Načítání…
Načítání…
1
Imatinib Teva 100 mg potahované tablety Imatinib Teva 400 mg potahované tablety
KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Imatinib Teva 100 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje imatinibum 100 mg (jako imatinibi mesilas). Imatinib Teva 400 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje imatinibum 400 mg (jako imatinibi mesilas). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta Imatinib Teva 100 mg potahované tablety Tmavě žluté až hnědooranžové kulaté potahované tablety s půlicí rýhou na jedné straně. Tableta je označená „IT“ na jedné straně a na každé straně půlicí rýhy je označena „1“. Průměr potahované tablety je přibližně 9 mm. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky. Imatinib Teva 400 mg potahované tablety Tmavě žluté až hnědooranžové podlouhlé potahované tablety s půlicí rýhou na jedné straně. Tableta je označená „IT“ na jedné straně a na každé straně půlicí rýhy je označena „4“. Délka potahované tablety je přibližně 20 mm a šířka je přibližně 10 mm. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.
KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace Imatinib Teva je indikován k léčbě
dospělých a pediatrických pacientů s nově diagnostikovanou Philadelphia chromozom (bcr-abl) pozitivní (Ph+) chronickou myeloidní leukemií (CML), u kterých není transplantace kostní dřeně považována za léčbu první volby.
dospělých a pediatrických pacientů s Ph+ CML v chronické fázi onemocnění, u kterých selhala léčba interferonem-alfa, nebo kteří jsou v akcelerované fázi onemocnění nebo v blastické krizi.
dospělých a pediatrických pacientů s nově diagnostikovanou Philadelphia chromozom pozitivní akutní lymfatickou leukemií (Ph+ ALL) doplněnou chemoterapií.
dospělých pacientů s recidivující nebo refrakterní Ph+ ALL jako monoterapie.
dospělých pacientů s myelodysplastickým/myeloproliferativním onemocněním (MDS/MPD) spojeným s přeskupením genu receptoru pro růstový faktor trombocytů (PDGFR).
dospělých pacientů s pokročilým hypereozinofilním syndromem (HES) a/nebo chronickou eozinofilní leukemií (CEL) s přeskupením FIP1L1-PDGFRα.
Účinek imatinibu na výsledek transplantace kostní dřeně nebyl stanoven. Imatinib Teva je indikován
U dospělých a pediatrických pacientů je účinnost imatinibu hodnocena podle výskytu celkové hematologické a cytogenetické odpovědi a přežívání bez progrese onemocnění u CML, podle výskytu hematologické a cytogenetické odpovědi u Ph+ ALL, MDS/MPD, podle výskytu hematologické odpovědi u HES/CEL a podle výskytu objektivní odpovědi u dospělých pacientů s inoperabilním a/nebo metastatickým GIST a DFSP a na základě přežití bez návratu onemocnění u adjuvantní léčby GIST. Zkušenosti s imatinibem u pacientů s MDS/MPD spojeným s přeskupením genu receptoru PDGFR jsou velmi omezené (viz bod 5.1). Kromě nově diagnostikované chronické fáze CML nejsou k dispozici žádné kontrolované studie, které by prokázaly klinický přínos nebo prodloužené přežití u těchto uvedených onemocnění.
Léčbu má zahájit lékař s odpovídajícími zkušenostmi v léčbě pacientů s hematologickými malignitami a maligními sarkomy.
Imatinib Teva 100 mg potahované tablety Pro dávky 400 mg a vyšší (viz doporučené dávkování níže) jsou dostupné 400mg potahované tablety.
Imatinib Teva 400 mg potahované tablety Pro dávky jiné než 400 mg a 800 mg (viz doporučené dávkování níže) jsou dostupné 100mg potahované tablety.
Dávkování u CML u dospělých pacientů Doporučená dávka přípravku Imatinib Teva je pro dospělé pacienty v chronické fázi CML 400 mg/den. Chronická fáze CML je definována dosažením všech následujících kritérií: blasty v krvi a kostní dřeni < 15 %, basofily v periferní krvi < 20 %, trombocyty > 100 x 109/l.
U dospělých pacientů s akcelerovanou fází je doporučená dávka přípravku Imatinib Teva 600 mg/den. Akcelerovaná fáze onemocnění je určena přítomností kteréhokoli z následujících projevů: blasty v krvi nebo kostní dřeni ≥ 15 %, ale < 30 %, blasty a promyelocyty v krvi nebo kostní dřeni ≥ 30 % (za předpokladu < 30 % blastů), basofily v periferní krvi ≥ 20 %, trombocyty < 100 x 109/l bez vztahu k léčbě.
U dospělých pacientů v blastické krizi je doporučená dávka Imatinibu Teva 600 mg/den. Blastická krize je definována počtem blastů ≥ 30% v krvi nebo kostní dřeni nebo extramedulárním postižením jiným než hepatosplenomegalií.
Trvání léčby: V klinických studiích pokračovala léčba imatinibem do progrese onemocnění. Vliv ukončení léčby po dosažení kompletní cytogenetické odpovědi nebyl hodnocen.
U pacientů v chronické fázi onemocnění je možno uvažovat o vzestupu dávky ze 400 mg na 600 mg nebo 800 mg, u pacientů s akcelerovanou fází onemocnění nebo v blastické krizi je možné zvýšit dávku ze 600 mg na maximum 800 mg (podáváno 2krát denně 400 mg), při absenci závažných nežádoucích účinků nebo závažné neutropenie či trombocytopenie nesouvisející s leukemií, za následujících okolností: při progresi onemocnění (kdykoliv); pokud nebylo alespoň po 3 měsících léčby dosaženo uspokojivé hematologické odpovědi; pokud nebylo po 12 měsících léčby dosaženo cytogenetické odpovědi; nebo při ztrátě předtím dosažené hematologické a/nebo cytogenetické odpovědi. Při zvyšování podávané dávky mají být pacienti pečlivě sledováni pro možnost zvýšeného výskytu nežádoucích účinků při vyšších dávkách.
Dávkování u CML u dětí Dávkování pro děti má být stanoveno podle plochy tělesného povrchu (mg/m2). Dávka 340 mg/m2 denně se doporučuje dětem s chronickou fází CML nebo v pokročilé fázi CML (nepřekročit celkovou dávku 800 mg). Léčbu lze podávat jednou denně nebo může být celková denní dávka rozdělena do dvou částí – jedna se podává ráno a druhá večer. Doporučené dávkování je v současnosti založeno na malém počtu pediatrických pacientů (viz body 5.1 a 5.2).
S léčbou dětí do 2 let věku nejsou zkušenosti. U dětí je možno uvažovat o zvýšení dávky z 340 mg/m2denně na 570 mg/m2 denně (nepřekročit celkovou dávku 800 mg) při absenci závažných nežádoucích účinků nebo závažné neutropenie či trombocytopenie nesouvisející s leukemií za následujících okolností: při progresi onemocnění (kdykoliv), pokud nebylo alespoň po 3 měsících léčby dosaženo uspokojivé hematologické odpovědi, pokud nebylo po 12 měsících léčby dosaženo cytogenetické odpovědi, nebo při ztrátě před tím dosažené hematologické a/nebo cytogenetické odpovědi. Při zvyšování podávané dávky mají být pacienti pečlivě sledováni pro možnost zvýšeného výskytu nežádoucích účinků při vyšších dávkách. Dávkování u Ph+ ALL u dospělých pacientů U dospělých pacientů s Ph+ ALL je doporučená dávka Imatinibu Teva 600 mg/den. Hematologové se specializací na léčbu tohoto onemocnění mají terapii sledovat během všech fází péče. Léčebný režim: Podle dosavadních údajů byla prokázána účinnost a bezpečnost imatinibu u dospělých pacientů s nově diagnostikovanou Ph+ ALL, pokud se podával v dávce 600 mg/den v kombinaci s chemoterapií v indukční fázi, v konsolidační a udržovací fázi po chemoterapii (viz bod 5.1). Délka léčby imatinibem se může lišit s vybraným léčebným programem, ale obecně delší expozice imatinibu přináší lepší výsledky. Pro dospělé pacienty s recidivující nebo refrakterní Ph+ ALL je monoterapie imatinibem při dávce 600 mg/den bezpečná, účinná a lze ji podávat do progrese onemocnění. Dávkování u Ph+ ALL u dětí Dávkování pro děti má být stanoveno podle plochy tělesného povrchu (mg/m2). U dětí s Ph+ ALL se doporučuje dávka 340 mg/m2 denně (nepřekročit celkovou dávku 600 mg). Dávkování u MDS/MPD U dospělých pacientů s MDS/MPD je doporučená dávka Imatinibu Teva 400 mg/den. Trvání léčby: V jediné dosud provedené klinické studii pokračovala léčba imatinibem do progrese onemocnění (viz bod 5.1). V čase analýzy byl medián trvání léčby 47 měsíců (24 dnů – 60 měsíců). Dávkování u HES/CEL U dospělých pacientů s HES/CEL je doporučená dávka Imatinibu Teva 100 mg/den. Zvýšení dávky ze 100 mg na 400 mg lze zvažovat při absenci nežádoucích účinků léčiva, a jestliže je při hodnocení léčby prokázána nedostatečná odpověď na léčbu. Léčba má pokračovat tak dlouho, dokud je pro pacienta přínosná. Dávkování u GIST U dospělých pacientů s inoperabilním a/nebo metastatickým maligním GIST je doporučená dávka imatinibu 400 mg/den. Existuje pouze omezené množství údajů o účinku zvýšení dávky ze 400 mg na 600 mg nebo 800 mg
Trvání léčby: v klinických studiích pokračovala léčba imatinibem u pacientů s GIST do progrese onemocnění. V době analýzy byl medián trvání léčby 7 měsíců (7 dní až 13 měsíců). Efekt zastavení léčby po dosažení odpovědi nebyl studován.
Doporučená dávka imatinibu k adjuvantní léčbě dospělých pacientů po resekci GIST je 400 mg/den. Optimální délka trvání léčby dosud není stanovena. Délka léčby v klinických studiích, které byly podkladem pro tuto indikaci, byla 36 měsíců (viz bod 5.1).
Dávkování u DFSP U dospělých pacientů s DFSP je doporučená dávka Imatinibu Teva 800 mg/den.
Úprava dávkování kvůli nežádoucím účinkům Nehematologické nežádoucí účinky Jestliže se při léčbě imatinibem vyskytnou závažné nehematologické nežádoucí účinky, musí být léčba do jejich odeznění přerušena. Potom může být léčba přiměřeně obnovena v závislosti na počáteční závažnosti příhody.
Při zvýšení hladiny bilirubinu > 3násobek stanoveného horního limitu normálu (IULN) nebo při zvýšení hladin jaterních transamináz > 5násobek IULN má být léčba imatinibem přerušena, dokud se hladiny bilirubinu nevrátí k < 1,5násobku IULN a hladiny transamináz k < 2,5násobku IULN. Léčba imatinibem potom může pokračovat nižšími denními dávkami. U dospělých má být dávka snížena ze 400 mg na 300 mg nebo z 600 mg na 400 mg nebo z 800 mg na 600 mg a u dětí ze 340 na 260 mg/m2/den.
Hematologické nežádoucí účinky Při závažné neutropenii nebo trombocytopenii se doporučuje snížení dávky nebo přerušení léčby tak, jak je uvedeno v následující tabulce.
Úprava dávkování při neutropenii nebo trombocytopenii:
| HES/CEL (zahajovací dávka 100 mg) | ANC < 1.0 x 109/l a/nebo trombocyty < 50 x 109/l | 1. Přerušte podávání imatinibu, dokud není ANC ≥ 1,5 x 109/l a trombocyty ≥ 75 x 109/l.<br>2. Obnovte léčbu imatinibem na úroveň předchozí dávky (tj. před závažnými nežádoucími účinky).<br> |
|---|---|---|
| Chronická fáze CML, MDS/MPD a GIST (zahajovací dávka 400 mg) HES/CEL (v dávce 400 mg) | ANC < 1.0 x 109/l a/nebo trombocyty < 50 x 109/l | 1. Přerušte podávání imatinibu, dokud není ANC ≥ 1,5 x 109/l a trombocyty ≥ 75 x 109/l.<br>2. Obnovte léčbu imatinibem na úroveň předchozí dávky (tj. před závažnými nežádoucími účinky).<br>3. V případě opakování ANC < 1,0 x 109/l a/nebo trombocytů k < 50 x 109/l, opakujte bod 1 a léčbu imatinibem obnovte sníženou dávkou 300 mg.<br> |
| Chronická fáze CML u dětí (dávka 340 mg/m2) | ANC < 1.0 x 109/l a/nebo trombocyty < 50 x 109/l | 1. Přerušte podávání imatinibu, dokud není ANC ≥ 1,5 x 109/l a trombocyty ≥ 75 x 109/l.<br>2. Obnovte léčbu imatinibem na úroveň předchozí dávky (tj. před závažnými nežádoucími účinky).<br>3. V případě opakování ANC < 1,0 x109/l a/nebo trombocytů < 50 x 109/l, opakujte bod 1 léčbu imatinibem obnovte sníženou dávkou 260 mg/m2.<br> |
| Akcelerovaná fáze CML a blastická krize a Ph+ ALL (zahajovací dávka 600 mg) | a ANC < 0.5 x 109/l a/nebo trombocyty < 10 x 109/l | 1. Zjistěte, zda cytopenie souvisí s leukemií (aspirací kostní dřeně nebo biopsií).<br>2. Pokud cytopenie nesouvisí s leukemií, snižte dávku imatinibu na 400 mg.<br>3. Pokud cytopenie přetrvává po 2 týdny, snižte dávku na 300 mg.<br>4. Pokud cytopenie přetrvává po 4 týdny a stale nesouvisí s leukemií, přerušte podávání imatinibu dokud není ANC ≥ 1 x 109/l a trombocyty ≥ 20 x 109/l, potom obnovte léčbu dávkou 300 mg.<br> |
|---|---|---|
| Akcelerovaná fáze CML a blastická krize u dětí (zahajovací dávka 340 mg/m2) | a ANC < 0.5 x 109/l a/nebo trombocyty < 10 x 109/l | 1. Zjistěte, zda cytopenie souvisí s leukemií (aspirací kostní dřeně nebo biopsií).<br>2. Pokud cytopenie nesouvisí s leukemií, snižte dávku imatinibu na 260 mg/m2.<br>3. Pokud cytopenie přetrvává po 2 týdny, snižte dale dávku na 200 mg/m2.<br>4. Pokud cytopenie přetrvává po 4 týdny a stale nesouvisí s leukemií, přerušte podávání imatinibu dokud není ANC ≥ 1 x 109/l a trombocyty ≥ 20 x 109/l, potom obnovte léčbu dávkou 200 mg/m2.<br> |
| DFSP (dávka 800 mg) | ANC < 1.0 x 109/l a/nebo trombocyty < 50 x 109/l | 1. Přerušte podávání imatinibu, dokud není ANC ≥ 1,5 x 109/l a trombocyty ≥ 75 x 109/l.<br>2. Obnovte léčbu imatinibem v dávce 600 mg.<br>3. V případě opakování ANC < 1,0 x109/l a/nebo trombocytů < 50 x 109/l, opakujte krok 1 a léčbu imatinibem obnovte se sníženou dávkou 400 mg.<br> |
| ANC = absolutní počet neutrofilů a výskyt alespoň po 1 měsíci léčby | ANC = absolutní počet neutrofilů a výskyt alespoň po 1 měsíci léčby | ANC = absolutní počet neutrofilů a výskyt alespoň po 1 měsíci léčby |
Zvláštní populace Pediatrická populace Nejsou žádné zkušenosti s podáváním u dětí s CML mladších než 2 roky a u dětí s Ph+ ALL mladších než 1 rok (viz bod 5.1). Zkušenosti u dětí s MDS/MPD, DFSP, GIST a HES/CEL jsou velmi omezené.
Bezpečnost a účinnost imatinibu u dětí mladších než 18 let s MDS/MPD, DFSP, GIST a HES/CEL nebyla v klinických studiích stanovena. V současnosti dostupné publikované údaje jsou shrnuty v bodě
Imatinib je metabolizován především játry. Pacientům s lehkou, středně těžkou nebo těžkou dysfunkcí jater má být podávána minimální doporučená dávka 400 mg denně. Dávka může být snížena, pokud není tolerována (viz body 4.4, 4.8 a 5.2).
Klasifikace dysfunkce jater:
| Dysfunkce jater | Vyšetření jaterních funkcí |
|---|---|
| Lehká | Celkový bilirubin: = 1,5 ULN AST: >ULN (může být normální nebo < ULN,<br><br>pokud celkový bilirubin je > ULN) |
| Středně těžká | Celkový bilirubin: > 1,5-3,0 ULN AST: jakákoliv |
| Těžká | Celkový bilirubin: > 3-10 ULN AST: jakákoliv |
ULN = horní hranice normy AST = aspartátaminotransferáza
Porucha funkce ledvin
U pacientů s dysfunkcí ledvin nebo u dialyzovaných pacientů má být použita zahajovací minimální dávka 400 mg denně. U těchto pacientů se však doporučuje opatrnost. Pokud dávka není tolerována, může být snížena. Pokud je tolerována, může být v případě nedostatečné účinnosti zvýšena (viz body
4.4 a 5.2). Starší pacienti
U starších pacientů nebyla farmakokinetika imatinibu cíleně studována. V klinických studiích, které zahrnovaly 20 % pacientů ve věku 65 let a starších, nebyly u dospělých pacientů pozorovány významné rozdíly ve farmakokinetice v závislosti na věku. U starších pacientů není nutné doporučovat zvláštní dávkování.
Způsob podání Předepsaná dávka má být podávána perorálně s jídlem a zapíjena velkou sklenicí vody, aby se minimalizovalo riziko gastrointestinálního podráždění. Dávky 400 mg nebo 600 mg mají být podávány jednou denně, zatímco dávka 800 mg má být podávána rozděleně na 400 mg dvakrát denně ráno a večer.
Pacientům, kteří nemohou polykat celé potahované tablety, je možné tablety rozpustit ve sklenici neperlivé vody nebo jablečného džusu. Požadovaný počet tablet má být dán do odpovídajícího množství nápoje (přibližně 50 ml pro 100mg tabletu a 200 ml pro 400mg tabletu) a zamíchán lžící. Suspenze musí být požita neprodleně po kompletním rozpadnutí tablet.
Pokud je imatinib podáván společně s jinými léčivými přípravky, je možné očekávat lékové interakce. Při užívání imatinibu s inhibitory proteáz, azolovými antimykotiky, některými makrolidy, substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým oknem (např. cyklosporin, pimozid, takrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanyl, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaxel, chinidin) nebo warfarinem a jinými deriváty kumarinu je nutné dbát opatrnosti (viz bod 4.5).
Souběžné užívání imatinibu a léčivých přípravků, které indukují CYP3A4 (např. dexamethason, fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital nebo Hypericum perforatum, také známé jako třezalka tečkovaná) mohou významně snižovat hladinu imatinibu a potenciálně zvyšovat riziko selhání léčby. Proto se má zabránit souběžnému užívání silných induktorů CYP3A4 a imatinibu (viz bod 4.5).
Hypotyreóza Během léčby imatinibem byly hlášeny klinické případy hypotyreózy u pacientů, kterým byla provedena tyreoidektomie a kteří byli substitučně léčeni levothyroxinem (viz bod 4.5). U těchto pacientů je třeba důkladně kontrolovat hladiny tyreotropního hormonu (TSH).
Hepatotoxicita Imatinib je metabolizován převážně játry a pouze 13 % je vylučováno ledvinami. U pacientů s dysfunkcí jater (lehkou, středně těžkou nebo těžkou) má být pečlivě sledován počet krevních elementů
Při léčbě imatinibem byly pozorovány případy jaterního poškození včetně jaterního selhání a jaterní nekrózy. Pokud bylo podávání imatinibu kombinováno s vysokodávkovými chemoterapeutickými režimy, byl zjištěn nárůst závažných jaterních reakcí. Jaterní funkce mají být pečlivě monitorovány, jestliže se imatinib kombinuje s chemoterapeutickými režimy, o kterých je také známo, že bývají spojeny s poruchou jaterních funkcí (viz body 4.5 a 4.8).
Retence tekutin Výskyt závažné retence tekutin (pleurální výpotek, edém, plicní edém, ascites, povrchový edém) byl hlášen přibližně u 2,5 % nově diagnostikovaných pacientů s CML užívajících imatinib. Proto se velice doporučuje pravidelné vážení pacientů. Neočekávaný, rychlý nárůst tělesné hmotnosti má být pečlivě vyšetřen, a pokud je to nezbytné, mají být zavedena příslušná podpůrná a léčebná opatření.
Pacienti se srdečním onemocněním Pacienti se srdečním onemocněním, s rizikovými faktory vzniku srdečního selhání nebo renálním selháním v anamnéze mají být pečlivě sledováni, a každý pacient se známkami nebo příznaky shodnými s příznaky srdečního nebo renálního selhání má být vyšetřen a léčen.
Myelodysplastické/myeloproliferativní onemocnění s přeskupením genu receptoru PDGFR by mohlo být spojeno s vysokými hladinami eosinofilů. Proto se má před podáním imatinibu pacientům s HES/CEL a pacientům s MDS/MPD spojeným s vysokými hladinami eosinofilů zvážit vyšetření kardiologem, provedení echokardiogramu a stanovení troponinu v séru. Pokud je výsledek kteréhokoli vyšetření abnormální, má být zváženo sledování kardiologem a profylaktické podávání systémových kortikosteroidů (1-2 mg/kg) po dobu jednoho až dvou týdnů souběžně se zahájením léčby imatinibem.
Gastrointestinální krvácení Ve studii u pacientů s inoperabilním a/nebo metastazujícím GIST bylo hlášeno jak gastrointestinální, tak i intratumorózní krvácení (viz bod 4.8). Na základě dostupných údajů nebyly identifikovány žádné predispoziční faktory (např. velikost nádoru, lokalizace nádoru, poruchy koagulace), které by zařadily pacienty s GIST do skupiny s vyšším rizikem kteréhokoli typu krvácení. Protože je zvýšená vaskularizace a sklon ke krvácivosti součástí povahy a klinického průběhu GIST, má být u všech pacientů použit standardní postup pro monitorování a zvládání krvácení.
V postmarketingovém období byla u pacientů s CML, ALL a jinými onemocněními hlášena také gastrická antrální vaskulární ektázie (GAVE), vzácný typ gastrointestinálního krvácení (viz bod 4.8).
V případě potřeby může být léčba přípravkem Imatinib Teva ukončena.
Syndrom nádorového rozpadu Před zahájením léčby imatinibem je doporučená úprava klinicky významné dehydratace a léčba vysokých hladin kyseliny močové z důvodu možného výskytu syndromu nádorového rozpadu (TLS)
Reaktivace hepatitidy B U pacientů, kteří jsou chronickými nosiči viru hepatitidy B, dochází k reaktivaci po zahájení léčby inhibitory tyrosinkinázy BCR-ABL. Některé případy vyústily v akutní selhání jater nebo ve fulminantní hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo došlo k úmrtí pacienta.
Před zahájením léčby přípravkem Imatinib Teva mají být pacienti vyšetřeni na infekci HBV. Před zahájením léčby pacientů s pozitivní sérologií hepatitidy B (včetně těch s aktivním onemocněním) a pacientů, u kterých v průběhu léčby vyjde pozitivní test infekce HBV, je třeba se obrátit na odborníky na léčbu onemocnění jater a hepatitidy B. Nosiči HBV, kteří potřebují léčbu přípravkem Imatinib Teva, mají být po celou dobu léčby a několik měsíců po jejím ukončení pečlivě sledováni s ohledem na možný výskyt známek a příznaků aktivní infekce HBV (viz bod 4.8).
Fototoxicita Z důvodu možného rizika fototoxicity spojeného s léčbou imatinibem je třeba se vyhnout nebo minimalizovat přímou expozici slunečnímu záření. Pacienti mají být o tomto riziku poučeni a mají používat ochranný oděv a opalovací krém s vysokým ochranným faktorem proti slunečnímu záření (OF).
Trombotická mikroangiopatie Inhibitory tyrosinkinázy BCR-ABL, včetně případů souvisejících s užíváním přípravku Imatinib Teva, jsou spojovány s výskytem trombotické mikroangiopatie (TMA) (viz bod 4.8). Pokud se u pacienta, který užívá přípravek Imatinib Teva, vyskytnou laboratorní nebo klinické nálezy spojené s TMA, má se léčba přerušit a mají se důkladně vyhodnotit příznaky TMA včetně aktivity ADAMTS13 a stanovení anti-ADAMTS13 protilátek. Pokud je protilátka proti ADAMTS13 zvýšená ve spojení s nízkou aktivitou ADAMTS13, léčba přípravkem Imatinib Teva nemá být obnovena.
Laboratorní testy Během léčby imatinibem musí být pravidelně vyšetřován kompletní krevní obraz. Léčba imatinibem u pacientů s CML byla doprovázena výskytem neutropenie nebo trombocytopenie. Avšak výskyt těchto cytopenií pravděpodobně souvisí se stadiem léčeného onemocnění a byl častější u pacientů s akcelerovanou fází CML nebo v blastické krizi než u pacientů s chronickou fází CML. Léčba imatinibem může být přerušena nebo dávky mohou být sníženy, jak je doporučeno v bodě 4.2.
U pacientů užívajících imatinib mají být pravidelně monitorovány jaterní funkce (transaminázy, bilirubin, alkalická fosfatáza).
U pacientů s poruchou renálních funkcí je expozice imatinibu v plazmě patrně vyšší, než u pacientů s normální funkcí ledvin, pravděpodobně v důsledku zvýšené hladiny alfa-kyselého glykoproteinu (AGP) a vazby imatinibu na proteiny u těchto pacientů. Pacientům s renální nedostatečností se má podávat minimální zahajovací dávka. Pacienti s těžkou renální nedostatečností mají být léčeni s opatrností. Pokud není dávka imatinibu tolerována, může být snížena (viz body 4.2 a 5.2).
Dlouhodobá léčba imatinibem může být spojená s klinicky významným omezením renálních funkcí. Proto mají být renální funkce před zahájením léčby imatinibem vyhodnoceny a během léčby pečlivě sledovány, pozornost má být věnována pacientům, u nichž se projevují rizikové faktory pro renální dysfunkci. Pokud je zjištěna renální dysfunkce, musí být předepsána vhodná opatření a léčba, která je v souladu se standardními léčebnými doporučeními.
Pediatrická populace U dětí a jedinců v prepubertálním věku (preadolescentů) užívajících imatinib byly hlášené případy retardace růstu. V observační studii provedené u pediatrických pacientů s CML byl ve dvou malých podskupinách bez ohledu na stupeň pubertálního vývoje a pohlaví po 12 a 24 měsících léčby hlášen
statisticky významný pokles (ale s nejistým klinickým významem) skóre směrodatné odchylky střední výšky. Doporučuje sepečlivé sledování růstu dětí léčených imatinibem (viz bod 4.8).
Léčivé látky, které mohou zvyšovat koncentraci imatinibu v plazmě Látky, které inhibují aktivitu izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450 (např. inhibitory proteáz jako je indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, sachinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; azolová antimykotika zahrnující ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol; některé makrolidy jako je erythromycin, klarithromycin a telithromycin) by mohly snižovat metabolismus a zvyšovat koncentraci imatinibu. Při souběžné jednotlivé dávce ketokonazolu (inhibitoru CYP3A4) zdravým jedincům bylo pozorováno významné zvýšení účinku imatinibu (průměrná Cmaximatinibu vzrostla o 26 % a AUC o 40 %). Při podávání imatinibu s inhibitory skupiny CYP3A4 je nutná opatrnost.
Léčivé látky, které mohou snižovat koncentraci imatinibu v plazmě Látky, které indukují aktivitu CYP3A4 (např. dexamethason, fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital, fosfenytoin, primidon nebo Hypericum perforatum, známé také jako třezalka tečkovaná) mohou významně snižovat expozici imatinibu a potenciálně zvyšovat riziko selhání léčby. Předchozí léčba opakovanými dávkami rifampicinu 600 mg následovaná jednorázovou dávkou 400 mg imatinibu měla za následek snížení Cmaxnejméně o 54 % a AUC(0-∞)o 74 % ve srovnání s hodnotami bez předchozí léčby rifampicinem. Podobné výsledky byly pozorovány u pacientů s maligními gliomy, kteří byli léčeni imatinibem a užívali antiepileptika jako např. karbamazepin, oxkarbazepin a fenytoin, která indukovala příslušné jaterní enzymy. Došlo ke snížení AUC imatinibu v plazmě o 73 % oproti pacientům, kteří neužívali antiepileptika. Má se zabránit souběžnému užívání rifampicinu nebo jiných silných induktorů CYP3A4 a imatinibu.
Léčivé látky, jejichž koncentrace v plazmě může být ovlivněna imatinibem Imatinib zvyšuje průměrnou Cmaxsimvastatinu 2krát a AUC simvastatinu (CYP3A4 substrát) 3,5krát, což znamená, že je CYP3A4 inhibován imatinibem. Při podávání iamtinibu se substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým oknem se proto doporučuje opatrnost (např. cyklosporin, pimozid, takrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanyl, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaxel a chinidin). Imatinib může zvyšovat plazmatickou koncentraci jiných léků metabolizovaných CYP3A4 (např. triazolo-benzodiazepinů, dihydropyridinových blokátorů kalciových kanálů, některých inhibitorů HMG-CoA reduktázy, tj. statinů atd.).
Vzhledem ke známému zvýšenému riziku krvácení spojenému s užíváním imatinibu (např. hemoragie) mají pacienti vyžadující antikoagulační léčbu místo kumarinových derivátů, jako je warfarin, dostávat nízkomolekulární nebo standardní heparin.
In vitro imatinib inhibuje aktivitu izoenzymu CYP2D6 cytochromu P450 v koncentraci podobné té, která ovlivňuje aktivitu CYP3A4. Imatinib v dávce 400 mg dvakrát denně působil inhibičně na metabolismus metoprololu zprostředkovaný CYP2D6; došlo ke zvýšení Cmaxa AUC metoprololu o přibližně 23 % (90% CI [1,16-1,30]). Zdá se, že při souběžném podávání imatinibu se substráty CYP2D6 není nutno upravovat dávkování, doporučuje se však věnovat zvýšenou pozornost substrátům CYP2D6 s úzkým terapeutickým oknem, jako je např. metoprolol. U pacientů léčených metoprololem je nutno zvážit klinické monitorování.
In vitro imatinib inhibuje O-glukuronidaci paracetamolu s Ki hodnotou 58,5 mikromol/l. Tato inhibice nebyla zjištěna po podání imatinibu 400 mg a paracetamolu 1000 mg in vivo. Vyšší dávky imatinibu a paracetamolu nebyly studovány.
Obezřetnost proto má být uplatněna při souběžném užívání vyšších dávek imatinibu a paracetamolu. U pacientů s tyreoidektomií léčených levothyroxinem může být plazmatická expozice levothyroxinu snížena, pokud se podává spolu s imatinibem (viz bod 4.4). Proto se doporučuje opatrnost. Nicméně mechanismus pozorované interakce v současnosti není znám.
U pacientů s Ph+ ALL existují klinické zkušenosti souběžného podávání imatinibu a chemoterapie
(viz bod 5.1), avšak lékové interakce mezi imatinibem a chemoterapeutickými režimy nejsou dobře známy. Nežádoucí účinky imatinibu jako jaterní toxicita, myelosuprese a další se mohou zvyšovat, protože bylo hlášeno, že souběžné užívání s L-asparaginázou by mohlo být spojeno se zvýšením jaterní toxicity (viz bod 4.8). Proto je třeba zvláštní opatrnosti, pokud se imatinib užívá v kombinaci.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Ženy ve fertilním věku Ženám ve fertilním věku musí být doporučeno, aby používaly účinnou antikoncepci během léčby a po dobu nejméně 15 dnů po ukončení léčby přípravkem Imatinib Teva. Těhotenství K dispozici jsou omezené údaje o podávání imatinibu těhotným ženám. Po uvedení přípravku na trh byly u žen užívajících imatinib hlášeny případy spontánních potratů a vrozených vad u narozených dětí. Studie na zvířatech však prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro plod není známé. Imatinib lze v těhotenství použít, pouze pokud je to nezbytně nutné. Pokud je během těhotenství užíván, pacientka musí být informována o možném riziku pro plod. Kojení O vylučování imatinibu do mateřského mléka jsou jen omezené informace. Studie u dvou kojících žen ukázaly, že jak imatinib, tak jeho aktivní metabolit může být vylučován do mateřského mléka. Koeficient mléko/plazma imatinibu a jeho metabolitu hodnocený u jedné pacientky byl stanoven 0,5 pro imatinib a 0,9 pro jeho metabolit, což nasvědčuje zvýšenému vylučování metabolitu do mléka. Zvážíme-li kombinovanou koncentraci imatinibu a jeho metabolitu a maximální denní příjem mléka kojenci, byla by očekávaná celková expozice nízká (přibližně 10 % terapeutické dávky). Nicméně jelikož účinky expozice nízké dávce imatinibu u kojenců nejsou známé, nemají ženy kojit během léčby a po dobu nejméně 15 dnů po ukončení léčby přípravkem Imatinib Teva. Fertilita Fertilita u samců a samic potkanů nebyla v neklinických studiích ovlivněna, byly však pozorovány účinky na reprodukční parametry (viz bod 5.3). Studie u pacientů užívajících imatinib zabývající se jeho účinky na fertilitu a spermatogenezi nebyly provedeny. Pacienti, kteří se obávají o svou fertilitu během léčby imatinibem, se mají poradit se svým lékařem.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Pacienti mají být upozorněni, že se u nich mohou během léčby imatinibem vyskytnout nežádoucí účinky, jako jsou závratě, rozmazané vidění nebo somnolence. Proto se při řízení nebo obsluze strojů doporučuje zvýšená opatrnost.
4.8 Nežádoucí účinky Shrnutí bezpečnostního profilu
U pacientů s pokročilým stadiem malignit se může vyskytovat řada matoucích zdravotních potíží vyvolaných různorodými příznaky souvisejícími se základním onemocněním, jeho progresí nebo množstvím souběžně užívaných léčivých přípravků, což ztěžuje stanovení příčinné souvislosti výskytu nežádoucích účinků.
Během klinického hodnocení léku u CML musela být z důvodu nežádoucích účinků, které byly v příčinné souvislosti s podáváním léku, léčba přerušena pouze u 2,4 % nově diagnostikovaných pacientů, u 4 % pacientů v pozdní chronické fázi po selhání léčby interferonem, u 4 % pacientů v akcelerované fázi po selhání léčby interferonem a u 5 % pacientů v blastické krizi po selhání léčby interferonem. U pacientů s GIST bylo podávání hodnoceného léku přerušeno pro nežádoucí účinky související s lékem u 4 % pacientů.
Nežádoucí účinky byly ve všech indikacích podobné, s výjimkou dvou reakcí. U pacientů s CML byla častěji pozorována myelosuprese než u pacientů s GIST, pravděpodobně způsobené základním onemocněním. Ve studii u pacientů s inoperabilním a/nebo metastazujícím GIST se u 7 (5 %) pacientů vyskytl CTC stupeň 3/4 gastrointestinální krvácení (3 pacienti), krvácení do nádoru (3 pacienti) nebo obojí (1 pacient). Lokalizace GI nádorů může být zdrojem krvácení do gastrointestinálního traktu (viz bod 4.4). Krvácení do gastrointestinálního traktu nebo z nádoru může být někdy velmi vážné, v některých případech až fatální. Nejčastěji hlášené (≥ 10 %) nežádoucí účinky vyvolané lékem v obou souborech byly lehká nauzea, zvracení, průjem, bolest břicha, únava, svalová bolest, svalové křeče a vyrážka. Povrchové otoky byly společným nálezem ve všech studiích a byly popisovány hlavně jako otoky kolem očí nebo otoky dolních končetin. Tyto otoky však byly jen vzácně závažné a bylo možné je zvládnout diuretiky, jinou podpůrnou léčbou nebo snížením dávky imatinibu.
Pokud se imatinib kombinoval s vysokou dávkou chemoterapie u pacientů s Ph+ ALL, byla pozorována přechodná jaterní toxicita ve formě zvýšení transamináz a hyperbilirubinémie. Při použití omezených údajů z bezpečnostních databází se dosud hlášené nežádoucí účinky u dětí shodují se známým bezpečnostním profilem u dospělých pacientů s Ph+ ALL. Databáze týkající se bezpečnosti
Různorodé nežádoucí účinky, jako je pleurální výpotek, ascites, plicní edém a rychlý přírůstek tělesné hmotnosti s nebo bez superficiálních otoků, je možné souhrnně popsat jako „retence tekutin“. Tyto nežádoucí účinky je možné obvykle zvládnout dočasným vysazením imatinibu a diuretiky a jinou vhodnou podpůrnou léčbou. Avšak některé z těchto nežádoucích účinků mohou být velmi závažné nebo život ohrožující a několik pacientů s blastickou krizí zemřelo s komplexním klinickým nálezem zahrnujícím pleurální výpotek, městnavé srdeční selhání a selhání ledvin. V klinických studiích nebyly
Nežádoucí účinky Nežádoucí účinky, které se vyskytly častěji než v ojedinělých případech, jsou uvedeny níže podle tříd orgánových systémů a frekvence výskytu. Kategorie četnosti výskytu jsou definovány podle následujících pravidel jako: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1,000 až <1/100), vzácné (≥1/10,000 až <1/1,000), velmi vzácné (<1/10,000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Nežádoucí účinky a četnost jejich výskytu jsou uvedené v tabulce 1 na základě hlavních registračních studií.
| Infekce a infestace | Infekce a infestace |
|---|---|
| Méně časté | Herpes zoster, herpes simplex, nasofaryngitida, pneumonie1, sinusitida, celulitida, infekce horních cest dýchacích, chřipka, infekce močových cest, gastroenteritida, sepse |
| Vzácné | Mykotické infekce |
| Není známo | Reaktivace hepatitidy B* |
| Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) | Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) |
| Vzácné | Syndrom nádorového rozpadu |
| Není známo | Krvácení do tumoru/nekróza tumoru* |
| Poruchy imunitního systému | Poruchy imunitního systému |
| Není známo | Anafylaktický šok* |
| Poruchy krve a lymfatického systému | Poruchy krve a lymfatického systému |
| Velmi časté | Neutropenie, trombocytopenie, anémie |
| Časté | Pancytopenie, febrilní neutropenie |
| Méně časté | Trombocytémie, lymfopenie, útlum kostní dřeně, eozinofilie, lymfadenopatie |
| Vzácné | Hemolytická anémie, trombotická mikroangiopatie |
| Poruchy metabolismu a výživy | Poruchy metabolismu a výživy |
|---|---|
| Časté | Anorexie |
| Méně časté | Hypokalemie, zvýšená chuť k jídlu, hypofosfatemie, snížená chuť k jídlu, dehydratace, dna, hyperurikemie, hyperkalcemie, hyperglykemie, hyponatremie |
| Vzácné | Hyperkalemie, hypomagnezemie |
| Psychiatrické poruchy | Psychiatrické poruchy |
| Časté | Insomnie |
| Méně časté | Deprese, snížení libida, úzkost |
| Vzácné | Stav zmatenosti |
| Poruchy nervového systému | Poruchy nervového systému |
| Velmi časté | Bolest hlavy2 |
| Časté | Závratě, parestezie, porucha chuti, hypestezie |
| Méně časté | Migréna, somnolence, synkopa, periferní neuropatie, zhoršení paměti, ischias, syndrom neklidných nohou, tremor, cerebrální krvácení |
| Vzácné | Zvýšený intrakraniální tlak, konvulze, optická neuritida |
| Není známo | Cerebrální edém* |
| Poruchy oka | Poruchy oka |
| Časté | Otok očních víček, zvýšené slzení, krvácení do spojivky, konjunktivitida, suché oko, rozmazané vidění |
| Méně časté | Podráždění očí, bolest očí, edém očnice, krvácení do skléry, krvácení do sítnice, blefaritida, makulární edém |
| Vzácné | Katarakta, glaukom, edém papily |
| Není známo | Krvácení do sklivce* |
| Poruchy ucha a labyrintu | Poruchy ucha a labyrintu |
| Méně časté | Vertigo, tinitus, ztráta sluchu |
| Srdeční poruchy | Srdeční poruchy |
| Méně časté | Palpitace, tachykardie, městnavé srdeční selhání3, plicní edém |
| Vzácné | Arytmie, atriální fibrilace, srdeční zástava, infarkt myokardu, angina pectoris, perikardiální výpotek |
| Není známo | Perikarditida*, srdeční tamponáda* |
| Cévní poruchy4 | Cévní poruchy4 |
| Časté | Zrudnutí, krvácení |
| Méně časté | Hypertenze, hematom, subdurální hematom, periferní chlad, hypotenze, Raynaudův fenomén |
| Není známo | Trombóza/embolie* |
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | Respirační, hrudní a mediastinální poruchy |
| Časté | Dušnost, epistaxe, kašel |
| Méně časté | Pleurální výpotek5, laryngofaryngeální bolest, faryngitida |
| Vzácné | Pleurální bolest, plicní fibróza, plicní hypertenze, krvácení do plic |
| Není známo | Akutní respirační selhání11*, intersticiální plicní onemocnění* |
| Gastrointestinální poruchy | Gastrointestinální poruchy |
| Velmi časté | Nauzea, průjem, zvracení, dyspepsie, bolest břicha6 |
| Časté | Flatulence, abdominální distenze, gastroezofageální reflux, zácpa, sucho v ústech, gastritida |
| Méně časté | Stomatitida, ulcerace v ústech, gastrointestinální krvácení7, eruktace, meléna, ezofagitida, ascites, žaludeční ulcerace, hematemeza, cheilitida, dysfagie, pankreatitida |
| Vzácné | Kolitida, ileus, zánětlivé střevní onemocnění |
| Není známo | Ileus/střevní obstrukce*, gastrointestinální perforace*, divertikulitida*, gastrická antrální vaskulární ektázie (GAVE)* |
| Poruchy jater a žlučových cest | Poruchy jater a žlučových cest |
| Časté | Zvýšení jaterních enzymů |
| Méně časté | Hyperbilirubinemie, hepatitida, žloutenka |
| Vzácné | Jaterní selhání8, jaterní nekróza |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Poruchy kůže a podkožní tkáně |
|---|---|
| Velmi časté | Periorbitální edém, dermatitida/ekzém/vyrážka |
| Časté | Pruritus, otok, suchá kůže, erytém, alopecie, noční pocení, fotosenzitivní reakce |
| Méně časté | Pustulózní vyrážka, kontuze, zvýšené pocení, urtikarie, ekchymóza, zvýšená tendence k tvorbě podlitin, hypotrichóza, hypopigmentace kůže, exfoliativní dermatitida, lámání nehtů, folikulitida, petechie, psoriáza, purpura, hyperpigmentaca kůže, bulózní erupce, panikulitida12 |
| Vzácné | Akutní febrilní neutrofilní dermatóza (Sweetův syndrom), ztráta barvy nehtů, angioneurotický edém, vezikulární vyrážka, multiformní erytém, leukocytoklastická vaskulitida, Stevensův-Johnsonův syndrom, akutní generalizovaná exantematózní pustulóza (AGEP), pemphigus* |
| Není známo | Syndrom palmoplantární erytrodysestezie*, lichenoidní keratóza*, lichen planus*, toxická epidermální nekrolýza*, poléková vyrážka s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), pseudoporfyrie |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně |
| Velmi časté | Svalové křeče a záchvaty křečí, muskuloskeletální bolest včetně myalgie9, artralgie, bolest kostí10 |
| Časté | Otok kloubů |
| Méně časté | Kloubní a svalová ztuhlost, osteonekróza* |
| Vzácné | Svalová slabost, artritida, rabdomyolýza/myopatie |
| Není známo | Retardace růstu u dětí* |
| Poruchy ledvin a močových cest | Poruchy ledvin a močových cest |
| Méně časté | Bolest ledvin, hematurie, akutní selhání ledvin, zvýšená frekvence močení |
| Není známo | Chronické selhání ledvin |
| Poruchy reprodukčního systému a prsu | Poruchy reprodukčního systému a prsu |
| Méně časté | Gynekomastie, erektilní dysfunkce, menoragie, nepravidelná menstruace, sexuální dysfunkce, bolest bradavek, zvětšení prsů, edém skrota |
| Vzácné | Hemoragické corpus luteum/hemoragické ovariální cysty |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Celkové poruchy a reakce v místě aplikace |
| Velmi časté | Zadržování tekutin a edémy, únava |
| Časté | Slabost, pyrexie, anasarka, zimnice, ztuhlost |
| Méně časté | Bolest na hrudi, malátnost |
| Vyšetření | Vyšetření |
| Velmi časté | Zvýšení tělesné hmotnosti |
| Časté | Snížení tělesné hmotnosti |
| Méně časté | Zvýšení koncentrace kreatininu v krvi, zvýšení kreatinfosfokinázy v krvi, Zvýšení laktátdehydrogenázy v krvi, zvýšení alkalické fosfatázy v krvi |
| Vzácné | Zvýšení amylázy v krvi |
6+7 Bolest břicha a gastrointestinální krvácení byly nejčastěji pozorovány u pacientů s GIST.
8 Bylo hlášeno několik fatálních případů jaterního selhání a jaterních nekróz.
9 Po uvedení na trh byla hlášena muskuloskeletální bolest a to během nebo po ukončení léčby imatinibem.
10 Muskuloskeletární bolest a související příhody byly častěji pozorovány u pacientů s CML než u pacientů s GIST.
11 Fatální případy byly hlášeny u pacientů s pokročilým onemocněním, závažnými infekcemi, závažnou neutropenií a jinými závažnými konkomitantními stavy.
12 Včetně erythema nodosum. Popis vybraných nežádoucích účinků
Reaktivace hepatitidy B
V souvislosti s tyrosinkinázou BCR-ABL byla zaznamenána reaktivace hepatitidy B. Některé případy vyústily v akutní selhání jater nebo ve fulminantní hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo došlo k úmrtí pacienta (viz bod 4.4). Změny hodnot laboratorních vyšetření Hematologie
U CML byly cytopenie, zvláště neutropenie a trombocytopenie, shodným nálezem ve všech studiích, s náznakem vyššího výskytu při vysokých dávkách ≥750 mg (studie fáze I). Výskyt cytopenií byl však jasně závislý na stadiu onemocnění. Frekvence výskytu stupně 3 nebo 4 neutropenií (ANC < 1,0 x 109/l) a trombocytopenií (počet trombocytů < 50 x 109/l) byly 4x a 6x častější v blastické krizi a akcelerované fázi onemocnění (59–64 % pro neutropenii a 44–63 % pro trombocytopenii) ve srovnání s nově diagnostikovanými pacienty s chronickou fází CML (16,7 % neutropenií a 8,9 % trombocytopenií). U nově diagnostikovaných pacientů s chronickou fází CML byl stupeň 4 neutropenie (ANC < 0,5 x 109/l) pozorován u 3,6 % a trombocytopenie (počet trombocytů < 10 x 109/l) u < 1 % pacientů. Medián trvání neutropenie byl obvykle v rozmezí od 2 do 3 týdnů a trombocytopenie od 3 do 4 týdnů. Tyto příhody je možné obvykle zvládnout buď snížením dávky nebo přerušením léčby imatinibem, ale ve vzácných případech mohou vést k trvalému přerušení léčby.
U pediatrických pacientů s CML byla nejčastějším pozorovaným hematologickým nežádoucím účinkem cytopenie stupně 3 nebo 4, která zahrnovala neutropenii, trombocytopenii a anémii. Většinou se objevily během prvních několika měsíců léčby.
Ve studii u pacientů s inoperabilním a/nebo metastazujícím GIST byl popsán stupeň 3 anémie u 5,4 % a stupeň 4 u 0,7 % pacientů, které mohly souviset, alespoň u některých pacientů, s gastrointestinálním krvácením nebo krvácením do nádoru. Stupeň 3 neutropenie byl pozorován u 7,5 % pacientů a stupeň
Biochemie Závažné zvýšení hodnot transamináz (< 5 %) nebo bilirubinu (< 1 %) bylo pozorováno u pacientů s CML a obvykle je bylo možné zvládnout snížením dávky nebo přerušením léčby (medián trvání těchto nežádoucích účinků byl přibližně jeden týden). Léčba byla z důvodů abnormálních laboratorních hodnot jaterních testů trvale přerušena u méně než 1 % pacientů s CML. U pacientů s GIST (studie B2222) bylo pozorováno zvýšení ALT (alaninaminotransferáza) stupně 3 nebo 4 u
Byly hlášeny případy cytolytické a cholestatické hepatitidy a jaterního selhání; některé z nich byly fatální, zahrnující i jednoho pacienta užívajícího vysoké dávky paracetamolu.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Zkušenosti s dávkami vyššími než doporučená terapeutická dávka jsou omezené. Jednotlivé případy předávkování imatinibem byly hlášeny spontánně a v literatuře. V případě předávkování má být pacient pozorován a odpovídajícím způsobem léčen podpůrnou léčbou. Obecně byl v těchto případech hlášen výsledek „zlepšený“ nebo „vyléčený“. Následující příhody byly hlášeny při podání různých rozmezí dávky:
Dospělá populace 1200 mg až 1600 mg (délka trvání 1 až 10 dní): Nauzea, zvracení, průjem, vyrážka, erytém, edém, otoky, únava, svalové křeče, trombocytopenie, pancytopenie, bolest břicha, bolest hlavy, snížená chuť k jídlu. 1800 mg až 3200 mg (dosáhlo až 3200 mg denně po dobu 6 dnů): Slabost, myalgie, zvýšená hodnota kreatinfosfokinázy, zvýšená hodnota bilirubinu, gastrointestinální bolest. 6400 mg (jednorázová dávka): V literatuře hlášený případ jednoho pacienta, u kterého se objevila nauzea, zvracení, bolest břicha, pyrexie, otok obličeje, snížený počet neutrofilů, zvýšení hodnot transamináz. 8 g až 10 g (jednorázovává dávka): Bylo hlášené zvracení a gastrointestinální bolest.
Pediatrická populace
Mechanismus účinku Imatinib je nízkomolekulární inhibitor tyrosinkinázy, který účinně inhibuje aktivitu Bcr--Abl tyrosinkinázy (TK) a dalších receptorových tyrosinkináz: Kit, receptor pro růstový faktor kmenových buněk (SCF, stem cell factor) kódovaný protoonkogenem c-Kit, receptory diskoidinové domény (DDR1 a DDR2), receptor kolonie stimulujícího faktoru (CSF-1R) a receptory pro trombocytární růstový faktor alfa a beta (PDGFR-alfa a PDGFR-beta). Imatinib také může inhibovat buněčné procesy, na kterých se tyto receptorové kinázy podílí.
Farmakodynamické účinky Imatinib je inhibitor tyrosinkinázy, který účinně inhibuje Bcr-Abl tyrosinkinázu na buněčné úrovni in vitro i in vivo. Látka selektivně inhibuje proliferaci a indukuje apoptózu u Bcr-Abl pozitivních buněčných linií, stejně jako u čerstvých leukemických buněk od pacientů s CML s pozitivním Philadelphia chromozomem a od pacientů s akutní lymfoblastickou leukemií (ALL).
In vivo byl na zvířecích modelech s Bcr-Abl pozitivními nádorovými buňkami při monoterapii pozorován protinádorový účinek této látky. Imatinib je také inhibitor receptorových tyrosinkináz pro růstový faktor destiček = platelet-derived growth factor (PDGF), PDGF-R, růstový faktor kmenových buněk – stem cell factor (SCF), c-Kit a inhibuje buněčné pochody zprostředkované PDGF a SCF. In vitro imatinib inhibuje proliferaci a indukuje apoptózu v gastrointestinálních stromálních nádorových buňkách (GIST), které mají schopnost aktivovat kit mutaci. Konstitutivní aktivace receptorů pro PDGF či Abl proteinu tyrosinkinázy jako následek spojení rozdílných partnerských proteinů či konstitutivní produkce PDGF
zřejmě hrají roli v patogenezi MDS/MPD, HES/CEL a DFSP. Imatinib inhibuje signalizaci a proliferaci buněk ovlivňovaných porušenou regulací aktivity PDGFR a Abl kinázy.
Klinické studie u chronické myeloidní leukemie Účinnost imatinibu je založena na výskytu celkové hematologické a cytologické odpovědi a doby přežití bez progrese onemocnění. Kromě nově diagnostikované chronické fáze CML nejsou k dispozici kontrolované klinické studie, které by demonstrovaly klinický přínos, jako je zlepšení projevů onemocnění nebo prodloužení doby přežití.
Tři velké, mezinárodní, otevřené, nekontrolované studie fáze II byly provedeny u pacientů s pozitivním Philadelphia chromozomem (Ph+) s pokročilou CML, blastickou nebo akcelerovanou fází onemocnění, jinými Ph+ leukemiemi nebo s CML v chronické fázi, kde ale selhala předchozí léčba interferonem-alfa (IFN). Jedna velká, otevřená, multicentrická, mezinárodní randomizovaná studie fáze III byla provedena u pacientů s nově diagnostikovanou Ph+ CML. Navíc děti byly léčeny ve dvou studiích fáze I a v jedné studii fáze II.
Ve všech klinických studiích bylo 38-40 % pacientů ve věku ≥ 60 let a 10-12 % pacientů bylo ve věku ≥ 70 let.
Chronická fáze, nově diagnostikovaná: Studie fáze III u dospělých pacientů srovnávala léčbu imatinibem v monoterapii s kombinovanou léčbou interferonem-alfa (IFN) a cytarabinem (Ara-C). Bylo dovoleno, aby pacienti, u kterých nebylo dosaženo léčebné odpovědi (chybění kompletní hematologické odpovědi (CHR) v 6. měsíci, zvýšení počtu leukocytů, bez velké cytogenetické odpovědi (MCyR) ve 24. měsíci), se ztrátou odpovědi (CHR nebo MCyR) nebo se závažnou intolerancí léčby, byli převedeni do alternativního ramene léčby. V rameni s imatinibem byli pacienti léčeni dávkou 400 mg denně. V rameni s IFN byli pacienti léčeni s cílovou dávkou IFN 5 MIU/m2/den subkutánně v kombinaci se subkutánním podáním Ara-C 20 mg/m2/den po 10 dnů/měsíc.
Celkem bylo randomizováno 1 106 pacientů, 553 do každého ramene. Výchozí charakteristiky byly mezi oběma rameny dobře vyvážené. Medián věku byl 51 let (rozmezí 18–70 let), 21,9 % pacientů bylo ve věku ≥ 60 let. Bylo zde 59 % mužů a 41 % žen; 89,9 % pacientů bylo bílé pleti a 4,7 % černé pleti. Po sedmi letech od zařazení posledního pacienta byl medián trvání léčby v první linii 82 měsíců
v rameni s imatinibem a 8 měsíců v rameni s IFN. Medián trvání léčby v druhé linii byl 64 měsíců
v rameni s imatinibem. Souhrnně u pacientů léčených imatinibem v první linii byla průměrná podávaná denní dávka 406 ± 76 mg. Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii bylo přežití bez progrese onemocnění. Progrese byla definována jako jakákoliv z následujících událostí: progrese do akcelerované fáze nebo blastické krize, úmrtí, ztráta CHR nebo MCyR, nebo u pacientů, kteří nedosáhli CHR, zvýšení počtu leukocytů navzdory přiměřené léčbě. Velká cytogenetická odpověď, hematologická odpověď, molekulární odpověď (hodnocení minimálního reziduálního onemocnění), doba do akcelerované fáze nebo blastické krize a přežívání jsou hlavními sekundárními cílovými parametry. Údaje o odpovědích jsou uvedeny v tabulce 2.
Tabulka 2 Odpovědi na léčbu ve studii u nově diagnostikované CML (84měsíční data)
Imatinib n=553
IFN+Ara-C n=553
(Nejlepší míra odpovědi)
Hematologická odpověď Míra CHR n (%)
534 (96,6 %)* [94,7 %, 97,9 %]
313 (56,6 %)* [52,4 %, 60,8 %]
[95% CI]
Cytogenetická odpověď Velká odpověď n (%)
490 (88,6 %)* [85,7 %, 91,1 %] 456 (82,5 %)* 34 (6,1 %)
129 (23,3 %)* [19,9 %, 27,1 %]
[95% CI] Kompletní CyR n (%) Parciální CyR n (%)
Velká odpověď ve 12. měsíci (%) Velká odpověď ve 24. měsíci (%) Velká odpověď v 84. měsíci (%)
153/305=50,2 % 73/104=70,2 % 102/116=87,9 %
8/83=9,6 % 3/12=25 % 3/4=75 %
Výskyt kompletní hematologické odpovědi, velké cytogenetické odpovědi a kompletní cytogenetické odpovědi na první linii léčby byl stanoven s použitím Kaplan-Meierova postupu, pro který byly nedosažené odpovědi vyřazeny v den posledního vyšetření. S použitím tohoto postupu se stanovená kumulativní míra odpovědi v první linii léčby imatinibem zlepšila od 12. měsíce léčby do 84. měsíce léčby následovně: CHR z 96,4 % na 98,4 % a CCyR z 69,5 % na 87,2 %.
Při 7letém sledování bylo v rameni s imatinibem 93 (16,8 %) příhod progrese: v 37 (6,7 %) případech se jednalo o progresi do akcelerované fáze/blastické krize, v 31 (5,6 %) o ztrátu MCyR, v 15 (2,7 %)
Odhadovaný podíl pacientů bez progrese do akcelerované fáze nebo blastické krize v 84. měsíci byl významně vyšší v rameni s imatinibem ve srovnání s ramenem s IFN (92,5 % proti 85,1 %, p<0,001). Roční míra progrese do akcelerované fáze nebo blastické krize se v průběhu léčby snižovala a ve čtvrtém a pátém roce byla menší než 1 % za rok. Odhadovaná míra přežití bez progrese v 84. měsíci byla 81,2 % v rameni s imatinibem a 60,6 % u kontrolní skupiny (p<0,001). Roční míra progrese jakéhokoli typu se pro imatinib rovněž snižovala s časem.
Celkem ve skupině s imatinibem zemřelo 71 pacientů (12,8 %) a 85 pacientů (15,4 %) ve skupině s IFN+Ara-C. V 84. měsíci bylo celkové odhadované přežití v randomizované skupině s imatinibem 86,4 % (83, 90) oproti 83,3 % (80, 87) v randomizované skupině s IFN+Ara-C, (p=0,073, log-rank test). Cílový parametr „doba do výskytu příhody“ je výrazně ovlivněn vysokým podílem převedení z léčby IFN+Ara-C na léčbu imatinibem. Vliv léčby imatinibem na přežití v chronické fázi
onemocnění nově diagnostikované CML byl dále zkoumán v retrospektivní analýze výše uvedených údajů o imatinibu s původními údaji z jiné studie fáze III, kde byl použit stejný léčebný režim IFN+Ara-C (n=325). V této retrospektivní analýze byly prokázány lepší výsledky celkového přežití (p<0,001) při podávání imatinibu oproti IFN+Ara-C; během 42 měsíců zemřelo 47 (8,5 %) pacientů s imatinibem oproti 63 (19,4 %) pacientům s IFN+Ara-C.
U pacientů léčených imatinibem měl stupeň dosažené cytogenetické odpovědi a molekulární odpovědi jednoznačný vliv na dlouhodobé výsledky léčby. Zatímco 96 % (93 %) pacientů s CCyR (PCyR) ve
99 %. Podobná zjištění byla shledána v analýze 18 měsíců léčby.
V této studii bylo povolené zvýšení dávky ze 400 mg denně na 600 mg denně, a potom ze 600 mg denně na 800 mg denně. Po 42 měsících sledování došlo u 11 pacientů k potvrzené ztrátě jejich
cytogenetické odpovědi (během 4 týdnů). Z těchto 11 pacientů byla u 4 zvýšena dávka až na 800 mg denně, dva z nich znovu dosáhli cytogenetické odpovědi (jeden částečné a jeden kompletní, ten později dosáhl také molekulární odpovědi), zatímco u 7 pacientů, kterým nebyla zvýšena dávka, pouze jeden dosáhl kompletní cytogenetické odpovědi. Procento výskytu některých nežádoucích účinků bylo vyšší u 40 pacientů, kterým byla dávka zvýšena na 800 mg denně, ve srovnání s populací pacientů před zvýšením dávky (n=551). Častější nežádoucí účinky zahrnovaly gastrointestinální krvácení, konjunktivitidu a zvýšení transamináz a bilirubinu. Další nežádoucí účinky byly hlášeny s menší nebo se stejnou frekvencí.
Chronická fáze, selhání léčby interferonem: 532 dospělých pacientů bylo léčeno úvodní dávkou 400 mg. Pacienti byli rozděleni do tří hlavních kategorií: hematologické selhání (29 %), cytogenetické selhání (35 %) nebo intolerance interferonu (36 %). Medián doby, po kterou pacienti užívali předchozí léčbu IFN v dávce ≥ 25 x 106IU/týden, byl 14 měsíců a všichni byli v pozdní chronické fázi, medián doby od diagnózy byl 32 měsíců. Základním parametrem účinnosti ve studii byla míra velké cytogenetické odpovědi (kompletní a parciální odpověď, 0 až 35 % Ph+ metafází v kostní dřeni).
Akcelerovaná fáze: Do studie bylo zařazeno 235 dospělých pacientů s akcelerovanou fází onemocnění. Léčba prvních 77 pacientů byla zahájena dávkou 400 mg, následně byl protokol doplněn a dovoloval podání vyšších dávek; zahajovací dávka pro zbývajících 158 pacientů byla 600 mg.
Základním parametrem účinnosti byl výskyt hematologické odpovědi, udávaný jako buď kompletní hematologická odpověď, žádný průkaz leukemie (tj. vymizení blastů z kostní dřeně a krve, ale bez úplné obnovy periferní krve jako při kompletní odpovědi), nebo návrat do chronické fáze CML. Potvrzené hematologické odpovědi bylo dosaženo u 71,5 % pacientů (tabulka 3). Důležité je, že 27,7 % pacientů dosáhlo také hlavní cytogenetické odpovědi, která byla kompletní u 20,4 % (potvrzena u 16 %) pacientů. U pacientů léčených dávkou 600 mg byl aktuální odhad mediánu přežití bez progrese 22,9 měsíců a celkového přežití 42,5 měsíce.
Myeloidní blastická krize: Do studie bylo zařazeno 260 pacientů s myeloidní blastickou krizí. 95 (37 %) pacientů mělo předchozí chemoterapii buď pro akcelerovanou fázi nebo blastickou krizi („předléčení pacienti“), zatímco 165 (63 %) pacientů nebylo dosud léčeno („neléčení pacienti“). Léčba prvních 37 pacientů byla zahájena dávkou 400 mg, následně byl protokol doplněn a dovoloval podání vyšších dávek, zahajovací dávka pro zbývajících 223 pacientů byla 600 mg.
Primárním parametrem účinnosti bylo dosažení hematologické odpovědi, popisované buď jako kompletní hematologická odpověď, žádný průkaz leukemie nebo návrat do chronické fáze CML, s využitím týchž kritérií jako pro studii akcelerované fáze. V této studii dosáhlo 31 % pacientů hematologické odpovědi (36 % u dříve neléčených pacientů a 22 % u dříve léčených pacientů). Výskyt odpovědí byl vyšší u pacientů léčených dávkou 600 mg (33 %) ve srovnání s pacienty, kteří dostávali dávku 400 mg (16 %, p=0,0220). Aktuální odhadovaný medián přežití dříve neléčených pacientů byl
Lymfoidní blastická krize: Do studie fáze I byl zařazen omezený počet pacientů (n=10). Výskyt dosažené hematologické odpovědi byl 70 % s trváním 2–3 měsíce.
| Studie 0110 37měsíční data Chronická fáze, IFN selhání (n=532) | Studie 0109 40,5měsíční data Akcelerovaná fáze (n=235) | Studie 0102 38měsíční data Myeloidní blastická krize (n=260) |
|---|
| % pacientů (CI95%) | % pacientů (CI95%) | % pacientů (CI95%) | |
|---|---|---|---|
| Hematologická odpověď1 Kompletní hematologická odpověď (CHR) Bez průkazu leukemie (NEL) Návrat do chronické fáze (RTC) | 95 % (92,3–96,3) 95 %<br><br>Neaplikovatelné Neaplikovatelné | 71 % (65,3–77,2)<br><br>42 % 12 % 17 % | 31 % (25,2–36,8)<br><br>8 % 5 % 18 % |
| Velká cytogenetická odpověď2 Kompletní (Potvrzeno3) [95% CI] Parciální | 65 % (61,2–69,5) 53 % (43 %) [38,6–47,2] 12 % | 28 % (22,0–33,9) 20 % (16 %) [11,3–21,0] 7 % | 15 % (11,2–20,4)<br><br>7 %<br><br>(2 %) [0,6–4,4]<br><br>8 %<br> |
| 1Kritéria hematologické odpovědi (všechny odpovědi byly potvrzeny po ≥ 4 týdnech): CHR: Studie 0110 [Počet leukocytů < 10 x 109/l, trombocyty < 450 x 109/l,<br><br>myelocyty+metamyelocyty < 5 % v krvi, žádné blasty ani promyelocyty v krvi, basofily < 20 %, žádné extramedulární postižení] a ve studiích 0102 a 0109 [ANC ≥ 1,5 x 109/l, trombocyty ≥ 100 x 109/l, žádné blasty v krvi, BM blasty < 5 % a žádné extramedulární postižení]<br><br>NEL Stejná kritéria jako pro CHR, ale ANC ≥ 1 x 109/l a trombocyty ≥ 20 x 109/l (pouze 0102 a 0109) RTC < 15 % blastů v BM a PB, < 30 % blastů+promyelocytů v BM a PB, < 20 % basofilů v PB,<br><br>žádné jiné extramedulární postižení než ve slezině a játrech (pouze pro 0102 a 0109). BM = kostní dřeň, PB = periferní krev<br><br>2Kritéria cytogenetické odpovědi: Velká odpověď se skládá jak z kompletní, tak i parciální odpovědi: kompletní (0 % Ph+ metafáze), parciální (1–35 %)<br>3 Kompletní cytogenetická odpověď potvrzena druhým cytogenetickým hodnocením kostní dřeně provedeným nejméně jeden měsíc po počátečním vyšetření kostní dřeně.<br> | 1Kritéria hematologické odpovědi (všechny odpovědi byly potvrzeny po ≥ 4 týdnech): CHR: Studie 0110 [Počet leukocytů < 10 x 109/l, trombocyty < 450 x 109/l,<br><br>myelocyty+metamyelocyty < 5 % v krvi, žádné blasty ani promyelocyty v krvi, basofily < 20 %, žádné extramedulární postižení] a ve studiích 0102 a 0109 [ANC ≥ 1,5 x 109/l, trombocyty ≥ 100 x 109/l, žádné blasty v krvi, BM blasty < 5 % a žádné extramedulární postižení]<br><br>NEL Stejná kritéria jako pro CHR, ale ANC ≥ 1 x 109/l a trombocyty ≥ 20 x 109/l (pouze 0102 a 0109) RTC < 15 % blastů v BM a PB, < 30 % blastů+promyelocytů v BM a PB, < 20 % basofilů v PB,<br><br>žádné jiné extramedulární postižení než ve slezině a játrech (pouze pro 0102 a 0109). BM = kostní dřeň, PB = periferní krev<br><br>2Kritéria cytogenetické odpovědi: Velká odpověď se skládá jak z kompletní, tak i parciální odpovědi: kompletní (0 % Ph+ metafáze), parciální (1–35 %)<br>3 Kompletní cytogenetická odpověď potvrzena druhým cytogenetickým hodnocením kostní dřeně provedeným nejméně jeden měsíc po počátečním vyšetření kostní dřeně.<br> | 1Kritéria hematologické odpovědi (všechny odpovědi byly potvrzeny po ≥ 4 týdnech): CHR: Studie 0110 [Počet leukocytů < 10 x 109/l, trombocyty < 450 x 109/l,<br><br>myelocyty+metamyelocyty < 5 % v krvi, žádné blasty ani promyelocyty v krvi, basofily < 20 %, žádné extramedulární postižení] a ve studiích 0102 a 0109 [ANC ≥ 1,5 x 109/l, trombocyty ≥ 100 x 109/l, žádné blasty v krvi, BM blasty < 5 % a žádné extramedulární postižení]<br><br>NEL Stejná kritéria jako pro CHR, ale ANC ≥ 1 x 109/l a trombocyty ≥ 20 x 109/l (pouze 0102 a 0109) RTC < 15 % blastů v BM a PB, < 30 % blastů+promyelocytů v BM a PB, < 20 % basofilů v PB,<br><br>žádné jiné extramedulární postižení než ve slezině a játrech (pouze pro 0102 a 0109). BM = kostní dřeň, PB = periferní krev<br><br>2Kritéria cytogenetické odpovědi: Velká odpověď se skládá jak z kompletní, tak i parciální odpovědi: kompletní (0 % Ph+ metafáze), parciální (1–35 %)<br>3 Kompletní cytogenetická odpověď potvrzena druhým cytogenetickým hodnocením kostní dřeně provedeným nejméně jeden měsíc po počátečním vyšetření kostní dřeně.<br> | 1Kritéria hematologické odpovědi (všechny odpovědi byly potvrzeny po ≥ 4 týdnech): CHR: Studie 0110 [Počet leukocytů < 10 x 109/l, trombocyty < 450 x 109/l,<br><br>myelocyty+metamyelocyty < 5 % v krvi, žádné blasty ani promyelocyty v krvi, basofily < 20 %, žádné extramedulární postižení] a ve studiích 0102 a 0109 [ANC ≥ 1,5 x 109/l, trombocyty ≥ 100 x 109/l, žádné blasty v krvi, BM blasty < 5 % a žádné extramedulární postižení]<br><br>NEL Stejná kritéria jako pro CHR, ale ANC ≥ 1 x 109/l a trombocyty ≥ 20 x 109/l (pouze 0102 a 0109) RTC < 15 % blastů v BM a PB, < 30 % blastů+promyelocytů v BM a PB, < 20 % basofilů v PB,<br><br>žádné jiné extramedulární postižení než ve slezině a játrech (pouze pro 0102 a 0109). BM = kostní dřeň, PB = periferní krev<br><br>2Kritéria cytogenetické odpovědi: Velká odpověď se skládá jak z kompletní, tak i parciální odpovědi: kompletní (0 % Ph+ metafáze), parciální (1–35 %)<br>3 Kompletní cytogenetická odpověď potvrzena druhým cytogenetickým hodnocením kostní dřeně provedeným nejméně jeden měsíc po počátečním vyšetření kostní dřeně.<br> |
Pediatrická populace Do studie fáze I zvyšování dávky bylo zahrnuto celkem 26 pediatrických pacientů ve věku < 18 let buď s chronickou fází CML (n=11) nebo CML v blastické krizi nebo Ph+ akutními leukemiemi (n=15). Byla to populace silně předléčených pacientů, protože 46% bylo dříve léčeno BMT a 73% dostávalo předchozí mnohočetnou chemoterapii. Pacienti byli léčeni dávkami imatinibu 260 mg/m2/den (n=5), 340 mg/m2/den (n=9), 440 mg/m2/den (n=7) a 570 mg/m2/den (n=5). Z 9 pacientů s chronickou fází CML a dostupnými cytogenetickými údaji dosáhli 4 (44%) kompletní a 3 (33%) parciální cytogenetické odpovědi, výskyt MCyR 77%.
Do otevřené, multicentrické, jednoramenné studie fáze II bylo zařazeno celkem 51 pediatrických pacientů s nově diagnostikovanou neléčenou CML v chronické fázi. Pacienti byli léčeni imatinibem 340 mg/m2/den bez přerušení při absenci dávku limitující toxicity. Léčba imatinibem vyvolala rychlou odpověď u nově diagnostikovaných dětských pacientů s CML s CHR 78% po 8 týdnech léčby. Vysoký výskyt CHR byl doprovázen rozvojem kompletní cytogenetické odpovědi (CCyR) u 65%, což je srovnatelné s výsledky pozorovanými u dospělých pacientů. Dodatečně parciální cytogenetická odpověď (PCyR) byla pozorována u 16%, McyR 81%. U většiny pacientů, kteří dosáhli kompletní cytogenetické odpovědi (CCyR), se CCyR vyvinula mezi 3. a 10. měsícem léčby s mediánem času do dosažení odpovědi 5,6 měsíců podle Kaplan-Meierova odhadu.
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
Nově diagnostikovaná Ph+ ALL
Výsledky pozorované ve skupině 211 nově diagnostikovaných pacientů s Ph+ ALL ve čtyřech nekontrolovaných klinických studiích (AAU02, ADE04, AJP01 a AUS01) jsou shodné s výsledky popsanými výše. Podávání imatinibu v kombinaci s indukční chemoterapií (viz tabulka 4) vedlo k dosažení kompletní hematologické odpovědi u 93 % (147 ze 158 hodnotitelných pacientů) a k dosažení velké cytogenetické odpovědi u 90 % (19 z 21 hodnotitelných pacientů). Výskyt kompletní molekulární odpovědi byl 48 % (49 z 102 hodnotitelných pacientů). Ve dvou studiích (AJP01 a AUS01) přežití bez známek onemocnění (DFS) a celkové přežití (OS) konstantně převyšovaly 1 rok a tyto výsledky byly lepší oproti historickým kontrolám. (DFS p<0,001; OS p<0,0001).
| Studie ADE10 | Studie ADE10 |
|---|---|
| Prefáze | DEX 10 mg/m2 perorálně, den 1-5; CP 200 mg/m2 i.v., den 3, 4, 5; MTX 12 mg intratekálně, den 1 |
| Indukce remise | DEX 10 mg/m2 perorálně, den 6-7, 13-16; VCR 1 mg i.v., den 7, 14; IDA 8 mg/m2 i.v. (0.5 h), den 7, 8, 14, 15; CP 500 mg/m2 i.v.(1 h) den 1; Ara-C 60 mg/m2 i.v., den 22-25, 29-32 |
| Konsolidační terapie I, III, V | MTX 500 mg/m2 i.v. (24 h), den 1, 15; 6-MP 25 mg/m2 perorálně, den 120 |
| Konsolidační terapie II, IV | Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), den 1-5; VM26 60 mg/m2 i.v. (1 h), den 1-5 |
| Studie AAU02 | Studie AAU02 |
| Indukční terapie (de novo Ph+ ALL) | daunorubicin 30 mg/m2 i.v., den 1-3, 15-16; VCR 2 mg celková dávka i.v., den 1, 8, 15, 22; CP 750 mg/m2 i.v., den 1, 8; prednison 60 mg/m2 perorálně, den 1-7, 15-21; IDA 9 mg/m2 perorálně, den 1-28; MTX 15 mg intratekálně, den 1, 8, 15, 22; Ara-C 40 mg intratekálně, den 1, 8, 15, 22; methylprednisolon 40 mg intratekálně, den 1, 8, 15, 22 |
| Konsolidace (de novo Ph+ ALL) | Ara-C 1,000 mg/m2/12 h i.v.(3 h), den 1-4; mitoxantron 10 mg/m2 i.v. den 3-5; MTX 15 mg intratekálně, den 1; methylprednisolon 40 mg intratekálně, den 1 |
| Studie ADE04 | Studie ADE04 |
| Prefáze | DEX 10 mg/m2 perorálně, den 1-5; CP 200 mg/m2 i.v., den 3-5; MTX 15 mg intratekálně, den 1 |
| Indukční terapie I | DEX 10 mg/m2 perorálně, den 1-5; VCR 2 mg i.v., den 6, 13, 20; daunorubicin 45 mg/m2 i.v., den 6-7, 13-14 |
| Indukční terapie II | CP 1 g/m2 i.v. (1 h), den 26, 46; Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), den 28-31, 35-38, 42-45; 6-MP 60 mg/m2 perorálně, den 26-46 |
| Konsolidační terapie | DEX 10 mg/m2 perorálně, den 1-5; vindesin 3 mg/m2 i.v., den 1; MTX 1.5 g/m2 i.v. (24 h), den 1; etoposid 250 mg/m2 i.v. (1 h) den 4-5; Ara-C 2x 2 g/m2 i.v. (3 h, q 12 h), den 5 |
| Studie AJP01 | Studie AJP01 |
| Indukční terapie | CP 1.2 g/m2 i.v. (3 h), den 1; daunorubicin 60 mg/m2 i.v. (1 h), den 1-3; vinkristin 1.3 mg/m2 i.v., den 1, 8, 15, 21; prednisolon 60 mg/m2/den perorálně |
|---|---|
| Konsolidační terapie | Alternativní chemoterapeutický postup: vysoká dávka chemoterapie s MTX 1 g/m2 i.v. (24 h), den 1, a Ara-C 2 g/m2 i.v. (q 12 h), den 2-3, po 4 cyklech |
| Udržovací terapie | VCR 1.3 g/m2 i.v., den 1; prednisolon 60 mg/m2 perorálně, den 1-5 |
| Studie AUS01 | Studie AUS01 |
| Indukční-konsolidační terapie | Hyper-CVAD režim: CP 300 mg/m2 i.v. (3 h, q 12 h), den 1-3; vinkristin 2 mg i.v., den 4, 11; doxorubicin 50 mg/m2 i.v. (24 h), den 4; DEX 40 mg/den po dnech 1-4 a 11-14, střídavě s MTX 1 g/m2 i.v. (24 h), den 1, Ara-C 1 g/m2 i.v. (2 h, q 12 h), den 2-3 (celkově 8 léčebných cyklů) |
| Udržovací terpaie | VCR 2 mg i.v. měsíčně po dobu 13 měsíců; prednisolon 200 mg perorálně, 5 dnů za měsíc po dobu 13 měsíců |
| Všechny léčebné režimy zahrnují podávání kortikosteroidů k profylaxi postižení CNS. | Všechny léčebné režimy zahrnují podávání kortikosteroidů k profylaxi postižení CNS. |
| Ara-C: cytosin arabinosid; CP: cyklofosfamid; DEX: dexamethason; MTX: methotrexát; 6-MP: merkaptopurin; VM26: teniposid; VCR: vinkristin; IDA: idarubicin; i.v.: intravenózně | Ara-C: cytosin arabinosid; CP: cyklofosfamid; DEX: dexamethason; MTX: methotrexát; 6-MP: merkaptopurin; VM26: teniposid; VCR: vinkristin; IDA: idarubicin; i.v.: intravenózně |
Pediatrická populace Do otevřené, multicentrické, nerandomizované studie I2301 fáze III se sekvenčními kohortami bylo zařazeno celkem 93 pediatrických, dospívajících a mladých dospělých pacientů (od 1 do 22 let věku) s Ph+ ALL, kteří byli léčeni imatinibem (340 mg/m2/den) v kombinaci s intenzivní chemoterapií po indukční terapii. Imatinib byl podáván intermitentně v kohortách 1-5 s prodlužujícím se trváním a časnějším zahájením léčby imatinibem; kohorta 1 používala nejnižší intenzitu a kohorta 5 používala nejvyšší intenzitu imatinibu (nejdelší trvání ve dnech s kontinuálním dávkováním imatinibu již během prvních léčebných cyklů chemoterapie). Kontinuální denní časná expozice imatinibem v průběhu léčby v kombinaci s chemoterapií u pacientů v kohortě 5 (n=50) zlepšila 4leté přežití bez příhody (EFS) v porovnání s historickými kontrolami (n=120), které používaly standardní chemoterapii bez imatinibu (69,6 % oproti 31,6 %). Odhadované 4leté celkové přežití v pacientské kohortě 5 bylo 83,6 % v porovnání s 44,8% u historické kontroly. 20 pacientům z 50 (40 %) v kohortě 5 byla provedena transplantace hematopoetických kmenových buněk.
| Konsolidační blok 1 (3 týdny) | VP-16 (100 mg/m2/den, i.v.): dny 1-5 ifosfamid (1,8 g/m2/den, i.v.): dny 1-5 MESNA (360 mg/m2/dávka q3h, x 8 dávek/den, i.v.): dny 1-5 G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 6-15 nebo do ANC > 1500 po dosažení nejnižší hodnoty i.t. léčba methotrexátem (přizpůsobená věku): POUZE den 1 Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): den 8, 15 |
|---|---|
| Konsolidační blok 2 (3 týdny) | methotrexát (5 g/m2v průběhu 24 hodin, i.v.): den 1 leukovorin (75 mg/m2ve 36. hodině, i.v.; 15 mg/m2i.v. nebo p.o. q6h x 6 dávek)iii: dny 2 a 3 Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): den 1 ARA-C (3 g/m2/dávku q 12 h x 4, i.v.): dny 2 a 3 G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 4-13 nebo do ANC > 1500 po dosažení nejnižší hodnoty |
| Reindukční blok 1 (3 týdny) | VCR (1,5 mg/m2/den, i.v.): dny 1, 8, a 15 DAUN (45 mg/m2/den jako bolus, i.v.): dny 1 a 2 CPM (250 mg/m2/dávku q12h x 4 dávky, i.v.): dny 3 a 4 PEG-ASP (2500 IU/m2, i.m.): den 4 G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 5-14 nebo do ANC > 1500 po dosažení nejnižší hodnoty Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): dny 1 a 15 DEX (6 mg/m2/den, p.o.): dny 1-7 a 15-21 |
| Intenzifikační blok 1 (9 týdnů) | methotrexát (5 g/m2v průběhu 24 hodin, i.v.): dny 1 a 15 leukovorin (75 mg/m2ve 36. hodině, i.v.; 15 mg/m2 i.v. nebo p.o. q6h x 6 dávek)iii: dny 2, 3, 16, a 17 Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): dny 1 a 22 VP-16 (100 mg/m2/den, i.v.): dny 22-26 CPM (300 mg/m2/den, i.v.): dny 22-26 MESNA (150 mg/m2/den, i.v.): dny 22-26 G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 27-36 nebo do ANC > 1500 po dosažení nejnižší hodnoty ARA-C (3 g/m2, q12h, i.v.): dny 43, 44 L-ASP (6000 IU/m2, i.m.): den 44 |
|---|---|
| Reindukční blok 2 (3 týdny) | VCR (1,5 mg/m2/den, i.v.): dny 1, 8 a 15 DAUN (45 mg/m2/den jako bolus, i.v.): dny 1 a 2 CPM (250 mg/m2/dávku q12h x 4 dávky, i.v.): dny 3 a 4 PEG-ASP (2500 IU/m2, i.m.): den 4 G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 5-14 nebo do ANC > 1500 po dosažení nejnižší hodnoty Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): dny 1 a 15 DEX (6 mg/m2/den, p.o.): dny 1-7 a 15-21 |
| Intenzifikační blok 2 (9 týdnů) | methotrexát (5 g/m2v průběhu 24 hodin, i.v.): dny 1 a 15 leukovorin (75 mg/m2ve 36. hodině, i.v.; 15 mg/m2i.v. nebo p.o. q6h x 6 dávek)iii: dny 2, 3, 16 a 17 Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): dny 1 a 22 VP-16 (100 mg/m2/den, i.v.): dny 22-26 CPM (300 mg/m2/den, i.v.): dny 22-26 MESNA (150 mg/m2/den, i.v.): dny 22-26 G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 27-36 nebo do ANC > 1500 post nadir ARA-C (3 g/m2, q12h, i.v.): dny 43, 44 L-ASP (6000 IU/m2, i.m.): den 44 |
| Udržovací terapie (8týdenní cykly) Cykly 1–4 | MTX (5 g/m2v průběhu 24 hodin, i.v.): den 1 leukovorin (75 mg/m2ve 36. hodině, i.v.; 15 mg/m2i.v. nebo p.o. q6h x 6 dávek)iii: dny 2 a 3 Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): dny 1, 29 VCR (1,5 mg/m2, i.v.): dny 1, 29 DEX (6 mg/m2/den p.o.): dny 1-5; 29-33 6-MP (75 mg/m2/den, p.o.): dny 8-28 methotrexát (20 mg/m2/týden, p.o.): dny 8, 15, 22 VP-16 (100 mg/m2, i.v.): dny 29-33 CPM (300 mg/m2, i.v.): dny 29-33 MESNA i.v. dny 29-33 G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 34-43 |
| Udržovací terapie (8týdenní cykly) Cyklus 5 | Ozařování krania (pouze cyklus 5) 12 Gy v 8 frakcích pro všechny pacienty s CNS1 a CNS2 v diagnóze 18 Gy v 10 frakcích pro pacienty s CNS3 v diagnóze VCR (1,5 mg/m2/den, i.v.): dny 1, 29 DEX (6 mg/m2/den, p.o.): dny 1-5; 29-33 6-MP (75 mg/m2/den, p.o.): dny 11-56 (Vysazení 6-MP během 610 dní ozařování krania počínaje prvním dnem cyklu 5. Započněte léčbu 6-MP první den po dokončení ozařování krania.) methotrexát (20 mg/m2/týden, p.o.): dny 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50 |
| Udržovací terapie (8týdenní cykly) Cykly 6-12 | VCR (1,5 mg/m2/den, i.v.): dny 1, 29 DEX (6 mg/m2/den, p.o.): dny 1-5; 29-33 6-MP (75 mg/m2/den, p.o.): dny 1-56 methotrexát (20 mg/m2/týden, p.o.): dny 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50 |
i.v. = intravenózní, s.c. = subkutánní, i.t. = intratekální, p.o. = perorální, i.m. = intramuskulární, ARAC = cytarabin, CPM = cyklofosfamid, VCR = vinkristin, DEX = dexamethason, DAUN = daunorubicin, 6-MP = merkaptopurin, E.Coli L-ASP = L-asparagináza, PEG-ASP = PEG asparagináza, MESNA= natrium-2-sulfanylethan -1- sulfonát, iii= nebo pokud je hladina MTX do < 0,1 μM, q6h = každých
Studie AIT07 byla multicentrická, otevřená, randomizovaná studie fáze II/III, do které bylo zařazeno 128 pacientů (1 mladší 18 let věku) léčených imatinibem v kombinaci s chemoterapií. Bezpečnostní data z této studie se zdají být v souladu s bezpečnostním profilem imatinibu u Ph+ ALL pacientů.
Recidivující/refrakterní Ph+ ALL Při podávání imatinibu v monoterapii pacientům s recidivující/refrakterní Ph+ ALL, bylo dosaženo ve skupině 53 hodnotitelných pacientů z celkového počtu 411 pacientů hematologické odpovědi ve 30% (v 9 % kompletní) a velké cytogenetické odpovědi ve 23 %. (Upozornění – z celkového počtu 411 pacientů bylo 353 pacientů léčeno v rámci programu rozšířeného přístupu k léčbě bez sběru dat primární odpovědi). Medián trvání doby do progrese u celkové populace 411 pacientů s recidivující/refrakterní Ph+ ALL byl v rozmezí mezi 2,6 až 3,1 měsíců, medián doby celkového přežití
Observační registr (studie L2401) byl proveden s cílem shromáždit data týkající se dlouhodobé bezpečnosti a účinnosti u pacientů trpících myeloproliferativním onemocněním s přestavbou PDGFRβ, kteří byli léčeni přípravkem imatinib. Všech 23 pacientů zařazených do registru bylo léčeno imatinibem s mediánem denní dávky 264 mg (rozmezí: 100 až 400 mg) v průměru po dobu 7,2 let (rozmezí 0,1 až 12,7 let). Vzhledem k observační povaze registru byly k dispozici hodnoty hematologické získané od 22, cytogenetické od 9 a molekulární od 17 z 23 zařazených pacientů. Za konzervativního předpokladu, že pacienti s chybějícími údaji byli pacienti neodpovídající na léčbu, CHR byla pozorována u 20/23 (87 %) pacientů, CCyR u 9/23 (39,1 %) pacientů a MR u 11/23 (47,8 %) pacientů. Jeli výskyt odpovědi vztažen na pacienty s alespoň jedním platným údajem, četnost odpovědí pro CHR je 20/22 (90,9 %), pro CCyR 9/9 (100 %) a pro MR 11/17 (64,7 %).
Ve 13 publikacích bylo hlášeno dalších 24 pacientů s MDS/MPD. 21 pacientů bylo léčeno imatinibem
v dávce 400 mg denně, zatímco další 3 pacienti byli léčeni nižšími dávkami. U 11 pacientů byla zjištěna změna genu PDGFR, 9 z nich dosáhlo CHR a 1 PHR. Věk těchto pacientů byl v rozmezí od 2 do 79 let. V poslední uveřejněné aktualizované informaci bylo uvedeno, že 6 z těchto 11 pacientů zůstalo v cytogenetické remisi (v rozmezí 32-38 měsíců). Ve stejné publikaci byly uvedeny údaje dlouhodobého sledování 12 pacientů s MDS/MPD s mutací genu PDGFR (5 pacientů ze studie B2225). Tito pacienti byli léčeni imatinibem v mediánu 47 měsíců (v rozmezí 24 dnů – 60 měsíců). U
6 pacientů přesáhlo nyní sledování 4 roky. Jedenáct pacientů dosáhlo rychlé CHR; deset dosáhlo kompletního vymizení cytogenetických abnormalit a dle měření RT-PCR snížení nebo vymizení fúzních transkriptů. Hematologické odpovědi byly zachovány v mediánu 49 měsíců (v rozmezí 19-60) a cytogenetické odpovědi v mediánu 47 měsíců (v rozmezí 16-59). Celkové přežití bylo 65 měsíců od stanovení diagnózy (v rozmezí 25-234). Podávání imatinubu pacientům bez genetické translokace obecně nevede k žádnému zlepšení.
U pediatrických pacientů s MDS/MPD nebyly provedeny kontrolované klinické studie. Ve 4 publikacích bylo hlášeno pět (5) pacientů s MDS/MPD spojenými s přestavbou genu PDGFR. Věk těchto pacientů se pohyboval v rozmezí 3 měsíce až 4 roky a imatinib byl podáván v dávce 50 mg denně nebo v dávkách v rozmezí 92,5 až 340 mg/m2 denně. Všichni pacienti dosáhli kompletní hematologické odpovědi, cytogenetické odpovědi a/nebo klinické odpovědi. Klinické studie u HES/CEL
V otevřené, multicentrické klinické studii fáze II (studie B2225) byl imatinib zkoušen u různých populací pacientů s život ohrožujícími onemocněními spojenými s aktivitou Abl, Kit nebo PDGFR tyrosinkináz. V této studii 14 pacientů s HES/CEL bylo léčeno imatinibem 100 mg až 1 000 mg denně. Dalších 162 pacientů s HES/CEL uvedených ve 35 zveřejněných kazuistikách bylo léčeno
imatinibem v dávkách 75 mg až 800 mg denně. Cytogenetické abnormality byly hodnoceny u 117 z celkové populace 176 pacientů. U 61 pacientů z těchto 117 byla zjištěna fúzní kináza FIP1L1PDGFRα. Ve třech dalších publikovaných kazuistikách byli uvedeni čtyři pacienti s HES s pozitivní fúzní kinázou FIP1L1-PDGFRα. Všech 65 pacientů s pozitivní fúzní kinázou FIP1L1-PDGFRα dosáhlo CHR, která se udržela po dobu několika měsíců (v rozmezí 1+ až 44+ měsíců, cenzorováno v době hlášení). Podle posledních publikovaných hlášení 21 z těchto 65 pacientů také dosáhlo kompletní molekulární remise s mediánem délky sledování 28 měsíců (v rozmezí 13-67 měsíců). Věk těchto pacientů byl v rozmezí od 25 do 72 let. Dodatečně bylo zkoušejícími hlášeno v kazuistikách symptomatologické zlepšení a zlepšení dysfunkcí dalších orgánů. Zlepšení byla hlášena u poruch funkce srdeční, nervové, kožní/podkožní, respirační/hrudní/mediastinální, muskuloskeletální/pojivové/vaskulární a gastrointestinální orgánové soustavy.
U pediatrických pacientů s HES/CEL nebyly provedeny kontrolované klinické studie. Ve 3 publikacích byli hlášeni tři (3) pacienti s HES/CEL spojenými s přestavbou genu PDGFR. Věk těchto pacientů se pohyboval v rozmezí 2 až 16 let a imatinib byl podáván v dávce 300 mg/m2denně anebo v dávkách v rozmezí 200 až 400 mg denně. Všichni pacienti dosáhli kompletní hematologické odpovědi, kompletní cytogenetické odpovědi a/nebo kompletní klinické odpovědi.
Klinické studie u pacientů s inoperabilním a/nebo metastatickým GIST Jedna otevřená, randomizovaná, nekontrolovaná mezinárodní studie fáze II byla provedena u pacientů s inoperabilním nebo metastatickým maligním gastrointestinálním stromálním nádorem (GIST). Do studie bylo zařazeno 147 pacientů a randomizováno užívat buď 400 mg nebo 600 mg jednou denně perorálně po dobu až 36 měsíců. Tito pacienti byli ve věku od 18 až 83 let a byla u nich stanovena diagnóza Kit-pozitivní maligní GIST, který byl inoperabilní a/nebo metastazující. Rutinně bylo prováděno imunohistochemické vyšetření pomocí Kit protilátek (A-4502, králičí polyklonální antisérum, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) metodou nalezení antigenu podle analýzy avidin-biotin-peroxidázového komplexu.
Primární průkaz účinnosti byl založen na míře objektivní odpovědi. U nádorů byla vyžadována měřitelnost v alespoň jednom ložisku onemocnění a charakter odpovědi byl založen na kriteriích Southwestern Oncology Group (SWOG). Výsledky jsou uvedeny v tabulce 6.
Všechny dávky (n=147) 400 mg (n=73) 600 mg (n=74) n (%) Kompletní odpověď 1 (0,7) Parciální odpověď 98 (66,7) Stabilní onemocnění 23 (15,6) Progresivní onemocnění 18 (12,2) Nehodnotitelné 5 (3,4) Neznámo 2 (1,4)
Nejlepší odpověď
Nebyly nalezeny rozdíly v míře odpovědí mezi dvěma skupinami s rozdílným dávkováním. Významný počet pacientů, kteří měli stabilní onemocnění v době interim analýzy, dosáhl částečné odpovědi při delší léčbě (medián doby sledování 31 měsíců). Medián času do odpovědi byl 13 týdnů (95% CI 12-23). Medián času do selhání léčby u pacientů s odpovědí byl 122 týdnů (95% CI 106-147), zatímco v celé studijní populaci to byly 84 týdny (95% CI 71-109). Medián celkového přežití nebyl dosažen. Odhad pro přežití po 36 měsících sledování podle Kaplan-Meiera je 68 %.
Ve dvou klinických studiích (studie B2222 a studie S0033) byla denní dávka imatinibu zvyšována na 800 mg u pacientů, u kterých onemocnění progredovalo při nižších denních dávkách 400 nebo 600 mg. Denní dávka byla zvýšena na 800 mg u celkově 103 pacientů; 6 pacientů dosáhlo po zvýšení dávky částečné odpovědi a u 21 pacientů došlo ke stabilizaci onemocnění, což představuje klinický prospěch 26 %. Z dostupných bezpečnostních dat nevyplývá, že by zvýšení dávky na 800 mg denně
u pacientů s progresí onemocnění při nižších dávkách 400 mg nebo 600 mg denně mělo vliv na bezpečnostní profil imatinibu. Klinické studie u adjuvantní léčby GIST Imatinib byl studován v adjuvantní léčbě v multicentrické, dvojitě slepé, prospektivní, placebem kontrolované studii fáze III (Z9001), která zahrnovala 773 pacientů. Věkové rozmezí pacientů bylo 18 až 91 let. Byli zařazeni pacienti s histologickou diagnózou primárního GIST s imunochemicky potvrzenou expresí Kit proteinu a velikostí nádoru ≥ 3 cm v maximálním rozměru, s úplnou makroskopickou resekcí primárního GIST během 14-70 dnů před zařazením do studie. Po resekci primárního GIST byli pacienti randomizováni do jednoho ze dvou ramen: imatinib podávaný
v dávkách 400 mg/den nebo odpovídající placebo po dobu jednoho roku.
Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez návratu onemocnění (RFS) definované jako doba od data randomizace do data návratu onemocnění nebo smrti z jakékoli příčiny.
Imatinib významně prodloužil RFS, ve skupině s imatinibem bylo po dobu 38 měsíců bez návratu onemocnění 75 % pacientů, oproti 20 měsícům u pacientů ve skupině s placebem (95% CI, [30-nelze určit]; respektive [14-nelze určit]); (relativní riziko = 0,398 [0,259-0,610], p < 0,0001). Po jednom roce byl celkový RFS významně lepší pro imatinib (97,7 %) oproti placebu (82,3 %), (p < 0,0001). Riziko recidivy onemocnění tak bylo sníženo o přibližně 89 % v porovnání s placebem (relativní riziko = 0,113 [0,049-0,264]).
Riziko recidivy u pacientů po operaci primárního GIST nádoru bylo retrospektivně vyhodnoceno na základě těchto prognostických faktorů: velikost nádoru, mitotický index, umístění nádoru. Hodnoty mitotického indexu byly dostupné pro 556 ze 713 pacientů intention-to-treat (ITT) populace. Výsledky analýzy podskupin podle klasifikace rizika Národního ústavu zdraví USA (NIH) a Ústavu patologie ozbrojených sil USA (AFIP) jsou shrnuty v tabulce 7. Nebyl pozorován přínos ve skupině s nízkým a velmi nízkým rizikem. Nebyl pozorován přínos pro celkové přežití.
| Kritéria rizika<br><br> | Stupeň rizika | % pacientů | Počet příhod / Počet pacientů<br><br> | Celkové relativní riziko (95% CI)* | Míra RFS (%) 12 měsíců 24 měsíců | Míra RFS (%) 12 měsíců 24 měsíců |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Kritéria rizika<br><br> | Stupeň rizika | % pacientů | Počet příhod / Počet pacientů<br><br> | Celkové relativní riziko (95% CI)* | ||
| Kritéria rizika<br><br> | Stupeň rizika | % pacientů | imatinib vs. placebo | Celkové relativní riziko (95% CI)* | imatinib vs. placebo | imatinib vs. placebo |
| NIH | Nízké Střední Vysoké | 29,5 25,7 44,8 | 0/86 vs. 2/90 4/75 vs. 6/78 21/140 vs. 51/127<br><br> | N.E. 0,59 (0,17; 2,10) 0,29 (0,18; 0,49) | 100 vs. 98,7 100 vs. 94,8 94,8 vs. 64,0 | 100 vs. 95,5 97,8 vs. 89,5 80,7 vs. 46,6 |
| AFIP | Velmi nízké Nízké Střední Vysoké | 20,7 25,0 24,6 29,7 | 0/52 vs. 2/63 2/70 vs. 0/69 2/70 vs. 11/67 16/84 vs. 39/81 | N.E. N.E. 0,16 (0,03; 0,70) 0,27 (0,15; 0,48) | 100 vs. 98,1 100 vs. 100<br><br>97,9 vs. 90,8<br>98,7 vs. 56,1<br> | 100 vs. 93,0<br><br>97,8 vs. 100<br><br>97,9 vs. 73,3 79,9 vs. 41,5<br><br><br> |
Druhá multicentrická otevřená studie fáze III (SSG XVIII/AIO) porovnávala výsledky léčby imatinibem v dávce 400 mg/den po dobu 12 měsíců oproti 36 měsícům u pacientů po chirurgické resekci GIST a s jedním z následujících parametrů: průměr tumoru > 5 cm a počet mitóz > 5/50 zorných polí ve velkém zvětšení (high power fields, HPF) nebo průměr tumoru > 10 cm a jakýkoli počet mitóz nebo tumor jakékoli velikosti s počtem mitóz > 10/50 HPF nebo tumory s rupturou do peritonální dutiny. Ve studii bylo randomizováno a informovaný souhlas podepsalo celkem 397 pacientů (199 pacientů v rameni s 12měsíční léčbou a 198 pacientů v rameni s 36měsíční léčbou), jejichž průměrný věk byl 61 let (rozmezí 22 až 84 let). Medián doby sledování byl 54 měsíců (od data randomizace do data ukončení), s celkovou dobou 83 měsíců mezi prvním randomizovaným pacientem a ukončením studie.
Primárním cílovým parametrem účinnosti studie bylo přežití bez návratu onemocnění (RFS) definované jako doba od data randomizace do data návratu onemocnění nebo smrti z jakékoli příčiny.
36měsíční léčba imatinibem významně prodloužila RFS oproti 12měsíční léčbě imatinibem (s celkovým poměrem rizik (HR) = 0,46 [0,32, 0,65], p < 0,0001) (tabulka 8, obrázek 1).
Třicet šest měsíců léčby imatinibem významně prodloužilo celkové přežití (OS) v porovnání s 12 měsíci léčby imatinibem (HR = 0,45 [0,22; 0,89], p = 0,0187) (tabulka 8, obrázek 2).
Déletrvající léčba (> 36 měsíců) může prodloužit dobu do výskytu dalších recidiv; vliv těchto zjištění na celkové přežití nicméně zůstává neznámý.
Celkový počet úmrtí byl 25 v rameni s 12měsíční léčbou a 12 v rameni s 36měsíční léčbou. 36měsíční léčbou imatinibem bylo dosaženo lepších výsledků oproti 12měsíční léčbě v ITT analýze, t.j. zahrnující celou studijní populaci. V plánované analýze podskupin podle typu mutace byl poměr rizika přežití bez rekurence pro 36měsíční léčbu pacientů s mutací exonu 11 0,35 [95% CI: 0,22, 0,56]. Pro jiné podskupiny s méně častými mutacemi nelze z důvodu nízkého počtu sledovaných případů vyvodit žádné závěry.
rameno s 12měsíční léčbou rameno s 36měsíční léčbou RFS %(CI) %(CI)
12 měsíců 93,7 (89,2-96,4) 95,9 (91,9-97,9) 24 měsíců 75,4 (68,6-81,0) 90,7 (85,6-94,0) 36 měsíců 60,1 (52,5-66,9) 86,6 (80,8-90,8) 48 měsíců 52,3 (44,0-59,8) 78,3 (70,8-84,1) 60 měsíců 47,9 (39,0-56,3) 65,6 (56,1-73,4)
36 měsíců 94,0 (89,5-96,7) 96,3 (92,4-98,2) 48 měsíců 87,9 (81,1-92,3) 95,6 (91,2-97,8) 60 měsíců 81,7 (73,0-87,8) 92,0 (85,3-95,7)
Obrázek 1 Odhad primárního přežití bez návratu onemocnění podle Kaplan-Meiera (ITT populace)
Obrázek 2 Odhad celkového přežití podle Kaplan-Meiera (ITT populace)
U pediatrických pacientů s c-Kit pozitivním GIST nebyly provedeny kontrolované klinické studie.
V 7 publikacích bylo hlášeno sedmnáct (17) pacientů s GIST (s Kit nebo bez Kit a s mutacemi PDGFR nebo bez mutací PDGFR). Věk těchto pacientů se pohyboval v rozmezí 8 až 18 let a imatinib byl podáván adjuvantně i pro metastatické onemocnění v dávkách v rozmezí 300 až 800 mg denně. U většiny léčených pacientů s GIST nebyla k dispozici data potvrzující c-kit nebo mutace PDGFR, což mohlo vést k různým klinickým výsledkům.
Klinické studie u DFSP Byla provedena otevřená, multicentrická klinická studie fáze II (studie B2225) zahrnující 12 pacientů s DFSP léčených imatinibem v dávce 800 mg denně. Věk pacientů s DFSP byl v rozmezí 23 až 75 let; DFSP byl metastatický, lokálně recidivující po primárním chirurgickém vynětí a v době zařazení do studie vyhodnocen jako inoperabilní. Primární důkaz účinnosti byl založen na výskytu objektivní
odpovědi. Z 12 zařazených pacientů jich 9 odpovědělo: 1 kompletně a 8 parciálně. Tři pacienti s parciální odpovědí byli následně po provedené operaci interpretováni jako bez známek onemocnění. Medián doby trvání léčby ve studii B2225 byl 6,2 měsíce, s maximem doby trvání 24,3 měsíců. Dalších 6 pacientů s DFSP léčených imatinibem bylo publikováno v 5 kazuistikách, věk těchto pacientů byl v rozmezí 18 měsíců až 49 let. Dospělí pacienti uvedení v publikované literatuře byli léčeni dávkou imatinibu buď 400 mg (4 případy) nebo 800 mg (1 případ) denně. Odpovědělo pět (5) pacientů, 3 kompletně a 2 parciálně. Medián doby trvání léčby v publikované literatuře je v rozmezí 4 týdnů až více než 20 měsíců. Translokace t (17:22)[(q22:q13)] nebo její genový produkt byl přítomen téměř u všech pacientů odpovídajících na léčbu imatinibem.
U pediatrických pacientů s DFSP nebyly provedeny kontrolované klinické studie. Ve 3 publikacích bylo hlášeno pět (5) pacientů s DFSP a přestavbou PDGFR genu. Věk pacientů se pohyboval od narození do 14 let a imatinib byl podáván v dávce 50 mg denně nebo v dávkách v rozmezí 400 až 520 mg/m2 denně. Všichni pacienti dosáhli částečné a/nebo kompletní odpovědi.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika imatinibu Farmakokinetika imatinibu byla hodnocena v rozmezí dávek 25 až 1 000 mg. Farmakokinetický profil léku v plazmě byl analyzován 1. a 7. nebo 28. den, kdy koncentrace v plazmě dosáhla rovnovážného stavu.
Absorpce Průměrná absolutní biologická dostupnost imatinibu byla 98%. Po perorálním podání byla mezi pacienty vysoká variabilita v hladinách AUC imatinibu v plazmě. Při podání léku s tučným jídlem, byla rychlost absorpce imatinibu snížena jen minimálně (11% snížení Cmaxa prodloužení tmaxo 1,5 h), s malým zmenšením AUC (7,4%), ve srovnání s podáním nalačno. Ovlivnění absorpce léku předchozí gastrointestinální operací nebylo studováno.
Distribuce
Biotransformace Hlavním cirkulujícím metabolitem je u člověka N-demethylovaný derivát piperazinu, který měl in vitro podobnou účinnost jako mateřská látka. Zjištěná plazmatická AUC tohoto metabolitu byla pouze 16% AUC imatinibu. Vazba N-demetylovaného metabolitu na plazmatické bílkoviny je podobná vazebné schopnosti mateřské látky.
Imatinib a N-demethylovaný metabolit činily dohromady přibližně 65% cirkulující radioaktivity (AUC(0-48h)). Zbývající cirkulující radioaktivita byla tvořena množstvím minoritních metabolitů.
Výsledky studií in vitro ukázaly, že CYP3A4 je u člověka hlavním enzymem cytochromu P450, který katalyzuje biotransformaci imatinibu. Z řady potenciálně souběžně podávaných léků (paracetamol, aciklovir, alopurinol, amfotericin, cytarabin, erythromycin, flukonazol, hydroxyurea, norfloxacin, penicilin V) pouze erythromycin (IC5050 μM) a flukonazol (IC50118 μM) inhibovaly metabolismus imatinibu v rozsahu, který by mohl být klinicky významný.
In vitro bylo zjištěno, že imatinib je kompetitivním inhibitorem markrových substrátů pro CYP2C9, CYP2D6 a CYP3A4/5. Ki hodnoty v lidských jaterních mikrosomech byly 27, 7,5 a 7,9 µmol/l. Maximální plazmatické koncentrace imatinibu u pacientů jsou 2–4 µmol/l, tudíž je možná inhibice metabolismu zprostředkovaného CYP2D6 a/nebo CYP3A4/5 souběžně podávaných léků. Imatinib neinterferuje s biotransformací fluoruracilu, ale inhibuje metabolismus paklitaxelu, což je výsledkem kompetitivní inhibice CYP2C8 (Ki= 34,7 μM). Odpovídající hodnota Kije daleko vyšší než očekávané plazmatické hladiny imatinibu u pacientů a tudíž se neočekávají interakce při souběžném podávání fluoruracilu nebo paklitaxelu a imatinibu.
Eliminace Na základě sledování vylučování radioaktivní(ch) sloučenin(y) po perorálním podání 14C-značeného imatinibu bylo přibližně 81% dávky nalezeno v průběhu 7 dnů ve stolici (68% dávky) a v moči (13% dávky). V nezměněné formě bylo vyloučeno 25% dávky (5% močí, 20% stolicí), zbytek činily metabolity.
Farmakokinetika v plazmě Po perorálním podání zdravým dobrovolníkům byl t½přibližně 18 hodin, to znamená, že podávání jednou denně je dostačující. Zvyšování průměrné hodnoty AUC se stoupající dávkou bylo lineární a závislé na dávce v rozmezí dávek 25–1 000 mg imatinibu po perorálním podání. Po opakovaném podávání nebyly při dávkování jednou denně nalezeny změny v kinetice imatinibu a akumulace v rovnovážném stavu činila 1,5–2,5násobek.
Farmakokinetika u pacientů s GIST U pacientů s GIST byla v rovnovážném stavu při stejné dávce (400 mg denně) 1,5krát vyšší expozice než ta, která byla pozorována u pacientů s CML. Na základě předběžné analýzy farmakokinetiky v populaci pacientů s GIST zde byly nalezeny tři proměnné (albumin, bílé krvinky a bilirubin), které
Populační farmakokinetika Na základě analýzy farmakokinetiky v populaci pacientů s CML bylo zjištěno, že věk jen málo ovlivnil distribuční objem (12% zvýšení u pacientů starších > 65 let). Tyto změny nejsou považovány za klinicky významné. Vliv tělesné hmotnosti na clearance imatinibu je následující: u pacientů s tělesnou hmotností 50 kg je možné očekávat průměrnou clearance 8,5 l/h, zatímco u pacientů vážících
100 kg clearance stoupne na 11,8 l/h. Tyto změny nejsou dostačující, aby opravňovaly k úpravě dávkování podle tělesné hmotnosti. V kinetice imatinibu není rozdíl mezi muži a ženami.
Farmakokinetika u pediatrické populace Obdobně jako u dospělých pacientů byl imatinib po perorálním podání rychle absorbován i u pediatrických pacientů ve studii fáze I i fáze II. Dávkami 260 a 340 mg/m2/den bylo u dětí dosaženo stejné účinnosti jako u dospělých dávkami 400 mg a 600 mg. Při srovnání AUC(0-24)8. den s 1. dnem při dávce 340 mg/m2/den hladina ukázala 1,7násobnou akumulaci léku po opakovaném podávání jednou denně.
Na základě poolovaných farmakokinetických analýz populací pediatrických pacientů s hematologickými poruchami (CML, Ph+ALL, nebo jinými hematologickými poruchami léčenými imatinibem) roste clearance imatinibu se zvyšujícím se povrchem těla (BSA). Po úpravě vlivu BSA neměly další demografické ukazatele, jako je věk, tělesná hmotnost a body mass index, klinicky významný vliv na expozici imatinibem. Analýzy potvrdily, že expozice imatinibem u pediatrických pacientů užívajících 260 mg/m2 jednou denně (nepřevyšující 400 mg jednou denně) nebo 340 mg/m2 jednou denně (nepřevyšující 600 mg jednou denně) byly podobné jako u dospělých pacientů, kteří užívali imatinib v dávce 400 mg nebo 600 mg jednou denně.
Porucha funkce orgánů Imatinib a jeho metabolity nejsou ve významném množství vylučovány ledvinami. U pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce ledvin se ukázalo, že mají vyšší plazmatickou expozici než pacienti s normální funkcí ledvin. Zvýšení je přibližně 1,5- až 2násobné, což odpovídá 1,5násobku zvýšení plazmatického AGP, na který se imatinib silně váže. Clearance volného imatinibu je pravděpodobně obdobná u pacientů s poruchou funkce ledvin a u pacientů s normální funkcí ledvin vzhledem k tomu, že vylučování ledvinami představuje pouze vedlejší cestu eliminace imatinibu (viz body 4.2 a 4.4).
Ačkoli výsledky farmakokinetických analýz ukázaly, že je zde značný rozdíl mezi jedinci, střední expozice imatinibu se nezvýšila u pacientů s různými stupni dysfunkce jater ve srovnání s pacienty s normální funkcí jater (viz body 4.2, 4.4 a 4.8).
Při studiu toxicity po opakovaném podání byly pozorovány mírné až středně závažné hematologické změny u potkanů, psů, a opic doprovázené změnami v kostní dřeni u potkanů a psů.
U potkanů a psů byly cílovým orgánem játra. U obou druhů zvířat bylo pozorováno mírné až středně výrazné zvýšení transamináz a mírný pokles cholesterolu, triglyceridů, celkových proteinů a hladiny albuminu. V játrech potkanů nebyly nalezeny žádné histopatologické změny. Závažné toxické změny se zvýšením jaterních enzymů, hepatocelulární nekrózou, nekrózou žlučových cest a hyperplazií žlučovodu byly pozorovány u psů léčených po dobu 2 týdnů.
U opic byla po dvou týdnech léčby pozorována nefrotoxicita, s ložiskovou mineralizací a dilatací renálních tubulů a tubulární nefrózou. U několika zvířat bylo pozorováno zvýšení urey (BUN) a kreatininu v krvi. U potkanů byla po dávkách ≥ 6 mg/kg ve 13týdenní studii pozorována hyperplazie přechodového epitelu renální papily a močového měchýře, beze změn parametrů v séru nebo moči. Při chronické léčbě imatinibem byl pozorován četnější výskyt oportunních infekcí.
Ve 39týdenní studii u opic nebyla při nejnižší dávce 15 mg/kg, odpovídající přibližně jedné třetině maximální dávky 800 mg u člověka stanovené podle tělesného povrchu, stanovena hladina bez nežádoucích účinků -NOAEL (No Observed Adverse Effect Level). U těchto zvířat došlo ke zhoršení normálně suprimované malárie.
Ve studiích in vitro na bakteriálních buňkách (Amesův test), na savčích buňkách (myší lymfomové buňky) ani ve studiích in vivo u potkanů mikronukleárním testem nebyla zjištěna genotoxicita imatinibu. Pozitivní genotoxický účinek imatinibu byl zjištěn v testu in vitro na savčích buňkách (ovariální buňky křečka čínského) na klastogenitu (chromozomální aberaci) za přítomnosti metabolické aktivace. Dva meziprodukty výrobního procesu, které jsou také přítomny ve finálním přípravku, měly pozitivní Amesův test na mutagenitu. Jeden z těchto meziproduktů byl také pozitivní při testování na myších lymfomových buňkách.
Ve studii fertility byla potkaním samcům po dobu 70 dnů před připuštěním podávána dávka 60 mg/kg, která přibližně odpovídá maximální klinické dávce 800 mg/den, stanovené podle tělesného povrchu. Byl zjištěn úbytek hmotnosti varlat a nadvarlat a sníženo procento pohyblivých spermií. Tento účinek nebyl pozorován při dávce ≤ 20 mg/kg. Mírné až střední snížení spermatogeneze bylo také pozorováno
Ve studii pre- a postnatálního vývoje u potkanů po perorálním podání 45 mg/kg/den byl 14. nebo 15. den zabřeznutí pozorován rudý výtok z vagíny. Při stejné dávce stoupnul počet mrtvě narozených mláďat stejně jako počet uhynulých po narození mezi 0. až 4. dnem. U mláďat z vrhu F1, byla při stejné dávce nižší průměrná tělesná hmotnost od narození až do usmrcení a počet mláďat ve vrhu byl také snížen. Fertilita F1nebyla ovlivněna po dávce 45 mg/kg/den, zatímco počet resorbovaných plodů stoupl a klesl počet živě narozených mláďat. Dle hodnocení No Observed Effect Level (NOEL) byla pro mateřská zvířata a F1generaci mláďat bezpečná dávka 15 mg/kg/den (jedna čtvrtina maximální dávky 800 mg u člověka).
Imatinib byl teratogenní, pokud byl podáván potkanům během organogeneze v dávkách ≥ 100 mg/kg, přibližně odpovídající maximální klinické dávce 800 mg/den, stanovené podle tělesného povrchu.
Teratogenní účinky zahrnovaly exencefalii nebo encefalokelu, absenci nebo redukci frontálních kostí a absenci parietálních kostí. Tyto účinky nebyly pozorovány při dávkách ≤ 30 mg/kg.
V toxikologické studii zaměřené na juvenilní vývoj potkanů (den 10 až 70 post partum) nebyly zjištěné nové cílové orgány ve srovnání se zjištěnými cílovými orgány u dospělých potkanů.
V toxikologické studii zaměřené na juvenilní jedince byly pozorovány účinky na růst, zpoždění otevření vaginy a oddělení předkožky při přibližně 0,3 až 2násobku průměrné pediatrické expozice při nejvyšší doporučené dávce 340 mg/m2. Dále byla u juvenilních zvířat (ve fázi odstavení) zjištěna mortalita při přibližně 2násobku průměrné pediatrické expozice při nejvyšší doporučené dávce 340 mg/m2.
Výsledky 2leté studie kancerogenity u potkanů, kterým byl podáván imatinib v dávce 15, 30 a 60 mg/kg/den ukázaly statisticky významné snížení délky života u samců při dávce 60 mg/kg/den a u samic při dávce ≥ 30 mg/kg/den. Histopatologická vyšetření jako hlavní příčinu úmrtí nebo důvodu pro utracení zvířat odhalily kardiomyopatii (u obou pohlaví), chronickou progresivní nefropatii (u samic) a papilomy předkožkové žlázky. Cílovými orgány, pokud se týká neoplastických změn, byly ledviny, močový měchýř, uretra, předkožková a klitoridální žlázka, tenké střevo, příštítná tělíska, nadledvinky a nesekretorická část žaludeční stěny.
Byly zaznamenány případy vzniku papilomů/karcinomů předkožkové/klitoridální žlázky při dávce od 30 mg/kg/den a více, což představuje přibližně 0,5násobek dávky 400 mg/den běžně užívané u člověka (podle AUC), nebo 0,3násobek dávky 800 mg/den užívané u člověka, a 0,4násobek dávky 340 mg/m2/den u dětí (podle AUC). Dle hodnocení No Observed Effect Level (NOEL) byla bezpečná dávka 15 mg/kg/den. Renální adenom/karcinom a papilom močového měchýře a uretry, adenokarcinomy tenkého střeva, adenomy příštítných tělísek, benigní a maligní medulární tumory nadledvinek a papilomy/karcinomy nesekretorické části žaludeční stěny byly pozorovány při dávce 60 mg/kg/den, což představuje přibližně 1,7násobek dávky 400 mg/den běžně užívané u člověka (podle AUC) nebo dávku 800 mg/den běžně užívané u člověka, a 1,2násobek dávky 340 mg/m2/den u dětí (podle AUC). Dle hodnocení No Observed Effect Level (NOEL) byla bezpečná dávka 30 mg/kg/den.
Mechanismus a závažnost těchto nálezů ze studie kancerogenity u potkanů není ještě u člověka objasněn.
Non-neoplastické léze neprokázané v dřívějších předklinických studiích se vyskytovaly v kardiovaskulárním systému, pankreatu, endokrinních orgánech a zubech. Nejdůležitější změny zahrnovaly srdeční hypertrofii a dilataci, vedoucí k příznakům srdeční nedostatečnosti u některých zvířat.
Léčivá látka imatinib představuje riziko pro životní prostředí pro organismy žijící v sedimentech.
Jádro tablety Hydrogenfosforečnan vápenatý Krospovidon Magnesium-stearát
Potahová vrstva tablety Částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol Makrogol Žlutý oxid železitý (E 172) Mastek Oxid titaničitý (E 171) Červený oxid železitý (E 172)
PVC/PE/PVdC/PE/PVC//Al blistry OPA/Al/PVC//Al blistry
Imatinib Teva 100 mg potahované tablety Balení obsahuje 60 nebo 120 potahovaných tablet v blistrech. Balení obsahuje 20x1, 60x1, 120x1 nebo 180x1 potahovanou tabletu v perforovaných jednodávkových blistrech.
Imatinib Teva 400 mg potahované tablety Balení obsahuje 30 nebo 90 potahovaných tablet v blistrech. Balení obsahuje 30x1 nebo 90x1 potahovanou tabletu v perforovaných jednodávkových blistrech.
Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
Teva B.V. Swensweg 5 2031 GA Haarlem Nizozemsko
Datum první registrace: 8. ledna 2013 Datum posledního prodloužení registrace: 18. září 2017
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese https://example.com
Imatinib Teva 100 mg tvrdé tobolky Imatinib Teva 400 mg tvrdé tobolky
KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Imatinib Teva 100 mg tvrdé tobolky Jedna tvrdá tobolka obsahuje imatinibum 100 mg (jako imatinibi mesilas). Imatinib Teva 400 mg tvrdé tobolky Jedna tvrdá tobolka obsahuje imatinibum 400 mg (jako imatinibi mesilas). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
LÉKOVÁ FORMA Tvrdá tobolka Imatinib Teva 100 mg tvrdé tobolky
Neprůhledné oranžové tobolky s černým označením 7629 na těle tobolky a černým označením Teva na víčku. Tobolka obsahuje bílý až světle žlutý granulovaný prášek. Délka tobolky je od 19,1 mm do 19,7 mm a šířka je 6,91 mm Imatinib Teva 400 mg tvrdé tobolky
Neprůhledné oranžové tobolky s černým označením 7630 na těle tobolky a černým označením Teva na víčku. Tobolka obsahuje bílý až světle žlutý granulovaný prášek. Délka tobolky je od 23,0 mm do 23,6 mm a šířka je 8,53 mm.
4.1 Terapeutické indikace Imatinib Teva je indikován k léčbě
dospělých a pediatrických pacientů s nově diagnostikovanou Philadelphia chromozom (bcr-abl) pozitivní (Ph+) chronickou myeloidní leukemií (CML), u kterých není transplantace kostní dřeně považována za léčbu první volby.
dospělých a pediatrických pacientů s Ph+ CML v chronické fázi onemocnění, u kterých selhala léčba interferonem-alfa, nebo kteří jsou v akcelerované fázi onemocnění nebo v blastické krizi.
dospělých a pediatrických pacientů s nově diagnostikovanou Philadelphia chromozom pozitivní akutní lymfatickou leukemií (Ph+ ALL) doplněnou chemoterapií.
dospělých pacientů s recidivující nebo refrakterní Ph+ ALL jako monoterapie.
dospělých pacientů s myelodysplastickým/myeloproliferativním onemocněním (MDS/MPD) spojeným s přeskupením genu receptoru pro růstový faktor trombocytů (PDGFR).
dospělých pacientů s pokročilým hypereozinofilním syndromem (HES) a/nebo chronickou eozinofilní leukemií (CEL) s přeskupením FIP1L1-PDGFRα
Účinek imatinibu na výsledek transplantace kostní dřeně nebyl stanoven. Imatinib Teva je indikován
k léčbě dospělých pacientů s Kit (CD 117) pozitivními inoperabilními a/nebo metastatickými maligními stromálními nádory zažívacího traktu (GIST).
k adjuvantní léčbě dospělých pacientů s významným rizikem recidivy po resekci Kit (CD117)pozitivního GIST nádoru. Pacienti s nízkým nebo velmi nízkým rizikem recidivy by neměli adjuvantní léčbu podstoupit.
k léčbě dospělých pacientů s inoperabilním dermatofibrosarkomem protuberans (DFSP) a dospělých pacientů s rekurentním a/nebo metastazujícím DFSP, kteří nejsou způsobilí operace.
U dospělých a pediatrických pacientů je účinnost imatinibu hodnocena podle výskytu celkové hematologické a cytogenetické odpovědi a přežívání bez progrese onemocnění u CML, podle výskytu hematologické a cytogenetické odpovědi u Ph+ ALL, MDS/MPD, podle výskytu hematologické odpovědi u HES/CEL a podle výskytu objektivní odpovědi u dospělých pacientů s inoperabilním a/nebo metastatickým GIST a DFSP a na základě přežití bez návratu onemocnění u adjuvantní léčby GIST. Zkušenosti s imatinibem u pacientů s MDS/MPD spojeným s přeskupením genu receptoru PDGFR jsou velmi omezené (viz bod 5.1). Kromě nově diagnostikované chronické fáze CML nejsou k dispozici žádné kontrolované studie, které by prokázaly klinický přínos nebo prodloužené přežití u těchto uvedených onemocnění.
Léčbu má zahájit lékař s odpovídajícími zkušenostmi v léčbě pacientů s hematologickými malignitami a maligními sarkomy.
Imatinib Teva 100 mg tvrdé tobolky Pro dávky 400 mg a vyšší (viz doporučené dávkování níže) jsou dostupné 400mg tvrdé tobolky.
Imatinib Teva 400 mg tvrdé tobolky Pro dávky jiné než 400 mg a 800 mg (viz doporučené dávkování níže) jsou dostupné 100mg tvrdé tobolky.
Dávkování u CML u dospělých pacientů Doporučená dávka přípravku Imatinib Teva je pro dospělé pacienty v chronické fázi CML 400 mg/den. Chronická fáze CML je definována dosažením všech následujících kritérií: blasty v krvi a kostní dřeni < 15 %, basofily v periferní krvi < 20 %, trombocyty > 100 x 109/l.
U dospělých pacientů s akcelerovanou fází je doporučená dávka přípravku Imatinib Teva 600 mg/den. Akcelerovaná fáze onemocnění je určena přítomností kteréhokoli z následujících projevů: blasty v krvi nebo kostní dřeni ≥ 15 %, ale < 30 %, blasty a promyelocyty v krvi nebo kostní dřeni ≥ 30 % (za předpokladu < 30 % blastů), basofily v periferní krvi ≥ 20 %, trombocyty < 100 x 109/l bez vztahu k léčbě.
U dospělých pacientů v blastické krizi je doporučená dávka Imatinibu Teva 600 mg/den. Blastická krize je definována počtem blastů ≥ 30% v krvi nebo kostní dřeni nebo extramedulárním postižením jiným než hepatosplenomegalií.
Trvání léčby: V klinických studiích pokračovala léčba imatinibem do progrese onemocnění. Vliv ukončení léčby po dosažení kompletní cytogenetické odpovědi nebyl hodnocen.
U pacientů v chronické fázi onemocnění je možno uvažovat o vzestupu dávky ze 400 mg na 600 mg nebo 800 mg, u pacientů s akcelerovanou fází onemocnění nebo v blastické krizi je možné zvýšit dávku ze 600 mg na maximum 800 mg (podáváno 2krát denně 400 mg), při absenci závažných nežádoucích účinků nebo závažné neutropenie či trombocytopenie nesouvisející s leukemií, za následujících okolností: při progresi onemocnění (kdykoliv); pokud nebylo alespoň po 3 měsících léčby dosaženo uspokojivé hematologické odpovědi; pokud nebylo po 12 měsících léčby dosaženo cytogenetické odpovědi; nebo při ztrátě předtím dosažené hematologické a/nebo cytogenetické odpovědi. Při zvyšování podávané dávky mají být pacienti pečlivě sledováni pro možnost zvýšeného výskytu nežádoucích účinků při vyšších dávkách.
Dávkování u CML u dětí Dávkování pro děti má být stanoveno podle plochy tělesného povrchu (mg/m2). Dávka 340 mg/m2 denně se doporučuje dětem s chronickou fází CML nebo v pokročilé fázi CML (nepřekročit celkovou dávku 800 mg). Léčbu lze podávat jednou denně nebo může být celková denní dávka rozdělena do dvou částí – jedna se podává ráno a druhá večer. Doporučené dávkování je v současnosti založeno na malém počtu pediatrických pacientů (viz body 5.1 a 5.2).
S léčbou dětí do 2 let věku nejsou zkušenosti. U dětí je možno uvažovat o zvýšení dávky z 340 mg/m2denně na 570 mg/m2 denně (nepřekročit celkovou dávku 800 mg) při absenci závažných nežádoucích účinků nebo závažné neutropenie či trombocytopenie nesouvisející s leukemií za následujících okolností: při progresi onemocnění (kdykoliv), pokud nebylo alespoň po 3 měsících léčby dosaženo uspokojivé hematologické odpovědi, pokud nebylo po 12 měsících léčby dosaženo cytogenetické odpovědi, nebo při ztrátě před tím dosažené hematologické a/nebo cytogenetické odpovědi. Při zvyšování podávané dávky mají být pacienti pečlivě sledováni pro možnost zvýšeného výskytu nežádoucích účinků při vyšších dávkách. Dávkování u Ph+ ALL u dospělých pacientů U dospělých pacientů s Ph+ ALL je doporučená dávka Imatinibu Teva 600 mg/den. Hematologové se specializací na léčbu tohoto onemocnění mají terapii sledovat během všech fází péče. Léčebný režim: Podle dosavadních údajů byla prokázána účinnost a bezpečnost imatinibu u dospělých pacientů s nově diagnostikovanou Ph+ ALL, pokud se podával v dávce 600 mg/den v kombinaci s chemoterapií v indukční fázi, v konsolidační a udržovací fázi po chemoterapii (viz bod 5.1). Délka léčby imatinibem se může lišit s vybraným léčebným programem, ale obecně delší expozice imatinibu přináší lepší výsledky. Pro dospělé pacienty s recidivující nebo refrakterní Ph+ ALL je monoterapie imatinibem při dávce 600 mg/den bezpečná, účinná a lze ji podávat do progrese onemocnění. Dávkování u Ph+ ALL u dětí Dávkování pro děti má být stanoveno podle plochy tělesného povrchu (mg/m2). U dětí s Ph+ ALL se doporučuje dávka 340 mg/m2 denně (nepřekročit celkovou dávku 600 mg). Dávkování u MDS/MPD U dospělých pacientů s MDS/MPD je doporučená dávka Imatinibu Teva 400 mg/den. Trvání léčby: V jediné dosud provedené klinické studii pokračovala léčba imatinibem do progrese onemocnění (viz bod 5.1). V čase analýzy byl medián trvání léčby 47 měsíců (24 dnů – 60 měsíců). Dávkování u HES/CEL U dospělých pacientů s HES/CEL je doporučená dávka Imatinibu Teva 100 mg/den. Zvýšení dávky ze 100 mg na 400 mg lze zvažovat při absenci nežádoucích účinků léčiva, a jestliže je při hodnocení léčby prokázána nedostatečná odpověď na léčbu. Léčba má pokračovat tak dlouho, dokud je pro pacienta přínosná. Dávkování u GIST U dospělých pacientů s inoperabilním a/nebo metastatickým maligním GIST je doporučená dávka imatinibu 400 mg/den. Existuje pouze omezené množství údajů o účinku zvýšení dávky ze 400 mg na 600 mg nebo 800 mg
Trvání léčby: v klinických studiích pokračovala léčba imatinibem u pacientů s GIST do progrese onemocnění. V době analýzy byl medián trvání léčby 7 měsíců (7 dní až 13 měsíců). Efekt zastavení léčby po dosažení odpovědi nebyl studován.
Doporučená dávka imatinibu k adjuvantní léčbě dospělých pacientů po resekci GIST je 400 mg/den. Optimální délka trvání léčby dosud není stanovena. Délka léčby v klinických studiích, které byly podkladem pro tuto indikaci, byla 36 měsíců (viz bod 5.1).
Dávkování u DFSP U dospělých pacientů s DFSP je doporučená dávka Imatinibu Teva 800 mg/den.
Úprava dávkování kvůli nežádoucím účinkům Nehematologické nežádoucí účinky Jestliže se při léčbě imatinibem vyskytnou závažné nehematologické nežádoucí účinky, musí být léčba do jejich odeznění přerušena. Potom může být léčba přiměřeně obnovena v závislosti na počáteční závažnosti příhody.
Při zvýšení hladiny bilirubinu > 3násobek stanoveného horního limitu normálu (IULN) nebo při zvýšení hladin jaterních transamináz > 5násobek IULN má být léčba imatinibem přerušena, dokud se hladiny bilirubinu nevrátí k < 1,5násobku IULN a hladiny transamináz k < 2,5násobku IULN. Léčba imatinibem potom může pokračovat nižšími denními dávkami. U dospělých má být dávka snížena ze 400 mg na 300 mg nebo z 600 mg na 400 mg nebo z 800 mg na 600 mg a u dětí ze 340 na 260 mg/m2/den.
Hematologické nežádoucí účinky Při závažné neutropenii nebo trombocytopenii se doporučuje snížení dávky nebo přerušení léčby tak, jak je uvedeno v následující tabulce.
Úprava dávkování při neutropenii nebo trombocytopenii:
| HES/CEL (zahajovací dávka 100 mg) | ANC < 1.0 x 109/l a/nebo trombocyty < 50 x 109/l | 1. Přerušte podávání imatinibu, dokud není ANC ≥ 1,5 x 109/l a trombocyty ≥ 75 x 109/l.<br>2. Obnovte léčbu imatinibem na úroveň předchozí dávky (tj. před závažnými nežádoucími účinky).<br> |
|---|---|---|
| Chronická fáze CML, MDS/MPD a GIST (zahajovací dávka 400 mg) HES/CEL (v dávce 400 mg) | ANC < 1.0 x 109/l a/nebo trombocyty < 50 x 109/l | 1. Přerušte podávání imatinibu, dokud není ANC ≥ 1,5 x 109/l a trombocyty ≥ 75 x 109/l.<br>2. Obnovte léčbu imatinibem na úroveň předchozí dávky (tj. před vážnými nežádoucími reakcemi).<br>3. V případě opakování ANC < 1,0 x 109/l a/nebo trombocytů k < 50 x 109/l, opakujte bod 1 a léčbu imatinibem obnovte sníženou dávkou 300 mg.<br> |
| Chronická fáze CML u dětí (dávka 340 mg/m2) | ANC < 1.0 x 109/l a/nebo trombocyty < 50 x 109/l | 1. Přerušte podávání imatinibu, dokud není ANC ≥ 1,5 x 109/l a trombocyty ≥ 75 x 109/l.<br>2. Obnovte léčbu imatinibem na úroveň předchozí dávky (tj. před závažnými nežádoucími účinky).<br>3. V případě opakovaní ANC < 1,0 x109/l a/nebo trombocytů < 50 x 109/l, opakujte bod 1 a léčbu imatinibem obnovte sníženou dávkou 260 mg/m2.<br> |
| Akcelerovaná fáze CML a blastická krize a Ph+ ALL (zahajovací dávka 600 mg) | a ANC < 0.5 x 109/l a/nebo trombocyty < 10 x 109/l | 1. Zjistěte, zda cytopenie souvisí s leukemií (aspirací kostní dřeně nebo biopsií).<br>2. Pokud cytopenie nesouvisí s leukemií, snižte dávku imatinibu na 400 mg.<br>3. Pokud cytopenie přetrvává po 2 týdny, snižte dávku na 300 mg.<br>4. Pokud cytopenie přetrvává po 4 týdny a stale nesouvisí s leukemií, přerušte podávání imatinibu dokud není ANC ≥ 1 x 109/l a trombocyty ≥ 20 x 109/l, potom obnovte léčbu dávkou 300 mg.<br> |
|---|---|---|
| Akcelerovaná fáze CML a blastická krize u dětí (zahajovací dávka 340 mg/m2) | a ANC < 0.5 x 109/l a/nebo trombocyty < 10 x 109/l | 1. Zjistěte, zda cytopenie souvisí s leukemií (aspirací kostní dřeně nebo biopsií).<br>2. Pokud cytopenie nesouvisí s leukemií, snižte dávku imatinibu na 260 mg/m2.<br>3. Pokud cytopenie přetrvává po 2 týdny, snižte dále dávku na 200 mg/m2.<br>4. Pokud cytopenie přetrvává po 4 týdny a stale nesouvisí s leukemií, přerušte podávání imatinibu dokud není ANC ≥ 1 x 109/l a trombocyty ≥ 20 x 109/l, potom obnovte léčbu dávkou 200 mg/m2.<br> |
| DFSP (dávka 800 mg) | ANC < 1.0 x 109/l a/nebo trombocyty < 50 x 109/l | 1. Přerušte podávání imatinibu, dokud není ANC ≥ 1,5 x 109/l a trombocyty ≥ 75 x 109/l.<br>2. Obnovte léčbu imatinibem v dávce 600 mg.<br>3. V případě opakování ANC < 1,0 x109/l a/nebo trombocytů < 50 x 109/l, opakujte krok 1 a léčbu imatinibem obnovte se sníženou dávkou 400 mg.<br> |
| ANC = absolutní počet neutrofilů a výskyt alespoň po 1 měsíci léčby | ANC = absolutní počet neutrofilů a výskyt alespoň po 1 měsíci léčby | ANC = absolutní počet neutrofilů a výskyt alespoň po 1 měsíci léčby |
Zvláštní populace Pediatrická populace Nejsou žádné zkušenosti s podáváním u dětí s CML mladších než 2 roky a u dětí s Ph+ ALL mladších než 1 rok (viz bod 5.1). Zkušenosti u dětí s MDS/MPD, DFSP, GIST a HES/CEL jsou velmi omezené.
Bezpečnost a účinnost imatinibu u dětí mladších než 18 let s MDS/MPD, DFSP, GIST a HES/CEL nebyla v klinických studiích stanovena. V současnosti dostupné publikované údaje jsou shrnuty v bodě
Imatinib je metabolizován především játry. Pacientům s lehkou, středně těžkou nebo těžkou dysfunkcí jater má být podávána minimální doporučená dávka 400 mg denně. Dávka může být snížena, pokud není tolerována (viz body 4.4, 4.8 a 5.2).
Klasifikace dysfunkce jater:
| Dysfunkce jater | Vyšetření jaterních funkcí |
|---|---|
| Lehká | Celkový bilirubin: = 1,5 ULN AST: >ULN (může být normální nebo < ULN,<br><br>pokud celkový bilirubin je > ULN) |
| Středně těžká | Celkový bilirubin: > 1,5-3,0 ULN AST: jakákoliv |
| Těžká | Celkový bilirubin: > 3-10 ULN AST: jakákoliv |
ULN = horní hranice normy AST = aspartátaminotransferáza
Porucha funkce ledvin U pacientů s dysfunkcí ledvin nebo u dialyzovaných pacientů má být použita zahajovací minimální dávka 400 mg denně. U těchto pacientů se však doporučuje opatrnost. Pokud dávka není tolerována, může být snížena. Pokud je tolerována, může být v případě nedostatečné účinnosti zvýšena (viz body
Starší pacienti U starších pacientů nebyla farmakokinetika imatinibu cíleně studována. V klinických studiích, které zahrnovaly 20% pacientů ve věku 65 let a starších, nebyly u dospělých pacientů pozorovány významné rozdíly ve farmakokinetice v závislosti na věku. U starších pacientů není nutné doporučovat zvláštní dávkování.
Způsob podání Předepsaná dávka má být podávána perorálně s jídlem a zapíjena velkou sklenicí vody, aby se minimalizovalo riziko gastrointestinálního podráždění. Dávky 400 mg nebo 600 mg mají být podávány jednou denně, zatímco dávka 800 mg má být podávána rozděleně na 400 mg dvakrát denně ráno a večer. Pro pacienty (děti), kteří nemohou polykat celé tobolky, je možné naředit celý obsah tobolky ve sklenici neperlivé vody nebo v jablečném džusu. Protože ve studiích na zvířatech byla prokázána reprodukční toxicita a možné riziko pro lidský plod není známé, je nutné ženám ve fertilním věku doporučit při otevírání tobolek zvýšenou opatrnost, tak aby nedošlo k inhalaci prášku nebo ke kontaktu prášku s kůží a očima (viz bod 4.6). Po manipulaci s otevřenou tobolkou je nutné si okamžitě umýt ruce.
Pokud je imatinib podáván společně s jinými léčivými přípravky, je možné očekávat lékové interakce. Při užívání imatinibu s inhibitory proteáz, azolovými antimykotiky, některými makrolidy (viz bod
Souběžné užívání imatinibu a léčivých přípravků, které indukují CYP3A4 (např. dexamethason, fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital nebo Hypericum perforatum, také známé jako třezalka tečkovaná) mohou významně snižovat hladinu imatinibu a potenciálně zvyšovat riziko selhání léčby. Proto se má zabránit souběžnému užívání silných induktorů CYP3A4 a imatinibu (viz bod 4.5).
Hypotyreóza Během léčby imatinibem byly hlášeny klinické případy hypotyreózy u pacientů, kterým byla provedena tyreoidektomie a kteří byli substitučně léčeni levothyroxinem (viz bod 4.5). U těchto pacientů je třeba důkladně kontrolovat hladiny tyreotropního hormonu (TSH).
Hepatotoxicita Imatinib je metabolizován převážně játry a pouze 13 % je vylučováno ledvinami. U pacientů s dysfunkcí jater (lehkou, středně těžkou nebo těžkou) má být pečlivě sledován počet krevních elementů v periferní krvi a jaterní enzymy (viz body 4.2, 4.8 a 5.2). Je nutné si uvědomit, že pacienti s GIST mohou mít jaterní metastázy, které mohou vést ke zhoršení jaterních funkcí.
Při léčbě imatinibem byly pozorovány případy jaterního poškození včetně jaterního selhání a jaterní nekrózy. Pokud bylo podávání imatinibu kombinováno s vysokodávkovými chemoterapeutickými režimy, byl zjištěn nárůst závažných jaterních reakcí. Jaterní funkce mají být pečlivě monitorovány, jestliže se imatinib kombinuje s chemoterapeutickými režimy, o kterých je také známo, že bývají spojeny s poruchou jaterních funkcí (viz body 4.5 a 4.8).
Retence tekutin Výskyt závažné retence tekutin (pleurální výpotek, edém, plicní edém, ascites, povrchový edém) byl hlášen přibližně u 2,5 % nově diagnostikovaných pacientů s CML užívajících imatinib. Proto se velice doporučuje pravidelné vážení pacientů. Neočekávaný, rychlý nárůst tělesné hmotnosti má být pečlivě vyšetřen, a pokud je to nezbytné, má být zavedena příslušná podpůrná a léčebná opatření. V klinických studiích byl zvýšený výskyt těchto příhod u starších pacientů a u pacientů se srdečním onemocněním v anamnéze. Proto je nutné pacientům se srdeční dysfunkcí věnovat zvýšenou pozornost.
Pacienti se srdečním onemocněním Pacienti se srdečním onemocněním, s rizikovými faktory vzniku srdečního selhání nebo renálním selháním v anamnéze mají být pečlivě sledováni, a každý pacient se známkami nebo příznaky shodnými s příznaky srdečního nebo renálního selhání má být vyšetřen a léčen.
U pacientů s hypereosinofilním syndromem (HES) s okultní infiltrací HES buněk do myokardu byly ojedinělé případy kardiogenního šoku či dysfunkcí levé komory spojeny s degranulací HES buněk po zahájení léčby imatinibem. Dle hlášení byl stav reverzibilní při podávání systémových kortikosteroidů, zavedení opatření k podpoře cirkulace a dočasném vysazení imatinibu. Protože byly hlášeny méně časté kardiální nežádoucí účinky při podávání imatinibu, má být před zahájením léčby pečlivě zváženo stanovení prospěchu/rizika léčby imatinibem u pacientů s HES/CEL.
Myelodysplastické/myeloproliferativní onemocnění s přeskupením genu receptoru PDGFR by mohlo být spojeno s vysokými hladinami eosinofilů. Proto se má před podáním imatinibu pacientům s HES/CEL a pacientům s MDS/MPD spojeným s vysokými hladinami eosinofilů zvážit vyšetření kardiologem, provedení echokardiogramu a stanovení troponinu v séru. Pokud je výsledek kteréhokoli vyšetření abnormální, má být zváženo sledování kardiologem a profylaktické podávání systémových kortikosteroidů (1-2 mg/kg) po dobu jednoho až dvou týdnů souběžně se zahájením léčby imatinibem.
Gastrointestinální krvácení Ve studii u pacientů s inoperabilním a/nebo metastazujícím GIST bylo hlášeno jak gastrointestinální, tak i intratumorózní krvácení (viz bod 4.8). Na základě dostupných údajů nebyly identifikovány žádné predispoziční faktory (např. velikost nádoru, lokalizace nádoru, poruchy koagulace), které by zařadily pacienty s GIST do skupiny s vyšším rizikem kteréhokoli typu krvácení. Protože je zvýšená vaskularizace a sklon ke krvácivosti součástí povahy a klinického průběhu GIST, má být u všech pacientů použit standardní postup pro monitorování a zvládání krvácení.
V postmarketingovém období byla u pacientů s CML, ALL a jinými onemocněními hlášena také gastrická antrální vaskulární ektázie (GAVE), vzácný typ gastrointestinálního krvácení (viz bod 4.8). V případě potřeby může být léčba přípravkem Imatinib Teva ukončena.
Syndrom nádorového rozpadu Před zahájením léčby imatinibem je doporučená úprava klinicky významné dehydratace a léčba vysokých hladin kyseliny močové z důvodu možného výskytu syndromu nádorového rozpadu (TLS)
Reaktivace hepatitidy B U pacientů, kteří jsou chronickými nosiči viru hepatitidy B, dochází k reaktivaci po zahájení léčby inhibitory tyrosinkinázy BCR-ABL. Některé případy vyústily v akutní selhání jater nebo ve fulminantní hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo došlo k úmrtí pacienta.
Před zahájením léčby přípravkem Imatinib Teva mají být pacienti vyšetřeni na infekci HBV. Před zahájením léčby pacientů s pozitivní sérologií hepatitidy B (včetně těch s aktivním onemocněním) a pacientů, u kterých v průběhu léčby vyjde pozitivní test infekce HBV, je třeba se obrátit na odborníky na léčbu onemocnění jater a hepatitidy B. Nosiči HBV, kteří potřebují léčbu přípravkem Imatinib Teva, mají být po celou dobu léčby a několik měsíců po jejím ukončení pečlivě sledováni s ohledem na možný výskyt známek a příznaků aktivní infekce HBV (viz bod 4.8).
Fototoxicita Z důvodu možného rizika fototoxicity spojeného s léčbou imatinibem je třeba se vyhnout nebo minimalizovat přímou expozici slunečnímu záření. Pacienti mají být o tomto riziku poučeni a mají používat ochranný oděv a opalovací krém s vysokým ochranným faktorem proti slunečnímu záření (OF).
Trombotická mikroangiopatie Inhibitory tyrosinkinázy BCR-ABL, včetně případů souvisejících s užíváním přípravku Imatinib Teva, jsou spojovány s výskytem trombotické mikroangiopatie (TMA) (viz bod 4.8). Pokud se u pacienta, který užívá přípravek Imatinib Teva, vyskytnou laboratorní nebo klinické nálezy spojené s TMA, má se léčba přerušit a mají se důkladně vyhodnotit příznaky TMA včetně aktivity ADAMTS13 a stanovení anti-ADAMTS13 protilátek. Pokud je protilátka proti ADAMTS13 zvýšená ve spojení s nízkou aktivitou ADAMTS13, léčba přípravkem Imatinib Teva nemá být obnovena.
Laboratorní testy Během léčby imatinibem musí být pravidelně vyšetřován kompletní krevní obraz. Léčba imatinibem u pacientů s CML byla doprovázena výskytem neutropenie nebo trombocytopenie. Avšak výskyt těchto cytopenií pravděpodobně souvisí se stadiem léčeného onemocnění a byl častější u pacientů s akcelerovanou fází CML nebo v blastické krizi než u pacientů s chronickou fází CML. Léčba imatinibem může být přerušena nebo dávky mohou být sníženy, jak je doporučeno v bodě 4.2.
U pacientů užívajících imatinib mají být pravidelně monitorovány jaterní funkce (transaminázy, bilirubin, alkalická fosfatáza).
U pacientů s poruchou renálních funkcí je expozice imatinibu v plazmě patrně vyšší, než u pacientů s normální funkcí ledvin, pravděpodobně v důsledku zvýšené hladiny alfa-kyselého glykoproteinu (AGP) a vazby imatinibu na proteiny u těchto pacientů. Pacientům s renální nedostatečností se má podávat minimální zahajovací dávka. Pacienti s těžkou renální nedostatečností mají být léčeni s opatrností. Pokud není dávka imatinibu tolerována, může být snížena (viz body 4.2 a 5.2).
Dlouhodobá léčba imatinibem může být spojená s klinicky významným omezením renálních funkcí. Proto mají být renální funkce před zahájením léčby imatinibem vyhodnoceny a během léčby pečlivě sledovány, pozornost má být věnována pacientům, u nichž se projevují rizikové faktory pro renální dysfunkci. Pokud je zjištěna renální dysfunkce, musí být předepsána vhodná opatření a léčba, která je
v souladu se standardními léčebnými doporučeními. Pediatrická populace
U dětí a jedinců v prepubertálním věku (preadolescentů) užívajících imatinib byly hlášené případy retardace růstu. V observační studii provedené u pediatrických pacientů s CML byl ve dvou malých podskupinách bez ohledu na stupeň pubertálního vývoje a pohlaví po 12 a 24 měsících léčby hlášen
statisticky významný pokles (ale s nejistým klinickým významem) skóre směrodatné odchylky střední výšky. Doporučuje se pečlivé sledování růstu dětí léčených imatinibem (viz bod 4.8).
Léčivé látky, které mohou zvyšovat koncentraci imatinibu v plazmě Látky, které inhibují aktivitu izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450 (např. inhibitory proteáz jako je indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, sachinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; azolová antimykotika zahrnující ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol; některé makrolidy jako je erythromycin, klarithromycin a telithromycin) by mohly snižovat metabolismus a zvyšovat koncentraci imatinibu. Při souběžné jednotlivé dávce ketokonazolu (inhibitoru CYP3A4) zdravým jedincům bylo pozorováno významné zvýšení účinku imatinibu (průměrná Cmaximatinibu vzrostla o 26 % a AUC o 40 %). Při podávání imatinibu s inhibitory skupiny CYP3A4 je nutná opatrnost.
Léčivé látky, které mohou snižovat koncentraci imatinibu v plazmě Látky, které indukují aktivitu CYP3A4 (např. dexamethason, fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital, fosfenytoin, primidon nebo Hypericum perforatum, známé také jako třezalka tečkovaná) mohou významně snižovat expozici imatinibu a potenciálně zvyšovat riziko selhání léčby. Předchozí léčba opakovanými dávkami rifampicinu 600 mg následovaná jednorázovou dávkou 400 mg imatinibu
Léčivé látky, jejichž koncentrace v plazmě může být ovlivněna imatinibem Imatinib zvyšuje průměrnou Cmaxsimvastatinu 2krát a AUC simvastatinu (CYP3A4 substrát) 3,5krát, což znamená, že je CYP3A4 inhibován imatinibem. Při podávání iamtinibu se substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým oknem se proto doporučuje opatrnost (např. cyklosporin, pimozid, takrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanyl, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaxel a chinidin). Imatinib může zvyšovat plazmatickou koncentraci jiných léků metabolizovaných CYP3A4 (např. triazolo-benzodiazepinů, dihydropyridinových blokátorů kalciových kanálů, některých inhibitorů HMG-CoA reduktázy, tj. statinů atd.).
Vzhledem ke známému zvýšenému riziku krvácení spojenému s užíváním imatinibu (např. hemoragie) mají pacienti vyžadující antikoagulační léčbu místo kumarinových derivátů, jako je warfarin, dostávat nízkomolekulární nebo standardní heparin.
In vitro imatinib inhibuje aktivitu izoenzymu CYP2D6 cytochromu P450 v koncentraci podobné té, která ovlivňuje aktivitu CYP3A4. Imatinib v dávce 400 mg dvakrát denně působil inhibičně na metabolismus metoprololu zprostředkovaný CYP2D6; došlo ke zvýšení Cmaxa AUC metoprololu o přibližně 23 % (90% CI [1,16-1,30]). Zdá se, že při souběžném podávání imatinibu se substráty CYP2D6 není nutno upravovat dávkování, doporučuje se však věnovat zvýšenou pozornost substrátům CYP2D6 s úzkým terapeutickým oknem, jako je např. metoprolol. U pacientů léčených metoprololem je nutno zvážit klinické monitorování.
In vitro imatinib inhibuje O-glukuronidaci paracetamolu s Ki hodnotou 58,5 mikromol/l. Tato inhibice nebyla zjištěna po podání imatinibu 400 mg a paracetamolu 1000 mg in vivo. Vyšší dávky imatinibu a paracetamolu nebyly studovány.
Obezřetnost proto má být uplatněna při souběžném užívání vyšších dávek imatinibu a paracetamolu.
U pacientů s Ph+ ALL existují klinické zkušenosti souběžného podávání imatinibu a chemoterapie
(viz bod 5.1), avšak lékové interakce mezi imatinibem a chemoterapeutickými režimy nejsou dobře známy. Nežádoucí účinky imatinibu jako jaterní toxicita, myelosuprese a další se mohou zvyšovat, protože bylo hlášeno, že souběžné užívání s L-asparaginázou by mohlo být spojeno se zvýšením jaterní toxicity (viz bod 4.8). Proto je třeba zvláštní opatrnosti, pokud se imatinib užívá v kombinaci.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Ženy ve fertilním věku Ženám ve fertilním věku musí být doporučeno, aby používaly účinnou antikoncepci během léčby a po dobu nejméně 15 dnů po ukončení léčby přípravkem Imatinib Teva. Těhotenství K dispozici jsou omezené údaje o podávání imatinibu těhotným ženám. Po uvedení přípravku na trh byly u žen užívajících imatinib hlášeny případy spontánních potratů a vrozených vad u narozených dětí. Studie na zvířatech však prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro plod není známé. Imatinib lze v těhotenství použít, pouze pokud je to nezbytně nutné. Pokud je během těhotenství užíván, pacientka musí být informována o možném riziku pro plod. Kojení O vylučování imatinibu do mateřského mléka jsou jen omezené informace. Studie u dvou kojících žen ukázaly, že jak imatinib, tak jeho aktivní metabolit může být vylučován do mateřského mléka. Koeficient mléko/plazma imatinibu a jeho metabolitu hodnocený u jedné pacientky byl stanoven 0,5 pro imatinib a 0,9 pro jeho metabolit, což nasvědčuje zvýšenému vylučování metabolitu do mléka. Zvážíme-li kombinovanou koncentraci imatinibu a jeho metabolitu a maximální denní příjem mléka kojenci, byla by očekávaná celková expozice nízká (přibližně 10 % terapeutické dávky). Nicméně jelikož účinky expozice nízké dávce imatinibu u kojenců nejsou známé, nemají ženy kojit během léčby a po dobu nejméně 15 dnů po ukončení léčby přípravkem Imatinib Teva. Fertilita Fertilita u samců a samic potkanů nebyla v neklinických studiích ovlivněna, byly však pozorovány účinky na reprodukční parametry (viz bod 5.3). Studie u pacientů užívajících imatinib zabývající se jeho účinky na fertilitu a spermatogenezi nebyly provedeny. Pacienti, kteří se obávají o svou fertilitu během léčby imatinibem, se mají poradit se svým lékařem.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Pacienti mají být upozorněni, že se u nich mohou během léčby imatinibem vyskytnout nežádoucí účinky, jako jsou závratě, rozmazané vidění nebo somnolence. Proto se při řízení nebo obsluze strojů doporučuje zvýšená opatrnost.
Souhrn bezpečnostního profilu U pacientů s pokročilým stadiem malignit se může vyskytovat řada matoucích zdravotních potíží vyvolaných různorodými příznaky souvisejícími se základním onemocněním, jeho progresí nebo množstvím souběžně užívaných léčivých přípravků, což ztěžuje stanovení příčinné souvislosti výskytu nežádoucích účinků.
Během klinického hodnocení léku u CML musela být z důvodu nežádoucích účinků, které byly
Nežádoucí účinky byly ve všech indikacích podobné, s výjimkou dvou reakcí. U pacientů s CML byla častěji pozorována myelosuprese než u pacientů s GIST, pravděpodobně způsobené základním onemocněním. Ve studii u pacientů s inoperabilním a/nebo metastazujícím GIST se u 7 (5 %) pacientů vyskytl CTC stupeň 3/4 gastrointestinální krvácení (3 pacienti), krvácení do nádoru (3 pacienti) nebo obojí (1 pacient). Lokalizace GI nádorů může být zdrojem krvácení do gastrointestinálního traktu (viz bod 4.4). Krvácení do gastrointestinálního traktu nebo z nádoru může být někdy velmi vážné, v některých případech až fatální. Nejčastěji hlášené (≥ 10 %) nežádoucí účinky vyvolané lékem v obou souborech byly lehká nauzea, zvracení, průjem, bolest břicha, únava, svalová bolest, svalové křeče a vyrážka. Povrchové otoky byly společným nálezem ve všech studiích a byly popisovány hlavně jako otoky kolem očí nebo otoky dolních končetin. Tyto otoky však byly jen vzácně závažné a bylo možné je zvládnout diuretiky, jinou podpůrnou léčbou nebo snížením dávky imatinibu. Pokud se imatinib kombinoval s vysokou dávkou chemoterapie u pacientů s Ph+ ALL, byla pozorována přechodná jaterní toxicita ve formě zvýšení transamináz a hyperbilirubinémie. Při použití omezených údajů z bezpečnostních databází se dosud hlášené nežádoucí účinky u dětí shodují se známým bezpečnostním profilem u dospělých pacientů s Ph+ ALL. Databáze týkající se bezpečnosti
Různorodé nežádoucí účinky, jako je pleurální výpotek, ascites, plicní edém a rychlý přírůstek tělesné hmotnosti s nebo bez superficiálních otoků, je možné souhrnně popsat jako „retence tekutin“. Tyto nežádoucí účinky je možné obvykle zvládnout dočasným vysazením imatinibu a diuretiky a jinou vhodnou podpůrnou léčbou. Avšak některé z těchto nežádoucích účinků mohou být velmi závažné nebo život ohrožující a několik pacientů s blastickou krizí zemřelo s komplexním klinickým nálezem zahrnujícím pleurální výpotek, městnavé srdeční selhání a selhání ledvin. V klinických studiích nebyly
Nežádoucí účinky Nežádoucí účinky, které se vyskytly častěji než v ojedinělých případech, jsou uvedeny níže podle tříd orgánových systémů a frekvence výskytu. Kategorie četnosti výskytu jsou definovány podle následujících pravidel jako: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1,000 až <1/100), vzácné (≥1/10,000 až <1/1,000), velmi vzácné (<1/10,000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle četnosti od nejčastějších. Nežádoucí účinky a četnost jejich výskytu jsou uvedené v tabulce 1 na základě hlavních registračních studií.
| Infekce a infestace | Infekce a infestace |
|---|---|
| Méně časté | Herpes zoster, herpes simplex, nasofaryngitida, pneumonie1, sinusitida, celulitida, infekce horních cest dýchacích, chřipka, infekce močových cest, gastroenteritida, sepse |
| Vzácné | Mykotické infekce |
| Není známo | Reaktivace hepatitidy B* |
| Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) | Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) |
| Vzácné | Syndrom nádorového rozpadu |
| Není známo | Krvácení do tumoru/nekróza tumoru* |
| Poruchy imunitního systému | Poruchy imunitního systému |
| Není známo | Anafylaktický šok* |
| Poruchy krve a lymfatického systému | Poruchy krve a lymfatického systému |
| Velmi časté | Neutropenie, trombocytopenie, anémie |
| Časté | Pancytopenie, febrilní neutropenie |
| Méně časté | Trombocytémie, lymfopenie, útlum kostní dřeně, eozinofilie, lymfadenopatie |
| Vzácné | Hemolytická anémie, trombotická mikroangiopatie |
| Poruchy metabolismu a výživy | Poruchy metabolismu a výživy |
| Časté | Anorexie |
|---|---|
| Méně časté | Hypokalemie, zvýšená chuť k jídlu, hypofosfatemie, snížená chuť k jídlu, dehydratace, dna, hyperurikemie, hyperkalcemie, hyperglykemie, hyponatremie |
| Vzácné | Hyperkalemie, hypomagnezemie |
| Psychiatrické poruchy | Psychiatrické poruchy |
| Časté | Insomnie |
| Méně časté | Deprese, snížení libida, úzkost |
| Vzácné | Stav zmatenosti |
| Poruchy nervového systému | Poruchy nervového systému |
| Velmi časté | Bolest hlavy2 |
| Časté | Závratě, parestezie, porucha chuti, hypestezie |
| Méně časté | Migréna, somnolence, synkopa, periferní neuropatie, zhoršení paměti, ischias, syndrom neklidných nohou, tremor, cerebrální krvácení |
| Vzácné | Zvýšený intrakraniální tlak, konvulze, optická neuritida |
| Není známo | Cerebrální edém* |
| Poruchy oka | Poruchy oka |
| Časté | Otok očních víček, zvýšené slzení, krvácení do spojivky, konjunktivitida, suché oko, rozmazané vidění |
| Méně časté | Podráždění očí, bolest očí, edém očnice, krvácení do skléry, krvácení do sítnice, blefaritida, makulární edém |
| Vzácné | Katarakta, glaukom, edém papily |
| Není známo | Krvácení do sklivce* |
| Poruchy ucha a labyrintu | Poruchy ucha a labyrintu |
| Méně časté | Vertigo, tinitus, ztráta sluchu |
| Srdeční poruchy | Srdeční poruchy |
| Méně časté | Palpitace, tachykardie, městnavé srdeční selhání3, plicní edém |
| Vzácné | Arytmie, atriální fibrilace, srdeční zástava, infarkt myokardu, angina pectoris, perikardiální výpotek |
| Není známo | Perikarditida*, srdeční tamponáda* |
| Cévní poruchy4 | Cévní poruchy4 |
| Časté | Zrudnutí, krvácení |
| Méně časté | Hypertenze, hematom, subdurální hematom, periferní chlad, hypotenze, Raynaudův fenomén |
| Není známo | Trombóza/embolie* |
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | Respirační, hrudní a mediastinální poruchy |
| Časté | Dušnost, epistaxe, kašel |
| Méně časté | Pleurální výpotek5, laryngofaryngeální bolesti, faryngitida |
| Vzácné | Pleurální bolest, plicní fibróza, plicní hypertenze, krvácení do plic |
| Není známo | Akutní respirační selhání11*, intersticiální plicní onemocnění* |
| Gastrointestinální poruchy | Gastrointestinální poruchy |
| Velmi časté | Nauzea, průjem, zvracení, dyspepsie, bolest břicha6 |
| Časté | Flatulence, abdominální distenze, gastroezofageální reflux, zácpa, sucho v ústech, gastritida |
| Méně časté | Stomatitida, ulcerace v ústech, gastrointestinální krvácení7, eruktace, meléna, ezofagitida, ascites, žaludeční ulcerace, hematemeza, cheilitida, dysfagie, pankreatitida |
| Vzácné | Kolitida, ileus, zánětlivé střevní onemocnění |
| Není známo | Ileus/střevní obstrukce*, gastrointestinální perforace*, divertikulitida*, gastrická antrální vaskulární ektázie (GAVE)* |
| Poruchy jater a žlučových cest | Poruchy jater a žlučových cest |
| Časté | Zvýšení jaterních enzymů |
| Méně časté | Hyperbilirubinemie, hepatitida, žloutenka |
| Vzácné | Jaterní selhání8, jaterní nekróza |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Poruchy kůže a podkožní tkáně |
| Velmi časté | Periorbitální edém, dermatitida/ekzém/vyrážka |
|---|---|
| Časté | Pruritus, otok, suchá kůže, erytém, alopecie, noční pocení, fotosenzitivní reakce |
| Méně časté | Pustulózní vyrážka, kontuze, zvýšené pocení, urtikarie, ekchymóza, zvýšená tendence k tvorbě podlitin, hypotrichóza, hypopigmentace kůže, exfoliativní dermatitida, lámání nehtů, folikulitida, petechie, psoriáza, purpura, hyperpigmentaca kůže, bulózní erupce, panikulitida12 |
| Vzácné | Akutní febrilní neutrofilní dermatóza (Sweetův syndrom), ztráta barvy nehtů, angioneurotický edém, vezikulární vyrážka, multiformní erytém, leukocytoklastická vaskulitida, Stevensův-Johnsonův syndrom, akutní generalizovaná exantematózní pustulóza (AGEP), pemphigus* |
| Není známo | Syndrom palmoplantární erytrodysestezie*, lichenoidní keratóza*, lichen planus*, toxická epidermální nekrolýza*, poléková vyrážka s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), pseudoporfyrie |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně |
| Velmi časté | Svalové křeče a záchvaty křečí, muskuloskeletální bolesti včetně myalgie9, artralgie, bolest kostí10 |
| Časté | Otok kloubů |
| Méně časté | Kloubní a svalová ztuhlost, osteonekróza* |
| Vzácné | Svalová slabost, artritida, rabdomyolýza/myopatie |
| Není známo | Retardace růstu u dětí* |
| Poruchy ledvin a močových cest | Poruchy ledvin a močových cest |
| Méně časté | Bolest ledvin, hematurie, akutní selhání ledvin, zvýšená frekvence močení |
| Není známo | Chronické selhání ledvin |
| Poruchy reprodukčního systému a prsu | Poruchy reprodukčního systému a prsu |
| Méně časté | Gynekomastie, erektilní dysfunkce, menoragie, nepravidelná menstruace, sexuální dysfunkce, bolest bradavek, zvětšení prsů, edém skrota |
| Vzácné | Hemoragické corpus luteum/hemoragické ovariální cysty |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Celkové poruchy a reakce v místě aplikace |
| Velmi časté | Zadržování tekutin a edémy, únava |
| Časté | Slabost, pyrexie, anasarka, zimnice, ztuhlost |
| Méně časté | Bolest na hrudi, malátnost |
| Vyšetření | Vyšetření |
| Velmi časté | Zvýšení tělesné hmotnosti |
| Časté | Snížení tělesné hmotnosti |
| Méně časté | Zvýšení koncentrace kreatininu v krvi, zvýšení kreatinfosfokinázy v krvi, Zvýšení laktátdehydrogenázy v krvi, zvýšení alkalické fosfatázy v krvi |
| Vzácné | Zvýšení amylázy v krvi |
1 Pneumonie byla nejčastěji hlášena u pacientů s transformovanou CML a u pacientů s GIST. 2 Bolest hlavy byla nejčastější u pacientů s GIST. 3 Na podkladě hodnocení pacientoroků byly srdeční příhody včetně městnavého srdečního selhání pozorovány častěji u pacientů s transformovanou CML než u pacientů s chronickou CML.
4 Zrudnutí bylo nejčastější u pacientů s GIST a krvácení (hematomy, hemoragie) bylo nejčastější u pacientů s GIST a s transformovanou CML (CML-AP a CML-BC). 5 Pleurální výpotek byl častěji hlášen u pacientů s GIST a u pacientů s transformovanou CML
(CML-AP a CML-BC) než u pacientů s chronickou CML. 6+7 Bolest břicha a gastrointestinální krvácení byly nejčastěji pozorovány u pacientů s GIST. 8 Bylo hlášeno několik fatálních případů jaterního selhání a jaterních nekróz.
9 Po uvedení na trh byla hlášena muskuloskeletální bolest a to během nebo po ukončení léčby imatinibem. 10 Muskuloskeletární bolest a související příhody byly častěji pozorovány u pacientů s CML než u pacientů s GIST. 11 Fatální případy byly hlášeny u pacientů s pokročilým onemocněním, závažnými infekcemi,
závažnou neutropenií a jinými závažnými konkomitantními stavy. 12 Včetně erythema nodosum. Popis vybraných nežádoucích účinků Reaktivace hepatitidy B V souvislosti s tyrosinkinázou BCR-ABL byla zaznamenána reaktivace hepatitidy B. Některé případy vyústily v akutní selhání jater nebo ve fulminantní hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo došlo k úmrtí pacienta (viz bod 4.4). Změny hodnot laboratorních vyšetření Hematologie
U CML byly cytopenie, zvláště neutropenie a trombocytopenie, shodným nálezem ve všech studiích, s náznakem vyššího výskytu při vysokých dávkách ≥750 mg (studie fáze I). Výskyt cytopenií byl však jasně závislý na stadiu onemocnění. Frekvence výskytu stupně 3 nebo 4 neutropenií (ANC < 1,0 x 109/l) a trombocytopenií (počet trombocytů < 50 x 109/l) byly 4x a 6x častější v blastické krizi a akcelerované fázi onemocnění (59–64 % pro neutropenii a 44–63 % pro trombocytopenii) ve srovnání s nově diagnostikovanými pacienty s chronickou fází CML (16,7 % neutropenií a 8,9 % trombocytopenií). U nově diagnostikovaných pacientů s chronickou fází CML byl stupeň 4 neutropenie (ANC < 0,5 x 109/l) pozorován u 3,6 % a trombocytopenie (počet destiček < 10 x 109/l)
u < 1% pacientů. Medián trvání neutropenie byl obvykle v rozmezí od 2 do 3 týdnů a trombocytopenie od 3 do 4 týdnů. Tyto příhody je možné obvykle zvládnout buď snížením dávky nebo přerušením léčby imatinibem, ale ve vzácných případech mohou vést k trvalému přerušení léčby. U pediatrických pacientů s CML byla nejčastějším pozorovaným hematologickým nežádoucím účinkem cytopenie stupně 3 nebo 4, která zahrnovala neutropenii, trombocytopenii a anémii. Většinou se objevily během prvních několika měsíců léčby.
Ve studii u pacientů s inoperabilním a/nebo metastazujícím GIST byl popsán stupeň 3 anémie u 5,4 % a stupeň 4 u 0,7 % pacientů, které mohly souviset, alespoň u některých pacientů, s gastrointestinálním krvácením nebo krvácením do nádoru. Stupeň 3 neutropenie byl pozorován u 7,5 % pacientů a stupeň
Biochemie Závažné zvýšení hodnot transamináz (< 5 %) nebo bilirubinu (< 1 %) bylo pozorováno u pacientů s CML a obvykle je bylo možné zvládnout snížením dávky nebo přerušením léčby (medián trvání těchto nežádoucích účinků byl přibližně jeden týden). Léčba byla z důvodů abnormálních laboratorních hodnot jaterních testů trvale přerušena u méně než 1 % pacientů s CML. U pacientů s GIST (studie B2222) bylo pozorováno zvýšení ALT (alaninaminotransferáza) stupně 3 nebo 4
Byly hlášeny případy cytolytické a cholestatické hepatitidy a jaterního selhání; některé z nich byly fatální, zahrnující i jednoho pacienta užívajícího vysoké dávky paracetamolu.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Zkušenosti s dávkami vyššími než doporučená terapeutická dávka jsou omezené. Jednotlivé případy předávkování imatinibem byly hlášeny spontánně a v literatuře. V případě předávkování má být pacient pozorován a odpovídajícím způsobem léčen podpůrnou léčbou. Obecně byl v těchto případech hlášen výsledek „zlepšený“ nebo „vyléčený“. Následující příhody byly hlášeny při podání různých rozmezí dávky:
Dospělá populace 1200 mg až 1600 mg (délka trvání 1 až 10 dní): Nauzea, zvracení, průjem, vyrážka, erytém, edém, otoky, únava, svalové křeče, trombocytopenie, pancytopenie, bolest břicha, bolest hlavy, snížená chuť k jídlu. 1800 mg až 3200 mg (dosáhlo až 3200 mg denně po dobu 6 dnů): Slabost, myalgie, zvýšená hodnota kreatinfosfokinázy, zvýšená hodnota bilirubinu, gastrointestinální bolest. 6400 mg (jednorázová dávka): V literatuře hlášený případ jednoho pacienta, u kterého se objevila nauzea, zvracení, bolest břicha, pyrexie, otok obličeje, snížený počet neutrofilů, zvýšení hodnot transamináz. 8 g až 10 g (jednorázová dávka): Bylo hlášené zvracení a gastrointestinální bolest.
Pediatrická populace U 3letého chlapce, kterému byla podána jednorázová dávka 400 mg, se objevilo zvracení, průjem a anorexie, u dalšího 3letého chlapce, kterému byla podána jednorázová dávka 980 mg, byl zjištěn snížený počet leukocytů a průjem.
V případě předávkování má být pacient pozorován a vhodně léčen podpůrnou léčbou.
Mechanismus účinku Imatinib je nízkomolekulární inhibitor tyrosinkinázy, který účinně inhibuje aktivitu Bcr-Abl tyrosinkinázy (TK) a dalších receptorových tyrosinkináz: Kit, receptor pro růstový faktor kmenových buněk (SCF, stem cell factor) kódovaný protoonkogenem c-Kit, receptory diskoidinové domény (DDR1 a DDR2), receptor kolonie stimulujícího faktoru (CSF-1R) a receptory pro trombocytární růstový faktor alfa a beta (PDGFR-alfa a PDGFR-beta). Imatinib také může inhibovat buněčné procesy, na kterých se tyto receptorové kinázy podílí.
Farmakodynamické účinky Imatinib je inhibitor tyrosinkinázy, který účinně inhibuje Bcr-Abl tyrosinkinázu na buněčné úrovni in vitro i in vivo. Látka selektivně inhibuje proliferaci a indukuje apoptózu u Bcr-Abl pozitivních buněčných linií, stejně jako u čerstvých leukemických buněk od pacientů s CML s pozitivním Philadelphia chromozomem a od pacientů s akutní lymfoblastickou leukemií (ALL).
In vivo byl na zvířecích modelech s Bcr-Abl pozitivními nádorovými buňkami při monoterapii pozorován protinádorový účinek této látky.
Imatinib je také inhibitor receptorovýh tyrosinkináz pro růstový faktor destiček = platelet-derived growth factor (PDGF), PDGF-R, růstový faktor kmenových buněk – stem cell factor (SCF), c-Kit a inhibuje buněčné pochody zprostředkované PDGF a SCF. In vitro imatinib inhibuje proliferaci a indukuje apoptózu v gastrointestinálních stromálních nádorových buňkách (GIST), které mají schopnost aktivovat kit mutaci. Konstitutivní aktivace receptorů pro PDGF či Abl proteinu tyrosinkinázy jako následek spojení rozdílných partnerských proteinů či konstitutivní produkce PDGF zřejmě hrají
roli v patogenezi MDS/MPD, HES/CEL a DFSP. Imatinib inhibuje signalizaci a proliferaci buněk ovlivňovaných porušenou regulací aktivity PDGFR a Abl kinázy.
Klinické studie u chronické myeloidní leukemie Účinnost imatinibu je založena na výskytu celkové hematologické a cytologické odpovědi a doby přežití bez progrese onemocnění. Kromě nově diagnostikované chronické fáze CML nejsou k dispozici kontrolované klinické studie, které by demonstrovaly klinický přínos, jako je zlepšení projevů onemocnění nebo prodloužení doby přežití.
Tři velké, mezinárodní, otevřené, nekontrolované studie fáze II byly provedeny u pacientů s pozitivním Philadelphia chromozomem (Ph+) s pokročilou CML, blastickou nebo akcelerovanou fází onemocnění, jinými Ph+ leukemiemi nebo s CML v chronické fázi, kde ale selhala předchozí léčba interferonem-alfa (IFN). Jedna velká, otevřená, multicentrická, mezinárodní randomizovaná studie fáze III byla provedena u pacientů s nově diagnostikovanou Ph+ CML. Navíc děti byly léčeny ve dvou studiích fáze I a v jedné studii fáze II.
Ve všech klinických studiích bylo 38-40 % pacientů ve věku ≥ 60 let a 10-12 % pacientů bylo ve věku ≥ 70 let.
Chronická fáze, nově diagnostikovaná Studie fáze III u dospělých pacientů srovnávala léčbu imatinibem v monoterapii s kombinovanou léčbou interferonem-alfa (IFN) a cytarabinem (Ara-C). Bylo dovoleno, aby pacienti, u kterých nebylo dosaženo léčebné odpovědi (chybění kompletní hematologické odpovědi (CHR) v 6. měsíci, zvýšení počtu leukocytů, bez velké cytogenetické odpovědi (MCyR) ve 24. měsíci), se ztrátou odpovědi (CHR nebo MCyR) nebo se závažnou intolerancí léčby, byli převedeni do alternativního ramene léčby.
Celkem bylo randomizováno 1 106 pacientů, 553 do každého ramene. Výchozí charakteristiky byly mezi oběma rameny dobře vyvážené. Medián věku byl 51 let (rozmezí 18–70 let), 21,9 % pacientů bylo ve věku ≥ 60 let. Bylo zde 59 % mužů a 41 % žen; 89,9 % pacientů bylo bílé pleti a 4,7 % černé pleti. Po sedmi letech od zařazení posledního pacienta byl medián trvání léčby v první linii 82 měsíců
v rameni s imatinibem a 8 měsíců v rameni s IFN. Medián trvání léčby v druhé linii byl 64 měsíců
v rameni s imatinibem. Souhrnně u pacientů léčených imatinibem v první linii byla průměrná podávaná denní dávka 406 ± 76 mg. Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii bylo přežití bez progrese onemocnění. Progrese byla definována jako jakákoliv z následujících událostí: progrese do akcelerované fáze nebo blastické krize, úmrtí, ztráta CHR nebo MCyR, nebo u pacientů, kteří nedosáhli CHR, zvýšení počtu leukocytů navzdory přiměřené léčbě. Velká cytogenetická odpověď, hematologická odpověď, molekulární odpověď (hodnocení minimálního reziduálního onemocnění), doba do akcelerované fáze nebo blastické krize a přežívání jsou hlavními sekundárními cílovými parametry. Údaje o odpovědích jsou uvedeny v tabulce 2.
Tabulka 2 Odpovědi na léčbu ve studii u nově diagnostikované CML (84měsíční data)
Imatinib n=553
IFN+Ara-C n=553
(Nejlepší míra odpovědi)
Hematologická odpověď Míra CHR n (%)
534 (96,6 %)* [94,7 %, 97,9 %]
313 (56,6 %)* [52,4 %, 60,8 %]
[95% CI]
Cytogenetická odpověď Velká odpověď n (%)
490 (88,6 %)* [85,7 %, 91,1 %] 456 (82,5 %)* 34 (6,1 %)
129 (23,3 %)* [19,9 %, 27,1 %]
[95% CI] Kompletní CyR n (%) Parciální CyR n (%)
Velká odpověď ve 12. měsíci (%) Velká odpověď ve 24. měsíci (%) Velká odpověď v 84. měsíci (%)
153/305=50,2 % 73/104=70,2 % 102/116=87,9 %
8/83=9,6 % 3/12=25 % 3/4=75 %
Výskyt kompletní hematologické odpovědi, velké cytogenetické odpovědi a kompletní cytogenetické odpovědi na první linii léčby byl stanoven s použitím Kaplan-Meierova postupu, pro který byly nedosažené odpovědi vyřazeny v den posledního vyšetření. S použitím tohoto postupu se stanovená kumulativní míra odpovědi v první linii léčby imatinibem zlepšila od 12. měsíce léčby do 84. měsíce léčby následovně: CHR z 96,4 % na 98,4 % a CCyR z 69,5 % na 87,2 %.
Při 7letém sledování bylo v rameni s imatinibem 93 (16,8 %) příhod progrese: v 37 (6,7 %) případech se jednalo o progresi do akcelerované fáze/blastické krize, v 31 (5,6 %) o ztrátu MCyR, v 15 (2,7 %) o ztrátu CHR nebo zvýšení WBC a v 10 (1,8 %) o úmrtí nesouvisející s CML. Naproti tomu bylo
Odhadovaný podíl pacientů bez progrese do akcelerované fáze nebo blastické krize v 84. měsíci byl významně vyšší v rameni s imatinibem ve srovnání s ramenem s IFN (92,5 % proti 85,1 %, p<0,001). Roční míra progrese do akcelerované fáze nebo blastické krize se v průběhu léčby snižovala a ve čtvrtém a pátém roce byla menší než 1 % za rok. Odhadovaná míra přežití bez progrese v 84. měsíci byla 81,2 % v rameni s imatinibem a 60,6 % u kontrolní skupiny (p<0,001). Roční míra progrese jakéhokoli typu se pro imatinib rovněž snižovala s časem.
Celkem ve skupině s imatinibem zemřelo 71 pacientů (12,8 %) a 85 pacientů (15,4 %) ve skupině s IFN+Ara-C. V 84. měsíci bylo celkové odhadované přežití v randomizované skupině s imatinibem 86,4 % (83, 90) oproti 83,3 % (80, 87) v randomizované skupině s IFN+Ara-C, (p=0,073, log-rank test). Cílový parametr „doba do výskytu příhody“ je výrazně ovlivněn vysokým podílem převedení z léčby IFN+Ara-C na léčbu imatinibem. Vliv léčby imatinibem na přežití v chronické fázi onemocnění nově diagnostikované CML byl dále zkoumán v retrospektivní analýze výše uvedených údajů o imatinibu s původními údaji z jiné studie fáze III, kde byl použit stejný léčebný režim IFN+Ara-C (n=325). V této retrospektivní analýze byly prokázány lepší výsledky celkového přežití (p<0,001) při podávání imatinibu oproti IFN+Ara-C; během 42 měsíců zemřelo 47 (8,5 %) pacientů s imatinibem oproti 63 (19,4 %) pacientům s IFN+Ara-C.
99 %. Podobná zjištění byla shledána v analýze po 18 měsících léčby.
V této studii bylo povolené zvýšení dávky ze 400 mg denně na 600 mg denně, a potom ze 600 mg denně na 800 mg denně. Po 42 měsících sledování došlo u 11 pacientů k potvrzené ztrátě jejich cytogenetické odpovědi (během 4 týdnů). Z těchto 11 pacientů byla u 4 zvýšena dávka až na 800 mg denně, dva z nich znovu dosáhli cytogenetické odpovědi (jeden částečné a jeden kompletní, ten později dosáhl také molekulární odpovědi), zatímco u 7 pacientů, kterým nebyla zvýšena dávka, pouze jeden dosáhl kompletní cytogenetické odpovědi. Procento výskytu některých nežádoucích účinků bylo vyšší u 40 pacientů, kterým byla dávka zvýšena na 800 mg denně, ve srovnání s populací pacientů před zvýšením dávky (n=551). Častější nežádoucí účinky zahrnovaly gastrointestinální krvácení, konjunktivitidu a zvýšení transamináz a bilirubinu. Další nežádoucí účinky byly hlášeny s menší nebo se stejnou frekvencí.
Chronická fáze, selhání léčby interferonem 532 dospělých pacientů bylo léčeno úvodní dávkou 400 mg. Pacienti byli rozděleni do tří hlavních kategorií: hematologické selhání (29 %), cytogenetické selhání (35 %) nebo intolerance interferonu
(36 %). Medián doby, po kterou pacienti užívali předchozí léčbu IFN v dávce ≥ 25 x 106IU/týden, byl 14 měsíců a všichni byli v pozdní chronické fázi, medián doby od diagnózy byl 32 měsíců. Základním parametrem účinnosti ve studii byla míra velké cytogenetické odpovědi (kompletní a parciální odpověď, 0 až 35 % Ph+ metafází v kostní dřeni).
Akcelerovaná fáze Do studie bylo zařazeno 235 dospělých pacientů s akcelerovanou fází onemocnění. Léčba prvních 77 pacientů byla zahájena dávkou 400 mg, následně byl protokol doplněn a dovoloval podání vyšších dávek; zahajovací dávka pro zbývajících 158 pacientů byla 600 mg.
Základním parametrem účinnosti byl výskyt hematologické odpovědi, udávaný jako buď kompletní hematologická odpověď, žádný průkaz leukemie (tj. vymizení blastů z kostní dřeně a krve, ale bez úplné obnovy periferní krve jako při kompletní odpovědi), nebo návrat do chronické fáze CML. Potvrzené hematologické odpovědi bylo dosaženo u 71,5 % pacientů (tabulka 3). Důležité je, že 27,7 % pacientů dosáhlo také hlavní cytogenetické odpovědi, která byla kompletní u 20,4 % (potvrzena u 16 %) pacientů. U pacientů léčených dávkou 600 mg byl aktuální odhad mediánu přežití bez progrese 22,9 měsíců a celkového přežití 42,5 měsíce.
Myeloidní blastická krize
Do studie bylo zařazeno 260 pacientů s myeloidní blastickou krizí. 95 (37 %) pacientů mělo předchozí chemoterapii buď pro akcelerovanou fázi nebo blastickou krizi („předléčení pacienti“), zatímco 165 (63 %) pacientů nebylo dosud léčeno („neléčení pacienti“). Léčba prvních 37 pacientů byla zahájena dávkou 400 mg, následně byl protokol doplněn a dovoloval podání vyšších dávek, zahajovací dávka pro zbývajících 223 pacientů byla 600 mg.
Primárním parametrem účinnosti bylo dosažení hematologické odpovědi, popisované buď jako kompletní hematologická odpověď, žádný průkaz leukemie nebo návrat do chronické fáze CML, s využitím týchž kritérií jako pro studii akcelerované fáze. V této studii dosáhlo 31 % pacientů hematologické odpovědi (36 % u dříve neléčených pacientů a 22 % u dříve léčených pacientů). Výskyt dosažených odpovědí byla vyšší u pacientů léčených dávkou 600 mg (33 %) ve srovnání s pacienty, kteří dostávali dávku 400 mg (16 %, p=0,0220). Aktuální odhadovaný medián přežití dříve neléčených pacientů byl 7,7 měsíců a předléčených pacientů byl 4,7 měsíců.
Lymfoidní blastická krize Do studie fáze I byl zařazen omezený počet pacientů (n=10). Výskyt dosažené hematologické odpovědi byl 70 % s trváním 2–3 měsíce.
| Studie 0110 37měsíční data Chronická fáze, IFN selhání (n=532) | Studie 0109 40,5měsíční data Akcelerovaná fáze (n=235) | Studie 0102 38měsíční data Myeloidní blastická krize (n=260) | |
|---|---|---|---|
| % pacientů (CI95%) | % pacientů (CI95%) | % pacientů (CI95%) | |
| Hematologická odpověď1 Kompletní hematologická odpověď (CHR) Bez průkazu leukemie (NEL) Návrat do chronické fáze (RTC) | 95 % (92,3–96,3) 95 %<br><br>Neaplikovatelné Neaplikovatelné | 71 % (65,3–77,2)<br><br>42 % 12 % 17 % | 31 % (25,2–36,8)<br><br>8 % 5 % 18 % |
| Velká cytogenetická odpověď2 Kompletní (Potvrzeno3) [95% CI] Parciální | 65 % (61,2–69,5) 53 % (43 %) [38,6–47,2] 12 % | 28 % (22,0–33,9) 20 % (16 %) [11,3–21,0] 7 % | 15 % (11,2–20,4)<br><br>7 %<br><br>(2 %) [0,6–4,4]<br><br>8 %<br> |
| 1Kritéria hematologické odpovědi (všechny odpovědi byly potvrzeny po ≥ 4 týdnech): CHR: Studie 0110 [Počet leukocytů < 10 x 109/l, trombocyty < 450 x 109/l,<br><br>myelocyty+metamyelocyty < 5 % v krvi, žádné blasty ani promyelocyty v krvi, basofily < 20 %, žádné extramedulární postižení] a ve studiích 0102 a 0109 [ANC ≥ 1,5 x 109/l, trombocyty ≥ 100 x 109/l, žádné blasty v krvi, BM blasty < 5 % a žádné extramedulární postižení]<br><br>NEL Stejná kritéria jako pro CHR, ale ANC ≥ 1 x 109/l a trombocyty ≥ 20 x 109/l (pouze 0102 a 0109) RTC < 15 % blastů v BM a PB, < 30 % blastů+promyelocytů v BM a PB, < 20 % basofilů v PB,<br><br>žádné jiné extramedulární postižení než ve slezině a játrech (pouze pro 0102 a 0109). BM = kostní dřeň, PB = periferní krev<br><br>2Kritéria cytogenetické odpovědi: Velká odpověď se skládá jak z kompletní, tak i parciální odpovědi: kompletní (0 % Ph+ metafáze), parciální (1–35 %)<br>3 Kompletní cytogenetická odpověď potvrzena druhým cytogenetickým hodnocením kostní dřeně provedeným nejméně jeden měsíc po počátečním vyšetření kostní dřeně.<br> | 1Kritéria hematologické odpovědi (všechny odpovědi byly potvrzeny po ≥ 4 týdnech): CHR: Studie 0110 [Počet leukocytů < 10 x 109/l, trombocyty < 450 x 109/l,<br><br>myelocyty+metamyelocyty < 5 % v krvi, žádné blasty ani promyelocyty v krvi, basofily < 20 %, žádné extramedulární postižení] a ve studiích 0102 a 0109 [ANC ≥ 1,5 x 109/l, trombocyty ≥ 100 x 109/l, žádné blasty v krvi, BM blasty < 5 % a žádné extramedulární postižení]<br><br>NEL Stejná kritéria jako pro CHR, ale ANC ≥ 1 x 109/l a trombocyty ≥ 20 x 109/l (pouze 0102 a 0109) RTC < 15 % blastů v BM a PB, < 30 % blastů+promyelocytů v BM a PB, < 20 % basofilů v PB,<br><br>žádné jiné extramedulární postižení než ve slezině a játrech (pouze pro 0102 a 0109). BM = kostní dřeň, PB = periferní krev<br><br>2Kritéria cytogenetické odpovědi: Velká odpověď se skládá jak z kompletní, tak i parciální odpovědi: kompletní (0 % Ph+ metafáze), parciální (1–35 %)<br>3 Kompletní cytogenetická odpověď potvrzena druhým cytogenetickým hodnocením kostní dřeně provedeným nejméně jeden měsíc po počátečním vyšetření kostní dřeně.<br> | 1Kritéria hematologické odpovědi (všechny odpovědi byly potvrzeny po ≥ 4 týdnech): CHR: Studie 0110 [Počet leukocytů < 10 x 109/l, trombocyty < 450 x 109/l,<br><br>myelocyty+metamyelocyty < 5 % v krvi, žádné blasty ani promyelocyty v krvi, basofily < 20 %, žádné extramedulární postižení] a ve studiích 0102 a 0109 [ANC ≥ 1,5 x 109/l, trombocyty ≥ 100 x 109/l, žádné blasty v krvi, BM blasty < 5 % a žádné extramedulární postižení]<br><br>NEL Stejná kritéria jako pro CHR, ale ANC ≥ 1 x 109/l a trombocyty ≥ 20 x 109/l (pouze 0102 a 0109) RTC < 15 % blastů v BM a PB, < 30 % blastů+promyelocytů v BM a PB, < 20 % basofilů v PB,<br><br>žádné jiné extramedulární postižení než ve slezině a játrech (pouze pro 0102 a 0109). BM = kostní dřeň, PB = periferní krev<br><br>2Kritéria cytogenetické odpovědi: Velká odpověď se skládá jak z kompletní, tak i parciální odpovědi: kompletní (0 % Ph+ metafáze), parciální (1–35 %)<br>3 Kompletní cytogenetická odpověď potvrzena druhým cytogenetickým hodnocením kostní dřeně provedeným nejméně jeden měsíc po počátečním vyšetření kostní dřeně.<br> | 1Kritéria hematologické odpovědi (všechny odpovědi byly potvrzeny po ≥ 4 týdnech): CHR: Studie 0110 [Počet leukocytů < 10 x 109/l, trombocyty < 450 x 109/l,<br><br>myelocyty+metamyelocyty < 5 % v krvi, žádné blasty ani promyelocyty v krvi, basofily < 20 %, žádné extramedulární postižení] a ve studiích 0102 a 0109 [ANC ≥ 1,5 x 109/l, trombocyty ≥ 100 x 109/l, žádné blasty v krvi, BM blasty < 5 % a žádné extramedulární postižení]<br><br>NEL Stejná kritéria jako pro CHR, ale ANC ≥ 1 x 109/l a trombocyty ≥ 20 x 109/l (pouze 0102 a 0109) RTC < 15 % blastů v BM a PB, < 30 % blastů+promyelocytů v BM a PB, < 20 % basofilů v PB,<br><br>žádné jiné extramedulární postižení než ve slezině a játrech (pouze pro 0102 a 0109). BM = kostní dřeň, PB = periferní krev<br><br>2Kritéria cytogenetické odpovědi: Velká odpověď se skládá jak z kompletní, tak i parciální odpovědi: kompletní (0 % Ph+ metafáze), parciální (1–35 %)<br>3 Kompletní cytogenetická odpověď potvrzena druhým cytogenetickým hodnocením kostní dřeně provedeným nejméně jeden měsíc po počátečním vyšetření kostní dřeně.<br> |
Pediatrická populace Do studie fáze I zvyšování dávky bylo zahrnuto celkem 26 pediatrických pacientů ve věku < 18 let buď s chronickou fází CML (n=11) nebo CML v blastické krizi nebo Ph+ akutními leukemiemi (n=15). Byla to populace silně předléčených pacientů, protože 46% bylo dříve léčeno BMT a 73% dostávalo předchozí mnohočetnou chemoterapii. Pacienti byli léčeni dávkami imatinibu 260 mg/m2/den (n=5), 340 mg/m2/den (n=9), 440 mg/m2/den (n=7) a 570 mg/m2/den (n=5). Z 9 pacientů s chronickou fází CML a dostupnými cytogenetickými údaji dosáhli 4 (44%) kompletní a 3 (33%) parciální cytogenetické odpovědi, výskyt MCyR 77%.
Do otevřené, multicentrické, jednoramenné studie fáze II bylo zařazeno celkem 51 pediatrických pacientů s nově diagnostikovanou neléčenou CML v chronické fázi. Pacienti byli léčeni imatinibem 340 mg/m2/den bez přerušení při absenci dávku limitující toxicity. Léčba imatinibem vyvolala rychlou odpověď u nově diagnostikovaných dětských pacientů s CML s CHR 78% po 8 týdnech léčby. Vysoký výskyt CHR byl doprovázen rozvojem kompletní cytogenetické odpovědi (CCyR) u 65%, což je srovnatelné s výsledky pozorovanými u dospělých pacientů. Dodatečně parciální cytogenetická odpověď (PCyR) byla pozorována u 16%, McyR 81%. U většiny pacientů, kteří dosáhli kompletní cytogenetické odpovědi (CCyR), se CCyR vyvinula mezi 3. a 10. měsícem léčby s mediánem času do dosažení odpovědi 5,6 měsíců podle Kaplan-Meierova odhadu.
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
Nově diagnostikovaná Ph+ ALL
Výsledky pozorované ve skupině 211 nově diagnostikovaných pacientů s Ph+ ALL ve čtyřech nekontrolovaných klinických studiích (AAU02, ADE04, AJP01 a AUS01) jsou shodné s výsledky popsanými výše. Podávání imatinibu v kombinaci s indukční chemoterapií (viz tabulka 4) vedlo k dosažení kompletní hematologické odpovědi u 93 % (147 ze 158 hodnotitelných pacientů) a k dosažení velké cytogenetické odpovědi u 90 % (19 z 21 hodnotitelných pacientů). Výskyt kompletní molekulární odpovědi byl 48 % (49 ze 102 hodnotitelných pacientů). Ve dvou studiích (AJP01 a AUS01) přežití bez známek onemocnění (DFS) a celkové přežití (OS) konstantně převyšovaly 1 rok a tyto výsledky byly lepší oproti historickým kontrolám. (DFS p<0,001; OS p<0,0001).
| Studie ADE10 | Studie ADE10 |
|---|---|
| Prefáze | DEX 10 mg/m2 perorálně, den 1-5; CP 200 mg/m2 i.v., den 3, 4, 5; MTX 12 mg intratekálně, den 1 |
| Indukce remise | DEX 10 mg/m2 perorálně, den 6-7, 13-16; VCR 1 mg i.v., den 7, 14; IDA 8 mg/m2 i.v. (0.5 h), den 7, 8, 14, 15; CP 500 mg/m2 i.v.(1 h) den 1; Ara-C 60 mg/m2 i.v., den 22-25, 29-32 |
| Konsolidační terapie I, III, V | MTX 500 mg/m2 i.v. (24 h), den 1, 15; 6-MP 25 mg/m2 perorálně, den 120 |
| Konsolidační terapie II, IV | Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), den 1-5; VM26 60 mg/m2 i.v. (1 h), den 1-5 |
| Studie AAU02 | Studie AAU02 |
| Indukční terapie (de novo Ph+ ALL) | daunorubicin 30 mg/m2 i.v., den 1-3, 15-16; VCR 2 mg celková dávka i.v., den 1, 8, 15, 22; CP 750 mg/m2 i.v., den 1, 8; prednison 60 mg/m2 perorálně, den 1-7, 15-21; IDA 9 mg/m2 perorálně, den 1-28; MTX 15 mg intratekálně, den 1, 8, 15, 22; Ara-C 40 mg intratekálně, den 1, 8, 15, 22; methylprednisolon 40 mg intratekálně, den 1, 8, 15, 22 |
| Konsolidace (de novo Ph+ ALL) | Ara-C 1,000 mg/m2/12 h i.v.(3 h), den 1-4; mitoxantron 10 mg/m2 i.v. den 3-5; MTX 15 mg intratekálně, den 1; methylprednisolon 40 mg intratekálně, den 1 |
| Studie ADE04 | Studie ADE04 |
| Prefáze | DEX 10 mg/m2 perorálně, den 1-5; CP 200 mg/m2 i.v., den 3-5; MTX 15 mg intratekálně, den 1 |
| Indukční terapie I | DEX 10 mg/m2 perorálně, den 1-5; VCR 2 mg i.v., den 6, 13, 20; daunorubicin 45 mg/m2 i.v., den 6-7, 13-14 |
| Indukční terapie II | CP 1 g/m2 i.v. (1 h), den 26, 46; Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), den 28-31, 35-38, 42-45; 6-MP 60 mg/m2 perorálně, den 26-46 |
| Konsolidační terapie | DEX 10 mg/m2 perorálně, den 1-5; vindesin 3 mg/m2 i.v., den 1; MTX 1.5 g/m2 i.v. (24 h), den 1; etoposid 250 mg/m2 i.v. (1 h) den 4-5; Ara-C 2x 2 g/m2 i.v. (3 h, q 12 h), den 5 |
|---|---|
| Studie AJP01 | Studie AJP01 |
| Indukční terapie | CP 1.2 g/m2 i.v. (3 h), den 1; daunorubicin 60 mg/m2 i.v. (1 h), den 1-3; vinkristin 1.3 mg/m2 i.v., den 1, 8, 15, 21; prednisolon 60 mg/m2/den perorálně |
| Konsolidační terapie | Alternativní chemoterapeutický postup: vysoká dávka chemoterapie s MTX 1 g/m2 i.v. (24 h), den 1, a Ara-C 2 g/m2 i.v. (q 12 h), den 2-3, po 4 cyklech |
| Udržovací terapie | VCR 1.3 g/m2 i.v., den 1; prednisolon 60 mg/m2 perorálně, den 1-5 |
| Studie AUS01 | Studie AUS01 |
| Indukční-konsolidační terapie | Hyper-CVAD režim: CP 300 mg/m2 i.v. (3 h, q 12 h), den 1-3; vinkristin 2 mg i.v., den 4, 11; doxorubicin 50 mg/m2 i.v. (24 h), den 4; DEX 40 mg/den po dnech 1-4 a 11-14, střídavě s MTX 1 g/m2 i.v. (24 h), den 1, Ara-C 1 g/m2 i.v. (2 h, q 12 h), den 2-3 (celkově 8 léčebných cyklů) |
| Udržovací terapie | VCR 2 mg i.v. měsíčně po dobu 13 měsíců; prednisolon 200 mg perorálně, 5 dnů za měsíc po dobu 13 měsíců |
| Všechny léčebné režimy zahrnují podávání kortikosteroidů k profylaxi postižení CNS. | Všechny léčebné režimy zahrnují podávání kortikosteroidů k profylaxi postižení CNS. |
| Ara-C: cytosin arabinosid; CP: cyklofosfamid; DEX: dexamethason; MTX: methotrexát; 6-MP: merkaptopurin; VM26: teniposid; VCR: vinkristin; IDA: idarubicin; i.v.: intravenózně | Ara-C: cytosin arabinosid; CP: cyklofosfamid; DEX: dexamethason; MTX: methotrexát; 6-MP: merkaptopurin; VM26: teniposid; VCR: vinkristin; IDA: idarubicin; i.v.: intravenózně |
Pediatrická populace Do otevřené, multicentrické, nerandomizované studie I2301 fáze III se sekvenčními kohortami bylo zařazeno celkem 93 pediatrických, dospívajících a mladých dospělých pacientů (od 1 do 22 let věku) s Ph+ ALL, kteří byli léčeni imatinibem (340 mg/m2/den) v kombinaci s intenzivní chemoterapií po indukční terapii. Imatinib byl podáván intermitentně v kohortách 1-5 s prodlužujícím se trváním a časnějším zahájením léčby imatinibem; kohorta 1 používala nejnižší intenzitu a kohorta 5 používala nejvyšší intenzitu imatinibu (nejdelší trvání ve dnech s kontinuálním dávkováním imatinibu již během prvních léčebných cyklů chemoterapie). Kontinuální denní časná expozice imatinibem v průběhu léčby v kombinaci s chemoterapií u pacientů v kohortě 5 (n=50) zlepšila 4leté přežití bez příhody (EFS) v porovnání s historickými kontrolami (n=120), které používaly standardní chemoterapii bez imatinibu (69,6 % oproti 31,6 %). Odhadované 4leté celkové přežití v pacientské kohortě 5 bylo 83,6 % v porovnání s 44,8% u historické kontroly. 20 pacientům z 50 (40 %) v kohortě 5 byla provedena transplantace hematopoetických kmenových buněk.
| Konsolidační blok 1 (3 týdny) | VP-16 (100 mg/m2/den, i.v.): dny 1-5 ifosfamid (1,8 g/m2/den, i.v.): dny 1-5 MESNA (360 mg/m2/dávka q3h, x 8 dávek/den, i.v.): dny 1-5 G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 6-15 nebo do ANC > 1500 po dosažení nejnižší hodnoty i.t. léčba methotrexátem (přizpůsobená věku): POUZE den 1 Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): den 8, 15 |
|---|---|
| Konsolidační blok 2 (3 týdny) | methotrexát (5 g/m2v průběhu 24 hodin, i.v.): den 1 leukovorin (75 mg/m2ve 36. hodině, i.v.; 15 mg/m2i.v. nebo p.o. q6h x 6 dávek)iii: dny 2 a 3 Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): den 1 ARA-C (3 g/m2/dávku q 12 h x 4, i.v.): dny 2 a 3 G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 4-13 nebo do ANC > 1500 po dosažení nejnižší hodnoty |
| Reindukční blok 1 (3 týdny) | VCR (1,5 mg/m2/den, i.v.): dny 1, 8, a 15 DAUN (45 mg/m2/den jako bolus, i.v.): dny 1 a 2 CPM (250 mg/m2/dávku q12h x 4 dávky, i.v.): dny 3 a 4 PEG-ASP (2500 IU/m2, i.m.): den 4 |
| G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 5-14 nebo do ANC > 1500 po dosažení nejnižší hodnoty Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): dny 1 a 15 DEX (6 mg/m2/den, p.o.): dny 1-7 a 15-21 | |
|---|---|
| Intenzifikační blok 1 (9 týdnů) | methotrexát (5 g/m2v průběhu 24 hodin, i.v.): dny 1 a 15 leukovorin (75 mg/m2ve 36. hodině, i.v.; 15 mg/m2i.v. nebo p.o. q6h x 6 dávek)iii: dny 2, 3, 16, a 17 Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): dny 1 a 22 VP-16 (100 mg/m2/den, i.v.): dny 22-26 CPM (300 mg/m2/den, i.v.): dny 22-26 MESNA (150 mg/m2/den, i.v.): dny 22-26 G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 27-36 nebo do ANC > 1500 po dosažení nejnižší hodnoty ARA-C (3 g/m2, q12h, i.v.): dny 43, 44 L-ASP (6000 IU/m2, i.m.): den 44 |
| Reindukční blok 2 (3 týdny) | VCR (1,5 mg/m2/den, i.v.): dny 1, 8 a 15 DAUN (45 mg/m2/den jako bolus, i.v.): dny 1 a 2 CPM (250 mg/m2/dávku q12h x 4 dávky, iv): dny 3 a 4 PEG-ASP (2500 IU/m2, i.m.): den 4 G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 5-14 nebo do ANC > 1500 po dosažení nejnižší hodnoty Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): dny 1 a 15 DEX (6 mg/m2/den, p.o.): dny 1-7 a 15-21 |
| Intenzifikační blok 2 (9 týdnů) | methotrexát (5 g/m2v průběhu 24 hodin, i.v.): dny 1 a 15 leukovorin (75 mg/m2ve 36. hodině, i.v.; 15 mg/m2i.v. nebo p.o. q6h x 6 dávek)iii: dny 2, 3, 16 a 17 Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): dny 1 a 22 VP-16 (100 mg/m2/den, i.v.): dny 22-26 CPM (300 mg/m2/den, i.v.): dny 22-26 MESNA (150 mg/m2/den, i.v.): dny 22-26 G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 27-36 nebo do ANC > 1500 post nadir ARA-C (3 g/m2, q12h, i.v.): dny 43, 44 L-ASP (6000 IU/m2, i.m.): den 44 |
| Udržovací terapie (8týdenní cykly) Cykly 1–4 | MTX (5 g/m2v průběhu 24 hodin, i.v.): den 1 leukovorin (75 mg/m2ve 36. hodině, i.v.; 15 mg/m2i.v. nebo p.o. q6h x 6 dávek)iii: dny 2 a 3 Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): dny 1, 29 VCR (1,5 mg/m2, i.v.): dny 1, 29 DEX (6 mg/m2/den p.o.): dny 1-5; 29-33 6-MP (75 mg/m2/den, p.o.): dny 8-28 methotrexát (20 mg/m2/týden, p.o.): dny 8, 15, 22 VP-16 (100 mg/m2, i.v.): dny 29-33 CPM (300 mg/m2, i.v.): dny 29-33 MESNA i.v. dny 29-33 G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 34-43 |
| Udržovací terapie (8týdenní cykly) Cyklus 5 | Ozařování krania (pouze cyklus 5) 12 Gy v 8 frakcích pro všechny pacienty s CNS1 a CNS2 v diagnóze 18 Gy v 10 frakcích pro pacienty s CNS3 v diagnóze VCR (1,5 mg/m2/den, i.v.): dny 1, 29 DEX (6 mg/m2/den, p.o.): dny 1-5; 29-33 6-MP (75 mg/m2/den, p.o.): dny 11-56 (Vysazení 6-MP během 610 dní ozařování krania počínaje prvním dnem cyklu 5. Započněte léčbu 6-MP první den po dokončení ozařování krania.) methotrexát (20 mg/m2/týden, p.o.): dny 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50 |
| Udržovací terapie (8týdenní cykly) | VCR (1,5 mg/m2/den, i.v.): dny 1, 29 DEX (6 mg/m2/den, p.o.): dny 1-5; 29-33 |
| Cykly 6-12 | 6-MP (75 mg/m2/den, p.o.): dny 1-56 methotrexát (20 mg/m2/týden, p.o.): dny 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50 |
|---|
G-CSF = stimulační faktor pro granulocytární řadu leukocytů, VP-16 = etoposid, MTX = methotrexát, i.v. = intravenózní, s.c. = subkutánní, i.t. = intratekální, p.o. = perorální, i.m. = intramuskulární, ARAC = cytarabin, CPM = cyklofosfamid, VCR = vinkristin, DEX = dexamethason, DAUN = daunorubicin, 6-MP = merkaptopurin, E.Coli L-ASP = L-asparagináza, PEG-ASP = PEG asparagináza, MESNA= natrium-2-sulfanylethan -1- sulfonát, iii= nebo pokud je hladina MTX do < 0,1 μM, q6h = každých
Studie AIT07 byla multicentrická, otevřená, randomizovaná studie fáze II/III, do které bylo zařazeno 128 pacientů (1 mladší 18 let věku) léčených imatinibem v kombinaci s chemoterapií. Bezpečnostní data z této studie se zdají být v souladu s bezpečnostním profilem imatinibu u Ph+ ALL pacientů.
Recidivující/refrakterní Ph+ ALL Při podávání imatinibu v monoterapii pacientům s recidivující/refrakterní Ph+ ALL, bylo dosaženo ve skupině 53 hodnotitelných pacientů z celkového počtu 411 pacientů hematologické odpovědi ve 30% (v 9% kompletní) a velké cytogenetické odpovědi ve 23%. (Upozornění – z celkového počtu 411 pacientů bylo 353 pacientů léčeno v rámci programu rozšířeného přístupu k léčbě bez sběru dat primární odpovědi). Medián trvání doby do progrese u celkové populace 411 pacientů s recidivující/refrakterní Ph+ ALL byl v rozmezí mezi 2,6 až 3,1 měsíců, medián doby celkového přežití
Observační registr (studie L2401) byl proveden s cílem shromáždit data týkající se dlouhodobé bezpečnosti a účinnosti u pacientů trpících myeloproliferativním onemocněním s přestavbou PDGFRβ, kteří byli léčeni přípravkem imatinib. Všech 23 pacientů zařazených do registru bylo léčeno imatinibem s mediánem denní dávky 264 mg (rozmezí: 100 až 400 mg) v průměru po dobu 7,2 let (rozmezí 0,1 až 12,7 let). Vzhledem k observační povaze registru byly k dispozici hodnoty hematologické získané od 22, cytogenetické od 9 a molekulární od 17 z 23 zařazených pacientů. Za konzervativního předpokladu, že pacienti s chybějícími údaji byli pacienti neodpovídající na léčbu, CHR byla pozorována u 20/23 (87 %) pacientů, CCyR u 9/23 (39,1 %) pacientů a MR u 11/23 (47,8 %) pacientů. Jeli výskyt odpovědi vztažen na pacienty s alespoň jedním platným údajem, četnost odpovědí pro CHR je 20/22 (90,9 %), pro CCyR 9/9 (100 %) a pro MR 11/17 (64,7 %).
Ve 13 publikacích bylo hlášeno dalších 24 pacientů s MDS/MPD. 21 pacientů bylo léčeno imatinibem
v dávce 400 mg denně, zatímco další 3 pacienti byli léčeni nižšími dávkami. U 11 pacientů byla zjištěna změna genu PDGFR, 9 z nich dosáhlo CHR a 1 PHR. Věk těchto pacientů byl v rozmezí od 2 do 79 let. V poslední uveřejněné aktualizované informaci bylo uvedeno, že 6 z těchto 11 pacientů zůstalo v cytogenetické remisi (v rozmezí 32-38 měsíců). Ve stejné publikaci byly uvedeny údaje dlouhodobého sledování 12 pacientů s MDS/MPD s mutací genu PDGFR (5 pacientů ze studie B2225). Tito pacienti byli léčeni imatinibem v mediánu 47 měsíců (v rozmezí 24 dnů – 60 měsíců). U
6 pacientů přesáhlo nyní sledování 4 roky. Jedenáct pacientů dosáhlo rychlé CHR; deset dosáhlo kompletního vymizení cytogenetických abnormalit a dle měření RT-PCR snížení nebo vymizení fúzních transkriptů. Hematologické odpovědi byly zachovány v mediánu 49 měsíců (v rozmezí 19-60)
a cytogenetické odpovědi v mediánu 47 měsíců (v rozmezí 16-59). Celkové přežití bylo 65 měsíců od stanovení diagnózy (v rozmezí 25-234). Podávání imatinubu pacientům bez genetické translokace obecně nevede k žádnému zlepšení.
U pediatrických pacientů s MDS/MPD nebyly provedeny kontrolované klinické studie. Ve 4 publikacích bylo hlášeno pět (5) pacientů s MDS/MPD spojenými s přestavbou genu PDGFR. Věk těchto pacientů se pohyboval v rozmezí 3 měsíce až 4 roky a imatinib byl podáván v dávce 50 mg denně nebo v dávkách v rozmezí 92,5 až 340 mg/m2 denně. Všichni pacienti dosáhli kompletní hematologické odpovědi, cytogenetické odpovědi a/nebo klinické odpovědi. Klinické studie u HES/CEL
V otevřené, multicentrické klinické studii fáze II (studie B2225) byl imatinib zkoušen u různých populací pacientů s život ohrožujícími onemocněními spojenými s aktivitou Abl, Kit nebo PDGFR tyrosinkináz. V této studii 14 pacientů s HES/CEL bylo léčeno imatinibem 100 mg až 1 000 mg denně. Dalších 162 pacientů s HES/CEL uvedených ve 35 zveřejněných kazuistikách bylo léčeno
imatinibem v dávkách 75 mg až 800 mg denně. Cytogenetické abnormality byly hodnoceny u 117 z celkové populace 176 pacientů. U 61 pacientů z těchto 117 byla zjištěna fúzní kináza FIP1L1PDGFRα. Ve třech dalších publikovaných kazuistikách byli uvedeni čtyři pacienti s HES s pozitivní fúzní kinázou FIP1L1-PDGFRα. Všech 65 pacientů s pozitivní fúzní kinázou FIP1L1-PDGFRα dosáhlo CHR, která se udržela po dobu několika měsíců (v rozmezí 1+ až 44+ měsíců, cenzorováno v době hlášení). Podle posledních publikovaných hlášení 21 z těchto 65 pacientů také dosáhlo kompletní molekulární remise s mediánem délky sledování 28 měsíců (v rozmezí 13-67 měsíců). Věk těchto pacientů byl v rozmezí od 25 do 72 let. Dodatečně bylo zkoušejícími hlášeno v kazuistikách symptomatologické zlepšení a zlepšení dysfunkcí dalších orgánů. Zlepšení byla hlášena u poruch funkce srdeční, nervové, kožní/podkožní, respirační/hrudní/mediastinální, muskuloskeletální/pojivové/vaskulární a gastrointestinální orgánové soustavy.
U pediatrických pacientů s HES/CEL nebyly provedeny kontrolované klinické studie. Ve 3 publikacích byli hlášeni tři (3) pacienti s HES/CEL spojenými s přestavbou genu PDGFR. Věk těchto pacientů se pohyboval v rozmezí 2 až 16 let a imatinib byl podáván v dávce 300 mg/m2 denně anebo v dávkách v rozmezí 200 až 400 mg denně. Všichni pacienti dosáhli kompletní hematologické odpovědi, kompletní cytogenetické odpovědi a/nebo kompletní klinické odpovědi.
Klinické studie u pacientů s inoperabilním a/nebo metastatickým GIST Jedna otevřená, randomizovaná, nekontrolovaná mezinárodní studie fáze II byla provedena u pacientů s inoperabilním nebo metastatickým maligním gastrointestinálním stromálním nádorem (GIST). Do studie bylo zařazeno 147 pacientů a randomizováno užívat buď 400 mg nebo 600 mg jednou denně perorálně po dobu až 36 měsíců. Tito pacienti byli ve věku od 18 až 83 let a byla u nich stanovena diagnóza Kit-pozitivní maligní GIST, který byl inoperabilní a/nebo metastazující. Rutinně bylo prováděno imunohistochemické vyšetření pomocí Kit protilátek (A-4502, králičí polyklonální antisérum, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) metodou nalezení antigenu podle analýzy avidin-biotin-peroxidázového komplexu.
Primární průkaz účinnosti byl založen na míře objektivní odpovědi. U nádorů byla vyžadována
Všechny dávky (n=147) 400 mg (n=73) 600 mg (n=74) n (%) Kompletní odpověď 1 (0,7) Parciální odpověď 98 (66,7) Stabilní onemocnění 23 (15,6) Progresivní onemocnění 18 (12,2)
Nejlepší odpověď
Nehodnotitelné 5 (3,4) Neznámo 2 (1,4)
Nebyly nalezeny rozdíly v míře odpovědí mezi dvěma skupinami s rozdílným dávkováním. Významný počet pacientů, kteří měli stabilní onemocnění v době interim analýzy, dosáhl částečné odpovědi při delší léčbě (medián doby sledování 31 měsíců). Medián času do odpovědi byl 13 týdnů (95% CI 12-23). Medián času do selhání léčby u pacientů s odpovědí byl 122 týdnů (95% CI 106-147), zatímco v celé studijní populaci to byly 84 týdny (95% CI 71-109). Medián celkového přežití nebyl dosažen. Odhad pro přežití po 36 měsících sledování podle Kaplan-Meiera je 68 %.
Ve dvou klinických studiích (studie B2222 a studie S0033) byla denní dávka imatinibu zvyšována na 800 mg u pacientů, u kterých onemocnění progredovalo při nižších denních dávkách 400 nebo 600 mg. Denní dávka byla zvýšena na 800 mg u celkově 103 pacientů; 6 pacientů dosáhlo po zvýšení dávky částečné odpovědi a u 21 pacientů došlo ke stabilizaci onemocnění, což představuje klinický prospěch 26 %. Z dostupných bezpečnostních dat nevyplývá, že by zvýšení dávky na 800 mg denně
u pacientů s progresí onemocnění při nižších dávkách 400 mg nebo 600 mg denně mělo vliv na bezpečnostní profil imatinibu. Klinické studie u adjuvantní léčby GIST Imatinib byl studován v adjuvantní léčbě v multicentrické, dvojitě slepé, prospektivní, placebem kontrolované studii fáze III (Z9001), která zahrnovala 773 pacientů. Věkové rozmezí pacientů bylo 18 až 91 let. Byli zařazeni pacienti s histologickou diagnózou primárního GIST s imunochemicky potvrzenou expresí Kit proteinu a velikostí nádoru ≥ 3 cm v maximálním rozměru, s úplnou makroskopickou resekcí primárního GIST během 14-70 dnů před zařazením do studie. Po resekci primárního GIST byli pacienti randomizováni do jednoho ze dvou ramen: imatinib podávaný
v dávkách 400 mg/den nebo odpovídající placebo po dobu jednoho roku.
Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez návratu onemocnění (RFS) definované jako doba od data randomizace do data návratu onemocnění nebo smrti z jakékoli příčiny.
Imatinib významně prodloužil RFS, ve skupině s imatinibem bylo po dobu 38 měsíců bez návratu onemocnění 75 % pacientů, oproti 20 měsícům u pacientů ve skupině s placebem (95% CI, [30-nelze určit]; respektive [14-nelze určit]); (relativní riziko = 0,398 [0,259-0,610], p < 0,0001). Po jednom roce byl celkový RFS významně lepší pro imatinib (97,7 %) oproti placebu (82,3 %), (p < 0,0001). Riziko recidivy onemocnění tak bylo sníženo o přibližně 89 % v porovnání s placebem (relativní riziko = 0,113 [0,049-0,264]).
Riziko recidivy u pacientů po operaci primárního GIST nádoru bylo retrospektivně vyhodnoceno na základě těchto prognostických faktorů: velikost nádoru, mitotický index, umístění nádoru. Hodnoty mitotického indexu byly dostupné pro 556 ze 713 pacientů intention-to-treat (ITT) populace. Výsledky analýzy podskupin podle klasifikace rizika Národního ústavu zdraví USA (NIH) a Ústavu patologie ozbrojených sil USA (AFIP) jsou shrnuty v tabulce 7. Nebyl pozorován přínos ve skupině s nízkým a velmi nízkým rizikem. Nebyl pozorován přínos pro celkové přežití.
| Kritéria rizika | Stupeň rizika | % pacientů | Počet příhod / Počet pacientů<br><br> | Celkové relativní riziko (95% CI)* | Míra RFS (%) 12 měsíců 24 měsíců | Míra RFS (%) 12 měsíců 24 měsíců |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Kritéria rizika | Stupeň rizika | % pacientů | Počet příhod / Počet pacientů<br><br> | Celkové relativní riziko (95% CI)* | ||
| Kritéria rizika | Stupeň rizika | % pacientů | imatinib vs. placebo | Celkové relativní riziko (95% CI)* | imatinib vs. placebo | imatinib vs. placebo |
| NIH | Nízké Střední Vysoké | 29,5 25,7 44,8 | 0/86 vs. 2/90 4/75 vs. 6/78 21/140 vs. 51/127<br><br> | N.E. 0,59 (0,17; 2,10) 0,29 (0,18; 0,49) | 100 vs. 98,7 100 vs. 94,8 94,8 vs. 64,0 | 100 vs. 95,5 97,8 vs. 89,5 80,7 vs. 46,6 |
| AFIP | Velmi nízké Nízké Střední<br><br> | 20,7 25,0 24,6 | 0/52 vs. 2/63 2/70 vs. 0/69 2/70 vs. 11/67 | N.E. N.E. 0,16 (0,03; 0,70) | 100 vs. 98,1 100 vs. 100 97,9 vs. 90,8 | 100 vs. 93,0<br><br>97,8 vs. 100<br>97,9 vs. 73,3<br> |
Vysoké 29,7 16/84 vs. 39/81 0,27 (0,15; 0,48) 98,7 vs. 56,1 79,9 vs. 41,5
Druhá multicentrická otevřená studie fáze III (SSG XVIII/AIO) porovnávala výsledky léčby imatinibem v dávce 400 mg/den po dobu 12 měsíců oproti 36 měsícům u pacientů po chirurgické resekci GIST a s jedním z následujících parametrů: průměr tumoru > 5 cm a počet mitóz > 5/50 zorných polí ve velkém zvětšení (high power fields, HPF) nebo průměr tumoru > 10 cm a jakýkoli počet mitóz nebo tumor jakékoli velikosti s počtem mitóz > 10/50 HPF nebo tumory s rupturou do peritonální dutiny. Ve studii bylo randomizováno a informovaný souhlas podepsalo celkem 397 pacientů (199 pacientů v rameni s 12měsíční léčbou a 198 pacientů v rameni s 36měsíční léčbou), jejichž průměrný věk byl 61 let (rozmezí 22 až 84 let). Medián doby sledování byl 54 měsíců (od data randomizace do data ukončení), s celkovou dobou 83 měsíců mezi prvním randomizovaným pacientem a ukončením studie.
Primárním cílovým parametrem účinnosti studie bylo přežití bez návratu onemocnění (RFS) definované jako doba od data randomizace do data návratu onemocnění nebo smrti z jakékoli příčiny.
36měsíční léčba imatinibem významně prodloužila RFS oproti 12měsíční léčbě imatinibem (s celkovým poměrem rizik (HR) = 0,46 [0,32, 0,65], p < 0,0001) (tabulka 8, obrázek 1).
Třicet šest měsíců léčby imatinibem významně prodloužilo celkové přežití (OS) v porovnání s 12 měsíci léčby imatinibem (HR = 0,45 [0,22; 0,89], p = 0,0187) (tabulka 8, obrázek 2).
Déletrvající léčba (> 36 měsíců) může prodloužit dobu do výskytu dalších recidiv; vliv těchto zjištění na celkové přežití nicméně zůstává neznámý.
Celkový počet úmrtí byl 25 v rameni s 12měsíční léčbou a 12 v rameni s 36měsíční léčbou. 36měsíční léčbou imatinibem bylo dosaženo lepších výsledků oproti 12měsíční léčbě v ITT analýze, t.j. zahrnující celou studijní populaci. V plánované analýze podskupin podle typu mutace byl poměr rizika přežití bez rekurence pro 36měsíční léčbu pacientů s mutací exonu 11 0,35 [95% CI: 0,22, 0,56]. Pro jiné podskupiny s méně častými mutacemi nelze z důvodu nízkého počtu sledovaných případů vyvodit žádné závěry.
rameno s 12měsíční léčbou rameno s 36měsíční léčbou RFS %(CI) %(CI)
12 měsíců 93,7 (89,2-96,4) 95,9 (91,9-97,9) 24 měsíců 75,4 (68,6-81,0) 90,7 (85,6-94,0) 36 měsíců 60,1 (52,5-66,9) 86,6 (80,8-90,8) 48 měsíců 52,3 (44,0-59,8) 78,3 (70,8-84,1) 60 měsíců 47,9 (39,0-56,3) 65,6 (56,1-73,4)
36 měsíců 94,0 (89,5-96,7) 96,3 (92,4-98,2) 48 měsíců 87,9 (81,1-92,3) 95,6 (91,2-97,8) 60 měsíců 81,7 (73,0-87,8) 92,0 (85,3-95,7)
U pediatrických pacientů s c-Kit pozitivním GIST nebyly provedeny kontrolované klinické studie. V 7 publikacích bylo hlášeno sedmnáct (17) pacientů s GIST (s Kit nebo bez Kit a s mutacemi PDGFR nebo bez mutací PDGFR). Věk těchto pacientů se pohyboval v rozmezí 8 až 18 let a imatinib byl podáván adjuvantně i pro metastatické onemocnění v dávkách v rozmezí 300 až 800 mg denně.
Klinické studie u DFSP Byla provedena otevřená, multicentrická klinická studie fáze II (studie B2225) zahrnující 12 pacientů s DFSP léčených imatinibem v dávce 800 mg denně. Věk pacientů s DFSP byl v rozmezí 23 až 75 roků; DFSP byl metastatický, lokálně recidivující po primárním chirurgickém vynětí a v době zařazení do studie vyhodnocen jako inoperabilní. Primární důkaz účinnosti byl založen na míře objektivní
odpovědi. Z 12 zařazených pacientů jich 9 odpovědělo: 1 kompletně a 8 parciálně. Tři pacienti s parciální odpovědí byli následně po provedené operaci interpretováni jako bez známek onemocnění. Medián doby trvání léčby ve studii B2225 byl 6,2 měsíce, s maximem doby trvání 24,3 měsíců. Dalších 6 pacientů s DFSP léčených imatinibem bylo publikováno v 5 kazuistikách, věk těchto pacientů byl v rozmezí 18 měsíců až 49 let. Dospělí pacienti uvedení v publikované literatuře byli léčeni dávkou imatinibu buď 400 mg (4 případy) nebo 800 mg (1 případ) denně. Odpovědělo pět (5) pacientů, 3 kompletně a 2 parciálně. Medián doby trvání léčby v publikované literatuře je v rozmezí 4 týdnů až více než 20 měsíců. Translokace t (17:22)[(q22:q13)] nebo její genový produkt byl přítomen téměř u všech pacientů odpovídajících na léčbu imatinibem.
U pediatrických pacientů s DFSP nebyly provedeny kontrolované klinické studie. Ve 3 publikacích bylo hlášeno pět (5) pacientů s DFSP a přestavbou PDGFR genu. Věk pacientů se pohyboval od narození do 14 let a imatinib byl podáván v dávce 50 mg denně nebo v dávkách v rozmezí 400 až 520 mg/m2 denně. Všichni pacienti dosáhli částečné a/nebo kompletní odpovědi.
Farmakokinetika imatinibu Farmakokinetika imatinibu byla hodnocena v rozmezí dávek 25 až 1 000 mg. Farmakokinetický profil léku v plazmě byl analyzován 1. a 7. nebo 28. den, kdy koncentrace v plazmě dosáhla rovnovážného stavu.
Absorpce Průměrná absolutní biologická dostupnost imatinibu v tobolkách byla 98 %. Po perorálním podání byla mezi pacienty vysoká variabilita v hladinách AUC imatinibu v plazmě. Při podání léku s tučným jídlem, byla rychlost absorpce imatinibu snížena jen minimálně (11% snížení Cmaxa prodloužení tmax o 1,5 h), s malým zmenšením AUC (7,4%), ve srovnání s podáním nalačno. Ovlivnění absorpce léku předchozí gastrointestinální operací nebylo studováno.
Distribuce V klinicky relevantních koncentracích imatinibu došlo v pokusech in vitro k vazbě na plazmatické proteiny přibližně v 95%, převážně na albumin a alfa-1- kyselý-glykoprotein, s malou vazbou na lipoproteiny.
Biotransformace Hlavním cirkulujícím metabolitem je u člověka N-demethylovaný derivát piperazinu, který měl in vitro podobnou účinnost jako mateřská látka. Zjištěná plazmatická AUC tohoto metabolitu byla pouze 16% AUC imatinibu. Vazba N-demetylovaného metabolitu na plazmatické bílkoviny je podobná vazebné schopnosti mateřské látky.
Imatinib a N-demethylovaný metabolit činily dohromady přibližně 65% cirkulující radioaktivity (AUC(0-48h)). Zbývající cirkulující radioaktivita byla tvořena množstvím minoritních metabolitů.
Výsledky studií in vitro ukázaly, že CYP3A4 je u člověka hlavním enzymem cytochromu P450, který katalyzuje biotransformaci imatinibu. Z řady potenciálně souběžně podávaných léků (paracetamol, aciklovir, alopurinol, amfotericin, cytarabin, erythromycin, flukonazol, hydroxyurea, norfloxacin, penicilin V) pouze erythromycin (IC5050 μM) a flukonazol (IC50118 μM) inhibovaly metabolismus imatinibu v rozsahu, který by mohl být klinicky významný.
In vitro bylo zjištěno, že imatinib je kompetitivním inhibitorem markrových substrátů pro CYP2C9, CYP2D6 a CYP3A4/5. Ki hodnoty v lidských jaterních mikrosomech byly 27, 7,5 a 7,9 µmol/l. Maximální plazmatické koncentrace imatinibu u pacientů jsou 2–4 µmol/l, tudíž je možná inhibice metabolismu zprostředkovaného CYP2D6 a/nebo CYP3A4/5 souběžně podávaných léků. Imatinib neinterferuje s biotransformací fluoruracilu, ale inhibuje metabolismus paklitaxelu, což je výsledkem kompetitivní inhibice CYP2C8 (Ki= 34,7 μM). Odpovídající hodnota Kije daleko vyšší než očekávané plazmatické hladiny imatinibu u pacientů a tudíž se neočekávají interakce při souběžném podávání fluoruracilu nebo paklitaxelu a imatinibu.
Eliminace Na základě sledování vylučování radioaktivní(ch) sloučenin(y) po perorálním podání 14C-značeného imatinibu bylo přibližně 81% dávky nalezeno v průběhu 7 dnů ve stolici (68% dávky) a v moči (13% dávky). V nezměněné formě bylo vyloučeno 25% dávky (5% močí, 20% stolicí), zbytek činily metabolity.
Farmakokinetika v plazmě Po perorálním podání zdravým dobrovolníkům byl t½přibližně 18 hodin, to znamená, že podávání jednou denně je dostačující. Zvyšování průměrné hodnoty AUC se stoupající dávkou bylo lineární a závislé na dávce v rozmezí dávek 25–1 000 mg imatinibu po perorálním podání. Po opakovaném podávání nebyly při dávkování jednou denně nalezeny změny v kinetice imatinibu a akumulace v rovnovážném stavu činila 1,5–2,5násobek. Farmakokinetika u pacientů s GIST
U pacientů s GIST byla v rovnovážném stavu při stejné dávce (400 mg denně) 1,5krát vyšší expozice než ta, která byla pozorována u pacientů s CML. Na základě předběžné analýzy farmakokinetiky
v populaci pacientů s GIST zde byly nalezeny tři proměnné (albumin, bílé krvinky a bilirubin), které měly statisticky významnou souvislost s farmakokinetikou imatinibu. Snížení hodnot albuminu bylo příčinou poklesu clearance (CL/f); a vyšší hodnoty počtu bílých krvinek vedly ke snížení CL/f. Tato souvislost však není dostatečně výrazná, aby opravňovala k úpravě dávkování. V této skupině pacientů by mohla přítomnost metastáz v játrech mít za následek jaterní insuficienci a redukci metabolismu.
Populační farmakokinetika Na základě analýzy farmakokinetiky v populaci pacientů s CML bylo zjištěno, že věk jen málo ovlivnil distribuční objem (12% zvýšení u pacientů starších > 65 let). Tyto změny nejsou považovány za klinicky významné. Vliv tělesné hmotnosti na clearance imatinibu je následující: u pacientů s tělesnou hmotností 50 kg je možné očekávat průměrnou clearance 8,5 l/h, zatímco u pacientů vážících
Farmakokinetika u pediatrické populace Obdobně jako u dospělých pacientů byl imatinib po perorálním podání rychle absorbován i
Na základě poolovaných farmakokinetických analýz populací pediatrických pacientů s hematologickými poruchami (CML, Ph+ALL, nebo jinými hematologickými poruchami léčenými imatinibem) roste clearance imatinibu se zvyšujícím se povrchem těla (BSA). Po úpravě vlivu BSA neměly další demografické ukazatele, jako je věk, tělesná hmotnost a body mass index, klinicky významný vliv na expozici imatinibem. Analýzy potvrdily, že expozice imatinibem u pediatrických pacientů užívajících 260 mg/m2 jednou denně (nepřevyšující 400 mg jednou denně) nebo 340 mg/m2jednou denně (nepřevyšující 600 mg jednou denně) byly podobné jako u dospělých pacientů, kteří užívali imatinib v dávce 400 mg nebo 600 mg jednou denně.
Porucha funkce orgánů Imatinib a jeho metabolity nejsou ve významném množství vylučovány ledvinami. U pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce ledvin se ukázalo, že mají vyšší plazmatickou expozici než pacienti s normální funkcí ledvin. Zvýšení je přibližně 1,5- až 2násobné, což odpovídá 1,5násobku zvýšení plazmatického AGP, na který se imatinib silně váže. Clearance volného imatinibu je pravděpodobně obdobná u pacientů s poruchou funkce ledvin a u pacientů s normální funkcí ledvin vzhledem k tomu, že vylučování ledvinami představuje pouze vedlejší cestu eliminace imatinibu (viz body 4.2 a 4.4).
Ačkoli výsledky farmakokinetických analýz ukázaly, že je zde značný rozdíl mezi jedinci, střední expozice imatinibu se nezvýšila u pacientů s různými stupni dysfunkce jater ve srovnání s pacienty s normální funkcí jater (viz body 4.2, 4.4 a 4.8).
Při studiu toxicity po opakovaném podání byly pozorovány mírné až středně závažné hematologické změny u potkanů, psů, a opic doprovázené změnami v kostní dřeni u potkanů a psů.
U potkanů a psů byly cílovým orgánem játra. U obou druhů zvířat bylo pozorováno mírné až středně výrazné zvýšení transamináz a mírný pokles cholesterolu, triglyceridů, celkových proteinů a hladiny albuminu. V játrech potkanů nebyly nalezeny žádné histopatologické změny. Závažné toxické změny se zvýšením jaterních enzymů, hepatocelulární nekrózou, nekrózou žlučových cest a hyperplazií žlučovodu byly pozorovány u psů léčených po dobu 2 týdnů.
U opic byla po dvou týdnech léčby pozorována nefrotoxicita, s ložiskovou mineralizací a dilatací renálních tubulů a tubulární nefrózou. U několika zvířat bylo pozorováno zvýšení urey (BUN) a kreatininu v krvi. U potkanů byla po dávkách ≥ 6 mg/kg ve 13týdenní studii pozorována hyperplazie přechodového epitelu renální papily a močového měchýře, beze změn parametrů v séru nebo moči. Při chronické léčbě imatinibem byl pozorován četnější výskyt oportunních infekcí.
Ve 39týdenní studii u opic nebyla při nejnižší dávce 15 mg/kg, odpovídající přibližně jedné třetině maximální dávky 800 mg u člověka stanovené podle tělesného povrchu, stanovena hladina bez nežádoucích účinků -NOAEL (No Observed Adverse Effect Level). U těchto zvířat došlo ke zhoršení normálně suprimované malárie.
Ve studiích in vitro na bakteriálních buňkách (Amesův test), na savčích buňkách (myší lymfomové buňky) ani ve studiích in vivo u potkanů mikronukleárním testem nebyla zjištěna genotoxicita imatinibu. Pozitivní genotoxický účinek imatinibu byl zjištěn v testu in vitro na savčích buňkách (ovariální buňky křečka čínského) na klastogenitu (chromozomální aberaci) za přítomnosti metabolické aktivace. Dva meziprodukty výrobního procesu, které jsou také přítomny ve finálním přípravku, měly pozitivní Amesův test na mutagenitu. Jeden z těchto meziproduktů byl také pozitivní při testování na myších lymfomových buňkách.
Ve studii fertility byla potkaním samcům po dobu 70 dnů před připuštěním podávána dávka 60 mg/kg, která přibližně odpovídá maximální klinické dávce 800 mg/den, stanovené podle tělesného povrchu. Byl zjištěn úbytek hmotnosti varlat a nadvarlat a sníženo procento pohyblivých spermií. Tento účinek nebyl pozorován při dávce ≤ 20 mg/kg. Mírné až střední snížení spermatogeneze bylo také pozorováno
Ve studii pre- a postnatálního vývoje u potkanů po perorálním podání 45 mg/kg/den byl 14. nebo 15. den zabřeznutí pozorován rudý výtok z vagíny. Při stejné dávce stoupnul počet mrtvě narozených mláďat stejně jako počet uhynulých po narození mezi 0. až 4. dnem. U mláďat z vrhu F1, byla při stejné dávce nižší průměrná tělesná hmotnost od narození až do usmrcení a počet mláďat ve vrhu byl také snížen. Fertilita F1nebyla ovlivněna po dávce 45 mg/kg/den, zatímco počet resorbovaných plodů stoupl a klesl počet živě narozených mláďat. Dle hodnocení No Observed Effect Level (NOEL) byla pro mateřská zvířata a F1generaci mláďat bezpečná dávka 15 mg/kg/den (jedna čtvrtina maximální dávky 800 mg u člověka).
Imatinib byl teratogenní, pokud byl podáván potkanům během organogeneze v dávkách ≥ 100 mg/kg, přibližně odpovídající maximální klinické dávce 800 mg/den, stanovené podle tělesného povrchu.
Teratogenní účinky zahrnovaly exencefalii nebo encefalokelu, absenci nebo redukci frontálních kostí a absenci parietálních kostí. Tyto účinky nebyly pozorovány při dávkách ≤ 30 mg/kg.
V toxikologické studii zaměřené na juvenilní vývoj potkanů (den 10 až 70 post partum) nebyly zjištěné nové cílové orgány ve srovnání se zjištěnými cílovými orgány u dospělých potkanů. V toxikologické studii zaměřené na juvenilní jedince byly pozorovány účinky na růst, zpoždění otevření vaginy a oddělení předkožky při přibližně 0,3 až 2násobku průměrné pediatrické expozice při nejvyšší doporučené dávce 340 mg/m2. Dále byla u juvenilních zvířat (ve fázi odstavení) zjištěna mortalita při přibližně 2násobku průměrné pediatrické expozice při nejvyšší doporučené dávce 340 mg/m2.
Výsledky 2leté studie kancerogenity u potkanů, kterým byl podáván imatinib v dávce 15, 30 a 60 mg/kg/den ukázaly statisticky významné snížení délky života u samců při dávce 60 mg/kg/den a u samic při dávce ≥ 30 mg/kg/den. Histopatologická vyšetření jako hlavní příčinu úmrtí nebo důvodu pro utracení zvířat odhalily kardiomyopatii (u obou pohlaví), chronickou progresivní nefropatii (u samic) a papilomy předkožkové žlázky. Cílovými orgány, pokud se týká neoplastických změn, byly ledviny, močový měchýř, uretra, předkožková a klitoridální žlázka, tenké střevo, příštítná tělíska, nadledvinky a nesekretorická část žaludeční stěny.
Byly zaznamenány případy vzniku papilomů/karcinomů předkožkové/klitoridální žlázky při dávce od 30 mg/kg/den a více, což představuje přibližně 0,5násobek dávky 400 mg/den běžně užívané u člověka (podle AUC), nebo 0,3násobek dávky 800 mg/den užívané u člověka, a 0,4násobek dávky 340 mg/m2/den u dětí (podle AUC). Dle hodnocení No Observed Effect Level (NOEL) byla bezpečná dávka 15 mg/kg/den. Renální adenom/karcinom a papilom močového měchýře a uretry, adenokarcinomy tenkého střeva, adenomy příštítných tělísek, benigní a maligní medulární tumory nadledvinek a papilomy/karcinomy nesekretorické části žaludeční stěny byly pozorovány při dávce 60 mg/kg/den, což představuje přibližně 1,7násobek dávky 400 mg/den běžně užívané u člověka (podle AUC) nebo dávku 800 mg/den běžně užívané u člověka, a 1,2násobek dávky 340 mg/m2/den u dětí (podle AUC). Dle hodnocení No Observed Effect Level (NOEL) byla bezpečná dávka 30 mg/kg/den.
Mechanismus a závažnost těchto nálezů ze studie kancerogenity u potkanů není ještě u člověka objasněn.
Non-neoplastické léze neprokázané v dřívějších předklinických studiích se vyskytovaly v kardiovaskulárním systému, pankreatu, endokrinních orgánech a zubech. Nejdůležitější změny zahrnovaly srdeční hypertrofii a dilataci, vedoucí k příznakům srdeční nedostatečnosti u některých zvířat.
Léčivá látka imatinib představuje riziko pro životní prostředí pro organismy žijící v sedimentech.
Obsah tobolek Mannitol Krospovidon Magnesium-stearát Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Tobolky Želatina Oxid titaničitý (E 171) Žlutý oxid železitý (E 172) Červený oxid železitý (E 172)
Tiskařský inkoust Šelak Černý oxid železitý (E 172) Propylenglykol
6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti 2 roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
PVC/PE/PVdC/PE/PVC//Al blistry OPA/Al/PVC//Al blistry
Imatinib Teva 100 mg tvrdé tobolky Balení obsahuje 60 nebo 120 tvrdých tobolek v blistrech. Balení obsahuje 20x1, 60x1, 120x1 nebo 180x1 tvrdou tobolku v perforovaných jednodávkových blistrech.
Imatinib Teva 400 mg tvrdé tobolky Balení obsahuje 30 nebo 90 tvrdých tobolek v blistrech. Balení obsahuje 30x1 nebo 90x1 tvrdou tobolku v perforovaných jednodávkových blistrech.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
Teva B.V. Swensweg 5 2031 GA Haarlem Nizozemsko
Datum první registrace: 8. ledna 2013 Datum posledního prodloužení registrace: 18. září 2017
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese https://example.com
PŘÍLOHA II
Teva Czech Industries s.r.o. Ostravská 29, c.p. 305, 74770 747 70 Opava-Komárov Česká republika Merckle GmbH Graf-Arco-Str. 3, 89079 Ulm Německo Teva Operations Poland Sp. z o.o. ul. Mogilska 80. 31-546 Krakow Polsko Teva Pharmaceutical Works Private Limited Company Pallagi út 13 Debrecen H-4042 Maďarsko TEVA PHARMA, S.L.U. C/C, n. 4, Poligono Industrial Malpica 50016 Zaragoza Španělsko PLIVA Croatia Ltd. Prilaz baruna Filipovića 25 10000 Zagreb Chorvatsko V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za propouštění dané šarže.
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).
• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
| 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK |
|---|
Jedna potahovaná tableta obsahuje imatinibum 100 mg (jako imatinibi mesilas)
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
potahovaná tableta 20x1 potahovaná tableta 60 potahovaných tablet 60x1 potahovaná tableta 120 potahovaných tablet 120x1 potahovaná tableta 180x1 potahovaná tableta
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ |
|---|
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Teva B.V. Swensweg 5 2031 GA Haarlem Nizozemsko
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA |
|---|
EU/1/12/808/001 20 x 1 potahovaná tableta
EU/1/12/808/002 60 potahovaných tablet
EU/1/12/808/003 60 x 1 potahovaná tableta
EU/1/12/808/004 120 potahovaných tablet
EU/1/12/808/005 120 x 1 potahovaná tableta
EU/1/12/808/006 180 x 1 potahovaná tableta
EU/1/12/808/007 20 x 1 potahovaná tableta
EU/1/12/808/008 60 potahovaných tablet
EU/1/12/808/009 60 x 1 potahovaná tableta
EU/1/12/808/010 120 potahovaných tablet
EU/1/12/808/011 120 x 1 potahovaná tableta
EU/1/12/808/012 180 x 1 potahovaná tableta
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
Imatinib Teva 100 mg potahované tablety
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
PC SN NN
| 2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Teva B.V.
| 3. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 4. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 5. JINÉ |
|---|
Jedna potahovaná tablet obsahuje imatinibum 400 mg (jako imatinibi mesilas)
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
potahovaná tableta 30 potahovaných tablet 30x1 potahovaná tableta 90 potahovaných tablet 90x1 potahovaná tableta
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ |
|---|
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Teva B.V. Swensweg 5 2031 GA Haarlem Nizozemsko
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA |
|---|
EU/1/12/808/013 30 potahovaných tablet
EU/1/12/808/014 30 x 1 potahovaná tableta
EU/1/12/808/015 90 potahovaných tablet
EU/1/12/808/016 90 x 1 potahovaná tableta
EU/1/12/808/017 30 potahovaných tablet
EU/1/12/808/018 30 x 1 potahovaná tableta
EU/1/12/808/019 90 potahovaných tablet
EU/1/12/808/020 90 x 1 potahovaná tableta
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
Imatinib Teva 400 mg potahované tablety
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
PC SN NN
Teva B.V.
| 3. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 4. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 5. JINÉ |
|---|
Jedna tobolka obsahuje imatinibum 100 mg (jako imatinibi mesilas)
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
tvrdá tobolka
20x1 tvrdá tobolka 60 tvrdých tobolek 60x1 tvrdá tobolka 120 tvrdých tobolek 120x1 tvrdá tobolka 180 tvrdých tobolek
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ |
|---|
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Teva B.V. Swensweg 5 2031 GA Haarlem Nizozemsko
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA |
|---|
EU/1/12/808/021 20 x 1 tvrdá tobolka
EU/1/12/808/022 60 tvrdých tobolek
EU/1/12/808/023 60 x 1 tvrdá tobolka
EU/1/12/808/024 120 tvrdých tobolek
EU/1/12/808/025 120 x 1 tvrdá tobolka
EU/1/12/808/026 180 x 1 tvrdá tobolka
EU/1/12/808/027 20 x 1 tvrdá tobolka
EU/1/12/808/028 60 tvrdých tobolek
EU/1/12/808/029 60 x 1 tvrdá tobolka
EU/1/12/808/030 120 tvrdých tobolek
EU/1/12/808/031 120 x 1 tvrdá tobolka
EU/1/12/808/032 180 x 1 tvrdá tobolka
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
Imatinib Teva 100 mg tvrdé tobolky
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
PC SN NN
Teva B.V.
| 3. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 4. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 5. JINÉ |
|---|
Jedna potahovaná tablet obsahuje imatinibum 400 mg (jako imatinibi mesilas)
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
tvrdá tobolka
30 tvrdých tobolek 30x1 tvrdá tobolka 90 tvrdých tobolek 90x1 tvrdá tobolka
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ |
|---|
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
Teva B.V. Swensweg 5 2031 GA Haarlem Nizozemsko
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA |
|---|
EU/1/12/808/033 30 tvrdých tobolek
EU/1/12/808/034 30 x 1 tvrdá tobolka
EU/1/12/808/035 90 tvrdých tobolek
EU/1/12/808/036 90 x 1 tvrdá tobolka
EU/1/12/808/037 30 tvrdých tobolek
EU/1/12/808/038 30 x 1 tvrdá tobolka
EU/1/12/808/039 90 tvrdých tobolek
EU/1/12/808/040 90 x 1 tvrdá tobolka
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
Imatinib Teva 400 mg tvrdé tobolky
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
PC SN NN
Teva B.V.
| 3. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 4. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 5. JINÉ |
|---|
Příbalová informace: informace pro uživatele Imatinib Teva 100 mg potahované tablety imatinibum
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
Imatinib Teva je lék obsahující léčivou látku imatinib. Tento lék tlumí růst abnormálních buněk u níže uvedených onemocnění, zahrnujících některé typy nádorů.
Chronickou myeloidní leukemií (CML). Leukemie je nádorové onemocnění bílých krvinek. Bílé krvinky obvykle pomáhají organismu bojovat proti infekci. Chronická myeloidní leukemie je forma leukemie, při které určité abnormální bílé krvinky (nazvané myeloidní buňky) začnou růst nekontrolovaně.
Philadelphia chromozom pozitivní akutní lymfatickou leukemií (Ph-pozitivní ALL). Leukemie je nádorové onemocnění bílých krvinek. Bílé krvinky obvykle pomáhají tělu bojovat proti infekci. Akutní lymfatická leukemie je forma leukemie, při které určité abnormální bílé krvinky (nazvané lymfoblasty) začnou růst nekontrolovaně. Imatinib Teva tlumí růst těchto buněk. Imatinib Teva se také používá k léčbě dospělých s:
Myelodysplatickým/myeloproliferativním onemocněním (MDS/MPD). Jde o skupinu onemocnění krve, u kterých některé bílé krvinky začnou růst nekontrolovaně. Imatinib Teva tlumí růst těchto buněk u určitého podtypu těchto onemocnění.
Hypereozinofilním syndromem (HES) a/nebo chronickou eozinofilní leukemií (CEL). Jsou to krevní onemocnění, při nichž určité krvinky (nazvané eozinofily) začnou růst nekontrolovaně. Imatinib Teva tlumí růst těchto buněk u určitého podtypu těchto onemocnění.
Zhoubnými stromálními nádory zažívacího traktu (GIST). GIST je nádorové onemocnění žaludku a střev. Vzniká nekontrolovaným růstem podpůrné tkáně těchto orgánů.
Dermatofibrosarkomem protuberans (DFSP). DFSP je nádorové onemocnění podkožní tkáně, při kterém některé buňky začnou růst nekontrolovaně. Imatinib Teva tlumí růst těchto buněk.
V následujícím textu této příbalové informace budeme pro tato onemocnění používat zkratky.
Jestliže máte nějaké dotazy, jak Imatinib Teva působí, nebo proč byl tento lék předepsán právě Vám, zeptejte se svého lékaře.
Imatinib Teva Vám bude předepsán pouze lékařem, který má zkušenosti s léčbou nádorových onemocnění krve nebo solidních nádorů (pevných ohraničených nádorů).
Dodržujte pečlivě všechna doporučení lékaře, i když se budou lišit od obecných informací uvedených
v této příbalové informaci. Neužívejte Imatinib Teva
jestliže jste alergický(á) na imatinib nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6). Pokud se Vás to týká, oznamte to svému lékaři, aniž byste Imatinib Teva užíval(a). Jestliže si myslíte, že můžete být alergický(á) ale nejste si tím jistý(á), poraďte se se svým lékařem.
Upozornění a opatření Před užitím Imatinibu Teva se poraďte se svým lékařem:
Během užívání přípravku Imatinib Teva můžete být citlivější na sluneční záření. Je důležité, abyste používal(a) ochranný oděv a opalovací krém s vysokým ochranným faktorem proti slunečnímu záření (OF). Tato bezpečnostní opatření jsou platná i pro děti.
Pokud začnete velmi rychle přibývat na váze během léčby Imatinibem Teva, sdělte to ihned svému lékaři. Imatinib Teva může způsobit zadržování vody v těle (závažnou retenci tekutin).
Během užívání Imatinibu Teva bude lékař pravidelně sledovat, zda lék účinkuje. Také Vám bude pravidelně kontrolovat krevní obraz a tělesnou hmotnost.
Imatinib Teva je také léčba pro děti a dospívající s CML. Nejsou žádné zkušenosti s podáváním u dětí s CML mladších než 2 roky. Zkušenosti s podáváním u dětí s Ph-pozitivní ALL jsou omezené a u dětí s MDS/MPD, DFSP, GIST a HES/CEL jsou velmi omezené.
Další léčivé přípravky a Imatinib Teva Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu (jako je paracetamol), včetně rostlinných přípravků (jako je třezalka tečkovaná). Některé léky, pokud jsou užívány společně s Imatinibem Teva, mohou účinek Imatinibu Teva ovlivňovat. Mohou zvýšit nebo naopak snížit účinnost Imatinibu Teva, což vede buď ke zvýšení jeho
nežádoucích účinků, nebo ke snížení jeho účinnosti. Stejně tak může Imatinib Teva ovlivňovat i některé jiné léky.
Informujte svého lékaře, pokud užíváte léky zamezující tvorbě krevních sraženin. Těhotenství, kojení a plodnost
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Při užívání tohoto léku můžete pociťovat závrať nebo ospalost nebo se objeví rozmazané vidění. Pokud se to stane, neřiďte nebo neobsluhujte žádné přístroje nebo stroje, dokud se nebudete opět cítit dobře.
Lékař Vám předepsal Imatinib Teva, protože máte závažné onemocnění. Imatinib Teva Vám může pomoci v boji s tímto onemocněním.
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry. Je důležité pokračovat v léčbě tak dlouho, jak Vám řekl lékař, lékárník nebo zdravotní sestra. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou.
Nepřerušujte užívání Imatinibu Teva, dokud Vám to lékař neřekne. Pokud nemůžete užívat lék podle pokynů svého lékaře nebo si myslíte, že ho již nepotřebujete, kontaktujte okamžitě svého lékaře.
Kolik Imatinibu Teva máte užívat Použití u dospělých Lékař Vám přesně sdělí, kolik tablet Imatinibu Teva máte užívat.
Jestliže jste léčen(a) pro CML: Podle stavu Vašeho onemocnění je obvyklá počáteční dávka 400 mg nebo 600 mg:
400 mg užitých jako 4 tablety jednou denně,
600 mg užitých jako 6 tablet jednou denně.
Jestliže jste léčen(a) pro GIST: Počáteční dávka je 400 mg užitá jako 4 tablety jednou denně. Pro CML a GIST Vám může lékař podle odpovědi na léčbu předepsat zvýšenou nebo sníženou dávku. Jestliže je denní dávka 800 mg (8 tablet), měl(a) byste užívat 4 tablety ráno a 4 tablety večer.
Jestliže jste léčen(a) pro Ph-pozitivní ALL: Počáteční dávka je 600 mg užitá jako 6 tablet jednou denně.
Jestliže jste léčen(a) pro MDS/MPD: Počáteční dávka je 400 mg užitá jako 4 tablety jednou denně.
Jestliže jste léčen(a) pro HES/CEL: Počáteční dávka 100 mg užitá jako 1 tableta jednou denně. Podle Vaší odpovědi na léčbu může lékař zvážit zvýšení dávky na 400 mg užité jako 4 tablety jednou denně.
Jestliže jste léčen(a) pro DFSP: Dávka je 800 mg denně (8 tablet) užitá jako 4 tablety ráno a 4 tablety večer.
Použití u dětí a dospívajících Lékař Vám řekne, kolik tablet Imatinibu Teva má být Vašemu dítěti podáno. Množství podaného Imatinibu Teva závisí na zdravotním stavu dítěte, na jeho tělesné hmotnosti a výšce. Celková podaná denní dávka u dětí a dospívajících nesmí překročit dávku 800 mg pro CML a 600 mg pro Ph-pozitivní ALL. Léčba může být dítěti podávána buď jednou denně, nebo může být dávka rozdělena do dvou podání (polovina dávky ráno a polovina večer).
Kdy a jak užívat Imatinib Teva
Jestliže nemůžete tablety polykat celé, můžete je rozpustit ve sklenici neperlivé vody nebo v jablečném džusu.
Tabletu lze rozdělit na stejné dávky. Jak dlouho se Imatinib Teva užívá Imatinib Teva užívejte denně tak dlouho, jak Vám lékař sdělí.
Jestliže jste užil(a) více Imatinibu Teva, než jste měl(a) Jestliže jste nedopatřením užil(a) příliš mnoho tablet, sdělte to ihned svému lékaři. Můžete potřebovat lékařskou pomoc. Vezměte balení léku s sebou.
Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Jsou obvykle lehké až středně těžké.
Některé nežádoucí účinky mohou být závažné. Informujte okamžitě svého lékaře, pokud se u Vás objeví.
Velmi časté (mohou postihnout více než 1 z 10 lidí) nebo časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 10 lidí):
Rychlý nárůst tělesné hmotnosti. Imatinib Teva může způsobit zadržování vody v těle (závažná retence tekutin)
Příznaky infekce, jako je horečka, silná zimnice, bolest v krku nebo vředy v ústech. Imatinib Teva může snižovat počet bílých krvinek v krvi, a tak u Vás může snáze dojít k infekci
Neočekávané krvácení nebo výskyt modřin (bez toho, abyste se poranil(a)).
Méně časté (mohou postihnout až 1 ze 100 lidí) nebo vzácné nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 1000 lidí):
Není známo (četnost z dostupných údajů nelze určit):
Pokud se u Vás projeví jakýkoli z výše uvedených nežádoucích účinků, oznamte to okamžitě svému lékaři.
Jiné nežádoucí účinky mohou zahrnovat: Velmi časté (mohou postihnout více než 1 z 10 lidí):
Pokud se kterýkoli z těchto nežádoucích účinků objeví v závažné formě, oznamte to svému lékaři. Časté (mohou postihnout až 1 z 10 lidí):
Pokud se kterýkoli z těchto nežádoucích účinků objeví v závažné formě, oznamte to svému lékaři. Méně časté (mohou postihnout až 1 ze 100 lidí):
Kašel, rýma nebo ucpaný nos, pocit tíhy nebo bolesti při stlačení oblasti nad očima nebo po stranách nosu, ucpaný nos, kýchání, bolest v krku, s bolestí hlavy nebo bez ní (známky infekce horních cest dýchacích).
Silná bolest hlavy pociťovaná jako pulzující bolest nebo pocit pulzování, obvykle na jedné straně hlavy a často doprovázená pocitem na zvracení, zvracením a citlivostí na světlo nebo zvuk (známky migrény).
Příznaky podobné chřipce (chřipka).
Bolest nebo pocit pálení při močení, zvýšená tělesná teplota, bolest v tříslech nebo v oblasti pánve, červená nebo hnědá nebo zakalená moč (známky infekce močových cest).
Bolest a otoky kloubů (známky artralgie).
Neustálý pocit smutku a ztráty zájmu, který Vám brání ve vykonávání běžných činností (známky deprese).
Pocit strachu a obav spolu s fyzickými příznaky, jako je bušení srdce, pocení, třes, sucho v ústech (známky úzkosti).
Spavost/ospalost/nadměrný spánek.
Třes (tremor).
Zhoršení paměti.
Silné nutkání hýbat nohama (syndrom neklidných nohou).
Sluchové vjemy (např. zvonění, hučení) v uších, které nemají žádný vnější zdroj (tinitus).
Vysoký krevní tlak (hypertenze).
Říhání.
Zánět rtů.
Obtížné polykání.
Zvýšené pocení.
Změna barvy kůže.
Lámavé nehty.
Červené pupínky nebo pupínky s bílou hlavičkou kolem kořínků vlasů, případně s bolestí, svěděním nebo pocitem pálení (známky zánětu vlasových folikulů, nazývaných také folikulitida).
Kožní vyrážka s odlupováním nebo olupováním (exfoliativní dermatitida).
Zvětšení prsou (může se objevit u mužů nebo žen).
Tupá bolest a/nebo pocit tíhy ve varlatech nebo podbříšku, bolest při močení, pohlavním styku nebo ejakulaci, krev v moči (známky otoku varlat).
Neschopnost dosáhnout nebo udržet erekci (erektilní dysfunkce).
Silná nebo nepravidelná menstruace.
Potíže s dosažením/udržením sexuálního vzrušení.
Snížená sexuální touha.
Bolest bradavek.
Celkový pocit nemoci (malátnost).
Virová infekce, jako je opar.
Bolest dolní části zad způsobená poruchou ledvin.
Zvýšená frekvence močení.
Zvýšená chuť k jídlu.
Bolest nebo pocit pálení v horní části břicha a/nebo hrudníku (pálení žáhy), pocit na zvracení, zvracení, kyselý reflux, pocit plnosti a nadýmání, černě zbarvená stolice (známky žaludečního vředu).
Ztuhlost kloubů a svalů.
Abnormální výsledky laboratorních testů.
Bolestivé červené bulky na kůži, bolest kůže, zarudnutí kůže (zánět tukové tkáně pod kůží). Pokud se kterýkoli z těchto nežádoucích účinků objeví v závažné formě, sdělte to svému lékaři. Vzácné (mohou postihnout až 1 z 1 000 lidí):
Zmatenost.
Změna barvy nehtů. Pokud se kterýkoli z těchto nežádoucích účinků objeví v závažné formě, sdělte to svému lékaři. Není známo (četnost z dostupných údajů nelze určit):
Zčervenání a/nebo otoky dlaní rukou a chodidel, které mohou být doprovázené pocitem brnění a pálení
Bolestivé a/nebo puchýřovité kožní léze
Zpomalení růstu u dětí a dospívajících
Pokud se kterýkoli z těchto nežádoucích účinků objeví v závažné formě, oznamte to svému lékaři. Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a blistru za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Nepoužívejte tento přípravek, pokud si všimnete, že je obal poškozený nebo zaznamenáte známky jeho porušení.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.
Co Imatinib Teva obsahuje
Jak Imatinib Teva vypadá a co obsahuje toto balení Imatinib Teva 100 mg potahované tablety jsou tmavě žluté až hnědooranžové kulaté potahované tablety s půlící rýhou na jedné straně. Tableta je označená „IT“ na jedné straně a na každé straně půlící rýhy je označena „1“. Tablety mají průměr přibližně 9 mm.
Imatinib Teva 100 mg potahované tablety se dodává v balení, které obsahuje 60 nebo 120 potahovaných tablet v blistrech. Imatinib Teva 100 mg potahované tablety se dodává v balení, které obsahuje 20x1, 60x1, 120x1 nebo 180x1 potahovanou tabletu v perforovaných jednodávkových blistrech.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci Teva B.V. Swensweg 5 2031 GA Haarlem Nizozemsko Výrobci: Teva Pharmaceutical Works Private Limited Company Pallagi út 13 Debrecen H-4042 Maďarsko
Teva Czech Industries s.r.o. Ostravská 29, c.p. 305 74770 Opava-Komárov Česká republika
TEVA PHARMA, S.L.U. C/C, n. 4, Poligono Industrial Malpica 50016 Zaragoza Španělsko
Merckle GmbH Graf-Arco-Str. 3, 89079 Ulm Německo
Teva Operations Poland Sp. z o.o.
ul. Mogilska 80. 31-546 Krakow Polsko
PLIVA Croatia Ltd. Prilaz baruna Filipovića 25 10000 Zagreb Chorvatsko
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:
België/Belgique/Belgien Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG Tél/Tel: +32 38207373
Lietuva UAB Teva Baltics Tel: +370 52660203
България Тева Фарма ЕАД Teл.: +359 24899585
Luxembourg/Luxemburg Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 38207373
Česká republika Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o. Tel: +420 251007111
Magyarország Teva Gyógyszergyár Zrt. Tel.: +36 12886400
Teva Denmark A/S Tlf.: +45 44985511
Deutschland AbZ-Pharma GmbH Tel: +49 73140205
Eesti UAB Teva Baltics Eesti filiaal Tel: +372 6610801
TEVA HELLAS Α.Ε. Τηλ: +30 0000000000000000
España Teva Pharma, S.L.U. Tel: +34 913873280
France Teva Santé Tél: +33 155917800
Hrvatska Pliva Hrvatska d.o.o. Tel: +385 13720000
Malta Teva Pharmaceuticals Ireland L-Irlanda Tel: +44 0000000000000000
Teva Nederland B.V. Tel: +31 0000000000000000
Norge Teva Norway AS Tlf: +47 66775590
Österreich ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH Tel: +43 1970070
Polska Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 223459300
Portugal Teva Pharma - Produtos Farmacêuticos, Lda. Tel: +351 214767550
România Teva Pharmaceuticals S.R.L. Tel: +40 212306524
Ireland Teva Pharmaceuticals Ireland Tel: +44 0000000000000000
Ísland Teva Pharma Iceland ehf. Sími: +354 5503300
Italia Teva Italia S.r.l. Tel: +39 028917981
Κύπρος TEVA HELLAS Α.Ε. Ελλάδα Τηλ: +30 0000000000000000
Latvija UAB Teva Baltics filiāle Latvijā Tel: +371 67323666
Slovenija Pliva Ljubljana d.o.o. Tel: +386 15890390
Slovenská republika TEVA Pharmaceuticals Slovakia s.r.o. Tel: +421 257267911
Suomi/Finland Teva Finland Oy Puh/Tel: +358 201805900
Sverige Teva Sweden AB Tel: +46 42121100
United Kingdom (Northern Ireland) Teva Pharmaceuticals Ireland Ireland Tel: +44 0000000000000000
Tato příbalová informace byla naposledy revidována
Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese https://example.com
Příbalová informace: informace pro uživatele Imatinib Teva 400 mg potahované tablety imatinibum
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
Imatinib Teva je lék obsahující léčivou látku imatinib. Tento lék tlumí růst abnormálních buněk u níže uvedených onemocnění, zahrnujících některé typy nádorů.
Chronickou myeloidní leukemií (CML). Leukemie je nádorové onemocnění bílých krvinek. Bílé krvinky obvykle pomáhají organismu bojovat proti infekci. Chronická myeloidní leukemie je forma leukemie, při které určité abnormální bílé krvinky (nazvané myeloidní buňky) začnou růst nekontrolovaně.
Philadelphia chromozom pozitivní akutní lymfatickou leukemií (Ph-pozitivní ALL). Leukemie je nádorové onemocnění bílých krvinek. Bílé krvinky obvykle pomáhají tělu bojovat proti infekci. Akutní lymfatická leukemie je forma leukemie, při které určité abnormální bílé krvinky (nazvané lymfoblasty) začnou růst nekontrolovaně. Imatinib Teva tlumí růst těchto buněk. Imatinib Teva se také používá k léčbě dospělých s:
Myelodysplatickým/myeloproliferativním onemocněním (MDS/MPD). Jde o skupinu onemocnění krve, u kterých některé bílé krvinky začnou růst nekontrolovaně. Imatinib Teva tlumí růst těchto buněk u určitého podtypu těchto onemocnění.
Hypereozinofilním syndromem (HES) a/nebo chronickou eozinofilní leukemií (CEL). Jsou to krevní onemocnění, při nichž určité krvinky (nazvané eozinofily) začnou růst nekontrolovaně. Imatinib Teva tlumí růst těchto buněk u určitého podtypu těchto onemocnění.
Zhoubnými stromálními nádory zažívacího traktu (GIST). GIST je nádorové onemocnění žaludku a střev. Vzniká nekontrolovaným růstem podpůrné tkáně těchto orgánů.
Dermatofibrosarkomem protuberans (DFSP). DFSP je nádorové onemocnění podkožní tkáně, při kterém některé buňky začnou růst nekontrolovaně. Imatinib Teva tlumí růst těchto buněk.
V následujícím textu této příbalové informace budeme pro tato onemocnění používat zkratky.
Jestliže máte nějaké dotazy, jak Imatinib Teva působí, nebo proč byl tento lék předepsán právě Vám, zeptejte se svého lékaře.
Imatinib Teva Vám bude předepsán pouze lékařem, který má zkušenosti s léčbou nádorových onemocnění krve nebo solidních nádorů (pevných ohraničených nádorů).
Dodržujte pečlivě všechna doporučení lékaře, i když se budou lišit od obecných informací uvedených v této příbalové informaci. Neužívejte Imatinib Teva - jestliže jste alergický(á) na imatinib nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6). Pokud se Vás to týká, oznamte to svému lékaři, aniž byste Imatinib Teva užíval(a). Jestliže si myslíte, že můžete být alergický(á) ale nejste si tím jistý(á), poraďte se se svým lékařem. Upozornění a opatření Před užitím Imatinibu Teva se poraďte se svým lékařem:
Jestliže se Vás cokoliv z výše uvedeného týká, oznamte to lékaři před užíváním Imatinibu Teva. Během užívání přípravku Imatinib Teva můžete být citlivější na sluneční záření. Je důležité, abyste používal(a) ochranný oděv a opalovací krém s vysokým ochranným faktorem proti slunečnímu záření (OF). Tato bezpečnostní opatření jsou platná i pro děti. Pokud začnete velmi rychle přibývat na váze během léčby Imatinibem Teva, sdělte to ihned svému lékaři. Imatinib Teva může způsobit zadržování vody v těle (závažnou retenci tekutin).
Během užívání Imatinibu Teva bude lékař pravidelně sledovat, zda lék účinkuje. Také Vám bude pravidelně kontrolovat krevní obraz a tělesnou hmotnost.
Imatinib Teva je také léčba pro děti a dospívající s CML. Nejsou žádné zkušenosti s podáváním u dětí s CML mladších než 2 roky. Zkušenosti s podáváním u dětí s Ph-pozitivní ALL jsou omezené a u dětí s MDS/MPD, DFSP, GIST a HES/CEL jsou velmi omezené.
U některých dětí a dospívajících, kteří užívají Imatinib Teva, se může projevit pomalejší tělesný růst, než je běžné. Lékař bude sledovat růst při pravidelných návštěvách.
Další léčivé přípravky a Imatinib Teva Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu (jako je paracetamol), včetně rostlinných přípravků (jako je třezalka tečkovaná).
Některé léky, pokud jsou užívány společně s Imatinibem Teva, mohou účinek Imatinibu Teva ovlivňovat. Mohou zvýšit nebo naopak snížit účinnost Imatinibu Teva, což vede buď ke zvýšení jeho nežádoucích účinků, nebo ke snížení jeho účinnosti. Stejně tak může Imatinib Teva ovlivňovat i
některé jiné léky. Informujte svého lékaře, pokud užíváte léky zamezující tvorbě krevních sraženin. Těhotenství, kojení a plodnost
Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek užívat.
Užívání Imatinibu Teva během těhotenství se nedoporučuje, pokud to není nezbytně nutné, protože může poškodit Vaše dítě. Lékař Vám vysvětlí možná rizika užívání Imatinibu Teva během těhotenství.
Ženám, které by mohly otěhotnět, se doporučuje během léčby a po dobu 15 dnů po ukončení léčby účinná antikoncepce.
Během léčby a po dobu 15 dnů po ukončení léčby přípravkem Imatinib Teva nekojte, protože to může poškodit Vaše dítě.
Pacienti, kteří se obávají o svou plodnost během užívání Imatinibu Teva, by se měli poradit se svým lékařem
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Při užívání tohoto léku můžete pociťovat závrať nebo ospalost nebo se objeví rozmazané vidění. Pokud se to stane, neřiďte nebo neobsluhujte žádné přístroje nebo stroje, dokud se nebudete opět cítit dobře.
Lékař Vám předepsal Imatinib Teva, protože máte závažné onemocnění. Imatinib Teva Vám může pomoci v boji s tímto onemocněním.
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry. Je důležité pokračovat v léčbě tak dlouho, jak Vám řekl lékař, lékárník nebo zdravotní sestra. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem, lékárníkem.
Nepřerušujte užívání Imatinibu Teva, dokud Vám to lékař neřekne. Pokud nemůžete užívat lék podle pokynů svého lékaře nebo si myslíte, že ho již nepotřebujete, kontaktujte okamžitě svého lékaře.
Kolik Imatinibu Teva máte užívat Použití u dospělých Lékař Vám přesně sdělí, kolik tablet Imatinibu Teva máte užívat.
Jestliže jste léčen(a) pro CML: Podle stavu Vašeho onemocnění je obvyklá počáteční dávka 400 mg nebo 600 mg:
400 mg užitých jako jedna tableta jednou denně,
600 mg užitých jako jedna 400mg tableta a dvě 100mg tablety nebo jako 1 ½ 400mg tablety jednou denně.
Jestliže jste léčen(a) pro GIST: Počáteční dávka je 400 mg užitá jako 1 tableta jednou denně. Pro CML a GIST Vám může lékař podle odpovědi na léčbu předepsat zvýšenou nebo sníženou dávku. Jestliže je denní dávka 800 mg (2 tablety), měl(a) byste užívat 1 tabletu ráno a 1 tabletu večer.
Jestliže jste léčen(a) pro Ph-pozitivní ALL: Počáteční dávka je 600 mg užitá jako jedna 400mg tableta a dvě 100mg tablety nebo jako 1 ½ 400mg tablety jednou denně.
Jestliže jste léčen(a) pro MDS/MPD: Počáteční dávka je 400 mg užitá jako 1 tableta jednou denně.
Jestliže jste léčen(a) pro HES/CEL: Počáteční dávka 100 mg užitá jako jedna 100mg tableta jednou denně. Podle Vaší odpovědi na léčbu může lékař zvážit zvýšení dávky na 400 mg užité jako 1 tableta jednou denně.
Jestliže jste léčen(a) pro DFSP: Dávka je 800 mg denně (2 tablety) užitá jako jedna tableta ráno a druhá tableta večer.
Použití u dětí a dospívajících Lékař Vám řekne, kolik tablet Imatinibu Teva má být Vašemu dítěti podáno. Množství podaného Imatinibu Teva závisí na zdravotním stavu Vašeho dítěte, na jeho tělesné hmotnosti a výšce. Celková podaná denní dávka u dětí a mladistvých nesmí překročit dávku 800 mg pro CML a 600 mg pro Phpozitivní ALL. Léčba může být Vašemu dítěti podávána buď jednou denně, nebo může být dávka rozdělena do dvou podání (polovina dávky ráno a polovina večer).
Kdy a jak užívat Imatinib Teva
Jestliže nemůžete tablety polykat celé, můžete je rozpustit ve sklenici neperlivé vody nebo v jablečném džusu.
Tabletu lze rozdělit na stejné dávky. Jak dlouho se Imatinib Teva užívá Imatinib Teva užívejte denně tak dlouho, jak Vám lékař sdělí.
Jestliže jste užil(a) více Imatinibu Teva, než jste měl(a) Jestliže jste nedopatřením užil(a) příliš mnoho tablet, sdělte to ihned svému lékaři. Můžete potřebovat lékařskou pomoc. Vezměte balení léku s sebou.
Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Jsou obvykle lehké až středně těžké.
Některé nežádoucí účinky mohou být závažné. Informujte okamžitě svého lékaře, pokud se u Vás objeví.
Velmi časté (mohou postihnout více než 1 z 10 lidí) nebo časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 10 lidí):
Méně časté (mohou postihnout až 1 ze 100 lidí) nebo vzácné nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 1000 lidí):
Není známo (četnost z dostupných údajů nelze určit):
Kombinace závažné rozsáhlé vyrážky, pocitu nevolnosti, horečky, vysokého počtu určitého typu bílých krvinek či žlutá barva kůže nebo očí (známky žloutenky) s dušností, bolestí/nepříjemným pocitem na hrudi, výrazným snížením objemu moči a pocitem žízně atd. (známky alergické reakce spojené s léčbou).
Chronické selhání ledvin.
Recidiva (reaktivace) hepatitidy B, pokud jste v minulosti měl(a) toto onemocnění (infekce jater).
Pokud se u Vás projeví jakýkoli z výše uvedených nežádoucích účinků, oznamte to okamžitě svému lékaři. Jiné nežádoucí účinky mohou zahrnovat: Velmi časté (mohou postihnout více než 1 z 10 lidí):
Pokud se kterýkoli z těchto nežádoucích účinků objeví v závažné formě, oznamte to svému lékaři. Časté (mohou postihnout až 1 z 10 lidí):
Pokud se kterýkoli z těchto nežádoucích účinků objeví v závažné formě, oznamte to svému lékaři. Méně časté (mohou postihnout až 1 ze 100 lidí):
Kašel, rýma nebo ucpaný nos, pocit tíhy nebo bolesti při stlačení oblasti nad očima nebo po stranách nosu, ucpaný nos, kýchání, bolest v krku, s bolestí hlavy nebo bez ní (známky infekce horních cest dýchacích).
Silná bolest hlavy pociťovaná jako pulzující bolest nebo pocit pulzování, obvykle na jedné straně hlavy a často doprovázená pocitem na zvracení, zvracením a citlivostí na světlo nebo zvuk (známky migrény).
Příznaky podobné chřipce (chřipka).
Bolest nebo pocit pálení při močení, zvýšená tělesná teplota, bolest v tříslech nebo v oblasti pánve, červená nebo hnědá nebo zakalená moč (známky infekce močových cest).
Bolest a otoky kloubů (známky artralgie).
Neustálý pocit smutku a ztráty zájmu, který Vám brání ve vykonávání běžných činností (známky deprese).
Pocit strachu a obav spolu s fyzickými příznaky, jako je bušení srdce, pocení, třes, sucho v ústech (známky úzkosti).
Spavost/ospalost/nadměrný spánek.
Třes (tremor).
Zhoršení paměti.
Silné nutkání hýbat nohama (syndrom neklidných nohou).
Sluchové vjemy (např. zvonění, hučení) v uších, které nemají žádný vnější zdroj (tinitus).
Vysoký krevní tlak (hypertenze).
Říhání.
Zánět rtů.
Obtížné polykání.
Zvýšené pocení.
Změna barvy kůže.
Lámavé nehty.
Červené pupínky nebo pupínky s bílou hlavičkou kolem kořínků vlasů, případně s bolestí, svěděním nebo pocitem pálení (známky zánětu vlasových folikulů, nazývaných také folikulitida).
Kožní vyrážka s odlupováním nebo olupováním (exfoliativní dermatitida).
Zvětšení prsou (může se objevit u mužů nebo žen).
Tupá bolest a/nebo pocit tíhy ve varlatech nebo podbříšku, bolest při močení, pohlavním styku nebo ejakulaci, krev v moči (známky otoku varlat).
Neschopnost dosáhnout nebo udržet erekci (erektilní dysfunkce).
Silná nebo nepravidelná menstruace.
Potíže s dosažením/udržením sexuálního vzrušení.
Snížená sexuální touha.
Bolest bradavek.
Celkový pocit nemoci (malátnost).
Virová infekce, jako je opar.
Bolest dolní části zad způsobená poruchou ledvin.
Zvýšená frekvence močení.
Zvýšená chuť k jídlu.
Bolest nebo pocit pálení v horní části břicha a/nebo hrudníku (pálení žáhy), pocit na zvracení, zvracení, kyselý reflux, pocit plnosti a nadýmání, černě zbarvená stolice (známky žaludečního vředu).
Ztuhlost kloubů a svalů.
Abnormální výsledky laboratorních testů.
Bolestivé červené bulky na kůži, bolest kůže, zarudnutí kůže (zánět tukové tkáně pod kůží). Pokud se kterýkoli z těchto nežádoucích účinků objeví v závažné formě, sdělte to svému lékaři. Vzácné (mohou postihnout až 1 z 1 000 lidí):
Zmatenost.
Změna barvy nehtů. Pokud se kterýkoli z těchto nežádoucích účinků objeví v závažné formě, sdělte to svému lékaři. Není známo (četnost z dostupných údajů nelze určit):
Zčervenání a/nebo otoky dlaní rukou a chodidel, které mohou být doprovázené pocitem brnění a pálení
Bolestivé a/nebo puchýřovité kožní léze
Zpomalení růstu u dětí a dospívajících
Pokud se kterýkoli z těchto nežádoucích účinků objeví v závažné formě, oznamte to svému lékaři. Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a blistru za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Nepoužívejte tento přípravek, pokud si všimnete, že je obal poškozený nebo zaznamenáte známky jeho porušení. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.
Co Imatinib Teva obsahuje
Jak Imatinib Teva vypadá a co obsahuje toto balení Imatinib Teva 400 mg potahované tablety jsou tmavě žluté až hnědooranžové podlouhlé potahované tablety s půlící rýhou na jedné straně. Tableta je označená „IT“ na jedné straně a na každé straně půlící rýhy je označena „4“. Tablety jsou přibližně 20 mm dlouhé a 10 mm široké.
Imatinib Teva 400 mg potahované tablety se dodává v balení, které obsahuje 30 nebo 90 potahovaných tablet v blistrech. Imatinib Teva 400 mg potahované tablety se dodává v balení, které obsahuje 30x1 nebo 90x1 potahovanou tabletu v perforovaných jednodávkových blistrech.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci Teva B.V. Swensweg 5 2031 GA Haarlem Nizozemsko Výrobci: Teva Pharmaceutical Works Private Limited Company Pallagi út 13 Debrecen H-4042 Maďarsko
Teva Czech Industries s.r.o. Ostravská 29, c.p. 305 74770 Opava-Komárov Česká republika
TEVA PHARMA, S.L.U. C/C, n. 4, Poligono Industrial Malpica 50016 Zaragoza Španělsko
Merckle GmbH Graf-Arco-Str. 3, 89079 Ulm Německo
Teva Operations Poland Sp. z o.o. ul. Mogilska 80. 31-546 Krakow Polsko
PLIVA Croatia Ltd. Prilaz baruna Filipovića 25 10000 Zagreb Chorvatsko
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:
België/Belgique/Belgien Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG Tél/Tel: +32 38207373
Lietuva UAB Teva Baltics Tel: +370 52660203
България Тева Фарма ЕАД Teл.: +359 24899585
Česká republika Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o. Tel: +420 251007111
Luxembourg/Luxemburg Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 38207373
Magyarország Teva Gyógyszergyár Zrt. Tel.: +36 12886400
Teva Denmark A/S Tlf.: +45 44985511
Deutschland AbZ-Pharma GmbH Tel: +49 73140205
Eesti UAB Teva Baltics Eesti filiaal Tel: +372 6610801
TEVA HELLAS Α.Ε. Τηλ: +30 0000000000000000
España Teva Pharma, S.L.U. Tel: +34 913873280
France Teva Santé Tél: +33 155917800
Malta Teva Pharmaceuticals Ireland L-Irlanda Tel: +44 0000000000000000
Teva Nederland B.V. Tel: +31 0000000000000000
Norge Teva Norway AS Tlf: +47 66775590
Österreich ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH Tel: +43 1970070
Polska Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 223459300
Portugal Teva Pharma - Produtos Farmacêuticos, Lda. Tel: +351 214767550
Hrvatska Pliva Hrvatska d.o.o. Tel: +385 13720000
Ireland Teva Pharmaceuticals Ireland Tel: +44 0000000000000000
Ísland Teva Pharma Iceland ehf. Sími: +354 5503300
Italia Teva Italia S.r.l. Tel: +39 028917981
Κύπρος TEVA HELLAS Α.Ε. Ελλάδα Τηλ: +30 0000000000000000
Latvija UAB Teva Baltics filiāle Latvijā Tel: +371 67323666
România Teva Pharmaceuticals S.R.L. Tel: +40 212306524
Slovenija Pliva Ljubljana d.o.o. Tel: +386 15890390
Slovenská republika TEVA Pharmaceuticals Slovakia s.r.o. Tel: +421 257267911
Suomi/Finland Teva Finland Oy Puh/Tel: +358 201805900
Sverige Teva Sweden AB Tel: +46 42121100
United Kingdom (Northern Ireland) Teva Pharmaceuticals Ireland Ireland Tel: +44 0000000000000000
Tato příbalová informace byla naposledy revidována
Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese https://example.com
Příbalová informace: informace pro uživatele Imatinib Teva 100 mg tvrdé tobolky imatinibum
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
Imatinib Teva je lék obsahující léčivou látku imatinib. Tento lék tlumí růst abnormálních buněk u níže uvedených onemocnění, zahrnujících některé typy nádorů.
V následujícím textu této příbalové informace budeme pro tato onemocnění používat zkratky.
Jestliže máte nějaké dotazy, jak Imatinib Teva působí, nebo proč byl tento lék předepsán právě Vám, zeptejte se svého lékaře.
Imatinib Teva Vám bude předepsán pouze lékařem, který má zkušenosti s léčbou nádorových onemocnění krve nebo solidních nádorů (pevných ohraničených nádorů).
Dodržujte pečlivě všechna doporučení lékaře, i když se budou lišit od obecných informací uvedených v této příbalové informaci. Neužívejte Imatinib Teva - jestliže jste alergický(á) na imatinib nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6). Pokud se Vás to týká, oznamte to svému lékaři, aniž byste Imatinib Teva užíval(a). Jestliže si myslíte, že můžete být alergický(á) ale nejste si tím jistý(á), poraďte se se svým lékařem. Upozornění a opatření Před užitím Imatinibu Teva se poraďte se svým lékařem:
Jestliže se Vás cokoliv z výše uvedeného týká, oznamte to lékaři před užíváním Imatinibu Teva. Během užívání přípravku Imatinib Teva můžete být citlivější na sluneční záření. Je důležité, abyste používal(a) ochranný oděv a opalovací krém s vysokým ochranným faktorem proti slunečnímu záření (OF). Tato bezpečnostní opatření jsou platná i pro děti. Pokud začnete velmi rychle přibývat na váze během léčby Imatinibem Teva, sdělte to ihned svému lékaři. Imatinib Teva může způsobit zadržování vody v těle (závažnou retenci tekutin).
Během užívání Imatinibu Teva bude lékař pravidelně sledovat, zda lék účinkuje. Také Vám bude pravidelně kontrolovat krevní obraz a tělesnou hmotnost.
Imatinib Teva je také léčba pro děti a dospívající s CML. Nejsou žádné zkušenosti s podáváním u dětí s CML mladších než 2 roky. Zkušenosti s podáváním u dětí s Ph-pozitivní ALL jsou omezené a u dětí s MDS/MPD, DFSP, GIST a HES/CEL jsou velmi omezené.
U některých dětí a dospívajících, kteří užívají Imatinib Teva, se může projevit pomalejší tělesný růst, než je běžné. Lékař bude sledovat růst při pravidelných návštěvách.
Další léčivé přípravky a Imatinib Teva Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu (jako je paracetamol), včetně rostlinných přípravků (jako je třezalka tečkovaná).
Některé léky, pokud jsou užívány společně s Imatinibem Teva, mohou účinek Imatinibu Teva ovlivňovat. Mohou zvýšit nebo naopak snížit účinnost Imatinibu Teva, což vede buď ke zvýšení jeho nežádoucích účinků, nebo ke snížení jeho účinnosti. Stejně tak může Imatinib Teva ovlivňovat i
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Při užívání tohoto léku můžete pociťovat závrať nebo ospalost nebo se objeví rozmazané vidění. Pokud se to stane, neřiďte nebo neobsluhujte žádné přístroje nebo stroje, dokud se nebudete opět cítit dobře.
Lékař Vám předepsal Imatinib Teva, protože máte závažné onemocnění. Imatinib Teva Vám může pomoci v boji s tímto onemocněním.
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry. Je důležité pokračovat v léčbě tak dlouho, jak Vám řekl lékař, lékárník nebo zdravotní sestra. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou.
Nepřerušujte užívání Imatinibu Teva, dokud Vám to lékař neřekne. Pokud nemůžete užívat lék podle pokynů svého lékaře nebo si myslíte, že ho již nepotřebujete, kontaktujte okamžitě svého lékaře.
Kolik Imatinibu Teva máte užívat Použití u dospělých Lékař Vám přesně sdělí, kolik tablet Imatinibu Teva máte užívat.
Jestliže jste léčen(a) pro CML: Podle stavu Vašeho onemocnění je obvyklá počáteční dávka 400 mg nebo 600 mg:
400 mg užitých jako 4 tobolky jednou denně, - 600 mg užitých jako 6 tobolek jednou denně.
Jestliže jste léčen(a) pro GIST: Počáteční dávka je 400 mg užitá jako 4 tobolky jednou denně.
Pro CML a GIST Vám může lékař podle odpovědi na léčbu předepsat zvýšenou nebo sníženou dávku. Jestliže je denní dávka 800 mg (8 tobolek), měl(a) byste užívat 4 tobolky ráno a 4 tobolky večer.
Jestliže jste léčen(a) pro Ph-pozitivní ALL: Počáteční dávka je 600 mg užitá jako 6 tobolek jednou denně.
Jestliže jste léčen(a) pro MDS/MPD:
Počáteční dávka je 400 mg užitá jako 4 tobolky jednou denně.
Jestliže jste léčen(a) pro HES/CEL: Počáteční dávka 100 mg užitá jako 1 tobolka jednou denně. Podle Vaší odpovědi na léčbu může lékař zvážit zvýšení dávky na 400 mg užité jako 4 tobolky jednou denně.
Jestliže jste léčen(a) pro DFSP: Dávka je 800 mg denně (8 tobolek) užitá jako 4 tobolky ráno a 4 tobolky večer.
Použití u dětí a dospívajících Lékař Vám řekne, kolik tobolek Imatinibu Teva má být Vašemu dítěti podáno. Množství podaného Imatinibu Teva závisí na zdravotním stavu dítěte, na jeho tělesné hmotnosti a výšce. Celková podaná denní dávka u dětí a mladistvých nesmí překročit dávku 800 mg pro CML a 600 mg pro Ph-pozitivní ALL. Léčba může být dítěti podávána buď jednou denně, nebo může být dávka rozdělena do dvou podání (polovina dávky ráno a polovina večer).
Kdy a jak užívat Imatinib Teva
Jak dlouho se Imatinib Teva užívá Imatinib Teva užívejte denně tak dlouho, jak Vám lékař sdělí.
Jestliže jste užil(a) více Imatinibu Teva, než jste měl(a) Jestliže jste nedopatřením užil(a) příliš mnoho tobolek, sdělte to ihned svému lékaři. Můžete potřebovat lékařskou pomoc. Vezměte balení léku s sebou.
Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Jsou obvykle lehké až středně těžké.
Některé nežádoucí účinky mohou být závažné. Informujte okamžitě svého lékaře, pokud se u Vás objeví.
Velmi časté (mohou postihnout více než 1 z 10 lidí) nebo časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 10 lidí):
• Rychlý nárůst tělesné hmotnosti. Imatinib Teva může způsobit zadržování vody v těle (závažná retence tekutin)
Méně časté (mohou postihnout až 1 ze 100 lidí) nebo vzácné nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 1000 lidí):
jater). Pokud se u Vás projeví jakýkoli z výše uvedených nežádoucích účinků, oznamte to okamžitě svému lékaři.
Jiné nežádoucí účinky mohou zahrnovat: Velmi časté (mohou postihnout více než 1 z 10 lidí):
Bolest hlavy nebo pocit únavy
Nevolnost (pocit na zvracení), zvracení, průjem nebo porucha zažívání
Vyrážka
Svalové křeče nebo bolesti kloubů, svalů a kostí během užívání přípravku Imatinib Teva nebo po vysazení přípravku Imatinib Teva.
Otoky, jako např. otoky kolem kotníků nebo oteklé oči
Zvýšení tělesné hmotnosti Pokud se kterýkoli z těchto nežádoucích účinků objeví v závažné formě, oznamte to svému lékaři. Časté (mohou postihnout až 1 z 10 lidí):
Nechutenství, ztráta tělesné hmotnosti nebo porucha chuti k jídlu
Pocit závratě a slabosti
Potíže se spánkem (nespavost)
Výtok z očí se svěděním, zarudnutí a otoky (zánět spojivek), zvýšená produkce slz nebo neostré vidění
Krvácení z nosu
Bolest nebo zduření břicha, nadýmání, pálení žáhy nebo zácpa
Svědění
Neobvyklá ztráta vlasů nebo jejich prořídnutí
Znecitlivění rukou nebo nohou
Vředy v ústech
Bolesti kloubů s otoky
Sucho v ústech, suchá kůže nebo suché oči
Snížená nebo zvýšená citlivost kůže
Návaly horka, zimnice nebo noční pocení Pokud se kterýkoli z těchto nežádoucích účinků objeví v závažné formě, oznamte to svému lékaři. Méně časté (mohou postihnout až 1 ze 100 lidí):
Kašel, rýma nebo ucpaný nos, pocit tíhy nebo bolesti při stlačení oblasti nad očima nebo po stranách nosu, ucpaný nos, kýchání, bolest v krku, s bolestí hlavy nebo bez ní (známky infekce horních cest dýchacích).
Silná bolest hlavy pociťovaná jako pulzující bolest nebo pocit pulzování, obvykle na jedné straně hlavy a často doprovázená pocitem na zvracení, zvracením a citlivostí na světlo nebo zvuk (známky migrény).
Příznaky podobné chřipce (chřipka).
Bolest nebo pocit pálení při močení, zvýšená tělesná teplota, bolest v tříslech nebo v oblasti pánve, červená nebo hnědá nebo zakalená moč (známky infekce močových cest).
Bolest a otoky kloubů (známky artralgie).
Neustálý pocit smutku a ztráty zájmu, který Vám brání ve vykonávání běžných činností (známky deprese).
Pocit strachu a obav spolu s fyzickými příznaky, jako je bušení srdce, pocení, třes, sucho v ústech (známky úzkosti).
Spavost/ospalost/nadměrný spánek.
Třes (tremor).
Zhoršení paměti.
Silné nutkání hýbat nohama (syndrom neklidných nohou).
Sluchové vjemy (např. zvonění, hučení) v uších, které nemají žádný vnější zdroj (tinitus).
Vysoký krevní tlak (hypertenze).
Říhání.
Zánět rtů.
Obtížné polykání.
Zvýšené pocení.
Změna barvy kůže.
Lámavé nehty.
Červené pupínky nebo pupínky s bílou hlavičkou kolem kořínků vlasů, případně s bolestí, svěděním nebo pocitem pálení (známky zánětu vlasových folikulů, nazývaných také folikulitida).
Kožní vyrážka s odlupováním nebo olupováním (exfoliativní dermatitida).
Zvětšení prsou (může se objevit u mužů nebo žen).
Tupá bolest a/nebo pocit tíhy ve varlatech nebo podbříšku, bolest při močení, pohlavním styku nebo ejakulaci, krev v moči (známky otoku varlat).
Neschopnost dosáhnout nebo udržet erekci (erektilní dysfunkce).
Silná nebo nepravidelná menstruace.
Potíže s dosažením/udržením sexuálního vzrušení.
Snížená sexuální touha.
Bolest bradavek.
Celkový pocit nemoci (malátnost).
Virová infekce, jako je opar.
Bolest dolní části zad způsobená poruchou ledvin.
Zvýšená frekvence močení.
Zvýšená chuť k jídlu.
Bolest nebo pocit pálení v horní části břicha a/nebo hrudníku (pálení žáhy), pocit na zvracení, zvracení, kyselý reflux, pocit plnosti a nadýmání, černě zbarvená stolice (známky žaludečního vředu).
Ztuhlost kloubů a svalů.
Abnormální výsledky laboratorních testů.
Bolestivé červené bulky na kůži, bolest kůže, zarudnutí kůže (zánět tukové tkáně pod kůží). Pokud se kterýkoli z těchto nežádoucích účinků objeví v závažné formě, sdělte to svému lékaři.
Vzácné (mohou postihnout až 1 z 1 000 lidí):
Není známo (četnost z dostupných údajů nelze určit):
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a blistru za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Nepoužívejte tento přípravek, pokud si všimnete, že je obal poškozený nebo zaznamenáte známky jeho porušení.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.
Co Imatinib Teva obsahuje
Jak Imatinib Teva vypadá a co obsahuje toto balení Imatinib Teva 100 mg tvrdé tobolky jsou neprůhledné oranžové tobolky s černým označením 7629 na těle tobolky a černým označením Teva na víčku. Tobolka obsahuje bílý až světle žlutý granulovaný prášek. Tobolky jsou přibližně 19 mm dlouhé a 7 mm široké.
Imatinib Teva 100 mg tvrdé tobolky se dodává v balení, které obsahuje 60 nebo 120 tvrdých tobolek v blistrech. Imatinib Teva 100 mg tvrdé tobolky se dodává v balení, které obsahuje 20x1, 60x1, 120x1 nebo 180x1 tvrdou tobolku v perforovaných jednodávkových blistrech.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci Teva B.V. Swensweg 5 2031 GA Haarlem Nizozemsko Výrobci: Teva Pharmaceutical Works Private Limited Company Pallagi út 13 Debrecen H-4042 Maďarsko
Teva Czech Industries s.r.o. Ostravská 29, c.p. 305 74770 Opava-Komárov Česká republika
TEVA PHARMA, S.L.U. C/C, n. 4, Poligono Industrial Malpica 50016 Zaragoza Španělsko
Merckle GmbH Graf-Arco-Str. 3, 89079 Ulm Německo
Teva Operations Poland Sp. z o.o.
ul. Mogilska 80. 31-546 Krakow Polsko
PLIVA Croatia Ltd. Prilaz baruna Filipovića 25 10000 Zagreb Chorvatsko
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:
België/Belgique/Belgien Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG Tél/Tel: +32 38207373
Lietuva UAB Teva Baltics Tel: +370 52660203
България Тева Фарма ЕАД Teл.: +359 24899585
Luxembourg/Luxemburg Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 38207373
Česká republika Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o. Tel: +420 251007111
Magyarország Teva Gyógyszergyár Zrt. Tel.: +36 12886400
Teva Denmark A/S Tlf.: +45 44985511
Deutschland AbZ-Pharma GmbH Tel: +49 73140205
Eesti UAB Teva Baltics Eesti filiaal Tel: +372 6610801
TEVA HELLAS Α.Ε. Τηλ: +30 0000000000000000
España Teva Pharma, S.L.U. Tel: +34 913873280
France Teva Santé Tél: +33 155917800
Hrvatska Pliva Hrvatska d.o.o. Tel: +385 13720000
Malta Teva Pharmaceuticals Ireland L-Irlanda Tel: +44 0000000000000000
Teva Nederland B.V. Tel: +31 0000000000000000
Norge Teva Norway AS Tlf: +47 66775590
Österreich ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH Tel: +43 1970070
Polska Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 223459300
Portugal Teva Pharma - Produtos Farmacêuticos, Lda. Tel: +351 214767550
România Teva Pharmaceuticals S.R.L. Tel: +40 212306524
Ireland Teva Pharmaceuticals Ireland Tel: +44 0000000000000000
Ísland Teva Pharma Iceland ehf. Sími: +354 5503300
Italia Teva Italia S.r.l. Tel: +39 028917981
Κύπρος TEVA HELLAS Α.Ε. Ελλάδα Τηλ: +30 0000000000000000
Latvija UAB Teva Baltics filiāle Latvijā Tel: +371 67323666
Slovenija Pliva Ljubljana d.o.o. Tel: +386 15890390
Slovenská republika TEVA Pharmaceuticals Slovakia s.r.o. Tel: +421 257267911
Suomi/Finland Teva Finland Oy Puh/Tel: +358 201805900
Sverige Teva Sweden AB Tel: +46 42121100
United Kingdom (Northern Ireland) Teva Pharmaceuticals Ireland Ireland Tel: +44 0000000000000000
Tato příbalová informace byla naposledy revidována
Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese https://example.com
Příbalová informace: informace pro uživatele Imatinib Teva 400 mg tvrdé tobolky imatinibum
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
Imatinib Teva je lék obsahující léčivou látku imatinib. Tento lék tlumí růst abnormálních buněk u níže uvedených onemocnění, zahrnujících některé typy nádorů.
V následujícím textu této příbalové informace budeme pro tato onemocnění používat zkratky.
Jestliže máte nějaké dotazy, jak Imatinib Teva působí, nebo proč byl tento lék předepsán právě Vám, zeptejte se svého lékaře.
Imatinib Teva Vám bude předepsán pouze lékařem, který má zkušenosti s léčbou nádorových onemocnění krve nebo solidních nádorů (pevných ohraničených nádorů).
Dodržujte pečlivě všechna doporučení lékaře, i když se budou lišit od obecných informací uvedených v této příbalové informaci. Neužívejte Imatinib Teva - jestliže jste alergický(á) na imatinib nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6). Pokud se Vás to týká, oznamte to svému lékaři, aniž byste Imatinib Teva užíval(a). Jestliže si myslíte, že můžete být alergický(á) ale nejste si tím jistý(á), poraďte se se svým lékařem. Upozornění a opatření Před užitím Imatinibu Teva se poraďte se svým lékařem:
Jestliže se Vás cokoliv z výše uvedeného týká, oznamte to lékaři před užíváním Imatinibu Teva. Během užívání přípravku Imatinib Teva můžete být citlivější na sluneční záření. Je důležité, abyste používal(a) ochranný oděv a opalovací krém s vysokým ochranným faktorem proti slunečnímu záření (OF). Tato bezpečnostní opatření jsou platná i pro děti. Pokud začnete velmi rychle přibývat na váze během léčby Imatinibem Teva, sdělte to ihned svému lékaři. Imatinib Teva může způsobit zadržování vody v těle (závažnou retenci tekutin).
Během užívání Imatinibu Teva bude lékař pravidelně sledovat, zda lék účinkuje. Také Vám bude pravidelně kontrolovat krevní obraz a tělesnou hmotnost.
Imatinib Teva je také léčba pro děti a dospívající s CML. Nejsou žádné zkušenosti s podáváním u dětí s CML mladších než 2 roky. Zkušenosti s podáváním u dětí s Ph-pozitivní ALL jsou omezené a u dětí s MDS/MPD, DFSP, GIST a HES/CEL jsou velmi omezené.
U některých dětí a dospívajících, kteří užívají Imatinib Teva, se může projevit pomalejší tělesný růst, než je běžné. Lékař bude sledovat růst při pravidelných návštěvách.
Další léčivé přípravky a Imatinib Teva Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu (jako je paracetamol), včetně rostlinných přípravků (jako je třezalka tečkovaná). Některé léky, pokud jsou užívány společně s Imatinibem Teva, mohou účinek Imatinibu Teva ovlivňovat. Mohou zvýšit nebo naopak snížit účinnost Imatinibu Teva, což vede buď ke zvýšení jeho
nežádoucích účinků, nebo ke snížení jeho účinnosti. Stejně tak může Imatinib Teva ovlivňovat i
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Při užívání tohoto léku můžete pociťovat závrať nebo ospalost nebo se objeví rozmazané vidění. Pokud se to stane, neřiďte nebo neobsluhujte žádné přístroje nebo stroje, dokud se nebudete opět cítit dobře.
Lékař Vám předepsal Imatinib Teva, protože máte závažné onemocnění. Imatinib Teva Vám může pomoci v boji s tímto onemocněním.
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry. Je důležité pokračovat v léčbě tak dlouho, jak Vám řekl lékař, lékárník nebo zdravotní sestra. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou.
Nepřerušujte užívání Imatinibu Teva, dokud Vám to lékař neřekne. Pokud nemůžete užívat lék podle pokynů svého lékaře nebo si myslíte, že ho již nepotřebujete, kontaktujte okamžitě svého lékaře.
Kolik Imatinibu Teva máte užívat Použití u dospělých Lékař Vám přesně sdělí, kolik tablet Imatinibu Teva máte užívat.
Jestliže jste léčen(a) pro CML: Podle stavu Vašeho onemocnění je obvyklá počáteční dávka 400 mg nebo 600 mg:
400 mg užitých jako jedna tobolka jednou denně,
600 mg užitých jako jedna 400mg tobolka a dvě 100mg tobolky jednou denně.
Jestliže jste léčen(a) pro GIST: Počáteční dávka je 400 mg užitá jako 1 tobolka jednou denně.
Pro CML a GIST Vám může lékař podle odpovědi na léčbu předepsat zvýšenou nebo sníženou dávku. Jestliže je denní dávka 800 mg (2 tobolky), měl(a) byste užívat 1 tobolku ráno a 1 tobolku večer.
Jestliže jste léčen(a) pro Ph-pozitivní ALL: Počáteční dávka je 600 mg užitá jako jedna 400mg tobolka a dvě 100mg tobolky jednou denně.
Jestliže jste léčen(a) pro MDS/MPD: Počáteční dávka je 400 mg užitá jako 1 tobolka jednou denně.
Jestliže jste léčen(a) pro HES/CEL: Počáteční dávka 100 mg užitá jako jedna 100mg tobolka jednou denně. Podle Vaší odpovědi na léčbu může lékař zvážit zvýšení dávky na 400 mg užité jako 1 tobolka jednou denně.
Jestliže jste léčen(a) pro DFSP: Dávka je 800 mg denně (2 tobolky) užitá jako jedna tobolka ráno a druhá tobolka večer.
Použití u dětí a dospívajících Lékař Vám řekne, kolik tobolek Imatinibu Teva má být Vašemu dítěti podáno. Množství podaného Imatinibu Teva závisí na zdravotním stavu dítěte, na jeho tělesné hmotnosti a výšce. Celková podaná denní dávka u dětí a mladistvých nesmí překročit dávku 800 mg pro CML a 600 mg pro Ph-pozitivní ALL. Léčba může být dítěti podávána buď jednou denně, nebo může být dávka rozdělena do dvou podání (polovina dávky ráno a polovina večer).
Kdy a jak užívat Imatinib Teva
Jak dlouho se Imatinib Teva užívá Imatinib Teva užívejte denně tak dlouho, jak Vám lékař sdělí.
Jestliže jste užil(a) více Imatinibu Teva, než jste měl(a) Jestliže jste nedopatřením užil(a) příliš mnoho tobolek, sdělte to ihned svému lékaři. Můžete potřebovat lékařskou pomoc. Vezměte balení léku s sebou.
Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Ty jsou obvykle lehké až středně těžké.
Některé nežádoucí účinky mohou být závažné. Informujte okamžitě svého lékaře, pokud se u Vás objeví.
Velmi časté (mohou postihnout více než 1 z 10 lidí) nebo časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 10 lidí):
Méně časté (mohou postihnout až 1 ze 100 lidí) nebo vzácné nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 1000 lidí):
Není známo (četnost z dostupných údajů nelze určit):
Pokud se u Vás projeví jakýkoli z výše uvedených nežádoucích účinků, oznamte to okamžitě svému lékaři. Jiné nežádoucí účinky mohou zahrnovat: Velmi časté (mohou postihnout více než 1 z 10 lidí):
Bolest hlavy nebo pocit únavy
Nevolnost (pocit na zvracení), zvracení, průjem nebo porucha zažívání
Vyrážka
Svalové křeče nebo bolesti kloubů, svalů a kostí během užívání přípravku Imatinib Teva nebo po vysazení přípravku Imatinib Teva.
Otoky, jako např. otoky kolem kotníků nebo oteklé oči
Zvýšení tělesné hmotnosti
Pokud se kterýkoli z těchto nežádoucích účinků objeví v závažné formě, oznamte to svému lékaři. Časté (mohou postihnout až 1 z 10 lidí):
Pokud se kterýkoli z těchto nežádoucích účinků objeví v závažné formě, oznamte to svému lékaři. Méně časté (mohou postihnout až 1 ze 100 lidí):
Kašel, rýma nebo ucpaný nos, pocit tíhy nebo bolesti při stlačení oblasti nad očima nebo po stranách nosu, ucpaný nos, kýchání, bolest v krku, s bolestí hlavy nebo bez ní (známky infekce horních cest dýchacích).
Silná bolest hlavy pociťovaná jako pulzující bolest nebo pocit pulzování, obvykle na jedné straně hlavy a často doprovázená pocitem na zvracení, zvracením a citlivostí na světlo nebo zvuk (známky migrény).
Příznaky podobné chřipce (chřipka).
Bolest nebo pocit pálení při močení, zvýšená tělesná teplota, bolest v tříslech nebo v oblasti pánve, červená nebo hnědá nebo zakalená moč (známky infekce močových cest).
Bolest a otoky kloubů (známky artralgie).
Neustálý pocit smutku a ztráty zájmu, který Vám brání ve vykonávání běžných činností (známky deprese).
Pocit strachu a obav spolu s fyzickými příznaky, jako je bušení srdce, pocení, třes, sucho v ústech (známky úzkosti).
Spavost/ospalost/nadměrný spánek.
Třes (tremor).
Zhoršení paměti.
Silné nutkání hýbat nohama (syndrom neklidných nohou).
Sluchové vjemy (např. zvonění, hučení) v uších, které nemají žádný vnější zdroj (tinitus).
Vysoký krevní tlak (hypertenze).
Říhání.
Zánět rtů.
Obtížné polykání.
Zvýšené pocení.
Změna barvy kůže.
Lámavé nehty.
Červené pupínky nebo pupínky s bílou hlavičkou kolem kořínků vlasů, případně s bolestí, svěděním nebo pocitem pálení (známky zánětu vlasových folikulů, nazývaných také
folikulitida).
Kožní vyrážka s odlupováním nebo olupováním (exfoliativní dermatitida).
Zvětšení prsou (může se objevit u mužů nebo žen).
Tupá bolest a/nebo pocit tíhy ve varlatech nebo podbříšku, bolest při močení, pohlavním styku nebo ejakulaci, krev v moči (známky otoku varlat).
Neschopnost dosáhnout nebo udržet erekci (erektilní dysfunkce).
Silná nebo nepravidelná menstruace.
Potíže s dosažením/udržením sexuálního vzrušení.
Snížená sexuální touha.
Bolest bradavek.
Celkový pocit nemoci (malátnost).
Virová infekce, jako je opar.
Bolest dolní části zad způsobená poruchou ledvin.
Zvýšená frekvence močení.
Zvýšená chuť k jídlu.
Bolest nebo pocit pálení v horní části břicha a/nebo hrudníku (pálení žáhy), pocit na zvracení, zvracení, kyselý reflux, pocit plnosti a nadýmání, černě zbarvená stolice (známky žaludečního vředu).
Ztuhlost kloubů a svalů.
Abnormální výsledky laboratorních testů.
Bolestivé červené bulky na kůži, bolest kůže, zarudnutí kůže (zánět tukové tkáně pod kůží). Pokud se kterýkoli z těchto nežádoucích účinků objeví v závažné formě, sdělte to svému lékaři. Vzácné (mohou postihnout až 1 z 1 000 lidí):
Zmatenost.
Změna barvy nehtů. Pokud se kterýkoli z těchto nežádoucích účinků objeví v závažné formě, sdělte to svému lékaři.
Není známo (četnost z dostupných údajů nelze určit):
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a blistru za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Nepoužívejte tento přípravek, pokud si všimnete, že je obal poškozený nebo zaznamenáte známky jeho porušení.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.
Imatinib Teva 400 mg jsou neprůhledné oranžové tobolky s černým označením 7630 na těle tobolky a černým označením Teva na víčku. Tobolka obsahuje bílý až světle žlutý granulovaný prášek. Tobolky jsou přibližně 23 mm dlouhé a 9 mm široké.
Imatinib Teva 400 mg tvrdé tobolky se dodává v balení, které obsahuje 30 nebo 90 tvrdých tobolek v blistrech. Imatinib Teva 400 mg tvrdé tobolky se dodává v balení, které obsahuje 30x1 nebo 90x1 tvrdou tobolku v perforovaných jednodávkových blistrech.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci Teva B.V. Swensweg 5 2031 GA Haarlem Nizozemsko Výrobci: Teva Pharmaceutical Works Private Limited Company Pallagi út 13 Debrecen H-4042 Maďarsko
Teva Czech Industries s.r.o. Ostravská 29, c.p. 305 74770 Opava-Komárov Česká republika
TEVA PHARMA, S.L.U. C/C, n. 4, Poligono Industrial Malpica 50016 Zaragoza Španělsko
Merckle GmbH Graf-Arco-Str. 3, 89079 Ulm Německo
Teva Operations Poland Sp. z o.o. ul. Mogilska 80. 31-546 Krakow Polsko
PLIVA Croatia Ltd. Prilaz baruna Filipovića 25 10000 Zagreb Chorvatsko
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:
België/Belgique/Belgien Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG Tél/Tel: +32 38207373
Lietuva UAB Teva Baltics Tel: +370 52660203
България Тева Фарма ЕАД Teл.: +359 24899585
Luxembourg/Luxemburg Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 38207373
Česká republika Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o. Tel: +420 251007111
Magyarország Teva Gyógyszergyár Zrt. Tel.: +36 12886400
Teva Denmark A/S Tlf.: +45 44985511
Deutschland AbZ-Pharma GmbH Tel: +49 73140205
Eesti UAB Teva Baltics Eesti filiaal Tel: +372 6610801
TEVA HELLAS Α.Ε. Τηλ: +30 0000000000000000
España Teva Pharma, S.L.U. Tel: +34 913873280
France Teva Santé Tél: +33 155917800
Hrvatska Pliva Hrvatska d.o.o. Tel: +385 13720000
Ireland Teva Pharmaceuticals Ireland Tel: +44 0000000000000000
Malta Teva Pharmaceuticals Ireland L-Irlanda Tel: +44 0000000000000000
Teva Nederland B.V. Tel: +31 0000000000000000
Norge Teva Norway AS Tlf: +47 66775590
Österreich ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH Tel: +43 1970070
Polska Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 223459300
Portugal Teva Pharma - Produtos Farmacêuticos, Lda. Tel: +351 214767550
România Teva Pharmaceuticals S.R.L. Tel: +40 212306524
Slovenija Pliva Ljubljana d.o.o. Tel: +386 15890390
Ísland Teva Pharma Iceland ehf. Sími: +354 5503300
Italia Teva Italia S.r.l. Tel: +39 028917981
Κύπρος TEVA HELLAS Α.Ε. Ελλάδα Τηλ: +30 0000000000000000
Latvija UAB Teva Baltics filiāle Latvijā Tel: +371 67323666
Slovenská republika TEVA Pharmaceuticals Slovakia s.r.o. Tel: +421 257267911
Suomi/Finland Teva Finland Oy Puh/Tel: +358 201805900
Sverige Teva Sweden AB Tel: +46 42121100
United Kingdom (Northern Ireland) Teva Pharmaceuticals Ireland Ireland Tel: +44 0000000000000000
Tato příbalová informace byla naposledy revidována
Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese https://example.com