PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU IRESSA 250 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tableta obsahuje gefitinibum 250 mg. Pomocné látky se známým účinkem Jedna tableta obsahuje 163,5 mg monohydrátu laktosy. Jedna tableta obsahuje 3,86 mg sodíku. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta (tableta).

Tablety jsou hnědé, kulaté, bikonvexní, s vyraženým “IRESSA 250” na jedné straně a hladké na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

IRESSA v monoterapii je indikována k léčbě dospělých pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) s aktivačními mutacemi EGFR-TK (viz

• bod 4.4).

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem IRESSA má být zahajována a sledovánana lékařem, který je zkušený v používání protinádorových léčiv.

Dávkování Doporučené dávkování přípravku IRESSA je jedna 250 mg tableta jednou denně. Při opomenutí dávky je třeba ji užít, jakmile si pacient vzpomene. Jestliže však zbývá méně než 12 hodin do další dávky, pacient nemá opomenutou dávku užít. Pacient nemá užívat dávku dvojnásobnou (dvě dávky ve stejném čase), aby nahradil opomenutou dávku. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku IRESSA u dětí a adolescentů ve věku do 18 let nebyla stanovena. Neexistuje žádné relevantní použití gefitinibu v pediatrické populaci v indikaci NSCLC. Porucha funkce jater Pacienti se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater (Child Pugh klasifikace B nebo C) v důsledku jaterní cirhózy mají zvýšené plazmatické koncentrace gefitinibu. Tito pacienti mají být pečlivě sledováni z hlediska nežádoucích účinků. Plazmatické koncentrace gefitinibu nebyly zvýšené

• u pacientů se zvýšenými hladinami aspartátaminotransferázy (AST), alkalické fosfatázy nebo bilirubinu, v důsledku jaterních metastáz (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin

• U pacientů s poruchou funkce ledvin s clearance kreatininu >20 ml/min není třeba upravovat dávkování. U pacientů s clearance kreatininu  20 ml/min jsou k dispozici pouze omezené údaje a je třeba postupovat s opatrností (viz bod 5.2).

Starší pacienti Není třeba upravovat dávkování s ohledem na věk pacienta (viz bod 5.2).

Pacienti s pomalým metabolismem CYP2D6

• U pacientů se známým genotypem pomalého metabolismu CYP2D6 není třeba upravovat dávkování, avšak je třeba je pečlivě sledovat s ohledem na nežádoucí účinky (viz bod 5.2).

Úprava dávkování v důsledku toxicity Pacienti, kteří špatně tolerují průjem nebo kožní nežádoucí účinky, mohou být úspěšně léčeni tak, že se krátkodobě přeruší léčba (až na 14 dnů), a léčba se znovu zahájí dávkou 250 mg (viz bod 4.8).

• U pacientů, kteří netolerují léčbu ani po jejím přerušení, je třeba gefitinib vysadit a uvažovat o alternativní léčbě. Způsob podání

Tableta se užívá perorálně a lze ji užívat s jídlem nebo mimo jídlo, přibližně ve stejnou dobu každý den. Tabletu lze spolknout celou a zapít vodou. Pokud není možné spolknout celou tabletu, tablety lze podat jako disperzi ve vodě (prosté oxidu uhličitého). Jiné tekutiny by se neměly používat. Celá tableta se vhodí do sklenice z poloviny naplněné pitnou vodou. Obsah sklenice se občas zamíchá, až se tableta úplně rozpadne (to může trvat až 20 minut). Vzniklá disperze se okamžitě vypije, nejpozději do 60 minut. Sklenice se vypláchne stejným množstvím vody, která se rovněž vypije. Disperze může být podána také pomocí nazogastrické sondy nebo gastrické sondy.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1.

Kojení (viz bod 4.6). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

• V rámci zvažování, zda předepsat přípravek IRESSA k léčbě lokálně pokročilého nebo metastazujícího NSCLC, je důležité, aby u všech pacientů byla vyšetřena EGFR mutace nádorové tkáně. Pokud není vzorek nádorové tkáně hodnotitelný, lze využít cirkulující nádorovou DNA (ctDNA) získanou ze vzorku krve (plazmy).

Je nutno použít pouze robustní spolehlivé a citlivé testy s prokázanou použitelností pro stanovení mutace EGFR nebo ctDNA, aby se vyloučily falešně negativní a falešně pozitivní výsledky stanovení (viz bod 5.1).

Intersticiální plicní nemoc (ILD) ILD, která může probíhat zpočátku akutně, byla pozorována u 1,3 % pacientů léčených gefitinibem a některé případy byly fatální (viz bod 4.8). Pokud dojde u pacientů ke zhoršení respiračních symptomů jako je dyspnoe, kašel a horečka, podávání přípravku IRESSA je třeba přerušit a pacient by měl být rychle vyšetřen. Potvrdí-li se ILD, je třeba léčbu přípravkem IRESSA ukončit a zahájit vhodnou léčbu.

• V japonské farmakoepidemiologické studii případů a kontrol u 3159 pacientů s NSCLC, kterým byl podáván gefitinib nebo chemoterapie a kteří byli sledováni po dobu 12 týdnů, byly identifikovány následující rizikové faktory pro rozvoj ILD (bez ohledu na to, zda byl podáván přípravek IRESSA nebo chemoterapie): kouření, špatný výkonnostní stav (PS ≥ 2), redukce normální plicní tkáně

prokázaná počítačovou tomografií (≤ 50 %), čerstvá diagnóza NSCLC (< 6 měsíců), již existující ILD, vyšší věk (≥ 55 let) a současné onemocnění srdce. Zvýšené riziko úmrtí pacientů, u kterých se vyvinula ILD při léčbě gefitinibem nebo chemoterapii, bylo pozorováno především v průběhu prvních

• 4 týdnů léčby (upravené relativní riziko (OR) 3,8; 95% interval spolehlivosti (CI) 1,9 až 7,7); poté bylo relativní riziko nižší (upravený OR 2,5; 95% CI 1,1 až 5,8). Riziko smrti u pacientů, u kterých se rozvinula ILD při léčbě přípravkem IRESSA nebo chemoterapii, bylo vyšší u pacientů s následujícími rizikovými faktory: kouření, redukce normální plicní tkáně prokázaná počítačovou tomografií (≤ 50 %), již existující ILD, vyšší věk (≥ 65 let) a rozsáhlé oblasti plic adherující k pleuře (≥ 50 %).

Hepatotoxicita a poškození jater Ačkoliv byly pozorovány abnormality jaterních funkčních testů (včetně vzestupu alaninaminotransferázy, aspartátaminotransferázy a biliribinu), hepatitida byla pozorována méně často (viz bod 4.8). Existují jednotlivé případy hlášení selhání jater, které byly v některých případech fatální. Proto se doporučuje pravidelně kontrolovat jaterní funkce. V případě mírných až středně závažných změn jaterních funkčních testů by se měl gefitinib používat s opatrností. Pokud jsou změny závažné, mělo by se uvažovat o ukončení léčby.

Porucha funkce jater v důsledku jaterní cirhózy mělo za následek zvýšení plazmatických koncentrací gefitinibu (viz bod 5.2).

Interakce s jinými léčivými přípravky Induktory CYP3A4 mohou urychlit metabolismus gefitinibu a snížit koncentrace gefitinibu v plazmě. Současné podávání induktorů CYP3A4 (např. fenytoin, karbamazepin, rifampicin, barbituráty nebo bylinné přípravky obsahující třezalku tečkovanou/Hypericum perforatum) může snížit účinnost léčby a mělo by být vyloučeno (viz bod 4.5).

• U pacientů s genotypem pomalých metabolizátorů pro substráty CYP2D6 může vést léčba účinnými inhibitory CYP3A4 ke zvýšení plazmatických koncentrací gefitinibu. Při zahájení léčby inhibitory CYP3A4 by měli být pacienti pečlivě sledováni s ohledem na nežádoucí účinky gefitinibu (viz

• bod 4.5).

• U některých pacientů užívajících warfarin současně s gefitinibem bylo zaznamenáno zvýšení hodnot INR („International normalized ratio“) a/nebo případy krvácení (viz bod 4.5). U pacientů užívajících warfarin současně s gefitinibem by měla být prováděna pravidelná kontrola změn protrombinového času (PT) nebo INR.

Léčivé přípravky vyvolávající výrazné a trvalé zvýšení hodnoty žaludečního pH, jako jsou inhibitory protonové pumpy a H2-antagonisté, mohou snížit biologickou dostupnost a koncentraci gefitinibu v plazmě, a tak snížit účinnost. Pravidelně užívaná antacida podávaná v přibližně stejnou dobu s gefitinibem mohou mít podobný účinek (viz body 4.5 a 5.2).

Výsledky z klinických studií fáze II, kde byl gefitinib podáván současně s vinorelbinem, ukazují, že gefitinib může zvyšovat neutropenický účinek vinorelbinu.

Laktosa IRESSA obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Sodík Přípravek IRESSA obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě “bez sodíku”.

Další varování Pacienti mají být poučeni, aby okamžitě vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u nich vyskytnou: těžký nebo přetrvávající průjem, nucení na zvracení, zvracení nebo anorexie, neboť tyto příznaky mohou nepřímo vést k dehydrataci. Tyto příznaky je třeba léčit v závislosti na klinickém stavu (viz bod 4.8).

Pacienti, u kterých je vzhledem k příznakům a projevům, např. akutní nebo zhoršující se zánět očí, slzení, citlivost na světlo, neostré vidění, bolest v očích a/nebo červené oči, podezření na zánět oční rohovky, mají být neodkladně odesláni k oftalmologovi.

Pokud je potvrzena diagnóza ulcerózní keratitidy, je nutné léčbu gefitinibem přerušit, a pokud nedojde k odeznění příznaků nebo pokud se příznaky objevují znovu po opětovném nasazení gefitinibu, je nutné uvažovat o trvalém vysazení léčby.

Ve studii fáze I/II zkoumající použití gefitinibu a ozařování u dětí s čerstvě diagnostikovaným gliomem mozkového kmene nebo neúplně resekovaným supratentoriálním maligním gliomem byly zaznamenány 4 případy (1 smrtelný) krvácení do centrálního nervového systému (CNS) z celkového počtu 45 dětí zařazených do studie. Další případ krvácení do CNS byl zaznamenán u dítěte s ependymomem ve studii se samotným gefitinibem. Zvýšené riziko krvácení do mozku u dospělých pacientů s NSCLC nebylo potvrzeno.

• U pacientů užívajících gefitinib byla hlášena gastrointestinální perforace. Ve většině případů to bylo ve spojitosti s jinými známými rizikovými faktory, např. souběžným podáváním léků jako jsou steroidy, nebo nesteroidní protizánětlivé léky, anamnézou gastrointestinální ulcerace, věkem, kouřením nebo metastázami do střeva v místě perforace.

• 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Gefitinib je metabolizován převážně izoenzymy CYP3A4 a CYP2D6 cytochromu P450.

Léčivé látky, které mohou zvyšovat plazmatické koncentrace gefitinibu Studie in vitro prokázaly, že gefitinib je substrátem pro p-glykoprotein (Pgp). Dostupná data však neukazují na žádné klinické důsledky tohoto pozorování in vitro.

Látky inhibující CYP3A4 mohou snižovat clearance gefitinibu. Současné podávání s účinnými inhibitory CYP3A4 (tj. ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, inhibitory proteázy, klaritromycin, telitromycin) může zvýšit plazmatické koncentrace gefitinibu. Zvýšení může být klinicky relevantní, neboť nežádoucí účinky jsou závislé na dávce a expozici. Zvýšení může být vyšší u jednotlivých pacientů s genotypem špatných metabolizátorů vázaných na CYP2D6. Předléčení itrakonazolem (účinný inhibitor CYP3A4) u zdravých dobrovolníků způsobilo 80% zvýšení průměrné hodnoty AUC gefitinibu. V případě současného podávání účinných inhibitorů CYP3A4 a gefitinibu musí být pacienti pečlivě sledováni na projevy nežádoucích účinků gefitinibu.

Nejsou k dispozici údaje o současném užívání gefitinibu a inhibitorů CYP2D6, avšak účinné inhibitory tohoto enzymu mohou vyvolat až 2násobné zvýšení plazmatických koncentrací gefitinibu

• u pacientů s rychlým metabolismem vázaným na CYP2D6 (viz bod 5.2). Pokud se zahajuje současná léčba gefitinibem a účinným inhibitorem CYP2D6, je třeba pečlivě sledovat výskyt nežádoucích účinků.

Léčivé látky, které mohou snížit plazmatické koncentrace gefitinibu Látky indukující aktivitu CYP3A4 mohou zvyšovat metabolismus a snižovat plazmatické koncentrace gefitinibu, a tím snižovat účinnost gefitinibu. Současné podávání léčivých přípravků, které indukují aktivitu CYP3A4 (tj. fenytoin, karbamazepin, rifampicin, barbituráty a bylinné přípravky obsahující třezalku tečkovanou/Hypericum perforatum), by mělo být vyloučeno. Předléčení rifampicinem (účinný induktor CYP3A4) u zdravých dobrovolníků způsobilo snížení průměrné hodnoty AUC pro gefitinib o 83 % (viz bod 4.4).

Látky, které významně a trvale zvyšují žaludeční pH, mohou snižovat plazmatické koncentrace gefitinibu, a tím snížit účinnost gefitinibu. Vysoké dávky antacid s krátkodobým účinkem mohou mít podobný účinek, jestliže jsou pravidelně užívána ve stejnou dobu jako gefitinib. Současné podávání

gefitinibu s ranititidinem zdravým dobrovolníkům v dávce, která trvale zvyšovala žaludeční aciditu na pH  5, snížilo průměrnou hodnotu AUC pro gefitinib o 47 % (viz body 4.4 a 5.2).

Léčivé látky, jejichž plazmatické koncentrace mohou být ovlivněny gefitinibem Výsledky studií in vitro ukázaly, že gefitinib má omezenou schopnost inhibovat CYP2D6. V klinické studii u pacientů byl gefitinib současně podáván s metoprololem (substrát pro CYP2D6). Výsledkem bylo zvýšení expozice metoprololu o 35 %. Takové zvýšení může být potenciálně relevantní

• u substrátů pro CYP2D6 s úzkým terapeutickým indexem. Při současném podávání substrátů pro CYP2D6 a gefitinibu je třeba uvažovat o modifikaci dávky substrátů pro CYP2D6, zvláště u léčiv s úzkým terapeutickým indexem. Gefitinib inhibuje transportní protein BCRP in vitro, ale klinická relevance tohoto nálezu je neznámá. Jiné potenciální interakce

• U některých pacientů užívajících warfarin současně s gefitinibem bylo zaznamenáno zvýšení INR a/nebo výskyt krvácení (viz bod 4.4).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Ženy v plodném věku Ženy v plodném věku musí být poučeny, že nesmí otěhotnět v průběhu léčby. Těhotenství Neexistují žádné údaje o používání přípravku IRESSA u těhotných žen. Studie prováděné na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko u lidí není známé. IRESSA se nemá podávat v průběhu těhotenství, pokud to není nezbytné. Kojení Není známo, zda gefitinib proniká do lidského mateřského mléka. Gefitinib a jeho metabolity se kumulují v mateřském mléce laboratorních potkanů (viz bod 5.3). Gefitinib je kontraindikován v průběhu kojení a kojení je nutné přerušit v průběhu léčby gefitinibem (viz bod 4.3). 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

• V průběhu léčby gefitinibem však byla hlášena astenie. Pacienti, u kterých se tento symptom objeví, mají dbát zvýšené opatrnosti při řízení vozidel nebo obsluze strojů.

• 4.8 Nežádoucí účinky Souhrn bezpečnostního profilu

Data ze spojené databáze studií ISEL, INTEREST a IPASS (klinické studie fáze III, 2462 pacientů léčených přípravkem IRESSA) ukázala, že nejčastěji hlášené nežádoucí účinky, které se objevily

• u více než 20 % pacientů, jsou průjem a kožní nežádoucí účinky (zahrnující vyrážku, akné, suchou kůži a svědění). Nežádoucí účinky se obvykle projeví během prvního měsíce léčby a jsou obvykle reverzibilní. Přibližně 8 % pacientů mělo závažné nežádoucí účinky (obecná kritéria toxicity (CTC) stupeň 3 nebo 4). Přibližně 3 % pacientů léčbu ukončilo kvůli nežádoucím účinkům.

Intersticiální plicní nemoc (ILD) se objevila u 1,3 % pacientů, často v závažné formě (CTC 3 až 4). Byly hlášeny případy se smrtelnými následky.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Bezpečnostní profil uvedený v Tabulce 1 je podložen daty z klinického vývoje a poregistračních zkušeností s gefitinibem. Nežádoucí účinky byly v Tabulce 1 rozděleny, kde to bylo možné, do kategorií na základě počtu hlášených nežádoucích příhod ze spojené databáze klinických studií fáze III ISEL, INTEREST a IPASS (2462 pacientů léčených přípravkem IRESSA).

Frekvence výskytu nežádoucích účinků jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

• V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 1 Nežádoucí účinky

Výskyt nežádoucích účinků souvisejících s abnormálními laboratorními hodnotami je založen na hlášeních, kde došlo ke změně příslušných laboratorních parametrů o 2 nebo více stupňů CTC.

• • Tento nežádoucí účinek se může vyskytnout ve spojení s dalšími příznaky suché tkáně (zejména u kožních nežádoucích účinků) u pacientů užívajících gefitinib.
• ** Zahrnuje jednotlivá hlášení selhání jater, která v některých případech skončila smrtí.

Intersticiální plicní nemoc (ILD) Ve studii INTEREST byl výskyt nežádoucích příhod ILD 1,4 % (10) pacientů ve skupině léčené gefitinibem vs 1,1 % (8) pacientů ve skupině léčené docetaxelem. Jeden případ ILD byl smrtelný a vyskytl se u pacienta léčeného gefitinibem.

Ve studii ISEL byl výskyt nežádoucích příhod ILD v celkové populaci asi 1 % u obou léčených skupin. Většina hlášených nežádoucích příhod ILD byla u pacientů asijského etnika, přičemž výskyt ILD u pacientů asijského etnika užívajících gefitinib a placebo byl asi 3 %, resp. 4 %. Jeden případ ILD byl smrtelný a vyskytl se u pacienta užívajícího placebo.

• V poregistrační observační studii v Japonsku (3350 pacientů) byl hlášen výskyt ILD u 5,8 % pacientů užívajících gefitinib. Podíl smrtelných nežádoucích příhod ILD byl 38,6 %.

• V otevřené části klinické studie fáze III (IPASS) u 1217 pacientů srovnávající přípravek IRESSA a kombinační chemoterapii karboplatina/paklitaxel jako léčbu první volby u vybraných pacientů s pokročilým NSCLC v Ásii byl výskyt nežádoucích příhod ILD 2,6 % v rameni na IRESSA vs. 1,4 %

• v rameni karboplatina/paklitaxel. Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Pro případ předávkování gefitinibem neexistuje žádný specifický léčebný postup. V klinických studiích fáze I však byl omezený počet pacientů léčen denními dávkami až 1000 mg. Bylo pozorováno zvýšení četnosti výskytu a závažnosti některých nežádoucích účinků, zejména průjmu a kožní vyrážky. Nežádoucí účinky související s předávkováním by měly být léčeny symptomaticky; zejména závažný průjem by měl být léčen, podle klinické situace. V jedné studii byl omezený počet pacientů týdně léčen dávkami od 1500 mg do 3500 mg. V této studii se expozice přípravku IRESSA nezvyšovala s rostoucí dávkou, nežádoucí příhody byly většinou mírné až středně závažné a byly

• v souladu s očekávaným bezpečnostním profilem přípravku IRESSA.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

• 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkinázy; ATC kód: L01EB01 Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky

Epidermální růstový faktor (EGF) a jeho receptor (EGFR [HER1; ErbB-1]) byly identifikovány jako klíčové faktory v procesu buněčného růstu a proliferace normálních a nádorových buněk. Aktivační mutace EGFR v rakovinné buňce jsou důležitým faktorem pro podporu růstu nádorových buněk, blokádu apoptózy, zvyšenou produkci angiogenních faktorů a podporu procesu metastazování.

Gefitinib je malá molekula, selektivní inhibitor tyrozinkinázy receptoru pro epidermální růstový faktor a je účinnou léčbou pro pacienty s aktivační mutací EGFR-TK bez ohledu na linii léčby. Nebyla prokázána klinicky relevantní aktivita u pacientů bez známé mutace genu pro EGFR-TK.

Pro běžné aktivační mutace EGFR (delece exonu 19; L858R) existují robustní údaje o odpovědi podporující citlivost na gefitinib; např. přežití bez progrese HR (95% CI) 0,489 (0,336; 0,710) pro gefitinib vs duální chemoterapie [WJTOG3405]. Existuje daleko méně údajů o odpovědi na gefitinib u pacientů s nádory, které nesou méně časté mutace; dostupné údaje ukazují, že G719X, L861Q a S7681 jsou mutacemi zvyšující citlivost; samotná mutace T790M nebo vložení samotného exonu 20 jsou mechanismy pro vznik rezistence.

Rezistence Většina nádorů NSCLC s aktivačními mutacemi EGFR kinázy se nakonec stane rezistentní k léčbě přípravkem IRESSA, s mediánem doby do progrese onemocnění 1 rok. V přibližně 60 % případů je rezistence vázána na sekundární mutaci T790M, pro kterou lze považovat inhibitory EGFR-TK cílené na T790M za další léčebnou možnost. Mezi další potenciální mechanismy rezistence, které byly hlášeny při léčbě látkami blokující signální cesty pro EGFR patří: signální bypass, jako je amplifikace genu pro HER2 a MET a mutace PIK3CA. V 5-10 % případů byla též hlášena transformace na malobuněčný plicní karcinom.

Cirkulující nárorová DNA (ctDNA) Ve studie IFUM byl hodnocen stav mutace ve vzorcích nádorové tkáně a ctDNA získané z plazmy za použití Therscreen EGFR RGQ PCR soupravy (Qiagen). Vzorky ctDNA a nádorové tkáně byly hodnotitelné u 652 pacientů z 1060 vybraných pacientů. Výskyt objektivní odpovědi (ORR) u pacientů, kde byla stanovena pozitivní mutace v nádorové tkáni i ctDNA byl 77 % (95% CI: 66 % až 86 %) a u pacientů, u kterých byla mutace pozitivní pouze v nádorové tkáni, 60 % (95% CI: 44 % až 74 %).

• Tabulka 2 Souhrn základního stavu mutace nádoru a ctDNA vzorků u všech vybraných pacientů s oběma hodnotitelnými vzorky

Tyto údaje jsou v souladu s předem plánovanou analýzou v podskupině japonských pacientů ve studii IPASS (2012). V této studii byla ctDNA použitá k analýze mutace EGFR za použití soupravy „EGFR Mutation Test“ (DxS) (N = 86) získávána ze séra, nikoliv plazmy. V této studii byla senzitivita stanovení 43,1 %, specificita 100 %.

Klinická účinnost a bezpečnost První linie léčby Randomizovaná klinická studie fáze III, první linie, studie IPASS provedená u 1217 pacientů z Asie1 s pokročilým (stádium IIIB nebo IV) NSCLC, histologicky potvrzeným adenokarcinomem, dříve mírní kuřáci (zanechali kouření před ≥ 15 roky a kouřili ≤ 10 roků) nebo nekuřáci (viz Tabulka 3).

• 1 Čína, Hong-Kong, Indonézie, Japonsko, Filipíny, Singapur, Thajvan, Thajsko.

• Tabulka 3 Výsledky účinnosti pro gefitinib vs. karboplatina/paklitaxel ze studie IPASS

Populace N Výskyt objektivní

Celkové přežitíab

Primární cílový parametr účinnosti Přežití bez progresea,b

odpovědi a 95% interval spolehlivosti pro rozdíl mezi léčbamia

Celá 1217 43,0 % vs. 32,2 % [5,3 %, 16,1 %]

HR 0,74 [0,65; 0,85] 5,7 m vs. 5,8 m p < 0,0001

HR 0,90 [0,79; 1,02] 18,8 m vs. 17,4 m p = 0,1087

Aktivační mutace EGFR

261 71,2 % vs 47,3 % [12,0 %, 34,9 %]

HR 0,48 [0,36; 0,64] 9,5 m vs. 6,3 m p < 0,0001

HR 1,00 [0,76; 1,33] 21,6 m vs. 21,9 m

Populace N Výskyt objektivní

Celkové přežitíab

Primární cílový parametr účinnosti Přežití bez progresea,b

odpovědi a 95% interval spolehlivosti pro rozdíl mezi léčbamia

Bez aktivační mutace EGFR

176 1,1 % vs 23,5 % [-32,5 %, -13,3 %]

HR 2,85 [2,05; 3,98] 1,5 m vs. 5,5 m p < 0,0001

HR 1,18 [0,86; 1,63] 11,2 m vs. 12,7 m

Mutace EGFR neznámá

780 43,3 % vs 29,2 % [7,3 %, 20,6 %]

HR 0,68 [0,58; 0,81] 6,6 m vs. 5,8 m p < 0,0001

HR 0,82 [0,70; 0,96] 18,9 m vs. 17,2 m

• a Uvedené hodnoty jsou pro IRESSA vs. karboplatina/paklitaxel.
• b ”m” je medián v měsících. Čísla v hranatých závorkách jsou pro 95% interval spolehlivosti pro HR.

N počet randomizovaných pacientů HR poměr rizik (poměr rizik < 1 je ve prospěch IRESSA) NR nebylo dosaženo

Hodnocení kvality života se lišilo podle stavu mutace EGFR. U pacientů s aktivační mutací EGFR došlo u významně většího počtu pacientů léčených přípravkem IRESSA ke zlepšení kvality života a příznaků karcinomu plic ve srovnání s karboplatinou/paklitaxelem (viz Tabulka 4).

• Tabulka 4 Výsledky hodnocení kvality života pro gefitinib vs. karboplatina/paklitaxel ve studii IPASS

LCS míra zlepšení symptomůa

Populace N FACT-L míra zlepšení

QoLa %

% Celá 1151 (48,0% vs. 40,8%)

(51,5% vs. 48,5%) p = 0,3037

p = 0,0148

Aktivační mutace EGFR 259 (70,2% vs. 44,5%) p < 0,0001

(75,6% vs. 53,9%) p = 0,0003

Bez aktivační mutace EGFR

169 (14,6% vs. 36,3%) p = 0,0021

(20,2% vs. 47,5%) p = 0,0002

Výsledky “Trial outcome index” podporovaly výsledky FACT-L a LCS a Uvedené hodnoty jsou pro IRESSA vs karboplatina/paklitaxel N Počet pacientů hodnotitelných v analýze kvality života. QoLKvalita života. FACT-L Funkční hodnocení protinádorové léčby – plíce. LCSPodškála pro plicní nádory

Ve studii IPASS prokázala IRESSA u pacientů bez předchozí léčby a s lokálně pokročilým nebo metastatickým NSCLC s aktivační mutací pro EGFR tyrosinkinázu lepší PFS, ORR, QoL a zlepšení symptomů a nevýznamný rozdíl v celkovém přežití ve srovnání s karboplatinou/paklitaxelem.

Předléčení pacienti Randomizovaná klinická studie fáze III, studie INTEREST, provedená u pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC, kteří dříve podstoupili chemoterapii na bázi platiny. V celé populaci nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl pro celkové přežití, přežití bez progrese a výskyt objektivní odpovědi pro gefitinib a docetaxel (75 mg/m2) (viz Tabulka 5).

• Tabulka 5 Výsledky účinnosti pro gefitinib vs. docetaxel ve studii INTEREST

Přežití bez progreseab Primární cílový

Populace N Výskyt objektivní

odpovědi a 95% interval spolehlivosti pro rozdíl mezi léčbamia

parametr účinnosti celkové přežitíab

Celá 1466 9,1 % vs. 7,6 % [-1,5 %; 4,5 %]

HR 1,04 [0,93; 1,18] 2,2 m vs. 2,7 m p = 0,4658

HR 1,020 [0,905; 1,150]b 7,6 m vs. 8,0 m p = 0,7332

Aktivační mutace EGFR

44 42,1 % vs. 21,1 % [-8,2 %, 46,0 %]

HR 0,16 [0,05; 0,49] 7,0 m vs. 4,1 m p = 0,0012

HR 0,83 [0,41; 1,67] 14,2 m vs. 16,6 m p = 0,6043

Bez aktivační mutace EGFR

HR 1,02 [0,78; 1,33] 6,4 m vs. 6,0 m p = 0,9131

253 6,6 % vs. 9,8 % [-10,5 %, 4,4 %]

HR 1,24 [0,94; 1,64] 1,7 m vs. 2,6 m p = 0,1353

Asijské etnikumc

323 19,7 % vs. 8,7 % [3,1 %, 19,2 %]

HR 0,83 [0,64; 1,08] 2,9 m vs. 2,8 m p = 0,1746

HR 1,04 [0,80; 1,35] 10,4 m vs. 12,2 m p = 0,7711

Neasijské etnikum

1143 6,2 % vs. 7,3 % [-4,3 %, 2,0 %]

HR 1,12 [0,98; 1,28] 2,0 m vs. 2,7 m p = 0,1041

HR 1,01 [0,89; 1,14] 6,9 m vs. 6,9 m p = 0,9259

• a Uvedené hodnoty jsou pro IRESSA vs. docetaxel.
• b ”m” je medián v měsících. Čísla v hranatých závorkách jsou pro 96% interval spolehlivosti pro celkové přežití pro HR v celé populaci a pro 95% interval spolehlivosti pro HR pro ostatní případy.
• c Interval spolehlivosti zcela pod hranicí “non inferiority” 1,154. N Počet randomizovaných pacientů. HR poměr rizik (poměr rizik < 1 je ve prospěch IRESSA)

Obrázky 1 a 2 Výsledky účinnosti v podskupinách neasijského etnika ve studii INTEREST (N = počet randomizovaných pacientů)

Celkové přežití N pacientů

1143

27 222 133

1010 600 543 369 774

Celkem EGFR mutace+ EGFR mutaceNekuřáci Kuřáci Adenokarcinom Jiný typ nádoru Ženy Muži

0.5 1.0 1.5 2.0 Poměr rizik (gefitinib vs docetaxel); 95% interval spolehlivosti Neupravená analýza PP populace pro klinické faktory ITT populace pro biomarkery

Přežití bez progrese

Výskyt objektivní odpovědi (%) gefitinib vs docetaxel

N pa cientů

1143

27 222 133

1010 600 543 369 774

6,2 vs 7,3 Celkem 42,9 vs 20,0 EGFR mutace+ 5,5 vs 9,1 EGFR mutace23,7 vs 13,3 Nekuřáci

• 3,9 vs 6,5 Kuřáci 9,4 vs 9,4 Adenokarcinom 2,8 vs 5,0 Jiný typ nádoru 9,8 vs 13,1 Ženy
• 4,4 vs 4,6 Muži

0 0.5 1.0 1.5 2.0

Poměr rizik (gefitinib vs docetaxel); 95% interval spolehlivosti Neupravená analýza EFR populace

Randomizovaná klinická studie fáze III, studie ISEL, byla provedena u pacientů s pokročilým NSCLC, kteří byli již dříve léčeni jedním až dvěma režimy chemoterapie a neodpovídali na poslední režim nebo režim netolerovali. Gefitinib a nejlepší podpůrná léčba byly srovnávány s placebem plus nejlepší podpůrná léčba. IRESSA neprodloužila přežití v celé populaci. Výsledky přežití se lišily podle vztahu ke kouření a podle rasové příslušnosti (viz Tabulka 6).

• Tabulka 6 Výsledky účinnosti pro gefitinib vs. placebo ve studii ISEL

Doba do selhání léčbyab Primární cílový

Populace N Výskyt

objektivní odpovědi a 95% interval spolehlivosti pro rozdíl mezi léčbamia

parametr účinnosti celkové přežitíabc

Celá 1692 8,0 % vs. 1,3 % [4,7 %, 8,8 %]

HR 0,82 [0,73; 0,92] 3,0 m vs. 2,6 m p = 0,0006

HR 0,89 [0,77; 1,02] 5,6 m vs. 5,1 m p = 0,0871

Aktivační mutace EGFR

26 37,5 % vs. 0 % [-15,1 %, 61,4 %]

HR 0,79 [0,20; 3,12] 10,8 m vs. 3,8 m p = 0,7382

HR NC

NR vs. 4,3 m

Bez aktivační mutace EGFR

HR 1,16 [0,79; 1,72] 3,7 m vs. 5,9 m p = 0,4449 Nekuřák 375 18,1 % vs. 0 %

189 2,6 % vs. 0 % [-5,6 %, 7,3 %]

HR 1,10 [0,78; 1,56] 2,0 m vs. 2,6 m p = 0,5771

HR 0,67 [0,49; 0,92] 8,9 m vs 6,1 m p = 0,0124 Kuřák 1317 5,3 % vs 1,6 %

HR 0,55 [0,42; 0,72] 5,6 m vs. 2,8 m p < 0,0001

[12,3 %, 24,0 %]

HR 0,89 [0,78; 1,01] 2,7 m vs. 2,6 m p = 0,0707

HR 0,92 [0,79; 1,06] 5,0 m vs. 4,9 m p = 0,2420

[1,4 %, 5,7 %]

Asijské etnikumd

342 12,4 % vs. 2,1 % [4,0 %, 15,8 %]

HR 0,69 [0,52; 0,91] 4,4 m vs. 2,2 m p = 0,0084

HR 0,66 [0,48; 0,91] 9,5 m vs. 5,5 m p = 0,0100

Neasijské etnikum

1350 6,8 % vs. 1,0 % [3,5 %, 7,9 %]

HR 0,86 [0,76; 0,98] 2,9 m vs. 2,7 m p = 0,0197

HR 0,92 [0,80; 1,07] 5,2 m vs. 5,1 m p = 0,2942

• a Zobrazené hodnoty jsou pro IRESSA vs. placebo.
• b ”m” je medián v měsících. Čísla v hranatých závorkách jsou pro 95% interval spolehlivosti pro HR.
• c Stratifikovaný log-rank test pro celou populaci, jinak cox model proporcionálních rizik.
• d Asijská populace s vyloučením pacientů indického původu je charakterizována podle rasového původu a nikoliv podle místa narození.

N Počet randomizovaných pacientů. NC Nebylo počítáno pro celkové přežití HR, neboť počet příhod byl příliš malý. NR nedosaženo/nedosáhl HR poměr rizik (poměr rizik < 1 je ve prospěch IRESSA)

Studie IFUM byla jednoramenná multicentrická studie provedená u pacientů bělošské rasy (n = 106) s NSCLC s aktivační senzitizující mutací EGFR k potvrzení teze, že aktivita gefitinibu je podobná

• u bělošské i asijské populace. Výskyt objektivní odpovědi (ORR) byl podle řešitelů 70 % a střední čas přežití bez progrese (PFS) byl 9,7 měsíce. Tyto údaje jsou podobné údajům hlášeným ve studii IPASS.

Stav mutace EGFR a klinické charakteristiky Multivariační analýzou u 786 pacientů kavkazské populace ze studií s gefitinibem* (viz Tabulka 7) bylo prokázáno, že klinické charakteristiky nekuřák/nekuřačka, histologicky adenokarcinom a ženské pohlaví jsou nezávislými předpovědními charakteristikami pro přítomnost aktivované mutace EGFR. Asijské etnikum má též vyšší výskyt nádorů s aktivovanou mutací EGFR.

Tabulka 7 Souhrn multivariační logistické regresní analýzy zaměřené na identifikaci charakteristik, které nezávisle predikují přítomnost mutací EGFR u 786 pacientů bělošské populace*

Faktory predikující přítomnost aktivační mutace EGFR

phodnota

Pravděpodobnost aktivační mutace EGFR

Pozitivní predikční hodnota (9,5 % celé populace má aktivační mutaci EGFR (M+))

Kouření < 0,0001 6,5krát vyšší u nekuřáků než u kuřáků

28/70 (40 %) nekuřáků je M+ 47/716 (7 %) kuřáků je M+

Histologie < 0,0001 4,4krát vyšší u adenokarcinomu než u jiných typů

63/396 (16 %) pacientů s histologicky adenokarcinomem je M+ 12/390 (3 %) pacientů s histologicky jiným typem je M+

Pohlaví 0,0397 1,7krát vyšší u žen než u mužů

40/235 (17 %) žen je M+ 35/551 (6 %) mužů je M+

• Z následujících klinických studií: INTEREST, ISEL, INTACT 1&2, IDEAL 1&2, INVITE

• 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce

Po perorálním podání gefitinibu je absorpce poměrně pomalá a maximálních koncentrací gefitinibu

• v plazmě je dosaženo obvykle 3 až 7 hodin po podání. Průměrná absolutní biologická dostupnost

• u pacientů s karcinomem je 59 %. Expozice gefitinibu není významně ovlivněna jídlem. Ve studii se zdravými dobrovolníky, kdy bylo žaludeční pH udržováno nad hodnotou pH5, byla expozice gefitinibu snížena o 47 %, pravděpodobně kvůli snížené rozpustnosti gefitinibu v žaludku (viz body 4.4 a 4.5). Distribuce

Průměrný distribuční objem gefitinibu v ustáleném stavu je 1400 l, což naznačuje rozsáhlou distribuci do tkání. Vazba na plazmatické bílkoviny je asi 90 %. Gefitinib se váže na sérový albumin a na kyselý alfa-1-glykoprotein.

Studie in vitro ukazují, že gefitinib je substrátem pro membránový transportní protein Pg-p. Biotransformace Data in vitro ukazují, že hlavními izoenzymy P450, které se podílejí na oxidačním metabolismu gefinitibu, jsou CYP3A4 a CYP2D6.

Studie in vitro prokázaly,že gefitinib má pouze omezený potenciál inhibovat CYP2D6. Ve studiích na zvířatech gefitinib neprokázal vliv na indukci enzymů a žádnou významnou inhibici (in vitro) jakéhokoliv jiného izoenzymu cytochromu P450.

Gefitinib je u lidí intenzivně metabolizován. Pět metabolitů bylo plně identifikováno v exkretech a osm v plazmě. Hlavním identifikovaným metabolitem je O-desmetylgefitinib, který je čtrnáctkrát méně účinný v inhibici buněčného růstu stimulovaného EGFR a nemá žádnou inhibiční aktivitu na růst nádorových buněk u myší. Je tedy nepravděpodobné, že by přispíval ke klinické účinnosti gefitinibu.

In vitro bylo prokázáno, že tvorba O-desmetylgefitinibu probíhá prostřednictvím CYP2D6. Úloha CYP2D6 v metabolické clearance gefitinibu byla hodnocena v klinické studii u zdravých dobrovolníků se stanoveným genotypem CYP2D6. U pomalých metabolizátorů nebyla vytvořena

• měřitelná hladina O-desmetylgefitinibu. Rozsah expozice gefitinibu dosažený ve skupině rychlých a pomalých metabolizátorů byl široký a vzájemně se překrýval, ale průměrná expozice gefitinibu byla dvakrát vyšší ve skupině pomalých metabolizátorů. Vyšší průměrná expozice, které může být dosaženo u jedinců bez aktivního izoenzymu CYP2D6, může být klinicky relevantní, protože nežádoucí účinky jsou spojené s dávkou a expozicí. Eliminace

Gefitinib je vylučován převážně ve formě metabolitů stolicí, renální eliminace gefinitibu a jeho metabolitů je menší než 4 % z podané dávky.

Celková plazmatická clearance gefitinibu je přibližně 500 ml/min a průměrný terminální poločas eliminace je u pacientů s karcinomem 41 hodin. Podávání gefitinibu jednou denně vedlo k 2 až 8násobné kumulaci a ustálené expozice bylo dosaženo po 7 až 10 dávkách. V ustáleném stavu jsou plazmatické koncentrace udržovány v rozsahu 2 až 3násobku v průběhu 24hodinového dávkového intervalu.

Zvláštní skupiny pacientů Analýzy farmakokinetických údajů pacientů s karcinomem plic neprokázaly vztah mezi minimální předpokládanou koncentrací léčiva v ustáleném stavu a věkem pacienta, tělesnou hmotností, pohlavím, rasou nebo clearance kreatininu (vyšší než 20 ml/min).

Porucha funkce jater V otevřené klinické studii fáze I zkoumající účinky jedné dávky 250 mg gefitinibu u pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou jater způsobeným cirhózou (dle klasifikace ChildPugh) byl zaznamenán nárůst expozice ve všech skupinách ve srovnání se zdravou kontrolní populací. U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater bylo pozorováno průměrně 3,1násobné zvýšení expozice gefitinibu. Žádný z pacientů neměl karcinom, všichni měli cirhózu a

• někteří měli hepatitidu. Zvýšení expozice může být klinicky relevantní, protože nežádoucí účinky souvisejí s dávkou a expozicí gefitinibu.

Gefitinib byl hodnocen v klinické studii prováděné u 41 pacienta se solidním nádorem a normální funkcí jater nebo se středně těžkou či těžkou poruchou funkce jater (klasifikace na podkladě obecných kritérií toxicity pro AST, alkalickou fosfatázu a bilirubin) v důsledku jaterních metastáz. Bylo prokázáno, že po podání 250 mg gefitinibu denně byl čas do dosažení ustáleného stavu, celková plazmatická clearance (CmaxSS) a expozice v ustáleném stavu (AUC24ss) podobná ve skupině s normální a středně těžkou poruchou funkce jater. Údaje získané u 4 pacientů s těžkou poruchou funkce jater způsobenou jaterními metastázami naznačily, že expozice v ustáleném stavu u těchto pacientů je podobná expozici u pacientů s normální funkcí jater.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Dále jsou uvedeny nežádoucí účinky, které nebyly zaznamenány v klinických studiích, avšak byly pozorovány u laboratorních zvířat po expozicích podobných klinickým expozicím, a s možnou relevancí ke klinickému použití:

• Atrofie epitelu rohovky a průsvitnost rohovky
• Nekróza ledvinných papil
• Hepatocelulární nekróza a eosinofilní sinusoidální infiltrace makrofágy

Údaje z neklinických studií (in vitro) naznačují, že gefitinib má potenciál inhibovat srdeční akční potenciál repolarizace (např. QT interval). Klinické zkušenosti neprokázaly příčinnou souvislost mezi prodloužením QT intervalu a gefitinibem.

• U samic laboratorních potkanů bylo pozorováno snížení plodnosti při dávce 20 mg/kg/den.

Publikované studie ukázaly, že geneticky modifikované myši, které neexprimovaly EFGR, mají vývojové vady týkající se epiteliální nezralosti různých orgánů, včetně kůže, gastrointestinálního traktu a plic. Jestliže byl gefitinib podáván laboratorním potkanům během organogeneze, nebyl nalezen vliv na embryofetální vývoj při nejvyšší dávce (30 mg/kg/den), avšak u králíků byla snížena hmotnost plodů při dávkách 20 mg/kg/den a vyšších. U žádného z obou druhů nebyla nalezena malformace plodů způsobená léčivem. Jestliže byl gefitinib podáván samicím laboratorních potkanů

• v průběhu březosti a vrhu, došlo ke snížení počtu přežívajících mláďat při dávce 20 mg/kg/den.

Po perorálním podávání značeného C14gefitinibu kojícím samicím laboratorních potkanů po dobu 14 dní od vrhu byly koncentrace radioaktivity v mateřském mléce 11-19krát vyšší než v krvi.

Nebyl prokázán genotoxický potenciál gefitinibu. Dvouletá studie kancerogenity u laboratorních potkanů prokázala malé, ale statisticky významné, zvýšení výskytu hepatocelulárního adenomu u samců i samic a hemangiosarkom mezenterické mízní uzliny u samic pouze při nejvyšší dávce (10 mg/kg/den). Hepatocelulární adenomy byly také pozorovány ve 2leté studii kancerogenity u myší, která prokázala malé zvýšení výskytu tohoto nálezu

• u samců se střední dávkou a u samců i samic s nejvyšší dávkou. Účinek dosáhl statistické významnosti

• u samic, ale nikoliv u samců. Hladiny, které u myší a laboratorních potkanů nevedou k žádným nežádoucím účinkům (NOAEL), neumožňují stanovit bezpečnostní rozmezí při klinických expozicích. Klinická významnost těchto nálezů není známa. Výsledky studie in vitro na fototoxicitu ukázaly, že gefitinib může mít fototoxický potenciál.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety monohydrát laktosy mikrokrystalická celulosa (E460) sodná sůl kroskarmelosy povidon K 29/32 (E1201) natrium-lauryl-sulfát magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety hypromelosa (E464) makrogol 300 oxid titaničitý (E171) žlutý oxid železitý (E172)

červený oxid železitý (E172)

• 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.
• 6.3 Doba použitelnosti

4 roky

• 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
• 6.5 Druh obalu a obsah balení PVC/Al perforovaný blistr obsahující 10 tablet nebo PVC/Al neperforovaný blistr obsahující 10 tablet. Tři blistry jsou uzavřeny v hliníkové laminované fólii v krabičce. Velikost balení: 30 potahovaných tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
• 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními předpisy.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI AstraZeneca AB

• SE-151 85 Södertälje Švédsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

• EU/1/09/526/001 perforovaný blistr
• EU/1/09/526/002 neperforovaný blistr

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 24. června 2009 Datum posledního prodloužení registrace: 23. dubna 2014

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

PŘÍLOHA II

• A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobců odpovědných za propouštění šarží

AstraZeneca AB Gärtunavägen SE-152 57 Södertälje Švédsko

AstraZeneca UK Limited Macclesfield Cheshire SK10 2NA Velká Británie

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za propouštění dané šarže.

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz Příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE  Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) předkládá PSUR pro tento léčivý přípravek v souladu s požadavky uvedenými v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a zveřejněném na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

•  Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

•  na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
•  při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

Pokud se shodují data předložení aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR) a aktualizovaného RMP, je možné je předložit současně.

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

IRESSA 250 mg potahované tablety gefitinibum

Jedna tableta obsahuje gefitinibum 250 mg.

Obsahuje laktózu a sodík, další informace viz v příbalové informaci.

30 potahovaných tablet

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Švédsko

• EU/1/09/526/001 perforovaný blistr
• EU/1/09/526/002 neperforovaný blistr

Lot

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

iressa

• 2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

IRESSA 250 mg tablets gefitinib

AstraZeneca

EXP

Lot

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro pacienta IRESSA 250 mg potahované tablety gefitinibum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité informace.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka nebo zdravotní sestry.
• Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte i v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je IRESSA a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek IRESSA užívat
3. Jak se IRESSA užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek IRESSA uchovávat
6. Obsah balení a další informace

1. Co je IRESSA a k čemu se používá

IRESSA obsahuje léčivou látku gefitinib, která blokuje bílkovinu nazývanou “receptor epidermálního růstového faktoru“ (EGFR). Tato bílkovina se účastní růstu a rozsevu nádorových buněk.

IRESSA se používá k léčbě dospělých s nemalobuněčným karcinomem plic. Je to onemocnění, při kterém se tvoří zhoubné nádorové buňky v tkáni plic.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek IRESSA užívat

Neužívejte přípravek IRESSA

• jestliže jste alergický(á) na gefitinib nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6 „Co přípravek IRESSA obsahuje“).
• pokud kojíte.

Upozornění a opatření Před zahájením léčby přípravkem IRESSA se poraďte se svým lékařem:

• jestliže jste někdy měl(a) jakékoliv jiné plicní problémy. Některé plicní problémy se mohou během léčby přípravkem IRESSA zhoršit.
• jestliže jste někdy měl(a) problémy s játry.

Děti a dospívající IRESSA není určena dětem a dospívajícím do 18 let.

Další léčivé přípravky a IRESSA Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat.

Zejména je třeba informovat svého lékaře nebo lékárníka, pokud užíváte některý z následujících léků:

• fenytoin nebo karbamazepin (k léčbě epilepsie).

• rifampicin (k léčbě tuberkulózy).

• itrakonazol (k léčbě plísňových infekcí).

• barbituráty (druh léčiv určený k léčbě problémů se spánkem).

• bylinné přípravky s obsahem třezalky tečkované (Hypericum perforatum, k léčbě deprese a úzkosti).

• inhibitory protonové pumpy, H2-antagonisté a antacida (k léčbě žaludečních vředů, trávicích potíží, pálení žáhy a ke snížení kyselosti žaludku).

Tyto léky mohou ovlivňovat účinek přípravku IRESSA.

• warfarin (nazývaný perorální antikoagulans, k prevenci krevních sraženin). Pokud užíváte tento lék, lékař Vám bude pravděpodobně provádět krevní testy častěji.

Pokud se Vás cokoliv z výše uvedeného týká nebo si nejste jisti, poraďte se před zahájením užívání přípravku IRESSA se svým lékařem nebo lékárníkem.

Těhotenství, kojení a plodnost Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo kojíte, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Během užívání přípravku IRESSA je třeba vyloučit těhotenství, protože tento přípravek může poškodit Vaše dítě.

Neužívejte přípravek IRESSA, pokud kojíte. Je to kvůli bezpečnosti Vašeho dítěte. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Během léčby přípravkem Iressa můžete cítit slabost. Jestliže k tomu dojde, neřiďte ani neobsluhujte žádné nástroje či stroje. IRESSA obsahuje laktosu. Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry, poraďte se před užitím přípravku IRESSA se svým lékařem. IRESSA obsahuje sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je

• v podstatě “bez sodíku”.

3. Jak se IRESSA užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

•  Doporučená dávka přípravku je jedna 250 mg tableta denně.
•  Užívejte tabletu každý den v přibližně stejnou dobu.
•  Tabletu můžete užívat společně s jídlem nebo bez jídla.
•  Neužívejte antacida (léky ke snížení kyselosti žaludku) 2 hodiny před a 1 hodinu po užití přípravku IRESSA.

Pokud máte potíže s polknutím tablety, rozpusťte ji v polovině sklenice pitné (neperlivé) vody. Nepoužívejte jiné tekutiny. Tabletu nedrťte. Míchejte, dokud se tableta nerozpustí, což může trvat až 20 minut. Vzniklou tekutinu hned vypijte. Abyste vypili všechen lék, pečlivě sklenici vypláchněte vodou naplněnou do poloviny a vypijte.

Jestliže jste užil(a) více přípravku IRESSA, než jste měl(a) Pokud jste užil(a) více tablet, než jste měl(a), okamžitě informujte svého lékaře nebo lékárníka.

Jestliže jste zapomněl(a) přípravek IRESSA užít Co dělat v případě, že jste zapomněl(a) užít tabletu, záleží na tom, jak dlouhá doba zbývá do další dávky.  Pokud do další dávky zbývá 12 hodin a více: vezměte si vynechanou tabletu, jakmile si

vzpomenete. Další dávku pak užijte normálně.  Pokud do další dávky zbývá méně než 12 hodin: vynechejte opomenutou dávku. Další dávku pak užijte v obvyklou dobu.

Nezdvojnásobujte následující dávku (dvě tablety ve stejnou dobu), abyste nahradil(a) vynechanou dávku.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento léčivý přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Informujte okamžitě svého lékaře, pokud zaznamenáte jakýkoli z následujících nežádoucích účinků – můžete potřebovat neodkladné lékařské ošetření:

•  Alergická reakce (časté), zvláště v přítomnosti příznaků jako je otok obličeje, rtů, jazyka nebo hrdla, potíže s polykáním, vyrážka, kopřivka a obtížné dýchání.
•  Pokud se Vám velmi těžce dýchá/nemůžete se nadechnout nebo se dýchání náhle ztíží, někdy doprovázené kašláním nebo horečkou. Tyto příznaky mohou znamenat, že máte zánět plic označovaný jako „intersticiální plicní nemoc“. Tato komplikace postihuje přibližně 1 pacienta ze 100 léčených přípravkem IRESSA a může být život ohrožující.
•  Závažné kožní reakce (vzácné) postihující rozsáhlé plochy těla. Příznaky mohou zahrnovat zarudnutí, bolest, vředy, puchýře a odlupování kůže. Postiženy mohou být také rty, nos, oči a pohlavní orgány.
•  Odvodnění/dehydratace (časté) způsobené dlouhodobým nebo úporným průjmem, zvracením, nevolností a nechutenstvím.
•  Oční problémy (méně časté), jako je bolest, zarudnutí očí, slzení, citlivost na světlo, poruchy vidění nebo vrůstání řas směrem do oka. Tyto příznaky mohou znamenat, že máte vřed na povrchu oka (rohovce).

Informujte svého lékaře co nejdříve, pokud zaznamenáte jakýkoli z následujících nežádoucích účinků:

Velmi časté: mohou postihnout více než 1 z 10 osob

•  Průjem
•  Zvracení
•  Nevolnost/nucení na zvracení
•  Kožní reakce, jako je vyrážka podobná akné, která je doprovázena svěděním a suchou a/nebo rozpraskanou kůží
•  Nechutenství/ztráta chuti k jídlu
•  Tělesná slabost
•  Zarudnutá a bolavá sliznice dutiny ústní
•  Zvýšení hladin jaterního enzymu označovaného jako alaninaminotransferáza v krevním testu; pokud jsou příliš vysoké, lékař Vám může říci, abyste přestal(a) užívat přípravek IRESSA

Časté: mohou postihnout až 1 z 10 osob

•  Sucho v ústech

•  Suché, červené nebo svědící oči

•  Červená a bolavá víčka

•  Problémy s nehty

•  Vypadávání vlasů

•  Horečka

•  Krvácení (např. krvácení z nosu nebo krev v moči)

•  Bílkovina v moči (prokázaná rozborem moči)

•  Zvýšení hladiny bilirubinu a jiného jaterního enzymu označovaného jako aspartátaminotransferáza v krevním testu; pokud jsou příliš vysoké, lékař Vám může říci, abyste přestal(a) užívat přípravek IRESSA

•  Zvýšení hladin kreatininu v krevním testu a ukazující na funkci ledvin

•  Zánět močového měchýře (pocit pálení v průběhu močení a častá, okamžitá potřeba močení) Méně časté: mohou postihnout až 1 ze100 osob

•  Zánět slinivky břišní. Příznaky zahrnují velmi silnou bolest v horní části břicha a silnou nevolnost a zvracení

•  Zánět jater. Příznaky mohou zahrnovat celkový pocit slabosti doprovázený žloutenkou nebo bez projevů žloutenky (zežloutnutí kůže a očního bělma). Tento nežádoucí účinek je méně častý, avšak několik pacientů na něj zemřelo

•  Proděravění (perforace) žaludku nebo střeva

•  Kožní reakce na dlaních a chodidlech zahrnující brnění, necitlivost, bolest, otok nebo zarudnutí (známé jako syndrom palmoplantární erytrodysestezie nebo syndrom ruka-noha).

Vzácné: mohou postihnout až 1 z 1000 osob

•  Zánět krevních cév v kůži. Vzhledem se může podobat modřině nebo skvrnám neblednoucí vyrážky na kůži
•  Krvácivý zánět močového měchýře (pocit pálení v průběhu močení a častá, okamžitá potřeba močení s příměsí krve v moči)

Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny

• v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek IRESSA uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce, blistru a ochranné fólii (za EXP). Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkem. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek IRESSA obsahuje

•  Léčivou látkou je gefitinibum. Jedna tableta obsahuje 250 mg gefitinibu.

•  Dalšími složkami (pomocnými látkami) jsou: monohydrát laktosy, mikrokrystalická celulosa (E460), kroskaramelosa, povidon (K29-32) (E1201), natrium-lauryl-sulfát, magnesium-stearát, hypromelosa (E464), makrogol 300, oxid titaničitý (E171), žlutý oxid železitý (E172) a červený oxid železitý (E172).

Jak přípravek IRESSA vypadá a co obsahuje toto balení IRESSA je kulatá hnědá tableta, na jedné straně označená „IRESSA 250“ a na druhé straně je hladká. IRESSA se dodává v blistrech v balení po 30 tabletách. Blistr může být děrovaný nebo neděrovaný. Držitel rozhodnutí o registraci AstraZeneca AB

• SE-151 85 Södertälje Švédsko

Výrobce AstraZeneca AB Gärtunavägen

• SE-152 57 Södertälje Švédsko

AstraZeneca UK Limited Macclesfield Cheshire SK10 2NA Velká Británie

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien AstraZeneca S.A./N.V. Tel: +32 2 370 48 11

България АстраЗенека България ЕООД Тел.: +359 (2) 44 55 000

Lietuva UAB AstraZeneca Lietuva Tel: +370 5 2660550

Luxembourg/Luxemburg AstraZeneca S.A./N.V. Tél/Tel: +32 2 370 48 11

Česká republika AstraZeneca Czech Republic s.r.o. Tel: +420 222 807 111

Danmark AstraZeneca A/S Tlf: +45 43 66 64 62

Deutschland AstraZeneca GmbH Tel: +49 40 809034100

Eesti AstraZeneca Tel: +372 6549 600

Ελλάδα AstraZeneca A.E. Τηλ: +30 2 106871500

Magyarország AstraZeneca Kft. Tel.: +36 1 883 6500

Malta Associated Drug Co. Ltd Tel: +356 2277 8000

Nederland AstraZeneca BV Tel: +31 79 363 2222

Norge AstraZeneca AS Tlf: +47 21 00 64 00

Österreich AstraZeneca Österreich GmbH Tel: +43 1 711 31 0

España AstraZeneca Farmacéutica Spain, S.A. Tel: +34 91 301 91 00

France AstraZeneca Tél: +33 1 41 29 40 00

Hrvatska AstraZeneca d.o.o. Tel: +385 1 4628 000

Ireland AstraZeneca Pharmaceuticals (Ireland) DAC Tel: +353 1609 7100

Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000

Italia AstraZeneca S.p.A. Tel: +39 02 00704500

Κύπρος Αλέκτωρ Φαρµακευτική Λτδ Τηλ: +357 22490305

Latvija SIA AstraZeneca Latvija Tel: +371 67377100

Polska AstraZeneca Pharma Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 245 73 00

Portugal AstraZeneca Produtos Farmacêuticos, Lda. Tel: +351 21 434 61 00

România AstraZeneca Pharma SRL Tel: +40 21 317 60 41

Slovenija AstraZeneca UK Limited Tel: +386 1 51 35 600

Slovenská republika AstraZeneca AB, o.z. Tel: +421 2 5737 7777

Suomi/Finland AstraZeneca Oy Puh/Tel: +358 10 23 010

Sverige AstraZeneca AB Tel: +46 8 553 26 000

United Kingdom (Northern Ireland) AstraZeneca UK Ltd Tel: +44 1582 836 836

Tato příbalová informace byla naposledy revidována Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com