PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

IBRANCE75 mg tvrdé tobolky IBRANCE 100 mg tvrdé tobolky IBRANCE 125 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ IBRANCE 75 mg tvrdé tobolky Jedna tvrdá tobolka obsahuje palbociclibum 75 mg. Pomocné látky se známým účinkem Jedna tvrdá tobolka obsahuje 56 mg monohydrátu laktózy. IBRANCE 100 mg tvrdé tobolky Jedna tvrdá tobolka obsahuje palbociclibum 100 mg. Pomocné látky se známým účinkem Jedna tvrdá tobolka obsahuje 74 mg monohydrátu laktózy. IBRANCE 125 mg tvrdé tobolky Jedna tvrdá tobolka obsahuje palbociclibum 125 mg. Pomocné látky se známým účinkem Jedna tvrdá tobolka obsahuje 93 mg monohydrátu laktózy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA Tvrdá tobolka. IBRANCE75 mg tvrdé tobolky Neprůhledná, tvrdá tobolka se světle oranžovým tělem (bíle vytištěno „PBC 75“) a světle oranžovým

• víčkem (bíle vytištěno „Pfizer“). Délka tobolky je 18,0 ± 0,3 mm. IBRANCE 100 mg tvrdé tobolky Neprůhledná, tvrdá tobolka se světle oranžovým tělem (bíle vytištěno „PBC 100“) a karamelovým

• víčkem (bíle vytištěno „Pfizer“). Délka tobolky je 19,4 ± 0,3 mm.

IBRANCE 125 mg tvrdé tobolky Neprůhledná, tvrdá tobolka s karamelovým tělem (bíle vytištěno „PBC 125“) a karamelovým víčkem (bíle vytištěno „Pfizer“). Délka tobolky je 21,7 ± 0,3 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek IBRANCE je indikován k léčbě lokálně pokročilého nebo metastazujícího karcinomu prsu s pozitivním hormonálním receptorem (HR) a negativním receptorem lidského epidermálního růstového faktoru typu 2 (HER2):

• v kombinaci s inhibitory aromatázy;
• v kombinaci s fulvestrantem u žen, které předtím užívaly hormonální léčbu (viz bod 5.1).

U pre- nebo perimenopauzálních žen je třeba endokrinní léčbu kombinovat s agonistou hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LHRH – luteinizing hormone-releasing hormone).

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu přípravkem IBRANCE musí zahájit a dohlížet na ni lékař se zkušenostmi s používáním protinádorových léčivých přípravků.

Dávkování Doporučená dávka je 125 mg palbociklibu jednou denně po dobu 21 po sobě jdoucích dnů následovaná 7denní přestávkou v léčbě (režim 3/1), což představuje kompletní cyklus 28 dnů. S léčbou přípravkem IBRANCE je možné pokračovat tak dlouho, dokud z ní má pacient klinický přínos nebo dokud nedojde k nepřijatelné toxicitě. Pokud je souběžně s palbociklibem podáván inhibitor aromatázy, má se podávat v souladu s harmonogramem dávek stanoveným v souhrnu údajů o přípravku. U pre- nebo perimenopauzálních žen je třeba palbociklib s inhibitorem aromatázy kombinovat s agonistou LHRH (viz bod 4.4). Pokud je souběžně s palbociklibem podáván fulvestrant, jeho doporučená dávka 500 mg se podává intramuskulárně 1., 15. a 29. den a následně jednou měsíčně. Přečtěte si souhrn údajů o přípravku pro fulvestrant. Před zahájením léčby kombinací palbociklibu s fulvestrantem a během jejího trvání je třeba pre/perimenopauzální ženy léčit agonisty LHRH v souladu s místní klinickou praxí. Pacienty je třeba poučit, aby dávku užívali každý den přibližně ve stejnou dobu. Pokud pacient zvrací nebo vynechá dávku, další dávka se daný den již nesmí užívat. Další předepsanou dávku je třeba užít v obvyklém čase. Úprava dávky Na základě individuální bezpečnosti a snášenlivosti se doporučuje úprava dávky přípravku IBRANCE. Zvládnutí některých nežádoucích účinků může vyžadovat dočasné přerušení/odložení podávání dávky a/nebo snížení dávky nebo trvalé ukončení, jak uvádí harmonogramy snížení dávky v tabulkách 1,

• 2 a 3 (viz body 4.4 a 4.8).

Tabulka 1. Doporučené úpravy dávky přípravku IBRANCE z důvodu nežádoucích účinků

*Pokud je nutné další snížení dávky pod 75 mg/den, přerušte léčbu.

Před zahájením léčby přípravkem IBRANCE a na začátku každého cyklu je nutné zkontrolovat krevní obraz, a stejně tak 15. den během prvních 2 cyklů a tehdy, když je to klinicky indikováno.

U pacientů, u kterých během prvních 6 cyklů nastane neutropenie nejvýše stupně 1 nebo 2, je třeba kompletní krevní obraz kontrolovat každé tři měsíce, před zahájením následujících cyklů a tehdy, když je to klinicky indikováno.

Pro podání palbociklibu se doporučuje absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1000/mm3 a počet trombocytů ≥ 50 000/mm3.

Tabulka 2. Úprava dávky a léčba přípravkem IBRANCE – hematologické toxicity

Stupnice podle CTCAE 4.0. ACN = absolutní počet neutrofilů CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events (Obecná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky); LLN = lower limit of normal (dolní mez normálu).

• a. Tabulka se týká všech hematologických nežádoucích účinků kromě lymfopenie (pokud není spojena s klinickými příhodami, např. oportunními infekcemi).
• b. ANC: stupeň 1: ANC < LLN – 1500/mm3; stupeň 2: ANC 1000 – < 1500/mm3; stupeň 3: ANC 500 – < 1000/mm3; stupeň 4: ANC < 500/mm3.

Tabulka 3. Úprava dávky a léčba přípravkem IBRANCE – nehematologické toxicity

Stupnice podle CTCAE 4.0. CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events (Obecná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky).

U pacientů s těžkým intersticiálním plicním onemocněním (ILD) / pneumonitidou je třeba léčbu přípravkem IBRANCE natrvalo ukončit (viz bod 4.4).

Zvláštní populace Starší pacienti U pacientů ve věku ≥ 65 let není nutná žádná úprava dávky přípravku IBRANCE (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater

• U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater (třídy Child-Pugh A a B) není nutná žádná úprava dávky přípravku IBRANCE. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída ChildPugh C) je doporučená dávka přípravku IBRANCE 75 mg jednou denně v režimu 3/1 (viz body 4.4 a 5.2). Porucha funkce ledvin

• U pacientů s lehkou, středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu [CrCl] ≥ 15 ml/min) není nutná žádná úprava dávky přípravku IBRANCE. U pacientů vyžadujících hemodialýzu nejsou k dispozici dostatečné údaje pro vytvoření jakýchkoli doporučení na úpravu dávky pro tuto skupinu pacientů (viz body 4.4 a 5.2). Pediatrická populace

• U pediatrické populace není použití přípravku IBRANCE k léčbě karcinomu prsu relevantní. Účinnost přípravku IBRANCE u dětí a dospívajících do < 18 let nebyla prokázána. Aktuálně dostupné údaje jsou popsány v bodech 4.8, 5.1 a 5.2. Způsob podání

Přípravek IBRANCE je určen k perorálnímu podání. Užívá se s jídlem, nejlépe s takovým, které zajistí konzistentní expozici palbociklibu (viz bod 5.2). Palbociklib se nemá užívat s grapefruitem nebo grapefruitovou šťávou (viz bod 4.5).

Tobolky přípravku IBRANCE se musí polykat v celku (před spolknutím se nesmí kousat, drtit ani otevírat). Pokud je tobolka rozbitá, prasklá nebo jinak poškozená, nesmí se polykat.

• 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Užívání přípravků obsahujících třezalku tečkovanou (viz bod 4.5).

• 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Pre/perimenopauzální ženy

Pokud je pre/perimenopauzálním ženám podáván palbociklib v kombinaci s inhibitorem aromatázy, je nutná ablace ovarií nebo suprese agonistou LHRH, vzhledem k mechanismu účinku inhibitorů aromatázy. Palbociklib v kombinaci s fulvestrantem byl u pre/perimenopauzálních žen sledován pouze při současném podání LHRH agonisty.

Viscerální krize Účinnost a bezpečnost palbociklibu nebyly sledovány u pacientů se závažnou viscerální krizí (viz bod

• 5.1). Hematologické poruchy

• U pacientů, u nichž se rozvine neutropenie stupně 3 nebo 4 se doporučuje přerušení podávání dávky, snížení dávky nebo odložení zahájení léčebných cyklů. Je nutné provádět příslušné monitorování (viz body 4.2 a 4.8). Intersticiální plicní onemocnění / pneumonitida

• U pacientů léčených přípravkem IBRANCE v kombinaci s endokrinní léčbou se může vyskytnout těžké, život ohrožující nebo fatální ILD a/nebo pneumonitida.

• V klinických studiích (PALOMA-1, PALOMA-2, PALOMA-3) mělo 1,4 % pacientů léčených přípravkem IBRANCE ILD/pneumonitidu jakéhokoli stupně, 0,1 % mělo stupeň 3 a nebyly hlášeny žádné případy stupně 4 ani fatální případy. V období po uvedení přípravku na trh byly pozorovány další případy ILD/pneumonitidy s hlášenými úmrtími (viz bod 4.8).

Pacienty je třeba sledovat, zda nejeví příznaky plicního onemocnění svědčící o ILD/pneumonitidě (např. hypoxie, kašel, dyspnoe). U pacientů s novými nebo zhoršujícími se respiračními příznaky,

• u nichž existuje podezření, že se u nich rozvinulo ILD/pneumonitida, je třeba okamžitě přerušit podávání přípravku IBRANCE a zhodnotit stav pacienta. U pacientů s těžkým ILD nebo pneumonitidou je třeba léčbu přípravkem IBRANCE natrvalo ukončit (viz bod 4.2). Infekce Protože má přípravek IBRANCE myelosupresivní účinky, může pacienty predisponovat k infekcím.

• V randomizovaných klinických studiích byly u pacientů léčených přípravkem IBRANCE hlášeny infekce s vyšší četností než u pacientů léčených ve srovnávacím rameni. Infekce stupně 3 se objevily

• u 5,6 % pacientů a infekce stupně 4 u 0,9 % pacientů léčených přípravkem IBRANCE v jakékoli kombinaci (viz bod 4.8).

Pacienty je třeba sledovat, zda nejeví známky a příznaky infekce, a léčit je vhodným způsobem (viz body 4.2).

Lékaři musí pacienty informovat, aby jakoukoli epizodu horečky ihned nahlásili. Žilní tromboembolizmus

• U pacientů léčených přípravkem IBRANCE byly hlášeny žilní tromboembolické příhody (viz bod 4.8). Pacienty je třeba sledovat, zda nejeví známky a příznaky hluboké žilní trombózy a plicní embolie, a léčit je vhodným způsobem. Porucha funkce jater

Přípravek IBRANCE se má podávat s opatrností pacientům se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater za důsledného sledování známek toxicity (viz body 4.2 a 5.2).

Porucha funkce ledvin Přípravek IBRANCE se má podávat s opatrností pacientům se středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin za důsledného sledování známek toxicity (viz body 4.2 a 5.2). Souběžná léčba inhibitory nebo induktory CYP3A4 Silné inhibitory CYP3A4 mohou zvyšovat toxicitu (viz bod 4.5). Během léčby palbociklibem se vyvarujte souběžného podávání silných inhibitorů CYP3A. Souběžné podávání lze zvážit pouze po důkladném vyhodnocení možných přínosů a rizik. Pokud je to nevyhnutelné, redukujte dávku přípravku IBRANCE na 75 mg jednou denně. Pokud je podávání silného inhibitoru ukončeno, je třeba dávku přípravku IBRANCE zvýšit (po 3–5 poločasech inhibitoru) na dávku použitou před zahájením podávání silného inhibitoru CYP3A (viz bod 4.5). Souběžné podávání induktorů CYP3A může vést ke snížení expozice palbociklibu a následně k riziku ztráty účinnosti. Proto je třeba se souběžného podávání palbociklibu se silnými induktory CYP3A4 vyvarovat. Při souběžném podávání palbociklibu se středně silnými induktory CYP3A není nutná žádná úprava dávky (viz bod 4.5).

Ženy ve fertilním věku nebo jejich partneři Ženy ve fertilním věku nebo jejich partneři musí během užívání přípravku IBRANCE používat vysoce účinnou metodu antikoncepce (viz bod 4.6). Laktóza Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento léčivý přípravek užívat. Sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tobolce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Palbociklib je primárně metabolizován CYP3A a sulfotransferázovým (SULT) enzymem SULT2A1. In vivo je palbociklib slabý, na čase závislý inhibitor CYP3A.

Účinky jiných léčivých přípravků na farmakokinetiku palbociklibu Účinek inhibitorů CYP3A

Souběžné podání několika 200mg dávek itrakonazolu s jednou dávkou 125 mg palbociklibu zvýšilo celkovou expozici palbociklibu (AUCinf) přibližně o 87 % a maximální koncentraci (Cmax) přibližně

• o 34 % oproti jedné dávce 125 mg palbociklibu podané samostatně.

Je třeba se vyvarovat souběžného používání silných inhibitorů CYP3A, mezi které patří mimo jiné: klarithromycin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, lopinavir/ritonavir, nefazodon, nelfinavir, posakonazol, sachinavir, telaprevir, telithromycin, vorikonazol a grapefruit nebo grapefruitová šťáva (viz body 4.2 a 4.4).

• U mírných nebo středně silných inhibitorů CYP3A není nutná žádná úprava dávky.

Účinek induktorů CYP3A Souběžné podání několika 600mg dávek rifampinu s jednou dávkou 125 mg palbociklibu snížilo AUCinf palbociklibu o 85 % a Cmax o 70 % oproti jedné dávce 125 mg palbociklibu podané samostatně.

Je třeba se vyvarovat souběžného používání silných induktorů CYP3A, mezi které patří mimo jiné: karbamazepin, enzalutamid, fenytoin, rifampicin a třezalka tečkovaná (viz body 4.3 a 4.4).

Souběžné podání několika 400mg dávek modafinilu, středně silného induktoru CYP3A, s jednou dávkou 125 mg přípravku IBRANCE snížilo AUCinf palbociklibu o 32 % a Cmax o 11 % oproti jedné dávce 125 mg přípravku IBRANCE podané samostatně. U středně silných induktorů CYP3A není nutná žádná úprava dávky (viz bod 4.4).

Účinek látek redukujících kyseliny Po jídle (požití středně tučného jídla) souběžné podání více dávek inhibitoru protonové pumpy (PPI proton pump inhibitor) rabeprazolu s jednou dávkou 125 mg palbociklibu snížilo Cmax palbociklibu

• o 41 %, ale mělo omezený vliv na AUCinf (13% snížení) v porovnání s jednou dávkou 125 mg palbociklibu podanou samostatně.

Nalačno souběžné podání více dávek inhibitoru PPI rabeprazolu s jednou dávkou 125 mg palbociklibu snížilo AUCinf palbociklibu o 62 % a Cmaxo 80 %. Proto se má přípravek IBRANCE užívat spolu s jídlem, nejlépe s větším jídlem (viz body 4.2 a 5.2).

Na základě sníženého účinku antagonistů H2-receptorů a lokálních antacid na žaludeční pH

• v porovnání s PPI se neočekává žádný klinicky významný účinek antagonistů H2-receptorů nebo lokálních antacid na expozici palbociklibu při jeho užívání spolu s jídlem. Účinky palbociklibu na farmakokinetiku jiných léčivých přípravků

Palbociklib je v ustáleném stavu při každodenním užívání dávky 125 mg slabý, na čase závislý inhibitor CYP3A. Souběžné podání více dávek palbociklibu s midazolamem zvýšilo ve srovnání s podáním samotného midazolamu hodnoty AUCinf midazolamu o 61 % a Cmax o 37 %.

Při souběžném podávání s přípravkem IBRANCE může být nutné snížit dávku substrátů senzitivních k CYP3A s úzkým terapeutickým indexem (např. alfentanil, cyklosporin, dihydroergotamin, ergotamin, everolimus, fentanyl, pimozid, chinidin, sirolimus a takrolimus), protože přípravek IBRANCE může zvyšovat jejich expozici.

Lékové interakce mezi palbociklibem a letrozolem Údaje z hodnocení lékových interakcí (drug-drug interaction – DDI) v rámci klinické studie u pacientů s karcinomem prsu ukázaly, že nedošlo k žádným lékovým interakcím mezi palbociklibem a letrozolem, pokud byly tyto 2 léčivé přípravky podávány souběžně. Účinek tamoxifenu na expozici palbociklibu Údaje ze studie DDI u zdravých subjektů mužského pohlaví naznačují, že expozice palbociklibu byly při podání jedné dávky palbociklibu souběžně s více dávkami tamoxifenu srovnatelné s podáním samotného palbociklibu. Lékové interakce mezi palbociklibem a fulvestrantem Údaje z klinické studie u pacientů s nádorovým onemocněním prsu ukázaly, že nedošlo k žádným klinicky významným lékovým interakcím mezi palbociklibem a fulvestrantem, pokud byly tyto dva léčivé přípravky podávány souběžně. Lékové interakce mezi palbociklibem a perorální antikoncepcí DDI studie palbociklibu s perorální antikoncepcí nebyly provedeny (viz bod 4.6). Studie in vitro s transportéry Na základě údajů získaných in vitro se předpokládá, že palbociklib inhibuje transport zprostředkovaný intestinálním P-glykoproteinem (P-gp) a proteinem rezistence nádorového onemocnění prsu (BCRP – breast cancer resistance protein). Proto podávání palbociklibu s léčivými přípravky, které jsou substráty P-gp (např. digoxin, dabigatran, kolchicin) nebo BCRP (např. pravastatin, rosuvastatin, fluvastatin, sulfasalazin), může zvyšovat jejich terapeutický účinek a nežádoucí účinky. Na základě údajů získaných in vitro může palbociklib inhibovat vychytávání organického kationtového transportéru OCT1 a poté může zvyšovat expozici substrátů léčiv tohoto transportéru (např. metforminu). Lékové interakce mezi palbociklibem a statiny Souběžné použití palbociklibu se statiny, které jsou substráty CYP3A4 a/nebo BCRP, může

• v důsledku zvýšené koncentrace statinů v plazmě zvýšit riziko rhabdomyolýzy. Po souběžném podání palbociklibu se simvastatinem nebo atorvastatinem byly hlášeny případy rhabdomyolýzy, včetně fatálních případů.

• 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Ženy ve fertilním věku/Antikoncepce u mužů a žen

Ženy ve fertilním věku, stejně tak i muži užívající tento léčivý přípravek musí během léčby a ještě nejméně 3 týdny (ženy) a 14 týdnů (muži) po ukončení terapie používat vhodnou antikoncepční metodu (např. dvoubariérovou antikoncepci), (viz bod 4.5).

Těhotenství Údaje o podávání palbociklibu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Podávání přípravku IBRANCE se v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje. Kojení

Nebyly provedeny žádné studie na lidech nebo zvířatech ke zhodnocení účinku palbociklibu na laktaci, jeho přítomnost v mateřském mléce ani jeho účinků na kojené dítě. Není známo, zda se palbociklib vylučuje do lidského mateřského mléka. Pacientky užívající palbociklib nemají kojit.

Fertilita

• V neklinických reprodukčních studiích nebyly pozorovány žádné účinky na estrální cyklus (samice potkanů) ani na páření či fertilitu potkanů (samců i samic). Nicméně nebyly získány žádné klinické údaje o fertilitě u člověka. Na základě nálezů na samčích reprodukčních orgánech (degenerace semenotvorných tubulů ve varlatech, epididymální hypospermie, snížená motilita a hustota spermií a snížená prostatická sekrece) v neklinických studiích bezpečnosti může léčba palbociklibem negativně ovlivnit mužskou fertilitu (viz bod 5.3). Muži tedy mohou před zahájením léčby přípravkem IBRANCE zvážit uchování spermií.

• 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek IBRANCE má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Nicméně, přípravek IBRANCE může způsobovat únavu a pacienti musí být při řízení nebo obsluze strojů opatrní.

• 4.8 Nežádoucí účinky Souhrn bezpečnostního profilu

Celkový bezpečnostní profil přípravku IBRANCE vychází z poolovaných dat 872 pacientů léčených palbociklibem v kombinaci s hormonální terapií (n = 527 v kombinaci s letrozolem a n = 345 v kombinaci s fluvestrantem) v randomizovaných klinických studií u HR-pozitivního, HER2negativního pokročilého nebo metastazujícího karcinomu prsu.

Nejčastější (≥ 20 %) nežádoucí účinky léčivého přípravku jakéhokoli stupně hlášené u pacientů dostávajících palbociklib v randomizovaných klinických studiích byly neutropenie, infekce, leukopenie, únava, nauzea, stomatitida, anemie, průjem, alopecie a trombocytopenie. Nejčastější (≥ 2 %) nežádoucí účinky léčivého přípravku palbociklib stupně ≥ 3 byly neutropenie, leukopenie, infekce, anemie, zvýšená aspartátaminotransferáza (AST), únava a zvýšená alaninaminotransferáza (ALT).

• V randomizovaných klinických studiích došlo bez ohledu na kombinaci ke snížení nebo úpravě dávky z důvodu jakéhokoli nežádoucího účinku léčivého přípravku u 38,4 % pacientů dostávajících přípravek IBRANCE.

• V randomizovaných klinických studiích došlo bez ohledu na kombinaci k trvalému ukončení léčby z důvodu nežádoucího účinku léčivého přípravku u 5,2 % pacientů dostávajících přípravek IBRANCE.

Tabulkový přehlednežádoucích účinků

• Tabulka 4 uvádí nežádoucí účinky léčivého přípravku ze souboru poolovaných údajů ze

3 randomizovaných klinických studií. Medián trvání léčby palbociklibem napříč poolovaných dat byl v době konečné analýzy celkového přežití (OS) 14,8 měsíců.

• Tabulka 5 uvádí abnormality v laboratorních hodnotách zaznamenané v souborech poolovaných údajů ze 3 randomizovaných klinických studií.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle třídy orgánových systémů a kategorie četnosti. Kategorie četnosti jsou definovány následovně: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až <1 /10) a méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 4. Nežádoucí účinky na základě souboru souhrnných údajů ze 3 randomizovanýchstudií (n = 872) a zkušeností po uvedení přípravku na trh

ALT=alaninaminotransferáza; AST=aspartátaminotransferáza; ILD=intersticiální plicní onemocnění; n=počet pacientů.

• a. PT jsou uvedeny v souladu s databází MedDRA 17.1.
• b. Infekce zahrnují všechny PT, které jsou součástí třídy orgánových systémů Infekce a infestace.
• c. Neutropenie zahrnuje následující PT: neutropenie, snížený počet neutrofilů.
• d. Leukopenie zahrnuje následující PT: leukopenie, snížený počet leukocytů.
• e. Anemie zahrnuje následující PT: anemie, snížený hemoglobin, snížený hematokrit.
• f. Trombocytopenie zahrnuje následující PT: trombocytopenie, snížený počet trombocytů.
• g. Stomatitida zahrnuje následující PT: aftózní stomatitida, cheilitida, glositida, glosodynie, vřed úst, zánět sliznice, bolest úst, orofaryngeální diskomfort, orofaryngeální bolest, stomatitida.
• h. Vyrážka zahrnuje následující PT: vyrážka, makulopapulózní vyrážka, svědivá vyrážka, erytematózní vyrážka, papulózní vyrážka, dermatitida, akneiformní dermatitis, toxická kožní erupce.
• i. ILD/pneumonitida zahrnuje jakékoli hlášené PT, které jsou součástí standardizovaného dotazu MedDRA (SMQ) Intersticiální plicní onemocnění (úzké vyhledávání).
• j Žilní tromboembolizmus zahrnuje následující PT: plicní embolie, embolizace, hluboká žilní trombóza, periferní embolizace, trombóza.

Tabulka 5. Abnormality v laboratorních hodnotách zaznamenané v souboru poolovanýchúdajů ze 3 randomizovaných klinických studií (n = 872)

AST = aspartátaminotransferáza; ALT = alaninaminotransferáza; n = počet pacientů; N/A = není k dispozici. Poznámka: Laboratorní hodnoty jsou klasifikovány podle stupňů závažnosti dle stupnice NCI CTCAE verze 4.0.

*letrozol nebo fulvestrant

Popis vybraných nežádoucích účinků

• V souhrnu byla neutropenie jakéhokoli stupně bez ohledu na kombinaci hlášena u 716 (82,1 %) pacientů dostávajících přípravek IBRANCE, neutropenie stupně 3 byla hlášena u 500 (57,3 %) pacientů a neutropenie stupně 4 u 97 (11,1 %) pacientů (viz tabulka 4).

Medián doby do první epizody neutropenie jakéhokoli stupně byl 15 dnů (12–700 dnů) a medián doby trvání neutropenie stupně ≥ 3 byl 7 dnů, a to napříč 3 randomizovanými klinickými studiemi.

Febrilní neutropenie byla hlášena u 0,9 % pacientů léčených přípravkem IBRANCEv kombinaci s fulvestrantem a u 1,7 % pacientů léčených palbociklibem v kombinaci s letrozolem.

Febrilní neutropenie byla hlášena přibližně u 2 % pacientů vystavených přípravku IBRANCE napříč celým klinickým programem.

Pediatrická populace Palbociklib v kombinaci s chemoterapií byl hodnocen u 79 pediatrických pacientů se solidními tumory včetně rekurentního/relabujícího (r/r) Ewingova sarkomu (EWS) ve studii AA0000000 (viz bod 5.1). Bezpečnostní profil palbociklibu u pediatrické populace byl v souladu se známým bezpečnostním profilem u dospělé populace. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

• V případě předávkování palbociklibem se může objevit jak gastrointestinální toxicita (např. nauzea, zvracení), tak i hematologická toxicita (např. neutropenie) a je třeba poskytnout obecnou podpůrnou léčbu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EF01. Mechanismus účinku

Palbociklib je vysoce selektivní, reverzibilní inhibitor cyklin-dependentní kinázy (CDK) 4 a 6. Cyklin D1 a CDK4/6 jsou součástí několika signalizačních drah, které vedou k buněčné proliferaci.

Farmakodynamické účinky Prostřednictvím inhibice CDK4/6 palbociklib snižoval buněčnou proliferaci zablokováním progrese buněk z fáze G1 do S fáze buněčného cyklu. Testování palbociklibu na panelu buněčných linií molekulárně profilovaného nádorového onemocnění prsu odhalilo vysokou účinnost na luminální karcinom prsu, především ER-pozitivní karcinom prsu. Při testování v preklinických modelech bylo zjištěno, že ztráta retinoblastomu (Rb) byla spojena s nižší citlivostí k palbociklibu. Nicméně v následném sledování studie s čerstvými vzorky tumoru nebyl pozorován vztah mezi expresí RB1 a odpovědí tumoru. Podobně nebyl pozorován vztah při studování odpovědi na palbociklib u in vivo modelů s xenografty pocházejícími od pacientů (PDX modely). Dostupná klinická data jsou uvedena v bodu klinické účinnosti a bezpečnosti (viz bod 5.1). Srdeční elektrofyziologie Účinek palbociklibu na QT interval s korekcí na srdeční frekvenci (QTc) byl hodnocen pomocí časově odpovídajících EKG vyhodnocujících změnu oproti výchozímu stavu a odpovídajících

farmakokinetických údajů od 77 pacientů s pokročilým nádorovým onemocněním prsu. Palbociklib neprodloužil QTc na klinicky významnou míru při doporučené denní dávce 125 mg (režim 3/1).

Klinická účinnost a bezpečnost Randomizovaná studie PALOMA-2 fáze III: Přípravek IBRANCE v kombinaci s letrozolem

Účinnost palbociklibu v kombinaci s letrozolem versus letrozol plus placebo byla hodnocena v mezinárodní, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované multicentrické studii s paralelními skupinami vedené u žen s ER-pozitivním, HER2-negativním lokálně pokročilým karcinomem prsu nevhodným k resekci nebo radioterapii s léčebným záměrem nebo metastazujícím karcinomem prsu, které nepodstoupily předchozí systémovou léčbu pokročilého onemocnění.

Celkem bylo randomizováno 666 postmenopauzálních žen v poměru 2 : 1 do ramene s palbociklibem a letrozolem nebo do ramene s placebem a letrozolem a byly stratifikovány podle lokalizace onemocnění (viscerální versus neviscerální), intervalu bez onemocnění od konce (neo)adjuvantní léčby do recidivy onemocnění (de novo metastazování versus 12 měsíců versus > 12 měsíců) a podle typu předchozí (neo) adjuvantní protinádorové léčby (předchozí hormonální léčba versus žádná předchozí hormonální léčba). Pacientky s pokročilým, symptomatickým, orgánovým šířením, které měly riziko život ohrožujících komplikací v krátkém časovém intervalu (včetně pacientek s masivním nekontrolovatelným výpotkem [pleuralním, perikardiálním, peritoneálním], plicní lymfangiitidou, a postižením jater více než 50 %), nebyly vhodné pro zařazení do studie.

Pacientky dále dostávaly přiřazenou léčbu až do objektivní progrese onemocnění, zhoršení příznaků, nepřijatelné toxicity, úmrtí nebo odvolání souhlasu podle toho, co nastalo dříve. Přestup mezi léčebnými rameny nebyl povolen.

Pacientky byly rovnoměrně rozděleny podle základních demografických a prognostických parametrů mezi rameno s palbociklibem a letrozolem a rameno s placebem a letrozolem. Medián věku pacientek zahrnutých do této studie byl 62 let (rozmezí 28–89), 48,3 % pacientek podstoupilo chemoterapii a 56,3 % podstoupilo antihormonální léčbu v (neo)adjuvantním režimu před tím, než jim byl diagnostikován pokročilý karcinom prsu, zatímco 37,2 % pacientek nepodstoupilo žádnou předchozí systémovou léčbu v (neo) adjuvantním režimu. Většina pacientek (97,4 %) měla na počátku studie metastazující onemocnění, 23,6 % pacientek mělo pouze postižení kostí a 49,2 % pacientek mělo viscerální postižení.

Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez progrese (PFS – progression-free survival) hodnocené podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních tumorů (RECIST Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) v1.1 na základě zhodnocení zkoušejícím. Sekundární cílové parametry zahrnovaly objektivní odpověď (OR – objective response), výskyt klinické odpovědi, bezpečnost a změnu kvality života (QoL quality of life).

K datu uzavření sběru údajů 26. února 2016 splnila studie svůj primární cílový parametr zlepšení PFS. Pozorovaný poměr rizik (HR hazard ratio) byl 0,576 (95% konfidenční interval [CI]: 0,463–0,718) ve prospěch palbociklibu s letrozolem s jednostrannou p-hodnotou stratifikovaného log-rank testu < 0,000001. Po dalších 15 měsících následného sledování (datum uzavření sběru údajů: 31. květen 2017) byla provedena aktualizovaná analýza primárních a sekundárních cílových parametrů. Celkem bylo pozorováno 405 příhod PFS; 245 příhod (55,2 %) v rameni palbociklibu s letrozolem a 160 (72,1 %) ve srovnávacím rameni.

• Tabulka 6 uvádí výsledky účinnosti z primární a aktualizované analýzy studie PALOMA-2 na základě zhodnocení zkoušejícím a nezávislé kontroly.

Tabulka 6. Studie PALOMA-2 (populace se záměrem léčit [intent-to-treat, ITT]) – výsledkyúčinnosti na základě primárního a aktualizovaného data uzavření sběru údajů

n = počet pacientů; CI = interval spolehlivosti; NE = nelze stanovit; OR = objektivní odpověď; CBR = výskyt klinické odpovědi; PFS = přežití bez progrese.

• Sekundární cílové parametry jsou založeny na potvrzených i nepotvrzených odpovědích podle kritérií RECIST 1.1.

Na obrázku 1 níže jsou znázorněny Kaplanovy-Meierovy křivky PFS na základě aktualizovaného data uzavření sběru údajů 31. května 2017.

Obrázek 1. Kaplanův-Meierův graf přežití bez progrese (zhodnocení zkoušejícím, populaceintent-to-treat) – studie PALOMA-2 (31. května 2017)

PAL = palbociklib; LET = letrozol; PBO = placebo.

Byla provedena série analýz PFS u předem specifikovaných podskupin na základě prognostických faktorů a výchozích parametrů s cílem prozkoumat vnitřní konzistenci účinku léčby. Bylo pozorováno snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí ve prospěch ramene s palbociklibem a letrozolem ve všech jednotlivých podskupinách pacientek definovaných podle stratifikačních faktorů a výchozích parametrů v primární a aktualizované analýze.

Toto snížení rizika, na základě data uzavření sběru údajů 31. května 2017, bylo pozorováno i nadále v těchto podskupinách: (1) pacientky s viscerálními metastázami (HR 0,62 [95% CI: 0,47, 0,81], medián přežití bez progrese [mPFS] 19,3 měsíce versus 12,3 měsíce), nebo bez viscerálních metastáz (HR 0,50 [95% CI: 0,37, 0,67], mPFS 35,9 měsíce versus 17,0 měsíce) a (2) pacientky s pouze kostním postižením (HR 0,41 [95% CI: 0,26, 0,63], mPFS 36,2 měsíce versus 11,2 měsíce), nebo bez pouze kostního postižení (HR 0,62 [95% CI: 0,50, 0,78], mPFS 24,2 měsíce versus 14,5 měsíce). Snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí v rameni palbociklibu s letrozolem bylo pozorováno u 512 pacientek, u kterých byla nádorová tkáň testována pozitivně na expresi Rb proteinu imunohistochemicky (IHC), (HR 0,543 [95% CI: 0,433, 0,681], mPFS 27,4 měsíce versus 13,7 měsíce)]. U 51 pacientek IHC negativních na expersi Rb proteinu nebyl rozdíl mezi léčebnými rameny statisticky signifikantní (HR 0,868 [95% CI: 0,424, 1,777], mPFS 23,2 měsíce versus 18,5 měsíce) pro rameno palbociklibu s letrozolem vs. rameno placeba s letrozolem.

Další sledované parametry účinnosti (OR a doba do první odpovědi [TTR]) v podskupinách pacientek s nebo bez viscerálního postižení na základě aktualizovaného data uzavření sběru údajů

31. května 2017 jsou zobrazeny v tabulce č. 7.

Tabulka 7. Výsledky účinnosti u pacientek s viscerálním nebo bez viscerálního postižení ve studiiPALOMA-2 (populace intent-to-treat; datum uzavření sběru údajů 31. května 2017)

• n = počet pacientů; CI = interval spolehlivosti; OR = objektivní odpověď na základě potvrzených i nepotvrzených odpovědí podle kritérií RECIST 1.1; TTR = doba do první odpovědi v nádoru.

V rámci aktualizovaných analýz byl medián doby od randomizace do druhé následné terapie 38,8 měsíců v rameni palbociklib + letrozol a 28,8 měsíců v rameni placebo + letrozol, HR 0,73 (95% CI: 0,58, 0.91).

Výsledky konečné analýzy OS ze studie PALOMA-2 jsou uvedeny v tabulce 8. Po mediánu doby sledování 90 měsíců nebyly konečné výsledky OS statisticky významné. Kaplanův-Meierův graf OS je vyobrazen na obrázku 2.

Tabulka 8. PALOMA-2 (populace intent-to-treat) – konečné výsledky celkového přežití

CI = interval spolehlivosti.

*Statisticky nevýznamné. †2stranná p-hodnota log-rank testu stratifikovaného dle místa onemocnění (viscerální vs. neviscerální) na základě randomizace.

Obrázek 2. Kaplanův-Meierův graf celkového přežití (populace intent-to-treat) - PALOMA-2

PAL = palbociklib; LET = letrozol; PBO = placebo.

Randomizovaná studie PALOMA-3 fáze III: Přípravek IBRANCE v kombinaci s fulvestrantem

Účinnost palbociklibu v kombinaci s fulvestrantem versus fulvestrant plus placebo byla hodnocena v mezinárodní, randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické studii s paralelními skupinami vedené u žen s HR-pozitivním, HER2-negativním pokročilým karcinomem prsu, nevhodným k resekci nebo radioterapii s léčebným záměrem, bez ohledu na jejich menopauzální stav, jejichž onemocnění po předchozí endokrinní léčbě pokročilo do (neo)adjuvantního nebo metastazujícího stadia.

Celkem bylo randomizováno 521 pre-/peri- a postmenopauzálních žen, u nichž onemocnění dále progredovalo nebo došlo k progresi do 12 měsíců od dokončení adjuvantní endokrinní léčby nebo

• u nichž onemocnění dále progredovalo nebo došlo k progresi do 1 měsíce od předchozí endokrinní léčby pokročilého onemocnění, a to v poměru 2 : 1 do ramene s palbociklibem a fulvestrantem nebo placebem a fulvestrantem a byly stratifikovány podle zdokumentované senzitivity na předchozí hormonální léčbu, menopauzálního stavu při vstupu do studie (pre-/peri- versus postmenopauzální) a podle přítomnosti viscerálních metastáz. Pre/perimenopauzální ženy dostaly agonistu LHRH goserelin. Pacientky s pokročilým, symptomatickým, orgánovým šířením, které měly riziko život ohrožujících komplikací v krátkém časovém intervalu (včetně pacientek s masivním nekontrolovatelným výpotkem [pleuralním, perikardiálním, peritoneálním], plicní lymfangiitídou, a postižením jater více než 50 %), nebyly vhodné pro zařazení do studie.

Pacientky dále dostávaly přiřazenou léčbu až do objektivní progrese onemocnění, zhoršení příznaků, nepřijatelné toxicity, úmrtí nebo odvolání souhlasu podle toho, co nastalo dříve. Přestup mezi léčebnými rameny nebyl povolen.

Pacientky byly rovnoměrně rozděleny podle základních demografických a prognostických parametrů mezi rameno s palbociklibem plus fulvestrantem a rameno s placebem plus fulvestrantem. Medián věku pacientek zahrnutých do této studie byl 57 let (rozmezí 29-88). V každém léčebném ramenu byla většina pacientek bělošek, měla zdokumentovanou senzitivitu na předchozí hormonální léčbu a byla

• v postmenopauze. Přibližně 20 % pacientek byla v pre/perimenopauze. Všechny pacientky podstoupily

předchozí systémovou léčbu a většina pacientek v každém léčebném ramenu podstoupila předchozí režim chemoterapie kvůli své primární diagnóze. Více než polovina (62 %) měla funkční stav podle škály ECOG PS 0, 60 % mělo viscerální metastázy a 60 % podstoupilo více než 1 předchozí hormonální režim kvůli své primární diagnóze.

Primárním cílovým parametrem studie bylo zkoušejícím hodnocené PFS podle kritérií RECIST 1.1. Podpůrné analýzy PFS byly založeny na nezávislém centrálním radiologickém zhodnocení (ICRR – Independent Central Radiology Review). Sekundární cílové parametry zahrnovaly OR, CBR, OS, bezpečnost a dobu do zhoršení sledovaného cílového parametru (TTD time to deterioration), bolest jako sledovaný cílový parametr.

Studie splnila svůj primární cílový parametr prodloužení zkoušejícím stanoveného PFS v průběžné analýze provedené u 82 % plánovaných příhod PFS; výsledky překročily předem specifikovanou hranici účinnosti dle Haybittle-Petoa (α = 0,00135) představující statisticky významné prodloužení PFS a klinicky smysluplný účinek léčby.

Novější aktualizace údajů účinnosti je uvedena v tabulce 9. Při mediánu doby sledování 45 měsíců byla provedena konečná analýza OS, a to na základě 310 příhod (60 % randomizovaných pacientek). Ve srovnání s ramenem placeba s fulvestrantem byl v rameni palbociklibu s fulvestrantem pozorován 6,9měsíční rozdíl v mediánu OS. Tento výsledek nebyl statisticky významný s ohledem na předem specifikovanou hladinu významnosti 0,0235 (1stranná). V rameni placeba s fulvestrantem podstoupilo 15,5 % randomizovaných pacientek léčbu palbociklibem a jinými inhibitory CDK jako následnou léčbu po progresi onemocnění. Výsledky zkoušejícím stanoveného PFS a konečné údaje OS ze studie PALOMA-3 jsou uvedeny v tabulce 9. Příslušné Kaplanovy-Meierovy křivky jsou znázorněny na obrázcích 3 a 4.

Tabulka 9. Výsledky účinnosti – studie PALOMA-3 (zhodnocení zkoušejícím, intent-to-treatpopulation)

CBR = klinický benefit; CI = interval spolehlivosti; n = počet pacientů; OR = objektivní odpověď. Sekundární cílové parametry jsou založeny na potvrzených i nepotvrzených odpovědích podle kritérií RECIST 1.1.

*Není statisticky významné. †1stranná p-hodnota log-rank testu stratifikovaného dle přítomnosti viscerálních metastáz a senzitivity na předchozí endokrinní léčbu na základě randomizace.

Obrázek 3. Kaplanův–Meierův graf přežití bez progrese (zhodnocení zkoušejícím, populaceintent-to-treat) – studie PALOMA-3 (datum uzavření sběru údajů: 23. října 2015)

FUL = fulvestrant; PAL =palbociklib; PBO = placebo.

Bylo pozorováno snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí v rameni s palbociklibem plus fulvestrantem ve všech jednotlivých podskupinách pacientek definovaných podle stratifikačních faktorů a výchozích parametrů. To bylo patrné u pre/perimenopauzálních žen (HR 0,46 [95% CI: 0,28, 0,75]) a postmenopauzálních žen (HR 0,52 [95% CI: 0,40,0,66]) a pacientek s viscerální lokalizací metastazujícího onemocnění (HR 0,50 [95% CI: 0,38,0,65]) a pacientek s neviscerální lokalizací metastazujícího onemocnění (HR 0,48 [95% CI: 0,33,0,71]). Přínos byl rovněž pozorován bez ohledu na linie předchozí léčby v případě metastazujícího onemocnění, ať už šlo o linii 0 (HR 0,59 [95% CI:

• 0,37,0,93]), 1 (HR 0,46 [95% CI: 0,32,0,64]), 2 (HR 0,48 [95% CI: 0,30,0,76]) nebo ≥ 3 (HR 0,59 [95% CI: 0,28,1,22]).

Obrázek 4. Kaplanův-Meierův graf celkového přežití (populace intent-to-treat) – studiePALOMA-3 (datum uzavření sběru údajů: 13. dubna 2018)

FUL = fulvestrant; PAL = palbociklib; PBO = placebo.

Další hodnocené účinnostní parametry (OR a TTR) v podskupinách pacientek s nebo bez viscerálního postižení jsou zobrazeny v tabulce 10.

Tabulka 10. Výsledky účinnosti u onemocnění s viscerálním a bez viscerálního postižení ve studii PALOMA-3 (intent-to-treat populace)

• n = počet pacientů; CI = interval spolehlivosti; OR = objektivní odpověď na základě potvrzených i nepotvrzených odpovědí podle kritérií RECIST 1.1; TTR = doba do první odpovědi v nádoru (time to first tumour response).

Pacientkami nahlášené příznaky byly zhodnoceny pomocí dotazníku kvality života (QLQ)-C30 Evropské organizace pro výzkum a léčbu rakoviny (EORTC – European Organisation for Research and Treatment of Cancer) a jejího modulu pro nádorové onemocnění prsu (EORTC QLQ-BR23). Celkem 335 pacientů v rameni s palbociklibem plus fulvestrantem a 166 pacientů v rameni pouze s fulvestrantem vyplnilo dotazník při vstupní návštěvě a alespoň při jedné z následných návštěv.

Doba do zhoršení byla předem specifikována jako doba mezi vstupem do studie a prvním výskytem ≥ 10bodového zvýšení skóre příznaku bolesti od výchozí hodnoty. Přidání palbociklibu k fulvestrantu vedlo ke zlepšení příznaků ve smyslu významného prodloužení doby do zhoršení příznaku bolesti v porovnání s placebem plus fulvestrantem (medián 8,0 měsíců versus 2,8 měsíců; HR = 0,642 [95% CI 0,487, 0,846]; p < 0,001).

Pediatrická populace Otevřená randomizovaná část fáze 2 studie AA0000000 porovnávala účinnost kombinace palbociklibu s irinotekanem (IRN) a temozolomidem (TMZ) se samotným IRN a TMZ při léčbě pediatrické populace (ve věku od 2 do < 18 let) a mladých dospělých (ve věku od 18 do 20 let) s r/r EWS, pro které není k dispozici standardní léčba. Byla provedena předem specifikovaná předběžná analýza na základě 33 případů přežití bez události (event free survival, EFS) (61,1 % z 54 účastníků). Pozorovaný HR pro palbociklib + IRN + TMZ v porovnání se samotným IRN + TMZ byl 2,03 (95% CI: 0,902; 4,572; stratifikovaná jednostranná p-hodnota = 0,9621). Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem IBRANCE u všech podskupin pediatrické populace v léčbě karcinomu prsu (informace

• o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika palbociklibu byla charakterizována u pacientů se solidními nádory včetně pokročilého nádorového onemocnění prsu a u zdravých dobrovolníků.

Absorpce Průměrná Cmax palbociklibu je po perorálním podání obecně pozorována za 6 až 12 hodin. Průměrná absolutní biologická dostupnost palbociklibu po perorální dávce 125 mg je 46 %. V dávkovém rozmezí 25 mg až 225 mg, se plocha pod křivkou (AUC) a Cmax proporcionálně s dávkou obecně zvyšovaly. Ustálený stav byl dosažen do 8 dnů po opakovaném podávání jednou denně. Při

opakovaném podávání jednou denně se palbociklib kumuluje s mediánem míry kumulace 2,4 (rozmezí

• 1,5–4,2). Vliv stravy

Absorpce a expozice palbociklibu byly nalačno velmi nízké přibližně u 13 % populace. Příjem stravy v této malé podskupině populace zvýšil expozici palbociklibu, ale v klinicky významné míře nezměnil expozici palbociklibu ve zbytku populace. Ve srovnání s palbociklibem podávaným za podmínek nočního lačnění se AUCinf zvýšila o 21 % a Cmax o 38 % při podání s vysoce tučným jídlem, o 12 % a 27 % při podání s nízkotučným jídlem a o 13 % a 24 %, pokud bylo středně tučné jídlo podáno

• 1 hodinu před a 2 hodiny po podání palbociklibu. Navíc příjem jídla významně snižoval interindividuální a intraindividuální variabilitu expozice palbociklibu. Na základě těchto výsledků je vhodné palbociklib užívat spolu s jídlem (viz bod 4.2). Distribuce

Vazba palbociklibu na proteiny v lidské plazmě in vitro byla ~85% bez závislosti na koncentraci. Průměrná frakce nenavázaného palbociklibu (fu) v lidské plazmě in vivo se postupně zvyšovala se zhoršující se jaterní funkcí. Zhoršující se renální funkce nebyla spojena se žádnými zjevnými trendy v průměrné fupalbociklibu v lidské plazmě in vivo. In vitro vychytávání palbociklibu v lidských hepatocytech bylo způsobeno pasivní difúzí. Palbociklib není substrátem OATP1B1 nebo OATP1B3.

Biotransformace Studie in vitro a in vivo naznačují, že palbociklib je u člověka značně metabolizován játry. Po perorálním podání jedné 125mg dávky [14C]-palbociklibu člověku zahrnovaly hlavní primární cesty metabolismu palbociklibu oxidaci a sulfonaci, v menší míře přispěla i acylace a glukuronidace. Palbociklib byl hlavní látkou derivovanou z cirkulujícího léčiva v plazmě. Většina materiálu byla vyloučena ve formě metabolitů. Ve stolici byl hlavní komponentou odvozenou z léčiva konjugát palbociklibu s kyselinou sulfamovou čítající 25,8 % podané dávky, Studie in vitro s lidskými hepatocyty, frakcemi jaterního cytozolu a S9 a enzymy rekombinantní sulfotransferázy (SULT) ukazují, že do metabolismu palbociklibu jsou převážně zapojeny CYP3A a SULT2A1. Eliminace U pacientů s pokročilým nádorovým onemocněním prsu byl geometrický průměr zjevné perorální clearance (CL/F) palbociklibu 63 l/h a průměrný poločas eliminace z plazmy 28,8 hodin. U 6 zdravých subjektů mužského pohlaví, jimž byla podána jedna perorální dávka [14C]-palbociklibu, byl medián 92 % celkově podané radioaktivní dávky odbourán za 15 dnů; stolice (74 % dávky) představovala hlavní cestu exkrece, 17 % dávky se vyloučilo v moči. Exkrece nezměněného palbociklibu ve stolici byla 2 % a v moči 7 % podané dávky. In vitro není palbociklib při klinicky relevantních koncentracích inhibitorem CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 a 2D6 ani není induktorem CYP1A2, 2B6, 2C8 a 3A4. Hodnocení in vitro ukazují, že při klinicky relevantních koncentracích má palbociklib malý potenciál inhibovat aktivitu organického aniontového transportéru (OAT)1, OAT3, organického kationtového transportéru (OCT)2, organického aniontového transportního polypeptidu (OATP)1B1, OATP1B3 a exportní pumpy žlučových solí (BSEP bile salt export pump). Zvláštní populace Věk, pohlaví a tělesná hmotnost

Na základě populační farmakokinetické analýzy u 183 pacientů s nádorovým onemocněním (50 mužů a 133 žen ve věku od 22 do 89 let a s tělesnou hmotností od 38 do 123 kg) nemělo pohlaví žádný vliv

na expozici palbociklibu a věk a tělesná hmotnost neměly žádný klinicky důležitý vliv na expozici palbociklibu.

Pediatrická populace Expozice palbociklibu u dětí, dospívajících a mladých dospělých s r/r solidními tumory byla podobná

• u všech věkových skupin (ve věku ≤ 6 let, > 6 až < 12 let, ≥ 12 až < 18 let a ≥ 18 let) v rozsahu dávek 55–95 mg/m2 (dávkování palbociklibu normalizované dle BSA) podávaných perorálně jednou denně od 1. dne do 14. dne, po kterých následovalo 7 dnů bez dávky. Expozice palbociklibu v ustáleném stavu při dávce 75 mg/m2 jednou denně byla u pediatrické populace podobná expozici pozorované

• u dospělých účastníků při schválené dávce 125 mg jednou denně (podáváno od 1. dne do 21. dne, po kterých následovalo 7 dnů bez dávky). Porucha funkce jater

Z údajů získaných z farmakokinetických studií subjektů s různými stupni jaternífunkce bylo zjištěno, že expozice nenavázanému palbociklibu (nenavázaná AUCinf) se u subjektů s lehkou poruchou funkce jater (třída Child-Pugh A) snížila o 17 %, u subjektů se středně těžkou poruchou funkce jater (třída Child-Pugh B) se zvýšila o 34 % a u subjektů s těžkou poruchou funkce jater (třída Child-Pugh C) se zvýšila o 77 % v porovnání se subjekty s normální jaterní funkcí. Maximální expozice nenavázanému palbociklibu (nenavázaná Cmax) se v případě lehké poruchy funkce jater zvýšila o 7 %, v případě středně těžké poruchy o 38 % a v případě těžké poruchy o 72 % v porovnání se subjekty s normální jaterní funkcí. Dále na základě populační farmakokinetické analýzy, která zahrnovala 183 pacientů s pokročilým nádorovým onemocněním, kde 40 pacientů mělo lehkou poruchu funkce jater na základě klasifikace Národního institutu pro výzkum rakoviny (NCI), (celkový bilirubin ≤ horní mez normálu (ULN) a aspartátaminotransferáza (AST) > ULN nebo celkový bilirubin >1,0 až 1,5× ULN a jakákoli AST), neměla lehká porucha funkce jater žádný vliv na farmakokinetiku palbociklibu.

Porucha funkce ledvin

Z údajů získaných z farmakokinetických studií subjektů s různými stupni funkce ledvin naznačují, že celková expozice palbociklibu (AUCinf) se u lehké poruchy funkce ledvin (60 ml/min ≤ CrCl < 90 ml/min) zvýšila o 39 %, u středně těžké poruchy funkce ledvin (30 ml/min ≤ CrCl < 60 ml/min) se zvýšila o 42 % a u těžké poruchy funkce ledvin (CrCl < 30 ml/min) se zvýšila o 31 % v porovnání se subjekty s normální funkcí ledvin

(CrCl ≥ 90 ml/min). Maximální expozice palbociklibu (Cmax) se v případě lehké poruchy funkce ledvin zvýšila o 17 %, v případě středně těžké poruchy o 12 % a v případě těžké poruchy o 15 % v porovnání se subjekty s normální funkcí ledvin. Dále na základě populační farmakokinetické analýzy, která zahrnovala 183 pacientů s pokročilým nádorovým onemocněním, kde 73 pacientů mělo lehkou poruchu funkce ledvin a 29 pacientů mělo středně těžkou poruchu funkce ledvin, neměla lehká ani středně těžká porucha funkce ledvin žádný vliv na farmakokinetiku palbociklibu. Farmakokinetika palbociklibu nebyla hodnocena u pacientů vyžadujících hemodialýzu.

Etnický původ Ve farmakokinetické studii se zdravými dobrovolníky byly hodnoty pro AUCinf palbociklibu o 30 % a pro Cmax o 35 % vyšší u japonských subjektů v porovnání s hodnotami od neasijských subjektů po jednorázové perorální dávce. V následujících studiích u japonských nebo asijských pacientů s karcinomem prsu po více dávkách však tento nález nebyl spolehlivě zopakován. Z analýzy kumulativních údajů o farmakokinetice, bezpečnosti a účinnosti u asijské a neasijské populace nevyplývá potřeba úprava dávky na základě asijského původu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Primární nálezy na cílových orgánech u potkanů a psů po jednorázové a/nebo opakované dávce zahrnovaly účinky na hematolymfopoetické a samčí reprodukční orgány a pouze u potkanů účinky na kosti a aktivně rostoucí řezáky. Tyto systémové toxicity byly obecně pozorovány při klinicky relevantních expozicích na základě AUC. Byla zjištěna částečná nebo úplná reverzibilita účinků na hematolymfopoetický systém, samčí reprodukční systém a řezáky, naopak účinky na kosti nebyly po

12týdenním období bez podávání reverzibilní. Dále byly u psů na telemetrii zjištěny kardiovaskulární účinky (prodloužení QTc, snížená srdeční frekvence a prodloužený RR interval a zvýšený systolický krevní tlak) při ≥4násobné lidské klinické expozici na základě Cmax.

Kancerogenita Palbociklib byl hodnocen z hlediska kancerogenity v 6měsíční studii u transgenních myší a ve 2leté studii u potkanů. Palbociklib neměl kancerogenní účinek na transgenní myši při dávkách až 60 mg/kg/den (hladina bez pozorovaného účinku [NOEL – No Observed Effect Level] byla přibližně 11násobkem klinické expozice u člověka podle AUC). Neoplastické nálezy u potkanů související s palbociklibem zahrnovaly zvýšenou incidenci nádorů mikroglie v centrálním nervovém systému u samců při dávkách 30 mg/kg/den, zatímco u samic nebyly pozorovány žádné neoplastické nálezy při dávkách až do 200 mg/kg/den. Hodnota NOEL pro kancerogenní účinky související s palbociklibem byla 10 mg/kg/den (přibližně 2násobek klinické expozice u člověka podle AUC) u samců a 200 mg/kg/den (přibližně 4násobek klinické expozice u člověka podle AUC) u samic. Význam neoplastických nálezů u samců potkanů pro člověka není znám. Genotoxicita Palbociklib nebyl v analýze bakteriálních reverzních mutací (Ames) mutagenní a nevyvolával strukturální chromozomální aberace v in vitro analýze chromozomálních aberací lidských lymfocytů.

Palbociklib indukoval prostřednictvím aneugenního mechanizmu vznik mikrojader v ovariálních buňkách křečíka čínského in vitro a v kostní dřeni samců potkanů při dávkách ≥ 100 mg/kg/den. Expozice zvířat při hladinách bez pozorovaného účinku na míru aneugenicity byla přibližně 7násobkem lidské klinické expozice podle AUC.

Snížení fertility Palbociklib neovlivnil u samic potkana páření ani fertilitu při žádné testované dávce až do 300 mg/kg/den (přibližně 3násobek lidské klinické expozice podle AUC) a ve studiích toxicity po opakovaném podávání nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky na tkáně samičích reprodukčních orgánů až do dávky 300 mg/kg/den u potkanů (přibližně 5násobek lidské klinické expozice podle AUC) a 3 mg/kg/den u psů (přibližně 3násobek lidské klinické expozice podle AUC). Na základě neklinických nálezů u potkanů a psů se má za to, že palbociklib má potenciál poškodit reprodukční funkci a fertilitu u mužů. Nálezy související s palbociklibem na varlatech, nadvarlatech, prostatě a semenných váčcích zahrnovaly sníženou hmotnost orgánů, atrofii nebo degeneraci, hypospermii, intratubulární buněčné zbytky, sníženou motilitu a hustotu spermií a sníženou sekreci. Tyto nálezy byly pozorovány u potkanů při  9násobných expozicích a/nebo u psů při subterapeutických expozicích v porovnání s lidskou klinickou expozicí podle AUC. Po 4týdenním období bez podávání přípravku u potkanů a 12týdenním bez podávání přípravku u psů byla pozorována částečná reverzibilita účinků na samčí reprodukční orgány. Navzdory těmto nálezům na samčích reprodukčních orgánech nebyly patrné žádné účinky na páření nebo fertilitu u samců potkanů vystavených hladinám expozice odpovídajícím 13násobku lidské klinické expozice podle AUC. Vývojová toxicita Palbociklib je reverzibilní inhibitor cyklin-dependentní kinázy 4 a 6, které jsou obě zapojeny do regulace buněčného cyklu. Proto může hrozit riziko poškození plodu, pokud dojde k použití

• v těhotenství. Palbociklib byl u březích zvířat fetotoxický. U potkanů byla pozorována zvýšená incidence odchylek skeletu (zvýšená incidence přítomnosti žebra u sedmého krčního obratle) při dávce ≥ 100 mg/kg/den. U potkanů byla při dávkách toxických pro matku 300 mg/kg/den (3násobek lidské klinické expozice podle AUC) pozorována snížená tělesná hmotnost plodu a u králíků bylo při dávkách toxických pro matku 20 mg/kg/den (4násobek lidské klinické expozice podle AUC)

pozorována zvýšená incidence odchylek skeletu, včetně malých článků prstů na přední končetině. Skutečná expozice plodu a přestup přes placentu nebyly zkoumány.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

• 6.1 Seznam pomocných látek Obsah tobolky

Mikrokrystalická celulóza Monohydrát laktózy Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) Koloidní bezvodý oxid křemičitý Magnesium-stearát

Plášť tobolky Želatina Červený oxid železitý (E 172) Žlutý oxid železitý (E 172) Oxid titaničitý (E 171) Potiskový inkoust Šelak Oxid titaničitý (E 171) Koncentrovaný roztok amoniaku (28% roztok) Propylenglykol Simetikon

• 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.

• 6.3 Doba použitelnosti

• 4 roky.

• 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

• 6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/PCTFE/PVC/Al blistr obsahující 7 tvrdých tobolek (jedna tvrdá tobolka v komůrce). Krabička obsahuje 21 tvrdých tobolek (3 blistry v balení) nebo 63 tvrdých tobolek (9 blistrů v balení).

HDPE (high-density polyethylene) lahvičky s PP (polypropylen) uzávěrem obsahující 21 tvrdých tobolek.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

• 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLAIBRANCE75 mg tvrdé tobolky

• EU/1/16/1147/001

• EU/1/16/1147/002

• EU/1/16/1147/007 IBRANCE 100 mg tvrdé tobolky

EU/1/16/1147/003 EU/1/16/1147/004

• EU/1/16/1147/008 IBRANCE 125 mg tvrdé tobolky

EU/1/16/1147/005 EU/1/16/1147/006

• EU/1/16/1147/009

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 9. listopadu 2016 Datum posledního prodloužení registrace: 16. července 2021

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

IBRANCE75 mg potahované tablety IBRANCE 100 mg potahované tablety IBRANCE 125 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ IBRANCE 75 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje palbociclibum 75 mg. IBRANCE 100 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje palbociclibum 100 mg. IBRANCE 125 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje palbociclibum 125 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta (tableta). IBRANCE75 mg potahované tablety Kulaté, 10,3 mm velké, světle fialové potahované tablety s vyraženým nápisem „Pfizer“ na jedné straně a „PBC 75“ na straně druhé. IBRANCE 100 mg potahované tablety

• Oválné, 15,0 x 8,0 mm velké, zelené potahované tablety s vyraženým nápisem „Pfizer“ na jedné straně a „PBC 100“ na straně druhé. IBRANCE 125 mg potahované tablety

• Oválné, 16,2 x 8,6 mm, světle fialové potahované tablety s vyraženým nápisem „Pfizer“ na jedné straně a „PBC 125“ na straně druhé.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek IBRANCE je indikován k léčbě lokálně pokročilého nebo metastazujícího karcinomu prsu s pozitivním hormonálním receptorem (HR) a negativním receptorem lidského epidermálního růstového faktoru typu 2 (HER2):

• v kombinaci s inhibitory aromatázy;
• v kombinaci s fulvestrantem u žen, které předtím užívaly hormonální léčbu (viz bod 5.1).

U pre- nebo perimenopauzálních žen je třeba endokrinní léčbu kombinovat s agonistou hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LHRH luteinizing hormone-releasing hormone).

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu přípravkem IBRANCE musí zahájit a dohlížet na ni lékař se zkušenostmi s používáním protinádorových léčivých přípravků.

Dávkování Doporučená dávka je 125 mg palbociklibu jednou denně po dobu 21 po sobě jdoucích dnů následovaná 7denní přestávkou v léčbě (režim 3/1), což představuje kompletní cyklus 28 dnů. S léčbou přípravkem IBRANCE je možné pokračovat tak dlouho, dokud z ní má pacient klinický přínos nebo dokud nedojde k nepřijatelné toxicitě. Pokud je souběžně s palbociklibem podáván inhibitor aromatázy, má se podávat v souladu s harmonogramem dávek stanoveným v souhrnu údajů o přípravku. U pre- nebo perimenopauzálních žen je třeba palbociklib s inhibitorem aromatázy kombinovat s agonistou LHRH (viz bod 4.4). Pokud je souběžně s palbociklibem podáván fulvestrant, jeho doporučená dávka 500 mg se podává intramuskulárně 1., 15. a 29. den a následně jednou měsíčně. Přečtěte si souhrn údajů o přípravku pro fulvestrant. Před zahájením léčby kombinací palbociklibu s fulvestrantem a během jejího trvání je třeba pre/perimenopauzální ženy léčit agonisty LHRH v souladu s místní klinickou praxí. Pacienty je třeba poučit, aby dávku užívali každý den přibližně ve stejnou dobu. Pokud pacient zvrací nebo vynechá dávku, další dávka se daný den již nesmí užívat. Další předepsanou dávku je třeba užít

• v obvyklém čase.

Úprava dávky Na základě individuální bezpečnosti a snášenlivosti se doporučuje úprava dávky přípravku IBRANCE. Zvládnutí některých nežádoucích účinků může vyžadovat dočasné přerušení/odložení podávání dávky a/nebo snížení dávky nebo trvalé ukončení, jak uvádí harmonogramy snížení dávky v tabulkách 1,

• 2 a 3 (viz body 4.4 a 4.8).

Tabulka 1. Doporučené úpravy dávky přípravku IBRANCE z důvodu nežádoucích účinků

*Pokud je nutné další snížení dávky pod 75 mg/den, přerušte léčbu.

Před zahájením léčby přípravkem IBRANCE a na začátku každého cyklu je nutné zkontrolovat krevní obraz, a stejně tak 15. den během prvních 2 cyklů a tehdy, když je to klinicky indikováno.

U pacientů, u kterých během prvních 6 cyklů nastane neutropenie nejvýše stupně 1 nebo 2, je třeba kompletní krevní obraz kontrolovat každé tři měsíce, před zahájením následujících cyklů a tehdy, když je to klinicky indikováno.

Pro podání palbociklibu se doporučuje absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1000/mm3 a počet trombocytů ≥ 50 000/mm3.

Tabulka 2. Úprava dávky a léčba přípravkem IBRANCE – hematologické toxicity

Stupnice podle CTCAE 4.0. ACN = absolutní počet neutrofilů CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events (Obecná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky); LLN = lower limit of normal (dolní mez normálu). a. Tabulka se týká všech hematologických nežádoucích účinků kromě lymfopenie (pokud není spojena

s klinickými příhodami, např. oportunními infekcemi). b. ANC: stupeň 1: ANC < LLN – 1500/mm3; stupeň 2: ANC 1000 – < 1500/mm3; stupeň 3: ANC 500 – < 1000/mm3; stupeň 4: ANC < 500/mm3.

Tabulka 3. Úprava dávky a léčba přípravkem IBRANCE – nehematologické toxicity

Stupnice podle CTCAE 4.0. CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events (Obecná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky).

U pacientů s těžkým intersticiálním plicním onemocněním (ILD) / pneumonitidou je třeba léčbu přípravkem IBRANCE natrvalo ukončit (viz bod 4.4).

Zvláštní populace Starší pacienti U pacientů ve věku ≥ 65 let není nutná žádná úprava dávky přípravku IBRANCE (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater

• U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater (třídy Child-Pugh A a B) není nutná žádná úprava dávky přípravku IBRANCE. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída ChildPugh C) je doporučená dávka přípravku IBRANCE 75 mg jednou denně v režimu 3/1 (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce ledvin U pacientů s lehkou, středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu [CrCl] ≥ 15 ml/min) není nutná žádná úprava dávky přípravku IBRANCE. U pacientů vyžadujících hemodialýzu nejsou k dispozici dostatečné údaje pro vytvoření jakýchkoli doporučení na úpravu dávky pro tuto skupinu pacientů (viz body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace

• U pediatrické populace není použití přípravku IBRANCE k léčbě karcinomu prsu relevantní. Účinnost přípravku IBRANCE u dětí a dospívajících ve věku < 18 let nebyla prokázána. Aktuálně dostupné údaje jsou popsány v bodech 4.8, 5.1 a 5.2. Způsob podání

Přípravek IBRANCE je určen k perorálnímu podání. Tablety lze užívat s jídlem nebo bez jídla (viz bod 5.2). Palbociklib se nemá užívat s grapefruitem nebo grapefruitovou šťávou (viz bod 4.5).

Tablety přípravku IBRANCE se musí polykat v celku (před spolknutím se nesmí kousat, drtit ani dělit). Pokud je tableta rozbitá, prasklá nebo jinak poškozená, nesmí se polykat.

• 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Užívání přípravků obsahujících třezalku tečkovanou (viz bod 4.5).

• 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Pre/perimenopauzální ženy

Pokud je pre/perimenopauzálním ženám podáván palbociklib v kombinaci s inhibitorem aromatázy, je nutná ablace ovarií nebo suprese agonistou LHRH, vzhledem k mechanismu účinku inhibitorů aromatázy. Palbociklib v kombinaci s fulvestrantem byl u pre/perimenopauzálních žen sledován pouze při současném podání LHRH agonisty.

Viscerální krize Účinnost a bezpečnost palbociklibu nebyly sledovány u pacientů se závažnou viscerální krizí (viz bod

• 5.1). Hematologické poruchy

• U pacientů, u nichž se rozvine neutropenie stupně 3 nebo 4 se doporučuje přerušení podávání dávky, snížení dávky nebo odložení zahájení léčebných cyklů. Je nutné provádět příslušné monitorování (viz body 4.2 a 4.8). Intersticiální plicní onemocnění / pneumonitida

• U pacientů léčených přípravkem IBRANCE v kombinaci s endokrinní léčbou se může vyskytnout těžké, život ohrožující nebo fatální ILD a/nebo pneumonitida.

• V klinických studiích (PALOMA-1, PALOMA-2, PALOMA-3) mělo 1,4 % pacientů léčených přípravkem IBRANCE ILD/pneumonitidu jakéhokoli stupně, 0,1 % mělo stupeň 3 a nebyly hlášeny žádné případy stupně 4 ani fatální případy. V období po uvedení přípravku na trh byly pozorovány další případy ILD/pneumonitidy s hlášenými úmrtími (viz bod 4.8).

Pacienty je třeba sledovat, zda nejeví příznaky plicního onemocnění svědčící o ILD/pneumonitidě (např. hypoxie, kašel, dyspnoe). U pacientů s novými nebo zhoršujícími se respiračními příznaky,

• u nichž existuje podezření, že se u nich rozvinulo ILD/pneumonitida, je třeba okamžitě přerušit podávání přípravku IBRANCE a zhodnotit stav pacienta. U pacientů s těžkým ILD nebo pneumonitidou je třeba léčbu přípravkem IBRANCE natrvalo ukončit (viz bod 4.2). Infekce Protože má přípravek IBRANCE myelosupresivní účinky, může pacienty predisponovat k infekcím.

• V randomizovaných klinických studiích byly u pacientů léčených přípravkem IBRANCE hlášeny infekce s vyšší četností než u pacientů léčených ve srovnávacím rameni. Infekce stupně 3 se objevily

• u 5,6 % pacientů a infekce stupně 4 u 0,9 % pacientů léčených přípravkem IBRANCE v jakékoli kombinaci (viz bod 4.8).

Pacienty je třeba sledovat, zda nejeví známky a příznaky infekce, a léčit je vhodným způsobem (viz body 4.2).

Lékaři musí pacienty informovat, aby jakoukoli epizodu horečky ihned nahlásili. Žilní tromboembolizmus

• U pacientů léčených přípravkem IBRANCE byly hlášeny žilní tromboembolické příhody (viz bod 4.8). Pacienty je třeba sledovat, zda nejeví známky a příznaky hluboké žilní trombózy a plicní embolie, a léčit je vhodným způsobem. Porucha funkce jater

Přípravek IBRANCE se má podávat s opatrností pacientům se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater za důsledného sledování známek toxicity (viz body 4.2 a 5.2).

Porucha funkce ledvin Přípravek IBRANCE se má podávat s opatrností pacientům se středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin za důsledného sledování známek toxicity (viz body 4.2 a 5.2). Souběžná léčba inhibitory nebo induktory CYP3A4 Silné inhibitory CYP3A4 mohou zvyšovat toxicitu (viz bod 4.5). Během léčby palbociklibem se vyvarujte souběžného podávání silných inhibitorů CYP3A. Souběžné podávání lze zvážit pouze po důkladném vyhodnocení možných přínosů a rizik. Pokud je to nevyhnutelné, redukujte dávku přípravku IBRANCE na 75 mg jednou denně. Pokud je podávání silného inhibitoru ukončeno, je třeba dávku přípravku IBRANCE zvýšit (po 3–5 poločasech inhibitoru) na dávku použitou před zahájením podávání silného inhibitoru CYP3A (viz bod 4.5). Souběžné podávání induktorů CYP3A může vést ke snížení expozice palbociklibu a následně k riziku ztráty účinnosti. Proto je třeba se souběžného podávání palbociklibu se silnými induktory CYP3A4 vyvarovat. Při souběžném podávání palbociklibu se středně silnými induktory CYP3A není nutná žádná úprava dávky (viz bod 4.5).

Ženy ve fertilním věku nebo jejich partneři Ženy ve fertilním věku nebo jejich partneři musí během užívání přípravku IBRANCE používat vysoce účinnou metodu antikoncepce (viz bod 4.6).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Palbociklib je primárně metabolizován CYP3A a sulfotransferázovým (SULT) enzymem SULT2A1. In vivo je palbociklib slabý, na čase závislý inhibitor CYP3A.

Účinky jiných léčivých přípravků na farmakokinetiku palbociklibu Účinek inhibitorů CYP3A

Souběžné podání několika 200mg dávek itrakonazolu s jednou dávkou 125 mg palbociklibu zvýšilo celkovou expozici palbociklibu (AUCinf) přibližně o 87 % a maximální koncentraci (Cmax) přibližně

• o 34 % oproti jedné dávce 125 mg palbociklibu podané samostatně.

Je třeba se vyvarovat souběžného používání silných inhibitorů CYP3A, mezi které patří mimo jiné: klarithromycin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, lopinavir/ritonavir, nefazodon, nelfinavir, posakonazol, sachinavir, telaprevir, telithromycin, vorikonazol a grapefruit nebo grapefruitová šťáva (viz body 4.2 a 4.4).

• U mírných nebo středně silných inhibitorů CYP3A není nutná žádná úprava dávky.

Účinek induktorů CYP3A Souběžné podání několika 600mg dávek rifampinu s jednou dávkou 125 mg palbociklibu snížilo AUCinf palbociklibu o 85 % a Cmax o 70 % oproti jedné dávce 125 mg palbociklibu podané samostatně.

Je třeba se vyvarovat souběžného používání silných induktorů CYP3A, mezi které patří mimo jiné: karbamazepin, enzalutamid, fenytoin, rifampicin a třezalka tečkovaná (viz body 4.3 a 4.4).

Souběžné podání několika 400mg dávek modafinilu, středně silného induktoru CYP3A, s jednou dávkou 125 mg přípravku IBRANCE snížilo AUCinf palbociklibu o 32 % a Cmax o 11 % oproti jedné dávce 125 mg přípravku IBRANCE podané samostatně. U středně silných induktorů CYP3A není nutná žádná úprava dávky (viz bod 4.4).

Účinek látek redukujících kyseliny Souběžné podání více dávek inhibitoru PPI rabeprazolu s jednou tabletou přípravku IBRANCE 125 mg nalačno nemělo žádný účinek na rychlost a rozsah absorpce palbociklibu ve srovnání s jednou tabletou přípravku IBRANCE 125 mg podanou samostatně. Na základě sníženého účinku antagonistů H2-receptorů a lokálních antacid na žaludeční pH

• v porovnání s PPI se neočekává žádný klinicky významný účinek antagonistů H2-receptorů nebo lokálních antacid na expozici palbociklibu. Účinky palbociklibu na farmakokinetiku jiných léčivých přípravků

Palbociklib je v ustáleném stavu při každodenním užívání dávky 125 mg slabý, na čase závislý inhibitor CYP3A. Souběžné podání více dávek palbociklibu s midazolamem zvýšilo ve srovnání s podáním samotného midazolamu hodnoty AUCinf midazolamu o 61 % a Cmax o 37 %.

Při souběžném podávání s přípravkem IBRANCE může být nutné snížit dávku substrátů senzitivních k CYP3A s úzkým terapeutickým indexem (např. alfentanil, cyklosporin, dihydroergotamin, ergotamin, everolimus, fentanyl, pimozid, chinidin, sirolimus a takrolimus), protože přípravek IBRANCE může zvyšovat jejich expozici.

Lékové interakce mezi palbociklibem a letrozolem Údaje z hodnocení lékových interakcí (drug-drug interaction – DDI) v rámci klinické studie u pacientů s karcinomem prsu ukázaly, že nedošlo k žádným lékovým interakcím mezi palbociklibem a letrozolem, pokud byly tyto 2 léčivé přípravky podávány souběžně. Účinek tamoxifenu na expozici palbociklibu Údaje ze studie DDI u zdravých subjektů mužského pohlaví naznačují, že expozice palbociklibu byly při podání jedné dávky palbociklibu souběžně s více dávkami tamoxifenu srovnatelné s podáním samotného palbociklibu. Lékové interakce mezi palbociklibem a fulvestrantem Údaje z klinické studie u pacientů s nádorovým onemocněním prsu ukázaly, že nedošlo k žádným klinicky významným lékovým interakcím mezi palbociklibem a fulvestrantem, pokud byly tyto dva léčivé přípravky podávány souběžně. Lékové interakce mezi palbociklibem a perorální antikoncepcí DDI studie palbociklibu s perorální antikoncepcí nebyly provedeny (viz bod 4.6). Studie in vitro s transportéry Na základě údajů získaných in vitro se předpokládá, že palbociklib inhibuje transport zprostředkovaný intestinálním P-glykoproteinem (P-gp) a proteinem rezistence nádorového onemocnění prsu (BCRP breast cancer resistance protein). Proto podávání palbociklibu s léčivými přípravky, které jsou substráty P-gp (např. digoxin, dabigatran, kolchicin) nebo BCRP (např. pravastatin, rosuvastatin, fluvastatin, sulfasalazin), může zvyšovat jejich terapeutický účinek a nežádoucí účinky. Na základě údajů získaných in vitro může palbociklib inhibovat vychytávání organického kationtového transportéru OCT1 a poté může zvyšovat expozici substrátů léčiv tohoto transportéru (např. metforminu). Lékové interakce mezi palbociklibem a statiny Souběžné použití palbociklibu se statiny, které jsou substráty CYP3A4 a/nebo BCRP, může

• v důsledku zvýšené koncentrace statinů v plazmě zvýšit riziko rhabdomyolýzy. Po souběžném podání palbociklibu se simvastatinem nebo atorvastatinem byly hlášeny případy rhabdomyolýzy, včetně fatálních případů.

• 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Ženy ve fertilním věku/Antikoncepce u mužů a žen

Ženy ve fertilním věku, stejně tak i muži užívající tento léčivý přípravek musí během léčby a ještě nejméně 3 týdny (ženy) a 14 týdnů (muži) po ukončení terapie používat vhodnou antikoncepční metodu (např. dvoubariérovou antikoncepci), (viz bod 4.5).

Těhotenství Údaje o podávání palbociklibu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Podávání přípravku IBRANCE se v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje. Kojení

Nebyly provedeny žádné studie na lidech nebo zvířatech ke zhodnocení účinku palbociklibu na laktaci, jeho přítomnost v mateřském mléce ani jeho účinků na kojené dítě. Není známo, zda se palbociklib vylučuje do lidského mateřského mléka. Pacientky užívající palbociklib nemají kojit.

Fertilita

• V neklinických reprodukčních studiích nebyly pozorovány žádné účinky na estrální cyklus (samice potkanů) ani na páření či fertilitu potkanů (samců i samic). Nicméně nebyly získány žádné klinické údaje o fertilitě u člověka. Na základě nálezů na samčích reprodukčních orgánech (degenerace semenotvorných tubulů ve varlatech, epididymální hypospermie, snížená motilita a hustota spermií a snížená prostatická sekrece) v neklinických studiích bezpečnosti může léčba palbociklibem negativně ovlivnit mužskou fertilitu (viz bod 5.3). Muži tedy mohou před zahájením léčby přípravkem IBRANCE zvážit uchování spermií.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek IBRANCE má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Nicméně, přípravek IBRANCE může způsobovat únavu a pacienti musí být při řízení nebo obsluze strojů opatrní.

4.8 Nežádoucí účinkySouhrn bezpečnostního profilu

Celkový bezpečnostní profil přípravku IBRANCE vychází z poolovaných dat 872 pacientů léčených palbociklibem v kombinaci s hormonální terapií (n = 527 v kombinaci s letrozolem a n = 345 v kombinaci s fluvestrantem) v randomizovaných klinických studií u HR-pozitivního, HER2negativního pokročilého nebo metastazujícího karcinomu prsu.

Nejčastější (≥ 20 %) nežádoucí účinky léčivého přípravku jakéhokoli stupně hlášené u pacientů dostávajících palbociklib v randomizovaných klinických studiích byly neutropenie, infekce, leukopenie, únava, nauzea, stomatitida, anemie, průjem, alopecie a trombocytopenie. Nejčastější (≥ 2 %) nežádoucí účinky léčivého přípravku palbociklib stupně ≥ 3 byly neutropenie, leukopenie, infekce, anemie, zvýšená aspartátaminotransferáza (AST), únava a zvýšená alaninaminotransferáza (ALT).

• V randomizovaných klinických studiích došlo bez ohledu na kombinaci ke snížení nebo úpravě dávky z důvodu jakéhokoli nežádoucího účinku léčivého přípravku u 38,4 % pacientů dostávajících přípravek IBRANCE.

• V randomizovaných klinických studiích došlo bez ohledu na kombinaci k trvalému ukončení léčby z důvodu nežádoucího účinku léčivého přípravku u 5,2 % pacientů dostávajících přípravek IBRANCE. Tabulkový přehled nežádoucích účinků

• Tabulka 4 uvádí nežádoucí účinky léčivého přípravku ze souboru poolovaných údajů ze

3 randomizovaných klinických studií. Medián trvání léčby palbociklibem napříč poolovaných dat byl v době konečné analýzy OS 14,8 měsíců.

• Tabulka 5 uvádí abnormality v laboratorních hodnotách zaznamenané v souborech poolovaných údajů ze 3 randomizovaných klinických studií.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle třídy orgánových systémů a kategorie četnosti. Kategorie četnosti jsou definovány následovně: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až <1 /10) a méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 4. Nežádoucí účinky na základě souboru souhrnných údajů ze 3 randomizovanýchstudií (n = 872) a zkušeností po uvedení přípravku na trh

ALT=alaninaminotransferáza; AST=aspartátaminotransferáza; ILD=intersticiální plicní onemocnění; n=počet pacientů. a. PT jsou uvedeny v souladu s databází MedDRA 17.1. b. Infekce zahrnují všechny PT, které jsou součástí třídy orgánových systémů Infekce a infestace. c. Neutropenie zahrnuje následující PT: neutropenie, snížený počet neutrofilů. d. Leukopenie zahrnuje následující PT: leukopenie, snížený počet leukocytů. e. Anemie zahrnuje následující PT: anemie, snížený hemoglobin, snížený hematokrit. f. Trombocytopenie zahrnuje následující PT: trombocytopenie, snížený počet trombocytů. g. Stomatitida zahrnuje následující PT: aftózní stomatitida, cheilitida, glositida, glosodynie, vřed úst, zánět

sliznice, bolest úst, orofaryngeální diskomfort, orofaryngeální bolest, stomatitida. h. Vyrážka zahrnuje následující PT: vyrážka, makulopapulózní vyrážka, svědivá vyrážka, erytematózní vyrážka, papulózní vyrážka, dermatitida, akneiformní dermatitis, toxická kožní erupce. i. ILD/pneumonitida zahrnuje jakékoli hlášené PT, které jsou součástí standardizovaného dotazu MedDRA (SMQ) Intersticiální plicní onemocnění (úzké vyhledávání). j Žilní tromboembolizmus zahrnuje následující PT: plicní embolie, embolizace, hluboká žilní trombóza, periferní embolizace, trombóza.

Tabulka 5. Abnormality v laboratorních hodnotách zaznamenané v souboru poolovanýchúdajů ze 3 randomizovaných klinických studií (n = 872)

AST = aspartátaminotransferáza; ALT = alaninaminotransferáza; n = počet pacientů; N/A = není k dispozici. Poznámka: Laboratorní hodnoty jsou klasifikovány podle stupňů závažnosti dle stupnice NCI CTCAE verze 4.0.

*letrozol nebo fulvestrant

Popis vybraných nežádoucích účinků V souhrnu byla neutropenie jakéhokoli stupně bez ohledu na kombinaci hlášena u 716 (82,1 %) pacientů dostávajících přípravek IBRANCE, neutropenie stupně 3 byla hlášena u 500 (57,3 %) pacientů a neutropenie stupně 4 u 97 (11,1 %) pacientů (viz tabulka 4). Medián doby do první epizody neutropenie jakéhokoli stupně byl 15 dnů (12–700 dnů) a medián doby trvání neutropenie stupně ≥ 3 byl 7 dnů, a to napříč 3 randomizovanými klinickými studiemi. Febrilní neutropenie byla hlášena u 0,9 % pacientů léčených přípravkem IBRANCEv kombinaci s fulvestrantem a u 1,7 % pacientů léčených palbociklibem v kombinaci s letrozolem. Febrilní neutropenie byla hlášena přibližně u 2 % pacientů vystavených přípravku IBRANCE napříč celým klinickým programem. Pediatrická populace Palbociklib v kombinaci s chemoterapií byl hodnocen u 79 pediatrických pacientů se solidními tumory včetně rekurentního/relabujícího (r/r) Ewingova sarkomu (EWS) ve studii AA0000000 (viz bod 5.1). Bezpečnostní profil palbociklibu u pediatrické populace byl v souladu se známým bezpečnostním profilem u dospělé populace.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

• V případě předávkování palbociklibem se může objevit jak gastrointestinální toxicita (např. nauzea, zvracení), tak i hematologická toxicita (např. neutropenie) a je třeba poskytnout obecnou podpůrnou léčbu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EF01. Mechanismus účinku

Palbociklib je vysoce selektivní, reverzibilní inhibitor cyklin-dependentní kinázy (CDK) 4 a 6. Cyklin D1 a CDK4/6 jsou součástí několika signalizačních drah, které vedou k buněčné proliferaci.

Farmakodynamické účinky Prostřednictvím inhibice CDK4/6 palbociklib snižoval buněčnou proliferaci zablokováním progrese buněk z fáze G1 do S fáze buněčného cyklu. Testování palbociklibu na panelu buněčných linií molekulárně profilovaného nádorového onemocnění prsu odhalilo vysokou účinnost na luminální karcinom prsu, především ER-pozitivní karcinom prsu. Při testování v preklinických modelech bylo zjištěno, že ztráta retinoblastomu (Rb) byla spojena s nižší citlivostí k palbociklibu. Nicméně v následném sledování studie s čerstvými vzorky tumoru nebyl pozorován vztah mezi expresí RB1 a odpovědí tumoru. Podobně nebyl pozorován vztah při studování odpovědi na palbociklib u in vivo modelů s xenografty pocházejícími od pacientů (PDX modely). Dostupná klinická data jsou uvedena v bodu klinické účinnosti a bezpečnosti (viz bod 5.1). Srdeční elektrofyziologie Účinek palbociklibu na QT interval s korekcí na srdeční frekvenci (QTc) byl hodnocen pomocí časově odpovídajících EKG vyhodnocujících změnu oproti výchozímu stavu a odpovídajících farmakokinetických údajů od 77 pacientů s pokročilým nádorovým onemocněním prsu. Palbociklib neprodloužil QTc na klinicky významnou míru při doporučené denní dávce 125 mg (režim 3/1). Klinická účinnost a bezpečnost Randomizovaná studie PALOMA-2 fáze III: Přípravek IBRANCE v kombinaci s letrozolem

Účinnost palbociklibu v kombinaci s letrozolem versus letrozol plus placebo byla hodnocena v mezinárodní, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované multicentrické studii s paralelními skupinami vedené u žen s ER-pozitivním, HER2-negativním lokálně pokročilým karcinomem prsu nevhodným k resekci nebo radioterapii s léčebným záměrem nebo metastazujícím karcinomem prsu, které nepodstoupily předchozí systémovou léčbu pokročilého onemocnění.

Celkem bylo randomizováno 666 postmenopauzálních žen v poměru 2 : 1 do ramene s palbociklibem a letrozolem nebo do ramene s placebem a letrozolem a byly stratifikovány podle lokalizace onemocnění (viscerální versus neviscerální), intervalu bez onemocnění od konce (neo)adjuvantní

léčby do recidivy onemocnění (de novo metastazování versus 12 měsíců versus > 12 měsíců) a podle typu předchozí (neo) adjuvantní protinádorové léčby (předchozí hormonální léčba versus žádná předchozí hormonální léčba). Pacientky s pokročilým, symptomatickým, orgánovým šířením, které měly riziko život ohrožujících komplikací v krátkém časovém intervalu (včetně pacientek s masivním nekontrolovatelným výpotkem [pleuralním, perikardiálním, peritoneálním], plicní lymfangiitidou, a postižením jater více než 50 %), nebyly vhodné pro zařazení do studie.

Pacientky dále dostávaly přiřazenou léčbu až do objektivní progrese onemocnění, zhoršení příznaků, nepřijatelné toxicity, úmrtí nebo odvolání souhlasu podle toho, co nastalo dříve. Přestup mezi léčebnými rameny nebyl povolen.

Pacientky byly rovnoměrně rozděleny podle základních demografických a prognostických parametrů mezi rameno s palbociklibem a letrozolem a rameno s placebem a letrozolem. Medián věku pacientek zahrnutých do této studie byl 62 let (rozmezí 28–89), 48,3 % pacientek podstoupilo chemoterapii a 56,3 % podstoupilo antihormonální léčbu v (neo)adjuvantním režimu před tím, než jim byl diagnostikován pokročilý karcinom prsu, zatímco 37,2 % pacientek nepodstoupilo žádnou předchozí systémovou léčbu v (neo) adjuvantním režimu. Většina pacientek (97,4 %) měla na počátku studie metastazující onemocnění, 23,6 % pacientek mělo pouze postižení kostí a 49,2 % pacientek mělo viscerální postižení.

Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez progrese (PFS – progression-free survival) hodnocené podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních tumorů (RECIST – Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) v1.1 na základě zhodnocení zkoušejícím. Sekundární cílové parametry zahrnovaly objektivní odpověď (OR objective response), výskyt klinické odpovědi, bezpečnost a změnu kvality života (QoL – quality of life).

K datu uzavření sběru údajů 26. února 2016 splnila studie svůj primární cílový parametr zlepšení PFS. Pozorovaný poměr rizik (HR hazard ratio) byl 0,576 (95% konfidenční interval [CI]: 0,463–0,718) ve prospěch palbociklibu s letrozolem s jednostrannou p-hodnotou stratifikovaného log-rank testu < 0,000001. Po dalších 15 měsících následného sledování (datum uzavření sběru údajů: 31. květen 2017) byla provedena aktualizovaná analýza primárních a sekundárních cílových parametrů. Celkem bylo pozorováno 405 příhod PFS; 245 příhod (55,2 %) v rameni palbociklibu s letrozolem a 160 (72,1 %) ve srovnávacím rameni.

• Tabulka 6 uvádí výsledky účinnosti z primární a aktualizované analýzy studie PALOMA-2 na základě zhodnocení zkoušejícím a nezávislé kontroly.

Tabulka 6. Studie PALOMA-2 (populace se záměrem léčit [intent-to-treat, ITT]) – výsledkyúčinnosti na základě primárního a aktualizovaného data uzavření sběru údajů

n = počet pacientů; CI = interval spolehlivosti; NE = nelze stanovit; OR = objektivní odpověď; CBR = výskyt klinické odpovědi; PFS = přežití bez progrese.

• Sekundární cílové parametry jsou založeny na potvrzených i nepotvrzených odpovědích podle kritérií RECIST 1.1.

Na obrázku 1 níže jsou znázorněny Kaplanovy-Meierovy křivky PFS na základě aktualizovaného data uzavření sběru údajů 31. května 2017.

Obrázek 1. Kaplanův-Meierův graf přežití bez progrese (zhodnocení zkoušejícím, populaceintent-to-treat) – studie PALOMA-2 (31. května 2017)

PAL = palbociklib; LET = letrozol; PBO = placebo.

Byla provedena série analýz PFS u předem specifikovaných podskupin na základě prognostických faktorů a výchozích parametrů s cílem prozkoumat vnitřní konzistenci účinku léčby. Bylo pozorováno snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí ve prospěch ramene s palbociklibem a letrozolem ve všech jednotlivých podskupinách pacientek definovaných podle stratifikačních faktorů a výchozích parametrů v primární a aktualizované analýze.

Toto snížení rizika, na základě data uzavření sběru údajů 31. května 2017, bylo pozorováno i nadále v těchto podskupinách: (1) pacientky s viscerálními metastázami (HR 0,62 [95% CI: 0,47, 0,81], medián přežití bez progrese [mPFS] 19,3 měsíce versus 12,3 měsíce), nebo bez viscerálních metastáz (HR 0,50 [95% CI: 0,37, 0,67], mPFS 35,9 měsíce versus 17,0 měsíce) a (2) pacientky s pouze kostním postižením (HR 0,41 [95% CI: 0,26, 0,63], mPFS 36,2 měsíce versus 11,2 měsíce), nebo bez pouze kostního postižení (HR 0,62 [95% CI: 0,50, 0,78], mPFS 24,2 měsíce versus 14,5 měsíce). Snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí v rameni palbociklibu s letrozolem bylo pozorováno u 512 pacientek, u kterých byla nádorová tkáň testována pozitivně na expresi Rb proteinu imunohistochemicky (IHC), (HR 0,543 [95% CI: 0,433, 0,681], mPFS 27,4 měsíce versus 13,7 měsíce)]. U 51 pacientek IHC negativních na expersi Rb proteinu nebyl rozdíl mezi léčebnými rameny statisticky signifikantní (HR 0,868 [95% CI: 0,424, 1,777], mPFS 23,2 měsíce versus 18,5 měsíce) pro rameno palbociklibu s letrozolem vs. rameno placeba s letrozolem.

Další sledované parametry účinnosti (OR a doba do první odpovědi [TTR]) v podskupinách pacientek s nebo bez viscerálního postižení na základě aktualizovaného data uzavření sběru údajů

31. května 2017 jsou zobrazeny v tabulce č. 7.

Tabulka 7. Výsledky účinnosti u pacientek s viscerálním nebo bez viscerálního postižení ve studiiPALOMA-2 (populace intent-to-treat; datum uzavření sběru údajů 31. května 2017)

n = počet pacientů; CI = interval spolehlivosti; OR = objektivní odpověď na základě potvrzených i nepotvrzených odpovědí podle kritérií RECIST 1.1; TTR = doba do první odpovědi v nádoru.

V rámci aktualizovaných analýz byl medián doby od randomizace do druhé následné terapie 38,8 měsíců v rameni palbociklib + letrozol a 28,8 měsíců v rameni placebo + letrozol, HR 0,73 (95% CI: 0,58, 0.91).

Výsledky konečné analýzy OS ze studie PALOMA-2 jsou uvedeny v tabulce 8. Po mediánu doby sledování 90 měsíců nebyly konečné výsledky OS statisticky významné. Kaplanův-Meierův graf OS je vyobrazen na obrázku 2.

Tabulka 8. PALOMA-2 (populace intent-to-treat) – konečné výsledky celkového přežití

CI = interval spolehlivosti.

*Statisticky nevýznamné. †2stranná p-hodnota log-rank testu stratifikovaného dle místa onemocnění (viscerální vs. neviscerální) na základě randomizace.

Obrázek 2. Kaplanův-Meierův graf celkového přežití (populace intent-to-treat) - PALOMA-2

PAL = palbociklib; LET = letrozol; PBO = placebo.

Randomizovaná studie PALOMA-3 fáze III: Přípravek IBRANCE v kombinaci s fulvestrantem

Účinnost palbociklibu v kombinaci s fulvestrantem versus fulvestrant plus placebo byla hodnocena v mezinárodní, randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické studii s paralelními skupinami vedené u žen s HR-pozitivním, HER2-negativním pokročilým karcinomem prsu, nevhodným k resekci nebo radioterapii s léčebným záměrem, bez ohledu na jejich menopauzální stav, jejichž onemocnění po předchozí endokrinní léčbě pokročilo do (neo)adjuvantního nebo metastazujícího stadia.

Celkem bylo randomizováno 521 pre-/peri- a postmenopauzálních žen, u nichž onemocnění dále progredovalo nebo došlo k progresi do 12 měsíců od dokončení adjuvantní endokrinní léčby nebo

• u nichž onemocnění dále progredovalo nebo došlo k progresi do 1 měsíce od předchozí endokrinní léčby pokročilého onemocnění, a to v poměru 2 : 1 do ramene s palbociklibem a fulvestrantem nebo placebem a fulvestrantem a byly stratifikovány podle zdokumentované senzitivity na předchozí hormonální léčbu, menopauzálního stavu při vstupu do studie (pre-/peri- versus postmenopauzální) a podle přítomnosti viscerálních metastáz. Pre/perimenopauzální ženy dostaly agonistu LHRH goserelin. Pacientky s pokročilým, symptomatickým, orgánovým šířením, které měly riziko život ohrožujících komplikací v krátkém časovém intervalu (včetně pacientek s masivním nekontrolovatelným výpotkem [pleuralním, perikardiálním, peritoneálním], plicní lymfangiitídou, a postižením jater více než 50 %), nebyly vhodné pro zařazení do studie.

Pacientky dále dostávaly přiřazenou léčbu až do objektivní progrese onemocnění, zhoršení příznaků, nepřijatelné toxicity, úmrtí nebo odvolání souhlasu podle toho, co nastalo dříve. Přestup mezi léčebnými rameny nebyl povolen.

Pacientky byly rovnoměrně rozděleny podle základních demografických a prognostických parametrů mezi rameno s palbociklibem plus fulvestrantem a rameno s placebem plus fulvestrantem. Medián věku pacientek zahrnutých do této studie byl 57 let (rozmezí 29-88). V každém léčebném ramenu byla většina pacientek bělošek, měla zdokumentovanou senzitivitu na předchozí hormonální léčbu a byla

• v postmenopauze. Přibližně 20 % pacientek byla v pre/perimenopauze. Všechny pacientky podstoupily předchozí systémovou léčbu a většina pacientek v každém léčebném ramenu podstoupila předchozí režim chemoterapie kvůli své primární diagnóze. Více než polovina (62 %) měla funkční stav podle

škály ECOG PS 0, 60 % mělo viscerální metastázy a 60 % podstoupilo více než 1 předchozí hormonální režim kvůli své primární diagnóze.

Primárním cílovým parametrem studie bylo zkoušejícím hodnocené PFS podle kritérií RECIST 1.1. Podpůrné analýzy PFS byly založeny na nezávislém centrálním radiologickém zhodnocení (ICRR – Independent Central Radiology Review). Sekundární cílové parametry zahrnovaly OR, CBR, OS, bezpečnost a dobu do zhoršení sledovaného cílového parametru (TTD – time to deterioration), bolest jako sledovaný cílový parametr.

Studie splnila svůj primární cílový parametr prodloužení zkoušejícím stanoveného PFS v průběžné analýze provedené u 82 % plánovaných příhod PFS; výsledky překročily předem specifikovanou hranici účinnosti dle Haybittle-Petoa (α = 0,00135) představující statisticky významné prodloužení PFS a klinicky smysluplný účinek léčby.

Novější aktualizace údajů účinnosti je uvedena v tabulce 9. Při mediánu doby sledování 45 měsíců byla provedena konečná analýza OS, a to na základě 310 příhod (60 % randomizovaných pacientek). Ve srovnání s ramenem placeba s fulvestrantem byl v rameni palbociklibu s fulvestrantem pozorován 6,9měsíční rozdíl v mediánu OS. Tento výsledek nebyl statisticky významný s ohledem na předem specifikovanou hladinu významnosti 0,0235 (1stranná). V rameni placeba s fulvestrantem podstoupilo 15,5 % randomizovaných pacientek léčbu palbociklibem a jinými inhibitory CDK jako následnou léčbu po progresi onemocnění. Výsledky zkoušejícím stanoveného PFS a konečné údaje OS ze studie PALOMA-3 jsou uvedeny v tabulce 9. Příslušné Kaplanovy-Meierovy křivky jsou znázorněny na obrázcích 3 a 4.

Tabulka 9. Výsledky účinnosti – studie PALOMA-3 (zhodnocení zkoušejícím, intent-to-treatpopulation)

CBR = klinický benefit; CI = interval spolehlivosti; n = počet pacientů; OR = objektivní odpověď. Sekundární cílové parametry jsou založeny na potvrzených i nepotvrzených odpovědích podle kritérií RECIST 1.1.

*Není statisticky významné. †1stranná p-hodnota log-rank testu stratifikovaného dle přítomnosti viscerálních metastáz a senzitivity na předchozí endokrinní léčbu na základě randomizace.

Obrázek 3. Kaplanův–Meierův graf přežití bez progrese (zhodnocení zkoušejícím, populaceintent-to-treat) – studie PALOMA-3 (datum uzavření sběru údajů: 23. října 2015)

FUL = fulvestrant; PAL =palbociklib; PBO = placebo.

Bylo pozorováno snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí v rameni s palbociklibem plus fulvestrantem ve všech jednotlivých podskupinách pacientek definovaných podle stratifikačních faktorů a výchozích parametrů. To bylo patrné u pre/perimenopauzálních žen (HR 0,46 [95% CI: 0,28, 0,75]) a postmenopauzálních žen (HR 0,52 [95% CI: 0,40,0,66]) a pacientek s viscerální lokalizací metastazujícího onemocnění (HR 0,50 [95% CI: 0,38,0,65]) a pacientek s neviscerální lokalizací metastazujícího onemocnění (HR 0,48 [95% CI: 0,33,0,71]). Přínos byl rovněž pozorován bez ohledu na linie předchozí léčby v případě metastazujícího onemocnění, ať už šlo o linii 0 (HR 0,59 [95% CI: 0,37,0,93]), 1 (HR 0,46 [95% CI: 0,32,0,64]), 2 (HR 0,48 [95% CI: 0,30,0,76]) nebo ≥ 3 (HR 0,59 [95% CI: 0,28,1,22]).

Obrázek 4. Kaplanův-Meierův graf celkového přežití (populace intent-to-treat) – studiePALOMA-3 (datum uzavření sběru údajů: 13. dubna 2018)

FUL = fulvestrant; PAL = palbociklib; PBO = placebo.

Další hodnocené účinnostní parametry (OR a TTR) v podskupinách pacientek s nebo bez viscerálního postižení jsou zobrazeny v tabulce 10.

Tabulka 10. Výsledky účinnosti u onemocnění s viscerálním a bez viscerálního postižení ve studii PALOMA-3 (intent-to-treat populace)

n = počet pacientů; CI = interval spolehlivosti; OR = objektivní odpověď na základě potvrzených i nepotvrzených odpovědí podle kritérií RECIST 1.1; TTR = doba do první odpovědi v nádoru (time to first tumour response).

Pacientkami nahlášené příznaky byly zhodnoceny pomocí dotazníku kvality života (QLQ)-C30 Evropské organizace pro výzkum a léčbu rakoviny (EORTC – European Organisation for Research and Treatment of Cancer) a jejího modulu pro nádorové onemocnění prsu (EORTC QLQ-BR23). Celkem 335 pacientů v rameni s palbociklibem plus fulvestrantem a 166 pacientů v rameni pouze s fulvestrantem vyplnilo dotazník při vstupní návštěvě a alespoň při jedné z následných návštěv.

Doba do zhoršení byla předem specifikována jako doba mezi vstupem do studie a prvním výskytem ≥ 10bodového zvýšení skóre příznaku bolesti od výchozí hodnoty. Přidání palbociklibu k fulvestrantu vedlo ke zlepšení příznaků ve smyslu významného prodloužení doby do zhoršení příznaku bolesti v porovnání s placebem plus fulvestrantem (medián 8,0 měsíců versus 2,8 měsíců; HR = 0,642 [95% CI 0,487, 0,846]; p < 0,001).

Pediatrická populace Otevřená randomizovaná část fáze 2 studie AA0000000 porovnávala účinnost kombinace palbociklibu s irinotekanem (IRN) a temozolomidem (TMZ) se samotným IRN a TMZ při léčbě pediatrické populace (ve věku od 2 do < 18 let) a mladých dospělých (ve věku od 18 do 20 let) s r/r EWS, pro které není k dispozici standardní léčba. Byla provedena předem specifikovaná předběžná analýza na základě 33 případů přežití bez události (event free survival, EFS) (61,1 % z 54 účastníků). Pozorovaný HR pro palbociklib + IRN + TMZ v porovnání se samotným IRN + TMZ byl 2,03 (95% CI: 0,902; 4,572; stratifikovaná jednostranná p-hodnota = 0,9621). Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem IBRANCE u všech podskupin pediatrické populace v léčbě karcinomu prsu (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika palbociklibu byla charakterizována u pacientů se solidními nádory včetně pokročilého nádorového onemocnění prsu a u zdravých dobrovolníků.

Absorpce Cmax palbociklibu je po perorálním podání tablet přípravku IBRANCE obecně pozorována za 4 až 12 hodin (doba do dosažení maximální koncentrace [Tmax]). Průměrná absolutní biologická dostupnost palbociklibu po perorální dávce 125 mg je 46 %. V dávkovém rozmezí 25 mg až 225 mg se plocha pod křivkou (AUC) a Cmax proporcionálně s dávkou obecně zvyšovaly. Ustálený stav byl dosažen do

8 dnů po opakovaném podávání jednou denně. Při opakovaném podávání jednou denně se palbociklib kumuluje s mediánem míry kumulace 2,4 (rozmezí 1,5–4,2).

Vliv stravy V porovnání s tabletami přípravku IBRANCE podávanými po nočním lačnění se v případě, že byly tablety přípravku IBRANCE podány současně s vysoce tučným a vysoce kalorickým jídlem (přibližně 800 až 1 000 kalorií, přičemž 150 kalorií pocházelo z bílkovin, 250 ze sacharidů a 500 až 600 z tuků),

hodnoty AUCinf a Cmax palbociklibu zvýšily o 22 % a 26 % a v případě, že byly tablety přípravku IBRANCE podány současně se středně tučným a standardně kalorickým jídlem (přibližně 500 až 700 kalorií, přičemž 75 až 105 kalorií pocházelo z bílkovin, 250 až 350 ze sacharidů a 175 až 245 z tuků), o 9 % a 10 %. Na základě těchto výsledků lze tablety palbociklibu užívat s jídlem nebo bez jídla.

Distribuce Vazba palbociklibu na proteiny v lidské plazmě in vitro byla ~85% bez závislosti na koncentraci. Průměrná frakce nenavázaného palbociklibu (fu) v lidské plazmě in vivo se postupně zvyšovala se zhoršující se jaterní funkcí. Zhoršující se renální funkce nebyla spojena se žádnými zjevnými trendy v průměrné fupalbociklibu v lidské plazmě in vivo. In vitro vychytávání palbociklibu v lidských hepatocytech bylo způsobeno pasivní difúzí. Palbociklib není substrátem OATP1B1 nebo OATP1B3. Biotransformace Studie in vitro a in vivo naznačují, že palbociklib je u člověka značně metabolizován játry. Po perorálním podání jedné 125mg dávky [14C]-palbociklibu člověku zahrnovaly hlavní primární cesty metabolismu palbociklibu oxidaci a sulfonaci, v menší míře přispěla i acylace a glukuronidace. Palbociklib byl hlavní látkou derivovanou z cirkulujícího léčiva v plazmě. Většina materiálu byla vyloučena ve formě metabolitů. Ve stolici byl hlavní komponentou odvozenou z léčiva konjugát palbociklibu s kyselinou sulfamovou čítající 25,8 % podané dávky, Studie in vitro s lidskými hepatocyty, frakcemi jaterního cytozolu a S9 a enzymy rekombinantní sulfotransferázy (SULT) ukazují, že do metabolismu palbociklibu jsou převážně zapojeny CYP3A a SULT2A1. Eliminace U pacientů s pokročilým nádorovým onemocněním prsu byl geometrický průměr zjevné perorální clearance (CL/F) palbociklibu 63 l/h a průměrný poločas eliminace z plazmy 28,8 hodin. U 6 zdravých subjektů mužského pohlaví, jimž byla podána jedna perorální dávka [14C]-palbociklibu, byl medián 92 % celkově podané radioaktivní dávky odbourán za 15 dnů; stolice (74 % dávky) představovala hlavní cestu exkrece, 17 % dávky se vyloučilo v moči. Exkrece nezměněného palbociklibu ve stolici byla 2 % a v moči 7 % podané dávky. In vitro není palbociklib při klinicky relevantních koncentracích inhibitorem CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 a 2D6 ani není induktorem CYP1A2, 2B6, 2C8 a 3A4. Hodnocení in vitro ukazují, že při klinicky relevantních koncentracích má palbociklib malý potenciál inhibovat aktivitu organického aniontového transportéru (OAT)1, OAT3, organického kationtového transportéru (OCT)2, organického aniontového transportního polypeptidu (OATP)1B1, OATP1B3 a exportní pumpy žlučových solí (BSEP bile salt export pump). Zvláštní populace Věk, pohlaví a tělesná hmotnost

Na základě populační farmakokinetické analýzy u 183 pacientů s nádorovým onemocněním (50 mužů a 133 žen ve věku od 22 do 89 let a s tělesnou hmotností od 38 do 123 kg) nemělo pohlaví žádný vliv

na expozici palbociklibu a věk a tělesná hmotnost neměly žádný klinicky důležitý vliv na expozici palbociklibu.

Pediatrická populace Expozice palbociklibu u dětí, dospívajících a mladých dospělých s r/r solidními tumory byla podobná

• u všech věkových skupin (ve věku ≤ 6 let, > 6 až < 12 let, ≥ 12 až < 18 let a ≥ 18 let) v rozsahu dávek 55–95 mg/m2 (dávkování palbociklibu normalizované dle BSA) podávaných perorálně jednou denně od 1. dne do 14. dne, po kterých následovalo 7 dnů bez dávky. Expozice palbociklibu v ustáleném stavu při dávce 75 mg/m2 jednou denně byla u pediatrické populace podobná expozici pozorované u dospělých účastníků při schválené dávce 125 mg jednou denně (podáváno od 1. dne do 21. dne, po kterých následovalo 7 dnů bez dávky). Porucha funkce jater

Z údajů získaných z farmakokinetických studií subjektů s různými stupni jaternífunkce bylo zjištěno, že expozice nenavázanému palbociklibu (nenavázaná AUCinf) se u subjektů s lehkou poruchou funkce jater (třída Child-Pugh A) snížila o 17 %, u subjektů se středně těžkou poruchou funkce jater (třída Child-Pugh B) se zvýšila o 34 % a u subjektů s těžkou poruchou funkce jater (třída Child-Pugh C) se zvýšila o 77 % v porovnání se subjekty s normální jaterní funkcí. Maximální expozice nenavázanému palbociklibu (nenavázaná Cmax) se v případě lehké poruchy funkce jater zvýšila o 7 %, v případě středně těžké poruchy o 38 % a v případě těžké poruchy o 72 % v porovnání se subjekty s normální jaterní funkcí. Dále na základě populační farmakokinetické analýzy, která zahrnovala 183 pacientů s pokročilým nádorovým onemocněním, kde 40 pacientů mělo lehkou poruchu funkce jater na základě klasifikace Národního institutu pro výzkum rakoviny (NCI), (celkový bilirubin ≤ horní mez normálu (ULN) a aspartátaminotransferáza (AST) > ULN nebo celkový bilirubin >1,0 až 1,5× ULN a jakákoli AST), neměla lehká porucha funkce jater žádný vliv na farmakokinetiku palbociklibu.

Porucha funkce ledvin

Z údajů získaných z farmakokinetických studií subjektů s různými stupni funkce ledvin naznačují, že celková expozice palbociklibu (AUCinf) se u lehké poruchy funkce ledvin (60 ml/min ≤ CrCl < 90 ml/min) zvýšila o 39 %, u středně těžké poruchy funkce ledvin (30 ml/min ≤ CrCl < 60 ml/min) se zvýšila o 42 % a u těžké poruchy funkce ledvin (CrCl < 30 ml/min) se zvýšila o 31 % v porovnání se subjekty s normální funkcí ledvin

(CrCl ≥ 90 ml/min). Maximální expozice palbociklibu (Cmax) se v případě lehké poruchy funkce ledvin zvýšila o 17 %, v případě středně těžké poruchy o 12 % a v případě těžké poruchy o 15 % v porovnání se subjekty s normální funkcí ledvin. Dále na základě populační farmakokinetické analýzy, která zahrnovala 183 pacientů s pokročilým nádorovým onemocněním, kde 73 pacientů mělo lehkou poruchu funkce ledvin a 29 pacientů mělo středně těžkou poruchu funkce ledvin, neměla lehká ani středně těžká porucha funkce ledvin žádný vliv na farmakokinetiku palbociklibu. Farmakokinetika palbociklibu nebyla hodnocena u pacientů vyžadujících hemodialýzu.

Etnický původ Ve farmakokinetické studii se zdravými dobrovolníky byly hodnoty pro AUCinf palbociklibu o 30 % a pro Cmax o 35 % vyšší u japonských subjektů v porovnání s hodnotami od neasijských subjektů po jednorázové perorální dávce. V následujících studiích u japonských nebo asijských pacientů s karcinomem prsu po více dávkách však tento nález nebyl spolehlivě zopakován. Z analýzy kumulativních údajů o farmakokinetice, bezpečnosti a účinnosti u asijské a neasijské populace nevyplývá potřeba úprava dávky na základě asijského původu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Primární nálezy na cílových orgánech u potkanů a psů po jednorázové a/nebo opakované dávce zahrnovaly účinky na hematolymfopoetické a samčí reprodukční orgány a pouze u potkanů účinky na kosti a aktivně rostoucí řezáky. Tyto systémové toxicity byly obecně pozorovány při klinicky relevantních expozicích na základě AUC. Byla zjištěna částečná nebo úplná reverzibilita účinků na hematolymfopoetický systém, samčí reprodukční systém a řezáky, naopak účinky na kosti nebyly po

12týdenním období bez podávání reverzibilní. Dále byly u psů na telemetrii zjištěny kardiovaskulární účinky (prodloužení QTc, snížená srdeční frekvence a prodloužený RR interval a zvýšený systolický krevní tlak) při ≥4násobné lidské klinické expozici na základě Cmax.

Kancerogenita Palbociklib byl hodnocen z hlediska kancerogenity v 6měsíční studii u transgenních myší a ve 2leté studii u potkanů. Palbociklib neměl kancerogenní účinek na transgenní myši při dávkách až 60 mg/kg/den (hladina bez pozorovaného účinku [NOEL – No Observed Effect Level] byla přibližně 11násobkem klinické expozice u člověka podle AUC). Neoplastické nálezy u potkanů související s palbociklibem zahrnovaly zvýšenou incidenci nádorů mikroglie v centrálním nervovém systému u samců při dávkách 30 mg/kg/den, zatímco u samic nebyly pozorovány žádné neoplastické nálezy při dávkách až do 200 mg/kg/den. Hodnota NOEL pro kancerogenní účinky související s palbociklibem byla 10 mg/kg/den (přibližně 2násobek klinické expozice u člověka podle AUC) u samců a 200 mg/kg/den (přibližně 4násobek klinické expozice u člověka podle AUC) u samic. Význam neoplastických nálezů u samců potkanů pro člověka není znám. Genotoxicita Palbociklib nebyl v analýze bakteriálních reverzních mutací (Ames) mutagenní a nevyvolával strukturální chromozomální aberace v in vitro analýze chromozomálních aberací lidských lymfocytů.

Palbociklib indukoval prostřednictvím aneugenního mechanizmu vznik mikrojader v ovariálních buňkách křečíka čínského in vitro a v kostní dřeni samců potkanů při dávkách ≥ 100 mg/kg/den. Expozice zvířat při hladinách bez pozorovaného účinku na míru aneugenicity byla přibližně 7násobkem lidské klinické expozice podle AUC.

Snížení fertility Palbociklib neovlivnil u samic potkana páření ani fertilitu při žádné testované dávce až do 300 mg/kg/den (přibližně 3násobek lidské klinické expozice podle AUC) a ve studiích toxicity po opakovaném podávání nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky na tkáně samičích reprodukčních orgánů až do dávky 300 mg/kg/den u potkanů (přibližně 5násobek lidské klinické expozice podle AUC) a 3 mg/kg/den u psů (přibližně 3násobek lidské klinické expozice podle AUC). Na základě neklinických nálezů u potkanů a psů se má za to, že palbociklib má potenciál poškodit reprodukční funkci a fertilitu u mužů. Nálezy související s palbociklibem na varlatech, nadvarlatech, prostatě a semenných váčcích zahrnovaly sníženou hmotnost orgánů, atrofii nebo degeneraci, hypospermii, intratubulární buněčné zbytky, sníženou motilitu a hustotu spermií a sníženou sekreci. Tyto nálezy byly pozorovány u potkanů při  9násobných expozicích a/nebo u psů při subterapeutických expozicích v porovnání s lidskou klinickou expozicí podle AUC. Po 4týdenním období bez podávání přípravku u potkanů a 12týdenním bez podávání přípravku u psů byla pozorována částečná reverzibilita účinků na samčí reprodukční orgány. Navzdory těmto nálezům na samčích reprodukčních orgánech nebyly patrné žádné účinky na páření nebo fertilitu u samců potkanů vystavených hladinám expozice odpovídajícím 13násobku lidské klinické expozice podle AUC. Vývojová toxicita Palbociklib je reverzibilní inhibitor cyklin-dependentní kinázy 4 a 6, které jsou obě zapojeny do regulace buněčného cyklu. Proto může hrozit riziko poškození plodu, pokud dojde k použití v těhotenství. Palbociklib byl u březích zvířat fetotoxický. U potkanů byla pozorována zvýšená incidence odchylek skeletu (zvýšená incidence přítomnosti žebra u sedmého krčního obratle) při dávce ≥ 100 mg/kg/den. U potkanů byla při dávkách toxických pro matku 300 mg/kg/den (3násobek lidské klinické expozice podle AUC) pozorována snížená tělesná hmotnost plodu a u králíků bylo při dávkách toxických pro matku 20 mg/kg/den (4násobek lidské klinické expozice podle AUC)

pozorována zvýšená incidence odchylek skeletu, včetně malých článků prstů na přední končetině. Skutečná expozice plodu a přestup přes placentu nebyly zkoumány.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

• 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety

Mikrokrystalická celulóza Koloidní bezvodý oxid křemičitý Krospovidon Magnesium-stearát Kyselina jantarová

Potahová vrstva Hypromelóza (E 464) Oxid titaničitý (E 171) Triacetin Hlinitý lak indigokarmínu (E 132) Červený oxid železitý (E 172) (pouze tablety 75 mg a 125 mg) Žlutý oxid železitý (E 172) (pouze tablety 100 mg)

• 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.
• 6.3 Doba použitelnosti 3 roky.
• 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte v původním blistrovém obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

• 6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/OPA/A1/PVC/A1 blistrová karta obsahující 7 potahovaných tablet (1 potahovaná tableta v komůrce). Krabička obsahuje 21 potahovaných tablet (3 blistrové karty v krabičce) nebo 63 potahovaných tablet (9 blistrových karet v krabičce).

PVC/OPA/Al/PVC/A1 blistrová karta obsahující 7 potahovaných tablet (1 potahovaná tableta v komůrce) v kartonovém pouzdru. Krabička obsahuje 21 potahovaných tablet (3 kartonová pouzdra v krabičce).

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

• 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLAIBRANCE75 mg potahované tablety

• EU/1/16/1147/010 (21 potahovaných tablet v krabičce)

• EU/1/16/1147/011 (63 potahovaných tablet v krabičce) EU/1/16/1147/016 (21 potahovaných tablet v krabičce) IBRANCE 100 mg potahované tablety

• EU/1/16/1147/012 (21 potahovaných tablet v krabičce)

• EU/1/16/1147/013 (63 potahovaných tablet v krabičce) EU/1/16/1147/017 (21 potahovaných tablet v krabičce) IBRANCE 125 mg potahované tablety

• EU/1/16/1147/014 (21 potahovaných tablet v krabičce)

• EU/1/16/1147/015 (63 potahovaných tablet v krabičce) EU/1/16/1147/018 (21 potahovaných tablet v krabičce)

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 9. listopadu 2016 Datum posledního prodloužení registrace: 16. července 2021

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

PŘÍLOHA II

• A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH Mooswaldallee 1 79108 Freiburg Im Breisgau Německo

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE  Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)

Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

 Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

•  na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
•  při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

Jedna tvrdá tobolka obsahuje palbociclibum 75 mg.

Obsahuje laktózu. Více viz příbalová informace.

21 tvrdých tobolek 63 tvrdých tobolek

Perorální podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

Použitelné do:

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgie

• EU/1/16/1147/001 (21 tvrdých tobolek)

• EU/1/16/1147/007 (63 tvrdých tobolek)

č.š.

IBRANCE 75 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Pfizer Europe MA EEIG (v podobě loga držitele rozhodnutí o registraci)

EXP

Lot

IBRANCE 75 mg tvrdé tobolky palbociclibum

Jedna tvrdá tobolka obsahuje palbociclibum 75 mg.

Obsahuje laktózu. Více viz příbalová informace.

21 tvrdých tobolek

Perorální podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

Použitelné do:

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgie

• EU/1/16/1147/002

č.š.

IBRANCE 75 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

IBRANCE 100 mg tvrdé tobolky palbociclibum

Jedna tvrdá tobolka obsahuje palbociclibum 100 mg.

Obsahuje laktózu. Více viz příbalová informace.

21 tvrdých tobolek 63 tvrdých tobolek

Perorální podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

Použitelné do:

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgie

• EU/1/16/1147/003 (21 tvrdých tobolek)

• EU/1/16/1147/008 (63 tvrdých tobolek)

č.š.

IBRANCE 100 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

IBRANCE 100 mg tvrdé tobolky palbociclibum

Pfizer Europe MA EEIG (v podobě loga držitele rozhodnutí o registraci)

EXP

Lot

IBRANCE 100 mg tvrdé tobolky palbociclibum

Jedna tvrdá tobolka obsahuje palbociclibum 100 mg.

Obsahuje laktózu. Více viz příbalová informace.

21 tvrdých tobolek

Perorální podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

Použitelné do:

• EU/1/16/1147/004

č.š.

IBRANCE 100 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Jedna tvrdá tobolka obsahuje palbociclibum 125 mg.

Obsahuje laktózu. Více viz příbalová informace.

21 tvrdých tobolek 63 tvrdých tobolek

Perorální podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

Použitelné do:

• EU/1/16/1147/005 (21 tvrdých tobolek)

• EU/1/16/1147/009 (63 tvrdých tobolek)

č.š.

IBRANCE 125 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Pfizer Europe MA EEIG (v podobě loga držitele rozhodnutí o registraci)

EXP

Lot

Jedna tvrdá tobolka obsahuje palbociclibum 125 mg.

Obsahuje laktózu. Více viz příbalová informace.

21 tvrdých tobolek

Perorální podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

Použitelné do:

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgie

• EU/1/16/1147/006

č.š.

IBRANCE 125 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

IBRANCE 75 mg potahované tablety palbociclibum

Jedna potahovaná tableta obsahuje palbociclibum 75 mg.

Více viz příbalová informace.

21 potahovaných tablet v blistrech 63 potahovaných tablet v blistrech

Perorální podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

Použitelné do:

Uchovávejte v původním blistrovém obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgie

• EU/1/16/1147/010 (21 potahovaných tablet)

• EU/1/16/1147/011 (63 potahovaných tablet)

č.š.

IBRANCE 75 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

IBRANCE 75 mg tablety palbociclibum

Pfizer Europe MA EEIG (v podobě loga držitele rozhodnutí o registraci)

EXP

Lot

Po, Út, St, Čt, Pá, So, Ne

IBRANCE 75 mg potahované tablety palbociclibum

Jedna potahovaná tableta obsahuje palbociclibum 75 mg.

Více viz příbalová informace.

21 potahovaných tablet (3 kartonová pouzdra, každé s blistrem se 7 tabletami)

Perorální podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

Použitelné do:

Uchovávejte v původním blistrovém obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgie

• EU/1/16/1147/016

č.š.

IBRANCE 75 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

IBRANCE 75 mg potahované tablety palbociclibum

Jedna potahovaná tableta obsahuje palbociclibum 75 mg.

Více viz příbalová informace.

• 7 potahovaných tablet

Perorální podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Přípravek IBRANCE je určen k perorálnímu podání. Užívejte přípravek IBRANCE jednou denně přibližně ve stejnou dobu, s jídlem nebo bez jídla.

Polykejte tablety v celku a zapijte sklenicí vody. Tablety nekousejte ani nedrťte. Před spolknutím tablety nedělte. Pokud je tableta rozlomená, prasklá nebo jinak poškozená, nesmí se polykat.

Jestliže jste vynechal(a) dávku nebo jste ji vyzvracel(a), užijte další dávku dle plánu. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou tabletu.

Nepřestávejte přípravek IBRANCE užívat, pokud Vám to neřekne lékař. Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

Týden: 1 2 3

Týden: 4 Bez IBRANCE IBRANCE

U tohoto týdenního balení zakroužkujte výše týden léčby, ve kterém se v současnosti nacházíte.

Přípravek IBRANCE začněte užívat ten den v týdnu, kdy svůj lék dostanete.

Dávku přípravku IBRANCE užívejte každý den přibližně ve stejnou dobu.

Vyplňte čas své denní dávky:

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

Použitelné do:

Uchovávejte v původním blistrovém obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgie

• EU/1/16/1147/016

č.š.

IBRANCE 75 mg

IBRANCE 75 mg tablety palbociclibum

Pfizer Europe MA EEIG (v podobě loga držitele rozhodnutí o registraci)

EXP

Lot

Po, Út, St, Čt, Pá, So, Ne Tabletu vyjměte vytlačením

IBRANCE 100 mg potahované tablety palbociclibum

Jedna potahovaná tableta obsahuje palbociclibum 100 mg.

Více viz příbalová informace.

21 potahovaných tablet v blistrech 63 potahovaných tablet v blistrech

Perorální podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

Použitelné do:

Uchovávejte v původním blistrovém obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgie

• EU/1/16/1147/012 (21 potahovaných tablet)

• EU/1/16/1147/013 (63 potahovaných tablet)

č.š.

IBRANCE 100 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

IBRANCE 100 mg tablety palbociclibum

Pfizer Europe MA EEIG (v podobě loga držitele rozhodnutí o registraci)

EXP

Lot

Po, Út, St, Čt, Pá, So, Ne

IBRANCE 100 mg potahované tablety palbociclibum

Jedna potahovaná tableta obsahuje palbociclibum 100 mg.

Více viz příbalová informace.

21 potahovaných tablet (3 kartonová pouzdra, každé s blistrem se 7 tabletami)

Perorální podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

Použitelné do:

Uchovávejte v původním blistrovém obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgie

• EU/1/16/1147/017

č.š.

IBRANCE 100 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

IBRANCE 100 mg potahované tablety palbociclibum

Jedna potahovaná tableta obsahuje palbociclibum 100 mg.

Více viz příbalová informace.

• 7 potahovaných tablet

Perorální podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Přípravek IBRANCE je určen k perorálnímu podání. Užívejte přípravek IBRANCE jednou denně přibližně ve stejnou dobu, s jídlem nebo bez jídla.

Polykejte tablety v celku a zapijte sklenicí vody. Tablety nekousejte ani nedrťte. Před spolknutím tablety nedělte. Pokud je tableta rozlomená, prasklá nebo jinak poškozená, nesmí se polykat.

Jestliže jste vynechal(a) dávku nebo jste ji vyzvracel(a), užijte další dávku dle plánu. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou tabletu.

Nepřestávejte přípravek IBRANCE užívat, pokud Vám to neřekne lékař. Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

Týden: 1 2 3

Týden: 4 Bez IBRANCE IBRANCE

Týden:

U tohoto týdenního balení zakroužkujte výše týden léčby, ve kterém se v současnosti nacházíte.

Přípravek IBRANCE začněte užívat ten den v týdnu, kdy svůj lék dostanete.

Dávku přípravku IBRANCE užívejte každý den přibližně ve stejnou dobu.

Vyplňte čas své denní dávky:

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

Použitelné do:

Uchovávejte v původním blistrovém obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgie

• EU/1/16/1147/017

č.š.

IBRANCE 100 mg

IBRANCE 100 mg tablety palbociclibum

Pfizer Europe MA EEIG (v podobě loga držitele rozhodnutí o registraci)

EXP

Lot

Po, Út, St, Čt, Pá, So, Ne Tabletu vyjměte vytlačením

IBRANCE 125 mg potahované tablety palbociclibum

Jedna potahovaná tableta obsahuje palbociclibum 125 mg.

Více viz příbalová informace.

21 potahovaných tablet v blistrech 63 potahovaných tablet v blistrech

Perorální podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

Použitelné do:

Uchovávejte v původním blistrovém obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgie

• EU/1/16/1147/014 (21 potahovaných tablet)

• EU/1/16/1147/015 (63 potahovaných tablet)

č.š.

IBRANCE 125 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

IBRANCE 125 mg tablety palbociclibum

Pfizer Europe MA EEIG (v podobě loga držitele rozhodnutí o registraci)

EXP

Lot

Po, Út, St, Čt, Pá, So, Ne

IBRANCE 125 mg potahované tablety palbociclibum

Jedna potahovaná tableta obsahuje palbociclibum 125 mg.

Více viz příbalová informace.

21 potahovaných tablet (3 kartonová pouzdra, každé s blistrem se 7 tabletami)

Perorální podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

Použitelné do:

Uchovávejte v původním blistrovém obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgie

• EU/1/16/1147/018

č.š.

IBRANCE 125 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

IBRANCE 125 mg potahované tablety palbociclibum

Jedna potahovaná tableta obsahuje palbociclibum 125 mg.

Více viz příbalová informace.

7 potahovaných tablet

Perorální podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Přípravek IBRANCE je určen k perorálnímu podání. Užívejte přípravek IBRANCE jednou denně přibližně ve stejnou dobu, s jídlem nebo bez jídla.

Polykejte tablety v celku a zapijte sklenicí vody. Tablety nekousejte ani nedrťte. Před spolknutím tablety nedělte. Pokud je tableta rozlomená, prasklá nebo jinak poškozená, nesmí se polykat.

Jestliže jste vynechal(a) dávku nebo jste ji vyzvracel(a), užijte další dávku dle plánu. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou tabletu.

Nepřestávejte přípravek IBRANCE užívat, pokud Vám to neřekne lékař. Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

Týden: 1 2 3

Týden: 4 Bez IBRANCE IBRANCE

U tohoto týdenního balení zakroužkujte výše týden léčby, ve kterém se v současnosti nacházíte.

Přípravek IBRANCE začněte užívat ten den v týdnu, kdy svůj lék dostanete.

Dávku přípravku IBRANCE užívejte každý den přibližně ve stejnou dobu.

Vyplňte čas své denní dávky:

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

Použitelné do:

Uchovávejte v původním blistrovém obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgie

• EU/1/16/1147/018

č.š.

IBRANCE 125 mg

IBRANCE 125 mg tablety palbociclibum

Pfizer Europe MA EEIG (v podobě loga držitele rozhodnutí o registraci)

EXP

Lot

Po, Út, St, Čt, Pá, So, Ne Tabletu vyjměte vytlačením

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro pacienta IBRANCE 75 mg tvrdé tobolky IBRANCE 100 mg tvrdé tobolky IBRANCE 125 mg tvrdé tobolky palbociclibum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
• Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek IBRANCE a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek IBRANCE užívat
3. Jak se přípravek IBRANCE užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek IBRANCE uchovávat
6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek IBRANCE a k čemu se používá

Přípravek IBRANCE je protinádorový léčivý přípravek obsahující léčivou látku palbociklib.

Palbociklib způsobí blokádu proteinů (bílkovin) zvaných cyklin-dependentní kináza 4 a 6, které regulují buněčný růst a dělení. Zablokováním těchto proteinů se může zpomalit růst nádorových buněk a zpomalit progrese Vašeho nádorového onemocnění.

Přípravek IBRANCE se používá k léčbě pacientů (pacientek) s určitými typy nádorového onemocnění prsu (pozitivní hormonální receptor, negativní receptor typu 2 lidského epidermálního růstového faktoru), které se rozšířilo mimo původní nádor a/nebo do dalších orgánů. Podává se společně s inhibitory aromatázy nebo fulvestrantem, které se používají jako hormonální protinádorová léčba.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek IBRANCE užívat

Neužívejte přípravek IBRANCE

• jestliže jste alergický(á) na palbociklib nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).
• Během užívání přípravku IBRANCE se vyhněte užívání přípravků, které obsahují třezalku tečkovanou, což je rostlinný produkt používaný k léčbě mírné deprese a úzkosti.

Upozornění a opatření

Před užitím přípravku IBRANCE se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou. Přípravek IBRANCE může snižovat počet Vašich bílých krvinek a oslabovat Váš imunitní systém. Proto můžete být během užívání přípravku IBRANCE více ohrožen(a) vznikem infekce.

Pokud zaznamenáte známky nebo příznaky infekce, jako jsou zimnice nebo horečka, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře.

Během léčby budete pravidelně podstupovat krevní testy ke kontrole, zda přípravek IBRANCE ovlivňuje Vaše krvinky (bílé krvinky, červené krvinky a krevní destičky).

Přípravek IBRANCE může způsobit krevní sraženiny v žilách. Pokud zaznamenáte známky nebo příznaky krevních sraženin v žilách, jako jsou bolest nebo ztuhlost, otok a zarudnutí postižené dolní (nebo horní) končetiny, bolest na hrudi, dušnost nebo točení hlavy, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře.

Během léčby přípravkem IBRANCE může dojít k vážnému či život ohrožujícímu zánětu plic, který může vést až k úmrtí. Pokud zaznamenáte kterýkoli z následujících příznaků či dojde k jejich zhoršení, ihned to sdělte svému lékaři:

•  Ztížené dýchání nebo dušnost.
•  Suchý kašel.
•  Bolest na hrudi.

Děti a dospívající Přípravek IBRANCE se nesmí používat u dětí nebo dospívajících (do 18 let). Další léčivé přípravky a přípravek IBRANCE

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat. Přípravek IBRANCE může ovlivňovat způsob, jakým působí jiné léčivé přípravky.

Především následující přípravky mohou zvyšovat riziko nežádoucích účinků přípravku IBRANCE:

•  Lopinavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, telaprevir a sachinavir používané k léčbě infekcí HIV/AIDS.

•  Antibiotika klarithromycin a telithromycin používaná k léčbě bakteriálních infekcí.

•  Vorikonazol, itrakonazol, ketokonazol a posakonazol používané k léčbě plísňových infekcí.

•  Nefazodon používaný k léčbě deprese.

Následující léčivé přípravky mohou mít při podávání s přípravkem IBRANCE zvýšené riziko nežádoucích účinků:

•  Chinidin obecně používaný k léčbě potíží se srdečním rytmem.
•  Kolchicin používaný k léčbě dny.
•  Pravastatin, simvastatin, atorvastatin, fluvastatin a rosuvastatin používané k léčbě vysokých hladin cholesterolu.
•  Sulfasalazin používaný k léčbě revmatoidní artritidy.
•  Alfentanil používaný k anestezii (znecitlivění) při operaci; fentanyl používaný před zákroky jako analgetikum (proti bolesti) a také jako anestetikum.
•  Cyklosporin, everolimus, takrolimus a sirolimus používané při orgánové transplantaci jako prevence odmítnutí transplantátu.
•  Dihydroergotamin a ergotamin používané k léčbě migrén.
•  Pimozid používaný k léčbě schizofrenie a chronické psychózy.

Následující léčivé přípravky mohou snižovat účinnost přípravku IBRANCE:

•  Karbamazepin a fenytoin používané k zastavení epileptických záchvatů nebo křečí.
•  Enzalutamid k léčbě karcinomu prostaty.
•  Rifampin používaný k léčbě tuberkulózy (TBC).
•  Třezalka tečkovaná, rostlinný přípravek používaný k léčbě mírné deprese a úzkosti.

Přípravek IBRANCE s jídlem a pitím

Během užívání přípravku IBRANCE se vyvarujte grapefruitů a grapefruitové šťávy, protože mohou zvyšovat výskyt nežádoucích účinků přípravku IBRANCE.

Těhotenství, kojení a plodnost Pokud jste těhotná, neměla byste přípravek IBRANCE užívat. Během užívání přípravku IBRANCE byste neměla otěhotnět. Pokud existuje možnost, že byste mohla Vy nebo Vaše partnerka otěhotnět, proberte se svým lékařem otázku antikoncepce. Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat. Ženy ve věku, kdy mohou otěhotnět, které užívají tento přípravek, nebo jejich partneři, musí používat vhodnou antikoncepci (např. dvoubariérovou, jako je kondom a pesar). Tuto metodu musí používat během léčby a ještě nejméně 3 týdny po ukončení léčby. Muži užívající tento přípravek, nebo jejich partnerky, musí používat vhodnou antikoncepci (např. dvoubariérovou, jako je kondom a pesar). Tuto metodu musí používat během léčby a ještě 14 týdnů po ukončení léčby. Kojení Během užívání přípravku IBRANCE nekojte. Není známo, zda se přípravek IBRANCE vylučuje do mateřského mléka. Plodnost Palbociklib může snižovat plodnost mužů. Muži proto mohou před zahájením užívání přípravku IBRANCE zvážit uschování spermatu. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Velmi častý nežádoucí účinek přípravku IBRANCE je únava. Pokud se cítíte neobvykle unavený(á), při řízení dopravních prostředků nebo při obsluze strojů, buďte obzvlášť opatrný(á).

Přípravek IBRANCE obsahuje laktózu a sodík Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu (nacházející se v mléce, nebo mléčných výrobcích). Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento přípravek užívat.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tobolce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

3. Jak se přípravek IBRANCE užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Doporučená dávka přípravku IBRANCE je 125 mg jednou denně po dobu 3 týdnů následovaná 1 týdnem bez užívání přípravku IBRANCE. Lékař Vám sdělí, kolik tobolek přípravku IBRANCE máte užívat.

Pokud během užívání přípravku IBRANCE zaznamenáte určité nežádoucí účinky (viz bod 4 „Možné nežádoucí účinky“), lékař Vám může snížit jeho dávku nebo ukončit léčbu, buď dočasně, nebo trvale. Dávka může být snížena na další dostupné síly 100 mg a 75 mg.

• Užívejte přípravek IBRANCE jednou denně přibližně ve stejnou dobu, nejlépe spolu s jídlem.

Polykejte tobolky v celku a zapijte sklenicí vody. Tobolky nekousejte ani nedrťte. Neotevírejte tobolky.

Jestliže jste užil(a) více přípravku IBRANCE, než jste měl(a)

Jestliže jste užil(a) příliš mnoho přípravku IBRANCE, vyhledejte lékaře nebo ihned jeďte do nemocnice. Může být nutná akutní léčba.

Vezměte s sebou krabičku a tuto příbalovou informaci, aby lékař věděl, co užíváte. Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek IBRANCE

Jestliže jste vynechal(a) dávku nebo jste ji vyzvracel(a), užijte další dávku dle plánu. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou tobolku.

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek IBRANCE Nepřestávejte přípravek IBRANCE užívat, pokud Vám to neřekne lékař.

• Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Ihned se obraťte na svého lékaře, pokud máte některý z následujících příznaků:

•  horečku, zimnici, slabost, dušnost, krvácení nebo snadnou tvorbu modřin, což může být známkou vážné poruchy krve,
•  ztížené dýchání, suchý kašel nebo bolest na hrudi, což může být známkou zánětu plic,
•  bolestivá oteklá dolní končetina, bolest na hrudi, dušnost, rychlé dýchání nebo rychlý srdeční tep, protože to mohou být známky krevních sraženin v žilách (mohou postihnout až 1 z 10 osob).

Další nežádoucí účinky u přípravku IBRANCE mohou zahrnovat: Velmi časté nežádoucí účinky (mohou postihnout více než 1 z 10 osob):

infekce, snížení počtu bílých krvinek, červených krvinek a krevních destiček, pocit únavy, snížená chuť k jídlu, zánět úst a rtů (stomatitida), pocit na zvracení, zvracení, průjem, vyrážka, vypadávání vlasů, slabost, horečka, abnormality v jaterních testech, suchá kůže.

Časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 10 osob): horečka s poklesem počtu bílých krvinek (febrilní neutropenie), rozmazané vidění, zvýšené slzení, suché oko, změna vnímání chuti (dysgeuzie), krvácení z nosu, zarudnutí, bolest, odlupování kůže, otoky a puchýře na dlaních a/nebo chodidlech (syndrom palmoplantární erytrodysestezie [PPES]), abnormální výsledek krevních testů hodnotících funkci ledvin (vysoká hladina kreatininu v séru).

Méně časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 ze 100 osob): Zánět kůže způsobující červená šupinatá ložiska, který se může vyskytovat společně s bolestí v kloubech a horečkou (kožní lupus erythematodes). Kožní reakce způsobující červené skvrny nebo fleky na kůži, které mohou vypadat jako terč (nebo střed terče) s tmavě červeným středem, který je obklopen kruhy světlejší červené barvy (erythema multiforme).

Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek IBRANCE uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na lahvičce a krabičce za „Použitelné do:“ nebo na blistru za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce. Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Nepoužívejte tento přípravek, pokud si všimnete, že je obal poškozený nebo jeví známky manipulace. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek IBRANCE obsahuje

• Léčivou látkou je palbociclibum. IBRANCE tvrdé tobolky se dodávají v různých sílách:

• IBRANCE 75 mg tvrdá tobolka: jedna tobolka obsahuje palbociclibum 75 mg.

• IBRANCE 100 mg tvrdá tobolka: jedna tobolka obsahuje palbociclibum 100 mg.

• IBRANCE 125 mg tvrdá tobolka: jedna tobolka obsahuje palbociclibum 125 mg.

• Dalšími složkami jsou: Obsah tobolky: mikrokrystalická celulóza, monohydrát laktózy, sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A), koloidní bezvodý oxid křemičitý, magnesium-stearát. Tobolky: želatina, červený oxid železitý (E 172), žlutý oxid železitý (E 172), oxid titaničitý (E 171). Potiskový inkoust: šelak, oxid titaničitý (E 171), koncentrovaný roztok amoniaku (28% roztok), propylenglykol, simetikon (viz bod 2 „Přípravek IBRANCE obsahuje laktózu a sodík“).

Jak přípravek IBRANCE vypadá a co obsahuje toto balení

• Přípravek IBRANCE 75 mg je dodáván jako neprůhledné, tvrdé tobolky se světle oranžovým tělem (bíle vytištěno „PBC 75“) a světle oranžovým víčkem (bíle vytištěno „Pfizer“).
• Přípravek IBRANCE 100 mg je dodáván jako neprůhledné, tvrdé tobolky se světle oranžovým tělem (bíle vytištěno „PBC 100“) a karamelovým víčkem (bíle vytištěno „Pfizer“).
• Přípravek IBRANCE 125 mg je dodáván jako neprůhledné, tvrdé tobolky s karamelovým tělem (bíle vytištěno „PBC 125“) a karamelovým víčkem (bíle vytištěno „Pfizer“).

Přípravek IBRANCE 75 mg, 100 mg a 125 mg je k dispozici je v blistrech po 21 nebo 63 tvrdých tobolkách a v plastových lahvích s 21 tobolkami.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgie

Výrobce Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH Mooswaldallee 1 79108 Freiburg Im Breisgau Německo Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg Pfizer NV/SA Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Lietuva Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel: +370 5 251 4000

България Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България Тел.: +359 2 970 4333

Magyarország Pfizer Kft. Tel.: +36 1 488 37 00

Česká republika Pfizer, spol. s r.o. Tel: +420 283 004 111

Danmark Pfizer ApS Tlf.: +45 44 20 11 00

Deutschland PFIZER PHARMA GmbH Tel: +49 (0)30 550055-51000

Eesti Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Tel: +372 666 7500

Malta Vivian Corporation Ltd. Tel: +356 21344610

Nederland Pfizer bv Tel: +31 (0)800 63 34 636

Norge Pfizer AS Tlf: +47 67 52 61 00

Österreich Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: +43 (0)1 521 15-0

Ελλάδα Pfizer Ελλάς A.E. Τλ: +30 210 6785800

España Pfizer, S.L. Tel: +34 91 490 99 00

France Pfizer Tél: +33 (0)1 58 07 34 40

Hrvatska Pfizer Croatia d.o.o. Tel: +385 1 3908 777

Ireland Pfizer Healthcare Ireland Unlimited Company Tel: 1800 633 363 (toll free)

+44 (0)1304 616161

Ísland Icepharma hf. Sími: +354 540 8000

Italia Pfizer S.r.l. Tel: +39 06 33 18 21

Kύπρος Pfizer Ελλάς Α.Ε. (Cyprus Branch) Tηλ: +357 22817690 Latvija Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā Tel: +371 670 35 775

Polska

Pfizer Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 335 61 00

Portugal Laboratórios Pfizer, Lda. Tel: +351 21 423 5500

România Pfizer Romania S.R.L. Tel: +40 (0) 21 207 28 00

Slovenija Pfizer Luxembourg SARL Pfizer, podružnica za svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana Tel: +386 (0)1 52 11 400

Slovenská republika Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Tel: +421 2 3355 5500

Suomi/Finland Pfizer Oy Puh/Tel: +358 (0)9 430 040

Sverige Pfizer AB Tel: +46 (0)8 550 520 00

Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

Příbalová informace: informace pro pacienta IBRANCE 75 mg potahované tablety IBRANCE 100 mg potahované tablety IBRANCE 125 mg potahované tablety palbociclibum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
• Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek IBRANCE a k čemu se používá

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek IBRANCE užívat

3. Jak se přípravek IBRANCE užívá

4. Možné nežádoucí účinky

5. Jak přípravek IBRANCE uchovávat

6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek IBRANCE a k čemu se používá

Přípravek IBRANCE je protinádorový léčivý přípravek obsahující léčivou látku palbociklib.

Palbociklib způsobí blokádu proteinů (bílkovin) zvaných cyklin-dependentní kináza 4 a 6, které regulují buněčný růst a dělení. Zablokováním těchto proteinů se může zpomalit růst nádorových buněk a zpomalit progrese Vašeho nádorového onemocnění.

Přípravek IBRANCE se používá k léčbě pacientů (pacientek) s určitými typy nádorového onemocnění prsu (pozitivní hormonální receptor, negativní receptor typu 2 lidského epidermálního růstového faktoru), které se rozšířilo mimo původní nádor a/nebo do dalších orgánů. Podává se společně s inhibitory aromatázy nebo fulvestrantem, které se používají jako hormonální protinádorová léčba.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek IBRANCE užívat

Neužívejte přípravek IBRANCE

• jestliže jste alergický(á) na palbociklib nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).
• Během užívání přípravku IBRANCE se vyhněte užívání přípravků, které obsahují třezalku

tečkovanou, což je rostlinný produkt používaný k léčbě mírné deprese a úzkosti. Upozornění a opatření

Před užitím přípravku IBRANCE se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou. Přípravek IBRANCE může snižovat počet Vašich bílých krvinek a oslabovat Váš imunitní systém. Proto můžete být během užívání přípravku IBRANCE více ohrožen(a) vznikem infekce.

Pokud zaznamenáte známky nebo příznaky infekce, jako jsou zimnice nebo horečka, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře.

Během léčby budete pravidelně podstupovat krevní testy ke kontrole, zda přípravek IBRANCE ovlivňuje Vaše krvinky (bílé krvinky, červené krvinky a krevní destičky).

Přípravek IBRANCE může způsobit krevní sraženiny v žilách. Pokud zaznamenáte známky nebo příznaky krevních sraženin v žilách, jako jsou bolest nebo ztuhlost, otok a zarudnutí postižené dolní (nebo horní) končetiny, bolest na hrudi, dušnost nebo točení hlavy, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře.

Během léčby přípravkem IBRANCE může dojít k vážnému či život ohrožujícímu zánětu plic, který může vést až k úmrtí. Pokud zaznamenáte kterýkoli z následujících příznaků či dojde k jejich zhoršení, ihned to sdělte svému lékaři:

 Ztížené dýchání nebo dušnost.  Suchý kašel.  Bolest na hrudi.

Děti a dospívající Přípravek IBRANCE se nesmí používat u dětí nebo dospívajících (do 18 let). Další léčivé přípravky a přípravek IBRANCE

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat. Přípravek IBRANCE může ovlivňovat způsob, jakým působí jiné léčivé přípravky.

Především následující přípravky mohou zvyšovat riziko nežádoucích účinků přípravku IBRANCE:  Lopinavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, telaprevir a sachinavir používané k léčbě infekcí

HIV/AIDS.  Antibiotika klarithromycin a telithromycin používaná k léčbě bakteriálních infekcí.  Vorikonazol, itrakonazol, ketokonazol a posakonazol používané k léčbě plísňových infekcí.  Nefazodon používaný k léčbě deprese.

• Následující léčivé přípravky mohou mít při podávání s přípravkem IBRANCE zvýšené riziko nežádoucích účinků:

 Chinidin obecně používaný k léčbě potíží se srdečním rytmem.  Kolchicin používaný k léčbě dny.  Pravastatin, simvastatin, atorvastatin, fluvastatin a rosuvastatin používané k léčbě vysokých

hladin cholesterolu.  Sulfasalazin používaný k léčbě revmatoidní artritidy.  Alfentanil používaný k anestezii (znecitlivění) při operaci; fentanyl používaný před zákroky

jako analgetikum (proti bolesti) a také jako anestetikum.  Cyklosporin, everolimus, takrolimus a sirolimus používané při orgánové transplantaci jako

prevence odmítnutí transplantátu.  Dihydroergotamin a ergotamin používané k léčbě migrény.  Pimozid používaný k léčbě schizofrenie a chronické psychózy.

Následující léčivé přípravky mohou snižovat účinnost přípravku IBRANCE:  Karbamazepin a fenytoin používané k zastavení epileptických záchvatů nebo křečí.  Enzalutamid k léčbě karcinomu prostaty.  Rifampin používaný k léčbě tuberkulózy (TBC).  Třezalka tečkovaná, rostlinný přípravek používaný k léčbě mírné deprese a úzkosti.

Přípravek IBRANCE s jídlem a pitím Tablety přípravku IBRANCE lze užívat s jídlem nebo bez jídla. Během užívání přípravku IBRANCE se vyvarujte grapefruitů a grapefruitové šťávy, protože mohou zvyšovat výskyt nežádoucích účinků přípravku IBRANCE. Těhotenství, kojení a plodnost Pokud jste těhotná, neměla byste přípravek IBRANCE užívat. Během užívání přípravku IBRANCE byste neměla otěhotnět. Pokud existuje možnost, že byste mohla Vy nebo Vaše partnerka otěhotnět, proberte se svým lékařem otázku antikoncepce. Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat. Ženy ve věku, kdy mohou otěhotnět, které užívají tento přípravek, nebo jejich partneři, musí používat vhodnou antikoncepci (např. dvoubariérovou, jako je kondom a pesar). Tuto metodu musí používat během léčby a ještě nejméně 3 týdny po ukončení léčby. Muži užívající tento přípravek, nebo jejich partnerky, musí používat vhodnou antikoncepci (např. dvoubariérovou, jako je kondom a pesar). Tuto metodu musí používat během léčby a ještě 14 týdnů po ukončení léčby. Kojení Během užívání přípravku IBRANCE nekojte. Není známo, zda se přípravek IBRANCE vylučuje do mateřského mléka. Plodnost Palbociklib může snižovat plodnost mužů. Muži proto mohou před zahájením užívání přípravku IBRANCE zvážit uschování spermatu. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Velmi častý nežádoucí účinek přípravku IBRANCE je únava. Pokud se cítíte neobvykle unavený(á), při řízení dopravních prostředků nebo při obsluze strojů, buďte obzvlášť opatrný(á).

3. Jak se přípravek IBRANCE užívá

• Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Doporučená dávka přípravku IBRANCE je 125 mg jednou denně po dobu 3 týdnů následovaná 1 týdnem bez užívání přípravku IBRANCE. Lékař Vám sdělí, kolik tablet přípravku IBRANCE máte užívat.

Pokud během užívání přípravku IBRANCE zaznamenáte určité nežádoucí účinky (viz bod 4 „Možné nežádoucí účinky“), lékař Vám může snížit jeho dávku nebo ukončit léčbu, buď dočasně, nebo trvale. Dávka může být snížena na další dostupné síly 100 mg a 75 mg.

Užívejte přípravek IBRANCE jednou denně přibližně ve stejnou dobu, s jídlem nebo bez jídla.

Polykejte tablety v celku a zapijte sklenicí vody. Tablety nekousejte ani nedrťte. Před spolknutím tablety nedělte. Pokud je tableta rozbitá, prasklá nebo jinak poškozená, nesmí se polykat.

Jestliže jste užil(a) více přípravku IBRANCE, než jste měl(a)

Jestliže jste užil(a) příliš mnoho přípravku IBRANCE, vyhledejte lékaře nebo ihned jeďte do nemocnice. Může být nutná akutní léčba.

Vezměte s sebou krabičku a tuto příbalovou informaci, aby lékař věděl, co užíváte. Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek IBRANCE

Jestliže jste vynechal(a) dávku nebo jste ji vyzvracel(a), užijte další dávku dle plánu. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou tabletu.

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek IBRANCE Nepřestávejte přípravek IBRANCE užívat, pokud Vám to neřekne lékař. Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Ihned se obraťte na svého lékaře, pokud máte některý z následujících příznaků:

•  horečku, zimnici, slabost, dušnost, krvácení nebo snadnou tvorbu modřin, což může být známkou vážné poruchy krve,
•  ztížené dýchání, suchý kašel nebo bolest na hrudi, což může být známkou zánětu plic,
•  bolestivá oteklá dolní končetina, bolest na hrudi, dušnost, rychlé dýchání nebo rychlý srdeční tep, protože to mohou být známky krevních sraženin v žilách (mohou postihnout až 1 z 10 osob).

Další nežádoucí účinky u přípravku IBRANCE mohou zahrnovat: Velmi časté nežádoucí účinky (mohou postihnout více než 1 z 10 osob):

infekce, snížení počtu bílých krvinek, červených krvinek a krevních destiček, pocit únavy, snížená chuť k jídlu, zánět úst a rtů (stomatitida), pocit na zvracení, zvracení, průjem, vyrážka, vypadávání vlasů, slabost, horečka, abnormality v jaterních testech, suchá kůže.

Časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 10 osob): horečka s poklesem počtu bílých krvinek (febrilní neutropenie), rozmazané vidění, zvýšené slzení, suché oko, změna vnímání chuti (dysgeuzie), krvácení z nosu,

zarudnutí, bolest, odlupování kůže, otoky a puchýře na dlaních a/nebo chodidlech (syndrom palmoplantární erytrodysestezie [PPES]), abnormální výsledek krevních testů hodnotících funkci ledvin (vysoká hladina kreatininu v séru).

Méně časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 ze 100 osob): Zánět kůže způsobující červená šupinatá ložiska, který se může vyskytovat společně s bolestí v kloubech a horečkou (kožní lupus erythematodes). Kožní reakce způsobující červené skvrny nebo fleky na kůži, které mohou vypadat jako terč (nebo střed terče) s tmavě červeným středem, který je obklopen kruhy světlejší červené barvy (erythema multiforme).

Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek IBRANCE uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce za „Použitelné do:“ nebo na blistru za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce. Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte v původním blistrovém obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Nepoužívejte tento přípravek, pokud si všimnete, že je obal poškozený nebo jeví známky manipulace. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek IBRANCE obsahuje

• Léčivou látkou je palbociclibum. IBRANCE potahované tablety se dodávají v různých sílách:

• IBRANCE 75 mg potahovaná tableta: jedna tableta obsahuje palbociclibum 75 mg.

• IBRANCE 100 mg potahovaná tableta: jedna tableta obsahuje palbociclibum 100 mg.

• IBRANCE 125 mg potahovaná tableta: jedna tableta obsahuje palbociclibum 125 mg.

• Dalšími složkami jsou: Jádro tablety: mikrokrystalická celulóza, koloidní bezvodý oxid křemičitý, krospovidon, magnesium-stearát, kyselina jantarová. Potahová vrstva: hypromelóza (E 464), oxid titaničitý (E 171), triacetin, hlinitý lak indigokarmínu (E 132), červený oxid železitý (E 172) (pouze tablety 75 mg a 125 mg), žlutý oxid železitý (E 172) (pouze tablety 100 mg).

Jak přípravek IBRANCE vypadá a co obsahuje toto balení

• Přípravek IBRANCE 75 mg je dodáván jako kulaté, světle fialové potahované tablety s nápisem „Pfizer“ na jedné straně a „PBC 75“ na straně druhé.

• Přípravek IBRANCE 100 mg je dodáván jako oválné, zelené potahované tablety s nápisem „Pfizer“ na jedné straně a „PBC 100“ na straně druhé.

• Přípravek IBRANCE 125 mg je dodáván jako oválné, světle fialové potahované tablety s nápisem „Pfizer“ na jedné straně a „PBC 125“ na straně druhé.

Přípravek IBRANCE 75 mg, 100 mg a 125 mg je k dispozici v blistrových baleních po 21 nebo 63 tabletách v krabičce.

Přípravek IBRANCE 75 mg, 100 mg a 125 mg je k dispozici v blistrových kartách se 7 tabletami (1 tableta v komůrce) v kartonovém pouzdru. Jedna krabička obsahuje 21 tablet (3 kartonová pouzdra v krabičce).

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgie

Výrobce Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH Mooswaldallee 1 79108 Freiburg Im Breisgau Německo Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg Pfizer NV/SA Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Lietuva Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel: +370 5 251 4000

България Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България Тел.: +359 2 970 4333

Magyarország Pfizer Kft. Tel.: +36 1 488 37 00

Česká republika Pfizer, spol. s r.o. Tel: +420 283 004 111

Danmark Pfizer ApS Tlf.: +45 44 20 11 00

Deutschland PFIZER PHARMA GmbH Tel: +49 (0)30 550055-51000

Eesti Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Tel: +372 666 7500

Malta Vivian Corporation Ltd. Tel: +356 21344610

Nederland Pfizer bv Tel: +31 (0)800 63 34 636

Norge Pfizer AS Tlf: +47 67 52 61 00

Österreich Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: +43 (0)1 521 15-0

Ελλάδα Pfizer Ελλάς A.E. Τηλ: +30 210 6785800

España Pfizer, S.L. Tel: +34 91 490 99 00

France Pfizer Tél: +33 (0)1 58 07 34 40

Hrvatska Pfizer Croatia d.o.o. Tel: +385 1 3908 777

Ireland Pfizer Healthcare Ireland Unlimited Company Tel: 1800 633 363 (toll free)

+44 (0)1304 616161

Ísland Icepharma hf. Sími: +354 540 8000

Italia Pfizer S.r.l. Tel: +39 06 33 18 21

Kύπρος Pfizer Ελλάς Α.Ε. (Cyprus Branch) Tηλ: +357 22817690 Latvija Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā Tel: +371 670 35 775

Polska

Pfizer Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 335 61 00

Portugal Laboratórios Pfizer, Lda. Tel: +351 21 423 5500

România Pfizer Romania S.R.L. Tel: +40 (0) 21 207 28 00

Slovenija Pfizer Luxembourg SARL Pfizer, podružnica za svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana Tel: +386 (0)1 52 11 400

Slovenská republika Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Tel: +421 2 3355 5500

Suomi/Finland Pfizer Oy Puh/Tel: +358 (0)9 430 040

Sverige Pfizer AB Tel: +46 (0)8 550 520 00

Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com