PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Inaqovi 35 mg/100 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna potahovaná tableta obsahuje 35 mg decitabinu a 100 mg cedazuridinu. Pomocná látka se známým účinkem Jedna potahovaná tableta obsahuje 306 mg laktózy (ve formě monohydrátu laktózy). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta (tableta).

Červená, oválná bikonvexní tableta o průměru 14 mm, hladká na jedné straně a s vyraženým „H35“ na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Inaqovi je indikován jako monoterapie k léčbě dospělých pacientů s nově diagnostikovanou akutní myeloidní leukémií (AML), u nichž standardní indukční chemoterapie není vhodná.

4.2 Dávkování a způsob podáníLéčbu má zahájit a dohlížet lékař se zkušenostmi s onkologickou léčbou.Dávkování

Doporučená dávka přípravku Inaqovi je 1 tableta jednou denně první až pátý den každého 28denního cyklu.

Cykly se opakují každých 28 dní. Léčba má pokračovat po dobu minimálně 4 cyklů až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Úplná nebo částečná odpověď může trvat déle než 4 cykly.

• Náhrada intravenózním decitabinem během cyklu se nedoporučuje.
• Před podáním každé dávky je třeba zvážit premedikaci standardními antiemetiky k minimalizaci nauzey a zvracení (viz bod 4.4).
• Pokud se vyskytne hematologická či nehematologická toxicita, je třeba zvážit odložení podání nebo snížení celkové dávky za cyklus (viz bod „Úprava dávky“).

Vynechaná nebo vyzvracená dávka

• Pokud pacient vynechá dávku do 12 hodin od obvyklé doby užití, musí ji užít co nejdříve a následně se vrátí k normálnímu dávkovacímu schématu.
• Pokud vynechá dávku o 12 nebo více hodin, musí počkat a užít vynechanou dávku v obvyklou dobu následující den a následně prodloužit užívání o jeden den za každou vynechanou dávku tak, aby v každém cyklu užil pět denních dávek.
• Pokud pacient po užití dávky zvrací, žádnou další dávku už daný den neužívá. Další dávku musí užít v obvyklou dobu a pak pokračovat podle obvyklého denního dávkování, aniž by léčebné období prodlužoval.

Úprava dávky Hematologické nežádoucí účinky

Pokud je absolutní počet neutrofilů (ANC) nižší než 1,0 × 109/l a trombocytů nižší než 50 × 109/l při absenci aktivního onemocnění, další cyklus musí být odložen. Dále je nutno monitorovat krevní obraz, dokud ANC nestoupne alespoň na 1,0 × 109/l a trombocyty na 50 × 109/l.

Při absenci aktivního onemocnění:

• Pokud dojde k hematologickému zotavení (ANC alespoň 1,0 × 109/l a trombocyty alespoň 50 × 109/l) během 2 týdnů od posledního léčebného cyklu, léčba má pokračovat stejnou dávkou.

• Pokud k hematologickému zotavení (ANC alespoň 1,0 × 109/l a trombocyty alespoň 50 × 109/l) během 2 týdnů od posledního léčebného cyklu nedojde:

• ○ léčbu je nutno odložit až o další 2 týdny, a zároveň

• ○ pacient musí první až čtvrtý den užít pouze sníženou dávku. Pokud myelosuprese přetrvává i po snížení dávky, je třeba zvážit další snížení dávky v pořadí uvedeném v tabulce 1.

• ○ V dalších cyklech je dávku nutno zachovat nebo zvyšovat podle klinické indikace.

Pacienti s aktivním onemocněním mají absolvovat alespoň čtyři léčebné cykly. Tab. 1: Doporučené snížení dávky při myelosupresi

Perzistující těžkou neutropenii a febrilní neutropenii je nutno léčit podpůrnou léčbou (viz bod 4.4). Nehematologické nežádoucí účinky

Při dále uvedených nehematologických nežádoucích účincích je nutno následující léčebné cykly odložit a po vyřešení pokračovat stejnou nebo sníženou dávkou:

• Sérový kreatinin 2 mg/dl nebo vyšší;
• Sérový bilirubin na dvojnásobku horní hranice normálu (ULN) nebo vyšší;
• Hladina alaninaminotransferázy (ALT) nebo aspartátaminotransferázy (AST) na dvojnásobku ULN nebo vyšší;
• Aktivní nebo nekontrolovaná infekce.

Úprava dávky u všech ostatních nežádoucích účinků stupně 3 nebo vyššího se provádí podle směrnic zdravotnického zařízení.

Zvláštní skupiny pacientů Porucha funkce jater

Studie u pacientů s poruchou funkce jater nebyly provedeny. Potřeba úpravy dávky u pacientů s poruchou funkce jater nebyla hodnocena. Vyskytne-li se zhoršení funkce jater, je nutno pacienty důkladně monitorovat (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce ledvin

• U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin (Clcr (clearance kreatininu) ≥ 30 ml/min/1,73 m2) se nedoporučuje žádná úprava počáteční dávky. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (Clcr 30 až 59 ml/min/1,73 m2) je vzhledem k vyššímu potenciálu nežádoucích účinků nutné zajistit monitorování. Přípravek Inaqovi nebyl hodnocen u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (Clcr 15 až 29 ml/min/1,73 m2) ani v konečném stadiu onemocnění ledvin (Clcr< 15 ml/min/1,73 m2) (viz body 4.4 a 5.2). Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Inaqovi u pediatrické populace (mladší 18 let) nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání Přípravek Inaqovi je určen k perorálnímu podání. Tablety je nutno polykat celé a zapíjet je vodou, a to každý den přibližně ve stejnou dobu. Aby se předešlo riziku nedostatečné účinnosti, pacienti nesmí konzumovat jídlo 2 hodiny před a 2 hodiny po užití přípravku (viz bod 4.5). Tablety se nesmí kousat, drtit ani lámat, aby nedošlo ke kontaktu s kůží nebo uvolnění léčivé látky do ovzduší. Inaqovi je cytotoxický léčivý přípravek. Pokyny ke správné manipulaci a likvidaci viz bod 6.6.

• 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1; Kojení (viz bod 4.6).
• 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Myelosuprese Při léčbě může dojít k fatální a závažné myelosupresi (viz bod 4.8).

Celkový krevní obraz musí být vyšetřen před zahájením léčby, před každým cyklem a dále podle klinické indikace ke sledování odpovědi a toxicity. K léčbě nebo profylaxi je podle potřeby nutné podávat růstové faktory a antibiotika. Další cyklus je nutno odložit a dále pokračovat se stejnou nebo sníženou dávku podle doporučení (viz body 4.2 a 4.8). U pacientů je nutné zajistit sledování s ohledem na známky a příznaky infekce a v případě potřeby zajistit okamžitou léčbu.

Neutropenie

Podpůrnými opatřeními je u neutropenie profylaktické podání antibiotik a/nebo podpůrného růstového faktoru (např. G-CSF) podle směrnic zdravotnického zařízení. Situace, kdy je nutno přerušit podávání, jsou popsány v bodu 4.2.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

• U pacientů léčených intravenózním decitabinem byly hlášeny případy intersticiálního plicního procesu – IPP (včetně plicní infiltrace způsobující pneumonii a plicní fibrózu) bez známek infekční etiologie. Při akutním nástupu nebo nevysvětlitelném zhoršení plicních příznaků je nutno zajistit pečlivé vyšetření k vyloučení IPP. Pokud je zjištěn IPP, musí být zahájena příslušná léčba (viz bod 4.8). Porucha funkce jater

Použití u pacientů s poruchou funkce jater nebylo stanoveno. Při poruše funkce jater či výskytu známek a příznaků poruchy funkce jater je tento léčivý přípravek nutno podávat s opatrností. Jaterní testy musí být provedeny před zahájením léčby, před každým léčebným cyklem a dále dle klinické indikace (viz body 4.2 a 5.2).

Porucha funkce ledvin Použití u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebylo hodnoceno. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (Clcr < 30 ml/min) je při podání tohoto léčivého přípravku nutná opatrnost. Testy na funkci ledvin musí být provedeny před zahájením léčby, před každým léčebným cyklem a dále dle klinické indikace (viz body 4.2 a 5.2). Srdeční onemocnění Pacienti s anamnézou závažného městnavého srdečního selhání nebo klinicky nestabilním srdečním onemocněním byli vyloučeni z klinických studií, a proto u těchto pacientů nebyla bezpečnost a účinnost tohoto léčivého přípravku stanovena. Po registraci intravenózního decitabinu ((viz bod 4.8) byly hlášeny případy kardiomyopatie se srdeční dekompenzací, v některých případech po vysazení léčby, snížení dávky nebo korektivní léčbě reverzibilní). U pacientů, zvláště pacientů s onemocněním srdce v anamnéze, je nutno sledovat známky a příznaky srdečního selhání. Diferenciační syndrom

• V rámci sledování po registraci intravenózního decitabinu byly hlášeny případy diferenciačního syndromu (také známého jako syndrom kyseliny retinové) (viz bod 4.8). Diferenciační syndrom může být fatální (viz bod 4.8). Při prvním výskytu příznaků nebo známek naznačujících diferenciační syndrom je nutno zvážit léčbu vysokými dávkami intravenózních kortikosteroidů a hemodynamické monitorování. V takovém případě je nutné léčbu přerušit až do vymizení potíží a při dalším pokračování se doporučuje opatrnost. Podávání antiemetik

Během léčby se může objevit nauzea a zvracení. Před každou dávkou je třeba zvážit podání standardních antiemetik, aby se minimalizovala nauzea a zvracení.

Pomocné látky Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat. Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

• 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Účinek jiných léčivých přípravků na Inaqovi

Decitabin a cedazuridin nejsou substráty ani inhibitory cytochromu P450 (CYP450); proto se neočekávají interakce s jeho inhibitory nebo induktory.

Inhibitory cytidindeaminázy

Decitabin je substrátem enzymu cytidindeaminázy (CDA), který metabolizuje decitabin a mění jej na neaktivní deaminovanou formu. Je třeba se vyvarovat podávání jiných inhibitorů CDA, protože současné podávání může vést ke zvýšené expozici decitabinu.

Účinek přípravku Inaqovi na jiné léčivé přípravky Léčivé přípravky metabolizované cytidindeaminázou

Cedazuridin je inhibitor CDA, takže zvyšuje expozici decitabinu po perorálním podání. Současné podávání přípravku Inaqovi s léčivými přípravky metabolizovanými CDA (tj. cytarabin, gemcitabin, azacitidin) může vést ke zvýšené systémové expozici a případně vyšší toxicitě těchto léčivých přípravků. Je třeba se vyvarovat současnému podávání přípravku Inaqovi s léčivými přípravky metabolizovanými primárně CDA.

Jídlo Bylo prokázáno, že se celková expozice decitabinu snižuje při podávání s jídlem s vysokým obsahem tuku a kalorií (viz bod 4.2).

• 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Ženy ve fertilním věku / antikoncepce u mužů a žen

Vzhledem ke genotoxickému potenciálu decitabinu (viz bod 5.3) ženy ve fertilním věku musejí používat účinná antikoncepční opatření a zabránit otěhotnění během léčby přípravkem Inaqovi a 6 měsíců po ukončení léčby. Muži mají používat účinná atikoncepční opatření a být poučeni, že při léčbě přípravkem Inaqovi a 3 měsíce po jejím ukončení nemají počít dítě (viz bod 5.3).

Používání decitabinu a cedazuridinu s hormonální antikoncepcí nebylo hodnoceno. Těhotenství Údaje o podávání decitabinu a cedazuridinu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Na základě výsledků studií embryofetální toxicity na zvířatech (viz bod 5.3) může přípravek Inaqovi při podávání těhotným ženám poškozovat plod.

Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Podávání přípravku Inaqovi se v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje. Před zahájením léčby se má u všech žen ve fertilním věku provést těhotenský test. Používáli se Inaqovi během těhotenství nebo pokud pacientka otěhotní během léčby tímto léčivým přípravkem, je nutno ji upozornit na potenciální riziko pro plod. Kojení Není známo, zda se decitabin, cedazuridin, nebo jejich metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Podávání Inaqovi je v období kojení kontraindikováno (viz bod 4.3). Fertilita Žádné údaje o vlivu decitabinu a cedazuridinu na fertilitu u člověka nejsou k dispozici. Ve studiích toxicity s opakovanými dávkami u myší byla pozorována ovariální a testikulární toxicita, včetně mutagenity, Léčba může způsobit infertilitu; je proto vhodné se před jejím zahájením poradit o možném zmrazení spermatu u mužů či vajíček u žen ve fertilním věku. Výše uvedené pokyny zvažte před zahájením léčby nebo plánováním těhotenství (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Inaqovi má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienty je nutno upozornit, že se u nich během léčby mohou vyskytnout nežádoucí účinky jako anemie. Proto se má dbát opatrnosti při řízení nebo obsluze strojů.

4.8 Nežádoucí účinkySouhrnné informace o bezpečnostním profilu

Bezpečnost přípravku Inaqovi byla ověřována v jedné studii fáze 3 (ASTX727-02-EU), kde byl léčivý přípravek podáván 80 pacientům s AML. Celkový bezpečnostní profil přípravku Inaqovi je popsán dále a odpovídá také známému bezpečnostnímu profilu intravenózního decitabinu.

Mezi 80 léčeným pacienty byla nejčastějším nežádoucím účinkem dosahujícím i stupně ≥ 3 trombocytopenie (≥ 20 %).

Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky (≥ 20 %) byly febrilní neutropenie a pneumonie.

K úmrtí během léčby došlo u 24 % pacientů. Nejčastějšími nežádoucími účinky vedoucími k úmrtí byly pneumonie (8 %), sepse (3 %) a krvácení do centrálního nervového systému při trombocytopenii (3 %).

K trvalému ukončení léčby během léčby došlo u 14 % pacientů. Nejčastějším nežádoucím účinkem vedoucím k trvalému ukončení léčby byla pneumonie (5 %).

K přerušení léčby a snížení dávky došlo u 48 % pacientů. Nejčastějším nežádoucím účinkem vedoucím k přerušení léčby a snížení dávky byla myelosuprese u 19 % pacientů (n = 15) (neutropenie [13 %, n = 10], febrilní neutropenie [5 %, n = 4] a trombocytopenie [3 %, n = 2]). Nežádoucí účinek pneumonie vedl k přerušení léčby a snížení dávky u 5 % pacientů.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce Hodnocení bezpečnosti nežádoucích účinků je z velké části založeno na zkušenostech s přípravkem Dacogen u pacientů s AML. Bezpečnost přípravku Inaqovi u dospělých pacientů byla hodnocena v bezpečnostní populaci s pacienty s AML z jedné studie fáze 3 (ASTX727-02-EU, n = 80). Z 80 pacientů léčených přípravkem Inaqovi bylo 38 % vystaveno jeho účinku po dobu alespoň 6 měsíců a

• 6 % bylo vystaveno účinku déle než 1 rok.

• V tabulce 2 jsou uvedeny nežádoucí účinky přípravku Inaqovi (n = 80) nebo intravenózního decitabinu, řazené podle tříd orgánových systémů (SOC) a terminologie MedDRA. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle četnosti a následně podle klesající závažnosti. Kategorie četnosti nežádoucích účinků jsou definovány takto: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 000/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000) a velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit.

Tabulka 2: Nežádoucí účinky pozorované u přípravku Inaqovi nebo při intravenózní léčbědecitabinem u pacientů s AML

• a Kategorie četnosti nežádoucích účinků vycházejí z doporučení CIOMS III

• b Seskupené termíny jsou anální absces, anorektální infekce, bakteriemie, celulitida, stafylokoková celulitida, infekce způsobená koronaviry, pozitivní test na průkaz koronaviru, enterokoková bakteriemie, virová enterokolitida, erytém, bakteriemie způsobená bakteriemi Escherichia coli, folikulitida, furunkl, zduření dásní, infekce způsobená herpetickými viry, infekce, klebsielová bakteriemie, nazální překrvení, nazofaryngitida, orální kandidóza, herpes úst, orofaryngeální kandidóza, otitis externa, periodontitida, faryngitida, polyserozitida, pseudomonádová bakteriemie, stafylokoková bakteriemie, stafylokoková infekce, streptokoková bakteriemie, infekce dýchacích cest, infekce kůže, zubní absces, zubní infekce, infekce horních cest dýchacích, infekce způsobená virem varicella zoster

• c Seskupené termíny jsou bronchitida, pneumonie

• d Seskupené termíny jsou sepse, septický šok, diseminovaná kandidiáza, urosepse

• e Seskupené termíny jsou bakteriurie, cystitida, dysurie, infekce močových cest vyvolaná bakteriemi Escherichia coli, infekce močových cest, enterokoková infekce močových cest

• f Seskupené termíny jsou aspergilová sinusitida, mykotická sinusitida

• g Bakteriální sinusitida nebyla v klinické studii s přípravkem Inaqovi pozorována, sinusitida (nespecifikovaný původce) byla však zjištěna v klinických studiích s i.v. decitabinem s frekvencí časté (3 %, 1 %)

• h Na základě výsledků laboratorních testů

• i Trombocytopenie může vést ke krvácení a hemoragickým reakcím, a to i fatálním

• j Pokles neutrofilů (n = 79)

• k Pancytopenie, včetně fatálních příhod, nebyla v klinické studii s přípravkem Inaqovi pozorována, byla však zjištěna v klinických studiích s i.v. decitabinem s frekvencí méně časté (< 1%)

• l Diferenciační syndrom a intersticiální plicní proces nebyly v klinické studii s přípravkem Inaqovi pozorovány, byly však zjištěny při použití i.v. decitabinu po registraci přípravku

• m Hyperglykemie (n = 72)

• n Bolest hlavy a epistaxe 3.-4. stupně nebyly v klinické studii s přípravkem Inaqovi pozorovány, byly však zjištěny v klinických studiích s i.v. decitabinem s frekvencí časté (1 %, 2 %)

• o Kardiomyopatie nebyla v klinické studii s přípravkem Inaqovi pozorována, byla však zjištěna v klinických studiích s i.v. decitabinem s frekvencí méně časté (< 1%)

• p Seskupené termíny jsou aftózní vřed, glositida, orální diskomfort, orofaryngeální diskomfort, orofaryngeální bolest, stomatitida, vřed jazyka, bolest zubu

• q Nauzea a zvýšení bilirubinu 3.-4. stupně nebyly v klinické studii s přípravkem Inaqovi pozorovány, byly však zjištěny v klinických studiích s i.v. decitabinem s frekvencí méně časté (< 1 %)

• r Průjem a zvracení 3.-4. stupně nebyly v klinické studii s přípravkem Inaqovi pozorovány, byly však zjištěny v klinických studiích s i.v. decitabinem s frekvencí časté (2 % a 1 %)

• s Cécitida (včetně fatálních příhod) nebyla v klinické studii s přípravkem Inaqovi pozorována, byla však zjištěna při použití i.v. decitabinu po registraci přípravku

• t Zvýšení aspartátaminotransferázy (n = 72)

• u Zvýšení alaninaminotransferázy (n = 73)

• v Zvýšení alkalické fosfatázy (n = 71)

• w Zvýšení bilirubinu (n = 73)

• x Akutní febrilní neutrofilní dermatóza nebyla v klinické studii s přípravkem Inaqovi pozorována, byla však zjištěna (ve všech stupních) v klinických studiích s i.v. decitabinem s frekvencí méně časté (< 1 %)

• y Neuplatňuje se (3.-4. stupeň): Tento nežádoucí účinek nebyl pozorován u přípravku Inaqovi ani u i.v. decitabinu v klinických studiích ani po registraci přípravku

• z Seskupené termíny jsou zimnice a pyrexie CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events (Obecná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky) Popis vybraných nežádoucích účinků Hematologické nežádoucí účinky

Nejčastěji hlášené hematologické nežádoucí účinky spojené s léčbou byly leukopenie, trombocytopenie, anemie, neutropenie a febrilní neutropenie. Tyto nežádoucí účinky jsou projevy myelosuprese a mohou se projevit formou pancytopenie.

U léčených pacientů byly hlášeny závažné nežádoucí účinky související s krvácením, např. gastrointestinální hemoragie a cerebrální hemoragie v souvislosti s těžkou trombocytopenií. Krvácení může také nastat z očí, kůže a sliznic (z úst a anorektální oblasti).

Hematologické nežádoucí účinky se zvládají rutinním monitorováním kompletního krevního obrazu a včasným zavedením podpůrných opatření. Podpůrná opatření zahrnují profylaktické podání antibiotik a/nebo podpůrného růstového faktoru (např. G-CSF) u neutropenie a transfuze u anemie nebo trombocytopenie podle příslušných doporučení. Situace, kdy je nutno podávání přerušit, jsou popsány v bodu 4.2.

Nežádoucí účinky infekce a infestace

U léčených pacientů byly hlášeny závažné nežádoucí účinky související s infekcí s potenciálně fatálními následky, jako septický šok, sepse, pneumonie a jiné infekce (virové, bakteriální a mykotické).

Gastrointestinální poruchy

Během léčby byly hlášeny výskyty enterokolitidy včetně neutropenické kolitidy. Enterokolitida může vést k septickým komplikacím a může být spojena s fatálními následky.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

U pacientů léčených intravenózním decitabinem byly hlášeny případy intersticiálního plicního procesu (včetně plicních infiltrací způsobujících pneumonii a plicní fibrózu) bez známek infekční etiologie.

Diferenciační syndrom

• U pacientů léčených intravenózním decitabinem byly hlášeny případy diferenciačního syndromu (syndromu kyseliny retinové). Diferenciační syndrom může být fatální a příznaky a klinické nálezy zahrnují respirační tíseň, plicní infiltráty, horečku, vyrážku, plicní edém, periferní edém, rychlý přírůstek tělesné hmotnosti, pleurální výpotky, perikardiální výpotky, hypotenzi a renální dysfunkci. Diferenciační syndrom se může oběvit se souběžnou leukocytózou nebo bez ní. Může se také objevit syndrom kapilárního úniku a koagulopatie (viz bod 4.4). Další zvláštní skupiny pacientů Starší pacienti

Z 80 pacientů v klinických studiích užívajících přípravek Inaqovi bylo 39 % mladších 75 let a 61 % bylo ve věku 75 let a starších. Pokud jde o bezpečnost nebo účinnost přípravku, mezi pacienty nad 75 let a mladšími pacienty nebyly zjištěny zásadní rozdíly.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

• 4.9 Předávkování Zmámky a příznaky

Předávkování může způsobit zvýšenou myelosupresi a infekce související s neutropenií, např. pneumonii a sepsi.

Léčba K léčbě předávkování tímto léčivým přípravkem není známo žádné antidotum. V případě předávkování musí být pacienti pečlivě monitorováni s ohledem na výskyt známek nebo příznaků nežádoucích účinků a musí být zahájena vhodná symptomatická léčba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, antimetabolity, analoga pyrimidinu; inhibitor cytidindeaminázy; ATC kód: L01BC58.

Mechanismus účinku

Decitabin je nukleosidový metabolický inhibitor, který podle všeho antineoplastické účinky získává po své fosforylaci a přímém začlenění do DNA; následně inhibuje DNA methyltransferázu, což způsobuje hypomethylaci DNA, postihuje buněčnou diferenciaci a případně způsobuje apoptózu. Decitabinem indukovaná hypometylace v nádorových buňkách může obnovit normální funkci genů, které jsou rozhodující pro kontrolu buněčné diferenciace a proliferace. V rychle se dělících buňkách může být cytotoxicita decitabinu také důsledkem kovalentních aduktů vznikajících mezi DNA methyltransferázou a decitabinem začleněnými do DNA.

Cytidindeamináza (CDA) je enzym, který je zodpovědný za degradaci nukleosidů cytidinu, včetně decitabinu, který je jeho analogem. Vysoké hladiny CDA v gastrointestinálním traktu a játrech způsobují rychlou degradaci těchto nukleotidů a snižují jejich biologickou dostupnost po perorálním podání. Cedazuridin CDA inhibuje. Současné perorální podání cedazuridinu blokuje metabolismus prvního průchodu decitabinu ve střevě a játrech, který CDA jinak způsobuje, a zvyšuje tak systémovou expozici tomuto přípravku.

Klinická účinnost a bezpečnost Přípravek Inaqovi byl hodnocen v otevřené, randomizované, dvoucyklové a dvousekvenční studii fáze 3 s překřížením (ASTX727-02-EU, NAA0000000), jíž se účastnili dospělí pacienti s de novo nebo sekundární AML podle kritérií Světové zdravotnické organizace (WHO), nevhodní pro standardní indukční chemoterapii. Celkem 89 pacientů bylo randomizováno v poměru 1:1 do skupin léčených přípravkem Inaqovi (35 mg decitabinu a 100 mg cedazuridinu) perorálně v 1. cyklu a decitabinem (20 mg/m2) intravenózně v 2. cyklu (n = 44), nebo v obrácené sekvenci (n = 45). Inaqovi i intravenózní decitabin byly podávány jednou denně 1. až 5. den 28denního cyklu. Od 3. cyklu dostávali všichni pacienti přípravek Inaqovi, a to perorálně jednou denně 1. až 5. den každého 28denního cyklu až do progrese onemocnění, úmrtí nebo nepřijatelné toxicity. Dva z randomizovaných pacientů neabsolvovali žádnou hodnocenou léčbu a patnáct bylo léčeno pouze v 1. cyklu: 8 s přípravkem Inaqovi a

• 7 s intravenózním decitabinem. Medián doby léčby činil 5 měsíců (rozsah 0–18 měsíců). Demografické a další vstupní parametry onemocnění jsou uvedeny v tabulce 3.

Tabulka 3: Demografické a vstupní parametry onemocnění (fáze 3)

a Podány ≥ 2 transfuzní jednotky během 56 dnů od prvního dne hodnocené léčby. AML = akutní myeloidní leukémie; ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; HMA = hypomethylační činidlo; MDS = myelodysplastický syndrom; RBC = erytrocyty.

Primárním ukazatelem této studie fáze 3 byla 5denní kumulativní AUC decitabinu, resp. její rozdíl mezi přípravkem Inaqovi a intravenózním decitabinem. Expozice AUC0-24 hu přípravku Inaqovi odpovídala hodnotám intravenózní infuze decitabinu v dávce 20 mg/m2 (viz bod 5.2).

Sekundární cílové parametry účinnosti byly úplná odpověď (CR) a míra zbavení se závislosti na transfuzi. Popisné souhrny účinnosti jsou uvedeny v tab. 4.

Tabulka 4: Výsledky účinnosti u pacientů s AML ve studii ASTX727-02-EU AML (fáze 3)

• Od začátku CR do relapsu nebo úmrtí † Do OR se počítali pacienti s nejlepší odpovědí CR, CRi a PR CI = interval spolehlivosti; CR = úplná odpověď; NE = nehodnotitelné; OR = celková odpověď; PR = částečná odpověď.

Pacient byl považován za nezávislého na transfuzích, pokud po léčbě nepotřeboval transfuzi erytrocytů či trombocytů po ≥ 56 po sobě jdoucích dnů. Z celkového počtu 41 pacientů (z 87 léčených) závislých na transfuzích erytrocytů nebo trombocytů se 14 (34 %) této závislosti zbavilo na jakékoli 56denní období po zahájení léčby. Ze 46 pacientů, kteří byli na začátku studie nezávislí na transfuzi erytrocytů i trombocytů, zůstalo nezávislých na transfuzi během jakéhokoli 56denního období po zahájení léčby 12 (26 %).

Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Inaqovi u jedné nebo více podskupin pediatrické populace. Informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické parametry decitabinu a cedazuridinu byly hodnoceny podáním přípravku Inaqovi v doporučené dávce pacientům s myelodysplastickým syndromem (MDS), chronickou myelomonocytární leukemií (CMML) a AML.

AUC decitabinu ekvivalentní expozicím dosaženým intravenózní infuzí této látky v dávce 20 mg/m2 bylo dosaženo při doporučené dávce přípravku Inaqovi po dobu 5 po sobě jdoucích dnů. Geometrický průměr celkové AUC0-24 h decitabinu za 5 dní přípravku Inaqovi činil 99 % hodnoty intravenózního decitabinu při MDS/CMML a 100 % při AML (90% interval spolehlivosti činil 93 a 106 % u MDS/CMML, 91 %, a 109 % u AML).

Cirkulující plazmatické koncentrace v ustáleném stavu (dosaženém po druhé dávce) činily typicky 1,8násobek plazmatických koncentrací decitabinu a a 1,1násobek u cedazuridinu první den.

• V MDS populaci (nejvyšší dostupný počet pacientů; údaje z AML byly podobné) byla průměrná AUC0-24 h expozice decitabinu v rovnovážném stavu 189 (CV 55 %) ng×h/ml a Cmax 145 (CV 55 %) ng/ml. Průměrná AUC0-24 h expozice cedazuridinu v rovnovážném stavu (2. den) byla 3 290 (CV 45 %) ng×h/ml a Cmax byla 349 (CV 49 %) ng/ml. Absorpce

Po perorálním podání přípravku Inaqovi byl medián doby do dosažení maximální koncentrace (tmax) v rovnovážném stavu 3 hodiny (rozmezí: 0,5 až 7,9) u cedazuridinu a 1 hodinu (rozmezí: 0,3 až 3) u

decitabinu. Současné podávání s cedazuridinem zvýšilo relativní biologickou dostupnost decitabinu po perorálním podání k dosažení systémových expozic AUC pozorovaných při intravenózním podání této látky. Biologická dostupnost cedazuridinu byla 20,7 % (rozmezí: 12,7 % až 25,6 %).

Ve zkřížené studii k ověření účinku jídla provedené u 16 pacientů snížilo podávání tohoto léčivého přípravku s jídlem s vysokým obsahem tuku a kalorií celkovou expozici decitabinu (AUC) přibližně o 40 % a Cmax o 54 %. Doba do dosažení maximální koncentrace cedazuridinu (tmax) byla mírně zpožděna, jeho systémová expozice však jídlem významně ovlivněna nebyla.

Distribuce Decitabin

Decitabin se přibližně z 5 % váže na proteiny lidské plazmy in vitro. Geometrický průměr (CV %) zdánlivého distribučního objemu v ustáleném stavu činí přibližně 417 l (54 %).

Cedazuridin

Cedazuridin se přibližně z 35 % váže na proteiny lidské plazmy in vitro. Geometrický průměr (CV %) zdánlivého distribučního objemu cedazuridinu je 296 l (51 %).

Biotransformace Decitabin

Decitabin je metabolizován především deaminací cytidindeaminázami a také fyziochemickou degradací za fyziologických podmínek.

Cedazuridin

Primární metabolickou cestou pro cedazuridin je konverze na jeho epimer fyziochemickou konverzí při preabsorpci v zažívacím traktu.

Eliminace Decitabin

Po jednorázové perorální dávce přípravku Inaqovi byl průměrný (CV %) terminální eliminační poločas (t1/2) decitabinu 1,2 hodiny (23 %). Zdánlivá perorální clearance (CL/F) byla v ustáleném stavu 197 l/h. Hlavní cestou eliminace decitabinu je metabolická – degradace. Metabolity a produkty rozkladu se vylučují hlavně ledvinami.

Cedazuridin

Po jednorázové perorální dávce přípravku Inaqovi byla průměrná (CV %) t1/2 cedazuridinu 6,3 (18 %) hodiny. Střední (CV%) zdánlivá perorální clearance (CL/F) byla v ustáleném stavu 25,6 l/h (159 %).

Hlavními cestami eliminace cedazuridinu jsou ledviny a je vylučován v původní formě a po konverzi na jeho epimer. Po jednorázové perorální dávce 100 mg radioaktivně značeného cedazuridinu bylo 46 % podané dávky nalezeno v moči (z toho 17,1 % beze změny) a 51 % ve stolici.

Linearita/nelinearita U decitabinu v kombinaci se 100 mg cedazuridinu bylo pozorováno zvýšení maximálních koncentrací (Cmax) a AUC přibližně úměrné dávce, a to v celém podávaném rozmezí decitabinu (20–40 mg). Expozice cedazuridinu při hodnocených dávkách od 40 mg do 100 mg jednou denně byla dávce úměrná. Zvláštní skupiny pacientů Věk, pohlaví, tělesná hmotnost a plocha povrchu těla neměly po podání přípravku Inaqovi klinicky relevantní vliv na farmakokinetické parametry decitabinu ani cedazuridinu. Porucha funkce ledvin

Farmakokinetika decitabinu a cedazuridinu nebyla formálně hodnocena u pacientů s poruchou funkce ledvin. Do klinických studií byli zařazeni pacienti s normální (n = 65), stejně jako s lehkou (n = 129) a středně těžkou (n = 103) poruchou funkce ledvin. Porucha funkce ledvin zvyšuje expozici cedazuridinu (protože se mateřská látka primárně vylučuje ledvinami) a potenciálně také decitabinu (jeho metabolismus je utlumen v důsledku zvýšené expozice cedazuridinu). Decitabin je z větší části metabolizován a ledvinami se nevylučuje v původní formě. Do studií byli zařazeni pouze tři pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin a žádný v konečném stádiu onemocnění ledvin. Viz také body 4.2 a 4.4.

Porucha funkce jater

Farmakokinetika decitabinu a cedazuridinu nebyla formálně hodnocena u pacientů s poruchou funkce jater. Do klinických studií bylo zařazeno velmi málo pacientů s poruchou funkce jater. Velké vlivy poruchy funkce jater na expozici decitabinu nebo cedazuridinu se neočekávají, protože cedazuridin není v játrech metabolizován a decitabin je metabolizován cytidindeaminázou, která je přítomna v několika tkáních.

• 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Kancerogenita, mutagenita a porucha fertility Studie kancerogenity s decitabinem, cedazuridinem nebo jejich kombinací nebyly provedeny.

Decitabin měl mutagenní účinky ve studiích in vitro a in vivo. U myší, kterým byl podáván decitabin, tato látka zvýšila frekvenci mutací v buňkách myšího lymfomu L5178Y; mutace dále vznikaly v transgenu Escherichia coli lac-I v DNA buněk tlustého střeva. Decitabin způsobil přeskupení v chromozomech u larev octomilek.

Cedazuridin měl mutagenní účinky v testu reverzních bakteriálních mutací (Amesův test) a genotoxické ve studii chromozomálních aberací in vitro na lidských lymfocytech. Cedazuridin nevykázal genotoxické účinky ve třech in vivo studiích: u myších mikrojader, v kometovém testu a testu Pig-A.

Studie fertility a toxicity po opakovaných dávkách na zvířatech ukázaly nepříznivé účinky na reprodukční funkci a fertilitu.

• U samců myší, kterým byly podávány intraperitoneální injekce 0,15, 0,3 nebo 0,45 mg decitabinu na m2 (přibližně 0,3 % až 1 % doporučené klinické dávky) 3krát týdně po 7 týdnů, při dávkách ≥ 0,3 mg/m2 klesla hmotnost varlat a objevila se u nich abnormální histologie a významný pokles počtu spermií. U samic spářených se samci ošetřovanými ≥ 0,3 mg decitabinu/m2 poklesla míra zabřeznutí a výrazně stoupl počet preimplantačních ztrát plodu.

Decitabin byl podáván perorálně samcům potkanů v dávce 0,75, 2,5 nebo 7,5 mg/kg/den v režimu pět dní podávání a 23 dní přestávka, a to po celkovou dobu 90 dnů. Při dávkách ≥ 0,75 mg/kg (přibližně ≥ 3 × expozice u pacientů při doporučené klinické dávce podle AUC) se projevila nízká hmotnost varlat a nadvarlat, abnormální histologie a snížený počet spermií.

Cedazuridin byl podáván perorálně samcům a samicím myší v dávce 100, 300 nebo 1 000 mg/kg/den v režimu 7 dní podávání a 21 dní přestávka, a to po celkovou dobu 91 dnů. Nežádoucí účinky – abnormální histologie varlat, nadvarlete a vaječníků a snížený počet spermií – byly pozorovány při dávce

• 1 000 mg/kg (přibližně 108násobek expozice u pacientů při doporučené klinické dávce). Po třech týdnech bez podávání došlo k reverzi účinku. Teratogenní účinky

Podklady z literatury naznačují, že decitabin má kancerogenní potenciál. Dostupné údaje z in vitro a in vivo studií dostatečně prokazují, že decitabin má genotoxický potenciál. Údaje z literatury také ukazují, že decitabin má nežádoucí účinky na všechny aspekty reprodukčního cyklu, včetně fertility, embryofetálního vývoje a postnatálního vývoje. Studie toxicity ve více cyklech s opakovanou dávkou u potkanů a králíků ukazují, že primární toxicitou byla myelosuprese, včetně účinků na kostní dřeň, která byla po ukončení léčby reverzibilní. Byl pozorován také výskyt gastrointestinální toxicity a u samců testikulární atrofie, která se během plánovaného regeneračního období nezlepšila.

Decitabin podaný novorozeným/mladým potkanům vykázal srovnatelný profil celkové toxicity jako u starších potkanů. Při léčbě novorozených/mladých potkanů dávkami vyvolávajícími myelosupresi nebyly neurobehaviorální vývoj a reprodukční kapacita ovlivněny.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

• 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety

monohydrát laktózy hypromelóza (E 464)

sodná sůl kroskarmelózy (E 466) koloidní bezvodý oxid křemičitý magnesium-stearát (E 572)

Potahová vrstva polyvinylalkohol (E 1203) oxid titaničitý (E 171) makrogol (E 1521) mastek (E 553b) červený oxid železitý (E 172)

• 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.
• 6.3 Doba použitelnosti

5 roky.

• 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

• 6.5 Druh obalu a obsah balení

5 potahovaných tablet v PVC/Al blistrech s laminovaným vysoušedlem (třívrstvá fólie hliník-plast, tvarovatelná za studena).

• 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Bezpečná manipulace s potahovanými tabletami Inaqovi

Při zacházení s potahovanými tabletami přípravku Inaqovi je třeba dodržovat pokyny pro zacházení s cytotoxickými léčivými přípravky podle zavedených místních doporučení a/nebo předpisů.

Pokud je vnější obal tablety neporušený, při manipulaci s potahovanými tabletami Inaqovi nehrozí žádné riziko.

Potahované tablety přípravku Inaqovi se nesmí drtit ani dělit. Likvidace Veškerý nepoužitý léčivý přípravek musí být zlikvidován v souladu s místními pokyny k likvidaci cytotoxických léčivých přípravků.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Herikerbergweg 292 1101 CT Amsterdam

Nizozemsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA EU/1/23/1756/001
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: 15. září 2023
10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

PŘÍLOHA II

• A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží

Skyepharma Production S.A.S. Zone Industrielle Chesnes Ouest 55 Rue Du Montmurier 38070 Saint-Quentin-Fallavier Francie

BSP Pharmaceuticals S.p.A. Via Appia Km. 65,561 04013 Latina Scalo (LT) Itálie

R-PHARM Germany GmbH Heinrich-Mack-Straße 35 89257 lllertissen Německo

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za propouštění dané šarže.

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti

Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky. Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) předloží první PSUR pro tento léčivý přípravek do 6 měsíců od jeho registrace.

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,

• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohouvést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku(v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

Inaqovi 35 mg/100 mg potahované tablety decitabin/cedazuridin

Jedna potahovaná tableta obsahuje 35 mg decitabinu a 100 mg cedazuridinu.

Obsahuje laktózu. Další informace najdete v příbalové informaci.

Potahované tablety

• 5 tablet

Perorální podání. Tablety polykejte celé. Tablety nekousejte, nedrťte ani nelámejte. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

Přípravek je cytotoxický.

EXP

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Herikerbergweg 292 1101 CT Amsterdam Nizozemsko

EU/1/23/1756/001

Lot:

Inaqovi 35 mg/100 mg

• 2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Inaqovi 35 mg/100 mg tablety decitabine/cedazuridine

Otsuka

EXP

Lot:

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro pacienta Inaqovi 35 mg/100 mg potahované tablety decitabin/cedazuridin (decitabine/cedazuridine)

Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou. Jak hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4.

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
• Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je Inaqovi a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Inaqovi užívat
3. Jak se Inaqovi užívá
4. Možné nežádoucí účinky

• 5 Jak Inaqovi uchovávat

6. Obsah balení a další informace

1. Co je Inaqovi a k čemu se používá

Co je Inaqovi Inaqovi je přípravek k léčbě nádorových onemocnění. Obsahuje léčivé látky decitabin a cedazuridin.

K čemu se Inaqovi používá Inaqovi se používá samostatně k léčbě akutní myeloidní leukémie (AML) u dospělých, pokud není chemoterapie vhodná. Inaqovi Vám bude podán, když Vám bude poprvé diagnostikována (zjištěna) AML.

AML je nádorové onemocnění postihující bílé krvinky zvané myeloidní buňky. Při této nemoci se myeloidní buňky množí a jejich počet v kostní dřeni a krvi velmi rychle roste.

Jak Inaqovi působí Přípravek Inaqovi obsahuje dvě léčivé látky, které působí různými způsoby. Decitabin zastavuje růst nádorových buněk a tyto buňky zabíjí. Cedazuridin na nádorové buňky nemá přímý vliv, ale brání v rozpadu decitabinu. To zvyšuje množství decitabinu, který je v těle k dispozici, a pomáhá tak zvýšit jeho účinek.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Inaqovi užívat

Neužívejte přípravek Inaqovi

• Jestliže jste alergický(á) na decitabin, cedazuridin nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).
• jestliže kojíte (viz také bod 2, Kojení).

Upozornění a opatření Před užitím přípravku Inaqovi se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou, pokud:

• máte plicní problémy;

• máte potíže s játry;

• máte potíže s ledvinami;

• máte problémy se srdcem. Myelosuprese a tzv. diferenciační syndrom Přípravek Inaqovi může způsobit závažnou myelosupresi (stav, kdy kostní dřeň nemůže vytvářet dostatek krvinek) nebo závažnou imunitní reakci, tzv. diferenciační syndrom. Obě tyto komplikace mohou vést k úmrtí. Pokud zaznamenáte jakékoli známky a příznaky uvedené v bodě bodě 4, vyhledejte neodkladně lékařskou pomoc. Kardiovaskulární onemocnění Poraďte se se svým lékařem, pokud máte v anamnéze problémy se srdcem, abyste mohl(a) být sledován(a) s ohledem na známky a příznaky srdečního selhání. Vyšetření krve Během léčby podstoupíte několik krevních testů, a to před zahájením léčby přípravkem Inaqovi, na začátku každého léčebného cyklu nebo při jakýchkoli známkách myelosuprese. Tyto testy budou ověřovat, zda:

• máte dostatek krvinek, a

• játra a ledviny správně fungují.

Váš lékař může podání přípravku Inaqovi odložit nebo upravit jeho dávku. Může Vám také podat další léky, které pomáhají předcházet infekcím.

Děti a dospívající Děti a dospívající do 18 let nesmí Inaqovi užívat. U této věkové skupiny nebyl tento přípravek hodnocen.

Další léčivé přípravky a Inaqovi

Než začnete užívat přípravek Inaqovi, informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat. Inaqovi může mít vliv na působení jiných léčivých přípravků, zejména pokud užíváte některé z těchto přípravků:

• cytarabin, gemcitabin nebo azacitidin apod. k léčbě nádorových onemocnění. Těhotenství, antikoncepce, kojení a plodnost

Těhotenství Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek užívat. Během těhotenství byste neměla užívat přípravek Inaqovi, protože by mohl poškodit nenarozené dítě. Pokud jste žena, která může otěhotnět, před zahájením léčby přípravkem Inaqovi se doporučuje provést těhotenský test.

Antikoncepce Ženy, které mohou otěhotnět, musí používat účinnou antikoncepci během léčby přípravkem Inaqovi a

• 6 měsíců po jeho poslední dávce.

Muži s partnerkami, které mohou otěhotnět, musí používat účinnou antikoncepci během léčby přípravkem Inaqovi a 3 měsíce po jeho poslední dávce.

O nejúčinnějších metodách antikoncepce se poraďte se svým lékařem. Kojení Během léčby přípravkem Inaqovi nekojte. Není totiž známo, zda přípravek Inaqovi přechází do mateřského mléka a zda by mohl poškodit Vaše dítě. Plodnost u mužů a žen Přípravek Inaqovi může mít negativní vliv na plodnost a není známo, zda je tento účinek trvalý. Pokud

• máte jakékoli obavy, nebo pokud si budete chtít uchovat spermie nebo zamrazit vajíčka před zahájením léčby, poraďte se svým lékařem.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Přípravek Inaqovi může ovlivnit Vaši schopnost řídit nebo obsluhovat nástroje nebo stroje. Pokud po užití tohoto přípravku cítíte únavu nebo závratě, neřiďte dopravní prostředky, nepoužívejte nástroje a neobsluhujte stroje, dokud se nebudete cítit lépe.

Přípravek Inaqovi obsahuje laktózu a sodík Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento léčivý přípravek užívat.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

3. Jak se Inaqovi užívá

Tento léčivý přípravek Vám předepíše lékař, který má zkušenosti s používáním přípravků k léčbě

• nádorových onemocnění. Vždy užívejte tento léčivý přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem.

Doporučená dávka je 1 tableta užívaná jednou denně po dobu prvních 5 dnů léčebného cyklu. Poté tento přípravek 23 dní nebudete užívat. Jeden léčebný cyklus trvá 28 dní.

• Tablety polykejte celé a zapíjejte je vodou, a to každý den přibližně ve stejnou dobu.
• Tablety nekousejte, nedrťte ani nelámejte, aby nedošlo ke kontaktu s kůží nebo uvolnění prášku do vzduchu.
• Užívání přípravku Inaqovi při jídle může snižovat jeho účinnost, proto je nutné ho užívat bez jídla, tj. nejméně 2 hodiny před jídlem nebo 2 hodiny po jídle.

Inaqovi se obvykle užívá nejméně po dobu 4 cyklů. Lékař bude provádět pravidelné krevní testy k ověření, jaká je Vaše odpověď na léčbu. Podle odpovědi na léčbu může některou dávku odložit či upravit počet cyklů.

Pokud zvracíte Pokud po užití dávky dojde ke zvracení, neužívejte ten den další dávku; vezměte si ji až další den v obvyklý čas.

Lékař Vám může předepsat další přípravky, které budete užívat před každou dávkou přípravku Inaqovi, aby u Vás během léčby nedocházelo k pocitu na zvracení nebo zvracení.

Jestliže jste užil(a) více Inaqovi, než jste měl(a) Předávkování může vést k myelosupresi (útlum kostní dřeně), sepsi (otrava krve) nebo pneumonii (zápal plic) (viz bod 4, Možné nežádoucí účinky). Jestliže jste užil(a) více přípravku Inaqovi, než jste měl(a), vyhledejte rychlou lékařskou pomoc.

Jestliže jste zapomněl(a) užít Inaqovi Pokud vynecháte dávku do 12 hodin od obvyklé doby užití, užijte ji co nejdříve a následně pokračujte podle obvyklého denního dávkování.

Pokud vynecháte dávku o 12 nebo více hodin: neužívejte dávku a užijte další dávku v obvyklou dobu následující den. Užívání prodloužíte o jeden den za každou vynechanou dávku. Ujistěte se, že jste dokončil(a) celkem 5 denních dávek v každém cyklu.

Pokud přestanete užívat přípravek Inaqovi Pokud přestanete užívat tento lék, nádorové onemocnění již nemusí být nadále pod kontrolou a příznaky související s tímto onemocněním se mohou znovu objevit. Proto byste měl(a) přestat tento lék užívat pouze tehdy, když dostanete pokyn od lékaře. Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Informujte neprodleně svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru, pokud se u vás projeví některý z následujících závažných nežádoucích účinků:

• Horečka: Může se jednat o známku infekce způsobené nízkými hladinami bílých krvinek (velmi časté – může postihnout více než 1 z 10 osob).

• Bolest na hrudi nebo dušnost (s horečkou nebo kašlem nebo bez nich): Může se jednat o známky pneumonie (zápal plic) (velmi časté – může postihnout více než 1 osobu z 10) nebo zánětlivé onemocnění plic (intersticiální plicní proces, s neznámou četností).

• Větší sklon ke krvácení včetně krve ve stolici, krvácení z nosu nebo snadný vznik podlitin: Může se jednat o známky nízkého počtu krevních destiček a červených krvinek (časté – může postihnout až 1 z 10 osob).

• Potíže s pohybem, mluvením, porozuměním nebo viděním, náhlá silná bolest hlavy, epileptický záchvat, necitlivost nebo slabost v jakékoli části těla: Může se jednat o známky krvácení do hlavy (časté – může postihnout až 1 osobu z 10).

• Pocit závratě nebo mdloby, zmatenost nebo dezorientace, slabost, dušnost, snížené močení, průjem, pocit na zvracení/zvracení, horečka, třes nebo pocit silného chladu, vlhká kůže, pocení nebo kašel: Může se jednat o známky infekce krve (sepse) (velmi časté – může postihnout více než 1 z 10 osob).

• Horečka, kašel, potíže s dýcháním, vyrážka, snížené močení, hypotenze (nízký krevní tlak), otoky paží nebo nohou a rychlý nárůst tělesné hmotnosti: Může se jednat o známky závažné imunitní reakce – diferenciačního syndromu (s neznámou četností).

• Jiné nežádoucí účinky: Velmi časté (postihují více než 1 z 10 osob)

• infekce močových cest,

• infekce způsobená bakteriemi, viry nebo plísněmi,

• zvýšená hladina krevního cukru,

• vředy v ústech nebo na jazyku způsobené bolestivým zánětem sliznice dutiny ústní,

• průjem,

• pocit na zvracení a zvracení,

• změny v jaterních testech (zvýšená ALT, AST, alkalická fosfatáza, bilirubin). Časté (mohou se objevit až u 1 osoby z 10)

• zánět vedlejších dutin nosních,

• bolest hlavy,

• zánět střeva (neutropenická kolitida). Méně časté (mohou postihnout až 1 osobu ze 100)

• pokles počtu červených a bílých krvinek a krevních destiček,

• náhlá horečka doprovázena výskytem více červených nebo modročervených vystouplých a bolestivých skvrn, obvykle na pažích, nohou, trupu, obličeji nebo krku (tzv. akutní febrilní neutrofilní dermatóza nebo Sweetův syndrom),

• onemocnění srdečního svalu.

Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak Inaqovi uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a blistru za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co Inaqovi obsahuje

• Léčivými látkami jsou decitabin a cedazuridin. Jedna potahovaná tableta obsahuje 35 mg decitabinu a 100 mg cedazuridinu.
• Dalšími pomocnými látkami jsou: Přípravek Inaqovi obsahuje laktózu a sodík, viz bod 2. Jádro tablety monohydrát laktózy, hypromelóza (E 464), sodná sůl kroskarmelózy (E 466), koloidní bezvodý oxid křemičitý, magnesium-stearát (E 572). Potahová vrstva polyvinylalkohol (E 1203), oxid titaničitý (E 171), makrogol (E 1521), mastek (E 553b), červený oxid železitý (E 172).

Jak Inaqovi vypadá a co obsahuje toto balení Přípravek Inaqovi jsou červené, oválné a bikonvexní potahované tablety o průměru 14 mm, hladké na jedné straně a s vyraženým „H35“ na druhé straně.

Jsou dodávány v blistrech obsahujících 5 tablet. Držitel rozhodnutí o registraci Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Herikerbergweg 292 1101 CT Amsterdam Nizozemsko Výrobce Skyepharma Production S.A.S. Zone Industrielle Chesnes Ouest 55 Rue Du Montmurier 38070 Saint-Quentin-Fallavier Francie

BSP Pharmaceuticals S.p.A. Via Appia Km. 65 561 04013 Latina Scalo (LT) Itálie

R-PHARM Germany GmbH Heinrich-Mack-Straße 35 89257 lllertissen Německo

Další informace o tomto přípravku získáte u držitele rozhodnutí o registraci.

België/Belgique/Belgien Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Tel: +31 (0) 20 85 46 555

България Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Tel: +31 (0) 20 85 46 555

Lietuva Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Tel: +31 (0) 20 85 46 555

Luxembourg/Luxemburg Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Tel: +31 (0) 20 85 46 555

Česká republika Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Tel: +31 (0) 20 85 46 555

Danmark Otsuka Pharma Scandinavia AB Tlf: +46 (0) 8 545 286 60

Deutschland Otsuka Pharma GmbH Tel: +49 (0) 69 1700 860

Eesti Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Tel: +31 (0) 20 85 46 555

Ελλάδα Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Tel: +31 (0) 20 85 46 555

España Otsuka Pharmaceutical, S.A. Tel: +34 93 550 01 00

France Otsuka Pharmaceutical France SAS Tél: +33 (0)1 47 08 00 00

Hrvatska Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Tel: +31 (0) 20 85 46 555

Ireland Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Tel: +31 (0) 20 85 46 555

Ísland Vistor hf. Sími: +354 (0) 535 7000

Italia Otsuka Pharmaceutical Italy S.r.l. Tel: +39 (0) 2 0063 2710

Κύπρος Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Tel: +31 (0) 20 85 46 555

Latvija Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Tel: +31 (0) 20 85 46 555

Magyarország Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Tel: +31 (0) 20 85 46 555

Malta Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Tel: +31 (0) 20 85 46 555

Nederland Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Tel: +31 (0) 20 85 46 555

Norge Otsuka Pharma Scandinavia AB Tlf: +46 (0) 8 545 286 60

Österreich Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Tel: +31 (0) 20 85 46 555

Polska Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Tel: +31 (0) 20 85 46 555

Portugal Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Tel: +31 (0) 20 85 46 555

România Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Tel: +31 (0) 20 85 46 555

Slovenija Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Tel: +31 (0) 20 85 46 555

Slovenská republika Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Tel: +31 (0) 20 85 46 555

Suomi/Finland Otsuka Pharma Scandinavia AB Tlf: +46 (0) 8 545 286 60

Sverige Otsuka Pharma Scandinavia AB Tlf: +46 (0) 8 545 286 60

Tato příbalová informace byla naposledy revidována Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com Na těchto stránkách naleznete též odkazy na další webové stránky týkající se vzácných onemocnění a jejich léčby.

Na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky je tato příbalová informace k dispozici ve všech úředních jazycích EU/EHP.