Načítání…
Načítání…
Jedna tvrdá tobolka obsahuje monohydrát fedratinib-dihydrochloridu v množství ekvivalentním 100 mg fedratinibu.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
Přípravek Inrebic jsou červenohnědé neprůhledné tobolky o rozměru 21,4–22,0 mm (velikost 0), na víčku je bílým inkoustem vytištěno „FEDR“ a na těle „100 mg“.
Přípravek Inrebic je indikován k léčbě splenomegalie nebo příznaků souvisejících s onemocněním u dospělých pacientů s primární myelofibrózou, s myelofibrózou po polycytemii vera nebo s myelofibrózou po esenciální trombocytémií, kteří dosud nebyli léčeni inhibitory Janusovy kinázy (JAK) nebo byli léčeni ruxolitinibem.
Léčba přípravkem Inrebic má být zahájena a kontrolována lékařem, který má zkušenosti s použitím protinádorových léčivých přípravků.
Dávkování Pacienti, kteří jsou léčeni ruxolitinibem před zahájením léčby přípravkem Inrebic, musí snížit dávku ruxolitinibu a vysadit ruxolitinib podle informací pro předepisování ruxolitinibu. Před zahájením léčby přípravkem Inrebic, pravidelně během léčby a podle klinické potřeby je třeba provést vstupní a následná vyšetření hladiny thiaminu (vitamin B1), kompletního krevního obrazu, jaterních testů, amylázy/lipázy, dusíku močoviny v krvi (BUN) a kreatininu. Léčba přípravkem Inrebic nemá být zahájena u pacientů s nedostatkem thiaminu, dokud nedojde k úpravě hladin thiaminu (viz bod 4.4). Zahájení léčby přípravkem Inrebic se nedoporučuje u pacientů s výchozím počtem krevních destiček pod 50 x 109/l a ANC < 1,0 x 109/l. Doporučuje se používat profylakticky antiemetika v souladu s místní praxí po dobu prvních 8 týdnů léčby a pokračovat v léčbě podle klinické potřeby (viz bod 4.4). Podávání přípravku Inrebic s jídlem s vysokým obsahem tuku může snížit výskyt nauzey a zvracení. Doporučená dávka přípravku Inrebic je 400 mg jednou denně.
Léčba může pokračovat tak dlouho, dokud z ní pacienti budou mít klinický přínos. U hematologické a nehematologické toxicity je třeba zvážit úpravu dávky (tabulka 1). Přípravek Inrebic má být vysazen u pacientů, kteří nejsou schopni tolerovat dávku 200 mg denně.
Pokud dojde k vynechání dávky, následující den se má užít další plánovaná dávka. Tobolky navíc se nesmí užívat jako náhrada za vynechanou dávku.
Úprava dávky Úpravy dávky z důvodu hematologické toxicity, nehematologické toxicity a léčby Wernickeho encefalopatie (WE) jsou uvedeny v tabulce 1. Úprava hladiny thiaminu související s dávkou Před zahájením léčby a v jejím průběhu má být hladina thiaminu doplněna, pokud je nízká. Během léčby mají všichni pacienti preventivně perorálně užívat 100 mg thiaminu denně a má jim být vyšetřována hladina thiaminu. Úpravy dávky při souběžném užívání silných inhibitorů CYP3A4 Pokud se nelze vyhnout souběžnému podávání silných inhibitorů CYP3A4, dávka přípravku Inrebic
V případech, kdy je souběžné podávání se silným inhibitorem CYP3A4 přerušeno, je třeba dávku přípravku Inrebic zvýšit na 300 mg jednou denně během prvních dvou týdnů po vysazení inhibitoru CYP3A4 a poté na 400 mg jednou denně podle snášenlivosti. Další úpravy dávky mají být prováděny podle potřeby na základě sledování bezpečnosti a účinnosti související s léčbou přípravkem Inrebic.
Opětovné zvýšení dávky Pokud je nežádoucí účinek způsobený přípravkem Inrebic, který vedl ke snížení dávky, kontrolován účinným způsobem a toxicita je vyřešena po dobu nejméně 28 dnů, může být úroveň dávky znovu zvýšena na o jednu úroveň dávky vyšší za měsíc až na původní úroveň dávky. Opětovné zvýšení dávky se nedoporučuje, pokud bylo snížení dávky způsobeno nehematologickou toxicitou stupně 4, zvýšením alaninaminotransferázy (ALT), aspartátaminotransferázy (AST) nebo celkového bilirubinu odpovídajícím ≥ stupni 3 nebo opakovaným výskytem hematologické toxicity stupně 4.
| Hematologická toxicita | Snížení dávky |
|---|---|
| Trombocytopenie 3. stupně s aktivním krvácením (počet destiček < 50 x 109/l) nebo trombocytopenie 4. stupně (počet destiček < 25 x 109/l) | Přerušte podávání dávky přípravku Inrebic, dokud nedojde ke zlepšení na ≤ stupeň 2 (počet krevních destiček < 75 x 109/l) nebo na výchozí hodnotu. Zahajte znovu dávkou o 100 mg denně nižší než byla poslední podaná dávka. |
| Neutropenie 4. stupně (absolutní počet neutrofilů [ANC] < 0,5 x 109/l) | Přerušte podávání dávky přípravku Inrebic, dokud nedojde ke zlepšení na ≤ stupeň 2 (ANC < 1,5 x 109/l) nebo na výchozí hodnotu. Zahajte znovu dávku o 100 mg denně nižší než byla poslední podaná dávka. Granulocytární růstové faktory mohou být použity dle uvážení lékaře (viz body 4.4 a 4.5). |
| Anémie 3. stupně a vyššího, indikovaná transfuze (hladina hemoglobinu < 8,0 g/dl) | Přerušte podávání dávky přípravku Inrebic, dokud nedojde ke zlepšení na ≤ stupeň 2 (hladina hemoglobinu < 10,0 g/dl) nebo na výchozí hodnotu. Zahajte znovu dávkou o 100 mg denně nižší než byla poslední podaná dávka. |
| Opakování hematologické toxicity 4. stupně | Ukončení léčby přípravkem Inrebic dle uvážení lékaře. |
| Hematologická toxicita | Snížení dávky |
|---|---|
| Nehematologická toxicita | Snížení dávky |
| Nauzea, zvracení nebo průjem ≥ 3. stupni, které nereagují na podpůrná opatření během 48 hodin | Přerušte podávání dávky přípravku Inrebic, dokud nedojde ke zlepšení na ≤ stupeň 1 nebo na výchozí úroveň. Zahajte znovu dávkou o 100 mg denně nižší než byla poslední podaná dávka. |
| ALT/AST ≥ stupni 3 (> 5,0 až 20,0 x horní hranice normy [ULN]) nebo bilirubin (> 3,0 až 10,0 ULN)<br><br> | Přerušte podávání dávky přípravku Inrebic až ke zlepšení na ≤ stupeň 1 (AST/ALT (> ULN - 3,0 x ULN) nebo bilirubinu (> ULN - 1,5 x ULN)) nebo na výchozí hodnotu. Zahajte znovu dávkou o 100 mg denně nižší než byla poslední podaná dávka.<br><br>Sledujte ALT, AST a bilirubin (celkový a přímý) každé 2 týdny po dobu nejméně 3 měsíců po snížení dávky. Pokud se znovu objeví zvýšení stupně 3 nebo vyššího, přerušte léčbu přípravkem Inrebic. |
| amyláza/lipáza ≥ 3. stupeň (> 2,0 až 5,0 x ULN) | Přerušte podávání dávky přípravku Inrebic, dokud nedojde ke zlepšení na stupeň 1 (> ULN - 1,5 x ULN) nebo na výchozího hodnotu. Zahajte znovu dávkou o 100 mg denně nižší než byla poslední podaná dávka.<br><br>Sledujte amylázu/lipázu každé 2 týdny po dobu nejméně 3 měsíců po snížení dávky. Pokud se znovu objeví zvýšení stupně 3 nebo vyššího, přerušte léčbu přípravkem Inrebic. |
| Jiné nehematologické toxicity ≥ 3. stupni | Přerušte podávání dávky přípravku Inrebic, dokud nedojde ke zlepšení na ≤ stupeň 1 nebo na výchozí úroveň. Zahajte znovu dávkou o 100 mg denně nižší než byla poslední podaná dávka. |
| Zvládání hladin thiaminů a Wernickeho encefalopatie (WE) | Snížení dávky |
| Pro hladiny thiaminu < normální rozmezí (74 až 222 nmol/l)*, ale ≥ 30 nmol/l bez známek nebo příznaků WE | Přerušte léčbu přípravkem Inrebic. Podávejte 100 mg perorálního thiaminu denně, dokud se hladiny thiaminu neobnoví do normálního rozmezí*. Pokud jsou hladiny thiaminu v normálním rozmezí, zvažte opětovné zahájení léčby přípravkem Inrebic*. |
| Pro hladiny thiaminu < 30 nmol/l bez známek nebo příznaků WE | Přerušte léčbu přípravkem Inrebic. Zahajte léčbu parenterálním podáváním thiaminu v terapeutických dávkách, dokud se hladiny thiaminu nevrátí do normálního rozmezí*. Pokud jsou hladiny thiaminu v normálním rozmezí, zvažte opětovné zahájení léčby přípravkem Inrebic*. |
| Pro známky nebo příznaky WE bez ohledu na hladinu thiaminu | Přerušte léčbu přípravkem Inrebic a okamžitě podejte parenterální thiamin v terapeutických dávkách. |
Zvláštní populace Porucha funkce ledvin U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu [CLcr] 15 ml/min až 29 ml/min podle Cockcrofta-Gaulta [C-G]) má být dávka snížena na 200 mg. U pacientů s lehkou až středně
Porucha funkce jater U pacientů s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater na základě klasifikace dle Childa a Pugha není nutná žádná úprava počáteční dávky.
Starší pacienti
Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Inrebic u dětí a dospívajících ve věku od 0 do 18 let nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.
Způsob podání Přípravek Inrebic je určen k perorálnímu podání. Tobolky se nesmí otevírat, lámat ani žvýkat. Polykají se celé, pokud možno zapíjejí vodou, a mohou se užívat s jídlem nebo bez jídla. Podávání s jídlem s vysokým obsahem tuku může snížit výskyt nauzey a zvracení, proto se doporučuje užívat tobolky s jídlem.
4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Těhotenství (viz bod 4.6).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Encefalopatie, včetně Wernickeho encefalopatie
U pacientů užívajících Inrebic byly hlášeny případy závažné a fatální encefalopatie, včetně Wernickeho encefalopatie. Wernickeho encefalopatie je neurologický akutní stav způsobený nedostatkem thiaminu (vitamín B1). Známky a příznaky Wernickeho encefalopatie mohou zahrnovat ataxii, změny duševního stavu a oftalmoplegii (např. nystagmus, diplopie). Jakákoli změna duševního stavu, zmatenost nebo porucha paměti má vést k zaměření pozornosti na možnou encefalopatii, včetně Wernickeho, a má vést k úplnému vyšetření včetně neurologického vyšetření, hodnocení hladiny thiaminu a zobrazovacích metod (viz body 4.2 a 4.8).
Hladina thiaminu a nutriční stav u pacientů mají být vyšetřeny před zahájením léčby přípravkem Inrebic. U pacientů s nedostatkem thiaminu nemá být zahájena léčba přípravkem Inrebic. Před zahájením léčby má být hladina thiaminu doplněna, pokud je nízká. Během léčby mají všichni pacienti preventivně perorálně užívat thiamin a je-li klinicky indikováno, má být vyšetřena hladina thiaminu. Při podezření na encefalopatii má být léčba přípravkem Inrebic okamžitě přerušena a má být zahájena parenterální léčba thiaminem, přičemž mají být zhodnoceny všechny možné příčiny. Pacienty je třeba sledovat, dokud příznaky nevymizí nebo se nezlepší a hladina thiaminu se nenormalizuje (viz body 4.2 a 4.8).
Anémie, trombocytopenie a neutropenie Léčba přípravkem Inrebic může způsobit anemii, trombocytopenii a neutropenii. Kompletní krevní obraz má být zjištěn na počátku léčby, pravidelně během léčby a podle klinické potřeby (viz body 4.2 a 4.8). Přípravek Inrebic nebyl studován u pacientů s výchozím počtem trombocytů < 50 x 109/l a ANC < 1,0 x 109/l. Anémie Anémie se obvykle vyskytuje během prvních 3 měsíců léčby. U pacientů s hladinou hemoglobinu pod 10,0 g/dl na začátku léčby je vyšší pravděpodobnost vzniku anémie 3. nebo vyššího stupně během léčby a mají být pečlivě sledováni (např. jednou týdně první měsíc, dokud se hladiny hemoglobinu nezlepší). U pacientů, u kterých se rozvinula anémie, může být nutné provést krevní transfuze. Je třeba zvážit snížení dávky u pacientů, u kterých se rozvine anémie, zejména u těch, kteří se stali závislými na transfuzi červených krvinek (viz body 4.2 a 4.8). Trombocytopenie K trombocytopenii obvykle dochází během prvních 3 měsíců léčby. U pacientů s nízkým počtem krevních destiček (< 100 x 109/l) na začátku léčby je pravděpodobnější, že se u nich během léčby rozvine trombocytopenie 3. nebo vyššího stupně, a mají být pečlivě sledováni (např. jednou týdně první měsíc, dokud se hladiny krevních destiček nezlepší) (viz body 4.2 a 4.8). Trombocytopenie je obecně reverzibilní a je obvykle léčena podpůrnou léčbou, jako jsou přerušení podávání dávek, snížení dávky a/nebo transfuze krevních destiček, pokud je to nutné. Pacienti mají být upozorněni na zvýšené riziko krvácení spojeného s trombocytopenií. Neutropenie Neutropenie byla obecně reverzibilní a byla zvládnuta dočasným vysazením přípravku Inrebic (viz body 4.2 a 4.8). Gastrointestinální příhody Nauzea, zvracení a průjem patří mezi nejčastější nežádoucí účinky u pacientů léčených přípravkem Inrebic. Většina nežádoucích účinků je 1. nebo 2. stupně a obvykle k nim dochází během prvních
Při léčbě přípravkem Inrebic bylo hlášeno zvýšení ALT a AST a jeden případ jaterního selhání. U pacientů má být na začátku léčby, alespoň jednou měsíčně během prvních 3 měsíců léčby, pravidelně během léčby a podle klinické potřeby sledována funkce jater. Po pozorované toxicitě mají být pacienti sledováni nejméně každé 2 týdny až do návratu k výchozímu stavu. Zvýšení ALT a AST bylo obecně reverzibilní s úpravami dávky nebo s trvalým přerušením léčby (viz body 4.2 a 4.8).
Zvýšená amyláza/lipáza
Při léčbě přípravkem Inrebic bylo hlášeno zvýšení amylázy a/nebo lipázy a byl hlášen jeden případ pankreatitidy. U pacientů mají být sledovány hodnoty amylázy a lipázy na počátku léčby, nejméně jednou měsíčně po dobu prvních 3 měsíců, pravidelně během léčby a podle klinické potřeby. Po pozorované toxicitě mají být pacienti sledováni nejméně každé 2 týdny až do návratu k výchozímu stavu. Pro hodnotu amylázy a/nebo lipázy stupně 3 nebo vyššího se doporučuje úprava dávky (viz body 4.2 a 4.8).
Zvýšený kreatinin Při léčbě přípravkem Inrebic bylo hlášeno zvýšení hladiny kreatininu (viz bod 4.8). U pacientů mají být sledovány hladiny kreatininu na počátku léčby, nejméně jednou měsíčně po dobu prvních
3 měsíců, pravidelně během léčby a podle klinické potřeby. Při těžké poruše funkce ledvin (CLcr 15 ml/min až 29 ml/min podle C-G) se doporučuje úprava dávky (viz bod 4.2). Uveitida
V poregistračních klinických studiích byla pozorována uveitida (viz bod 4.8). Uveitida spojená s fedratinibem je nežádoucí účinek s pozdním nástupem, medián výskytu první epizody je 14 měsíců po zahájení léčby, s rozmezím od 8 do 22 měsíců.
Pacienti mají být před zahájením léčby přípravkem Inrebic poučeni o riziku rozvoje (recidivujících epizod) uveitidy. Mezi časté příznaky uveitidy patří bolest oka, zarudnutí, fotofobie, plovoucí zákalky a zhoršené vidění. V případě výskytu příznaků se doporučuje provést okamžité komplexní oftalmologické vyšetření. Většina případů se projevuje jako přední uveitida. Při uveitidě není třeba upravovat dávku, pokud lze zánět oka úspěšně vyléčit lokálně aplikovanými kortikosteroidy. Pokud uveitida neodpovídá na lokální oční léčbu, může být indikována systémová léčba a podávání přípravku Inrebic se má přerušit až do vymizení zánětu oka.
Interakce Souběžné podávání přípravku Inrebic se silnými inhibitory CYP3A4 zvyšuje expozici přípravku Inrebic. Zvýšená expozice přípravku Inrebic může zvýšit riziko nežádoucích účinků. Namísto silných inhibitorů CYP3A4 je třeba zvážit alternativní terapie, které silně neinhibují aktivitu CYP3A4. Pokud nelze silné inhibitory CYP3A4 nahradit, má být dávka Inrebic snížena při podávání se silnými inhibitory CYP3A4 (např. ketokonazol, ritonavir). Pacienti mají být pečlivě sledováni (např. alespoň jednou týdně) z hlediska bezpečnosti. Dlouhodobé souběžné podávání středně silného inhibitoru CYP3A4 může vyžadovat pečlivé sledování bezpečnosti a v případě potřeby úpravy dávek na základě nežádoucích účinků (viz body 4.2 a 4.5). Látky, které současně inhibují CYP3A4 a CYP2C19 (např. flukonazol, fluvoxamin) nebo kombinace inhibitorů CYP3A4 a CYP2C19, mohou zvyšovat expozici přípravku Inrebic. Proto mohou pacienti
Látky, které silně nebo středně silně indukují CYP3A4 (např. fenytoin, rifampicin, efavirenz) mohou snižovat expozici přípravku Inrebic a je třeba se jim vyhnout u pacientů léčených přípravkem Inrebic (viz bod 4.5).
Pokud má být přípravek Inrebic podáván spolu se substrátem CYP3A4 (např. midazolam, simvastatin), CYP2C19 (např. omeprazol, S-mefenytoin) nebo CYP2D6 (např. metoprolol, dextromethorfan), je třeba provést úpravy dávkování současně podávaných léků podle potřeby a pečlivě sledovat bezpečnost (viz bod 4.5).
Pokud má být Inrebic podáván souběžně s látkami, které se vylučují ledvinami cestou přenašeče organických kationtů (OCT)2 a přenašeče pro mnohočetný odtok léků a toxinů (MATE)1/2-K (např. metformin), je nutná opatrnost a dávkování má být upraveno podle potřeby (viz bod 4.5).
Souběžné užívání hematopoetických růstových faktorů s přípravkem Inrebic nebylo studováno. Bezpečnost a účinnost takového současného podávání nejsou známy (viz body 4.2 a 4.5).
Závažné nežádoucí kardiovaskulární příhody (MACE)
V rozsáhlé randomizované aktivně kontrolované studii s tofacitinibem (jiným inhibitorem JAK) u pacientů s revmatoidní artritidou ve věku 50 let a starších s alespoň jedním dalším kardiovaskulárním rizikovým faktorem byla u tofacitinibu ve srovnání s inhibitory TNF pozorována vyšší míra výskytu závažných nežádoucích kardiovaskulárních příhod (MACE), definovaných jako úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatální infarkt myokardu (MI) a nefatální cévní mozková příhoda.
U pacientů užívajících Inrebic byly hlášeny MACE. Před zahájením léčby přípravkem Inrebic nebo před jejím pokračováním je třeba zvážit přínosy a rizika pro konkrétního pacienta, zejména u pacientů ve věku 65 let a starších, u pacientů, kteří jsou nebo byli dlouhodobými kuřáky, a u pacientů s anamnézou aterosklerotického kardiovaskulárního onemocnění nebo jiných kardiovaskulárních rizikových faktorů. Tromboembolismus
V rozsáhlé randomizované aktivně kontrolované studii s tofacitinibem (jiným inhibitorem JAK) u pacientů s revmatoidní artritidou ve věku 50 let a starších s alespoň jedním dalším kardiovaskulárním rizikovým faktorem byla u tofacitinibu ve srovnání s inhibitory TNF pozorována vyšší míra výskytu žilních tromboembolických příhod (VTE) včetně hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE), a to v závislosti na dávce.
U pacientů užívajících Inrebic byly hlášeny hluboká žilní trombóza (DVT) a plicní embolie (PE). Před zahájením léčby přípravkem Inrebic nebo před jejím pokračováním je třeba zvážit přínosy a rizika pro konkrétního pacienta, zejména u pacientů s kardiovaskulárními rizikovými faktory (viz také bod 4.4 „Závažné nežádoucí kardiovaskulární příhody (MACE)“).
U pacientů se známými rizikovými faktory VTE jinými než kardiovaskulární rizikové faktory nebo rizikové faktory související s malignitou je třeba přípravek Inrebic používat s opatrností. Mezi rizikové faktory VTE jiné než kardiovaskulární nebo související s malignitou patří předchozí VTE, podstoupení velkého chirurgického zákroku, imobilizace, užívání kombinované hormonální antikoncepce nebo hormonální substituční terapie a vrozené poruchy koagulace.
Během léčby přípravkem Inrebic mají být pacienti pravidelně vyšetřováni, aby bylo možné přehodnocovat změny rizika VTE.
Pacienty se známkami a příznaky VTE neprodleně vyšetřete a u pacientů s podezřením na VTE podávání přípravku Inrebic bez ohledu na dávku přerušte.
Sekundární malignity
V rozsáhlé randomizované aktivně kontrolované studii s tofacitinibem (jiným inhibitorem JAK) u pacientů s revmatoidní artritidou ve věku 50 let a starších s alespoň jedním dalším kardiovaskulárním rizikovým faktorem byla u tofacitinibu ve srovnání s inhibitory TNF pozorována vyšší míra výskytu malignit, především karcinomu plic, lymfomu a nemelanomových nádorových onemocnění kůže (NMSC).
U pacientů užívajících inhibitory JAK včetně přípravku Inrebic byly hlášeny lymfomy a jiné malignity. Před zahájením léčby přípravkem Inrebic nebo před jejím pokračováním je třeba zvážit přínosy a rizika pro konkrétního pacienta, zejména u pacientů ve věku 65 let a starších a u pacientů, kteří jsou nebo byli dlouhodobými kuřáky.
Zvláštní populace Starší osoby Zkušenosti ve věkové skupině 75 let a starší jsou omezené. V klinických studiích bylo u 13,8 % (28/203) pacientů léčených přípravkem Inrebic 75 let a u starších pacientů se vyskytly závažné nežádoucí účinky a nežádoucí účinky vedoucí k ukončení léčby častěji. Pomocné látky Tobolky přípravku Inrebic obsahují méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že jsou v podstatě „bez sodíku“.
Fedratinib je metabolizován mnohočetnými enzymy CYP in vitro s převažujícím přispěním CYP3A4 a s menším přispěním CYP2C19 a monooxygenázami obsahujícími flavin (FMO).
Silné a středně silné inhibitory CYP3A4 Souběžné podávání ketokonazolu (silný inhibitor CYP3A4: 200 mg dvakrát denně) s jednorázovou dávkou fedratinibu (300 mg) zvýšilo plochu fedratinibu pod křivkou plazmatické koncentrace v čase od nuly do nekonečna (AUCinf) přibližně 3krát (viz bod 4.2).
Na základě fyziologicky založených farmakokinetických simulací (physiologically based pharmacokinetic, PBPK) se předpokládá, že souběžné podávání středně silných inhibitorů CYP3A4, erytromycinu (500 mg třikrát denně) nebo diltiazemu (120 mg dvakrát denně), s podáváním fedratinibu 400 mg jednou denně, zvýší AUC fedratinibu v ustáleném stavu 1,1násobně. Při dlouhodobém podávání středně silného CYP3A4 inhibitoru nelze vyloučit nežádoucí účinky.
Souběžná inhibice CYP3A4 a CYP2C19 Souběžné podávání flukonazolu (duální inhibitor CYP3A4 a CYP2C19, 200 mg jednou denně) s jednotlivou dávkou fedratinibu (100 mg) zvýšilo AUCinf fedratinibu 1,7násobně. Na základě simulací PBPK se předpokládá, že současné podávání flukonazolu (200 mg jednou denně) s fedratinibem 400 mg jednou denně zvýší AUC fedratinibu v ustáleném stavu 1,5násobně. Vzhledem k možnému zvýšení expozice fedratinibu mohou pacienti užívající souběžně duální inhibitory CYP3A4 a CYP2C19 vyžadovat intenzivnější sledování bezpečnosti a v případě potřeby úpravu dávky přípravku Inrebic na základě nežádoucích účinků (viz bod 4.2).
Silné a středně silné induktory CYP3A4 Souběžné podávání s rifampicinem (silný induktor CYP3A4: 600 mg jednou denně) nebo efavirenzem (středně silný induktor CYP3A4: 600 mg jednou denně) s jednorázovou dávkou fedratinibu (500 mg) vedl ke snížení AUCinf fedratinibu o přibližně 80 % resp. 50 %.
Inhibitory protonové pumpy Souběžné podávání pantoprazolu (inhibitor protonové pumpy: 40 mg denně) s jednorázovou dávkou fedratinibu (500 mg) zvýšilo AUCinf fedratinibu v klinicky nevýznamném rozsahu (o 1,15násobek). Proto se neočekává, že by zvýšení žaludečního pH mělo klinicky významný dopad na expozici fedratinibu a při současném podávání fedratinibu s léky, které zvyšují žaludeční pH, není nutná úprava dávkování.
Účinky fedratinibu na ostatní léčivé přípravky Účinky na enzymy: substráty CYP3A4, CYP2C19 nebo CYP2D6 Souběžné podávání fedratinibu se substrátem CYP3A4, midazolamem (2 mg), substrátem CYP2C19, omeprazolem (20 mg) a substrátem CYP2D6, metoprololem (100 mg), zvyšuje koncentrace midazolamu, omeprazolu a metoprololu AUCinf o 3,8násobek; 2,8násobek; resp. 1,8násobek a
maximální koncentrace (Cmax) o 1,8násobek; 1,1násobek; resp 1,6násobek. Proto mají být podle potřeby prováděny úpravy dávky léčivých přípravků, které jsou substráty CYP3A4, CYP2C19 nebo CYP2D6, a to za pečlivého sledování bezpečnosti a účinnosti.
Účinky na přenašeče Ve studiích in vitro fedratinib inhibuje P-glykoprotein (P gp), protein rezistence rakoviny prsu (BCRP), MATE1, MATE2-K, polypeptidy přenášející organické anionty (OATP)1B1, OATP1B3 a OCT2. Souběžné podání jednorázové dávky fedratinibu (600 mg) s jednorázovou dávkou digoxinu (substrát P-gp: 0,25 mg), rosuvastatinu (substrát OATP1B1/1B3 a BCRP: 10 mg) a metforminu (substrát OCT2 a MATE1/2-K: 1 000 mg) nemělo klinicky významný vliv na AUCinf digoxinu, rosuvastatinu ani metforminu. Renální clearance metforminu byla v přítomnosti fedratinibu snížena o 36 %. Zdá se, že farmakodynamický účinek metforminu na snížení hladiny glukózy je v přítomnosti fedratinibu snížený, přičemž AUC0-3h glukózy je o 17 % vyšší. Opatrnost je třeba a dávkování má být upraveno podle potřeby u látek, které se vylučují ledvinami cestou OCT2 a MATE1/2-K.
Hematopoetické růstové faktory Souběžné užívání hematopoetických růstových faktorů s přípravkem Inrebic nebylo studováno. Není známo, zda inhibice JAK fedratinibem snižuje účinnost hematopoetických růstových faktorů nebo zda hematopoetické růstové faktory ovlivňují účinnost fedratinibu (viz body 4.2 a 4.4).
Ženy v reprodukčním věku mají být informovány, že během léčby přípravkem Inrebic nemají otěhotnět a mají používat účinnou antikoncepci během léčby přípravkem Inrebic a po dobu nejméně 1 měsíce po poslední dávce.
Těhotenství Nejsou k dispozici žádné údaje o podávání přípravku Inrebic těhotným ženám. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3); expozice v těchto studiích byla nižší než expozice u lidí při doporučené dávce. Na základě mechanismu účinku může přípravek Inrebic způsobit poškození plodu. Inrebic patří do skupiny léků, inhibitorů JAK, u kterých bylo prokázáno u březích potkanů a králíků, že způsobují embryofetální mortalitu a teratogenitu při klinicky relevantních expozicích. Přípravek Inrebic je v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3). Ženy ve fertilním věku musí během léčby a nejméně ještě 1 měsíc po poslední dávce používat účinnou antikoncepci. Pokud se přípravek Inrebic užívá během těhotenství nebo pokud během užívání přípravku Inrebic pacientka otěhotní, je nutno pacientku poučit o potenciálním riziku pro plod. Kojení Není známo, zda se fedratinib/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit. Ženy nemají kojit během léčby přípravkem Inrebic a nejméně 1 měsíc po poslední dávce přípravku Inrebic. Fertilita Nejsou k dispozici žádné údaje o účinku přípravku fedratinib na lidskou fertilitu. Nejsou k dispozici žádné údaje o účincích na fertilitu u zvířat při klinicky relevantních hladinách expozice (viz bod 5.3).
Přípravek Inrebic má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienti, kteří po užití přípravku Inrebic pociťují závrať, nemají řídit ani obsluhovat stroje.
Celkové bezpečnostní informace o přípravku Inrebic byly hodnoceny u 608 pacientů, kteří dostávali kontinuální dávky přípravku Inrebic v klinických studiích fáze 1, 2 a 3.
Primární nebo sekundární myelofibróza (JAKARTA, JAKARTA2, ARD11936)
Z 203 pacientů s MF léčených v klinických studiích dávkou přípravku Inrebic 400 mg byly nejčastějšími nehematologickými nežádoucími účinky průjem (67,5 %), nauzea (61,6 %) a zvracení (44,8 %). Nejčastějšími hematologickými nežádoucími účinky byly anémie (99,0 %) a trombocytopenie (68,5 %) na základě laboratorních hodnot (Tabulka 2). Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky u pacientů s MF léčených dávkou 400 mg byly anémie (2,5 % na základě hlášených nežádoucích účinků a nikoli laboratorních hodnot) a průjem (1,5 %). K trvalému ukončení léčby z důvodu nežádoucí příhody bez ohledu na příčinnou souvislost došlo u 24 % pacientů užívajících dávku 400 mg přípravku Inrebic.
Tabulkový seznam nežádoucích účinků Nežádoucí účinky z klinických studií po celou dobu trvání léčby (Tabulka 2) jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů MedDRA. V každé třídě orgánových systémů jsou nežádoucí účinky seřazeny podle četnosti, přičemž nejčastější reakce jsou uvedeny jako první. Frekvence výskytu nežádoucích účinků jsou definovány následně: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
| Třída orgánového systému | Nežádoucí účinek | Frekvence všech stupňů |
|---|---|---|
| Infekce a infestace | Infekce močových cest | Velmi časté |
| Poruchy krve a lymfatického systému<br><br> | Anémiea | Velmi časté |
| Poruchy krve a lymfatického systému<br><br> | Trombocytopeniea | Velmi časté |
| Poruchy krve a lymfatického systému<br><br> | Neutropeniea | Velmi časté |
| Poruchy krve a lymfatického systému<br><br> | Krváceníb | Velmi časté |
| Poruchy metabolismu a výživy<br><br> | Zvýšení lipázya | Velmi časté |
| Poruchy metabolismu a výživy<br><br> | Zvýšení amylázya | Velmi časté |
| Třída orgánového systému | Nežádoucí účinek | Frekvence všech stupňů |
|---|---|---|
| Poruchy nervového systému | Bolest hlavy | Velmi časté |
| Poruchy nervového systému | Wernickeho encefalopatie | Časté |
| Poruchy nervového systému | Závrať | Časté |
| Poruchy oka | Uveitida | Častéc |
| Cévní poruchy | Hypertenze | Časté |
| Gastrointestinální poruchy | Průjem | Velmi časté |
| Gastrointestinální poruchy | Zvracení | Velmi časté |
| Gastrointestinální poruchy | Nauzea | Velmi časté |
| Gastrointestinální poruchy | Zácpa | Velmi časté |
| Gastrointestinální poruchy | Dyspepsie | Časté |
| Poruchy jater a žlučových cest<br><br> | Zvýšená alaninaminotransferázaa | Velmi časté |
| Poruchy jater a žlučových cest<br><br> | Zvýšená aspartátaminotransferázaa | Velmi časté |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně<br><br> | Bolest kostí | Časté |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně<br><br> | Svalové křeče | Velmi časté |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně<br><br> | Bolest v končetině | Časté |
| Poruchy ledvin a močových cest<br><br> | Zvýšená hladina kreatininu v krvia | Velmi časté |
| Poruchy ledvin a močových cest<br><br> | Dysurie | Časté |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Únava/ astenie | Velmi časté |
| Vyšetření | Zvýšená tělesná hmotnost | Časté |
MedDRA = Slovník medicínské terminologie pro regulační činnosti SMQ = standardizovaný dotaz MedDRA (skupina několika preferovaných termínů MedDRA k zachycení lékařského konceptu).
Encefalopatie, včetně Wernickeho Závažné případy encefalopatie, včetně 1 stanoveného případu Wernickeho encefalopatie, byly hlášeny u 1,3 % (8/608) pacientů léčených přípravkem Inrebic v klinických studiích; 7 pacientů užívalo přípravek Inrebic v dávce 500 mg denně před začátkem neurologického nálezu a mělo predisponující faktory, jako je malnutrice, gastrointestinální nežádoucí účinky a další rizikové faktory, které by mohly vést k nedostatku thiaminu. Bylo zjištěno, že jeden pacient léčený přípravkem Inrebic v dávce 400 mg má jaterní encefalopatii. Většina pacientů se vyléčila s některými reziduálními neurologickými příznaky včetně ztráty paměti, kognitivní poruchy a závratě, s výjimkou jednoho případu úmrtí (1/608; 0,16 %). Jednalo se o pacienta s rakovinou hlavy a krku, dále metastázami v mozku, obtížemi při příjmu potravy a úbytekem tělesné hmotnosti, který dostával 500 mg fedratinibu ve studii pro jinou indikaci (viz body 4.2 a 4.4, kde jsou uvedeny pokyny pro sledování a léčbu a bod 4.9).
léčených BAT. Ve studii nebyly pozorovány hladiny thiaminu < 30 nmol/l. Medián doby do prvního výskytu nízké hladiny thiaminu po zahájení podávání fedratinibu byl 29,5 dne. Četnost výskytu nízkých hladin thiaminu u pacientů užívajících fedratinib byla 4,8 %, pokud jim byl thiamin perorálně suplementován v dávce 100 mg denně, oproti 23,9 %, pokud thiamin suplementován nebyl.
Gastrointestinální toxicita Nauzea, zvracení a průjem patří mezi nejčastější nežádoucí účinky u pacientů léčených přípravkem Inrebic. U pacientů s MF léčených dávkou 400 mg přípravku Inrebic se průjem objevil u 68 % pacientů, nauzea u 62 % pacientů a zvracení u 45 % pacientů. Průjem 3. stupně, nauzea a zvracení se objevily u 5 % pacientů; 0,5 % pacientů; respektive 2 % pacientů. Medián doby do nástupu nauzey, zvracení a průjmu jakéhokoli stupně byl 2 dny, přičemž 75 % případů se vyskytlo během 3 týdnů od zahájení léčby. Přerušení podávání a snížení dávky v důsledku gastrointestinální toxicity bylo hlášeno
u 11 % pacientů respektive u 9 % pacientů. K trvalému vysazení přípravku Inrebic podávaného
v dávce 400 mg došlo v důsledku gastrointestinální toxicity u 4 % pacientů (viz body 4.2 a 4.4, kde jsou uvedeny pokyny pro sledování a léčbu). Anémie
U pacientů s primární nebo sekundární myelofibrózou léčených dávkou 400 mg přípravku Inrebic došlo u 52 % pacientů k rozvoji anémie 3. stupně. Medián doby do prvního nástupu anémie 3. stupně byl přibližně 60 dnů, přičemž 75 % případů se vyskytlo během 4 týdnů od zahájení léčby. Transfuze červených krvinek byla podávána 58 % pacientů léčených přípravkem Inrebic v dávce 400 mg a k trvalému vysazení přípravku Inrebic v dávce 400 mg došlo v důsledku anémie u 1,5 % pacientů (viz body 4.2 a 4.4, kde jsou uvedeny pokyny pro sledování a léčbu). Trombocytopenie
U pacientů s primární nebo sekundární myelofibrózou léčených dávkou 400 mg přípravku Inrebic se
u 14 % pacientů rozvinula trombocytopenie stupně 3 a u 9 % pacientů trombocytopenie stupně 4. Medián doby do prvního nástupu trombocytopenie 3. nebo 4. stupně byl přibližně 70 dní, přičemž 75 % případů se vyskytlo během 7 měsíců od zahájení léčby. Transfuze trombocytů byla podána 9 % pacientů léčených přípravkem Inrebic v dávce 400 mg. Krvácení (související s trombocytopenií), které vyžadovalo klinickou intervenci, se vyskytlo u 11 % pacientů. K trvalému přerušení léčby v důsledku trombocytopenie došlo u 3 % pacientů (viz body 4.2 a 4.4, kde jsou uvedeny pokyny pro sledování a léčbu).
Neutropenie Neutropenie 4. stupně se vyskytla u 3,5 % pacientů a přerušení léčby v důsledku neutropenie bylo hlášeno u 0,5 % pacientů (viz body 4.2 a 4.4, kde jsou uvedeny pokyny pro sledování a léčbu).
Jaterní toxicita Zvýšení ALT a AST (všechny stupně) se vyskytlo u 52 % pacientů respektive 59 % pacientů léčených dávkou 400 mg přípravku Inrebic, se stupněm 3 a 4 u 3 % pacientů respektive 2 % pacientů léčených dávkou 400 mg přípravku Inrebic. Medián doby do nástupu zvýšení hladin transamináz jakéhokoli stupně byl přibližně 1 měsíc, přičemž 75 % případů se vyskytlo během 3 měsíců od zahájení léčby (viz body 4.2 a 4.4, kde jsou uvedeny pokyny pro sledování a léčbu).
Zvýšená amyláza/lipáza Zvýšení amylázy a/nebo lipázy (všechny stupně) se vyskytlo u 24 % respektive 40 % pacientů s MF léčených přípravkem Inrebic. Většina těchto nežádoucích účinků byla 1. nebo 2. stupně, přičemž třída 3/4 byla ve 2,5 % respektive 12 % (viz bod 4.2). Medián doby do nástupu zvýšení hladiny amylázy nebo lipázy jakéhokoli stupně byl 16 dní, přičemž 75 % případů se vyskytlo během 3 měsíců od zahájení léčby. K trvalému ukončení léčby v důsledku zvýšené hladiny amylázy a/nebo lipázy došlo u 1,0 % pacientů, kterým byla podávána dávka 400 mg přípravku Inrebic (viz body 4.2 a 4.4, kde jsou uvedeny pokyny pro sledování a léčbu).
Zvýšený kreatinin Ke zvýšení hladiny kreatininu (všech stupňů) došlo u 74 % pacientů s MF užívajících dávku 400 mg přípravku Inrebic. Tato zvýšení byla obvykle asymptomatická stupně 1 nebo 2, přičemž zvýšení
stupně 3 byla pozorována u 3 % pacientů. Medián doby do nástupu zvýšení hladiny kreatininu jakéhokoli stupně byl 27 dní, přičemž 75 % případů se vyskytlo během 3 měsíců od zahájení léčby. Přerušení dávkování a snížení dávky v důsledku zvýšené hladiny kreatininu bylo hlášeno u 1 % pacientů respektive u 0,5 % pacientů. K trvalému přerušení léčby z důvodu zvýšené hladiny kreatininu došlo u 1,5 % pacientů léčených dávkou 400 mg přípravku Inrebic (viz body 4.2 a 4.4).
Uveitida
V souhrnných údajích ze tří poregistračních klinických studií se uveitida vyskytla u 4,4 % pacientů léčených přípravkem Inrebic [FREEDOM (jednoramenná): 0 z 38 pacientů (0 %); FREEDOM2 (kontrolovaná): 5 ze 182 pacientů (3 %) v rameni s přípravkem Inrebic, 0 z 67 pacientů (0 %)
v kontrolním rameni; FEDR-MF-003 (jednoramenná): 6 z 31 pacientů (19 %)]. Je třeba poznamenat, že studie FEDR-MF-003 byla prováděna výhradně u japonských pacientů. Celkem tři (27 %) z 11 postižených pacientů ukončili z důvodu uveitidy léčbu.
U většiny pacientů s uveitidou (55 %) se vyskytla více než jedna epizoda, přičemž 60 % epizod bylo 1./2. stupně a 40 % epizod bylo 3./4. stupně. Léčba lokálními kortikosteroidy dostačovala v 75 % případů, u 25 % epizod bylo nutné podat kortikosteroidy systémově. Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Zkušenosti s předávkováním přípravkem Inrebic jsou omezené. Během klinických studií přípravku Inrebic u pacientů s myelofibrózou byly dávky zvýšeny až na 600 mg denně, včetně 1 náhodného předávkování 800 mg. Při dávkách nad 400 mg se častěji objevovala gastrointestinální toxicita, únava a závrať a také anémie a trombocytopenie. V souhrnných údajích z klinických studií byla encefalopatie včetně Wernickeho encefalopatie spojena s dávkami 500 mg. V případě předávkování se nemá přípravek Inrebic dále podávat; dotyčný má být klinicky monitorován a mají být provedena podpůrná opatření podle klinické potřeby.
Fedratinib je kinázový inhibitor s aktivitou proti divokému typu a proti mutačně aktivované Janusově kináze 2 (JAK2) a FMS-like tyrosinkináze 3 (FLT3). Fedratinib je selektivní inhibitor JAK2 s vyšší inhibiční aktivitou pro JAK2 oproti členům rodin JAK1, JAK3 a TYK2. Fedratinib snížil fosforylaci transduktoru signálu a aktivátoru transkripčních (STAT3/5) proteinů zprostředkovanou JAK2, inhiboval proliferaci maligních buněk in vitro a in vivo.
Farmakodynamické účinky Fedratinib inhibuje cytokiny indukovanou fosforylaci transduktoru a aktivátoru transkripce (STAT)3 v plné krvi od pacientů s myelofibrózou. Podání jednorázové dávky 300, 400 nebo 500 mg fedratinibu vedlo k maximální inhibici fosforylace STAT3 přibližně 2 hodiny po podání dávky, přičemž hodnoty se po 24 hodinách vrátily blízko k výchozím hodnotám. Podobných úrovní inhibice bylo dosaženo při FK v ustáleném stavu 15. den 1. cyklu po podání 300, 400 nebo 500 mg fedratinibu denně.
Klinická účinnost a bezpečnost
JAKARTA: Pacienti s myelofibrózou, kteří dosud nebyli léčeni inhibitory JAK JAKARTA byla dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie fáze 3 u pacientů se středně závažnou-2 nebo vysoce rizikovou myelofibrózou, myelofibrózou po polycytemii vera nebo myelofibrózou po esenciální trombocytémii se splenomegalií a počtem krevních destiček ≥ 50 x 109/l. Celkem bylo randomizováno 289 pacientů, kteří dostávali buď přípravek Inrebic 500 mg (n = 97), 400 mg (n = 96) nebo placebo (n = 96) jednou denně po dobu nejméně 24 týdnů (6 x 28denní cykly). Pacienti užívající placebo mohli přejít po 24 týdnech na aktivní léčbu. Zdá se, že dávka 400 mg je lépe snášena než dávka 500 mg, přičemž ve větvi s dávkou 400 mg bylo hlášeno méně pacientů s nežádoucími účinky stupně 3 nebo 4 v souvislosti s léčbou (treatment emergent adverse events, TEAE), TEAE vedoucími ke snížení dávky nebo přerušení dávky a TEAE vedoucími k trvalému ukončení léčby. Padesát devět procent (59 %) pacientů byli muži a medián věku byl 65 let (rozmezí 27 až 86 let), 40 % pacientů bylo ve věku 65 až 74 let a 11 % pacientů bylo starších 75 let. Šedesát čtyři procent (64 %) pacientů mělo primární MF, 26 % mělo MF po polycytemii vera a 10 % mělo MF po esenciální trombocytémii. Padesát dva procent (52 %) pacientů mělo střední riziko-2 a 48 % mělo vysoce rizikové onemocnění. Průměrná koncentrace hemoglobinu ve výchozím stavu byla 10,2 g/dl (rozmezí 4,5 až 17,4 g/dl). Medián počtu krevních destiček byl 213,5 x 109/l (rozmezí 23,0 až 1 155,0 x 109/l); 16,3 % pacientů mělo počet krevních destiček < 100 x 109/l a 83,7 % pacientů mělo počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l. Medián hmatné délky sleziny ve výchozím stavu byl 15 cm (rozmezí 4 až 40 cm) a medián objemu sleziny měřený pomocí magnetické rezonance (MR) nebo počítačové tomografie (CT) činil 2 568,0 ml (rozmezí 316 až 8 244 ml) ve výchozím stavu. (Medián normálního objemu sleziny je přibližně 215 ml).
Primárním cílovým parametrem účinnosti byl podíl pacientů, kteří dosáhli ≥ 35% snížení objemu sleziny oproti výchozímu stavu v týdnu 24 (konec cyklu 6) na základě měření pomocí MR nebo potvrzení CT o 4 týdny později.
Klíčový sekundární cílový parametr byl podíl pacientů s ≥ 50% snížením celkového skóre příznaků (TSS) od výchozího stavu do konce cyklu 6, měřeno pomocí modifikovaného deníku hodnocení příznaků myelofibrózy (MFSAF) verze 2.0.
Analýzy zmenšení objemu sleziny jsou uvedeny v tabulce 3.
| Objem sleziny a velikost sleziny na konci cyklu 6 | Inrebic 400 mg n = 96 n (%) | Placebo n = 96 n (%) |
|---|---|---|
| Objem sleziny | Objem sleziny | Objem sleziny |
| Počet (%) pacientů se zmenšením objemu sleziny o 35 % nebo více na konci cyklu 6 | 45 (46,9) | 1 (1,0) |
| 95% interval spolehlivosti | 36,9; 56,9 | 0,0; 3,1 |
| Hodnota p | p < 0,0001 | p < 0,0001 |
| Počet (%) pacientů se snížením objemu sleziny o 35 % nebo více na konci cyklu 6 (s kontrolním skenem za 4 týdny) | 35 (36,5) | 1 (1,0) |
| 95% interval spolehlivosti | 26,8; 46,1 | 0,0; 3,1 |
| Hodnota p | p < 0,0001 | p < 0,0001 |
Vyšší podíl pacientů ve skupině s přípravkem Inrebic 400 mg dosáhl ≥ 35% snížení objemu sleziny oproti výchozímu stavu bez ohledu na přítomnost nebo nepřítomnost mutace JAKV617F.
Na základě Kaplan-Meierových odhadů byl medián trvání odpovědi sleziny 18,2 měsíce ve skupině s přípravkem Inrebic 400 mg.
Modifikovaná MFSAF zahrnovala 6 klíčových příznaků spojených s MF: noční pocení, svědění, nepříjemné pocity v břiše, časná sytost, bolest pod žebry na levé straně a bolest kostí nebo svalů. Příznaky byly měřeny na stupnici od 0 (nepřítomné) do 10 (nejhorší představitelné).
Procento pacientů (95% interval spolehlivosti) s ≥ 50% poklesem TSS na konci cyklu byl 40,4 % (36/89, 95% IS: 30,3 %, 50,6 %) ve skupině s přípravkem Inrebic 400 mg a 8,6 % (7/81, 95% IS: 2,5 %, 14,8 %) ve skupině s placebem.
JAKARTA2: Pacienti s myelofibrózou, kteří byli léčeni ruxolitinibem JAKARTA2 byla multicentrická, otevřená studie s jedním ramenem u pacientů, kteří byli dříve léčeni ruxolitinibem s diagnózou primární myelofibrózy se středním-1 rizikem s příznaky, se středním-2 nebo vysokým rizikem, myelofibrózou po polycytémii vera nebo myelofibrózou po esenciální trombocytémii se splenomegalií a počtem krevních destiček ≥ 50 x 109/l. Bylo zařazeno celkem 97 pacientů, kteří byli silně předléčeni (79 % pacientů podstoupilo ≥ 2 předchozí terapie a 13 % podstoupilo ≥ 4 předchozí terapie) a zahájili léčbu přípravkem Inrebic 400 mg jednou denně s povolenou eskalací dávky až na 600 mg. Padesát pět procent (55 %) pacientů byli muži a medián věku byl 67 let (rozmezí 38 až 83 let) se 46 % pacientů ve věku 65 až 74 let a 17 % pacientů ve věku nejméně nejméně 75 let. Padesát pět procent (55 %) pacientů mělo primární MF, 26 % mělo MF po polycytemii vera a 19 % mělo MF po esenciální trombocytémii. Šestnáct procent (16 %) pacientů mělo střední-1 rizikos příznaky, 49 % mělo střední-2 riziko s příznaky a 35 % mělo vysoce rizikové onemocnění. Medián hodnoty koncentrace hemoglobinu byl 9,8 g/dl (rozmezí 6,8 až 15,3 g/dl) ve výchozím stavu. Medián počtu krevních destiček byl ve výchozím stavu 147,0 x 109/l (rozmezí 48,0 až 929,0 x 109/l); počet krevních destiček byl < 100 x 109/l u 34,0 % pacientů a u 66,0 % pacientů byl počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l. Ve výchozím stavu měli pacienti medián délky hmatné sleziny 18 cm (rozsah 5 až 36 cm) a medián objemu sleziny měřený pomocí magnetické rezonance (MR) nebo počítačové tomografie (CT) 2 893,5 ml (rozmezí 737 až 7 815 ml).
Medián trvání předchozí expozice ruxolitinibu byl 10,7 měsíce (rozmezí 0,1 až 62,4 měsíce). Sedmdesát jedna procent (71 %) pacientů dostalo dávku buď 30 mg nebo 40 mg ruxolitinibu denně před vstupem do studie.
Primárním cílovým parametrem účinnosti byl podíl pacientů, kteří dosáhli ≥ 35% zmenšení objemu sleziny od výchozího stavu do konce cyklu 6, měřeno pomocí MR nebo CT.
Pro primární cílový parametr bylo procento pacientů (95% interval spolehlivosti), kteří dosáhli ≥ 35% redukce objemu sleziny podle MR nebo CT při dávce 400 mg na konci cyklu 6, 22,7 %, (22/97, 95% CI: 14,8 %, 32,3 %).
Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Inrebic u všech podskupin pediatrické populace s myelofibrózou (MF) (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).
Fedratinib v dávce 300 mg až 500 mg jednou denně (0,75 až 1,25násobek doporučené dávky 400 mg) vede k proporcionálnímu zvýšení geometrického průměru Cmax fedratinibu a plochy pod časovou křivkou plazmatické koncentrace v průběhu dávkovacího intervalu (AUCtau). Průměrné hladiny v ustáleném stavu je dosaženo během 15 dnů od začátku denního dávkování. Průměrné akumulační poměry jsou podobné u dospělých pacientů s primární MF, post-PV MF nebo post-ET MF, v rozsahu od 3násobku do 4násobku.
Při dávce 400 mg fedratinibu jednou denně je geometrický průměr (variační koeficient, %CV) Cmax,ss 1804 ng/ml (49 %) a AUCtau, ss je 26 870 ng.hod/ml (43 %) u pacientů s myelofibrózou.
Po perorálním podání 400 mg jednou denně se fedratinib rychle vstřebává a dosahuje Cmax v ustáleném stavu za 3 hodiny (rozmezí: 2 až 4 hodiny). Na základě studie hmotnostní bilance u člověka se odhaduje, že perorální absorpce fedratinibu je přibližně 63–77 %.
Nízkokalorické (celkem 162 kalorií: 6 % z tuků, 78 % ze sacharidůa 16 % z proteinů) nebo vysokokalorické jídlo s vysokým obsahem tuku (celkem 815 kalorií: 52 % z tuků, 33 % ze sacharidů a 15 % z proteinů) zvýšilo AUCinf až na 24 % a Cmax až na 14 % z jedné dávky 500 mg fedratinibu. Proto lze fedratinib užívat s jídlem nebo bez jídla, protože nebyl pozorován žádný klinicky významný vliv na farmakokinetiku fedratinibu při jídle. Podávání s jídlem s vysokým obsahem tuku může snížit výskyt nauzey a zvracení; proto se doporučuje fedratinib užívat s jídlem.
Distribuce Průměrný zdánlivý distribuční objem fedratinibu v ustáleném stavu je 1 770 l u pacientů s myelofibrózou při dávce 400 mg jednou denně, což naznačuje rozsáhlou distribuci do tkání. Vazba fedratinibu na lidské plazmatické proteiny je přibližně 95 %, většinou na α-1-kyselý glykoprotein. Biotransformace Fedratinib je in vitro metabolizován několika enzymy CYP, s převažujícím podílem CYP3A4 a s menším podílem CYP2C19 a FMO. Fedratinib byl převládajícím prvkem (přibližně 80 % plazmatické radioaktivity) v systémovém oběhu po perorálním podání radioaktivně značeného fedratinibu. Žádný z metabolitů nepřispívá více než
Po jednorázové perorální dávce radioaktivně značeného fedratinibu byla eliminace primárně přes metabolismus s přibližně 77% radioaktivitou vyloučenou stolicí a pouze přibližně 5 % bylo
vylučováno močí. Nezměněná mateřská látka byla hlavní složkou in excreta, což v průměru představovalo přibližně 23 % a 3 % dávky ve stolici respektive moči.
Farmakokinetika fedratinibu je charakterizována bifázickou dispozicí s účinným poločasem 41 hodin, terminálním poločasem přibližně 114 hodin a zdánlivou clearance (CL/F) (% CV) 13 l/hod (51 %) u pacientů s myelofibrózou.
Zvláštní populace Věk, tělesná hmotnost, pohlaví a rasa
Porucha funkce ledvin Po jednorázové dávce 300 mg fedratinibu se AUCinf fedratinibu zvýšila 1,5násobně u subjektů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (CLcr 30 ml/min až 59 ml/min podle C-G) a 1,9násobně u subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin (CLcr 15 ml/min až 29 ml/min podle C-G) ve srovnání se subjekty s normální funkcí ledvin (CLcr ≥ 90 ml/min podle C-G).
Porucha funkce jater Bezpečnost a farmakokinetika jednorázové perorální dávky fedratinibu byla hodnocena u subjektů s normální funkcí jater a s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater (třída A, B podle Childa a Pugha) při dávce 300 mg; u subjektů s normální funkcí jater a těžkou poruchou funkce jater (třída C podle Childa a Pugha) při dávce 200 mg. U subjektů s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater nebyl pozorován žádný klinicky významný účinek na farmakokinetiku fedratinibu ve srovnání se subjekty s normální funkcí jater (viz bod 4.2).
V populační farmakokinetické analýze kumulativních dat od 452 pacientů nebyl pozorován žádný klinicky významný vliv na farmakokinetiku fedratinibu s ohledem na lehkou (definována jako celkový bilirubin ≤ ULN a AST > ULN nebo celkový bilirubin 1 až 1,5násobek ULN a jakékoli zvýšení AST;
n = 115) nebo středně těžkou (definována jako celkový bilirubin > 1,5 až 3násobek ULN a jakékoli AST; n = 17) poruchu funkce jater.
Fedratinib byl hodnocen ve farmakologických studiích bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity a reprodukční toxicity a ve studii kancerogenity. Fedratinib nebyl genotoxický a nebyl kancerogenní v 6měsíčním transgenním myším modelu Tg.rasH2. Preklinické studie prokázaly, že při klinicky významných dávkách neinhibuje fedratinib transport thiaminu v gastrointestinálním traktu nebo mozku (viz body 4.2 a 4.8).
Ve studiích toxicity po opakovaném podávání trvajících až 9 měsíců, u myší, potkanů a psů, zahrnovaly hlavní pozorované toxicity hypoplazii kostní dřeně; hypertrofii, nekrózu a proliferaci žlučových cest; lymfoidní atrofii/depleci; renální tubulární degeneraci/nekrózu; zánět gastrointestinálního traktu; degeneraci/nekrózu kosterních svalů a srdečního svalu; histiocytární infiltraci plic a přítomnost imunosuprese včetně pneumonie a/nebo abscesů. Nejvyšší plazmatické expozice dosažené v toxikologických studiích s opakovanou dávkou byly spojeny s významnou toxicitou, včetně mortality, a byly pod tolerovanou plazmatickou expozicí u pacientů s nejvyšší doporučenou dávkou 400 mg, což naznačuje, že lidé jsou méně senzitivní než preklinické druhy na toxicitu fedratinibu. U druhů použitých v toxikologických studiích nebylo dosaženo klinicky
významných expozic, proto mají tyto studie omezenou hodnotu při vytváření klinicky významných údajů o bezpečnosti fedratinibu.
Fertilita a časný embryonální vývoj Fedratinib neměl žádný vliv na parametry estrálního cyklu, výkonnost páření, plodnost, míru březosti nebo reprodukční parametry u samců nebo samic potkanů. Expozice (AUC) byla přibližně 0,10 až 0,13násobek klinické expozice při doporučené dávce 400 mg jednou denně. Ve studii toxicity po opakovaném podávání, při expozicích přibližně ekvivalentních klinické expozici u člověka, způsobil fedratinib aspermii, oligospermii a degeneraci semenotvorných kanálků u psů (viz bod 4.6). Embryonální a fetální vývoj Fedratinib podávaný březím samicím potkanů během organogeneze (6. až 17. den gestace) byl spojen s nežádoucími embryofetálními účinky, včetně postimplantační ztráty, snížení tělesné hmotnosti plodu a odchylek skeletu. Tyto účinky se objevily u potkanů při přibližně 0,10násobku klinické expozice při doporučené denní dávce u člověka 400 mg/den. U králíků nevyvolal fedratinib vývojovou toxicitu při nejvyšší testované dávce (expozice přibližně 0,08násobek klinické expozice při doporučené denní dávce u člověka).
Silicifikovaná mikrokrystalická celulóza (obsahuje mikrokrystalickou celulózu (E 460) a koloidní bezvodý oxid křemičitý (E 551)). Natrium-stearyl-fumarát
Pouzdro tobolky Želatina (E 441) Oxid titaničitý (E 171) Červený oxid železitý (E 172) Tiskařský inkoust Šelak (E 904) Oxid titaničitý (E 171) Propylenglykol (E 1520)
6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
4 roky.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v pevně uzavřené původní lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Lahvička z polyethylenu o vysoké hustotě (HDPE) s polypropylenovým dětským bezpečnostním uzávěrem a uzavřené pečetí pomocí tepla.
Každá lahvička obsahuje 120 tvrdých tobolek a je balena v papírové krabičce.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Irsko
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com
PŘÍLOHA II
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží
Celgene Distribution B.V. Orteliuslaan 1000 3528 BD Utrecht Nizozemsko
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).
• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) předloží první PSUR pro tento léčivý přípravek do 6 měsíců od jeho registrace.
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Plán řízení rizik (RMP)
Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
Jedna tvrdá tobolka obsahuje monohydrát fedratinib-dihydrochloridu v množství ekvivalentním 100 mg fedratinibu.
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
120 tvrdých tobolek.
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Perorální podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Doplňte QR kód www.inrebic-eu-pil.com
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ<br><br> |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
Uchovávejte v pevně uzavřené původní lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
INREBIC
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
PC SN NN
Jedna tvrdá tobolka obsahuje monohydrát fedratinib-dihydrochloridu v množství ekvivalentním 100 mg fedratinibu.
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
120 tvrdých tobolek.
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Perorální podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ<br><br> |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
Uchovávejte v pevně uzavřené původní lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
Příbalová informace: informace pro pacienta Inrebic 100 mg tvrdé tobolky fedratinib
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
Co je přípravek Inrebic Přípravek Inrebic obsahuje léčivou látku fedratinib. Jedná se o typ léku známého jako „proteinkinázové inhibitory“.
K čemu se přípravek Inrebic používá Přípravek Inrebic se používá k léčbě dospělých pacientů se zvětšenou slezinou nebo s příznaky souvisejícími s myelofibrózou, což je vzácná forma rakoviny krve.
Jak přípravek Inrebic účinkuje Zvětšená slezina je jednou z charakteristik myelofibrózy. Myelofibróza je porucha kostní dřeně, při které je dřeň nahrazena jizevnatou tkání. Abnormální dřeň již nemůže produkovat dostatek normálních krevních buněk, a proto se slezina výrazně zvětšuje. Blokováním působení určitých enzymů (nazývaných Janusovy kinázy) může přípravek Inrebic zmenšit velikost sleziny u pacientů s myelofibrózou a zmírnit příznaky, jako je horečka, noční pocení, bolest kostí a úbytek tělesné hmotnosti u pacientů s myelofibrózou.
Neužívejte přípravek Inrebic
Upozornění a opatření Před užitím těchto tobolek a během léčby se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem, pokud se u Vás vyskytne kterákoli z následujících známek či příznaků:
Stav postihující mozek zvaný encefalopatie, včetně Wernickeho encefalopatie
Pokud se u Vás během léčby vyskytne cokoli z následujícího, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi
Při používání jiného léku podobného typu určeného k léčbě revmatoidní artritidy byly pozorovány: problémy se srdcem, krevní sraženiny a nádorová onemocnění. Před zahájením léčby nebo v jejím průběhu se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem, jestliže:
Lékař s Vámi probere, zda je pro Vás přípravek Inrebic vhodný. Vyšetření krve Před léčbou a během léčby Vám budou provedeny krevní testy ke kontrole hladin krevních buněk (červené krvinky, bílé krvinky a krevní destičky) a funkce jater a slinivky. Před léčbou Vám budou provedeny krevní testy ke kontrole hladiny vitaminu B1. Váš lékař Vám také doporučí užívat během léčby denní dávku 100 mg vitaminu B1 jako doplněk. Váš lékař si může vyžádat provedení dalších krevních testů, aby zkontroloval hladinu vitaminu B1 během léčby. Na základě výsledků krevních testů může Váš lékař dávku upravit nebo léčbu ukončit. Děti a dospívající Přípravek Inrebic nemají užívat děti nebo dospívající do 18 let, protože tento přípravek nebyl u této věkové skupiny studován.
Další léčivé přípravky a přípravek Inrebic Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat. Je to proto, že přípravek Inrebic může ovlivnit způsob účinku některých jiných léků. Také některé jiné léčivé přípravky mohou ovlivnit účinek přípravku Inrebic.
Následující léčivé látky mohou zvyšovat riziko nežádoucích účinků při užívání přípravku Inrebic:
Také informujte svého lékaře, pokud jste nedávno podstoupil(a) operaci nebo podstoupíte operaci či jiný lékařský výkon, protože přípravek Inrebic se může vzájemně ovlivňovat s některými sedativy (léky k navození pocitu klidu nebo ospalosti).
Těhotenství a kojení Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat.
Neužívejte přípravek Inrebic během těhotenství. Pokud je možné, že byste mohla otěhotnět, musíte během užívání těchto tobolek používat účinnou antikoncepci a musíte se vyhnout otěhotnění nejméně jeden měsíc po poslední dávce.
Během užívání přípravku Inrebic a nejméně jeden měsíc po poslední dávce nekojte, protože není známo, zda lék přechází do mateřského mléka.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Pokud budete pociťovat závrať, neřiďte dopravní prostředky ani neobsluhujte stroje, dokud tyto nežádoucí účinky neodezní.
Přípravek Inrebic obsahuje sodík Tento lék obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.
Doporučená dávka je 400 mg (čtyři 100mg tobolky) podávaná ústy jednou denně. Před užitím a během užívání tohoto léku podstoupíte krevní testy, aby mohl být sledován Váš stav. Váš lékař Vám také doporučí užívat během léčby denní dávku 100 mg vitaminu B1 jako doplněk (viz bod 2 „Vyšetření krve“). Pokud se u Vás během užívání přípravku Inrebic vyskytnou určité nežádoucí účinky (viz bod 4), může lékař dávku snížit nebo pozastavit či ukončit léčbu. Užívání těchto tobolek
Přípravek Inrebic užívejte tak dlouho, jak Vám řekl lékař. Jedná se o dlouhodobou léčbu. Jestliže jste užil(a) více přípravku Inrebic, než jste měl(a) Jestliže jste nedopatřením užil(a) příliš mnoho tobolek přípravku Inrebic nebo vyšší dávku, než jste měl(a), kontaktujte ihned svého lékaře nebo lékárníka. Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Inrebic Pokud vynecháte dávku nebo zvracíte po užití tobolky, vynechanou dávku neužívejte a příští den užijte svou další plánovanou dávku v pravidelnou dobu. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou nebo vyzvracenou tobolku. Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Inrebic Nepřestávejte přípravek Inrebic užívat, dokud Vám Váš lékař neřekne. Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.
Informujte ihned svého lékaře, pokud si všimnete kteréhokoli z následujících příznaků, které by mohly být známkou závažného stavu, který ovlivňuje mozek, nazývaného encefalopatie (včetně Wernickeho encefalopatie):
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z dalších nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Mohou zahrnovat:
Velmi časté nežádoucí účinky (mohou postihovat více než 1 z 10 osob)
Nízké hladiny červených krvinek, které mohou způsobit únavu, dušnost, bledou kůži nebo rychlý srdeční tep (anémie).
Snížení počtu krevních destiček, které může způsobit snadný vznik krvácení nebo podlitin (trombocytopenie).
Snížení počtu bílých krvinek (neutropenie) někdy s horečkou. Nízké hladiny bílých krvinek mohou omezit Vaši schopnost bojovat s infekcemi.
Pocit na zvracení (nauzea) nebo zvracení.
Průjem.
Zácpa.
Krvácení.
Infekce močových cest.
Bolest hlavy.
Svalové křeče.
Únava (vysílení) nebo slabost (astenie).
Změny výsledků krevních testů (zvýšení alaninaminotransferázy, zvýšení aspartátaminotransferázy, zvýšení kreatininu v krvi, zvýšení hladin amylázy a lipázy). Může se jednat o známky problémů s játry, ledvinami nebo slinivkou. Časté nežádoucí účinky (mohou postihovat až 1 z 10 osob)
Závrať.
Zvýšení krevního tlaku (hypertenze).
Trávicí potíže (dyspepsie).
Bolest kostí.
Bolest končetin, rukou nebo nohou (bolest v končetině).
Zvýšení tělesné hmotnosti.
Bolestivé močení.
Zánět oka (který způsobuje bolest a zarudnutí, problémy s viděním nebo rozmazané vidění).
Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a lahvičce za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Uchovávejte v pevně uzavřené původní lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Tento lék nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.
Co přípravek Inrebic obsahuje
Léčivou látkou je fedratinib. Jedna tvrdá tobolka obsahuje monohydrát fedratinibdihydrochloridu v množství ekvivalentním 100 mg fedratinibu.
Dalšími složkami jsou:
o Obsah tobolky obsahuje silicifikovanou mikrokrystalickou celulózu (obsahuje mikrokrystalickou celulózu (E 460) a koloidní bezvodý oxid křemičitý (E 551)) a natrium-stearyl-fumarát (viz bod 2 „Inrebic obsahuje sodík“).
o Obal tobolky obsahuje želatinu (E 441), oxid titaničitý (E 171) a červený oxid železitý (E 172).
o Bílý potisk se skládá ze šelaku (E 904), oxidu titaničitého (E 171) a propylenglykolu (E 1520).
Držitel rozhodnutí o registraci Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Irsko
Výrobce Celgene Distribution B.V. Orteliuslaan 1000 3528 BD Utrecht Nizozemsko
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci: Belgique/België/Belgien N.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A. Tél/Tel: + 32 2 352 76 11 [email protected]
Lietuva Swixx Biopharma UAB Tel: + 370 52 369140 [email protected]
България Swixx Biopharma EOOD Teл.: + 359 2 4942 480 [email protected]
Česká republika Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. Tel: + 420 221 016 111 [email protected]
Danmark Bristol-Myers Squibb Denmark Tlf: + 45 45 93 05 06 [email protected]
Luxembourg/Luxemburg N.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A. Tél/Tel: + 32 2 352 76 11 [email protected]
Magyarország Bristol-Myers Squibb Kft. Tel.: + 36 1 301 9797 [email protected]
Malta A.M. Mangion Ltd Tel: + 356 23976333 [email protected]
Deutschland Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA Tel: 0800 0752002 (+ 49 89 121 42 350) [email protected]
Nederland Bristol-Myers Squibb B.V. Tel: + 31 (0)30 300 2222 [email protected]
Eesti Swixx Biopharma OÜ Tel: + 372 640 1030 [email protected]
Ελλάδα Bristol-Myers Squibb A.E. Τηλ: + 30 210 6074300 [email protected]
España Bristol-Myers Squibb, S.A. Tel: + 34 91 456 53 00 [email protected]
Bristol-Myers Squibb SAS Tél: + 33 (0)1 58 83 84 96 [email protected]
Hrvatska Swixx Biopharma d.o.o. Tel: + 385 1 2078 500 [email protected]
Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals uc Tel: 1 800 749 749 (+ 353 (0)1 483 3625) [email protected]
Ísland Vistor ehf. Sími: + 354 535 7000 [email protected]
Italia Bristol-Myers Squibb S.r.l. Tel: + 39 06 50 39 61 [email protected]
Κύπρος Bristol-Myers Squibb A.E. Τηλ: 800 92666 (+ 30 210 6074300) [email protected]
Latvija Swixx Biopharma SIA Tel: + 371 66164750 [email protected]
Norge Bristol-Myers Squibb Norway AS Tlf: + 47 67 55 53 50 [email protected]
Österreich Bristol-Myers Squibb GesmbH Tel: + 43 1 60 14 30 [email protected]
Polska Bristol-Myers Squibb Polska Sp. z o.o. Tel.: + 48 22 2606400 [email protected]
Portugal Bristol-Myers Squibb Farmacêutica Portuguesa, S.A. Tel: + 351 21 440 70 00 [email protected]
România Bristol-Myers Squibb Marketing Services S.R.L. Tel: + 40 (0)21 272 16 19 [email protected]
Slovenija Swixx Biopharma d.o.o. Tel: + 386 1 2355 100 [email protected]
Swixx Biopharma s.r.o. Tel: + 421 2 20833 600 [email protected]
Suomi/Finland Oy Bristol-Myers Squibb (Finland) Ab Puh/Tel: + 358 9 251 21 230 [email protected]
Sverige Bristol-Myers Squibb Aktiebolag Tel: + 46 8 704 71 00 [email protected]
Tato příbalová informace byla naposledy revidována Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky: https://example.com Na těchto stránkách naleznete též odkazy na další webové stránky týkající se vzácných onemocnění a jejich léčby.
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou rovněž k dispozici po sejmutí QR kódu umístěného na vnějším obalu za pomoci chytrého telefonu. Stejné informace jsou dostupné na webové stránce: www.inrebic-eu-pil.com.