PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Juluca 50 mg/25 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje 50 mg dolutegraviru ve formě sodné soli dolutegraviru a 25 mg rilpivirinu ve formě rilpivirin-hydrochloridu.

Pomocná látka se známým účinkem Jedna potahovaná tableta obsahuje 52 mg laktózy (jako monohydrát laktózy).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta (tableta).

Růžové oválné bikonvexní tablety o rozměru přibližně 14x7 mm s označením „SV J3T“ na jedné straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Juluca je indikována k léčbě infekce virem lidské imunodeficience typu 1 (HIV-1) u dospělých, kteří jsou virologicky suprimováni (HIV-1 RNA ˂ 50 kopií/ml) na stabilním antiretrovirovém režimu po dobu minimálně šesti měsíců bez anamnézy virologického selhání a bez známé nebo předpokládané rezistence k jakémukoli nenukleosidovému inhibitoru reverzní transkriptázy nebo inhibitoru integrázy

• (viz bod 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Terapii kombinací dolutegravir/rilpivirin má zahajovat lékař, který má zkušenosti s léčbou infekce HIV.

Dávkování Doporučená dávka přípravku Juluca je jedna tableta jednou denně. Tabletu je nutno užívat s jídlem

• (viz bod 5.2).

V případě indikace ukončení léčby jednou z léčivých látek nebo úpravy dávky jedné z léčivých látek jsou k dispozici přípravky obsahující zvlášť dolutegravir nebo rilpivirin (viz bod 4.5). V těchto případech se lékař má řídit souhrnem údajů o přípravku těchto léčivých přípravků.

Zmeškaná dávka Zapomene-li pacient užít dávku přípravku Juluca, má užít vynechanou dávku spolu s jídlem, jakmile je to možné za předpokladu, že další dávka není plánována během 12 hodin. Je-li další dávka plánována během 12 hodin, pacient zmeškanou dávku vynechá a pokračuje v obvyklém dávkovacím schématu.

Zvrací-li pacient během 4 hodin po užití dolutegraviru/rilpivirinu, je nutno užít další tabletu dolutegraviru/rilpivirinu spolu s jídlem. Zvrací-li pacient po více než 4 hodinách po užití dolutegraviru/rilpivirinu, není třeba až do další plánované dávky užít další dávku dolutegraviru/rilpivirinu.

Starší pacienti O užívání přípravku Juluca u pacientů od věku 65 let jsou omezené údaje. Neexistuje důkaz, že starší pacienti potřebují odlišnou dávku než mladší dospělí pacienti (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávky. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo terminálním stadiem onemocnění ledvin se má dolutegravir/rilpivirin užívat s opatrností, protože plazmatické koncentrace rilpivirinu mohou být vzhledem k renální dysfunkci zvýšené (viz body 4.5 a 5.2). Pro jedince na dialýze nejsou dostupné žádné údaje, ačkoli se neočekává, že by hemodialýza nebo peritoneální dialýza měly vliv na expozici dolutegraviru nebo rilpivirinu (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre A nebo B) není nutná úprava dávky. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater je nutno kombinaci dolutegravir/rilpivirin užívat s opatrností. Pro pacienty s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre C) nejsou dostupné žádné údaje, proto se u těchto pacientů dolutegravir/rilpivirin nedoporučuje

• (viz bod 5.2).

Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Juluca u dětí a dospívajících ve věku méně než 18 let nebyly dosud stanoveny. Dosud dostupné údaje jsou uvedeny v bodě 5.2, ale nelze dát žádné doporučení k dávkování.

Způsob podání Perorální podání Juluca se užívá perorálně jednou denně spolu s jídlem (viz bod 5.2). Doporučuje se spolknout potahovanou tabletu celou spolu s vodou, nežvýkat ji ani nedrtit.

• 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Současné podávání s následujícími léčivými přípravky:

• fampridin (také známým jako dalfampridin);

• karbamazepin, oxkarbazepin, fenobarbital, fenytoin;

• rifampicin, rifapentin;

• inhibitory protonové pumpy, jako je omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol;

• systémově podávaný dexamethason, s výjimkou léčby jednorázovou dávkou;

• třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum).

• 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Hypersenzitivní reakce

• U dolutegraviru byly hlášeny hypersenzitivní reakce, které byly charakterizovány vyrážkou, konstitucionálními nálezy a někdy orgánovou dysfunkcí, včetně závažných jaterních reakcí. Jakmile se objeví známky nebo příznaky hypersenzitivních reakcí (zahrnující mimo jiné těžkou vyrážku nebo vyrážku doprovázenou vzestupem hodnot jaterních enzymů, horečku, celkovou malátnost, únavu, bolest svalů nebo kloubů, puchýře, orální léze, konjunktivitidu, otok obličeje, eozinofilii, angioedém), je nutno léčbu dolutegravirem/rilpivirinem okamžitě ukončit. Je nutno monitorovat klinický stav včetně jaterních aminotransferáz a bilirubinu. Prodlení ukončení léčby dolutegravirem/rilpivirinem po nástupu hypersenzitivity může vést k život ohrožujícím alergickým reakcím.

• Tělesná hmotnost a metabolické parametry

• V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů a glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem.

• U lipidů a tělesné hmotnosti existují v některých případech důkazy souvislosti s léčbou. Při monitorování hladin lipidů a glukózy v krvi je třeba sledovat zavedená doporučení pro léčbu infekce HIV. Poruchy lipidů mají být léčeny dle klinického nálezu. Kardiovaskulární systém

Při supraterapeutických dávkách (75 a 300 mg jednou denně) byl rilpivirin spojen s prodloužením QTc intervalu na elektrokardiogramu (EKG) (viz body 4.5 a 5.1). Rilpivirin v doporučeném dávkování 25 mg jednou denně není spojen s klinicky významným účinkem na QTc. Dolutegravir/rilpivirin je nutno užívat s opatrností při současném podávání s léčivými přípravky se známým rizikem arytmie torsade de pointes. Oportunní infekce Pacienty je nutné upozornit, že užívání dolutegraviru/rilpivirinu infekci HIV nevyléčí a že se u nich mohou vyvinout oportunní infekce a jiné komplikace infekce HIV. Pacienti proto mají zůstat pod pečlivým klinickým dohledem lékařů se zkušenostmi s léčbou těchto nemocí spojených s infekcí HIV. Osteonekróza Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující používání kortikosteroidů, bisfosfonátů, konzumaci alkoholu, závažnou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnosti), byly případy osteonekrózy hlášeny především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici CART. Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud mají pohybové potíže. Pacienti s hepatitidou B nebo C

Pro pacienty se současnou infekcí virem hepatitidy B nejsou dostupné žádné klinické údaje. Ke zvládnutí infekce HIV u pacientů současně infikovaných virem hepatitidy B se lékaři mají řídit platnými doporučeními pro léčbu. Pro pacienty se současnou infekcí virem hepatitidy C je dostupné omezené množství údajů. U pacientů léčených dolutegravirem a rilpivirinem současně infikovaných virem hepatitidy C byla pozorována vyšší incidence zvýšení jaterních enzymů (stupeň 1) ve srovnání s pacienty bez této současné infekce. U pacientů se současnou infekcí virem hepatitidy B a/nebo C se doporučuje monitorování funkce jater.

Interakce s jinými léčivými přípravky Dolutegravir/rilpivirin se nemá podávat s jinými antiretrovirotiky pro léčbu infekce HIV (viz bod 4.5). Juluca se nemá užívat s jakýmkoli jiným léčivým přípravkem obsahujícím dolutegravir nebo rilpivirin, s výjimkou současného podávání s rifabutinem (viz bod 4.5). Antagonisté H2-receptorů Dolutegravir/rilpivirin se nemá podávat v tutéž dobu jako antagonisté H2-receptorů. Tyto léčivé přípravky se doporučuje podávat 12 hodin před podáním dolutegraviru/rilpivirinu nebo 4 hodiny po něm (viz bod 4.5). Antacida Dolutegravir/rilpivirin se nemá podávat v tutéž dobu jako antacida. Tyto léčivé přípravky se doporučuje podávat 6 hodin před podáním dolutegraviru/rilpivirinu nebo 4 hodiny po něm (viz bod 4.5).

Doplňky stravy a multivitaminy Doplňky vápníku nebo doplňky železa nebo multivitaminy se mají podávat v tutéž dobu jako dolutegravir/rilpivirin spolu s jídlem. Nelze-li doplňky vápníku nebo železa nebo multivitaminy užít v tutéž dobu jako dolutegravir/rilpivirin, doporučuje se podávat tyto doplňky 6 hodin před podáním dolutegraviru/rilpivirinu nebo 4 hodiny po něm (viz bod 4.5).

Metformin Dolutegravir zvýšil koncentrace metforminu. Při zahájení nebo ukončování podávání dolutegraviru/rilpivirinu spolu s metforminem je třeba zvážit úpravu dávky metforminu, aby se udržela kontrola glykemie (viz bod 4.5). Metformin se vylučuje ledvinami, proto je při současné léčbě dolutegravirem/rilpivirinem důležité monitorovat funkci ledvin. Tato kombinace může u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin [clearance kreatininu (CrCl) stupně 3a, tj. 45-59 ml/min] zvýšit riziko laktátové acidózy, doporučuje se tedy opatrnost. Je nutno důsledně zvážit snížení dávky metforminu.

Syndrom imunitní rekonstituce

• U pacientů nakažených HIV se závažnou imunodeficiencí v době zahájení kombinované antiretrovirové léčby (CART) se může objevit zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny a vést k závažnému klinickému stavu nebo zhoršení symptomů. Většinou byly takové reakce pozorovány během prvních několika týdnů nebo měsíců po zahájení CART. Relevantní příklady jsou cytomegalovirová retinitida, generalizované a/nebo lokální mykobakteriální infekce a pneumonie způsobená patogenem Pneumocystis jiroveci. Jakékoli symptomy zánětu je nutno vyhodnotit a je-li to nutné, zahájit léčbu. Ve stavu imunitní reaktivace byl hlášen také výskyt autoimunitních onemocnění (jako Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida), doba do nástupu je však variabilnější a k těmto příhodám může dojít mnoho měsíců po zahájení léčby. Pomocné látky

Juluca obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Juluca je určena pro užívání jako komplexní léčebný režim pro léčbu infekce HIV-1, a proto se nemá podávat s jinými antiretrovirotiky pro léčbu infekce HIV. Proto se neuvádějí informace týkající se interakcí s jinými antiretrovirotiky. Juluca obsahuje dolutegravir a rilpivirin, proto kterákoli interakce identifikovaná u některé z těchto látek je relevantní i pro přípravek Juluca. Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Účinek jiných léčivých přípravků na farmakokinetiku dolutegraviru a rilpivirinu Dolutegravir je eliminován zejména metabolismem zprostředkovaným uridindifosfátglukuronosyltransferázou (UGT1)1A1. Dolutegravir je také substrátem UGT1A3, UGT1A9, cytochromu P450 (CYP)3A4, P-glykoproteinu (P-gp) a proteinu rezistence ke karcinomu prsu (BCRP); proto léčivé přípravky, které indukují tyto enzymy, mohou snižovat koncentrace dolutegraviru v plazmě a snižovat jeho terapeutický účinek (viz tabulka 1). Současné podávání dolutegraviru/rilpivirinu s jinými léčivými přípravky, které inhibují tyto enzymy, může zvýšit koncentraci dolutegraviru v plazmě (viz tabulka 1). Absorpce dolutegraviru je snižována některými antacidy (viz tabulka 1).

Rilpivirin je primárně metabolizován prostřednictvím CYP3A. Léčivé přípravky, které indukují nebo inhibují CYP3A, mohou tedy ovlivňovat clearance rilpivirinu (viz bod 5.2). Současné podávání dolutegraviru/rilpivirinu s léčivými přípravky, které indukují CYP3A, může vést ke snížení koncentrací rilpivirinu v plazmě, což může snížit terapeutický účinek dolutegraviru/rilpivirinu (viz tabulka 1). Současné podávání dolutegraviru/rilpivirinu s léčivými přípravky, které inhibují CYP3A může vést ke zvýšení koncentrace rilpivirinu v plazmě (viz tabulka 1). U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo terminálním stadiem onemocnění ledvin se má dolutegravir/rilpivirin v kombinaci se silným inhibitorem CYP3A užívat pouze v případě, že přínos převáží riziko (viz bod 4.2).

Současné podávání dolutegraviru/rilpivirinu s léčivými přípravky, které zvyšují pH žaludku, může vést ke snížení koncentrace rilpivirinu v plazmě, což může potenciálně snížit terapeutický účinek dolutegraviru/rilpivirinu.

Účinek dolutegraviru a rilpivirinu na farmakokinetiku jiných léčivých přípravků Na základě in vivo a/nebo in vitro údajů se neočekává, že by dolutegravir ovlivňoval farmakokinetiku léčivých přípravků, jež jsou substráty důležitých enzymů nebo transportérů, jako např. CYP3A4, CYP2C9 a P-gp (více informací viz bod 5.2). Dolutegravir inhibuje in vitro renální transportér organických kationtů 2 (OCT2) a transportér vylučování léčiv a toxinů 1 (MATE1). In vivo byl u pacientů pozorován 10-14% pokles clearance kreatininu (sekreční frakce je závislá na transportu OCT2 a MATE-1). In vivo může dolutegravir zvyšovat koncentrace léčivých přípravků v plazmě, jejichž exkrece je závislá na OCT2 a/nebo MATE-1 (např. fampridin [také známým jako dalfampridin], metformin) (viz tabulka 1 a body 4.3 a 4.4). In vitro inhiboval dolutegravir transportéry zpětného vstřebávání v ledvinách, transportéry organických aniontů (OAT)1 a OAT3. Na základě nedostatku účinku na farmakokinetiku substrátu OAT tenofoviru in vivo je inhibice OAT1 in vivo nepravděpodobná. Inhibice OAT3 nebyla studována in vivo. Dolutegravir může zvyšovat koncentrace léčivých přípravků v plazmě, jejichž exkrece je závislé na OAT3. Rilpivirin v dávce 25 mg jednou denně pravděpodobně nemá klinicky významný účinek na expozici léčivým přípravkům metabolizovaným enzymy CYP. Rilpivirin inhibuje P-gp in vitro (IC50 je 9,2 µM). V klinické studii rilpivirin neovlivňoval významně farmakokinetiku digoxinu. Nelze však úplně vyloučit, že rilpivirin může zvyšovat expozici jiným léčivým přípravkům transportovaným P-gp, které jsou citlivější k intestinální inhibici P-gp, např. dabigatran-etexilátu. Rilpivir je in vitro inhibitorem transportéru MATE-2K s IC50 ˂ 2,7 nM. Klinický význam tohoto nálezu není zatím znám. Tabulka interakcí Vybrané stanovené a teoretické interakce mezi dolutegravirem, rilpivirinem a současně podávanými léčivými přípravky jsou uvedeny v tabulce 1 (zvýšení je označeno jako „“, snížení jako „“, beze změny jako „“, plocha pod křivkou koncentrace v čase jako „AUC“, maximální pozorovaná koncentrace jako „Cmax“, minimální pozorovaná koncentrace jako „Cmin“koncentrace na konci dávkovacího intervalu jako „Cτ“.).

Tabulka 1 Lékové interakce

• 1 Interakce mezi dolutegravirem a/nebo rilpivirinem a léčivým přípravkem byla hodnocena v klinické studii. Všechny další lékové interakce jsou předpokládané.
• 2 Tato studie interakcí byla provedena s vyšší dávkou, než je doporučená dávka rilpivirinu, aby se posoudil maximální účinek na společně podávaný léčivý přípravek. NA = není aplikovatelné

Léčivé přípravky prodlužující QT O potenciálu farmakodynamické interakce mezi rilpivirinem a léčivými přípravky, které prodlužují QTc interval na EKG, je dostupné omezené množství informací. Ve studii se zdravými dobrovolníky se ukázalo, že supraterapeutické dávky rilpivirinu (75 mg jednou denně a 300 mg jednou denně)

prodloužily QTc interval na EKG (viz bod 5.1). Dolutegravir/rilpivirinje spolu s léčivými přípravky,

• u nichž je známé riziko arytmie torsade de pointes, nutno užívat s opatrností.

• 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství

Během těhotenství byly pozorovány nižší expozice dolutegraviru a rilpivirinu (viz body 5.1 a 5.2). Ve studiích fáze III souvisela nižší expozice rilpivirinu, podobná té během těhotenství, se zvýšeným rizikem virologického selhání. Použití přípravku Juluca během těhotenství se nedoporučuje.

Údaje získané z velkého souboru těhotných žen (více než 1 000 exponovaných žen) nenaznačují žádnou malformační ani feto/neonatální toxicitu spojenou s dolutegravirem. Střední množství údajů o těhotných ženách (mezi 300 - 1 000 ukončenými těhotenstvími) nenaznačuje žádnou malformační ani feto/neonatální toxicitu rilpivirinu.

Z použití této dvojkombinace v těhotenství neexistuje žádné nebo jen omezené množství údajů (méně než 300 exponovaných žen).

Bezpečnost a účinnost dvojkombinace (dolutegravir + rilpivirin) nebyly v těhotenství studovány. Dvě velké sledovací studie výsledků porodů (více než 14 000 výsledků těhotenství) v Botswaně (Tsepamo) a Eswatini a další zdroje nenaznačují zvýšené riziko defektů neurální trubice po expozici dolutegraviru. Incidence defektů neurální trubice u běžné populace se pohybuje v rozmezí 0,5-1 případ na 1 000 živě narozených dětí (0,05–0,1 %). Údaje ze studie Tsepamo nevykazují žádný významný rozdíl v prevalenci defektů neurální trubice (0,11 %) u dětí, jejichž matky při početí užívaly dolutegravir (více než 9 400 žen) ve srovnání s těmi, které dostávaly antiretrovirovou léčbu bez dolutegraviru při početí (0,11 %), nebo ve srovnání se ženami neinfikovanými virem HIV (0,07 %). Údaje ze studie Eswatini ukazují stejnou prevalenci defektů neurální trubice (0,08 %) u dětí, jejichž matky při početí užívaly dolutegravir (více než 4 800 žen), jako měly děti žen neinfikovaných virem HIV (0,08 %). Údaje analyzované z antiretrovirového registru těhotných (APR, Antiretroviral Pregnancy Registry)

• u více než 1 000 těhotných žen léčených v prvním trimestru dolutegravirem ve srovnání s 300 -1 000 těhotných žen léčených v prvním trimestru rilpivirinem nenaznačují zvýšené riziko výskytu závažných vrozených vad při léčbě dolutegravirem nebo rilpivirinem ve srovnání se základní mírou výskytu nebo

• u žen infikovaných virem HIV. Neexistují žádné nebo jen omezené množství údajů o APR (méně než 300 expozic v těhotenství) o použití dolutegraviru + rilpivirinu u těhotných žen.

Ve studiích reprodukční toxicity dolutegraviru u zvířat nebyly zjištěny žádné nežádoucí výsledky vývoje, včetně defektů neurální trubice. U rilpivirinu studie na zvířatech nenaznačují reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Dolutegravir prostupuje lidskou placentou. U těhotných žen infikovaných HIV byl medián koncentrace dolutegraviru v pupečníku plodu přibližně 1,3krát vyšší než periferní plazmatická koncentrace u matky.

Informace o vlivu dolutegraviru na novorozence jsou nedostatečné.

Kojení Není známo, zda se rilpivirin vylučuje do mateřského mléka. Dostupné toxikologické údaje na zvířatech ukázaly na exkreci rilpivirinu do mléka. Dolutegravir se vylučuje v malém množství do mateřského mléka (prokázaný medián poměru mezi koncentrací dolutegraviru v mateřském mléce a v plazmě matky byl 0,033). K dispozici nejsou dostatečné informace o účincích dolutegraviru

• u kojených dětí.

Aby se zamezilo přenosu viru HIV, doporučuje se ženám infikovaným virem HIV, aby své děti nekojily.

Fertilita O účincích dolutegraviru nebo rilpivirinu na mužskou nebo ženskou fertilitu nejsou dostupné žádné údaje. Studie na zvířatech neukazují na klinicky relevantní účinek na mužskou nebo ženskou fertilitu

• (viz bod 5.3).
• 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Juluca nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienti mají být informováni, že při léčbě složkami přípravku Juluca byly hlášeny únava, závrať a somnolence. Při posuzování pacientovy schopnosti řídit nebo obsluhovat stroje je nutno vzít v úvahu pacientův klinický stav a profil nežádoucích účinků.

• 4.8 Nežádoucí účinky Souhrnný bezpečnostní profil

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky přípravku Juluca (z klinických studií – viz bod 5.1) byly průjem (2 %) a bolest hlavy (2 %).

Nejzávažnějším nežádoucím účinkem spojeným s léčbou dolutegravirem (ze souhrnu fáze IIb a fáze III klinických studií) pozorovaným u jednotlivých pacientů byla hypersenzitivní reakce, která zahrnovala vyrážku a závažné účinky na játra (viz bod 4.4).

Nežádoucí účinky v tabulce Zdroje informací pro bezpečnostní databázi zahrnují 2 identické, randomizované, otevřené studie SWORD-1 a SWORD-2 (viz bod 5.1), souhrnné studie jednotlivých složek přípravku a postmarketingové zkušenosti. Nežádoucí účinky, které byly pravděpodobně spojeny s léčbou složkami přípravku Juluca z klinických studií a postmarketingových zkušeností, jsou uvedeny v tabulce 2 podle orgánových systémů, orgánových tříd a frekvence výskytu. Frekvence jsou definovány jako velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až  1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až  1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až  1/1 000), velmi vzácné (1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 2 Seznam nežádoucích účinků přípravku Juluca na základě klinické studiea postmarketingové zkušenosti s přípravkem Juluca a jeho jednotlivými složkami

Popis vybraných nežádoucích účinků Laboratorní abnormality Dolutegravir nebo rilpivirin byly spojeny se zvýšením hladiny sérového kreatininu, které se vyskytlo

• v prvním týdnu léčby při podávání s jinými antiretrovirotiky. Zvýšení hladiny sérového kreatininu se vyskytovala během prvních čtyř týdnů léčby dolutegravirem/rilpivirinema přetrvávala po 148 týdnů. Průměrná změna od výchozího stavu o 9,86 µmol/l (SD 10,4 µmol/l) byla pozorována po 148 týdnech léčby. Tyto změny jsou spojeny s inhibicí aktivního transportu a nejsou považovány za klinicky relevantní, protože se nepromítají do změny rozsahu glomerulární filtrace.

Metabolické parametry Během antiretrovirové léčby může dojít ke zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů a glukózy v krvi (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Po akutním předávkování dolutegravirem nebo rilpivirinem nebyly identifikovány specifické symptomy kromě symptomů uvedených jako nežádoucí účinky.

Další opatření mají být zavedena podle klinického stavu nebo doporučení národního toxikologického centra, je-li k dispozici. Neexistuje specifická léčba předávkování dolutegravirem/rilpivirinem. Dojde-li k předávkování, je nutno nasadit podpůrnou léčbu a pacienta dle potřeby monitorovat, včetně

monitorování vitálních funkcí a EKG (QT intervalu). Vzhledem k tomu, že se dolutegravir a rilpivirin vysoce vážou na bílkoviny v plazmě, není pravděpodobné, že by byly významně odstraněny dialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci, antivirotika k léčbě infekce HIV, kombinace, ATC kód: J05AR21

Mechanismus účinku Dolutegravir inhibuje HIV integrázu vazbou na aktivní místo integrázy a blokováním transferových postupů integrace retrovirové deoxyribonukleové kyseliny (DNA), což je důležité pro replikační cyklus HIV. Rilpivirin je diarylpyrimidin nenukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy (NNRTI) HIV-1. Účinnost rilpivirinu je způsobena nekompetitivní inhibicí reverzní transkriptázy (RT) HIV-1. Rilpivirin neinhibuje lidské buněčné DNA polymerázy α, β a γ. Farmakodynamické účinky Antivirová účinnost v buněčných kulturách IC50 pro dolutegravir proti různým laboratorním kmenům byla 0,5 nmol za použití PBMC; za použití MT-4 buněk byla v rozmezí 0,7–2 nmol. Podobné IC50 byly pozorovány u klinických izolátů bez velkého rozdílu mezi subtypy; v panelu 24 izolátů HIV-1 subtypů A, B, C, D, E, F a G a skupiny O byla průměrná hodnota IC50 0,2 nmol (rozmezí 0,02–2,14). Průměrná IC50 u 3 HIV-2 izolátů byla 0,18 nmol (rozmezí 0,09–0,61).

Rilpivirin vykazoval účinnost proti laboratorním kmenům divokého typu viru HIV-1 v skutečně infikovaných T-buněčných liniích s mediánem IC50 pro HIV-1/IIIB 0,73 nM (0,27 ng/ml). Rilpivirin in vitro vykázal omezenou účinnost proti HIV-2 s hodnotou IC50 v rozmezí 2 510 až 10 830 nM.

• U rilpivirinu se prokázala také antivirová účinnost proti širokému spektru HIV-1 primárních izolátů skupiny M (subtypy A, B, C, D, F, G, H) s IC50 v rozmezí 0,07 až 1,01 nM a primárních izolátů skupiny O s IC50 v rozmezí 2,88 až 8,45 nM.

Účinky lidského séra a sérových proteinů Ve 100% lidském séru byla průměrná bílkovinná změna dolutegraviru 75násobná, což vedlo k hodnotě IC90 upravené pro bílkoviny 0,064 µg/ml.

Snížení antivirové účinnosti rilpivirinu bylo pozorováno v přítomnosti 1 mg/ml alfa-1-kyselého glykoproteinu, lidského sérového albuminu o koncentraci 45 mg/ml a 50% lidského séra, což prokazuje poměr mediánů IC50 1,8; 39,2, resp. 18,5.

Rezistence Rezistence in vitro Pro zhodnocení rezistence in vitro bylo použito sériové pasážování. U dolutegraviru se vybrané mutace se substitucí na pozicích S153Y a F během 112denního pasážování laboratorních kmenů HIV-1 IIIB objevovaly pomalu. Tyto mutace nebyly selektovány u pacientů léčených dolutegravirem

• v klinických studiích. Při použití kmene NL432 byly selektovány mutace integrázy E92Q [násobná změna (FC) 3] a G193E (FC 3). Tyto mutace byly selektovány u pacientů léčených dolutegravirem s dříve existující rezistencí k raltegraviru (uvedeno jako sekundární mutace u dolutegraviru).

• V dalších selekčních pokusech za použití klinických izolátů subtypu B byla u všech 5 izolátů (od 20 týdnů dále) pozorována mutace R263K. U subtypu C (n = 2) a A/G (n = 2) izolátů byla selektována integrázová substituce R263K u jednoho izolátu a G118R u dvou izolátů. R263K byla v klinickém programu fáze III hlášena od dvou již dříve antiretrovirotiky léčených, INI dosud neléčených jednotlivých jedinců se subtypy B a C, avšak bez vlivu na citlivost k dolutegraviru in vitro. G118R snižuje citlivost k dolutegraviru při cílené mutagenezi (FC 10), nebyla však detekována u pacientů dostávajících dolutegravir v programu fáze III.

Primární mutace pro raltegravir/elvitegravir (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q a T66I) neovlivňují jako jednotlivé mutace in vitro citlivost k dolutegraviru. Jsou-li v experimentu při cílené mutagenezi k těmto primárním mutacím (s výjimkou Q148) přidány mutace uvedené jako sekundární mutace spojené s inhibitory integrázy (pro raltegravir/elvitegravir), je citlivost dolutegraviru stále nezměněna na úrovni divokého typu. V případě mutací Q148 je zvyšování FC dolutegraviru pozorováno se zvýšením počtu sekundárních mutací. Vliv mutace Q148 (H/R/K) byl konzistentní s in vitro pokusy s pasážováním kmenů s cílenou mutagenezí. V sériovém pasážování s kmenem NL432 s cílenou mutací N155H nebo E92Q nebyla pozorována další selekce rezistence (FC nezměněna, přibližně 1). Naproti tomu při zahájení s kmeny obsahujícími mutaci Q148H (FC 1) byly pozorovány různé sekundární mutace s následným zvýšením FC na hodnoty  10.

Klinicky relevantní hodnota fenotypové hranice (cut-off FC vs. divoký typ viru) nebyla stanovena; genotypová rezistence byla lepším parametrem pro predikci výstupu.

Kmeny rezistentní k rilpivirinu byly vyselektovány v buněčných kulturách počínaje divokým typem HIV-1 různých původů a subtypů až po NNRTI rezistentní HIV-1. Nejčastěji pozorované aminokyselinové mutace, které se vyskytly, zahrnovaly: L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C a M230I. Rezistence k rilpivirinu byla stanovena jako násobná změna

• v hodnotě EC50 (FC) nad biologickou limitní hodnotou (BCO) vzorku.

Rezistence in vivo Během 48 týdnů v souhrnu studií SWORD-1 (201636) a SWORD-2 (201637) se srovnatelnými údaji splnily kritéria virologického selhání vedoucího k ukončení léčby (CVW) dva subjekty léčené kombinací dolutegraviru a rilpivirinu a dva subjekty, které pokračovaly v léčbě stávajícím antiretrovirovým režimem (CAR). Během 148 týdnů dosáhlo CVW celkem 11 subjektů užívajících kombinaci dolutegraviru s rilpivirinem, viz tabulka 3. E138E/A a M230M/L, substituce spojené s NNRTI byly v době ukončení léčby detekovány u tří a u dvou subjektů.

• Tabulka 3: Souhrn rezistencí podle lékové skupiny u subjektů ze studií SWORD s potvrzeným virologickým selháním vedoucím k ukončení léčby, ze skupin s časnou i pozdní změnou léčby

• U dříve neléčených pacientů dostávajících dolutegravir + 2 NRTI ve fázích IIb a III nebyl pozorován vývoj rezistence ke skupině inhibitorů integrázy nebo k NRTI (n = 876, sledování 48–96 týdnů).

• U pacientů, u nichž léčba dříve selhala, ale kteří dosud nebyli léčeni třídou inhibitorů integrázy (studie SAILING), byly pozorovány substituce pro inhibitory integrázy u 4/354 pacientů (sledování po 48 týdnů) léčených dolutegravirem, což bylo způsobeno kombinací s investigátorem vybraným základním režimem (BR). Z těchto čtyř měli dva jedinci jedinečnou integrázovou substituci R263K s maximem FC 1,93; jeden jedinec měl polymorfní integrázovou substituci V151V/I s maximem FC 0,92 a jeden jedinec měl preexistující integrázové mutace a předpokládá se, že byl již dříve léčen inhibitorem integrázy nebo byl při přenosu nakažen virem rezistentním k inhibitorům integrázy. Mutace R263K byla selektována také in vitro (viz výše).

Podle souhrnné analýzy rezistence ve 48. týdnu z klinických studií fáze III provedených u dříve neléčených pacientů mělo 62 (z celkových 72) virologických selhání ve skupině s rilpivirinem údaje

• o rezistenci na počátku a v době selhání. V této analýze byly mutace spojené s rezistencí (RAM) k NNRTI, které se vyvinuly alespoň při 2 virologických selháních rilpivirinu: V90I, K101E, E138K, E138Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y a F227C. Ve studiích přítomnost mutací V90I a V189I na počátku neovlivňovala odpověď. Substituce E138K se objevila nejčastěji během léčby rilpivirinem
• obvykle v kombinaci se substitucí M184I. V analýze ve 48. týdnu mělo 31 ze 62 virologických selhání

rilpivirinu současně RAM k NNRTI a NRTI; 17 z těchto 31 mělo kombinaci E138K a M184I. Nejčastější mutace byly totožné v analýzách ve 48. týdnu a v 96. týdnu. Podle souhrnné analýzy od 48. do 96. týdne se vyskytlo 24 (3,5 %) dalších virologických selhání ve skupině s rilpivirinem a 14 (2,1 %) dalších virologických selhání ve skupině s efavirenzem.

Zkřížená rezistence INI cíleně mutované viry Účinnost dolutegraviru byla stanovena proti panelu 60 INI rezistentních cíleně mutovaných virů HIV-1 (28 s jednou substitucí a 32 se 2 nebo více substitucemi). Jednotlivé INI rezistentní substituce T66K, I151L a S153Y vykázaly více než dvojnásobné snížení citlivosti k dolutegraviru (rozmezí: 2,3násobné až 3,6násobné od porovnání). Kombinace vícenásobných substitucí T66K/L74M, E92Q/N155H, G140C/Q148R, G140S/Q148H, R nebo K, Q148R/N155H, T97A/G140S/Q148 a substituce na E138/G140/Q148 vykázaly více než dvojnásobné snížení citlivosti k dolutegraviru (rozmezí: 2,5násobné až 21násobné od porovnání). NNRTI cíleně mutované viry

• V panelu 67 HIV-1 rekombinantních laboratorních kmenů s jednou aminokyselinovou substitucí na pozici RT spojenou s NNRTI rezistencí zahrnujícím nejčastěji nacházené K103N a Y181C vykázal rilpivirin antivirovou účinnost (FC ≤ BCO) proti 64 (96 %) z těchto kmenů. Jednotlivé aminokyselinové substituce spojené se ztrátou citlivosti k rilpivirinu byly: K101P, Y181I a Y181V. Substituce K103N nevedla sama o sobě ke snížení citlivosti k rilpivirinu, ale kombinace K103N a L100I vedla k sedminásobnému snížení citlivosti k rilpivirinu. Po zvážení všech dostupných in vitro a in vivo údajů ovlivňují účinek rilpivirinu pravděpodobně následné aminokyselinové substituce, jsou-li přítomné na počátku: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I nebo M230L.

Rekombinantní klinické izoláty Sedm set pět izolátů rezistentních k raltegraviru izolovaných od pacientů léčených raltegravirem bylo analyzováno na citlivost k dolutegraviru. Dolutegravir měl ˂ 10 FC proti 94 % ze 705 klinických izolátů.

Rilpivirin si zachoval citlivost (FC ≤ BCO) proti 62 % ze 4 786 HIV-1 rekombinantních klinických izolátů rezistentních k efavirenzu a/nebo nevirapinu.

Dříve neléčení dospělí pacienti infikovaní HIV-1

• V 96. týdnu souhrnné analýzy virologických selhání s výchozí virovou náloží ≤ 100 000 kopií/ml a rezistencí k rilpivirinu (n = 5) měli jedinci zkříženou rezistenci k efavirenzu (n = 3), etravirinu (n = 4) a nevirapinu (n = 1). Účinky na EKG

Vliv rilpivirinu v doporučené dávce 25 mg jednou denně na interval QTcF byl hodnocen

• v randomizované placebem a aktivně (moxifloxacin 400 mg jednou denně) kontrolované zkřížené studii u 60 zdravých dobrovolníků s 13 měřeními v rovnovážném stavu během 24 hodin. Rilpivirin v doporučené dávce 25 mg jednou denně není spojen s klinicky významným vlivem na QTc.

Při hodnocení supraterapeutických dávek rilpivirinu 75 mg jednou denně a 300 mg jednou denně u zdravých dobrovolníků byly maximální průměrné rozdíly časově shodné (95% horní interval spolehlivosti) v QTcF oproti placebu, po korekci na výchozí stav, 10,7 (15,3), resp. 23,3 (28,4) ms. Podání rilpivirinu 75 mg jednou denně a 300 mg jednou denně v rovnovážném stavu vedlo k navýšení průměrné Cmax přibližně 2,6násobně, resp. 6,7násobně, oproti průměrné Cmax pozorované s doporučenou dávkou rilpivirinu 25 mg jednou denně (viz bod 4.4).

Pro dolutegravir nebyly pozorovány žádné relevantní účinky na QTc interval u dávek přesahujících klinickou dávku přibližně trojnásobně.

Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost a bezpečnost při přechodu z antiretrovirového režimu (obsahujícího 2 NRTI a buď INI, NNRTI nebo PI) na duální režim sestávající se z dolutegraviru 50 mg a rilpivirinu 25 mg byly hodnoceny ve 2 identických 48týdenních randomizovaných otevřených multicentrických noninferiorních studiích v paralelním uspořádání SWORD-1 (201636) a SWORD-2 (201637). Jedinci byli zařazeni, pokud dostávali jejich první nebo druhý antiretrovirový režim bez anamnézy virologického selhání, nebylo-li podezření na rezistenci nebo známá rezistence k jakémukoli antiretrovirotiku a byli stabilně suprimováni (HIV-1 RNA ˂ 50 kopií/ml) alespoň 6 měsíců před screeningem. Jedinci byly randomizováni 1:1, aby pokračovali v jejich CAR nebo jim byla léčba změněna na dvousložkový režim dolutegravir+ rilpivirin podávaný jednou denně. Primárním ukazatelem účinnosti ve studiích SWORD byl podíl jedinců s hladinou HIV-1 RNA v plazmě ˂50 kopií/ml ve 48. týdnu (Snapshot algoritmus u ITT-E populace). Podle souhrnné analýzy byly charakteristiky podobné mezi léčebnými rameny s mediánem výchozího věku jedinců 43 let (28 % ve věku 50 let a starších, 3 % ve věku 65 let a starších), 22 % žen, 20 % jiných než bělochů, a 77 % bylo CDC třídy A. Medián počtu CD4+ buněk byl asi 600 buněk/mm3 s 11 % jedinců majícími počet CD4+ buněk méně než 350 buněk/mm3. Podle souhrnné analýzy dostávalo před randomizací 54 % jedinců NNRTI, 26 % PI a 20 % INI jako výchozí třetí léčivo.

Souhrnná primární analýza prokázala, že dolutegravir + rilpivirin jsou noninferiorní ke CAR s tím, že 95 % jedinců v obou ramenech dosáhlo primárního výsledku ˂ 50 kopií/ml HIV-1 RNA ve 48. týdnu podle Snapshot algoritmu (tabulka 4).

Primární výstupy a jiné výsledky (včetně výsledků podle klíčových výchozích charakteristik) ze souhrnu studií SWORD-1 a SWORD-2 jsou uvedeny v tabulce 4.

• Tabulka 4 Virologické výstupy z randomizované léčby ve 48. týdnu (Snapshot algoritmus)

Souhrnné údaje SWORD-1 a SWORD-2*** DTG + RPV N = 513 n (%)

CAR N = 511 n (%) HIV-1 RNA < 50 kopií/ml 486 (95 %) 485 (95 %) Rozdíl v léčbě* -0,2 (-3,0; 2,5) Bez virologické odpovědi** 3 (< 1 %) 6 (1 %) Důvody

Údaje v okně ne < 50 kopií/ml 0 2 (<1 %) Ukončení kvůli nedostatečné účinnosti 2 (< 1 %) 2 (<1 %) Ukončení z jiných důvodů, když ne < 50 kopií/ml 1 (< 1 %) 1 (<1 %) Změna ART 0 1 (<1 %)

Bez virologických údajů ve 48. týdnu 24 (5 %) 20 (4 %) Důvody

Ukončení účasti ve studii/užívání studovaného léku kvůli nežádoucím účinkům nebo úmrtí

17 (3 %) 3 (< 1 %)

Ukončení účasti ve studii/užívání studovaného léku z jiných důvodů

7 (1 %) 16 (3 %) Chybějící údaje při návštěvě, ale stále ve studii 0 1 (< 1 %)

HIV-1 RNA < 50 kopií/ml podle výchozích charakteristik

n/N (%) n/N (%) Výchozí hodnota CD4+ (buněk/mm3)

< 350 51/58 (88 %) 46/52 (88 %)

• V souhrnu studií SWORD-1 a SWORD-2 mělo ve 148. týdnu na základě Snapshot algoritmu 84 % subjektů, které od začátku studie užívaly dolutegravir s rilpivirinem, v plazmě HIV-1 RNA < 50 kopií/ml. Ze subjektů, které nejprve zůstaly na stávajícím antiretrovirovém režimu a byly převedeny na kombinaci dolutegraviru a rilpivirinu v 52. týdnu, mělo na základě Snapshot algoritmu 90 % ve 148. týdnu v plazmě HIV-1 RNA < 50 kopií/ml, což je údaj srovnatelný s mírou odpovědi na léčbu (89 %) ve 100. týdnu (podobná délka expozice) pozorovanou u subjektů, které dostávaly dolutegravir s rilpivirinem od začátku studie.

Účinek na kosti

• V substudii DEXA u jedinců, kteří přešli na léčbu dolutegravirem a rilpivirinem, se průměrná kostní minerální denzita (BMD) zvýšila z výchozí do 48. týdne (1,34 % celkový proximální femur a 1,46 % lumbální páteř) ve srovnání s těmi, kteří pokračovali v léčbě antiretrovirovým režimem obsahujícím TDF (0,05 % celkový proximální femur a 0,15 % lumbální páteř). Příznivý účinek na podíl zlomenin nebyl studován. Těhotenství

Pro kombinaci dolutegraviru a rilpivirinu v těhotenství nejsou dostupné žádné údaje o účinnosti a bezpečnosti. Rilpivirin v kombinaci se základním režimem byl hodnocen v klinické studii u 19 těhotných žen během druhého a třetího trimestru a po porodu. Farmakokinetické údaje prokázaly, že celková expozice (AUC) rilpivirinu, jako součásti antiretrovirového režimu, byla přibližně o 30 % nižší během těhotenství ve srovnání s obdobím po porodu (6-12 týdnů). Z 12 jedinců, kteří ukončili studii, bylo 10 jedinců na konci studie suprimovaných; u dalších dvou jedinců byl vzestup virové nálože pozorován po porodu, u 1 jedince v souvislosti s podezřením na suboptimální adherenci. Ani

• u jednoho z 10 dětí narozených matkám, které dokončily studii a pro něž byl dostupný výsledek na přítomnost viru HIV, se nevyskytl přenos z matky na dítě. Ve srovnání se známým profilem bezpečnosti rilpivirinu u dospělých infikovaných HIV-1 nebyly zjištěny nové bezpečnostní nálezy.

• Podle omezených údajů od malého počtu žen, které dostávaly 50 mg dolutegraviru jednou denně

• v kombinaci se základním režimem, byla celková expozice (AUC) dolutegraviru o 37 % nižší ve

2. trimestru těhotenství a o 29 % nižší ve 3. trimestru těhotenství ve srovnání s expozici po porodu (6-12 týdnů). Z 29 jedinců, kteří dokončili studii, bylo 27 na konci studie suprimovaných. Nebyl identifikován žádný přenos z matky na dítě. Zatímco u 24 kojenců bylo potvrzeno, že nejsou infikováni, u 5 nebylo možno stav stanovit vzhledem k nekompletnímu testování, viz bod 5.2. Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Juluca u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě infekce HIV (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

• 5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Juluca je bioekvivalentní k 50mg tabletě dolutegraviru a 25mg tabletě rilpivirinu podaným spolu s jídlem.

Farmakokinetika dolutegraviru je podobná u zdravých osob a jedinců nakažených HIV. Variabilita farmakokinetiky dolutegraviru je nízká až střední. Ve studiích fáze I u zdravých dobrovolníků byly CVb% mezi jedinci u AUC a Cmax mezi ~ 20 až 40 % a u Cτ mezi 30 až 65 % ve všech studiích. Variabilita farmakokinetiky dolutegraviru mezi jedinci byla vyšší u jedinců nakažených HIV oproti zdravým dobrovolníkům. Variabilita u jedné osoby (CVw%) je nižší než variabilita mezi různými jedinci.

Farmakokinetické vlastnosti rilpivirinu byly hodnoceny u zdravých dospělých dobrovolníků a u dosud neléčených dospělých pacientů nakažených HIV-1. Systémová expozice rilpivirinu byla obecně nižší

• u pacientů nakažených HIV-1 než u zdravých dobrovolníků. Absorpce

Dolutegravir se po perorálním podání rychle absorbuje s mediánem Tmax po podání dávky tablet 2 až 3 hodiny. Po perorálním podání je maximální koncentrace rilpivirinu v plazmě většinou dosaženo během 4-5 hodin.

Přípravek Juluca je nutno užívat s jídlem, aby bylo dosaženo optimální absorpce rilpivirinu (viz bod 4.2). Je-li Juluca užívána s jídlem, zvýší se absorpce jak dolutegraviru, tak i rilpivirinu. Středně a vysoce tučná potrava zvýšily AUC(0-∞) dolutegraviru o přibližně 87 % a Cmax o přibližně 75 %. AUC(0-∞) rilpivirinu se zvýšila o 57 % a 72 % a Cmax o 89 %, resp. 117 %, po podání středně tučné, resp. vysoce tučné potravy ve srovnání se stavem nalačno. Užívání přípravku Juluca nalačno nebo pouze s nápojem bohatým na bílkoviny může vést ke snížení koncentrace rilpivirinu v plazmě, což může potenciálně snížit terapeutický účinek přípravku Juluca.

Absolutní biologické dostupnosti dolutegraviru ani rilpivirinu nebyly stanoveny. Distribuce Dolutegravir se podle in vitro údajů vysoce váže ( 99 %) na bílkoviny v lidské plazmě. Podle analýzy farmakokinetiky v populaci je zdánlivý distribuční objem u pacientů nakažených HIV 17 l až 20 l. Vazba dolutegraviru na bílkoviny v plazmě je nezávislá na koncentraci dolutegraviru. Podíly koncentrace celkové radioaktivity v plné krvi a plazmě spojené s léčivem byly mezi 0,441 až 0,535, což ukazuje na minimální spojení radioaktivity s krevními komponentami. Volná frakce dolutegraviru

• v plazmě se zvyšuje při nízkých hladinách sérového albuminu (< 35 g/l), jak bylo pozorováno u jedinců se středně těžkou poruchou funkce jater.

Dolutegravir je přítomen v mozkomíšním moku (CSF). U 13 dosud neléčených jedinců na stabilním režimu dolutegravir plus abakavir/lamivudin byly koncentrace dolutegraviru v CSF průměrně 18 ng/ml (srovnatelné s koncentrací volné složky v plazmě a nad IC50).

Dolutegravir je přítomen v mužském i ženském genitálním traktu. AUC v cervikovaginální tekutině, cervikální tkáni a vaginální tkáni byly 6–10 % odpovídajících AUC v plazmě v rovnovážném stavu. AUC v semeni byla 7 % a v rektální tkáni 17 % odpovídajících AUC v plazmě v rovnovážném stavu.

Rilpivirin se in vitro váže přibližně z 99,7 % na bílkoviny plazmy, primárně na albumin. Distribuce rilpivirinu do jiných kompartmentů než plazma (např. mozkomíšní mok, sekrety genitálu) nebyla u lidí hodnocena.

Biotransformace Dolutegravir je primárně metabolizován glukuronidací prostřednictvím UGT1A1 s nízkým podílem CYP3A. Dolutegravir je hlavní cirkulující složkou v plazmě; eliminace nezměněné léčivé látky ledvinami je nízká (< 1 % dávky). Třiapadesát procent celkové perorální dávky se vyloučí nezměněno stolicí. Není známo, zda je to částečně nebo úplně způsobeno díky neabsorbované léčivé látce nebo díky biliární exkreci glukuronidového konjugátu, který se ve střevním luminu může přeměnit na původní látku. Třicet dva procent celkové perorální dávky se vyloučí močí, převážně ve formě glukuronidu dolutegraviru (18,9 % celkové dávky), N-dealkylovaného metabolitu (3,6 % celkové dávky) a metabolitu vytvořeného oxidací na benzylovém uhlíku (3,0 % celkové dávky). Pokusy in vitro ukazují, že rilpivirin podléhá primárně oxidačnímu metabolismu zprostředkovanému systémem cytochromu CYP3A. Lékové interakce In vitro dolutegravir nevykázal přímou inhibici nebo vykázal jen slabou inhibici (IC50  50 µM) enzymů cytochromu P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, uridindifosfátglukuronosyltransferázy (UGT)1A1 nebo UGT2B7 nebo transportérů Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 nebo MRP4. In vitro neindukoval dolutegravir CYP1A2, CYP2B6 nebo CYP3A4. Na základě těchto údajů se neočekává, že by dolutegravir ovlivňoval farmakokinetiku léčivých přípravků, které jsou substráty důležitých enzymů nebo transportérů (viz bod 4.5). In vitro nebyl dolutegravir substrátem lidského OATP 1B1, OATP 1B3 nebo OCT 1. Eliminace Dolutegravir má terminální poločas ~ 14 hodin. Podle analýzy farmakokinetiky v populaci je u pacientů nakažených HIV zdánlivá clearance (CL/F) po perorálním podání 1 l/hod. Terminální eliminační poločas rilpivirinu je přibližně 45 hodin. Po jednorázovém perorálním podání 14C-rilpivirinu se průměrně 85 % radioaktivity objevilo ve stolici a 6,1 % v moči. Ve stolici tvořil nezměněný rilpivirin průměrně 25 % podané dávky. V moči byly detekovány pouze stopy nezměněného rilpivirinu (< 1 % dávky). Zvláštní populace Pediatrická populace Ani Juluca ani kombinace dolutegraviru a rilpivirinu jako samostatných entit nebyly u pediatrické populace studovány. Vzhledem k nedostatečným údajům nelze vydat doporučení pro dávku

• u pediatrických pacientů (viz bod 4.2).

Farmakokinetika dolutegraviru u 10 již dříve léčených dospívajících infikovaných HIV-1 (12 až ˂ 18 let věku a s tělesnou hmotností ≥ 40 kg) ukázala, že dávkování dolutegraviru 50 mg perorálně jednou denně vedlo k expozici dolutegraviru srovnatelné s expozicí pozorovanou u dospělých dostávajících dolutegravir 50 mg perorálně jednou denně. Farmakokinetika byla hodnocena u 11 dětí ve věku 6 až 12 let a ukázalo se, že 25 mg jednou denně u pacientů s tělesnou hmotností alespoň 20 kg a 35 mg jednou denně u pacientů s tělesnou hmotností alespoň 30 kg vedlo k expozicím dolutegraviru srovnatelným s dospělými.

Farmakokinetika 25 mg rilpivirinu jednou denně u 36 dosud neléčených dospívajících infikovaných HIV-1 (12 až ˂ 18 let věku) byla srovnatelná s dosud neléčenými dospělými infikovanými HIV-1 dostávajícími 25 mg rilpivirinu jednou denně. Ve studii C213 nebyl u dětských jedinců (33 až 93 kg) pozorován vliv tělesné hmotnosti na farmakokinetiku rilpivirinu, podobně jako tomu bylo u dospělých.

Starší pacienti Údaje od pacientů infikovaných HIV-1 z analýzy farmakokinetiky v populaci ukázaly, že věk nemá klinicky významný účinek na expozici dolutegraviru nebo rilpivirinu. Farmakokinetické údaje pro jedince ˃ 65 let jsou velmi omezené.

Porucha funkce ledvin Renální clearance nezměněné léčivé látky je minoritní cestou vylučování dolutegraviru. Studie farmakokinetiky dolutegraviru byla provedena u jedinců s těžkou poruchou funkce ledvin (CLcr < 30 ml/min) a odpovídala zdravým kontrolám. U jedinců s těžkou poruchou funkce ledvin byla expozice dolutegraviru snížena o přibližně 40 %. Mechanismus tohoto snížení není znám. Farmakokinetika rilpivirinu nebyla u osob s poruchou funkce ledvin studována.

Eliminace rilpivirinu ledvinami je zanedbatelná. U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávkování. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo

• v terminálním stádiu ledvinového onemocnění je nutno dolutegravir/rilpivirin užívat s opatrností, protože koncentrace rilpivirinu v plazmě mohou být zvýšeny kvůli změnám v absorpci léčiva, jeho distribuci a/nebo metabolismu sekundárně k poruše ledvin. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo v terminálním stádiu ledvinového onemocnění lze kombinaci dolutegraviru/rilpivirinu s účinným inhibitorem CYP3A užívat pouze, pokud přínos převáží riziko. Kombinace dolutegravir/rilpivirin nebyla studována u pacientů na dialýze. Vzhledem k tomu, že se dolutegravir a rilpivirin silně vážou na bílkoviny plazmy, není pravděpodobné, že by je bylo možno odstranit hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou (viz bod 4.2).

Porucha funkce jater Dolutegravir i rilpivirin jsou primárně metabolizovány a vylučovány játry. Osmi jedincům se středně

• těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre B) a 8 odpovídajícím zdravým dobrovolníkům byla podána jednorázová dávka 50 mg dolutegraviru. Zatímco celková koncentrace dolutegraviru v plazmě byla podobná, bylo u jedinců se středně těžkou poruchou funkce jater ve srovnání se zdravými kontrolami pozorováno 1,5 až 2násobné zvýšení expozice nevázanému dolutegraviru.

Ve studii s rilpivirinem srovnávající 8 pacientů s lehkou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre A) s 8 kontrolními pacienty a 8 pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre B) s 8 kontrolními pacienty byla expozice rilpivirinu po opakovaném podání o 47 % vyšší u lehké poruchy funkce jater a o 5 % vyšší u středně těžké poruchy funkce jater. Nelze však vyloučit, že

• u středně těžké poruchy funkce jater je farmakologicky aktivní expozice nevázanému rilpivirinu významně zvýšena.

U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre A nebo B) není nutná úprava dávky. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater je nutno dolutegravir/rilpivirin

• užívat s opatrností. Vliv těžké poruchy funkce jater (Child-Pugh skóre C) na farmakokinetiku dolutegraviru nebo rilpivirinu nebyl studován, proto se dolutegravir/rilpivirin u této skupiny pacientů nedoporučuje.

Pohlaví Analýza farmakokinetiky v populaci ze studií s jednotlivými složkami ukázala, že pohlaví nemá žádný klinicky významný vliv na farmakokinetiku dolutegraviru nebo rilpivirinu.

Rasa Pro dolutegravir ani rilpivirin nebyly identifikovány žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice způsobené rasou.

Současná infekce virem hepatitidy B nebo C Analýza farmakokinetiky v populaci naznačuje, že infekce virem hepatitidy C nemá klinicky významný vliv na expozici dolutegraviru nebo rilpivirinu. Jedinci se současnou infekcí virem hepatitidy B nebo hepatitidy C, kteří potřebovali léčbu proti HCV, byli ze studií s duální kombinací dolutegraviru a rilpivirinu vyloučeni.

Těhotenství a období po porodu Pro kombinaci dolutegraviru a rilpivirinu v těhotenství nejsou dostupné žádné farmakokinetické údaje. Podle omezených údajů od malého množství žen ve studii IMPAACT P1026, které dostávaly dolutegravir 50 mg jednou denně během 2. trimestru, byly průměrné intraindividuální hodnoty

celkového dolutegraviru Cmax, AUC24h a C24h o 26 %, 37 %, resp. 51 % nižší ve srovnání s obdobím po porodu; hodnoty Cmax, AUC24h a C24h při léčbě během 3. trimestru těhotenství byly o 25 %, 29 %, resp. 34 % nižší ve srovnání s obdobím po porodu (viz bod 4.6).

U žen dostávajících rilpivirin 25 mg jednou denně během 2. trimestru těhotenství byly průměrné intraindividuální hodnoty Cmax, AUC24h a Cmin pro celkový rilpivirin o 21 %, 29 %, resp, 35 % nižší ve srovnání s obdobím po porodu; během 3. trimestru těhotenství byly hodnoty Cmax, AUC24h a Cmin ve srovnání s obdobím po porodu nižší o 20 %, 31 %, resp. 42 % (viz bod 4.6).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje o dolutegraviru a rilpivirinu získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Zatímco dolutegravir nebyl v dlouhodobých studiích na zvířatech kancerogenní, rilpivirin

• u myší způsoboval zvýšení výskytu hepatocelulárních neoplazmat; tento účinek může být druhově specifický. Studie reprodukční toxicity Ve studiích reprodukční toxicity u zvířat bylo prokázáno, že dolutegravir prostupuje placentou.

Dolutegravir neovlivňoval samčí nebo samičí fertilitu u potkanů při 33násobně vyšších expozicích, než je expozice u člověka podle AUC při klinické dávce 50 mg.

Perorální podávání dolutegraviru březím samicím potkanů nezpůsobilo maternální toxicitu, vývojovou toxicitu nebo teratogenitu (38násobek klinické expozice 50 mg u člověka podle AUC).

Perorální podávání dolutegraviru březím samicím králíků nezpůsobilo vývojovou toxicitu nebo teratogenitu (0,56násobek klinické expozice 50 mg u člověka podle AUC).

Studie s rilpivirinem na potkanech a králících neprokázaly žádnou teratogenitu a relevantní embryotoxicitu nebo fetotoxicitu nebo vliv na reprodukční funkce při expozicích 15krát a 70krát vyšších, než je expozice u lidí při doporučené dávce 25 mg jednou denně.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

• 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety

Mannitol (E 421) Magnesium-stearát Mikrokrystalická celulóza Povidon (K29/32) Sodná sůl karboxymethylškrobu Natrium-stearyl-fumarát Monohydrát laktózy Sodná sůl kroskarmelózy Povidon (K30) Polysorbát 20 Silicifikovaná mikrokrystalická celulóza

Potahová vrstva tablety Částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol Oxid titaničitý (E 171) Makrogol Mastek Žlutý oxid železitý (E 172) Červený oxid železitý (E 172)

• 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.
• 6.3 Doba použitelnosti

3 roky

• 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Uchovávejte lahvičku dobře uzavřenou. Neodstraňujte vysoušedlo.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

• 6.5 Druh obalu a obsah balení

Bílé lahvičky z HDPE (polyethylen o vysoké hustotě) uzavřené dětským bezpečnostním polypropylenovým uzávěrem, zapečetěné polyethylenovou folií. Jedno balení se skládá z lahvičky obsahující 30 potahovaných tablet a vysoušedlo.

Vícečetné balení obsahuje 90 potahovaných tablet (3 lahvičky po 30). Jedna lahvička obsahuje 30 tablet a vysoušedlo.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

• 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

ViiV Healthcare BV Van Asch van Wijckstraat 55H 3811 LP Amersfoort Nizozemsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

• EU/1/18/1282/001
• EU/1/18/1282/002

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 16. května 2018 Datum posledního prodloužení registrace: 12. ledna 2023

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

PŘÍLOHA II

• A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ / VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ / VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobce odpovědného / výrobců odpovědných za propouštění šarží

Glaxo Wellcome, S.A. Avda. Extremadura, 3 09400 Aranda De Duero Burgos Španělsko

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)

Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) předloží první PSUR pro tento léčivý přípravek do 6 měsíců od jeho registrace.

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

Juluca 50 mg/25 mg potahované tablety dolutegravir/rilpivirin

Jedna potahovaná tableta obsahuje 50 mg dolutegraviru ve formě sodné soli dolutegraviru a 25 mg rilpivirinu ve formě rilpivirin-hydrochloridu.

Obsahuje monohydrát laktózy. Další podrobnosti jsou uvedeny v příbalové informaci.

30 tablet

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

ViiV Healthcare BV Van Asch van Wijckstraat 55H 3811 LP Amersfoort Nizozemsko

EU/1/18/1282/001

Lot

juluca

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

Obsahuje monohydrát laktózy. Další podrobnosti jsou uvedeny v příbalové informaci.

Vícečetné balení: 90 tablet (3 balení po 30)

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

Lot

juluca

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

Obsahuje monohydrát laktózy. Další podrobnosti jsou uvedeny v příbalové informaci.

30 tablet. Součást vícečetného balení, nesmí se prodávat jednotlivě.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

Lot

juluca

Obsahuje monohydrát laktózy. Další podrobnosti jsou uvedeny v příbalové informaci.

30 tablet

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

• EU/1/18/1282/001

• EU/1/18/1282/002

Lot

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro pacienta Juluca 50 mg/25 mg potahované tablety dolutegravir/rilpivirin

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
• Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je Juluca a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Juluca užívat
3. Jak se Juluca užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Juluca uchovávat
6. Obsah balení a další informace

1. Co je Juluca a k čemu se používá

Juluca je léčivý přípravek, které obsahuje dvě léčivé látky užívané k léčbě nákazy virem lidské nedostatečnosti (HIV): dolutegravir a rilpivirin. Dolutegravir patří do skupiny antiretrovirových léčivých přípravků nazývaných inhibitory integrázy (INI) a rilpivirin patří do skupiny antiretrovirových přípravků nazývaných nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (NNRTI). Juluca se užívá k léčbě infekce HIV u dospělých ve věku od 18 let, kteří užívají jiné antiretrovirové přípravky a jejichž infekce HIV-1 je pod kontrolou alespoň 6 měsíců. Juluca může nahradit dosavadní antiretrovirovou léčbu.

Juluca udržuje množství viru HIV ve Vašem těle na nízké úrovni. To pomáhá udržet počet CD4 buněk v krvi. CD4 buňky jsou typem bílých krvinek, který významně pomáhá Vašemu tělu bojovat s infekcí.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Juluca užívat

Neužívejte přípravek Juluca:

• jestliže jste alergický(á) na dolutegravir nebo rilpivirin nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).

Neužívejte přípravek Juluca, pokud užíváte některý z dále uvedených léčivých přípravků, protože ty mohou ovlivnit, jak Juluca účinkuje:

• fampridin (také známý jako dalfampridin; používá se k léčbě roztroušené sklerózy);

• karbamazepin, oxkarbazepin, fenobarbital, fenytoin (užívané k léčbě epilepsie a k prevenci záchvatů křečí);

• rifampicin, rifapentin (užívané k léčbě některých bakteriálních infekcí, jako je tuberkulóza);

• omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol [pomáhají předcházet žaludečním vředům, pálení žáhy nebo refluxní chorobě (návrat kyselého žaludečního obsahu do jícnu) a léčí je];

• dexamethason (kortikosteroid užívaný u mnoha stavů, jako jsou záněty a alergické reakce), je-li užíván perorálně (ústy) nebo injekčně, s výjimkou léčby jednorázovou dávkou;

• přípravky obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) (rostlinný přípravek užívaný u depresí).

Užíváte-li cokoli z výše uvedeného, poraďte se s lékařem o jiné možnosti. Upozornění a opatření Před užitím tohoto léčivého přípravku se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem. Alergické reakce Juluca obsahuje dolutegravir. Dolutegravir může způsobit závažnou alergickou reakci známou jako hypersenzitivní reakce (reakce přecitlivělosti). Je třeba, abyste věděl(a) o důležitých známkách a příznacích, které máte během užívání přípravku Juluca sledovat.

→ Přečtěte si informaci „Alergické reakce“ v bodu 4 této příbalové informace.

Problémy s játry včetně hepatitidy (zánětu jater) B a/nebo C Informujte svého lékaře, pokud máte nebo jste měl(a) problémy s játry, včetně hepatitidy B a/nebo C. Váš lékař posoudí, jak závažné tyto problémy s játry jsou před tím, než rozhodne, zda máte začít užívat tento léčivý přípravek.

Sledujte důležité příznaky U některých osob užívajících léčivé přípravky k léčbě infekce HIV se vyvinou stavy, které mohou být závažné. Jde o:

• příznaky infekce a zánětu;
• bolest kloubů, ztuhlost a problémy s kostmi.

Je třeba, abyste znal(a) důležité známky a příznaky, které musíte během užívání přípravku Juluca sledovat.

→ Přečtěte si informaci „Další možné nežádoucí účinky“ v bodu 4 této příbalové informace. Děti a dospívající Tento léčivý přípravek není určen pro užívání dětmi nebo dospívajícími mladšími než 18 let, protože

• u těchto pacientů nebyl studován. Další léčivé přípravky a Juluca

Informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat.

S některými léčivými přípravky se Juluca nesmí užívat (viz „Neužívejte přípravek Juluca“ výše

• v bodu 2).

Některé léčivé přípravky mohou ovlivnit, jak Juluca funguje, nebo přispět k výskytu nežádoucích účinků. Také Juluca může ovlivnit, jak fungují jiné léčivé přípravky. Oznamte svému lékaři, užíváte-li jakýkoli léčivý přípravek z následujícího seznamu:

• metformin, k léčbě diabetu (cukrovky);

• léčivé přípravky, které mohou způsobit nepravidelný tlukot srdce ohrožující život (torsade de pointes). Vzhledem k tomu, že tento stav může způsobit mnoho různých léčivých přípravků, poraďte se s lékařem nebo lékárníkem, pokud si nejste jist(a).

• léčivé přípravky nazývané antacida k léčbě zažívacích problémů a pálení žáhy. Neužívejte antacidum během 6 hodin před užitím přípravku Juluca a alespoň 4 hodiny po jeho užití (viz také bod 3 „Jak se Juluca užívá“).

• doplňky vápníku, doplňky železa a multivitaminy je nutno užívat v tutéž dobu jako přípravek Juluca spolu s jídlem. Neužívejte doplněk vápníku, doplněk železa nebo multivitamin během

• 6 hodin před užitím přípravku Juluca a alespoň 4 hodiny po jeho užití (viz také bod 3 „Jak se Juluca užívá“).

• léčivé přípravky zvané antagonisté H2 receptorů (např. cimetidin, famotidin, nizatidin, ranitidin) k léčbě žaludečních nebo dvanáctníkových vředů nebo užívané k úlevě od pálení žáhy způsobené refluxem kyselého žaludečního obsahu. Neužívejte tyto přípravky během 12 hodin před užitím přípravku Juluca a alespoň 4 hodiny po jeho užití (viz také bod 3 „Jak se Juluca užívá“).

• jakýkoli přípravek k léčbě infekce HIV;

• rifabutin k léčbě tuberkulózy (TBC) a jiných bakteriálních infekcí. Užíváte-li rifabutin, lékař Vám může předepsat dodatečnou dávku rilpivirinu k léčbě Vaší infekce HIV (viz také bod 3 „Jak se Juluca užívá“).

• artemether/lumefantrin užívané k prevenci malárie;

• klarithromycin a erythromycin k léčbě bakteriálních infekcí;

• methadon užívaný k léčbě závislosti na opiátech;

• dabigatran-etexilát užívaný k léčbě nebo prevenci srážení krve.

→ Oznamte svému lékaři nebo lékárníkovi, pokud cokoli z výše uvedeného užíváte. Váš lékař může rozhodnout o potřebě mimořádných kontrol.

Těhotenství Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět,

→ užívání přípravku Juluca se nedoporučuje. Poraďte se se svým lékařem.

Pokud otěhotníte nebo plánujete otěhotnět, informujte okamžitě svého lékaře. Lékař zkontroluje Vaši léčbu. Přípravek Juluca nepřestávejte užívat bez předchozí porady s lékařem, protože by to mohlo poškodit Vás i Vaše nenarozené dítě.

Kojení

• U žen infikovaných HIV se kojení nedoporučuje, protože infekce HIV se mateřským mlékem může přenést na dítě.

Malé množství dolutegraviru, složky přípravku Juluca, může přecházet do mateřského mléka. Není známo, zda další složka rilpivirin, může přecházet do mateřského mléka.

Pokud kojíte nebo o kojení uvažujete, poraďte se co nejdříve se svým lékařem. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Juluca může způsobit závratě, únavu, ospalost a další nežádoucí účinky, které sníží Vaši pozornost. → Neřiďte dopravní prostředky nebo neobsluhujte stroje, pokud si nejste jistý(á), že nejste

ovlivněn(a) přípravkem Juluca.

Juluca obsahuje laktózu Pokud Vám Váš lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento léčivý přípravek užívat.

3. Jak se Juluca užívá

• Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

• Doporučená dávka přípravku Juluca je jedna tableta jednou denně. Přípravek Juluca je nutno

• užívat s jídlem. Jídlo je důležité, aby se do Vašeho těla dostala správná dávka přípravku. Pouze

• výživný bílkovinný nápoj nenahrazuje jídlo.

• Tabletu nekousejte, nedrťte ani nelámejte, aby se zajistilo podání celé dávky.

Rifabutin Rifabutin, léčivá látka k léčbě některých bakteriálních infekcí, může snížit množství přípravku Juluca ve Vašem těle, a tím snížit jeho účinnost. Užíváte-li rifabutin, lékař Vám může předpsat dodatečnou dávku rilpivirinu. Užívejte tabletu rilpivirinu v tutéž dobu jako přípravek Juluca.

→ Poraďte se s lékařem, jak užívat rifabutin spolu s přípravkem Juluca.

Antacida Antacida k léčbě zažívání nebo pálení žáhy mohou zabránit přípravku Juluca ve vstřebávání, a tím snížit jeho účinnost. Neužívejte antacidum během 6 hodin před užitím přípravku Juluca a alespoň 4 hodiny po jeho užití.

→ Poraďte se s lékařem, jak užívat antacida spolu s přípravkem Juluca.

Doplňky vápníku, železa nebo multivitaminy Doplňky vápníku, železa nebo multivitaminy mohou zabránit přípravku Juluca ve vstřebávání, a tím snížit jeho účinnost. Doplňky vápníku, doplňky železa nebo multivitaminy je nutno užívat v tutéž dobu jako přípravek Juluca. Přípravek Juluca je nutno užívat spolu s jídlem. Nemůžete-li užít tyto doplňky v tutéž dobu jako přípravek Juluca, neužívejte doplňky vápníku, železa nebo multivitaminy během 6 hodin před užitím přípravku Juluca a alespoň 4 hodiny po jeho užití.

→ Poraďte se s lékařem, jak užívat doplňky vápníku, železa nebo multivitaminy spolu s přípravkem Juluca.

Antagonisté H2 receptorů (např. cimetidin, famotidin, nizatidin, ranitidin) Antagonisté H2 receptorů mohou zabránit přípravku Juluca ve vstřebávání, a tím snížit jeho účinnost. Neužívejte tyto přípravky během 12 hodin před užitím přípravku Juluca a alespoň 4 hodiny po jeho užití.

→ Poraďte se s lékařem, jak užívat tyto přípravky spolu s přípravkem Juluca.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Juluca, než jste měl(a) Užijete-li více tablet přípravku Juluca, okamžitě kontaktujte svého lékaře nebo lékárníka. Je-li to možné, ukažte jim balení přípravku Juluca.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Juluca Vzpomenete-li si během 12 hodin od obvyklé doby užívání přípravku Juluca, musíte si vzít tabletu, jakmile je to možné. Tabletu přípravku Juluca je nutno užít s jídlem. Následující dávku potom užijte

• v obvyklém čase. Vzpomenete-li si po více než 12 hodinách, vynechejte dávku a následující dávku užijte jako obvykle.

→ Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku.

Zvracíte-li během 4 hodin po užití přípravku Juluca, vezměte si jinou tabletu spolu s jídlem. Zvracíte-li po více než 4 hodinách po užití přípravku Juluca, není nutné užívat jinou tabletu až do následující plánované dávky.

Nepřestávejte užívat přípravek Juluca bez porady s lékařem. Užívejte tento léčivý přípravek, dokud Vám to lékař doporučuje. Nepřestávejte ho užívat, dokud Vám to lékař neřekne.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého, proto je velmi důležité hovořit s Vaším lékařem o jakékoli změně Vašeho zdravotního stavu.

Alergické reakce Juluca obsahuje dolutegravir. Dolutegravir může způsobit závažnou alergickou reakci známou jako hypersenzitivní reakce. U osob užívajících dolutegravir se jedná o méně častou reakci (může postihnout až 1 ze 100 osob). Objeví-li se u Vás některý z následujících příznaků:

• kožní vyrážka;
• vysoká teplota (horečka);
• ztráta energie (únava);
• otok, někdy obličeje nebo úst, způsobující obtíže s dýcháním;
• bolest svalů nebo kloubů;

→ okamžitě vyhledejte lékaře. Lékař může rozhodnout o provedení testů k vyšetření jater, ledvin nebo krve a může Vám říci, abyste přestal(a) přípravek Juluca užívat.

Velmi časté nežádoucí účinky Mohou postihnout více než 1 z 10 osob:

• bolest hlavy;
• závratě;
• průjem;
• pocit na zvracení;
• potíže se spánkem.

Velmi časté nežádoucí účinky, které se mohou projevit v krevních testech, jsou:

• zvýšení hladiny jaterních enzymů (aminotransferáz);
• zvýšení cholesterolu;
• zvýšení pankreatické amylázy (enzym nutný pro trávení).

Časté nežádoucí účinky Mohou postihnout až 1 z 10 osob:

• ztráta chuti k jídlu;
• vyrážka;
• svědění;
• zvracení;
• bolest břicha nebo nepříjemný pocit v břiše;
• zvýšení tělesné hmotnosti;
• plynatost;
• pocit ospalosti;
• poruchy spánku;
• abnormální sny;
• ztráta energie (únava);
• deprese (pocit hlubokého smutku a neschopnosti);
• depresivní nálada;
• úzkost;
• sucho v ústech.

Časté nežádoucí účinky, které se mohou projevit v krevních testech, jsou:

• zvýšení hladiny enzymů tvořených ve svalech (kreatinfosfokináza);
• snížení počtu krevních destiček podílejících se na srážení krve;
• nízký počet bílých krvinek;
• snížení hladiny hemoglobinu;
• zvýšení hladiny triacylglycerolů (druh tuků);
• zvýšení hladiny lipázy (enzym podílející se na trávení tuků);
• zvýšení hladiny bilirubinu (test na funkci jater) v krvi.

Méně časté nežádoucí účinky Mohou postihnout až 1 ze 100 osob:

• alergická (hypersenzitivní) reakce (viz „alergická reakce“ výše v tomto bodu);
• zánět jater;
• sebevražedné myšlenky a sebevražedné chování (zejména u pacientů, kteří měli dříve deprese nebo psychické problémy);
• záchvat paniky;
• bolest kloubů;
• bolest svalů.

Vzácné nežádoucí účinky Mohou postihnout až 1 z 1 000 osob:

• selhání jater (známky mohou zahrnovat zežloutnutí kůže a očního bělma nebo neobvykle tmavou moč);
• sebevražda (zejména u pacientů, kteří měli již dříve deprese nebo psychické problémy).

→ Poraďte se okamžitě s lékařem, pokud se u Vás objeví jakékoli psychické problémy (viz také další psychické problémy uvedené výše).

Četnost není známa Na základě dostupných údajů nelze určit:

• známky nebo příznaky zánětu nebo infekce, například horečka, zimnice, pocení.
• stav, při kterém se červené krvinky netvoří správně (sideroblastická anémie).

Další možné nežádoucí účinky U osob užívajících kombinovanou léčbu infekce HIV se mohou objevit další nežádoucí účinky.

Příznaky infekce a zánětu

Osoby s pokročilou infekcí HIV (AIDS) mají slabý imunitní systém a jsou náchylnější k vývoji závažných infekcí (oportunní infekce). Tyto infekce mohou být před zahájením léčby skryté a nerozpoznané slabým imunitním systémem. Po zahájení léčby imunitní systém posílí a může s infekcemi bojovat, což může vyvolat příznaky infekce nebo zánětu. Příznaky obvykle zahrnují horečku a něco z dále uvedeného:

• bolest hlavy;
• bolest břicha;
• obtíže s dýcháním.

Ve vzácných případech, protože imunitní systém posílí, může také napadnout zdravou tělesnou tkáň (autoimunitní onemocnění). Příznaky autoimunitních onemocnění se mohou vyvíjet mnoho měsíců poté, co jste začal(a) užívat léčivý přípravek k léčbě infekce HIV. Příznaky mohou zahrnovat:

• bušení srdce (rychlý nebo nepravidelný tlukot srdce) nebo třes;
• hyperaktivitu (nadměrný neklid a pohyblivost);
• slabost začínající v rukách a nohách a postupující směrem k trupu.

Objeví-li se u Vás jakýkoli příznak infekce nebo zaznamenáte jakýkoli z výše uvedených příznaků,

→ poraďte se okamžitě s lékařem. Bez porady s lékařem neužívejte žádné další léčivé přípravky k léčbě infekce.

Bolest kloubů, ztuhlost a problémy s kostmi

U některých osob užívajících kombinovanou léčbu infekce HIV se vyvine stav zvaný osteonekróza. Při tomto stavu odumírají části kostní tkáně kvůli sníženému zásobení kosti krví. Větší pravděpodobnost objevení se tohoto stavu u pacientů je:

• pokud užívají kombinovanou léčbu delší dobu;

• užívají-li zároveň protizánětlivé léčivé přípravky zvané kortikosteroidy;

• konzumují-li alkohol;

• je-li jejich imunitní systém velmi slabý;

• pokud mají nadváhu.

Příznaky osteonekrózy zahrnují:

• ztuhlost kloubů;
• bolesti kloubů (zejména kyčelního, kolenního nebo ramenního);
• obtíže při pohybu.

Objeví-li se u Vás kterýkoli z těchto příznaků,

→ oznamte to svému lékaři.

Tělesná hmotnost, hladina lipidů a glukózy v krvi Během léčby infekce HIV může dojít ke zvýšení tělesné hmotnosti a zvýšení hladin lipidů (tuků) a glukózy v krvi. To je částečně spojeno se zlepšením zdravotního stavu, životním stylem a někdy se samotnou léčbou infekce HIV. Váš lékař bude provádět vyšetření, aby tyto změny zjistil.

Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Juluca uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a lahvičce za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Uchovávejte lahvičku dobře uzavřenou. Neodstraňujte vysoušedlo.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co Juluca obsahuje

• Léčivými látkami jsou dolutegravir a rilpivirin. Jedna tableta obsahuje 50 mg dolutegraviru ve formě sodné soli dolutegraviru a 25 mg rilpivirinu ve formě rilpivirin-hydrochloridu.
• Dalšími složkami jsou mannitol (E 421), magnesium-stearát, mikrokrystalická celulóza, povidon (K29/32), sodná sůl karboxymethylškrobu, natrium-stearyl-fumarát, monohydrát laktózy, sodná sůl kroskarmelózy, povidon (K30), polysorbát 20, silicifikovaná mikrokrystalická celulóza, částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol, oxid titaničitý (E 171), makrogol, mastek, žlutý oxid železitý (E 172), červený oxid železitý (E 172). Viz „Neužívejte přípravek Juluca“ a „Juluca obsahuje laktózu“ v části 2.
• Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Jak Juluca vypadá a co obsahuje toto balení

Juluca potahované tablety jsou růžové oválné bikonvexní tablety s označením „SV J3T“ na jedné straně.

Potahované tablety jsou dodávány v lahvičkách uzavřených dětským bezpečnostním uzávěrem. Jedna lahvička obsahuje 30 potahovaných tablet a vysoušedlo ke snížení vlhkosti. Po otevření lahvičky ponechejte vysoušedlo v lahvičce, neodstraňujte ho. Dostupná jsou také vícečetná balení obsahující 90 potahovaných tablet (3 balení po 30 potahovaných tabletách). Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci ViiV Healthcare BV Van Asch van Wijckstraat 55H 3811 LP Amersfoort Nizozemsko

Výrobce Glaxo Wellcome, S.A Avda. Extremadura, 3 09400 Aranda De Duero Burgos Španělsko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien ViiV Healthcare srl/bv Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00

Lietuva

ViiV Healthcare BV Tel: +370 80000334

България ViiV Healthcare BV Teл.: +359 80018205

Luxembourg/Luxemburg ViiV Healthcare srl/bv Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00

Česká republika

GlaxoSmithKline, s.r.o. Tel: + 420 222 001 111 [email protected]

Magyarország ViiV Healthcare BV Tel.: +36 80088309

Danmark GlaxoSmithKline Pharma A/S Tlf.: + 45 36 35 91 00 [email protected]

Deutschland ViiV Healthcare GmbH Tel.: + 49 (0)89 203 0038-10 [email protected]

Malta

ViiV Healthcare BV Tel: +356 80065004

Nederland ViiV Healthcare BV Tel: + 31 (0) 33 2081199

Eesti ViiV Healthcare BV Tel: +372 8002640

Ελλάδα GlaxoSmithKline Μονοπρόσωπη A.E.B.E. Τηλ: + 30 210 68 82 100

España Laboratorios ViiV Healthcare, S.L. Tel: + 34 900 923 501 [email protected]

France ViiV Healthcare SAS Tél.: + 33 (0)1 39 17 69 69 [email protected]

Hrvatska ViiV Healthcare BV Tel: +385 800787089

Ireland GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 353 (0)1 4955000

Ísland Vistor ehf. Sími: +354 535 7000

Italia ViiV Healthcare S.r.l Tel: + 39 (0)45 7741600

Κύπρος ViiV Healthcare BV Τηλ: +357 80070017

Norge

GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00

Österreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 97075 0 [email protected]

Polska GSK Services Sp. z o.o. Tel.: + 48 (0)22 576 9000

Portugal VIIVHIV HEALTHCARE, UNIPESSOAL, LDA Tel: + 351 21 094 08 01 [email protected]

România

ViiV Healthcare BV Tel: +40 800672524

Slovenija

ViiV Healthcare BV Tel: +386 80688869

Slovenská republika ViiV Healthcare BV Tel: +421 800500589

Suomi/Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30 [email protected]

Sverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00 [email protected]

Latvija

ViiV Healthcare BV Tel: +371 80205045

Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com