Načítání…
Načítání…
Ethanol, bezvodý (500 mg) Benzylalkohol (500 mg) Benzyl-benzoát (750 mg)
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
v monoterapii k léčbě lokálně pokročilého nebo metastatického karcinomu prsu s estrogen pozitivními receptory u postmenopauzálních žen:
které nebyly dříve léčeny endokrinní léčbou, nebo
při relapsu onemocnění v průběhu nebo po adjuvantní antiestrogenové terapii nebo progresi onemocnění při léčbě antiestrogeny
v kombinaci s palbociklibem k léčbě lokálně pokročilého nebo metastatického karcinomu prsu u žen s pozitivními hormonálními receptory (HR), s negativními receptory pro lidský epidermální růstový faktor (HER2), které podstoupily předchozí endokrinní léčbu (viz bod 5.1).
U pre nebo perimenopauzálních žen, má být kombinační léčba s palbociklibem doprovázena podáváním agonisty hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LHRH).
Dospělé ženy (včetně starších žen) Doporučená dávka je 500 mg jednou měsíčně s dodatečnou dávkou 500 mg po dvou týdnech od první (zahajovací) dávky.
Pokud se fulvestrant používá v kombinaci s palbociklibem, přečtěte si, prosím, též souhrn údajů o přípravku pro palbociklib.
Před zahájením léčby kombinací fulvestrantu a palbociklibu a během trvání léčby mají být pre/perimenopauzální ženy léčeny agonisty LHRH podle doporučených postupů místní klinické praxe.
Zvláštní populace Porucha funkce ledvin U pacientek s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není třeba žádná úprava dávky (clearance kreatininu ≥ 30 ml/min). U pacientek s těžkou poruchou funkce ledvin nebyla bezpečnost a účinnost prokázána (clearance kreatininu < 30 ml/min) a u těchto pacientek je třeba postupovat s opatrností (viz bod 4.4). Porucha funkce jater
Při léčbě pacientek s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater není třeba žádná úprava dávky. Jelikož však může dojít k větší expozici fulvestrantu, je třeba u těchto pacientek používat fulvestrant s opatrností. U pacientek s těžkou poruchou funkce jater nejsou žádné údaje (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).
Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost fulvestrantu u dětí do 18 let nebyla dosud stanovena. Data, která jsou dostupná, jsou uvedena v bodech 5.1 a 5.2, ale nelze učinit doporučení pro dávkování.
Způsob podání Přípravek Fulvestrant Mylan má být podáván jako dvě 5 ml injekce a aplikován pomalu intramuskulárně po jedné injekci do každé hýždě (musculus gluteus) (1-2 minuty/injekce). Při aplikaci injekce přípravku Fulvestrant Mylan v dorsogluteální oblasti je, vzhledem k blízkosti probíhajícího sedacího nervu, třeba opatrnosti. Podrobné instrukce pro podání viz bod 6.6.
4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Těhotenství a kojení (viz bod 4.6) Těžká porucha funkce jater (viz body 4.4 a 5.2).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
U pacientek s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater je třeba používat fulvestrant s opatrností (viz body 4.2, 4.3 a 5.2).
Fulvestrant je třeba používat s opatrností při léčbě pacientek s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min).
Vzhledem k intramuskulární cestě podání je třeba používat fulvestrant opatrně při léčbě pacientek s krvácivou diatézou, trombocytopenií nebo u pacientek léčených antikoagulancii.
Po podání injekce přípravku fulvestrant byly hlášeny nežádoucí příhody v místě aplikace zahrnující ischias, neuralgii, neuropatickou bolest a periferní neuropatii. Při aplikaci injekce fulvestrantu v dorsoglutealní oblasti je, vzhledem k blízkosti probíhajícího sedacího nervu, třeba opatrnosti (viz body 4.2 a 4.8).
Zatím nejsou k dispozici dlouhodobé údaje o působení fulvestrantu na kosti. Vzhledem ke způsobu působení fulvestrantu existuje potenciální riziko vzniku osteoporózy.
Účinnost a bezpečnost fulvestrantu (v monoterapii nebo v kombinaci s palbociklibem) nebyly studovány u pacientek s kritickým viscerálním onemocněním.
Pokud je fulvestrant kombinován s palbociklibem, přečtěte si také souhrn údajů o přípravku pro palbociklib.
Interference s testy na stanovení protilátek proti estradiolu Vzhledem ke strukturální podobnosti fulvestrantu a estradiolu, může fulvestrant interferovat s testy na stanovení protilátek proti estradiolu, a může vést k falešně vyšším hladinám estradiolu.
Pediatrická populace Fulvestrant se nedoporučuje podávat dětem a dospívajícím, neboť nebyla stanovena bezpečnost a účinnost u této skupiny pacientek (viz bod 5.1). Fulvestrant Mylan obsahuje 10 % (hm./obj.) alkoholu (ethanolu)
Tento léčivý přípravek obsahuje 10% (hm./obj.) alkoholu (ethanolu) jako pomocnou látku, tj. 500 mg v každých 5 ml. Množství v jedné léčebné dávce (tj. dvou injekčních stříkačkách) odpovídá méně než 25 ml piva nebo 10 ml vína. Takto malý obsah alkoholu v tomto léčivém přípravku nemá žádné znatelné účinky.
Fulvestrant Mylan obsahuje benzylalkohol Tento léčivý přípravek obsahuje 500 mg benzylalkoholu v každých 5 ml, což odpovídá 100 mg/ml (10% hm./obj.). Benzylalkohol může způsobit alergickou reakci. Přípravek Fulvestrant Mylan obsahuje benzyl-benzoát Tento léčivý přípravek obsahuje 750 mg benzyl-benzoátu v každých 5 ml, což odpovídá 150 mg/ml (15 % hm./obj.).
Klinická interakční studie s midazolamem (substrát pro CYP3A4) prokázala, že fulvestrant neinhibuje CYP3A4. Klinické interakční studie s rifampicinem (induktor CYP3A4) a ketokonazolem (inhibitor CYP3A4) neprokázaly žádné klinicky významné změny v clearance fulvestrantu. Pacientkám, kterým je podáván fulvestrant současně s inhibitory nebo s induktory CYP3A4, není proto nutné upravovat dávku.
Pacientky v reprodukčním věku mají používat účinnou antikoncepci během léčby přípravkem Fulvestrant Mylan a ještě 2 roky po podání poslední dávky.
Těhotenství Fulvestrant je kontraindikován v těhotenství (viz bod 4.3). Bylo prokázáno, že fulvestrant po jednorázové intramuskulární dávce u potkanů a králíků prostupuje placentou. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu včetně zvýšeného výskytu abnormalit a úmrtí plodu (viz bod 5.3). Dojde-li v průběhu podávání fulvestrantu k otěhotnění, musí být pacientka informována o možném riziku pro plod a potenciálním riziku potratu.
Kojení
Fulvestrant nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost pacientek řídit nebo obsluhovat stroje. V průběhu léčby fulvestrantem však byla velmi často hlášena astenie, proto je třeba při řízení nebo obsluze strojů předběžné opatrnosti u pacientek, u nichž se tento nežádoucí účinek vyskytnul.
Monoterapie Informace v tomto bodě shrnují všechny nežádoucí účinky z klinických studií, poregistračních studií a spontánních hlášení. Podle souhrnné analýzy údajů použití fulvestrantu v monoterapii byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky reakce v místě aplikace, astenie, nausea a zvýšené jaterní enzymy (ALT, AST, ALP).
Níže uvedené nežádoucí účinky jsou klasifikovány podle frekvence a třídy orgánových systémů (SOC). Frekvence jsou definované podle následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100). V každé frekvenci jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
| Nežádoucí účinky podle tříd orgánových systémů a frekvence | Nežádoucí účinky podle tříd orgánových systémů a frekvence | Nežádoucí účinky podle tříd orgánových systémů a frekvence |
|---|---|---|
| Infekce a infestace | Časté I | nfekční onemocnění močových cest |
| Poruchy krve a lymfatického systému | Časté | Trombocytopeniee |
| Poruchy imunitního systému | Velmi časté | Hypersenzitivní reakce e |
| Méně časté | Anafylaktická reakce | |
| Poruchy metabolismu a výživy | Časté | Anorexiea |
| Poruchy nervového systému | Časté | Bolest hlavy |
| Cévní poruchy | Velmi časté | Návaly horkae |
|---|---|---|
| Cévní poruchy | Časté | Venózní tromboemboliea |
| Gastrointestinální poruchy<br><br> | Velmi časté | Nauzea |
| Gastrointestinální poruchy<br><br> | Časté | Zvracení, průjem |
| Poruchy jater a žlučových cest | Velmi časté | Zvýšení jaterních enzymů (ALT, AST, ALP)a |
| Poruchy jater a žlučových cest | Časté | Zvýšená hladina bilirubinua |
| Poruchy jater a žlučových cest | Méně časté | Selhání jaterc, f, hepatitidaf, zvýšená hladina gama-GTf |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Velmi časté | Vyrážkae |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně<br><br> | Velmi časté | Bolest kloubů a muskuloskeletální bolestd |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně<br><br> | Časté | Bolest zada |
| Poruchy reprodukčního systému a prsu | Časté | Vaginální krváceníe |
| Poruchy reprodukčního systému a prsu | Méně časté | Vaginální moniliázaf, leukoreaf |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace<br><br> | Velmi časté | Asteniea, reakce v místě injekceb |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace<br><br> | Časté | Periferní neuropatiee, ischiase |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace<br><br> | Méně časté | Krvácení v místě injekcef, krevní výron v místě injekcef, neuralgiec, f |
Popisy uvedené níže jsou založeny na analýze bezpečnostních údajů u 228 pacientek, které dostaly alespoň jednu (1) dávku fulvestrantu, resp. 232 pacientek, kterým byla podána alespoň jedna (1) dávka anastrozolu ve studii fáze 3 FALCON.
Bolest kloubů a muskuloskeletální bolest Počet pacientek, které ve studii FALCON hlásily nežádoucí účinek bolest kloubů a muskuloskeletální bolest, byl 65 (31,2 %) v rameni s fulvestrantem a 48 (24,1 %) v rameni s anastrozolem. Ze 65 pacientek v rameni s fulvestrantem hlásilo 40 % (26/65) pacientek bolest kloubů a muskuloskeletální bolest během prvního měsíce léčby a 66,2 % (43/65) pacientek během prvních 3 měsíců léčby. Žádné pacientky nehlásily nežádoucí účinky stupně ≥ 3 podle CTCAE ani takové, které by vyžadovaly snížení dávky, přerušení léčby nebo vysazení léčby v důsledku těchto nežádoucích účinků.
Kombinační léčba s palbociklibem
Celkový bezpečnostní profil fulvestrantu při použití v kombinaci s palbociklibem je založen na údajích získaných u 517 pacientek s HR-pozitivním, HER2-negativním pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu v randomizované studii PALOMA3 (viz bod 5.1). Nejčastěji hlášenými (≥ 20 %) nežádoucími účinky jakéhokoli stupně u pacientek léčených fulvestrantem v kombinaci s palbociklibem byly neutropenie, leukopenie, infekce, únava, nauzea, anémie, stomatitida, průjem, trombocytopenie a zvracení. Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky (≥ 2 %) stupně ≥ 3 byly neutropenie, leukopenie, infekce, anémie, zvýšení AST, trombocytopenie a únava.
| Třída orgánových systémů Frekvence Preferovaný termína | fulvestrant + palbociklib (n = 345) | fulvestrant + palbociklib (n = 345) | fulvestrant + placebo (n = 172) | fulvestrant + placebo (n = 172) |
|---|---|---|---|---|
| Třída orgánových systémů Frekvence Preferovaný termína | Všechny stupně n (%) | Stupeň ≥ 3 n (%) | Všechny stupně n (%) | Stupeň ≥ 3 n (%) |
| Infekce a infestace | Infekce a infestace | Infekce a infestace | Infekce a infestace | Infekce a infestace |
| Velmi časté | ||||
| Infekceb | 188 (54,5) | 19 (5,5) | 60 (34,9) | 6 (3,5) |
| Poruchy krve a lymfatického systému | Poruchy krve a lymfatického systému | Poruchy krve a lymfatického systému | Poruchy krve a lymfatického systému | Poruchy krve a lymfatického systému |
| Velmi časté | ||||
| Neutropeniec | 290 (84,1) | 240 (69,6) | 6 (3,5) | 0 |
| Leukopenied | 207 (60,0) | 132 (38,3) | 9 (5,2) | 1 (0,6) |
| Anemiee | 109 (31,6) | 15 (4,3) | 24 (14,0) | 4 (2,3) |
| Trombocytopenief | 88 (25,5) | 10 (2,9) | 0 | 0 |
| Méně časté | ||||
| Febrilní neutropenie | 3 (0,9) | 3 (0,9) | 0 | 0 |
| Poruchy metabolismu a výživy | Poruchy metabolismu a výživy | Poruchy metabolismu a výživy | Poruchy metabolismu a výživy | Poruchy metabolismu a výživy |
| Velmi časté | ||||
| Snížená chuť k jídlu | 60 (17,4) | 4 (1,2) | 18 (10,5) | 1 (0,6) |
| Poruchy nervového systému | Poruchy nervového systému | Poruchy nervového systému | Poruchy nervového systému | Poruchy nervového systému |
| Časté | ||||
| Dysgeusie | 27 (7,8) | 0 | 6 (3,5) | 0 |
| Poruchy oka | Poruchy oka | Poruchy oka | Poruchy oka | Poruchy oka |
| Časté | ||||
| Zvýšená tvorba slz | 25 (7,2) | 0 | 2 (1,2) | 0 |
| Rozmazané vidění | 24 (7,0) | 0 | 3 (1,7) | 0 |
| Suché oko | 15 (4,3) | 0 | 3 (1,7) | 0 |
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | Respirační, hrudní a mediastinální poruchy |
| Časté | ||||
| Epistaxe | 25 (7,2) | 0 | 4 (2,3) | 0 |
| Gastrointestinální poruchy | Gastrointestinální poruchy | Gastrointestinální poruchy | Gastrointestinální poruchy | Gastrointestinální poruchy |
| Velmi časté | ||||
| Nauzea | 124 (35,9) | 2 (0,6) | 53 (30,8) | 1 (0,6) |
| Stomatitidag | 104 (30,1) | 3 (0,9) | 24 (14,0) | 0 |
| Průjem | 94 (27,2) | 0 | 35 (20,3) | 2 (1,2) |
|---|---|---|---|---|
| Zvracení | 75 (21,7) | 2 (0,6) | 28 (16,3) | 1 (0,6) |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Poruchy kůže a podkožní tkáně | Poruchy kůže a podkožní tkáně | Poruchy kůže a podkožní tkáně | Poruchy kůže a podkožní tkáně |
| Velmi časté | ||||
| Alopecie | 67 (19,4) | NA | 11 (6,4) | NA |
| Vyrážkah | 63 (18,3) | 3 (0,9) | 10 (5,8) | 0 |
| Časté | ||||
| Suchá kůže | 28 (8,1) | 0 | 3 (1,7) | 0 |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Celkové poruchy a reakce v místě aplikace |
| Velmi časté | ||||
| Únava | 152 (44,1) | 9 (2,6) | 54 (31,4) | 2 (1,2) |
| Pyrexie | 47 (13,6) | 1 (0,3) | 10 (5,8) | 0 |
| Časté | ||||
| Astenie | 27 (7,8) | 1 (0,3) | 13 (7,6) | 2 (1,2) |
| Vyšetření | Vyšetření | Vyšetření | Vyšetření | Vyšetření |
| Velmi časté | ||||
| Zvýšení AST | 40 (11,6) | 11 (3,2) | 13 (7,6) | 4 (2,3) |
| Časté | ||||
| Zvýšení ALT | 30 (8,7) | 7 (2,0) | 10 (5,8) | 1 (0,6) |
ALT = alaninaminotransferáza; AST = aspartátaminotransferáza; n = počet pacientů, NA = nelze určit aPreferované termíny (PT) jsou uvedeny podle MedDRA 17.1.
Popis vybraných nežádoucích účinků Neutropenie
U pacientek, které dostávaly fulvestrant v kombinaci s palbociklibem ve studii PALOMA3, byla
u 290 (84,1 %) pacientek hlášena neutropenie jakéhokoli stupně, u 200 (58,0 %) pacientek byla hlášena neutropenie stupně 3 a u 40 (11,6 %) pacientek byla hlášena neutropenie stupně 4. V rameni s fulvestrantem + placebem (n = 172) byla u 6 (3,5 %) pacientek hlášena neutropenie jakéhokoli stupně. V rameni s fulvestrantem a placebem nebyla hlášena neutropenie stupně 3 a 4.
U pacientek, které dostávaly fulvestrant v kombinaci s palbociklibem, byl medián času do první epizody jakéhokoli stupně neutropenie 15 dní (rozmezí: 13-512 dní) a medián trvání neutropenie stupně ≥ 3 byl 16 dní. Febrilní neutropenie byla hlášena u 3 (0,9 %) pacientek, které dostávaly fulvestrant v kombinaci s palbociklibem. Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Existují ojedinělé případy předávkování fulvestrantem u člověka. Pokud dojde k předávkování, doporučuje se symptomatická léčba předávkování. Studie na zvířatech naznačují, že kromě účinků přímo nebo nepřímo závislých na antiestrogenním účinku nebyly u vyšších dávek fulvestrantu prokázány žádné jiné účinky (viz bod 5.3).
Farmakoterapeutická skupina: hormonální léčiva používaná v onkologii, antiestrogeny, ATC kód: L02BA03
Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky Fulvestrant je kompetitivní antagonista estrogenového receptoru (ER) s afinitou srovnatelnou s estradiolem. Fulvestrant blokuje trofický účinek estrogenů bez projevů částečného agonistického (tj. estrogenům podobného) účinku. Mechanismus účinku je spojen s „down regulací“ hladin proteinu estrogenového receptoru. Klinické studie u postmenopausálních žen s primárním karcinomem prsu prokázaly, že fulvestrant významně snižuje hladinu proteinu ER v ER pozitivních nádorech ve srovnání s placebem. Docházelo také k významnému poklesu exprese progesteronového receptoru bez vnitřního agonistického estrogenního účinku. Bylo prokázáno, že fulvestrant 500 mg snižuje ER a proliferaci markeru Ki67 ve větší míře než fulvestrant 250 mg u postmenopauzálních žen s karcinomem prsu v neoadjuvantním uspořádání. Klinická účinnost a bezpečnost u pokročilého karcinomu prsu Monoterapie
Proměnná Druh
Fulvestrant 500 mg
Fulvestrant 250 mg
Srovnání mezi skupinami (Fulvestrant 500 mg/ Fulvestrant 250 mg) Hazard Ratio (HR)
odhadu; srovnání léčby
95% CI Hodnota p
PFS K-M medián v měsících; hazard ratio
Všechny pacientky 6,5 5,5 0,80 0,68 ; 0,94 0,006
Proměnná Druh
Fulvestrant 500 mg
Fulvestrant 250 mg
Srovnání mezi skupinami (Fulvestrant 500 mg/ Fulvestrant 250 mg) Hazard Ratio (HR)
odhadu; srovnání léčby
95% CI Hodnota p
OSb K-M medián v měsících; hazard ratio
Všechny pacientky 26,4 22,3 0,81 0,69 ; 0,96 0,016c
Proměnná Druh
Fulvestrant 500 mg (N=362)
Fulvestrant 250 mg (N=374)
Srovnání mezi skupinami (Fulvestrant 500 mg/Fulvestrant 250 mg)
odhadu; srovnání léčby
Absolutní rozdíl v %
95% CI
ORRd % paciente k s OR; absolutní rozdíl
Všechny pacientky 13,8 14,6 -0,8 -5,8 ; 6,3
CBRe % pacientek s CB; absolutní rozdíl v %
Všechny pacientky 45,6 39,6 6,0 -1,1; 13,3
podskupina AE (n = 423) 52,4 45,1 7,3 -2,2; 16,6
podskupina AI (n = 313)a 36,2 32,3 3,9 -6,1; 15,2
a Fulvestrant je indikován u pacientek, které relabovaly nebo progredovaly na léčbě antiestrogeny. Výsledky v podskupině AI jsou neprůkazné.
b OS je uvedeno pro finální analýzu celkového přežití při 75% úplnosti dat.
c Nominální hodnota p bez úpravy na opakované hodnoty mezi původní analýzou celkového přežití při 50% úplnosti dat a aktualizovanou analýzou celkového přežití při 75% úplnosti dat.
d ORR byl hodnocen u pacientek, u kterých byla hodnotitelná odpověď při vstupu do studie (tj. ty s měřitelnou nemocí při vstupu do studie: 240 pacientek ve skupině Fulvestrant 500 mg a 261 pacientek ve skupině Fulvestrant 250 mg).
e Pacientky s nejlepší objektivní odpovědí z celkové odpovědi, částečnou odpovědí nebo stabilní nemocí po dobu ≥ 24 týdnů.
PFS: přežití bez progrese; ORR: výskyt objektivní odpovědi; OR: relativní riziko; CBR: klinická míra prospěšnosti; CB: klinická prospěšnost; OS: celkové přežití; K-M: Kaplan-Meier; CI: interval spolehlivosti, AI: inhibitor aromatázy, AE: antiestrogen.
Byla provedena randomizovaná dvojitě zaslepená dvojitě matoucí multicentrická klinická studie fáze 3 s fulvestrantem 500 mg ve srovnání s anastrozolem 1 mg u postmenopauzálních žen s lokálně pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu s pozitivitou ER a/nebo pozitivitou PgR, které nebyly dosud léčeny hormonální terapií. Celkem bylo randomizováno 462 pacientek v poměru 1:1, které postupně dostávaly buď fulvestrant 500 mg nebo anastrozol 1 mg. Randomizace byla stratifikována podle stavu onemocnění (lokálně pokročilé nebo metastazující), předchozí chemoterapie pokročilého onemocnění a měřitelnosti onemocnění.
Primárním cílovým parametrem účinnosti této studie bylo přežití bez progrese (PFS) hodnocené zkoušejícím podle kritérií RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours). Klíčový
sekundární cílový parametr účinnosti zahrnoval celkové přežití (OS) a výskyt objektivní odpovědi (ORR).
Medián věku pacientek zařazených do této studie byl 63 let (rozmezí 36-90 let). Většina pacientek (87,0 %) měla na začátku léčby metastatické onemocnění. Padesát pět procent (55,0 %) pacientek mělo na začátku léčby viscerální metastázy. Celkem 17,1 % pacientkám byla již dříve podávána chemoterapie pro pokročilé onemocnění; 84,2 % pacientek mělo měřitelné onemocnění.
Ve většině předem specifikovaných podskupin pacientek byly pozorovány konzistentní výsledky. Pro podskupinu pacientek s onemocněním omezeným na neviscerální metastázy (n = 208) byl HR (Hazard ratio, poměr rizik) 0,592 (95 % CI: 0,419; 0,837) pro rameno s fulvestrantem ve srovnání s ramenem s anastrozolem. Ve skupině pacientek s viscerálními metastázami (n = 254) byl HR 0,993 (95 % CI: 0,740; 1,331) pro rameno s fulvestrantem ve srovnání s ramenem s anastrozolem. Výsledky účinnosti studie FALCON jsou uvedeny v tabulce 4 a na obrázku 1.
| Fulvestrant 500 mg (N = 230) | anastrozol 1 mg (N = 232) | |
|---|---|---|
| Přežití bez progrese | Přežití bez progrese | Přežití bez progrese |
| Počet událostí PFS (%) | 143 (62,2 %) | 166 (71,6 %) |
| PFS hazard ratio (95 % CI) a hodnota p | HR 0,797 (0,637 – 0,999) p = 0,0486 | HR 0,797 (0,637 – 0,999) p = 0,0486 |
| PFS Medián [měsíce (95% CI)] | 16,6 (13,8; 21,0) | 13,8 (12,0; 16,6) |
| Počet událostí OS* | 67 (29,1 %) | 75 (32,3 %) |
| OS hazard ratio (95 % CI) a hodnota p | HR 0,875 (0,629 – 1,217) p = 0,4277 | HR 0,875 (0,629 – 1,217) p = 0,4277 |
| ORR** | 89 (46,1 %) | 88 (44,9 %) |
| ORR odds ratio (95 % CI) a hodnota p | OR 1,074 (0,716 – 1,614) p = 0,7290 | OR 1,074 (0,716 – 1,614) p = 0,7290 |
| Medián trvání odpovědi (měsíce) | 20,0 | 13,2 |
| CBR | 180 (78,3 %) | 172 (74,1 %) |
| CBR odds ratio (míra pravděpodobnosti) (95 % CI) a hodnota p | OR 1,253 (0,815 – 1,932) p = 0,3045 | OR 1,253 (0,815 – 1,932) p = 0,3045 |
Byly provedeny dvě klinické studie fáze 3. Bylo do nich zařazeno celkem 851 postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu, u kterých došlo k návratu onemocnění při nebo po adjuvantní endokrinní léčbě nebo k progresi po endokrinní léčbě pokročilého onemocnění. Sedmdesát sedm procent (77 %) populace ve studii mělo estrogen receptor pozitivní rakovinu prsu. V těchto studiích byla porovnávána bezpečnost a účinnost podávání fulvestrantu 250 mg jednou měsíčně s denním podáváním 1 mg anastrozolu (inhibitor aromatázy). Celkově byl fulvestrant v dávce 250 mg měsíčně nejméně stejně účinný jako anastrozol, pokud jde o přežití bez progrese, výskyt objektivní odpovědi a doby přežití. Mezi oběma léčenými skupinami nebyly u těchto cílových parametrů studie žádné statisticky významné rozdíly. Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez progrese. Kombinovaná analýza obou studií prokázala, že k progresi došlo u 83 % pacientek, které dostávaly fulvestrant, oproti 85 % pacientek, které užívaly anastrozol. Kombinovaná analýza obou studií ukázala, že hazard ratio fulvestrantu 250 mg vs anastrozolu pro přežití bez progrese je 0,95 (95 % CI 0,82 až 1,10). Výskyt objektivní odpovědi na fulvestrant 250 mg byl 19,2 % ve srovnání s 16,5 % na anastrozol. Střední doba přežití činila 27,4 měsíce u pacientek léčených fulvestrantem a 27,6 měsíce
Kombinační léčba s palbociklibem Byla provedena mezinárodní randomizovaná dvojitě zaslepená multicentrická studie fáze 3 ve dvou paralelních skupinách s fulvestrantem 500 mg a palbociklibem 125 mg vs. fulvestrant 500 mg a placebo u žen s HR-pozitivním, HER2-negativním lokálně pokročilým karcinomem prsu nevhodným k provedení resekce nebo ke kurativní radiační léčbě nebo metastatickým karcinomem prsu, bez ohledu na stav menopauzy, jejichž onemocnění progredovalo po předchozí endokrinní léčbě v (neo) adjuvantním nebo metastatickém nastavení léčby.
Celkem 521 pre/peri- a postmenopauzálních žen, které progredovaly nebo během 12 měsíců od dokončení adjuvantní endokrinní léčby nebo během 1 měsíce od předchozí endokrinní léčby
(zahrnující pacientky s masivními nekontrolovanými výpotky [pleurální, perikardiální, peritoneální], plicní lymfangitidou a více než s 50 %postižením jater), nebyly způsobilé pro vstup do studie.
Pacientky nadále dostávaly přiřazenou léčbu až do objektivní progrese onemocnění, symptomatického zhoršení, nepřijatelné toxicity, smrti nebo nesouhlasu s další účastí ve studii, podle toho, co nastalo dříve. Přesun mezi léčebnými rameny nebyl povolen.
Pacientky byly dobře srovnatelné z pohledu výchozích demografických a prognostických charakteristik v rameni s fulvestrantem a palbociklibem a rameni s fulvestrantem a placebem. Medián věku pacientek zařazených do této studie byl 57 let (rozmezí 29, 88). V každém léčebném rameni byla většina pacientek bílých, které měly zdokumentovanou citlivost na předchozí hormonální léčbu a byly postmenopauzální. Přibližně 20 % pacientek bylo pre/perimenopauzálních. Všechny pacientky byly dříve léčeny systémově a většina pacientek v obou léčebných ramenech byla léčena chemoterapií pro základní diagnózu. Více než polovina (62 %) pacientek měla skóre ECOG PS 0, 60 % mělo viscerální metastázy a 60 % bylo dříve léčeno více než 1 hormonálním režimem pro základní diagnózu. Primárním cílovým parametrem studie bylo zkoušejícím stanoveno PFS, vyhodnoceno podle RECIST 1.1. Podpůrné analýzy PFS vychází z posouzení “Independent Central Radiology Review”. Sekundární cílové parametry zahrnovaly OR, CBR, celkové přežití (OS), bezpečnost léčby a čas do zhoršení (TTD) bolesti, jako cílového parametru. Studie dosáhla primárního cílového parametru prodloužení zkoušejícím hodnoceného PFS, při průběžné analýze provedené při dosažení 82 % plánovaných příhod PFS; výsledky překročily předem stanovenou hranici účinnosti podle Haybittle-Peto (α = 0,00135), což prokázalo statisticky významné prodloužení PFS a klinicky významný léčebný účinek. Úplnější aktualizace údajů o účinnosti je uvedena v tabulce 5. Závěrečná analýza OS byla provedena pro medián 45 měsíců sledování u 310 událostí (60 % randomizovaných pacientů). Byl pozorován rozdíl 6,9 měsíce v mediánu OS v rameni palbociklib + fulvestrant ve srovnání s ramenem placebo + fulvestrant; tento výsledek nebyl statisticky významný na předem stanovené hladině významnosti 0,0235 (jednostranný test). V rameni placebo + fulvestrant dostávalo 15,5 % randomizovaných pacientů palbociklib a další inhibitory CDK jako následnou léčbu po progresi onemocnění. Výsledky PFS podle posouzení zkoušejícím a konečné údaje OS ze studie PALOMA3 jsou uvedeny
v tabulce 5. Příslušné Kaplanovy-Meierovy křivky jsou uvedeny na obrázcích 2, resp 3.
Tabulka 5 Výsledky účinnosti - studie PALOMA3 (hodnocení zkoušejícího, populace ”Intent To Treat”)
| Aktualizovaná analýza (podle údajů z 23. října 2015) | Aktualizovaná analýza (podle údajů z 23. října 2015) | |
|---|---|---|
| Fulvestrant a palbociklib (n = 347) | Fulvestrant a placebo (n = 174) | |
| Přežití bez progrese | ||
| Medián [měsíce (95% CI)] | 11,2 (9,5; 12,9) | 4,6 (3,5; 5,6) |
| Hazard ratio (95% CI) a hodnota p | 0,497 (0,398; 0,620), p <0,000001 | 0,497 (0,398; 0,620), p <0,000001 |
| Sekundární cílové parametry | Sekundární cílové parametry | Sekundární cílové parametry |
| OR [% (95% CI)] | 26,2 (21,7; 31,2) | 13,8 (9,0; 19,8) |
| OR (měřitelná nemoc) [% (95% CI)] | 33,7 (28,1, 39,7) | 17,4 (11,5; 24,8) |
| CBR [% (95% CI)] | 68,0 (62,8; 72,9) | 39,7 (32,3; 47,3) |
| Závěrečné údaje celkového přežití (OS) (podle údajů z 13. dubna 2018) | Závěrečné údaje celkového přežití (OS) (podle údajů z 13. dubna 2018) | Závěrečné údaje celkového přežití (OS) (podle údajů z 13. dubna 2018) |
| Počet událostí (%) | 201 (57,9) | 109 (62,6) |
| Medián [měsíce (95% CI)] | 34,9 (28,8; 40,0) | 28,0 (23,6; 34,6) |
| Hazard ratio (95% CI) a | 0,814 (0,644; 1,029) | 0,814 (0,644; 1,029) |
| hodnota p† | p=0,0429†* |
|---|
CBR = klinická míra prospěšnosti; CI = interval spolehlivosti; n = počet pacientů; CI = interval spolehlivosti; OR = objektivní odpověď Výsledky sekundárních cílových parametrů jsou založeny na potvrzených a nepotvrzených odpovědích podle RECIST 1.1.
*Není statisticky významné †jednostranná hodnota p log-rank testu stratifikovaného na přítomnost viscerálních metastáz a citlivost na předchozí endokrinní terapii podle randomizace.
| 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22<br><br>Time (Month)<br><br>0<br><br>10<br><br>20<br><br>30<br><br>40<br><br>50<br><br>60<br><br>70<br><br>80<br><br>90<br><br>100<br><br>Progression-Free Survival Probability (%)<br><br>palbociclib+fulvestrant<br><br>placebo+fulvestrant<br><br>PAL+FUL 347 276 245 215 189 168 137 69 38 12 2 1 PCB+FUL 174 112 83 62 51 43 29 15 11 4 1<br><br>Number of patients at risk |
|---|
FUL = fulvestrant; PAL = palbociklib; PCB = placebo.
Snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí v rameni s fulvestrantem a palbociklibem bylo pozorováno ve všech jednotlivých podskupinách pacientek předdefinovaných stratifikací a výchozími charakteristikami. Bylo to zřejmé u žen v pre/perimenopauze (HR 0,46 [95% CI: 0,28; 0,75]) i žen po menopauze (HR 0,52 [95% CI: 0,40; 0,66]) i pacientek s viscerálními metastázami (HR 0,50 [95% CI: 0,38; 0,65]), a s neviscerálními metastázami (HR 0,48 [95% CI: 0,33; 0,71]). Prospěch z léčby byl pozorován u metastatického onemocnění bez ohledu na počet linií předchozí léčby, tj. 0 (HR 0,59 [95% CI: 0,37; 0,93]), 1 (HR 0,46 [95% CI: 0,32; 0,64]), 2 (HR 0,48 [95% CI: 0,30; 0,76]), nebo > 3 linie (HR 0,59 [95% CI: 0,28; 1,22]) linie léčby.
100
palbociklib+fulvestrant
Pravděpodobnost celkového přežití (%)
placebo+fulvestrant
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54
Čas (měsíc)
PAL+FUL 347 321 286 247 209 165 148 126 17 PCB+FUL 174 155 135 115 86 68 57 43 7
FUL = fulvestrant; PAL = palbociklib; PCB = placebo.
Další údaje o účinnosti (OR a TTR) hodnocené u podskupin pacientů s viscerálním onemocněním nebo bez viscerálního onemocnění jsou uvedeny v tabulce 6.
| Viscerální onemocnění | Viscerální onemocnění | Neviscerální onemocnění | Neviscerální onemocnění | |
|---|---|---|---|---|
| Fulvestrant a palbociklib (n = 206) | Fulvestrant a placebo (n = 105) | Fulvestrant a palbociclib (n = 141) | Fulvestrant a placebo (n = 69) | |
| OR [% (95% CI)] | 35,0 (28,5; 41,9) | 13,3 (7,5; 21,4) | 13,5 (8,3; 20,2) | 14,5 (7,2; 25,0) |
| TTR*, medián [měsíce (rozmezí)] | 3,8 (3,5; 16,7) | 5,4 (3,5; 16,7) | 3,7 (1,9; 13,7) | 3,6 (3,4; 3,7) |
*Výsledky odpovědí podle potvrzených a nepotvrzených odpovědí. N = počet pacientů; CI = interval spolehlivosti; OR = objektivní odpověď; TTR = doba do první odpovědi nádoru.
Příznaky hlášené pacientkami byly vyhodnoceny pomocí dotazníku na kvalitu života (QLQ)-C30 Evropské organizace pro výzkum a léčbu rakoviny (EORTC) a jeho modulu pro rakovinu prsu (EORTC QLQ-BR23). Celkový počet 335 pacientek v rameni s fulvestrantem a palbociklibem a 166 pacientek v rameni s fulvestrantem a placebem vyplnilo dotazník na začátku a nejméně při jedné další návštěvě.
Doba do zhoršení byla předem stanovena jako doba mezi výchozím stavem a prvním výskytem zvýšení skóre o ≥ 10 bodů na škále symptomů bolesti oproti výchozímu stavu. Přidání palbociklibu k fulvestrantu vedlo ke zlepšení symptomů vzhledem k významnému prodloužení doby do zhoršení symptomů bolesti ve srovnání s fulvestrantem plus placebo (medián 8,0 měsíců vs. 2,8 měsíce, HR 0,64 [95% CI: 0,49; 0,85], p < 0,001).
Účinky na endometrium po menopauze Předklinické údaje nenaznačují stimulační účinek fulvestrantu na endometrium u postmenopauzálních žen (viz bod 5.3). Dvoutýdenní studie na zdravých ženách po menopauze, léčených 20 μg ethinylestradiolu denně, prokázala, že předchozí podávání fulvestrantu 250 mg vedlo k významně snížené stimulaci endometria po menopauze ve srovnání s předchozím podáváním placeba, posuzovaného ultrazvukovým měřením tloušťky endometria.
Neoadjuvantní léčba po dobu až 16 týdnů u pacientek s karcinomem prsu léčených buďto fulvestrantem 500 mg nebo fulvestrantem 250 mg nevedla ke klinicky významné změně tloušťky děložní sliznice, což svědčí pro absenci agonistického účinku. Neexistuje důkaz pro nežádoucí účinky na děložní sliznici u sledovaných pacientek s karcinomem prsu. Nejsou k dispozici údaje týkající se morfologie endometria.
Ve dvou krátkodobých studiích (1 a 12 týdnů) u premenopauzálních žen s benigním gynekologickým onemocněním nebyly pozorovány žádné signifikantní změny tloušťky endometria (měřeno ultrazvukem) při srovnání skupin s fulvestrantem a placebem.
Účinky na kosti Nejsou k dispozici dlouhodobé údaje o účinku fulvestrantu na kosti. Neoadjuvantní léčba po dobu až 16 týdnů u pacientek s karcinomem prsu léčených buďto fulvestrantem 500 mg nebo fulvestrantem 250 mg nevedla k významným změnám sérových markerů kostního metabolismu.
Pediatrická populace
Fulvestrant není indikován k použití u dětí. Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s fulvestrantem u všech podskupin pediatrické populace s karcinomem prsu (informace o použití u dětí viz bod 4.2).
Otevřená studie fáze 2 zjišťovala bezpečnost, účinnost a farmakokinetiku fulvestrantu u 30 dívek ve věku 1 až 8 let s progresivní předčasnou pubertou ve spojení s McCune-Albright Syndromem (MAS). Pediatrické pacientky dostávaly dávku 4 mg/kg fulvestrantu intramuskulárně za měsíc. Tato 12měsíční studie hledala odpověď na řadu MAS cílových parametrů a prokázala snížení frekvence vaginálního krvácení a snížení rychlosti stárnutí kostí. Minimální koncentrace fulvestrantu v ustáleném stavu u dětí
v této studii byly konzistentní s koncentracemi u dospělých (viz bod 5.2). V této malé studii nebyly zjištěny žádné nové bezpečnostní údaje, ale 5letá data ještě nejsou k dispozici.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce
Po podání intramuskulární injekce fulvestrantu s dlouhou dobou účinku se fulvestrant pomalu vstřebává a maximálních koncentrací v plazmě (Cmax)je dosaženo po přibližně 5 dnech. Po podání fulvestrantu 500 mg je dosaženo hladin na úrovni rovnovážné koncentrace nebo blízké rovnovážné koncentraci první měsíc po podání (průměr [CV]: AUC 475 [33,4 %] ng.dny/ml, Cmax 25,1 [35,3 %] ng/ml, Cmin 16,3 [25,9 %] ng/ml). V ustáleném stavu se udržují koncentrace fulvestrantu v plazmě
Fulvestrant podléhá rozsáhlé a rychlé distribuci. Velký zdánlivý distribuční objem v ustáleném stavu (Vdss) přibližně 3 až 5 l/kg signalizuje, že distribuce je většinou extravaskulární. Fulvestrant je ve velké míře (99 %) vázán na bílkoviny plazmy. Váže se hlavně na lipoproteiny velmi nízké hustoty (VLDL), nízké hustoty (LDL) a vysoké hustoty (HDL). Nebyly provedeny interakční studie kompetitivní vazby na bílkoviny. Role globulinu vázajícího pohlavní hormon (sex hormone-binding globulin, SHBG) nebyla stanovena.
Biotransformace Metabolismus fulvestrantu nebyl dosud úplně zhodnocen, ale zahrnuje kombinaci celé řady možných biotransformačních cest, které odpovídají cestám endogenních steroidů. Identifikované metabolity (zahrnující metabolity 17-keton, sulfon, 3-sulfát, 3- a 17-glukuronid) jsou v antiestrogenových modelech buď méně účinné, nebo vykazují podobný účinek jako fulvestrant. Studie na preparátech z lidských jater a rekombinantních lidských enzymech ukazují, že na oxidaci fulvestrantu se podílí pouze CYP3A4, jediný P450 izoenzym; in vivo se však zdá, že převládají cesty, které nevyužívají P450. Údaje in vitro naznačují, že fulvestrant neinhibuje izoenzymy CYP450. Eliminace Fulvestrant je vylučován především v metabolizované formě. Hlavní cestou exkrece je stolice, močí se vylučuje méně než 1 %. Fulvestrant má vysokou clearance, 11±1,7 ml/min/kg, což předpokládá vysoký hepatální extrakční poměr. Terminální poločas eliminace (t½) po intramuskulární aplikaci se řídí rychlostí absorpce a odhaduje se na 50 dnů. Zvláštní skupiny pacientek
Porucha funkce ledvin Lehká až středně těžká porucha funkce ledvin neovlivnila v klinicky významném rozsahu farmakokinetiku fulvestrantu.
Porucha funkce jater Farmakokinetika fulvestrantu byla sledována v klinickém hodnocení po jednorázovém podání u žen s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre A a B). Byla použita vysoká intramuskulární dávka krátkodoběji působícího fulvestrantu. AUC u žen s poruchou funkce jater bylo 2,5krát vyšší než u zdravých jedinců. Předpokládá se, že toto zvýšení expozice po podání fulvestrantu bude dobře tolerováno. Ženy s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre C) nebyly hodnoceny.
Pediatrická populace
V klinické studii provedené u 30 dívek s progresivní předčasnou pubertou spojenou s McCuneAlbright Syndromem (MAS) byla hodnocena farmakokinetika fulvestrantu (viz bod 5.1). Pediatrické pacientky byly ve věku 1 až 8 let a byla jim podávána dávka 4 mg/kg fulvestrantu intramuskulárně za měsíc. Geometrický průměr (směrodatná odchylka) ustálených minimálních koncentrací (Cmin, ss) a AUCss byly 4,2 (0,9) ng/ml, resp. 3680 (1020) ng.h/ml. Ačkoliv jsou získaná data omezená, zdá se, že minimální ustálené koncentrace fulvestrantu u dětí jsou konzistentní s koncentracemi u dospělých.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Akutní toxicita fulvestrantu je nízká.
Fulvestrant injekční roztok i jiné lékové formy fulvestrantu byly u všech zvířecích druhů ve studiích s opakovanými dávkami dobře snášeny. Místní reakce včetně myositidy a granulomů v místě injekce byly připsány vehikulu, avšak závažnost myositidy u králíků byla vyšší u fulvestrantu ve srovnání se srovnávací skupinou, které byl podán fyziologický roztok. Ve studiích toxicity s opakovanými intramuskulárními dávkami fulvestrantu na potkanech a psech byla antiestrogenní aktivita fulvestrantu odpovědná za většinu pozorovaných účinků, a to především na ženský reprodukční systém, ale také na další orgány, citlivé na hormony u obou pohlaví. U některých psů byl po chronickém podávání (12 měsíců) pozorován zánět arterií zahrnující více různých tkání.
Ve studiích na psech po perorálním i intravenózním podání byly zjištěny účinky na kardiovaskulární systém (mírná elevace S-T segmentu na EKG [po perorálním podání] a sinusová zástava u jednoho psa [intravenózní podání]). Tyto účinky se vyskytly při hladině fulvestrantu vyšší než u pacientek (Cmax > 15krát) a je pravděpodobné, že mají omezený klinický význam pro bezpečnost u lidí při podávání klinických dávek. Fulvestrant nevykazoval žádný genotoxický potenciál.
Účinky fulvestrantu na reprodukci a vývoj embrya nebo plodu odpovídaly při dávkách podobných dávkám klinickým jeho antiestrogennímu účinku. U potkanů byl pozorován reverzibilní pokles plodnosti samic a přežití embryí, dystokie a zvýšený výskyt abnormalit plodu včetně tarsální flexury. Králičí samice po podání fulvestrantu neudržely březost. Bylo pozorováno zvýšení hmotnosti placenty a poimplantační ztráta plodů. U králíků došlo ke zvýšenému výskytu změn plodu (zpětný posun pánevního pletence a 27 presakrálních obratlů).
Dvouletá studie onkogenity na potkanech (intramuskulární podání přípravku Fulvestrant) prokázala zvýšený výskyt benigních granulózních buněčných nádorů vaječníků u potkaních samic při vysokých dávkách 10 mg na potkana/15 dnů a zvýšený výskyt nádorů testikulárních Leydigových buněk
Studie hodnocení rizika pro životní prostředí ukázaly, že fulvestrant může mít potenciál ovlivnit negativními účinky vodní prostředí (viz bod 6.6).
Benzyl-benzoát Benzylalkohol Bezvodý ethanol Čištěný ricinový olej
Vzhledem k tomu, že nebyly provedeny žádné studie kompatibility, nesmí se přípravek mísit s jinými léčivými přípravky.
Teplotní odchylky překračující rozmezí 2 °C – 8 °C mají být omezeny a nesmí překročit 28denní období, kdy je průměrná teplota uchovávání přípravku nižší než 25 °C (ale vyšší než 2 °C – 8 °C). Po
teplotních odchylkách by měl být přípravek okamžitě vrácen do doporučených podmínek uchovávání (uchovávejte a transportujte v chladničce při teplotě 2 °C – 8 °C). Teplotní odchylky mají kumulativní vliv na kvalitu přípravku a 28denní období nesmí být překročeno
v průběhu celé doby použitelnosti přípravku Fulvestrant Mylan (viz bod 6.3). Vystavení přípravku teplotám nižším než 2 °C nemá za následek poškození přípravku za předpokladu, že nebyl uchováván při teplotách nižších než −20 °C. Uchovávejte předplněnou injekční stříkačku v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
6.5 Druh obalu a obsah balení Balení předplněné injekční stříkačky obsahuje:
Z jedné předplněné injekční stříkačky z čirého skla (třídy 1) s polypropylenovým pístem, opatřená uzávěrem garantujícím neporušenost obalu, obsahující 5 ml přípravku Fulvestrant Mylan injekční roztok. Přiložena je také bezpečnostní jehla (BD SafetyGlide) pro připojení k válci injekční stříkačky. Nebo Ze dvou předplněných injekčních stříkaček z čirého skla (třídy 1) s polypropylenovým pístem, opatřených uzávěrem garantujícím neporušenost obalu, každá obsahující 5 ml přípravku Fulvestrant Mylan injekční roztok. Přiloženy jsou také bezpečnostní jehly (BD Safety Glide) pro připojení k válci stříkačky. Nebo Ze čtyř předplněných injekčních stříkaček z čirého skla (třídy 1) s polypropylenovým pístem, opatřených uzávěrem garantujícím neporušenost obalu, každá obsahující 5 ml přípravku Fulvestrant Mylan injekční roztok. Přiloženy jsou také bezpečnostní jehly (BD Safety Glide) pro připojení k válci stříkačky. Nebo Ze šesti předplněných injekčních stříkaček z čirého skla (třídy 1) s polypropylenovým pístem, opatřených uzávěrem garantujícím neporušenost obalu, každá obsahující 5 ml přípravku Fulvestrant Mylan injekční roztok. Přiloženy jsou také bezpečnostní jehly (BD Safety Glide) pro připojení k válci stříkačky.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Aplikujte injekci v souladu s místními předpisy pro podávání velkoobjemových intramuskulárních injekcí.
POZNÁMKA: Vzhledem k blízkosti probíhajícího sedacího nervu, je třeba opatrnosti při aplikaci přípravku Fulvestrant Mylan v dorsogluteální oblasti (viz bod 4.4).
Upozornění – bezpečnostní jehlu (BD SafetyGlide chráněná hypodermická jehla) před použitím neautoklávujte. Ruce musí zůstat po celou dobu použití a podání stále za jehlou.
Pro každou ze dvou injekčních stříkaček:
Obrázek 1
Odstraňte uzávěr (A) tahem kolmo vzhůru. Pro udržení sterility se nedotýkejte hrotu stříkačky (B) (viz obrázek 2).
Připevněte bezpečnostní jehlu ke koncovce Luer-Lok a otáčejte, až pevně dosedne (viz Obrázek 3)
Zkontrolujte, zda je jehla ke koncovce Luer připevněna předtím, než ji otočíte do vertikální polohy.
Stáhněte ochranný kryt jehly přímým tahem, abyste nepoškodil(a) hrot jehly.
Přeneste naplněnou injekční stříkačku na místo aplikace.
Odstraňte pouzdro jehly.
Vytlačte přebytečný plyn z injekční stříkačky.
Obrázek 2
Obrázek 3
Podávejte pomalu intramuskulárně (1-2 minuty/injekci) do hýžďového svalu (musculus gluteus). Pro pohodlí při aplikaci je seříznutí hrotu jehly orientováno směrem k rameni páčky (viz Obrázek 4).
Obrázek 4
Obrázek 5
Likvidace Předplněné injekční stříkačky jsou určeny pouze na jednorázové použití.
Tento léčivý přípravek může představovat riziko pro vodní prostředí. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky (viz bod 5.3).
MYLAN PHARMACEUTICALS LIMITED Damastown Industrial Park Mulhuddart Dublin 15 DUBLIN Irsko
EU/1/17/1253/001
EU/1/17/1253/002
EU/1/17/1253/003
EU/1/17/1253/004
Datum první registrace: 8. ledna 2018 Datum posledního prodloužení registrace: 10. ledna 2023
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com
PŘÍLOHA II
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží
MYLAN TEORANTA Coill Rua Inverin Co. Galway IRSKO
Mylan Germany GmbH Zweigniederlassung Bad Homburg v. d. Hoehe, Benzstrasse 1 Bad Homburg v. d. Hoehe Hessen, 61352, NĚMECKO
V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za propouštění dané šarže.
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Plán řízení rizik (RMP)
Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2. registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
| ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM A VNITŘNÍM OBALU KRABIČKA<br><br> |
|---|
| 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU |
|---|
Fulvestrant Mylan 250 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce fulvestrantum
| 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK |
|---|
Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje fulvestrantum 250 mg v 5 ml roztoku.
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
Benzyl-benzoát Benzylalkohol Bezvodý ethanol Čištěný ricinový olej
Další informace naleznete v příbalové informaci.
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
Injekční roztok
1 předplněná injekční stříkačka (5 ml)
1 bezpečnostní jehla
2 předplněné injekční stříkačky (po 5 ml)
2 bezpečnostní jehly
4 předplněné injekční stříkačky (po 5 ml)
4 bezpečnostní jehly 6 předplněné injekční stříkačky (po 5 ml) 6 bezpečnostní jehly
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Intramuskulární podání. Pouze k jednorázovému použití. Úplný návod k aplikaci přípravku Fulvestrant Mylan a použití bezpečnostní jehly naleznete v přiložených Instrukcích k podání. K podání doporučené měsíční dávky 500 mg je třeba podat dvě injekční stříkačky.
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ<br><br> |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
Uchovávejte a transportujte v chladničce. Uchovávejte předplněnou injekční stříkačku v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Viz příbalová informace pro další informace o teplotních odchylkách.
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ<br><br> |
|---|
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
MYLAN PHARMACEUTICALS LIMITED Damastown Industrial Park Mulhuddart Dublin 15 DUBLIN Irsko
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA |
|---|
EU/1/17/1253/001
EU/1/17/1253/002
EU/1/17/1253/003
EU/1/17/1253/004
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
PC SN NN
| MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU ETIKETA NA PŘEDPLNĚNÉ INJEKČNÍ STŘÍKAČCE |
|---|
| 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Fulvestrant Mylan 250 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce fulvestrantum i.m. podání
| 2. ZPŮSOB PODÁNÍ |
|---|
| 3. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 4. ČÍSLO ŠARŽE <, KÓD DÁRCE A KÓD LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU> |
|---|
Lot
| 5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET |
|---|
| 6. JINÉ |
|---|
Příbalová informace: informace pro uživatele Fulvestrant Mylan 250 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce fulvestrantum
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
Fulvestrant Mylan obsahuje léčivou látku fulvestrant, který patří do skupiny blokátorů estrogenů. Estrogeny jsou ženské pohlavní hormony a mohou v některých případech způsobovat růst rakoviny prsu.
Fulvestrant Mylan se používá buď:
Pokud je přípravek Fulvestrant Mylan podáván v kombinaci s palbociklibem, je důležité si také přečíst příbalovou informaci pro přípravek s obsahem palbociklibu. Máte-li jakékoli dotazy ohledně palbociklibu, zeptejte se svého lékaře.
Nepoužívejte Fulvestrant Mylan
jestliže jste alergická na fulvestrant nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).
jestliže jste těhotná nebo kojíte.
máte-li těžkou poruchu funkce jater.
Upozornění a opatření Před použitím přípravku Fulvestrant Mylan se poraďte se svým lékařem, nebo lékárníkem nebo zdravotní sestrou, pokud máte následující obtíže:
problémy s ledvinami nebo játry
nízký počet krevních destiček (pomáhají srážet krev) nebo trpíte krvácivostí
dřívější problémy s krevními sraženinami
problémy s úbytkem kostní hmoty (osteoporóza)
nadměrně požíváte alkohol
Děti a dospívající Fulvestrant Mylan není určen dětem a dospívajícím ve věku do 18 let.
Další léčivé přípravky a přípravek Fulvestrant Mylan Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užívala nebo které možná budete užívat. Nezapomeňte lékaře informovat zvláště, pokud užíváte antikoagulancia (léky zamezující tvorbě krevních sraženin).
Těhotenství a kojení Nesmíte používat Fulvestrant Mylan, pokud jste těhotná. Jestliže jste v reprodukčním věku, musíte v průběhu léčby přípravkem Fulvestrant Mylan a ještě 2 roky po podání poslední dávky používat účinnou antikoncepci.
Nesmíte kojit, jestliže se léčíte přípravkem Fulvestrant Mylan. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Fulvestrant Mylan pravděpodobně neovlivní Vaši schopnost řídit dopravní prostředek nebo obsluhovat stroje. Po léčbě přípravkem Fulvestrant Mylan můžete cítit únavu. Pokud k tomu dojde, neřiďte a neobsluhujte stroje. Přípravek Fulvestrant Mylan obsahuje 10 % (hm./obj.) alkoholu (ethanolu), tj. 500 mg v každých
Přípravek Fulvestrant Mylan obsahuje benzylalkohol Tento léčivý přípravek obsahuje 500 mg benzylalkoholu na každých 5 ml, což odpovídá 100 mg/ml (10 % hm./obj.). Benzylalkohol může způsobit alergickou reakci.
Přípravek Fulvestrant Mylan obsahuje benzyl-benzoát Tento léčivý přípravek obsahuje 750 mg benzyl-benzoátu v každých 5 ml, což odpovídá 150 mg/ml (15 % hm./obj.).
Vždy používejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistá, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.
Doporučená dávka přípravku je 500 mg fulvestrantu (dvě 250 mg/5 ml injekce) podávané jednou měsíčně a další 500 mg dávka se podává 2 týdny po podání první/zahajovací dávky.
Váš lékař nebo zdravotní sestra Vám podá Fulvestrant Mylan jako pomalou nitrosvalovou injekci, po jedné injekci do každé hýždě.
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.
Poraďte se s lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou, pokud si všimnete následujících nežádoucích účinků:
Velmi časté nežádoucí účinky (mohou se objevit u více než 1 z 10 pacientek)
Méně časté nežádoucí účinky (mohou se objevit až u 1 ze 100 pacientek)
Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na krabičce a na etiketě injekční stříkačky za zkratkou EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Uchovávejte a transportujte v chladničce (2 °C – 8 °C). Teplotní odchylky překračující rozmezí 2 °C – 8 °C mají být omezeny a nesmí překročit 28denní období, kdy je průměrná teplota uchovávání přípravku nižší než 25 °C (ale vyšší než 2 °C – 8 °C). Po teplotních odchylkách by měl být přípravek okamžitě vrácen do doporučených podmínek uchovávání (uchovávejte a transportujte v chladničce 2 °C – 8 °C). Teplotní odchylky mají kumulativní vliv na kvalitu přípravku a 28denní období nesmí být překročeno v průběhu celé doby použitelnosti přípravku Fulvestrant Mylan. Vystavení přípravku teplotám nižším než 2 °C nemá za následek poškození přípravku za předpokladu, že nebyl uchováván při teplotách nižších než −20 °C. Uchovávejte předplněnou injekční stříkačku v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Váš zdravotnický pracovník je odpovědný za správné uchovávání, použití a likvidaci přípravku Fulvestrant Mylan. Tento léčivý přípravek může představovat riziko pro vodní prostředí. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.
Co Fulvestrant Mylan obsahuje
Jak Fulvestrant Mylan vypadá a co obsahuje toto balení Fulvestrant Mylan je čirý bezbarvý až nažloutlý viskózní roztok v předplněné injekční stříkačce, která je opatřena uzávěrem, garantujícím neporušenost obalu, obsahující 5 ml injekčního roztoku.
Fulvestrant Mylan se dodává ve 4 baleních, v balení, které obsahuje 1 skleněnou předplněnou injekční stříkačku nebo v balení, které obsahuje 2 skleněné předplněné injekční stříkačky nebo v balení, které obsahuje 4 skleněné předplněné injekční stříkačky nebo v balení, které obsahuje 6 skleněných předplněných injekčních stříkaček. Přiloženy jsou také bezpečnostní jehly (BD SafetyGlide) pro připojení k válci injekční stříkačky.
Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.
Držitel rozhodnutí o registraci MYLAN PHARMACEUTICALS LIMITED Damastown Industrial Park Mulhuddart Dublin 15 DUBLIN Irsko
Výrobce MYLAN TEORANTA Inverin Co. Galway IRSKO
Mylan Germany GmbH Zweigniederlassung Bad Homburg v. d. Hoehe, Benzstrasse 1 Bad Homburg v. d. Hoehe Hessen, 61352 NĚMECKO
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci. België/Belgique/Belgien Viatris Tél/Tel: + 32 (0)2 658 61 00
Lietuva ViatrisUAB Tel: +370 5 205 1288
България Майлан ЕООД Тел: +359 2 44 55 400
Luxembourg/Luxemburg Viatris Tél/Tel: + 32 (0)2 658 61 00 (Belgique/Belgien)
Česká republika Viatris CZ s.r.o. Tel: + 420 222 004 400
Danmark Viatris ApS Tlf: +45 28 11 69 32
Magyarország Viatris Healthcare Kft Tel: + 36 1 465 2100
Malta V.J. Salomone Pharma Ltd Tel: + 356 21 22 01 74
Deutschland Viatris Healthcare GmbH Tel: +49 800 0700 800
Eesti Viatris OÜ Tel: +372 6363 052
Ελλάδα Viatris Hellas Ltd Τηλ: +30 2100 100 002
España Viatris Pharmaceuticals, S.L. Tel: + 34 900 102 712
Nederland Mylan BV Tel: +31 (0)20 426 3300
Norge Viatris AS Tlf: + 47 66 75 33 00
Österreich Viatris Austria GmbH Tel: +43 1 86390
Polska Viatris Healthcare Sp. z o.o. Tel: + 48 22 546 64 00
France Viatris Santé Tél: +33 4 37 25 75 00
Viatris Hrvatska d.o.o. Tel: +385 1 23 50 599
Ireland Viatris Limited Tel: +353 1 8711600
Ísland Icepharma hf Símí: +354 540 8000
Italia Viatris Italia S.r.l. Tel: + 39 (0) 2 612 46921
Κύπρος CPO Pharmaceuticals Limited Τηλ: + 357 22863100
Latvija Viatris SIA Tel: +371 676 055 80
Portugal Mylan, Lda. Tel: + 351 214 127 200
România BGP Products SRL Tel: +40 372 579 000
Slovenija Viatris d.o.o. Tel: + 386 1 23 63 180
Slovenská republika Viatris Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 32 199 100
Suomi/Finland Viatris Oy Puh/Tel: +358 20 720 9555
Sverige Viatris AB Tel: +46 (0)8 630 19 00
Tato příbalová informace byla naposledy revidována . Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http:/www.ema.europa.eu.
Fulvestrant Mylan 500 mg (2 x 250 mg/5 ml injekční roztok) je třeba podat jako dvě předplněné injekční stříkačky, viz bod 3.
Instrukce k podání Upozornění – bezpečnostní jehlu (BD SafetyGlide chráněná hypodermická jehla) před použitím neautoklávujte. Ruce musí zůstat po celou dobu použití a podání stále za jehlou.
Pro každou ze dvou injekčních stříkaček:
Obrázek 1
Odstraňte uzávěr (A) tahem kolmo vzhůru. Pro udržení sterility se nedotýkejte hrotu stříkačky (B) (viz obrázek 2).
Připevněte bezpečnostní jehlu ke koncovce Luer-Lok a otáčejte, až pevně dosedne (viz Obrázek 3)
Zkontrolujte, zda je jehla ke koncovce Luer předtím, než ji otočíte do vertikální polohy.
Stáhněte ochranný kryt jehly přímým tahem, abyste nepoškodil(a) hrot jehly.
Přeneste naplněnou injekční stříkačku na místo aplikace.
Odstraňte pouzdro jehly.
Vytlačte přebytečný plyn z injekční stříkačky.
Obrázek 2
Obrázek 3
Podávejte pomalu intramuskulárně (1-2 minuty/injekci) do hýžďového svalu (musculus gluteus). Pro pohodlí při aplikaci je seříznutí hrotu jehly orientováno směrem k rameni páčky (viz Obrázek 4).
Obrázek 4
Obrázek 5
Likvidace Předplněné injekční stříkačky jsou určeny pouze na jednorázové použití.