,8 % až 35 % ve věku ≥ 75 let. Procento ženských pacientů se pohybovalo od 40,5 % do 60,7 %. Nejčastěji zastoupenými rasami ve studiích byli běloši, černoši nebo Afroameričané a Asiaté. Nejběžnější etiologií CKD byla diabetická a hypertenzní nefropatie. Medián hladin Hb se pohyboval od 8,60 do 10,78 g/dl. Přibližně 50–60 % pacientů NDD a 80–90 % pacientů DD mělo na počátku dostatek železa.

Údaje ze sedmi studií fáze 3 byly sdruženy do dvou samostatných populací (tři NDD a čtyři DD) (viz tabulka 4).

Do NDD souboru byly zahrnuty tři placebem kontrolované studie NDD (2 386 pacientů užívajících

• roxadustat, 1 884 pacientů užívajících placebo). Údaje z ESA kontrolované NDD studie DOLOMITES fáze 3 (1517-CL-0610, 323 pacientů užívajících roxadustat a 293 pacientů užívajících darbepoetin alfa) nejsou zahrnuty do souhrnných NDD analýz, protože tato studie je jedinou otevřenou, aktivně kontrolovanou studií v NDD populaci. Do DD souboru byly zahrnuty čtyři ESA kontrolované DD studie (2 354 pacientů užívajících

• roxadustat, 2 360 pacientů užívajících ESA [epoetin alfa a/nebo darbepoetin alfa]). V rámci DD souboru byly vytvořeny dva dílčí soubory, které odrážejí dvě různá nastavení léčby:

• Pacienti v DD populaci, kteří byli na dialýze po dobu delší než 2 týdny a kratší než 4 měsíce, byli označeni jako incidentní (ID) DD pacienti (soubor ID DD), což odráží nastavení korekce Hb.

• Pacienti v DD populaci, kteří byli na dialýze po této prahové hodnotě 4 měsíce, byli označeni jako stabilní DD pacienti (soubor stabilní DD), což odráží nastavení konverze ESA.

Tabulka 4. Přehled vývojového programu roxadustatu fáze 3 u anémie s CKD

DD: závislí na dialýze, ESA: přípravek stimulující erytropoézu, Hb: hemoglobin, NDD: nezávislí na dialýze.

NDD pacienti s CKD Výsledky účinnosti Průběh Hb během léčby

• V klinických studiích byl roxadustat účinný při dosahování a udržování cílových hladin Hb (10– 12 g/dl) u pacientů s anémií související s CKD, kteří nejsou dialyzovaní (viz obrázek 1).

Obrázek 1. Průměrná hladina (SE) Hb (g/dl) v průběhu času do 52. týdne (FAS), soubor NDD(korekce Hb)

FAS: analýza celého souboru, Hb: hemoglobin, NDD: nezávislí na dialýze, SE: standardní chyba. Klíčové cílové parametry účinnosti na Hb u NDD pacientů s CKD

• U NDD pacientů, kteří potřebují léčbu anémie pro korekci Hb, byl podíl pacientů, kteří dosáhli odpovědi Hb během prvních 24 týdnů, vyšší ve skupině s roxadustatem (80,2 %) ve srovnání s placebem (8,7 %). Ve skupině s roxadustatem (1,91 g/dl) došlo ke statisticky významnému zvýšení Hb od výchozího stavu do 28. až 36. týdne (1,91 g/dl) ve srovnání s placebem (0,14 g/dl), přičemž spodní hranice 95 % intervalu spolehlivosti byl nad 1. Ve NDD studiích bylo dosaženo zvýšení Hb nejméně o 1 g/dl s mediánem doby 4,1 týdne (viz tabulka 5).
• V otevřené ESA kontrolované NDD studii DOLOMITES (1517-CL-0610) byl podíl pacientů, kteří dosáhli odpovědi Hb během prvních 24 týdnů, non-inferiorní ve skupině s roxadustatem (89,5 %) ve srovnání s darbepoetinem alfa (78 %) (viz tabulka 5).

Tabulka 5. Klíčové cílové parametry účinnosti na Hb (NDD)

CFB: změna od výchozí hodnoty, CI: interval spolehlivosti, CKD: chronické onemocnění ledvin, FAS: analýza celého souboru, Hb: hemoglobin, LS: nejmenší čtverce, ND: neprovedeno, NDD: nezávislí na dialýze, PPS: soubor dle protokolu, SD: standardní odchylka. aHb odpověď během prvních 24 týdnů. bZměna od výchozí hodnoty Hb do 28. až 36. týdne.

DD pacienti s CKD Průběh Hb během léčby

• V klinických studiích byl roxadustat účinný při dosahování a udržování cílových hladin Hb (10– 12 g/dl) u dialyzovaných pacientů s CKD bez ohledu na předchozí léčbu ESA (viz obrázky 2 a 3).

Obrázek 2. Průměrná hladina (SE) Hb do 52. týdne (FAS), dílčí soubor ID DD (korekce Hb)

DD: závislí na dialýze, FAS: analýza celého souboru, Hb: hemoglobin, ID: incidentní, SE: standardní chyba.

Obrázek 3. Průměrná hladina (SE) Hb (g/dl) v průběhu času do 52. týdne (FAS), dílčí stabilníDD skupina (konverze ESA)

DD: závislí na dialýze, ESA: přípravky stimulující erytropoézu, FAS: analýza celého souboru, Hb: hemoglobin, SE: standardní chyba.

Klíčové cílové parametry účinnosti na Hb u DD pacientů s CKD

• U DD pacientů, kteří potřebovali léčbu anémie pro korekci Hb, a u pacientů převedených z léčby ESA došlo ve skupině s roxadustatem ke zvýšení Hb od výchozí hodnoty do 28. až 36. týdne. Toto zvýšení bylo srovnatelné s nárůstem pozorovaným ve skupině s ESA a bylo nad předem stanoveným rozpětím non-inferiority −0,75 g/dl. Podíl pacientů, kteří dosáhli odpovědi Hb během prvních 24 týdnů, byl podobný ve skupinách s roxadustatem a ESA (viz tabulka 6).

Tabulka 6. Klíčové cílové parametry účinnosti Hb (DD)

CFB: změna od výchozí hodnoty, CI: interval spolehlivosti, CKD: chronické onemocnění ledvin, DD: závislí na dialýze, ESA: látka stimulující erytropoézu, FAS analýza celého souboru, Hb: hemoglobin,

• ID: incidentní, LS: nejmenší čtverce, ND: neprovedeno, PPS: soubor dle protokolu, SD: standardní odchylka. aHb v cílovém rozmezí 10,0 až 12,0 g/dl během 28. až 36. týdne bez podstoupení záchranné léčby během 6 týdnů před a během tohoto 8týdenního hodnotícího období. bÚdaje v ID DD skupině byly analyzovány pouze za 28. až 52. týden.

Záchranná léčba, transfuze červených krvinek a intravenózní podání železa Vliv roxadustatu na použití záchranné léčby, transfuze červených krvinek a intravenózní podání železa je popsán v tabulce 7 (NDD) a tabulce 8 (DD). V klinických studiích roxadustat snížil hepcidin (regulátor metabolismu železa), snížil feritin, zvýšil železo v séru, zatímco saturace transferinu byla stabilní, což vše bylo hodnoceno v průběhu času jako indikátory stavu železa.

• LDL (lipoprotein o nízké hustotě) cholesterol Vliv roxadustatu na LDL cholesterol je popsán v tabulkách 7 a 8. U pacientů léčených roxadustatem došlo ke snížení průměrných hladin LDL a HDL (lipoprotein o vysoké hustotě) cholesterolu ve srovnání s pacienty léčenými placebem nebo ESA. Účinek na LDL cholesterol byl výraznější, což vedlo ke snížení poměru LDL/HDL, a byl pozorován bez ohledu na použití statinů.

Tabulka 7. Ostatní klíčové cílové parametry účinnosti: použití záchranné terapie, intravenóznípodání železa každý měsíc a změna LDL cholesterolu (NDD) od výchozí hodnoty

p-hodnoty uvedené pro NDD soubor jsou nominální p-hodnoty. ANCOVA: analýza kovariance, CI: interval spolehlivosti, ESA: přípravek stimulující erytropoézu, FAS: analýza celého souboru, IR: míra výskytu (na 100 pacientoroků v riziku), i.v.: intravenózní, LDL: lipoprotein o nízké hustotě, LS: nejmenší čtverce, ND: neprovedeno, NDD: nezávislí na dialýze, R: roxadustat, RBC: červené krvinky.

• 1 Pro použití záchranné terapie byl NDD soubor analyzován až do 52. týdne. 2Během 1.–36. týdne.

• 3 Změna od výchozí hodnoty LDL cholesterolu byla u studie OLYMPUS (D5740C00001) hodnocena pouze do 24. týdne. ne.

• Tabulka 8. Ostatní klíčové cílové parametry účinnosti: použití záchranné terapie, intravenózní podání železa každý měsíc a změna LDL cholesterolu (DD) od výchozí hodnoty

p-hodnoty uvedené pro ID DD a stabilní DD soubory jsou nominální p-hodnoty. ANCOVA: analýza kovariance, CI: interval spolehlivosti, CKD: chronické onemocnění ledvin, DD: závislí na dialýze, ESA: látka stimulující erytropoézu, FAS analýza celého souboru, ID: incidentní dialýza, i.v.: intravenózní, LDL: lipoprotein o nízké hustotě, LS: nejmenší čtverce, R: roxadustat.

• 1 Časové období u studie PYRENEES (1517-CL-0613) bylo až do 36. týdne a časové období u studie ROCKIES (D5740C0002) bylo od 36. týdne do konce studie.

• V dialyzační studii SIERRAS (FGCL-4592-064)) dostával významně nižší podíl pacientů během léčby ve skupině s roxadustatem transfuzi červených krvinek ve srovnání se skupinou s EPO-alfa (12,5 % oproti 21,1 %); snížení číselné hodnoty nebylo ve studii ROCKIES (D5740C00002) statisticky významné (9,8 % oproti 13,2 %).

Výsledky ohlášené nedialyzovanými pacienty Ve studii DOLOMITES (1517-CL-0610) byla zjištěna non-inferiorita roxadustatu vůči darbepoetinu z hlediska SF-36 PF a SF-36 VT.

Výsledky ohlášené dialyzovanými pacienty Ve studii PYRENEES (1517-CL-0613) byla zjištěna non-inferiorita roxadustatu vůči ESA z hlediska změn SF-36 PF a SF-36 VT od výchozí hodnoty do 12. až 28. týdne.

Klinická bezpečnost Metaanalýza sdružených, posuzovaných kardiovaskulárních příhod Metaanalýza posuzovaných závažných nežádoucích kardiovaskulárních příhod (MACE, zahrnují úmrtí ze všech příčin [ACM], infarkt myokardu, cévní mozkovou příhodu) a MACE + (zahrnující ACM, infarkt myokardu, cévní mozkovou příhodu a hospitalizaci pro nestabilní anginu pectoris nebo

• městnavé srdeční selhání) byla v programu studie fáze 3 provedena na datech od 8 984 pacientů.

Výsledky MACE, MACE + a ACM jsou uvedeny pro tři datové soubory pomocí souhrnného poměru rizika (HR) a jeho 95 % intervalu spolehlivosti (CI). Tyto tři datové soubory zahrnují:

• Souhrnný datový soubor placebem kontrolované korekce Hb u NDD pacientů [zahrnuje pacienty ve studiích OLYMPUS (D5740C00001), ANDES (FGCL-4592-060) a ALPS (1517CL-0608); viz tabulka 4]
• Souhrnný datový soubor ESA kontrolované korekce Hb u NDD a ID-DD pacientů [zahrnuje pacienty ve studiích DOLOMITES (1517-CL-0610) a HIMALAYAS (FGCL-4592-063) a ID DD pacienty ve studiích SIERRAS (FGCL- 4592-064) a ROCKIES (D5740C00002); viz tabulka 4]
• Souhrnný datový soubor ESA kontrolovaného přechodu z ESA u stabilních DD pacientů [zahrnuje pacienty ve studii PYRENEES (1517-CL-0613) a stabilní DD pacienty ve studiích ROCKIES (D5740C00002) a SIERRAS (FGCL-4592-064); viz tabulka 4]

MACE, MACE+ a ACM v souboru placebem kontrolované korekce Hb u pacientů s CKD nezávislých na dialýze

• U NDD pacientů analýza pro údaje MACE, MACE+ a ACM analýz prováděných během léčby zahrnovala všechny údaje od zahájení hodnocené léčby až do konce sledování léčby, což je 28 dnů po poslední posledním podání. Analýzy prováděné během léčby používaly Coxův model nepřímého

vážení pro pravděpodobnost necenzurovaných subjektů (metoda IPCW), jehož cílem je napravit rozdíly v době sledování mezi roxadustatem a placebem, včetně identifikovaných přispěvatelů ke zvýšenému riziku a předčasnému ukončení léčby, zejména výchozích hodnot determinant odhadované rychlosti glomerulární filtrace (eGFR) a Hb a jejich hodnot v průběhu času. To, zda je u tohoto modelu

• nějaké zbytkové zmatení, zůstává nejisté. HR pro analýzy při léčbě byly 1,26; 1,17 a 1,16 (viz tabulka 9). Analýzy ITT zahrnovaly veškeré údaje od zahájení hodnocené léčby až do konce sledování po léčbě. Analýza ITT byla zahrnuta pro ilustraci nepoměru v distribuci rizika ve prospěch placeba v analýze prováděné během léčby, avšak analýzy ITT obecně vykazují snížení přesnosti odhadu účinku léčby hodnoceným přípravkem a zkreslení těchto analýz ITT nelze zcela vyloučit, zvláště pokud byla záchranná léčba ESA zavedena po ukončení hodnocené léčby. HR byly 1,10; 1,07 resp. 1,08 s horními limity 95 % CI 1,27; 1,21 resp. 1,26.

Tabulka 9. KV bezpečnost a úmrtnost v NDD souboru pacientů v placebem kontrolovanékorekci Hb

ACM: úmrtnost ze všech příčin, ACM je složkou MACE/MACE+. CI: interval spolehlivosti, FAIR: následná upravená míra výskytu (počet pacientů s příhodou / 100 pacientoroků), HR: poměr rizik, ITT: záměr léčit, MACE: významná nežádoucí kardiovaskulární příhoda (smrt, nefatální infarkt myokardu a/nebo cévní mozková příhoda), MACE+: významná nežádoucí kardiovaskulární příhoda včetně hospitalizací pro nestabilní anginu pectoris a/nebo městnavé srdeční selhání.

MACE, MACE+ a ACM v souboru ESA kontrolované korekce Hb u pacientů s CKD, kteří nejsou závislí na dialýze, a u incidenčních pacientů s CKD, kteří jsou závislí na dialýze

• V nastavení korekce Hb u NDD a ID-DD pacientů byly základní charakteristiky a míry přerušení léčby srovnatelné mezi souhrnnými pacienty s roxadustatem a souhrnnými pacienty s ESA. Analýza pacientů pro údaje MACE, MACE+ a ACM pozorovaných při léčbě prokázala HR 0,79; 0,78 resp. 0,78 s horními limity 95% CI 1,02; 0,98 resp. 1,05 (viz tabulka 10). Analýzy při léčbě neprokazují u roxadustatu ve srovnání s ESA zvýšenou kardiovaskulární bezpečnost nebo riziko úmrtnosti u pacientů s CKD vyžadujících korekci Hb.

Tabulka 10. KV bezpečnost a úmrtí v souboru ESA kontrolované korekce Hb

ACM: úmrtnost ze všech příčin, ACM je složkou MACE/MACE+, CI: interval spolehlivosti, ESA: látka stimulující erytropoézu, HR: poměr rizik, IR: míra výskytu (počet pacientů s příhodou / 100 pacientoroků), MACE: významná nežádoucí kardiovaskulární příhoda (smrt, nefatální infarkt myokardu a/nebo cévní mozková příhoda), MACE+: významná nežádoucí kardiovaskulární příhoda včetně hospitalizací pro nestabilní anginu pectoris a/nebo městnavé srdeční selhání.

MACE, MACE + a ACM v souboru ESA kontrolovaného přechodu z ESA u stabilních pacientů s CKD závislých na dialýze Výsledky analýzy u stabilních DD pacientů převedených z ESA pro MACE, MACE+ a ACM pozorované při léčbě vykázaly HR 1,18; 1,03 resp. 1,23, přičemž horní limit 95 % CI pro HR byl 1,38; 1,19 resp. 1,49 (viz tabulka 11). Výsledky v tabulce 11 je třeba interpretovat s opatrností, protože

• u pacientů ve skupině s roxadustatem došlo na začátku studie k přechodu z ESA a dopad inherentního rizika při přechodu na jakoukoli novou léčbu vůči přetrvávající léčbě se stabilizovaným Hb může znehodnotit kvalitu pozorovaných výsledků, a proto jakékoli srovnání odhadů účinků léčby nelze určit spolehlivě.

Tabulka 11. KV bezpečnost a úmrtnost v ESA kontrolovaném ESA konverzním stabilním DDsouboru

ACM: úmrtnost ze všech příčin, ACM je složkou MACE/MACE+. CI: interval spolehlivosti, ESA: látka stimulující erytropoézu, HR: poměr rizik, IR: míra výskytu (počet pacientů s příhodou / 100 pacientoroků), MACE: významná nežádoucí kardiovaskulární příhoda (smrt, nefatální infarkt myokardu a/nebo cévní mozková příhoda), MACE+: významná nežádoucí kardiovaskulární příhoda včetně hospitalizací pro nestabilní anginu pectoris a/nebo městnavé srdeční selhání.

• 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Plazmatická expozice roxadustatu (oblast pod křivkou plazmatické koncentrace přípravku v čase [AUC] a maximální plazmatické koncentrace [Cmax]) je úměrná dávce v doporučeném rozmezí terapeutických dávek. Při dávkovacím režimu třikrát týdně jsou plazmatické koncentrace roxadustatu

• v ustáleném stavu dosaženy během jednoho týdne (3 dávky) s minimální akumulací. Farmakokinetika roxadustatu se v průběhu času nemění.

Absorpce Maximální plazmatické koncentrace (Cmax) jsou obvykle dosaženy 2 hodiny po podání dávky nalačno. Podání roxadustatu s jídlem snižuje Cmax o 25 %, avšak nezměnilo AUC ve srovnání se stavem nalačno. Z tohoto důvodu lze užívat roxadustat s jídlem nebo bez jídla (viz bod 4.2).

Distribuce Roxadustat se silně váže na bílkoviny v lidské plazmě (přibližně 99 %), převážně na albumin. Poměr krve proti plazmě u roxadustatu je 0,6. Zdánlivý distribuční objem v ustáleném stavu je 24 l.

Biotransformace Na základě údajů in vitro je roxadustat substrátem pro enzymy CYP2C8 a UGT1A9 a také pro BCRP, OATP1B1, OAT1 a OAT3. Roxadustat není substrátem pro OATP1B3 nebo P-gp. Roxadustat je primárně metabolizován na hydroxy-roxadustat a roxadustat-O-glukuronid. Nezměněný roxadustat byl hlavní cirkulující složkou v lidské plazmě. Žádný detekovatelný metabolit v lidské plazmě netvořil více než 10 % celkové expozice materiálu souvisejícímu s léčivým přípravkem a nebyly pozorovány žádné specifické lidské metabolity.

Eliminace Průměrný efektivní poločas (t1/2) roxadustatu je u pacientů s CKD přibližně 15 hodin. Zdánlivá celková tělesná clearance (CL/F) roxadustatu je 1,1 l/h u nedialyzovaných pacientů s CKD a 1,4 l/h u dialyzovaných pacientů s CKD. Roxadustat a jeho metabolity nejsou významně odstraněny hemodialýzou.

Při označení radioaktivním izotopem byl roxadustat perorálně podáván zdravým subjektům, průměrná obnova radioaktivity byla 96 % (50 % ve stolici, 46 % v moči). Ve stolici bylo 28 % dávky vyloučeno jako nezměněný roxadustat. Méně než 2 % dávky bylo izolováno v moči jako nezměněný roxadustat.

Zvláštní populace Vliv věku, pohlaví, tělesné hmotnosti a rasy

U dospělých pacientů s anémií způsobenou CKD nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní rozdíly ve farmakokinetice roxadustatu na základě věku (≥ 18), pohlaví, rasy, tělesné hmotnosti, funkce ledvin (eGFR) nebo stavu dialýzy.

Hemodialýza U pacientů s CKD závislých na dialýze nebyly pozorovány žádné výrazné rozdíly v hodnotách farmakokinetických parametrů, pokud byl roxadustat podáván 2 hodiny před hemodialýzou nebo

• 1 hodinu po ní. Dialýza je zanedbatelnou dráhou celkové clearance roxadustatu.

Porucha funkce jater Po podání jednorázové dávky 100 mg roxadustatu byla průměrná AUC roxadustatu o 23 % vyšší a průměrná Cmaxo 16 % nižší u subjektů se středně těžkou poruchou funkce jater (skóre dle Childa a Pugha – třída B) a normální funkcí ledvin ve srovnání s osobami s normální funkcí jater a ledvin. Subjekty se středně těžkou poruchou funkce jater (skóre dle Chila a Pugha – třída B) a normální funkcí ledvin vykázaly zvýšení AUCinf (+70 %) nenavázaného roxadustatu ve srovnání se zdravými subjekty. Farmakokinetika roxadustatu u subjektů s těžkou poruchou funkce jater (skóre dle Childa a Pugha –

• třída C) nebyla studována.

Interakce lék–lék Na základě údajů získaných in vitro je roxadustat inhibitorem CYP2C8, BCRP, OATP1B1 a OAT3

• (viz bod 4.5). Souběžné podávání roxadustatu neovlivnilo farmakokinetiku rosiglitazonu (středně citlivý substrát CYP2C8). Roxadustat může být inhibitorem intestinálního, ale nikoli jaterního UGT1A1 a nevykazuje žádnou inhibici jiných enzymů CYP nebo transportérů ani indukci enzymů CYP v klinicky relevantních koncentracích. Neexistuje žádný klinicky významný účinek perorálního adsorpčního uhlí nebo omeprazolu na farmakokinetiku roxadustatu. Klopidogrel nemá žádný účinek na expozici roxadustatu u pacientů s CKD.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie toxicity po opakovaném podávání Ve 26týdenní studii s přerušovanou opakovanou dávkou u potkanů Sprague-Dawley nebo Fisher vedlo podávání roxadustatu při přibližně 4- až 6násobku celkové AUC při maximální doporučené dávce pro člověka (MRHD) k histopatologickým nálezům, včetně valvulopatií aortálních a atrioventrikulárních chlopní (A-V). Tyto nálezy byly přítomny u přežívajících zvířat v době ukončení, stejně jako

• u umírajících zvířat ukončených dříve. Zjištění navíc nebyla plně reverzibilní, jelikož se vyskytovala také u zvířat na konci 30denního období zotavení.

Ve studiích toxicity po opakovaném podávání u zdravých zvířat byla pozorována excesivní farmakologie vedoucí k nadměrné erytropoéze.

U potkanů byly zaznamenány hematologické změny, jako je pokles cirkulujících krevních trombocytů nebo prodloužený aktivovaný parciální tromboplastinový čas a protrombinový čas, od přibližně 2násobku celkové AUC při MRHD. Tromby byly zaznamenány v kostní dřeni (systémové expozice přibližně 7násobně vyšší než AUC při MRHD u potkanů), ledvinách (systémové expozice přibližně 5- až 6násobně vyšší než AUC při MRHD u potkanů), plicích (systémové expozice přibližně 8a 2násobně vyšší než AUC při MRHD u potkanů resp. makaků jávských) a srdci (systémové expozice přibližně 4- až 6násobně vyšší než AUC při MRHD u potkanů).

Bezpečnost mozku Ve 26týdenní studii s přerušovanou opakovanou dávkou u potkanů Sprague-Dawley vykazovalo jedno zvíře při přibližně 6násobku celkové AUC při MRHD histologický nález mozkové nekrózy a gliózy.

• U potkanů Fisher léčených po stejnou dobu byla mozková/hipokampální nekróza zaznamenána

• u celkem čtyř zvířat při přibližně 3- až 5násobku celkové AUC při MRHD.

U makaků jávských, kterým byl přerušovaně podáván roxadustat po dobu 22 nebo 52 týdnů, nedošlo k podobným nálezům při systémových expozicích až do přibližně dvojnásobku celkové AUC při MRHD.

Karcinogenita a mutagenita Roxadustat byl negativní v Amesově testu mutagenity in vitro, testu chromozomové aberace in vitro

• v lidských lymfocytech periferní krve a testu mikronukleů in vivo u myší při 40násobku MRHD na základě ekvivalentní dávky pro člověka.

Ve studiích karcinogenity na myších a potkanech byl zvířatům podáván roxadustat v klinickém dávkovacím režimu 3krát týdně. Vzhledem k rychlé clearance roxadustatu u hlodavců nebyla systémová expozice po celou dobu podávání kontinuální. Možné karcinogenní účinky mimo cíl proto mohou být podhodnoceny.

Ve 2leté studii karcinogenity u myší bylo zaznamenáno významné zvýšení výskytu bronchoalveolárního karcinomu plic ve skupinách s nízkou a vysokou dávkou (systémové expozice přibližně 1násobek a přibližně 3násobek celkové AUC při MRHD). U samic ve skupině s vysokou dávkou bylo pozorováno významné zvýšení výskytu subkutánního fibrosarkomu (systémové expozice přibližně 3násobek celkové AUC při MRHD).

Ve 2leté studii karcinogenity u potkanů bylo při střední dávce zaznamenáno významné zvýšení výskytu adenomu mléčné žlázy (systémová expozice méně než 1násobek celkové AUC při MRHD). Nález však nesouvisel s dávkou a výskyt tohoto typu nádoru byl nižší při nejvyšší testované dávce (systémová expozice přibližně 2násobek celkové AUC při MRHD), a proto nebyl považován za související s předmětem zkoumání.

Podobné nálezy ze studií karcinogenity u myší a potkanů nebyly v klinických studiích pozorovány. Reprodukční a vývojová toxicita Roxadustat neměl žádný účinek na páření nebo plodnost u léčených samců či samic potkanů při zhruba 4násobné expozici pro člověka při MRHD. U NOAEL však u samců potkanů došlo ke snížení hmotnosti nadvarlete a semenných váčků (s tekutinou) bez účinků na samčí plodnost. Hodnota NOEL pro nálezy u samčích reprodukčních orgánů byla 1,6násobkem MRHD. U samic potkanů došlo při této úrovni dávky ke zvýšení počtu neživotaschopných embryí a postimplantačních ztrát ve srovnání s kontrolními zvířaty.

Výsledky studií reprodukční a vývojové toxicity na potkanech a králících prokázaly snížení průměrné tělesné hmotnosti plodu nebo mláděte, průměrné zvýšení hmotnosti placenty, potraty a úmrtnost mláďat.

Březí samice potkana Sprague-Dawley, kterým byl podáván roxadustat denně od implantace až do uzávěru tvrdého patra (dny gravidity 7–17), vykazovaly sníženou tělesnou hmotnost plodu a zvýšenou kosterní alteraci při přibližně 6násobku celkové AUC při MRHD. Roxadustat neměl žádný účinek na postimplantační přežití plodu.

Roxadustat byl podáván březím samicím novozélandského králíka denně od 7. dne do 19. dne gestace a císařský řez byl prováděn 29. den gestace. Podávání roxadustatu při systémových expozicích až do přibližně 3násobku celkové AUC při MRHD neprokázalo žádné embryofetální nálezy. Došlo však k potratu jedné samice králíka při přibližně 1násobku celkové AUC při MRHD a dvě samice králíka potratily při přibližně 3násobku celková AUC při MRHD. Samice, které potratily, vykazovaly hubený fyzický stav.

Ve studii perinatálního/postnatálního vývoje u potkanů Sprague-Dawley byl březím samicím podáván roxadustat denně od 7. dne gestace do 20. dne laktace. Během laktačního období vykazovala mláďata

samic, kterým byl podáván roxadustat v přibližně 2násobku celkové Cmax při MRHD, vysokou mortalitu během období před odstavením a při odstavení byla utracena. Mláďata samic, kterým byl

podáván roxadustat v dávkách, které vedly k systémovým expozicím přibližně 3násobku expozice pro člověka při MRHD, vykázala významné snížení období přežití 21 dnů po narození (laktační index) ve srovnání s mláďaty z kontrolních vrhů.

V cross-fosteringové studii byly nejvýraznější účinky na životaschopnost mláďat zaznamenány

• u mláďat vystavených roxadustatu pouze po narození, přičemž životaschopnost mláďat vystavených roxadustatu před narozením byla nižší než u mláďat nevystavených roxadustatu.

• V rámci cross-fosteringové studie, ve které byla mláďata neexponovaných potkanů křížově chována samicemi, kterým byl podáván roxadustat (lidská ekvivalentní dávka přibližně 2násobek MRHD), byla zjištěna přítomnost roxadustatu v plazmě mláďat, což naznačuje přenos přípravku mlékem. Mléko od těchto samic obsahovalo roxadustat. Mláďata, která byla vystavena mléku obsahujícímu roxadustat, vykazovala nižší míru přežití (85,1 %) oproti mláďatům samic, kterým nebyl podáván roxadustat, kojeným samicemi, kterým nebyl podáván roxadustat (míra přežití 98,5 %). Průměrná hmotnost přežívajících mláďat vystavených roxadustatu během období laktace byla také nižší než u kontrolních mláďat (žádná expozice in utero – žádná expozice mléku).

Kardiovaskulární bezpečnost Farmakologická studie kardiovaskulární bezpečnosti prokázala zvýšení srdeční frekvence po jednorázovém podání roxadustatu 100 mg/kg opicím. Nebyl žádný vliv na hERG nebo EKG. Další bezpečnostní farmakologické studie na potkanech ukázaly, že roxadustat snížil celkovou periferní rezistenci následovanou reflexním zvýšením srdeční frekvence při přibližně 6násobku expozice při MRHD.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety monohydrát laktózy mikrokrystalická celulóza (E 460 (i)) sodná sůl kroskarmelózy (E 468) povidon (E 1201) magnesium-stearát (E 470b)

Potah tablety polyvinylalkohol (E 1203) mastek (E 553b) makrogol (E 1521) hlinitý lak červeně Allura AC (E 129) oxid titaničitý (E 171) sójový lecitin (E 322)

• 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se
• 6.3 Doba použitelnosti

4 roky

• 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

• 6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/hliníkové perforované jednodávkové blistry v krabičkách. Velikosti balení: 12 × 1 a 36 x 1 potahovaná tableta.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

• 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Žádné zvláštní požadavky na likvidaci. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Astellas Pharma Europe B.V. Sylviusweg 62 2333 BE Leiden Nizozemsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

12 x 1 potahovaná tableta: EU/1/21/1574/001 – 005

36 x 1 potahovaná tableta: EU/1/21/1574/006 – 010

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: 18.srpna 2021
10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

PŘÍLOHA II

• A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobce odpovědného/ výrobci odpovědní za propouštění šarží

Delpharm Meppel B.V. Hogemaat 2 7942 JG Meppel Nizozemsko

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)

Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) předloží první PSUR pro tento léčivý přípravek do 6 měsíců od jeho registrace.

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

Evrenzo 20 mg potahované tablety roxadustatum

Jedna tableta obsahuje roxadustatum 20 mg.

Obsahuje laktózu, stopové množství sójového lecitinu a hlinitý lak červeně Allura AC (E 129).

12 × 1 potahovaná tableta 36 × 1 potahovaná tableta

Tablety nežvýkejte, nelámejte ani nedrťte. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP:

Astellas Pharma Europe B.V. Sylviusweg 62 2333 BE Leiden Nizozemsko

• EU/1/21/1574/001 12 potahovaných tablet

• EU/1/21/1574/006 36 potahovaných tablet

Lot:

evrenzo 20 mg

• 2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Evrenzo 20 mg tablety roxadustat

Astellas

EXP

Lot

Evrenzo 50 mg potahované tablety roxadustatum

Jedna tableta obsahuje roxadustatum 50 mg.

Obsahuje laktózu, stopové množství sójového lecitinu a hlinitý lak červeně Allura AC (E 129).

12 × 1 potahovaná tableta 36 × 1 potahovaná tableta

Tablety nežvýkejte, nelámejte ani nedrťte. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP:

Astellas Pharma Europe B.V. Sylviusweg 62 2333 BE Leiden Nizozemsko

• EU/1/21/1574/002 12 potahovaných tablet

• EU/1/21/1574/007 36 potahovaných tablet

Lot:

evrenzo 50 mg

• 2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Evrenzo 50 mg tablety roxadustat

Astellas

EXP

Lot

Evrenzo 70 mg potahované tablety roxadustatum

Jedna tableta obsahuje roxadustatum 70 mg.

Obsahuje laktózu a stopové množství sójového lecitinu a hlinitý lak červeně Allura AC (E 129).

12 × 1 potahovaná tableta 36 × 1 potahovaná tableta

Tablety nežvýkejte, nelámejte ani nedrťte. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP:

Astellas Pharma Europe B.V. Sylviusweg 62 2333 BE Leiden Nizozemsko

• EU/1/21/1574/003 12 potahovaných tablet

• EU/1/21/1574/008 36 potahovaných tablet

Lot:

evrenzo 70 mg

• 2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Evrenzo 70 mg tablety roxadustat

Astellas

EXP

Lot

Evrenzo 100 mg potahované tablety roxadustatum

Jedna tableta obsahuje roxadustatum 100 mg.

Obsahuje laktózu a stopové množství sójového lecitinu a hlinitý lak červeně Allura AC (E 129).

12 × 1 potahovaná tableta 36 × 1 potahovaná tableta

Tablety nežvýkejte, nelámejte ani nedrťte. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP:

Astellas Pharma Europe B.V. Sylviusweg 62 2333 BE Leiden Nizozemsko

• EU/1/21/1574/004 12 potahovaných tablet

• EU/1/21/1574/009 36 potahovaných tablet

Lot:

evrenzo 100 mg

• 2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Evrenzo 100 mg tablety roxadustat

Astellas

EXP

Lot

Evrenzo 150 mg potahované tablety roxadustatum

Jedna tableta obsahuje roxadustatum 150 mg.

Obsahuje laktózu a stopové množství sójového lecitinu a hlinitý lak červeně Allura AC (E 129).

12 × 1 potahovaná tableta 36 × 1 potahovaná tableta

Tablety nežvýkejte, nelámejte ani nedrťte. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP:

Astellas Pharma Europe B.V. Sylviusweg 62 2333 BE Leiden Nizozemsko

• EU/1/21/1574/005 12 potahovaných tablet

• EU/1/21/1574/010 36 potahovaných tablet

Lot:

evrenzo 150 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Evrenzo 150 mg tablety roxadustat

Astellas

EXP

Lot

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro pacienta

Evrenzo 20 mg potahované tablety Evrenzo 50 mg potahované tablety Evrenzo 70 mg potahované tablety Evrenzo 100 mg potahované tablety Evrenzo 150 mg potahované tablety roxadustatum

Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou. Jak hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4.

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
• Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Evrenzo a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Evrenzo užívat
3. Jak se přípravek Evrenzo užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Evrenzo uchovávat
6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Evrenzo a k čemu se používá

Co je přípravek Evrenzo Přípravek Evrenzo je léčivý přípravek, který zvyšuje počet červených krvinek a hladinu hemoglobinu (červené krevní barvivo) ve Vaší krvi. Obsahuje léčivou látku roxadustat.

K čemu se přípravek Evrenzo používá Přípravek Evrenzo se používá k léčbě anémie (chudokrevnost) s příznaky u dospělých pacientů s chronickým onemocněním ledvin. Anémie je stav, kdy má pacient příliš málo červených krvinek a příliš nízkou hladinu hemoglobinu. Výsledkem je, že jeho tělo nemusí dostávat dostatek kyslíku. Anémie může způsobit příznaky, jako je únava, slabost nebo nedostatek dechu.

Jak přípravek Evrenzo působí Roxadustat, léčivá látka v přípravku Evrenzo, působí zvýšení hladiny HIF, což je látka v těle, která zvyšuje produkci červených krvinek při nízké hladině kyslíku. Zvyšováním hladin HIF zvyšuje léčivý přípravek produkci červených krvinek a zvyšuje hladinu hemoglobinu (bílkoviny přenášející kyslík

• v červených krvinkách). Tím zlepšuje přísun kyslíku do Vašeho těla a může snížit příznaky anémie.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Evrenzo užívat

Neužívejte přípravek Evrenzo

• jestliže jste alergický(á) na arašídy nebo sóju. Přípravek Evrenzo obsahuje sójový lecitin,
• jestliže jste alergický(á) na roxadustat nebo kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6),
• pokud jste těhotná, více než 6 měsíců (je také lepší se vyhnout tomuto přípravku v časné fázi těhotenství – viz bod Těhotenství),
• pokud kojíte.

Upozornění a opatření Před užitím přípravku Evrenzo se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem:

• pokud máte epilepsii nebo jste někdy měl(a) křeče či záchvaty,
• pokud máte známky a příznaky infekce, které mohou zahrnovat horečku, pocení nebo třesavku, bolest v krku, rýmu, nedostatek dechu, pocit slabosti, zmatenost, kašel, zvracení, průjem nebo bolest břicha, pocit pálení při močení, zarudlou či bolestivou kůži nebo vředy na těle,
• pokud máte jaterní poruchu.

Chronické onemocnění ledvin a anémie mohou zvýšit riziko kardiovaskulárních (srdečně-cévních) příhod a riziko úmrtí. Léčba Vaší anémie je důležitá. Lékař bude sledovat Vaši hladinu hemoglobinu a také uváží Váš léčebný režim, protože léčba anémie a přechod mezi různými léčbami anémie může mít negativní vliv na stav kardiovaskulárního systému.

Okamžitě informujte svého lékaře nebo lékárníka:

• pokud u Vás vzniknou krevní sraženiny:

1. v žilách dolních končetin (hluboká žilní trombóza neboli DVT), jejichž příznaky mohou zahrnovat bolest a/nebo otok dolních končetin, křeče nebo pocit tepla v postižené dolní končetině,
2. v plicích (plicní embolie neboli PE), jejíž příznaky mohou zahrnovat náhlý nedostatek dechu, bolest na hrudi (obvykle horší při dýchání), pocit úzkosti, závrať, točení hlavy nebo mdlobu, prudké bušení srdce, kašel (někdy s krví),
3. ve Vašem hemodialyzačním přístupu (trombóza cévního přístupu neboli VAT), které zabraňují cévnímu přístupu v činnosti; příznaky mohou zahrnovat otok, zarudnutí, ztvrdnutí nebo zesílení kůže v okolí přístupu, mokvání v místě přístupu, necítění vibrací („chvění“) nad oblastí přístupu,

• pokud máte záchvat (křeče nebo záchvaty) nebo pociťujete možné varovné příznaky, že může dojít k záchvatu, jako je bolest hlavy, podrážděnost, strach, zmatenost nebo neobvyklé pocity,
• pokud máte příznaky infekce, které zahrnují horečku, pocení nebo třesavku, bolest v krku, rýmu, nedostatek dechu, pocit slabosti nebo mdlob, zmatenost, kašel, zvracení, průjem nebo bolest břicha, pálení při močení, zarudlou či bolestivou kůži nebo vředy na těle,
• pokud se u Vás objeví příznaky cévní mozkové příhody („mrtvice“), mezi které patří náhlá slabost nebo necitlivost obličeje, horní nebo dolní končetiny, zejména na jedné straně těla, náhlá zmatenost, problémy s mluvením nebo porozuměním, náhlé problémy s viděním na jedno nebo obě oči, silná bolest hlavy, ztráta vědomí nebo mdloba, záchvaty, ztráta koordinace, ztráta rovnováhy.

Nesprávné použití může vést ke zvýšení počtu krvinek a následnému zahuštění krve. To může vést k život ohrožujícím problémům se srdcem nebo krevními cévami.

Děti a dospívající Nepodávejte přípravek Evrenzo dětem a dospívajícím mladším 18 let, protože pro jeho použití u této věkové skupiny není dostatek informací.

Další léčivé přípravky a přípravek Evrenzo Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat. Přípravek Evrenzo může ovlivnit způsob, jakým tyto léky působí, nebo tyto léky mohou ovlivnit, jak působí přípravek Evrenzo.

Zejména svého lékaře nebo lékárníka informujte, jestliže jste užíval(a) nebo užíváte kterýkoli z následujících léků:

• léky ke snížení hladiny fosfátů v krvi (nazývané vazače fosfátů) nebo jiné léky či doplňky stravy, které obsahují vápník, železo, hořčík nebo hliník (nazývané multivalentní kationty), jako je sevelamer-karbonát nebo octan vápenatý. Musíte užít přípravek Evrenzo nejdříve 1 hodinu po užití těchto léků nebo doplňků stravy. Jinak nebude Vaše tělo roxadustat správně vstřebávat,
• lék na dnu zvaný probenecid,
• léky používané ke snížení hladiny cholesterolu, jako je simvastatin, atorvastatin nebo rosuvastatin (také nazývané „statiny“) nebo gemfibrozil,
• jiné léky používané k léčbě anémie, jako jsou látky stimulující erytropoézu (ESA).

Jestliže běžně užíváte kterýkoli z těchto léků, může Vám Váš lékař během léčby přípravkem Evrenzo předepsat jiný lék.

Těhotenství, kojení a plodnost Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, obraťte se na svého lékaře. Přípravek Evrenzo může poškodit Vaše nenarozené dítě. Přípravek Evrenzo se nedoporučuje během prvních 6 měsíců těhotenství a nesmí se užívat během posledních 3 měsíců těhotenství. Ženy užívající přípravek Evrenzo, které mohou otěhotnět, musí používat účinnou metodu antikoncepce během léčby přípravkem Evrenzo a po dobu nejméně 1 týdne po ukončení léčby. Pokud používáte hormonální antikoncepci, musíte také použít bariérovou metodu, jako je kondom nebo vaginální pesar.

Pokud užíváte přípravek Evrenzo, nekojte. Není známo, zda přípravek Evrenzo přechází do mateřského mléka a mohl by poškodit Vaše dítě.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Tento léčivý přípravek může mít vliv na schopnost řídit dopravní prostředky nebo obsluhovat stroje. Mohou se objevit záchvaty jako nežádoucí účinek (viz bod 4).

Přípravek Evrenzo obsahuje laktózu, sójový lecitin a hlinitý lak červeně Allura AC. Přípravek Evrenzo obsahuje cukr (laktózu), stopy arašídů a sóji (sójový lecitin) a azobarvivo (Allura AC). Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry nebo jste alergičtí na arašídy, sóju či azobarviva, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek užívat.

3. Jak se přípravek Evrenzo užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Lékař Vám řekne, jakou dávku přípravku Evrenzo máte užívat. Lékař Vám bude pravidelně kontrolovat hladinu hemoglobinu a na základě výsledků bude zvyšovat nebo snižovat dávku přípravku. Přípravek Evrenzo se podává ústy ve formě tablet. Užívání přípravku Evrenzo

• Dávku přípravku Evrenzo užívejte 3krát týdně, pokud Váš lékař neurčil jinak.

• Přípravek Evrenzo nikdy neužívejte v po sobě následujících dnech.

• Přípravek Evrenzo užívejte ve stejné 3 dny každý týden.

• Přípravek Evrenzo lze užívat s jídlem nebo mezi jídly.

• Tablety spolkněte celé.

• Tablety nežvýkejte, nelámejte ani nedrťte.

Užívejte přípravek Evrenzo nejdříve 1 hodinu od užití léků ke snížení hladiny fosfátů v krvi (nazývané vazače fosfátů) nebo jiných léků či doplňků stravy, které obsahují vápník, železo, hořčík nebo hliník (nazývané multivalentní kationty).

Rozvrh dávkování Rozvrh dávkování 3krát týdně Přípravek Evrenzo se dodává v blistru obsahujícím léčivý přípravek na dobu 4 týdnů (12 tablet) rozděleném do 4 řad. Každá řada obsahuje léčivý přípravek na 1 týden (3 tablety). Ujistěte se, že

• v rámci jednoho týdne užíváte tablety ze stejné řady. Vaše dávka se může pohybovat v rozmezí 20 mg 3krát týdně až 400 mg 3krát týdně.

Odlišné frekvence dávkování Ve výjimečných případech (na základě Vašich hladin hemoglobinu) se lékař může rozhodnout snížit dávku přípravku Evrenzo na 20 mg 2krát nebo 1krát týdně. V takovém případě Vám lékař vysvětlí, ve které dny v týdnu máte dávku přípravku užívat.

Větší dávka než 1 tableta Ve většině případů budete užívat 1 blistr za měsíc. Pokud Vaše dávka vyžaduje více než 1 blistr, budete muset užívat tabletu z každého blistru na den dávky. Váš lékař Vám sdělí, kdy a kolik tablet máte užívat.

Lékař bude sledovat Vaši hladinu hemoglobinu a může dočasně ukončit Vaši léčbu, pokud bude hladina hemoglobinu příliš vysoká. Léčbu znovu nezačínejte, dokud Vám to nedoporučí lékař. Lékař Vám řekne, jakou dávku přípravku Evrenzo máte užívat a kdy ji máte znovu začít užívat.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Evrenzo, než jste měl(a) Jestliže jste užil(a) více tablet nebo větší dávku, než jste měl(a), ihned kontaktujte svého lékaře.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Evrenzo

• Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku.
• Pokud do další plánované dávky zbývá více než 24 hodin (1 den), užijte zmeškanou dávku co nejdříve a další dávku užijte v následující plánovaný den.
• Pokud do další plánované dávky zbývá méně než 24 hodin (1 den), vynechte zmeškanou dávku a další dávku užijte v následující plánovaný den.

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Evrenzo Nepřestávejte užívat tento přípravek, pokud Vám to neřekne lékař. Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Některé možné nežádoucí účinky mohou být závažné. Okamžitě kontaktujte svého lékaře, jestliže máte kterýkoli z následujících příznaků:

• krevní sraženina v žilách dolních končetin (hluboká žilní trombóza neboli DVT) (může postihnout až 1 z 10 osob),

• krevní sraženina v plicích (plicní embolie) (může postihnout až 1 ze 100 osob),

• krevní sraženina ve Vašem hemodialyzačním přístupu (trombóza cévního přístupu neboli VAT), která způsobí, že se cévní přístup uzavře nebo přestane fungovat, pokud používáte píštěl nebo cévní přístup pro dialýzu (může postihnout více než 1 z 10 osob),

• mozková mrtvice (cévní mozková příhoda) (může postihnout až 1 ze 100 osob),

• nízký počet krevních destiček (trombocytopenie) (může postihnout až 1 z 10 osob), který se může projevovat jako nevysvětlitelné modřiny nebo vyrážka tvořená malými červenými skvrnami na kůži (tzv. petechie), prodloužené krvácení z kožních ran, krvácení z dásní nebo nosu, krev v moči nebo stolici, krvácení do očního bělma,

• záchvaty a varovné příznaky záchvatů (křeče nebo záchvaty) (mohou postihnout až 1 z 10 osob),

• sepse, závažná nebo ve vzácných případech život ohrožující infekce (může postihnout až 1 z 10 osob),

• zarudnutí a olupování kůže na větší ploše těla, které může svědit nebo bolet (exfoliativní dermatitida) (četnost nelze z dostupných údajů určit). Další možné nežádoucí účinky Velmi časté (mohou postihnout více než 1 z 10 osob)

• zvýšené množství draslíku,

• vysoký krevní tlak (hypertenze),

• pocit na zvracení (nauzea),

• průjem,

• otoky z důvodu zadržování tělesných tekutin v končetinách (periferní otok). Časté (mohou postihnout až 1 z 10 osob)

• problémy se spánkem (insomnie),

• bolest hlavy,

• zvracení,

• zácpa,

• nízký počet krevních destiček (trombocytopenie) Méně časté (mohou postihnout až 1 ze 100 osob)

• zvýšené množství bilirubinu v krvi. Není známo (frekvenci z dostupných údajů nelze určit)

• snížená funkce štítné žlázy,

• zvýšená hladina mědi v krvi.

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Evrenzo uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a blistru za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Evrenzo obsahujeEvrenzo 20 mg:

• Léčivou látkou je roxadustatum. Jedna tableta obsahuje roxadustatum 20 mg. Evrenzo 50 mg:
• Léčivou látkou je roxadustatum. Jedna tableta obsahuje roxadustatum 50 mg. Evrenzo 70 mg:
• Léčivou látkou je roxadustatum. Jedna tableta obsahuje roxadustatum 70 mg. Evrenzo 100 mg:
• Léčivou látkou je roxadustatum. Jedna tableta obsahuje roxadustatum 100 mg. Evrenzo 150 mg:
• Léčivou látkou je roxadustatum. Jedna tableta obsahuje roxadustatum 150 mg. Dalšími složkami jsou:
• jádro tablety: monohydrát laktózy, mikrokrystalická celulóza (E 460), sodná sůl kroskarmelózy (E 468), povidon (E 1201), magnesium-stearát (E 470b),
• potah tablety: polyvinylalkohol (E 1203), mastek (E 553b), makrogol (E 1521), hlinitý lak červeně Allura AC (E 129), oxid titaničitý (E 171), sójový lecitin (E 322).

Jak přípravek Evrenzo vypadá a co obsahuje toto balení Přípravek Evrenzo 20 mg jsou červené oválné potahované tablety s vyraženým nápisem „20“ na jedné straně. Přípravek Evrenzo 50 mg jsou červené oválné potahované tablety s vyraženým nápisem „50“ na jedné straně. Přípravek Evrenzo 70 mg jsou červené kulaté potahované tablety s vyraženým nápisem „70“ na jedné straně. Přípravek Evrenzo 100 mg jsou červené oválné potahované tablety s vyraženým nápisem „100“ na jedné straně. Přípravek Evrenzo 150 mg jsou červené potahované tablety mandlovitého tvaru s vyraženým nápisem „150“ na jedné straně.

Přípravek Evrenzo je k dispozici v PVC/hliníkových perforovaných jednodávkových blistrech obsahujících 12 × 1 potahovaných tablet a 36 × 1 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci Astellas Pharma Europe B.V. Sylviusweg 62 2333 BE Leiden Nizozemsko Výrobce Delpharm Meppel B.V. Hogemaat 2 7942 JG Meppel

Nizozemsko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci: België/Belgique/Belgien Astellas Pharma B.V. Branch Tél/Tel: +32 (0)2 5580710

Lietuva

Astellas Pharma d.o.o. Tel.: +370 37 408 681

България

Астелас Фарма ЕООД Teл.: +359 2 862 53 72

Česká republika Astellas Pharma s.r.o. Tel: +420 221 401 500

Luxembourg/Luxemburg Astellas Pharma B.V. Branch Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 (0)2 5580710

Magyarország

Astellas Pharma Kft. Tel.: +36 1 577 8200

Danmark

Astellas Pharma a/s Tlf: +45 43 430355

Eesti Astellas Pharma d.o.o. Tel: +372 6 056 014

Ελλάδα Astellas Pharmaceuticals AEBE Τηλ: +30 210 8189900

España

Astellas Pharma S.A. Tel: +34 91 4952700

France Astellas Pharma S.A.S. Tél: +33 (0)1 55917500

Hrvatska Astellas d.o.o. Tel: +385 1670 0102

Ireland Astellas Pharma Co. Ltd. Tel: +353 (0)1 4671555

Ísland Vistor hf Sími: +354 535 7000

Italia Astellas Pharma S.p.A. Tel: +39 (0)2 921381

Malta Astellas Pharmaceuticals AEBE

• Tel: +30 210 8189900

Deutschland

Astellas Pharma GmbH Tel.: +49 (0)89 454401

Nederland Astellas Pharma B.V.

• Tel: +31 (0)71 5455745

Norge Astellas Pharma Tlf: +47 66 76 46 00

Österreich Astellas Pharma Ges.m.b.H. Tel.: +43 (0)1 8772668

Polska Astellas Pharma Sp.z.o.o. Tel.: +48 225451 111

Portugal Astellas Farma, Lda. Tel: +351 21 4401300

România S.C. Astellas Pharma SRL Tel: +40 (0)21 361 04 95

Slovenija Astellas Pharma d.o.o. Tel: +386 14011400

Slovenská republika Astellas Pharma s.r.o. Tel: +421 2 4444 2157

Suomi/Finland Astellas Pharma Puh/Tel: +358 (0)9 85606000

Κύπρος Ελλάδα Astellas Pharmaceuticals AEBE Τηλ: +30 210 8189900

Latvija Astellas Pharma d.o.o. Tel: +371 67 619365

Sverige Astellas Pharma AB Tel: +46 (0)40-650 15 00

United Kingdom (Northern Ireland) Astellas Pharma Co., Limited Tel: +353 (0)1 4671555 Free call from Northern Ireland: 0800 783 5018

Tato příbalová informace byla naposledy revidována . Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky: https://example.com

PŘÍLOHA IV VĚDECKÉ ZÁVĚRY A ZDŮVODNĚNÍ ZMĚNY V REGISTRACI

Vědecké závěry

S ohledem na hodnotící zprávu výboru PRAC týkající se pravidelně aktualizované zprávy / aktualizovaných zpráv o bezpečnosti (PSUR) roxadustatu dospěl výbor PRAC k těmto vědeckým závěrům:

S ohledem na dostupné údaje o ischemických cévních příhodách centrálního nervového systému získané z klinických hodnocení, literatury a spontánních hlášení, včetně případů s blízkou časovou souvislostí, pozitivní dechallenge a rechallenge a s ohledem na věrohodný mechanismus účinku považuje výbor PRAC kauzální souvislost mezi roxadustatem a mozkovým infarktem za přinejmenším možnou. Výbor PRAC dospěl k závěru, že v informacích o přípravcích obsahujících roxadustat mají být provedeny odpovídající změny. Dále na základě vyjádřených obav držitele rozhodnutí o registraci (MAH), že současné informace uvedené v příbalové informaci o trombocytopenii mohou naznačovat, že příznaky uvedené v bodě 4 mohou postihnout až 1 z 10 osob, výbor PRAC dospěl k závěru, že informace o přípravcích obsahujících roxadustat mají být upraveny tak, aby se předešlo tomuto nesprávnému výkladu.

Po přezkoumání doporučení výboru PRAC výbor CHMP souhlasí s jeho celkovými závěry a zdůvodněním.

Zdůvodnění změny v registraci

Na základě vědeckých závěrů týkajících se roxadustatu výbor CHMP zastává stanovisko, že poměr přínosů a rizik léčivého přípravku obsahujícího / léčivých přípravků obsahujících roxadustat zůstává nezměněný, a to pod podmínkou, že v informacích o přípravku budou provedeny navrhované změny.

Výbor CHMP doporučuje změnu v registraci.