PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Gardasil injekční suspenze. Gardasil injekční suspenze v předplněné injekční stříkačce.

Vakcína proti lidskému papilomaviru [typy 6, 11, 16, 18] (rekombinantní, adsorbovaná).

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ1 dávka (0,5 ml) obsahuje přibližně:

Papillomaviri humani1 typi 6 proteinum L12,3 20 mikrogramů Papillomaviri humani1 typi 11 proteinum L12,3 40 mikrogramů Papillomaviri humani1 typi 16 proteinum L12,3 40 mikrogramů Papillomaviri humani1 typi 18 proteinum L12,3 20 mikrogramů

1lidský papilomavirus = HPV 2L1 protein ve formě viru podobných částic vyrobený v kvasinkách (Saccharomyces cerevisiae CANADE 3C-5 (kmen 1895)) rekombinantní DNA technologií. 3adsorbovaný na amorfním síran-hydroxyfosforečnanu hlinitém jako adjuvanciu (0,225 miligramu Al).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Gardasil injekční suspenze. Gardasil injekční suspenze v předplněné injekční stříkačce.

Před protřepáním může přípravek Gardasil vypadat jako čirá tekutina s bílou sraženinou. Po důkladném protřepání je to bílá, zakalená tekutina.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

• 4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Gardasil je vakcína k použití od věku 9 let k prevenci:

– premaligních genitálních lézí (cervikálních, vulválních a vaginálních), premaligních análních lézí, cervikálních karcinomů a análních karcinomů v příčinné souvislosti s jistými onkogenními typy lidského papilomaviru (HPV) bradavic genitálu (condyloma acuminata) v příčinné souvislosti se specifickými typy HPV.

Důležité informace o údajích podporujících tuto indikaci viz body 4.4 a 5.1. Použití přípravku Gardasil musí být v souladu s oficiálními doporučeními.

• 4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování Jedinci ve věku 9 až 13 let věku včetně Přípravek Gardasil lze podávat podle dvoudávkového schématu (0,5 ml v nultém a šestém měsíci) (viz bod 5.1). Pokud se druhá dávka vakcíny podá dříve než 6 měsíců po první dávce, je nutno vždy podat třetí

dávku.

Alternativně lze přípravek Gardasil podat podle třídávkového schématu (0,5 ml v nultém, druhém a šestém měsíci). Druhou dávku je nutno podat nejméně jeden měsíc po první dávce a třetí dávku je nutno podat nejméně 3 měsíce po druhé dávce. Všechny tři dávky musí být podány během období jednoho roku.

Jedinci ve věku 14 let a starší Přípravek Gardasil je nutno podat podle třídávkového schématu (0,5 ml v nultém, druhém a šestém měsíci).

Druhou dávku je nutno podat nejméně jeden měsíc po první dávce a třetí dávku je nutno podat nejméně 3 měsíce po druhé dávce. Všechny tři dávky musí být podány během období jednoho roku.

Podávání přípravku Gardasil musí probíhat v souladu s oficiálními doporučeními. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Gardasil u dětí mladších 9 let nebyla stanovena. K dispozici nejsou žádné údaje (viz bod 5.1). Doporučuje se, aby jedincům, jimž je podána první dávka přípravku Gardasil, byly podány všechny tři dávky vakcinační řady přípravkem Gardasil (viz bod 4.4). Potřeba podání dávky přeočkování nebyla stanovena. Způsob podání Vakcínu je nutno aplikovat intramuskulární injekcí. Preferovaným místem aplikace je oblast deltového svalu horní paže nebo horní anterolaterální oblast stehna. Přípravek Gardasil nesmí být aplikován intravaskulárně. Ani subkutánní, ani intradermální způsob aplikace nebyl studován. Tyto způsoby podání se nedoporučují (viz bod 6.6).

• 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku.

Jedinci, u nichž se po podání dávky přípravku Gardasil objeví příznaky hypersenzitivity, nesmí další dávku přípravku Gardasil dostat. Podávání přípravku Gardasil musí být odloženo u jedinců trpících závažným akutním horečnatým onemocněním. Přítomnost lehké infekce, jako je lehká infekce horních cest dýchacích, nebo horečka nízkého stupně však nejsou kontraindikací pro imunizaci.

• 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.

Při rozhodování o vakcinaci jednotlivce se musí vzít v potaz riziko, že již byl vystaven působení HPV, a potenciální přínos, který může z vakcinace mít.

Stejně jako u všech injekčních vakcín musí být pro případ vzácných anafylaktických reakcí po aplikaci vakcíny snadno k dispozici odpovídající léčebná opatření.

Po každém očkování, někdy i před ním, může v důsledku psychogenní reakce na vpich jehly dojít k synkopě (mdlobám), někdy s pádem, zejména u dospívajících jedinců. Při probírání se z mdlob se mohou objevit některé neurologické projevy, jako jsou přechodné poruchy vidění, parestézie, tonicko−klonické pohyby končetin. Očkovaní by proto měli být přibližně 15 minut po podání vakcíny sledováni. Je potřeba zavést opatření proti úrazům v důsledku mdlob. Stejně jako u jiných vakcín nemusí očkování přípravkem Gardasil zajistit ochranu všem očkovaným.

Přípravek Gardasil rovněž poskytne ochranu pouze proti onemocněním, jejichž příčinou je HPV typu 6, 11, 16 a 18 a v omezeném rozsahu proti onemocněním, jejichž příčinou jsou některé příbuzné typy HPV (viz bod 5.1). Proto se i nadále musí používat vhodná opatření proti sexuálně přenosným

onemocněním. Přípravek Gardasil je určen pouze k profylaktickým účelům a na aktivní infekce HPV nebo prokázané klinické onemocnění nemá žádný vliv. Neprokázalo se, že by měl přípravek Gardasil terapeutický efekt. Vakcína proto není určena k léčbě cervikálního karcinomu, cervikálních, vulválních a vaginálních dysplastických lézí vysokého stupně nebo genitálních bradavic. Není také určena k prevenci rozvoje jiných zjištěných lézí souvisejících s HPV. Přípravek Gardasil nezabraňuje vzniku lézí navozených typem HPV, který je součástí vakcíny,

• u jedinců v době vakcinace takovým typem již infikovaných (viz bod 5.1). Při použití přípravku Gardasil u dospělých žen je nutno vzít v úvahu prevalenci variability typu HPV
• v různých geografických oblastech.

Vakcinace nenahrazuje rutinní cervikální screening. Protože žádná vakcína není účinná na 100 % a přípravek Gardasil nezajišťuje ochranu proti každému typu HPV ani proti již existující HPV infekci, zůstává rutinní cervikální screening kriticky důležitý a je nutné dodržovat místní doporučení. Bezpečnost a imunogenita vakcíny byly hodnoceny u jedinců ve věku od 7 do 12 let s prokázanou infekcí virem lidské imunodeficience (HIV) (viz bod 5.1). Jedinci se sníženou imunitní reakcí v důsledku buď silné imunosupresivní léčby, genetické poruchy nebo jiných příčin nemusí na vakcínu zareagovat. Tuto vakcínu je nutno podávat opatrně jedincům s trombocytopenií nebo s jakoukoli poruchou koagulace, protože po intramuskulárním podání takovým jedincům může dojít ke krvácení. Byly provedeny dlouhodobé ověřovací studie mající za cíl stanovit délku trvání ochrany (viz bod 5.1). Nejsou k dispozici žádné údaje o bezpečnosti, imunogenitě ani účinnosti, které by podporovaly záměnu přípravku Gardasil za vakcíny, které nechrání proti stejným typům HPV, v průběhu očkování. Proto je důležité se řídit tím, že pro celé dávkovací schéma má být předepisována jen jedna vakcína.

Sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Jedinci, kteří dostali imunoglobulin nebo krevní deriváty během 6 měsíců před první dávkou vakcíny, byli ve všech klinických studiích vyřazeni.

Použití spolu s dalšími vakcínami Při podání přípravku Gardasil ve stejnou dobu (ale při podání vakcín do různých injekčních míst) s vakcínou proti hepatitidě typu B (rekombinantní) nedošlo k zásahu do imunitní odpovědi na HPV typy. Míra séroprotekce (poměrná část jedinců, kteří dosáhli séroprotektivních hladin protilátek proti

HBs ≥ 10 mIU/ml) se nezměnila (96,5 % pro souběžné očkování a 97,5 % pro samostatné očkování proti hepatitidě B). Geometrické průměrné hodnoty titrů protilátek proti HBs byly nižší při současném podávání, nicméně klinická významnost tohoto zjištění není známa.

Přípravek Gardasil lze podávat současně s kombinovanou posilovací (booster) vakcínou obsahující difterii (d) a tetanus (T) buď s pertusí [acelulární komponenta] (ap) a/nebo s poliomyelitis [inaktivovaná] (IPV) (vakcíny dTap, dT−IPV, dTap−IPV) bez významné interference s protilátkovou odpovědí na kteroukoli ze složek kterékoli z vakcín. Ve skupině, kde byly vakcíny podávány současně, byl však pozorován trend k nižším anti-HPV GMTs. Klinický význam tohoto pozorování není znám. To je založeno na výsledcích klinické studie, kde byla s první dávkou přípravku Gardasil podána kombinovaná vakcína dTap-IPV (viz bod 4.8).

Současné podávání přípravku Gardasil s jinými vakcínami, než jsou vakcíny uvedené výše, nebylo studováno.

Použití s hormonální antikoncepcí

V klinických studiích používalo v době vakcinace hormonální antikoncepci 57,5 % žen ve věku 16 až 26 let a 31,2 % žen ve věku 24 až 45 let, jimž byl podán přípravek Gardasil. Nezdálo se, že by použití hormonální antikoncepce ovlivnilo imunitní odpověď na přípravek Gardasil.

• 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství

Zvláštní studie s vakcínou u těhotných žen nebyly provedeny. Během vývojového programu 3 819 žen (vakcína = 1 894 oproti placebu = 1 925) uvedlo alespoň jedno těhotenství. V typech anomálií ani v podílech těhotenství s výskytem nežádoucích účinků nebyly žádné významné rozdíly mezi jedinci léčenými přípravkem Gardasil a jedinci léčenými placebem. Tyto údaje získané na těhotných ženách (více než 1 000 exponovaných výstupů) nenaznačují žádnou malformační ani feto/neonatální toxicitu.

Údaje o podávání přípravku Gardasil v průběhu těhotenství neprokázaly žádný bezpečnostní signál. Tyto údaje však nejsou dostatečné pro doporučení používání přípravku Gardasil v průběhu těhotenství. Očkování je nutno odložit na dobu po ukončení těhotenství.

Kojení

• U kojících matek, jimž byl během vakcinačního období v klinických studiích podán přípravek Gardasil nebo placebo, byl podíl výskytu nežádoucích reakcí u matek a kojených dětí u vakcinované a placebové skupiny srovnatelný. Navíc byla vakcinační imunogenita srovnatelná u kojících matek a u žen, které v době aplikace vakcíny nekojily. Přípravek Gardasil lze tedy podávat během kojení.

Fertilita Studie na zvířatech nenaznačují přímé ani nepřímé škodlivé účinky pokud jde o reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). U potkanů nebyly pozorovány žádné účinky na samčí plodnost (viz bod 5.3).

• 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny.

• 4.8 Nežádoucí účinky Souhrn bezpečnostního profilu

• V 7 klinických studiích (6 kontrolovaných placebem) byl jedincům podáván přípravek Gardasil nebo placebo v den zařazení a pak přibližně za 2 a za 6 měsíců. Několik jedinců (0,2 %) ukončilo studii pro nežádoucí účinky. Bezpečnost byla ve studiích hodnocena buď v celé hodnocené populaci

• (6 studií) nebo v předem definované podskupině (jedna studie) hodnocené populace dohledem ve formě očkovacích kartiček (vaccination report card, VRC) po dobu 14 dnů po každé injekci přípravku Gardasil nebo placeba. Pomocí těchto kartiček bylo sledováno 10 088 jedinců (6 995 žen ve věku 9 až 45 let a 3 093 mužů ve věku 9 až 26 let v době zařazení), jimž byl aplikován přípravek Gardasil, a 7 995 jedinců (5 692 žen a 2 303 mužů), kteří dostali placebo.

Nejčastějšími pozorovanými nežádoucími účinky byly reakce v místě injekce (77,1 % očkovaných během 5 dnů po kterékoli očkovací návštěvě) a bolest hlavy (16,6 % očkovaných). Tyto nežádoucí účinky byly obvykle mírné nebo středně závažné.

Tabulkový souhrn nežádoucích účinků

Klinické studie Dále uvedená Tabulka 1 udává nežádoucí reakce v souvislosti s aplikací vakcíny, které byly pozorovány u příjemců přípravku Gardasil s frekvencí alespoň 1,0 % a s četností vyšší než u jedinců, kteří dostávali placebo. Jsou seřazeny na základě hlediska četnosti podle následující zvyklosti: [Velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až  1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až  1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až  1/1 000); velmi vzácné ( 1/10 000)] Zkušenosti po uvedení na trh Dále uvedená Tabulka 1 rovněž zahrnuje další nežádoucí účinky, které byly spontánně hlášeny po celosvětovém uvedení přípravku Gardasil na trh. Jelikož jsou tyto účinky hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich četnost ani stanovit příčinnou souvislost s expozicí vakcíně. Proto je četnost těchto nežádoucích účinků kvalifikována jako "není známo".

• Tabulka 1: Nežádoucíúčinky po podání přípravku Gardasil v klinických hodnoceních a v poregistračním sledování

• Nežádoucí účinky po uvedení na trh (četnost nelze z dostupných údajů určit).

• 1

Během klinických studií byla závrať pozorována jako častý nežádoucí účinek u žen. U mužů nebyla závrať pozorována u příjemců vakcíny s vyšší četností než u příjemců placeba.

Navíc byly v klinických studiích pozorovány nežádoucí reakce s frekvencemi nižšími než 1 %, které byly zkoušejícím posouzeny jako související s vakcínou nebo placebem. Respirační, hrudní a mediastinální poruchy: Velmi vzácné: bronchospasmus.

Poruchy kůže a podkožní tkáně: Vzácné: kopřivka. Devět případů (0,06 %) kopřivky bylo hlášeno ve skupině léčené přípravkem Gardasil a 20 případů (0,15 %) bylo pozorováno ve skupině dostávající placebo s adjuvans. V klinických studiích hlásili jedinci v populaci, která sledovala bezpečnost, jakékoli nové zdravotní okolnosti v průběhu dalšího sledování. Z 15 706 jedinců dostávajících přípravek Gardasil a 13 617 jedinců dostávajících placebo, bylo hlášeno 39 případů nespecifické artritidy/artropatie, 24 případů ve skupině léčené přípravkem Gardasil a 15 ve skupině s placebem. V klinické studii u 843 zdravých dospívajících mužů a žen ve věku 11 až 17 let se prokázalo, že při podání první dávky přípravku Gardasil současně s kombinovanou posilovací (booster) vakcínou proti difterii, tetanu, pertusi [acelulární komponenta] a poliomyelitidě [inaktivovaná] došlo k častějšímu výskytu otoku v místě injekce a bolesti hlavy. Pozorované rozdíly byly < 10 % a u většiny jedinců hodnocení byly nežádoucí účinky hlášeny jako mírné až středně závažné intenzity.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

• 4.9 Předávkování Byly hlášeny případy podání vyšších než doporučených dávek přípravku Gardasil.

Obecně byl profil nežádoucích účinků uváděný při předávkování srovnatelný s doporučenými jednotlivými dávkami přípravku Gardasil.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

• 5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: virová vakcína, ATC kód: J07BM01 Mechanismus účinku Přípravek Gardasil je adjuvovaná neinfekční rekombinantní kvadrivalentní vakcína připravená z vysoce čištěných, viru podobných částic (virus-like particles, VLPs) velkého kapsidového proteinu L1 HPV typu 6, 11, 16 a 18. VLPs neobsahují virovou DNA, nemohou infikovat buňky, množit se nebo způsobovat onemocnění. HPV jsou nakažlivé pouze pro lidi, ale studie na zvířatech s podobnými papilomaviry naznačují, že účinnost vakcíny s L1 VLP je zprostředkována rozvojem humorální imunitní odpovědi. Odhaduje se, že HPV 16 a HPV 18 jsou odpovědné za přibližně 70 % cervikálních karcinomů a 75 až 80 % análních karcinomů; 80 % adenokarcinomů in situ (AIS); 45–70 % cervikálních intraepiteliálních neoplazií vysokého stupně (CIN 2/3); 25 % cervikálních intraepiteliálních neoplazií nízkého stupně (CIN 1); přibližně 70 % vulválních (VIN 2/3) a vaginálních (VaIN 2/3) intraepiteliálních neoplazií vysokého stupně souvisejících s HPV a 80 % análních intraepiteliálních neoplazií vysokého stupně (AIN 2/3) souvisejících s HPV. HPV 6 a 11 jsou odpovědné za přibližně 90 % genitálních bradavic a za 10 % cervikální intraepiteliální neoplazie nízkého stupně (CIN 1). CIN 3 a AIS jsou přijaty jako bezprostřední prekurzory invazivního cervikálního karcinomu.

Termín "premaligní genitální léze" v bodě 4.1 odpovídá termínům cervikální intraepiteliální neoplazie vysokého stupně (CIN 2/3), vulvální intraepiteliální neoplazie vysokého stupně (VIN 2/3) a vaginální intraepiteliální neoplazie vysokého stupně (VaIN 2/3).

Termín „premaligní anální léze“ v části 4.1 odpovídá anální intraepiteliální neoplazii vysokého stupně (AIN 2/3). Tato indikace je založena na průkazu účinnosti přípravku Gardasil u žen ve věku 16 až 45 let a u mužů ve věku 16 až 26 let a na průkazu imunogenity přípravku Gardasil u dětí ve věku 9 až 15 let a dospívajících. Klinické studie Účinnost u žen ve věku 16 až 26 let Účinnost přípravku Gardasil byla hodnocena u žen ve věku 16 až 26 let ve 4 placebem kontrolovaných, dvojitě slepých randomizovaných klinických studiích fáze II a III, zahrnujících celkem 20 541 žen, které byly zařazeny a vakcinovány bez předchozího screeningu na infekci HPV. Primární kritéria hodnocení účinnosti zahrnovala vulvální a vaginální léze (genitální bradavice, VIN, VaIN) a CIN všech stupňů a cervikální karcinomy vyvolané HPV typu 6, 11, 16 nebo 18 (protokol 013, FUTURE I), CIN 2/3 a AIS a cervikální karcinomy vyvolané HPV typu 16 nebo 18 (protokol 015, FUTURE II), přetrvávající infekce a onemocnění vyvolané HPV typu 6, 11, 16 nebo 18 (protokol 007) a přetrvávající infekce vyvolané HPV typu 16 (protokol 005). Primární analýzy účinnosti zaměřené na typy HPV obsažené ve vakcíně (HPV typu 6, 11, 16 a 18) byly provedeny

• u populace pacientů, kteří dodrželi protokol studie (per-protocol efficacy PPE) (tj. všechny 3 dávky podány během jednoho roku po zařazení, žádné velké odchylky od protokolu a naivita vůči relevantním typům HPV od doby před podáním 1. dávky do uplynutí jednoho měsíce od podání

3. dávky (7. měsíc)). Jsou předloženy výsledky hodnocení účinnosti z kombinované analýzy protokolů studie. Účinnost

• u CIN 2/3 nebo AIS související s HPV 16/18 je založena na údajích z protokolů 005 (pouze kritéria účinnosti související s HPV 16), 007, 013 a 015. Účinnost u všech ostatních kritérií účinnosti je založena na protokolech 007, 013 a 015. Medián trvání následného pozorování u těchto studií byl 4,0; 3,0; 3,0 a 3,0 roku pro protokol 005, protokol 007, protokol 013 a protokol 015, v uvedeném pořadí. Medián trvání následného pozorování u kombinovaných protokolů (005, 007, 013 a 015) byl 3,6 roku. Výsledky jednotlivých studií podporují výsledky z kombinované analýzy. Přípravek Gardasil byl účinný proti onemocnění HPV způsobenému každým ze čtyř vakcinačních typů HPV. Na konci studie byli jedinci zařazení do dvou studií fáze III (protokol−013 a protokol−015) následně pozorováni po dobu až 4 let (medián 3,7 roku).

Cervikální intraepiteliální neoplazie (CIN) stupně 2/3 (střední až vysoký stupeň dysplazie) a adenokarcinom in situ (AIS) byly v klinických studiích použity jako zástupný klinický ukazatel pro cervikální karcinom.

V dlouhodobém prodloužení studie podle Protokolu 015 bylo sledováno 2 536 žen, jež byly v době očkování přípravkem Gardasil v základní studii ve věku 16 až 23 let. V PPE populaci nebyly během přibližně 14 let (medián následného pozorování 11,9 let) pozorovány žádné případy onemocnění způsobených HPV (CIN vysokého stupně související s typy HPV 6, 11, 16 nebo 18). V této studii bylo statisticky prokázáno trvání ochrany po dobu přibližně 12 let.

Účinnost u žen, které nepřišly do kontaktu s příslušnými HPV typy použitými ve vakcíně Účinnost se začala měřit po návštěvě v 7. měsíci. Celkově 73 % hodnocených žen nepřišlo v době zařazení do kontaktu (PCR negativní a séronegativní) s ani jedním ze 4 typů HPV. Výsledky hodnocení účinnosti u relevantních kritérií účinnosti analyzovaných 2 roky po zařazení do studie a na konci studie (medián trvání následného pozorování = 3,6 roku) v populaci pacientů, kteří dodrželi protokol, jsou uvedeny v Tabulce 2.

V doplňkové analýze byla účinnost přípravku Gardasil vyhodnocena proti CIN 3 a AIS souvisejícími s HPV 16/18.

• Tabulka 2: Analýza účinnosti přípravku Gardasil proti cervikálním lézím vysokého stupně v PPE populaci

• *Počet jedinců alespoň s jednou následnou návštěvou po 7. měsíci

• **Na základě virologických důkazů je pravděpodobné, že první případ CIN 3 u pacientky chronicky infikované HPV 52 je v příčinné souvislosti s HPV 52. Pouze u 1 z 11 vzorků byl zjištěn HPV 16 (ve 32,5 měsíci), přičemž

• v tkáni získané při konizaci elektrickou kličkou (LEEP – Loop Electro-Excision Procedure) nebyl detekován. Ve druhém případu CIN 3 pozorovaném u pacientky infikované HPV 51 1. den (ve 2 z 9 vzorků) byl

• v bioptickém materiálu získaném v 51. měsíci detekován (v 1 z 9 vzorků) HPV 16 a ve 3 z 9 vzorků byl v 52. měsíci ve tkáni získané při konizaci elektrickou kličkou detekován HPV 56.

***Pacientky byly sledovány po dobu až 4 let (medián 3,6 roku). Poznámka: bodové odhady a intervaly spolehlivosti (konfidenční interval) jsou upraveny na osobo-čas doby následného sledování.

Na konci studie a v kombinovaných protokolech,

• účinnost přípravku Gardasil proti CIN 1 související s HPV typu 6, 11, 16, 18 byla 95,9 % (95% CI: 91,4–98,4),
• účinnost přípravku Gardasil proti CIN (1, 2, 3) nebo AIS související s HPV typu 6, 11, 16, 18 byla 96,0 % (95% CI: 92,3–98,2),
• účinnost přípravku Gardasil proti VIN 2/3 a VaIN 2/3 související s HPV typu 6, 11, 16, 18 byla 100 % (95% CI: 67,2–100), respektive 100 % (95% CI: 55,4–100),
• účinnost přípravku Gardasil proti genitálním bradavicím souvisejícím s HPV typu 6, 11, 16, 18 byla 99,0 % (95% CI: 96,2–99,9).

V protokolu 012 účinnost přípravku Gardasil proti infekci přetrvávající 6 měsíců dle definice [vzorky pozitivní při dvou nebo více po sobě jdoucích návštěvách, mezi kterými je odstup 6 měsíců (± 1 měsíc) nebo delší] ve vztahu k HPV 16 byla 98,7 % (95% CI: 95,1–99,8), respektive 100,0 % (95% CI: 93,2–100,0) u HPV 18, po následném pozorování po dobu až 4 let (střední hodnota sledování 3,6 roku). V případě infekce přetrvávající 12 měsíců dle definice byla účinnost proti HPV 16 100,0 % (95% CI: 93,9 100,0), respektive 100,0 % (95% CI: 79,9 100,0) u HPV 18.

Účinnost 1. den u žen s prokázanou infekcí nebo onemocněním HPV typu 6, 11, 16 nebo 18

Nejsou žádné důkazy o ochraně před onemocněním vyvolaným vakcinačními typy HPV, na které byly ženy první den PCR pozitivní. Ženy, které již byly před očkováním infikovány jedním nebo více HPV typy, na které je vakcína zaměřena, byly chráněny před klinickým onemocněním způsobeným zbývajícími HPV typy, na které je vakcína zaměřena.

Účinnost u žen s předchozí infekcí nebo onemocněním způsobeným HPV typu 6, 11, 16 nebo 18 nebo bez nich

Modifikovaná populace podle původního léčebného záměru (intention to treat, ITT) zahrnovala ženy bez ohledu na výchozí HPV stav 1. den, kterým byla podána alespoň jedna vakcinační dávka

a u kterých bylo počítání případů zahájeno 1 měsíc po 1. dávce. Tato populace se blíží celkové populaci žen s ohledem na výskyt infekce nebo onemocnění HPV při zařazení. Výsledky jsou shrnuty

• v Tabulce 3.

• Tabulka 3: Účinnost přípravku Gardasil při cervikálních lézích vysokého stupně v modifikované ITT populaci zahrnující ženy bez ohledu na výchozí HPV stav

• *Počet jedinců alespoň s jednou následnou návštěvou po 30 dnech po 1. dni
• **Procento účinnosti je vypočítáno z kombinovaných protokolů. Účinnost u CIN 2/3 nebo AIS souvisejících s HPV 16/18 je založena na údajích z protokolů 005 (pouze kritéria hodnocení související s 16), 007, 013 a 015. Pacientky byly sledovány po dobu až 4 let (medián 3,6 roku). Poznámka: bodové odhady a intervaly spolehlivosti (konfidenční interval) jsou upraveny na osobo-čas doby následného sledování.

V kombinovaných protokolech na konci studie byla účinnost proti VIN 2/3 související s HPV typy 6, 11, 16, 18 73,3 % (95% CI: 40,3–89,4), proti VaIN 2/3 související s HPV typy 6, 11, 16, 18 byla

• 85,7 % (95% CI: 37,6 98,4) a proti genitálním bradavicím souvisejícím s HPV typy 6, 11, 16, 18 byla 80,3 % (95% CI: 73,9–85,3). Celkem 12 % kombinované studované populace mělo abnormální Pap test ukazující na CIN 1. den.

• U žen s abnormálním Pap testem 1. den, které k 1. dni nepřišly do kontaktu s příslušnými typy HPV, na které je vakcína zaměřena, zůstala účinnost vakcíny vysoká. U žen s abnormálním Pap testem k 1. dni, které již 1. den byly infikovány příslušnými typy HPV, nebyla účinnost vakcíny zjištěna. Ochrana proti celkové zátěži cervikálními onemocněními způsobenými HPV u žen ve věku 16 až 26 let

Bylo vyhodnoceno působení přípravku Gardasil proti celkovému riziku cervikálního onemocnění způsobeného HPV (tj. onemocnění způsobené jakýmkoli typem HPV), přičemž se začalo 30 dní po první dávce u 17 599 subjektů zařazených do dvou studií účinnosti fáze III (protokoly 013 a 015). Mezi ženami, které nebyly dosud 14 běžným typům HPV vystaveny a které měly 1. den negativní Pap test, snížilo podání přípravku Gardasil na konci studie incidenci CIN 2/3 nebo AIS způsobených vakcinačními nebo nevakcinačními typy HPV o 42,7 % (95% CI: 23,7 57,3) a genitálních bradavic o 82,8 % (95% CI: 74,3–88,8).

• V modifikované ITT populaci byly přínosy vakcíny s ohledem na celkovou incidenci CIN 2/3 nebo AIS (způsobených kterýmkoli typem HPV) a genitálních bradavic mnohem nižší, přičemž snížení představovalo 18,4 % (95% CI: 7,0–28,4), respektive 62,5 % (95% CI: 54,0–69,5), protože přípravek Gardasil nemá vliv na průběh infekcí nebo onemocnění, které jsou při zahájení vakcinace již přítomny.

Vliv na postupy definitivní cervikální léčby Na 18 150 jedincích zařazených v protokolu 007, protokolech 013 a 015 bylo vyhodnoceno působení přípravku Gardasil na četnost postupů definitivní cervikální léčby bez ohledu na kauzální typy HPV. V populaci, která se dosud s HPV nesetkala (nesetkala se se 14 běžnými typy HPV a měla negativní Pap test v 1. dnu), snižoval na konci studie přípravek Gardasil podíl žen, které se podrobily postupu definitivní cervikální léčby (konizace elektrickou kličkou (Loop Electro-Excision Procedure) nebo konizace studeným nožem (Cold-Knife Conization)) o 41,9 % (95% CI: 27,7–53,5). V populaci podle původního léčebného záměru bylo odpovídající snížení 23,9 % (95% CI: 15,2–31,7). Zkřížená ochrana Účinnost přípravku Gardasil proti CIN (jakéhokoli stupně) a CIN 2/3 nebo AIS způsobeným 10 typy HPV neobsaženými ve vakcíně (HPV 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59), které jsou strukturně příbuzné k HPV 16 nebo HPV 18, byla vyhodnocena v databázi kombinované účinnosti fáze III (N = 17 599) po následném pozorování s mediánem doby 3,7 roku (na konci studie). Byla měřena účinnost proti kritériím onemocnění způsobenými předem definovanými kombinacemi typů HPV neobsažených ve vakcíně. Studie nebyly navrženy k vyhodnocení účinnosti proti onemocněním způsobeným jednotlivými typy HPV.

Primární analýza byla provedena u typově specifických populací, které vyžadovaly, aby ženy byly negativní na analyzované typy, ale které mohly být pozitivní na jiné typy HPV (96 % celkové populace). Primární časová analýza po 3 letech neukázala statistickou významnost pro předem specifikovaná kritéria hodnocení. Výsledky konečné závěrečné studie pro kombinovanou incidenci CIN 2/3 nebo AIS v této populaci po následném pozorování po medián doby 3,7 let jsou uvedeny

• v Tabulce 4. Pro kombinovaná kritéria hodnocení byla statisticky významná účinnost proti onemocnění prokázána proti typům HPV fylogeneticky příbuzným s HPV 16 (zejména HPV 31), zatímco nebyla zjištěna statisticky významná účinnost pro typy HPV fylogeneticky příbuzné s HPV 18 (včetně HPV 45). Pro 10 jednotlivých typů HPV byla statisticky významná účinnost pozorována pouze pro HPV 31.

• Tabulka 4: Výsledky CIN 2/3 nebo AIS u jedinců bez dosavadního výskytu typově specifikovaného HPV † (výsledky na konci studie)

† Studie nebyly navrženy k vyhodnocení účinnosti proti onemocněním způsobeným jednotlivými typy HPV.

‡ Účinnost byla založena na snížení počtu CIN 2/3 nebo AIS souvisejících s HPV 31

§

Účinnost byla založena na snížení počtu CIN 2/3 nebo AIS souvisejících s HPV 31, 33, 52 a 58 ║ Zahrnuje typy HPV 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 a 59 ve vakcíně neobsažené, které byly identifikovány

stanovením.

Účinnost u žen ve věku 24 až 45 let Účinnost přípravku Gardasil u žen ve věku 24 až 45 let byla hodnocena v jedné placebem kontrolované, dvojitě zaslepené, randomizované studii fáze III (Protokol 019, FUTURE III) zahrnující celkem 3 817 žen, které byly zařazeny a vakcinovány bez předcházejícího screeningu na přítomnost infekce HPV. Primární kritéria hodnocení zahrnovala kombinovanou incidenci přetrvávající infekce související s HPV 6, 11, 16 nebo 18 a kombinovanou incidenci přetrvávající infekce související s HPV 16 nebo HPV 18 (6měsíční definice), genitálních bradavic, vulválních a vaginálních lézí, CIN jakéhokoli stupně, AIS a cervikálních karcinomů. Medián trvání následného pozorování byl v této studii 4 roky. V dlouhodobém prodloužení studie podle Protokolu 019 bylo sledováno 685 žen, jež byly v době očkování přípravkem Gardasil v základní studii ve věku 24 až 45 let. V PPE populaci nebyly během

• 10,1 roku (medián doby následného sledování byl 8,7 roku) pozorovány žádné případy onemocnění způsobených HPV (CIN jakéhokoli stupně a genitální bradavice související s typy HPV 6, 11, 16 nebo 18). Účinnost u žen, které nepřišly do kontaktu s příslušnými HPV typy použitými ve vakcíně

Primární analýzy účinnosti byly provedeny u populace pacientů, kteří dodrželi protokol studie (per−protocol efficacy − PPE) (tj. všechny 3 vakcinace do jednoho roku po zařazení, žádné velké odchylky od protokolu a žádný kontakt s relevantním(i) typem(typy) HPV před první dávkou a jeden měsíc po třetí dávce (7. měsíc)). Měření účinnosti bylo zahájeno po návštěvě v 7. měsíci. Celkově bylo při zařazení do studie 67 % jedinců bez kontaktu se všemi 4 typy HPV (PCR negativní a séronegativní).

Účinnost přípravku Gardasil proti kombinované incidenci přetrvávající infekce související s HPV 6,

• 11, 16 nebo 18, genitálních bradavic, vulválních a vaginálních lézí, CIN jakéhokoli stupně, AIS a cervikálních karcinomů byla 88,7 % (95% CI: 78,1-94,8).

Účinnost přípravku Gardasil proti kombinované incidenci přetrvávající infekce související s HPV 16 nebo 18, genitálních bradavic, vulválních a vaginálních lézí, CIN jakéhokoli stupně, AIS a cervikálních karcinomů byla 84,7 % (95% CI: 67,5-93,7).

Účinnost u žen s předchozí infekcí nebo onemocněním způsobeným HPV typu 6, 11, 16 nebo 18 nebo

bez nich

Populace úplného analyzovaného souboru (Full Analysis Set population) (rovněž označovaná jako populace ITT) zahrnovala ženy bez ohledu na výchozí stav HPV k 1. dni, které dostaly alespoň jednu dávku vakcíny a u kterých bylo počítání případů zahájeno 1. den. Tato populace se při zařazení do studie blíží obecné populaci žen, pokud jde o prevalenci HPV infekce nebo onemocnění.

Účinnost přípravku Gardasil proti kombinované incidenci přetrvávající infekce související s HPV 6, 11, 16 nebo 18, genitálních bradavic, vulválních a vaginálních lézí, CIN jakéhokoli stupně, AIS a cervikálních karcinomů byla 47,2 % (95% CI: 33,5-58,2).

• U přípravku Gardasil proti kombinované incidenci přetrvávající infekce související s HPV 16, nebo 18, genitálních bradavic, vulválních a vaginálních lézí, CIN jakéhokoli stupně, AIS a cervikálních karcinomů byla účinnost 41,6 % (95% CI: 24,3-55,2).

• Účinnost u žen (16 až 45 let) s prokázanou předchozí infekcí HPV typu obsaženého ve vakcíně (séropozitivní), který na začátku vakcinace již nebyl detekovatelný (PCR negativní)

• V post – hoc analýzách jedinců (kteří obdrželi nejméně jednu vakcinaci) s prokázanou dřívější infekcí HPV typu obsaženého ve vakcíně (séropozitivní), který na začátku vakcinace již nebyl detekovatelný (PCR negativní), byla účinnost přípravku Gardasil proti CIN 2/3, VIN 2/3, VaIN 2/3, genitálním bradavicím u žen ve věku 16−26 let souvisejícím s HPV typu 6, 11, 16 a 18 při prevenci stavů v důsledku recidivy stejného typu HPV 100 % (95% CI: 62,8-100,0; 0 vs.12 případů [n = 2 572 ze studií s mladými ženami]). Účinnost byla 68,2 % (95% CI: 17,9-89,5; 6 vs. 20 případů [n = 832 z kombinovaných studií s mladými a staršími ženami]) proti přetrvávající infekci související s HPV typu 16 a 18 u žen ve věku 16 až 45 let. Účinnost u mužů ve věku 16 až 26 let

Účinnost byla hodnocena proti bradavicím zevního genitálu HPV 6, 11, 16, 18, penilní/perineální/perianální intraepiteliální neoplazii (PIN) stupňů 1/2/3 a přetrvávající infekci.

Účinnost přípravku Gardasil u mužů ve věku 16 až 26 let byla hodnocena v 1 placebem kontrolované, dvojitě zaslepené, randomizované klinické studii fáze III (Protokol 020), která zahrnovala 4 055 mužů, kteří byli zahrnuti a očkováni bez předchozího screeningu na přítomnost infekce HPV. Medián trvání následného pozorování byl 2,9 roku.

Účinnost proti anální intraepiteliální neoplazii (AIN stupňů 1/2/3) a análního karcinomu a intraanální přetrvávající infekci byla vyhodnocena na podsouboru 598 mužů (přípravek Gardasil = 299; placebo = 299) v protokolu Protocol 020, kteří sami sebe označili za osoby mající pohlavní styk s muži (populace MSM).

Populace MSM je v porovnání s obecnou populací více ohrožena anální infekcí HPV; předpokládá se, že absolutní přínos očkování s ohledem na prevenci análního karcinomu je u obecné populace velmi nízký.

HIV infekce byla kritériem pro nezařazení (viz bod 4.4). Účinnost u mužů, kteří nepřišli do kontaktu s příslušnými HPV typy použitými ve vakcíně Primární analýzy účinnosti ohledně typů HPV použitých ve vakcíně (HPV 6, 11, 16, 18) byly provedeny na populaci, která dokončila studii dle protokolu (tj. všechna 3 očkování během 1 roku od zařazení, žádné velké odchylky a žádný předchozí kontakt s HPV typy použitých ve vakcíně před 1. dávkou a 1 měsíc po 3. dávce (7. měsíc)). Měření účinnosti bylo zahájeno po návštěvě v 7. měsíci. Celkově bylo v době zařazení 83 % mužů (87 % heterosexuálních subjektů a 61 % subjektů MSM = muži, kteří měli sex s muži) bez kontaktu se všemi 4 typy HPV (PCR negativní a séronegativní).

Jako zástupný marker análního karcinomu byla v klinických studiích použita anální intraepiteliální neoplazie (AIN) stupně 2/3 (středně těžká dysplazie až dysplazie vysokého stupně).

Výsledky sledující účinnost s ohledem na relevantní kritéria hodnocení analyzované na konci studie (medián trvání následného pozorování = 2,4 roku) v populaci léčené dle protokolu jsou uvedeny

• v Tabulce 5. Účinnost proti PIN stupňů 1/2/3 nebyla prokázána.

• Tabulka 5: Účinnost přípravku Gardasil proti lézím zevního genitálu v populaci PPE* mužů ve věku 16 až 26 let

*Jednotlivci v populaci PPE dostali všechna 3 očkování během 1 roku od zařazení, nebyly u nich žádné větší odchylky od protokolu a s relevantním/i typem/typy HPV se před 1. dávkou až do 1 měsíce po 3. dávce

• (7. měsíc) nesetkali.

V analýze análních lézí u populace MSM na konci studie (medián trvání následného pozorování = 2,15 roku) byl preventivní účinek proti AIN 2/3 související s HPV 6, 11, 16 nebo 18 74,9 % (95% CI 8,8, 95,4; 3/194 versus 13/208) a proti AIN 2/3 související s HPV 16 nebo 18 byl

• 86,6 % (95% CI 0,0, 99,7; 1/194 versus 8/208).

Trvání ochrany proti análnímu karcinomu není v současnosti známo. V dlouhodobém prodloužení studie podle Protokolu 020 bylo sledováno 917 mužů, kteří byli v době očkování přípravkem Gardasil v základní studii ve věku 16 až 26 let. V PPE populaci nebyly během 11,5 roku (medián doby následného sledování byl 9,5 roku) pozorovány žádné případy genitálních bradavic souvisejících s HPV typu 6/11, lézí vnějších genitálií vyvolaných typy HPV 6/11/16/18 nebo anální intraepiteliální neoplazie vysokého stupně související s HPV typy 6/11/16/18 u mužů, kteří měli sex s muži.

Účinnost u mužů s předchozí infekcí nebo onemocněním způsobeným HPV typu 6, 11, 16 nebo 18 nebo bez nich Populace celého analyzovaného souboru (Full Analysis Set – FAS) zahrnovala muže bez ohledu na výchozí status HPV 1. den, kterým bylo podáno alespoň jedno očkování a u kterých začalo počítání případů 1. den. Tato populace se při zařazení do studie blíží celkové populaci mužů, pokud jde

• o prevalenci HPV infekce nebo onemocnění.

Účinnost přípravku Gardasil proti bradavicím zevního genitálu způsobeným HPV 6, 11, 16, 18 byla 68,1 % (95% CI: 48,8, 79,3).

Účinnost přípravku Gardasil proti AIN stupňů 2/3 souvisejícímu s HPV 6, 11, 16 nebo 18 a AIN stupňů 2/3 souvisejícímu s HPV 16 nebo 18 v podstudii MSM byla 54,2 % (95% CI: 18,0, 75,3;

18/275 versus 39/276), respektive 57,5 % (95% CI: −1,8, 83,9; 8/275 versus 19/276). Ochrana proti celkové zátěži onemocněními způsobenými HPV u mužů ve věku 16 až 26 let Vliv přípravku Gardasil na celkové riziko lézí zevního genitálu byl vyhodnocen po první dávce

• u 2 545 jedinců zařazených do klinické studie účinnosti fáze III (Protokol 020). U mužů, kteří nepřišli do styku se 14 běžnými typy HPV snížilo podání přípravku Gardasil incidenci lézí zevního genitálu způsobených typy HPV obsaženými i neobsaženými ve vakcíně o 81,5 % (95% CI: 58,0, 93,0). V populaci celého analyzovaného souboru (Full Analysis Set − FAS) byl přínos vakcíny s ohledem na celkovou incidenci lézí zevního genitálu nižší, při snížení o 59,3 % (95% CI: 40,0, 72,9), jelikož přípravek Gardasil nemá vliv na průběh infekcí nebo onemocnění, které jsou přítomny při zahájení

• očkování. Vliv na biopsii a procedury definitivní léčby

Vliv přípravku Gardasil na počty biopsií a léčbu lézí zevního genitálu bez ohledu na příčinnou souvislost s typy HPV byl vyhodnocen na 2 545 jedincích zařazených do Protokolu 020. U populace,

která se nesetkala s HPV (nesetkala se se 14 běžnými typy HPV) snížil na konci studie přípravek Gardasil podíl mužů s biopsií o 54,2 % (95% CI: 28,3, 71,4) a léčených o 47,7 % (95% CI: 18,4, 67,1). V populaci FAS bylo odpovídající snížení 45,7 % (95% CI: 29,0, 58,7) a 38,1 % (95% CI: 19,4, 52,6).

Imunogenita Vyšetření na měření imunitní odpovědi Pro HPV vakcíny nebyla zjištěna žádná minimální hladina protilátek spojená s ochranou. Imunogenita přípravku Gardasil byla hodnocena u 20 132 (přípravek Gardasil n = 10 723; placebo n = 9 409) dívek a žen ve věku 9 až 26 let, 5 417 chlapců a mužů (přípravek Gardasil n = 3 109; placebo n = 2 308) ve věku od 9 do 26 let a 3 819 žen ve věku 24 až 45 let (přípravek Gardasil n = 1 911, placebo n = 1 908). Pro určení imunogenity každého typu, na který je vakcína zaměřena, byla použita typově specifická imunologická vyšetření, kompetitivní imunologická vyšetření na bázi Luminexu (cLIA), s typově specifickými standardy. Toto vyšetření měří protilátky proti jedinému neutralizujícímu epitopu pro každý jednotlivý typ HPV. Imunitní odpovědi na přípravek Gardasil 1 měsíc po třetí dávce

V klinických studiích byla u žen ve věku 16 až 26 let 1 měsíc po 3. dávce zjištěna séropozitivita proti HPV 6, HPV 11, HPV 16 a HPV 18 u 99,8 %, 99,8 %, 99,8 % a 99,5 % jedinců, kteří dostali přípravek Gardasil, v uvedeném pořadí. V klinické studii na ženách ve věku 24 až 45 let se 1 měsíc po třetí dávce séropozitivita proti HPV 6, HPV 11, HPV 16 a HPV 18 objevila u 98,4 %, 98,1 %, 98,8 % respektive u 97,4 % jedinců, kterým byl podán přípravek Gardasil. V klinické studii u mužů ve věku 16 až 26 let se 1 měsíc po třetí dávce stalo 98,9 %, 99,2 %, 98,8 %, respektive 97,4 % jedinců léčených přípravkem Gardasil séropozitivními proti HPV 6, HPV 11, HPV 16 a HPV 18. Přípravek Gardasil zajistil 1 měsíc po 3. dávce vysoké geometrické průměrné hodnoty titru (Geometric Mean Titers, GMTs) protilátek proti HPV ve všech vyšetřovaných věkových skupinách.

Jak se u žen ve věku 24 až 45 let (Protokol 019) očekávalo, byly pozorované titry protilátek nižší než titry pozorované u žen ve věku 16 až 26 let.

Hladiny protilátek proti HPV u žen dostávajících placebo, které se zbavily HPV infekce (séropozitivní a PCR negativní), byly podstatně nižší než hladiny indukované vakcínou. Kromě toho zůstaly během dlouhodobého sledování ve studiích fáze III hladiny protilátek proti HPV (GMTs) u očkovaných jedinců stejné nebo vyšší než sérová hranice (viz dále v Perzistence imunitní odpovědi na přípravek Gardasil).

Interpolace účinku přípravku Gardasil od žen k dívkám

Klinická studie (protokol 016) srovnávala imunogenitu přípravku Gardasil u dívek ve věku 10 až 15 let s ženami ve věku 16 až 23 let. V očkované skupině dosáhla séropozitivita na všechny sérotypy vakcíny 99,1 až 100 % do 1 měsíce po 3. dávce.

• Tabulka 6 srovnává GMTs protilátek proti HPV typu 6, 11, 16 a 18 u dívek ve věku 9 až 15 let s ženami ve věku 16 až 26 let 1 měsíc po 3. dávce.

• Tabulka 6: Interpolace imunogenity mezi dívkami ve věku 9 až 15 let a ženami ve věku 16 až 26 let (per-protokolová populace) založené na titru měřeném cLIA

GMT – geometrická střední hodnota titru (Geometric mean titre) v mMU/ml (mMU = milli-Merck units)

Odpovědi proti HPV v 7. měsíci u dívek ve věku 9 až 15 let nebyly nižší než odpovědi proti HPV u žen ve věku 16 až 26 let, pro které byla účinnost stanovena ve studiích fáze III. Imunogenita byla závislá na věku, přičemž v 7. měsíci byly hladiny protilátek proti HPV významně vyšší u mladších jedinců ve věku pod 12 let než u jedinců starších. Účinnost přípravku Gardasil u dívek ve věku 9 až 15 let je odvozena na základě interpolace imunogenity.

V dlouhodobém prodloužení studie podle Protokolu 018 bylo sledováno 369 dívek, jež byly v době očkování přípravkem Gardasil v základní studii ve věku 9 až 15 let. V PPE populaci nebyly během 10,7 roku (medián doby následného sledování byl 10,0 roku) pozorovány žádné případy onemocnění způsobených HPV (CIN jakéhokoli stupně a genitální bradavice související s typy HPV 6, 11, 16 nebo 18).

Interpolace účinnosti přípravku Gardasil z mužů na chlapce

Tři klinické studie (Protokoly 016, 018 a 020) byly použity k porovnání imunogenity přípravku Gardasil u chlapců ve věku 9 až 15 let s muži ve věku 16 až 26 let. V očkované skupině se 1 měsíc po třetí dávce 97,4 až 99,9 % stalo séropozitivními na všechny sérotypy obsažené ve vakcíně.

• Tabulka 7 porovnává 1 měsíc po třetí dávce protilátky proti HPV 6, 11, 16 a 18 GMTs

• u chlapců ve věku 9 až 15 let s údaji pro muže ve věku 16 až 26 let.

• Tabulka 7: Interpolace imunogenity mezi chlapci ve věku 9 až 15 let a muži ve věku 16 až 26 let (per-protokolová populace) založené na titru měřeném cLIA

GMT – geometrická střední hodnota titru (Geometric mean titre) v mMU/ml (mMU = milli-Merck units)

Odpovědi proti HPV v 7. měsíci u chlapců ve věku 9 až 15 let nebyly horší než odpovědi proti HPV

• u mužů ve věku 16 až 26 let, pro něž byla stanovena účinnost ve studiích fáze III. Imunogenita souvisela s věkem, přičemž hladiny protilátek proti HPV v 7. měsíci byly u mladších jedinců významně vyšší. Na základě interpolace imunogenity se dovozuje účinnost přípravku Gardasil u chlapců ve věku

• 9 až 15 let.

V dlouhodobém prodloužení studie podle Protokolu 018 bylo sledováno 326 chlapců, kteří byli v době očkování přípravkem Gardasil v základní studii ve věku 9 až 15 let. V PPE populaci nebyly během

10,6 roku (medián doby následného sledování byl 9,9 roku) pozorovány žádné případy onemocnění způsobených HPV (léze vnějších genitálií související s typy HPV 6, 11, 16 nebo 18).

Perzistence imunitní odpovědi na přípravek Gardasil Podsoubor jedinců zařazených do studií fáze III byl dlouhodobě následně pozorován s ohledem na bezpečnost, imunogenitu a účinnost. K vyhodnocení perzistence imunitní odpovědi se vedle cLIA použilo i imunologické vyšetření celkového IgG na bázi Luminexu (IgG LIA).

• U všech populací (ženy 9 až 45 let, muži 9 až 26 let) byla maxima geometrických průměrných hodnot titrů anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 a anti-HPV 18 stanovená pomocí cLIA pozorována

v 7. měsíci. Poté geometrické průměrné hodnoty titrů klesaly až do 24. až 48. měsíce a následně se obecně stabilizovaly. Doba trvání imunity po třídávkových sériích byla pozorována po dobu až 14 let po očkování.

Dívky a chlapci očkovaní přípravkem Gardasil ve věku 9 až 15 let v základní studii podle Protokolu 018 byli sledováni v prodloužení studie. V závislosti na typu HPV bylo 10 let po očkování séropozitivních 60 až 96 % subjektů při stanovení pomocí cLIA, respektive 78 až 98 % subjektů při stanovení pomocí IgG LIA (viz Tabulka 8).

Tabulka 8: Údaje o dlouhodobé imunogenitě(per-protokolová populace) založené na procentu séropozitivních subjektů, měřeno pomocícLIA a IgG LIA (Protokol 018) po 10 letech u dívek a chlapců ve věku 9 až15 let

Ženy očkované přípravkem Gardasil ve věku 16 až 23 let v základní studii podle Protokolu 015 byly sledovány v prodloužení studie. 14 let po očkování bylo podle stanovení pomocí cLIA 91 % antiHPV 6 séropozitivních, 91 % anti-HPV 11 séropozitivních, 98 % anti-HPV 16 séropozitivních a 52 % anti-HPV 18 séropozitivních, respektive 98 % anti-HPV 6 séropozitivních, 98 % anti-HPV 11 séropozitivních, 100 % anti-HPV 16 séropozitivních a 94 % anti-HPV 18 séropozitivních při stanovení pomocí IgG LIA.

Ženy očkované přípravkem Gardasil ve věku 24 až 45 let v základní studii podle Protokolu 019 byly sledovány v prodloužení studie . 10 let po očkování bylo podle stanovení pomocí cLIA 79 % antiHPV 6 séropozitivních, 85 % anti-HPV 11 séropozitivních, 94 % anti-HPV 16 séropozitivních a 36 % anti-HPV 18 séropozitivních, respektive 86 % anti-HPV 6 séropozitivních, 79 % anti-HPV 11 séropozitivních, 100 % anti-HPV 16 séropozitivních a 83 % anti-HPV 18 séropozitivních při stanovení pomocí IgG LIA.

Muži očkovaní přípravkem Gardasil ve věku 16 až 26 let v základní studii podle Protokolu 020 byli sledováni v prodloužení studie. 10 let po očkování bylo podle stanovení pomocí cLIA 79 % antiHPV 6 séropozitivních, 80 % anti-HPV 11 séropozitivních, 95 % anti-HPV 16 séropozitivních a 40 % anti-HPV 18 séropozitivních, respektive 92 % anti-HPV 6 séropozitivních, 92 % anti-HPV 11 séropozitivních, 100 % anti-HPV 16 séropozitivních a 92 % anti-HPV 18 séropozitivních při stanovení pomocí IgG LIA.

• V těchto studiích jedinci, kteří byli séronegativní na anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 a antiHPV 18 při stanovení pomocí cLIA, byli stále chráněni proti klinickému onemocnění po následném

pozorování trvajícím 14 let u žen ve věku 16 až 23 let, 10 let u žen ve věku 24 až 45 let a 10 let

• u mužů ve věku 16 až 26 let. Důkaz anamnestické (imunitní paměť) odpovědi

Důkaz anamnestické odpovědi se objevil u vakcinovaných žen, které byly před očkováním séropozitivní na příslušný typ (příslušné typy) HPV, na který (které) je vakcína zaměřena. Navíc se

• u podskupiny očkovaných žen, které dostaly provokační dávku přípravku Gardasil 5 let po začátku vakcinace, projevila rychlá a silná anamnestická odpověď, která převyšovala hodnoty GMT protilátek proti HPV pozorované 1 měsíc po dávce 3.

Subjekty infikované HIV

• U 126 subjektů infikovaných HIV ve věku od 7 do 12 let (z nichž 96 byl podán přípravek Gardasil) byla provedena akademická studie dokumentující bezpečnost a imunogenitu přípravku Gardasil. Sérokonverze proti všem čtyřem antigenům se objevila u více než devadesáti šesti procent subjektů. GMT byly o trochu nižší než GMT hlášené v jiných studiích u subjektů stejného věku neinfikovaných HIV. Klinická relevance nižší odpovědi není známa. Bezpečnostní profil byl podobný jako u subjektů neinfikovaných HIV z jiných studií. Procento CD4 nebo plasmatické hladiny RNA viru lidské imunodeficience nebyly vakcinací ovlivněny. Imunitní odpověď na přípravek Gardasil při dvoudávkovém schématu u jedinců ve věku 9 až 13 let

Klinická studie prokázala, že u dívek, které dostaly 2 dávky HPV vakcíny s odstupem 6 měsíců, nebyla jeden měsíc po poslední dávce protilátková odpověď na 4 typy HPV horší, než protilátková odpověď u mladých žen, kterým byly podány v průběhu 6 měsíců 3 dávky vakcíny.

Po 7 měsících nebyla u populace léčené podle protokolu imunitní odpověď u dívek ve věku 9 až 13 let (n=241), které dostaly 2 dávky přípravku Gardasil (v nultém a šestém měsíci), horší a numericky byla silnější, než imunitní odpověď u žen ve věku 16 až 26 let (n=246), které dostaly 3 dávky přípravku Gardasil (v nultém, druhém a šestém měsíci).

Po 36 měsících následného pozorování stále nebyla GMT u dívek (2 dávky, n=86) horší, než GMT u žen (3 dávky, n=86), pokud jde o všechny 4 typy HPV.

Ve stejné studii byla u dívek ve věku 9 až 13 let imunitní odpověď po dvoudávkovém schématu numericky nižší, než po schématu třídávkovém (n=248 po 7 měsících; n=82 po 36 měsících). Klinická relevance těchto zjištění není známa.

• U dívek (2 dávky, n = 35; 3 dávky, n = 38) a žen (3 dávky, n = 30) byly po 120 měsících sledování provedeny post hoc analýzy. Poměry GMT (dívky, které dostaly 2 dávky/ženy, které dostaly 3 dávky) se pro všechny 4 typy HPV pohybovaly od 0,99 do 2,02. Poměry GMT (dívky, které dostaly 2 dávky/ dívky, které dostaly 3 dávky) se pro všechny 4 typy HPV pohybovaly od 0,72 do 1,21. Dolní hranice 95% intervalu spolehlivosti všech poměrů GMT do 120. měsíce setrvala na hodnotě > 0,5 (kromě HPV 18 u dívek, které dostaly 2 dávky / u dívek, které dostaly 3 dávky).

Míry séropozitivity u dívek a žen byly > 95 % u HPV 6, 11 a 16, a míry séropozitivity u HPV 18 byly > 80 % u dívek, které dostaly 2 dávky, > 90 % u dívek, které dostaly 3 dávky, a > 60 % u žen, které dostaly 3 dávky, podle stanovení pomocí cLIA.

Prevence juvenilní rekurentní respirační papilomatózy (RRP) očkováním dívek a žen ve fertilním věku

Juvenilní RRP je způsobena infekcí horních cest dýchacích především HPV typu 6 a 11, získanou vertikálním přenosem (z matky na dítě) během porodu. Pozorovací studie v USA a Austrálii ukázaly, že zavedení přípravku Gardasil od roku 2006 vedlo k poklesu výskytu juvenilní RRP na úrovni populace.

• 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Neuplatňuje se.
• 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie toxicity po jediné a opakované dávce a studie místní snášenlivosti neprokázaly žádné zvláštní nebezpečí pro člověka.

Po jedné nebo opakovaných intramuskulárně aplikovaných injekcích indukoval přípravek Gardasil specifické odpovědi protilátek proti HPV typu 6, 11, 16 a 18 u březích samic potkanů. Protilátky proti všem čtyřem typům HPV se na potomky přenesly během březosti a snad i během laktace. Ve vztahu k léčbě se neobjevily žádné účinky na vývojové znaky, chování, reprodukční schopnost nebo plodnost potomků. Přípravek Gardasil podaný samcům potkanů v plné lidské dávce (120 mikrogramů celkového proteinu) neměl žádný vliv na reprodukční výkonnost, včetně fertility, počtu a motility spermií, přičemž nebyly zjištěny žádné velké nebo histomorfologické změny testes a žádné účinky na hmotnost testes související s vakcínou.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Chlorid sodný Histidin Polysorbát 80 (E433) Dekahydrát tetraboritanu sodného (E285) Voda pro injekci

Adjuvans viz bod 2.

• 6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky.

• 6.3 Doba použitelnosti

3 roky

• 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Gardasil injekční suspenze: Uchovávejte v chladničce (2 °C 8 °C).

Chraňte před mrazem. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Přípravek Gardasil musí být po vyjmutí z lednice podán co nejdříve je to možné. Údaje ze stabilitních studií ukazují, že složky vakcíny jsou stabilní po dobu 96 hodin, pokud jsou skladovány při teplotách od 8 °C do 40 °C. Po uplynutí této doby musí být přípravek Gardasil použit nebo zlikvidován. Tyto informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky v případě dočasného teplotního výkyvu.

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C).

Chraňte před mrazem. Uchovávejte předplněnou injekční stříkačku ve vnější krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Přípravek Gardasil musí být po vyjmutí z lednice podán co nejdříve je to možné. Údaje ze stabilitních studií ukazují, že složky vakcíny jsou stabilní po dobu 96 hodin, pokud jsou skladovány při teplotách od 8 °C do 40 °C. Po uplynutí této doby musí být přípravek Gardasil použit nebo zlikvidován. Tyto informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky v případě dočasného teplotního výkyvu.

• 6.5 Druh obalu a obsah balení Gardasil injekční suspenze:

0,5 ml suspenze v injekční lahvičce (sklo) se zátkou (chlorbutylelastomer potažený přípravkem FluroTec nebo teflonem) a odtrhávacím plastovým krytem (hliníkový pertl) v balení po 1, 10 nebo 20 kusech.

Gardasil injekční suspenze v předplněné injekční stříkačce: 0,5 ml suspenze v předplněné injekční stříkačce (sklo) s pístovou zátkou (silikonizovaný brombutylelastomer potažený přípravkem FluroTec nebo nepotažený chlorbutylelastomer) a na hrotu s víčkem (brombutyl) bez jehly nebo s jednou nebo se dvěma jehlami – balení po 1, 10 nebo 20 kusech. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

• 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Gardasil injekční suspenze:

• Přípravek Gardasil může před protřepáním vypadat jako čirá tekutina s bílou sraženinou.

• Před použitím dobře protřepejte, aby vznikla suspenze. Po důkladném protřepání je tekutina bílá, zakalená.

• Před podáním suspenzi vizuálně zkontrolujte kvůli výskytu pevných částic a změně barvy. Pokud jsou přítomny částice nebo se objeví změna barvy, vakcínu zlikvidujte.

• Natáhněte 0,5ml dávku vakcíny z jednodávkové injekční lahvičky za použití sterilní jehly a stříkačky.

• Okamžitě aplikujte intramuskulární (i.m.) injekcí, přednostně do deltového svalu horní paže nebo horní anterolaterální oblasti stehna.

• Vakcína se musí použít ve stavu, v jakém byla dodána. Má se použít celá doporučená dávka vakcíny.

Veškerá nepoužitá vakcína nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

• Přípravek Gardasil může před protřepáním vypadat jako čirá tekutina s bílou sraženinou.
• Před použitím předplněnou stříkačku dobře protřepejte, aby vznikla suspenze. Po důkladném protřepání je tekutina bílá, zakalená.
• Před podáním suspenzi vizuálně zkontrolujte kvůli výskytu pevných částic a změně barvy. Pokud jsou přítomny částice nebo se objeví změna barvy, vakcínu zlikvidujte.
• V balení jsou k dispozici 2 injekční jehly rozdílné délky, vyberte injekční jehlu vhodnou k intramuskulární (i.m.) aplikaci podle velikosti pacienta a podle jeho tělesné hmotnosti.
• Připevněte jehlu otočením ve směru hodinových ručiček, dokud není jehla bezpečně připojena na injekční stříkačce. Podejte celou dávku podle standardního postupu.
• Okamžitě aplikujte intramuskulární (i.m.) injekcí, přednostně do deltového svalu horní paže nebo horní anterolaterální oblasti stehna.
• Vakcína se musí použít ve stavu, v jakém byla dodána. Má se použít celá doporučená dávka vakcíny.

Veškerá nepoužitá vakcína nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nizozemsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLAGardasil injekční suspenze:

• EU/1/06/357/001

• EU/1/06/357/002

• EU/1/06/357/018 Gardasil injekční suspenze v předplněné injekční stříkačce:

EU/1/06/357/003 EU/1/06/357/004 EU/1/06/357/005 EU/1/06/357/006 EU/1/06/357/007 EU/1/06/357/008

• EU/1/06/357/019
• EU/1/06/357/020
• EU/1/06/357/021

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: 20. září 2006

Datum posledního prodloužení registrace: 27. července 2011

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

PŘÍLOHA II

• A. VÝROBCI BIOLOGICKÝCH LÉČIVÝCH LÁTEK A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• A. VÝROBCI BIOLOGICKÝCH LÉČIVÝCH LÁTEK A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobců biologických léčivých látek

Merck Sharp & Dohme LLC 770 Sumneytown Pike West Point, Pensylvánie 19486 USA

Merck Sharp & Dohme LLC 2778 South East Side Highway Elkton, Virginia 22827 USA

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Dr. Boehringer-Gasse 5-11

Meidling, Vídeň, 1121

Rakousko

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nizozemsko

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis.

Úřední propouštění šarží Podle článku 114 směrnice 2001/83/ES bude úřední propouštění šarží provádět některá státní laboratoř nebo laboratoř k tomuto účelu určená.

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR) Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,

• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, kterémohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosaženívýznačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

Gardasil injekční suspenze

vakcína proti lidskému papilomaviru [typy 6, 11, 16, 18] (rekombinantní, adsorbovaná)

1 dávka (0,5 ml) obsahuje: HPVtypi 6 proteinum L1 20 μg HPV typi 11 proteinum L1 40 μg HPV typi 16 proteinum L1 40 μg HPV typi 18 proteinum L1 20 μg

adsorbovaný na amorfním síran-hydroxyfosforečnanu hlinitém (0,225 mg Al).

Chlorid sodný, histidin, polysorbát 80, dekahydrát tetraboritanu sodného, voda pro injekci.

Injekční suspenze.

• 1 dávková injekční lahvička, 0,5 ml.

• 10 jednodávkových injekčních lahviček po 0,5 ml. 20 jednodávkových injekčních lahviček po 0,5 ml.

Intramuskulární (i.m.) podání.

Před použitím dobře protřepejte. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Uchovávejte v chladničce. Chraňte před mrazem. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nizozemsko

• EU/1/06/357/001 – balení po 1 ks

• EU/1/06/357/002 – balení po 10 ks

• EU/1/06/357/018 – balení po 20 ks

Lot

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.

• 2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Gardasil injekční suspenze

i.m.

EXP

Lot

1 dávka, 0,5 ml

MSD

vakcína lidskému papilomaviru [typy 6, 11, 16, 18] (rekombinantní, adsorbovaná)

1 dávka (0,5 ml) obsahuje: HPVtypi 6 proteinum L1 20 μg HPV typi 11 proteinum L1 40 μg HPV typi 16 proteinum L1 40 μg HPV typi 18 proteinum L1 20 μg

adsorbovaný na amorfním síran-hydroxyfosforečnanu hlinitém (0,225 mg Al).

Chlorid sodný, histidin, polysorbát 80, dekahydrát tetraboritanu sodného, voda pro injekci.

Injekční suspenze v předplněné injekční stříkačce. 1 dávka 0,5 ml v předplněné injekční stříkačce bez jehel.

• 10 jednotlivých dávek po 0,5 ml v předplněných injekčních stříkačkách bez jehel. 20 jednotlivých dávek po 0,5 ml v předplněných injekčních stříkačkách bez jehel.

Intramuskulární (i.m.) podání.

Před použitím dobře protřepejte.

Nizozemsko

• EU/1/06/357/003 – balení po 1 ks

• EU/1/06/357/004 – balení po 10 ks

• EU/1/06/357/019 – balení po 20 ks

Lot

HPV typi 16 proteinum L1 40 μg HPV typi 18 proteinum L1 20 μg

adsorbovaný na amorfním síran-hydroxyfosforečnanu hlinitém (0,225 mg Al).

Chlorid sodný, histidin, polysorbát 80, dekahydrát tetraboritanu sodného, voda pro injekci.

Injekční suspenze v předplněné injekční stříkačce. 1 dávka 0,5 ml v předplněné injekční stříkačce s 1 jehlou.

• 10 jednotlivých dávek po 0,5 ml v předplněných injekčních stříkačkách s 1 jehlou.

• 20 jednotlivých dávek po 0,5 ml v předplněných injekčních stříkačkách s 1 jehlou.

Intramuskulární (i.m.) podání.

Před použitím dobře protřepejte.

Nizozemsko

• EU/1/06/357/005 – balení po 1 ks

• EU/1/06/357/006 – balení po 10 ks

• EU/1/06/357/020 – balení po 20 ks

Lot

HPV typi 16 proteinum L1 40 μg HPV typi 18 proteinum L1 20 μg

adsorbovaný na amorfním síran-hydroxyfosforečnanu hlinitém (0,225 mg Al).

Chlorid sodný, histidin, polysorbát 80, dekahydrát tetraboritanu sodného, voda pro injekci.

Injekční suspenze v předplněné injekční stříkačce. 1 dávka 0,5 ml v předplněné injekční stříkačce se 2 jehlami. 10 jednotlivých dávek po 0,5 ml v předplněných injekčních stříkačkách se 2 jehlami. 20 jednotlivých dávek po 0,5 ml v předplněných injekčních stříkačkách se 2 jehlami.

Intramuskulární (i.m.) podání.

Před použitím dobře protřepejte.

Nizozemsko

• EU/1/06/357/007 – balení po 1 ks

• EU/1/06/357/008 – balení po 10 ks

• EU/1/06/357/021 – balení po 20 ks

Lot

Gardasil injekční suspenze

i.m.

EXP

Lot

1 dávka, 0,5 ml.

MSD

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE (INJEKČNÍ LAHVIČKA)

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE Gardasil injekční suspenze

vakcína proti lidskému papilomaviru [typy 6, 11, 16, 18] (rekombinantní, adsorbovaná)

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než budete Vy nebo Vaše dítě očkován(a)(o), protože obsahuje pro Vás nebo Vaše dítě důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
• Pokud se u Vás nebo u Vašeho dítěte vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Gardasil a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám nebo Vašemu dítěti bude přípravek Gardasil podán
3. Jak se přípravek Gardasil podává
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Gardasil uchovávat
6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Gardasil a k čemu se používá

Přípravek Gardasil je vakcína. Očkování přípravkem Gardasil je určeno k ochraně před onemocněními způsobenými lidskými papilomaviry (HPV) typu 6, 11, 16 a 18.

Tato onemocnění zahrnují předrakovinná poškození ženských pohlavních orgánů (děložního čípku, zevních pohlavních orgánů a pochvy), předrakovinná poškození řiti a genitální bradavice u žen a mužů; rakoviny děložního čípku a řitního otvoru. HPV typy 16 a 18 jsou zodpovědné za přibližně 70 % případů karcinomu děložního čípku, 75 až 80 % případů rakoviny řitního otvoru, za 70 % předrakovinných lézí zevních pohlavních orgánů a pochvy vyvolaných HPV; 80 % předrakovinných lézí řitního otvoru vyvolaných HPV. HPV typy 6 a 11 jsou odpovědné za přibližně 90 % případů genitálních bradavic.

Přípravek Gardasil je určen k prevenci těchto nemocí. Vakcína se nepoužívá k léčbě nemocí souvisejících s HPV. Přípravek Gardasil nemá žádné účinky u jedinců, kteří již mají přetrvávající infekci nebo onemocnění způsobené typy HPV obsaženými ve vakcíně. Nicméně u jedinců, kteří jsou již infikováni jedním nebo více typy HPV obsaženými ve vakcíně, může přípravek Gardasil stále poskytovat ochranu proti nemocem souvisejícím s jinými typy HPV obsaženými ve vakcíně.

Přípravek Gardasil nemůže vyvolat onemocnění, proti kterým chrání. Přípravek Gardasil vytváří typově specifické protilátky, přičemž v klinických studiích bylo prokázáno, že zabraňuje onemocněním vyvolaným HPV typy 6, 11, 16 a 18 u žen ve věku 16 až 45 let a u mužů ve věku 16 až 26 let. Vakcína také vytváří typově specifické protilátky u dětí a dospívajících ve věku 9 až 15 let. Použití přípravku Gardasil musí být v souladu s oficiálními doporučeními.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám nebo Vašemu dítěti bude přípravek Gardasil podán

Nenechte si přípravek Gardasil podat, jestliže:

• jste Vy nebo Vaše dítě alergický(á)(é) (přecitlivělý(á)(é)) na kteroukoli z léčivých látek nebo

• na kteroukoli další složku přípravku Gardasil (uvedeno pod „pomocné látky“ viz bod 6).

• se u Vás nebo Vašeho dítěte rozvinula po podání dávky přípravku Gardasil alergická reakce.

• Vy nebo Vaše dítě trpíte onemocněním s vysokou horečkou. Mírná horečka nebo infekce horních cest dýchacích (např. nachlazení) však důvodem k odkladu očkování není.

Upozornění a opatření Před očkováním sdělte svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře, pokud Vy nebo Vaše dítě

• trpíte krvácivostí (onemocnění, které způsobuje větší krvácení, než je normální), např. hemofilií
• máte oslabený imunitní systém, například v důsledku genetické vady, infekce HIV nebo léků, které ovlivňují imunitní systém.

Po každé injekci může dojít ke mdlobám, někdy s pádem na zem (zejména u dospívajících). Proto informujte lékaře nebo zdravotní sestru, pokud Vás při předchozích injekcích postihly mdloby. Stejně jako u jiných vakcín nemusí přípravek Gardasil zcela chránit 100 % všech očkovaných. Přípravek Gardasil nebude chránit proti každému typu lidského papilomaviru. Proto se i nadále musí používat vhodná opatření proti pohlavně přenosným onemocněním. Přípravek Gardasil nebude chránit proti dalším onemocněním, která nejsou vyvolána lidským papilomavirem.

Očkování nenahrazuje pravidelnou kontrolu děložního čípku. Musíte nadále dbát pokynů Vašeho lékaře ohledně stěrů z děložního čípku/Pap testů a preventivních a ochranných opatření.

Jaké další důležité informace o přípravku Gardasil byste Vy nebo Vaše dítě měl(a)(o) vědět? Byly provedeny dlouhodobé studie následného sledování s cílem určit dobu trvání ochrany. Potřeba přeočkování nebyla stanovena. Další léčivé přípravky nebo vakcíny a přípravek Gardasil Přípravek Gardasil lze podat při jedné návštěvě s vakcínou proti hepatitidě typu B nebo s kombinovanou posilovací vakcínou obsahující difterii (d) a tetanus (T) buď s pertusí [acelulární komponenta] (ap) a/nebo s poliomyelitidou [inaktivovanou] (IPV) (vakcíny dTap, dT-IPV, dTap-IPV) injekcí do odlišného injekčního místa (jiné místo Vašeho těla, např. druhá paže nebo noha). Přípravek Gardasil nemusí mít optimální účinek, jestliže:

• se používá s léčivými přípravky, které potlačují imunitní systém.

• V klinických studiích nesnížila perorální nebo jiná antikoncepce (např. pilulky) ochranu získanou přípravkem Gardasil.

Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka, pokud Vy nebo Vaše dítě v současnosti užíváte nebo jste v nedávné době užíval(a)(o) jakékoli jiné léky, včetně léků, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Těhotenství, kojení a plodnost Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek užívat. Přípravek Gardasil lze podávat ženám, které kojí nebo se chystají kojit.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Studie vlivu na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny.

Přípravek Gardasil obsahuje sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je

• v podstatě „bez sodíku“.

3. Jak se přípravek Gardasil podává

Přípravek Gardasil Vám podá injekcí Váš lékař. Přípravek Gardasil je určen dospívajícím a dospělým od 9 let věku výše.

Pokud Vám je 9 až 13 let včetně Přípravek Gardasil lze podat podle dvoudávkového schématu:

• první injekce: ve zvolený den

• druhá injekce: 6 měsíců po první injekci Pokud se druhá dávka vakcíny podá dříve než za 6 měsíců po první dávce, je vždy nutno podat třetí dávku. Alternativně lze přípravek Gardasil podat podle třídávkového schématu:

• první injekce: ve zvolený den

• druhá injekce: 2 měsíce po první injekci

• třetí injekce: 6 měsíců po první injekci Druhou dávku je nutno podat alespoň jeden měsíc po první dávce a třetí dávku je nutno podat alespoň

• 3 měsíce po druhé dávce. Všechny tři dávky je nutno podat během 1 roku. Více informací si prosím vyžádejte u svého lékaře.

Pokud Vám je 14 let a více

Přípravek Gardasil je nutno podat podle třídávkového schématu:

• první injekce: ve zvolený den

• druhá injekce: 2 měsíce po první injekci

• třetí dávka: 6 měsíců po první injekci Druhou dávku je nutno podat alespoň jeden měsíc po první dávce a třetí dávku je nutno podat alespoň

• 3 měsíce po druhé dávce. Všechny tři dávky je nutno podat během 1 roku. Více informací si prosím vyžádejte u svého lékaře.

Doporučuje se, aby jedinci, kteří dostanou první dávku přípravku Gardasil, dokončili očkovací cyklus přípravkem Gardasil.

Přípravek Gardasil se podává jako injekce přes kůži do svalu (nejlépe do svalu v horní části paže nebo stehna). Vakcína se nesmí mísit v jedné stříkačce s jinými vakcínami ani roztoky. Jestliže jste vynechal(a) jednu dávku přípravku Gardasil:

Jestliže jste se zapomněl(a) dostavit pro další dávku vakcíny, Váš lékař rozhodne, kdy ji dostanete. Je třeba dbát pokynů Vašeho lékaře nebo zdravotní sestry a dostavit se na podání dalších dávek vakcíny. Pokud zapomenete nebo se v určený den nemůžete dostavit, požádejte svého lékaře o radu. Pokud je přípravek Gardasil podán jako první dávka, musí být k dokončení očkovacího schématu rovněž použit přípravek Gardasil, nikoli jiná vakcína proti HPV.

• Máte−li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny vakcíny, může mít i tato vakcína nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Po použití přípravku Gardasil mohou být pozorovány následující nežádoucí účinky:

Velmi časté (mohou postihnout více než 1 z 10 osob): objevily se nežádoucí účinky v místě aplikace injekce zahrnující: bolest, otok a zarudnutí. Také byla pozorována bolest hlavy.

Časté (mohou postihnout více než 1 ze 100 osob): objevily se nežádoucí účinky v místě aplikace injekce zahrnující: podlitiny, svědění, bolest v končetině. Rovněž byla hlášena horečka a pocit nevolnosti.

Méně časté (mohou postihnout až 1 ze 100 osob): bulka (zduření) v místě podání injekce. Vzácné (mohou postihnout méně než 1 z 1 000 osob): kopřivka (urtikarie). Velmi vzácné (mohou postihnout méně než 1 z 10 000 osob): byly hlášeny dýchací potíže (bronchospasmus).

Pokud se přípravek Gardasil podával s kombinovanou posilovací vakcínou proti difterii, tetanu, pertusi [acelulární komponenta] a poliomyelitidě [inaktivovaná] během stejné návštěvy lékaře, vyskytlo se více případů bolesti hlavy a otoku v místě aplikace injekce.

Nežádoucí účinky, které byly hlášeny po uvedení vakcíny na trh, zahrnují: Byly hlášeny mdloby, někdy doprovázené třesem a ztuhnutím. Ačkoli jsou epizody bezvědomí méně časté, je nutno pacienty sledovat po dobu 15 minut po aplikaci HPV vakcíny. Byly hlášeny alergické reakce, které mohou zahrnovat dýchací potíže, sípot (bronchospasmus), kopřivku a vyrážku. Některé z těchto reakcí byly závažné. Podobně jako u jiných vakcín, nežádoucí účinky, které byly hlášeny při všeobecném použití, zahrnují: zduření uzlin (krčních, podpažních nebo tříselných); svalová slabost, abnormální pocity, mravenčení

• v rukou, nohou a horní části trupu nebo zmatenost (syndrom Guillain-Barrého, akutní diseminovaná encefalomyelitida), závrať, zvracení, bolest kloubů, bolest svalů, neobvyklá únava nebo slabost, třesavka, celkový pocit nepohody, krvácení nebo neobvykle snadná tvorba podlitin a infekce kůže

• v místě injekce.

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny

• v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Gardasil uchovávat

Uchovávejte tuto vakcínu mimo dohled a dosah dětí. Nepoužívejte tuto vakcínu po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku injekční lahvičky a na vnější krabičce (za EXP). Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce. Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 ºC). Chraňte před mrazem. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Gardasil obsahuje Léčivými látkami jsou: vysoce čištěný neinfekční protein pro každý z typů lidského papilomaviru (6, 11, 16 a 18). 1 dávka (0,5 ml) obsahuje přibližně:

Papillomaviri humani1 typi 6 proteinum L12,3 20 mikrogramů Papillomaviri humani1 typi 11 proteinum L12,3 40 mikrogramů Papillomaviri humani1 typi 16 proteinum L12,3 40 mikrogramů Papillomaviri humani1 typi 18 proteinum L12,3 20 mikrogramů

1lidský papilomavirus = HPV

• 2L1 protein ve formě viru podobných částic vyrobený v kvasinkách (Saccharomyces cerevisiae CANADE 3C-5 (kmen 1895)) rekombinantní DNA technologií 3adsorbovaný na amorfním síran-hydroxyfosforečnanu hlinitém jako adjuvanciu (0,225 miligramu Al).

Jako adjuvans je v této vakcíně obsažen amorfní síran-hydroxyfosforečnan hlinitý. Adjuvancia jsou látky, které se do jistých vakcín přidávají k urychlení, zlepšení a/nebo prodloužení ochranného účinku vakcíny.

Pomocnými látkami suspenze vakcíny jsou: Chlorid sodný, histidin, polysorbát 80 (E433), dekahydrát tetraboritanu sodného (E285), voda pro injekci.

Jak přípravek Gardasil vypadá a co obsahuje toto balení 1 dávka injekční suspenze přípravku Gardasil má objem 0,5 ml.

Před protřepáním může přípravek Gardasil vypadat jako čirá tekutina s bílou sraženinou. Po důkladném protřepání je to bílá zakalená tekutina.

Přípravek Gardasil je k dispozici v balení po 1, 10 nebo 20 injekčních lahvičkách. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce Merck Sharp & Dohme B.V., Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, Nizozemsko Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien

MSD Belgium Tél/Tel: +32(0)27766211 [email protected]

Lietuva

UAB Merck Sharp & Dohme Tel. +370 5 2780 247 [email protected]

България Мерк Шарп и Доум България ЕООД тел.: +359 2 819 3737

[email protected]

Česká republika

Merck Sharp & Dohme s.r.o. Tel.: +420 277 050 000 [email protected]

Luxembourg/Luxemburg

MSD Belgium Tél/Tel: +32(0)27766211 [email protected]

Magyarország

MSD Pharma Hungary Kft. Tel.: +36 1 888 5300 [email protected]

Danmark

MSD Danmark ApS Tlf.: +45 4482 4000 [email protected]

Deutschland

MSD Sharp & Dohme GmbH Tel.: +49 (0) 89 20 300 4500 [email protected]

Eesti

Merck Sharp & Dohme OÜ Tel: +372 614 4200 [email protected]

Ελλάδα MSD Α.Φ.Ε.Ε. Τηλ: +30 210 98 97 300 [email protected]

España

Merck Sharp & Dohme de España, S.A. Tel: +34 91 321 06 00 [email protected]

France

MSD France Tél: +33 (0)1 80 46 40 40

Hrvatska

Merck Sharp & Dohme d.o.o. Tel: +385 1 6611 333 [email protected]

Ireland

Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health) Limited Tel: +353 (0)1 2998700 [email protected]

Ísland

Vistor ehf. Sími: +354 535 7000

Italia

MSD Italia S.r.l. Tel: 800 23 99 89 (+39 06 361911) [email protected]

Κύπρος

Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited

Τηλ: 800 00 673 (+357 22866700)

[email protected]

Malta

Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Tel: 8007 4433 (+356 99917558) [email protected]

Nederland

Merck Sharp & Dohme B.V. Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153) [email protected]

Norge

MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00 [email protected]

Österreich

Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H. Tel: +43 (0) 1 26 044 [email protected]

Polska

MSD Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 549 51 00 [email protected]

Portugal

Merck Sharp & Dohme, Lda Tel.: +351 21 4465700 [email protected]

România

Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L. Tel.: +40 21 529 29 00 [email protected]

Slovenija

Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o. Tel: +386 1 520 4201 [email protected]

Slovenská republika

Merck Sharp & Dohme, s. r. o. Tel.: +421 2 58282010 [email protected]

Suomi/Finland

MSD Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)9 804 650 [email protected]

Sverige

Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 77 5700488 [email protected]

Latvija

SIA Merck Sharp & Dohme Latvija Tel.: +371 67025300 [email protected]

Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

• Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky:

Vakcína se musí použít ve stavu, v jakém byla dodána; není ji nutno nijak ředit ani rozpouštět. Je třeba použít celou doporučenou dávku vakcíny. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Před upotřebením dobře protřepejte. Aby se vakcína udržela ve formě suspenze, je třeba ji těsně před aplikací důkladně protřepat.

Parenterálně podávané léčivé přípravky je nutno před podáním vizuálně zkontrolovat kvůli drobným částicím hmoty a změně barvy. Pokud jsou přítomny částice nebo se objeví změna barvy, přípravek zlikvidujte.

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE (PŘEDPLNĚNÁ STŘÍKAČKA)

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE Gardasil injekční suspenze v předplněné injekční stříkačce

vakcína proti lidskému papilomaviru [typy 6, 11, 16, 18] (rekombinantní, adsorbovaná)

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než budete Vy nebo Vaše dítě očkován(a)(o), protože obsahuje pro Vás nebo Vaše dítě důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
• Pokud se u Vás nebo u Vašeho dítěte vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Gardasil a k čemu se používá

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám nebo Vašemu dítěti bude přípravek Gardasil podán

3. Jak se přípravek Gardasil podává

4. Možné nežádoucí účinky

5. Jak přípravek Gardasil uchovávat

6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Gardasil a k čemu se používá

Přípravek Gardasil je vakcína. Očkování přípravkem Gardasil je určeno k ochraně před onemocněními způsobenými lidskými papilomaviry (HPV) typu 6, 11, 16 a 18.

Tato onemocnění zahrnují předrakovinná poškození ženských pohlavních orgánů (děložního čípku, zevních pohlavních orgánů a pochvy), předrakovinná poškození řiti a genitální bradavice u žen a mužů; rakoviny děložního čípku a řitního otvoru. HPV typy 16 a 18 jsou zodpovědné za přibližně 70 % případů karcinomu děložního čípku, 75 až 80 % případů rakoviny řitního otvoru, za 70 % předrakovinných lézí zevních pohlavních orgánů a pochvy vyvolaných HPV; 80 % předrakovinných lézí řitního otvoru vyvolaných HPV. HPV typy 6 a 11 jsou odpovědné za přibližně 90 % případů genitálních bradavic.

Přípravek Gardasil je určen k prevenci těchto nemocí. Vakcína se nepoužívá k léčbě nemocí souvisejících s HPV. Přípravek Gardasil nemá žádné účinky u jedinců, kteří již mají přetrvávající infekci nebo onemocnění způsobené typy HPV obsaženými ve vakcíně. Nicméně u jedinců, kteří jsou již infikováni jedním nebo více typy HPV obsaženými ve vakcíně, může přípravek Gardasil stále poskytovat ochranu proti nemocem souvisejícím s jinými typy HPV obsaženými ve vakcíně.

Přípravek Gardasil nemůže vyvolat onemocnění, proti kterým chrání. Přípravek Gardasil vytváří typově specifické protilátky, přičemž v klinických studiích bylo prokázáno, že zabraňuje onemocněním vyvolaným HPV typy 6, 11, 16 a 18 u žen ve věku 16 až 45 let a u mužů ve věku 16 až 26 let. Vakcína také vytváří typově specifické protilátky u dětí a dospívajících ve věku 9 až 15 let. Použití přípravku Gardasil musí být v souladu s oficiálními doporučeními.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám nebo Vašemu dítěti bude přípravek Gardasil

podán

Nenechte si přípravek Gardasil podat, jestliže:

• jste Vy nebo Vaše dítě alergický(á)(é) (přecitlivělý(á)(é)) na kteroukoli z léčivých látek nebo

na kteroukoli další složku přípravku Gardasil (uvedeno pod „pomocné látky“ viz bod 6).

• se u Vás nebo Vašeho dítěte rozvinula po podání dávky přípravku Gardasil alergická reakce.
• Vy nebo Vaše dítě trpíte onemocněním s vysokou horečkou. Mírná horečka nebo infekce horních cest dýchacích (např. nachlazení) však důvodem k odkladu očkování není. Upozornění a opatření Před očkováním sdělte svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře, pokud Vy nebo Vaše dítě
• trpíte krvácivostí (onemocnění, které způsobuje větší krvácení, než je normální), např. hemofilií
• máte oslabený imunitní systém, například v důsledku genetické vady, infekce HIV nebo léků,

které ovlivňují imunitní systém. Po každé injekci může dojít ke mdlobám, někdy s pádem na zem (zejména u dospívajících). Proto informujte lékaře nebo zdravotní sestru, pokud Vás při předchozích injekcích postihly mdloby. Stejně jako u jiných vakcín nemusí přípravek Gardasil zcela chránit 100 % všech očkovaných. Přípravek Gardasil nebude chránit proti každému typu lidského papilomaviru. Proto se i nadále musí používat vhodná opatření proti pohlavně přenosným onemocněním. Přípravek Gardasil nebude chránit proti dalším onemocněním, která nejsou vyvolána lidským papilomavirem.

Očkování nenahrazuje pravidelnou kontrolu děložního čípku. Musíte nadále dbát pokynů Vašeho lékaře ohledně stěrů z děložního čípku/Pap testů a preventivních a ochranných opatření.

Jaké další důležité informace o přípravku Gardasil byste Vy nebo Vaše dítě měl(a)(o) vědět? Byly provedeny dlouhodobé studie následného sledování s cílem určit dobu trvání ochrany. Potřeba přeočkování nebyla stanovena. Další léčivé přípravky nebo vakcíny a přípravek Gardasil Přípravek Gardasil lze podat při jedné návštěvě s vakcínou proti hepatitidě typu B nebo s kombinovanou posilovací vakcínou obsahující difterii (d) a tetanus (T) buď s pertusí [acelulární komponenta] (ap) a/nebo s poliomyelitidou [inaktivovanou] (IPV) (vakcíny dTap, dT-IPV, dTap-IPV) injekcí do odlišného injekčního místa (jiné místo Vašeho těla, např. druhá paže nebo noha). Přípravek Gardasil nemusí mít optimální účinek, jestliže:

• se používá s léčivými přípravky, které potlačují imunitní systém.

• V klinických studiích nesnížila perorální nebo jiná antikoncepce (např. pilulky) ochranu získanou přípravkem Gardasil.

Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka, pokud Vy nebo Vaše dítě v současnosti užíváte nebo jste v nedávné době užíval(a)(o) jakékoli jiné léky, včetně léků, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Těhotenství, kojení a plodnost Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek užívat. Přípravek Gardasil lze podávat ženám, které kojí nebo se chystají kojit.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Studie vlivu na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny.

Přípravek Gardasil obsahuje sodík Tento přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

3. Jak se přípravek Gardasil podává Přípravek Gardasil Vám podá injekcí Váš lékař. Přípravek Gardasil je určen dospívajícím a dospělým od 9 let věku výše. Pokud Vám je 9 až 13 let včetně Přípravek Gardasil lze podat podle dvoudávkového schématu:

• první injekce: ve zvolený den
• druhá injekce: 6 měsíců po první injekci Pokud se druhá dávka vakcíny podá dříve než za 6 měsíců po první dávce, je vždy nutno podat třetí dávku. Alternativně lze přípravek Gardasil podat podle třídávkového schématu:
• první injekce: ve zvolený den
• druhá injekce: 2 měsíce po první injekci
• třetí injekce: 6 měsíců po první injekci Druhou dávku je nutno podat alespoň jeden měsíc po první dávce a třetí dávku je nutno podat alespoň 3 měsíce po druhé dávce. Všechny tři dávky je nutno podat během 1 roku. Více informací si prosím vyžádejte u svého lékaře.

Pokud Vám je 14 let a více

Přípravek Gardasil je nutno podat podle třídávkového schématu:

• první injekce: ve zvolený den

• druhá injekce: 2 měsíce po první injekci

• třetí dávka: 6 měsíců po první injekci Druhou dávku je nutno podat alespoň jeden měsíc po první dávce a třetí dávku je nutno podat alespoň

• 3 měsíce po druhé dávce. Všechny tři dávky je nutno podat během 1 roku. Více informací si prosím vyžádejte u svého lékaře.

Doporučuje se, aby jedinci, kteří dostanou první dávku přípravku Gardasil, dokončili očkovací cyklus přípravkem Gardasil.

Přípravek Gardasil se podává jako injekce přes kůži do svalu (nejlépe do svalu v horní části paže nebo stehna). Vakcína se nesmí mísit v jedné stříkačce s jinými vakcínami ani roztoky. Jestliže jste vynechal(a) jednu dávku přípravku Gardasil

Jestliže jste se zapomněl(a) dostavit pro další dávku vakcíny, Váš lékař rozhodne, kdy ji dostanete. Je třeba dbát pokynů Vašeho lékaře nebo zdravotní sestry a dostavit se na podání dalších dávek vakcíny. Pokud zapomenete nebo se v určený den nemůžete dostavit, požádejte svého lékaře o radu. Pokud je přípravek Gardasil podán jako první dávka, musí být k dokončení očkovacího schématu rovněž použit přípravek Gardasil, nikoli jiná vakcína proti HPV.

• Máte−li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny vakcíny, může mít i tato vakcína nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Po použití přípravku Gardasil se mohou pozorovat následující nežádoucí účinky: Velmi časté (mohou postihnout více než 1 z 10 osob): objevily se nežádoucí účinky v místě aplikace injekce zahrnující: bolest, otok a zarudnutí. Také byla pozorována bolest hlavy. Časté (mohou postihnout více než 1 ze 100 osob): objevily se nežádoucí účinky v místě aplikace injekce zahrnující: podlitiny, svědění, bolest v končetině. Rovněž byla hlášena horečka a pocit nevolnosti. Méně časté (mohou postihnout až 1 ze 100 osob): bulka (zduření) v místě podání injekce. Vzácné (mohou postihnout méně než 1 z 1 000 osob): kopřivka (urtikarie). Velmi vzácné (mohou postihnout méně než 1 z 10 000 osob) byly hlášeny dýchací potíže (bronchospasmus).

Pokud se přípravek Gardasil podával s kombinovanou posilovací vakcínou proti difterii, tetanu, pertusi [acelulární komponenta] a poliomyelitidě [inaktivovaná] během stejné návštěvy lékaře, vyskytlo se více případů bolesti hlavy a otoku v místě aplikace injekce.

Nežádoucí účinky, které byly hlášeny po uvedení vakcíny na trh, zahrnují: Byly hlášeny mdloby, někdy doprovázené třesem a ztuhnutím. Ačkoli jsou epizody bezvědomí méně časté, je nutno pacienty sledovat po dobu 15 minut po aplikaci HPV vakcíny. Byly hlášeny alergické reakce, které mohou zahrnovat dýchací potíže, sípot (bronchospasmus), kopřivku a vyrážku. Některé z těchto reakcí byly závažné. Podobně jako u jiných vakcín, nežádoucí účinky, které byly hlášeny při všeobecném použití, zahrnují: zduření uzlin (krčních, podpažních nebo tříselných); svalová slabost, abnormální pocity, mravenčení v rukou, nohou a horní části trupu nebo zmatenost (syndrom Guillain-Barrého, akutní diseminovaná encefalomyelitida), závrať, zvracení, bolest kloubů, bolest svalů, neobvyklá únava nebo slabost, třesavka, celkový pocit nepohody, krvácení nebo neobvykle snadná tvorba podlitin a infekce kůže v místě injekce. Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního

systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Gardasil uchovávat

Uchovávejte tuto vakcínu mimo dohled a dosah dětí. Nepoužívejte tuto vakcínu po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku předplněné injekční stříkačky a na vnější krabičce (za EXP). Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce. Uchovávejte v chladničce (2 ºC - 8 ºC). Chraňte před mrazem. Uchovávejte stříkačku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Gardasil obsahuje

Léčivými látkami jsou: vysoce čištěný neinfekční protein pro každý z typů lidského papilomaviru (6,

• 11, 16 a 18). 1 dávka (0,5 ml) obsahuje přibližně:

Papillomaviri humani1 typi 6 proteinum L12,3 20 mikrogramů Papillomaviri humani1 typi 11 proteinum L12,3 40 mikrogramů Papillomaviri humani1 typi 16 proteinum L12,3 40 mikrogramů Papillomaviri humani1 typi 18 proteinum L12,3 20 mikrogramů

1lidský papilomavirus = HPV 2L1 protein ve formě viru podobných částic vyrobený v kvasinkách (Saccharomyces cerevisiae CANADE 3C-5 (kmen 1895)) rekombinantní DNA technologií 3adsorbovaný na amorfním síran-hydroxyfosforečnanu hlinitém jako adjuvanciu (0,225 miligramu Al).

Jako adjuvans je v této vakcíně obsažen amorfní síran-hydroxyfosforečnan hlinitý. Adjuvancia jsou látky, které se do jistých vakcín přidávají k urychlení, zlepšení a/nebo prodloužení ochranného účinku vakcíny.

Pomocnými látkami suspenze vakcíny jsou: Chlorid sodný, histidin, polysorbát 80 (E433), dekahydrát tetraboritanu sodného (E285), voda pro injekci.

Jak přípravek Gardasil vypadá a co obsahuje toto balení 1 dávka injekční suspenze přípravku Gardasil má objem 0,5 ml.

Před protřepáním může přípravek Gardasil vypadat jako čirá tekutina s bílou sraženinou. Po důkladném protřepání je to bílá, zakalená tekutina.

Přípravek Gardasil je k dispozici v balení po 1, 10 nebo 20 předplněných injekčních stříkačkách. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce Merck Sharp & Dohme B.V., Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, Nizozemsko Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien

MSD Belgium Tél/Tel: +32(0)27766211 [email protected]

Lietuva

UAB Merck Sharp & Dohme Tel. +370 5 2780 247 [email protected]

България Мерк Шарп и Доум България ЕООД тел.: +359 2 819 3737

[email protected]

Luxembourg/Luxemburg

MSD Belgium Tél/Tel: +32(0)27766211 [email protected]

Česká republika

Merck Sharp & Dohme s.r.o. Tel.: +420 277 050 000 [email protected]

Danmark

MSD Danmark ApS Tlf.: +45 4482 4000 [email protected]

Deutschland

MSD Sharp & Dohme GmbH Tel.: +49 (0) 89 20 300 4500 [email protected]

Eesti

Merck Sharp & Dohme OÜ Tel: +372 614 4200 [email protected]

Ελλάδα MSD Α.Φ.Ε.Ε. Τηλ: +30 210 98 97 300 [email protected]

España

Merck Sharp & Dohme de España, S.A. Tel: +34 91 321 06 00 [email protected]

France

MSD France Tél: +33 (0)1 80 46 40 40

Hrvatska

Merck Sharp & Dohme d.o.o. Tel: +385 1 6611 333 [email protected]

Ireland

Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health) Limited Tel: +353 (0)1 2998700 [email protected]

Ísland

Vistor ehf. Sími: +354 535 7000

Italia

MSD Italia S.r.l. Tel: 800 23 99 89 (+39 06 361911) [email protected]

Magyarország

MSD Pharma Hungary Kft. Tel.: +36 1 888 5300 [email protected]

Malta

Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Tel: 8007 4433 (+356 99917558) [email protected]

Nederland

Merck Sharp & Dohme B.V. Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153) [email protected]

Norge

MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00 [email protected]

Österreich

Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H. Tel: +43 (0) 1 26 044 [email protected]

Polska

MSD Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 549 51 00 [email protected]

Portugal

Merck Sharp & Dohme, Lda Tel.: +351 21 4465700 [email protected]

România

Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L. Tel.: +40 21 529 29 00 [email protected]

Slovenija

Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o. Tel: +386 1 520 4201 [email protected]

Slovenská republika

Merck Sharp & Dohme, s. r. o. Tel : +421 2 58282010 [email protected]

Suomi/Finland

MSD Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)9 804 650 [email protected]

Κύπρος

Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited

Τηλ: 800 00 673 (+357 22866700)

[email protected]

Latvija

SIA Merck Sharp & Dohme Latvija Tel.: +371 67025300 [email protected]

Sverige

Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 77 5700488 [email protected]

Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

• Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky:

• Přípravek Gardasil je k dispozici v předplněné injekční stříkačce připravené k použití jako intramuskulární injekce (i.m.), přednostně do deltového svalu horní paže.

• Jestliže jsou v balení k dispozici 2 injekční jehly rozdílné délky, vyberte injekční jehlu vhodnou k provedení i.m. aplikace v závislosti na výšce a hmotnosti pacienta.

• Parenterálně podávané léčivé přípravky je nutno před podáním vizuálně zkontrolovat kvůli drobným částicím hmoty a změně barvy. Pokud jsou přítomny částice nebo se objeví změna barvy, přípravek zlikvidujte. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Před použitím dobře protřepejte. Nasaďte jehlu otáčením ve směru hodinových ručiček, dokud jehla bezpečně nedrží na injekční stříkačce. Podejte celou dávku podle standardního postupu.