PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEVPŘÍPRAVKU HETRONIFLY 10 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml koncentrátu pro infuzní roztok obsahuje 10 mg serplulimabu. Jedna injekční lahvička s 10 ml koncentrátu obsahuje 100 mg serplulimabu.

Serplulimab je humanizovaná protilátka (izotyp IgG4/kappa se stabilizující změnou sekvence v pantové oblasti) produkovaná v ovariálních buňkách křečíka čínského technologií rekombinantní DNA.

Pomocná látka se známým účinkem Jedna 10ml injekční lahvička obsahuje 0,98 mmol (22,5 mg) sodíku a 2,0 mg polysorbátu 80 (E 433).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA Koncentrát pro infuzní roztok (sterilní koncentrát).

Bezbarvý až světle žlutý, čirý až slabě opalizující roztok, pH 5,2–5,8, osmolalita přibližně 280– 340 mOsm/kg.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

• 4.1 Terapeutické indikace HETRONIFLY v kombinaci s karboplatinou a etoposidem je indikován k léčbě první linie

• u dospělých pacientů s malobuněčným karcinomem plic v extenzivním stádiu (ES-SCLC).

• 4.2 Dávkování a způsob podání Léčba musí být zahájena a sledována lékařem, který má zkušenosti s léčbou rakoviny. Dávkování

Doporučená dávka je 4,5 mg serplulimabu /kg tělesné hmotnosti každé 3 týdny až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.

Odložení dávky nebo přerušení léčby (viz též bod 4.4)

Zvyšování nebo snižování dávky přípravku HETRONIFLY se nedoporučuje. Na základě individuální bezpečnosti a snášenlivosti může být vyžadováno přerušení nebo ukončení léčby. Vysazení dávky po dobu až 12 týdnů z důvodu snášenlivosti je přijatelné (viz bod 4.4).

Doporučená léčba imunitně zprostředkovaných nežádoucích účinků je popsána v tabulce 1.

Tabulka 1. Doporučené úpravy léčby

Poznámka: Stupně toxicity jsou v souladu se Společnými terminologickými kritérii pro nežádoucí účinky verze 5.0 Národního onkologického ústavu (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events – NCI-CTCAE v5.0). #.: Serplulimab musí být trvale vysazen v případě jakýchkoli imunitně zprostředkovaných

• nežádoucích účinků stupně 3, které se opakují, a v případě jakýchkoli imunitně podmíněných
• nežádoucích účinků stupně 4, s výjimkou endokrinopatií, které jsou mírněny substitučními hormony (viz body 4.4 a 4.8). †: ALT, alaninaminotransferáza; AST: aspartátaminotransferáza; ULN: horní hranice normálních hodnot.

*: Bezpečnost opakované léčby serplulimabem u pacientů, kteří prodělali imunitně zprostředkovanou myasthenii gravis / myastenický syndrom nebo myokarditidu, není jasná.

Zvláštní skupiny pacientů Starší pacienti U starších pacientů (≥ 65 let) není nutná úprava dávkování (viz body 5.1 a 5.2). Porucha funkce ledvin

U pacientů s lehkou (CRCL = 60–89 ml/min) nebo středně těžkou (CRCL = 30–59 ml/min) poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávkování. Pro pacienty s těžkou (CRCL = 15–29 ml/min) poruchou funkce ledvin není k dispozici dostatek údajů a nelze učinit žádné doporučení pro dávkování (viz bod

• 5.2).

Porucha funkce jater U pacientů s lehkou poruchou funkce jater (bilirubin ≤ ULN a AST > ULN nebo bilirubin> 1 až 1,5 × ULN a jakákoli AST) není nutná úprava dávkování. Pro pacienty se středně těžkou poruchou funkce jater (bilirubin > 1,5 až 3 × ULN a jakákoli AST) není k dispozici dostatek údajů a pro těžkou poruchu funkce jater (bilirubin > 3 × ULN a jakákoli AST) nejsou k dispozici žádné údaje. Pro pacienty se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater nelze učinit žádné doporučení pro dávkování (viz bod 5.2).

Pediatrická populace Neexistuje žádné relevantní použití serplulimabu u pediatrické populace v indikaci malobuněčného karcinomu plic.

Způsob podání HETRONIFLY je určen k intravenóznímu podání. Počáteční rychlost infuze má být nastavena na 100 ml za hodinu. Pokud je první infuze dobře snášena, lze všechny následující infuze zkrátit na 30 minut (± 10 minut). Při podávání v kombinaci s chemoterapií má být HETRONIFLY podán jako první a chemoterapie má následovat ve stejný den. Pro každou infuzi použijte samostatný infuzní vak. HETRONIFLY se nesmí podávat jako intravenózní injekce technikou push nebo bolus. Celková požadovaná dávka přípravku HETRONIFLY musí být naředěna injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) (viz bod 6.6). Pokyny k ředění a manipulaci s léčivým přípravkem před podáním viz bod 6.6.

• 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Sledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.

Imunitně zprostředkované nežádoucí účinky

• U pacientů užívajících serplulimab se vyskytly imunitně zprostředkované nežádoucí účinky, včetně závažných a fatálních případů (viz bod 4.8). Většina imunitně zprostředkovaných nežádoucích účinků vyskytujících se během léčby byla reverzibilní a zvládnuta přerušením léčby, podáváním kortikosteroidů a/nebo podpůrnou péčí (viz bod 4.2). Imunitně zprostředkované nežádoucí účinky se také objevily až 3,6 měsíce po poslední dávce. Mohou se současně vyskytnout imunitně zprostředkované nežádoucí účinky postihující více než jednu orgánovou soustavu.

Při podezření na imunitně zprostředkované nežádoucí účinky má být zajištěno odpovídající vyhodnocení k potvrzení etiologie nebo vyloučení jiných příčin. Na základě závažnosti nežádoucího účinku je třeba léčbu přerušit a podat kortikosteroidy. U většiny imunitně zprostředkovaných nežádoucích účinků stupně 2 a některých specifických imunitně zprostředkovaných nežádoucích

• účinků stupně 3 nebo 4 má být podávání přerušeno až do zotavení nebo zlepšení na stupeň 1. Serplulimab musí být trvale vysazen v případě jakýchkoli imunitně zprostředkovaných nežádoucích

• účinků stupně 4 a některých specifických imunitně zprostředkovaných nežádoucích účinků stupně 3.

• V případě imunitně zprostředkovaných nežádoucích účinků stupně 3, 4 a některých specifických imunitně zprostředkovaných nežádoucích účinků stupně 2 (např. imunitně zprostředkovaná pneumonitida, imunitně zprostředkovaná myokarditida), se mají podávat kortikosteroidy (1– 2 mg/kg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu) a další symptomatická léčba podle klinických příznaků až do zotavení nebo zlepšení na stupeň 1. Po zlepšení na stupeň ≤ 1 má být zahájeno snižování kortikosteroidů a má se v něm pokračovat alespoň 1 měsíc. Rychlé snižování může vést ke zhoršení nebo opakování nežádoucího účinku. Pokud navzdory užívání kortikosteroidů dojde ke zhoršení nebo nedojde ke zlepšení, má být přidána imunosupresivní léčba, která není kortikosteroidní (např. infliximab). Imunitně zprostředkované onemocnění plic

U pacientů užívajících HETRONIFLY byla hlášena imunitně zprostředkovaná pneumonitida, včetně fatálních případů (viz bod 4.8). U pacientů se mají sledovat známky a symptomy imunitně zprostředkované pneumonitidy, jako jsou radiografické změny (např. ohniskové opacity mléčného skla, nerovnoměrné filtráty), dyspnoe a hypoxie. Při podezření na imunitně zprostředkovanou pneumonitidu má být toto onemocnění potvrzeno rentgenovým snímkem a mají být vyloučeny jiné příčiny. Úprava léčby viz bod 4.2. Imunitně zprostředkovaná kolitida U pacientů užívajících serplulimab byla hlášena imunitně zprostředkovaná kolitida, včetně fatálních případů (viz bod 4.8). U pacientů se mají sledovat známky a symptomy imunitně zprostředkované kolitidy, jako je bolest břicha, průjem, hlen nebo krev ve stolici. Mají být vyloučeny infekce a jiné etiologie související s onemocněním. Úprava léčby viz bod 4.2. Má se vzít v úvahu potenciální riziko gastrointestinální perforace a v případě potřeby potvrdit radiografickým snímkem a/nebo endoskopií. Imunitně zprostředkovaná hepatitida

U pacientů užívajících serplulimab byla hlášena imunitně zprostředkovaná hepatitida, včetně fatálních případů (viz bod 4.8). U pacientů se mají pravidelně (každý měsíc) sledovat změny jaterních funkcí a klinické známky a symptomy imunitně zprostředkované hepatitidy, jako je zvýšení aminotransferázy a celkového bilirubinu. Mají být vyloučeny infekce a etiologie související s onemocněním. Pokud se vyskytne imunitně zprostředkovaná hepatitida, má se zvýšit frekvence jaterních testů. Úprava léčby viz bod 4.2.

Imunitně zprostředkovaná nefritida a renální insuficience

U pacientů užívajících serplulimab byla hlášena imunitně zprostředkovaná nefritida a renální insuficience (viz bod 4.8). U pacientů se mají pravidelně (každý měsíc) sledovat změny renální funkce a klinické známky a symptomy imunitně zprostředkované nefritidy a renálních insuficiencí. Pokud se vyskytne imunitně zprostředkovaná nefritida, má se zvýšit frekvence testů funkce ledvin. Většina pacientů má asymptomatické zvýšení sérového kreatininu. Mají být vyloučeny etiologie související s onemocněním. Úprava léčby viz bod 4.2.

Imunitně zprostředkovaná endokrinopatie Onemocnění štítné žlázy U pacientů užívajících serplulimab byly nahlášeny poruchy štítné žlázy, včetně hypertyreózy, hypotyreózy a tyreoiditidy (viz bod 4.8). U pacientů se mají sledovat změny funkce štítné žlázy a klinické známky a symptomy poruch štítné žlázy. U symptomatické hypotyreózy stupně 2 nebo 3 má být serplulimab vysazen a podle potřeby má být zahájena hormonální substituce štítné žlázy. U symptomatické hypertyreózy stupně 2 nebo 3 má být serplulimab vysazen a podle potřeby má být zahájena léčba tyreostatiky. Při podezření na akutní zánět štítné žlázy má být serplulimab vysazen a má být zahájena hormonální léčba. Léčba může být obnovena, když jsou symptomy hypotyreózy nebo hypertyreózy pod kontrolou a funkce štítné žlázy se zlepší. V případě život ohrožující hypertyreózy nebo hypotyreózy musí být serplulimab trvale vysazen. Aby byla zajištěna náležitá hormonální substituce, má se funkce štítné žlázy nepřetržitě sledovat (viz bod 4.2). Poruchy hypofýzy U pacientů užívajících serplulimab byla hlášena hypofyzitida (viz bod 4.8). U pacientů mají být sledovány známky a symptomy hypofyzitidy a mají být vyloučeny jiné příčiny. U symptomatické hypofyzitidy stupně 2 nebo 3 má být serplulimab vysazen a podle potřeby má být zahájena hormonální substituce. Při podezření na akutní hypofyzitidu se má zahájit léčba kortikosteroidy. V případě život ohrožující hypofyzitidy stupně 4 musí být serplulimab trvale vysazen (viz bod 4.2). Adrenální nedostatečnost

U pacientů užívajících serplulimab byla hlášena adrenální insuficience (viz bod 4.8). U pacientů mají být sledovány známky a symptomy a mají být vyloučeny jiné příčiny. U adrenální insuficience stupně 2 má být serplulimab vysazen a podle potřeby má být zahájena hormonální substituce. V případě život ohrožující adrenální insuficience stupně 3 nebo 4 musí být serplulimab trvale vysazen. Aby byla zajištěna náležitá hormonální substituce, mají se funkce nadledvin a hladina hormonů nepřetržitě sledovat (viz bod 4.2). Hyperglykemie

• U pacientů užívajících serplulimab byla hlášena hyperglykemie nebo diabetes mellitus 1. typu (viz bod

• 4.8). U pacientů má být sledována hladina glukózy v krvi a související klinické známky a symptomy. Podle potřeby má být zahájena substituční léčba inzulínem. V případě diabetu mellitu 1. typu se špatnou regulací hladiny glukózy v krvi má být serplulimab vysazen a má být zahájena substituční léčba inzulínem, dokud se symptomy nezlepší. V případě život ohrožujícího diabetu mellitu 1. typu stupně 4 musí být serplulimab trvale vysazen. Aby byla zajištěna náležitá substituce inzulínu, mají se hladiny glukózy v krvi nepřetržitě sledovat (viz bod 4.2). Imunitně zprostředkované kožní nežádoucí účinky

• U pacientů užívajících serplulimab byly hlášeny imunitně zprostředkované kožní nežádoucí účinky (viz bod 4.8). V případě vyrážky stupně 1 nebo 2 lze pokračovat v podávání serplulimabu a lze podat symptomatickou léčbu nebo léčbu lokálními kortikosteroidy. V případě vyrážky stupně 3 má být serplulimab vysazen a má se podat symptomatická léčba nebo léčba lokálními kortikosteroidy.

• V případě vyrážky stupně 4, Stevensova-Johnsonova syndromu (SJS) nebo toxické epidermální nekrolýzy (TEN) má být serplulimab trvale vysazen (viz bod 4.2). Imunitně zprostředkovaná pankreatitida

• U pacientů užívajících serplulimab byla hlášena imunitně zprostředkovaná pankreatitida, včetně zvýšení hladin sérové amylázy, lipázy a fatálních případů (viz bod 4.8). U pacientů se mají sledovat změny sérové lipázy a amylázy (na začátku léčby, pravidelně během léčby a podle indikace na základě klinického hodnocení) a klinické známky a symptomy pankreatitidy. V případě zvýšení hladiny sérové amylázy nebo lipázy stupně 3 nebo 4 a pankreatitidy stupně 2 nebo 3 má být serplulimab vysazen.

• V případě pankreatitidy stupně 4 nebo opakující se pankreatitidy jakéhokoli stupně má být serplulimab trvale vysazen (viz bod 4.2). Imunitně zprostředkovaná myokarditida

• U pacientů užívajících serplulimab byla hlášena imunitně zprostředkovaná myokarditida, včetně fatálních případů (viz bod 4.8). U pacientů mají být sledovány klinické známky a symptomy myokarditidy. Při podezření na imunitně podmíněnou myokarditidu má být toto onemocnění potvrzeno vyšetřením myokardiálních enzymů a mají být vyloučeny jiné příčiny. V případě myokarditidy stupně 2 má být serplulimab vysazen a má se podat léčba kortikosteroidy. Bezpečnost opětovného zahájení léčby serplulimabem u pacientů, kteří dříve prodělali imunitně zprostředkovanou myokarditidu, je nejasná. Před opětovným zahájením léčby serplulimabem u pacientů s předchozí myokarditidou stupně 2 se doporučuje multidisciplinární debata a rozhodnutí má být založeno na různých klinických faktorech, včetně stupně zotavení srdce, onkologické odpovědi na léčbu, dostupnosti alternativní onkologické léčby a prognózy. V případě myokarditidy stupně 3 nebo 4 musí být serplulimab trvale vysazen a má se zahájit léčba kortikosteroidy. Jakmile je stanovena diagnóza myokarditidy, má být serplulimab dočasně nebo trvale vysazen. V případě myokarditidy jakéhokoli stupně mají být důkladně sledovány myokardiální enzymy a srdeční funkce (viz bod 4.2). Imunitně zprostředkovaná uveitida

Pokud se současně vyskytnou uveitida a další imunitně podmíněné nežádoucí účinky, jako je Vogtův-Koyanagiho-Haradův syndrom, má se podávat systémová léčba kortikosteroidy coby prevence trvalé slepoty.

Imunitně zprostředkované další nežádoucí účinky

Vzhledem k mechanismu účinku serplulimabu se mohou vyskytnout další potenciální imunitně zprostředkované nežádoucí účinky. U pacientů léčených serplulimabem byly při klinických testech bez ohledu na dávky a typy nádorů pozorovány další fatální a život ohrožující imunitně podmíněné nežádoucí účinky: trombocytopenie, akutní koronární syndrom, infarkt myokardu, imunitně podmíněná encefalitida, myasthenia gravis a myastenický syndrom (viz bod 4.8). Pacienti mají být upozorněni na příznaky myasthenia gravis a myastenických syndromů (např. svalovou slabost a snadnou únavu) a mají být poučeni, aby v případě výskytu příznaků okamžitě vyhledali lékařskou pomoc.

• V případě dalších imunitně zprostředkovaných nežádoucích účinků má být provedeno adekvátní vyšetření k potvrzení etiologie a vyloučení jiných příčin. Na základě závažnosti nežádoucích účinků

• má být serplulimab v případě imunitně zprostředkovaných nežádoucích účinků stupně 2 nebo 3, které se vyskytnou poprvé, vysazen. V případě opakujících se nežádoucích účinků stupně 3 (kromě endokrinopatií) a imunitně zprostředkovaných nežádoucích účinků stupně 4 musí být serplulimab trvale vysazen. Léčbu kortikosteroidy lze zahájit podle klinické indikace (viz bod 4.2). Reakce související s infuzí

• U pacientů užívajících serplulimab byly hlášeny reakce související s infuzí. U pacientů mají být sledovány klinické známky a symptomy reakcí souvisejících s infuzí. U pacientů s reakcemi souvisejícími s infuzí stupně 1 se může v léčbě pokračovat za pečlivého sledování. U pacientů s reakcemi souvisejícími s infuzí stupně 2 má být snížena rychlost infuze nebo má být přerušena léčba. Lze zvážit antipyretika a antihistaminika. Jsou-li reakce související s infuzí stupně 2 pod kontrolou, může být léčba serplulimabem za pečlivého sledování obnovena. V případě reakcí souvisejících s infuzí stupně ≥ 3 má být infuze okamžitě zastavena, léčba má být trvale vysazena a má být podána vhodná léčba (viz bod 4.2). Pacienti vyloučení z klinických studií

Z klinických studií byli vyloučeni pacienti s následujícími onemocněními: anamnéza aktivního nebo předchozího zdokumentovaného autoimunitního onemocnění, pacienti s aktivní tuberkulózou nebo hepatitidou B či C, infekcí HIV, nebo pacienti, kteří během 28 dní před podáním serplulimabu dostali živou oslabenou vakcínu, pacienti s jakoukoli aktivní infekcí vyžadující systémovou protiinfekční léčbu během 14 dnů před první dávkou, anamnéza pneumonitidy nebo intersticiálního plicního onemocnění, pacienti s aktivními mozkovými metastázami, anamnéza významného kardiovaskulárního onemocnění (např. infarkt myokardu v průběhu půl roku), anamnéza hypersenzitivity na jinou monoklonální protilátku, systémově užívané imunosupresivní léčivé přípravky během 2 týdnů před podáním serplulimabu.

Pomocné látky se známým účinkem Tento léčivý přípravek obsahuje 0,98 mmol (nebo 22,5 mg) sodíku v 10ml injekční lahvičce, což odpovídá 1,1 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku. Tento léčivý přípravek obsahuje 2,0 mg polysorbátu 80 (E 433) v každé 10ml injekční lahvičce. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce. Pokyny pro ředění a manipulaci s léčivým přípravkem před podáním viz bod 6.6. Karta pacienta

Předepisující lékař musí s pacientem probrat rizika léčby serplulimabem. Ke každému receptu bude pacientovi vydána karta pacienta.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie vzájemných lékových interakcí nebyly provedeny. Protože monoklonální protilátky nejsou metabolizovány enzymy cytochromu P450 (CYP) ani jinými enzymy metabolizujícími léčiva, neočekává se, že by inhibice ani indukce těchto enzymů souběžně podávanými léčivými přípravky ovlivňovaly farmakokinetiku přípravku HETRONIFLY. Před zahájením léčby serplulimabem se má zamezit užívání systémově užívaných kortikosteroidů nebo imunosupresiv z důvodu jejich potenciální interference s farmakodynamickou aktivitou a účinností. Systémově užívané kortikosteroidy nebo jiná imunosupresiva však lze použít k léčbě imunitně zprostředkovaných nežádoucích účinků po zahájení léčby serplulimabem (viz bod 4.4).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojeníŽeny ve fertilním věku/antikoncepce

Ženy ve fertilním věku mají během léčby a nejméně 6 měsíců po poslední dávce serplulimabu užívat účinnou antikoncepci.

Těhotenství Neexistují žádné údaje o použití serplulimabu u těhotných žen. Studie na zvířatech prokázaly, že inhibice PD-1 dráhy způsobuje embryofetální toxicitu (viz bod 5.3). Je známo, že lidský IgG prochází placentární bariérou a serplulimab je IgG4; má tedy potenciál k přenosu z matky na vyvíjející se plod. Serplulimab se nedoporučuje během těhotenství a u žen ve fertilním věku, které neužívají antikoncepci. Kojení Není známo, zda se serplulimab vylučuje do lidského mléka. Je známo, že lidské IgG jsou během prvních několika dnů po porodu vylučovány do mateřského mléka, což se brzy snižuje na nízké koncentrace; v důsledku toho nelze během tohoto krátkého období vyloučit riziko pro kojené dítě. Později během kojení by serplulimab mohl být užíván, pokud je to klinicky nutné. Fertilita Studie hodnotící fertilitu nebyly provedeny. Účinek serplulimabu na mužskou a ženskou fertilitu tedy není znám.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Serplulimab má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Vzhledem k potenciálním nežádoucím účinkům, jako je únava (viz bod 4.8), má být pacientům doporučeno, aby byli při řízení nebo obsluze strojů opatrní, dokud si nejsou jisti, že je serplulimab nepříznivě neovlivňuje.

4.8 Nežádoucí účinkySouhrn bezpečnostního profilu

Bezpečnost serplulimabu v kombinaci s chemoterapií je založena na údajích od 389 pacientů s ES-SCLC. Nejčastějšími nežádoucími účinky byly neutropenie (82,8 %), leukopenie (74,0 %), anemie (72,8 %), trombocytopenie (56,0 %), alopecie (54,2 %), nauzea (36,2 %), hyperlipidemie (32,1 %), snížená chuť k jídlu (28,3 %), hypoproteinemie (25,4 %) a hyponatremie (25,4 %).

Nejčastějšími nežádoucími účinky stupně ≥ 3 byly neutropenie (65,3 %), leukopenie (33,7 %), trombocytopenie (23,1 %), anemie (19,8 %), hyponatremie (10,0 %) a lymfopenie (5,1 %).

Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky byly trombocytopenie (9,3 %), neutropenie (7,7 %), leukopenie (6,7 %), pneumonie (3,3 %) a hyperglykemie nebo diabetes mellitus 1.typu (2,3 %).

Nejčastějšími imunitně zprostředkovanými nežádoucími účinky byly hypotyreóza (13,1 %), hypertyreóza (10,8 %), imunitně zprostředkované kožní nežádoucí účinky (7,5 %), abnormální funkce jater (4,1 %), imunitně zprostředkované onemocnění plic (3,1 %), anemie (2,8 %), malátnost (2,1 %), hyperglykemie nebo diabetes mellitus 1.typu (1,8 %), imunitně zprostředkovaná kolitida (1,8 %) a snížený počet trombocytů (1,5 %).

Serplulimab byl z důvodu nežádoucích účinků vysazen u 5,4 % pacientů. Tabulka obsahující seznam nežádoucích účinků Nežádoucí účinky hlášené při klinických hodnoceních a po zkušenostech s uvedením na trh jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů a četnosti (viz tabulka 2). Není-li uvedeno jinak, jsou četnosti nežádoucích účinků založeny na četnostech nežádoucích účinků ze všech příčin identifikovaných v klinické studii ASTRUM-005, při které byl podáván 389 pacientům serplulimab v kombinaci s chemoterapií během střední doby trvání 22 týdnů. Pro informace týkající se hlavních charakteristik pacientů v pivotním klinickém hodnocení, viz bod 5.1.

Četnosti jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 2. Nežádoucí účinky u pacientů léčených přípravkem HETRONIFLY* ve studii ASTRUM-005

• Četnosti nežádoucích účinků uvedené v tabulce 2 nemusí být plně způsobené samotným přípravkem HETRONIFLY, ale mohou k nim přispívat základní onemocnění nebo jiné léčivé přípravky užívané

• v kombinaci s ním. Následující pojmy představují skupinu souvisejících případů, které popisují spíše zdravotní stav než jednotlivý případ:

• a. Zahrnuje pneumonii, mykotickou pneumonii.

• b. Zahrnuje infekci močových cest, asymptomatickou bakteriurii.

• c. Zahrnuje infekci horních cest dýchacích, faryngotonzilitidu, tonzilitidu.

• d. Zahrnuje prodloužený aktivovaný parciální tromboplastinový čas, aktivovaný parciální tromboplastinový čas, zkrácený aktivovaný parciální tromboplastinový čas, snížený mezinárodní normalizovaný poměr, zvýšenou hladinu protrombinu.

• e. Zahrnuje přecitlivělost na lék, reakci související s infuzí.

• f. Zahrnuje hypotyreózu, zvýšený hormon stimulující štítnou žlázu v krvi, snížený volný tyroxin, centrální hypotyreózu, snížený trijodthyronin.

• g. Zahrnuje hyperglykemii, diabetes mellitus 1.typu, diabetickou ketoacidózu, zvýšené ketolátky v krvi, poruchu glukózové tolerance, ketoacidózu.

• h. Zahrnuje snížený hormon stimulující štítnou žlázu v krvi, zvýšený trijodthyronin, pozitivní protilátky proti štítné žláze, zvýšený tyreoglobulin, zvýšený tyroxin.

• i. Zahrnuje poruchy štítné žlázy, tyreoiditidu.

• j. Zahrnuje adrenální nedostatečnost, snížený kortizol.

• k. Zahrnuje syndrom ESS, abnormální ultrazvuk štítné žlázy.

• l. Zahrnuje zvýšený kortizol, hyperadrenokorticismus.

• m. Zahrnuje hyponatremii, hypokalcemii, hypokalemii, hypomagnezemii, hypofosfatemii, hypochloremii, hyperfosfatemii, hyperkalemii, hypermagnezemii, hyperkalcemii.

• n. Zahrnuje periferní neuropatii, periferní senzomotorickou neuropatii, imunitně podmíněnou neuropatii **.

• o. Zahrnuje imunitně podmíněnou encefalitidu, autoimunitní encefalitidu.

• p. Zahrnuje supraventrikulární extrasystoly, supraventrikulární tachykardii, arytmii, ventrikulární extrasystoly, supraventrikulární arytmii, fibrilaci síní, síňovou tachykardii, bradyarytmii, syndrom časné repolarizace, ventrikulární arytmii, prodloužený interval QT na elektrokardiogramu, abnormalitu repolarizace na elektrokardiogramu, abnormální T vlnu na elektrokardiogramu.

• q. Zahrnuje atrioventrikulární blok I. stupně, blokádu pravého Tawarova raménka, prodloužení doby síňového přenosu, blokádu levého Tawarova raménka, defektní intraventrikulární přenos.

• r. Zahrnuje srdeční selhání, akutní srdeční selhání, selhání levé komory.

• s. Zahrnuje kardiomyopatii, metabolickou kardiomyopatii.

• t. Zahrnuje flebitidu, povrchovou flebitidu.

• u. Zahrnuje imunitně podmíněné plicní onemocnění, pneumonitidu, intersticiální plicní onemocnění.

• v. Zahrnuje gastrointestinální krvácení, gastrointestinální poruchu, krvácení do dolní části zažívacího traktu.

• w. Zahrnuje enteritidu, imunitně podmíněnou enterokolitidu **.

• x. Zahrnuje abnormální funkci jater, léky vyvolané poškození jater, poškození jater, imunitně podmíněnou hepatitida, imunitně podmíněnou poruchu jater **, jaterní selhání **.

• y. Zahrnuje vyrážku, makulopapulární vyrážku, ekzém, polékovou erupci, erytém, kožní toxicitu.

• z. Zahrnuje autoimunitní dermatitidu, dermatitidu, alergickou dermatitidu, bulózní dermatitidu, seboroickou dermatitidu.

• aa. Zahrnuje bolest zad, myalgii, muskuloskeletální bolest hrudi, bolest páteře, bolest šíje.

• bb. Zahrnuje svalovou slabost, muskuloskeletální diskomfort.

• cc. Zahrnuje myositidu **, imunitně podmíněnou myositidu **.

• dd. Zahrnuje akutní poškození ledvin, selhání ledvin, poruchu funkce ledvin, poškození ledvin.

• ee. Zahrnuje obličejový edém, periferní edém, periferní otok, otok, obličejový otok.

** Událost po uvedení na trh. Popis vybraných nežádoucích účinků Serplulimab je spojen s imunitně zprostředkovanými nežádoucími účinky. Údaje pro následující imunitně zprostředkované nežádoucí účinky jsou založeny na 1 172 pacientech, kteří dostávali serplulimab formou monoterapie (n = 263) nebo v kombinaci s jinými léčivými přípravky (n = 909) v osmi dávkách (0,3, 1, 3, 10 mg/kg každé 2 týdny, 4,5 mg/kg každé 3 týdny, 200 mg každé 2 týdny, 300 mg každé 3 týdny nebo 400 mg každé 4 týdny) v osmi klinických hodnoceních. Pokyny k řešení těchto nežádoucích účinků jsou popsány v bodech 4.2 a 4.4. Imunitně zprostředkované onemocnění plic Imunitně zprostředkované onemocnění plic se vyskytlo u 3,5 % pacientů, včetně stupně 3 u 0,9 %

• pacientů, stupně 4 u 0,1 % pacientů nebo stupně 5 u 0,3 % pacientů. Střední doba do propuknutí byla 3,25 měsíce (rozmezí: 0,03–34,53 měsíce). Střední doba trvání byla 1,91 měsíce (rozmezí: 0,26– 13,34 měsíce). Celkem 1,6 % pacientů bylo léčeno vysokou dávkou kortikosteroidů. Imunitně zprostředkované onemocnění plic vedlo k ukončení léčby u 1,0 % pacientů. Imunitně zprostředkovaná kolitida Imunitně zprostředkovaná kolitida se vyskytla u 2,4 % pacientů, včetně stupně 3 u 0,6 % pacientů

• a stupně 5 u 0,1 % z pacientů. Střední doba do propuknutí byla 3,01 měsíce (rozmezí: 0,03– 20,11 měsíce). Střední doba trvání byla 0,43 měsíce (rozmezí: 0,03–4,40 měsíce). Celkem 0,5 % pacientů bylo léčeno vysokou dávkou kortikosteroidů. Imunitně zprostředkovaná kolitida vedla k ukončení léčby u 0,3 % pacientů. Imunitně zprostředkovaná hepatitida Hepatitida se vyskytla u 0,7 % pacientů, včetně stupně 3 u 0,3 % pacientů, stupně 4 u 0,2 % pacientů

• a stupně 5 u 0,2 % z pacientů. Střední doba do propuknutí byla 2,48 měsíce (rozmezí: 0,43– 6,60 měsíce). Střední doba trvání byla 0,95 měsíce (rozmezí: 0,53–1,51 měsíce). Celkem 0,2 % pacientů bylo léčeno vysokou dávkou kortikosteroidů. Hepatitida vedla k ukončení léčby u 0,3 % pacientů. Abnormální funkce jater se vyskytla u 4,5 % pacientů, včetně stupně 3 u 1,0 % pacientů. Střední doba do propuknutí byla 1,51 měsíce (rozmezí: 0,07–29,73 měsíce). Střední doba trvání byla

• 1,41 měsíce (rozmezí: 0,26–17,54 měsíce). Celkem 0,3 % pacientů bylo léčeno vysokou dávkou kortikosteroidů. Abnormální funkce jater vedla k ukončení léčby u 0,3 % pacientů. Imunitně zprostředkovaná nefritida a renální insuficience

Imunitně zprostředkovaná nefritida a renální insuficience se vyskytly u 2,4 % pacientů, včetně stupně

• 3 u 0,3 % pacientů a stupně 4 u 0,1 % z pacientů. Střední doba do propuknutí byla 2,78 měsíce (rozmezí: 0,23–17,28 měsíce). Střední doba trvání byla 1,12 měsíce (rozmezí: 0,13–5,32 měsíce).

• 0,2 % pacientů bylo léčeno vysokou dávkou kortikosteroidů. Imunitně zprostředkovaná nefritida a renální insuficience vedly k ukončení léčby u 0,2 % pacientů. Imunitně zprostředkovaná endokrinopatie

Hypotyreóza Hypotyreóza se vyskytla u 11,2 % pacientů, včetně stupně 3 u 0,1 % z pacientů. Střední doba do propuknutí byla 3,84 měsíce (rozmezí: 0,62–34,10 měsíce). Střední doba trvání byla 2,76 měsíce (rozmezí: 0,53–7,49 měsíce). Celkem 5,9 % pacientů dostávalo substituční hormonální terapii štítné žlázy. Žádný pacient nevysadil serplulimab z důvodu hypotyreózy.

Hypertyreóza Hypertyreóza se vyskytla u 6,3 % pacientů a nevyskytla se hypertyreóza stupně ≥ 3. Střední doba do propuknutí byla 1,79 měsíce (rozmezí: 0,69–31,18 měsíce). Střední doba trvání byla 1,41 měsíce (rozmezí: 0,07–4,21 měsíce). Žádný pacient nevysadil serplulimab z důvodu hypertyreózy.

Tyreoiditida Tyreoiditida se vyskytla u 0,7 % pacientů a nevyskytla se tyreoiditida stupně ≥ 3. Střední doba do

• propuknutí byla 5,65 měsíce (rozmezí: 1,94–13,50 měsíce). Střední doba trvání byla 5,93 měsíce (rozmezí: 0,56–11,30 měsíce). Celkem 0,2 % pacientů dostávalo substituční hormonální terapii štítné žlázy. Žádný pacient nevysadil serplulimab z důvodu tyreoiditidy.

Poruchy nadledvin Poruchy nadledvin se vyskytly u 0,3 % pacientů, přičemž všechny byly stupně 2. Střední doba do

• propuknutí byla 5,78 měsíce (rozmezí: 5,75–6,93 měsíce). Žádný pacient nevysadil serplulimab z důvodu poruch nadledvin.

Poruchy hypofýzy Poruchy hypofýzy se vyskytly u 0,9 % pacientů, včetně stupně 3 u 0,2 % pacientů. Střední doba do

• propuknutí byla 6,97 měsíce (rozmezí: 1,41–20,53 měsíce). Střední doba trvání byla 2,43 měsíce. Celkem 0,3 % pacientů bylo léčeno vysokou dávkou kortikosteroidů. Poruchy hypofýzy vedly k ukončení léčby u 0,2 % pacientů.

Diabetes mellitus 1.typu / hyperglykemie Diabetes mellitus 1.typu / hyperglykemie se vyskytla u 1,0 % pacientů, včetně stupně 3 u 0,5 %

• pacientů a stupně 4 u 0,1 % z pacientů. Střední doba do propuknutí byla 4,09 měsíce (rozmezí: 0,69– 11,10 měsíce). Střední doba trvání byla 2,96 měsíce. 0,6 % pacientů dostávalo substituční inzulinovou terapii. Diabetes mellitus 1.typu / hyperglykemie vedla k ukončení léčby u 0,1 % z pacientů. Imunitně zprostředkované kožní nežádoucí účinky Imunitně zprostředkované kožní nežádoucí účinky se vyskytly u 8,7 % pacientů, včetně stupně 3

• u 0,8 % pacientů. Střední doba do propuknutí byla 2,10 měsíce (rozmezí: 0,03–30,52 měsíce). Střední doba trvání byla 0,82 měsíce (rozmezí: 0,07–12,39 měsíce). Celkem 1,4 % pacientů bylo léčeno vysokou dávkou kortikosteroidů. Imunitně zprostředkované kožní nežádoucí účinky vedly k ukončení léčby u 0,4 % pacientů. Imunitně zprostředkovaná pankreatitida

Imunitně zprostředkovaná pankreatitida se vyskytla u 1,1 % pacientů, včetně stupně 3 u 0,3 %

• pacientů, stupně 4 u 0,2 % pacientů a stupně 5 u 0,1 % z pacientů. Střední doba do propuknutí byla

• 2,30 měsíce (rozmezí: 0,23–12,42 měsíce). Střední doba trvání byla 0,76 měsíce (rozmezí: 0,16–

10,12 měsíce). Celkem 0,2 % pacientů bylo léčeno vysokou dávkou kortikosteroidů. Imunitně zprostředkovaná pankreatitida vedla k ukončení léčby u 0,2 % pacientů.

Imunitně zprostředkovaná myokarditida Imunitně zprostředkovaná myokarditida se vyskytla u 0,6 % pacientů, včetně stupně 3 u 0,2 %

• pacientů a stupně 5 u 0,1 % z pacientů. Střední doba do propuknutí byla 1,87 měsíce (rozmezí: 0,26– 25,36 měsíce). Střední doba trvání byla 0,89 měsíce (rozmezí: 0,72–4,57 měsíce). Celkem 0,3 % pacientů bylo léčeno vysokou dávkou kortikosteroidů. Imunitně zprostředkovaná myokarditida vedla k ukončení léčby u 0,2 % pacientů. Imunitně zprostředkovaná uveitida

Imunitně zprostředkovaná uveitida se vyskytla u 0,1 % z pacientů a šlo o stupeň 1. Doba do

• propuknutí byla 6,90 měsíce. Doba trvání imunitně zprostředkované uveitidy byla 1,35 měsíce. Příhoda se u pacienta vyřešila. Další imunitně zprostředkované nežádoucí účinky

Další klinicky významné imunitně zprostředkované nežádoucí účinky hlášené u pacientů, kteří dostávali serplulimab, byly následující. V případě některých z těchto nežádoucích účinků byly hlášeny závažné nebo fatální případy.

Oběhová soustava a lymfatický systém: anemie, leukopenie, trombocytopenie, neutropenie. Nervová soustava: závratě, imunitně podmíněná encefalitida, periferní neuropatie. Poruchy zraku: rozmazané vidění. Kardiovaskulární/cévní: akutní koronární syndrom, infarkt myokardu, akutní srdeční selhání, kardiotoxicita, zvýšený troponin. Respirační, hrudní a mediastinální poruchy: dušnost, chronická obstrukční plicní nemoc, respirační selhání. Gastrointestinální: vředy v ústech, zvracení, proktitida. Celkové poruchy a reakce v místě aplikace: astenie, únava, pyrexie. Jiné: panická porucha, tinitus, akutní cholangitida, sepse, snížený kortizol, zvýšená alkalická fosfatáza

• v krvi, elektrolytická nerovnováha. Reakce související s infuzí Reakce související s infuzí se vyskytly u 1,4 % pacientů, včetně stupně 3 u 0,2 % pacientů a stupně 4

• u 0,1 % z pacientů. Střední doba do propuknutí byla 1,02 měsíce (rozmezí: 0,03–9,86 měsíce). Střední doba trvání byla 0,07 měsíce (rozmezí: 0,03–0,53 měsíce). Žádný pacient nevysadil serplulimab kvůli reakci související s infuzí. Abnormality laboratorních nálezů

Celkový podíl pacientů, u kterých došlo k posunu z výchozí hodnoty k abnormalitě laboratorních

• nálezů stupně ≥ 3, se ukázal jako následující: 0,6 % u snížení počtu trombocytů, 0,4 % u snížení počtu neutrofilů, 0,3 % u zvýšení kreatinkinázy v krvi, 0,2 % u snížení počtu leukocytů, 0,1 % u zvýšení laktátdehydrogenázy v krvi a 0,1 % u zvýšení cholesterolu v krvi.

Starší pacienti

Mezi staršími (≥ 65 let) a mladšími pacienty nebyly hlášeny žádné všeobecné rozdíly v bezpečnosti. Údaje u pacientů ve věku ≥ 75 let jsou příliš omezené na to, aby bylo možné o této populaci vyvodit závěry.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

• V případě předávkování musí být pacienti pečlivě sledováni z důvodu známek nebo symptomů nežádoucích účinků a okamžitě musí být zahájena vhodná symptomatická léčba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, monoklonální protilátky a konjugáty protilátka-léčivo, inhibitory PD-1/PD-L1 (programovaná buněčná smrt-1/ligand smrti 1). ATC kód: L01FF12.

Mechanismus účinku Serplulimab (HLX10) je humanizovaná monoklonální protilátka IgG4, která se váže na receptor programované buněčné smrti 1 (PD-1) a blokuje jeho interakci s ligandy PD-L1 a PD-L2. Receptor PD-1 je negativní regulátor aktivity T-buněk, u kterého bylo prokázáno, že se podílí na kontrole jejich imunitní odpovědi. Interakce PD-1 s ligandy PD-L1 a PD-L2, které jsou exprimovány na antigen prezentujících buňkách a mohou být exprimovány nádory nebo jinými buňkami v nádorovém mikroprostředí, vede k inhibici proliferace T-buněk a sekreci cytokinů. Serplulimab umocňuje odpovědi T-buněk, včetně protinádorové odpovědi, prostřednictvím blokády vazby PD-1 na ligandy PD-L1 a PD-L2. Obsazení receptoru PD-1 periferních T-buněk a schopnost uvolňování interleukinu-2 (IL-2) in vitro byly studovány ve studii fáze 1 zahrnující 29 čínských pacientů s pokročilým solidním nádorem, kterým byly injekčně podány jednotlivé a opakované dávky (0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg) serplulimabu. Výsledek ukázal, že serplulimab dokázal stabilně udržovat saturovaný stav obsazení receptoru a trvalou funkční blokádu při dávkách od 0,3 mg/kg do 10 mg/kg v intervalu každé 2 týdny. Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost serplulimabu v kombinaci s chemoterapií (karboplatina plus etoposid) při léčbě první linie karcinomu ES-SCLC byla hodnocena ve studii ASTRUM-005 (NAA0000000), tedy v randomizovaném, dvojitě zaslepeném, multiregionálním klinickém hodnocení fáze 3. Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo celkové přežití (OS). Sekundárními cílovými parametry účinnosti byly přežití bez progrese (PFS), míra objektivní odpovědi (ORR) a doba trvání odpovědi (DOR) podle hodnocení nezávislou radiologickou revizní komisí (IRRC) a zkoušejícím na základě RECIST 1.1. Analýza pro primární cílový parametr byla provedena po 25 a 33 měsících od zahájení klinického hodnocení. Studijní léčebné plány byly po primární analýze odslepeny.

Studie zahrnovala dospělé pacienty (18 let nebo starší) s ES-SCLC (podle klasifikačního systému stádií Veterans Administration Lung Study Group [VALG]), kteří nebyli léčeni systémovou terapií a jejichž skóre podle ECOG bylo 0 nebo 1. Pacienti byli vyloučeni, pokud měli aktivní nebo neléčené metastázy v centrální nervové soustavě, aktivní autoimunitní onemocnění, nebo jim byla podána systémová léčba imunosupresivními léčivými přípravky během 14 dnů před první dávkou.

Celkem bylo zařazeno a randomizováno 585 pacientů (2:1), kteří dostali jeden z léčebných plánů popsaných v tabulce 3. Randomizace byla stratifikována podle úrovně exprese PD-L1 (negativní: skóre nádorového podílu [TPS] < 1 %, pozitivní: TPS ≥ 1 %, nebo nelze hodnotit / není k dispozici, měřeno pomocí soupravy PD-L1 IHC 22C3 pharmDx), mozkových metastáz (ano versus ne) a věku (≥ 65 let versus < 65 let).

Tabulka 3. Intravenózní léčebné plány

• a. Serplulimab byl podáván až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.
• b. Karboplatina a etoposid byly podávány do dokončení 4 cyklů nebo do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity, podle toho, co nastalo dříve.
• c. Etoposid byl podáván 1., 2. a 3. den každého cyklu.

Základní charakteristiky byly mezi rameny studie vyvážené. Mezi zařazenými pacienty bylo 68,5 % Asijců (401 pacientů) a 31,5 % neasijských pacientů (184 pacientů), z nichž všichni byli běloši. Střední věk byl 62 let (rozmezí: 28–83) s 39,3 % pacientů ve věku ≥ 65 let a 1,9 % pacientů ve věku ≥ 75 let. Celkem 82,2 % pacientů byli muži. Výchozí skóre podle ECOG bylo 0 (17,6 %) nebo 1 (82,4 %). Celkem 16,9 % pacientů bylo PD-L1 pozitivních (TPS ≥ 1 %). Celkem 13,3 % pacientů mělo v anamnéze mozkové metastázy.

• V době průběžné analýzy k datu ukončení sběru údajů 22. října 2021, kdy bylo pozorováno 66 % předdefinovaných případů OS (definováno přibližně 226, skutečných 246 případů OS), měli pacienti střední dobu sledovaného přežití 12,3 měsíce. Výsledky OS, PFS a ORR z průběžné analýzy jsou shrnuty v tabulce 4. Tabulka 4. Údaje o účinnosti při primární analýze (datum ukončení sběru údajů: 22. října 2021)

Aktualizovaná analýza po odslepení s delším trváním následného sledování (medián: 19,7 měsíce) byla provedena k datu ukončení sběru údajů 13. června 2022, kdy bylo pozorováno 100 % předdefinovaných případů OS (definováno přibližně 342, skutečných 363 případů OS). Medián OS byl 15,8 měsíce ve skupině se serplulimabem a 11,1 měsíce ve skupině s placebem. Stratifikovaný HR (poměr rizik) (95% CI) byl 0,62 (0,50; 0,76). Medián PFS podle hodnocení IRRC podle RECIST 1.1 byl 5,7 měsíce a 4,3 měsíce, v tomto pořadí, se stratifikovaným HR (95% CI) 0,47 (0,38, 0,58). Výsledky účinnosti konečné analýzy byly konzistentní s primární analýzou. Kaplanovy-Meierovy křivky pro OS a PFS v konečné analýze jsou uvedeny na obrázcích 1 a 2.

Obrázek 1. Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití v celkové populaci (ITT, populace se záměrem léčit) (datum ukončení sběru údajů: 13. června 2022)

Medián HLX10 15,8 měs. (95% CI, 14,1–17,6) Placebo 11,1 měs. (95% CI, 10,0–12,4) Stratifikované

poměry rizika úmrtí, 0,62 (95% CI, 0,50–0,76)

% Přežití

Cenzurováno

Míra celkového přežití Po 12 měs. Po 24 měs.

HLX10 62,5 % (95% CI, 57,3–67,2) 31,7 % (95% CI, 25,6–37,9) Placebo 45,6 % (95% CI, 38,3–52,6) 18,7 % (95% CI, 12,5–25,9)

Doba celkového přežití (měsíce) N v riziku (cenzorováno)

Obrázek 2. Kaplanova-Meierova křivka přežití bez progrese (RECIST 1.1) podle IRRC v celkové populaci (ITT, populace se záměrem léčit) (datum ukončení sběru údajů: 13. června 2022)

Medián HLX10 5,7 měs. (95% CI, 5,6–6,9) Placebo 4,3 měs. (95% CI, 4,2–4,4) Stratifikované poměry

Pravděpodobnost přežití bez progrese

rizika pro PD nebo úmrtí, 0,47 (95% CI, 0,38–0,58) Míra přežití bez progrese

Po 12 měs. Po 24 měs. HLX10 27,7 % (95% CI, 22,7–32,9) 12,4 % (95% CI, 6,7–19,9) Placebo 6,9 % (95% CI, 3,6–11,5) 2,9 % (95% CI, 0,8–7,6)

Placebo Cenzurováno

Čas (měsíce) N v riziku (cenzorováno)

Imunogenita Imunogenita serplulimabu byla hodnocena u 389 pacientů, kteří byli léčeni serplulimabem v dávce 4,5 mg/kg Q3W ve studii ASTRUM-005. Sedm pacientů (1,8 %) mělo pozitivní ADA při kterékoli návštěvě, z toho 6 pacientů (1,5 %) mělo pozitivní ADA po léčbě, což je definováno jako alespoň jedna pozitivní ADA po zahájení léčby. Ve studii HLX10-001 s navýšením a rozšířením dávky byly ADA pozorovány u 13 z 66 pacientů (19,7 %). Neutralizační protilátky nebyly pozorovány v žádné z klíčových studií. Nebyly pozorovány žádné důkazy o vlivu ADA na farmakokinetiku, účinnost nebo bezpečnost. Údaje jsou však stále omezené. Starší pacienti Ve studii ASTRUM-005 bylo z 389 pacientů ve skupině se serplulimabem v celkové populaci 153 (39,3 %) pacientů ve věku ≥ 65 let. Mezi staršími pacienty a mladšími pacienty nebyly pozorovány žádné všeobecné rozdíly v účinnosti. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií se serplulimabem u všech podskupin pediatrické populace pro karcinom plic (malobuněčný a nemalobuněčný karcinom plic) (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika serplulimabu byla zkoumána v populační farmakokinetické (popPK) analýze, která zahrnovala 1 144 pacientů s karcinomem plic (včetně ES-SCLC) a dalšími typy solidního karcinomu z 8 studií. Pacienti dostávali serplulimab intravenózně formou monoterapie, nebo formou kombinované terapie, v dávkách o rozmezí 0,3 až 10 mg/kg Q2W, 4,5 mg/kg Q3W, 200 mg Q2W, 300 mg Q3W a 400 mg Q4W. PK byla popsána dvoukompartmentovým modelem s časově závislou

clearance (CL). Interindividuální variabilita (variační koeficient, CV) základní CL a centrálního distribučního objemu (Vc) byla 25,8 % a 15,4 %. Průměrná (CV) pozorovaná koncentrace v ustáleném stavu ve studii ASTRUM-005 byla 62,5 µg/ml (36,3 %).

Absorpce Serplulimab se podává intravenózní infuzí, a proto je okamžitě a zcela biologicky dostupný. Jiné způsoby podávání nebyly zkoumány. Distribuce Na základě analýzy popPK je distribuční objem serplulimabu přibližně 5,73 l. Biotransformace Metabolická dráha serplulimabu nebyla charakterizována. Očekává se, že serplulimab bude katabolizován na malé peptidy a aminokyseliny obecnými procesy degradace proteinů. Eliminace Na základě analýzy popPK je clearance (CL) serplulimabu po první dávce 0,225 l/den. Clearance

• v průběhu času klesá maximálně o 30,5 % (CV 26,3 %) se 106 dny k dosažení poloviny maximálního účinku. Eliminační poločas v ustáleném stavu je přibližně 24,3 dne. Linearita/nelinearita

Serplulimab vykazoval lineární farmakokinetiku v rozmezí dávek 0,3 až 10 mg/kg Q2W (včetně jednotných dávek 200 mg Q2W, 300 mg Q3W a 400 mg Q4W) jak po jediné, tak i po vícečetných dávkách.

Zvláštní skupiny pacientů Nebyly provedeny žádné specializované studie u zvláštních skupin pacientů. Analýza popPK nenaznačila žádný rozdíl v celkové systémové clearance serplulimabu na základě věku (23–83 let), rasy (n = 247 bělochů a n = 895 Asijců) a skóre podle ECOG (0 nebo 1). Clearance serplulimabu se zvyšovala s rostoucí tělesnou hmotností. Porucha funkce ledvin

Na základě analýzy popPK u pacientů s lehkou (CRCL = 60–89 ml/min; n = 448), středně těžkou (CRCL = 30–59 ml/min; n = 102) a těžkou (CRCL = 15–29 ml/min; n = 1) poruchou funkce ledvin a normální funkcí ledvin (CRCL ≥ 90 ml/min, n = 591) nebyl zjištěn žádný účinek kreatininu nebo clearance kreatininu (CRCL) (Cockcroft-Gault). Pro pacienty s těžkou poruchou funkce ledvin není k dispozici dostatek údajů, a nelze tak učinit žádné doporučení pro dávkování (viz bod 4.2).

Porucha funkce jater Na základě analýzy popPK u pacientů s lehkou (bilirubin ≤ ULN a AST > ULN nebo bilirubin > 1 až

• 1,5 × ULN a jakékoli AST; n = 176) a středně těžkou (bilirubin > 1,5 až 3 × ULN a jakákoli AST; n =

• 2. poruchou funkce jater a normální funkcí jater (bilirubin ≤ ULN a AST ≤ ULN; n = 956) nebyl zjištěn žádný účinek ALT, AST nebo celkového bilirubinu na CL serplulimabu. Pro pacienty se středně těžkou poruchou funkce jater není k dispozici dostatek údajů, a nelze tak učinit žádné doporučení pro dávkování. Serplulimab nebyl studován u pacientů s těžkou (bilirubin > 3 × ULN a jakákoli AST) poruchou funkce jater (viz bod 4.2).

• 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Toxicita po opakovaném podávání

Ve studii toxicity po opakovaném podávání u makaků jávských, kterým byl přípravek podáván po dobu až 31 týdnů, byla při dávce 100 mg/kg pozorována vysoká incidence perivaskulární mononukleární buněčné infiltrace v plexus choroideus související s farmakologií. Hodnota dávky bez pozorovaného nepříznivého účinku (NOAEL) při 31týdenní studii toxicity byla 50 mg/kg/týden, což vedlo k expozici 36násobně vyšší (vypočteno pomocí AUC0-t), než je expozice u lidí při dávce

• 3 mg/kg každé dva týdny. Reprodukční toxicita

Studie reprodukční toxicity nebyly provedeny. Předpokládá se, že dráha PD-1/PD-L1 se během období březosti podílí na zachování tolerance vůči plodu. Na myším modelu březosti bylo prokázáno, že blokáda signalizace PD-L1 narušuje toleranci vůči plodu a vede ke zvýšení míry ztráty plodu.

• U makaků jávských byla hodnocena reprodukční a vývojová toxicita dvou monoklonálních protilátek proti PD-L1 a při jejich podávání březím opicím bylo prokázáno, že způsobují předčasný porod, ztrátu plodu a předčasnou neonatální smrt. Potenciální rizika podávání serplulimabu během těhotenství proto zahrnují zvýšenou míru potratů nebo porodu mrtvého dítěte. Na základě jeho mechanismu účinku může expozice plodu serplulimabu zvýšit riziko rozvoje imunitně podmíněných poruch nebo změny normální imunitní reakce a imunitně zprostředkovaných poruch, které byly hlášeny u myší s vyřazeným PD-1. Genotoxicita a karcinogenita Nebyly provedeny žádné studie hodnotící genotoxický nebo karcinogenní potenciál serplulimabu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Monohydrát kyseliny citronové (pro úpravu pH) Natrium-citrát (E 331) (pro úpravu pH) Chlorid sodný Mannitol (E 421) Polysorbát 80 (E 433) Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto se tento léčivý přípravek nesmí mísit s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6. Přípravek HETRONIFLY se nesmí infuzně podávat stejnou intravenózní kanylou společně s jinými léčivými přípravky.

6.3 Doba použitelnostiNeotevřená injekční lahvička

• 3 roky. Zředěný roztok

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek po naředění použit okamžitě. Zředěný roztok se nesmí zmrazit. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a doba nemá být delší než 24 hodin při 2 °C až 8 °C. Toto 24hodinové uchovávání může zahrnovat až 6 hodin při pokojové teplotě (≤ 25 °C). Pokud jsou injekční lahvičky a/nebo infuzní vaky uchovávány v chladničce, musí se před použitím nechat zahřát na pokojovou teplotu.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C –8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Podmínky uchovávání po naředění léčivého přípravku viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

10 ml koncentrátu v 10ml injekční lahvičce z čirého skla typu I s chlorbutylovou pryžovou zátkou a hliníkovo-plastovým kombinovaným víčkem obsahující 100 mg serplulimabu.

Balení po 1 injekční lahvičce.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s nímPříprava a podávání

• Během přípravy infuze musí být zajištěna aseptická manipulace.

• Injekční lahvičkou netřeste.

• Nechte injekční lahvičku ohřát na pokojovou teplotu (25 °C nebo nižší).

• Před podáním musí být přípravek vizuálně zkontrolován, zda neobsahuje částice a není změněna barva. Koncentrát je bezbarvý až světle žlutý, čirý až slabě opalizující roztok. Pokud zpozorujete viditelné částice, injekční lahvičku zlikvidujte.

• Potvrďte dávku přípravku a vypočítejte požadovaný objem přípravku HETRONIFLY.

• Sterilní injekční stříkačkou natáhněte objem injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) odpovídající objemu infuzí podávaného přípravku z vybraného infuzního vaku a injekční stříkačku zlikvidujte.

• Injekční stříkačkou natáhněte z injekční lahvičky požadovaný objem přípravku HETRONIFLY a vstříkněte jej do injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %), abyste připravili naředěný roztok s konečnou koncentrací v rozmezí od 1,0 do 8,0 mg/ml. Zředěný roztok promíchejte šetrným obracením.

• Infuzní roztok podávejte intravenózně s využitím sterilního, apyrogenního in-line filtru nebo přídavného filtru 0,2 až 5,0 μm s nízkou vazebnou kapacitou pro bílkoviny.

• Nastavte počáteční rychlost infuze na 100 ml za hodinu (doporučuje se 25 kapek za minutu). Pokud dojde k reakcím souvisejícím s infuzí, lze rychlost infuze upravit (viz bod 4.2). Pokud při první infuzi nedojde k reakci související s infuzí, lze dobu následného podání zkrátit na 30 minut (± 10 minut).

• Z mikrobiologického hlediska má být přípravek po naředění použit okamžitě. Zředěný roztok se nesmí zmrazit. Není-li použit okamžitě, lze zředěný roztok uchovávat 24 hodin při 2 °C až 8 °C. Toto 24hodinové uchovávání může zahrnovat až 6 hodin při pokojové teplotě (≤ 25 °C). Pokud jsou injekční lahvičky a/nebo infuzní vaky uchovávány v chladničce, musí se před použitím nechat zahřát na pokojovou teplotu (viz bod 6.3).

• Na konci infuze se infuzní hadička propláchne roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) podle běžného provozního postupu nemocnice.

• Nepodávejte stejnou infuzní kanylou další léčivé přípravky.

• Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má být v záznamech pacienta přehledně uveden název a číslo šarže podávaného přípravku.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n Edifici Est, 6a Planta 08039 Barcelona Španělsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA EU/1/24/1870/001
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: 3. února 2025
10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webové stránce Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

PŘÍLOHA II

• A. VÝROBCE BIOLOGICKY ÚČINNÉ LÁTKY A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• A. VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽI Název a adresa výrobce biologické léčivé látky

Shanghai Henlius Biopharmaceutical Co., Ltd. (Budova D) Blok 1 Č. 1289 Yishan Road Xuhui District, Šanghaj Čína

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží Accord Healthcare Polska Sp.z o.o., ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Polsko Accord Healthcare Single Member S.A., 64th Km National Road Athens Lamia, Schimatari, 32009, Řecko V tištěné příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za propouštění dané šarže.

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2)

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)

Požadavky na předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) předloží první PSUR pro tento léčivý přípravek do 6 měsíců od jeho registrace.

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

 na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky, při každé změně systému řízení rizik upraven, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo v důsledku dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

• Další opatření k minimalizaci rizik

MAH zajistí, aby v každém členském státě, kde je přípravek HETRONIFLY uveden na trh, dostali všichni pacienti, kteří HETRONIFLY užívají anebo jejich pečovatelé edukační materiály pro pacienty.

• Složení balíčku edukačního materiálu:

• Souhrn údajů o přípravku/ příbalová informace (bude poskytnuto dobrovolně)

• Karta pacienta

• Rizika popsaná v edukačním materiálu:

• Imunitně podmíněné nežádoucí účinky

• Závažné reakce na infuzi

Edukační materiály obsahují informace o známkách a symptomech imunitně zprostředkovaných nežádoucích účinků a reakcích souvisejících s infuzí, jakož i pokyny týkající se významu sledování pacienta a klinického zvládání těchto případů. Materiály budou distribuovány příslušným zdravotnickým pracovníkům ve formě balíčku a pacienti je obdrží od zdravotnických pracovníků.

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

HETRONIFLY 10 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok serplulimab

Jeden ml koncentrátu obsahuje 10 mg serplulimabu.

Pomocné látky: monohydrát kyseliny citronové, natrium-citrát, chlorid sodný, mannitol, polysorbát 80, voda pro injekci. Další informace viz příbalová informace

Koncentrát pro infuzní roztok 100 mg/10 ml

• 1 injekční lahvička

Intravenózní podání po naředění. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Neprotřepávejte. Pouze k jednorázovému použití.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Uchovávejte v chladničce. Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n Edifici Est, 6a Planta 08039 Barcelona Španělsko

EU/1/24/1870/001

Lot

Nevyžaduje se - odůvodnění přijato.

• 2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

HETRONIFLY 10 mg/ml sterilní koncentrát serplulimab Intravenózní podání po naředění

EXP

Lot

100 mg/10 ml

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: Informace pro pacienta HETRONIFLY 10 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok serplulimab

Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou. Jak hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4.

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Je důležité, abyste u sebe během léčby nosil(a) kartu pacienta.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je Hetronifly a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravek Hetronifly podán
3. Jak se přípravek Hetronifly používá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Hetronifly uchovávat
6. Obsah balení a další informace

1. Co je Hetronifly a k čemu se používá

Hetronifly je protinádorový léčivý přípravek, který obsahuje léčivou látku serplulimab. Je to monoklonální protilátka, typ proteinu (bílkoviny), který je navržen tak, aby v těle rozpoznal specifický cíl a navázal se na něj; tento cíl se nazývá receptor programované buněčné smrti-1 (PD-1) a nachází se na povrchu T- a B-buněk (typy bílých krvinek, které tvoří součást imunitního systému, přirozené obrany těla). Když je PD-1 aktivován rakovinnými buňkami, dokáže vypnout aktivitu T-buněk. Zablokováním PD-1 brání přípravek Hetronifly tomu, aby vypínal T-buňky, což imunitnímu systému pomáhá bojovat s rakovinou.

Hetronifly se používá k léčbě dospělých pacientů s rakovinou plic, která se nazývá malobuněčný karcinom plic v extenzivním stádiu (ES-SCLC). Používá se v následujícím případě:

• když se rakovina rozšířila v plicích (nebo do jiných částí těla) a
• nebyla dříve léčena.

Máte-li jakékoli dotazy k tomu, jak přípravek Hetronifly působí nebo proč Vám byl tento léčivý přípravek předepsán, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

Hetronifly bude podáván v kombinaci s chemoterapií. Je důležité, abyste si také přečetl(a) příbalovou informaci ke konkrétní chemoterapii, kterou případně dostáváte. Máte-li k tomuto léčivému přípravku jakékoli dotazy, zeptejte se svého lékaře.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Hetronifly používat

Hetronifly Vám nesmí být podán Jestliže jste alergický(á) na serplulimab nebo na kteroukoli další složku tohoto léčivého přípravku. Pokud si nejste jistý(á), zda jste alergický(á), poraďte se před podáním přípravku Hetronifly se svým lékařem nebo zdravotní sestrou.

Upozornění a opatření Před podáním přípravku Hetronifly se poraďte se svým lékařem, pokud:

• máte autoimunitní onemocnění (onemocnění, kdy imunitní systém napadá vlastní buňky)
• máte problémy s játry
• máte poškozené ledviny
• máte potíže s plícemi nebo s dýcháním
• Vám byl transplantován orgán
• jste měl(a) alergickou reakci na jiné léčivé přípravky proti rakovině, které působí stejným způsobem (léčba monoklonálními protilátkami)

Pokud se Vás týká cokoli z výše uvedeného (nebo si nejste jistý(á)), poraďte se se svým lékařem, než Vám bude přípravek Hetronifly podán.

Když je Vám podáván Hetronifly, můžou se u Vás projevit některé závažné nežádoucí účinky (viz bod 4).

Pokud se u Vás projeví kterýkoli z následujících stavů, ihned zavolejte svému lékaři nebo jej navštivte. Lékař Vám může předepsat další léčivé přípravky, které zabrání závažnějším komplikacím a pomohou zmírnit Vaše příznaky. Lékař může odložit další dávku přípravku Hetronifly nebo ukončit Vaši léčbu přípravkem Hetronifly.

Okamžitě se obraťte na svého lékaře, pokud zaznamenáte kterýkoli z následujících příznaků:

• zápal plic: příznaky mohou zahrnovat nový nebo zhoršující se kašel, dušnost nebo bolest na hrudi

• zánět jater a žlučových cest: příznaky mohou zahrnovat pocit na zvracení nebo zvracení, pocit menšího hladu, bolest na pravé straně břicha, zežloutnutí kůže nebo očního bělma, ospalost, tmavou moč nebo snadnější krvácení či tvorbu modřin než obvykle

• zánět střev: příznaky mohou zahrnovat průjem nebo častější stolici než obvykle, nebo stolici, která je černá, dehtovitá nebo lepkavá s krví či hlenem, silnou bolest nebo citlivost břicha

• zánět ledvin: příznaky mohou zahrnovat snížení množství moči, které vyloučíte

• zánět kůže: příznaky mohou zahrnovat vyrážku, svědění, tvorbu puchýřů na kůži nebo vředy v ústech nebo na jiných sliznicích

• zánět žláz (zejména štítné žlázy, nadledvin, hypofýzy a slinivky břišní): příznaky mohou zahrnovat rychlý srdeční tep, extrémní únavu, přibývání na váze nebo úbytek váhy, závratě nebo mdloby, vypadávání vlasů, pocit chladu, zácpu, bolesti hlavy, které neustupují, nebo neobvyklé bolesti hlavy, bolest břicha, pocit na zvracení a zvracení

• diabetes (cukrovka) 1. typu: příznaky mohou zahrnovat vysokou hladinu cukru v krvi, pocit většího hladu nebo žízně než obvykle, častější močení než obvykle, rychlé a hluboké dýchání, zmatenost nebo sladký zápach dechu, sladkou nebo kovovou chuť v ústech nebo jiný zápach moči či potu

• reakce související s infuzí: příznaky mohou zahrnovat zimnici nebo třes, svědění nebo vyrážku, zarudnutí, dušnost nebo sípání, závratě nebo horečku

• zánět srdečního svalu: příznaky mohou zahrnovat bolest na hrudi, dušnost nebo nepravidelný srdeční tep

• zánět svalů nebo potíže se svaly: příznaky mohou zahrnovat bolest svalů, svalovou slabost nebo rychlou únavu

• zánět mozku (encefalitida): příznaky mohou zahrnovat záchvaty, bolest hlavy, horečku, zimnici, zvracení, zmatenost a potíže s pamětí

• zánět očí, který může zahrnovat změny vidění

• nízký počet krevních destiček: příznaky mohou zahrnovat krvácení (krvácení z nosu nebo dásní) a/nebo tvorbu modřin

Děti a dospívající Hetronifly se nedoporučuje osobám mladším 18 let. Neexistují totiž žádné informace o tom, jak dobře v této věkové skupině působí.

Další léčivé přípravky a Hetronifly Informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat. To zahrnuje rostlinné léčivé přípravky a léčivé přípravky získané bez předpisu.

Informujte svého lékaře, pokud užíváte jiné léčivé přípravky, které oslabují Váš imunitní systém, například deriváty kortizonu, jako je prednison. Tyto léčivé přípravky mohou ovlivňovat způsob, jakým přípravek Hetronifly působí. Jakmile však budete léčeni přípravkem Hetronifly, může Vám lékař podat deriváty kortizonu, aby zmírnil možné nežádoucí účinky přípravku Hetronifly. Deriváty kortizonu Vám také mohou být podány před podáním přípravku Hetronifly v kombinaci s chemoterapií za účelem prevence a/nebo léčby pocitu na zvracení, zvracení a dalších nežádoucích účinků způsobených chemoterapií.

Těhotenství a kojení Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento léčivý přípravek používat.

Těhotenství Přípravek Hetronifly nesmíte používat, pokud jste těhotná, pokud Vám ho lékař výslovně nedoporučí. Hetronifly může poškodit Vaše nenarozené dítě.

Kojení Není známo, zda serplulimab přechází do mateřského mléka. Společně s Vaším lékařem se rozhodnete, zda můžete po podání serplulimabu kojit.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Hetronifly může způsobit únavu a další nežádoucí účinky. Po podání přípravku Hetronifly neřiďte ani neobsluhujte stroje, pokud si nejste jist(a), že se cítíte dobře.

Hetronifly obsahuje sodík Tento léčivý přípravek obsahuje 22,5 mg sodíku (hlavní složka kuchyňské/stolní soli) v každé 10ml injekční lahvičce. To odpovídá 1,1 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku v potravě pro dospělého.

Hetronifly obsahuje polysorbát 80 Tento léčivý přípravek obsahuje 2,0 mg polysorbátu 80 v každé 10ml injekční lahvičce. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce. Informujte svého lékaře, pokud máte nějaké známé alergie.

3. Jak se přípravek Hetronifly používá

Hetronifly Vám bude podán v nemocnici nebo na klinice pod dohledem zkušeného lékaře. Doporučená dávka je 4,5 mg na kilogram Vaší tělesné hmotnosti každé 3 týdny.

Lékař Vám podá Hetronifly infuzí (kapačkou) do žíly. První infuze se podává po dobu přibližně 1 hodiny. Další infuze se podávají po dobu 30 minut.

Jestliže jste použil(a) více přípravku Hetronifly, než jste měl(a) Neexistují žádné informace o předávkování serplulimabem. Tento léčivý přípravek Vám podává zkušený odborník. Pravděpodobnost předávkování je nízká. V případě předávkování budete pečlivě sledován(a) z důvodu známek nebo příznaků nežádoucích účinků. Lékař zahájí vhodnou léčbu.

Jestliže jste zapomněl(a) použít přípravek Hetronifly Je velmi důležité, abyste nevynechal(a) dávku tohoto léčivého přípravku. Pokud termín zmeškáte, ihned zavolejte svému lékaři, abyste si domluvili nový termín.

Jestliže jste přestal(a) používat přípravek Hetronifly Ukončení léčby může zastavit účinek tohoto léčivého přípravku. Léčbu přípravkem Hetronifly neukončujte, pokud se o tom neporadíte se svým lékařem.

• Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Dávejte pozor na důležité příznaky zánětu. Přípravek Hetronifly působí na imunitní systém a může způsobit zánět v těle. To může Vaše tělo vážně poškodit. Některé zánětlivé stavy mohou být život ohrožující a vyžadují léčbu nebo vysazení přípravku Hetronifly (viz bod 2).

Závažné nežádoucí účinky Okamžitě se obraťte na svého lékaře, pokud zaznamenáte kterýkoli z následujících nežádoucích příznaků. Mohou to být příznaky závažného stavu, který případně může vést k úmrtí. Okamžité vyhledání lékařské péče může pomoci zabránit tomu, aby se tyto problémy staly závažnějšími.

• zápal plic (časté): příznaky mohou zahrnovat nový nebo zhoršující se kašel, dušnost nebo bolest na hrudi
• zánět jater a žlučových cest (časté): příznaky mohou zahrnovat pocit na zvracení nebo zvracení, pocit menšího hladu, bolest na pravé straně břicha, zežloutnutí kůže nebo očního bělma, ospalost, tmavou moč nebo snadnější krvácení či tvorbu modřin než obvykle
• zánět střev (méně časté): příznaky mohou zahrnovat průjem nebo častější stolici než obvykle, nebo stolici, která je černá, dehtovitá nebo lepkavá s krví či hlenem, silnou bolest nebo citlivost břicha
• zánět slinivky (méně časté): příznaky mohou zahrnovat bolest břicha, pocit na zvracení a zvracení
• zánět srdečního svalu (méně časté): příznaky mohou zahrnovat bolest na hrudi, dušnost nebo nepravidelný srdeční tep
• myasthenia gravis a myastenické syndromy (vzácné): příznaky mohou zahrnovat svalovou slabost a snadnou únavu

Další nežádoucí účinky Poraďte se svým lékařem, pokud zaznamenáte některý z následujících nežádoucích účinků, které byly hlášeny u pacientů používajících přípravek Hetronifly v kombinaci s chemoterapií při klinických hodnoceních:

Velmi časté (mohou se vyskytnout u více než 1 osoby z 10)

• infekce plic (pneumonie)

• snížení počtu bílých krvinek (leukocyty, neutrofily, lymfocyty), červených krvinek (anemie) nebo krevních destiček (trombocytopenie)

• snížená činnost štítné žlázy (může způsobit únavu nebo zvýšení tělesné hmotnosti) nebo nadměrná činnost štítné žlázy

• krevní testy prokazující vysoké hladiny glukózy (hyperglykemie nebo diabetes mellitus 1.typu)

• krevní testy prokazující vysoké hladiny kyseliny močové (hyperurikemie) nebo tuků (hyperlipidemie)

• krevní testy prokazující abnormální hladiny elektrolytů (draslík, sodík, vápník, hořčík, fosfát nebo chlorid)

• krevní testy prokazující nízké hladiny bílkovin (hypoproteinemie)

• snížená chuť k jídlu

• potíže se spánkem

• abnormální srdeční rytmus

• kašel

• pocit na zvracení

• zácpa

• bolest břicha

• průjem

• zvracení

• zvýšené hladiny jaterních enzymů v krvi (alaninaminotransferáza, aspartátaminotransferáza, gammaglutamyltransferáza)

• vyrážka

• vypadávání vlasů

• bolest ve svalech a kostech

• horečka

• slabost

• zvýšené hladiny alkalické fosfatázy v krvi Časté (mohou se vyskytnout až u 1 osoby z 10)

• infekce močových cest

• infekce horních cest dýchacích

• abnormální funkční koagulační test

• reakce související s infuzí

• zánět štítné žlázy, abnormální test funkce štítné žlázy

• úbytek tělesné hmotnosti

• nízká hladina cukru v krvi

• poškození periferní nervové soustavy způsobující necitlivost, závratě, bolest hlavy, poruchu čití (parestezie)

• pravidelný srdeční rytmus, při kterém srdce bije rychleji než normálně, pomalý srdeční tep, poruchy vedení vzruchu v srdci, srdeční selhání, zvýšená hladina látek v mozku (natriuretický peptid), což může být známkou srdečního selhání

• vysoký krevní tlak, zánět krevních cév

• zánět ústní sliznice, zažívací potíže, potíže s polykáním, nadýmání břicha, porucha trávicího traktu

• zvýšený bilirubin v krvi (produkt rozpadu hemoglobinu)

• svědění, zánět kůže, nadměrné pocení

• bolest kloubů (artralgie), bolest paží nebo nohou, muskuloskeletální (svalově-kosterní) diskomfort

• glukóza v moči, přítomnost bílkovin v moči, přítomnost červených nebo bílých krvinek v moči, poškození ledvin

• zvýšená hladina močoviny nebo kreatininu v krvi

• pocit únavy, celkový diskomfort, otoky

• zvýšená hladina markeru nekrózy srdečního svalu (troponin), myoglobinu nebo kreatinkinázy v krvi

Méně časté (mohou se vyskytnout až u 1 osoby ze 100)

• závažná infekce, kožní infekce, střevní infekce, infekce rtů, infekce mozku a mozkových blan způsobené virem herpes simplex
• zánět lymfatické uzliny
• anafylaktická reakce
• snížená sekrece hormonů produkovaných nadledvinami, jiná porucha štítné žlázy, nadměrná činnost nadledvin, zánět hypofýzy umístěné ve spodní části mozku
• abnormální lipoprotein v krvi
• zánět mozku, neurotoxicita (nepříznivý účinek na nervový systém), kinetóza (nevolnost při cestování), motorická dysfunkce (porucha hybnosti)
• rozmazané vidění
• onemocnění srdečního svalu, snížení průtoku krve do srdečního svalu (ischemie myokardu), ischemie tkáně srdečního svalu, hromadění tekutiny v osrdečníku, zvýšená hladina markeru nekrózy srdečního svalu
• sucho v ústech, zánět žaludku, krvácení z dásní
• ztluštělý, někdy šupinatý kožní výrůstek, změny barvy kůže, suchá kůže
• autoimunitní zánět svalů (autoimunitní myositida), zánět kloubu
• zimnice Vzácné (mohou se vyskytnout až u 1 osoby z 1 000)
• stav, kdy svaly ochabují a snadno se unaví (myasthenia gravis a myastenický syndrom)

Další nežádoucí účinky, které byly hlášeny s neznámou četností (z dostupných údajů nelze odhadnout)

• zánět svalů (myositida)

Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Hetronifly uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na vnější krabičce a štítku injekční lahvičky za slovem EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte v chladničce (2 °C až 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Po naředění má být přípravek použit okamžitě. Zředěný roztok se nesmí zmrazit. Není-li použit okamžitě, bylo prokázáno, že zředěný roztok je stabilní po dobu 24 hodin v chladničce (2 °C až 8 °C), což může zahrnovat až 6 hodin při pokojové teplotě (při teplotě 25 °C nebo nižší).

Nepoužívejte tento léčivý přípravek, pokud si všimnete viditelných částic. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zdravotnický pracovník zlikviduje všechny léčivé přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Hetronifly obsahuje Léčivou látkou je serplulimab. Jeden ml koncentrátu obsahuje 10 mg serplulimabu. Jedna injekční lahvička s 10 ml obsahuje 100 mg serplulimabu. Dalšími složkami jsou monohydrát kyseliny citronové, natrium-citrát, chlorid sodný (viz bod 2: Hetronifly obsahuje sodík), mannitol, polysorbát 80, voda pro injekci. Jak přípravek Hetronifly vypadá a co obsahuje toto balení Hetronifly je koncentrát pro infuzní roztok, který je dodáván ve skleněné injekční lahvičce s pryžovou zátkou. Injekční lahvička obsahuje 10 mg/ml serplulimabu. Koncentrát je bezbarvá až světle žlutá, čirá až slabě opalizující tekutina. Krabička obsahuje 1 injekční lahvičku. Držitel rozhodnutí o registraci Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n Edifici Est, 6a Planta 08039 Barcelona Španělsko Výrobce Accord Healthcare Polska Sp.z o.o., ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Polsko

Accord Healthcare Single Member S.A., 64th Km National Road Athens Lamia, Schimatari, 32009, Řecko

Tato příbalová informace byla naposledy revidována Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky: https://example.com

Tato příbalová informace je k dispozici ve všech jazycích EU/EHP na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky.

• Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky: Příprava a podávání infuze

• Během přípravy infuze musí být zajištěna aseptická manipulace.

• Injekční lahvičkou netřeste.

• Nechte injekční lahvičku ohřát na pokojovou teplotu (25 °C nebo nižší).

• Před podáním musí být přípravek vizuálně zkontrolován, zda neobsahuje částice a není změněna barva. Koncentrát je bezbarvý až světle žlutý, čirý až slabě opalizující roztok. Pokud zpozorujete viditelné částice, injekční lahvičku zlikvidujte.

• Potvrďte dávku přípravku a vypočítejte požadovaný objem přípravku Hetronifly.

• Sterilní injekční stříkačkou natáhněte objem injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) odpovídající objemu infuzí podávaného přípravku z vybraného infuzního vaku a injekční stříkačku zlikvidujte.

• Injekční stříkačkou natáhněte z injekční lahvičky požadovaný objem přípravku Hetronifly a vstříkněte jej do injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %), abyste připravili naředěný roztok s konečnou koncentrací v rozmezí od 1,0 do 8,0 mg/ml. Zředěný roztok promíchejte šetrným obracením.

• Infuzní roztok podávejte intravenózně s využitím sterilního, apyrogenního in-line filtru nebo přídavného filtru 0,2 až 5,0 μm s nízkou vazebnou kapacitou pro bílkoviny.

• Nastavte počáteční rychlost infuze na 100 ml za hodinu (doporučuje se 25 kapek za minutu). Pokud dojde k reakcím souvisejícím s infuzí, lze rychlost infuze upravit. Pokud při první infuzi nedojde k reakci související s infuzí, lze dobu následného podání zkrátit na 30 minut (± 10 minut).

• Z mikrobiologického hlediska má být přípravek po naředění použit okamžitě. Zředěný roztok se nesmí mrazit. Není-li použit okamžitě, lze zředěný roztok uchovávat 24 hodin při 2 °C až 8 °C. Toto 24hodinové uchovávání může zahrnovat až 6 hodin při pokojové teplotě (≤ 25 °C). Pokud jsou injekční lahvičky a/nebo infuzní vaky uchovávány v chladničce, musí se před použitím nechat zahřát na pokojovou teplotu.

• Na konci infuze se infuzní hadička propláchne roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) podle běžného provozního postupu nemocnice.

• Nepodávejte stejnou infuzní kanylou i další léčivé přípravky.

• Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků má být v záznamech pacienta přehledně uveden název a číslo šarže podávaného přípravku.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.