Načítání…
Načítání…
Jeden ml roztoku obsahuje 0,38 mg natrium-benzoátu (E 211) a 2,97 mg isomaltu (E 953). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
Doporučená dávka risdiplamu podávaná jednou denně se stanoví podle věku a tělesné hmotnosti pacienta (viz tabulka 1).
| Věk* a tělesná hmotnost | Doporučená denní dávka |
|---|---|
| < 2 měsíce | 0,15 mg/kg |
| 2 měsíce až < 2 roky | 0,20 mg/kg |
| ≥ 2 roky (< 20 kg) | 0,25 mg/kg |
| ≥ 2 roky (≥ 20 kg) | 5 mg |
mají potíže s polykáním tablety v celku, lze tabletu rozpustit nebo lze předepsat prášek pro perorální roztok.
Léčba denní dávkou vyšší než 5 mg nebyla hodnocena. Opožděné nebo vynechané dávky V případě vynechání plánované dávky je třeba podat vynechanou dávku co nejdříve, jestliže od plánované doby podání neuplynulo 6 hodin. V opačném případě je třeba vynechanou dávku vynechat a další dávku podat další den v pravidelném plánovaném čase.
Pokud nedojde ke spolknutí celé dávky risdiplamu nebo pokud dojde po podání dávky ke zvracení, není třeba podávat další dávku k doplnění neúplné dávky. Další dávku je třeba podat v pravidelném plánovaném čase.
Starší pacienti U starších pacientů se nevyžaduje žádná úprava dávkování na základě omezených údajů u pacientů ve věku 65 let a starších (viz bod 5.2).
Porucha funkce ledvin Risdiplam nebyl u této populace hodnocen. U pacientů s poruchou funkce ledvin se nepředpokládá žádný požadavek na úpravu dávkování (viz bod 5.2).
Porucha funkce jater U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater se nevyžaduje žádná úprava dávkování. Pacienti s těžkou poruchou funkce jater nebyli hodnoceni a může u nich dojít ke zvýšení expozice risdiplamu (viz body 5.1 a 5.2).
Pediatrická populace U pacientů ve věku do 16 dnů nejsou dostupné žádné údaje o farmakokinetice risdiplamu. Způsob podání Perorální podání. Přípravek Evrysdi ve formě prášku pro perorální roztok musí před výdejem rekonstituovat zdravotnický pracovník (např. lékárník). Doporučuje se, aby zdravotnický pracovník ještě před podáním první dávky prodiskutoval způsob přípravy předepsané denní dávky s pacientem nebo pečovatelem. Přípravek Evrysdi se podává perorálně jednou denně z přiložené stříkačky pro perorální podání určené pro opakované použití, podává se s jídlem nebo bez jídla, vždy přibližně ve stejnou denní dobu. Přípravek Evrysdi nelze přidávat do mléka ani umělého mléka. Přípravek Evrysdi je třeba podat okamžitě po natažení do stříkačky pro perorální podání. Není-li podán během 5 minut, je třeba jej vytlačit ze stříkačky pro perorální podání, zlikvidovat a připravit novou dávku. Při potřísnění kůže přípravkem Evrysdi nebo při jeho rozlití je třeba plochu opláchnout mýdlem a vodou. Po podání přípravku Evrysdi se má pacient napít vody, aby došlo k úplnému spolknutí léčivého přípravku. Pacientovi, který nemůže polykat a má zavedenu nasogastrickou nebo gastrostomickou sondu, lze přípravek Evrysdi ve formě prášku pro perorální roztok podat sondou. Po podání přípravku Evrysdi je třeba sondu propláchnout vodou.
Volba stříkačky pro perorální podání pro předepsanou denní dávku:
| Velikost stříkačky | Objem dávky | Značení na stříkačce |
|---|---|---|
| 1 ml | 0,3 ml až 1 ml | 0,01 ml |
| 6 ml | 1 ml až 6 ml | 0,1 ml |
| 12 ml | 6,2 ml až 6,6 ml | 0,2 ml |
Při výpočtu objemu dávky je třeba vzít v úvahu značení na stříkačce. Objem dávky se zaokrouhluje na nejbližší dílek vyznačený na zvolené stříkačce pro perorální podání.
Ve studiích na zvířatech byla zjištěna embryofetální toxicita (viz bod 5.3). Pacienti ve fertilním věku mají být seznámeni s riziky a musí používat vysoce účinnou antikoncepci během léčby a nejméně
Na základě údajů ze studií na zvířatech nemají muži během léčby a 4 měsíce po poslední dávce risdiplamu darovat sperma. Před zahájením léčby mužů ve fertilním věku je třeba s pacienty probrat možnosti zachování fertility (viz body 4.6 a 5.3). Účinky risdiplamu na mužskou fertilitu nebyly
Isomalt Přípravek Evrysdi obsahuje isomalt (2,97 mg v jednom ml roztoku). Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktózy nemají tento přípravek užívat.
Sodík Přípravek Evrysdi obsahuje 0,375 mg natrium-benzoátu v jednom ml roztoku. Natrium-benzoát může zesílit žloutenku (zežloutnutí kůže a očí) u novorozenců (do 4 týdnů věku).
Přípravek Evrysdi obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce 5 mg, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Účinky jiných léčivých přípravků na risdiplam
Souběžné podání silného inhibitoru CYP3A itrakonazolu v dávce 200 mg dvakrát denně s jednorázovou perorální dávkou 6 mg risdiplamu nemělo klinicky významný účinek na farmakokinetické parametry risdiplamu (11% zvýšení AUC, 9% snížení Cmax). Při souběžném podání risdiplamu a inhibitoru CYP3A nejsou požadovány žádné úpravy dávkování.
Nepředpokládají se žádné lékové interakce prostřednictvím drah FMO1 a FMO3.
Účinky risdiplamu na jiné léčivé přípravky Risdiplam je slabým inhibitorem CYP3A. Risdiplam podávaný perorálně jednou denně po dobu
Risdiplam a jeho hlavní lidský metabolit M1 nejsou podle studií in vitro významnými inhibitory lidského MDR1, polypeptidů přenášejících organické anionty (OATP)1B1, OATP1B3, transportérů organických aniontů (OAT) 1 a 3. Nicméně, risdiplam a jeho metabolit M1 jsou in vitro inhibitory lidského transportéru organických kationtů 2 (OCT2) a transportérů zajišťujících extruzi mnohočetných léků a toxických sloučenin (MATE)1 a MATE2-K. Při terapeutických koncentracích léčiv se neočekává žádná interakce se substráty OCT2. Účinek souběžného podání risdiplamu na farmakokinetiku substrátů MATE1 a MATE2-K u člověka není znám. Risdiplam může podle údajů in vitro zvyšovat plazmatické koncentrace léčivých přípravků vylučovaných pomocí MATE1 nebo MATE2-K, jako je metformin. Nelze-li se souběžnému podání vyhnout, je třeba sledovat lékové toxicity a v případě potřeby je třeba zvážit snížení dávky souběžně podávaného léčivého přípravku. Nejsou k dispozici žádné údaje o účinnosti ani bezpečnosti, které by podporovaly souběžné užívání risdiplamu a nusinersenu.
Antikoncepce u mužů a žen Muži i ženy ve fertilním věku mají dodržovat následující požadavky na antikoncepci:
Těhotenské testy
Údaje o podávání risdiplamu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Podávání risdiplamu se v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje (viz bod 4.4).
Kojení Není známo, zda se risdiplam vylučuje do lidského mateřského mléka. Ve studiích na potkanech se risdiplam do mléka vylučoval (viz bod 5.3). Protože možné riziko pro kojené dítě není známo, nedoporučuje se během léčby kojit.
Fertilita Muži
Podle neklinických údajů může být během léčby narušena mužská fertilita. V reprodukčních orgánech potkanů a opic byla zjištěna degenerace a snížený počet spermií (viz bod 5.3). Na základě studií na zvířatech se předpokládá, že účinky na spermie budou po vysazení risdiplamu reverzibilní.
Muži mohou zvážit uchování spermatu před zahájením léčby nebo po období bez léčby v délce alespoň 4 měsíců. Muži, kteří chtějí počít dítě, mají léčbu nejméně na 4 měsíce přerušit. Po početí dítěte lze léčbu opět zahájit.
Ženy Na základě neklinických údajů (viz bod 5.3) se neočekává účinek risdiplamu na ženskou fertilitu.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Risdiplam nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
4.8 Nežádoucí účinky Shrnutí bezpečnostního profilu
U pacientů s SMA s nástupem onemocnění v novorozeneckém/kojeneckém věku byly nejčastějšími nežádoucími účinky zjištěnými v klinických studiích s risdiplamem pyrexie (54,8 %), vyrážka (29,0 %) a průjem (19,4 %).
U pacientů s SMA s pozdějším nástupem onemocnění byly nejčastějšími nežádoucími účinky zjištěnými v klinických studiích s risdiplamem pyrexie (21,7 %), bolest hlavy (20,0 %), průjem (16,7 %) a vyrážka (16,7 %).
Výše uvedené nežádoucí účinky se vyskytovaly bez zjevného klinického či časového vzorce a u pacientů s SMA s nástupem onemocnění v novorozeneckém/kojeneckém věku i s pozdějším nástupem onemocnění přes pokračující léčbu obecně odezněly.
Tabulkový seznam nežádoucích účinků Četnost nežádoucích účinků se definuje následujícím způsobem: velmi časté (≥ 1/10 pacientů); časté (≥ 1/100 až < 1/10 pacientů); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100 pacientů); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000 pacientů); velmi vzácné (< 1/10 000 pacientů), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích (tabulka 2) jsou uvedeny podle třídy orgánových systémů MedDRA.
| Třídy orgánových systémů | SMA s nástupem onemocnění v novorozeneckém/kojeneckém věku (1. typ) | SMA s pozdějším nástupem onemocnění (2. a 3. typ) |
|---|---|---|
| Infekce a infestace | Infekce a infestace | Infekce a infestace |
| Infekce močových cest (včetně cystitidy) | Časté | Časté |
| Poruchy nervového systému | Poruchy nervového systému | Poruchy nervového systému |
| Bolest hlavy | Neuplatňuje se | Velmi časté |
| Gastrointestinální poruchy | Gastrointestinální poruchy | Gastrointestinální poruchy |
| Průjem | Velmi časté | Velmi časté |
| Nauzea | Neuplatňuje se | Časté |
| Vřídky v ústech a aftózní vřídky | Časté | Časté |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Poruchy kůže a podkožní tkáně | Poruchy kůže a podkožní tkáně |
| Vyrážka* | Velmi časté | Velmi časté |
| Kožní vaskulitida** | Není známo | Není známo |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně |
| Artralgie | Neuplatňuje se | Časté |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Celkové poruchy a reakce v místě aplikace |
| Pyrexie (včetně hyperpyrexie) | Velmi časté | Velmi časté |
Podle primární analýzy údajů ze studie RAINBOWFISH odpovídá bezpečnostní profil přípravku Evrysdi u presymptomatických pacientů bezpečnostnímu profilu symptomatických pacientů s SMA s nástupem onemocnění v novorozeneckém/kojeneckém věku a s pozdějším nástupem onemocnění. Do studie RAINBOWFISH bylo zařazeno 26 presymptomatických pacientů s SMA mezi 16 a 41 dny věku v době první dávky (rozmezí tělesné hmotnosti 3,1 až 5,7 kg). Medián délky expozice byl 20,4 měsíce (rozmezí od 10,6 do 41,9 měsíce). U novorozenců ve věku méně než 20 dnů jsou dostupné omezené údaje po uvedení přípravku na trh.
Bezpečnostní profil u pacientů po předchozí léčbě jinými léčivými přípravky modifikujícími průběh SMA
Bezpečnostní profil risdiplamu při léčbě SMA u pacientů po předchozí léčbě jinými léčivými přípravky modifikujícími průběh SMA (včetně pacientů po předchozí léčbě nusinersenem nebo onasemnogenem abeparvovekem) odpovídá bezpečnostnímu profilu dosud neléčených pacientů, kteří dostávali risdiplam v klinických studiích FIREFISH, SUNFISH a RAINBOWFISH (viz bod 5.1).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Pro případ předávkování risdiplamem není k dispozici žádné známé antidotum. Pacient, u kterého dojde k předávkování, má být pečlivě sledován a má mu být poskytnuta podpůrná péče.
Farmakoterapeutická skupina: Jiná léčiva pro poruchy muskuloskeletálního systému ATC kód: M09AX10 Mechanismus účinku Risdiplam je modifikátor sestřihu pre-mRNA vzniklé přepisem genu SMN2 (survival of motor neuron 2). Risdiplam je určen k léčbě SMA způsobené mutacemi genu SMN1 na dlouhém raménku
Risdiplam vedl ve studiích FIREFISH (pacienti ve věku 2-7 měsíců při zařazení), SUNFISH (pacienti ve věku 2-25 let při zařazení) a JEWELFISH (pacienti ve věku 1-60 let při zařazení) s pacienty s SMA s nástupem onemocnění v novorozeneckém/kojeneckém věku a s pozdějším nástupem onemocnění ke zvýšení hladiny proteinu SMN v krvi s více než 2násobným mediánem změny po 4 týdnech od zahájení léčby oproti výchozí hodnotě u všech hodnocených typů SMA. Zvýšení přetrvávalo během léčebného období (nejméně 24 měsíců).
Srdeční elektrofyziologie
Účinek risdiplamu na interval QTc byl hodnocen ve studii se 47 zdravými dospělými subjekty. Při terapeutické expozici risdiplam neprodlužoval interval QTc.
Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost risdiplamu v léčbě pacientů s SMA s nástupem onemocnění v novorozeneckém/kojeneckém věku (SMA 1. typu) i u pacientů s SMA s pozdějším nástupem onemocnění (SMA 2. a 3. typu) byla hodnocena ve 2 pivotních klinických studiích, FIREFISH a SUNFISH. Účinnost risdiplamu v léčbě presymptomatických pacientů s SMA hodnotila klinická studie RAINBOWFISH. Pacienti s klinickou diagnózou SMA 4. typu nebyli v klinických studiích studováni. SMA s nástupem onemocnění v novorozeneckém/kojeneckém věku
Studie BP39056 (FIREFISH) je otevřená studie se 2 částmi k hodnocení účinnosti, bezpečnosti, farmakokinetiky a farmakodynamiky risdiplamu v léčbě symptomatické SMA 1. typu (všichni pacienti měli genetický průkaz onemocnění se 2 kopiemi genu SMN2). Část 1 studie FIREFISH byla určena ke stanovení dávky. V konfirmační části 2 studie FIREFISH se hodnotila účinnost risdiplamu. Pacienti z části 1 se neúčastnili části 2.
Klíčovým cílovým parametrem účinnosti byla schopnost sedu bez opory po dobu nejméně 5 sekund měřená pomocí položky 22 motorické vývojové škály dle Bayleyové, Bayley Scales of Infant and Toddler Development – Third Edition (BSID-III), po 12 měsících léčby.
Studie FIREFISH část 2
Do části 2 studie FIREFISH bylo zařazeno 41 pacientů s SMA 1. typu. Medián věku při nástupu klinických projevů a příznaků SMA 1. typu byl 1,5 měsíce (rozmezí: 1,0-3,0 měsíce), 54 % byly dívky, 54 % byli běloši a 34 % byli Asijci. Medián věku při zařazení byl 5,3 měsíce (rozmezí: 2,2-6,9 měsíce) a medián doby od nástupu příznaků do první dávky byl 3,4 měsíce (rozmezí:
Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů schopných sedu bez opory po dobu nejméně 5 sekund po 12 měsících léčby (položka 22 motorické škály z BSID-III). Klíčové cílové parametry účinnosti pro pacienty léčené risdiplamem uvádí tabulka 3.
| Cílové parametry účinnosti | Podíl pacientů n = 41 (90% CI) | Podíl pacientů n = 41 (90% CI) |
|---|---|---|
| 12. měsíc | 24. měsíc | |
| Motorické funkce a vývojové milníky<br><br> | Motorické funkce a vývojové milníky<br><br> | Motorické funkce a vývojové milníky<br><br> |
| BSID-III: sed bez opory po dobu nejméně 5 sekund | 29,3 % (17,8 %; 43,1 %) p < 0,0001a | 61,0 % (46,9 %; 73,8 %) |
| Skóre CHOP-INTEND: nejméně 40 bodů | 56,1 % (42,1 %; 69,4 %) | 75,6 % (62,2 %; 86,1 %) |
| Skóre CHOP-INTEND: zvýšení o ≥ 4 body oproti výchozí hodnotě | 90,2 % (79,1 %; 96,6 %) | 90,2 % (79,1 %; 96,6 %) |
| Skóre HINE-2: odpověď z hlediska motorických milníkůb | 78,0 % (64,8 %; 88,0 %) | 85,4 % (73,2 %; 93,4 %) |
| Skóre HINE-2: sed bez oporyc | 24,4 % (13,9 %; 37,9 %) | 53,7 % (39,8 %; 67,1 %) |
| Přežití a přežití bez příhod<br><br> | Přežití a přežití bez příhod<br><br> | Přežití a přežití bez příhod<br><br> |
| Přežití bez příhodd | 85,4 % (73,4 %; 92,2 %) | 82,9 % (70,5 %; 90,4 %) |
| Přežití | 92,7 % (82,2 %; 97,1 %) | 92,7 % (82,2 %; 97,1 %) |
| Krmení<br><br> | Krmení<br><br> | Krmení<br><br> |
| Schopnost krmení perorálněe | 82,9 % (70,3 %; 91,7 %) | 85,4 % (73,2 %; 93,4 %) |
Zkratky: CHOP-INTEND – Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders; HINE-2 – modul 2 Hammersmith Infant Neurological Examination.
Po 24 měsících splňovalo 44 % pacientů kritéria sedu bez opory po dobu 30 sekund (položka 26 BSID-III). Pacienti nadále splňovali další motorické milníky měřené podle HINE-2; 80,5 % se dokázalo převalit a 27 % pacientů se dokázalo postavit (12 % dokázalo unést váhu a 15 % dokázalo stát s oporou).
Neléčení pacienti s SMA s nástupem onemocnění v novorozeneckém/kojeneckém věku by nikdy nedokázali sedět bez pomoci a u pouze 25 % by bylo možné předpokládat přežití bez trvalé ventilace po dosažení věku 14 měsíců.
Účinnost risdiplamu v léčbě SMA 1. typu také dokládají výsledky studie FIREFISH část 1. Výchozí charakteristiky 21 pacientů z části 1 odpovídaly symptomatickým pacientům s SMA 1. typu. Medián věku při zařazení do studie byl 6,7 měsíce (rozmezí: 3,3-6,9 měsíce) a medián doby od nástupu příznaků do první dávky byl 4,0 měsíce (rozmezí: 2,0-5,8 měsíce).
Terapeutickou dávku risdiplamu (zvolenou pro část 2) užívalo celkem 17 pacientů. Po 12 měsících léčby dokázalo sedět bez opory po dobu nejméně 5 sekund (položka 22 BSID-III) 41 % (7/17) těchto pacientů. Po 24 měsících léčby terapeutickou dávkou dokázali sedět bez opory po dobu nejméně 5 sekund další 3 pacienti; tohoto motorického milníku tak dosáhlo celkem 10 pacientů (59 %).
Po 12 měsících léčby přežilo bez příhody (bez trvalé ventilace) a dosáhlo věku nejméně 15 měsíců 90 % (19/21) pacientů. Po nejméně 33 měsících léčby přežilo bez příhody a dosáhlo věku nejméně 37 měsíců (medián 41 měsíců; rozmezí od 37 do 53 měsíců) 81 % (17/21) pacientů, viz obrázek 1. Během léčby zemřeli 3 pacienti a 1 pacient zemřel 3,5 měsíce po předčasném ukončení léčby.
SMA s pozdějším nástupem onemocnění
Primárním cílovým parametrem byla změna skóre motorické škály Motor Function Measure-32 (MFM32) po 12 měsících oproti výchozí hodnotě. Skóre MFM32 dokáže zhodnotit širokou škálu motorických funkcí u nejrůznějších pacientů s SMA. Celkové skóre MFM32 se vyjadřuje jako procento (rozmezí: 0-100) maximálního možného skóre; vyšší skóre přitom vyjadřuje lepší motorické funkce.
Studie SUNFISH část 2
Studie SUNFISH část 2 je randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná část studie SUNFISH se 180 nechodícími pacienty s SMA 2. typu (71 %) nebo 3. typu (29 %). Pacienti byli randomizováni v poměru 2 : 1 do ramena s terapeutickou dávkou risdiplamu (viz bod 4.2) a do ramena s placebem. Randomizace byla stratifikována podle věkové skupiny (2-5, 6-11, 12-17, 18-25 let).
Medián věku pacientů při zahájení léčby byl 9,0 let (rozmezí: 2-25 let), medián doby od nástupu počátečních příznaků SMA do první dávky byl 102,6 měsíce (rozmezí: 1-275 měsíců). Při zařazení do studie bylo celkem 30 % pacientů ve věku od 2 do 5 let, 32 % bylo ve věku od 6 do 11 let, 26 % bylo ve věku od 12 do 17 let a 12 % bylo ve věku od 18 do 25 let. Ze 180 pacientů zařazených do studie bylo 51 % ženského pohlaví, 67 % bělochů a 19 % Asijců. Výchozí skoliózu mělo 67 % pacientů (32 % pacientů mělo těžkou skoliózu). Pacienti měli průměrné výchozí skóre MFM32 = 46,1 a skóre Revised Upper Limb Module (RULM) = 20,1. Výchozí demografické charakteristiky byly mezi ramenem s risdiplamem a ramenem s placebem vyváženy s výjimkou skoliózy (63 % pacientů v rameni s risdiplamem a 73 % pacientů v rameni s placebem).
Primární analýza výsledků studie SUNFISH část 2 pro změnu celkového skóre MFM32 po 12 měsících oproti výchozí hodnotě prokázala klinicky významný a statisticky významný rozdíl mezi pacienty v rameni s risdiplamem a v rameni s placebem. Výsledky primární analýzy a klíčové sekundární cílové parametry uvádí tabulka 4, obrázek 3 a obrázek 4.
Tabulka 4. Souhrn parametrů účinnosti u pacientů s SMA s pozdějším nástupem onemocnění po
12 měsících léčby (studie SUNFISH část 2)
| Cílový parametr | Risdiplam (n = 120) | Placebo (n = 60) |
|---|---|---|
| Primární cílový parametr: | ||
| změna oproti výchozí hodnotě celkového skóre MFM321 po 12 měsících průměrná hodnota (LS) (95% CI) | 1,36 (0,61; 2,11) | -0,19 (-1,22; 0,84) |
| rozdíl oproti placebu odhad (95% CI) hodnota p2 | 1,55 (0,30; 2,81) 0,0156 | 1,55 (0,30; 2,81) 0,0156 |
| Sekundární cílové parametry: | ||
| podíl pacientů se změnou oproti výchozí hodnotě celkového skóre MFM321 nejméně 3 po 12 měsících (95% CI)1 | 38,3 % (28,9; 47,6) | 23,7 % (12,0; 35,4) |
| poměr šancí pro celkovou odpověď (95% CI) upravená (neupravená) hodnota p3,4 | 2,35 (1,01; 5,44) 0,0469 (0,0469) | 2,35 (1,01; 5,44) 0,0469 (0,0469) |
| změna oproti výchozí hodnotě celkového skóre RULM5 po 12 měsících průměrná hodnota (LS) (95% CI) | 1,61 (1,00; 2,22) | 0,02 (-0,83; 0,87) |
| odhad rozdílu oproti placebu (95% CI) upravená (neupravená) hodnota p2,4 | 1,59 (0,55; 2,62) 0,0469 (0,0028) | 1,59 (0,55; 2,62) 0,0469 (0,0028) |
LS – metoda nejmenších čtverců, CI interval spolehlivosti
24 měsících léčby ukázala, že u těchto pacientů léčených risdiplamem po dobu 24 měsíců bylo celkové dosažené zlepšení motorických funkcí zachováno v období mezi 12. měsícem a 24. měsícem. Průměrná změna oproti výchozí hodnotě skóre MFM32 byla 1,83 (95% CI: 0,74; 2,92) a skóre RULM
2,79 (95% CI: 1,94; 3,64).
1Průměrný rozdíl metodou nejmenších čtverců (LS) pro změnu oproti výchozí hodnotě skóre MFM32 [95% CI].
1Průměrný rozdíl metodou nejmenších čtverců (LS) pro změnu oproti výchozí hodnotě skóre RULM [95% CI].
Účinnost u pacientů s SMA s pozdějším nástupem onemocnění byla také doložena výsledky části 1 studie SUNFISH určené ke stanovení dávky. Do části 1 bylo zařazeno 51 pacientů s SMA 2. typu a 3. typu (včetně 7 chodících pacientů) od 2 do 25 let. Po 1 roce léčby došlo ke klinicky významnému zlepšení motorických funkcí měřených pomocí MFM32, s průměrnou změnou oproti výchozí hodnotě
o 2,7 bodu (95% CI: 1,5; 3,8). Zlepšení MFM32 trvalo až po 2 roky léčby (průměrná změna
o 2,7 bodu [95% CI: 1,2; 4,2]). Použití u pacientů po předchozí léčbě jinými léčivými přípravky modifikujícími průběh SMA (JEWELFISH)
Studie BP39054 (JEWELFISH, n = 174) je jednoramenná, otevřená studie k hodnocení bezpečnosti, snášenlivosti, farmakokinetiky a farmakodynamiky risdiplamu při léčbě pacientů s SMA s nástupem
onemocnění v novorozeneckém/kojeneckém věku a s pozdějším nástupem onemocnění (medián věku 14 let [rozmezí od 1 roku do 60 let]) po předchozí léčbě jiným schváleným léčivým přípravkem modifikujícím průběh SMA (nusinersen n = 76, onasemnogen abeparvovek n = 14) nebo hodnoceným léčivým přípravkem modifikujícím průběh SMA. Při zahájení léčby mělo 83 % ze 168 pacientů ve věku od 2 do 60 let skoliózu a 63 % mělo skóre na škále Hammersmith Functional Motor Scale Expanded (HFMSE) < 10 bodů.
Při analýze po 24 měsících léčby byla u pacientů ve věku od 2 do 60 let zjištěna celková stabilizace motorických funkcí měřená pomocí skóre MFM32 (n = 137) a RULM (n = 133). Pacienti do věku 2 let (n = 6) si zachovali úroveň nebo dosáhli úrovně motorických milníků, jako jsou držení hlavy, převalení a sed bez opory. Všichni chodící pacienti (ve věku 5 až 46 let, n = 15) si zachovali schopnost chůze.
Presymptomatická SMA (studie RAINBOWFISH)
Studie BN40703 (RAINBOWFISH) je otevřená, jednoramenná, multicentrická klinická studie hodnotící účinnost, bezpečnost, farmakokinetiku a farmakodynamiku risdiplamu u dětí od narození do
Účinnost u presymptomatických pacientů s SMA byla hodnocena ve 12. měsíci u 26 pacientů (populace intent-to-treat [ITT]) léčených risdiplamem: osm pacientů mělo 2 kopie genu SMN2,
Populace pro primární analýzu účinnosti (n = 5) zahrnovala pacienty se 2 kopiemi genu SMN2 a výchozí amplitudou CMAP ≥ 1,5 mV. Tito pacienti měli výchozí medián skóre CHOP-INTEND 48,0 bodů (rozmezí od 36,0 do 52,0 bodu), medián skóre HINE-2 2,0 bodu (rozmezí od 1,0 do
Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů z populace pro primární analýzu účinnosti schopných sedu bez opory po dobu nejméně 5 sekund (položka 22 motorické škály z BSID-III) po 12 měsících léčby; tohoto milníku dosáhl statisticky významný a klinicky relevantní podíl pacientů ve srovnání s předem stanoveným kritériem výkonnosti 5 %.
Klíčové cílové parametry účinnosti u pacientů léčených risdiplamem uvádějí tabulky 5 a 6 a obrázek 5.
| Cílový parametr účinnosti | Populace | Populace | Populace |
|---|---|---|---|
| Cílový parametr účinnosti | Primární účinnost (n = 5) | Pacienti se 2 kopiemi genu SMN2a (n = 8) | ITT (n = 26) |
| Podíl pacientů schopných sedu bez opory po dobu nejméně 5 sekund (položka 22 BSID-III); (90% CI) | 80 % (34,3 % – 99,0 %) p < 0,0001b | 87,5 % (52,9 % – 99,4 %) | 96,2 % (83,0 % – 99,8 %) |
Zkratky: BSID-III – třetí vydání vývojových škál Bayleyové, Bayley Scales of Infant and Toddler Development – Third Edition; CI – interval spolehlivosti; ITT – intent-to-treat. aPacienti se 2 kopiemi genu SMN2 měli výchozí medián amplitudy CMAP 2,0 (rozmezí od 0,5 do 3,8). bHodnota p je stanovena pomocí jednostranného exaktního binomického testu. Výsledek je porovnán s mezní hodnotou 5 %.
Dále 80 % (4/5) populace pro primární analýzu účinnosti, 87,5 % (7/8) pacientů se 2 kopiemi genu SMN2 a 80,8 % (21/26) pacientů v populaci ITT dosáhlo sedu bez opory po dobu 30 sekund (položka 26 BSID-III).
Pacienti v populaci ITT zároveň dosáhli motorických milníků měřených pomocí HINE-2 ve 12. měsíci (n = 25). V této populaci dokázalo 96,0 % pacientů sedět (1 pacient [1/8 pacientů se 2 kopiemi genu SMN2] dokázal sedět stabilně a 23 pacientů [6/8 pacientů se 2, 13/13 pacientů se 3 a 4/4 pacientů se 4 nebo více kopiemi genu SMN2] se dokázalo otáčet v sedu). Dále 84 % pacientů dokázalo stát; 32 % (n = 8) pacientů dokázalo stát s oporou (3/8 pacientů se 2, 3/13 pacientů se 3 a 2/4 pacientů se
4 nebo více kopiemi genu SMN2) a 52 % (n = 13) pacientů dokázalo stát bez opory (1/8 pacientů se 2, 10/13 pacientů se 3 a 2/4 pacientů se 4 nebo více kopiemi genu SMN2). Dále 72 % pacientů se dokázalo odrazit nohama, chodit s oporou nebo chodit; 8 % (n = 2) pacientů se dokázalo odrazit nohama (2/8 pacientů se 2 kopiemi genu SMN2), 16 % (n = 4) pacientů dokázalo chodit s oporou (3/13 pacientů se 3 a 1/4 pacientů se 4 nebo více kopiemi genu SMN2) a 48 % (n = 12) pacientů dokázalo chodit bez opory (1/8 pacientů se 2, 9/13 pacientů se 3 a 2/4 pacientů se 4 nebo více kopiemi genu SMN2). U sedmi pacientů nebyla schopnost chůze ve 12. měsíci hodnocena.
Tabulka 6. Souhrn klíčových cílových parametrů účinnosti u presymptomatických pacientů ve
| Cílové parametry účinnosti | Populace ITT (n = 26) |
|---|---|
| Motorická funkce<br><br> | Motorická funkce<br><br> |
| Podíl pacientů, kteří dosáhli celkového skóre CHOP-INTEND nejméně 50 bodů (90% CI) | 92 %a (76,9 % – 98,6 %) |
| Podíl pacientů, kteří dosáhli celkového skóre CHOP-INTEND nejméně 60 bodů (90% CI) | 80 %a (62,5 % – 91,8 %) |
| Krmení<br><br> | Krmení<br><br> |
| Podíl pacientů se schopností krmení perorálně (90% CI) | 96,2 %b (83,0 % – 99,8 %) |
| Potřeba zdravotní péče<br><br> | Potřeba zdravotní péče<br><br> |
| Podíl pacientů bez hospitalizacec (90% CI) | 92,3 % (77,7 % – 98,6 %) |
| Přežití bez příhodyd<br><br> | Přežití bez příhodyd<br><br> |
| Podíl pacientů s přežitím bez příhody (90% CI) | 100 % (100 % – 100 %) |
Zkratky: CHOP-INTEND – Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders; CI – interval spolehlivosti.
Zkratky: IQR – mezikvartilové rozpětí; SMN2 – Survival of Motor Neuron 2.
Farmakokinetické (PK) parametry byly charakterizovány u zdravých dospělých subjektů a u pacientů s SMA.
PK risdiplamu po podání ve formě perorálního roztoku byla přibližně lineární mezi 0,6 a 18 mg. PK risdiplamu nejlépe popisoval populační PK model s absorpcí ve třech tranzitních kompartmentech, dispozicí ve dvou kompartmentech a eliminací 1. řádu. PK byla významně ovlivněna tělesnou hmotností a věkem.
Odhadovaná expozice (průměrná AUC0-24h) pro pacienty s SMA s nástupem onemocnění v novorozeneckém/kojeneckém věku (ve věku od 2 do 7 měsíců při zařazení) při terapeutické dávce 0,2 mg/kg jednou denně byla 1 930 ng.h/ml. Odhadovaná průměrná expozice u presymptomatických dětí (ve věku 16 dnů do < 2 měsíců) ve studii RAINBOWFISH byla 2 020 ng.h/ml při dávce 0,15 mg/kg po 2 týdnech podávání jednou denně. Odhadovaná expozice pro pacienty s SMA s pozdějším nástupem onemocnění (ve věku od 2 do 25 let při zařazení) ve studii SUNFISH (část 2) při terapeutické dávce (0,25 mg/kg jednou denně pro pacienty s tělesnou hmotností < 20 kg; 5 mg jednou denně pro pacienty s tělesnou hmotností ≥ 20 kg) byla 2 070 ng.h/ml po 1 roce léčby a 1 940 ng.h/ml po 5 letech léčby. Odhadovaná expozice (průměrná AUC0-24h) pro již léčené pacienty s SMA (ve věku od 1 roku do 60 let při zařazení) byla 1 700 ng.h/ml při terapeutické dávce 0,25 mg/kg nebo 5 mg. Pozorovaná maximální koncentrace (průměrná Cmax) byla 194 ng/ml při dávce
0,2 mg/kg ve studii FIREFISH, 140 ng/ml ve studii SUNFISH část 2, 129 ng/ml ve studii JEWELFISH a odhadovaná maximální koncentrace při dávce 0,15 mg/kg ve studii RAINBOWFISH je 111 ng/ml. Absorpce
Risdiplam se nalačno rychle vstřebával s plazmatickou tmax v rozmezí od 1 do 5 hodin po podání rekonstituovaného prášku pro perorální roztok. Podle údajů u 47 zdravých subjektů nemělo jídlo (vysokokalorická snídaně s vysokým obsahem tuku) na expozici risdiplamu žádný významný účinek.
V klinických studiích byl risdiplam podáván při ranním jídle nebo po kojení. Distribuce
Risdiplam je rovnoměrně distribuován do všech částí organismu včetně centrálního nervového systému (CNS), kam proniká hematoencefalickou bariérou. To vede ke zvýšení hladiny proteinu SMN v CNS i v celém organismu. Koncentrace risdiplamu v plazmě a proteinu SMN v krvi jsou odrazem distribuce risdiplamu a farmakodynamických účinků ve tkáních, jako je mozek a svaly.
Odhadované populační PK parametry byly 98 l pro zdánlivý objem distribuce v centrálním kompartmentu, 93 l pro periferní objem a 0,68 l/h pro interkompartmentální clearance.
Risdiplam se váže převážně na sérový albumin, bez vazby na alfa-1 kyselý glykoprotein, s volnou frakcí 11 %.
Biotransformace Risdiplam je metabolizován primárně prostřednictvím FMO1 a FMO3 a také CYP 1A1, 2J2, 3A4 a 3A7. Souběžné podání silného inhibitoru CYP3A itrakonazolu v dávce 200 mg dvakrát denně s jednorázovou perorální dávkou 6 mg risdiplamu nemělo klinicky významný účinek na PK parametry risdiplamu (11% zvýšení AUC, 9% snížení Cmax).
Eliminace Zdánlivá clearance (Cl/F) risdiplamu odhadnutá pomocí populačních PK analýz byla 2,6 l/h. Efektivní poločas risdiplamu u pacientů s SMA byl přibližně 50 hodin. Risdiplam není substrátem lidského proteinu mnohočetné lékové rezistence 1 (MDR1). Přibližně 53 % dávky (14 % nezměněného risdiplamu) bylo vyloučeno stolicí a 28 % (8 % nezměněného risdiplamu) bylo vyloučeno močí. Hlavní složkou zjištěnou v plazmě byl nemetabolizovaný lék, který odpovídal 83 % cirkulujícího materiálu. Hlavním cirkulujícím metabolitem byl farmakologicky neaktivní metabolit M1. Farmakokinetika u zvláštních populací Pediatrická populace Kovariátami v populační PK analýze byly tělesná hmotnost a věk. Na základě takového modelu se proto dávka upravuje podle věku (do 2 měsíců a nad 2 měsíce a do 2 let a nad 2 roky) a tělesné hmotnosti (až do 20 kg) k zajištění obdobné expozice pro pacienty s různým věkem a tělesnou hmotností. U pacientů do věku 20 dnů jsou dostupné omezené PK údaje, protože pouze jeden 16denní novorozenec dostal v klinických studiích risdiplam v nižší dávce (0,04 mg/kg). Starší populace Nebyly provedeny žádné studie přímo určené k hodnocení PK u pacientů s SMA nad 60 let. Subjekty bez SMA až do 69 let byly zařazeny do klinických PK studií, podle kterých není u pacientů až do 69 let třeba žádná úprava dávkování. Porucha funkce ledvin Nebyly provedeny žádné studie ke zhodnocení PK risdiplamu u pacientů s poruchou funkce ledvin. Vylučování nezměněného risdiplamu močí je méně významné (8 %). Porucha funkce jater Lehká a středně těžká porucha funkce jater PK risdiplamu významně neovlivňovala. Průměrné poměry pro Cmaxa AUC po podání jednorázové perorální dávky 5 mg risdiplamu byly 0,95 a 0,80 u pacientů s lehkou (n = 8) a 1,20 a 1,08 u pacientů se středně těžkou (n = 8) poruchou funkce jater ve srovnání se spárovanými kontrolními zdravými subjekty (n = 10). Bezpečnost a PK risdiplamu u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nebyly hodnoceny. Etnický původ PK risdiplamu se u subjektů japonského původu a subjektů bílé rasy nelišila.
Podávání risdiplamu potkanům a opicím při systémových expozicích na úrovni dávky bez pozorovatelných nežádoucích účinků (NOAEL) bylo spojeno se zastavením růstu samčích zárodečných buněk bez bezpečnostních mezí. Tyto účinky vedly k degeneraci spermatocytů, degeneraci/nekróze epitelu semenotvorných kanálků a oligospermii/aspermii v nadvarleti. Účinky risdiplamu na spermie pravděpodobně souvisí s narušením buněčného cyklu v dělících se buňkách risdiplamem, které je specifické pro vývojové stadium a bude pravděpodobně reverzibilní. U samic potkanů a opic nebyly po podání risdiplamu zjištěny žádné účinky na reprodukční orgány.
Nebyly provedeny žádné studie fertility ani časného embryonálního vývoje se souběžným podáváním risdiplamu, protože jiné studie toxicity při léčbě potkanů a opic doložily zastavení růstu samčích zárodečných buněk a embryotoxický potenciál. Ve dvou studiích, ve kterých byli pářeni potkani po absolvování 13týdenního léčebného období zahájeného po odstavení nebo 8 týdnů po absolvování
4týdenního léčebného období zahájeného ve stáří 4 dnů, nebyla zjištěna žádná porucha samčí fertility ani samičí fertility.
Účinek na strukturu oční sítnice Chronické podávání risdiplamu opicím prokázalo účinek na oční sítnici v podobě degenerace fotoreceptorů s počátkem na okrajích sítnice. Účinky na retinogram byly částečně reverzibilní po vysazení risdiplamu, degenerace fotoreceptorů ale reverzibilní nebyla. Účinky byly měřeny pomocí optické koherentní tomografie (OCT) a elektroretinografie (ERG). Účinky byly zjištěny při expozicích překračujících 2násobek expozice při terapeutické dávce u člověka bez bezpečnostní meze při systémových expozicích na úrovni NOAEL. Podobné účinky nebyly zjištěny u albínů ani pigmentovaných potkanů po chronickém podávání risdiplamu při expozicích vyšších než u opic. Podobné účinky nebyly zjištěny v klinických studiích u pacientů s SMA s pravidelným oftalmologickým sledováním (včetně SD OCT a hodnocení zrakových funkcí). Účinek na epitelové tkáně Podávání risdiplamu vyvolalo u potkanů a opic histologicky prokázané účinky na kůži, hrtan a oční víčka a účinky na trávicí trakt. Ke zjevným změnám začínalo docházet nejméně po 2 týdnech podávání vysokých dávek. Chronické podávání opicím po dobu 39 týdnů mělo NOAEL při expozici vyšší než 2násobek průměrné expozice při terapeutické dávce u člověka. Účinek na hematologické parametry Akutní mikronukleární test kostní dřeně u potkanů po podávání vysokých dávek s expozicí vyšší než 15násobek průměrné expozice při terapeutické dávce u člověka prokázal více než 50% snížení poměru polychromních (mladých) a normochromních (dospělých) červených krvinek, které nasvědčuje podstatné toxicitě pro kostní dřeň. Při delším podávání potkanům po dobu 26 týdnů se expoziční rozpětí do NOAEL rovnala přibližně 4násobku průměrné expozice dosažené při terapeutické dávce
Risdiplam není mutagenní v bakteriálním reverzním mutačním testu. Risdiplam zvyšuje četnost výskytu mikronukleárních buněk v savčích buňkách in vitro a v kostní dřeni potkanů. Mikronukleární indukce v kostní dřeni byla zjištěna v několika studiích toxicity u potkanů (dospělých i juvenilních). NOAEL ve studiích souvisí s expozicí rovnou přibližně 1,5násobné expozici při terapeutické dávce
Ve studiích březích potkanů byla po podání risdiplamu prokázána embryofetální toxicita s nižší tělesnou hmotností plodu a opožděným vývojem. NOAEL pro tento účinek byla přibližně 2násobná ve srovnání s expozicemi dosahovanými při užívání terapeutické dávky risdiplamu u pacientů. Ve studiích s březími králíky byly zjištěny dysmorfogenní účinky při expozicích, které zároveň souvisely s toxicitou pro matku. Jednalo se o 4 (4 %) plody ze 4 (22 %) vrhů s hydrocefalem. NOAEL byla přibližně 4násobná ve srovnání s expozicemi dosahovanými při užívání terapeutické dávky risdiplamu
u pacientů.
V pre- a postnatální vývojové studii na potkanech s každodenním podáním risdiplamu vyvolal risdiplam mírné prodloužení gestace. Podle studií březích a laktujících samic potkanů prochází risdiplam placentou a vylučuje se do mléka.
Kancerogenita Risdiplam neukázal kancerogenní potenciál u transgenních rasH2 myší po dobu 6 měsíců a ve dvouleté studii u potkanů při rovnocenných expozicích jako u člověka při maximální doporučené dávce pro člověka (MRHD). Významně zvýšený výskyt tumorů prepuciální žlázy u samců potkanů a klitoridální žlázy u samic potkanů při 4násobku expozice MRHD jsou bez významu pro člověka, protože oba tyto orgány jsou specifické pro hlodavce. Studie na juvenilních zvířatech Studie na juvenilních zvířatech neodhalují žádné zvláštní riziko pro člověka.
mannitol (E 421) isomalt (E 953) jahodové aroma: přírodní aroma/aromata, složené aroma/složená aromata, maltodextrin, modifikovaný škrob (E 1450) kyselina vinná (E 334) natrium-benzoát (E 211) makrogol 6000 (E 1521) sukralóza kyselina askorbová (E 300) dihydrát dinatrium-edetátu
6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti Prášek pro perorální roztok 2 roky Rekonstituovaný perorální roztok 64 dnů při uchovávání v chladničce (2 °C až 8 °C).
Pokud je potřeba, pacient nebo jeho pečovatel mohou uchovávat perorální roztok při pokojové teplotě (do 40 °C) po dobu, která nepřesáhne v součtu 120 hodin (5 dnů). Perorální roztok se má vrátit do chladničky, pokud již není potřeba uchovávat lahvičku při pokojové teplotě. Celkový čas mimo chladničku (do 40 °C) je třeba sledovat.
Perorální roztok se musí zlikvidovat, pokud byl uchováván při pokojové teplotě (do 40 °C) po dobu, která přesáhla v součtu 120 hodin (5 dnů), nebo pokud byl uchováván po jakoukoli dobu při teplotě nad 40 °C.
Uchovávejte lahvičku dobře uzavřenou, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Rekonstituovaný perorální roztok Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3. Uchovávejte perorální roztok v původní jantarově hnědé skleněné lahvičce, aby byl přípravek chráněn před světlem, a lahvičku vždy uchovávejte ve svislé poloze dobře uzavřenou uzávěrem.
Jantarově hnědá skleněná lahvička třídy III s dětským bezpečnostním šroubovacím uzávěrem garantujícím neporušenost obalu.
Jedna krabička obsahuje jednu lahvičku, jeden vtlačovací adaptér do lahvičky a jantarově hnědé stříkačky pro perorální podání se stupnicí pro opakované použití - dvě 1ml, dvě 6ml a jednu 12ml.
Risdiplam ve formě prášku musí před výdejem rekonstituovat na perorální roztok zdravotnický pracovník (např. lékárník).
Příprava S přípravkem Evrysdi ve formě prášku pro perorální roztok je třeba zacházet opatrně (viz bod 4.4). Suchý prášek ani rekonstituovaný roztok nevdechujte a zabraňte přímému styku s kůží a sliznicemi.
Během rekonstituce a při otírání vnějšího povrchu lahvičky/uzávěru a čištění pracovní plochy po rekonstituci používejte jednorázové rukavice. Zasaženou pokožku nebo sliznice omyjte důkladně mýdlem a vodou; zasažené oči vypláchněte vodou.
Návod k rekonstituci:
64 dnů po rekonstituci veškerý nepoužitý přípravek zlikvidujte. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Německo
Datum první registrace: 26. března 2021 Datum posledního prodloužení registrace:
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com
Potahovaná tableta. Světle žlutá kulatá a zaoblená potahovaná tableta, o průměru přibližně 6,5 mm, s vyraženým označením „EVR“ na jedné straně.
Doporučená dávka risdiplamu ve formě potahovaných tablet pro pacienty ve věku ≥ 2 roky s tělesnou hmotností ≥ 20 kg je 5 mg a podává se jednou denně.
K dispozici je alternativní perorální forma (perorální roztok) pro pacienty všech věkových skupin nebo pro pacienty, kteří mohou vyžadovat použití nasogastrické nebo gastrostomické sondy. Viz souhrn údajů o přípravku (SmPC) pro přípravek Evrysdi ve formě prášku pro perorální roztok. Lékař má předepsat vhodnou lékovou formu podle požadované dávky a potřeb pacienta, včetně pacientovy schopnosti polykat. Pacientům, kteří mají potíže s polykáním tablety v celku, lze tabletu rozpustit nebo lze předepsat prášek pro perorální roztok.
Léčba denní dávkou vyšší než 5 mg nebyla hodnocena. Opožděné nebo vynechané dávky
V případě vynechání plánované dávky je třeba podat vynechanou dávku co nejdříve, jestliže od plánované doby podání neuplynulo 6 hodin. V opačném případě je třeba vynechanou dávku vynechat a další dávku podat další den v pravidelném plánovaném čase.
Pokud nedojde ke spolknutí celé dávky risdiplamu nebo pokud dojde po podání dávky ke zvracení, není třeba podávat další dávku k doplnění neúplné dávky. Další dávku je třeba podat v pravidelném plánovaném čase.
Starší pacienti U starších pacientů se nevyžaduje žádná úprava dávkování na základě omezených údajů u pacientů ve věku 65 let a starších (viz bod 5.2).
Porucha funkce ledvin Risdiplam nebyl u této populace hodnocen. U pacientů s poruchou funkce ledvin se nepředpokládá žádný požadavek na úpravu dávkování (viz bod 5.2).
Porucha funkce jater U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater se nevyžaduje žádná úprava dávkování. Pacienti s těžkou poruchou funkce jater nebyli hodnoceni a může u nich dojít ke zvýšení expozice risdiplamu (viz body 5.1 a 5.2).
Pediatrická populace Použití risdiplamu ve formě potahovaných tablet u dětí ve věku < 2 roky a s tělesnou hmotností < 20 kg není relevantní.
Způsob podání Perorální podání. Doporučuje se, aby zdravotnický pracovník ještě před podáním první dávky prodiskutoval způsob přípravy předepsané denní dávky s pacientem nebo pečovatelem. Přípravek Evrysdi se podává perorálně jednou denně s jídlem nebo bez jídla vždy přibližně ve stejnou denní dobu. Potahované tablety se polykají v celku nebo se rozpustí v malém množství vody o pokojové teplotě (viz bod 6.6). Tablety se nesmí žvýkat, lámat ani drtit. Pokud je přípravek Evrysdi rozpuštěn ve vodě, ihned jej užijte. Přípravek Evrysdi nesmí být rozpuštěn
Při potřísnění kůže připravenou směsí přípravku Evrysdi nebo při jejím rozlití je třeba plochu opláchnout mýdlem a vodou.
Připravenou směs nepodávejte nasogastrickou nebo gastrostomickou sondou. Pokud je nutné podání nasogastrickou nebo gastrostomickou sondou, má být použit přípravek Evrysdi ve formě prášku pro perorální roztok.
Ve studiích na zvířatech byla zjištěna embryofetální toxicita (viz bod 5.3). Pacienti ve fertilním věku mají být seznámeni s riziky a musí používat vysoce účinnou antikoncepci během léčby a nejméně
Na základě údajů ze studií na zvířatech nemají muži během léčby a 4 měsíce po poslední dávce risdiplamu darovat sperma. Před zahájením léčby mužů ve fertilním věku je třeba s pacienty probrat
možnosti zachování fertility (viz body 4.6 a 5.3). Účinky risdiplamu na mužskou fertilitu nebyly
Sodík Přípravek Evrysdi obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce 5 mg, to znamená, že je
Omeprazol neměl žádný vliv na farmakokinetiku risdiplamu podávaného ve formě tablety. Tableta risdiplamu může být proto podávána současně s léky, které zvyšují pH žaludku (inhibitory protonové pumpy, antagonisté H2-receptorů a antacida).
Souběžné podání silného inhibitoru CYP3A itrakonazolu v dávce 200 mg dvakrát denně s jednorázovou perorální dávkou 6 mg risdiplamu nemělo klinicky významný účinek na farmakokinetické parametry risdiplamu (11% zvýšení AUC, 9% snížení Cmax). Při souběžném podání risdiplamu a inhibitoru CYP3A nejsou požadovány žádné úpravy dávkování.
Nepředpokládají se žádné lékové interakce prostřednictvím drah FMO1 a FMO3. Účinky risdiplamu na jiné léčivé přípravky Risdiplam je slabým inhibitorem CYP3A. Risdiplam podávaný perorálně jednou denně po dobu
Risdiplam a jeho hlavní lidský metabolit M1 nejsou podle studií in vitro významnými inhibitory lidského MDR1, polypeptidů přenášejících organické anionty (OATP)1B1, OATP1B3, transportérů organických aniontů (OAT) 1 a 3. Nicméně, risdiplam a jeho metabolit M1 jsou in vitro inhibitory lidského transportéru organických kationtů 2 (OCT2) a transportérů zajišťujících extruzi mnohočetných léků a toxických sloučenin (MATE)1 a MATE2-K. Při terapeutických koncentracích léčiv se neočekává žádná interakce se substráty OCT2. Účinek souběžného podání risdiplamu na farmakokinetiku substrátů MATE1 a MATE2-K u člověka není znám. Risdiplam může podle údajů in vitro zvyšovat plazmatické koncentrace léčivých přípravků vylučovaných pomocí MATE1 nebo MATE2-K, jako je metformin. Nelze-li se souběžnému podání vyhnout, je třeba sledovat lékové toxicity a v případě potřeby je třeba zvážit snížení dávky souběžně podávaného léčivého přípravku. Nejsou k dispozici žádné údaje o účinnosti ani bezpečnosti, které by podporovaly souběžné užívání risdiplamu a nusinersenu.
Antikoncepce u mužů a žen Muži i ženy ve fertilním věku mají dodržovat následující požadavky na antikoncepci:
● Pacientky ve fertilním věku mají používat vysoce účinnou antikoncepci během léčby a nejméně 1 měsíc po poslední dávce.
● Pacienti a jejich partnerky ve fertilním věku mají zajistit používání vysoce účinné antikoncepce během léčby a nejméně 4 měsíce po poslední dávce.
Těhotenské testy
U pacientek ve fertilním věku je třeba před zahájením léčby risdiplamem zkontrolovat případné těhotenství. Těhotné pacientky je třeba jednoznačně poučit o možném riziku pro plod.
Těhotenství Údaje o podávání risdiplamu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Podávání risdiplamu se v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje (viz bod 4.4). Kojení Není známo, zda se risdiplam vylučuje do lidského mateřského mléka. Ve studiích na potkanech se risdiplam do mléka vylučoval (viz bod 5.3). Protože možné riziko pro kojené dítě není známo, nedoporučuje se během léčby kojit. Fertilita Muži
Podle neklinických údajů může být během léčby narušena mužská fertilita. V reprodukčních orgánech potkanů a opic byla zjištěna degenerace a snížený počet spermií (viz bod 5.3). Na základě studií na zvířatech se předpokládá, že účinky na spermie budou po vysazení risdiplamu reverzibilní.
Muži mohou zvážit uchování spermatu před zahájením léčby nebo po období bez léčby v délce alespoň 4 měsíců. Muži, kteří chtějí počít dítě, mají léčbu nejméně na 4 měsíce přerušit. Po početí dítěte lze léčbu opět zahájit.
Ženy Na základě neklinických údajů (viz bod 5.3) se neočekává účinek risdiplamu na ženskou fertilitu.
U pacientů s SMA s nástupem onemocnění v novorozeneckém/kojeneckém věku byly nejčastějšími nežádoucími účinky zjištěnými v klinických studiích s risdiplamem pyrexie (54,8 %), vyrážka (29,0 %) a průjem (19,4 %).
Výše uvedené nežádoucí účinky se vyskytovaly bez zjevného klinického či časového vzorce a u pacientů s SMA s nástupem onemocnění v novorozeneckém/kojeneckém věku i s pozdějším nástupem onemocnění přes pokračující léčbu obecně odezněly.
Tabulkový seznam nežádoucích účinků Četnost nežádoucích účinků se definuje následujícím způsobem: velmi časté (≥ 1/10 pacientů); časté (≥ 1/100 až < 1/10 pacientů); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100 pacientů); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000 pacientů); velmi vzácné (< 1/10 000 pacientů), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích (tabulka 1) jsou uvedeny podle třídy orgánových systémů MedDRA.
Tabulka 1. Nežádoucí účinky u pacientů s SMA s nástupem onemocnění
v novorozeneckém/kojeneckém věku a s pozdějším nástupem onemocnění zjištěné v klinických studiích s risdiplamem a po uvedení na trh
| Třídy orgánových systémů | SMA s nástupem onemocnění v novorozeneckém/kojeneckém věku (1. typ) | SMA s pozdějším nástupem onemocnění (2. a 3. typ) |
|---|---|---|
| Infekce a infestace | Infekce a infestace | Infekce a infestace |
| Infekce močových cest (včetně cystitidy) | Časté | Časté |
| Poruchy nervového systému | Poruchy nervového systému | Poruchy nervového systému |
| Bolest hlavy | Neuplatňuje se | Velmi časté |
| Gastrointestinální poruchy | Gastrointestinální poruchy | Gastrointestinální poruchy |
| Průjem | Velmi časté | Velmi časté |
| Nauzea | Neuplatňuje se | Časté |
| Vřídky v ústech a aftózní vřídky | Časté | Časté |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Poruchy kůže a podkožní tkáně | Poruchy kůže a podkožní tkáně |
| Vyrážka* | Velmi časté | Velmi časté |
| Kožní vaskulitida** | Není známo | Není známo |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně |
| Artralgie | Neuplatňuje se | Časté |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Celkové poruchy a reakce v místě aplikace |
| Pyrexie (včetně hyperpyrexie) | Velmi časté | Velmi časté |
Podle primární analýzy údajů ze studie RAINBOWFISH odpovídá bezpečnostní profil přípravku Evrysdi u presymptomatických pacientů bezpečnostnímu profilu symptomatických pacientů s SMA s nástupem onemocnění v novorozeneckém/kojeneckém věku a s pozdějším nástupem onemocnění. Do studie RAINBOWFISH bylo zařazeno 26 presymptomatických pacientů s SMA mezi 16 a 41 dny věku v době první dávky (rozmezí tělesné hmotnosti 3,1 až 5,7 kg). Medián délky expozice byl 20,4 měsíce (rozmezí od 10,6 do 41,9 měsíce). U novorozenců ve věku méně než 20 dnů jsou dostupné omezené údaje po uvedení přípravku na trh.
Bezpečnostní profil u pacientů po předchozí léčbě jinými léčivými přípravky modifikujícími průběh SMA
Bezpečnostní profil risdiplamu při léčbě SMA u pacientů po předchozí léčbě jinými léčivými přípravky modifikujícími průběh SMA (včetně pacientů po předchozí léčbě nusinersenem nebo onasemnogenem abeparvovekem) odpovídá bezpečnostnímu profilu dosud neléčených pacientů, kteří dostávali risdiplam v klinických studiích FIREFISH, SUNFISH a RAINBOWFISH (viz bod 5.1).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Pro případ předávkování risdiplamem není k dispozici žádné známé antidotum. Pacient, u kterého dojde k předávkování, má být pečlivě sledován a má mu být poskytnuta podpůrná péče.
Farmakoterapeutická skupina: Jiná léčiva pro poruchy muskuloskeletálního systému ATC kód: M09AX10 Mechanismus účinku Risdiplam je modifikátor sestřihu pre-mRNA vzniklé přepisem genu SMN2 (survival of motor neuron 2). Risdiplam je určen k léčbě SMA způsobené mutacemi genu SMN1 na dlouhém raménku
Risdiplam vedl ve studiích FIREFISH (pacienti ve věku 2-7 měsíců při zařazení), SUNFISH (pacienti ve věku 2-25 let při zařazení) a JEWELFISH (pacienti ve věku 1-60 let při zařazení) s pacienty s SMA s nástupem onemocnění v novorozeneckém/kojeneckém věku a s pozdějším nástupem onemocnění ke zvýšení hladiny proteinu SMN v krvi s více než 2násobným mediánem změny po 4 týdnech od zahájení léčby oproti výchozí hodnotě u všech hodnocených typů SMA. Zvýšení přetrvávalo během léčebného období (nejméně 24 měsíců).
Srdeční elektrofyziologie
Účinek risdiplamu na interval QTc byl hodnocen ve studii se 47 zdravými dospělými subjekty. Při terapeutické expozici risdiplam neprodlužoval interval QTc.
Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost risdiplamu v léčbě pacientů s SMA s nástupem onemocnění v novorozeneckém/kojeneckém věku (SMA 1. typu) i u pacientů s SMA s pozdějším nástupem onemocnění (SMA 2. a 3. typu) byla hodnocena ve 2 pivotních klinických studiích, FIREFISH a SUNFISH. Účinnost risdiplamu v léčbě presymptomatických pacientů s SMA hodnotila klinická studie RAINBOWFISH. Pacienti s klinickou diagnózou SMA 4. typu nebyli v klinických studiích studováni. SMA s nástupem onemocnění v novorozeneckém/kojeneckém věku
Studie BP39056 (FIREFISH) je otevřená studie se 2 částmi k hodnocení účinnosti, bezpečnosti, farmakokinetiky a farmakodynamiky risdiplamu v léčbě symptomatické SMA 1. typu (všichni pacienti
měli genetický průkaz onemocnění se 2 kopiemi genu SMN2). Část 1 studie FIREFISH byla určena ke stanovení dávky. V konfirmační části 2 studie FIREFISH se hodnotila účinnost risdiplamu. Pacienti z části 1 se neúčastnili části 2. Klíčovým cílovým parametrem účinnosti byla schopnost sedu bez opory po dobu nejméně 5 sekund
měřená pomocí položky 22 motorické vývojové škály dle Bayleyové, Bayley Scales of Infant and Toddler Development – Third Edition (BSID-III), po 12 měsících léčby.
Studie FIREFISH část 2
Do části 2 studie FIREFISH bylo zařazeno 41 pacientů s SMA 1. typu. Medián věku při nástupu klinických projevů a příznaků SMA 1. typu byl 1,5 měsíce (rozmezí: 1,0-3,0 měsíce), 54 % byly dívky, 54 % byli běloši a 34 % byli Asijci. Medián věku při zařazení byl 5,3 měsíce (rozmezí: 2,2-6,9 měsíce) a medián doby od nástupu příznaků do první dávky byl 3,4 měsíce (rozmezí:
Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů schopných sedu bez opory po dobu nejméně 5 sekund po 12 měsících léčby (položka 22 motorické škály z BSID-III). Klíčové cílové parametry účinnosti pro pacienty léčené risdiplamem uvádí tabulka 2.
| Cílové parametry účinnosti | Podíl pacientů n = 41 (90% CI) | Podíl pacientů n = 41 (90% CI) |
|---|---|---|
| 12. měsíc | 24. měsíc | |
| Motorické funkce a vývojové milníky<br><br> | Motorické funkce a vývojové milníky<br><br> | Motorické funkce a vývojové milníky<br><br> |
| BSID-III: sed bez opory po dobu nejméně 5 sekund | 29,3 % (17,8 %; 43,1 %) p < 0,0001a | 61,0 % (46,9 %; 73,8 %) |
| Skóre CHOP-INTEND: nejméně 40 bodů | 56,1 % (42,1 %; 69,4 %) | 75,6 % (62,2 %; 86,1 %) |
| Skóre CHOP-INTEND: zvýšení o ≥ 4 body oproti výchozí hodnotě | 90,2 % (79,1 %; 96,6 %) | 90,2 % (79,1 %; 96,6 %) |
| Skóre HINE-2: odpověď z hlediska motorických milníkůb | 78,0 % (64,8 %; 88,0 %) | 85,4 % (73,2 %; 93,4 %) |
| Skóre HINE-2: sed bez oporyc | 24,4 % (13,9 %; 37,9 %) | 53,7 % (39,8 %; 67,1 %) |
| Přežití a přežití bez příhod<br><br> | Přežití a přežití bez příhod<br><br> | Přežití a přežití bez příhod<br><br> |
| Přežití bez příhodd | 85,4 % (73,4 %; 92,2 %) | 82,9 % (70,5 %; 90,4 %) |
| Přežití | 92,7 % (82,2 %; 97,1 %) | 92,7 % (82,2 %; 97,1 %) |
| Krmení<br><br> | Krmení<br><br> | Krmení<br><br> |
| Schopnost krmení perorálněe | 82,9 % (70,3 %; 91,7 %) | 85,4 % (73,2 %; 93,4 %) |
Zkratky: CHOP-INTEND – Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders; HINE-2 – modul 2 Hammersmith Infant Neurological Examination. a Hodnota p je stanovena pomocí jednostranného exaktního binomického testu. Výsledek je porovnán s mezní hodnotou
5 %.
Po 24 měsících splňovalo 44 % pacientů kritéria sedu bez opory po dobu 30 sekund (položka 26 BSID-III). Pacienti nadále splňovali další motorické milníky měřené podle HINE-2; 80,5 % se dokázalo převalit a 27 % pacientů se dokázalo postavit (12 % dokázalo unést váhu a 15 % dokázalo stát s oporou).
Neléčení pacienti s SMA s nástupem onemocnění v novorozeneckém/kojeneckém věku by nikdy nedokázali sedět bez pomoci a u pouze 25 % by bylo možné předpokládat přežití bez trvalé ventilace po dosažení věku 14 měsíců.
Studie FIREFISH část 1
Účinnost risdiplamu v léčbě SMA 1. typu také dokládají výsledky studie FIREFISH část 1. Výchozí charakteristiky 21 pacientů z části 1 odpovídaly symptomatickým pacientům s SMA 1. typu. Medián věku při zařazení do studie byl 6,7 měsíce (rozmezí: 3,3-6,9 měsíce) a medián doby od nástupu příznaků do první dávky byl 4,0 měsíce (rozmezí: 2,0-5,8 měsíce).
Terapeutickou dávku risdiplamu (zvolenou pro část 2) užívalo celkem 17 pacientů. Po 12 měsících léčby dokázalo sedět bez opory po dobu nejméně 5 sekund (položka 22 BSID-III) 41 % (7/17) těchto pacientů. Po 24 měsících léčby terapeutickou dávkou dokázali sedět bez opory po dobu nejméně 5 sekund další 3 pacienti; tohoto motorického milníku tak dosáhlo celkem 10 pacientů (59 %).
Po 12 měsících léčby přežilo bez příhody (bez trvalé ventilace) a dosáhlo věku nejméně 15 měsíců 90 % (19/21) pacientů. Po nejméně 33 měsících léčby přežilo bez příhody a dosáhlo věku nejméně 37 měsíců (medián 41 měsíců; rozmezí od 37 do 53 měsíců) 81 % (17/21) pacientů, viz obrázek 1. Během léčby zemřeli 3 pacienti a 1 pacient zemřel 3,5 měsíce po předčasném ukončení léčby.
SMA s pozdějším nástupem onemocnění
Studie BP39055 (SUNFISH) je multicentrická studie se 2 částmi k hodnocení účinnosti, bezpečnosti, farmakokinetiky a farmakodynamiky risdiplamu v léčbě pacientů s SMA 2. typu nebo 3. typu od 2 do
25 let. Část 1 byla určena ke stanovení dávky a část 2 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná konfirmační část. Pacienti z části 1 se neúčastnili části 2.
Primárním cílovým parametrem byla změna skóre motorické škály Motor Function Measure-32 (MFM32) po 12 měsících oproti výchozí hodnotě. Skóre MFM32 dokáže zhodnotit širokou škálu motorických funkcí u nejrůznějších pacientů s SMA. Celkové skóre MFM32 se vyjadřuje jako procento (rozmezí: 0-100) maximálního možného skóre; vyšší skóre přitom vyjadřuje lepší motorické funkce.
Studie SUNFISH část 2 je randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná část studie SUNFISH se 180 nechodícími pacienty s SMA 2. typu (71 %) nebo 3. typu (29 %). Pacienti byli randomizováni v poměru 2 : 1 do ramena s terapeutickou dávkou risdiplamu (viz bod 4.2) a do ramena s placebem. Randomizace byla stratifikována podle věkové skupiny (2-5, 6-11, 12-17, 18-25 let).
Medián věku pacientů při zahájení léčby byl 9,0 let (rozmezí: 2-25 let), medián doby od nástupu počátečních příznaků SMA do první dávky byl 102,6 měsíce (rozmezí: 1-275 měsíců). Při zařazení do studie bylo celkem 30 % pacientů ve věku od 2 do 5 let, 32 % bylo ve věku od 6 do 11 let, 26 % bylo ve věku od 12 do 17 let a 12 % bylo ve věku od 18 do 25 let. Ze 180 pacientů zařazených do studie bylo 51 % ženského pohlaví, 67 % bělochů a 19 % Asijců. Výchozí skoliózu mělo 67 % pacientů (32 % pacientů mělo těžkou skoliózu). Pacienti měli průměrné výchozí skóre MFM32 = 46,1 a skóre Revised Upper Limb Module (RULM) = 20,1. Výchozí demografické charakteristiky byly mezi ramenem s risdiplamem a ramenem s placebem vyváženy s výjimkou skoliózy (63 % pacientů
Primární analýza výsledků studie SUNFISH část 2 pro změnu celkového skóre MFM32 po 12 měsících oproti výchozí hodnotě prokázala klinicky významný a statisticky významný rozdíl mezi pacienty v rameni s risdiplamem a v rameni s placebem. Výsledky primární analýzy a klíčové sekundární cílové parametry uvádí tabulka 3, obrázek 3 a obrázek 4.
Tabulka 3. Souhrn parametrů účinnosti u pacientů s SMA s pozdějším nástupem onemocnění po
12 měsících léčby (studie SUNFISH část 2)
| Cílový parametr | Risdiplam (n = 120) | Placebo (n = 60) |
|---|---|---|
| Primární cílový parametr: | ||
| změna oproti výchozí hodnotě celkového skóre MFM321 po 12 měsících průměrná hodnota (LS) (95% CI) | 1,36 (0,61; 2,11) | -0,19 (-1,22; 0,84) |
| rozdíl oproti placebu odhad (95% CI) hodnota p2 | 1,55 (0,30; 2,81) 0,0156 | 1,55 (0,30; 2,81) 0,0156 |
| Sekundární cílové parametry: | ||
| podíl pacientů se změnou oproti výchozí hodnotě celkového skóre MFM321 nejméně 3 po 12 měsících (95% CI)1 | 38,3 % (28,9; 47,6) | 23,7 % (12,0; 35,4) |
| poměr šancí pro celkovou odpověď (95% CI) upravená (neupravená) hodnota p3,4 | 2,35 (1,01; 5,44) 0,0469 (0,0469) | 2,35 (1,01; 5,44) 0,0469 (0,0469) |
| změna oproti výchozí hodnotě celkového skóre RULM5 po 12 měsících průměrná hodnota (LS) (95% CI) | 1,61 (1,00; 2,22) | 0,02 (-0,83; 0,87) |
| odhad rozdílu oproti placebu (95% CI) upravená (neupravená) hodnota p2,4 | 1,59 (0,55; 2,62) 0,0469 (0,0028) | 1,59 (0,55; 2,62) 0,0469 (0,0028) |
LS – metoda nejmenších čtverců, CI interval spolehlivosti
skóre, léčbou, návštěvou, věkovou skupinou, vztahem léčba-návštěva a vztahem výchozí status-návštěva. 3. K analýze údajů byla použita logistická regrese s výchozím celkovým skóre, léčbou a věkovou skupinou.
Po dokončení 12měsíční léčby pokračovalo 117 pacientů v léčbě risdiplamem. Analýza po 24 měsících léčby ukázala, že u těchto pacientů léčených risdiplamem po dobu 24 měsíců bylo celkové dosažené zlepšení motorických funkcí zachováno v období mezi 12. měsícem a 24. měsícem. Průměrná změna oproti výchozí hodnotě skóre MFM32 byla 1,83 (95% CI: 0,74; 2,92) a skóre RULM
1Průměrný rozdíl metodou nejmenších čtverců (LS) pro změnu oproti výchozí hodnotě skóre MFM32 [95% CI].
1Průměrný rozdíl metodou nejmenších čtverců (LS) pro změnu oproti výchozí hodnotě skóre RULM [95% CI].
Studie SUNFISH část 1
Účinnost u pacientů s SMA s pozdějším nástupem onemocnění byla také doložena výsledky části 1 studie SUNFISH určené ke stanovení dávky. Do části 1 bylo zařazeno 51 pacientů s SMA 2. typu a 3. typu (včetně 7 chodících pacientů) od 2 do 25 let. Po 1 roce léčby došlo ke klinicky významnému zlepšení motorických funkcí měřených pomocí MFM32, s průměrnou změnou oproti výchozí hodnotě
Studie BP39054 (JEWELFISH, n = 174) je jednoramenná, otevřená studie k hodnocení bezpečnosti, snášenlivosti, farmakokinetiky a farmakodynamiky risdiplamu při léčbě pacientů s SMA s nástupem
onemocnění v novorozeneckém/kojeneckém věku a s pozdějším nástupem onemocnění (medián věku
14 let [rozmezí od 1 roku do 60 let]) po předchozí léčbě jiným schváleným léčivým přípravkem modifikujícím průběh SMA (nusinersen n = 76, onasemnogen abeparvovek n = 14) nebo hodnoceným léčivým přípravkem modifikujícím průběh SMA. Při zahájení léčby mělo 83 % ze 168 pacientů ve věku od 2 do 60 let skoliózu a 63 % mělo skóre na škále Hammersmith Functional Motor Scale Expanded (HFMSE) < 10 bodů.
Při analýze po 24 měsících léčby byla u pacientů ve věku od 2 do 60 let zjištěna celková stabilizace motorických funkcí měřená pomocí skóre MFM32 (n = 137) a RULM (n = 133). Pacienti do věku 2 let (n = 6) si zachovali úroveň nebo dosáhli úrovně motorických milníků, jako jsou držení hlavy, převalení a sed bez opory. Všichni chodící pacienti (ve věku 5 až 46 let, n = 15) si zachovali schopnost chůze.
Presymptomatická SMA (studie RAINBOWFISH)
Studie BN40703 (RAINBOWFISH) je otevřená, jednoramenná, multicentrická klinická studie hodnotící účinnost, bezpečnost, farmakokinetiku a farmakodynamiku risdiplamu u dětí od narození do 6 týdnů věku (při první dávce) s geneticky stanovenou diagnózou SMA, ale dosud bezpříznakových.
Účinnost u presymptomatických pacientů s SMA byla hodnocena ve 12. měsíci u 26 pacientů (populace intent-to-treat [ITT]) léčených risdiplamem: osm pacientů mělo 2 kopie genu SMN2,
Populace pro primární analýzu účinnosti (n = 5) zahrnovala pacienty se 2 kopiemi genu SMN2 a výchozí amplitudou CMAP ≥ 1,5 mV. Tito pacienti měli výchozí medián skóre CHOP-INTEND 48,0 bodů (rozmezí od 36,0 do 52,0 bodu), medián skóre HINE-2 2,0 bodu (rozmezí od 1,0 do
Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů z populace pro primární analýzu účinnosti schopných sedu bez opory po dobu nejméně 5 sekund (položka 22 motorické škály z BSID-III) po 12 měsících léčby; tohoto milníku dosáhl statisticky významný a klinicky relevantní podíl pacientů ve srovnání s předem stanoveným kritériem výkonnosti 5 %.
Klíčové cílové parametry účinnosti u pacientů léčených risdiplamem uvádějí tabulky 4 a 5 a obrázek 5.
| Cílový parametr účinnosti | Populace | Populace | Populace |
|---|---|---|---|
| Cílový parametr účinnosti | Primární účinnost (n = 5) | Pacienti se 2 kopiemi genu SMN2a (n = 8) | ITT (n = 26) |
| Podíl pacientů schopných sedu bez opory po dobu nejméně 5 sekund (položka 22 BSID-III); (90% CI) | 80 % (34,3 % – 99,0 %) p < 0,0001b | 87,5 % (52,9 % – 99,4 %) | 96,2 % (83,0 % – 99,8 %) |
Zkratky: BSID-III – třetí vydání vývojových škál Bayleyové, Bayley Scales of Infant and Toddler Development – Third Edition; CI – interval spolehlivosti; ITT – intent-to-treat. aPacienti se 2 kopiemi genu SMN2 měli výchozí medián amplitudy CMAP 2,0 (rozmezí od 0,5 do 3,8). bHodnota p je stanovena pomocí jednostranného exaktního binomického testu. Výsledek je porovnán s mezní hodnotou 5 %.
Dále 80 % (4/5) populace pro primární analýzu účinnosti, 87,5 % (7/8) pacientů se 2 kopiemi genu SMN2 a 80,8 % (21/26) pacientů v populaci ITT dosáhlo sedu bez opory po dobu 30 sekund (položka 26 BSID-III).
Pacienti v populaci ITT zároveň dosáhli motorických milníků měřených pomocí HINE-2 ve 12. měsíci (n = 25). V této populaci dokázalo 96,0 % pacientů sedět (1 pacient [1/8 pacientů se 2 kopiemi genu SMN2] dokázal sedět stabilně a 23 pacientů [6/8 pacientů se 2, 13/13 pacientů se 3 a 4/4 pacientů se 4 nebo více kopiemi genu SMN2] se dokázalo otáčet v sedu). Dále 84 % pacientů dokázalo stát; 32 % (n = 8) pacientů dokázalo stát s oporou (3/8 pacientů se 2, 3/13 pacientů se 3 a 2/4 pacientů se
4 nebo více kopiemi genu SMN2) a 52 % (n = 13) pacientů dokázalo stát bez opory (1/8 pacientů se 2, 10/13 pacientů se 3 a 2/4 pacientů se 4 nebo více kopiemi genu SMN2). Dále 72 % pacientů se dokázalo odrazit nohama, chodit s oporou nebo chodit; 8 % (n = 2) pacientů se dokázalo odrazit nohama (2/8 pacientů se 2 kopiemi genu SMN2), 16 % (n = 4) pacientů dokázalo chodit s oporou (3/13 pacientů se 3 a 1/4 pacientů se 4 nebo více kopiemi genu SMN2) a 48 % (n = 12) pacientů dokázalo chodit bez opory (1/8 pacientů se 2, 9/13 pacientů se 3 a 2/4 pacientů se 4 nebo více kopiemi genu SMN2). U sedmi pacientů nebyla schopnost chůze ve 12. měsíci hodnocena.
Tabulka 5. Souhrn klíčových cílových parametrů účinnosti u presymptomatických pacientů ve
| Cílové parametry účinnosti | Populace ITT (n = 26) |
|---|---|
| Motorická funkce<br><br> | Motorická funkce<br><br> |
| Podíl pacientů, kteří dosáhli celkového skóre CHOP-INTEND nejméně 50 bodů (90% CI) | 92 %a (76,9 % – 98,6 %) |
| Podíl pacientů, kteří dosáhli celkového skóre CHOP-INTEND nejméně 60 bodů (90% CI) | 80 %a (62,5 % – 91,8 %) |
| Krmení<br><br> | Krmení<br><br> |
| Podíl pacientů se schopností krmení perorálně (90% CI) | 96,2 %b (83,0 % – 99,8 %) |
| Potřeba zdravotní péče<br><br> | Potřeba zdravotní péče<br><br> |
| Podíl pacientů bez hospitalizacec (90% CI) | 92,3 % (77,7 % – 98,6 %) |
| Přežití bez příhodyd<br><br> | Přežití bez příhodyd<br><br> |
| Podíl pacientů s přežitím bez příhody (90% CI) | 100 % (100 % – 100 %) |
Zkratky: CHOP-INTEND – Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders; CI – interval spolehlivosti. a Pro n = 25. b Jeden pacient nebyl hodnocen. c Hospitalizace zahrnují všechny příjmy do nemocnice v délce nejméně dvou dnů z jiného důvodu než kvůli
studijním požadavkům.
d Příhoda je definována jako úmrtí nebo trvalá ventilace; trvalá ventilace je definována jako tracheostomie nebo ≥ 16 hodin neinvazivní ventilace denně nebo intubace po dobu > 21 po sobě jdoucích dnů bez akutní reverzibilní příhody nebo po vyřešení akutní reverzibilní příhody.
Zkratky: IQR – mezikvartilové rozpětí; SMN2 – Survival of Motor Neuron 2.
Farmakokinetické (PK) parametry byly charakterizovány u zdravých dospělých subjektů a u pacientů s SMA.
PK risdiplamu po podání ve formě perorálního roztoku byla přibližně lineární mezi 0,6 a 18 mg. PK risdiplamu nejlépe popisoval populační PK model s absorpcí ve třech tranzitních kompartmentech, dispozicí ve dvou kompartmentech a eliminací 1. řádu. PK byla významně ovlivněna tělesnou hmotností a věkem.
Odhadovaná expozice (průměrná AUC0-24h) pro pacienty s SMA s nástupem onemocnění v novorozeneckém/kojeneckém věku (ve věku od 2 do 7 měsíců při zařazení) při terapeutické dávce 0,2 mg/kg jednou denně byla 1 930 ng.h/ml. Odhadovaná průměrná expozice u presymptomatických dětí (ve věku 16 dnů do < 2 měsíců) ve studii RAINBOWFISH byla 2 020 ng.h/ml při dávce 0,15 mg/kg po 2 týdnech podávání jednou denně. Odhadovaná expozice pro pacienty s SMA s pozdějším nástupem onemocnění (ve věku od 2 do 25 let při zařazení) ve studii SUNFISH (část 2) při terapeutické dávce (0,25 mg/kg jednou denně pro pacienty s tělesnou hmotností < 20 kg; 5 mg jednou denně pro pacienty s tělesnou hmotností ≥ 20 kg) byla 2 070 ng.h/ml po 1 roce léčby a 1 940 ng.h/ml po 5 letech léčby. Odhadovaná expozice (průměrná AUC0-24h) pro již léčené pacienty s SMA (ve věku od 1 roku do 60 let při zařazení) byla 1 700 ng.h/ml při terapeutické dávce 0,25 mg/kg nebo 5 mg. Pozorovaná maximální koncentrace (průměrná Cmax) byla 194 ng/ml při dávce 0,2 mg/kg ve studii FIREFISH, 140 ng/ml ve studii SUNFISH část 2, 129 ng/ml ve studii JEWELFISH a odhadovaná maximální koncentrace při dávce 0,15 mg/kg ve studii RAINBOWFISH je 111 ng/ml.
Absorpce
Risdiplam je rovnoměrně distribuován do všech částí organismu včetně centrálního nervového systému (CNS), kam proniká hematoencefalickou bariérou. To vede ke zvýšení hladiny proteinu SMN v CNS i v celém organismu. Koncentrace risdiplamu v plazmě a proteinu SMN v krvi jsou odrazem distribuce risdiplamu a farmakodynamických účinků ve tkáních, jako je mozek a svaly.
Odhadované populační PK parametry byly 98 l pro zdánlivý objem distribuce v centrálním kompartmentu, 93 l pro periferní objem a 0,68 l/h pro interkompartmentální clearance.
Risdiplam se váže převážně na sérový albumin, bez vazby na alfa-1 kyselý glykoprotein, s volnou frakcí 11 %.
Biotransformace Risdiplam je metabolizován primárně prostřednictvím FMO1 a FMO3 a také CYP 1A1, 2J2, 3A4 a 3A7. Souběžné podání silného inhibitoru CYP3A itrakonazolu v dávce 200 mg dvakrát denně s jednorázovou perorální dávkou 6 mg risdiplamu nemělo klinicky významný účinek na PK parametry risdiplamu (11% zvýšení AUC, 9% snížení Cmax).
Eliminace Zdánlivá clearance (Cl/F) risdiplamu odhadnutá pomocí populačních PK analýz byla 2,6 l/h. Efektivní poločas risdiplamu u pacientů s SMA byl přibližně 50 hodin. Risdiplam není substrátem lidského proteinu mnohočetné lékové rezistence 1 (MDR1). Přibližně 53 % dávky (14 % nezměněného risdiplamu) bylo vyloučeno stolicí a 28 % (8 % nezměněného risdiplamu) bylo vyloučeno močí. Hlavní složkou zjištěnou v plazmě byl nemetabolizovaný lék, který odpovídal 83 % cirkulujícího materiálu. Hlavním cirkulujícím metabolitem byl farmakologicky neaktivní metabolit M1. Farmakokinetika u zvláštních populací Pediatrická populace Kovariátami v populační PK analýze byly tělesná hmotnost a věk. Na základě takového modelu se proto dávka upravuje podle věku (do 2 měsíců a nad 2 měsíce a do 2 let a nad 2 roky) a tělesné hmotnosti (až do 20 kg) k zajištění obdobné expozice pro pacienty s různým věkem a tělesnou hmotností. U pacientů do věku 20 dnů jsou dostupné omezené PK údaje, protože pouze jeden 16denní novorozenec dostal v klinických studiích risdiplam v nižší dávce (0,04 mg/kg). Starší populace Nebyly provedeny žádné studie přímo určené k hodnocení PK u pacientů s SMA nad 60 let. Subjekty bez SMA až do 69 let byly zařazeny do klinických PK studií, podle kterých není u pacientů až do 69 let třeba žádná úprava dávkování. Porucha funkce ledvin Nebyly provedeny žádné studie ke zhodnocení PK risdiplamu u pacientů s poruchou funkce ledvin. Vylučování nezměněného risdiplamu močí je méně významné (8 %). Porucha funkce jater Lehká a středně těžká porucha funkce jater PK risdiplamu významně neovlivňovala. Průměrné poměry pro Cmaxa AUC po podání jednorázové perorální dávky 5 mg risdiplamu byly 0,95 a 0,80 u pacientů s lehkou (n = 8) a 1,20 a 1,08 u pacientů se středně těžkou (n = 8) poruchou funkce jater ve srovnání se spárovanými kontrolními zdravými subjekty (n = 10). Bezpečnost a PK risdiplamu u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nebyly hodnoceny. Etnický původ PK risdiplamu se u subjektů japonského původu a subjektů bílé rasy nelišila.
Podávání risdiplamu potkanům a opicím při systémových expozicích na úrovni dávky bez pozorovatelných nežádoucích účinků (NOAEL) bylo spojeno se zastavením růstu samčích zárodečných buněk bez bezpečnostních mezí. Tyto účinky vedly k degeneraci spermatocytů, degeneraci/nekróze epitelu semenotvorných kanálků a oligospermii/aspermii v nadvarleti. Účinky risdiplamu na spermie pravděpodobně souvisí s narušením buněčného cyklu v dělících se buňkách risdiplamem, které je specifické pro vývojové stadium a bude pravděpodobně reverzibilní. U samic potkanů a opic nebyly po podání risdiplamu zjištěny žádné účinky na reprodukční orgány.
Nebyly provedeny žádné studie fertility ani časného embryonálního vývoje se souběžným podáváním risdiplamu, protože jiné studie toxicity při léčbě potkanů a opic doložily zastavení růstu samčích zárodečných buněk a embryotoxický potenciál. Ve dvou studiích, ve kterých byli pářeni potkani po absolvování 13týdenního léčebného období zahájeného po odstavení nebo 8 týdnů po absolvování
4týdenního léčebného období zahájeného ve stáří 4 dnů, nebyla zjištěna žádná porucha samčí fertility ani samičí fertility.
Účinek na strukturu oční sítnice Chronické podávání risdiplamu opicím prokázalo účinek na oční sítnici v podobě degenerace fotoreceptorů s počátkem na okrajích sítnice. Účinky na retinogram byly částečně reverzibilní po vysazení risdiplamu, degenerace fotoreceptorů ale reverzibilní nebyla. Účinky byly měřeny pomocí optické koherentní tomografie (OCT) a elektroretinografie (ERG). Účinky byly zjištěny při expozicích překračujících 2násobek expozice při terapeutické dávce u člověka bez bezpečnostní meze při systémových expozicích na úrovni NOAEL. Podobné účinky nebyly zjištěny u albínů ani pigmentovaných potkanů po chronickém podávání risdiplamu při expozicích vyšších než u opic. Podobné účinky nebyly zjištěny v klinických studiích u pacientů s SMA s pravidelným oftalmologickým sledováním (včetně SD OCT a hodnocení zrakových funkcí). Účinek na epitelové tkáně Podávání risdiplamu vyvolalo u potkanů a opic histologicky prokázané účinky na kůži, hrtan a oční víčka a účinky na trávicí trakt. Ke zjevným změnám začínalo docházet nejméně po 2 týdnech podávání vysokých dávek. Chronické podávání opicím po dobu 39 týdnů mělo NOAEL při expozici vyšší než 2násobek průměrné expozice při terapeutické dávce u člověka. Účinek na hematologické parametry Akutní mikronukleární test kostní dřeně u potkanů po podávání vysokých dávek s expozicí vyšší než 15násobek průměrné expozice při terapeutické dávce u člověka prokázal více než 50% snížení poměru polychromních (mladých) a normochromních (dospělých) červených krvinek, které nasvědčuje podstatné toxicitě pro kostní dřeň. Při delším podávání potkanům po dobu 26 týdnů se expoziční rozpětí do NOAEL rovnala přibližně 4násobku průměrné expozice dosažené při terapeutické dávce
Risdiplam není mutagenní v bakteriálním reverzním mutačním testu. Risdiplam zvyšuje četnost výskytu mikronukleárních buněk v savčích buňkách in vitro a v kostní dřeni potkanů. Mikronukleární indukce v kostní dřeni byla zjištěna v několika studiích toxicity u potkanů (dospělých i juvenilních). NOAEL ve studiích souvisí s expozicí rovnou přibližně 1,5násobné expozici při terapeutické dávce
Ve studiích březích potkanů byla po podání risdiplamu prokázána embryofetální toxicita s nižší tělesnou hmotností plodu a opožděným vývojem. NOAEL pro tento účinek byla přibližně 2násobná ve srovnání s expozicemi dosahovanými při užívání terapeutické dávky risdiplamu u pacientů. Ve studiích s březími králíky byly zjištěny dysmorfogenní účinky při expozicích, které zároveň souvisely s toxicitou pro matku. Jednalo se o 4 (4 %) plody ze 4 (22 %) vrhů s hydrocefalem. NOAEL byla přibližně 4násobná ve srovnání s expozicemi dosahovanými při užívání terapeutické dávky risdiplamu
u pacientů.
V pre- a postnatální vývojové studii na potkanech s každodenním podáním risdiplamu vyvolal risdiplam mírné prodloužení gestace. Podle studií březích a laktujících samic potkanů prochází risdiplam placentou a vylučuje se do mléka.
Kancerogenita Risdiplam neukázal kancerogenní potenciál u transgenních rasH2 myší po dobu 6 měsíců a ve dvouleté studii u potkanů při rovnocenných expozicích jako u člověka při maximální doporučené dávce pro člověka (MRHD). Významně zvýšený výskyt tumorů prepuciální žlázy u samců potkanů a klitoridální žlázy u samic potkanů při 4násobku expozice MRHD jsou bez významu pro člověka, protože oba tyto orgány jsou specifické pro hlodavce. Studie na juvenilních zvířatech Studie na juvenilních zvířatech neodhalují žádné zvláštní riziko pro člověka.
Jádro tablety kyselina vinná (E 334) mannitol (E 421) mikrokrystalická celulóza (E 460) koloidní bezvodý oxid křemičitý (E 551) krospovidon natrium-stearyl-fumarát jahodové aroma: přírodní aroma/aromata, složené aroma/složená aromata, maltodextrin, modifikovaný škrob (E 1450)
Potahová vrstva tablety polyvinylalkohol oxid titaničitý (E 171) makrogol 3350 (E 1521) mastek (E 553b) žlutý oxid železitý (E 172)
6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
3 roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Potahované tablety Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte
v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
Přípravek Evrysdi ve formě potahovaných tablet je dostupný v hliníkových/hliníkových perforovaných jednodávkových blistrech, které obsahují 7 potahovaných tablet. Velikost balení: 28 x 1 potahovaná tableta (4 blistry, každý obsahuje 7 x 1 tabletu).
Podrobné informace o přípravě a podávání přípravku Evrysdi ve formě potahovaných tablet naleznete v návodu k použití na konci příbalové informace.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Německo
EU/1/21/1531/002
Datum první registrace: 26. března 2021 Datum posledního prodloužení registrace:
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com
PŘÍLOHA II
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží
Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Německo
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).
● Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
● Plán řízení rizik (RMP)
Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
| Popis | Termín splnění |
|---|---|
| Poregistrační studie účinnosti (PAES): dlouhodobá prospektivní, observační studie k dalšímu zhodnocení progrese onemocnění u pacientů s SMA (presymptomatických i symptomatických) s 1 až 4 kopiemi genu SMN2, kteří jsou léčeni risdiplamem, ve srovnání s údaji při přirozeném průběhu onemocnění u neléčených pacientů. | 2030 |
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
Přípravek obsahuje také natrium-benzoát (E 211) a isomalt (E 953). Další informace naleznete v příbalové informaci.
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
Prášek pro perorální roztok
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci Perorální podání po rekonstituci
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ<br><br> |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
Prášek nevdechujte. Zabraňte potřísnění kůže práškem a rekonstituovaným roztokem
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
Prášek EXP Perorální roztok. Zlikvidujte po (dd-mm-rrrr)
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
Prášek pro perorální roztok: Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte lahvičku dobře uzavřenou, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí
Rekonstituovaný perorální roztok: Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Uchovávejte v původní lahvičce, dobře uzavřené, a vždy ve svislé poloze
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ<br><br> |
|---|
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Německo
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA |
|---|
EU/1/21/1531/001
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
evrysdi 0,75 mg/ml
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
PC SN NN
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
Přípravek obsahuje také natrium-benzoát (E 211) a isomalt (E 953). Další informace naleznete v příbalové informaci.
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
Prášek pro perorální roztok
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci Perorální podání
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ<br><br> |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
Zabraňte potřísnění kůže
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
Prášek: EXP Perorální roztok. Zlikvidujte po (dd-mm-rrrr)
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
Prášek: Uchovávejte při teplotě do 25 °C
Rekonstituovaný perorální roztok: Uchovávejte při 2 °C – 8 °C. Uchovávejte lahvičku dobře uzavřenou a vždy ve svislé poloze
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ<br><br> |
|---|
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Německo
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA |
|---|
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
Evrysdi 5 mg potahované tablety risdiplam
| 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK |
|---|
Jedna potahovaná tableta obsahuje 5 mg risdiplamu.
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
Další informace naleznete v příbalové informaci.
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
28 x 1 potahovaná tableta
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci Perorální podání
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ<br><br> |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ<br><br> |
|---|
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Německo
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA |
|---|
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
evrysdi 5 mg
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
PC SN NN
Evrysdi 5 mg tablety risdiplam
| 2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Roche Registration GmbH Roche Logo
| 3. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 4. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 5. JINÉ |
|---|
Po Út St Čt Pá So Ne
Příbalová informace: informace pro pacienta Evrysdi 0,75 mg/ml prášek pro perorální roztok risdiplam
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
Co je přípravek Evrysdi a k čemu se používá
Přípravek Evrysdi obsahuje léčivou látku risdiplam. Ten patří do skupiny léků známých jako „modifikátory sestřihu pre-mRNA“.
Přípravek Evrysdi se používá k léčbě spinální svalové atrofie (SMA) u dospělých a dětí.
Pokud nemáte dostatek proteinu SMN, ztrácíte motorické neurony (motoneurony). Motoneurony jsou nervové buňky, které ovládají svaly.
To vede ke svalové slabosti a úbytku svalové tkáně.
Mohou se tak ztížit pohyby potřebné ke každodenním činnostem, jako jsou držení hlavy a krku, sed, plazení a chůze.
Zároveň mohou být oslabeny svaly používané k dýchání a polykání. Jak přípravek Evrysdi působí Přípravek Evrysdi působí tak, že přispívá k tvorbě většího množství proteinu SMN v organismu.
Tím se snižuje úbytek motoneuronů, což může zlepšit fungování svalů u pacientů s SMA. U kojenců s SMA 1. typu může přípravek Evrysdi:
prodloužit život,
snížit potřebu ventilátoru (který v případě nutnosti pomáhá s dýcháním),
pomoci, aby bylo možné krmit kojence ústy. U starších dětí, dospívajících a dospělých s SMA 2. a 3. typu může přípravek Evrysdi:
zastavit zhoršování ovládání svalů,
zlepšit ovládání svalů.
Neužívejte přípravek Evrysdi
• jestliže jste alergický(á) na risdiplam nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).
Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou dříve, než začnete přípravek Evrysdi užívat.
Upozornění a opatření Před užitím přípravku Evrysdi se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou. Léčba přípravkem Evrysdi může poškodit nenarozené dítě nebo ovlivnit mužskou plodnost. Další informace jsou uvedeny v odstavcích „Těhotenství“, „Antikoncepce“ a „Plodnost u mužů“. Další léčivé přípravky a přípravek Evrysdi Informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru o všech lécích, které užíváte, které jste
Informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru zejména tehdy, jestliže užíváte nebo jste
někdy užíval(a) kterýkoli z následujících přípravků:
metformin – přípravek k léčbě diabetu (cukrovky) 2. typu
přípravky k léčbě SMA Těhotenství
Před zahájením léčby tímto přípravkem Vám lékař provede těhotenský test. Přípravek Evrysdi totiž může nenarozené dítě poškodit.
Neužívejte tento přípravek, pokud jste těhotná.
Vyhněte se otěhotnění:
během léčby přípravkem Evrysdi a
po dobu jednoho měsíce po ukončení užívání přípravku Evrysdi. Pokud během léčby otěhotníte, okamžitě to sdělte lékaři. Spolu s lékařem rozhodnete, co je pro Vás a pro nenarozené dítě nejlepší.
Antikoncepce Pro ženy Musíte používat vysoce účinnou metodu antikoncepce:
Pro muže Je-li Vaší partnerkou žena, která může mít děti, nesmí otěhotnět. Používejte prezervativ (kondom):
Během užívání tohoto přípravku nekojte. Tento přípravek může přecházet do mateřského mléka a může Vaše dítě poškodit.
Proberte s lékařem, zda máte přestat kojit, nebo zda máte přestat užívat přípravek Evrysdi. Plodnost u mužů Přípravek Evrysdi může během léčby a po dobu až 4 měsíců od poslední dávky snižovat plodnost
u mužů.
Plánujete-li mít dítě, poraďte se s lékařem.
Během léčby a po dobu 4 měsíců od poslední dávky tohoto přípravku nesmíte darovat sperma. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Není pravděpodobné, že by tento přípravek ovlivnil schopnost řídit dopravní prostředky a obsluhovat stroje.
Přípravek Evrysdi obsahuje sodík
Přípravek Evrysdi obsahuje malé množství sodíku (soli) – obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku. To znamená, že je v podstatě „bez sodíku“ a mohou jej užívat pacienti s dietou s nízkým obsahem sodíku.
Přípravek Evrysdi ve formě prášku pro perorální roztok obsahuje 0,375 mg natrium-benzoátu
Přípravek Evrysdi ve formě prášku pro perorální roztok obsahuje 2,97 mg isomaltu v jednom ml roztoku. Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento léčivý přípravek užívat.
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.
Jestliže dostanete přípravek Evrysdi prášek pro perorální roztok, máte tento přípravek dostat jako tekutinu v lahvičce. Přípravek Evrysdi je tekutina, kterou připravuje lékárník a která je v této příbalové informaci označována jako „perorální roztok“ nebo „přípravek“. Jestliže lahvička obsahuje prášek, přípravek nepoužívejte a obraťte se na lékárníka.
Přípravek Evrysdi je také k dispozici ve formě potahovaných tablet. Lékař Vám pomůže vybrat pro Vás vhodnou lékovou formu.
Jaká dávka přípravku Evrysdi se užívá Lékař zvolí správnou dávku přípravku Evrysdi na základě věku pacienta a jeho tělesné hmotnosti. Denní dávku musíte užívat podle pokynů lékaře.
Balení obsahuje „Návod k použití“. Návod k použití ukazuje, jak se natahuje dávka do stříkačky pro perorální podání určené pro opakované použití, kterou jste dostal(a). Přípravek můžete užívat:
„Návod k použití“ s pokyny o způsobu užívání nebo podávání přípravku Evrysdi si musíte pečlivě přečíst a dodržovat jej. Přípravek Evrysdi užívejte:
Po užití přípravku se napijte vody. Nepřidávejte přípravek do mléka ani umělého mléka. Jestliže se Vám přípravek Evrysdi dostane na kůži, omyjte místo mýdlem a vodou. Jak dlouho se přípravek Evrysdi užívá
Lékař Vám sdělí, jak dlouho budete potřebovat přípravek Evrysdi užívat. Bez pokynu lékaře přípravek Evrysdi nevysazujte.
Jestliže jste užil(a) více přípravku Evrysdi, než jste měl(a), okamžitě to oznamte lékaři nebo běžte do nemocnice.
Jestliže po užití přípravku Evrysdi zvracíte:
• Neberte si náhradní dávku. Místo toho si vezměte až následující dávku další den v obvyklou dobu.
Jestliže jste tento přípravek rozlil(a), osušte potřísněný povrch suchým papírovým ubrouskem a pak povrch opláchněte mýdlem a vodou. Papírový ubrousek vyhoďte do odpadu a ruce si důkladně umyjte mýdlem a vodou.
Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.
Velmi časté: mohou postihnout více než 1 z 10 osob
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Uchovávejte perorální roztok v chladničce (2 °C až 8 °C). Pokud je potřeba, můžete uchovávat perorální roztok při pokojové teplotě (do 40 °C) po dobu, která nepřesáhne v součtu 120 hodin (5 dnů). Vraťte perorální roztok do chladničky, pokud již není potřeba uchovávat lahvičku při pokojové teplotě.
Sledujte celkový čas mimo chladničku (do 40 °C). Jak je uvedeno výše, součet časových intervalů mimo chladničku nesmí přesáhnout 120 hodin.
Perorální roztok je stabilní po dobu 64 dnů od přípravy lékárníkem, pokud je uchováván v chladničce při teplotě 2 °C až 8 °C. Lékárník vyznačí dobu použitelnosti na štítek lahvičky a na původní krabičku za „Zlikvidujte po“. Po uvedeném datu „Zlikvidujte po“ roztok nepoužívejte nebo přípravek zlikvidujte, pokud lahvička byla uchovávána při pokojové teplotě (do 40 °C) po dobu, která přesáhla v součtu 120 hodin (5 dnů).
Přípravek zlikvidujte, pokud lahvička byla uchovávána po jakoukoli dobu při teplotě nad 40 °C.
Uchovávejte v původní lahvičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Uchovávejte lahvičku s přípravkem ve svislé poloze dobře uzavřenou uzávěrem.
Přípravek Evrysdi natažený do stříkačky pro perorální podání okamžitě použijte. Neuchovávejte roztok přípravku Evrysdi ve stříkačce pro perorální podání.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.
Co přípravek Evrysdi obsahuje
Držitel rozhodnutí o registraci Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Německo Výrobce Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Německo Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:
België/Belgique/Belgien, Luxembourg/Luxemburg N.V. Roche S.A. België/Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11
Latvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 6 7039831
Рош България ЕООД Тел: +359 2 474 5444
Lietuva UAB “Roche Lietuva” Tel: +370 5 2546799
Česká republika Roche s. r. o. Tel: +420 - 2 20382111
Danmark Roche Pharmaceuticals A/S Tlf: +45 - 36 39 99 99
Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140
Eesti Roche Eesti OÜ Tel: + 372 - 6 177 380
Ελλάδα, Κύπρος Roche (Hellas) A.E. Ελλάδα Τηλ: +30 210 61 66 100
España Roche Farma S.A. Tel: +34 - 91 324 81 00
France Roche Tél: +33 (0) 1 47 61 40 00
Hrvatska Roche d.o.o. Tel: +385 1 4722 333
Ireland, Malta Roche Products (Ireland) Ltd. Ireland/L-Irlanda Tel: +353 (0) 1 469 0700
Ísland Roche Pharmaceuticals A/S c/o Icepharma hf Sími: +354 540 8000
Magyarország Roche (Magyarország) Kft. Tel: +36 - 1 279 4500
Nederland Roche Nederland B.V. Tel: +31 (0) 348 438050
Norge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00
Österreich Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739
Polska Roche Polska Sp.z o.o. Tel: +48 - 22 345 18 88
Portugal Roche Farmacêutica Química, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00
Roche România S.R.L. Tel: +40 21 206 47 01
Slovenija Roche farmacevtska družba d.o.o. Tel: +386 - 1 360 26 00
Roche Slovensko, s.r.o. Tel: +421 - 2 52638201
Suomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500
Italia Roche S.p.A. Tel: +39 - 039 2471
Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200
Tato příbalová informace byla naposledy revidována Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com
NÁVOD K POUŽITÍ – PODÁNÍ Evrysdi 0,75 mg/ml prášek pro perorální roztok risdiplam Před zahájením léčby přípravkem Evrysdi se pečlivě seznamte s Návodem k použití. Návod k použití ukazuje, jak se připravuje a podává přípravek Evrysdi stříkačkou pro perorální podání, gastrostomickou sondou nebo nasogastrickou sondou.
Přípravek Evrysdi máte dostat jako tekutinu v lahvičce. Lékárník přípravek Evrysdi připraví v podobě perorálního roztoku. Jestliže lahvička obsahuje prášek, přípravek nepoužívejte a obraťte se na lékárníka.
Jedna krabička přípravku Evrysdi obsahuje (viz obrázek A):
Obrázek A
Jak přípravek Evrysdi uchovávat Podrobné informace naleznete v bodu 5 „Jak přípravek Evrysdi uchovávat“ příbalové informace.
A) Natažení objemu dávky Jak zvolit správnou stříkačku pro perorální podání pro dávku přípravku Evrysdi
Při denní dávce přípravku Evrysdi od 0,3 ml do 1 ml používejte stříkačku pro perorální podání o objemu 1 ml (žlutý štítek).
Při denní dávce přípravku Evrysdi od 1 ml do 6 ml používejte stříkačku pro perorální podání o objemu 6 ml (šedý štítek).
Při denní dávce přípravku Evrysdi větší než 6 ml používejte stříkačku pro perorální podání o objemu 12 ml (hnědý štítek).
Lékař nebo lékárník Vám poradí, jak máte Vaši denní dávku nebo denní dávku Vašeho dítěte zaokrouhlit na nejbližší značku na stříkačce pro perorální podání.
Krok A1
Zatlačte na uzávěr, otočte jej směrem doleva (proti směru hodinových ručiček) a sejměte jej (viz obrázek B). Uzávěr nevyhazujte.
Krok A2
Stlačením pístu stříkačky pro perorální podání až na doraz vytlačte ze stříkačky všechen vzduch (viz obrázek C).
Krok A3
Zasuňte hrot stříkačky pro perorální podání do adaptéru lahvičky. Lahvičku přitom držte ve vzpřímené poloze (viz obrázek D).
Hrot stříkačky pro perorální podání držte pevně v adaptéru lahvičky, a přitom lahvičku opatrně otočte dnem vzhůru (viz obrázek E).
Krok A5
Pomalým tahem pístu natáhněte do stříkačky pro perorální podání dávku přípravku Evrysdi. Horní plocha černého pístu musí být přesně na rysce měřítka s ml, která odpovídá denní dávce (viz obrázek F).
Píst po natažení správné dávky přidržujte, aby se ve stříkačce pro perorální podání nehýbal.
Krok A6 Píst neustále přidržujte, aby se ve stříkačce pro perorální podání nehýbal. Lahvičku i s nasazenou stříkačkou pro perorální podání obraťte zpět dnem dolů do vzpřímené polohy. Lahvičku postavte na rovný povrch. Jemně rovným směrem vytáhněte stříkačku pro perorální podání z adaptéru lahvičky (viz obrázek G).
Stříkačku pro perorální podání zvedněte hrotem nahoru. Zkontrolujte přípravek ve stříkačce pro perorální podání. Jestliže stříkačka pro perorální podání obsahuje velké vzduchové bublinky (viz obrázek H) nebo jestliže stříkačka pro perorální podání obsahuje chybnou dávku přípravku Evrysdi, pevně zasuňte hrot stříkačky pro perorální podání do adaptéru lahvičky. Stlačením pístu až na doraz vytlačte celý objem přípravku do lahvičky a znovu zopakujte kroky A4 až A7.
Přípravek Evrysdi musíte užít nebo podat okamžitě po natažení do stříkačky pro perorální podání.
Nepodáte-li jej během 5 minut, přípravek ze stříkačky pro perorální podání zlikvidujte a natáhněte novou dávku.
Nasaďte uzávěr zpět na lahvičku. Otáčejte uzávěrem doprava (po směru hodinových ručiček), až ho pevně dotáhnete (viz obrázek I). Nevyjímejte adaptér z lahvičky.
Při podání dávky přípravku Evrysdi ústy postupujte podle pokynů v bodu „B) Podání dávky přípravku Evrysdi ústy“.
Při podání dávky přípravku Evrysdi gastrostomickou sondou postupujte podle pokynů v bodu „C) Podání dávky přípravku Evrysdi gastrostomickou sondou (G sonda)“.
Při podání dávky přípravku Evrysdi nasogastrickou sondou postupujte podle pokynů v bodu „D) Podání dávky přípravku Evrysdi nasogastrickou sondou (NG sonda)“.
Stříkačky pro perorální podání přípravku Evrysdi jsou speciálně navrženy tak, aby se daly použít se systémem ENFit. Pokud máte výživovou sondu, kterou nelze použít se systémem ENFit, může být k připojení stříkačky pro perorální podání přípravku Evrysdi ke G sondě nebo k NG sondě zapotřebí použít konektor k připojení na systém ENFit.
B) Podání dávky přípravku Evrysdi ústy Při podání dávky přípravku Evrysdi ústy je třeba sedět rovně.
Obrázek J
Krok B1 Zaveďte stříkačku pro perorální podání do úst hrotem podél jedné z tváří. Pomalým stlačením pístu až na doraz vytlačte celou dávku přípravku Evrysdi (viz obrázek J).
Při vytlačení přípravku Evrysdi až dozadu do krku nebo příliš rychle může nastat dušení.
Zkontrolujte, zda ve stříkačce pro perorální podání nezbyl žádný přípravek (viz obrázek K).
Dávku přípravku Evrysdi ihned zapijte trochou vody (viz obrázek L).
Přejděte ke kroku E a stříkačku pro perorální podání vyčistěte.
C) Podání dávky přípravku Evrysdi gastrostomickou sondou Při podávání přípravku Evrysdi gastrostomickou sondou nejprve požádejte lékaře nebo zdravotní sestru o ukázku kontroly gastrostomické sondy před podáním přípravku Evrysdi.
Obrázek M
Krok C1
Zaveďte hrot stříkačky pro perorální podání do gastrostomické sondy. Pomalým stlačením pístu až na doraz vytlačte celou dávku přípravku Evrysdi (viz obrázek M).
Zkontrolujte, zda ve stříkačce pro perorální podání nezbyl žádný přípravek (viz obrázek N).
Ihned po podání dávky přípravku Evrysdi propláchněte gastrostomickou sondu 10-20 ml vody (viz obrázek O).
Přejděte ke kroku E a stříkačku pro perorální podání vyčistěte.
Při podávání přípravku Evrysdi nasogastrickou sondou nejprve požádejte lékaře nebo zdravotní sestru o ukázku kontroly nasogastrické sondy před podáním přípravku Evrysdi.
Krok D1
Zaveďte hrot stříkačky pro perorální podání do nasogastrické sondy. Pomalým stlačením pístu až na doraz vytlačte celou dávku přípravku Evrysdi (viz obrázek P).
Krok D2
Zkontrolujte, zda ve stříkačce pro perorální podání nezbyl žádný přípravek (viz obrázek Q).
Ihned po podání dávky přípravku Evrysdi propláchněte nasogastrickou sondu 10-20 ml vody (viz obrázek R).
Přejděte ke kroku E a stříkačku pro perorální podání vyčistěte.
Krok E1
Vyjměte píst ze stříkačky pro perorální podání.
Důkladně opláchněte válec stříkačky pro perorální podání čistou vodou (viz obrázek S).
Krok E2
Důkladně opláchněte píst čistou vodou (viz obrázek T).
Zkontrolujte, zda jsou válec a píst stříkačky pro perorální podání čisté.
Položte válec i píst stříkačky pro perorální podání na čistou plochu na bezpečném místě a nechte je uschnout (viz obrázek U).
Umyjte si ruce. Po uschnutí zasuňte píst do válce stříkačky pro perorální podání a stříkačku pro perorální podání uložte spolu s přípravkem.
NÁVOD K REKONSTITUCI Evrysdi 0,75 mg/ml prášek pro perorální roztok risdiplam
Jedna krabička přípravku Evrysdi obsahuje (viz obrázek A):
Obrázek A
Jemným poklepáním na dno lahvičky uvolněte prášek (viz obrázek B).
Zatlačte na uzávěr, otočte jej směrem doleva (proti směru hodinových ručiček) (viz obrázek C) a sejměte jej. Uzávěr nevyhazujte.
Opatrně vlijte do lahvičky s přípravkem 79 ml čištěné vody nebo vody pro injekci (viz obrázek D).
Nasaďte uzávěr zpět na lahvičku. Otáčejte uzávěrem doprava (po směru hodinových ručiček), až ho dotáhnete.
Zkontrolujte, zda je uzávěr pevně dotažený, a pak lahvičku důkladně 15 sekund protřepávejte (viz obrázek F).
Počkejte 10 minut. Výsledný roztok musí být čirý.
Poté roztok znovu dalších 15 sekund důkladně protřepávejte.
Vraťte lahvičku zpět do původní krabičky se stříkačkami pro perorální podání (v sáčcích), příbalovou informací a návodem k použití.
Uchovávejte krabičku v chladničce (2 °C – 8 °C).
Příbalová informace: informace pro pacienta Evrysdi 5 mg potahované tablety risdiplam
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
dítěti – v příbalové informaci však uvádíme jen „Vy“. Co naleznete v této příbalové informaci
Přípravek Evrysdi obsahuje léčivou látku risdiplam. Ten patří do skupiny léků známých jako „modifikátory sestřihu pre-mRNA“.
Přípravek Evrysdi se používá k léčbě spinální svalové atrofie (SMA) u dospělých a dětí.
Pokud nemáte dostatek proteinu SMN, ztrácíte motorické neurony (motoneurony). Motoneurony jsou nervové buňky, které ovládají svaly.
U starších dětí, dospívajících a dospělých s SMA 2. a 3. typu může přípravek Evrysdi:
Neužívejte přípravek Evrysdi
• jestliže jste alergický(á) na risdiplam nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).
Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou dříve, než začnete přípravek Evrysdi užívat.
Upozornění a opatření Před užitím přípravku Evrysdi se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou. Léčba přípravkem Evrysdi může poškodit nenarozené dítě nebo ovlivnit mužskou plodnost. Další informace jsou uvedeny v odstavcích „Těhotenství“, „Antikoncepce“ a „Plodnost u mužů“. Další léčivé přípravky a přípravek Evrysdi
Informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat.
Informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru zejména tehdy, jestliže užíváte nebo jste
někdy užíval(a) kterýkoli z následujících přípravků:
metformin – přípravek k léčbě diabetu (cukrovky) 2. typu
přípravky k léčbě SMA Těhotenství
Před zahájením léčby tímto přípravkem Vám lékař provede těhotenský test. Přípravek Evrysdi totiž může nenarozené dítě poškodit.
Neužívejte tento přípravek, pokud jste těhotná.
Vyhněte se otěhotnění:
během léčby přípravkem Evrysdi a
po dobu jednoho měsíce po ukončení užívání přípravku Evrysdi. Pokud během léčby otěhotníte, okamžitě to sdělte lékaři. Spolu s lékařem rozhodnete, co je pro Vás a pro nenarozené dítě nejlepší.
Antikoncepce Pro ženy Musíte používat vysoce účinnou metodu antikoncepce:
Pro muže Je-li Vaší partnerkou žena, která může mít děti, nesmí otěhotnět. Používejte prezervativ (kondom):
Během užívání tohoto přípravku nekojte. Tento přípravek může přecházet do mateřského mléka a může Vaše dítě poškodit.
Proberte s lékařem, zda máte přestat kojit, nebo zda máte přestat užívat přípravek Evrysdi. Plodnost u mužů Přípravek Evrysdi může během léčby a po dobu až 4 měsíců od poslední dávky snižovat plodnost
u mužů.
Plánujete-li mít dítě, poraďte se s lékařem.
Během léčby a po dobu 4 měsíců od poslední dávky tohoto přípravku nesmíte darovat sperma. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Není pravděpodobné, že by tento přípravek ovlivnil schopnost řídit dopravní prostředky a obsluhovat stroje.
Přípravek Evrysdi obsahuje malé množství sodíku (soli) – obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku. To znamená, že je v podstatě „bez sodíku“ a mohou jej užívat pacienti s dietou s nízkým obsahem sodíku.
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.
Dostanete blistrová balení přípravku Evrysdi ve formě potahovaných tablet, které v této příbalové informaci označujeme jako „tablety“. Tento přípravek je také k dispozici ve formě perorálního roztoku. Lékař Vám pomůže vybrat pro Vás vhodnou lékovou formu.
Jaká dávka přípravku Evrysdi se užívá Jestliže dostanete přípravek Evrysdi potahované tablety, dávka je 5 mg (jedna tableta) jednou denně. Denní dávku musíte užívat podle pokynů lékaře.
Přečtěte si „Návod k použití“ na konci této příbalové informace. Návod pečlivě dodržujte. Přesně popisuje, jak přípravek Evrysdi připravit a užívat jako směs připravenou z tablety.
Přípravek Evrysdi užívejte:
Existují dva způsoby, jak Vám může lékař doporučit užívat přípravek Evrysdi ve formě potahovaných tablet:
Užívejte přípravek Evrysdi ústy. Tablety polykejte v celku a zapíjejte je vodou.
Tablety se nesmí lámat, drtit ani žvýkat. Nebo
• Přípravek Evrysdi užívejte ústy po jeho rozpuštění v malém množství vody o pokojové teplotě.
Lékař Vám sdělí, jak dlouho budete potřebovat přípravek Evrysdi užívat. Bez pokynu lékaře přípravek Evrysdi nevysazujte.
Jestliže jste užil(a) více přípravku Evrysdi, než jste měl(a), okamžitě to oznamte lékaři nebo běžte do nemocnice.
Jestliže po užití přípravku Evrysdi zvracíte:
• Neberte si náhradní dávku. Místo toho si vezměte až následující dávku další den v obvyklou dobu.
Jestliže jste směs připravenou z tablety přípravku Evrysdi rozlil(a), osušte potřísněný povrch suchým papírovým ubrouskem a pak povrch opláchněte mýdlem a vodou. Papírový ubrousek vyhoďte do odpadu a ruce si důkladně umyjte mýdlem a vodou.
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.
Velmi časté: mohou postihnout více než 1 z 10 osob
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a blistru za „EXP”. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.
Co přípravek Evrysdi obsahuje
Tablety přípravku Evrysdi jsou světle žluté kulaté a zaoblené potahované tablety s vyraženým označením „EVR“ na jedné straně.
Přípravek Evrysdi se dodává v baleních obsahujících 28 x 1 potahovanou tabletu. Jedno balení obsahuje 4 hliníkové perforované jednodávkové blistry, jeden blistr obsahuje 7 tablet.
Blistr je označen zkrácenými názvy dnů jako připomínka k užití denní dávky:
Po Út St Čt Pá So Ne Držitel rozhodnutí o registraci Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Německo Výrobce Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Německo Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:
België/Belgique/Belgien, Luxembourg/Luxemburg N.V. Roche S.A. België/Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11
Рош България ЕООД Тел: +359 2 474 5444
Česká republika Roche s.r.o. Tel: +420 - 2 20382111
Danmark Roche Pharmaceuticals A/S Tlf: +45 - 36 39 99 99
Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140
Eesti Roche Eesti OÜ Tel: +372 - 6 177 380
Ελλάδα, Κύπρος Roche (Hellas) A.E. Ελλάδα Τηλ: +30 210 61 66 100
Latvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 6 7039831
Lietuva UAB “Roche Lietuva” Tel: +370 5 2546799
Magyarország Roche (Magyarország) Kft. Tel: +36 1 279 4500
Nederland Roche Nederland B.V. Tel: +31 (0) 348 438050
Norge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00
Österreich Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739
Polska Roche Polska Sp.z o.o. Tel: +48 - 22 345 18 88
España Roche Farma S.A. Tel: +34 - 91 324 81 00
France Roche Tél: +33 (0) 1 47 61 40 00
Hrvatska Roche d.o.o. Tel: +385 1 4722 333
Ireland, Malta Roche Products (Ireland) Ltd. Ireland/L-Irlanda Tel: +353 (0) 1 469 0700
Ísland Roche Pharmaceuticals A/S c/o Icepharma hf Sími: +354 540 8000
Italia Roche S.p.A. Tel: +39 - 039 2471
Portugal Roche Farmacêutica Química, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00
Roche România S.R.L. Tel: +40 21 206 47 01
Slovenija Roche farmacevtska družba d.o.o. Tel: +386 - 1 360 26 00
Roche Slovensko, s.r.o. Tel: +421 - 2 52638201
Suomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500
Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200
Tato příbalová informace byla naposledy revidována Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com
Tento návod k použití obsahuje informace o přípravě a užívání přípravku Evrysdi.
• Informace v tomto návodu k použití se týkají užívání nebo podávání tohoto přípravku – zde však pouze uvádíme „užívání“.
Před prvním užitím přípravku Evrysdi ve formě potahovaných tablet a pokaždé, když dostanete další balení, si přečtěte tento návod k použití. Mohou se zde objevit nové informace.
Potahované tablety přípravku Evrysdi se mohou polykat v celku nebo je lze užívat rozpuštěné v malém množství vody o pokojové teplotě. Užívají se perorálně (ústy).
Přípravek Evrysdi ve formě potahovaných tablet nepodávejte výživovou sondou. Důležité informace
| Připravte se na užití tablety přípravku Evrysdi | Připravte se na užití tablety přípravku Evrysdi |
|---|---|
| Krok 1. Umyjte si ruce (obrázek A). | Obrázek A<br><br> |
| Krok 2. Vyjměte 1 tabletu přípravku Evrysdi z blistru (obrázek B). | Obrázek B<br><br> |
| Krok A1 Tabletu spolkněte v celku a zapijte ji vodou. Tableta se nesmí žvýkat, lámat ani drtit. Nezapíjejte žádnými jinými tekutinami než vodou. |
|---|
| Krok A2 Umyjte si ruce mýdlem a vodou. |
| Krok B1 Do kelímku nalijte nejméně 1 čajovou lžičku (5 ml) vody a přidejte 1 tabletu.<br><br>● Nepoužívejte jiné tekutiny než vodu.<br>● Nevystavujte směs slunečnímu záření.<br> | Obrázek C<br><br> |
|---|---|
| Krok B2 Jemným kroužením obsah kelímku promíchávejte, dokud se směs zcela nepromíchá – může to trvat až 3 minuty (obrázek C). | Obrázek C<br><br> |
| Krok B3 Vypijte ihned, tzn. do 10 minut od přidání vody k tabletě (obrázek D). | Obrázek D<br><br> |
| Krok B4<br><br>Do kelímku nalijte nejméně 1 polévkovou lžíci (15 ml) vody a zakružte jím, aby se do vody smyl veškerý přípravek, který v kelímku zbyl (obrázek E). | Obrázek E<br><br> |
| Krok B5 Ihned vypijte (obrázek F). | Obrázek F<br><br> |
| Krok B6 Umyjte si ruce mýdlem a vodou. | Krok B6 Umyjte si ruce mýdlem a vodou. |
| Uchovávání přípravku EVRYSDI |
|---|
| • Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.<br>• Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.<br>• Uchovávejte přípravek Evrysdi a všechny léčivé přípravky mimo dohled a dosah dětí.<br> |