PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Imlygic 106 jednotek tvořících plaky (PFU)/ml injekční roztok Imlygic 108 jednotek tvořících plaky (PFU)/ml injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

• 2.1 Obecný popis

Talimogen laherparepvek je oslabený (atenuovaný) virus herpes simplex typu 1 (HSV-1) získaný funkční delecí dvou genů (ICP34.5 a ICP47) a vložením kódující sekvence pro lidský faktor stimulující granulocyto-makrofágové kolonie (granulocyte macrophage colony-stimulating factor GM-CSF; viz bod 5.1).

Talimogen laherparepvek je produkován ve Vero buňkách rekombinantní DNA technologií.

• 2.2 Kvalitativní a kvantitativní složení Imlygic 106 jednotek tvořících plaky (PFU)/ml injekční roztok

Jedna injekční lahvička obsahuje 1 ml připraveného objemu přípravku Imlygic o nominální koncentraci 1 × 106 (1 milion) jednotek tvořících plaky (plaque forming units – PFU)/ml.

Imlygic 108 jednotek tvořících plaky (PFU)/ml injekční roztok Jedna injekční lahvička obsahuje 1 ml připraveného objemu přípravku Imlygic o nominální koncentraci 1 × 108 (100 milionů) jednotek tvořících plaky (PFU)/ml. Pomocná látka se známým účinkem Každá 1ml injekční lahvička obsahuje 7,7 mg sodíku a 20 mg sorbitolu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA Injekční roztok (injekce). Imlygic 106 jednotek tvořících plaky (PFU)/ml injekční roztok Čirá až poloprůsvitná tekutina po rozmrazení ze zmrzlého stavu. Přípravek může obsahovat bílé, viditelné částice různého tvaru obsahující virus. Imlygic 108 jednotek tvořících plaky (PFU)/ml injekční roztok Poloprůsvitná až neprůsvitná tekutina po rozmrazení ze zmrzlého stavu. Přípravek může obsahovat bílé, viditelné částice různého tvaru obsahující virus.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Imlygic je indikován k léčbě dospělých s neresekovatelným melanomem s regionálními nebo vzdálenými metastázami (stadium IIIB, IIIC a IVM1a) bez postižení kostí, mozku, plic nebo jiného viscerálního postižení (viz body 4.4 a 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu talimogenem laherparepvekem má zahájit a dohlížet kvalifikovaný lékař se zkušenostmi s léčbou nádorových onemocnění.

Pacienti léčení přípravkem Imlygic musí dostat kartu pacienta a musí být informováni o rizicích léčby (viz též příbalová informace).

Dávkování Imlygic se dodává v injekčních lahvičkách na jedno použití o objemu 1 ml ve dvou různých koncentracích:

• 106 (1 milion) PFU/ml - pouze pro úvodní dávku.
• 108 (100 milionů) PFU/ml - pro všechny další dávky.

Celkový injekční objem pro každou léčebnou návštěvu má být maximálně 4 ml. Úvodní doporučená dávka je maximálně 4 ml přípravku Imlygic o koncentraci 106 (1 milion) PFU/ml. Další dávky se podávají v objemu maximálně 4 ml přípravku Imlygic o koncentraci 108 (100 milionů) PFU/ml.

Doporučené dávkovací schéma je uvedeno v tabulce 1.

Tabulka 1. Doporučené dávkovací schéma

Stanovení objemu dávky přípravku Imlygic (na lézi)

Objem, který se má aplikovat do každé léze, závisí na velikosti léze a stanovuje se podle tabulky 2. Celkový injekční objem pro každé léčebné sezení má být maximálně 4 ml.

Tabulka 2. Výběr injekčního objemu přípravku Imlygic na základě velikosti léze

Před dosažením odpovědi na léčbu může u pacientů dojít ke zvětšení stávající léze/lézí nebo objevení se nové léze. Dokud zůstávají léze, do kterých lze přípravek aplikovat, v léčbě přípravkem Imlygic se

• má pokračovat po dobu nejméně 6 měsíců, dokud lékař nerozhodne, že další léčba přípravkem Imlygic již není pro pacienta přínosná, nebo že je nutná jiná léčba.

Léčbu přípravkem Imlygic lze opět zahájit, pokud se objeví nové léze po úplné odpovědi na léčbu a lékař rozhodne, že léčba bude pro pacienta přínosná.

Zvláštní populace Starší pacienti Úprava dávky u pacientů ≥ 65 let není nutná (viz bod 5.1). Porucha funkce jater a ledvin Nebyly provedené žádné klinické studie hodnotící vliv poruchy funkce jater nebo ledvin na farmakokinetiku talimogenu laherparepveku. Úprava dávky u pacientů s poruchou funkce jater nebo ledvin ale není nutná. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Imlygic u pediatrických pacientů nebyla stanovena. Aktuálně dostupné údaje pro pediatrické a mladé dospělé pacienty ve věku 7 až ≤ 21 let s pokročilými nádory

jinými než nádory centrálního nervového systému, které jsou vhodné pro přímou injekci, jsou popsány v bodě 5.1.

Způsob podání Imlygic se podává intralezionální injekcí do kožních, podkožních a/nebo uzlinových lézí, které jsou viditelné, hmatné nebo jsou dostupné pod sonografickou kontrolou. Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním

Tento léčivý přípravek obsahuje geneticky modifikované organismy. Při přípravě nebo podávání talimogenu laherparepveku mají být používány osobní ochranné pomůcky (viz bod 6.6).

Zdravotničtí pracovníci, kteří jsou imunokompromitovaní, nebo těhotné ženy nesmějí podávat přípravek Imlygic a nesmějí přijít do přímého kontaktu s místem/místy injekčního vpichu nebo s tělesnými tekutinami léčených pacientů (viz body 4.3 a 4.4).

Při přípravě a podání přípravku Imlygic pacientům dodržujte tyto pokyny: Před injekcí

• Nechte injekční lahvičku/lahvičky s přípravkem Imlygic rozmrznout při pokojové teplotě. Rozmrazené injekční lahvičky mohou být před podáním uchovávány (viz bod 6.3). Zacházení s rozmrazenými injekčními lahvičkami viz bod 6.6.
• Odeberte požadované množství přípravku Imlygic z injekční lahvičky do stříkačky za použití aseptické techniky. Doporučují se injekční jehly 22 - 26 gauge.
• Místo injekce lze ošetřit lokálním anestetikem. Injekční anestetikum lze aplikovat kolem periférie léze, ale nesmí se aplikovat přímo do léze.
• Očistěte lézi a okolní oblasti tampónem s alkoholem a nechte místo oschnout. Injekce
• Podejte přípravek Imlygic intralezionální injekcí do kožních, podkožních a/nebo uzlinových lézí, které jsou viditelné, hmatné nebo dostupné pod sonografickou kontrolou.
• Pomocí tabulky 2 stanovte injekční objem pro každou lézi.
• Pomocí jednoho injekčního vpichu podejte přípravek Imlygic do různých míst léze tak, aby při paprskovitém pohybu jehlou v lézi bylo dosaženo stejnoměrného a úplného rozptýlení podaného přípravku. Více vpichů je možné použít tehdy, pokud je léze větší než paprskovitý dosah jehly.

Kožní léze Podkožní léze Uzlinové léze

Obrázek 1. Injekční podání do kožních lézí

Obrázek 2. Injekční podání do podkožních lézí

Obrázek 3. Injekční podání do uzlinových lézí

• Rozptylte přípravek Imlygic rovnoměrně a úplně v lézi posunováním jehly, aniž byste ji z léze zcela vytáhli. Měňte směr jehly tolikrát, kolikrát je to nutné, a přitom aplikujte zbylou dávku. V této činnosti pokračujte až do rovnoměrného a úplného rozptýlení dávky.

• Při vytahování jehlu z léze vytahujte pomalu, aby nedošlo k úniku nebo vystříknutí přípravku Imlygic z místa injekčního vpichu.

• Tento postup opakujte i u dalších lézí, do kterých se má přípravek aplikovat. Použijte novou jehlu vždy po úplném vytáhnutí jehly z léze a taktéž vždy, když se přípravek aplikuje do jiné léze.

Po injekci

• Stlačujte místo injekčního vpichu sterilní gázou nejméně 30 sekund.
• Otřete místo vpichu a jeho okolí alkoholem a přikryjte injikovanou lézi absorpčním tampónem a suchým okluzivním obvazem.

4.3 Kontraindikace

• Pacienti s anamnézou hypersenzitivity na talimogen laherparepvek nebo na kteroukoli pomocnou látku.
• Těžce imunokompromitovaní pacienti (např. pacienti s těžkou vrozenou nebo získanou buněčnou a/anebo humorální imunodeficiencí) (viz bod 4.4).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použitíSledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.

Dříve léčení pacienti Údaje o účinnosti přípravku Imlygic v druhé nebo další linii léčby jsou omezené. Diseminovaná herpetická infekce

• U pacientů léčených přípravkem Imlygic byla hlášena diseminovaná herpetická infekce, včetně závažných případů diseminované herpetické infekce (viz bod 4.8).

Imlygic nebyl hodnocen u imunokompromitovaných pacientů. Na základě epidemiologických údajů mohou mít imunokompromitovaní pacienti (například pacienti s HIV/AIDS, leukemií, lymfomem, běžnou variabilní imunodeficiencí nebo osoby vyžadující chronickou léčbu vysokými dávkami steroidů nebo jinými imunosupresivy) zvýšené riziko diseminované herpetické infekce. Před podáním přípravku Imlygic imunokompromitovaným pacientům zvažte rizika a přínosy léčby.

Na základě údajů ze studií na zvířatech mohou mít těžce imunokompromitovaní pacienti zvýšené riziko diseminované herpetické infekce a nesmějí být léčeni přípravkem Imlygic (viz body 4.3 a 5.3).

Náhodná expozice přípravku Imlygic Náhodná expozice může vést k přenosu přípravku Imlygic a herpetické infekci. Zdravotničtí pracovníci a osoby, které jsou s pacienty v blízkém kontaktu (např. členové domácnosti, pečovatelé, sexuální partneři nebo osoby sdílející stejnou postel), se mají vyvarovat přímého kontaktu s injikovanými lézemi nebo s tělesnými tekutinami léčených pacientů během celého léčebného období a až 30 dní po posledním podání přípravku (viz bod 6.6). U zdravotnických pracovníků byly zaznamenány případy náhodného píchnutí jehlou a vystříknutí během přípravy a podávání. Těhotné ženy nebo imunokompromitované osoby, které jsou v blízkém kontaktu s pacientem, nesmí měnit pacientovi obvazy nebo čistit místo injekčního vpichu. Těhotné ženy, novorozenci a imunokompromitovaní jedinci nesmí být vystaveni potenciálně kontaminovaným materiálům. Zdravotničtí pracovníci mají zajistit, aby pacienti byli schopni dostát požadavku na přikrytí injekčních míst okluzivním obvazem (viz bod 6.6). Pacientům se má taktéž doporučit, aby se nedotýkali nebo

neškrábali místa injekčního vpichu, jelikož to může vést k nechtěnému přenosu přípravku Imlygic na jiné části těla nebo na osoby, které jsou s nimi v blízkém kontaktu.

I když není známo, zda se Imlygic může přenášet pohlavním stykem, je známo, že divoký typ viru HSV-1 lze přenést sexuálním kontaktem. Pacienti mají být poučeni, aby při pohlavním styku používali latexový kondom, aby zabránili možnému přenosu přípravku Imlygic. Ženy ve fertilním věku mají být poučeny, aby během léčby používaly účinnou antikoncepční metodu k zabránění otěhotnění (viz

• bod 4.6).

Pečovatelé mají být poučeni, aby používali ochranné rukavice, když pomáhají pacientům při přikládání nebo výměně okluzivního obvazu a aby dodržovali bezpečnostní opatření při likvidaci použitých obvazů a čistícího materiálu (viz bod 6.6).

Při náhodné expozici přípravku Imlygic postupujte podle pokynů v bodu 6.6. Jestliže se rozvinou známky nebo příznaky herpetické infekce, musí osoby vystavené nákaze kontaktovat svého lékaře.

• V případě podezření na herpetické léze mohou pacienti, blízké kontakty nebo poskytovatelé zdravotní péče využít možnosti následného testování, které kvůli další charakterizaci infekce provede držitel rozhodnutí o registraci. Herpetická infekce u pacientů léčených přípravkem Imlygic

• U pacientů léčených přípravkem Imlygic byly hlášeny případy herpetické infekce (zahrnovaly, ale nebyly omezeny na opary a herpetickou keratitidu) a závažné případy diseminované herpetické infekce (viz bod 4.8). Předpokládá se, že symptomy lokální nebo systémové infekce v možné souvislosti s přípravkem Imlygic budou podobné symptomům vyvolaným infekcí divokým typem viru HSV-1.

Je známo, že osoby s infekcí divokým typem viru HSV-1 mohou mít celoživotní riziko symptomatické herpetické infekce vzhledem k reaktivaci latentního divokého typu viru HSV-1. Je nutné brát v úvahu symptomatickou herpetickou infekci způsobenou možnou reaktivací přípravku Imlygic.

Pacienti, u nichž se rozvine herpetická infekce, mají být poučeni, aby dodržovali standardní hygienická opatření k zabránění přenosu viru.

Talimogen laherparepvek je citlivý na aciklovir. Rizika a přínosy léčby přípravkem Imlygic se musí zvážit před podáním acikloviru nebo jiných antivirotik indikovaných k léčbě herpetické infekce. Tyto látky mohou mít vliv na účinnost léčby, jsou-li podávány systémově nebo lokálně přímo do místa injekčního vpichu.

Informace o herpetických lézích jsou uvedeny v kartě pacienta. Celulitida v místě injekčního vpichu Po léčbě přípravkem Imlygic se může objevit nekróza nebo ulcerace nádorové tkáně. Byly popsány případy celulitidy a systémové bakteriální infekce. Doporučuje se důkladná péče o ránu a opatření k prevenci infekce, a to zejména pokud nekróza tkáně vyústí v otevřené rány. Zhoršené hojení v místě injekčního vpichu

• V klinických studiích byly hlášeny případy zhoršeného hojení v místě injekčního vpichu. Imlygic může zvýšit riziko zhoršeného hojení u pacientů s výchozími rizikovými faktory (např. předchozí ozařování v místě injekčního vpichu nebo léze v místech se špatnou vaskularizací).

Jestliže se rozvine perzistující infekce nebo opožděné hojení, je třeba před pokračováním léčby zvážit rizika a přínosy léčby přípravkem Imlygic.

Imunitně zprostředkované příhody V klinických studiích byly u pacientů léčených přípravkem Imlygic hlášeny imunitně zprostředkované příhody jako glomerulonefritida, vaskulitida, pneumonitida, zhoršení psoriázy a vitiligo. Je třeba zvážit rizika a přínosy léčby přípravkem Imlygic u pacientů s výchozím autoimunitním onemocněním nebo před pokračováním léčby u pacientů, u kterých se rozvinuly imunitně zprostředkované příhody. Plazmocytom v místě injekčního vpichu Po podání přípravku Imlygic byly popsány případy plazmocytomu v blízkosti místa injekčního vpichu. Je třeba zvážit rizika a přínosy léčby přípravkem Imlygic u pacientů s mnohočetným myelomem nebo

• u pacientů, u nichž se během léčby objevil plazmocytom. Obstrukční porucha dýchacích cest

Po léčbě přípravkem Imlygic byly popsány případy obstrukční poruchy dýchacích cest. Při aplikaci do lézí v blízkosti velkých dýchacích cest je třeba postupovat s opatrností.

HSV-1 séronegativní pacienti

• U HSV-1 séronegativních pacientů před zahájením léčby byl hlášen vyšší výskyt pyrexie, zimnice a onemocnění podobných chřipce v porovnání s HSV-1 séropozitivními pacienty před zahájením léčby, a to zejména v období prvních 6 léčebných cyklů (viz bod 4.8). Jaterní krvácení způsobené transkutánní intrahepatální cestou podání Imlygic není indikován k transkutánní intrahepatální cestě podání. V klinických studiích byly

• u pacientů, kterým byl Imlygic podáván cestou transkutánních intrahepatálních injekcí, hlášeny případy jaterního krvácení, které vedlo k hospitalizaci a úmrtí. Všichni pacienti

Tento léčivý přípravek obsahuje 20 mg sorbitolu v 1ml injekční lahvičce. Je nutno vzít v úvahu aditivní účinek současně podávaných přípravků s obsahem sorbitolu (nebo fruktózy) a příjem sorbitolu (nebo fruktózy) potravou.

Tento léčivý přípravek obsahuje 7,7 mg sodíku v 1ml injekční lahvičce, což odpovídá 0,4 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

S přípravkem Imlygic nebyly provedeny žádné studie interakcí. Aciklovir a další antivirotika mohou mít vliv na účinnost léčby, pokud se podávají systémově nebo lokálně přímo do místa injekčního vpichu. Před podáním acikloviru nebo jiných antivirotik indikovaných k léčbě herpetické infekce zvažte rizika a přínosy léčby přípravkem Imlygic.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojeníŽeny ve fertilním věku/antikoncepce

Ženy ve fertilním věku mají být poučeny, aby během léčby používaly účinnou antikoncepční metodu k zabránění otěhotnění.

Všichni pacienti mají být poučeni, aby při pohlavním styku používali latexový kondom k zabránění možného přenosu přípravku Imlygic (viz bod 4.4).

Těhotenství

• U těhotných žen nebyly provedeny adekvátní a dobře kontrolované studie s talimogenem laherparepvekem.

Jestliže těhotná žena má infekci divokým typem viru HSV-1 (primární infekce nebo její reaktivace), existuje možné riziko přestupu viru placentární bariérou a rovněž riziko přenosu během porodu z důvodu uvolňování viru. Infekce divokým typem viru HSV-1 jsou spojovány se závažnými nežádoucími účinky včetně multiorgánového selhání a úmrtí, pokud se plod nebo novorozenec nakazí herpetickou infekcí divokým typem viru. I když dosud neexistují žádné klinické údaje o infekcích

• talimogenem laherparepvekem u těhotných žen, mohlo by existovat riziko pro plod nebo novorozence, pokud by měl talimogen laherparepvek působit stejně. Ve studiích na zvířatech nebyly pozorovány žádné účinky na embryofetální vývoj (viz bod 5.3). Jako bezpečnostní opatření je vhodné se vyvarovat použití talimogenu laherparepveku během těhotenství.

Mohou se vyskytnout transplacentární metastázy maligního melanomu. Vzhledem k tomu, že talimogen laherparepvek je určen k tomu, aby vstupoval a replikoval se v nádorové tkáni, může existovat riziko expozice plodu talimogenu laherparepveku z nádorové tkáně, která prošla placentou.

Pokud se Imlygic používá v těhotenství, nebo když pacientka otěhotní během používání léčivého přípravku, musí být seznámena s potenciálním nebezpečím pro plod a/nebo novorozence.

Kojení Není známo, zda se talimogen laherparepvek vylučuje do lidského mateřského mléka. Je třeba se rozhodnout, zda přerušit kojení nebo přerušit/ukončit léčbu přípravkem Imlygic, přičemž se má vzít

• v úvahu přínos kojení pro dítě a přínos léčby pro ženu. Fertilita

Nebyly provedeny žádné klinické studie hodnotící účinky talimogen laherparepveku na fertilitu (viz

• bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Talimogen laherparepvek má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Vzhledem k možným nežádoucím účinkům, jako jsou závratě a stav zmatenosti (viz bod 4.8), je třeba pacienty poučit, aby byli při řízení a obsluze strojů opatrní, dokud není jisté, že na ně talimogen laherparepvek v tomto smyslu nepůsobí negativně.

4.8 Nežádoucí účinkySouhrn bezpečnostního profiluBezpečnost přípravku Imlygic byla hodnocena v pivotní studii, kde 292 pacientů dostalo nejméně

• 1 dávku přípravku Imlygic (viz bod 5.1). Medián doby expozice přípravku Imlygic byl 23 týdnů (5,3 měsíců). Celkem 26 pacientů bylo vystaveno přípravku Imlygic po dobu nejméně 1 roku.

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky (≥ 25 %) u pacientů léčených přípravkem Imlygic byly únava (50,3 %), zimnice (48,6 %), pyrexie (42,8 %), nauzea (35,6 %), onemocnění podobné chřipce (30,5 %) a bolest v místě injekčního vpichu (27,7 %). Celkem 98 % těchto hlášených nežádoucích účinků bylo lehkých nebo středně těžkých. Nejčastějším nežádoucím účinkem stupně 3 nebo vyššího byla celulitida (2,1 %) (viz bod 4.4).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků Nežádoucí účinky byly zjištěny v klinických studiích u pacientů s melanomem léčených přípravkem Imlygic v porovnání s GM-CSF a v rámci zkušeností po uvedení přípravku na trh. Výskyt nežádoucích účinků je uveden podle třídy orgánových systémů a frekvence. Frekvence jsou definované jako velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10) a méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100). V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 3. Nežádoucí účinky z klinických studií u pacientů s melanomem a ze zkušeností pouvedení na trh

§ Reakce v místě injekčního vpichu zahrnují: velmi častý termín bolest v místě injekčního vpichu, časté termíny erytém v místě injekčního vpichu, krvácení v místě injekčního vpichu, otok v místě injekčního vpichu, reakce

• v místě injekčního vpichu, zánět v místě injekčního vpichu, sekrece, výtok v místě injekčního vpichu a méně častý termín horko v místě injekčního vpichu. †Imunitně zprostředkované příhody zahrnují: méně časté termíny vaskulitida, pneumonitida, zhoršení psoriázy a glomerulonefritida.

• • Viz Popis vybraných nežádoucích účinků.

• ** Herpetické infekce (zahrnují, ale nejsou omezeny na herpetické infekce v ústech). Popis vybraných nežádoucích účinků Imunitně zprostředkované příhody

Imunitně zprostředkované příhody hlášené v pivotní klinické studii zahrnovaly případ zhoršení psoriázy u pacienta s anamnézou psoriázy, jeden případ pneumonitidy u pacienta s anamnézou autoimunitního onemocnění, jeden případ vaskulitidy a dva případy glomerulonefritidy, z nichž jeden se projevil jako akutní selhání ledvin.

Plazmocytom

• V klinických studiích byl pozorován jeden případ plazmocytomu v místě injekčního vpichu u pacienta,

• u kterého byl zjištěn mnohočetný myelom. Celulitida

• V pivotní klinické studii (studie 005/05) byly zaznamenané případy celulitidy, z nichž některé byly hodnocené jako závažné nežádoucí příhody. Žádný z nich však nevedl k trvalému vysazení léčby přípravkem Imlygic. Doporučuje se důkladná péče o rány a dodržování opatření k zabránění vzniku infekce, zejména pokud nekróza tkání vyústí v otevřené rány. Symptomy podobné chřipce

U 90 % pacientů léčených přípravkem Imlygic se vyskytly symptomy podobné chřipce. Pyrexie, zimnice a onemocnění podobné chřipce, které se mohou vyskytnout kdykoliv během léčby, obvykle odezněly během 72 hodin. Tyto příhody byly hlášené častěji během prvních 6 léčebných cyklů, a to hlavně u pacientů, kteří byli před léčbou HSV-1 negativní.

Pediatrická populace Pediatrické klinické hodnocení fáze 1 (studie 20110261) bylo provedeno u 15 pediatrických a mladých dospělých pacientech ve věku 7 až ≤ 21 let s pokročilými nádory jinými než nádory centrálního nervového systému, které jsou vhodné pro přímou injekci (viz bod 5.1). Údaje vztahující se k bezpečnosti odpovídaly výchozímu onemocnění pacientů a známému bezpečnostnímu profilu talimogenu laherparepveku u dospělých. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Klinické zkušenosti s předávkováním přípravkem Imlygic nejsou. V klinických studiích se podávaly dávky až do 4 ml o koncentraci 108 PFU/ml každé 2 týdny bez průkazu dávku limitující toxicity.

Maximální dávka, kterou lze bezpečně podávat, nebyla stanovena. V případě podezření na předávkování nebo při neúmyslném intravenózním podání se má pacient léčit symptomaticky, např. aciklovirem nebo jinými antivirotiky (viz bod 4.4), a podle potřeby se mají zavést podpůrná opatření.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

• 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Cytostatická buněčná a genová terapie, ATC kód: L01XL02. Mechanismus účinku

Talimogen laherparepvek je onkolytické imunoterapeutikum, které je odvozeno od HSV-1. Talimogen laherparepvek je modifikovaný tak, aby se replikoval v nádorech a vytvářel lidský imunitu stimulující protein GM-CSF. Talimogen laherparepvek způsobuje smrt nádorových buněk a uvolňování

• nádorových antigenů. Předpokládá se, že talimogen laherparepvek spolu s GM-CSF podporuje systémovou protinádorovou imunitní odpověď a efektorovou odpověď T-buněk. Myši, u kterých došlo po léčbě k úplné regresi primárních nádorů, byly rezistentní na následnou opakovanou expozici nádoru.

Modifikace vedoucí od HSV-1 k talimogenu laherparepveku zahrnují deleci genů ICP34.5 a ICP47. Zatímco antivirová imunitní odpověď chrání normální buňky před infekcí vyvolanou talimogenem laherparepvekem, bylo prokázáno, že nádory jsou citlivé na poškození a buněčnou smrt způsobenou viry HSV-1 s deficitem genu ICP34.5, včetně talimogenu laherparepveku. Delece genu ICP47 zabraňuje down-regulaci molekul prezentujících antigen a zvyšuje expresi genu HSV US11, čímž zvyšuje replikaci viru v nádorových buňkách.

Klinická účinnost a bezpečnost Studie 005/05

Bezpečnost a účinnost monoterapie přípravkem Imlygic v porovnání se subkutánně podávaným GM-CSF byla hodnocena v mezinárodní, otevřené a randomizované klinické studii fáze III u pacientů s melanomem stupně IIIB, IIIC, a IV, který nebyl indikovaný k chirurgické resekci. Předchozí systémová léčba melanomu byla povolená, ale nebyla vyžadována. Ze studie byli vyloučeni pacienti s aktivními mozkovými metastázami, metastázami v kostech, rozsáhlým viscerálním onemocněním, primárním očním nebo slizničním melanomem a pacienti na systémové léčbě antiherpetickým přípravkem.

Pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 k léčbě přípravkem Imlygic nebo GM-CSF (n = 436; 295 pacientů dostávalo Imlygic, 141 pacientů dostávalo GM-CSF). Imlygic byl podáván intralezionální injekcí v úvodní koncentraci 106 (1 milion) PFU/ml 1. den a dále v koncentraci 108 (100 milionů) PFU/ml 21. den a poté každé 2 týdny v dávce až 4 ml. GM-CSF byl podáván subkutánně v dávce 125 µg/m2denně po dobu 14 dní a poté následovalo 14denní období bez léčby

• v opakujících se intervalech.

Aby se mohl projevit opožděný imunitně zprostředkovaný protinádorový účinek, pacienti byli léčeni minimálně 6 měsíců nebo do doby, kdy již nebyly přítomné žádné léze vhodné k injekční léčbě. Během této doby měla léčba pokračovat i při zvětšování již přítomné léze/přítomných lézí a/nebo rozvoji nové léze/nových lézí, pokud se u pacienta nevyvinula netolerovatelná toxicita nebo pokud zkoušející neusoudil, že v nejlepším zájmu pacienta bylo léčbu ukončit nebo léčit melanom jinou terapií. Po 6 měsících léčby pacienti pokračovali v léčbě až do klinicky významné progrese onemocnění (tj. progrese nemoci spojená s poklesem performance statusu a/nebo potřeba alternativní léčby na základě posouzení zkoušejícího). Pacienti, u nichž byla dosažena odpověď po 12 měsících léčby, mohli pokračovat v léčbě dalších až 6 měsíců. Průměrné (SD) trvání léčby u ITT populace (ITT

• intent to treat) bylo 15,76 týdnů (15,79) v rameni s GM-CSF a 26,83 týdnů (18,39) v rameni

s přípravkem Imlygic. Primárním cílovým parametrem byl výskyt trvající odpovědi (DRR – durable response rate) [definovaný jako procento pacientů s kompletní odpovědí (CR) nebo částečnou odpovědí (PR) přetrvávající nepřetržitě minimálně 6 měsíců] podle zaslepeného centrálního vyhodnocení. Sekundárními cílovými parametry byly celkové přežití (OS), celkový výskyt objektivní odpovědi (ORR - overall response rate) [PR+CR], doba do odpovědi, trvání odpovědi a doba do selhání léčby (doba od randomizace do první epizody klinicky významné progrese onemocnění, kdy není dosažená odpověď po příhodě progrese nebo až do úmrtí pacienta).

Průměrný věk byl 63 let (rozptyl: 22 až 94 let); 26,5 % pacientů bylo starších 65 let a 23,3 % pacientů bylo starších 74 let. Většina pacientů (98 %) byli běloši. Muži tvořili 57 % studijní populace a 70 % pacientů mělo výchozí ECOG performance status 0. Ze zařazených pacientů mělo 22 % stadium IV M1c nemoci a 53 % pacientů podstoupilo v minulosti léčbu melanomu, jako je chemoterapie a imunoterapie založená na cytokinu navíc k chirurgickému výkonu, adjuvantní léčbě nebo ozařování. Celkem 58 % všech pacientů zařazených do studie bylo séropozitivních na divoký typ viru HSV-1 před zahájením léčby a 32,6 % pacientů bylo séronegativních. Sérologický stav pro HSV-1 u zbylých 9,4 % pacientů byl neznámý.

Rozdíl v DRR mezi přípravkem Imlygic a GM-CSF v populaci ITT byl statisticky významný (viz tabulka 4) ve prospěch přípravku Imlygic.

Tabulka 4. Souhrn výsledků u populace ITT ve studii 005/05 s přípravkem Imlygic

• U pacientů odpovídajících na léčbu přípravkem Imlygic přetrvávalo v době primární analýzy ještě 56 (72 %) odpovědí. Z pacientů odpovídajících na léčbu mělo 42 (54 %) o ≥ 25 % větší celkovou velikost existující léze/existujících lézí a/nebo se u nich vytvořila nová léze/nové léze před konečným dosažením odpovědi na léčbu.
• V analýze hodnotící systémové působení přípravku Imlygic mělo 27 ze 79 pacientů (34,2 %) ≥ 50 % celkové zmenšení mimoviscerálních lézí, které nebyly léčené injekcemi přípravku Imlygic a 8 ze 71 pacientů (11,3 %) mělo ≥ 50 % celkové zmenšení viscerálních lézí, které nebyly léčené injekcemi přípravku Imlygic.

Obrázek 4. Kaplanova-Meierova křivka – celkové přežití (ITT populace)

Imlygic GM-CSF

Medián [95 % CI] 23,3 [19,5, 29,6] měsíců Medián [95 % CI] 18,9 [16,0, 23,7] měsíců

100 % 90 % 80 % 70 % 60 % 50 % 40 % 30 % 20 % 10 %

Log-rank hodnota p = 0,0511 Poměr rizika [95% CI] = 0,79 [0,62, 1,00]

Procento přeživších

0 %

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60

Počet měsíců ve studii

Počet subjektů v riziku

Imlygic 295 269 230 187 159 145 125 95 66 36 16 2 0 GM-CSF 141 124 100 83 63 52 46 36 27 15 5 0 0

Cenzurované subjekty jsou vyjádřeny svislou čarou I.

GRH0116v1

Mezi staršími (≥ 65 let věku) a mladšími dospělými pacienty nebyly pozorovány žádné rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti.

Explorativní podskupiny

Byly rovněž provedeny explorativní analýzy podskupin pro DRR a celkové přežití podle stadia nemoci (viz obrázek 5 a tabulku 5). I když pivotní studie neměla statistickou sílu na hodnocení účinnosti u těchto jednotlivých podskupin, pacienti bez viscerálního postižení měli větší prospěch z léčby přípravkem Imlygic než pacienti s pokročilejším onemocněním.

Tabulka 5. Souhrn výsledků z explorativní analýzy podskupin ze studie 005/05 s přípravkemImlygic

§American Joint Committee on Cancer (AJCC) 6. vydání.

Obrázek 5. Kaplanův-Meierův odhad celkového přežití podle randomizovaného léčebnéhoramene u onemocnění stadia IIIb/IIIc/ IVM1a (explorativní analýza podskupin)

100 %

80 %

Procento přeživších dle Kaplana-Meiera

60 %

40 %

20 %

0 %

Počet subjektů v riziku 86 78 65 55 43 35 30 22 17 10 2 0 163 157 146 129 113 104 93 73 51 23 10 1 0

• 1:
• 2:

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60

Počet měsíců ve studii

• 1: GM-CSF (n = 86) Medián (95% CI) 21,5 (17,4; 29,6) měsíce
• 2: Talimogen laherparepvek (n = 163) Medián (95% CI) 41,1 (30,6; NE) měsíce

GRH0149v2.

Cenzorované subjekty jsou vyjádřeny svislou čarou ׀ NE = neodhadnutelný

Vzhledem k explorativní povaze analýzy a na základě současných poznatků nebylo prokázáno, že přípravek Imlygic je spojen s účinkem na celkové přežití.

Pediatrická populace Multicentrické otevřené klinické hodnocení deeskalace dávky fáze 1 (studie 20110261) hodnotilo bezpečnost a účinnost talimogenu laherparepveku u pediatrických pacientů s pokročilými nádory jinými než nádory centrálního nervového systému, které byly vhodné pro přímou injekci. Během studie dostalo talimogen laherparepvek celkem 15 pediatrických a mladých dospělých pacientů ve věku 7 až ≤ 21 let, přičemž byli rozděleni do dvou kohort: kohorta A1 (13 pacientů ve věku 12 až ≤ 21 let) a kohorta B1 (2 pacienti ve věku 7 až < 12 let). Dávkovací schéma bylo shodné s doporučenou dávkou talimogenu laherparepveku pro dospělé. Třináct pacientů bylo zahrnuto do skupiny pro analýzu dávky limitující toxicity (dose limiting toxicity

– DLT). U žádného pacienta nedošlo k výskytu DLT během období hodnocení DLT. Celkem se

• u všech pacientů (15 pacientů, 100,0 %) vyskytl alespoň 1 nežádoucí účinek vyvolaný léčbou a u 8 pacientů (53,3 %) se vyskytly nežádoucí účinky stupně ≥ 3.

Nebyly pozorovány žádné odpovědi, ORR podle upravených kritérií irRC-RECIST bylo 0 % (95% CI: 0,0; 21,8).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Talimogen laherparepvek je geneticky modifikovaný virus HSV-1, který je schopný replikace. Farmakokinetika a biodistribuce jsou proto dány místem intralezionální injekce, nádorově selektivní replikací a uvolňováním z nádorové tkáně.

Absorpce K buněčnému vychytávání talimogenu laherparepveku po lokální injekci do nádorů dochází přes HSV-1 receptory na nádorech a nenádorových buňkách. Protože talimogen laherparepvek se injikuje a replikuje v nádoru, biologická dostupnost a systémová koncentrace talimogenu laherparepveku nejsou prediktivní pro aktivitu léčivé látky, a proto nebyly hodnoceny. Metabolismus/eliminace Talimogen laherparepvek se odstraňuje pomocí obecných obranných mechanismů hostitele (např. autofagií, adaptivní imunitní odpovědí). Talimogen laherparepvek se odbourává typickými endogenními katabolickými metabolickými dráhami pro proteiny a DNA. Stejně jako u ostatních infekcí divokým typem HSV-1, latentní pool DNA talimogenu laherparepveku může přetrvávat

• v tělech neuronů inervujících místa vpichu; proto nelze vyloučit výskyt latentní infekce způsobené talimogenem laherparepvekem. Biodistribuce (v těle) a vylučování viru (exkrece/sekrece)

DNA talimogenu laherparepveku byla kvantifikována pomocí vysoce senzitivní a specifické kvantitativní polymerázové řetězové reakce (quantitative polymerase chain reaction – qPCR), která nemusí korelovat s rizikem virové infekčnosti. Talimogen laherparepvek byl rovněž kvantifikován u vybraných vzorků pacientů v klinických studiích pomocí analýzy virové infekčnosti v místě injekčního vpichu a v některých případech potenciálních herpetických lézí.

Klinická biodistribuce, eliminace a vylučování

Biodistribuce a vylučování intralezionálně podávaného talimogenu laherparepveku byly zkoumány v klinické studii, která měřila DNA talimogenu laherparepveku v krvi, moči, v místě injekčního vpichu, vně okluzivního obvazu, ve sliznici úst, anogenitální oblasti a v lézích s podezřením na herpetický původ. Šedesát pacientů s melanomem dostalo intralezionální injekci přípravku Imlygic ve stejné dávce a schématu jako v klinické studii 005/05 (viz bod 5.1). V průběhu léčby se odebíraly vzorky okluzivního obvazu. Během léčby a po dobu až 30 dnů po ukončení léčby se odebíraly vzorky krve a moči. Během léčby a po dobu až 60 dnů po ukončení léčby se odebíraly vzorky z místa injekčního vpichu, sliznice úst a anogenitální oblasti. Vzorky z lézí s podezřením na herpetický původ se odebíraly vždy, když se u pacienta vyskytla léze s podezřením na herpetický původ. Pokud bylo testování qPCR na DNA talimogenu laherparepveku pozitivní, provedl se test TCID50 ke změření virové infekčnosti. U 60 léčených pacientů údaje naznačují, že v průběhu studie byla DNA talimogenu laherparepveku přítomna ve všech oblastech (viz tabulka 6).

Tabulka 6. Pacienti s detekovatelnou DNA během léčby

a U anogenitální oblasti bylo 26 pacientů testováno na DNA přípravku Imlygic.

Podíl vzorků a subjektů s DNA talimogenu laherparepveku byl nejvyšší během 2. cyklu léčby u krve, moči, místa injekčního vpichu a okluzivních obvazů; během 1. cyklu léčby byl nejvyšší u sliznice úst; a během 1. a 2. cyklu u anogenitální oblasti. U pacientů s detekovatelnou DNA talimogenu laherparepveku v krvi, moči, sliznici úst a anogenitální oblasti nebyla v žádných vzorcích detekovatelná DNA talimogenu laherparepveku 30 dní po ukončení léčby. U pacientů s detekovatelnou DNA v injekčních lézích nebyla v žádných vzorcích detekovatelná DNA talimogenu laherparepveku 60 dní po ukončení léčby.

Celkem 3 z 19 pacientů s lézemi s podezřením na herpetický původ měli DNA talimogenu laherparepveku přítomnou kdykoli v průběhu studie. Aktivita viru se měřila ve vzorcích, které byly pozitivní na DNA talimogenu laherparepveku z místa injekčního vpichu, okluzivních obvazů, sliznice úst, anogenitální oblasti a lézí s podezřením na herpetický původ. Ve vzorcích z okluzivních obvazů, sliznice úst, anogenitální oblasti a lézí s podezřením na herpetický původ nebyla zjištěna žádná aktivitu viru. Infekční virus talimogenu laherparepveku byl zjištěn v místě injekčního vpichu u 7 (11 %) pacientů ve více časových bodech studie; žádné vzorky nebyly pozitivní na infekčnost viru po

2. cyklu nebo po ukončení léčby. Farmakokinetika u zvláštních populací

• U zvláštních populací pacientů nebyly prováděny farmakokinetické studie s talimogenem laherparepvekem.

• 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Imunokompetentní myši, potkani a psi dobře tolerovali dávky až do 4 × 108 PFU/kg nebo

• 107 PFU/dávka (60násobek nejvyšší navrhované klinické dávky) talimogenu laherparepveku podávaného v jedné nebo opakovaných dávkách subkutánní, intravenózní nebo intratumorální injekcí. Nebyla pozorována žádná neurologická patologie nebo nežádoucí neurologické účinky. Ve studii in vivo s intracerebrální injekcí byl talimogen laherparepvek 10 000× méně neurovirulentní než dávka divokého typu HSV-1, která vede k úmrtí 50 % myší v čase.

Talimogen laherparepvek byl injikován do různých xenograftových nádorů v dávkách až do 2 × 108 PFU/kg (30násobek nejvyšší navrhované klinické dávky) imunodeficitním myším (holé a s těžkou kombinovanou imunodeficiencí – SCID). Letální systémová virová infekce byla pozorovaná až u 20 % holých myší (především s deficitem funkce T-lymfocytů) a u 100 % SCID myší (postrádající T- i B- lymfocyty).

Ve všech studiích byla fatální diseminovaná virová infekce pozorovaná u 14 % holých myší po léčbě

• talimogenem laherparepvekem v dávkách, které jsou 10 až 100x vyšší než dávky, které vedou k 100% letalitě u divokého typu HSV-1. Mutagenita

Genotoxický potenciál talimogenu laherparepveku nebyl hodnocen v dlouhodobých studiích na zvířatech nebo u člověka. Vzhledem k tomu, že divoký typ HSV-1 se neintegruje do hostitelského genomu, je riziko inzerční mutageneze talimogenem laherparepvekem zanedbatelné.

Kancerogenita Kancerogenní potenciál talimogenu laherparepveku nebyl hodnocen v dlouhodobých studiích na zvířatech nebo u člověka. Dostupné údaje o talimogenu laherparepveku a divokém typu HSV-1 ale neukazují na kancerogenní riziko u člověka.

Reprodukční a vývojová toxicita

Po léčbě dospělých myší dávkami až do 4 × 108 PFU/kg (60× vyššími na základě PFU/kg v porovnání s maximální klinickou dávkou) nebylo pozorováno žádné působení na samčí nebo samičí reprodukční tkáně. Nebyl pozorován žádný vliv na embryofetální vývoj při podávání talimogenu laherparepveku březím myším během organogeneze v dávkách až do 4 × 108 (400 milionů) PFU/kg (60× vyššími na základě PFU/kg v porovnání s maximální klinickou dávkou). V krvi plodů bylo zjištěno zanedbatelné množství (< 0,001 % hladiny v krvi matek) DNA talimogenu laherparepveku.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného Dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného Chlorid sodný Inositol Sorbitol (E 420) Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.

• 6.3 Doba použitelnosti Neotevřená injekční lahvička 5 let. Příprava a uchovávání před podáním Po rozmrazení podejte Imlygic jakmile je to prakticky možné.

Rozmrazený Imlygic je stabilní při uchovávání za teploty 2 °C až 25 °C chráněn před světlem v původní injekční lahvičce, v injekční stříkačce nebo v původní injekční lahvičce a následně v injekční stříkačce. Nepřekračujte dobu uchovávání uvedenou v tabulce 7 a 8.

Pokud je rozmrazený Imlygic uchováván v původní injekční lahvičce a následně v injekční stříkačce:

• Po celou dobu uchovávání až do podání má být dodrženo stejné rozmezí teplot.
• Doba uchovávání v injekční stříkačce za okolní teploty do 25 °C nesmí přesáhnout 2 hodiny pro 106 (1 milion) PFU/ml a 4 hodiny pro 108 (100 milionů) PFU/ml (viz tabulka 7).
• Maximální kumulativní doba uchovávání (doba uchovávání v injekční lahvičce plus doba uchovávání v injekční stříkačce) nesmí přesáhnout dobu uvedenou v tabulce 8.

Po rozmrazení se Imlygic nesmí nechat znovu zmrazit. Zlikvidujte rozmrazený Imlygic v injekční lahvičce nebo v injekční stříkačce, který byl uchováván déle, než je níže uvedená doba.

Tabulka 7. Maximální doba uchovávání pro rozmrazený Imlygic v injekční stříkačce

• Tabulka 8. Maximální kumulativní doba uchovávání (doba uchovávání v injekční lahvičce plus doba uchovávání v injekční stříkačce) pro rozmrazený Imlygic

• 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte a převážejte zmrazené (-90 °C až -70 °C). Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rozmrazení jsou uvedeny v bodě 6.3.

• 6.5 Druh obalu a obsah balení

Imlygic je dodáván jako 1 ml roztoku bez konzervačních látek v injekční lahvičce na jedno použití (pryskyřice z cyklického olefinového polymerového plastu) se zátkou (chlorobutylový elastomer) a uzávěrem (hliník) s odtrhovacím víčkem (polypropylen) ve dvou různých baleních:

• Obrázek 6. Injekční lahvička na jedno použití trvale zasunutá do průhledného plastového pouzdra z kopolyesteru

NEBO

• Obrázek 7. Injekční lahvička na jedno použití bez průhledného plastového pouzdra

Víčko injekční lahvičky je barevně odlišeno: 106 (1 milion) PFU/ml je světle zelené a 108 (100 milionů) PFU/ml je tmavě modré.

• 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Rozmrazování injekčních lahviček přípravku Imlygic

• Před použitím nechte při pokojové teplotě (20 °C až 25 °C) rozmrznout zmrazené injekční lahvičky s přípravkem Imlygic, dokud nebude přípravek Imlygic tekutý. Očekávaná doba k dosažení úplného rozmrznutí obsahu lahvičky je v závislosti na okolní teplotě 30 až 70 minut. Injekční lahvičkou jemně otáčejte. NETŘEPEJTE.

• Injekční lahvičky nechte rozmrznout a uchovávejte je v původním obalu až do podání, aby byly chráněny před světlem.

Zacházení a podávání Dodržujte místní předpisy pro zacházení a podávání přípravku, osobní ochranné pomůcky, opatření při náhodném rozlití a pro nakládání s odpadem.

• Při přípravě nebo podávání přípravku Imlygic noste ochranný oblek nebo laboratorní plášť, ochranné brýle nebo obličejový štít a rukavice. Před podáním přípravku přikryjte všechny odkryté rány. Vyvarujte se kontaktu s pokožkou, očima nebo sliznicemi.
• Po podání přípravku si vyměňte rukavice před přiložením okluzivního obvazu na injikované léze. Otřete vnější plochu okluzivního obvazu tamponem s alkoholem. Doporučuje se, aby pacienti měli místa injekčního vpichu pokryta pokud možno po celou dobu vzduchotěsným a vodotěsným obvazem. Aby se minimalizovalo riziko virového přenosu, pacienti mají mít přikryté místo injekčního vpichu nejméně po dobu 8 dní od poslední léčby nebo déle, jestliže místo injekčního vpichu mokvá anebo prosakuje. Doporučte pacientům, aby si přikládali obvazy podle pokynů zdravotnických pracovníků, a aby obvaz vyměnili, pokud jim spadne.
• Zlikviduje všechen materiál, který přišel do kontaktu s přípravkem Imlygic (např. injekční lahvička, stříkačka, jehla, obvazový materiál) v souladu s místními postupy.

Náhodná expozice

• V případě náhodné expozice přípravku Imlygic při práci (např. při stříknutí do očí nebo na sliznice) během přípravy nebo podávání oplachujte postižená místa čistou vodou nejméně 15 minut. V případě expozice porušené pokožky nebo při píchnutí jehlou umyjte pečlivě postiženou oblast mýdlem a vodou a/nebo dezinfekční látkou.
• Ošetřete všechna místa potřísněná přípravkem Imlygic virucidní látkou a savým materiálem.
• Doporučte pacientům, aby použitý obvazový a čistící materiál umístili do neprodyšně uzavřeného plastového pytle, protože tento materiál může být kontaminovaný, a pytel vyhodili do domovního odpadu.

Tento přípravek obsahuje geneticky modifikované organismy. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Nizozemsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/15/1064/001 EU/1/15/1064/002

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 16. prosince 2015 Datum posledního prodloužení registrace: 18. listopadu 2020

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

PŘÍLOHA II

• A. VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• A. VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobců biologické léčivé látky BioVex LLC - Subsidiary of Amgen, Inc. 34 Commerce Way Woburn Massachusetts 01801 Spojené státy americké IDT Biologika GmbH Am Pharmapark Dessau-Rosslau Sachsen-Anhalt 06861 Německo Název a adresa výrobců odpovědných za propouštění šarží Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Nizozemsko Amgen NV Telecomlaan 5-7 1831 Diegem Belgie V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za propouštění dané šarže.

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)

Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).
• Další opatření k minimalizaci rizik

Před uvedením přípravku Imlygic na trh v každém členském státu se držitel rozhodnutí o registraci (MAH) musí s příslušnými národními orgány dohodnout na obsahu a formě edukačního a kontrolovaného distribučního programu včetně komunikačních médií, způsobů distribuce a všech dalších aspektů programu.

Záměrem edukačního programu je informovat o důležitých rizicích spojených s přípravkem Imlygic:

• Herpetická infekce vyskytující se v celém těle (diseminovaná herpetická infekce) u imunokompromitovaných osob (osoby s jakoukoli vrozenou nebo získanou buněčnou a/nebo humorální imunitní nedostatečností, tj, HIV/AIDS, leukemie, lymfom, běžná variabilní imunodeficience, nebo osoby vyžadující vysoké dávky steroidů nebo jiných imunosupresiv)
• Náhodná expozice zdravotnických pracovníků přípravku Imlygic
• Přenos přípravku Imlygic na blízké kontakty nebo poskytovatele zdravotní péče po přímém kontaktu s injikovanou lézí nebo s tělními tekutinami
• Symptomatická herpetická infekce v důsledku latence a reaktivace přípravku Imlygic nebo herpesu (divoký typ HSV-1) u pacientů
• Pacienti s oslabeným imunitním systémem (imunokompromitovaní pacienti) léčení přípravkem Imlygic a trpící konkomitatní infekcí
• Kombinace s jinými terapiemi, jako je chemoterapie nebo imunosupresivní látky
• Těhotné a kojící ženy

Držitel rozhodnutí o registraci zabezpečí, aby v každém členském státu, kde je přípravek Imlygic obchodovaný, všichni zdravotničtí pracovníci a pacienti/pečovatelé, u nichž lze předpokládat, že budou přípravek Imlygic předepisovat, vydávat a používat, mají přístup k/obdrží následující edukační sadu:

• Edukační materiál pro lékaře

• Edukační materiál pro pacienty Edukační materiál pro lékaře musí obsahovat:

• Souhrn údajů o přípravku

• Pokyny pro zdravotnické pracovníky

• Kartu pacienta

• Pokyny pro zdravotnické pracovníky musí obsahovat tyto klíčové prvky:

• o Informaci o riziku herpetické infekce u pacientů léčených přípravkem Imlygic

• o Informaci o riziku diseminované herpetické infekce u imunokompromitovaných pacientů léčených přípravkem Imlygic

• o Doporučení při náhodném vystavení zdravotnických pracovníků přípravku Imlygic

• o Požadavek používat vždy ochranný oděv/laboratorní plášť, bezpečnostní brýle a rukavice při přípravě nebo aplikaci přípravku Imlygic

• o Zabránit kontaktu s kůží, očima, sliznicemi a vyvarovat se přímého kontaktu bez rukavic s injikovanou lézí nebo tělesnými tekutinami léčených pacientů

• o Pokyny o první pomoci po náhodném vystavení

• o Zdravotníci s oslabeným imunitním systémem nebo těhotné zdravotnické pracovnice nesmí připravovat a podávat Imlygic

• o Doporučení týkající se náhodného přenosu přípravku Imlygic z pacienta na blízký kontakt nebo zdravotnické pracovníky

• o Poučení o tom, jak se chovat po podání/náhodném přenosu a jakým způsobem a jak často měnit obvaz a kdo to nesmí provádět

• o Instrukce k minimalizaci rizika vystavení blízkých kontaktů krvi a tělním tekutinám po dobu léčby přípravkem Imlygic až do 30 dní po posledním podání přípravku Imlygic. Je třeba se vyvarovat následujících činností:

• ▪ Pohlavní styk bez latexového kondomu

• ▪ Líbání, pokud má některá ze stran otevřenou ránu v ústech

• ▪ Společné používání příborů, nádobí a nádob na pití

• ▪ Společné používání injekčních jehel, holicích čepelek a zubních kartáčků

• o Odpovídající likvidace a dekontaminace odpadu v souladu s doporučeními pro likvidaci biologicky nebezpečného odpadu

• o Informace o použití přípravku Imlygic v těhotenství

• o Pokyny, jak hlásit případné nežádoucí příhody, včetně uvádění čísla šarže při hlášení nežádoucích účinků

• Karta pacienta musí obsahovat následující klíčová sdělení:

• o Upozornění pro zdravotnické pracovníky kdykoli ošetřující pacienta, včetně naléhavých situací, že pacient užívá Imlygic

• o Kontaktní údaje lékaře předepisujícího Imlygic

• o Podrobnosti o datu zahájení léčby přípravkem Imlygic, číslu šarže, datu podání, výrobci přípravku a držiteli rozhodnutí o registraci

• o Informace o herpetických lézích

• Sada informací pro pacienta musí obsahovat:

• o Příbalovou informaci

• o Pokyny pro pacienta/pečovatele a blízké kontakty

• Pokyny pro pacienta/pečovatele a blízké kontakty musí obsahovat následující klíčová sdělení:

• o Popis důležitých rizik spojených s používáním přípravku Imlygic

• o Poučení o tom, jak se chovat po podání a jakým způsobem a jak často měnit obvaz, a kdo to nesmí provádět

• o Informace o známkách a příznacích rizika herpetické infekce

• o Informace o použití přípravku Imlygic v těhotenství

• o Doporučení týkající se náhodného přenosu přípravku Imlygic z pacienta na blízký kontakt nebo zdravotnické pracovníky

• o Instrukce k minimalizaci rizika vystavení blízkých kontaktů krvi a tělním tekutinám po dobu léčby přípravkem Imlygic až do 30 dní po posledním podání přípravku Imlygic. Je třeba se vyvarovat následujících činností:

• ▪ Pohlavní styk bez latexového kondomu

• ▪ Líbání, pokud některá ze stran má otevřenou ránu v ústech

• ▪ Společné používání příborů, nádobí a nádob na pití

• ▪ Společné používání injekčních jehel, holicích čepelek a zubních kartáčků

• o Odpovídající likvidace a dekontaminace odpadu v souladu s doporučeními pro likvidaci biologicky nebezpečného odpadu

• o Poučení o tom, jak se chovat po náhodném přenosu

Program kontrolované distribuce je zaměřen na řízení dodavatelského řetězce přípravku, aby bylo zabezpečeno, že jsou dodržovány požadavky na uchovávání v chladu, a na kontrolu distribuce přípravku Imlygic kvalifikovaným centrům až po dodání pacientům.

MAH musí zajistit, aby v každém členském státě, kde je Imlygic obchodován, byl systém zaměřený na kontrolovanou distribuci přípravku Imlygic nad rámec kontroly vyplývající z rutinních opatření k minimalizaci rizik. Před zahájením vydávání přípravku musí být splněny následující požadavky:

• Dostatečně vyškolení a zkušení zdravotničtí pracovníci, aby se minimalizovalo riziko výskytu určitých nežádoucích účinků u pacientů, zdravotnických pracovníků a blízkých kontaktů pacientů

• Vyškolení zdravotnických pracovníků a pomocných pracovníků s ohledem na bezpečné a náležité uchovávání, zacházení a podávání přípravku Imlygic a klinické sledování pacientů léčených přípravkem Imlygic

• Poskytnutí přesně stanovených bezpečnostních informací pacientům a informování pacientů, že je důležité sdělit tyto informace rodině a pečovatelům

• Vyškolit zdravotnické pracovníky, aby u všech podaných injekcí zaznamenali číslo šarže v dokumentaci pacienta a na kartě pacienta s upozorněním, aby číslo šarže uvedli při hlášení nežádoucích účinků

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

Imlygic 106 jednotek tvořících plaky (PFU)/ml injekční roztok talimogen laherparepvek

Jedna injekční lahvička obsahuje 1 ml talimogenu laherparepveku 1 × 106 (1 milion) jednotek tvořících plaky (PFU).

Dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného, dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného, chlorid sodný, inositol, sorbitol (E 420), voda pro injekci.

Injekční roztok

• 1 injekční lahvička.

Intralezionální podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Uchovávejte a převážejte zmrazené při teplotě −90 °C až −70 °C.

Tento léčivý přípravek obsahuje geneticky modifikované organismy. Nepoužitý léčivý přípravek musí být zlikvidován v souladu s místními předpisy.

Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Nizozemsko

• EU/1/15/1064/001

Lot

Nevyžaduje se - odůvodnění přijato.

• 2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Imlygic 106 PFU/ml injekce talimogen laherparepvek Intralezionální podání

EXP

Lot

1 ml

Imlygic 108 jednotek tvořících plaky (PFU)/ml injekční roztok talimogen laherparepvek

Jedna injekční lahvička obsahuje 1 ml talimogenu laherparepveku 1 × 108 (100 milionů) jednotek tvořících plaky (PFU).

Dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného, dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného, chlorid sodný, inositol, sorbitol (E 420), voda pro injekci.

Injekční roztok 1 injekční lahvička.

Intralezionální podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Uchovávejte a převážejte zmrazené při teplotě −90 °C až −70 °C.

Tento léčivý přípravek obsahuje geneticky modifikované organismy. Nepoužitý léčivý přípravek musí být zlikvidován v souladu s místními předpisy.

Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Nizozemsko

• EU/1/15/1064/002

Lot

Nevyžaduje se - odůvodnění přijato.

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Imlygic 108 PFU/ml injekce talimogen laherparepvek Intralezionální podání

EXP

Lot

1 ml

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro pacienta

Imlygic 106 jednotek tvořících plaky (PFU)/ml injekční roztok Imlygic 108 jednotek tvořících plaky (PFU)/ml injekční roztok talimogen laherparepvek

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo zdravotní sestry.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.
• Lékař Vám vydá kartu pacienta. Pečlivě si ji přečtěte a postupujte podle uvedených pokynů.
• Kartu pacienta vždy ukažte lékaři nebo zdravotní sestře při kontrole, nebo když jedete do nemocnice.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je Imlygic a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Imlygic používat
3. Jak se Imlygic používá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak Imlygic uchovávat
6. Obsah balení a další informace

1. Co je Imlygic a k čemu se používá

Imlygic se používá k léčbě dospělých pacientů s určitým typem kožního nádoru zvaným melanom, který se rozšířil v kůži nebo do mízních uzlin a který se nedá léčit chirurgicky.

Léčivou látkou přípravku Imlygic je talimogen laherparepvek. Je to oslabená forma viru herpes simplex typu 1 (HSV-1), který se běžně nazývá virus oparu. Pro získání přípravku Imlygic z HSV-1 byl virus změněn tak, že se množí efektivněji v nádorech než v normálních buňkách. To vede ke zničení infikovaných nádorových buněk. Tento léčivý přípravek účinkuje rovněž tak, že napomáhá imunitnímu systému rozeznat a ničit nádory v těle.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Imlygic používat

Imlygic nebudete dostávat v těchto případech:

• jestliže jste alergický(á) na talimogen laherparepvek nebo na kteroukoliv další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).
• jestliže Vám lékař řekl, že máte výrazně oslabený imunitní systém (obranyschopnost). Upozornění a opatření Před použitím tohoto přípravku se poraďte se svým lékařem. Život ohrožující herpetická infekce

Může se vyskytnout život ohrožující herpetická infekce, která zahrnuje rozšíření infekce do kterékoli části těla vzdálené od místa podání injekce (diseminovaná herpetická infekce). Jestliže se u Vás vyskytne jakýkoli nový příznak nebo nastane zhoršení už přítomného příznaku, okamžitě o tom

informujte svého lékaře. Jestliže máte nebo jste někdy měl(a) oslabený imunitní systém, jestliže máte HIV/AIDS, nádorové onemocnění krve nebo kostní dřeně, nebo pokud užíváte steroidy či jiné léky potlačující imunitní systém, oznamte to svému lékaři, protože můžete mít vyšší riziko život ohrožující herpetické infekce.

Náhodné potřísnění sebe nebo druhých přípravkem Imlygic Imlygic může potřísnit jiné části Vašeho těla nebo jiné osoby přímým kontaktem s Vašimi tělesnými tekutinami nebo s místy injekčního vpichu. Abyste zabránil(a) potřísnění přípravkem Imlygic jiných oblastí Vašeho těla nebo osob, se kterými přicházíte do blízkého kontaktu (blízké kontakty zahrnují členy domácnosti, pečovatele, sexuální partnery nebo osoby se kterými sdílíte stejnou postel), musíte učinit tato opatření:

• Zabraňte přímému kontaktu s místy injekčního vpichu nebo tělesnými tekutinami (např. krví a močí) a těsnému kontaktu (např. používejte latexový kondom při pohlavním styku, vyhněte se líbání s blízkými osobami, pokud Vy nebo dotyčná osoba máte otevřený bolák v ústech), zatímco jste léčen(a) tímto léčivým přípravkem a až 30 dní po poslední dávce.
• Nedotýkejte se ani se neškrábejte v místech injekčního vpichu.
• Mějte místa injekčního vpichu po celou dobu přikrytá vzduchotěsným a vodotěsným obvazem. Obvaz si přikládejte podle pokynů svého lékaře. Jestliže se obvaz uvolní nebo spadne, ihned ho nahraďte čistým obvazem.
• Všechen použitý obvazový a čistící materiál umístěte do neprodyšně uzavřeného plastového pytle a vyhoďte do domovního odpadu. Osobám, se kterými jste v blízkém kontaktu, musíte říct, aby:
• se vyvarovaly přímého kontaktu s Vašimi tělesnými tekutinami nebo místy injekčního vpichu.
• při výměně Vašich obvazů nosily rukavice.

Jestliže jsou osoby, se kterými jste v blízkém kontaktu, náhodně vystaveny přípravku Imlygic, musí si omýt postiženou oblast těla mýdlem a vodou a/nebo dezinfekční látkou. Jestliže se u nich rozvinou příznaky nebo projevy herpetické infekce, požádejte je, aby kontaktovaly svého lékaře. V případě podezření na herpetické léze (puchýře nebo boláky) mohou pacienti a blízké kontakty využít možnosti následného testování, které kvůli dalšímu popisu infekce provede držitel rozhodnutí o registraci. Promluvte si o tom se svým lékařem.

Těhotné ženy nebo osoby s oslabeným imunitním systémem, se kterými jste v blízkém kontaktu, a novorozenci

Zajistěte, aby se osoby, s nimiž jste v blízkém kontaktu, a jsou těhotné nebo mají oslabený imunitní systém, nedotýkaly míst vpichu injekce, použitých obvazů a čistícího materiálu. Použité obvazy a čistící materiál uchovávejte z dosahu novorozenců.

Herpetická infekce Během léčby nebo po léčbě přípravkem Imlygic se může rozvinout opar nebo závažnější herpetická infekce. Známky a příznaky související s léčbou přípravkem Imlygic mohou být stejné jako

• u herpetické infekce a zahrnují, ale nejsou omezeny na bolest, pálení nebo brnění v puchýři na ústech, genitáliích, na prstech nebo uších, dále bolest oka, citlivost na světlo, výtok z očí nebo rozmazané vidění, slabost v rukou či nohou, výrazná únava (pocit ospalosti) a zmatenost. Jestliže se u Vás vyskytují tyto příznaky nebo jakékoli nové příznaky, musíte dodržovat standardní hygienická opatření k zabránění přenosu viru na jiné osoby. V případě podezření na herpetické léze (puchýře nebo boláky) mohou pacienti a blízké kontakty využít možnosti následného testování, které kvůli dalšímu popisu infekce provede držitel rozhodnutí o registraci. Promluvte si o tom se svým lékařem.

• Infekce a opožděné hojení v místě injekčního vpichu Imlygic může způsobit infekci v místě injekčního vpichu. Příznaky a projevy infekce zahrnují bolest, zarudnutí, horkost, otok, výtok nebo vznik boláku (vředu), horečku a zimnici. Místo injekčního vpichu se může hojit déle než za normálních okolností. Jestliže zpozorujete některý z těchto příznaků, sdělte to svému lékaři. Autoimunitní reakce Imlygic může vyvolat autoimunitní reakce (nadměrná reakce imunitního systému). U některých osob léčených tímto přípravkem se rozvinul zánět ledvin (glomerulonefritida), zúžení nebo ucpání krevních cév (vaskulitida), otok plic (pneumonitida), zhoršení šupinatění kůže (lupénka) a oblasti kůže bez zbarvení (vitiligo). V případě, že máte nebo jste v minulosti měl(a) autoimunitní onemocnění, sdělte to svému lékaři. Plazmocytom Imlygic může způsobit, že se nádorové bílé krvinky hromadí v místě injekčního vpichu nebo jeho blízkosti (plazmocytom). Informujte svého lékaře, pokud máte nebo jste v minulosti měl(a) nádorové onemocnění krve včetně mnohočetného myelomu. Dýchací potíže Jestliže máte nádor v krku, může Vás lékař upozornit, že během léčby můžete mít pocit tlaku

• v dýchacích cestách. Pacienti, kteří neměli v minulosti herpetickou infekci

Jestliže jste v minulosti nikdy neměl(a) herpetickou infekci, s větší pravděpodobností můžete mít během prvních 6 léčebných cyklů horečku, zimnici a onemocnění podobné chřipce.

Děti a dospívající

Používání přípravku Imlygic bylo hodnoceno u dětí a mladých dospělých ve věku 7 až ≤ 21 let s pokročilými nádory jinými než nádory centrálního nervového systému, které jsou vhodné pro přímou injekci, Používání přípravku Imlygic u dětí ve věku do 7 let nebylo hodnoceno.

Další léčivé přípravky a Imlygic

Informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat, včetně léků, jako je např. aciklovir, které se používají k léčbě nebo prevenci herpetických infekcí. Aciklovir a další protivirové léky mohou snížit účinnost přípravku Imlygic.

Těhotenství a kojení Poraďte se se svým lékařem:

• pokud se domníváte, že byste mohla být těhotná; nebo
• plánujete otěhotnět. Lékař určí, zda je Imlygic pro Vás vhodný.

Jestliže jste těhotná nebo kojíte, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek používat. Imlygic může poškodit nenarozené dítě.

Ženy ve věku, kdy mohou otěhotnět, mají používat účinnou antikoncepci, aby se zabránilo otěhotnění během léčby přípravkem Imlygic. Informujte se u svého lékaře o vhodné antikoncepční metodě.

Není známo, zda Imlygic přechází do mateřského mléka. Jestliže kojíte nebo plánujete kojit, oznamte to svému lékaři. Pomůže Vám při rozhodování, zda ukončit kojení, nebo přestat používat Imlygic při zvážení přínosu kojení pro Vaše dítě a přínosu přípravku Imlygic pro Vás.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Během léčby přípravkem Imlygic můžete pozorovat příznaky, jako jsou závratě nebo zmatenost. To může zhoršit Vaši schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Při řízení nebo obsluze strojů buďte opatrný(á), dokud si nebudete jistý(á), že na Vás tento přípravek nepůsobí nepříznivě.

Imlygic obsahuje sodík a sorbitol

Tento léčivý přípravek obsahuje přibližně 7,7 mg sodíku (hlavní složka kuchyňské soli) v každé 1ml injekční lahvičce. To odpovídá 0,4 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou pro dospělého.

Tento léčivý přípravek obsahuje 20 mg sorbitolu v každé 1ml injekční lahvičce.

3. Jak se Imlygic používá

Tento přípravek se podává ve zdravotnickém zařízení pod dohledem lékaře. Doporučená úvodní dávka je až 4 ml přípravku Imlygic o koncentraci 106 (1 milion) PFU/ml. Další dávky budou v množství až

4 ml přípravku Imlygic o koncentraci 108 (100 milionů) PFU/ml.

Lékař Vám podá tento přípravek přímo do nádoru/ů pomocí injekční jehly a stříkačky. Druhou injekci dostanete za 3 týdny po první injekci. Poté budete dostávat injekce každé 2 týdny, dokud budete mít nádor/y.

Lékař rozhodne, do kterého nádoru/ů se injekce podá a nemusí ji podat do všech nádorů. Během léčby přípravkem Imlygic se existující nádor/y může/mohou zvětšit a může/mohou se objevit i nový/é nádor/y.

Očekávejte, že přípravkem Imlygic budete léčen(a) nejméně 6 měsíců nebo déle. Jestliže jste zapomněl(a) použít dávku přípravku Imlygic

Je důležité, abyste dodržoval(a) termíny návštěv, při kterých budete dostávat tento přípravek. Jestliže zapomenete přijít na návštěvu, zeptejte se svého lékaře, kdy se máte dostavit na příští dávku.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Udržování ran v čistotě a jejich převazování napomáhá předcházet infekcím v místě injekčního vpichu způsobených bakteriemi (celulitida).

U pacientů léčených přípravkem Imlygic byla pozorována onemocnění podobná chřipce, horečka a zimnice. Tyto projevy obvykle odezní během prvních 72 hodin po léčbě.

U pacientů léčených přípravkem Imlygic byly hlášeny níže uvedené nežádoucí účinky: Velmi časté nežádoucí účinky (mohou se vyskytnout u více než 1 z 10 léčených osob):

• Otok tkání (periferní otok)

• Bolest hlavy

• Kašel

• Zvracení, průjem, zácpa, pocit na zvracení

• Bolest svalů (myalgie), bolestivé/oteklé klouby (artralgie), bolest končetin

• Onemocnění podobné chřipce, horečka, zimnice, únava, bolest

• Bolest, zarudnutí, krvácení, otok, zánět, sekrece, výtok a pocit horka v místě injekčního vpichu Časté nežádoucí účinky (mohou se vyskytnout až u 1 z 10 léčených osob):

• Infekce způsobená bakteriemi (celulitida), opar

• Bolest nádoru, infekce nádoru

• Únava, bolest hlavy, závratě a bledost (nižší počet červených krvinek – anémie)

• Nežádoucí účinky týkající se imunitního systému:

• horečka, únava, pokles tělesné hmotnosti, bolesti svalů a kloubů (zúžení nebo uzávěr krevních cév – vaskulitida)

• dušnost, kašel, únava, ztráta chuti k jídlu, nezamýšlený pokles tělesné hmotnosti (zánět plic – pneumonitida)

• zvětšování skvrn na kůži, které jsou suché, červené a pokryté stříbřitými šupinami (zhoršení olupování kůže – zhoršení lupénky)

• růžově zbarvená moč nebo moč v barvě koly, napěněná moč, vysoký krevní tlak, zadržování tekutin (zánět ledvin – glomerulonefritida)

• Dehydratace (nedostatek vody v organismu)

• Zmatenost, úzkost, deprese, závratě, nespavost (insomnie)

• Bolest ucha, hrdla, břicha, v tříslech, zad a podpaží

• Rychlejší srdeční akce v klidu (tachykardie)

• Bolest, otok, teplo a citlivost v noze nebo paži v důsledku tvorby sraženin v žilách (hluboká žilní trombóza), vysoký krevní tlak (hypertenze), zrudnutí v obličeji

• Dušnost, infekce horních cest dýchacích

• Nepříjemný pocit v oblasti břicha

• Nezbarvené oblasti kůže (vitiligo), vyrážka, zánět kůže (dermatitida)

• Celkový pocit nemoci

• Pokles tělesné hmotnosti

• Komplikace ran, výtok z rány, modřiny (zhmožděniny), bolest po výkonu Méně časté nežádoucí účinky (mohou se se vyskytnout až u 1 ze 100 léčených osob):

• Infekce v místě vpichu

• Nádor rakovinných bílých krvinek, který roste v místě injekčního vpichu nebo v jeho okolí (plazmocytom)

• Oční infekce způsobené herpetickým virem (herpetická keratitida)

• Stlačené dýchací cesty (obstrukční porucha dýchacích cest)

• Alergická reakce (přecitlivělost) Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak Imlygic uchovávat

Imlygic budou uchovávat zdravotničtí pracovníci ve zdravotnickém zařízení.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku a na krabičce za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte a převážejte zmrazené při teplotě -90 °C až -70 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Tento léčivý přípravek obsahuje geneticky modifikované buňky. Je třeba dodržovat místní předpisy.

6. Obsah balení a další informace

Co Imlygic obsahuje

• Léčivou látkou je talimogen laherparepvek. Jedna injekční lahvička obsahuje 1 extrahovatelný ml roztoku o nominální koncentraci 1 × 106 (1 milion) jednotek tvořících plaky (PFU)/ml nebo 1 × 108(100 milionů) PFU/ml.
• Dalšími složkami jsou dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného, dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného, chlorid sodný, inositol, sorbitol (E 420), voda pro injekci (viz bod 2).

Jak Imlygic vypadá a co obsahuje toto balení

Imlygic je čirá až poloprůsvitná (106 PFU/ml) nebo poloprůsvitná až neprůsvitná (108 PFU/ml) tekutina. Dodává se jako 1 ml roztoku bez konzervačních látek v injekční lahvičce na jedno použití (pryskyřice z cyklického olefinového polymerového plastu) se zátkou (chlorobutylový elastomer) a uzávěrem (hliník) s odtrhovacím víčkem (polypropylen).

Víčko injekční lahvičky je barevně odlišeno: 106 PFU/ml je světle zelené a 108 PFU/ml je tmavě modré.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Nizozemsko

Držitel rozhodnutí o registraci Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Nizozemsko

Výrobce Amgen NV Telecomlaan 5-7 1831 Diegem Belgie

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci: België/Belgique/Belgien s.a. Amgen n.v. Tél/Tel: +32 (0)2 7752711

Lietuva Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas Tel: +370 5 219 7474

България Амджен България ЕООД Тел.: +359 (0)2 424 7440

Luxembourg/Luxemburg s.a. Amgen Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 (0)2 7752711

Česká republika Amgen s.r.o. Tel: +420 221 773 500

Danmark Amgen, filial af Amgen AB, Sverige Tlf.: +45 39617500

Deutschland Amgen GmbH Tel.: +49 89 1490960

Eesti Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas Tel: +372 586 09553

Ελλάδα Amgen Ελλάς Φαρμακευτικά Ε.Π.Ε. Τηλ: +30 210 3447000

España Amgen S.A. Tel: +34 93 600 18 60

France Amgen S.A.S. Tél: +33 (0)9 69 363 363

Hrvatska Amgen d.o.o. Tel: +385 (0)1 562 57 20

Ireland Amgen Ireland Limited Tel: +353 1 8527400

Ísland Vistor Sími: +354 535 7000

Italia Amgen S.r.l. Tel: +39 02 6241121

Kύπρος C.A. Papaellinas Ltd Τηλ: +357 22741 741

Latvija Amgen Switzerland AG Rīgas filiāle Tel: +371257 25888

Magyarország Amgen Kft. Tel.: +36 1 35 44 700

Malta Amgen S.r.l. Italy Tel: +39 02 6241121

Nederland Amgen B.V. Tel: +31 (0)76 5732500

Norge Amgen AB Tlf: +47 23308000

Österreich Amgen GmbH Tel: +43 (0)1 50 217

Polska Amgen Biotechnologia Sp. z o.o. Tel.: +48 22 581 3000

Portugal Amgen Biofarmacêutica, Lda. Tel: +351 21 4220606

România Amgen România SRL Tel: +4021 527 3000

Slovenija AMGEN zdravila d.o.o. Tel: +386 (0)1 585 1767

Slovenská republika Amgen Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 321 114 49

Suomi/Finland Amgen AB, sivuliike Suomessa/Amgen AB, filial i Finland Puh/Tel: +358 (0)9 54900500

Sverige Amgen AB Tel: +46 (0)8 6951100

Tato příbalová informace byla naposledy revidována: Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky:

Tento léčivý přípravek obsahuje geneticky modifikované organismy. Při přípravě nebo podávání talimogenu laherparepveku je třeba používat osobní ochranné pomůcky (např. ochranný oděv nebo laboratorní plášť, ochranné brýle nebo obličejový štít a rukavice).

Po podání přípravku si před přiložením okluzivního obvazu na injikované léze vezměte čisté rukavice. Otřete vnější plochu okluzivního obvazu tamponem s alkoholem. Doporučuje se, aby pacienti měli místa injekčního vpichu pokryta pokud možno po celou dobu vzduchotěsným a vodotěsným obvazem.

Rozmrazování injekčních lahviček přípravku Imlygic

• Před použitím nechte zmrazené injekční lahvičky s přípravkem Imlygic rozmrznout při pokojové teplotě (20 °C až 25 °C), dokud nebude Imlygic tekutý. Očekávaná doba k dosažení úplného rozmrznutí obsahu lahvičky je v závislosti na okolní teplotě 30 až 70 minut. Injekční lahvičkou jemně otáčejte. NETŘEPEJTE.
• Injekční lahvičky nechte rozmrznout a uchovávejte v původním obalu až do podání, aby byly chráněny před světlem.

Po rozmrazení

• Po rozmrazení podejte Imlygic jakmile je to prakticky možné.

• Rozmrazený Imlygic je stabilní při uchovávání za teploty 2 °C až 25 °C chráněn před světlem v původní injekční lahvičce, v injekční stříkačce nebo v původní injekční lahvičce a následně v injekční stříkačce. Nepřekračujte dobu uchovávání uvedenou v tabulce 1 a 2.

• Pokud je rozmrazený Imlygic uchováván v původní injekční lahvičce a následně v injekční stříkačce:

• o po celou dobu uchovávání až do podání má být dodrženo stejné rozmezí teplot.

• o doba uchovávání v injekční stříkačce za okolní teploty do 25 °C nesmí přesáhnout 2 hodiny pro 106 (1 milion) PFU/ml a 4 hodiny pro 108 (100 milionů) PFU/ml (viz tabulka 1).

• o maximální kumulativní doba uchovávání (doba uchovávání v injekční lahvičce plus doba uchovávání v injekční stříkačce) nesmí přesáhnout dobu uvedenou v tabulce 2.

• Po rozmrazení se Imlygic nesmí nechat znovu zmrazit. Zlikvidujte rozmrazený Imlygic v injekční lahvičce nebo v injekční stříkačce, který byl uchováván déle, než je níže uvedená doba.

Tabulka 1. Maximální doba uchovávání pro rozmrazený Imlygic v injekční stříkačce

Tabulka 2. Maximální kumulativní doba uchovávání (doba uchovávání v injekční lahvičce plusdoba uchovávání v injekční stříkačce) pro rozmrazený Imlygic

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.